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包含8-[(3r)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1h-嘌呤-2,6-二酮或其药学上可接受的盐的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及包括利拉利汀或其药学上可接受盐作为活性成分的药物组合物，其中所述药物组合物不包括粘合剂并且其中所述药物组合物通过直接压片获得。

Description

包含8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二 氢-3-甲基-1-[4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二 酮或其药学上可接受的盐的药物组合物
技术领域
本发明涉及包含8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(利拉利汀)或利拉利汀的药学上可接受的盐的药物组合物，制备该药物组合物的方法，以及该药物组合物治疗代谢紊乱，例如2型糖尿病的用途。
背景技术
利拉利汀8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮用作二肽基肽酶IV(DPP IV)抑制剂并且当前用于治疗2型糖尿病。
WO2004/018468公开了利拉利汀、其盐、制备利拉利汀和其盐的方法、以及利拉利汀和其盐用于治疗特定疾病的用途。
WO2007/128721公开了利拉利汀的晶型物A、B、C、D和E以及制备这些晶型物的方法。它也公开了根据WO2004/018468制备的利拉利汀的形式是晶型物A和晶型物B的混合物。
WO2007/128724公开了包括具有氨基的DPP IV抑制剂化合物的药物组合物，例如利拉利汀或其盐、第一稀释剂、第二稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
WO2014/026939公开了包括利拉利汀或其盐、甘露醇、共聚维酮和硬脂酸镁的药物组合物，制备该药物组合物的方法以及包括该药物组合物的容器。
但是，有需要提供可通过不使用溶剂并且生产步数少的更高效生产方法获得的药物组合物。特别地，应该使用少量的赋形剂以降低方法的复杂性，具体为减少人工干预(加入赋形剂、混合步骤)的次数、减少使用分析方法(使用前对每种赋形剂进行释放分析)的次数和降低整体生产成本。然而，通过所述更高效生产方法获得的药物组合物需要具有合适的性质，这些性质使得它们能在高速生产设备上以工业规模处理同时服用后能在胃肠道快速溶解，以及活性成分适当的含量均匀度和足够的存储稳定性。含量均匀度非常重要，因为利拉利汀在药物组合物中为低含量，以重量计大约为0.5％到5％。
发明内容
人们惊讶地发现，包括利拉利汀或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物实现了上述目的，其中该药物组合物不包括粘合剂并且其中该药物组合物通过直接压片获得。意外的发现是，一种赋形剂即粘合剂可以被省略，其之前被认为是必备赋形剂。
和现有技术工艺相比更少量的赋形剂结合任意溶剂的省略降低了生产过程的复杂性。其结果是，该药物组合物的整体生产成本可被降到最低。意外的是，人们发现省略粘合剂结合利用直接压片来生产该药物组合物没有消极地影响其溶解速率和含量均匀度并且允许高速工业生产，由此允许以低成本生产该药物组合物。
具体实施方式
本发明第一方面，提供了包括利拉利汀或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物，其中该药物组合物不包括粘合剂并且其中该药物组合物通过直接压片而获得。
粘合剂，在本发明的意义中，是选自：乳糖(包括无水乳糖和单水乳糖)、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、共聚维酮(具有其他乙烯基衍生物的乙烯吡咯烷酮的共聚物)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC，包括任意取代级别的HPC，特别是低取代的HPC)、预凝胶化淀粉、微晶纤维素、聚乙二醇和支链淀粉(pullulan)的化合物。
