EA037498B1 - Фармацевтическая композиция, содержащая 8-[(3r)-3-амино-1-пиперидинил]-7-(2-бутин-1-ил)-3,7-дигидро-3-метил-1-[4-метил-2-хиназолинилметил]-1h-пурин-2,6-дион или его фармацевтически приемлемую соль - Google Patents

Фармацевтическая композиция, содержащая 8-[(3r)-3-амино-1-пиперидинил]-7-(2-бутин-1-ил)-3,7-дигидро-3-метил-1-[4-метил-2-хиназолинилметил]-1h-пурин-2,6-дион или его фармацевтически приемлемую соль Download PDF

Info

Publication number
EA037498B1
EA037498B1 EA201890744A EA201890744A EA037498B1 EA 037498 B1 EA037498 B1 EA 037498B1 EA 201890744 A EA201890744 A EA 201890744A EA 201890744 A EA201890744 A EA 201890744A EA 037498 B1 EA037498 B1 EA 037498B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
linagliptin
tablet
hydrogen phosphate
calcium hydrogen
Prior art date
Application number
EA201890744A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201890744A1 (ru
Inventor
Андреас Крекелер
Original Assignee
Хексаль Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хексаль Аг filed Critical Хексаль Аг
Publication of EA201890744A1 publication Critical patent/EA201890744A1/ru
Publication of EA037498B1 publication Critical patent/EA037498B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, где фармацевтическая композиция не содержит связующее вещество и где фармацевтическую композицию получают прямым прессованием.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 8-[(3R)-3-амино1 -пиперидинил] -7-(2-бутин-1 -ил)-3,7-дигидро-3 -метил- 1-[4-метил-2-хиназолинилметил] -Ш-пурин-2,6дион (линаглиптин) или фармацевтически приемлемую соль линаглиптина, к способу изготовления фармацевтической композиции и к применению фармацевтической композиции в лечении метаболических расстройств, таких как сахарный диабет 2 типа.
Предшествующий уровень техники
Линаглиптин (8-[(3R)-3 -амино -1 -пиперидинил] -7-(2-бутин-1 -ил) -3,7 -дигидро-3 - метил-1-[4 -метил-2 хиназолинилметил]-1H-пурин-2,6-дион) действует в качестве ингибитора дипептидил-пептидазы-IV (DPP IV) и в настоящее время применяется в лечении сахарного диабета 2 типа.
В WO 2004/018468 раскрывается линаглиптин, его соли, способ получения линаглиптина и его солей и применение линаглиптина и его солей для лечения ряда заболеваний.
В WO 2007/128721 описываются кристаллические формы А, В, С, D и Е линаглиптина и способы получения кристаллических форм. В ней также раскрывается, что линаглиптин, полученный согласно WO 2004/018468, находится в форме смеси кристаллической формы А и кристаллической формы В.
В WO 2007/128724 раскрывается фармацевтическая композиция, содержащая соединение - ингибитор DPP IV с аминогруппой, такое как линаглиптин или его соль, первый разбавитель, второй разбавитель, связующее вещество, разрыхлитель и смазывающее вещество.
В WO 2014/026939 раскрывается фармацевтическая композиция, содержащая линаглиптин или его соли с маннитом, коповидоном и стеаратом магния, способ изготовления этой фармацевтической композиции и контейнер, содержащий эту фармацевтическую композицию.
Однако сохраняется потребность в создании фармацевтической композиции, которая может быть получена посредством более эффективного способа изготовления без применения растворителей и с небольшим количеством стадий способа. В частности, следует использовать небольшое количество эксципиентов для снижения сложности способа, особенно для снижения количества проводимых вручную манипуляций (добавление эксципиентов, стадии смешивания), для снижения количества аналитических процессов, подлежащих применению (данные по высвобождению для каждого эксципиента перед использованием) и для снижения общих издержек производства. Фармацевтической композиции, полученной посредством указанного более эффективного способа изготовления, необходимо тем не менее обладать подходящими свойствами, делающими возможными осуществление технологических операций в промышленном масштабе на высокоскоростном технологическом оборудовании и в то же самое время обеспечивающими быстрое растворение в желудочно-кишечном тракте после введения наряду с подходящей однородностью состава активного ингредиента и достаточной стабильностью при хранении. Однородность состава имеет особенно важное значение, поскольку линаглиптин присутствует в фармацевтической композиции в низком количестве примерно от 0,5 до 5 % по массе.
Краткое изложение сущности изобретения
Неожиданно было обнаружено, что указанная выше задача решается посредством фармацевтической композиции, содержащей линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, где эта фармацевтическая композиция не содержит связующее вещество и где эта фармацевтическая композиция получена прямым прессованием. Неожиданным открытием является обнаружение того, что один эксципиент, связующее вещество, который ранее считался обязательным эксципиентом, может быть исключен.
Более низкое количество эксципиентов по сравнению со способами из уровня техники в сочетании с отсутствием каких-либо растворителей снижает сложность способа изготовления. В результате могут быть минимизированы общие затраты на производство фармацевтической композиции. Неожиданно обнаружили, что исключение связующего вещества в сочетании с использованием прямого прессования для изготовления фармацевтической композиции не влияет негативно ни на скорость растворения, ни на однородность состава и делает возможным высокопроизводительное промышленное изготовление, позволяя, таким образом, производить фармацевтическую композицию с низкими затратами.
Подробное описание изобретения
В первом аспекте изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, где фармацевтическая композиция не содержит связующее вещество и где фармацевтическая композиция получена прямым прессованием.
Связующее вещество в соответствии со смыслом настоящего изобретения представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из лактозы (включая безводную лактозу и моногидрат лактозы), повидона (поливинилпирролидона), коповидона (кополимеризатов винилпирролидона с другими производными винила), гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), гидроксипропилцеллюлозы (НРС, включая НРС с любой степенью замещения, в частности низкозамещенную НРС), прежелатинизированного крахмала, микрокристаллической целлюлозы, полиэтиленгликоля и пуллулана.
Фармацевтически приемлемые соли линаглиптина представляют собой, например, соли, которые определены в WO 2010/072776, включая соли гидрохлорид, гидробромид, бензоат, мезилат, эзилат,
- 1 037498 безилат, тозилат, фумарат, салицилат, гликолят, малонат и гентизат, и в частности соль бензоат, как определено в WO 2012/152837.
Линаглиптин или его фармацевтически приемлемая соль предпочтительно присутствуют в фармацевтической композиции в количестве от 0,5 до 5% по массе, более предпочтительно от 1 до 4% по массе, еще более предпочтительно от 2 до 3% по массе.
Во втором аспекте изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль, где фармацевтическая композиция не содержит связующее вещество, где фармацевтическая композиция получена прямым прессованием и где фармацевтическая композиция содержит дополнительно один или более чем один эксципиент, выбранный из разбавителей, разрыхлителей и смазывающих веществ.
