CN103040780B - 快速崩解的普拉克索片剂药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种快速崩解的普拉克索片剂药物组合物及其制备方法。具体地说，本发明涉及一种普拉克索片剂，其包含：普拉克索、甘露醇、磷酸氢钙。本发明普拉克索片剂中包含普拉克索0.1~2重量份、甘露醇20~500重量份、和相对于甘露醇重量的1~50%的磷酸氢钙。本发明制备普拉克索片剂的方法包括以下步骤：将各物料分别过40-100目筛；将各物料混合均匀；压片，即得。本发明获得的普拉克索片剂具有显著的药学优点，例如具有快速崩解的优点。

Description

快速崩解的普拉克索片剂药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种制备快速崩解的普拉克索二盐酸盐(pramipexoledihydrochloride)片剂以及它的制备方法。具体地，本发明涉及一种制备快速溶解的普拉克索二盐酸盐片剂的方法，其中所述的片剂能够迅速溶解以使药物释放。

背景技术

普拉克索为一种已知的多巴胺D2受体激动剂。其在结构上不同于源自麦角碱的药物(例如，溴麦角环肽(bromocriptine)或培高利特(pergolide))。其在药理学上亦为独特的，其为完全激动剂且对多巴胺受体的多巴胺D2家族具有受体选择性。普拉克索最初公开于美国专利第4,731,374号、第4,843,086号及第4,886,812号中，所有这些专利引入作为参考。

在化学上将普拉克索命名为(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑，分子式C₁₀H₁₇N₃S，相对分子质量211.33。化学式如下所示：

药学上通常使用的普拉克索为其二盐酸盐的一水合物形式，其分子式C₁₀H₁₇N₃S·2HCl·H₂O；相对分子质量302.27，化学式如下：

在本发明中，如未另外说明，提及的普拉克索是指分子式C₁₀H₁₇N₃S·2HCl·H₂O表示的普拉克索二盐酸盐一水合物。

普拉克索二盐酸盐单水合物为白色至灰白色、无味结晶粉末。在296℃至301℃的范围内发生熔化，同时伴随分解。普拉克索为带有一个手性中心的手性化合物。纯(S)-对映异构体是从通过在合成期间手性重结晶中间体之一的合成方法而获得。

普拉克索二盐酸盐单水合物为一种高度可溶的化合物。水溶解度大于20mg/mL，并在pH2与pH7.4之间的缓冲介质中的溶解度一般在10mg/mL以上。普拉克索二盐酸盐单水合物不具有吸湿性，并具有高结晶性。在研磨下，结晶变体(单水合物)不发生改变。

普拉克索速释(IR)片剂首先在1997年于美国得到批准，在随后几年时间内接着在欧盟、瑞士、加拿大及南美洲以及在东欧、近东及亚洲的国家得到上市批准。

在欧盟及美国，普拉克索IR片剂标识用于与左旋多巴组合来治疗早期巴金森氏病或晚期巴金森氏病的征象及症状。该产品在美国以商标名而为人所知。指示一天服用IR片剂三次。

2005年在美国上市的普拉克索二盐酸盐单水合物片剂的制造方法产生具有相对稳定存放期的片剂，其中在储存18个月后大致95%的标示平均量的活性成份存在于片剂中。

已上市普拉克索片剂例如片具有较宽的剂量规格，例如包括0.125mg/片、0.25mg/片、0.5mg/片、0.75mg/片、1mg/片、1.25mg//片、1.5mg/片等，最低规格剂量与最高规格剂量之间相差10倍以上。由此普拉克索片剂可以针对患者的特定剂量需求，选择使用多种单位剂量的制剂，特别是在需要剂量逐渐增加的情况下是非常适合的。但是，本领域技术人员在设计不同剂量规格的药物制剂例如片剂时，通常会使用相同的配方，特别是使用相同的物料及其配比率，只是在最终制剂成型时制成不同剂量规格的药物。例如在制备片剂时，通常而言为保证不同规格产品具有相同品质，将各种物料按固定配比进行配料，得到压片前的最终颗粒物之后，选用不同规格的压片机冲-模进行压片，得到不同大小的片剂，并使得不同大小片剂中含有预定量的活性成分；这样，不同规格的片剂在药物剂量与片剂重量之间基本上呈正比。然而，对于普拉克索片剂而言，在需要设计如此宽泛的单位剂量规格的情况下，使用相同配比的配方可能会出现问题，例如对于0.125mg/片，其片重不宜过小，例如通常不能小于50mg/片，否则如此0.125mg/片低剂量的药片会因压片过程而增加片剂差异，从而造成剂量不均匀。而如果将此0.125mg/片规格的片重控制在生产上比较容易实现的80mg片重，对于1.25mg/片规格的片重而言，如果不改变配方比率，则其片重将达到800mg，这种大的片剂将可能引发一些新的制剂问题，例如患者不乐意吞咽、或者片剂本身的其它物理化学问题。

此外，由于早期巴金森氏病或晚期巴金森氏病的征象及症状，而这类患者往往是老年患者，他们的在肢体行动上具有诸多不便性，例如他们在服药时具有许多行动上的不便，而且在吞咽时也是比较困难的。

