CN103040781B - 盐酸普拉克索片剂药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及盐酸普拉克索片剂药物组合物及其制备方法。具体地，本发明涉及一种普拉克索片剂，其包含：普拉克索、乳糖、微晶纤维素，该片剂中包含普拉克索0.1~2重量份、乳糖25~500重量份、微晶纤维素量为相对于乳糖重量的10~90%。本发明普拉克索片剂的制备方法包括以下步骤：将各物料分别过40-100目筛；将各物料混合均匀；压片，即得。本发明获得的普拉克索片剂具有极其优良的药学性能。

Description

盐酸普拉克索片剂药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种制备普拉克索二盐酸盐(pramipexoledihydrochloride)片剂以及它的制备方法。具体地，本发明涉及一种制备普拉克索二盐酸盐片剂的方法，其中所述的片剂呈现高储存稳定性。

背景技术

普拉克索为一种已知的多巴胺D2受体激动剂。其在结构上不同于源自麦角碱的药物(例如，溴麦角环肽(bromocriptine)或培高利特(pergolide))。其在药理学上亦为独特的，其为完全激动剂且对多巴胺受体的多巴胺D2家族具有受体选择性。普拉克索最初公开于美国专利第4,731,374号、第4,843,086号及第4,886,812号中，所有这些专利引入作为参考。

在化学上将普拉克索命名为(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑，分子式C₁₀H₁₇N₃S，相对分子质量211.33。化学式如下所示：

药学上通常使用的普拉克索为其二盐酸盐的一水合物形式，其分子式C₁₀H₁₇N₃S·2HCl·H₂O；相对分子质量302.27，化学式如下：

在本发明中，如未另外说明，提及的普拉克索是指分子式C₁₀H₁₇N₃S·2HCl·H₂O表示的普拉克索二盐酸盐一水合物。

普拉克索二盐酸盐单水合物为白色至灰白色、无味结晶粉末。在296℃至301℃的范围内发生熔化，同时伴随分解。普拉克索为带有一个手性中心的手性化合物。纯(S)-对映异构体是从通过在合成期间手性重结晶中间体之一的合成方法而获得。

普拉克索二盐酸盐单水合物为一种高度可溶的化合物。水溶解度大于20mg/mL，并在pH2与pH7.4之间的缓冲介质中的溶解度一般在10mg/mL以上。普拉克索二盐酸盐单水合物不具有吸湿性，并具有高结晶性。在研磨下，结晶变体(单水合物)不发生改变。

普拉克索速释(IR)片剂首先在1997年于美国得到批准，在随后几年时间内接着在欧盟、瑞士、加拿大及南美洲以及在东欧、近东及亚洲的国家得到上市批准。

在欧盟及美国，普拉克索IR片剂标识用于与左旋多巴组合来治疗早期巴金森氏病或晚期巴金森氏病的征象及症状。该产品在美国以商标名而为人所知。指示一天服用IR片剂三次。

2005年在美国上市的普拉克索二盐酸盐单水合物片剂的制造方法产生具有相对稳定存放期的片剂，其中在储存18个月后大致95%的标示平均量的活性成份存在于片剂中。

此外，已上市普拉克索片剂例如片具有较宽的剂量规格，例如包括0.125mg/片、0.25mg/片、0.5mg/片、0.75mg/片、1mg/片、1.25mg//片、1.5mg/片等，最低规格剂量与最高规格剂量之间相差10倍以上。由此普拉克索片剂可以针对患者的特定剂量需求，选择使用多种单位剂量的制剂，特别是在需要剂量逐渐增加的情况下是非常适合的。但是，本领域技术人员在设计不同剂量规格的药物制剂例如片剂时，通常会使用相同的配方，特别是使用相同的物料及其配比率，只是在最终制剂成型时制成不同剂量规格的药物。例如在制备片剂时，通常而言为保证不同规格产品具有相同品质，将各种物料按固定配比进行配料，得到压片前的最终颗粒物之后，选用不同规格的压片机冲-模进行压片，得到不同大小的片剂，并使得不同大小片剂中含有预定量的活性成分；这样，不同规格的片剂在药物剂量与片剂重量之间基本上呈正比。然而，对于普拉克索片剂而言，在需要设计如此宽泛的单位剂量规格的情况下，使用相同配比的配方可能会出现问题，例如对于0.125mg/片，其片重不宜过小，例如通常不能小于50mg/片，否则如此0.125mg/片低剂量的药片会因压片过程而增加片剂差异，从而造成剂量不均匀。而如果将此0.125mg/片规格的片重控制在生产上比较容易实现的80mg片重，对于1.25mg/片规格的片重而言，如果不改变配方比率，则其片重将达到800mg，这种大的片剂将可能引发一些新的制剂问题，例如患者不乐意吞咽、或者片剂本身的其它物理化学问题。

因此，本领域需要有制备普拉克索药物制剂的方法，以克服现有技术存在的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的普拉克索口服片剂，期待这种片剂能够有至少一个方面的优良的药剂学性能。本发明人发现在制备普拉克索片时，使用乳糖与微晶纤维素组合制备的片具有至少一个方面的优良的药剂学性能，例如在片重基本不变的情况下可以容纳不同剂量的活性成分而片剂性能不致明显变化。本发明基于此发现而得以完成。

