KR20240025595A - 고형제의 멜라토닌 제제 - Google Patents
고형제의 멜라토닌 제제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240025595A KR20240025595A KR1020247000612A KR20247000612A KR20240025595A KR 20240025595 A KR20240025595 A KR 20240025595A KR 1020247000612 A KR1020247000612 A KR 1020247000612A KR 20247000612 A KR20247000612 A KR 20247000612A KR 20240025595 A KR20240025595 A KR 20240025595A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- melatonin
- micronized
- microcrystalline cellulose
- immediate
- amount
- Prior art date
Links
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 351
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 350
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 title claims abstract description 350
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 81
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 213
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims abstract description 125
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 236
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 138
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 133
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 122
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 114
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 114
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 114
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 114
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 90
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 74
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 73
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 73
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 72
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 57
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 45
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 37
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 37
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 37
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 37
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical group [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 33
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 33
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 32
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 31
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 29
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 18
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 7
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 10
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 abstract description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 67
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 30
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 27
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 23
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 22
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 18
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 17
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 16
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 15
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 10
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 9
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 9
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 8
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 8
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 7
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 7
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical group CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- -1 glidants Substances 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000712 neurohormone Substances 0.000 description 4
- 102000008434 neuropeptide hormone activity proteins Human genes 0.000 description 4
- 108040002669 neuropeptide hormone activity proteins Proteins 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 4
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 206010012209 Delayed sleep phase Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 3
- 238000012369 In process control Methods 0.000 description 3
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 3
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 3
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 3
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 3
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 3
- 238000010965 in-process control Methods 0.000 description 3
- 208000033915 jet lag type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 3
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 3
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 3
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 3
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 3
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 3
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N Ethyl maltol Chemical compound CCC=1OC=CC(=O)C=1O YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121985 Non-benzodiazepine hypnotic Drugs 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M chlormequat chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCCl UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 229940093503 ethyl maltol Drugs 0.000 description 2
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920005614 potassium polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101100361281 Caenorhabditis elegans rpm-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000035976 Developmental Disabilities Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 201000010538 Lactose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 102000001419 Melatonin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050009605 Melatonin receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010027590 Middle insomnia Diseases 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 101000702105 Rattus norvegicus Sproutin Proteins 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012669 compression test Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 229960000829 kaolin Drugs 0.000 description 1
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 210000001724 microfibril Anatomy 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007180 physiological regulation Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 1
- 230000008454 sleep-wake cycle Effects 0.000 description 1
- 238000001374 small-angle light scattering Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000010977 unit operation Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
본 발명은 속방성 프로파일을 갖는 고형제의 멜라토닌 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 유기 용매와 같은 임의의 용매를 필요로 하지 않고 건식 혼합 공정으로 제조될 수 있는 멜라토닌 정제에 관한 것이다.
Description
분야
본 발명은 속방성(rapid-release) 프로파일을 갖는 고형제의 멜라토닌 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 유기용매와 같은 임의의 용매를 필요로 하지 않고 건식 혼합 공정으로 제조될 수 있는 멜라토닌 정제에 관한 것이다.
수면 장애는 전 세계적으로 수억 명의 사람들에게 연속적으로 영향을 미치고 있으며, 그 중 다수는 삶의 질, 생산성 결여 및 높은 건강 관리 활용에서의 부정적인 영향으로 고통을 받고 있다. 가장 흔한 수면 장애는 불면증, 보다 말 그대로 잠을 이루지 못하는 것이다. 불면증은 다양한 병인 및 심각도를 가지고 성인 인구의 최대 6-12% 및 어린이의 15-25% 까지나 영향을 미치는 것으로 추정된다. 따라서, 수면 장애의 치료에 대한 필요성이 매우 크다.
일반적으로, 바르비투르산계, 이후 벤조디아제핀계 및 퀴나졸리논계와 같은 합성 수면제가 수면을 유도하는 데 사용되었다. 주로 GABAA 수용체에서 신경전달물질 감마-아미노부티르산(GABA)의 효과를 강화하는 벤조디아제핀계가 수면 장애로 고통을 받는 개체에게 처방되었다. 그러나, 벤조디아제핀계의 장기간 사용은 의존성, 낮 시간 진정 및 호흡 저하의 위험으로 인해 권장되지 않고, 기껏해야 최저 유효 용량으로 간헐적인 투여만이 권장된다. 또한 벤조디아제핀계는 일반적으로 얕은 수면을 증가시키고 깊은 수면을 감소시켜 수면의 질을 악화시킨다.
벤조디아제핀계와 관련된 안전성 문제에 대응하여, 비-벤조디아제핀 수면제(또는 소위 Z-약물)가 1990년대 초에 도입되었다. 이들 약물은 본질적으로 "벤조디아제핀과 유사"하고 유사한 약력학적 프로파일을 나타낸다. 비-벤조디아제핀계의 사용이 보다 대중화되었지만, 개선되었음을 주장하는 효능에 대해서는 여전히 논란이 있고 벤조디아제핀과 유사한 부작용이 빈번히 발생한다.
합성 수면제와 달리, 멜라토닌은 뇌에 있는 송과선에서 방출되는 자연 발생 인돌 호르몬이다. 이는 주로 밤에 방출되고, 멜라토닌이 수면-기상 주기를 조절하는 일주기 리듬의 조절에 관여하며, 이의 효과가 대부분 멜라토닌 수용체와의 상호작용을 통해 나타난다는 것은 잘 알려져 있다. 멜라토닌은 또한 계절성 주기와 관련된 수면 패턴을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 멜라토닌은 신체 기능의 다른 생물학적 및 생리학적 조절에 관여하며, 이 중 일부는 항산화제 및 자유 라디칼 제거제(scavenger)로서의 역할과 관련이 있다.
멜라토닌은 화학적 동일성이 N-아세틸-5-메톡시트립타민인 신경호르몬이고 중간체로서 세로토닌을 통해 트립토판으로부터 제조된다. 과거에는 멜라토닌이 소의 송과체 조직으로부터 유래되었지만, 오늘날에는 주로 합성이므로 오염 위험 또는 감염 물질 전달의 수단이 제한된다.
수면을 유도하기 위해 멜라토닌을 사용하면 기존의 합성 수면제에 비해 몇 가지 장점이 있다. 첫째, 멜라토닌은 자연적으로 대사되어 혈중 수준이 투여 6-8시간 이내에 일반적인 낮 시간 수준으로 돌아간다. 따라서, 멜라토닌은 많은 경우 기존 수면제의 문제와 같이 투여 다음날 유해작용을 유발하지 않는다. 중요한 것은 멜라토닌은 기존의 수면제와 동일한 의존성의 위험을 나타내지 않고 자연 발생 및 내인성 화합물이기 때문에 벤조디아제핀계와 같은 기억상실 효과를 유도하지 않는다는 것이다.
수면 유도제로서 멜라토닌의 많은 이점을 고려할 때, 의약품으로서의 멜라토닌의 사용은 널리 연구되어 왔다. 멜라토닌은 고형제 또는 액체 제형(liquid dosage form)으로 제공될 수 있다. 후자는 액체 제제가 고형제보다 유통기한이 보다 짧기 때문에 소비자에게 그리 편리하지 않다는 단점이 있다. 반면, 고형제는 멜라토닌의 혈중 수준이 약 1시간에 최고치에 도달하도록 유발하여, 액체 제제와 비슷한 빠른 수면 유도 효과를 용이하게 하는 속방성 제제로 제공되어야 한다.
유감스럽게도, 멜라토닌의 속방성 제제를 제조하는 것은 어려운 것으로 입증되었다. 특이적으로, 멜라토닌의 높은 응집성 및 접착성의 정도와 같은 본질적인 특성으로 인해 요구되는 균질성을 갖춘 고형제의 제제화는 어려운 작업이 된다. 특히, 산업적으로 실현 가능할 만큼 짧은 혼합 기간 내에 건식 블렌드에서 충분한 균질성을 수득하는 것이 어렵다. 불충분한 균질성 문제는 습식 과립화에서와 같이 멜라토닌을 용매에 용출 및 분산시킴으로써 해결될 수 있다. 그러나 이 접근법은 두 가지의 어려움이 있다. 첫째, 멜라토닌은 수용액에 대한 용해성이 낮기 때문에, 아세톤 또는 에탄올과 같은 유기 용매의 사용을 필요로 할 가능성이 높다. 그러나, 유기용매는 안전성의 위험으로 인해 의약적 제제의 산업적 생산에 적합하지 않다. 둘째, 습식 과립화와 같은 습식 처리 단계를 첨가하면 고형제 멜라토닌 제제의 대규모 생산 능력이 크게 감소한다.
따라서, 균질하게 분포된 멜라토닌의 속방성 고형제의 제조 방법을 제공하는 것이 유리할 것이다. 특이적으로, 이러한 방법은 유리하게는 습식 공정 단계를 포함하지 않고 이에 따라 향상된 대규모 제조 능력을 가능하게 할 수 있다. 산업적으로 매력적인 빠른 방법을 제공하는 것이 특히 유리할 것이다.
요약
수면 장애를 완화하기 위한 제제는 매일 얼마나 많은 생명이 영향을 받는지의 관점에서 고려할 때 매우 중요하다. 자연 발생 신경호르몬인 멜라토닌은 기존 합성 수면제와 연관된 심각한 유해작용의 위험 없이 수면을 유도하는 데 사용될 수 있다. 그러나, 멜라토닌을 신속한 효과를 갖는 고형제로 제공하는 것은 어려웠고 특히 생산 규모의 조정이 어렵다. 따라서, 속방성 프로파일을 갖는 고품질 고형제로 제제화된 멜라토닌의 대규모 제조를 가능하게 하는 공정에 대한 요구가 아직 충족되지 않았다.
본 발명은 고형제의 속방성 멜라토닌 제제의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 임의의 번거로운 습식 처리 단계를 제거하는 일련의 건식 혼합 단계를 포함하므로 특히 대규모 생산에 적합하다. 제제의 건식 처리는 고형제의 배치 전반에 걸쳐 성분의 균질한 분포를 달성하는 동시에, 요구되는 표준에 따라 고형제를 전달하도록 설계되었다. 본 발명은 또한 수면 장애를 퇴치하는 신속한 효과를 제공하는 고형제의 멜라토닌 제제를 제공한다.
따라서, 본 발명의 목적은 개체가 섭취할 때 신속하게 방출되어 이의 효과를 나타내는 정확하게 정의된 용량의 멜라토닌을 갖는 고형제의 제조 방법의 제공에 관한 것이다.
특히, 본 발명의 목적은 성분의 건식 처리만을 수반하는 멜라토닌을 포함하는 고형제의 대규모 생산 방법을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명의 측면은 고형제의 속방성 멜라토닌 제제의 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은:
i) 제1 구성성분을 혼합 용기에 첨가하여 제1 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 제1 첨가 단계로서,
제1 구성성분은 하나 이상의 충전제 및 선택적으로 하나 이상의 활택제 및/또는 붕해제를 포함하는, 단계,
ii) 제1 양의 미세결정질 셀룰로스 및 총량의 미분화된 멜라토닌을 제공하고, 상기 제1 양의 미세결정질 셀룰로스 및 상기 총량의 미분화된 멜라토닌을 혼합 용기에 다중 부분으로 단계적으로 첨가하는 단계를 포함하는 단계적 첨가 단계,
iii) 제2 구성성분을 혼합 용기에 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 제2 첨가 단계로서,
제2 구성성분은 제2 양의 미세결정질 셀룰로스 및 선택적으로 하나 이상의 충전제, 활택제 및/또는 붕해제를 포함하고, 제2 혼합물은 미분화된 멜라토닌, 미세결정질 셀룰로스, 충전제, 활택제 및 붕해제를 포함하는, 단계
iv) 마그네슘 스테아레이트를 혼합 용기에 첨가하여 최종 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 제3 첨가 단계, 및
v)
최종 혼합물을 고형제로 처리하는 단계를 포함하는 처리 단계,
를 포함하며;
여기서 제1 및/또는 제2 첨가 단계 중 적어도 하나는 하나 이상의 활택제를 첨가하는 단계를 포함하고,
여기서 제1 및/또는 제2 첨가 단계 중 적어도 하나는 하나 이상의 붕해제를 첨가하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기술된 바와 같은 방법에 의해 수득 가능한 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이며, 이는
- 0.2-3 wt%의 미분화된 멜라토닌,
- 20-35 wt%의 미세결정질 셀룰로스,
- 65-75 wt%의 하나 이상의 충전제,
- 0.2-0.8 wt%의 하나 이상의 활택제,
- 1-3 wt%의 하나 이상의 붕해제, 및
- 적어도 3 wt%의 마그네슘 스테아레이트,
를 포함하며;
여기서 제제는 고형제로서 제공되고 wt%는 제제의 총 중량에 대한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 약제로의 사용을 위한 본원에 기술된 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 수면 장애 치료에의 사용을 위한 본원에 기술된 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 하기를 포함하는 파트의 키트에 관한 것이다:
- 본원에 기술된 바와 같은 속방성 멜라토닌 제제를 포함하는 다수의 고형제, 및
- 선택적으로, 사용상의 지침.
도 1은 상이한 타정력(compression force)으로 타정된 정제인 N4, N7 및 N10의 용출 프로파일을 나타내고; x축: 시간, 분; y축: 용출된 API의 백분율이다. N4; 4.5, 8 및 10 kN; N7: 5.3 및 9 kN; N10: 5 및 8 kN.
도 2는 제제에 붕해제를 갖거나 갖지 않는 멜라토닌 제제의 용출 프로파일을 나타낸다. 타정력이 각각 5 kN (3 mg - 5 kN - 0% Cam) 및 8 kN (3 mg - 8 kN - 0% Cam)인 N10뿐만 아니라 각각 5 kN 및 8 kN으로 타정된 실험 번호 1 (3 mg - 0% Cam)이 나타난다.
본 발명을 하기에서 보다 상세하게 설명한다.
도 2는 제제에 붕해제를 갖거나 갖지 않는 멜라토닌 제제의 용출 프로파일을 나타낸다. 타정력이 각각 5 kN (3 mg - 5 kN - 0% Cam) 및 8 kN (3 mg - 8 kN - 0% Cam)인 N10뿐만 아니라 각각 5 kN 및 8 kN으로 타정된 실험 번호 1 (3 mg - 0% Cam)이 나타난다.
본 발명을 하기에서 보다 상세하게 설명한다.
정의
본 발명을 보다 상세하게 설명하기 전에, 일련의 용어 및 관례가 먼저 정의된다:
멜라토닌
본 맥락에서, 용어 "멜라토닌"은 뇌의 송과선에서 방출되는 신경호르몬을 지칭한다. 멜라토닌은 N-아세틸-5-메톡시트리파민의 화학적 동일성을 갖는다. 멜라토닌의 일 형태는 미분화된 멜라토닌이며, 여기서 멜라토닌 입자는 분쇄되어 입자 크기를 감소시켰다.
미분화된 멜라토닌
본 맥락에서, 용어 "미분화된 멜라토닌"은 레이저 회절을 사용하여 측정될 경우 30 ㎛ 이하의 D90을 갖는 멜라토닌 입자의 집단을 지칭한다. D90은 집단 내 입자의 90%가 이 값 미만의 직경을 갖는 값을 기술한다.
입자 크기 및 입자 크기 분포 (PSD)는 측정 셀 Hydro 2000μP를 갖춘 Malvern Instruments의 Malvern Mastersizer 2000을 사용하여 측정할 수 있다. 이 입자 크기 분석기는 레이저 회절을 기반으로 하고 고형 입자 멜라토닌의 PSD를 정확하게 측정할 수 있다. 낮은 각의 레이저 광 산란은 입자의 부피에 반응하고 밀도가 일정하게 유지될 때 중량-평균 입자 크기와 등가의 부피-평균 입자 크기를 수득한다.
Malvern Mastersizer 2000 (Hydro 2000S 측정 셀)의 설정은 하기와 같다.
분석 모델:
범용(입자 형상=불규칙)
광학 특성 물질: RI=1.60 흡수 = 0
펌프 속도: 2500 rpm
초음파: 해당 없음
분산제명: 헵탄, 헵탄 RI: 1.39
멜라토닌 F RI: 1.6 흡수 = 0
샘플량: 50 mg
차폐: 5-25%
측정 시간: 60초
백그라운드 시간: 10초
분취물: SOP에 대해 1
측정: 분취물에 대해 3
지연: 10초
평균 결과 생성: 예(yes)
세정 모드: 수동 완전 세정
미세결정질 셀룰로스
본 맥락에서, 용어 "미세결정질 셀룰로스" 또는 "MCC"는 1-4 베타 글리코시드 결합에 의해 연결된 글루코스 단위로 구성되는 자연 발생 중합체의 미세섬유의 단리된 결정질 영역을 지칭한다. 따라서, MCC는 섬유질 구조를 가지고 결합제로서 기능한다.
