CN102631331A - 奥氮平口腔崩解片制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种奥氮平口腔崩解片制剂及其制备方法，该奥氮平口腔崩解片包含：奥氮平、甘露醇、磷酸氢钙。本发明奥氮平口腔崩解片是以奥氮平为原料，包括一种或多种可药用的赋形剂，通过直接压片工艺制得。本发明制得的奥氮平口崩片体外崩解迅速，置于口中可迅速均匀崩解分散，滋味淡甜，口感良好。该制剂服用方便，尤其适合吞咽困难或特殊环境下的急症病患者如老人、儿童、昏迷病人用药。本发明的奥氮平口崩片制剂制备工艺简便，成本低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种奥氮平口腔崩解片制剂及其制备方法。
背景技术
奥氮平(Olanzapine)化学名称为2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓，用于精神分裂症及其它有严重阳性症状和/或阴性症状的精神疾病的急性期和维持期的治疗，也可缓解精神分裂症及相关疾病的继发性情感症状。
奥氮平是美国礼来公司研制的用于精神分裂症短期和长期治疗的非传统抗精神病药物。1996年在欧美上市，1999年在中国上市，2003年在中国被精神分裂症防治指南列为一线用药。根据“抗精神病药物治疗效应的临床研究”(CATIE)的结论，使用奥氮平的患者因安全性和疗效问题而中断治疗的比例低于其它抗精神病药物。以停药作为效应指标，奥氮平比其它所研究的抗精神病药物更为有效。奥氮平作为新型抗精神病药物，具有长期疗效好及副作用小的优点，得到临床医生的高度认可，目前国外上市剂型有普通片剂、口腔分散片、口崩片和肌内注射剂；国内仅有普通片。
随着人类平均寿命的延长以及年龄增长吞咽能力的下降，口服片剂给药方式成为人们关注的一个问题。据估计，约有50％的人对吞服片剂和胶囊有困难，影响了药物治疗的顺应性。
吞咽困难是抗精神病药物的常见副作用，因此对于精神病患者，普通片不易吞服的缺点会导致病人顺应性差，所需的护理投入更多，甚至出现咳呛或噎食等危及生命的可能。注射给药虽然起效快，但价格更高，病人顺应性也差。
口腔崩解片，又称为口腔速崩片，它们在服用时通常不需用水或只需用少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速解或崩后，借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂。口腔速崩片可在唾液中在几秒之内快速溶解，或在口腔内快速崩解。此种新颖剂型对儿童、老年、卧床不起和严重伤残病人最适宜。这种剂型放入口中后能迅速分散或溶解在唾液中，药物可通过口腔或食道内的黏膜吸收，生物利用度比普通制剂高，由首过代谢引起的副作用也可以减轻。
目前国内外制备口崩片常采用冻干法和直接压片法。冻干法在国外被广泛采用，制备出的口崩片在口中迅速融化，崩解性能极佳，但片剂脆性大，物理性能欠佳，对包装有特殊要求，生产成本较昂贵，此法在国内很少使用。
直接压片工艺制备口崩片较其它技术成本低，不需特殊的生产设备，通过调节赋形剂的类别和用量，可制备出崩解和物理性能良好的片剂。
CN101904824公开了一种采用甘露醇和乳糖的混合物作稀释剂，通过直接压片工艺制备奥氮平口崩片。CN101904824公开的新型奥氮平口崩片，先将奥氮平和赋形剂制成微粒，再压制成片，制备工艺较复杂。
WO2006115770公开了“奥氮平口崩片制剂”，采用75％-95％范围的甘露醇为填充剂、1.0-10％的崩解剂及其它辅料，以压模法制备得硬度在1-6kg/mm2范围，崩解时间小于20s，脆碎度低于2％的口崩片。WO2006087629公开了“一种抗精神药的速崩制剂”，选用奥氮平为模型药，在无粘合剂的情况下，以70-85％的填充剂，1-10％的崩解剂，0.4-7％的润滑剂为处方，采用直接压片法制备。无具体的崩解时间、硬度范围及脆碎度数据。并且各辅料的混合加入方法未进行阐释。上述两项专利公开了奥氮平口崩片处方组成及其制备方法，并且都优选单独以甘露醇，或单独以乳糖为填充剂。甘露醇作为填充剂制备口崩片，口感及外观都较好，然而在测定脆碎度时易出现小块状物掉落，虽测得的脆碎度合格，但仍偏高不适合长期存放运输和使用，同时其加工的成本也较高，不利于广泛的推广和应用；而单独以乳糖为填充剂时，工业大生产出现裂片现象。