本发明第一个方面涉及一种普拉克索片剂，其包含：普拉克索、乳糖、微晶纤维素。普拉克索在本文中可缩写为Pram，微晶纤维素在本文中可缩写为MCC。

根据本发明的普拉克索片剂，其包含：

普拉克索：	0.1~2重量份、
		乳糖：	25~500重量份、
微晶纤维素：	相对于乳糖重量的10~90%。

根据本发明的普拉克索片剂，其包含：

普拉克索：	0.1~2重量份、
		乳糖：	50~250重量份、
微晶纤维素：	相对于乳糖重量的20~80%。

根据本发明的普拉克索片剂，其包含：

普拉克索：

0.1~2重量份、

乳糖：	50~200重量份、
		微晶纤维素：	相对于乳糖重量的20~50%。

根据本发明的普拉克索片剂，其包含：

普拉克索：	0.1~2重量份、
		乳糖：	50~150重量份、
微晶纤维素：	相对于乳糖重量的20~50%。

根据本发明的普拉克索片剂，其包含：

普拉克索：	0.1~2重量份、
		乳糖：	50~100重量份、
微晶纤维素：	相对于乳糖重量的20~50%。

上述微晶纤维素的量，以“相对于乳糖重量”表示，例如微晶纤维素的量为“相对于乳糖重量的20~50%”指配方中微晶纤维素的量除以乳糖的量的百分数，例如如果配方中添加了80mg乳糖和20mg微晶纤维素，则微晶纤维素为相对于乳糖重量的25%。在类似表述来表示其它物料时，亦有类似含义。

根据本发明的普拉克索片剂，其中还包含聚乙二醇。在一个实施方案中，所述聚乙二醇是分子量为1000~20000的聚乙二醇。在一个实施方案中，所述聚乙二醇是分子量为2000~6000的聚乙二醇。在一个实施方案中，所述聚乙二醇的量是相对于乳糖重量的1~20%，优选1~10%，优选1~5%。

根据本发明的普拉克索片剂，其中还包括除了乳糖和微晶纤维素之外的其它稀释剂。在一个实施方案中，所述其它稀释剂选自蔗糖、甘露醇、山梨醇、玉米淀粉、或其组合。在一个实施方案中，所述其它稀释剂在该片剂中的量是相对于乳糖重量的0~50%，优选0~25%，优选0~20%。

根据本发明的普拉克索片剂，其中还包括崩解剂。在一个实施方案中，所述崩解剂选自：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、或其组合。在一个实施方案中，所述崩解剂在该片剂中的量是相对于乳糖重量的0~25%，优选1~15%，优选2~10%。

根据本发明的普拉克索片剂，其中还包括矫味剂。在一个实施方案中，所述矫味剂选自：糖粉、阿司帕坦、香精、氯化蔗糖、或其组合。在一个实施方案中，所述矫味剂在该片剂中的量是相对于乳糖重量的0~10%，优选0~5%，优选0~2%。

根据本发明的普拉克索片剂，其中还包括着色剂。在一个实施方案中，所述着色剂选自：黄氧化铁、红氧化铁等、或其组合。在一个实施方案中，所述着色剂在该片剂中的量是相对于乳糖重量的0~10%，优选0~5%，优选0~2%。

根据本发明的普拉克索片剂，其中还包括润滑剂。在一个实施方案中，所述润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、滑石粉、或其组合。在本发明中，所述润滑剂亦具有助流剂的作用。因此润滑剂与助流剂在本发明中可互换使用。在一个实施方案中，所述润滑剂与助流剂在该片剂中的量是相对于乳糖重量的0~20%，优选1~10%，优选1~5%。

根据本发明的普拉克索片剂，以例如上述的重量百分比计的片剂配方中，无论如何，各成份的总和为100%。

根据本发明的普拉克索片剂，其中每片中包括普拉克索的量为0.1-5mg，优选0.1-2mg，例如0.125mg/片、0.25mg/片、0.5mg/片、0.75mg/片、1mg/片、1.25mg/片、或1.5mg/片。

本发明第二方面提供了制备本发明第一方面所述普拉克索片剂的方法，其包括以下步骤：将各物料分别过40-100目筛；将各物料混合均匀；压片，即得。

根据本发明第二方面的方法，其包括以下步骤：

1)将乳糖和微晶纤维素分别过40-60目筛，使任选的稀释剂、崩解剂、矫味剂、着色剂、润滑剂分别过80-100目筛；

2)使普拉克索和任选的聚乙二醇溶解(使用的溶剂例如是水或者浓度低于95%的乙醇，例如20~60%的乙醇)，得到含药溶液；

3)将乳糖、微晶纤维素以及任选的稀释剂、崩解剂混合均匀，在该混合物料流化状态下(例如在流化床干燥机内)将步骤2)所得含药溶液喷雾到流化的固体物料中，干燥；

4)向步骤3)所得物料中加入任选的矫味剂、着色剂、润滑剂，混合均匀，压片，即得。

本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

根据本发明的片剂，其可口服用药，用水吞服，伴随或不伴随进食均可。一天三次。初始治疗：起始剂量为每日0.375mg，然后每5-7天增加一次剂量。如果患者可以耐受，应增加剂量以达到最大疗效。如果需要进一步增加剂量，应该以周为单位，每周加量一次，每次日剂量增加0.75mg，每日最大剂量为4.5mg。然而，应该注意的是，每日剂量高于1.5mg时，嗜睡发生率增加。