결합제는 고형제의 성분을 함께 유지하여 고형제가 요구되는 기계적 강도로 형성될 수 있도록 한다.
충전제
본 맥락에서, 용어 "충전제"는 낮은 활성 용량으로 고형제에 부피를 제공하는 물질을 지칭한다. 따라서, 충전제를 첨가하여 소량의 활성 성분을 보다 편리하게 취급하도록 한다. 충전제는 일반적으로 비활성 상태이다.
활택제
본 맥락에서, 용어 "활택제"는 고형제에 첨가되어 유동성 특성을 개선하는 물질을 지칭한다. 일반적으로, 활택제는 입자간 마찰 및 응집을 감소시킴으로써 분말 유동을 촉진한다.
붕해제
본 맥락에서, 용어 "붕해제"는 용매와 같은 변화된 환경에 노출될 때 고형제의 붕해를 유발하는 물질을 지칭한다. 일반적으로 붕해제는 용매, 예를 들어 소화관에 노출될 경우 확산되고 용출되어, 흡수 및 생체 이용률 촉진을 위해 활성 성분을 방출한다.
윤활제
본 맥락에서, 용어 "윤활제"는 최종 분말 혼합물이 고형제로 최종 처리되는 동안 장치 표면에 부착되는 것을 상쇄시키는 물질을 지칭한다. 따라서, 윤활제는 성분이, 예를 들어 정제 펀치에 고착(sticking)되는 것을 방지하고 고형물 및 다이(die) 벽 사이의 낮은 마찰로 정제의 타정 및 배출이 발생할 수 있게 보장할 수 있다. 윤활제는 성분이 서로 응고되는 것을 방지하는 데에도 기여할 수 있다.
속방성 제제
본 맥락에서, 용어 "속방성 제제"는 개체가 섭취한 직후 활성 성분을 방출하도록 설계된 제제를 지칭한다. 이러한 유형의 제제는 특수 코팅 등과 같은 속도 제어 특성이 거의 없거나 전혀 없이 활성 성분의 빠른 생체 이용률을 촉진한다.
특히 정제와 관련하여, 용어 "즉시 방출성(immediate release) 정제"가 자주 사용된다. 따라서, 용어 "속방성 제제" 및 "즉시 방출성 제제"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
고형제
본 맥락에서, 용어 "고형제"는 멜라토닌 제제의 물리적 형태를 지칭한다. 따라서, 고형제는 정제, 환제, 로젠지(lozenges), 캡슐, 및 패스틸(pastille)을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
고형제는 특정 형태 (예를 들어, 정제와 같음)의 활성 성분 및 기타 성분 (예를 들어, 충전제, 결합제, 활택제, 윤활제, 붕해제)의 특이적 혼합물로 시판되어, 특정 용량으로 할당되는 형태의 제품에 상응하는 단위 용량으로 제공될 수 있다.
향미제
본 맥락에서, 용어 "향미제"는 활성 성분 또는 기타 성분으로 인해 유발되는 임의의 불쾌한 맛을 가리고 소비자의 관능적 경험을 개선시키기 위해 사용되는 물질을 지칭한다. 향미제는 천연 또는 인공 유래일 수 있다.
중량 백분율 (wt%)
본 맥락에서, 용어 "중량 백분율" 또는 "wt%"는 달리 정의되지 않는 한 명시된 총 중량의 제제 또는 고형제에 대한 각 성분(멜라토닌, 충전제, 결합제, 활택제, 윤활제, 붕해제)의 상대적 중량을 지칭한다.
따라서 분명하게 명시된 경우, 중량 백분율은 제제의 개별 성분과 관련하여 정의될 수 있다.
균질성
본 맥락에서, 용어 "균질성"은 활성 성분이 제제 전반에 걸쳐 그리고 최종 고형제에 분포되는 균일성의 정도를 지칭한다. 따라서, 높은 정도의 균질성은 각 고형제에 거의 등가량의 활성 성분이 존재한다는 것을 의미한다.
균질성은 "용량 단위의 균일성"을 정량화하여 평가될 수 있다. 이는 유럽 약전 10차 개정판, 2.9.40 용량 단위의 균일성에 따라 수행된다.
간략하게, 균질성은 10개 정제의 상대 표준 편차 (RSD, %)를 측정하여 평가된다. 검정은 역상 액체 크로마토그래피 및 285 nm에서의 UV 검출로 수행된다.
하기의 장치를 사용하여 균질성을 결정하였다.
분석 컬럼:
Waters Acquity HSS T3 C18 2.1x100 mm, 1.8 ㎛
펌프:
Waters Acquity ARC 쿼터너리 용매 매니저 (QSM)
오토 샘플러:
Waters Acquity ARC 샘플 매니저(SM)
컬럼 오븐:
Waters Acquity ARC 컬럼 매니저(CM)
검출기: Waters Acquity ARC PDA 검출기
소프트웨어: Empower
시린지 필터: RC 멤브레인 필터, 0.2 ㎛, 26 mm 시린지 필터, 비멸균, PP-하우징(housing), 루어(Luer) /슬립, Phenomenex
용어 "균질성" 및 "균일성"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
붕해 시간
본 맥락에서, 용어 "붕해 시간"은 유럽 약전 10차 개정판, 2.9.1 정제 및 캡슐의 붕해 (유럽 약전 2.9.1)에 따라 명시된 시험에서 고형제가 붕해되는 데 걸리는 시간을 지칭한다.
본원에서 정제의 붕해 시간은 Erweka ZT53 붕해 시험기로 측정하였다.
간략하게, 정제를 바스켓의 가장 높은 위치에 배치한 다음 타이머 및 장치를 개시한다. 정제가 바스켓 바닥의 메쉬를 통과하면 시간을 기록한다. 사용된 매질은 37℃의 탈이온수였다.
마손도
본 맥락에서, 용어 "마손도"는 압력에 의해 고형제가 보다 작은 분획으로 파단되는 경향을 지칭한다. 마손도는 유럽 약전 10차 개정판, 2.9.7 코팅되지 않은 정제의 마손도 (유럽 약전 2.9.7)에 따라 측정될 수 있다. 이 시험은 정의된 조건에서 코팅되지 않은 정제의 마손도, 기계적 충격 또는 마멸에 노출될 경우 정제 표면이 손상되고/되거나 적층 또는 파단의 증거를 나타내는 현상을 측정하도록 의도되었다.
본원에서 정제의 마손도는 Erweka TA20 실험실 마손도 시험기로 측정하였다.
간략하게, 마손도 시험은 약전에 따라 설계된 회전 시험 드럼에서 수행된다. 측정된 매개변수는 정제를 시험하고 특정 시간 및 속도에서 텀블링(tumbling)하기 전 및 후의 중량 손실이다. 다수의 정제를 무작위로 선택하고 함께 중량을 측정한 후 마손도 시험기로 이동시킨다. 드럼은 일정한 25 rpm으로 회전한다. 드럼 내 생성물이 드럼 내부 베인에서 텀블링하면서 파단 또는 깨짐으로 인한 이의 손실을 측정할 수 있다. 4분 동안 시험을 수행한 후 정제의 탈진하고 재칭량한다. 그런 다음, 손실량을 백분율로 계산한다.
파쇄 저항성
본 맥락에서, 용어 "파쇄 저항성"은 고형제가 그에 적용되는 힘을 견디는 능력을 지칭한다. 파쇄 저항성은 고형제를 파괴하는 데 필요한 힘으로 정의되고 유럽 약전 10차 개정판, 2.9.8 정제 파쇄에 대한 저항성 (유럽 약전 2.9.8)에 따라 측정될 수 있다.
파쇄 저항성은 뉴턴 또는 킬로폰드 (kP)로 주어질 수 있다. 이들 사이의 관계는 1 kP = 9.81N이다.
본원에서 정제 파쇄에 대한 저항성은 평균 10개의 정제로 측정된다. 모든 정제는 엠보싱된 면이 위로 오도록 배치된다.
"파쇄 저항성"은 "파단력"이라고도 하고, 본원에서 2개의 용어가 상호교환적으로 사용된다.
인장 강도
본 맥락에서, 용어 "인장 강도"는 고형제가 파단되기 전에 신장 또는 인장되는 동안 고형제가 견딜 수 있는 최대 응력을 지칭한다. 인장 강도는 파단력(이전에는 "경도"라고도 명칭됨) 및 정제 치수로부터 계산할 수 있어, 상이한 크기의 고형제의 기계적 강도를 비교할 수 있다.
따라서, 실린더형 정제의 인장 강도는 방정식 σX = (2*F/(π*D*H))로 계산할 수 있으며, 여기서 σX는 인장 강도, F는 파단력, D는 정제 직경, 및 H는 정제 두께이다.
정제의 파단력은 Pharmatest 302 정제 경도 시험기로 측정한다. 탈진, 코팅 및 포장과 같은 모든 추가 공정에서 정제의 강도가 유지되는지 확인하기 위해 파단력을 시험한다.
블렌딩
본 맥락에서 용어 "블렌딩"은 2개 이상의 성분을 서로 혼합하는 행위를 지칭한다. 블렌딩은 적합한 혼합 용기에서 수행할 수 있다. 블렌딩은 회전자(rotor) 또는 임펠러에 의해 용이해질 수 있는 교반(agitation) 또는 교반(stirring) 하에서 전단 혼합에 의해 달성할 수 있다.
용어 "블렌딩" 및 "혼합"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
체질
본 맥락에서, 용어 "체질"은 상이한 크기의 입자를 분리하는 공정을 지칭한다. 체질은 정의된 메쉬 크기를 갖는 스크린에 분말을 통과시켜 수행할 수 있다. 메쉬 크기보다 큰 거대(coarse) 입자는 서로 연삭하고 메쉬 개구부와 연삭하여 분리되거나 파단된다.
직접 타정
본 문맥에서, 용어 "직접 타정"은 활성 성분 및 기타 성분 (예를 들어, 충전제, 결합제, 활택제, 윤활제, 붕해제)의 분말 혼합물로부터 정제를 직접 타정하는 공정을 지칭한다. 따라서, 직접 타정은 건식 또는 습식 과립화 공정 단계와 같은 분말 혼합물의 임의의 전처리가 요구되지 않는다.
약
본원에서 용어 "약"이 양의 맥락에서 사용되는 경우, 예를 들어 수치, 순도, 중량, 크기, 등과 같은 절대량, 또는 상대량 (예를 들어, 백분율, 등가물 또는 비율), 기간, 및 온도, 압력, 등과 같은 매개변수는, 이러한 변수가 대략적이어서, 명시된 실제 수치로부터 ±10%, 예를 들어 ± 5%, 및 바람직하게는 ± 2% (예를 들어, ± 1%)만큼 달라질 수 있는 것으로 인식될 것이다. 이러한 수치가 처음부터 백분율로 나타난 경우에도 마찬가지이다 (예를 들어, '약 10%'는 9% 내지 11%의 임의의 것인 수치 10에 대한 ±10%를 의미할 수 있음).
고형제 멜라토닌 제제 및 이의 생산 방법
본원에 설명된 바와 같이, 수면 장애는 매일 전 세계 수백만 명의 개체에게 영향을 미친다. 수면 장애의 부정적인 영향을 완화시키기 위한 합성 수단이 수십 년 동안 존재했지만, 많은 경우에 취급하기 어렵고/어렵거나 심각한 유해작용과 연관된 액체 용액으로 제공된다.
멜라토닌은 합성 대응물과 연관된 심각한 유해작용을 유발하지 않는 수면 장애를 퇴치하기 위한 대안적 활성 성분인 자연 발생 신경호르몬이다. 유감스럽게도, 주로 멜라토닌의 높은 응집성 및 접착성의 정도로 인해, 멜라토닌의 속방성 고형제를 대규모로 생산하는 것이 어려운 것으로 입증되었다. 일반적으로 건식 혼합은 개별 입자 사이의 고유한 응집성 및 이동 저항성 및 건조 입자의 크기, 형상, 및 밀도의 차이로 인한 실질적인 분리에 의해 복잡한 경향이 있다. 건조 혼합 및 멜라토닌의 본질적인 특성에 대한 이러한 일반적인 어려움은 고형제의 배치에 걸쳐 함량의 불균일한 분포를 유발한다. 함량의 불균질성은 멜라토닌을 용매에 용출 또는 분산시킴으로써 취급될 수 있지만, 이러한 습식 처리 단계는 대규모 제조 관점에서 매우 바람직하지 않다. 특히, 고형제가 용매를 필요로 하지 않고 분말 블렌드로부터 직접 타정되는 건식 처리는 보다 적은 기계류, 감소된 인력의 수, 보다 적은 단위 작업 및 유의적으로 보다 적은 처리 시간을 요구하기 때문에 유리하다.
본원은 미세결정질 셀룰로스 (MCC)와 함께 미분화된 멜라토닌의 단계적 첨가를 포함하는, 건조 처리 단계에만 전적으로 의존하는 균일하게 분포된 함량을 갖는 멜라토닌 고형제의 생산 방법을 제공한다. 상기 방법은 저장 및 취급이 용이한 빠른 붕해를 갖는 고품질 고형제, 예를 들어 정제를 생산한다.
따라서, 본 발명의 측면은 고형제의 속방성 멜라토닌 제제의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은:
i) 제1 구성성분을 혼합 용기에 첨가하여 제1 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 제1 첨가 단계로서,
제1 구성성분은 하나 이상의 충전제 및 선택적으로 하나 이상의 활택제 및/또는 붕해제를 포함하는, 단계,
ii) 제1 양의 미세결정질 셀룰로스 및 총량의 미분화된 멜라토닌을 제공하고, 상기 제1 양의 미세결정질 셀룰로스 및 상기 총량의 미분화된 멜라토닌을 혼합 용기에 다중 부분으로 단계적으로 첨가하는 단계를 포함하는 단계적 첨가 단계,
iii) 제2 구성성분을 혼합 용기에 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 제2 첨가 단계로서,
제2 구성성분은 제2 양의 미세결정질 셀룰로스 및 선택적으로 하나 이상의 충전제, 활택제 및/또는 붕해제를 포함하고,
제2 혼합물은 미분화된 멜라토닌, 미세결정질 셀룰로스, 충전제, 활택제 및 붕해제를 포함하는, 단계
iv) 마그네슘 스테아레이트를 혼합 용기에 첨가하여 최종 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 제3 첨가 단계; 및
v)
최종 혼합물을 고형제로 처리하는 단계를 포함하는 처리 단계,
를 포함하며;
여기서 제1 및/또는 제2 첨가 단계 중 적어도 하나는 하나 이상의 활택제를 첨가하는 단계를 포함하고,
여기서 제1 및/또는 제2 첨가 단계 중 적어도 하나는 하나 이상의 붕해제를 첨가하는 단계를 포함한다.
본원에 제공된 방법은 미분화된 형태의 멜라토닌의 사용에 기반하여 고품질의 고형제를 보장한다. 미분화된 형태의 멜라토닌은 보다 작은 크기의 입자로 처리된다는 점에서 일반적인 멜라토닌과는 다르다. 이러한 처리는 형상, 크기 및 크기 분포와 같은 입자 특징에 영향을 미친다. 이러한 특징에서 의도하지 않은 변동성은 최종 고형제의 중량, 함량 균일성, 분리, 타정, 및 용출에 문제를 유발할 수 있다. 소량의 과도하게 큰 입자의 존재는, 예를 들어 고형제의 의도하지 않은 낮은 중량을 유발할 수 있는데, 이는 고형제의 감소된 표면적으로 인해 다이가 용적측정적으로 충전되거나 용출 프로파일을 연장시키기 때문이다.
미분화된 멜라토닌은 일반적인 멜라토닌보다 좁은 크기 분포를 가지며, 이는 때때로 상기 기술된 원치 않는 효과를 악화시키는 멀티모달 크기 분포를 가질 수 있다. 따라서, 미분화된 멜라토닌을 활용하는 것은 분말 블렌드 및 궁극적으로 고형제에서 요구되는 함량의 균일한 분포를 보장하도록 돕는다. 또한, 미분화된 멜라토닌의 작은 입자 크기는 고형제로부터의 방출 시 활성 성분 (멜라토닌)의 흡수성을 개선시킨다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 미분화된 멜라토닌이 30 ㎛ 이하, 바람직하게는 20 ㎛ 이하, 보다 바람직하게는 10 ㎛ 이하의 D90 값을 갖는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
분말 블렌드 전체에 걸쳐 멜라토닌의 효율적인 분배를 용이하게 하고 멜라토닌의 응집을 방지하기 위해, 미분화된 멜라토닌은 혼합 용기에 첨가하기 전에 미세결정질 셀룰로스(MCC)와 사전 혼합된다. MCC는 만니톨과 같은 보다 구형인 구성성분에 비해 멜라토닌이 용이하게 접착되는 섬유질 구조를 갖는다. 충전제와 접촉하기 전에 미분화된 멜라토닌을 MCC와 사전 혼합함으로써, 분말 블렌드 내의 멜라토닌의 균질한 분포를 향상시킨다.