目前仍然需要有新的方法来制备奥氮平制剂特别是能够在口腔中快速崩解的片剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的奥氮平口服制剂，特别是口腔崩解片，期待该种口腔崩解片能够有至少一个方面的优良的药剂学性能。本发人发现在制备奥氮平口崩片时，使用甘露醇与磷酸氢钙组合制备的口崩片具有至少一个方面的优良的药剂学性能，例如但不限于崩解迅速、分散均匀、口感良好。本发明基于此发现而得以完成。
本发明第一个方面涉及一种奥氮平口腔崩解片，其包含：奥氮平、甘露醇、磷酸氢钙。
根据本发明的奥氮平口腔崩解片，其包含：
| 奥氮平 | 1重量份、 |
| 甘露醇 | 1-15重量份、 |
| 磷酸氢钙 | 0.5-10重量份。 |
根据本发明的奥氮平口腔崩解片，其中所述甘露醇重量是磷酸氢钙重量的1-5倍。
根据本发明的奥氮平口腔崩解片，其包含：
| 奥氮平 | 1重量份、 |
| 甘露醇 | 2-15重量份、 |
| 磷酸氢钙 | 0.75-10重量份。 |
根据本发明的奥氮平口腔崩解片，其包含：
| 奥氮平 | 1重量份、 |
| 甘露醇 | 2-12重量份、 |
| 磷酸氢钙 | 1-7.5重量份。 |
根据本发明的奥氮平口腔崩解片，其中所述甘露醇重量是磷酸氢钙重量的1.5-4倍。
根据本发明的奥氮平口腔崩解片，其中所述甘露醇重量是磷酸氢钙重量的1.5-3.5倍。
根据本发明的奥氮平口腔崩解片，其中每片中包括奥氮平的量为1-50mg，优选1-20mg，优选2-20mg，优选5-20mg，例如约5mg、约10mg、约15mg、约20mg。
根据本发明的奥氮平口腔崩解片，其中还包括除了甘露醇和磷酸氢钙之外的其它稀释剂。在一个实施方案中，所述其它稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、或其组合。在一个实施方案中，所述其它稀释剂在该口腔崩解片中的重量为奥氮平重量的0～5倍(即片剂中含有1重量份的奥氮平时，该其它稀释剂的量为0～5重量份)，例如0.1～4倍，例如0.2～4倍，例如0.2～3倍，优选0.2～2倍。
根据本发明的奥氮平口腔崩解片，其中所述的磷酸氢钙是无水磷酸氢钙。
根据本发明的奥氮平口腔崩解片，其中还包括崩解剂。在一个实施方案中，所述崩解剂选自：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、或其组合。在一个实施方案中，所述崩解剂在该口腔崩解片中的重量为奥氮平重量的0～5倍，例如0.1～4倍，例如0.2～4倍，例如0.2～3倍，例如0.2～2倍。
根据本发明的奥氮平口腔崩解片，其中还包括矫味剂。在一个实施方案中，所述矫味剂选自：糖粉、阿司帕坦、香精、氯化蔗糖、或其组合。在一个实施方案中，所述矫味剂在该口腔崩解片中的重量为奥氮平重量的0～5倍，例如0.01～2倍，例如0.05～2倍，例如0.05～1倍，例如0.05～0.5倍。
根据本发明的奥氮平口腔崩解片，其中还包括着色剂。在一个实施方案中，所述着色剂选自：黄氧化铁、红氧化铁等、或其组合。在一个实施方案中，所述着色剂在该口腔崩解片中的重量为奥氮平重量的0～5倍，例如0.01～2倍，例如0.05～2倍，例如0.05～1倍，例如0.05～0.5倍。