维持治疗：个体剂量应该在每天0.375mg至4.5mg之间。在剂量逐渐增加的三项重要研究中，从每日剂量为1.5mg开始可以观察到药物疗效。作进一步剂量调整应根据临床反应和耐受性进行。在临床试验中有大约5%的患者每天服用剂量低于1.5mg。当计划减少左旋多巴治疗时，每天服用剂量大于1.5mg对晚期帕金森病患者可能是有效的。在本品加量和维持治疗阶段，建议根据患者的个体反应减少左旋多巴用量。治疗中止：突然中止多巴胺能治疗会导致非神经阻断性恶性综合症发生。因此，应该以每天减少0.75mg的速度逐渐停止应用普拉克索，直到日剂量降至0.75mg。此后，应每天减少0.375mg。

肾功能损害患者的用药：普拉克索的清除依靠肾功能。对于初始治疗建议应用如下剂量方案：肌酐清除率高于50ml/min的患者无需降低日剂量。肌酐清除率介于20~50ml/min之间的患者，本品的初始日剂量应分两次服用，每次0.125mg，每日两次。肌酐清除率低于20ml/min的患者，本品的日剂量应一次服用，从每天0.125mg开始。如果在维持治疗阶段肾功能降低，则以与肌酐清除率下降相同的百分比降低本品的日剂量，例如，当肌酐清除率下降30%，则本品的日剂量也减少30%。如果肌酐清除率介于20~50ml/min之间，日剂量应分两次服用；如果肌酐清除率低于20ml/min，日剂量应一次服用。肝功能损害患者的用药：对肝功能衰竭的患者可能不需要进行剂量调整，因为所吸收的药物中大约90%是通过肾脏排泄的。然而，肝功能不全对本品药代动力学的潜在影响还未被阐明。

不良反应：基于汇总的安慰剂对照试验，其中包括1351名服用本品的患者和1131名服用安慰剂的患者，分析显示两组都经常发生不良事件。88%服用本品的患者和83.6%服用安慰剂的患者至少报告过一起不良事件。当本品日剂量高于1.5mg时嗜睡的发生率增加。与左旋多巴联用时最常见的不良反应是运动障碍。便秘、恶心和运动障碍往往随治疗进行逐渐消失。治疗初期可能发生低血压，尤其本品药量增加过快时。下面是安慰剂对照试验中服用本品所发生的药物不良反应(数字为高于安慰剂的发生率)：精神障碍：常见(1%~10%)：失眠、幻觉、精神错乱神经系统异常：常见(1%~10%)：眩晕、运动障碍、嗜睡(见下)血管异常：不常见(0.1%~1%)：低血压胃肠道异常：常见(1%~10%)：恶心、便秘全身异常：常见(1%~10%)：外周水肿本品与嗜睡有关，与偶发的白天过度嗜睡及突然睡眠发作也有关。本品可能与性欲异常有关(增加或降低)。

注意事项：当肾功能损害的患者服用本品时，建议减少剂量。幻觉为多巴胺能受体激动剂和左旋多巴治疗的副反应。应告知患者可能会发生幻觉(多为视觉上的)。对于晚期帕金森病，联合应用左旋多巴，可能会在本品的初始加量阶段发生运动障碍。如果发生上述副反应，应该减少左旋多巴用量。本品与嗜睡和突然睡眠发作有关，尤其对于帕金森病患者。在日常活动中的突然睡眠发作，有时没有意识或预兆，但是这种情况很少被报导。必须告知患者这种副反应，建议其在应用本品治疗的过程中要谨慎驾驶车辆或操作机器。已经发生过嗜睡和/或突然睡眠发作副反应的患者，必须避免驾驶或操作机器，而且应该考虑降低剂量或终止治疗。由于可能的累加效应，当患者在服用普拉克索时应慎用其它镇静类药物或酒精。有精神障碍的患者，如果潜在的益处大于风险，应仅用多巴胺能受体激动剂进行治疗。普拉克索应避免与抗精神病药物同时应用。应定期或在发生视觉异常时进行眼科检查。应注意伴随严重心血管疾病的患者。由于多巴胺能治疗与体位性低血压发生有关，建议监测血压，尤其在治疗初期。已报道突然终止多巴胺能治疗时会发生非神经阻断性恶性综合症的症状。

药物相互作用：普拉克索与血浆蛋白的结合程度很低(低于20%)，在男性体内几乎不发生生物转化。因此，普拉克索不可能与影响血浆蛋白结合的其它药物相互作用，也不可能通过生物转化清除。由于抗胆碱能药物主要通过生物转化清除，所以尽管普拉克索与抗胆碱能药物的相互作用还未被研究，但可推测这种相互作用的可能性非常有限。普拉克索与司来吉兰和左旋多巴没有药代动力学的相互作用。西咪替丁可以使普拉克索的肾脏清除率降低大约34%，可能是通过对肾小管阳离子分泌转运系统的抑制实现的。因此，抑制这种主动的肾脏清除途径或通过这种途径清除的药物，例如西咪替丁和金刚烷胺，可能与普拉克索发生相互作用并导致任何一种或两种药物的清除率降低。当这些药物与本品同时应用时，应考虑降低普拉克索剂量。当本品与左旋多巴联用时，建议在增加本品的剂量时降低左旋多巴的剂量，而其它抗帕金森病治疗药物的剂量保持不变。由于可能的累加效应，患者在服用普拉克索的同时要慎用其它镇静药物或酒精。普拉克索应避免与抗精神病药物同时应用。