已知使得可以获得所需治疗作用的普拉克索的剂量为0.125mg至1.5mg，其通常是以立即释放的片剂的形式来进行给药的。许多人在吞咽常规片剂时有困难，片剂的大小通常不容忽视。与药物吞咽有关的问题(哽住；由于咽喉梗阻而造成的窒息)常常是造成对剂量方案的顺从性差或甚至是造成终止治疗的原因，所以目前市场上对这种在口中可迅速崩解分散剂型的需求呈逐年增多趋势，尤其针对老年患者。快速崩解/溶出性质是通过促进水向片剂基质的快速流入获得的。制备这种片剂的基本方法包括最大化片剂基质的多孔结构，参入合适的崩解剂和利用高水溶性辅料例如糖类或醇类。最大化片剂基质多孔结构的方法是通过冷冻干燥产生被称为“口服冷冻干燥物”的非常多孔的固体形式来制备其它可在口中分散的形式，其缺点在于需要使用执行起来十分漫长的具有十分高的特异性和复杂性的工业方法，使得所制造的药物成本很高；一般而言，在速溶技术中普遍使用崩解剂如交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮，这些崩解剂对于可在口腔中分散的片剂的制备而言是必不可少的，但该类片剂的生产中遇到的困难是十分难以获得具有恒定和可再现的物理性质并且可以与片剂的常规处理需要相容的片剂；高水溶性辅料混合物产生了完全不适于在口腔中迅速崩解的十分高的硬度。

因此本领域技术人员期待有一种药物组合物，其不仅可以解决需要吞咽的片剂形式的己知问题，而且还可以提供了一种尤其可以改善患者的生活质量的极佳的医疗服务。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的适合普拉克索的药物组合物，其不仅可以解决需要吞咽的片剂形式的己知问题，而且还可以提供了一种尤其可以改善患者的生活质量的极佳的医疗服务。本发明人发现所提供的普拉克索药物配方，可以提供十分适于在口中迅速溶解/崩解的片剂，其具有十分广的硬度范围，同时可以维持低脆碎度，具有工艺简单、成本低廉的优点，而且分散均匀、口感良好。本发明基于此发现而得以完成。

本发明第一个方面涉及一种普拉克索片剂，其包含：普拉克索、甘露醇、磷酸氢钙。

根据本发明的普拉克索片剂，其包含：

普拉克索：	0.1~2重量份、
		甘露醇：	20~500重量份、
磷酸氢钙：	相对于甘露醇重量的1~50%。

根据本发明的普拉克索片剂，其包含：

普拉克索：	0.1~2重量份、
		甘露醇：	25~250重量份、
磷酸氢钙：	相对于甘露醇重量的5~40%。

根据本发明的普拉克索片剂，其包含：

普拉克索：	0.1~2重量份、
		甘露醇：	30~200重量份、
磷酸氢钙：	相对于甘露醇重量的10~30%。

根据本发明的普拉克索片剂，其包含：

普拉克索：	0.1~2重量份、
		甘露醇：	30~150重量份、
磷酸氢钙：	相对于甘露醇重量的10~30%。

根据本发明的普拉克索片剂，其包含：

普拉克索：	0.1~2重量份、
		甘露醇：	30~100重量份、

磷酸氢钙：

相对于甘露醇重量的10~30%。

上述磷酸氢钙的量，以“相对于甘露醇重量”表示，例如磷酸氢钙的量为“相对于甘露醇重量的10~30%”指配方中磷酸氢钙的量除以甘露醇的量的百分数，例如如果配方中添加了80mg甘露醇和16mg磷酸氢钙，则磷酸氢钙为相对于甘露醇重量的20%。在类似表述来表示其它物料时，亦有类似含义。

根据本发明的普拉克索片剂，其中还包含聚乙烯吡咯烷酮(可缩写为PVP)。在一个实施方案中，所述聚乙烯吡咯烷酮选自PVP-K15、PVP-K30、PVP-K60、PVP-K90。在一个实施方案中，所述聚乙烯吡咯烷酮是PVP-K30。在一个实施方案中，所述PVP的量是相对于甘露醇重量的1~20%，优选1~15%，优选2~10%。

根据本发明的普拉克索片剂，其中还包括除了甘露醇和磷酸氢钙之外的其它稀释剂。在一个实施方案中，所述其它稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、或其组合。在一个实施方案中，所述其它稀释剂在该片剂中的量是相对于甘露醇重量的0~50%，优选0~25%，优选0~20%。

根据本发明的普拉克索片剂，其中所述的磷酸氢钙是无水磷酸氢钙。

根据本发明的普拉克索片剂，其中还包括崩解剂。在一个实施方案中，所述崩解剂选自：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、或其组合。在一个实施方案中，所述崩解剂在该片剂中的量是相对于甘露醇重量的1~25%，优选1~15%，优选2~10%。

根据本发明的普拉克索片剂，其中还包括矫味剂。在一个实施方案中，所述矫味剂选自：糖粉、阿司帕坦、香精、氯化蔗糖、或其组合。在一个实施方案中，所述矫味剂在该片剂中的量是相对于甘露醇重量的0~10%，优选0~5%，优选0~2%。