根据本发明的奥氮平口腔崩解片，其中还包括润滑剂。在一个实施方案中，所述润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、滑石粉、或其组合。在本发明中，所述润滑剂亦具有助流剂的作用。因此润滑剂与助流剂在本发明中可互换使用。在一个实施方案中，所述润滑剂在该口腔崩解片中的重量为奥氮平重量的0～5倍，例如0.01～2倍，例如0.05～2倍，例如0.05～1倍，例如0.05～0.5倍。
根据本发明的奥氮平口腔崩解片，以重量百分比计，其中包含：
| 奥氮平 | 2-20％(优选3-20％，或5-20％)、 |
| 甘露醇 | 20-70％(优选30-70％，或40-70％)、 |
| 无水磷酸氢钙 | 10-45％(优选10-40％，或15-40％)、 |
| 微晶纤维素和/或乳糖 | 0-30％(优选0-20％，或0-15％)、 |
| 崩解剂 | 0-15％(优选1-12％，或2-10％)、 |
| 矫味剂 | 0-5％(优选0.2-5％，或0.2-3％，或0.2-2％)、 |
| 着色剂 | 0-5％(优选0.2-5％，或0.2-3％，或0.2-2％)、 |
| 润滑剂 | 0-5％(优选0.2-5％，或0.2-3％，或0.2-2％)。 |
根据本发明的奥氮平口腔崩解片，以例如上述的重量百分比计的口腔崩解片配方中，无论如何，各成份的总和为100％。
根据本发明的奥氮平口腔崩解片，以例如上述的重量百分比计的口腔崩解片配方中，包含的奥氮平、甘露醇、无水磷酸氢钙三者的重量比率为：奥氮平1重量份、甘露醇1-15重量份、无水磷酸氢钙0.5-10重量份。
根据本发明的奥氮平口腔崩解片，以例如上述的重量百分比计的口腔崩解片配方中，包含的奥氮平、甘露醇、无水磷酸氢钙三者的重量比率为：奥氮平1重量份、甘露醇2-15重量份、磷酸氢钙0.75-10重量份。
根据本发明的奥氮平口腔崩解片，以例如上述的重量百分比计的口腔崩解片配方中，包含的奥氮平、甘露醇、无水磷酸氢钙三者的重量比率为：奥氮平1重量份、甘露醇2-12重量份、磷酸氢钙1-7.5重量份。
根据本发明的奥氮平口腔崩解片，以例如上述的重量百分比计的口腔崩解片配方中，其中甘露醇重量是无水磷酸氢钙重量的1.5-5倍，优选1.5-4倍，优选1.5-3.5倍。
根据本发明的奥氮平口腔崩解片，其包含：
| 奥氮平 | 1重量份、 |
| 甘露醇 | 2-15重量份、 |
| 磷酸氢钙 | 0.75-10重量份； |
所述甘露醇重量是磷酸氢钙重量的1.5-4倍；并且
以重量百分比计，该片剂中包含：
| 奥氮平 | 2-20％(优选3-20％，或5-20％)、 |
| 甘露醇 | 20-70％(优选30-70％，或40-70％)、 |
| 无水磷酸氢钙 | 10-45％(优选10-40％，或15-40％)、 |
| 微晶纤维素和/或乳糖 | 0-30％(优选0-20％，或0-15％)、 |
| 崩解剂 | 0-15％(优选1-12％，或2-10％)、 |
| 矫味剂 | 0-5％(优选0.2-5％，或0.2-3％，或0.2-2％)、 |
| 着色剂 | 0-5％(优选0.2-5％，或0.2-3％，或0.2-2％)、 |
| 润滑剂 | 0-5％(优选0.2-5％，或0.2-3％，或0.2-2％)。 |
根据本发明的奥氮平口腔崩解片，其中甘露醇可以是普通的药用甘露醇，例如用于制备冷冻干燥用粉针剂的甘露醇；亦可以是可直接压片的甘露醇，例如
100SD、200SD等型号的甘露醇，此二者亦可分别称为甘露醇100SD、甘露醇200SD。
本发明第二方面提供了制备本发明第一方面所述奥氮平口腔崩解片的方法，其包括以下步骤：
1)将各物料分别过80-120目筛；
2)将各物料混合均匀；
3)压片，即得。
根据本发明第二方面的方法，其包括以下步骤：
1)将奥氮平过80-120目筛，甘露醇、无水磷酸氢钙、任选的微晶纤维素、任选的矫味剂、和任选的崩解剂分别过80目筛；
2)将奥氮平、甘露醇和任选的矫味剂、着色剂按等量递加法混合均匀；
3)将无水磷酸氢钙以及任选的微晶纤维素和崩解剂加入到步骤2的混合物中，混合均匀；
4)将任选的润滑剂加入步骤3的混合物中，混合均匀，压片，即得。