药物过量：没有关于药物过量的临床经验。预期的不良事件可能是与多巴胺能受体激动剂药效学特点相关的事件，包括恶心、呕吐、运动机能亢进、幻觉、激动和低血压。多巴胺能受体激动剂用药过量没有明确的解毒剂。如果存在中枢神经系统兴奋症状，可能需要神经抑制类药物进行治疗。用药过量可能需要一般的支持性处理措施，以及胃灌洗、静脉输液和心电监护等措施。

本品被用来治疗特发性帕金森病的体征和症状，单独(无左旋多巴)或与左旋多巴联用。例如，在疾病后期左旋多巴的疗效逐渐减弱或者出现变化和波动时(剂末现象或“开关”波动)，需要应用本品。

普拉克索是一种非麦角类多巴胺激动剂。体外研究显示，普拉克索对D2受体的特异性较高并具有完全的内在活性，对D3受体的亲和力高于D2和D4受体。普拉克索与D3受体的这种结合作用与帕金森氏病的相关性不明确。普拉克索治疗帕金森氏病的确切机制尚不清楚，目前认为与激活纹状体的多巴胺受体有关。动物电生理试验显示，普拉克索可通过激活纹状体与黑质的多巴胺受体而影响纹状体神经元放电频率。遗传毒性：普拉克索Ames实验、HGRRT V79基因突变试验、CHO细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：生育力实验中，大鼠给予普拉克索2.5mg/kg/天(按mg/m2推算，相当于人最大推荐剂量(1.5mg，tid)的5.4倍)，可见动情周期延长，着床率降低，这可能与普拉克索导致的血清催乳素水平降低有关(在大鼠早期妊娠中，胚胎的着床和维持需要催乳素，而家兔和人则不需要)。妊娠大鼠于致畸敏感期给予普拉克索1.5mg/kg天(按血浆AUC推算，相当于人最大推荐剂量时AUC的4.3倍)，可总吸收胎发生率增加，这可能与普拉克索导致的血清催乳素水平降低有关。妊娠家兔于致畸敏感期给予普拉克索10mg/kg/天(血浆AUC为人给予最大推荐剂量时AUC的71倍)，未见异常。妊娠大鼠围产期给予普拉克索0.5mg/kg/天(按mg/m2推算相当于人的最高临床推荐剂量)或更高剂量，子代大鼠出生后生长未受不良影响。致癌性：小鼠与大鼠掺食法分别给予普拉克索0.3、2、10mg/kg/天(按mg/m2推算，分别相当于人最大推荐剂量的0.3、2.2和11倍)或0.3、2、8mg/kg/天(按血浆AUC推算，分别相当于人最大推荐剂时AUC的0.3、2.5和12.5倍)，未见肿瘤发生率增加。

本发明人出人意料地发现，由普拉克索、乳糖、微晶纤维素、聚乙二醇和任选的其它辅料制备的具有特定比例的配方，不但完全能够满足一般片剂的基本性能，而且在本发明配方中可以容纳不同量的活性成分而对制剂性能没有影响。

具体实施方式

通过以下实例对本发明做进一步具体说明，进一步理解一种普拉克索片剂制剂及其制备方法，但应该理解，以下实例不限于本发明的范围。

以下各实施例和对照例压制的片剂，如未另外说明，它们均用同一型号的压片机进行压制，并且在压片时将硬度均控制在4-5kgf(即39~49N)的范围内(使用同一型号的片剂硬度测试仪测定片剂硬度)。在以下试验中，如未另外说明，所用普拉克索均是普拉克索二盐酸盐一水合物。在以下例子中，制备普拉克索片时，均是以1万片的规模进行制备。

一、试验例部分

试验例1：普拉克索片的制备和性能考察

配方(每片重，mg)：

配方编号	No.1	No.2	No.3	No.4	No.5	No.6	No.7
								普拉克索	0.1	0.25	0.5	0.75	1.0	1.5	2.0
乳糖	80	80	80	80	80	80	80
								MCC	20	20	20	20	20	20	20

一般制备过程：

1)取处方量的乳糖和微晶纤维素分别过60目筛，在流化床干燥机(流化床温约45°C)中流化状态下混合均匀；

2)将普拉克索配制成适宜浓度的水溶液(浓度可根据不同配方中活性成分的量以及使用水的量而适当调节，一般可以在5%左右)，向步骤1)的流化状态混合物中均匀喷入该溶液，使处方量的活性成分与处方量的乳糖和微晶纤维素混合均匀，干燥(使水分控制在1.5~2.5%之间)；

3)测定步骤2)所得干燥颗粒中活性成分的含量，根据此含量和片剂剂量规格确定片重，在压片机上压片，得到不同配方的7种片剂，密封包装，即得。7种片剂经以每片规定量的活性成分计算，算得片重均在99.4~102.7mg之间。