根据本发明的普拉克索片剂，其中还包括着色剂。在一个实施方案中，所述着色剂选自：黄氧化铁、红氧化铁等、或其组合。在一个实施方案中，所述着色剂在该片剂中的量是相对于甘露醇重量的0~10%，优选0~5%，优选0~2%。

根据本发明的普拉克索片剂，其中还包括润滑剂。在一个实施方案中，所述润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、滑石粉、或其组合。在本发明中，所述润滑剂亦具有助流剂的作用。因此润滑剂与助流剂在本发明中可互换使用。在一个实施方案中，所述润滑剂与助流剂在该片剂中的量是相对于甘露醇重量的0~20%，优选1~10%，优选1~5%。

根据本发明的普拉克索片剂，以例如上述的重量百分比计的片剂配方中，无论如何，各成份的总和为100%。

根据本发明的普拉克索片剂，其中每片中包括普拉克索的量为0.1-5mg，优选0.1-2mg，例如0.125mg/片、0.25mg/片、0.5mg/片、0.75mg/片、1mg/片、1.25mg/片、或1.5mg/片。

根据本发明的普拉克索片剂，其中甘露醇可以是普通的药用甘露醇，例如用于制备冷冻干燥用粉针剂的甘露醇；亦可以是可直接压片的甘露醇，例如100SD、200SD等型号的甘露醇，此二者亦可分别称为甘露醇100SD、甘露醇200SD。

本发明第二方面提供了制备本发明第一方面所述普拉克索片剂的方法，其包括以下步骤：将各物料分别过40-100目筛；将各物料混合均匀；压片，即得。

根据本发明第二方面的方法，其包括以下步骤：

1)将甘露醇和磷酸氢钙分别过40-60目筛，使任选的稀释剂、崩解剂、矫味剂、着色剂、润滑剂分别过80-100目筛；

2)使普拉克索和任选的PVP溶解(使用的溶剂例如是水或者浓度低于95%的乙醇，例如20~60%的乙醇)，得到含药溶液；

3)将甘露醇、磷酸氢钙以及任选的稀释剂、崩解剂混合均匀，在该混合物料流化状态下(例如在流化床干燥机内)将步骤2)所得含药溶液喷雾到流化的固体物料中，干燥；

4)向步骤3)所得物料中加入任选的矫味剂、着色剂、润滑剂，混合均匀，压片，即得。

根据本发明第二方面的方法，其包括以下步骤：

1)将甘露醇和磷酸氢钙分别过80目筛，使任选的稀释剂、崩解剂、矫味剂、着色剂、润滑剂分别过80-100目筛；

2)使普拉克索和任选的PVP溶解(使用的溶剂例如是水或者浓度低于95%的乙醇，例如20~60%的乙醇)，得到含药溶液；

3)将甘露醇、磷酸氢钙以及任选的稀释剂、崩解剂混合均匀，用步骤2)的溶液作为粘合剂制软材、制湿颗粒，干燥；

4)向步骤3)所得物料中加入任选的矫味剂、着色剂、润滑剂，混合均匀，压片，即得。

根据本发明第二方面的方法，其包括以下步骤：

1)将普拉克索、甘露醇、磷酸氢钙，任选的稀释剂、崩解剂、矫味剂、着色剂、润滑剂分别过60-100目筛；

2)将普拉克索与甘露醇按等量递加法混合均匀，再加入任选的稀释剂、崩解剂、矫味剂、着色剂、润滑剂，混合均匀，压片，即得。

本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

在本发明中，术语“无水磷酸氢钙”是指无结晶水的磷酸氢钙。本领域技术人员理解，作为杂质的水是允许存在的，例如该无水磷酸氢钙中含水量可以是低于5%，例如可以是低于4%，例如可以是低于3%，例如可以是低于2%。

由于本发明片剂组合物具有优良的溶解/崩解性能，其在少量的水中即可容易溶化/溶解，因此其特别适合直接入口含服而不必服水。

根据本发明的片剂，其可口服用药，用水吞服，伴随或不伴随进食均可。一天三次。初始治疗：起始剂量为每日0.375mg，然后每5-7天增加一次剂量。如果患者可以耐受，应增加剂量以达到最大疗效。如果需要进一步增加剂量，应该以周为单位，每周加量一次，每次日剂量增加0.75mg，每日最大剂量为4.5mg。然而，应该注意的是，每日剂量高于1.5mg时，嗜睡发生率增加。

维持治疗：个体剂量应该在每天0.375mg至4.5mg之间。在剂量逐渐增加的三项重要研究中，从每日剂量为1.5mg开始可以观察到药物疗效。作进一步剂量调整应根据临床反应和耐受性进行。在临床试验中有大约5%的患者每天服用剂量低于1.5mg。当计划减少左旋多巴治疗时，每天服用剂量大于1.5mg对晚期帕金森病患者可能是有效的。在本品加量和维持治疗阶段，建议根据患者的个体反应减少左旋多巴用量。治疗中止：突然中止多巴胺能治疗会导致非神经阻断性恶性综合症发生。因此，应该以每天减少0.75mg的速度逐渐停止应用普拉克索，直到日剂量降至0.75mg。此后，应每天减少0.375mg。