분말 블렌드의 균일성을 개선하기 위해, 제제 내의 MCC의 분획으로만 미분화된 멜라토닌을 사전 혼합하고, 추가로 MCC 대 충전제의 비율을 조정하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 상기 제1 양의 미세결정질 셀룰로스 및 제1 구성성분의 상기 하나 이상의 충전제의 비율이 총 중량의 고형제에 대해 1:8 내지 1:12 wt%/wt%, 바람직하게는 대략 1:10 wt%/wt%의 범위인 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 상기 제1 양의 미세결정질 셀룰로스 및 상기 제2 양의 미세결정질 셀룰로스의 비율이 고형제 내 총 중량의 미세결정질 셀룰로스에 대해 1:4 내지 1:10 wt%/wt%, 바람직하게는 대략 1:5 wt%/wt%의 범위인 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
미분화된 멜라토닌 및 MCC의 사전 혼합은 미분화된 멜라토닌 및 MCC 둘 모두를 포함하는 부분의 단계적 첨가에 의해 달성될 수 있다. 각 부분에서 미분화된 멜라토닌 및 MCC의 양은, 예를 들어 3 내지 8 부분으로 다양할 수 있지만, 현실적인 관점에서 비효율적이나 많은 수의 부분이 또한 실현 가능할 수 있다. 일반적으로, 부분에서 미분화된 멜라토닌 및 MCC의 분획은 단계적 첨가 단계 동안 첨가된 제1 양의 MCC 및 총량의 미분화된 멜라토닌에 대해 각각 동등한 비율이다. 실제로, 이는 부분이, 예를 들어 20 wt%의 제1 양의 MCC 및 20 wt%의 총량의 미분화된 멜라토닌을 포함할 수 있음을 의미한다. 다중 부분의 각 부분은 동일한 양의 MCC 및 미분화된 멜라토닌을 포함하는 것으로 제한되지 않는다. 예를 들어, 3개의 부분이 단계적 첨가 단계에서 첨가되는 경우, 부분은 예를 들어, 각각 25 wt%, 50 wt% 및 25 wt%의 제1 양의 MCC 및/또는 총량의 미분화된 멜라토닌을 포함할 수 있다. 그러나 방법의 이형에서, 각 부분은 동일한 양의 MCC 및 미분화된 멜라토닌을 포함한다. 이 경우 예를 들어, 5개의 부분은 20 wt%의 제1 양의 MCC 및/또는 총량의 미분화된 멜라토닌을 각각 포함할 것이다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 단계적 첨가 단계의 각 부분이 상기 제1 양의 미세결정질 셀룰로스의 분획 및 상기 총량의 미분화된 멜라토닌의 분획을 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 단계적 첨가 단계의 각 부분이 10-50 wt%의 상기 제1 양의 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 15-40 wt%의 상기 제1 양의 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 15-25 wt%의 상기 제1 양의 미세결정질 셀룰로스, 바람직하게는 대략 20 wt%의 상기 제1 양의 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 단계적 첨가 단계의 각 부분이 10-50 wt%의 상기 총량의 미분화된 멜라토닌, 예컨대 15-40 wt%의 상기 총량의 미분화된 멜라토닌, 예컨대 15-25 wt%의 상기 총량의 미분화된 멜라토닌, 바람직하게는 대략 20 wt%의 상기 총량의 미분화된 멜라토닌을 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 부분 내 미분화된 멜라토닌 및 MCC의 분획이 각각 제1 양의 MCC 및 총량의 미분화된 멜라토닌에 대해 등가의 비율인 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 상기 다중 부분이 3개의 부분, 4개의 부분, 5개의 부분, 6개의 부분, 7개의 부분, 또는 8개의 부분, 바람직하게는 5개의 부분인 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
혼합 용기로의 성분의 체질은 함량의 균질한 분포를 추가로 유도할 수 있다. 미분화된 멜라토닌의 사전 혼합의 일부로서, 미분화된 멜라토닌 및 MCC를 혼합 용기로 도입할 경우 사전 혼합 스크린이 사용될 수 있다. 사전 혼합 스크린의 메쉬 크기는 공정에 따라 조정될 수 있다. 일반적으로, 스크린이 보다 작을수록 함량의 분포가 보다 양호해지지만, 처리 시간이 또한 보다 길어진다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 단계적 첨가 단계가 사전 혼합 스크린을 통해 총량의 미분화된 멜라토닌 및 제1 양의 미세결정질 셀룰로스를 체질하는 단계를 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 사전 혼합 스크린이 0.8-1.2 mm, 바람직하게는 대략 1 mm 범위의 메쉬 크기를 갖는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
미분화된 멜라토닌 및 MCC의 사전 혼합은 2개의 성분이 함께 사전 혼합 스크린을 통해 체질될 경우 강화된다. 따라서, 첨가될 각 부분의 경우, MCC의 양 및 미분화된 멜라토닌의 양이 사전 혼합 스크린에 충전될 수 있고, 동시에 사전 혼합 스크린의 교반에 의해 혼합 용기를 통해 그리고 혼합 용기 내로 통과될 수 있다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 단계적 첨가 단계의 각 부분이 사전 혼합 스크린을 통해 함께 체질되는 상기 제1 양의 미세결정질 셀룰로스의 분획 및 상기 총량의 미분화된 멜라토닌의 분획을 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
방법의 이형에서, 미분화된 멜라토닌 및 MCC는 사전 혼합 스크린에 첨가하기 전에 사전 혼합 블렌드에서 혼합된다. 이러한 방법의 이형에서, 미분화된 멜라토닌 및 MCC는 사전 혼합 스크린 상에 별도로 충전될 필요는 없지만 사전 혼합 블렌드로서 충전된다. 이는 일부 처리 시간을 단축시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 단계적 첨가 단계가 제1 양의 미세결정질 셀룰로스 및 총량의 미분화된 멜라토닌을 사전 혼합 블렌드로서 제공하는 단계를 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 단계적 첨가 단계의 각 부분이 10-35 wt%의 상기 사전 혼합 블렌드, 예컨대 15-25 wt%의 상기 사전 혼합 블렌드, 바람직하게는 대략 20 wt%의 상기 사전 혼합 블렌드를 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
활성 성분 (멜라토닌) 및 MCC 이외에, 고형제는 고형제에 일반적으로 포함되는 기타 성분, 예컨대 충전제(들), 활택제(들), 및 붕해제(들)를 포함한다. 많은 특이적 성분이 사용될 수 있고, 본원에 나타난 방법은 임의의 특이적 충전제(들), 활택제(들), 및 붕해제(들)를 갖는 고형제의 생산으로 제한되지 않는다. 또한, 일부 이형에서의 고형제는 동일한 기능을 충족시키는 것을 목표로 하는 하나 이상의 성분을 포함할 수 있는 것으로 고려된다.
충전제는 고형제에 부피를 제공하는 물질이다. 이는 활성 성분의 취급 및 균질한 분포가 어려운 낮은 활성 용량의 제제에 특히 중요하다. 충전제는 때때로 희석제라고도 한다.
본 발명의 실시양태는 하나 이상의 충전제가 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 락토스, 폴리올스, 칼슘 카보네이트, 칼슘 설페이트, 산화 마그네슘, 마그네슘 카보네이트, 말토덱스트린, 폴리메타크릴레이트, 염화 칼륨, 카올린, 디칼슘 포스페이트 디하이드레이트, 전분, 및 이의 조합, 바람직하게는 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
만니톨은 내약성이 좋은 당 알코올이고 충전제로서 유리한 특징을 가지고 있다. 따라서, 본 발명의 실시양태는 하나 이상의 충전제가 만니톨을 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다. 본 발명의 추가 실시양태는 만니톨이 유일한 충전제인 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
방법의 이형에서, 하나 이상의 충전제는 상이한 첨가 단계에서 제1 및 제2 양으로 첨가될 수 있다. 예를 들어, 제1 양의 특정 충전제가 제1 첨가 단계에서 첨가될 수 있고, 잔여량의 동일한 충전제가 제2 첨가 단계에서 첨가될 수 있다. 동일한 충전제와의 이러한 다중 첨가는, 예를 들어 충전제가 만니톨일 경우일 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시양태는 제1 양의 충전제가 제1 첨가 단계에서 첨가되고 잔여량의 충전제가 제2 첨가 단계에서 첨가되는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
일부 적용의 경우, 특정 충전제를 사용하는 것을 억제하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 일 예는 락토스이며, 이는 락토스 불내성 개체에게 유해작용을 유발할 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시양태는 고형제가 락토스를 포함하지 않는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
활택제는 압축되지 않은 분말의 유동성을 촉진하고 고형제에서 주입(dosing)의 정확도를 개선시키는 중요한 성분이다. 임의의 일반적인 활택제가 본원에 기술된 방법으로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 하나 이상의 활택제가 콜로이드성 무수 실리카, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 트리실리케이트, 탈크, 3염기성 칼슘 포스페이트 및 이의 조합, 바람직하게는 콜로이드성 무수 실리카로 이루어진 군으로부터 선택되는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
콜로이드성 무수 실리카는 활택제에 대한 모든 조절 요건을 충족시키는 경질의 미세한 백색 무정형 분말이다. 이는 대략 15 nm의 미세 입자를 포함한다. 콜로이드성 무수 실리카는 또한 콜로이드성 이산화규소로 공지되어 있다. 유동 특성을 개선하는 것뿐만 아니라, 콜로이드성 무수 실리카는 케이킹(caking) 방지 특성을 가지고 고형제의 경도 및 마손도 둘 모두를 개선한다. 따라서, 본 발명의 실시양태는 하나 이상의 충전제가 콜로이드성 무수 실리카를 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 실시양태는 콜로이드성 무수 실리카가 유일한 활택제인 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
활성 성분을 신속하게 방출하는 능력은 섭취 후 빠른 효과가 요구되는 임의의 고형제에서 중요하다. 이는 확실히 개체의 수면 과정을 보조하도록 의도된 고형제에 대한 경우이다. 붕해제는 물과 같은 용매와 접촉시, 확산되고, 팽윤하고, 수화하고/하거나 용출시켜 고체 구조를 파괴하는 고형제의 파괴력을 생산하여 흡수를 위한 활성 성분을 방출함으로써 기능한다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 하나 이상의 붕해제가 크로스카멜로스 소듐, 크로스포비돈, 알긴산, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복시메틸셀룰로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 카복시메틸 전분, 구아 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 전젤라틴화 전분, 소듐 알기네이트 및 이의 조합, 바람직하게는 크로스카멜로스 소듐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
크로스카멜로스 소듐은 내부 가교된 소듐 카복시메틸셀룰로스이다. 가교는 수용해성을 감소시키지만 물질이 팽윤되어 다량의 물을 흡수할 수 있도록 한다. 크로스카멜로스 소듐은 10초 미만에 4-8배 팽윤하고 고형제의 빠른 붕해를 촉진한다. 따라서, 환경과의 접촉이 증가됨에 따라 활성 성분의 생체 이용률이 향상된다. 따라서, 본 발명의 실시양태는 하나 이상의 붕해제가 크로스카멜로스 소듐을 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 실시양태는 크로스카멜로스 소듐이 유일한 붕해제인 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
멜라토닌 제제는 상이한 강도의 활성 성분으로 제제화될 수 있다. 정제와 같은 멜라토닌의 일반적인 고형제는 적어도 2 mg, 또는 일부 경우에 1 mg 멜라토닌의 강도로 제제화된다. 200 mg의 고형제의 경우, 1 mg 용량의 활성 성분은 0.5 wt%의 총 중량의 고형제에 상응한다. 본원에 기술된 방법은 1 mg 미만의 멜라토닌 함량을 갖는 속방성 고형제, 예컨대 정제의 대규모 생산을 가능하게 한다. 따라서, 본원에 기술된 방법을 사용하여 광범위한 용량 강도의 고형제를 생산하는 것이 가능하다. 낮은 멜라토닌 강도의 고형제는 어린이와 같은 특이적 개체 그룹에 대해 유리할 수 있으며, 여기서 빠른 수면 유도 효과를 용이하게 하기 위해 멜라토닌의 충분한 혈중 수준에 도달하는데 보다 적은 멜라토닌이 필요하다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 최종 혼합물이 총 중량의 고형제에 대해 0.2-3 wt%의 미분화된 멜라토닌을 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 최종 혼합물이 총 중량의 고형제에 대해 최대 1 wt%의 미분화된 멜라토닌, 예컨대 총 중량의 고형제에 대해 최대 0.5 wt%의 미분화된 멜라토닌, 바람직하게는 총 중량의 고형제에 대해 최대 0.25 wt%의 미분화된 멜라토닌을 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 최종 혼합물이 총 중량의 고형제에 대해 대략 0.5 wt%의 미분화된 멜라토닌을 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 실시양태는 최종 혼합물이 총 중량의 고형제에 대해 대략 0.25 wt%의 미분화된 멜라토닌을 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
고형제의 잔여 성분은 일반적으로 비활성 상태이며, 즉 이들은 수면 유도 효과에 유의적으로 기여하지 않는다. 이들 성분은 고형제의 붕해 시간, 마손도, 파쇄 저항성 및 인장 강도와 같은 특성을 향상시키는 양으로 멜라토닌 제제에 포함될 수 있다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 최종 혼합물이 총 중량의 고형제에 대해 20-35 wt%의 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 최종 혼합물이 총 중량의 고형제에 대해 0.2-0.8 wt%의 하나 이상의 활택제를 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 최종 혼합물이 총 중량의 고형제에 대해 1-3 wt%의 하나 이상의 붕해제를 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 최종 혼합물이 총 중량의 고형제에 대해 65-75 wt%의 하나 이상의 충전제를 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
방법의 이형에서, 대부분의 하나 이상의 충전제는 제1 첨가 단계에서 첨가되고, 따라서 미분화된 멜라토닌 및 MCC가 첨가되는 제1 혼합물의 일부를 형성한다. 충전제의 보급은 함량의 양호한 분포를 용이하게 한다. 따라서, 본 발명의 실시양태는 제1 혼합물이 고형제 내 총 중량의 하나 이상의 충전제에 대해 적어도 80 wt%, 예컨대 적어도 85 wt%, 예컨대 적어도 90 wt%, 예컨대 적어도 95 wt%의 하나 이상의 충전제를 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 제1 혼합물이 최종 혼합물에 포함된 하나 이상의 충전제 모두를 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
일부 멜라토닌 제제의 경우, 하나 이상의 결합제를 제제에 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 결합제는 타정 후 멜라토닌 및 기타 성분을 함께 함유하도록 돕는다. 결합제는 제1 및/또는 제2 첨가 단계, 바람직하게는 제2 첨가 단계에서 첨가될 수 있다. 방법은 임의의 특이적 결합제로 제한되지 않는다. 따라서, 본 발명의 실시양태는 제1 및/또는 제2 구성성분이 하나 이상의 결합제를 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하나 이상의 결합제가 아카시아, 카보머, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 액체 글루코스, 및 포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
제2 첨가 단계 이후에, 제2 혼합물을 혼합 용기 내에서 블렌딩할 수 있다. 본원에 개시된 방법은 블렌딩 방식의 설계로 인해 제조 시간이 짧게 유지될 수 있다는 점에서 유리하다. 따라서, 미세결정질 셀룰로스 및 미분화된 멜라토닌의 단계적 첨가는 함량 균일성을 개선시킨다. 제1 블렌딩의 조건은 조정되어 성분의 충분한 혼합을 달성하고 처리 시간을 최소로 유지할 수 있다. 처리 조건은 대규모 제조 조건에 적합하게 조정될 수 있다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 제2 첨가 단계 이후에 제2 혼합물의 제1 블렌딩을 수행하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 제1 블렌딩이 40-240초, 예컨대 60-180초, 예컨대 100-140초, 바람직하게는 대략 120초의 지속기간 동안 수행되는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 제1 블렌딩이 120 rpm 미만, 예컨대 100 rpm 미만, 예컨대 80 rpm 미만, 바람직하게는 60 rpm 미만에서 수행되는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
윤활제는 분말 제제에 첨가되어 최종 고형제의 제조 가능성을 돕는다. 특히, 윤활제는 피팅(pitting) 또는 기타 외부 이상들로 인해 생산이 잠재적으로 중단되고 고형제의 품질을 손상시키는 처리 동안, 성분이 펀치 및 다이와 같은 장치의 표면에 고착되지 않도록 보장한다. 본원에 기술된 방법의 경우, 마그네슘 스테아레이트를 사용하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 실시양태는 최종 혼합물이 총 중량의 고형제에 대해 0.5-2.0 wt%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
마그네슘 스테아레이트의 양을 증가시킴으로써 제조 공정이 개선된다는 것도 밝혀졌다. 특이적으로, 분말을 고형제로 처리할 경우 최종 분말 혼합물이 다이를 막히게 하는 경향이 감소될 수 있다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 최종 혼합물이 총 중량의 고형제에 대해 적어도 3 wt%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 최종 혼합물이 총 중량의 고형제에 대해 3-5 wt%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
그러나, 윤활제를 멜라토닌 제제로 도입하는 것은 고형제의 보다 낮은 습윤성 및 보다 느린 붕해 시간을 유발할 수 있다. 윤활제의 양이 많을수록 이러한 효과를 악화시킬 것이다. 그러나, 윤활제의 연장된 블렌딩을 기피함으로써, "과윤활" 효과가 감소될 수 있다. 더욱이, 붕해제(들)의 포함은 붕해 시간에 대한 윤활제의 부정적인 영향을 상쇄할 수 있고, 높은 타정력에서도 여전히 속방의 멜라토닌을 수득할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