在本发明中，片剂的溶出度测定可以按如下方法进行：以中国药典2005年版二部附录XC溶出度测定法第三法进行，以200ml水为溶出介质，浆速为50rpm，在30min时取溶出液测定片剂中活性成分普拉克索的溶出百分数。

在本发明中，测定溶出液中活性成分的量以及片剂中活性成分的含量时，均可参照文献(曲丽丽，HPLC测定盐酸普拉克索含量，包头医学院学报，第28卷第4期)测定。

以上7种片剂在压制后测定其溶出度，显示30min时溶出度均达到94%以上，在94%~102%之间。将以上7种片剂密封包装(铝塑泡罩包装)，在温度45°C湿度RH60%下放置6个月，再测定其溶出度，结果显示30min时溶出度均达到94%以上，在94%~101%之间；并且每一配方的片剂与其未经此温度45°C湿度RH60%下放置6个月处置的相应片剂相比，二者溶出度变化值(未经6个月处置试样的溶出度减去经6个月处置试样的溶出度所得的差值)范围在-1.5%至2.5%之间，显示即使经高温6个月处置，上述编号No.1至编号No.7的配方具有稳定的溶出性能。

在补充的对照试验例11中，重复以上实施例1的操作，不同的是将编号No.1至No.7的七个配方中的MCC用量改为16mg、37.5mg、或40mg，得到21个配方的片剂，同样进行上述溶出度测定。结果显示，这21个试样在未进行6个月处置时溶出度均在93%以上，而在进行6个月处置后溶出度变化值均在-1%至3%之间，显示这些配方均具有稳定的溶出性能。

在补充的对照试验例12中，重复以上实施例1的操作，不同的是使用以下操作方法制备片剂：将活性成分与乳糖以等量递增法混合均匀，再与微晶纤维素混合均匀，粉末直接压片，得到7个配方的片剂，进行上述溶出度测定。结果显示，这7个试样在未进行6个月处置时溶出度均在93%以上，而在进行6个月处置后溶出度变化值均在-1%至2.7%之间，显示这些配方均具有稳定的溶出性能。

在补充的对照试验例13中，重复以上实施例1的操作，不同的是将编号No.1至No.7的七个配方中的乳糖换为甘露醇、山梨醇、蔗糖这三种水溶性良好的辅料，得到21个配方的片剂，同样进行上述溶出度测定。结果显示，对于替换后的每类7个配方，这21个试样在未进行6个月处置时溶出度均在89%以上，而在进行6个月处置后溶出度变化值均在6%至19%之间的大范围内变化，显示这些配方不如使用乳糖的性能稳定，相同辅料比的情况下加入不同量的活性成分所得配方在溶出稳定性方面不理想。例如使用甘露醇替换乳糖获得的7个配方，依活性成分的含量从小到大，溶出度变化值依次为16.2%、13.4%、9.6%、7.5%、17.8%、13.1%、8.2%。

在补充的对照试验例14中，重复以上实施例1的操作，不同的是将编号No.1至No.7的七个配方中的MCC换为玉米淀粉或预胶化淀粉这两种常用片剂辅料，得到14个配方的片剂，同样进行上述溶出度测定。结果显示，对于替换后的每类7个配方，这14个试样在未进行6个月处置时溶出度均在90%以上，而在进行6个月处置后溶出度变化值均在6%至16%之间的大范围内变化，显示这些配方不如使用MCC的性能稳定，相同辅料比的情况下加入不同量的活性成分所得配方在溶出稳定性方面不理想。例如使用玉米淀粉替换MCC获得的7个配方，依活性成分的含量从小到大，溶出度变化值依次为12.2%、16.1%、7.6%、11.3%、15.9%、12.4%、9.5%。

试验例2：普拉克索片的制备和性能考察

配方(每片重，mg)：

编号	No.1	No.2	No.3	No.4	No.5	No.6	No.7	No.8	No.9	No.10	No.11
												Pram	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0
乳糖	80	80	80	80	80	80	80	80	80	80	80
												MCC	2	7.5	10	16	20	30	40	45	50	60	70

一般制备过程：

1)取处方量的乳糖和微晶纤维素分别过80目筛，在流化床干燥机(流化床温约45°C)中流化状态下混合均匀；

2)将普拉克索配制成适宜浓度的水溶液(浓度可根据不同配方中活性成分的量以及使用水的量而适当调节，一般可以在5%左右)，向步骤1)的流化状态混合物中均匀喷入该溶液，使处方量的活性成分与处方量的乳糖和微晶纤维素混合均匀，干燥(使水分控制在1.5~2.5%之间)；

3)测定步骤2)所得干燥颗粒中活性成分的含量，根据此含量和片剂剂量规格确定片重，在压片机上压片，得到不同配方的11种片剂，密封包装，即得。11种片剂经以每片规定量的活性成分计算，算得片重均在理论片重的99.3%~100.7%之间。

以上11种片剂在压制后测定其溶出度，显示30min时溶出度均达到94%以上，在94%~101%之间。将以上11种片剂密封包装(铝塑泡罩包装)，在温度45°C湿度RH60%下放置6个月，再测定其溶出度。