利拉利汀的药学上可接受的盐是，例如WO2010/072776中限定的盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、延胡索酸盐、水杨酸盐、乙醇酸盐、丙二酸盐和龙胆酸盐，特别是WO2012/152837中限定的苯甲酸盐。
以重量计，利拉利汀或其药学上可接受的盐优选以0.5％到5％，更优选1％到4％，甚至更优选2％到3％的含量存在于该药物组合物中。
本发明第二方面，提供了包括利拉利汀和其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物，其中该药物组合物不包括粘合剂，其中该药物组合物通过直接压片获得，并且其中该药物组合物另外包括一种或多种选自稀释剂、崩解剂和润滑剂的赋形剂。
以该药物组合物的重量计，该一种或多种稀释剂优选以60％到99.5％，更优选75％到99.5％，甚至更优选85％到99.5％，最优选95％到99.5％的含量存在于该药物组合物中。
以该药物组合物的重量计，该一种或多种崩解剂优选以1％到15％，更优选1％到10％的含量存在于该药物组合物中。
以该药物组合物的重量计，该一种或多种润滑剂优选以0.01％到5％，更优选0.1％到3％，甚至更优选0.5％到2％的含量存在于该药物组合物中。
本发明第二方面的优选实施例中，所述稀释剂包括无水磷酸氢钙。在本发明第二方面的甚至更优选的实施例中，无水磷酸氢钙是存在于该组合物中的唯一稀释剂。
因其促进适当含量均匀度的压实和流动特性和在通过直接压片进行大规模生产期间适合处理的特性，使用无水磷酸氢钙作为稀释剂是有利的。此外，其不会影响活性成分的稳定性并且不会延长该药物组合物的溶解。
本发明第二方面的替代优选实施例中，所述稀释剂包括无水磷酸氢钙和甘露醇的组合。在本发明第二方面的甚至更优选的替代实施例中，无水磷酸氢钙和甘露醇是存在于该组合物中的唯一稀释剂。基于无水磷酸氢钙和甘露醇的组合总量，以重量计，无水磷酸氢钙优选以20％到50％，更优选30％到50％，甚至更优选35％到45％的含量存在于该药物组合物中。基于无水磷酸氢钙和甘露醇的组合总量，以重量计，甘露醇，优选以50％到80％，更优选50％到70％，甚至更优选55％到65％存在于该药物组合物中。
使用无水磷酸氢钙和甘露醇的组合的优势在于其促进适宜的含量均匀度的良好的压实性和流动性以及在通过直接压片(direct compression)进行生产期间的适合处理的特性。此外，无水磷酸氢钙和甘露醇都不是吸湿性的并且它们不会消极地影响活性成分的稳定性。进一步地，它们不会不利地影响该药物组合物的溶解特性。
对于一些药物组合物，例如咀嚼片剂，口腔崩解片剂或泡腾片剂，使用甘露醇的额外优势在于其具有甜味和在口中赋予冰凉感觉。
本发明第二方面的另一个实施例中，该药物组合物优选包括选自硬脂酸镁、滑石、硬脂酸、山嵛酸钙、硬脂酸钙和硬脂酰富马酸钠的润滑剂。特别优选的润滑剂是硬脂酸镁和硬脂酰富马酸钠。最优选的润滑剂是硬脂酰富马酸钠。
本发明第二方面的另一个实施例中，该药物组合物优选包括选自淀粉(例如玉米淀粉)、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)和交联羧甲基纤维素钠的崩解剂。更优选地，选择的崩解剂是来自羟基乙酸淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠。
本发明第二方面的另一个实施例中，该药物组合物，其通过直接压片而获得，优选包括，更优选由利拉利汀或其药学上可接受的盐、无水磷酸氢钙、选自羟基乙酸淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠的崩解剂和选自硬脂酸镁和硬脂酰富马酸钠的润滑剂组成。
本发明第二方面的另一个实施例中，该药物组合物，其通过直接压片而获得，优选包括，更优选由利拉利汀或其药学上可接受的盐、无水磷酸氢钙、交联聚维酮和硬脂酰富马酸钠组成。
本发明第二方面的另一个实施例中，该药物组合物，其通过直接压片而获得，优选包括，更优选由利拉利汀或其药学上可接受的盐、无水磷酸氢钙、交联聚维酮和硬脂酸镁组成。
本发明第二方面的另一个实施例中，该药物组合物，其通过直接压片而获得，优选包括，更优选由利拉利汀或其药学上可接受的盐、无水磷酸氢钙、玉米淀粉和硬脂酰富马酸钠组成。