특히 > 1 wt%와 같은 높은 양의 윤활제(들)를 갖는 고형제가 생산되는 방법의 이형의 경우, 윤활제(들)의 블렌딩 시간을 감소시키는 것이 유리하다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 제3 첨가 단계 이후에 최종 혼합물의 제2 블렌딩을 수행하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 제2 블렌딩이 120초 미만, 예컨대 90초 미만, 예컨대 80초 미만, 예컨대 70초 미만, 바람직하게는 대략 60초 동안 수행되는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 제2 블렌딩이 120 rpm 미만, 예컨대 100 rpm 미만, 예컨대 80 rpm 미만, 바람직하게는 대략 60 rpm에서 수행되는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
성분은 혼합 용기에 체질되어 큰 입자 물질을 제거하고 분말 블렌드 전체에 걸쳐 함량의 균일한 분포를 용이하게 할 수 있다. 체질은 성분을 정의된 메쉬 크기를 갖는 스크린에 통과시킴으로써 달성된다. 산업적 용도에 적합한 이러한 스크린은 당업자에게 공지되어 있다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 제1 첨가 단계가 하나 이상의 충전제를 제1 스크린을 통해 체질하는 단계, 선택적으로 하나 이상의 활택제를 제2 스크린을 통해 체질하는 단계, 및 선택적으로 하나 이상의 붕해제를 제3 스크린을 통해 체질하는 단계를 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 제2 첨가 단계가 제2 양의 미세결정질 셀룰로스를 사전 혼합 스크린을 통해 체질하는 단계, 선택적으로 하나 이상의 충전제를 제1 스크린을 통해 체질하는 단계, 선택적으로 하나 이상의 활택제를 제2 스크린을 통해 체질하는 단계, 및 선택적으로 하나 이상의 붕해제를 제3 스크린을 통해 체질하는 단계를 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 제3 첨가 단계가 마그네슘 스테아레이트를 제4 스크린을 통해 체질하는 단계를 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
스크린의 메쉬 크기는 선택되어 분말 블렌드 내 함량의 균일한 분포를 손상시키는 입자 물질을 효과적으로 제거할 수 있다. 일반적으로, 보다 작은 메쉬 크기는 함량의 균일한 분포를 개선할 뿐만 아니라 처리 시간을 증가시킨다. 본원에 제시된 방법은 고형제 내 함량의 균일성과 같은 품질을 손상시키지 않으면서 멜라토닌 고형제의 대규모 생산을 가능하게 한다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 제1 스크린이 0.8-1.2 mm 범위의 메쉬 크기를 갖고, 제2 스크린이 2.0-3.0 mm 범위의 메쉬 크기를 갖고/갖거나, 제3 스크린이 0.8-1.2 mm 범위의 메쉬 크기를 갖는 본원에 설명된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 제4 스크린이 0.8-1.2 mm, 바람직하게는 대략 1 mm 범위의 메쉬 크기를 갖는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본원에 기술된 방법은 제1 및 제2 구성성분을 각각 혼합 용기에 첨가하는 제1 및 제2 첨가 단계를 포함한다. 방법의 이형에서, 성분이 혼합되는 순서가 추가로 정의된다. 예를 들어, 바람직한 혼합 순서는 제1 구성성분으로서 충전제만을 포함하고 제2 구성성분으로서 잔여 성분을 포함한다. 미분화된 멜라토닌 및 MCC의 단계적 첨가 직후에 활택제(들)를 첨가하는 것이 또한 바람직할 수 있다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 제2 구성성분이 하나 이상의 활택제를 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 제2 첨가 단계가 잔여 제2 구성성분을 첨가하기 전에 하나 이상의 활택제를 첨가하는 단계를 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 제2 구성성분이 하나 이상의 붕해제를 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 제2 첨가 단계가 제2 양의 미세결정질 셀룰로스 및 하나 이상의 붕해제를 혼합하고 이들을 혼합 용기에 함께 체질하는 단계를 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 제1 구성성분이 하나 이상의 충전제를 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 제1 구성성분이 충전제를 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 제2 구성성분이 제2 양의 미세결정질 셀룰로스, 활택제 및 붕해제를 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본원에 기술된 방법은 속방성 멜라토닌 제제의 생산을 가능하게 하기 위해 다중의 충전제, 활택제, 붕해제 및/또는 윤활제의 사용을 요구하지 않는 것으로 밝혀졌다. 성분의 수를 감소시키고 공정을 단순화하여, 생산 시간 및 비용을 낮출 수 있다.
따라서, 본 발명의 바람직한 실시양태는 하기의 단계를 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다:
i) 충전제를 포함하는 제1 구성성분을 혼합 용기에 첨가하여 제1 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 제1 첨가 단계;
ii) 제1 양의 미세결정질 셀룰로스 및 총량의 미분화된 멜라토닌을 제공하는 것을 첨가하고, 상기 제1 양의 미세결정질 셀룰로스 및 상기 총량의 미분화된 멜라토닌을 혼합 용기에 다중 부분으로 단계적으로 첨가하는 단계를 포함하는 단계적 첨가 단계,
iii) 제2 양의 미세결정질 셀룰로스, 활택제 및 붕해제를 포함하는 제2 구성성분을 혼합 용기에 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 제2 첨가 단계,
iv) 마그네슘 스테아레이트를 혼합 용기에 첨가하여 최종 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 제3 첨가 단계; 및
v)
최종 혼합물을 고형제로 처리하는 단계를 포함하는 처리 단계.
성분 및 이의 양의 특정 조합은 빠른 붕해 시간, 낮은 마손도, 및 높은 파쇄 저항성과 같은 유리한 특징을 갖는 고형제를 생산하는 것으로 입증되었다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 충전제가 만니톨이고, 활택제가 콜로이드성 무수 실리카이고, 붕해제가 크로스카멜로스 소듐인 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이며, 여기서 최종 혼합물은:
- 0.2-3 wt%의 미분화된 멜라토닌,
- 25-30 wt%의 미세결정질 셀룰로스,
- 60-70 wt%의 만니톨,
- 0.4-0.6 wt%의 콜로이드성 무수 실리카,
- 1-3 wt%의 크로스카멜로스 소듐, 및
- 적어도 3 wt%의 마그네슘 스테아레이트,
를 포함하며;
여기서 wt%는 고형제의 총 중량에 대한 것이다.
멜라토닌 제제 성분의 첨가 및 혼합은 혼합 용기에서 수행된다. 대규모 생산에 적합한 임의 유형의 혼합 용기가 방법에 사용될 수 있다. 당업자는 사용될 수 있는 혼합 용기의 유형을 인지하고 있다. 일반적인 혼합 용기는 "V" 블렌더, 오블리콘 블렌더, 용기 블렌더, 텀블링 블렌더, 및 교반 분말 블렌더를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 본 방법의 경우에는 고전단 혼합기를 사용하는 것이 유리하였다. 성분은 연속적인 단계로 혼합 용기에 첨가된다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 혼합 용기가 고전단 혼합기로 선택되는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 상기 단계 i) 내지 v)가 연속적인 단계인 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
멜라토닌 제제의 성분은 건조 형태로 즉, 실질적으로 수분이 없이 제공된다. 바람직하게는, 성분은 분말로 제공된다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 미분화된 멜라토닌, 미세결정질 셀룰로스 및 하나 이상의 충전제, 활택제 및 붕해제가 분말과 같은 건조 형태인 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
멜라토닌 제제는 개체에게 경구 투여하기에 적합한 임의 유형의 고형제로 제조될 수 있다. 고형제의 예는 정제, 환제, 로젠지, 캡슐, 및 패스틸을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 고형제가 정제, 환제, 로젠지, 캡슐, 및 패스틸, 바람직하게는 정제로 이루어진 군으로부터 선택되는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 고형제가 정제인 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
고형제의 단위 용량은 0.2 mg 내지 10 mg 멜라토닌을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 고형제의 단위 용량은 0.5 mg 내지 5 mg 멜라토닌을 포함한다. 고형제는 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg 또는 5 mg 멜라토닌으로 제공될 수 있다. 고형제는 50 mg 내지 300 mg, 바람직하게는 대략 200 mg 범위의 중량을 갖는다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 고형제가 대략 200 mg의 중량을 갖는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 실시양태는 고형제가 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg 또는 5 mg 멜라토닌을 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
정제와 같은 고형제는 최종 분말 혼합물로부터 직접 타정된다. 이는 다이 몰드를 충전한 후 고형제의 타정 및 배출에 의해 달성된다. 타정은 단일 펀치 기계(스탬핑 프레스) 또는 멀티-스테이션 기계(회전식 프레스)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 기계류에 의해 달성될 수 있다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 고형제가 정제이고, 최종 혼합물이 직접 타정에 의해 정제화되는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
높은 타정력은 고형제의 안정성을 개선시키지만, 또한 일반적으로 활성 성분의 방출 프로파일을 연장시킨다. 본원에 기술된 방법은 고형제가 높은 타정력에서 제조되고 여전히 속방성(fast release) 프로파일을 나타낼 수 있도록 한다.
본 발명의 실시양태는 타정력이 5-15 kN의 범위, 바람직하게는 5-10 kN의 범위인 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다. 추가 실시양태는 타정력이 5-8 kN, 바람직하게는 대략 6 kN의 범위인 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
일부 이형에서, 고형제는 코팅되어 제공될 수 있다. 이러한 코팅은 고형제의 형성 후에 처리 단계에서 적용된다. 따라서, 본 발명의 실시양태는 고형제를 코팅하는 추가 단계를 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
코팅은 설계되어 특이적 목적, 예컨대 당 코팅, 필름 코팅, 젤라틴 코팅 또는 장용 코팅을 제공할 수 있다. 당 코팅은 고형제의 관능적 특성을 개선시키는 반면, 필름 코팅 및 장용 코팅은 사용되어 각각 안정성을 개선시키고 위산으로부터 활성 성분을 보호할 수 있다. 본 발명의 실시양태는 코팅이 당 코팅, 필름 코팅, 젤라틴 코팅 및 장용 코팅으로 이루어진 군으로부터 선택되는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 실시양태는 코팅이 다당류, 수크로스, 젤라틴, 히드록시프로파일 메틸셀룰로스, 글리세린 및/또는 소르비톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본원에 기술된 속방성 멜라토닌 제제는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 방법은 대규모 제조에 적합하고, 낮은 단위 용량에서도 멜라토닌의 균일한 분포를 갖는 고품질의 고형제를 생산한다.
따라서, 본 발명의 측면은 본원에 기술된 바와 같은 방법에 의해 수득 가능한 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이며, 이는:
- 0.2-3 wt%의 미분화된 멜라토닌,
- 20-35 wt%의 미세결정질 셀룰로스,
- 65-75 wt%의 하나 이상의 충전제,
- 0.2-0.8 wt%의 하나 이상의 활택제,
- 1-3 wt%의 하나 이상의 붕해제, 및
- 적어도 3 wt%의 마그네슘 스테아레이트,
를 포함하며;
여기서 제제는 고형제로 제공되고, wt%는 제제의 총 중량에 대한 것이다.
본 발명의 실시양태는 미분화된 멜라토닌이 30 ㎛ 이하, 바람직하게는 20 ㎛ 이하, 보다 바람직하게는 10 ㎛ 이하의 D90 값을 갖는 본원에 기술된 바와 같은 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
멜라토닌 제제는 임의의 특이적 충전제(들), 활택제(들) 또는 붕해제(들)에 제한되지 않는다. 정제와 같은 고형제의 생산에 적합한 것으로 공지된 통상적인 부형제가 멜라토닌 제제에 포함될 수 있다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 하나 이상의 충전제가 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 락토스, 폴리올스, 칼슘 카보네이트, 칼슘 설페이트, 산화 마그네슘, 마그네슘 카보네이트, 말토덱스트린, 폴리메타크릴레이트, 염화 칼륨, 카올린, 디칼슘 포스페이트 디하이드레이트, 전분, 및 이의 조합, 바람직하게는 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 본원에 기술된 바와 같은 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 충전제가 만니톨인 본원에 기술된 바와 같은 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 하나 이상의 활택제가 콜로이드성 무수 실리카, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 트리실리케이트, 탈크, 3염기성 칼슘 포스페이트 및 이의 조합, 바람직하게는 콜로이드성 무수 실리카로 이루어진 군으로부터 선택되는 본원에 기술된 바와 같은 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 활택제가 콜로이드성 무수 실리카인 본원에 기술된 바와 같은 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하나 이상의 붕해제가 크로스카멜로스 소듐, 크로스포비돈, 알긴산, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복시메틸셀룰로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 카복시메틸 전분, 구아 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 전젤라틴화 전분, 소듐 알기네이트 및 이의 조합, 바람직하게는 크로스카멜로스 소듐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 본원에 기술된 바와 같은 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 붕해제가 크로스카멜로스 소듐인 본원에 기술된 바와 같은 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
성분의 특정 조합은 빠른 붕해 시간 및 높은 안정성과 같은 원하는 특성을 갖는 유리한 고형제를 수득하는 것으로 입증되었다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 충전제가 만니톨이고, 활택제가 콜로이드성 무수 실리카이고, 붕해제가 크로스카멜로스 소듐인 본원에 기술된 바와 같은 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기를 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다:
- 0.2-3 wt%의 미분화된 멜라토닌,
- 25-30 wt%의 미세결정질 셀룰로스,
- 60-70 wt%의 만니톨,
- 0.4-0.6 wt%의 콜로이드성 무수 실리카,
- 1-3 wt%의 크로스카멜로스 소듐, 및
- 적어도 3 wt%의 마그네슘 스테아레이트.
일부 목적을 위해, 소량의 추가 성분을 첨가하여 멜라토닌 제제 및 최종 고형제를 개선시키는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시양태는 제제가 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 경화 피마자 오일, 경화 식물성 오일, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 벤조에이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 탈크 및 스테아린산 아연으로 이루어진 군으로부터 선택되는 윤활제를 추가로 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
하나 이상의 향미제를 첨가하여 소비자의 관능적 경험을 개선하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 이러한 향미제는 고형제의 물리적 또는 약동학적 특성을 변경시키지 않는 소량으로만 첨가될 것이다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 제제가 하나 이상의 향미제를 추가로 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하나 이상의 향미제가 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨, 타르타르산, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 본원에 기술된 바와 같은 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
속방성은 상이한 상황 및 개체에 적합한 상이한 강도 즉, 단위 용량으로 생산될 수 있다. 특히, 저강도의 고형제는 특히 어린이 또는 청소년의 투여에 적합할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기를 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다:
- 0.25-2.5 wt%의 미분화된 멜라토닌,
- 28.5 wt%의 미세결정질 셀룰로스,
- 63.5-65.75 wt%의 만니톨,
- 0.5 wt%의 콜로이드성 무수 실리카,
- 2 wt%의 크로스카멜로스 소듐, 및
- 3 wt%의 마그네슘 스테아레이트.
본 발명의 추가 실시양태는 제제가 0.25 wt%, 0.5 wt%, 1 wt%, 1.5 wt%, 2 wt% 또는 2.5 wt%의 미분화된 멜라토닌을 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기를 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다:
- 0.25 wt%의 미분화된 멜라토닌,
- 28.5 wt%의 미세결정질 셀룰로스,
- 65.75 wt%의 만니톨,
- 0.5 wt%의 콜로이드성 무수 실리카,
- 2 wt%의 크로스카멜로스 소듐, 및
- 3 wt%의 마그네슘 스테아레이트.