结果显示，对于微晶纤维素用量在16~40mg之间的No.4至No.7四个试样而言，放置6个月后30min时溶出度均达到93%以上，在93%~102%之间；并且每一配方的片剂与其未经此温度45°C湿度RH60%下放置6个月处置的相应片剂相比，二者溶出度变化值(未经6个月处置试样的溶出度减去经6个月处置试样的溶出度所得的差值)范围在-1.0%至2.5%之间，显示即使经高温6个月处置，上述编号No.4至No.7的配方具有稳定的溶出性能。然而出人意料的是，对于编号No.1至No.3的配方，虽然未经6个月处置试样的溶出度可达到91%~98%的较高溶出度范围，但是这些配方的片剂在经6个月处理后与其未经此温度45°C湿度RH60%下放置6个月处置的相应片剂相比，二者溶出度变化值(未经6个月处置试样的溶出度减去经6个月处置试样的溶出度所得的差值)范围在7.5%至15.2%之间。同样不期望的结果是，对于编号No.8至No.11的配方，即未经6个月处置的试样，溶出度亦均小于88%，在71%~87%之间，特别是高MCC含量的配方出现絮凝团状物；而且这些配方的片剂在经6个月处理后与其未经此温度45°C湿度RH60%下放置6个月处置的相应片剂相比，二者溶出度变化值范围达到9%以上，在9.5%至18.6%之间。

在补充的对照试验例21中，重复以上实施例2的操作，不同的是将编号No.1、No.3、No.8、No.10四个配方中的活性成分的量改为0.2mg、或1.5mg，得到8个配方的片剂，同样进行上述溶出度测定。结果显示，仅在以上实施例2中活性成分基础上略作调整，得到的这8个配方的样品的溶出度和溶出度变化值均与实施例2相应配方具有相同的性能，例如对于No.1的试样，不论活性成分的量为0.2mg或1.5mg均显示与1.0mg相同的性能，即溶出度变化值范围在9.5%至13.5%之间。

试验例3：普拉克索片的制备和性能考察

配方(每片重，mg)：

编号	No.1	No.2	No.3	No.4	No.5	No.6	No.7	No.8	No.9
										Pram	0.1	0.1	0.1	1.0	1.0	1.0	2.0	2.0	2.0
乳糖	50	75	100	50	75	100	50	75	100
										MCC	5	25	75	5	25	75	5	25	75

一般制备过程：

1)取处方量的乳糖和微晶纤维素分别过60目筛，在流化床干燥机(流化床温约45°C)中流化状态下混合均匀；

2)将普拉克索配制成适宜浓度的水溶液(浓度可根据不同配方中活性成分的量以及使用水的量而适当调节，一般可以在5%左右)，向步骤1)的流化状态混合物中均匀喷入该溶液，使处方量的活性成分与处方量的乳糖和微晶纤维素混合均匀，干燥(使水分控制在1.5~2.5%之间)；

3)测定步骤2)所得干燥颗粒中活性成分的含量，根据此含量和片剂剂量规格确定片重，在压片机上压片，得到不同配方的9种片剂，密封包装，即得。9种片剂经以每片规定量的活性成分计算，算得片重均在理论片重的99.5%~100.9%之间。

以上9种片剂在压制后测定其溶出度，显示30min时溶出度均达到93%以上。将以上9种片剂密封包装(铝塑泡罩包装)，在温度45°C湿度RH60%下放置6个月，再测定其溶出度。

结果显示，对于No.2、No.5、No.8三个试样而言，30min时溶出度均达到93%以上，在94%~102%之间；并且每一配方的片剂与其未经此温度45°C湿度RH60%下放置6个月处置的相应片剂相比，二者溶出度变化值(未经6个月处置试样的溶出度减去经6个月处置试样的溶出度所得的差值)范围在-1.0%至3.5%之间，显示即使经高温6个月处置，上述编号No.2、No.5、No.8三个配方具有稳定的溶出性能。然而出人意料的是，对于编号No.1、No.4、No.7三个配方，虽然未经6个月处置试样的溶出度可达到92%~98%的较高溶出度范围，但是这些配方的片剂在经6个月处理后与其未经此温度45°C湿度RH60%下放置6个月处置的相应片剂相比，二者溶出度变化值(未经6个月处置试样的溶出度减去经6个月处置试样的溶出度所得的差值)范围在7.3%至15.7%之间。

同样不期望的结果是，对于编号No.3、No.6、No.9三个配方，即未经6个月处置的试样，溶出度亦均小于89%，在73%~88%之间，并且各配方出现絮凝团状物；而且这些配方的片剂在经6个月处理后与其未经此温度45°C湿度RH60%下放置6个月处置的相应片剂相比，二者溶出度变化值范围达到9%以上，在9.3%至17.8%之间。

试验例4：普拉克索片的制备和性能考察

配方(每片重，mg)：

编号	No.1	No.2	No.3	No.4	No.5	No.6	No.7	No.8	No.9
										Pram	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0