Один или более чем один разбавитель предпочтительно присутствует в фармацевтической композиции в количестве от 60 до 99,5% по массе, более предпочтительно от 75 до 99,5% по массе, еще более предпочтительно от 85 до 99,5% по массе, наиболее предпочтительно от 95 до 99,5% по массе от фармацевтической композиции.
Один или более чем один разрыхлитель предпочтительно присутствует в фармацевтической композиции в количестве от 1 до 15% по массе, более предпочтительно от 1 до 10% по массе от фармацевтической композиции.
Одно или более чем одно смазывающее вещество предпочтительно присутствует в фармацевтической композиции в количестве от 0,01 до 5% по массе, более предпочтительно от 0,1 до 3% по массе и еще более предпочтительно от 0,5 до 2% по массе от фармацевтической композиции.
В предпочтительном воплощении второго аспекта изобретения разбавитель содержит безводный гидрофосфат кальция. В еще более предпочтительном воплощении второго аспекта изобретения безводный гидрофосфат кальция представляет собой единственный разбавитель, присутствующий в композиции.
Применение безводного гидрофосфата кальция в качестве разбавителя является выгодным из-за его свойств уплотняемости и текучести, способствующих подходящей однородности состава и подходящей технологичности во время крупномасштабного изготовления прямым прессованием. Кроме того, он не влияет на стабильность активного ингредиента и не пролонгирует растворение фармацевтической композиции.
В альтернативном предпочтительном воплощении второго аспекта изобретения разбавитель содержит комбинацию безводного гидрофосфата кальция и маннита. В еще более предпочтительном альтернативном воплощении второго аспекта изобретения безводный гидрофосфат кальция и маннит представляют собой единственные разбавители, присутствующие в композиции. Безводный гидрофосфат кальция предпочтительно присутствует в фармацевтической композиции в количестве от 20 до 50% по массе, более предпочтительно от 30 до 50% по массе, еще более предпочтительно от 35 до 45% по массе от объединенного количества безводного гидрофосфата кальция и маннита. Манит предпочтительно присутствует в фармацевтической композиции в количестве от 50 до 80% по массе, более предпочтительно от 50 до 70% по массе, еще более предпочтительно от 55 до 65% по массе от объединенного количества безводного гидрофосфата кальция и маннита.
Использование комбинации безводного гидрофосфата кальция и маннита имеет преимущества хорошей уплотняемости и сыпучести, способствующие подходящей однородности состава и подходящей технологичности во время изготовления прямым прессованием. Кроме того, ни безводный гидрофосфат кальция, ни маннит не являются гигроскопичными и они не влияют отрицательно на стабильность активного ингредиента. Кроме того, они не сказываются отрицательно на свойствах растворения фармацевтической композиции.
Для некоторых фармацевтических композиций, таких как жевательные таблетки, распадающиеся в полости рта таблетки или шипучие таблетки, применение маннита имеет дополнительное преимущество, поскольку он имеет сладкий вкус и придает ощущение охлаждения во рту.
Еще в одном воплощении второго аспекта изобретения фармацевтическая композиция предпочтительно содержит смазывающее вещество, выбранное из стеарата магния, талька, стеариновой кислоты, бегената кальция, стеарата кальция и стеарилфумарата натрия. Особенно предпочтительные смазывающие вещества представляют собой стеарат магния и стеарилфумарат натрия. Наиболее предпочтительное смазывающее вещество представляет собой стеарилфумарат натрия.
Еще в одном воплощении второго аспекта изобретения фармацевтическая композиция предпочтительно содержит разрыхлитель, выбранный из крахмала (такого как кукурузный крахмал), кросповидона, натрия крахмалгликолята и кроскармеллозы натрия. Более предпочтительно разрыхлитель выбирают из натрия крахмалгликолята и кроскармеллозы натрия.
Еще в одном воплощении второго аспекта изобретения фармацевтическая композиция, которая получена прямым прессованием, предпочтительно содержит, более предпочтительно состоит из линаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли, безводного гидрофосфата кальция, разрыхлителя, выбранного из натрия крахмалгликолята и кроскармеллозы натрия, и смазывающего вещества, выбранного из стеарата магния и стеарилфумарата натрия.
Еще в одном воплощении второго аспекта изобретения фармацевтическая композиция, которая по
- 2 037498 лучена прямым прессованием, предпочтительно содержит, более предпочтительно состоит из линаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли, безводного гидрофосфата кальция, кросповидона и стеарилфумарата натрия.
Еще в одном воплощении второго аспекта изобретения фармацевтическая композиция, которая получена прямым прессованием, предпочтительно содержит, более предпочтительно состоит из линаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли, безводного гидрофосфата кальция, кросповидона и стеарата магния.
Еще в одном воплощении второго аспекта изобретения фармацевтическая композиция, которая получена прямым прессованием, предпочтительно содержит, более предпочтительно состоит из линаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли, безводного гидрофосфата кальция, кукурузного крахмала и стеарилфумарата натрия.
Еще в одном воплощении второго аспекта изобретения фармацевтическая композиция, которая получена прямым прессованием, предпочтительно содержит, более предпочтительно состоит из линаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли, безводного гидрофосфата кальция, натрия крахмалгликолята и стеарилфумарата натрия.
Еще в одном воплощении второго аспекта изобретения фармацевтическая композиция, которая получена прямым прессованием, предпочтительно содержит, более предпочтительно состоит из линаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли, безводного гидрофосфата кальция, маннита, кукурузного крахмала и стеарилфумарата натрия.
Еще в одном воплощении второго аспекта изобретения фармацевтическая композиция, которая получена прямым прессованием, предпочтительно содержит, более предпочтительно состоит из линаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли, безводного гидрофосфата кальция, маннита, кукурузного крахмала и стеарата магния.
Еще в одном воплощении второго аспекта изобретения фармацевтическая композиция, которая получена прямым прессованием, предпочтительно содержит, более предпочтительно состоит из линаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли, безводного гидрофосфата кальция, маннита, кроскармеллозы натрия и стеарата магния.
В третьем аспекте изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль, где фармацевтическая композиция не содержит связующее вещество и не содержит разрыхлитель и где фармацевтическая композиция получена прямым прессованием. Неожиданно было обнаружено, что способ изготовления может быть дополнительно упрощен не только путем исключения связующего вещества, но также путем исключения разрыхлителя, двух эксципиентов, которые до настоящего времени считались необходимыми. Тем не менее, может быть получена стабильная фармацевтическая композиция, имеющая подходящую технологичность, делающую возможным высокопроизводительное промышленное изготовление прямым прессованием, и демонстрирующая быстрое растворение наряду с подходящей однородностью состава.
В предпочтительном воплощении третьего аспекта изобретения фармацевтическая композиция, которая получена прямым прессованием, содержит, более предпочтительно состоит из линаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли, безводного гидрофосфата кальция и стеарата магния.