본 발명의 추가 실시양태는 하기를 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다:
- 약 0.5 wt%의 미분화된 멜라토닌,
- 약 28.5 wt%의 미세결정질 셀룰로스,
- 약 65.5 wt%의 만니톨,
- 약 0.5 wt%의 콜로이드성 무수 실리카,
- 약 2 wt%의 크로스카멜로스 소듐, 및
- 약 3 wt%의 마그네슘 스테아레이트.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기를 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다:
- 약 2.5 wt%의 미분화된 멜라토닌,
- 약 28.5 wt%의 미세결정질 셀룰로스,
- 약 63.5 wt%의 만니톨,
- 약 0.5 wt%의 콜로이드성 무수 실리카,
- 약 2 wt%의 크로스카멜로스 소듐, 및
- 약 3 wt%의 마그네슘 스테아레이트.
멜라토닌 제제는 경구 투여에 적합한 임의 유형의 고형제로 제공될 수 있다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 고형제가 정제, 환제, 로젠지, 캡슐, 및 패스틸, 바람직하게는 정제로 이루어진 군으로부터 선택되는 본원에 기술된 바와 같은 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 고형제가 정제인 본원에 기술된 바와 같은 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 고형제가 즉시 방출성 정제인 본원에 기술된 바와 같은 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
속방성 멜라토닌 정제는 섭취 시 빠른 생체 이용률을 촉진하는 빠른 붕해 시간을 갖는다. 결과적으로, 빠른 수면 유도 효과가 바람직한 상황에서 특히 적합하다. 정제의 붕해 시간은 유럽 약전 10차 개정판, 2.9.1 정제 및 캡슐의 붕해 (유럽 약전 2.9.1)에 정의되어 있고, 본원에서 상표명 Erweka ZT53의 정제 붕해 시험기 상에서 측정된다. 빠른 붕해 시간이 본원에서 입증되고 정제의 기타 물리적 특성을 손상시키지 않는다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 정제의 붕해 시간이 60초 미만, 예컨대 55초 미만, 예컨대 50초 미만, 예컨대 45초 미만, 40초 미만인 본원에 기술된 바와 같은 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 붕해 시간이 유럽 약전 10차 개정판, 2.9.1 정제 및 캡슐의 붕해 (유럽 약전 2.9.1)에 따라 정의되는 본원에 기술된 바와 같은 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 붕해 시간이 상표명 Erweka ZT53의 정제 붕해 시험기 상에서 측정되는 본원에 기술된 바와 같은 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95%의 정제의 공칭 함량이 15분 이내에 방출되는 본원에 기술된 바와 같은 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 고형제에 대한 유럽 약전 10차 개정판, 2.9.3 용출 시험에 따라 측정할 경우, 적어도 95%, 예컨대 적어도 96%, 예컨대 적어도 97%의 속방성 멜라토닌 제제의 공칭 함량이 15분 이내에 방출되는 본원에 기술된 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다. 바람직하게는, 속방성 멜라토닌 제제는 정제이다.
본원에 개시된 방법은 활성 성분(멜라토닌)이 제제 전체에 걸쳐 균일하게 분포되는 것을 용이하게 하여, 각 용량 단위에서 정의된 양의 활성 성분을 보장한다. 이는 용량 단위의 수여자가 섭취 시 의도된 양의 활성 성분을 수여함을 증명하는 데 있어서 중요하다. 용량 단위의 일관성은 용량 단위를 기준치에 대해 평가하기 위해 설정된 임계치인 허용치(AV)에 의해 평가된다. 함량 균일성 및 허용치를 결정측정 방법은 유럽 약전 10차 개정판, 2.9.40 용량 단위의 균일성에 기술되어 있다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 유럽 약전 10차 개정판, 2.9.40 용량 단위의 균일성에 따라 측정하였을 경우, 속방성 멜라토닌 제제의 함량 균일성이 적어도 95%, 예컨대 적어도 96%, 예컨대 적어도 97%, 예컨대 적어도 98%, 예컨대 적어도 99%인 본원에 기술된 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다. 바람직하게는, 속방성 멜라토닌 제제는 정제 형태이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 유럽 약전 10차 개정판, 2.9.40 용량 단위의 균일성에 따라 측정하였을 경우, 속방성 멜라토닌 제제의 허용치(AV)가 10 미만, 예컨대 8 미만, 예컨대 7 미만, 예컨대 6 미만인 본원에 기술된 바와 같은 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다. 바람직하게는, 속방성 멜라토닌 제제는 정제 형태이다.
정제의 물리적 특성은 제조 동안 수동 및 자동 샘플링 또는 표준 공정-중 제어 (IPC) 시험에 의해 시험된다. 시험된 매개 변수 중에는 마손도, 파쇄 저항성 및 인장 강도가 있다. 본원에 나타낸 정제는 모든 표준 IPC 요건을 충족시킨다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 정제가 1% 미만, 예컨대 0.7% 미만, 예컨대 0.5% 미만의 마손도를 갖는 본원에 기술된 바와 같은 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 정제가 0.2-0.5% 범위의 마손도를 갖는 본원에 기술된 바와 같은 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 정제가 30-100 N의 범위, 바람직하게는 40-80 N 범위의 파쇄 저항성을 갖는 본원에 기술된 바와 같은 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 정제가 0.5-3.0 MPa 범위, 예컨대 1-2 MPa 범위의 인장 강도를 갖는 본원에 기술된 바와 같은 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
특히 유리한 속방성 멜라토닌 제제가 식별되었고 환자에게 투여하기에 적합한 용량 단위로 제공되었다. 환자의 필요성이 변할 수 있고 따라서 속방성 멜라토닌 제제의 강도가 그에 따라 변경될 수 있다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 정제가 약 0.5-5 mg의 미분화된 멜라토닌을 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 정제가 약 0.5 mg, 1 mg, 1.5 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 3.5 mg, 4 mg, 4.5 mg 또는 5 mg의 미분화된 멜라토닌, 바람직하게는 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 또는 5 mg의 미분화된 멜라토닌을 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
본원에 기술된 속방성 멜라토닌 제제는 불면증과 같은 수면 장애의 치료에 유용하다. 수면 유지 불면증, 말기 불면증, 수면 개시 불면증, 및 정신생리학적 불면증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 불면증의 이형이 다수 존재한다. 그러나, 속방성 멜라토닌 제제는 또한 시차증, 교대 근무 수면 장애, 수면 위상 지연 장애 (DSPS) 및 비-24시간 수면 각성 장애를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 일주기 리듬과 연관된 장애의 치료에 사용될 수 있다.
본원에 기술된 속방성 멜라토닌 제제로부터 이익을 얻을 수 있는 기타 환자군은 정신의학적 병태 및/또는 신경학적 질환으로부터 유래된 수면 장애를 경험하는 환자이다. 이들 환자는 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 자폐 스펙트럼 장애 (ASD), 치매 또는 파킨슨증으로부터 고통을 겪고 있을 수 있다. 더욱이, 수면 장애는 종종 정신병 또는 기분 및 불안 장애와 같은 정신적 장애의 조합과 함께, 또는 만성 폐쇄성 폐 질환 및 야간 심장 허혈과 같은 의학적 장애와 함께 발생한다.
따라서, 본 발명의 측면은 약제로의 사용을 위한 본원에 기술된 바와 같은 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 수면 장애 치료에의 사용을 위한 본원에 기술된 바와 같은 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
본 발명의 실시양태는 수면장애가 불면증, 일주기 리듬과 연관된 수면 장애, 수면 위상 지연 장애 (DSPS), 시차증, 정신의학적 병태와 연관된 수면 장애, 신경학적 질환과 연관된 수면 장애, 정신 질환과 연관된 수면 장애, 정신적 병태와 연관된 수면 장애, 의학적 장애와 연관된 수면 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 본원에 기술된 바와 같은 사용을 위한 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 수면 장애가 ADHD로 인한 불면증인 본원에 기술된 바와 같은 사용을 위한 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 속방성 멜라토닌 제제가 어린이 또는 청소년에게 투여되는 본원에 기술된 바와 같은 사용을 위한 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 속방성 멜라토닌 제제가 ADHD 또는 발달 장애가 있는 어린이 또는 청소년에게 투여되는 본원에 기술된 바와 같은 사용을 위한 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 속방성 멜라토닌 제제가 50세 이상, 예컨대 55세 이상, 예컨대 60세 이상, 예컨대 70세 이상, 예컨대 80세 이상의 성인에게 투여되는 본원에 기술된 바와 같은 사용을 위한 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 속방성 멜라토닌 제제가 벤조디아제핀 또는 비-벤조디아제핀 수면제의 사용을 중단한 개체에게 투여되는 본원에 기술된 바와 같은 사용을 위한 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 수면 장애가 불면증인 본원에 기술된 바와 같은 사용을 위한 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다.
본원에 기술된 속방성 멜라토닌 제제는 경구 섭취를 위해 설계된다. 따라서, 본 발명의 실시양태는 투여 경로가 경구인 본원에 기술된 바와 같은 사용을 위한 속방성 멜라토닌 제제에 관한 것이다. 멜라토닌 제제는 삼킬 수 있거나, 경구 붕해되거나 씹을 수 있고, 바람직하게는 삼킬 수 있다.
속방성 멜라토닌 제제는 연속적인 사용을 위한 다중의 고형제를 갖는 파트의 키트로서 최종 사용자에게 편리하게 제공될 수 있다. 키트는 일반적으로 키트 함량의 사용에 관한 정보를 보유할 것이다. 고형제는 실제로 고형제에 대한 통상적인 루틴에 의해 포장될 수 있고, 당업자에게 공지될 수 있을 것이다.
따라서, 본 발명의 측면은 하기를 포함하는 파트의 키트에 관한 것이다:
- 본원에 기술된 바와 같은 속방성 멜라토닌 제제를 포함하는 다수의 고형제, 및
- 선택적으로, 사용상의 지침.
본 발명의 실시양태는 다수의 고형제가 병, 블리스터 포장 또는 알루미늄 파우치에 제공되는 본원에 기술된 파트의 키트에 관한 것이다. 바람직하게는, 고형제는 병, 바람직하게는 플라스틱 병에 포장된다.
본 명세서에서 이전에 명백히 공개된 문서의 목록 또는 논의는, 문서가 해당 시점에서의 기술적 수준의 일부이거나 통상적인 보통의 지식이라는 확인으로 반드시 간주되어서는 안 된다.
본 발명의 주어진 측면, 특징 또는 매개 변수에 대한 선호도, 옵션 및 실시양태는 문맥이 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 모든 기타 측면, 특징 및 매개 변수에 대한 임의의 및 모든 선호도, 옵션 및 실시양태와 조합하여 개시된 것으로 간주되어야 한다. 이는 본원에 기술된 바와 같은 방법에 의해 수득된 최종 건조 조성물의 일부가 쉽게 될 수 있는 건조 조성물 및 이의 모든 특징의 기술의 경우에 특히 그러하다. 본 발명의 실시양태 및 특징은 또한 하기 항목에 설명된다.
항목
X1. 고형제 내 속방성 멜라토닌 제제의 제조 방법으로서, 상기 방법은
i) 제1 구성성분을 혼합 용기에 첨가하여 제1 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 제1 첨가 단계로서,
제1 구성성분은 하나 이상의 충전제 및 선택적으로 하나 이상의 활택제 및/또는 붕해제를 포함하는, 단계,
ii) 제1 양의 미세결정질 셀룰로스 및 총량의 미분화된 멜라토닌을 제공하고, 상기 제1 양의 미세결정질 셀룰로스 및 상기 총량의 미분화된 멜라토닌을 혼합 용기에 다중 부분으로 단계적으로 첨가하는 단계를 포함하는 단계적 첨가 단계,
iii) 제2 구성성분을 혼합 용기에 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 제2 첨가 단계로서,
제2 구성성분은 제2 양의 미세결정질 셀룰로스 및 선택적으로 하나 이상의 충전제, 활택제 및/또는 붕해제를 포함하고, 제2 혼합물은 미분화된 멜라토닌, 미세결정질 셀룰로스, 충전제, 활택제 및 붕해제를 포함하는, 단계
iv) 마그네슘 스테아레이트를 혼합 용기에 첨가하여 최종 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 제3 첨가 단계, 및
v)
최종 혼합물을 고형제로 처리하는 단계를 포함하는 처리 단계,
를 포함하며;
여기서 제1 및/또는 제2 첨가 단계 중 적어도 하나는 하나 이상의 활택제를 첨가하는 단계를 포함하고,
여기서 제1 및/또는 제2 첨가 단계 중 적어도 하나는 하나 이상의 붕해제를 첨가하는 단계를 포함하는, 방법.
X2. X1 항목에 있어서, 상기 제1 양의 미세결정질 셀룰로스 및 제1 구성성분의 상기 하나 이상의 충전제 사이의 비율은 총 중량의 고형제에 대해 1:8 내지 1:12 wt%/wt%, 바람직하게는 대략 1:10 wt%/wt%의 범위인, 방법.
X3. X1 또는 X2 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 제1 양의 미세결정질 셀룰로스 및 상기 제2 양의 미세결정질 셀룰로스 사이의 비율은 고형제 내 총 중량의 미세결정질 셀룰로스에 대해 1:4 내지 1:10 wt%/wt%, 바람직하게는 대략 1:5 wt%/wt%의 범위인, 방법.
X4. X1 내지 X3 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 단계적 첨가 단계의 각 부분은 상기 제1 양의 미세결정질 셀룰로스의 분획 및 상기 총량의 미분화된 멜라토닌의 분획을 포함하는, 방법.
X5. X1 내지 X4 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 단계적 첨가 단계의 각 부분은 10-50 wt%의 상기 제1 양의 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 15-40 wt%의 상기 제1 양의 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 15-25 wt%의 상기 제1 양의 미세결정질 셀룰로스, 바람직하게는 대략 20 wt%의 상기 제1 양의 미세결정질 셀룰로스를 포함하는, 방법.
X6. X1 내지 X5 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 단계적 첨가 단계의 각 부분은 10-50 wt%의 상기 총량의 미분화된 멜라토닌, 예컨대 15-40 wt%의 상기 총량의 미분화된 멜라토닌, 예컨대 15-25 wt%의 상기 총량의 미분화된 멜라토닌, 바람직하게는 대략 20 wt%의 상기 총량의 미분화된 멜라토닌을 포함하는, 방법.
X7. X1 내지 X6 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 다중 부분은 3개의 부분, 4개의 부분, 5개의 부분, 6개의 부분, 7개의 부분, 또는 8개의 부분, 바람직하게는 5개의 부분인, 방법.
X8. X1 내지 X7 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 단계적 첨가 단계는 사전 혼합 스크린을 통해 총량의 미분화된 멜라토닌 및 제1 양의 미세결정질 셀룰로스를 체질하는 단계를 포함하는, 방법.
X9. X8 항목에 있어서, 사전 혼합 스크린은 0.8-1.2 mm, 바람직하게는 대략 1 mm의 범위의 메쉬 크기를 갖는, 방법.
X10. X1 내지 X9 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 단계적 첨가 단계의 각 부분은 사전 혼합 스크린을 통해 함께 체질되는 상기 제1 양의 미세결정질 셀룰로스의 분획 및 상기 총량의 미분화된 멜라토닌의 분획을 포함하는, 방법.
X11. X1 내지 X10 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 단계적 첨가 단계는 제1 양의 미세결정질 셀룰로스 및 총량의 미분화된 멜라토닌을 사전 혼합 블렌드로서 제공하는 단계를 포함하는, 방법.
X12. X11 항목에 있어서, 단계적 첨가 단계의 각 부분은 10-35 wt%의 상기 사전 혼합 블렌드, 예컨대 15-25 wt%의 상기 사전 혼합 블렌드, 바람직하게는 대략 20 wt%의 상기 사전 혼합 블렌드를 포함하는, 방법.
X13. X1 내지 X12 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 하나 이상의 충전제는 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 락토스, 폴리올스, 칼슘 카보네이트, 칼슘 설페이트, 산화 마그네슘, 마그네슘 카보네이트, 말토덱스트린, 폴리메타크릴레이트, 염화 칼륨, 카올린, 디칼슘 포스페이트 디하이드레이트, 전분, 및 이의 조합, 바람직하게는 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
X14. X1 내지 X13 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 하나 이상의 활택제는 콜로이드성 무수 실리카, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 트리실리케이트, 탈크, 3염기성 칼슘 포스페이트 및 이의 조합, 바람직하게는 콜로이드성 무수 실리카로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
X15. X1 내지 X14 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 하나 이상의 붕해제는 크로스카멜로스 소듐, 크로스포비돈, 알긴산, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복시메틸셀룰로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 카복시메틸 전분, 구아 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 전젤라틴화 전분, 소듐 알기네이트 및 이의 조합, 바람직하게는 크로스카멜로스 소듐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
X16. X1 내지 X15 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 최종 혼합물은 총 중량의 고형제에 대해 0.2-3 wt%의 미분화된 멜라토닌을 포함하는, 방법.