本发明第二方面的另一个实施例中，该药物组合物，其通过直接压片而获得，优选包括，更优选由利拉利汀或其药学上可接受的盐、无水磷酸氢钙、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酰富马酸钠(sodium stearyl fumarate)组成。
本发明第二方面的另一个实施例中，该药物组合物，其通过直接压片而获得，优选包括，更优选由利拉利汀或其药学上可接受的盐、无水磷酸氢钙、甘露醇、玉米淀粉和硬脂酰富马酸钠组成。
本发明第二方面的另一个实施例中，该药物组合物，其通过直接压片而获得，优选包括，更优选由利拉利汀或其药学上可接受的盐、无水磷酸氢钙、甘露醇、玉米淀粉和硬脂酸镁组成。
本发明第二方面的另一个实施例中，该药物组合物，其通过直接压片而获得，优选包括，更优选由利拉利汀或其药学上可接受的盐、无水磷酸氢钙、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁组成。
本发明第三方面，提供了包括利拉利汀或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物，其中该药物组合物不包括粘合剂并且不包括崩解剂，并且其中该药物化合物通过直接压片而获得。人们惊奇地发现，该生产方法不仅可通过省略粘合剂也可通过省略崩解剂而进一步简化，至今它们一直被认为是必要的两种赋形剂。然而，可获得稳定的药物组合物，其具有允许通过直接压片而进行高速工业生产的适合处理的性质并且显示出快速溶解以及适合的含量均匀度。
本发明第三方面的优选实施例中，该药物组合物，其通过直接压片获得，包括，更优选由利拉利汀或其药学上可接受的盐、无水磷酸氢钙和硬脂酸镁组成。
本发明第三方面的另一实施例中，该药物组合物，其通过直接压片获得，优选包括，更优选由利拉利汀或其药学上可接受的盐、无水磷酸氢钙和硬脂酰富马酸钠组成。
本发明第三方面的另一实施例中，该药物组合物，其通过直接压片获得，优选包括，更优选由利拉利汀或其药学上可接受的盐、无水磷酸氢钙、甘露醇和硬脂酰富马酸钠组成。
本发明第三方面的另一实施例中，该药物组合物，其通过直接压片获得，优选包括，更优选由利拉利汀或其药学上可接受的盐、无水磷酸氢钙、甘露醇和硬脂酸镁组成。
本发明第四方面中，提供了包含利拉利汀或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物，其中该药物组合物不包括粘合剂，并且可选地不包括崩解剂，并且其中该药物组合物通过直接压片获得，该药物组合物以片剂、包衣片剂、泡腾片剂、口腔崩解片剂、咀嚼片剂或装满小片剂的胶囊形式存在。
优选地，该药物组合物的单个剂量包括0.1mg到100mg，优选0.5mg、1mg、2.5mg、5mg或10mg，更优选为5mg的利拉利汀游离碱或等量的其药学上可接受的盐。单个剂量是，例如，单个片剂、单个包衣片剂、单个泡腾片剂、单个口腔崩解片剂、单个咀嚼片剂或装满小片剂的单个胶囊。
本发明第四方面的优选实施例中，包衣片剂的包衣料包括羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、滑石、二氧化钛以及可选的着色剂。着色剂是，例如，氧化铁诸如氧化铁红或氧化铁黄。以该药物组合物的重量计，包衣料优选为2％到10％，更优选为5％到10％。
本发明第四方面的另一实施例中，该药物组合物优选是包衣片剂并且包括5mg的利拉利汀游离碱或等量的其药学上可接受的盐，包括无水磷酸氢钙作为稀释剂以及选自硬脂酸镁和硬脂酰富马酸钠的润滑剂，其中该药物组合物不包括粘合剂，并且可选地不包括崩解剂，并且其中该药物组合物通过直接压片获得。
本发明第四方面的另一个实施例中，该药物组合物优选是包衣片剂并且包括5mg的利拉利汀游离碱或等量的其药学上可接受的盐，包括甘露醇和无水磷酸氢钙的组合作为稀释剂以及选自硬脂酸镁和硬脂酰富马酸钠的润滑剂，其中该药物组合物不包括粘合剂，并且可选地不包括崩解剂，并且其中该药物组合物通过直接压片获得。
本发明第五方面中，提供了包括利拉利汀作为活性成分的药物组合物，其中该药物组合物不包括粘合剂，并且可选地不包括崩解剂，其中该药物组合物通过直接压片获得，并且其中利拉利汀为无定形利拉利汀、具有多晶型物A的结晶利拉利汀、具有多晶型物B的结晶利拉利汀和/或具有多晶型物C的结晶利拉利汀。