Еще в одном воплощении третьего аспекта изобретения фармацевтическая композиция, которая получена прямым прессованием, предпочтительно содержит, более предпочтительно состоит из линаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли, безводного гидрофосфата кальция и стеарилфумарата натрия.
Еще в одном воплощении третьего аспекта изобретения фармацевтическая композиция, которая получена прямым прессованием, предпочтительно содержит, более предпочтительно состоит из линаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли, безводного гидрофосфата кальция, маннита и стеарилфумарата натрия.
Еще в одном воплощении третьего аспекта изобретения фармацевтическая композиция, которая получена прямым прессованием, предпочтительно содержит, более предпочтительно состоит из линаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли, безводного гидрофосфата кальция, маннита и стеарата магния.
В четвертом аспекте изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль, где фармацевтическая композиция не содержит связующее вещество и возможно не содержит разрыхлитель и где фармацевтическая композиция получена прямым прессованием и находится в форме таблетки, покрытой оболочкой таблетки, шипучей таблетки, распадающейся в полости рта таблетки, жевательной таблетки или капсулы, заполненной минитаблетками.
Предпочтительно одна доза фармацевтической композиции содержит от 0,1 до 100 мг, предпочтительно 0,5, 1, 2,5, 5 или 10 мг, более предпочтительно 5 мг свободного основания линаглиптина или эквивалентное количество его фармацевтически приемлемой соли. Одна доза представляет собой, например, одну таблетку, одну покрытую оболочкой таблетку, одну шипучую таблетку, одну распадающуюся
- 3 037498 в полости рта таблетку, одну жевательную таблетку или одну капсулу, заполненную минитаблетками.
В предпочтительном воплощении четвертого аспекта изобретения оболочка покрытой оболочкой таблетки содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана и возможно краситель. Краситель представляет собой, например, оксид железа, такой как оксид железа красный или оксид железа желтый. Оболочка предпочтительно составляет от 2 до 10% по массе, более предпочтительно от 5 до 10% по массе от фармацевтической композиции.
Еще в одном воплощении четвертого аспекта изобретения фармацевтическая композиция представляет собой предпочтительно покрытую оболочкой таблетку и содержит 5 мг свободного основания линаглиптина или эквивалентное количество его фармацевтически приемлемой соли, содержит безводный гидрофосфат кальция в качестве разбавителя и смазывающее вещество, выбранное из стеарата магния и стеарилфумарата натрия, где фармацевтическая композиция не содержит связующее вещество, и, возможно, не содержит разрыхлитель, и где фармацевтическая композиция получена прямым прессованием.
Еще в одном воплощении четвертого аспекта изобретения фармацевтическая композиция представляет собой предпочтительно покрытую оболочкой таблетку и содержит 5 мг свободного основания линаглиптина или эквивалентное количество его фармацевтически приемлемой соли, содержит комбинацию маннита и безводного гидрофосфата кальция в качестве разбавителя и смазывающее вещество, выбранное из стеарата магния и стеарилфумарата натрия, где фармацевтическая композиция не содержит связующее вещество и, возможно, не содержит разрыхлитель и где фармацевтическая композиция получена прямым прессованием.
В пятом аспекте изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента линаглиптин, где фармацевтическая композиция не содержит связующее вещество и, возможно, не содержит разрыхлитель, где фармацевтическая композиция получена прямым прессованием и где линаглиптин присутствует в виде аморфного линаглиптина, кристаллического линаглиптина, имеющего полиморфную форму А, кристаллического линаглиптина, имеющего полиморфную форму В, и/или кристаллического линаглиптина, имеющего полиморфную форму С.
В предпочтительном воплощении пятого аспекта изобретения линаглиптин присутствует в виде смеси кристаллического линаглиптина, имеющего полиморфную форму А, и кристаллического линаглиптина, имеющего полиморфную форму В.
В альтернативном предпочтительном воплощении пятого аспекта изобретения линаглиптин присутствует в виде аморфного линаглиптина.
Полиморфные формы А, В и С могут быть получены, как описано в WO 2007/128721. Смесь кристаллического линаглиптина, имеющего полиморфную форму А, и кристаллического линаглиптина, имеющего полиморфную форму В, может быть получена, как описано в WO 2004/018468, или путем смешивания полиморфной формы А кристаллического линаглиптина с полиморфной формой В кристаллического линаглиптина. Аморфный линаглиптин и его получение описаны в WO 2014/026939.
В предпочтительном воплощении пятого аспекта изобретения фармацевтическая композиция, которая получена прямым прессованием, предпочтительно содержит, более предпочтительно состоит из кристаллического линаглиптина, имеющего полиморфную форму А, кристаллического линаглиптина, имеющего полиморфную форму В, безводного гидрофосфата кальция, разрыхлителя, выбранного из натрия крахмалгликолята и кроскармеллозы натрия, и смазывающего вещества, выбранного из стеарата магния и стеарилфумарата натрия.
Еще в одном воплощении пятого аспекта изобретения фармацевтическая композиция, которая получена прямым прессованием, предпочтительно содержит, более предпочтительно состоит из кристаллического линаглиптина, имеющего полиморфную форму А, кристаллического линаглиптина, имеющего полиморфную форму В, безводного гидрофосфата кальция, кросповидона и стеарилфумарата натрия.
Еще в одном воплощении пятого аспекта изобретения фармацевтическая композиция, которая получена прямым прессованием, предпочтительно содержит, более предпочтительно состоит из кристаллического линаглиптина, имеющего полиморфную форму А, кристаллического линаглиптина, имеющего полиморфную форму В, безводного гидрофосфата кальция, кросповидона и стеарата магния.
Еще в одном воплощении пятого аспекта изобретения фармацевтическая композиция, которая получена прямым прессованием, предпочтительно содержит, более предпочтительно состоит из кристаллического линаглиптина, имеющего полиморфную форму А, кристаллического линаглиптина, имеющего полиморфную форму В, безводного гидрофосфата кальция, кукурузного крахмала и стеарилфумарата натрия.
Еще в одном воплощении пятого аспекта изобретения фармацевтическая композиция, которая получена прямым прессованием, предпочтительно содержит, более предпочтительно состоит из кристаллического линаглиптина, имеющего полиморфную форму А, кристаллического линаглиптина, имеющего полиморфную форму В, безводного гидрофосфата кальция, натрия крахмалгликолята и стеарилфумарата натрия.
Еще в одном воплощении пятого аспекта изобретения фармацевтическая композиция, которая получена прямым прессованием, предпочтительно содержит, более предпочтительно состоит из кристаллического линаглиптина, имеющего полиморфную форму А, кристаллического линаглиптина, имеющего
- 4 037498 полиморфную форму В, безводного гидрофосфата кальция, маннита, кукурузного крахмала и стеарилфумарата натрия.