肾功能损害患者的用药：普拉克索的清除依靠肾功能。对于初始治疗建议应用如下剂量方案：肌酐清除率高于50ml/min的患者无需降低日剂量。肌酐清除率介于20~50ml/min之间的患者，本品的初始日剂量应分两次服用，每次0.125mg，每日两次。肌酐清除率低于20ml/min的患者，本品的日剂量应一次服用，从每天0.125mg开始。如果在维持治疗阶段肾功能降低，则以与肌酐清除率下降相同的百分比降低本品的日剂量，例如，当肌酐清除率下降30%，则本品的日剂量也减少30%。如果肌酐清除率介于20~50ml/min之间，日剂量应分两次服用；如果肌酐清除率低于20ml/min，日剂量应一次服用。肝功能损害患者的用药：对肝功能衰竭的患者可能不需要进行剂量调整，因为所吸收的药物中大约90%是通过肾脏排泄的。然而，肝功能不全对本品药代动力学的潜在影响还未被阐明。

不良反应：基于汇总的安慰剂对照试验，其中包括1351名服用本品的患者和1131名服用安慰剂的患者，分析显示两组都经常发生不良事件。88%服用本品的患者和83.6%服用安慰剂的患者至少报告过一起不良事件。当本品日剂量高于1.5mg时嗜睡的发生率增加。与左旋多巴联用时最常见的不良反应是运动障碍。便秘、恶心和运动障碍往往随治疗进行逐渐消失。治疗初期可能发生低血压，尤其本品药量增加过快时。下面是安慰剂对照试验中服用本品所发生的药物不良反应(数字为高于安慰剂的发生率)：精神障碍：常见(1%~10%)：失眠、幻觉、精神错乱神经系统异常：常见(1%~10%)：眩晕、运动障碍、嗜睡(见下)血管异常：不常见(0.1%~1%)：低血压胃肠道异常：常见(1%~10%)：恶心、便秘全身异常：常见(1%~10%)：外周水肿本品与嗜睡有关，与偶发的白天过度嗜睡及突然睡眠发作也有关。本品可能与性欲异常有关(增加或降低)。

注意事项：当肾功能损害的患者服用本品时，建议减少剂量。幻觉为多巴胺能受体激动剂和左旋多巴治疗的副反应。应告知患者可能会发生幻觉(多为视觉上的)。对于晚期帕金森病，联合应用左旋多巴，可能会在本品的初始加量阶段发生运动障碍。如果发生上述副反应，应该减少左旋多巴用量。本品与嗜睡和突然睡眠发作有关，尤其对于帕金森病患者。在日常活动中的突然睡眠发作，有时没有意识或预兆，但是这种情况很少被报导。必须告知患者这种副反应，建议其在应用本品治疗的过程中要谨慎驾驶车辆或操作机器。已经发生过嗜睡和/或突然睡眠发作副反应的患者，必须避免驾驶或操作机器，而且应该考虑降低剂量或终止治疗。由于可能的累加效应，当患者在服用普拉克索时应慎用其它镇静类药物或酒精。有精神障碍的患者，如果潜在的益处大于风险，应仅用多巴胺能受体激动剂进行治疗。普拉克索应避免与抗精神病药物同时应用。应定期或在发生视觉异常时进行眼科检查。应注意伴随严重心血管疾病的患者。由于多巴胺能治疗与体位性低血压发生有关，建议监测血压，尤其在治疗初期。已报道突然终止多巴胺能治疗时会发生非神经阻断性恶性综合症的症状。

药物相互作用：普拉克索与血浆蛋白的结合程度很低(低于20%)，在男性体内几乎不发生生物转化。因此，普拉克索不可能与影响血浆蛋白结合的其它药物相互作用，也不可能通过生物转化清除。由于抗胆碱能药物主要通过生物转化清除，所以尽管普拉克索与抗胆碱能药物的相互作用还未被研究，但可推测这种相互作用的可能性非常有限。普拉克索与司来吉兰和左旋多巴没有药代动力学的相互作用。西咪替丁可以使普拉克索的肾脏清除率降低大约34%，可能是通过对肾小管阳离子分泌转运系统的抑制实现的。因此，抑制这种主动的肾脏清除途径或通过这种途径清除的药物，例如西咪替丁和金刚烷胺，可能与普拉克索发生相互作用并导致任何一种或两种药物的清除率降低。当这些药物与本品同时应用时，应考虑降低普拉克索剂量。当本品与左旋多巴联用时，建议在增加本品的剂量时降低左旋多巴的剂量，而其它抗帕金森病治疗药物的剂量保持不变。由于可能的累加效应，患者在服用普拉克索的同时要慎用其它镇静药物或酒精。普拉克索应避免与抗精神病药物同时应用。

药物过量：没有关于药物过量的临床经验。预期的不良事件可能是与多巴胺能受体激动剂药效学特点相关的事件，包括恶心、呕吐、运动机能亢进、幻觉、激动和低血压。多巴胺能受体激动剂用药过量没有明确的解毒剂。如果存在中枢神经系统兴奋症状，可能需要神经抑制类药物进行治疗。用药过量可能需要一般的支持性处理措施，以及胃灌洗、静脉输液和心电监护等措施。