乳糖	80	80	80	80	80	80	80	80	80
										MCC	16	25	40	16	25	40	16	25	40
PVP	2	2	2
										PEG				2	2	2
HPMC							2	2	2

表中，PVP为PVP K30，PEG为PEG6000，HPMC为HPMC-K15MP，它们分别作为粘合剂。一般制备过程：

1)取处方量的乳糖和微晶纤维素分别过80目筛，在流化床干燥机(流化床温约45°C)中流化状态下混合均匀；

2)将普拉克索和粘合剂一起配制成适宜浓度的水溶液(浓度可根据不同配方中活性成分的量以及使用水的量而适当调节，一般可以在5%左右)，向步骤1)的流化状态混合物中均匀喷入该溶液，使处方量的活性成分与处方量的乳糖和微晶纤维素混合均匀，干燥(使水分控制在1.5~2.5%之间)；

3)测定步骤2)所得干燥颗粒中活性成分的含量，根据此含量和片剂剂量规格确定片重，在压片机上压片，得到不同配方的9种片剂，密封包装，即得。9种片剂经以每片规定量的活性成分计算，算得片重均在理论片重的99.3%~100.7%之间。

以上9种片剂在压制后测定其溶出度，显示30min时溶出度均达到94%以上，在94%~101%之间。将以上9种片剂密封包装(铝塑泡罩包装)，在温度45°C湿度RH60%下放置6个月，再测定其溶出度。结果显示，这9个试样放置6个月后30min时溶出度均达到93%以上，在93%~102%之间；并且每一配方的片剂与其未经此温度45°C湿度RH60%下放置6个月处置的相应片剂相比，二者溶出度变化值(未经6个月处置试样的溶出度减去经6个月处置试样的溶出度所得的差值)范围在-1.5%至2.0%之间，显示即使经高温6个月处置，这些配方具有稳定的溶出性能。

另外，这9个试样在获得片剂后3天之间测定片剂脆碎度(方法参见中国药典2010年版二部附录XG)，结果显示9个处方的片剂减失重量均在0.12%~0.46%之间。再将这9个试样经温度45°C湿度RH60%下放置6个月处理后，测定脆碎度，结果显示使用PEG的三个处方的片剂减失重量均在0.14%~0.43%之间，而使用PVP或HPMC的六个处方的片剂减失重量均在0.92%~1.73%之间，除了No.3减失重量为0.92%以外，其它5个处方减失重量均大于1.0%，这通常不能满足人们对脆碎度要求小于1%的规定。

二、制备实施例部分

以下各实施例均以1万片的中试规模制备

实施例1：普拉克索片的制备

配方(每片用量)：

普拉克索	1mg
		乳糖	80mg
微晶纤维素	25mg

制备过程：

1)取处方量的乳糖和微晶纤维素分别过80目筛，在流化床干燥机(流化床温约45°C)中流化状态下混合均匀；

2)将普拉克索(如果使用粘合剂，则在此时与活性成分一起)配制成适宜浓度的水溶液(5%)，向步骤1)的流化状态混合物中均匀喷入该溶液，使处方量的活性成分与处方量的乳糖和微晶纤维素混合均匀，干燥(使水分控制在1.5~2.5%之间)；

3)测定步骤2)所得干燥颗粒中活性成分的含量，根据此含量和片剂剂量规格确定片重，在压片机上压片，即得。

实施例2：普拉克索片的制备

配方(每片用量)：

普拉克索	1mg
		乳糖	50mg
微晶纤维素	25mg

制备过程：参考实施例1的方法进行。

实施例3：普拉克索片的制备

配方(每片用量)：

普拉克索	1mg
		乳糖	150mg
微晶纤维素	30mg

制备过程：参考实施例1的方法进行。

实施例4：普拉克索片的制备

配方(每片用量)：

普拉克索	1mg
		乳糖	50mg
微晶纤维素	10mg

制备过程：参考实施例1的方法进行，但是在步骤2)配制含药溶液时使用20%乙醇为溶剂。

实施例5：普拉克索片的制备

配方(每片用量)：

普拉克索	1mg
		乳糖	150mg
微晶纤维素	75mg

制备过程：参考实施例1的方法进行，但是在步骤2)配制含药溶液时使用60%乙醇为溶剂。

实施例6：普拉克索片的制备

配方(每片用量)：

普拉克索	0.1mg
		乳糖	80mg
微晶纤维素	25mg

制备过程：参考实施例1的方法进行。

实施例7：普拉克索片的制备

配方(每片用量)：

普拉克索	2mg
		乳糖	80mg
微晶纤维素	30mg

制备过程：参考实施例1的方法进行。

实施例8：普拉克索片的制备

配方(每片用量)：

普拉克索	0.1mg
		乳糖	100mg
微晶纤维素	20mg
		PEG2000	1mg

制备过程：参考实施例1的方法进行。

实施例9：普拉克索片的制备

配方(每片用量)：

普拉克索	2mg
		乳糖	50mg
微晶纤维素	25mg
		PEG6000	2.5mg

制备过程：参考实施例1的方法进行。

实施例10：普拉克索片的制备

配方(每片用量)：

普拉克索	1mg
		乳糖	75mg

微晶纤维素	25mg
		甘露醇	5mg
羧甲基淀粉钠	2mg
		阿司帕坦	0.2mg
黄氧化铁	0.05mg
		PEG4000	7.5mg
硬脂酸镁	0.5mg
		微粉硅胶	0.25mg

制备过程：参考实施例1的方法进行，其中甘露醇、羧甲基淀粉钠、阿司帕坦、黄氧化铁与乳糖、MCC一起混合，而PEG与活性药物一起溶解于水中，其余组分在压片前以颗粒外的方式加入。