Еще в одном воплощении пятого аспекта изобретения фармацевтическая композиция, которая получена прямым прессованием, предпочтительно содержит, более предпочтительно состоит из кристаллического линаглиптина, имеющего полиморфную форму А, кристаллического линаглиптина, имеющего полиморфную форму В, безводного гидрофосфата кальция, маннита, кукурузного крахмала и стеарата магния.
Еще в одном воплощении пятого аспекта изобретения фармацевтическая композиция, которую получают прямым прессованием, предпочтительно содержит, более предпочтительно состоит из кристаллического линаглиптина, имеющего полиморфную форму А, кристаллического линаглиптина имеющего полиморфную форму В, безводного гидрофосфата кальция, маннита, кроскармеллозы натрия и стеарата магния.
В шестом аспекте изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента фармацевтически приемлемую соль линаглиптина, где фармацевтическая композиция не содержит связующее вещество и возможно не содержит разрыхлитель, где фармацевтическая композиция получена прямым прессованием и где фармацевтически приемлемая соль линаглиптина представляет собой кристаллический бензоат линаглиптина, как определено в WO 2012/152837, в частности кристаллический бензоат линаглиптина, имеющий рентгеновскую порошковую дифрактограмму, содержащую пики при углах 2-тета 8,0±0,2°, 8,7±0,2°, 10,4±0,2°, 12,9±0,2°, 13,8±0,2° и 17,4±0,2° (в дальнейшем именуемый кристаллическим бензоатом линаглиптина формы II).
В предпочтительном воплощении шестого аспекта изобретения фармацевтическая композиция, которая получена прямым прессованием, содержит, более предпочтительно состоит из кристаллического бензоата линаглиптина формы II, безводного гидрофосфата кальция, разрыхлителя, выбранного из натрия крахмалгликолята и кроскармеллозы натрия, и смазывающего вещества, выбранного из стеарата магния и стеарилфумарата натрия.
Еще в одном воплощении шестого аспекта изобретения фармацевтическая композиция, которая получена прямым прессованием, предпочтительно содержит, более предпочтительно состоит из кристаллического бензоата линаглиптина формы II, безводного гидрофосфата кальция, кросповидона и стеарилфумарата натрия.
Еще в одном воплощении шестого аспекта изобретения фармацевтическая композиция, которая получена прямым прессованием, предпочтительно содержит, более предпочтительно состоит из кристаллического бензоата линаглиптина формы II, безводного гидрофосфата кальция, кросповидона и стеарата магния.
Еще в одном воплощении шестого аспекта изобретения фармацевтическая композиция, которая получена прямым прессованием, предпочтительно содержит, более предпочтительно состоит из кристаллического бензоата линаглиптина формы II, безводного гидрофосфата кальция, кукурузного крахмала и стеарилфумарата натрия.
Еще в одном воплощении шестого аспекта изобретения фармацевтическая композиция, которая получена прямым прессованием, предпочтительно содержит, более предпочтительно состоит из кристаллического бензоата линаглиптина формы II, безводного гидрофосфата кальция, натрия крахмалгликолята и стеарилфумарата натрия.
Еще в одном воплощении шестого аспекта изобретения фармацевтическая композиция, которая получена прямым прессованием, предпочтительно содержит, более предпочтительно состоит из кристаллического бензоата линаглиптина формы II, безводного гидрофосфата кальция, маннита, кукурузного крахмала и стеарилфумарат натрия.
Еще в одном воплощении шестого аспекта изобретения фармацевтическая композиция, которая получена прямым прессованием, предпочтительно содержит, более предпочтительно состоит из кристаллического бензоата линаглиптина формы II, безводного гидрофосфата кальция, маннита, кукурузного крахмала и стеарата магния.
Еще в одном воплощении шестого аспекта изобретения фармацевтическая композиция, которая получена прямым прессованием, предпочтительно содержит, более предпочтительно состоит из кристаллического бензоата линаглиптина формы II, безводного гидрофосфата кальция, маннита, кроскармеллозы натрия и стеарата магния.
В седьмом аспекте изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль, где фармацевтическая композиция не содержит связующее вещество и, возможно, не содержит разрыхлитель, где фармацевтическая композиция получена прямым прессованием и где фармацевтическая композиция представляет собой таблетку и имеет прочность таблетки в диапазоне от 60 до 120 Н, более предпочтительно от 60 до 100 Н, еще более предпочтительно от 70 до 90 Н.
Прочность таблетки измеряют согласно Европейской фармакопее 8.0, раздел 2.9.8 (прочность таблетки на сжатие) с помощью аппарата SchleunigerTyp 6D 4.11/6D 4.50, где таблетки помещают между зажимами таким образом, чтобы прикладывать силу к самой длинной оси таблеток, когда это применимо.
- 5 037498
В предпочтительном воплощении седьмого аспекта изобретения фармацевтическая композиция, которая получена прямым прессованием, содержит линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, безводный гидрофосфат кальция в качестве разбавителя и смазывающее вещество, выбранное из стеарата магния и стеарилфумарата натрия, где фармацевтическая композиция не содержит связующее вещество и, возможно, не содержит разрыхлитель и где фармацевтическая композиция представляет собой таблетку и имеет прочность таблетки в диапазоне от 60 до 120 Н, более предпочтительно от 60 до 100 Н, еще более предпочтительно от 70 до 90 Н.
Еще в одном воплощении седьмого аспекта изобретения фармацевтическая композиция, которая получена прямым прессованием, предпочтительно содержит линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, комбинацию безводного гидрофосфата кальция и маннита в качестве разбавителя и смазывающее вещество, выбранное из стеарата магния и стеарилфумарата натрия, где фармацевтическая композиция не содержит связующее вещество и, возможно, не содержит разрыхлитель и где фармацевтическая композиция представляет собой таблетку и имеет прочность таблетки в диапазоне от 60 до 120 Н, более предпочтительно от 60 до 100 Н, еще более предпочтительно от 70 до 90 Н.
В восьмом аспекте изобретения предлагается способ получения фармацевтической композиции, содержащей линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, где фармацевтическая композиция не содержит связующее вещество и возможно не содержит разрыхлитель, который включает стадию прямого прессования и, возможно, стадию нанесения оболочки.
В предпочтительном воплощении восьмого аспекта изобретения способ включает смешивание линаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли с разбавителем, смазывающим веществом и, возможно, с разрыхлителем и прямое прессование смеси.
Еще в одном воплощении восьмого аспекта изобретения способ предпочтительно включает следующие стадии:
1) смешивание линаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли и эксципиентов, за исключением смазывающего вещества;
2) смазывание смеси с помощью смазывающего вещества;
3) прямое прессование смеси;
4) возможно нанесение оболочки.