本品被用来治疗特发性帕金森病的体征和症状，单独(无左旋多巴)或与左旋多巴联用。例如，在疾病后期左旋多巴的疗效逐渐减弱或者出现变化和波动时(剂末现象或“开关”波动)，需要应用本品。

普拉克索是一种非麦角类多巴胺激动剂。体外研究显示，普拉克索对D2受体的特异性较高并具有完全的内在活性，对D3受体的亲和力高于D2和D4受体。普拉克索与D3受体的这种结合作用与帕金森氏病的相关性不明确。普拉克索治疗帕金森氏病的确切机制尚不清楚，目前认为与激活纹状体的多巴胺受体有关。动物电生理试验显示，普拉克索可通过激活纹状体与黑质的多巴胺受体而影响纹状体神经元放电频率。遗传毒性：普拉克索Ames实验、HGRRT V79基因突变试验、CHO细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：生育力实验中，大鼠给予普拉克索2.5mg/kg/天(按mg/m2推算，相当于人最大推荐剂量(1.5mg，tid)的5.4倍)，可见动情周期延长，着床率降低，这可能与普拉克索导致的血清催乳素水平降低有关(在大鼠早期妊娠中，胚胎的着床和维持需要催乳素，而家兔和人则不需要)。妊娠大鼠于致畸敏感期给予普拉克索1.5mg/kg天(按血浆AUC推算，相当于人最大推荐剂量时AUC的4.3倍)，可总吸收胎发生率增加，这可能与普拉克索导致的血清催乳素水平降低有关。妊娠家兔于致畸敏感期给予普拉克索10mg/kg/天(血浆AUC为人给予最大推荐剂量时AUC的71倍)，未见异常。妊娠大鼠围产期给予普拉克索0.5mg/kg/天(按mg/m2推算相当于人的最高临床推荐剂量)或更高剂量，子代大鼠出生后生长未受不良影响。致癌性：小鼠与大鼠掺食法分别给予普拉克索0.3、2、10mg/kg/天(按mg/m2推算，分别相当于人最大推荐剂量的0.3、2.2和11倍)或0.3、2、8mg/kg/天(按血浆AUC推算，分别相当于人最大推荐剂时AUC的0.3、2.5和12.5倍)，未见肿瘤发生率增加。

本发明人出人意料地发现，由普拉克索、甘露醇、磷酸氢钙等制备的具有特定比例的配方，不但完全能够满足一般片剂的基本性能，而且具有优良的溶解/崩解性能。具体地讲，本发明公开的普拉克索片剂具有以下至少一个方面的优势：

1)体外崩解迅速，在60秒内即可完全崩解，并且分散均匀；

2)溶出速率快，溶出度高，15min溶出度可达90%以上；

3)口中迅速崩解分散，且无明显沙砾感；

4)脆碎度性能良好，片剂破损少；

5)提高病人用药顺应性；

6)工艺简便、成熟、稳定，低能耗，低成本，适合工业化生产；

7)不同规格的片剂，片重可以维持基本相同。

具体实施方式

通过以下实例对本发明做进一步具体说明，进一步理解一种普拉克索片剂制剂及其制备方法，但应该理解，以下实例不限于本发明的范围。

以下各实施例和对照例压制的片剂，如未另外说明，它们均用同一型号的压片机进行压制，并且在压片时将硬度均控制在4-5kgf(即39~49N)的范围内(使用同一型号的片剂硬度测试仪测定片剂硬度)。在以下试验中，如未另外说明，所用普拉克索均是普拉克索二盐酸盐一水合物，所用磷酸氢钙均为无水磷酸氢钙。在以下试验中，制备普拉克索片时，均是以1万片的规模进行制备。