本发明第五方面的优选实施例中，利拉利汀为具有多晶型物A的结晶利拉利汀和具有多晶型物B的结晶利拉利汀的混合物。
本发明第五方面的替代优选实施例中，利拉利汀为无定形利拉利汀。
多晶型物A、B和C可如WO2007/128721记载的加以制备。具有多晶型物A的结晶利拉利汀和具有多晶型物B的结晶利拉利汀的混合物可如WO2004/018468记载的或通过将结晶利拉利汀多晶型物A与结晶利拉利汀多晶型物B混合加以制备。无定形利拉利汀和其制备在WO2014/026939中记载。
本发明第五方面的优选实施例中，该药物组合物，其通过直接压片获得，优选包括，更优选由具有多晶型物A的结晶利拉利汀、具有多晶型物B的结晶利拉利汀、无水磷酸氢钙、选自羟基乙酸淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠的崩解剂和选自硬脂酸镁和硬脂酰富马酸钠的润滑剂组成。
本发明第五方面的另一个实施例中，该药物组合物，其通过直接压片获得，优选包括，更优选由具有多晶型物A的结晶利拉利汀、具有多晶型物B的结晶利拉利汀、无水磷酸氢钙、交联聚维酮和硬脂酰富马酸钠组成。
本发明第五方面的另一个实施例中，该药物组合物，其通过直接压片获得，优选包括，更优选由具有多晶型物A的结晶利拉利汀、具有多晶型物B的结晶利拉利汀、无水磷酸氢钙、交联聚维酮和硬脂酸镁组成。
本发明第五方面的另一实施例中，该药物组合物，其通过直接压片获得，优选包括，更优选由具有多晶型物A的结晶利拉利汀、具有多晶型物B的结晶利拉利汀、无水磷酸氢钙、玉米淀粉和硬脂酰富马酸钠组成。
本发明第五方面的另一实施例中，该药物组合物，其通过直接压片获得，优选包括，更优选由具有多晶型物A的结晶利拉利汀、具有多晶型物B的结晶利拉利汀、无水磷酸氢钙、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酰富马酸钠组成。
本发明第五方面的另一实施例中，该药物组合物，其通过直接压片获得，优选包括，更优选由具有多晶型物A的结晶利拉利汀、具有多晶型物B的结晶利拉利汀、无水磷酸氢钙、甘露醇、玉米淀粉和硬脂酰富马酸钠组成。
本发明第五方面的另一实施例中，该药物组合物，其通过直接压片获得，优选包括，更优选由具有多晶型物A的结晶利拉利汀、具有多晶型物B的结晶利拉利汀、无水磷酸氢钙、甘露醇、玉米淀粉和硬脂酸镁组成。
本发明第五方面的另一实施例中，该药物组合物，其通过直接压片获得，优选包括，更优选由具有多晶型物A的结晶利拉利汀、具有多晶型物B的结晶利拉利汀、无水磷酸氢钙、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁组成。
本发明第六方面中，提供了包括利拉利汀的药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物，其中该药物组合物不包括粘合剂，并且可选地不包括崩解剂，其中该药物组合物通过直接压片获得，并且其中利拉利汀的药学上可接受的盐是如WO2012/152837限定的结晶利拉利汀苯甲酸盐，特别是其X-射线粉末衍射图中包括在2θ角度为8.0±0.2°、8.7±0.2°、10.4±0.2°、12.9±0.2°、13.8±0.2°和17.4±0.2°处有峰的结晶利拉利汀苯甲酸盐(在下文中称为II型结晶利拉利汀苯甲酸盐(crystalline linagliptin benzoate formII))。
本发明第六方面的优选实施例中，该药物组合物，其通过直接压片获得，包括，更优选由II型结晶利拉利汀苯甲酸盐、无水磷酸氢钙、选自羟基乙酸淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠的崩解剂和选自硬脂酸镁和硬脂酰富马酸钠的润滑剂组成。
本发明第六方面的另一实施例中，该药物组合物，其通过直接压片获得，优选包括，更优选由II型结晶利拉利汀苯甲酸盐、无水磷酸氢钙、交联聚维酮和硬脂酰富马酸钠组成。
本发明第六方面的另一实施例中，该药物组合物，其通过直接压片获得，优选包括，更优选由II型结晶利拉利汀苯甲酸盐、无水磷酸氢钙、交联聚维酮和硬脂酸镁组成。
本发明第六方面的另一实施例中，该药物组合物，其通过直接压片获得，优选包括，更优选由II型结晶利拉利汀苯甲酸盐、无水磷酸氢钙、玉米淀粉和硬脂酰富马酸钠组成。