Еще в одном воплощении восьмого аспекта изобретения способ предпочтительно включает следующие стадии:
1) смешивание линаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли с разбавителем(ми) и, возможно, разрыхлителем(ми);
2) смазывание смеси с помощью смазывающего вещества;
3) прямое прессование смеси;
4) возможно, нанесение оболочки.
В девятом аспекте изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, где фармацевтическая композиция не содержит связующее вещество и, возможно, не содержит разрыхлитель, где фармацевтическая композиция получена прямым прессованием и где фармацевтическая композиция содержит дополнительный активный ингредиент, выбранный из активных ингредиентов, которые снижают уровень сахара в крови, активных ингредиентов, которые снижают уровень липидов в крови, активных ингредиентов, которые повышают уровень HDL (липопротеины высокой плотности) в крови, активных ингредиентов, которые снижают кровяное давление, активных ингредиентов, показанных для лечения ожирения, и активных ингредиентов, показанных для лечения атеросклероза.
В предпочтительном воплощении девятого аспекта изобретения дополнительный активный ингредиент, который снижает уровень сахара в крови, выбран из бигуанидов, тиазолидиндионов, сульфонилмочевин, глинидов, ингибиторов альфа-гликозидазы, GLP-1 (глюкагоноподобный пептид 1), аналогов GLP-1, ингибиторов SGLT-2 (натрий-глюкозный котранспортер-2), инсулина, аналогов инсулина и их смесей.
Еще в одном воплощении девятого аспекта изобретения предпочтительный дополнительный активный ингредиент выбран из метформина гидрохлорида и эмпаглифлозина, где метформин гидрохлорид является особенно предпочтительным.
Еще в одном воплощении девятого аспекта изобретения предпочтительная фармацевтическая композиция, которая получена прямым прессованием, содержит, более предпочтительно состоит из линаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли, метформина или его фармацевтически приемлемой соли, безводного гидрофосфата кальция, стеарилфумарата натрия и кроскармеллозы натрия.
Еще в одном воплощении девятого аспекта изобретения предпочтительная фармацевтическая композиция, которая получена прямым прессованием, содержит, более предпочтительно состоит из линаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли, метформина или его фармацевтически приемлемой соли, безводного гидрофосфата кальция и стеарилфумарата натрия.
Фармацевтическую композицию согласно изобретению можно применять в лечении метаболиче
- 6 037498 ских расстройств, включающих преддиабет, нарушение толерантности к глюкозе, патологическое содержание глюкозы в крови натощак, гипергликемию, сахарный диабет II типа, гестационный диабет, расстройства, ассоциированные с сахарным диабетом II типа или гестационным диабетом, такие как нарушения заживления ран, ожирение, диабетическая стопа, связанная с диабетом язва, диабетическая гиперлипидемия, диабетическая дислипидемия. Фармацевтическую композицию согласно изобретению также можно применять для поддержания пересадки аллотрансплантата, в частности пересадки островков Лангерганса или бета-клеток. Фармацевтическую композицию согласно изобретению также можно применять для лечения остеопороза, ревматоидного артрита, остеоартрита, нейротравматических заболеваний, боли, мигрени, угревой болезни, пролиферативных заболеваний кожи, таких как псориаз, гиперпролиферативных заболеваний, гипертрофии сердца, цирроза и фиброматоза.
Примеры
Пример 1.
Ингредиент Количество (мг/таблетка)
Линаглиптин 5,0
Безводный гидрофосфат кальция 167,8
Кросповидон 4,5
Стеарилфумарат натрия 2,7
Сумма 180
Линаглиптин, безводный гидрофосфат кальция и кросповидон смешивают в сухом виде в барабанном смесителе в течение примерно 10 мин. Добавляют стеарилфумарат натрия и компоненты смешивают в течение примерно 1 мин в барабанном смесителе. Наконец, смесь прессуют в таблетки-ядра, используя роторный таблеточный пресс Kilian.
Пример 2.__________________________________________________________________
Ингредиент Количество (мг/таблетка)
Линаглиптин 5,0
Безводный гидрофосфат кальция 167,8
Кросповидон 4,5
Стеарат магния 2,7
Сумма 180
Линаглиптин, безводный гидрофосфат кальция и кросповидон смешиваютв в сухом виде в барабанном смесителе в течение примерно 10 мин. Добавляют стеарат магния и компоненты смешивают в течение примерно 1 мин в барабанном смесителе. Наконец, смесь прессуют в таблетки-ядра, используя роторный таблеточный пресс Kilian.
Пример 3.
Ингредиент Количество (мг/таблетка)
Линаглиптин 5,0
Безводный гидрофосфат кальция 154,0
Кукурузный крахмал 18,0
Стеарилфумарат натрия 2,7
Сумма 180
Линаглиптин, безводный гидрофосфат кальция и кукурузный крахмал смешивают в сухом виде в барабанном смесителе в течение примерно 10 мин. Добавляют стеарилфумарат натрия и компоненты смешивают в течение примерно 1 мин в барабанном смесителе. Наконец, смесь прессуют в таблеткиядра, используя роторный таблеточный пресс Kilian.
- 7 037498
Пример 4.
Ингредиент Количество (мг/таблетка)
Линаглиптин 5,0
Безводный гидрофосфат кальция 167,8
Натрия крахмал гликолят 4,5
Стеарил фумарат натрия 2,7
Сумма 180
Линаглиптин, безводный гидрофосфат кальция и натрия крахмалгликолят смешивают в сухом виде в барабанном смесителе в течение примерно 10 мин. Добавляют стеарилфумарат натрия и компоненты смешивают в течение примерно 1 мин в барабанном смесителе. Наконец, смесь прессуют в таблеткиядра, используя роторный таблеточный пресс Kilian.
Пример 5.
Ингредиент Количество (мг/таблетка)
Линаглиптин 5,0
Безводный гидрофосфат кальция 67,8
Маннит 100,0
Натрия крахмалгликолят 4,5
Стеарилфумарат натрия 2,7
Сумма 180
Линаглиптин, безводный гидрофосфат кальция, маннит и натрия крахмалгликолят смешивают в сухом виде в барабанном смесителе в течение примерно 10 мин. Добавляют стеарилфумарат натрия и компоненты смешивают в течение примерно 1 мин в барабанном смесителе. Наконец, смесь прессуют в таблетки-ядра, используя роторный таблеточный пресс Kilian.
Пример 6.
Ингредиент Количество (мг/таблетка)
Линаглиптин 5,0
Безводный гидрофосфат кальция 67,8
Маннит 100,0
Натрия крахмалгликолят 4,5
Стеарат магния 2,7
Сумма 180
Линаглиптин, безводный гидрофосфат кальция, маннит и натрия крахмалгликолят смешивают в сухом виде в барабанном смесителе в течение примерно 10 мин. Добавляют стеарат магния и компоненты смешивают в течение примерно 1 мин в барабанном смесителе. Наконец, смесь прессуют в таблеткиядра, используя роторный таблеточный пресс Kilian.