实施例1：普拉克索片的制备

配方(每片重，mg)：

制备过程：

1)取处方量的普拉克索过100目筛，无水磷酸氢钙、阿司帕坦、交联聚维酮分别过80目筛；

2)将普拉克索、阿司帕坦、黄氧化铁和甘露醇按等量递加法混合均匀；

3)将无水磷酸氢钙和交联聚维酮加入到步骤2混合物中，混合均匀；

4)将硬脂酸镁和微粉硅胶加入步骤3得到的混合物中，混合均匀。选择合适的压片机和冲模压片，包装，即得成品。

实施例2：普拉克索片的制备

配方(每片重，mg)：

制备过程：

1)取处方量的普拉克索过120目筛，无水磷酸氢钙、阿司帕坦、交联聚维酮分别过80目筛；

2)将普拉克索、阿司帕坦、黄氧化铁和甘露醇按等量递加法混合均匀；

3)将无水磷酸氢钙和交联聚维酮加入到步骤2混合物中，混合均匀；

4)将硬脂酸镁和微粉硅胶加入步骤3得到的混合物中，混合均匀。选择合适的压片机和冲模压片，包装，即得成品。

实施例3：普拉克索片的制备

配方(每片重，mg)：

制备过程：

1)将甘露醇和磷酸氢钙及其它辅料分别过80目筛；

2)使普拉克索溶解(使用的溶剂例如是60%的乙醇)，得到含药溶液；

3)将甘露醇、磷酸氢钙以及交联聚维酮、阿司帕坦混合均匀，用步骤2)的溶液作为粘合剂制软材、制湿颗粒，干燥；

4)向步骤3)所得物料中加入润滑剂，混合均匀，压片，即得。

实施例4：普拉克索片的制备

配方(每片重，mg)：

制备过程：

1)将甘露醇和磷酸氢钙分别过40-60目筛，使任选的稀释剂、崩解剂、矫味剂、着色剂、润滑剂分别过80-100目筛；

2)使普拉克索溶解(使用的溶剂20%的乙醇)，得到含药溶液；

3)将甘露醇、磷酸氢钙以及任选的稀释剂、崩解剂混合均匀，在该混合物料流化状态下(例如在流化床干燥机内)将步骤2)所得含药溶液喷雾到流化的固体物料中，干燥；

4)向步骤3)所得物料中加入任选的矫味剂、着色剂、润滑剂，混合均匀，压片，即得。

实施例5：普拉克索片的制备

配方(每片重，mg)：

制备过程：基本上参照实施例4的方法进行。

实施例6：普拉克索片的制备

配方(每片重，mg)：

制备过程：基本上参照实施例4的方法进行。

实施例7：普拉克索片的制备

配方(每片重，mg)：

制备过程：基本上参照实施例4的方法进行。

实施例8：普拉克索片的制备

配方(每片重，mg)：

普拉克索	1
		甘露醇	80
无水磷酸氢钙	24

制备过程：基本上参照实施例4的方法进行。该配方中使用的甘露醇是注射用冷冻干燥粉针剂制备中通常使用的常规甘露醇。

实施例9：普拉克索片的制备

配方(每片重，mg)：

制备过程：1)主药过120目筛，其它组分过80目筛；2)将各成分混合均匀；3)粉末直接压片，即得。

实施例10：普拉克索片的制备

配方(每片重，mg)：

制备过程：1)主药过120目筛，其它组分过80目筛；2)将各成分混合均匀；3)粉末直接压片，即得。

实施例11：普拉克索片的制备

配方(每片重，mg)：

制备过程：基本上参照实施例4的方法进行。

实施例12：普拉克索片的制备

配方(每片重，mg)：

普拉克索	1.5
		甘露醇	75
无水磷酸氢钙	20
		乳糖	5
交联羧甲基纤维素钠	3
		氯化蔗糖	0.5
硬脂酸镁	1

制备过程：基本上参照实施例4的方法进行。配方中的甘露醇为注射用冷冻干燥粉针剂用的常规甘露醇。

实施例13：普拉克索片的制备

配方(每片重，mg)：

制备过程：基本上参照实施例4的方法进行。

实施例14：普拉克索片的制备

配方(每片重，mg)：

普拉克索	0.5
		甘露醇200SD	60
无水磷酸氢钙	18
		交联聚乙烯吡咯烷酮	5
阿斯巴坦	0.5
		香橙香精	0.5
硬脂酸镁	1.5

制备：使用常规的片剂制药设备生产并用直接压片工艺制备，具体制备方法如下：将香精、阿斯巴坦、主药分别研细过80目筛，香精、阿斯巴坦和主药混合均匀；交联聚乙烯吡咯烷酮过100筛，甘露醇和无水磷酸氢钙分别过80目筛，按量分别称取依次加入混有香精、阿斯巴坦的主药中混匀，再加入处方量的硬脂酸镁，过筛混匀，进行中间体含量检测。确定片重后采用直接压片技术压片，即得。

实施例15：普拉克索片的制备

配方(每片重，mg)：

普拉克索	0.5
		甘露醇200SD	80
无水磷酸氢钙	15
		微晶纤维素(MCC PH101)	8
低取代羟丙纤维素	8
		交联聚乙烯吡咯烷酮	2
糖粉	5
		硬脂酸镁	1.5

制备：使用常规的片剂制药设备生产并用干法制粒压片工艺制备，具体制备方法如下：将主药、糖粉、甘露醇、无水磷酸氢钙、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮分别过100筛，按量分别称取依次加入，过筛混匀，压紧，研磨过40目筛干法制粒。再加入处方量的硬脂酸镁，过筛混匀，进行中间体含量检测。确定片重后压片即得。

对照例1：普拉克索片的制备

配方(每片重，mg)：

普拉克索	1
		甘露醇200SD	80
乳糖(Tabllettose80)	20
		交联聚乙烯吡咯烷酮	5
阿斯巴坦	0.6
		香橙香精	0.5
硬脂酸镁	1.5

制备：使用常规的片剂制药设备生产并用直接压片工艺制备，具体制备方法如下：将香精、阿斯巴坦、主药分别研细过80目筛，香精、阿斯巴坦和主药混合均匀；交联聚乙烯吡咯烷酮过100筛，甘露醇和乳糖分别过40目筛，按量分别称取依次加入混有香精、阿斯巴坦的主药中混匀，再加入处方量的硬脂酸镁，过筛混匀，进行中间体含量检测。确定片重后采用直接压片技术压片，即得。