本发明第六方面的另一实施例中，该药物组合物，其通过直接压片获得，优选包括，更优选由II型结晶利拉利汀苯甲酸盐、无水磷酸氢钙、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酰富马酸钠组成。
本发明第六方面的另一实施例中，该药物组合物，其通过直接压片获得，优选包括，更优选由II型结晶利拉利汀苯甲酸盐、无水磷酸氢钙、甘露醇、玉米淀粉和硬脂酰富马酸钠组成。
本发明第六方面的另一实施例中，该药物组合物，其通过直接压片获得，优选包括，更优选由II型结晶利拉利汀苯甲酸盐、无水磷酸氢钙、甘露醇、玉米淀粉和硬脂酸镁组成。
本发明第六方面的另一实施例中，该药物组合物，其通过直接压片获得，优选包括，更优选由II型结晶利拉利汀苯甲酸盐、无水磷酸氢钙、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁组成。
本发明第七方面中，提供了包括利拉利汀或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物，其中该药物组合物不包括粘合剂，并且可选地不包括崩解剂，其中药物组合物通过直接压片获得，并且其中该药物组合物是片剂并且片剂硬度为60N到120N，更优选为60N到100N，甚至更优选为70N到90N。
片剂硬度是利用设备索铌格型(Schleuniger Typ)6D 4.11/6D 4.50根据欧洲药典8.0的2.9.8章(片剂的耐破碎性)而测量，其中在适用情况下，以力量施加在片剂的最长轴上的方式将片剂放入颚口。
本发明第七方面的优选实施例中，该药物组合物，其通过直接压片获得，包括利拉利汀或其药学上可接受的盐作为活性成分、无水磷酸氢钙作为稀释剂和选自硬脂酸镁与硬脂酰富马酸钠的润滑剂，其中该药物组合物不包括粘合剂，并且可选地不包括崩解剂，并且其中该药物组合物是片剂并且片剂硬度为60N到120N，更优选为60N到100N，甚至更优选为70N到90N。
本发明第七方面的另一实施例中，该药物组合物，其通过直接压片获得，优选包括利拉利汀或其药学上可接受的盐作为活性成分、无水磷酸氢钙和甘露醇的组合作为稀释剂和选自硬脂酸镁与硬脂酰富马酸钠的润滑剂，其中该药物组合物不包括粘合剂，并且可选地不包括崩解剂，并且其中该药物组合物是片剂并且片剂硬度为60N到120N，更优选为60N到100N，甚至更优选为70N到90N。
本发明第八方面中，提供了制备包括利拉利汀或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物的方法，其中该药物组合物不包括粘合剂，并且可选地不包括崩解剂，该方法包括直接压片步骤，和可选地，包衣步骤。
本发明第八方面的优选实施例中，该方法包括：将利拉利汀或其药学上可接受的盐与稀释剂、润滑剂和可选地崩解剂混合，并将混合物直接压片。
本发明第八方面的另一实施例中，该方法优选包括下述步骤：
I)将利拉利汀或其药学上可接受的盐与除润滑剂之外的赋形剂混合；
II)利用润滑剂将该混合物润滑；
III)将该混合物直接压片；
IV)可选地，涂覆包衣料。
本发明第八方面的另一实施例中，该方法优选包括下述步骤：
I)将利拉利汀或其药学上可接受的盐与稀释剂，和可选地崩解剂混合；
II)利用润滑剂将该混合物润滑；
III)将该混合物直接压片；
IV)可选地，涂覆包衣料。
本发明第九方面中，提供了包括利拉利汀或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物，其中该药物组合物不包括粘合剂，并且可选地不包括崩解剂，其中该药物组合物通过直接压片获得，并且其中该药物组合物包括另外的活性成分，其选自降低血糖水平的活性成分、降低血液中脂类水平的活性成分、升高血液中HDL(高密度脂蛋白)水平的活性成分、降低血压的活性成分、用于治疗肥胖症的活性成分和用于治疗动脉粥样硬化的活性成分。
本发明第九方面的优选实施例中，降低血糖水平的另外的活性成分选自双胍类、噻唑烷二酮类、磺酰脲类(sulfonylureas)、格列萘类(glinides)、α-糖苷酶抑制剂、GLP-1(胰高血糖素样肽1)、GLP-1类似物、SGLT-2(钠-葡萄糖协同转运蛋白-2)抑制剂、胰岛素、胰岛素类似物和它们的混合物。