- 8 037498
Пример 7.
Ингредиент Количество (мг/таблетка)
Линаглиптин 5,0
Безводный гидрофосфат кальция 67,8
Маннит 100,0
Кроскармеллоза натрия 4,5
Стеарат магния 2,7
Сумма 180
Линаглиптин, безводный гидрофосфат кальция, маннит и кроскармеллозу натрия смешивают в сухом виде в барабанном смесителе в течение примерно 10 мин. Добавляют стеарат магния и компоненты смешивают в течение примерно 1 мин в барабанном смесителе. Наконец, смесь прессуют в таблеткиядра, используя роторный таблеточный пресс Kilian.
Пример 8.
Ингредиент Количество (мг/таблетка)
Линаглиптин 5,0
Безводный гидрофосфат кальция 172,3
Стеарилфумарат натрия 2,7
Сумма 180
Линаглиптин и безводный гидрофосфат кальция смешивают в сухом виде в барабанном смесителе в течение примерно 10 мин. Добавляют стеарилфумарат натрия и компоненты смешивают в течение примерно 1 мин в барабанном смесителе. Наконец, смесь прессуют в таблетки-ядра, используя роторный таблеточный пресс Kilian.
Пример 9.
Ингредиент Количество (мг/таблетка)
Линаглиптин 5,0
Безводный гидрофосфат кальция 172,3
Стеарат магния 2,7
Сумма 180
Линаглиптин и безводный гидрофосфат кальция смешивают в сухом виде в барабанном смесителе в течение примерно 10 мин. Добавляют стеарат магния и компоненты смешивают в течение примерно 1 мин в барабанном смесителе. Наконец, смесь прессуют в таблетки-ядра, используя роторный таблеточный пресс Kilian.
Пример 10.
Ингредиент Количество (мг/таблетка)
Линаглиптин 5,0
Безводный гидрофосфат кальция 67,3
Маннит 105,0
Стеарилфумарат натрия 2,7
Сумма 180
Линаглиптин, безводный гидрофосфат кальция и маннит смешивают в сухом виде в барабанном смесителе в течение примерно 10 мин. Добавляют стеарилфумарат натрия и компоненты смешивают в
- 9 037498 течение примерно 1 мин в барабанном смесителе. Наконец, смесь прессуют в таблетки-ядра, используя роторный таблеточный пресс Kilian.
Пример 11.
Ингредиент Количество (мг/таблетка)
Линаглиптин 5,0
Безводный гидрофосфат кальция 67,3
Маннит 105,0
Стеарат магния 2,7
Сумма 180
Линаглиптин, безводный гидрофосфат кальция и маннит смешивают в сухом виде во вращающемся барабанном смесителе в течение примерно 10 мин. Добавляют стеарат магния и компоненты смешивают в течение примерно 1 мин в барабанном смесителе. Наконец, смесь прессуют в таблетки-ядра, используя роторный таблеточный пресс Kilian.
Пример 12.
9,7 мг гидроксипропилметилцеллюлозы, 2,4 мг полиэтиленгликоля 6000, 0,875 мг талька, 2,1 мг диоксида титана и 0,015 мг оксида железа суспендируют в 25 г воды при температуре окружающей среды с получением суспензии для покрытия оболочкой. Таблетки-ядра, полученные в примерах 1-11, покрывают суспензией для покрытия оболочкой в дражировочном котле до прибавки массы 5 мг/таблетка с получением покрытых оболочкой таблеток.
Когда таблетки примеров 1-12 подвергают тесту на растворение согласно способу с использованием лопастной мешалки, описанному в Европейской фармакопеи 8.0 раздел 2.9.3, в тестовом объеме 900 мл в среде тестирования 0,01 М HCl при скорости перемешивания 50 об/мин, используя устройство с фотометром Sotax АР 825 (длина волны 228 нм), не менее 90% активного ингредиента растворяется в течение 10 мин и не менее 95% активного ингредиента растворяется в течение 15 мин.
Когда таблетки примеров 1-12 подвергают испытанию на однородность состава, описанному в Европейской фармакопее 8.0, раздел 2.9.40 (количество образцов = 10), требования к однородности дозирования выполняются (приемочное значение первых 10 единиц дозирования меньше или равно L1 проценту).
Когда прочность таблетки для таблеток примеров 1-11 определяют согласно Европейской фармакопее 8.0, раздел 2.9.8 (прочность таблеток на сжатие) с помощью аппарата SchleunigerTyp 6D 4.11/ 6D 4.50, где таблетки помещают между между зажимами таким образом, чтобы прикладывать силу к самой длинной оси таблеток, когда это применимо, прочность таблеток находится в диапазоне от 60 до 120 Н.
Пример 13.
Ингредиент Количество (мг/таблетка)
Линаглиптин 20,0
Безводный гидрофосфат кальция 58,0
Натрия крахмалгликолят 20,0
Стеарилфумарат натрия 2,0
Сумма 100
Линаглиптин, безводный гидрофосфат кальция и натрия крахмалгликолят просеивают через сито 0,8 мм и смешивают в сухом виде в смесителе Turbula в течение примерно 10 мин. Стеарилфумарат натрия просеивают через сито 0,5 мм, добавляют к смеси остальных компонентов и все компоненты смешивают в течение примерно 1 мин. Наконец, смесь прессуют в таблетки-ядра, используя роторный таблеточный пресс.
- 10 037498
Пример 14 (сравнительный пример).
Ингредиент Количество (мг/таблетка)
Линаглиптин 20,0
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PHI02) 54,5
Натрия крахмалгликолят 20,0
Диоксид кремния(Аего8Й) 0,5
Сукралоза 1,0
Лимонный корригент 2,0
Натрия стеарилфумарат 2,0
Сумма 100
Линаглиптин, микрокристаллическую целлюлозу, натрия крахмалгликолят, сукралозу и лимонный корригент просеивают через сито 0,8 мм и смешивают в сухом виде в смесителе Turbula в течение примерно 10 мин. Диоксид кремния и стеарилфумарат натрия просеивают через сито 0,5 мм, добавляют к смеси остальных компонентов и все компоненты смешивают в течение примерно 3 мин. Наконец, смесь прессуют в таблетки-ядра, используя роторный таблеточный пресс.
При сравнении способа изготовления таблеток примера 13 и сравнительного примера 14 было отмечено, что текучесть массы для таблетирования согласно сравнительному примеру 14 была неудовлеторительной, имея результатом нестабильный процесс таблетирования, дающий таблетки, имеющие неприемлемые флуктуации массы таблеток и прочности таблеток, как показано в таблице ниже.