X17. X1 내지 X16 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 최종 혼합물은 총 중량의 고형제에 대해 20-35 wt%의 미세결정질 셀룰로스를 포함하는, 방법.
X18. X1 내지 X17 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 최종 혼합물은 총 중량의 고형제에 대해 65-75 wt%의 하나 이상의 충전제를 포함하는, 방법.
X19. X1 내지 X18 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 최종 혼합물은 총 중량의 고형제에 대해 0.2-0.8 wt%의 하나 이상의 활택제를 포함하는, 방법.
X20. X1 내지 X19 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 최종 혼합물은 총 중량의 고형제에 대해 1-3 wt%의 하나 이상의 붕해제를 포함하는, 방법.
X21. X1 내지 X20 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 최종 혼합물은 총 중량의 고형제에 대해 적어도 3 wt%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 방법.
X22. X1 내지 X21 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 제1 혼합물은 고형제 내 총 중량의 하나 이상의 충전제에 대해 적어도 80 wt%, 예컨대 적어도 85 wt%, 예컨대 적어도 90 wt%, 예컨대 적어도 95 wt%의 하나 이상의 충전제를 포함하는, 방법.
X23. X1 내지 X22 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 제2 첨가 단계 이후에 제2 혼합물의 제1 블렌딩을 수행하는, 방법.
X24. X23 항목에 있어서, 제1 블렌딩은 40-240초, 예컨대 60-180초, 예컨대 100-140초, 바람직하게는 대략 120초의 기간 동안 수행되는, 방법.
X25. X23 또는 X24 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 제1 블렌딩은 120 rpm 미만, 예컨대 100 rpm 미만, 예컨대 80 rpm 미만, 바람직하게는 60 rpm 미만에서 수행되는, 방법.
X26. X1 내지 X25 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 제3 첨가 단계 이후에 최종 혼합물의 제2 블렌딩을 수행하는, 방법.
X27. X26 항목에 있어서, 제2 블렌딩은 120초 미만, 예컨대 90초 미만, 예컨대 80초 미만, 예컨대 70초 미만, 바람직하게는 대략 60초 동안 수행되는, 방법.
X28. X26 또는 X27 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 제2 블렌딩은 120 rpm 미만, 예컨대 100 rpm 미만, 예컨대 80 rpm 미만, 바람직하게는 대략 60 rpm에서 수행되는, 방법.
X29. X1 내지 X28 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 제1 첨가 단계는 하나 이상의 충전제를 제1 스크린을 통해 체질하는 단계, 선택적으로 하나 이상의 활택제를 제2 스크린을 통해 체질하는 단계, 및 선택적으로 하나 이상의 붕해제를 제3 스크린을 통해 체질하는 단계를 포함하는, 방법.
X30. X1 내지 X29 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 제2 첨가 단계는 제2 양의 미세결정질 셀룰로스를 사전 혼합 스크린을 통해 체질하는 단계, 선택적으로 하나 이상의 충전제를 제1 스크린을 통해 체질하는 단계, 선택적으로 하나 이상의 활택제를 제2 스크린을 통해 체질하는 단계, 및 선택적으로 하나 이상의 붕해제를 제3 스크린을 통해 체질하는 단계를 포함하는, 방법.
X31. X29 또는 X30 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 제1 스크린은 0.8-1.2 mm 범위의 메쉬 크기를 갖고, 제2 스크린은 2.0-3.0 mm 범위의 메쉬 크기를 갖고/갖거나, 제3 스크린은 0.8- 1.2 mm 범위의 메쉬 크기를 갖는, 방법.
X32. X1 내지 X31 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 제3 첨가 단계는 마그네슘 스테아레이트를 제4 스크린을 통해 체질하는 단계를 포함하는, 방법.
33. X32 항목에 있어서, 제4 스크린은 0.8-1.2 mm, 바람직하게는 대략 1 mm 범위의 메쉬 크기를 갖는, 방법.
X34. X1 내지 X33 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 제2 구성성분은 하나 이상의 활택제를 포함하는, 방법.
X35. X34 항목에 있어서, 제2 첨가 단계는 잔여 제2 구성성분을 첨가하기 전에 하나 이상의 활택제를 첨가하는 단계를 포함하는, 방법.
X36. X1 내지 X35 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 제2 구성성분은 하나 이상의 붕해제를 포함하는, 방법.
X37. X36 항목에 있어서, 제2 첨가 단계는 제2 양의 미세결정질 셀룰로스 및 하나 이상의 붕해제를 혼합하고 이들을 혼합 용기 함께 체질하는 단계를 포함하는, 방법.
X38. X1 내지 X37 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 제1 구성성분은 하나 이상의 충전제를 포함하는, 방법.
X39. X1 내지 X38 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 제1 구성성분은 충전제를 포함하는, 방법.
X40. X1 내지 X39 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 제2 구성성분은 제2 양의 미세결정질 셀룰로스, 활택제 및 붕해제를 포함하는, 방법.
X41. X1 내지 X40 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 하기의 단계를 포함하는, 방법:
i) 충전제를 포함하는 제1 구성성분을 혼합 용기에 첨가하여 제1 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 제1 첨가 단계;
ii) 제1 양의 미세결정질 셀룰로스 및 총량의 미분화된 멜라토닌을 제공하는 것을 첨가하는 단계, 및 상기 제1 양의 미세결정질 셀룰로스 및 상기 총량의 미분화된 멜라토닌을 혼합 용기에 다중 부분으로 단계적으로 첨가하는 단계를 포함하는 단계적 첨가 단계,
iii) 제2 양의 미세결정질 셀룰로스, 활택제 및 붕해제를 포함하는 제2 구성성분을 혼합 용기에 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 제2 첨가 단계,
iv) 마그네슘 스테아레이트를 혼합 용기에 첨가하여 최종 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 제3 첨가 단계, 및
v)
최종 혼합물을 고형제로 처리하는 단계를 포함하는 처리 단계.
X42. X1 내지 X41 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 충전제는 만니톨이고, 활택제는 콜로이드성 무수 실리카이고, 붕해제는 크로스카멜로스 소듐인, 방법.
X43. X1 내지 X42 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 최종 혼합물은:
- 0.2-3 wt%의 미분화된 멜라토닌,
- 25-30 wt%의 미세결정질 셀룰로스,
- 60-70 wt%의 만니톨,
- 0.4-0.6 wt%의 콜로이드성 무수 실리카,
- 1-3 wt%의 크로스카멜로스 소듐, 및
- 적어도 3 wt%의 마그네슘 스테아레이트,
를 포함하며;
여기서 wt%는 고형제의 총 중량에 대한 것인,
방법이다.
X44. X1 내지 X43 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 단계 i) 내지 v)는 연속적인 단계인, 방법.
X45. X1 내지 X44 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 혼합 용기는 고전단 혼합기로 선택되는, 방법.
X46. X1 내지 X45 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 미분화된 멜라토닌, 미세결정질 셀룰로스 및 하나 이상의 충전제, 활택제 및 붕해제는 분말과 같은 건조 형태인, 방법.
X47. X1 내지 X46 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 고형제는 정제, 환제, 로젠지, 캡슐, 및 패스틸, 바람직하게는 정제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
X48. X1 내지 X47 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 고형제는 정제이고, 최종 혼합물은 직접 타정에 의해 정제화되는, 방법.
X49. X46 항목에 있어서, 타정력은 5-15 kN의 범위, 바람직하게는 5-10 kN의 범위인, 방법.
X50. X47 내지 X49 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 정제의 함량 균일성은 유럽 약전 10차 개정판 2.9.40 용량 단위의 균일성에 따라 측정하였을 경우 적어도 약 95%, 예컨대 적어도 약 96%, 예컨대 적어도 약 97%, 예컨대 적어도 약 98%, 예컨대 적어도 약 99%인, 방법.
X51. X50 항목에 있어서, 속방성 멜라토닌 제제의 허용치 (AV)는 유럽 약전 10차 개정판, 2.9.40 용량 단위의 균일성에 따라 측정하였을 경우 약 10 미만, 예컨대 약 8 미만, 예컨대 약 7 미만, 예컨대 약 6 미만인, 방법.
X52. X47 내지 X51 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 적어도 약 90%, 바람직하게는 적어도 약 95%의 정제의 공칭 함량은 약 15분 이내에 방출되는, 방법.
X53. X1 내지 X52 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 미분화된 멜라토닌은 레이저 회절을 사용하여 측정될 경우 약 30 ㎛ 이하의 입자 크기 (D90)를 갖는 멜라토닌 입자의 집단을 포함하는, 방법.
X54. X53 항목에 있어서, 입자 크기는 Malvern Instruments의 Malvern Mastersizer 2000을 사용하여 측정되는, 방법.
Y1. 속방성 멜라토닌 제제로서:
- 0.2-3 wt%의 미분화된 멜라토닌,
- 20-35 wt%의 미세결정질 셀룰로스,
- 65-75 wt%의 하나 이상의 충전제,
- 0.2-0.8 wt%의 하나 이상의 활택제,
- 1-3 wt%의 하나 이상의 붕해제, 및
- 적어도 3 wt%의 마그네슘 스테아레이트,
를 포함하며;
여기서 제제는 고형제로 제공되고, wt%는 제제의 총 중량에 대한 것인,
속방성 멜라토닌 제제이다.
Y2. Y1 항목에 있어서, 하나 이상의 충전제는 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 락토스, 폴리올스, 칼슘 카보네이트, 칼슘 설페이트, 산화 마그네슘, 마그네슘 카보네이트, 말토덱스트린, 폴리메타크릴레이트, 염화 칼륨, 카올린, 디칼슘 포스페이트 디하이드레이트, 전분, 및 이의 조합, 바람직하게는 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택되는, 속방성 멜라토닌 제제.
Y3. Y1 또는 Y2 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 하나 이상의 활택제는 콜로이드성 무수 실리카, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 트리실리케이트, 탈크, 3염기성 칼슘 포스페이트 및 이의 조합, 바람직하게는 콜로이드성 무수 실리카로 이루어진 군으로부터 선택되는, 속방성 멜라토닌 제제.
Y4. Y1 내지 Y3 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 하나 이상의 붕해제는 크로스카멜로스 소듐, 크로스포비돈, 알긴산, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복시메틸셀룰로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 카복시메틸 전분, 구아 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 전젤라틴화 전분, 소듐 알기네이트 및 이의 조합, 바람직하게는 크로스카멜로스 소듐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 속방성 멜라토닌 제제.
Y5. Y1 내지 Y4 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 충전제는 만니톨이고, 활택제는 콜로이드성 무수 실리카이고, 붕해제는 크로스카멜로스 소듐인, 속방성 멜라토닌 제제.
Y6. Y1 내지 Y5 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 하기를 포함하는, 속방성 멜라토닌 제제:
- 0.2-3 wt%의 미분화된 멜라토닌,
- 25-30 wt%의 미세결정질 셀룰로스,
- 60-70 wt%의 만니톨,
- 0.4-0.6 wt%의 콜로이드성 무수 실리카,
- 1-3 wt%의 크로스카멜로스 소듐, 및
- 적어도 3 wt%의 마그네슘 스테아레이트.
Y7. Y1 내지 Y6 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 제제는 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 경화 피마자 오일, 경화 식물 오일, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 벤조에이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 탈크 및 스테아린산 아연으로 이루어진 군으로부터 선택되는 윤활제를 추가로 포함하는, 속방성 멜라토닌 제제.
Y8. Y1 내지 Y7 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 제제는 하나 이상의 향미제를 추가로 포함하는, 속방성 멜라토닌 제제.
Y9. Y8 항목에 있어서, 하나 이상의 향미제는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨, 타르타르산, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 속방성 멜라토닌 제제.
Y10. Y1 내지 Y9 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 고형제는 정제, 환제, 로젠지, 캡슐, 및 패스틸, 바람직하게는 정제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 속방성 멜라토닌 제제.
Y11. Y10 항목에 있어서, 고형제는 즉시 방출성 정제인, 속방성 멜라토닌 제제.
Y12. Y10 또는 Y11 항목 중 어느 한 항에 있어서, 정제의 붕해 시간은 60초 미만, 예컨대 55초 미만, 예컨대 50초 미만, 예컨대 45초 미만, 40초 미만인, 속방성 멜라토닌 제제.
Y13. Y10 내지 Y12 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 정제는 1% 미만, 예컨대 0.7% 미만, 예컨대 0.5% 미만의 마손도를 갖는, 속방성 멜라토닌 제제.
Y14. Y10 내지 Y13 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 정제는 30-100 N의 범위, 바람직하게는 40-80 N의 범위의 파쇄 저항성을 갖는, 속방성 멜라토닌 제제.
Y15. Y10 내지 Y14 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 정제는 0.5-3.0 MPa의 범위, 예컨대 1-2 MPa의 범위의 인장 강도를 갖는, 속방성 멜라토닌 제제.
Y16. Y10 내지 Y15 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 정제의 함량 균일성은 유럽 약전 10차 개정판 2.9.40 용량 단위의 균일성에 따라 측정하였을 경우 적어도 약 95%, 예컨대 적어도 약 96%, 예컨대 적어도 약 97%, 예컨대 적어도 약 98%, 예컨대 적어도 약 99%인, 속방성 멜라토닌 제제.
Y17. Y16 항목에 있어서, 정제의 허용치 (AV)는 유럽 약전 10차 개정판, 2.9.40 용량 단위의 균일성에 따라 측정하였을 경우 약 10 미만, 예컨대 약 8 미만, 예컨대 약 7 미만, 예컨대 약 6 미만인, 속방성 멜라토닌 제제.
Y18. Y10 내지 Y17 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 적어도 약 90%, 바람직하게는 적어도 약 95%의 정제의 공칭 함량은 약 15분 이내에 방출되는, 속방성 멜라토닌 제제.
Y19. Y10 내지 Y18 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 미분화된 멜라토닌은 레이저 회절을 사용하여 측정될 경우 약 30 ㎛ 이하의 입자 크기 (D90)를 갖는 멜라토닌 입자의 집단을 포함하는, 속방성 멜라토닌 제제.
Y20. Y19 항목에 있어서, 입자 크기는 Malvern Instruments의 Malvern Mastersizer 2000을 사용하여 측정되는, 속방성 멜라토닌 제제.
Z1. X1 내지 X54 항목 중 어느 한 항목에 따른 방법에 의해 수득 가능한 속방성 멜라토닌 제제.
W1. 약제로의 사용을 위한 Y1 내지 Y20 항목 또는 Z1 항목에 따른 속방성 멜라토닌 제제.
W2. 수면 장애 치료에의 사용을 위한 Y1 내지 Y20 항목 또는 Z1 항목에 따른 속방성 멜라토닌 제제.
W3. W2 항목에 있어서, 수면 장애는 불면증, 일주기 리듬과 연관된 수면 장애, 수면 위상 지연 장애 (DSPS), 시차증, 정신의학적 병태와 연관된 수면 장애, 신경학적 질환과 연관된 수면 장애, 정신 질환과 연관된 수면 장애, 의학적 장애와 연관된 수면 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 사용을 위한 속방성 멜라토닌 제제.
U1. 하기를 포함하는 파트의 키트:
- Y1 내지 Y20 항목 또는 Z1 항목에 따른 속방성 멜라토닌 제제를 포함하는 다수의 고형제, 및
- 선택적으로, 사용상의 지침.
U2. U1 항목에 있어서, 다수의 고형제는 병, 블리스터 포장 또는 알루미늄 파우치에 제공되는, 파트의 키트.
본 발명은 이제 하기의 비제한적인 실시예에서 추가로 상세히 기술될 것이다.
실시예
실시예 1: 비-미분화된 멜라토닌 또는 미분화된 멜라토닌을 사용한 정제의 균질성에 대한 효과
본 실시예는 직접 타정이 2개의 염기성 제제의 함량의 허용 가능한 균일성을 갖는 정제를 수득하기에 실현 가능한 접근법이었는지 여부를 조사하였다. 따라서, 비-미분화된 멜라토닌 또는 미분화된 멜라토닌을 갖는 정제를 제조하였다.
방법:
1 mg 또는 5 mg API의 정제 (미분화된 또는 비-미분화된 멜라토닌)를 하기 표 1에 따른 조성물로 제조하였다. 대략 1000 g의 배치를 제조하였다.
하기 표 2에 따라 원료를 수득하였다.
미분화
Flamma S.p.A의 멜라토닌은 2개의 상이한 입자 크기로 이용 가능하였다 - 하나의 미분화된 (Melatonin F micro) 멜라토닌 및 하나의 비-미분화된 (Melatonin F) 멜라토닌. 추가 공급자 (Swati)는 Flamma S.p.A 보다 약간 큰 크기의 미분화된 멜라토닌 입자를 제공하였다. 추가적인 미분화된 입자 크기를 조사하기 위해, 멜라토닌을 하기 기술된 바와 같이 미분화하여 추가로 2개 입자 크기의 멜라토닌을 수득하였다 (실험명 1A 및 1C, 표 3).