本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
在本发明中，术语“无水磷酸氢钙”是指无结晶水的磷酸氢钙。本领域技术人员理解，作为杂质的水是允许存在的，例如该无水磷酸氢钙中含水量可以是低于5％，例如可以是低于4％，例如可以是低于3％，例如可以是低于2％。
众所周知，口腔崩解片的一个重要特征是具有在口腔中快速崩解的性能。本发明人出人意料地发现，由奥氮平、甘露醇、无水磷酸氢钙和任选的其它辅料制备的具有特定比例的配方，不但完全能够满足口腔崩解片基本性能，可以在口腔中快速崩解；而且该口腔崩解片通过压制法制得，其脆碎度亦具有相当良好的性能，片剂破损少，这对于提高片剂成品率以及抵御药品运输过程中的磨损等方面是极其有利的。
本发明公开的奥氮平口腔崩解片具有以下至少一个方面的优势：
1)体外崩解迅速，仅为十几秒，分散均匀；
2)溶出速率快，溶出度高，5min溶出度达90％以上；
3)口中迅速崩解分散，且无明显沙砾感；
4)脆碎度性能良好，片剂破损少；
5)提高病人用药顺应性；
6)工艺简便、成熟、稳定，低能耗，低成本，适合工业化生产；
具体实施方式
通过以下实例对本发明做进一步具体说明，进一步理解一种奥氮平口腔崩解片制剂及其制备方法，但应该理解，以下实例不限于本发明的范围。
以下各实施例和对照例压制的片剂，如未另外说明，它们均用同一型号的压片机进行压制，并且在压片时将硬度均控制在4-5kgf(即39.2～49N)的范围内(使用同一型号的片剂硬度测试仪测定片剂硬度)。
实施例1：奥氮平口崩片(5mg/片)的制备
配方：
制备过程：
1)取处方量的奥氮平过120目筛，无水磷酸氢钙、阿司帕坦、交联聚维酮分别过80目筛；
2)将奥氮平、阿司帕坦、黄氧化铁和甘露醇按等量递加法混合均匀；
3)将无水磷酸氢钙和交联聚维酮加入到步骤2混合物中，混合均匀；
4)将硬脂酸镁和微粉硅胶加入步骤3得到的混合物中，混合均匀。选择合适的压片机和冲模压片，每片含奥氮平为5mg，检验，包装，即得成品。
实施例2：奥氮平口崩片(10mg/片)的制备
配方：
制备过程：
1)取处方量的奥氮平过120目筛，无水磷酸氢钙、阿司帕坦、交联聚维酮分别过80目筛；
2)将奥氮平、阿司帕坦、黄氧化铁和甘露醇按等量递加法混合均匀；
3)将无水磷酸氢钙和交联聚维酮加入到步骤2混合物中，混合均匀；
4)将硬脂酸镁和微粉硅胶加入步骤3得到的混合物中，混合均匀。选择合适的压片机和冲模压片，每片含奥氮平为10mg，检验，包装，即得成品。
实施例3：奥氮平口崩片(15mg/片)的制备
配方：
制备过程：
1)取处方量的奥氮平过120目筛，无水磷酸氢钙、阿司帕坦、交联聚维酮分别过80目筛；
2)将奥氮平、阿司帕坦、黄氧化铁和甘露醇按等量递加法混合均匀；
3)将无水磷酸氢钙和交联聚维酮加入到步骤2混合物中，混合均匀；
4)将硬脂酸镁和微粉硅胶加入步骤3得到的混合物中，混合均匀。选择合适的压片机和冲模压片，检验，包装，即得成品。
实施例4：奥氮平口崩片(5mg/片)的制备
配方：
制备过程：
1)取处方量的奥氮平过120目筛，无水磷酸氢钙、微晶纤维素、阿司帕坦、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠分别过80目筛；
2)将奥氮平、阿司帕坦、黄氧化铁和甘露醇按等量递加法混合均匀；
3)将微晶纤维素、无水磷酸氢钙、交联聚维酮及交联羧甲基纤维素钠加入到步骤2的混合物中，混合均匀；
4)将硬脂酸镁和微粉硅胶加入步骤3得到的混合物中，混合均匀。选择合适的压片机和冲模压片，检验，包装，即得成品。
实施例5：奥氮平口崩片(10mg/片)的制备
配方：
制备过程：
1)取处方量的奥氮平过120目筛，无水磷酸氢钙、微晶纤维素、阿司帕坦、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠分别过80目筛；