Образец таблетки Прочность таблетки [Н] Образец таблетки Масса таблетки [мг]
1 68,0 1 99,1
2 68,9 2 100,5
3 67,3 3 103,9
4 69,5 4 101,0
5 79,4 5 108,2
6 56,4 6 99,6
7 47,3 7 94,9
8 76,2 8 99,0
9 56,6 9 95,5
10 93,6 10 105,4
Среднее 68,3 Среднее 100,71
Максимум 93,6 Максимум 94,9
Минимум 47,3 Минимум 108,2
Максимумминимум 46,3 Максимумминимум 13,3
Для сравнения, масса для таблетирования примера 13 согласно изобретению показывала отсутствие проблем с текучестью и могла быть обработана без каких-либо затруднений. Как следствие, прочность таблеток и масса таблеток варьировали в приемлемом диапазоне, как показано в таблице ниже.
- 11 037498
Образец таблетки Прочность таблетки [Н] Образец таблетки Масса таблетки [мг]
1 64,1 1 99,2
2 49,1 2 100,8
3 54,0 3 102,2
4 61,2 4 103,9
5 55,8 5 99,6
6 60,0 6 104,2
7 57,4 7 103,0
8 54,5 8 102,6
9 56,6 9 100,8
10 49,9 10 99,2
Среднее 56,3 Среднее 101,55
Максимум 64,1 Максимум 99,2
Минимум 49,1 Минимум 104,2
Максимумминимум 15,0 Максимумминимум 5,0
Тест на растворение с 3 таблетками, изготовленными согласно сравнительному примеру 14, и с 3 таблетками, изготовленными согласно примеру 13 по изобретению, показали, что полное растворение достигалось через 15 мин для всех проанализированных таблеток.
Время [мин] Растворение (среднее значение для 3 таблеток, изготовленных согласно Примеру 13) [%] Растворение (среднее значение для 3 таблеток, изготовленных согласно сравнительному Примеру 14) [%]
15 99 100
30 104 101
60 105 101
Пример 15.
Ингредиент Количество (мг/таблетка)
Линаглиптин 5,0
Безводный гидрофосфат кальция 166,9
Коллидон CL (кросповидон) 5,4
Стеарат магния 0,69
Сумма 177,99
Линаглиптин, безводный гидрофосфат кальция и кросповидон просеивают через сито 0,8 мм и смешивают в сухом виде в смесителе Turbula в течение примерно 10 мин. Стеарат магния просеивают через сито 0,5 мм, добавляют к смеси остальных компонентов и все компоненты смешивают в течение примерно 1 мин. Наконец, смесь прессуют в таблетки-ядра, используя роторный таблеточный пресс.
- 12 037498
Пример 16 (сравнительный пример).
Ингредиент Количество (мг/таблетка)
Линаглиптин 5,0
Маннит (Pearlitol 160С) 166,9
Коллидон VA64 (коповидон) 5,4
Стеарат магния 0,69
Сумма 177,99
5,4 г коповидона (Kollidon VA64, Luviskol), 5,0 г линаглиптина и 50,0 г маннита смешивают в сухом виде в барабанном смесителе в течение примерно 10 мин с получением премикса. Премикс измельчают в течение примерно 10 мин с помощью штифтовой мельницы. Добавляют к премиксу 116,9 г маннита и перемешивают в течение примерно 10 мин в барабанном смесителе. Эту смесь уплотняют на роликовом уплотнителе. Уплотненную смесь пропускают через сито 1,0 мм. Добавляют 0,69 г стеарата магния и компоненты смешивают в течение примерно 1 мин в барабанном смесителе. Наконец, смесь прессуют в таблетки-ядра, используя роторный таблеточный пресс.
Однородность состава таблеток, полученных по примеру 15 и по сравнительному примеру 16 была определена согласно Европейской фармакопее 8.0, раздел 2.9.40.
Пример 15 Сравнительный Пример 16
Образец таблетки Анализ [%] Образец таблетки Анализ [%]
1 95,831 1 91,798
2 104,340 2 85,534
3 95,020 3 89,447
4 101,098 4 89,849
5 105,331 5 86,698
6 100,302 6 86,721
7 95,751 7 90,398
8 97,546 8 92,190
9 101,882 9 88,797
10 99,697 10 86,112
Среднее 99,7 88,8
Минимум 95,0 85,5
Максимум 105,3 92,2
Приемочное значение 8,7 Приемочное значение 15,5
В то время как таблетки, изготовленные согласно примеру 15, имеют приемочное значение 8,7 и, таким образом, соответствуют Европейской фармакопее (требование к однородности дозировки выполнено), таблетки, изготовленные согласно сравнительному примеру 16, имеющие приемочное значение 15,5, не соответствуют Европейской фармакопее (требование к однородности дозировки не выполнено).

Claims (3)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция в форме таблетки, полученной прямым прессованием, содержащая линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, где разбавитель представляет собой комбинацию безводного гидрофосфата кальция и маннита в соотношении 30-50% безводного гидрофосфата кальция к 50-70% маннита по массе от суммарного количества безводного гидрофосфата кальция и маннита и где фармацевтическая композиция не содержит связующее ве
    - 13 037498 щество, выбранное из группы, состоящей из коповидона и микрокристаллической целлюлозы.
    2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая дополнительно один или более эксципиентов, выбранных из разрыхлителей и смазывающих веществ.
    3. Фармацевтическая композиция по п.2, где смазывающее вещество выбрано из стеарата магния, талька, стеариновой кислоты, бегената кальция, стеарата кальция и стеарилфумарата натрия.
    4. Фармацевтическая композиция по п.2, где разрыхлитель выбран из крахмала, кросповидона, натрия крахмалгликолята и кроскармеллозы натрия.
    5. Фармацевтическая композиция по п.1, которая не содержит связующее вещество и не содержит разрыхлитель.
    6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, которая находится в форме таблетки, покрытой оболочкой таблетки, шипучей таблетки, распадающейся в полости рта таблетки, жевательной таблетки или капсулы, заполненной минитаблетками.
    7. Фармацевтическая композиция по п.6, где оболочка покрытой оболочкой таблетки содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана и, возможно, краситель.
    8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, где линаглиптин присутствует в виде аморфного линаглиптина, кристаллического линаглиптина, имеющего полиморфную форму А, кристаллического линаглиптина, имеющего полиморфную форму В, и/или кристаллического линаглиптина, имеющего полиморфную форму С.
    9. Фармацевтическая композиция по п.8, где линаглиптин присутствует в виде смеси кристаллического линаглиптина, имеющего полиморфную форму А, и кристаллического линаглиптина, имеющего полиморфную форму В.
    10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, которая представляет собой таблетку, имеющую прочность таблетки в диапазоне от 60 до 120 Н, более предпочтительно от 60 до 100 Н, еще более предпочтительно от 70 до 90 Н.
    11. Способ изготовления фармацевтической композиции по любому из пп.1-10, включающий следующие стадии:
    1) смешивание линаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли и эксципиентов, за исключением смазывающего вещества;
  2. 2) смазывание смеси с помощью смазывающего вещества;
  3. 3) прямое прессование смеси.