미분화는 글로브 박스 내에 배치된 제트 밀을 사용하여 수행하였다. 제트 밀에 3개의 홀을 갖는 미분화 고리 (1.3 mm), 6개의 홀을 갖는 마이크로-혼합 고리 (2.9 mm) 또는 5개의 홀을 갖는 마이크로-혼합 고리 (3.5 mm)를 장착하였다. 일 그램의 멜라토닌을 선택된 설정으로 미분화하여 (배출기 압력 및 밀링 압력) 표면을 밀에서 포화시키거나 밀을 세정하였다. 이어서, 수집 캔을 또 다른 수집 캔으로 대체하고 미분화를 계속하였다.
자발적이고 원치 않는 재결정화를 기피하기 위해, 임의의 단계에서 상승된 습도에 대한 노출을 기피하고 미분화된 물질을 가능한 한 빨리 활성 건조제를 갖는 적절한 용기로 이동시켰다.
성분 혼합
혼합을 고전단 혼합기 (Diosna 4 리터)를 사용하여 수행하였다. 플라스틱에 대한 친화성으로 인해 스테인리스 스틸 기구를 사용하여 멜라토닌을 취급하였다. 하기 프로토콜을 사용하여 성분을 혼합하였다.
1.
만니톨을 1 mm 스크린을 통해 Diosna 용기 4 리터에 체질하였다.
2. 미세결정질 셀룰로스 (MCC, 20%) (A) 및 멜라토닌 (M)을 1 mm 스크린을 통해 혼합 용기에 교대로 체질하였다. 하기의 교대 혼합 순서를 사용하였다: AM AM AM AM AM.
3. 실리카 콜로이드성 무수물을 2 mm 스크린을 통해 혼합 용기에 체질하였다.
4. 크로스카멜로스 소듐 및 MCC의 잔여 일부 (80%)를 1 mm 스크린을 통해 혼합 용기 체질하였다.
5. 혼합 단계 1: 300 rpm 2분
6.
마그네슘 스테아레이트를 1 mm 스크린을 통해 혼합 용기에 체질하였다.
7. 혼합 단계 2: 300 rpm 1분
정제 타정
분말 혼합물을 Fette 52i 정제 프레스 상에서 8 mm 원형 컵형 펀치 및 10 mm 충전 캠의 4개 세트를 사용하여 타정하였다. 포스 피더(force feeder)를 사용하여 다이의 충전을 용이하게 하였다. 충전 깊이를 조정하여 200 mg의 목표 정제 중량에 도달하였다. 터렛 속도는 20 rpm이었고, 포스 피더 속도는 22 rpm이었다. 평균 정제 중량 (n=10)을 5분마다 체크하였다.
입자 크기 분포
측정 세포 Hydro 2000μΡ를 갖춘 Malvern Mastersizer 2000을 사용하여 입자 크기 분포를 분석하였다. 하기 설명된 바와 같이 각 미분화된 멜라토닌 및 비-미분화된 멜라토닌에 대한 측정을 수행했다.
미분화된 샘플
파라핀을 분산제로 사용하였다. 차폐치(obscuration value)가 3-5가 될 때까지 샘플을 첨가하였다. 샘플을 2500 rpm에서 연속적으로 교반하였다. 샘플의 초음파 처리를 10초 동안 수행하고, 20초의 평형화 후에 입자 크기를 분석하여 열 아티팩트(artifacts)를 기피하였다. 입자 크기 분포가 안정해질 때까지 초음파 처리를 반복하였다.
비-미분화된 샘플
헵탄을 분산제로 사용하였다. 차폐치가 9-10이 될 때까지 샘플을 첨가하였다. 샘플을 2500 rpm에서 연속적으로 교반하였다. 분석 전에 측정 셀에서 10분 동안 초음파 처리를 수행하였다.
균일성
상대 표준 편차 (RSD, %)를 평가하는 10개의 샘플/단위에 대해 함량 균일도를 분석하였다. 검정을 역상 액체 크로마토그래피 및 UV 검출에 의해 수행하였다. 외부 표준을 사용하여 정량화를 수행하였다. 분석은 유럽 약전 2.9.40에 따라 수행하였다.
결과:
비-미분화된 멜라토닌을 갖는 2개의 배치에 대한 함량 균일성은 미분화된 멜라토닌을 갖는 배치보다 양호하지 않았고, RSD는 유의하게 보다 높았다. 함량 및 RSD는 미분화된 멜라토닌을 갖는 모든 조성물에 대해 허용 가능한 것으로 간주되었다 (1A-1C, 1E, 5A-5C).
조성물에 대해 계산된 허용치는 1D 및 5D 즉, 가장 큰 멜라토닌 입자 크기를 갖는 배치를 제외하고는 낮았다 (표 3 참조). 유럽 약전에 따르면, 10개의 정제에 대해 허용 가능한 AV는 15 미만이다. 표에 나타난 바와 같이, 이는 미분화된 멜라토닌을 포함하는 모든 샘플에 대해 쉽게 충족된다.
결론:
본 실시예는 미분화된 멜라토닌을 포함하는 정제를 직접 타정하여 높은 균일성의 멜라토닌 정제를 수득할 수 있는 반면, 보다 큰 입자 크기를 갖는 멜라토닌은 정제 사이의 함량의 균질한 분포를 보장하지 않는다는 것을 입증한다. 더욱이, 공정은 매우 감소된 혼합 시간으로도 높은 균일성의 정제를 생산하였다.
실시예 2: 비-미분화된 멜라토닌 또는 미분화된 멜라토닌을 사용한 정제 용출에 대한 효과
본 실시예는 멜라토닌 정제의 용출 속도가 멜라토닌 입자 크기에 의해 어떻게 영향을 받는지를 조사하였다.
방법:
1 mg 또는 5 mg API (미분화된 또는 비-미분화된 멜라토닌)의 정제를 실시예 1에 따라 제조하였다.
용출 시험
37℃ 및 50 rpm, n=6에서 500 mL 배지(물) 내 하나의 정제로 분석을 수행하였다. 외부 표준을 사용하여 역상 액체 크로마토그래피 및 UV 검출에 의해 정량화를 수행하였다.
하기의 장치를 용출 시험을 위해 사용하였다.
용출
용출 기구: 패들을 갖춘 Agilent 708-DS
(기구 2, 유럽 약전 2.9.3.)
시린지 필터: RC 멤브레인 필터, 0.2 ㎛, 26 mm 시린지 필터,
비멸균, PP-하우징, 루어/ 슬립, Phenomenex
필터를 갖춘 캐뉼러: 10 미크론 다공성 (전체 유동) 필터, P/N FIL010-CA-a,
QLA
시린지:
5 ml (6 ml) NORM-JECT, HENKE SASS WOLF
HPLC
분석 컬럼:
Waters Acquity HSS 1.8 ㎛, C18 50×2.1mm
펌프:
Waters Acquity ARC 쿼터너리 용매 매니저(QSM)
오토 샘플러:
Waters Acquity ARC 샘플 매니저 (SM)
컬럼 오븐:
Waters Acquity ARC 컬럼 매니저 (CM)
검출기: Waters Acquity ARC PDA 검출기
소프트웨어: Empower
결과:
표 4는 15분 후 방출된 %의 공칭 함량으로서 정제의 용출을 나타낸다. 용출은 미분화된 멜라토닌을 갖는 모든 이형체에 대해 허용 가능하였지만, 낮은 강도를 갖는 정제 및 비-미분화된 멜라토닌에 대해서는 불충분하였다 (표 4, 실험 1D). 함량 균일성 분석에서 함량은 93.6%이었기 때문에 (표 3, 실험 1D), 낮은 용출은 낮은 검정에 의해 유발되지 않지만, 보다 큰 입자 크기로 인해 보다 느린 용출에 기인하는 것으로 비춰진다.
결론:
본 실시예는 미분화된 멜라토닌을 포함하는 정제가 충분한 용출을 나타내는 반면, 낮은 강도 및 비-미분화된 멜라토닌을 갖는 정제는 느린 용출 프로파일을 가졌음을 입증한다.
실시예 1 및 2 둘 모두로부터, 미분화된 멜라토닌을 함유하는 제제는 비-미분화된 멜라토닌을 갖는 제제에 비해 보다 양호한 함량 균일성 및 보다 빠른 용출 프로파일을 나타낸다고 결론지을 수 있다.
실시예 3: 정제 처리 및 특징에 대한 윤활제의 영향
본 실시예는 마그네슘 스테아레이트가 제조 공정 및 최종 정제의 특성에 어떻게 영향을 미치는지를 조사하였다.
방법:
정제 처리에 대한 마그네슘 스테아레이트의 영향
0.5 mg API (멜라토닌)의 정제를 표 5에 따른 조성물로 제조하였다. 성분은 실험 1의 표 2에 따라 공급자에 의해 제공되었다.
다양한 양의 마그네슘 스테아레이트를 갖는 제제를 제조하여 멜라토닌 제제를 정제로 건조 처리할 수 있었다. 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 23 rpm에서 2분 동안 혼합하여 2.25 wt% 또는 3 wt%의 마그네슘 함량을 수득한 것을 제외하고는, 제제는 표 5의 제제와 유사하였다. 제제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다 (붕해제 첨가 없음). 주 타정력은 5.2 kN이었다.
붕해 시간에 대한 마그네슘 스테아레이트의 영향
0.5 mg API (멜라토닌)의 정제를 표 6에 따른 조성물로 제조하였다. 성분은 실시예 1의 표 2에 따라 공급자에 의해 제공되었다.
3개의 실험을 병행 수행하여 (F1, F4 및 F5로 명칭함, 하기 표 7 참조) 정제의 붕해 시간에 대한 마그네슘 스테아레이트의 블렌딩 조건의 영향을 시험하였다.
성분을 하기 프로토콜에 따라 고전단 혼합기(Diosna 4 리터)를 사용하여 혼합하였다.
1.
만니톨 (95%)을 1 mm 스크린을 통해 Diosna 용기 4 리터에 체질하였다.
2. 미세결정질 셀룰로스 및 멜라토닌을 교대로 0.5 mm 스크린을 통해 혼합 용기에 체질하였다.
3. 하기 순서로, 실리카 콜로이드성 무수물, 잔여 만니톨 (5%) 및 크로스카멜로스 소듐을 0.5 mm 스크린을 통해 혼합 용기에 체질하였다.
4. 혼합 단계 1: 2분 동안 300 rpm
5.
마그네슘 스테아레이트를 1 mm 스크린을 통해 혼합 용기에 체질하였다.
6. 혼합 단계 2: 표 7에 따른 혼합 속도 및 시간
결과:
정제 처리에 대한 마그네슘 스테아레이트의 영향
펀치/다이 세트를 심하게 막히게 하고 정제 생산을 방해하는 다이 고착으로 인해 1.5 wt% 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 분말 혼합물의 정제 타정을 중단하였다. 마그네슘 스테아레이트의 양을 2.25 wt%까지 증가시키면 정제 처리가 개선되었지만 8분 후 다이 고착으로 인한 소음이 들렸고 정제 타정이 다시 중단되었다. 정제의 주름(striations) 또는 캡핑(capping)이 없는 펀치/다이 세트에서 다이 고착 없이 3 wt% 마그네슘을 포함하는 제제를 생산할 수 있었다. 정제화를 중단 없이 35분 동안 진행하였다.
붕해 시간에 대한 마그네슘 스테아레이트의 영향
모든 실험 (F1, F4 및 F5)의 경우, 붕해가 신속하게 발생하고 모든 정제가 40초 이내에 붕해되는 것을 관찰하였다. 실험 F5의 보다 약간 느린 붕해 시간은 혼합물에서 마그네슘 스테아레이트가 "과혼합"되기 때문일 수 있다. 소수성 특성으로 인해 붕해를 증가시키는 것이 마그네슘 스테아레이트의 영향이다.
결론:
본 실시예는 높은 양의 마그네슘 스테아레이트가 정제화 공정을 개선시킨다는 것을 입증한다. 더욱이, 실시예는 높은 양의 마그네슘 스테아레이트에도 불구하고 빠른 붕해 시간을 갖는 정제를 생산할 수 있음을 나타낸다.
실시예 4: 미분화된 멜라토닌을 미세결정질 셀룰로스 (MCC)와 사전 혼합하는 대안적인 방법
본 실시예는 미분화된 멜라토닌을 사전 혼합하여 고형제 내 멜라토닌의 분포를 개선시키는 대안적인 방법을 조사하였다.
방법:
0.5 mg API (멜라토닌)의 정제를 표 6에 따른 조성물로 제조하였다 (실시예 3에 나타난 바와 같음). 성분은 실시예 1의 표 2에 따라 공급자에 의해 제공되었다. 하기 프로토콜에 따라 2개의 고전단 혼합기 (Diosna 1 및 4 리터)를 사용하여 성분을 혼합하였다.
사전 혼합 (고전단 혼합기 - 1 리터)
1. 30%의 MCC를 1 리터의 고전단 혼합 용기에 첨가하였다.
2. MCC 및 멜라토닌을 0.5 mm 스크린을 통해 하기 순서로 혼합 용기에 체질하였다:
- MCC (멜라토닌과 등가 부피)
- 멜라토닌
- MCC (멜라토닌과 등가 부피)
3. 30%의 잔여 MCC (30%)를 혼합 용기에 첨가하였다.
4. 혼합: 2분 동안 300 rpm
혼합 (고전단 혼합기 - 4 리터)
5. 만니톨 (50%)을 1 mm 스크린을 통해 4 리터의 고전단 혼합 용기에 체질하였다
6. 하기 구성성분을 0.5 mm 스크린을 통해 하기 순서로 혼합 용기에 체질하였다:
- 절반의 잔여 MCC
- 사전 혼합
- 크로스카멜로스 소듐
- 실리카 콜로이드성 무수물
- MCC의 잔여량
7.
만니톨의 잔여량 (50%)을 1 mm 스크린을 통해 혼합 용기에 체질하였다
8. 혼합: 2분 동안 300 rpm
9.
마그네슘 스테아레이트를 1.0 mm 체를 통해 혼합 용기에 체질하였다
10. 혼합: 1분 동안 500 RPM.
생성된 분말 블렌드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 정제로 타정하였다. 실시예 1에 기술된 바와 같이 함량 균일도를 분석하였다.
결과:
본 실시예에 기술된 대안적인 사전 혼합 방법에 의해 제조된 정제는 상대 표준 편차가 0.6%인 99.57%의 함량 균일성을 수득하였다. 이는 유럽 약전 10차 개정판 1.5에 따른 허용치 (AV)를 제공하였다.
결론:
본 실시예는 미분화된 멜라토닌 및 MCC의 단계적 첨가를 포함하는 단일 방법의 그 이상을 사용하여 높은 함량 균일성을 갖는 멜라토닌 제제를 제공할 수 있음을 입증한다.
실시예 5: 멜라토닌 제제의 생체 이용률에 대한 타정력의 영향
본 실시예는 멜라토닌 제제의 붕해 시간 및 용출 프로파일에 대한 타정력의 영향을 조사하였다.
방법:
붕해제를 갖지 않는 멜라토닌 제제
상이한 멜라토닌 용량에서의 3개의 제제 (N4, N7 및 N10, 표 8 참조)를 제조하여 제제의 붕해 시간에 대한 타정력의 효과를 시험하였다.
미분화된 멜라토닌 및 MCC를 포함하는 사전 혼합물, 및 잔여 성분과의 후속 혼합의 형성을 수반하는 하기 혼합 절차에 따라 3개의 제제를 제조하였다.
사전 혼합 (고전단 혼합기 - 1 리터)
1. 멜라토닌 및 등가 부피의 MCC를 비이커에서 스패튤라로 혼합하고, 총 MCC의 약 절반의 양을 갖는 1 L Diosna 혼합 용기로 이동시켰다.
2. 300 rpm에서 2분 동안 혼합하고, 혼합 용기 및 임펠러(impeller)의 내부를 스크레이프(scrape) 카드로 스크레이핑 하였다.
3. 대략 100 g의 MCC를 첨가하고 3분 동안 혼합한 후, 혼합 용기 및 임펠러 내부를 스크레이프 카드로 스크레이핑 하였다.
4. 잔여 MCC를 첨가하고, 3분 동안 혼합한 후, 스크레이핑 하였다. 이 단계를 3분의 추가 혼합을 위해 1회 더 반복하였다.
분말 혼합 (텀블링 혼합기 - 5 리터)
1. 사전 혼합물을 500 ㎛ 스크린을 통해 체질하고 만니톨의 하층 및 상층 사이 (2개 층 내 약 등가 부피의 만니톨)의 Turbula 혼합기의 5 L 혼합 용기로 이동시켰다. 만니톨은 1.00 mm 스크린을 통해 체질하여 뭉침을 제거(delumping)하였다.