本发明第九方面的另一实施例中，优选的另外的活性成分选自盐酸二甲双胍和依帕列净(empagliflozin)，盐酸二甲双胍特别优选。
本发明第九方面的另一实施例中，优选的药物组合物，其通过直接压片获得，包括，更优选由利拉利汀或其药学上可接受的盐、二甲双胍或其药学上可接受的盐、无水磷酸氢钙、硬脂酰富马酸钠和交联羧甲基纤维素钠组成。
本发明第九方面的另一实施例中，优选的药物组合物，其通过直接压片获得，包括，更优选由利拉利汀或其药学上可接受的盐、二甲双胍或其药学上可接受的盐、无水磷酸氢钙和硬脂酰富马酸钠组成。
根据本发明的药物组合物可用于治疗代谢紊乱，它们包括前驱糖尿病(pre-diabetes)、葡萄糖耐受不良、病理性空腹血糖(pathological fasting glucose)、高血糖症、II型糖尿病、妊娠糖尿病，与II型糖尿病或妊娠糖尿病相关的紊乱如伤口愈合障碍、肥胖症、糖尿病足、糖尿病相关溃疡、糖尿病高脂血症、糖尿病异常血脂症。根据本发明的药物组合物可进一步地用于支持同种异体移植(allograft transplantation)，特别是，胰岛或β细胞的移植。根据本发明的该药物组合物也可用于治疗骨质疏松症、类风湿性关节炎、骨关节炎、神经创伤性疾病(neurotraumatic diseases)、疼痛、偏头痛、痤疮、增生性皮肤病，例如银屑病、过渡增殖疾病、心肌肥大(cardiac hypertrophy)、肝硬化和纤维瘤病(fibromatoses)。
示例
示例1
成分 含量(mg/片)
利拉利汀 5.0
无水磷酸氢钙 167.8
交联聚维酮 4.5
硬脂酰富马酸钠 2.7
总计 180
利拉利汀、无水磷酸氢钙和交联聚维酮在圆筒混合机(rotary drum mixer)内干混大约10分钟。加入硬脂酰富马酸钠，然后这些组分在圆筒混合机内混合大约1分钟。最后该混合物利用Kilian旋转压片机压成片芯。
示例2
成分 含量(mg/片)
利拉利汀 5.0
无水磷酸氢钙 167.8
交联聚维酮 4.5
硬脂酸镁 2.7
总计 180
利拉利汀、无水磷酸氢钙和交联聚维酮在圆筒混合机内干混大约10分钟。加入硬脂酸镁，然后这些组分在圆筒混合机内混合大约1分钟。最后该混合物利用Kilian旋转压片机压成片芯。
示例3
利拉利汀、无水磷酸氢钙和玉米淀粉在圆筒混合机内干混大约10分钟。加入硬脂酰富马酸钠，然后这些组分在圆筒混合机内混合大约1分钟。最后该混合物利用Kilian旋转压片机压成片芯。
示例4
成分 含量(mg/片)
利拉利汀 5.0
无水磷酸氢钙 167.8
羟基乙酸淀粉钠 4.5
硬脂酰富马酸钠 2.7
总计 180
利拉利汀、无水磷酸氢钙和羟基乙酸淀粉钠在圆筒混合机内干混大约10分钟。加入硬脂酰富马酸钠，然后这些组分在圆筒混合机内混合大约1分钟。最后该混合物利用Kilian旋转压片机压成片芯。
示例5
成分 含量(mg/片)
利拉利汀 5.0
无水磷酸氢钙 67.8
甘露醇 100.0
羟基乙酸淀粉钠 4.5
硬脂酰富马酸钠 2.7
总计 180
利拉利汀、无水磷酸氢钙、甘露醇和羟基乙酸淀粉钠在圆筒混合机内干混大约10分钟。加入硬脂酰富马酸钠，然后这些组分在圆筒混合机内混合大约1分钟。最后该混合物利用Kilian旋转压片机压成片芯。
示例6
利拉利汀、无水磷酸氢钙、甘露醇和羟基乙酸淀粉钠在圆筒混合机内干混大约10分钟。加入硬脂酸镁，然后这些组分在圆筒混合机内混合大约1分钟。最后该混合物利用Kilian旋转压片机压成片芯。
示例7
成分 含量(mg/片)
利拉利汀 5.0
无水磷酸氢钙 67.8
甘露醇 100.0
交联羧甲基纤维素钠 4.5
硬脂酸镁 2.7
总计 180
利拉利汀、无水磷酸氢钙、甘露醇和交联羧甲基纤维素钠在圆筒混合机内干混大约10分钟。加入硬脂酸镁，然后这些组分在圆筒混合机内混合大约1分钟。最后该混合物利用Kilian旋转压片机压成片芯。
示例8
成分 含量(mg/片)
利拉利汀 5.0
无水磷酸氢钙 172.3
硬脂酰富马酸钠 2.7
总计 180
利拉利汀和无水磷酸氢钙在圆筒混合机内干混大约10分钟。加入硬脂酰富马酸钠，然后这些组分在圆筒混合机内混合大约1分钟。最后该混合物利用Kilian旋转压片机压成片芯。
示例9
利拉利汀和无水磷酸氢钙在圆筒混合机内干混大约10分钟。加入硬脂酸镁，然后这些组分在圆筒混合机内混合大约1分钟。最后该混合物利用Kilian旋转压片机压成片芯。