2)将奥氮平、阿司帕坦、黄氧化铁和甘露醇按等量递加法混合均匀；
3)将无水磷酸氢钙、微晶纤维素、交联聚维酮及交联羧甲基纤维素钠加入到步骤2的混合物中，混合均匀；
4)将硬脂酸镁和微粉硅胶加入步骤3得到的混合物中，混合均匀。选择合适的压片机和冲模压片，检验，包装，即得成品。
实施例6：奥氮平口崩片(15mg/片)的制备
配方：
制备过程：
1)取处方量的奥氮平过120目筛，无水磷酸氢钙、微晶纤维素、阿司帕坦、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠分别过80目筛；
2)将奥氮平、阿司帕坦和甘露醇按等量递加法混合均匀；
3)将无水磷酸氢钙、微晶纤维素、交联聚维酮及交联羧甲基纤维素钠加入到步骤2的混合物中混合均匀；
4)将硬脂酸镁和微粉硅胶加入步骤3得到的混合物中，混合均匀。选择合适的压片机和冲模压片，检验，包装，即得成品。
实施例7：奥氮平口崩片(20mg/片)的制备
配方：
制备过程：参考实施例6的方法进行，制备每片含奥氮平20mg的片剂。
实施例8：奥氮平口崩片(10mg/片)的制备
配方：
| 成分 | 重量(g) |
| 奥氮平 | 10 |
| 甘露醇 | 60 |
| 无水磷酸氢钙 | 20 |
| 共制成 | 1000片 |
制备过程：
1)主药过120目筛，其它组分过80目筛；
2)将各成分混合均匀；
3)粉末直接压片，每片含奥氮平10mg，即得。
该配方中使用的甘露醇是注射用冷冻干燥粉针剂制备中通常使用的常规甘露醇。
实施例9：奥氮平口崩片(20mg/片)的制备
配方：
制备过程：
1)主药过120目筛，其它组分过80目筛；
2)将各成分混合均匀；
3)粉末直接压片，即得。
实施例10：奥氮平口崩片(5mg/片)的制备
配方：
制备过程：
1)主药过120目筛，其它组分过80目筛；
2)将各成分混合均匀；
3)粉末直接压片，即得。
实施例11：奥氮平口崩片(5mg/片)的制备
配方：
制备过程：参考实施例6的方法进行。
实施例12：奥氮平口崩片(5mg/片)的制备
配方：
| 成分 | 重量(g) |
| 奥氮平 | 5 |
| 甘露醇 | 75 |
| 无水磷酸氢钙 | 50 |
| 乳糖 | 5 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 3.5 |
| 氯化蔗糖 | 0.5 |
| 硬脂酸镁 | 1 |
| 共制成 | 1000片 |
制备过程：参考实施例6的方法进行。配方中的甘露醇为注射用冷冻干燥粉针剂用的常规甘露醇。
实施例13：奥氮平口崩片(20mg/片)的制备
配方：
制备过程：参考实施例6的方法进行。
实施例14：奥氮平口崩片(5mg/片)的制备
按100g配料，各组分重量百分数分别为：
| 奥氮平 | 5％ |
| 甘露醇200SD | 47.1 |
| 无水磷酸氢钙 | 40.3％ |
| 交联聚乙烯吡咯烷酮 | 5％ |
| 阿斯巴坦 | 0.6％ |
| 香橙香精 | 0.5％ |
| 硬脂酸镁 | 1.5％ |
制备：使用常规的片剂制药设备生产并用直接压片工艺制备，具体制备方法如下：将香精、阿斯巴坦、主药分别研细过80目筛，香精、阿斯巴坦和主药混合均匀；交联聚乙烯吡咯烷酮过100筛，甘露醇和无水磷酸氢钙分别过80目筛，按量分别称取依次加入混有香精、阿斯巴坦的主药中混匀，再加入处方量的硬脂酸镁，过筛混匀，进行中间体含量检测。确定片重后采用直接压片技术压片，即得。
实施例15：奥氮平口崩片(7.2mg/片)的制备
按100g配料，各组分重量百分数分别为：
| 奥氮平 | 3.6％ |
| 甘露醇200SD | 42％ |
| 无水磷酸氢钙 | 30.4 |
| 微晶纤维素(MCC PH101) | 8％ |
| 低取代羟丙纤维素 | 8％ |
| 交联聚乙烯吡咯烷酮 | 2％ |
| 糖粉 | 5％ |
| 硬脂酸镁 | 1％ |