2. 혼합을 32 rpm에서 5분 동안 수행하였다.
3. 활택제를 플라스틱 백 내에서 유사한 부피의 분말 혼합물과 대략적으로 혼합하고 500 ㎛를 통해 체질하였다.
4. 활택제 혼합물을 5 L 혼합 용기에 첨가하고, 블렌딩을 32 rpm에서 3분 동안 수행하였다.
5. 마그네슘 스테아레이트를 상기 유사한 부피의 혼합물과 사전 혼합하고, 500 ㎛를 통해 체질하고, 5 L 혼합 용기에 첨가하였다. 블렌딩을 32 rpm에서 2분 동안 수행하였다.
정제 타정
정제를 8 mm 원형 펀치/다이 세트 (4 세트, 일반 컵 깊이)에서 타정하였다.
200 mg의 목표 정제 중량에 상응하는 충전제를 사용하였다. 대략 5 kN의 주 타정력, 터렛 속도: 20 rpm 및 충전제 속도: 22 rpm을 적용하였다. 또한, 보다 낮은 타정력 - 대략 4 kN (3.8-4.9 kN ) - 및 보다 큰 힘 - 약 6 kN (5.5-6.6 kN ), 및 > 8 kN의 가장 큰 힘에서 정제를 제조하였다.
용출 시험
정제의 용출의 측정을 실시예 2에 기술된 바와 같이 수행하였다.
붕해제를 포함하는 멜라토닌 제제
상이한 양의 붕해제 (1.5 wt% 및 3.0 wt%)를 갖는 2개의 멜라토닌 제제 (실험 번호 1 및 3, 표 9 참조)를 제조하여 제제의 붕해 시간 및 용출에 대한 붕해제의 영향을 시험하였다.
크로스카멜로스 소듐을 플라스틱 백 내에서 유사한 부피의 만니톨과 혼합하고, 절차 중 분말 혼합 파트에서 단계 1의 일부로서 500 ㎛ 스크린을 통해 체질하였던 것만을 제외하고는, 2개의 제제를 붕해제를 갖지 않는 3개의 제제 (N4, N7, N10)에 대해 상기 기술된 혼합 절차에 따라 제조하였다.
상기 붕해제 (N4, N7, N10)를 갖지 않는 3개의 제제에 대해 정제 타정 및 용출 시험을 수행하였다.
결과:
붕해제 (N4, N7 및 N10)를 갖지 않는 3개의 멜라토닌 제제에 대해 수득된 용출 프로파일은 타정력에 대한 강한 의존성을 나타내었다. 도 1은 데이터의 서브세트를 나타내고 타정력 ≥8 kN으로 타정된 제제가 유의하게 지연된 용출 프로파일을 가졌음을 입증한다. ≥8 kN에서 타정된 3개의 제제 (N7, 낮은 수준의 API) 중 하나만이 45분에서 품질 목표 생성물 프로파일 (QTPP) Q>75%의 경계를 충족시켰다 (즉, >80% 이 용출됨).
멜라토닌 제제에 크로스카멜로스 소듐 (Cam)을 첨가하면 타정력이 증가하더라도 빠른 붕해 시간을 초래하였다 (표 10 참조). 타정력이 증가한 경우 예상대로 붕해 시간은 증가하였으나, 붕해 시간은 50초 미만으로 유지되었다.
N10 (붕해제를 갖지 않음)에 비해 실험 번호 1의 용출 프로파일은 빠른 붕해 시간을 나타내고 붕해제 첨가에 의한 유의한 용출 개선을 나타내었다 (도 2). 특히, 높은 타정력으로 타정된 정제의 경우에도 붕해제를 갖는 제제에 대한 신속한 용출을 달성하였다.
결론:
본 실시예는 붕해 시간이 감소될 수 있고, 용출 프로파일은 붕해제를 멜라토닌 제제에 첨가함으로써 개선되었음을 입증한다. 또한, 붕해제를 포함하는 경우 붕해제를 갖지 않는 제제에 비해 타정력에 대한 민감도를 크게 감소시킨다.
실시예 6: 속방성 멜라토닌 제제의 특징
본 실시예는 본 방법에 의해 수득된 정제의 특성을 조사하고, 속방성 멜라토닌 제제로서 정제의 적합성을 평가하였다.
방법:
멜라토닌 제제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다. 모든 정제 강도에 걸쳐 균일한 함량의 분포를 허용하는 미분화된 멜라토닌을 갖는 제제만이 본원에 제시된다.
타정력을 다양화하여 정제의 붕해 시간 및 물리적 특성에 대한 영향을 조사하였다.
대규모 생산의 경우 Fette 52i 정제 프레스 대신에 Fette 2090 정제 프레스를 사용할 수 있음에 주목한다.
결과:
결과를 표 11에 요약하였다.
실험 간에 큰 타정력의 차이는 나타나지 않았으며, 모두 대략 4 kN, 6 kN 및 7.5 kN을 중심으로 하였다.
타정력이 증가함에 따라 예상대로 파쇄 저항성이 증가하고, 모든 수치는 모든 제제에 대해 양호한 제조 가능성을 나타낸다.
타정력이 증가할수록 예상대로 마손도가 감소한다. 마손도는 모든 제제에 대해 낮고, 허용 가능한 정제 값 내에서 양호하다.
붕해 결과는 보다 높은 타정력이 보다 긴 붕해 시간을 초래함을 나타낸다. 모든 제제는 가장 높은 타정력에서도 40초 미만의 빠른 붕해 시간을 갖는다. 따라서, 제제는 속방성의 멜라토닌에 매우 적합하다.
결론:
본 실시예는 고품질 속방성 멜라토닌 제제를 본원에 기술된 방법을 사용하여 제조할 수 있음을 입증한다. 속방성 멜라토닌 제제는 멜라토닌의 빠른 생체 이용률을 촉진하는 빠른 붕해 시간을 갖는다.
Claims (17)
- 고형제 내 속방성(rapid-release) 멜라토닌 제제의 제조 방법으로서,
i) 제1 구성성분을 혼합 용기에 첨가하여 제1 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 제1 첨가 단계로서,
제1 구성성분은 하나 이상의 충전제 및 선택적으로 하나 이상의 활택제 및/또는 붕해제를 포함하는, 단계,
ii) 제1 양의 미세결정질 셀룰로스 및 총량의 미분화된 멜라토닌을 제공하고, 상기 제1 양의 미세결정질 셀룰로스 및 상기 총량의 미분화된 멜라토닌을 혼합 용기에 다중 부분으로 단계적으로 첨가하는 단계를 포함하는 단계적 첨가 단계,
iii) 제2 구성성분을 혼합 용기에 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 제2 첨가 단계로서,
제2 구성성분은 제2 양의 미세결정질 셀룰로스 및 선택적으로 하나 이상의 충전제, 활택제 및/또는 붕해제를 포함하고, 제2 혼합물은 미분화된 멜라토닌, 미세결정질 셀룰로스, 충전제, 활택제 및 붕해제를 포함하는, 단계
iv) 마그네슘 스테아레이트를 혼합 용기에 첨가하여 최종 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 제3 첨가 단계; 및
v) 최종 혼합물을 고형제로 처리하는 단계를 포함하는 처리 단계
를 포함하며;
여기서 제1 및/또는 제2 첨가 단계 중 적어도 하나는 하나 이상의 활택제를 첨가하는 단계를 포함하고,
여기서 제1 및/또는 제2 첨가 단계 중 적어도 하나는 하나 이상의 붕해제를 첨가하는 단계를 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서, 제2 첨가 단계 이후에 40-240초의 기간 동안 제2 혼합물의 제1 블렌딩을 수행하는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 양의 미세결정질 셀룰로스 및 상기 제2 양의 미세결정질 셀룰로스 사이의 비율은 고형제 내 총량의 미세결정질 셀룰로스에 대해 1:4 내지 1:10 wt%/wt%, 바람직하게는 대략 1:5 wt%/wt%의 범위인, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계적 첨가 단계의 각 부분은 상기 제1 양의 미세결정질 셀룰로스의 분획 및 상기 총량의 미분화된 멜라토닌의 분획을 포함하는, 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 제1 양의 미세결정질 셀룰로스의 상기 분획 및 상기 총량의 미분화된 멜라토닌의 상기 분획은 사전 혼합 스크린을 통해 혼합 용기에 함께 체질되는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다중 부분은 3개의 부분, 4개의 부분, 5개의 부분, 6개의 부분, 7개의 부분, 또는 8개의 부분, 바람직하게는 5개의 부분인, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기의 단계를 포함하는, 방법:
i) 충전제를 포함하는 제1 구성성분을 혼합 용기에 첨가하여 제1 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 제1 첨가 단계,
ii) 제1 양의 미세결정질 셀룰로스 및 총량의 미분화된 멜라토닌을 제공하는 것을 첨가하고, 상기 제1 양의 미세결정질 셀룰로스 및 상기 총량의 미분화된 멜라토닌을 혼합 용기에 다중 부분으로 단계적으로 첨가하는 단계를 포함하는 단계적 첨가 단계,
iii) 제2 양의 미세결정질 셀룰로스, 활택제 및 붕해제를 포함하는 제2 구성성분을 혼합 용기에 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 제2 첨가 단계,
iv) 마그네슘 스테아레이트를 혼합 용기에 첨가하여 최종 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 제3 첨가 단계; 및
v) 최종 혼합물을 고형제로 처리하는 단계를 포함하는 처리 단계. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 최종 혼합물은 총 중량의 고형제에 대해 적어도 3 wt%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 첨가 단계 이후에 120초 미만 동안 최종 혼합물의 제2 블렌딩을 수행하는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 충전제는 만니톨이고, 활택제는 콜로이드성 무수 실리카이고, 붕해제는 크로스카멜로스 소듐인, 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득 가능한 속방성 멜라토닌 제제.
- 속방성 멜라토닌 제제로서,
- 0.2-3 wt%의 미분화된 멜라토닌,
- 20-35 wt%의 미세결정질 셀룰로스,
- 65-75 wt%의 하나 이상의 충전제,
- 0.2-0.8 wt%의 하나 이상의 활택제,
- 1-3 wt%의 하나 이상의 붕해제, 및
- 적어도 3 wt%의 마그네슘 스테아레이트
를 포함하며;
여기서 제제는 고형제로 제공되고 wt%는 제제의 총 중량에 대한 것인,
속방성 멜라토닌 제제. - 제12항에 있어서, 충전제는 만니톨이고, 활택제는 콜로이드성 무수 실리카이고, 붕해제는 크로스카멜로스 소듐인, 속방성 멜라토닌 제제.
- 제12항 또는 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 고형제는 정제, 환제, 로젠지(lozenge), 캡슐, 및 패스틸(pastille), 바람직하게는 정제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 속방성 멜라토닌 제제.
- 약제로의 사용을 위한 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 속방성 멜라토닌 제제.
- 수면 장애 치료에의 사용을 위한 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 속방성 멜라토닌 제제.
- 하기를 포함하는 파트의 키트:
- 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 속방성 멜라토닌 제제를 포함하는 복수의 고형제, 및
- 선택적으로, 사용상의 지침.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP21178508.4 | 2021-06-09 | ||
| EP21178508 | 2021-06-09 | ||
| PCT/EP2022/065690 WO2022258752A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-06-09 | Melatonin formulation in solid dosage form |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20240025595A true KR20240025595A (ko) | 2024-02-27 |
Family
ID=76355387
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020247000612A KR20240025595A (ko) | 2021-06-09 | 2022-06-09 | 고형제의 멜라토닌 제제 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240269079A1 (ko) |
| EP (1) | EP4351525A1 (ko) |
| JP (1) | JP2024520860A (ko) |
| KR (1) | KR20240025595A (ko) |
| CN (1) | CN117769411A (ko) |
| AU (1) | AU2022288129A1 (ko) |
| BR (1) | BR112023025866A2 (ko) |
| CA (1) | CA3221463A1 (ko) |
| MX (1) | MX2023014627A (ko) |
| WO (1) | WO2022258752A1 (ko) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2684414B1 (es) * | 2017-03-31 | 2019-12-11 | Laboratorios Vinas S A | Composición galénica, para uso oral, que comprende melatonina micronizada y una sal de zinc y método y uso correspondientes |
| RU2020101742A (ru) * | 2017-06-20 | 2021-07-20 | ФИЗИШН'С СИЛ, ЭлЭлСи | Растворяющаяся во рту лекарственная форма мелатонина с подкисляющей добавкой, которая делает мелатонин растворимым в слюне |
| JP2022534159A (ja) * | 2019-01-18 | 2022-07-28 | ソシエテ・デ・プロデュイ・ネスレ・エス・アー | 微細化した固形メラトニン組成物 |
-
2022
- 2022-06-09 MX MX2023014627A patent/MX2023014627A/es unknown
- 2022-06-09 US US18/568,527 patent/US20240269079A1/en active Pending
- 2022-06-09 KR KR1020247000612A patent/KR20240025595A/ko unknown
- 2022-06-09 BR BR112023025866A patent/BR112023025866A2/pt unknown
- 2022-06-09 CA CA3221463A patent/CA3221463A1/en active Pending
- 2022-06-09 AU AU2022288129A patent/AU2022288129A1/en active Pending
- 2022-06-09 WO PCT/EP2022/065690 patent/WO2022258752A1/en active Application Filing
- 2022-06-09 CN CN202280053276.9A patent/CN117769411A/zh active Pending
- 2022-06-09 JP JP2023576434A patent/JP2024520860A/ja active Pending
- 2022-06-09 EP EP22733367.1A patent/EP4351525A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20240269079A1 (en) | 2024-08-15 |
| JP2024520860A (ja) | 2024-05-24 |
| EP4351525A1 (en) | 2024-04-17 |
| CN117769411A (zh) | 2024-03-26 |
| WO2022258752A1 (en) | 2022-12-15 |
| AU2022288129A1 (en) | 2024-01-18 |
| MX2023014627A (es) | 2024-04-16 |
| CA3221463A1 (en) | 2022-12-15 |
| BR112023025866A2 (pt) | 2024-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5537943B2 (ja) | 速崩壊性固形製剤 | |
| RU2456989C2 (ru) | Твердые лекарственные формы, содержащие тадалафил | |
| TWI572371B (zh) | 口腔內崩壞錠及其製造方法 | |
| HRP20180589T1 (hr) | Pripravci modulatora serotoninskog receptora 5-ht2a koji su korisni za liječenje s njim povezanih poremećaja | |
| UA74141C2 (uk) | Фармацевтична композиція на основі тонкоподрібненого еплеренону (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування розладів, опосередкованих альдостероном (варіанти) | |
| TW201000472A (en) | New solid pharmaceutical formulations comprising BIBW 2992 | |
| Amrutkar et al. | Design and evaluation of taste masked chewable dispersible tablet of lamotrigine by melt granulation | |
| JP2008536922A (ja) | オランザピンの医薬用経口崩壊錠 | |
| EP3744320A1 (en) | Pharmaceutical tablet composition comprising edoxaban | |
| KR20100099113A (ko) | 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 지보텐탄 조성물 | |
| WO2011010324A1 (en) | Oral pharmaceutical composition of rasagiline and process for preparing thereof | |
| WO2016209787A1 (en) | Sustained release formulation and tablets prepared therefrom | |
| KR20150003726A (ko) | 프라수그렐을 함유하는 안정한 즉시방출형 경구 약제학적 조성물 | |
| RU2613192C1 (ru) | Таблетки клозапина с пролонгированным высвобождением | |
| Gunda et al. | Formulation development and in vitro evaluation of oral disintegrating tablets for newer anticonvulsant agent | |
| KR20240025595A (ko) | 고형제의 멜라토닌 제제 | |
| WO2019121849A1 (en) | Pharmaceutical tablet composition comprising brexpiprazole | |
| JP2017520619A (ja) | セリチニブ製剤 | |
| Yasmeen et al. | Comparative study of different formulations of atenolol | |
| KR102598782B1 (ko) | 알펠리십을 포함하는 제약 조성물 | |
| CN113365611B (zh) | 制备包含奈福泮和对乙酰氨基酚的药物组合物的方法和由该方法获得的药物组合物 | |
| JP2018530538A (ja) | 制御され、遅延された活性成分の放出を有する製剤 | |
| Chaudhari et al. | Formulation and in vitro evaluation of bilayer tablets of bicalutamide and koenimbine | |
| EP2554164B1 (en) | Pharmaceutical formulation based on ibuprofen and codeine having having improved stability | |
| El-Say et al. | Comparative study among different techniques to improve the physical and technical properties prevailing to compression of poorly flowing and highly cohesive drug |