示例10
成分 含量(mg/片)
利拉利汀 5.0
无水磷酸氢钙 67.3
甘露醇 105.0
硬脂酰富马酸钠 2.7
总计 180
利拉利汀、无水磷酸氢钙和甘露醇在圆筒混合机内干混大约10分钟。加入硬脂酰富马酸钠，然后这些组分在圆筒混合机内混合大约1分钟。最后该混合物利用Kilian旋转压片机压成片芯。
示例11
成分 含量(mg/片)
利拉利汀 5.0
无水磷酸氢钙 67.3
甘露醇 105.0
硬脂酸镁 2.7
总计 180
利拉利汀、无水磷酸氢钙和甘露醇在圆筒混合机内干混大约10分钟。加入硬脂酸镁，然后这些组分在圆筒混合机内混合大约1分钟。最后该混合物利用Kilian旋转压片机压成片芯。
示例12
9.7mg羟丙基甲基纤维素、2.4mg聚乙二醇6000、0.875mg滑石、2.1mg二氧化钛和0.015mg氧化铁于室温(ambient temperature)下在25g水中悬浮以生成包衣悬浮液。示例1到11制备的片芯通过包衣机用包衣悬浮液包衣直至增重5mg/片从而生成包衣片剂。
在根据欧洲药典8.0的2.9.3章描述的浆法(paddle method)、以900ml的测试容积、于0.01M HCl的测试介质中、利用具有光度计(波长228nm)的Sotax AP 825装置在50rpm的搅拌速度下对示例1到12的片剂进行溶解测试时，10分钟内不少于90％的活性成分溶解，并且15分钟内不少于95％的活性成分溶解。
当对示例1到12的片剂进行欧洲药典8.0的2.9.40章描述的含量均匀度(试样数量＝10)的测试时，对剂量均匀度的要求得以满足(第一个10个剂量单位的可接受值少于或等于L1％)。
当根据欧洲药典8.0的2.9.8章(片剂的耐破碎性)利用索铌格型6D 4.11/6D 4.50设备(apparatus Schleuniger TYP 6D 4.11/6D 4.50)确定示例1到11片剂的片剂硬度时，其中在适用情况下，片剂以力量施加在药片的最长轴上的方式放入颚口，片剂硬度的范围是从60到120N。
示例13
成分 含量(mg/片)
利拉利汀 20.0
无水磷酸氢钙 58.0
羟基乙酸淀粉钠 20.0
硬脂酰富马酸钠 2.0
总计 100
利拉利汀、无水磷酸氢钙和羟基乙酸淀粉钠被筛分通过0.8mm筛网并且在Turbula混合机内干混合大约10分钟。硬脂酰富马酸钠被筛分通过0.5mm筛网，加入到剩余组分的混合物中然后所有这些组分混合大约1分钟。最后该混合物利用旋转压片机压成片芯。
示例14(对比示例)
利拉利汀、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、三氯蔗糖和柠檬香精被筛分通过0.8mm筛网并且在Turbula混合机内干混大约10分钟。二氧化硅和硬脂酰富马酸钠被筛分通过0.5mm筛网，加入到剩余组分的混合物中然后所有这些组分混合大约3分钟。最后该混合物利用旋转压片机压成片芯。
当将示例13和对比示例14的片剂的制备方法进行比较时，人们注意到基于对比示例14的压片团块的流动性不尽人意，它导致压片过程不稳定，使得片剂在片剂重量和片剂硬度上存在不可接受的波动，片剂重量和片剂硬度如下表所示：
试样片剂 片剂硬度[N] 试样片剂 片剂重量[mg]
1 68.0 1 99.1
2 68.9 2 100.5
3 67.3 3 103.9
4 69.5 4 101.0
5 79.4 5 108.2
6 56.4 6 99.6
7 47.3 7 94.9
8 76.2 8 99.0
9 56.6 9 95.5
10 93.6 10 105.4
平均 68.3 平均 100.71
最大 93.6 最大 94.9
最小 47.3 最小 108.2
最大-最小 46.3 最大-最小 13.3
通过对照，根据本发明的示例13的压片团块未显示出流动性问题并且可毫无困难地加工。其结果是，片剂硬度和片剂重量如下表所示在可接受范围内变化：
对根据对比示例14制备的3片片剂和根据发明示例13制备的3片片剂进行溶解测试，显示所有分析的片剂15分钟之后都完全溶解。
示例15
成分 含量(mg/片)
利拉利汀 5.0
无水磷酸氢钙 166.9
Kollidon CL(交联聚维酮) 5.4
硬脂酸镁 0.69
总计 177.99