对照例2：普拉克索片的制备

配方(每片重，mg)：

普拉克索	1
		甘露醇200SD	80
乳糖(Tabllettose80)	15
		微晶纤维素(MCC PH101)	5
低取代羟丙纤维素	8
		交联聚乙烯吡咯烷酮	2
糖粉	5
		硬脂酸镁	1

制备：使用常规的片剂制药设备生产并用干法制粒压片工艺制备，具体制备方法如下：将主药、糖粉、甘露醇、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮分别过100筛，按量分别称取依次加入，过筛混匀，压紧，研磨过40目筛干法制粒。再加入处方量的硬脂酸镁，过筛混匀，进行中间体含量检测。确定片重后压片即得。

对照例3：普拉克索片剂的制备

参考实施例1的配方和制法，不同之处是将其中的甘露醇替换为乳糖。

对照例4：普拉克索片剂的制备

参考实施例1的配方和制法，不同之处是将其中的无水磷酸氢钙替换为乳糖。

对照例5：普拉克索片剂的制备

参考实施例3的配方和制法，不同之处是将其中的甘露醇替换为乳糖。

对照例6：普拉克索片剂的制备

参考实施例3的配方和制法，不同之处是将其中的无水磷酸氢钙替换为乳糖。

对照例7：普拉克索片剂的制备

参考实施例12的配方和制法，不同之处是甘露醇用量为60g。

对照例8：普拉克索片剂的制备

参考实施例12的配方和制法，不同之处是甘露醇用量为50g。

对照例9：普拉克索片剂的制备

参考实施例11的配方和制法，不同之处是无水磷酸氢钙用量为5g。

对照例10：普拉克索片剂的制备

参考实施例11的配方和制法，不同之处是甘露醇用量为120g。

对照例11：普拉克索片剂的制备

参考实施例2的配方和制法，不同之处是将其中的无水磷酸氢钙替换为磷酸钙。

对照例12：普拉克索片剂的制备

参考实施例2的配方和制法，不同之处是将其中的无水磷酸氢钙替换为二水合磷酸氢钙。

对照例13：普拉克索片剂的制备

参考CN101766605A实施例1的配方和方法制备，得到片剂。

对照例14：普拉克索片剂的制备

参考CN101766605A实施例2的配方和方法制备，得到片剂。

试验例1：片剂的崩解时限检查

崩解时限检查方法如下：取2ml水(室温)置于5ml试管中，加入普拉克索片剂，开始计时，至全部崩解通过425um筛网，停止，记录崩解时间，崩解过程不摇动试管。每个试药检测6个片剂，取其平均崩解时限，结果见表1：

表1：普拉克索片剂崩解时限检查结果(n=6)

试药	崩解时间(s)	试药	崩解时间(s)
				实施例1	12	对照例1	46
实施例2	23	对照例2	40
				实施例3	23	对照例3	42
实施例4	16	对照例4	58
				实施例5	20	对照例5	43
实施例6	22	对照例6	47
				实施例7	17	对照例7	45
实施例8	21	对照例8	44
				实施例9	15	对照例9	59
实施例10	18	对照例10	51
				实施例11	19	对照例11	94
实施例12	24	对照例12	91
				实施例13	25	对照例13	51
实施例14	16	对照例14	54
				实施例15	15

试验例2：片剂的体外溶出度检查

在本发明中，片剂的溶出度测定可以按如下方法进行：以中国药典2005年版二部附录XC溶出度测定法第三法进行，以200ml水为溶出介质，浆速为50rpm，在30min时取溶出液测定片剂中活性成分普拉克索的溶出百分数，即溶出度(%)，结果见下表：

试药	溶出度(%)
		实施例1	96.5
实施例2	97.3
		实施例3	96.2
实施例4	98.6
		实施例5	97.9
实施例6	95.8

其它实施例样品的30min溶出度均在95%以上。

试验例3：片剂的脆碎度检查

照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录XG中“片剂脆碎度检查法”项下的方法进行，计算减失重量(%)，并观察片剂是否有断裂、龟裂和/或粉碎等异常情况。结果见表3。

表3：普拉克索片剂脆碎度检查结果

由上表结果可见，在控制片剂硬度基本相同的情况下，本发明提供的片剂比之于对照例试样的片脆碎度性能更好。

试验例4：普拉克索片的制备和性能考察

配方(每片重，mg)：

配方编号	No.1	No.2	No.3	No.4	No.5	No.6	No.7
								普拉克索	0.1	0.25	0.5	0.75	1.0	1.5	2.0
甘露醇	80	80	80	80	80	80	80
								无水磷酸氢钙	20	20	20	20	20	20	20

配方(每片重，mg)：

配方编号	No.8	No.9	No.10	No.11	No.12	No.13
							普拉克索	0.1	0.25	0.5	0.75	1.0	1.5
甘露醇	80	80	80	80	80	80
							无水磷酸氢钙	20	20	20	20	20	20
PVP-K30	1.6	4	8	1.6	4	8