实施例11：普拉克索片的制备

配方(每片用量)：

普拉克索	0.125mg
		乳糖	100mg
微晶纤维素	20mg
		山梨醇	10mg
交联聚维酮	2mg
		PEG3350	1mg
硬脂酸镁	0.5mg
		微粉硅胶	0.5mg

制备过程：参考实施例10的方法进行。

实施例12：普拉克索片的制备

配方(每片用量)：

普拉克索	1.5mg
		乳糖	50mg
微晶纤维素	25mg

山梨醇	10mg
		交联聚维酮	5mg
PEG4000	2.5mg
		硬脂酸镁	0.5mg
微粉硅胶	2mg

制备过程：参考实施例10的方法进行。

以上实施例1-12的各试样，压片后即行测定溶出度、脆碎度和活性成分的含量。结果显示30min浓度度均在92%以上，脆碎度测定显示减失重量均在0.11%~0.42%之间，含量测定显示各配方试样的含量均在标示含量的97~103%之间。

另外，以上实施例1-12的各试样，在温度45°C湿度RH60%下放置6个月后，测定溶出度、脆碎度和活性成分的含量。结果显示，这些试样放置6个月后30min时溶出度均达到93%以上，在93%~102%之间；并且每一配方的片剂与其未经此温度45°C湿度RH60%下放置6个月处置的相应片剂相比，二者溶出度变化值(未经6个月处置试样的溶出度减去经6个月处置试样的溶出度所得的差值)范围在-1.5%至3.5%之间，显示即使经高温6个月处置，这些配方具有稳定的溶出性能。另外，这些试样在经6个月处置后脆碎度测定显示减失重量均在0.17%~0.53%之间，均符合药品的一般要求，表明本发明各片剂具有稳定的物理学性质。而且，各样品中活性成分的含量与未经6个月处置的相比，相对含量均在97%以上，表明本发明各片剂具有稳定的化学性质。

Claims (12)

1.一种普拉克索片剂，其组成为：普拉克索、乳糖、微晶纤维素、任选的聚乙二醇、任选的其它稀释剂、任选的崩解剂、任选的矫味剂、任选的着色剂、任选的润滑剂，并且其中不包含羟丙基甲基纤维素；其中普拉克索、乳糖、微晶纤维素的配比为：普拉克索0.1~2重量份、乳糖50~200重量份、微晶纤维素为相对于乳糖重量的20~50%；

所述聚乙二醇是分子量为2000~6000的聚乙二醇，其量是相对于乳糖重量的1~20%；

所述其它稀释剂选自：甘露醇、山梨醇，其量是相对于乳糖重量的0~25%；

所述崩解剂选自：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮，其量是相对于乳糖重量的1~15%；

所述矫味剂选自：阿司帕坦，其量是相对于乳糖重量的0~2%；

所述着色剂选自：黄氧化铁，其量是相对于乳糖重量的0~2%；

所述润滑剂选自：硬脂酸镁、微粉硅胶，其量是相对于乳糖重量的1~5%。

2.根据权利要求1的普拉克索片剂，其中普拉克索、乳糖、微晶纤维素的配比为：普拉克索0.1~2重量份、乳糖50~150重量份、微晶纤维素为相对于乳糖重量的20~50%。

3.根据权利要求1的普拉克索片剂，其中普拉克索、乳糖、微晶纤维素的配比为：普拉克索0.1~2重量份、乳糖50~100重量份、微晶纤维素为相对于乳糖重量的20~50%。

4.根据权利要求1的普拉克索片剂，其中所述聚乙二醇的量是相对于乳糖重量的1~10%。

5.根据权利要求1的普拉克索片剂，其中所述聚乙二醇的量是相对于乳糖重量的1~5%。

6.根据权利要求1的普拉克索片剂，其中其它稀释剂在该片剂中的量是相对于乳糖重量的0~20%。

7.根据权利要求1的普拉克索片剂，其中所述崩解剂在该片剂中的量是相对于乳糖重量的2~10%。

8.根据权利要求1的普拉克索片剂，其中每片中包括普拉克索的量为0.125mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.25mg、或1.5mg。

9.根据权利要求1的普拉克索片剂，其中每片中包括普拉克索的量为0.1-5mg。

10.根据权利要求1的普拉克索片剂，其中每片中包括普拉克索的量为0.1-2mg。

11.制备权利要求1-10任一项所述普拉克索片剂的方法，其包括以下步骤：将各物料分别过40-100目筛；将各物料混合均匀；压片，即得。

12.根据权利要求11的方法，其包括以下步骤：

1)将乳糖和微晶纤维素分别过40-60目筛，使任选的其它稀释剂、崩解剂、矫味剂、着色剂、润滑剂分别过80-100目筛；

2)使普拉克索和任选的聚乙二醇溶解，得到含药溶液；

3)将乳糖、微晶纤维素以及任选的其它稀释剂、崩解剂混合均匀，在该混合物料流化状态下将步骤2)所得含药溶液喷雾到流化的固体物料中，干燥；

4)向步骤3)所得物料中加入任选的矫味剂、着色剂、润滑剂，混合均匀，压片，即得。