利拉利汀、无水磷酸氢钙和交联聚维酮被筛分通过0.8mm筛网并且在Turbula混合机内干混大约10分钟。硬脂酸镁被筛分通过0.5mm筛网，加入到剩余组分的混合物中然后所有这些组分混合大约1分钟。最后该混合物利用旋转压片机压成片芯。
示例16(对比示例)
5.4g共聚维酮(KollidonVA64,Luviskol)、5.0g利拉利汀和50.0g甘露醇在圆筒混合机内干混大约10分钟以生成预混合物。预混合物利用离心磨(pin mill)碾磨大约10分钟。116.9g甘露醇加入到预混合物并且在圆筒混合机中混合大约10分钟。该混合物在辊压机(roller compactor)上被压制。该压制的混合物通过1.0mm筛网。加入0.69g硬脂酸镁并且这些组分在圆筒混合机中混合大约1分钟。最后该混合物利用旋转压片机压成片芯。
示例15和对比示例16获得的片剂的含量均匀度根据欧洲药典8.0的2.9.40章确定：
虽然根据示例15制备的片剂的可接受数值是8.7并且由此符合欧洲药典(满足剂量均匀度要求)，但是基于对比示例16制备的片剂的可接受数值是15.5，不符合欧洲药典(未满足剂量均匀度的要求)。

Claims (15)

1.一种药物组合物，包括利拉利汀或其药学上可接受的盐作为活性成分，其中，所述药物组合物不包括粘合剂并且所述药物组合物通过直接压片获得。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，另外包括选自稀释剂、崩解剂和润滑剂的一种或多种赋形剂。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，所述稀释剂是无水磷酸氢钙。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，无水磷酸氢钙是所述组合物中出现的唯一稀释剂。
5.根据权利要求2或3所述的药物组合物，其中，所述稀释剂是无水磷酸氢钙和甘露醇的组合。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，无水磷酸氢钙和甘露醇是所述组合物中出现的唯一稀释剂。
7.根据权利要求2到6中任一项所述的药物组合物，其中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石、硬脂酸、山嵛酸钙、硬脂酸钙和硬脂酰富马酸钠。
8.根据权利要求2到7中任一项所述的药物组合物，其中，所述崩解剂选自淀粉、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物不包括粘合剂并且不包括崩解剂，其中所述药物组合物通过直接压片而获得。
10.根据权利要求1到9中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物以片剂、包衣片剂、泡腾片剂、口腔崩解片剂、咀嚼片剂或装满小型片剂的胶囊形式存在。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，所述包衣片剂的包衣料包括羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、滑石、二氧化钛以及可选的着色剂。
12.根据权利要求1到11中任一项所述的药物组合物，其中，所述利拉利汀以无定形利拉利汀、具有多晶型物A的结晶利拉利汀、具有多晶型物B的结晶利拉利汀和/或具有多晶型物C的结晶利拉利汀的形式存在。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，所述利拉利汀以具有多晶型物A的结晶利拉利汀和具有多晶型物B的结晶利拉利汀的混合物形式存在。
14.根据权利要求1到13中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是片剂并且片剂硬度为60N到120N，更优选是60N到100N，甚至更优选是70N到90N。
15.一种制备根据权利要求1到14中任一项所述的药物组合物的方法，包括下述步骤：
I)将利拉利汀或其药学上可接受的盐与除所述润滑剂以外的所述赋形剂混合；
II)使用所述润滑剂润滑所述混合物；
III)将所述混合物直接压片；
IV)可选地，涂覆包衣料。
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