制备：使用常规的片剂制药设备生产并用干法制粒压片工艺制备，具体制备方法如下：将主药、糖粉、甘露醇、无水磷酸氢钙、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮分别过100筛，按量分别称取依次加入，过筛混匀，压紧，研磨过40目筛干法制粒。再加入处方量的硬脂酸镁，过筛混匀，进行中间体含量检测。确定片重后压片即得。
对照例1：奥氮平口崩片(5mg/片)的制备
按100g配料，各组分重量百分数分别为：
| 奥氮平 | 5％ |
| 甘露醇200SD | 47.1％ |
| 乳糖(Tabllettose 80) | 40.3％ |
| 交联聚乙烯吡咯烷酮 | 5％ |
| 阿斯巴坦 | 0.6％ |
| 香橙香精 | 0.5％ |
| 硬脂酸镁 | 1.5％ |
制备：使用常规的片剂制药设备生产并用直接压片工艺制备，具体制备方法如下：将香精、阿斯巴坦、主药分别研细过80目筛，香精、阿斯巴坦和主药混合均匀；交联聚乙烯吡咯烷酮过100筛，甘露醇和乳糖分别过40目筛，按量分别称取依次加入混有香精、阿斯巴坦的主药中混匀，再加入处方量的硬脂酸镁，过筛混匀，进行中间体含量检测。确定片重后采用直接压片技术压片，即得。
对照例2：奥氮平口崩片(7.2mg/片)的制备
按100g配料，各组分重量百分数分别为：
| 奥氮平 | 3.6％ |
| 甘露醇200SD | 42％ |
| 乳糖(Tabllettose 80) | 30.4％ |
| 微晶纤维素(MCC PH101) | 8％ |
| 低取代羟丙纤维素 | 8％ |
| 交联聚乙烯吡咯烷酮 | 2％ |
| 糖粉 | 5％ |
| 硬脂酸镁 | 1％ |
制备：使用常规的片剂制药设备生产并用干法制粒压片工艺制备，具体制备方法如下：将主药、糖粉、甘露醇、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮分别过100筛，按量分别称取依次加入，过筛混匀，压紧，研磨过40目筛干法制粒。再加入处方量的硬脂酸镁，过筛混匀，进行中间体含量检测。确定片重后压片即得。
对照例3：奥氮平口崩片的制备
参考实施例1的配方和制法，不同之处是将其中的甘露醇替换为乳糖。
对照例4：奥氮平口崩片的制备
参考实施例1的配方和制法，不同之处是将其中的无水磷酸氢钙替换为乳糖。
对照例5：奥氮平口崩片的制备
参考实施例3的配方和制法，不同之处是将其中的甘露醇替换为乳糖。
对照例6：奥氮平口崩片的制备
参考实施例3的配方和制法，不同之处是将其中的无水磷酸氢钙替换为乳糖。
对照例7：奥氮平口崩片的制备
参考实施例12的配方和制法，不同之处是甘露醇用量为60g。
对照例8：奥氮平口崩片的制备
参考实施例12的配方和制法，不同之处是甘露醇用量为50g。
对照例9：奥氮平口崩片的制备
参考实施例11的配方和制法，不同之处是无水磷酸氢钙用量为12g。
对照例10：奥氮平口崩片的制备
参考实施例11的配方和制法，不同之处是甘露醇用量为67.5g。
对照例11：奥氮平口崩片的制备
参考实施例2的配方和制法，不同之处是将其中的无水磷酸氢钙替换为磷酸钙。
试验例1：片剂的崩解时限检查
崩解时限检查方法如下：取2ml水(室温)置于5ml试管中，加入奥氮平口崩片，开始计时，至全部崩解通过425um筛网，停止，记录崩解时间，崩解过程不摇动试管。每个试药检测6个片剂，取其平均崩解时限，结果见表1：
表1：奥氮平口崩片崩解时限检查结果(n＝6)
| 试药 | 崩解时间(s) | 试药 | 崩解时间(s) |
| 实施例1 | 12 | 对照例1 | 31 |
| 实施例2 | 23 | 对照例2 | 34 |
| 实施例3 | 23 | 对照例3 | 31 |
| 实施例4 | 16 | 对照例4 | 58 |
| 实施例5 | 20 | 对照例5 | 33 |
| 实施例6 | 22 | 对照例6 | 41 |
| 实施例7 | 17 | 对照例7 | 36 |