一般制备过程：

1)取处方量的甘露醇和无水磷酸氢钙分别过60目筛，在流化床干燥机(流化床温约45°C)中流化状态下混合均匀；

2)将普拉克索(有PVP时，同时加入PVP)配制成适宜浓度的水溶液(浓度可根据不同配方中活性成分的量以及使用水的量而适当调节，一般可以在5%左右)，向步骤1)的流化状态混合物中均匀喷入该溶液，使处方量的活性成分与处方量的乳糖和微晶纤维素混合均匀，干燥(使水分控制在1.5~2.5%之间)；

3)测定步骤2)所得干燥颗粒中活性成分的含量，根据此含量和片剂剂量规格确定片重，在压片机上压片，得到不同配方的13种片剂，密封包装，即得。

以上所得No.1至No.13的13个试样，经测定：崩解时限均在9~28秒之间；溶出度(%)均在92%以上；脆碎度测定中减失重量(%)均在0.16~0.39%之间。

另外，将以上所得No.1至No.13的13个试样密封包装(铝塑泡罩包装)，在温度45°C湿度RH60%下放置6个月，再测定其脆碎度，结果显示，No.1至No.7的7个试样与其未经6月处置的同一试样相比减失重量均分别增加了0.3至0.5个百分点，而No.8至No.13的6个试样与其未经6月处置的同一试样相比减失重量均分别增加了-0.1至0.2个百分点。

参照以上No.8至No.13的方法另外进行试验，不同的是将其中的PVP-K30改用PVP-K15、PVP-K60、或PVP-K90。所得三组共18个试样在崩解时限和溶出度方面与用PVP-K30基本相同，但是在经温度45°C湿度RH60%下放置6个月后脆碎度变化方面，却未显示出用PVP-K30所见的有益效果，即这三组共18个试样与其未经6月处置的同一试样相比减失重量均分别增加了0.3至0.5个百分点，可见PVP-K30在改善片剂性能方面是有益的。

在本发明中，测定溶出液中活性成分的量以及片剂中活性成分的含量时，均可参照文献(曲丽丽，HPLC测定盐酸普拉克索含量，包头医学院学报，第28卷第4期)测定。

试验例5：片剂的口中崩解试验检查

普拉克索片剂口中崩解试验：选取健康志愿者6名，将普拉克索片剂置于舌面上。结果：实施例1-15制得的普拉克索片剂均能在30s内全部崩解分散，滋味淡甜，无明显沙砾感，口感良好。

Claims (8)

1.一种普拉克索片剂，其组成为：普拉克索、甘露醇、无水磷酸氢钙、聚乙烯吡咯烷酮、其它稀释剂、崩解剂、矫味剂、着色剂和润滑剂；其中

普拉克索、甘露醇、无水磷酸氢钙三者的配比为：

普拉克索：0.1~2重量份、

甘露醇：30~200重量份、

无水磷酸氢钙：相对于甘露醇重量的10~30%；

每片中包括普拉克索的量为0.1-2mg，并且所述普拉克索是普拉克索二盐酸盐一水合物；

所述聚乙烯吡咯烷酮选自PVP-K15、PVP-K30、PVP-K60、PVP-K90，并且该聚乙烯吡咯烷酮的量是相对于甘露醇重量的1~20%；

所述其它稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、或其组合，并且该其它稀释剂在该片剂中的量是相对于甘露醇重量的0~25%；

所述崩解剂选自：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、或其组合，并且该崩解剂在该片剂中的量是相对于甘露醇重量的2~10%；

所述矫味剂选自：糖粉、阿司帕坦、香精、氯化蔗糖、或其组合，并且该矫味剂在该片剂中的量是相对于甘露醇重量的0~2%；

所述着色剂选自：黄氧化铁、红氧化铁、或其组合，并且该着色剂在该片剂中的量是相对于甘露醇重量的0~2%；

所述润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、滑石粉、或其组合，并且该润滑剂在该片剂中的量是相对于甘露醇重量的1~5%。

2.根据权利要求1的普拉克索片剂，其中普拉克索、甘露醇、无水磷酸氢钙三者的配比为：

普拉克索：0.1~2重量份、

甘露醇：30~150重量份、

无水磷酸氢钙：相对于甘露醇重量的10~30%。

3.根据权利要求1的普拉克索片剂，其中普拉克索、甘露醇、无水磷酸氢钙三者的配比为：

普拉克索：0.1~2重量份、

甘露醇：30~100重量份、

无水磷酸氢钙：相对于甘露醇重量的10~30%。

4.根据权利要求1的普拉克索片剂，其中所述聚乙烯吡咯烷酮的量是相对于甘露醇重量的1~15%。

5.根据权利要求1的普拉克索片剂，其中所述聚乙烯吡咯烷酮的量是相对于甘露醇重量的2~10%。

6.根据权利要求1的普拉克索片剂，所述其它稀释剂在该片剂中的量是相对于甘露醇重量的0~20%。

7.根据权利要求1的普拉克索片剂，其中每片中包括普拉克索的量为0.125 mg、0.25 mg、0.5 mg、0.75 mg、1 mg、1.25 mg、或1.5 mg。

8.制备权利要求1-7任一项所述普拉克索片剂的方法，其包括以下步骤：将各物料分别过40-100目筛；将各物料混合均匀；压片，即得。