EA201890744A 2015-10-09 2016-10-07 Фармацевтическая композиция, содержащая 8-[(3r)-3-амино-1-пиперидинил]-7-(2-бутин-1-ил)-3,7-дигидро-3-метил-1-[4-метил-2-хиназолинилметил]-1h-пурин-2,6-дион или его фармацевтически приемлемую соль EA037498B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15189208 2015-10-09
PCT/EP2016/073952 WO2017060398A1 (en) 2015-10-09 2016-10-07 Pharmaceutical composition containing 8-[(3r)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]-1h-purine-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201890744A1 EA201890744A1 (ru) 2018-09-28
EA037498B1 true EA037498B1 (ru) 2021-04-05

Family

ID=54293102

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201890744A EA037498B1 (ru) 2015-10-09 2016-10-07 Фармацевтическая композиция, содержащая 8-[(3r)-3-амино-1-пиперидинил]-7-(2-бутин-1-ил)-3,7-дигидро-3-метил-1-[4-метил-2-хиназолинилметил]-1h-пурин-2,6-дион или его фармацевтически приемлемую соль

Country Status (8)

Country Link
US (1) US10668073B2 (ru)
EP (1) EP3359136A1 (ru)
JP (1) JP6839708B2 (ru)
CN (1) CN108174596A (ru)
AU (1) AU2016335082A1 (ru)
CA (1) CA2998982A1 (ru)
EA (1) EA037498B1 (ru)
WO (1) WO2017060398A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3801539A4 (en) 2018-06-01 2022-02-23 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi SOLID ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF LINAGLIPTIN
CN110496129B (zh) * 2018-11-23 2021-06-04 北京中医药大学 利拉利汀的抗肿瘤活性及其新用途
JP7245694B2 (ja) * 2019-03-26 2023-03-24 エルメッド株式会社 リナグリプチン含有医薬組成物及びその製造方法、並びにリナグリプチン含有医薬組成物の品質の向上方法
JPWO2022102457A1 (ru) * 2020-11-10 2022-05-19

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014026939A1 (en) * 2012-08-13 2014-02-20 Sandoz Ag Stable pharmaceutical composition containing 8-[(3r)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]-1h-purine-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2014193528A1 (en) * 2013-04-29 2014-12-04 Anovel Pharmaceuticals, Llc Amorphous dosage forms and methods
EP2848242A1 (en) * 2013-09-12 2015-03-18 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Orally disintegrating formulations of Linagliptin

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4233524B2 (ja) 2002-08-21 2009-03-04 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト ８−［３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン、その製造およびその薬理組成物としての使用
CA2810839A1 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh A polymorphic form of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
BRPI0923121A2 (pt) 2008-12-23 2015-08-11 Boehringer Ingelheim Int Formas salinas de compostos orgânico
US20120258170A1 (en) * 2009-05-20 2012-10-11 Nutracryst Therapeutics Private Limited Pharmaceutical co-crystals of quercetin
AU2012252380B2 (en) 2011-05-10 2016-09-08 Sandoz Ag Polymorph of Linagliptin benzoate
CN103006663A (zh) * 2011-09-23 2013-04-03 重庆药友制药有限责任公司 一种瑞舒伐他汀钙的药物组合物
CN102631331A (zh) * 2012-04-26 2012-08-15 北京哈三联科技股份有限公司 奥氮平口腔崩解片制剂及其制备方法
EP2996679A1 (en) * 2013-05-16 2016-03-23 Sandoz AG Tablet with increased drug load of odanacatib

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014026939A1 (en) * 2012-08-13 2014-02-20 Sandoz Ag Stable pharmaceutical composition containing 8-[(3r)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]-1h-purine-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2014193528A1 (en) * 2013-04-29 2014-12-04 Anovel Pharmaceuticals, Llc Amorphous dosage forms and methods
EP2848242A1 (en) * 2013-09-12 2015-03-18 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Orally disintegrating formulations of Linagliptin

Also Published As

Publication number Publication date
JP6839708B2 (ja) 2021-03-10
EA201890744A1 (ru) 2018-09-28
AU2016335082A1 (en) 2018-04-12
US20180243310A1 (en) 2018-08-30
US10668073B2 (en) 2020-06-02
CN108174596A (zh) 2018-06-15
EP3359136A1 (en) 2018-08-15
JP2018530566A (ja) 2018-10-18
WO2017060398A1 (en) 2017-04-13
CA2998982A1 (en) 2017-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK3017811T3 (en) APIXABAN FORMULATIONS
EP2331074B1 (en) Granulates, process for preparing them and pharmaceutical products containing them
KR20090016611A (ko) 메만틴의 약학 조성물
JP2009504744A (ja) バルサルタンとアムロジピンの固体投与形態およびその製造方法
EA037498B1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая 8-[(3r)-3-амино-1-пиперидинил]-7-(2-бутин-1-ил)-3,7-дигидро-3-метил-1-[4-метил-2-хиназолинилметил]-1h-пурин-2,6-дион или его фармацевтически приемлемую соль
EP2068835A2 (en) Imatinib compositions
EP2435052B1 (en) Solid oral dosage forms of lamivudine with isomalt
US20090088424A1 (en) Methods and compositions for controlling the bioavailability of poorly soluble drugs
EP3860606B1 (en) Pharmaceutical composition comprising lenvatinib esylate or tosylate
CN114867469A (zh) 包含氨基甲酸酯化合物的口服药物组合物及其制备方法
EP2559431A1 (en) Pharmaceutical composition comprising 4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methyl-pyridine-2-carboxamide
EP2065035B1 (en) Pharmaceutical formulations containing irbesartan
EP3335702A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising omarigliptin
RU2321405C2 (ru) Лекарственное средство, обладающее анальгезирующим, жаропонижающим и психостимулирующим действием, и способ его получения
US10548848B2 (en) Alogliptin formulation
EP3505160A1 (en) Preparation of a solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban and production thereof
KR20120134545A (ko) 안정성 및 함량 균일성이 개선된 속방성 약학 조성물의 제조방법
WO2003084510A1 (en) Novel pharmaceutical compositions for antihistaminic-decongestant combination and method of making such compositions
EP3335703A1 (en) Pharmaceutical composition comprising omarigliptin
US20030119901A1 (en) Pharmaceutical formulation containing an LTB4 antagonist
WO2017073738A1 (ja) フェキソフェナジンを有効成分とする錠剤
WO2020240505A1 (en) Immediate release fixed-dose combination of memantine and donepezil
WO2006103506A1 (en) Sertraline-containing pharmaceutical compositions and a process for preparation thereof
CN115843243A (zh) 盐酸鲁拉西酮组合物及其制备方法
WO2009063484A2 (en) Stable pharmaceutical composition of lamotrigine