| 实施例8 | 21 | 对照例8 | 44 |
| 实施例9 | 15 | 对照例9 | 59 |
| 实施例10 | 18 | 对照例10 | 51 |
| 实施例11 | 19 | 对照例11 | 94 |
| 实施例12 | 24 | ||
| 实施例13 | 26 | ||
| 实施例14 | 16 | ||
| 实施例15 | 15 |
试验例2：片剂的体外溶出度检查
体外溶出实验方法：溶出介质，0.1mol/L HCL 900ml；转速50rpm；温度37℃。
5min溶出度实验结果见表2：
表2：奥氮平口崩片溶出度(n＝6)
| 试药 | 溶出度(％) |
| 实施例1 | 96.5 |
| 实施例2 | 97.3 |
| 实施例3 | 96.2 |
| 实施例4 | 98.6 |
| 实施例5 | 97.9 |
| 实施例6 | 95.8 |
其它实施例样品的5min溶出度均在95％以上。其它实施例样品的5min溶出度在88～96％的范围内。
试验例3：片剂的脆碎度检查
照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录XG中“片剂脆碎度检查法”项下的方法进行，计算减失重量(％)，并观察片剂是否有断裂、龟裂和/或粉碎等异常情况。结果见表3。
表3：奥氮平口崩片脆碎度检查结果
由上表结果可见，在控制片剂硬度基本相同的情况下，本发明提供的口腔崩解片比之于对照例试样的片脆碎度性能更好。
试验例4：片剂的口中崩解试验检查
奥氮平口崩片口中崩解试验：选取健康志愿者6名，将奥氮平口崩片置于舌面上。
结果：实施例1-15制得的奥氮平口腔崩解片均能在30s内全部崩解分散，滋味淡甜，无明显沙砾感，口感良好。
Claims (10)
1.一种奥氮平口腔崩解片，其包含：奥氮平、甘露醇、磷酸氢钙。
2.根据权利要求1的奥氮平口腔崩解片，其包含：
奥氮平1重量份、
甘露醇1-15重量份、
磷酸氢钙0.5-10重量份。
3.根据权利要求1-2任一项的奥氮平口腔崩解片，其中所述甘露醇重量是磷酸氢钙重量的1-5倍。
4.根据权利要求1-3任一项的奥氮平口腔崩解片，其包含：
奥氮平1重量份、
甘露醇2-15重量份、
磷酸氢钙0.75-10重量份；
并且其中所述甘露醇重量是磷酸氢钙重量的1.5-4倍。
5.根据权利要求1-4任一项的奥氮平口腔崩解片，其中每片中包括奥氮平的量为1-50mg。
6.根据权利要求1-5任一项的奥氮平口腔崩解片，其中还包括
崩解剂、
矫味剂、
着色剂、
润滑剂、和/或
除了甘露醇和磷酸氢钙之外的其它稀释剂。
7.根据权利要求1-6任一项的奥氮平口腔崩解片，以重量百分比计，其中包含：
8.根据权利要求1-7任一项的奥氮平口腔崩解片，其包含：
奥氮平 1重量份、
甘露醇 2-15重量份、
磷酸氢钙 0.75-10重量份；
所述甘露醇重量是磷酸氢钙重量的1.5-4倍；并且
以重量百分比计，该片剂中包含：
9.根据权利要求1-8任一项的奥氮平口腔崩解片，其特征在于：
所述其它稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、或其组合；
所述的磷酸氢钙是无水磷酸氢钙；
所述崩解剂选自：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、或其组合；
所述着色剂选自：黄氧化铁、红氧化铁等、或其组合；
所述矫味剂选自：糖粉、阿司帕坦、香精、氯化蔗糖、或其组合；和/或
所述润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、滑石粉、或其组合。
10.制备权利要求1-9任一项所述奥氮平口腔崩解片的方法，其包括以下步骤：
1)将各物料分别过80-120目筛；
2)将各物料混合均匀；
3)压片，即得。
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