CN103919782A - 一种含有奥氮平的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体提供了一种含有奥氮平的药物组合物，所述制备方式为直接压片的工艺方法并且经过试验选择了适宜奥氮平稳定性和相容性的辅料，通过该种工艺制备方式得到的奥氮平片剂质量稳定性良好，且含量均匀度等其他口服制剂的相关质量项目均符合要求。该工艺重现性良好，可操作性强，工艺成本低，具有较好的临床使用价值和社会效益。本发明提供的口服制剂用于治疗精神分裂症。

Description

一种含有奥氮平的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有奥氮平的药物组合物及其制备方法。所述制备方式为直接压片的工艺方法并且经过试验选择了适宜奥氮平稳定性和相容性的辅料，通过该种工艺制备方式得到的奥氮平片剂质量稳定性良好，且含量均匀度等其他口服制剂的相关质量项目均符合要求。该工艺重现性良好，可操作性强，工艺成本低，具有较好的临床使用价值和社会效益。本发明提供的口服制剂用于治疗精神分裂症。

背景技术

奥氮平英文名：Olanzapine化学名：2-甲基-4-（4-甲基-1-哌嗪基）-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂卓。适用于精神分裂症和其它有严重阳性症状（例如：妄想、幻觉、思维障碍、敌意和猜疑）和/或阴性症状（例如：情感淡漠、情感和社会活动退缩、言语贫乏）的精神病的急性期和维持治疗。奥氮平亦可缓解精神分裂症及相关疾病常见的继发性情感症状，对于取得初步疗效、需要继续治疗的患者，奥氮平可有效维持其临床症状的缓解。奥氮平上市制剂有口服薄膜衣片剂和口腔崩解片，其中口服薄膜包衣片片芯采用的是湿法制粒压片技术。

奥氮平为黄色结晶状粉末，不溶于水，在水中不溶、在二氯甲烷中极易溶解、在丙酮中溶解、在乙腈中略溶。熔点194-195℃。经过实验研究，奥氮平原料放置影响因素实验后，外观变化不明显，有关物质测定结果显示，奥氮平对湿度和光照较敏感，对热的稳定性较好。但是一但将奥氮平与辅料制备成片剂后制剂的稳定性大大降低，将制剂样品放置影响因素实验后，在光、热、湿条件下均发生不同程度的降解，其中对光和湿较敏感，分析认为水分是导致奥氮平降解的主要原因。

礼来公司生产的奥氮平薄膜衣片——再普乐使用的制剂工艺为湿法制粒压片并采取防潮包衣。该工艺申请了相关专利CN96192718.X,专利中对其处方及包衣材料的作用进行了保护。专利的突出的内容是由于奥氮平制剂对湿度和光线的敏感，因此采用防潮包衣技术对其片芯进行保护，但由于辅料的相容性问题，奥氮平原料会与包衣辅料中的增塑剂聚乙二醇发生反应，导致片芯明显变色，影响制剂质量，因此原研制剂采用的加包一层隔离层的方式隔离片芯与防潮包衣辅料，达到制剂稳定性的要求。

该工艺工序多，经过重现性试验验证，发现质量并不好，并且由于多次包衣，使片芯加热时间长，与水分接触时间长，而经分析认为奥氮平的不稳定原因是由于奥氮平水合物导致的变色，因此对此工艺改良是必要的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定的含有奥氮平的药物组合物。

本发明还提供了一种可以提高奥氮平片剂稳定性的直接压片的工艺方法。

本发明通过以下技术方案实现：

经过试验研究，提供一种稳定的含有奥氮平的药物组合物，所选用的辅料是经过原辅料相容性考察和稳定性筛选，能很好地保证制剂的质量和稳定性，从根本上防止原辅料相容性问题的发生。并且采用一种直接压片的工艺方式，既能很好地避免奥氮平与水分接触，又尽可能简化生产工艺，节能降耗、节约生产成本，并且产业化前景良好，具有较好的临床使用价值和社会效益。

奥氮平片粉末直接压片工艺，其特征在于含有主药奥氮平和赋形剂，其使用的赋形剂如填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂。所述的填充剂为乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素；崩解剂为预胶化淀粉；所述助流剂为硬脂酸镁，所述润滑剂为滑石粉。

试验中片重为100~500mg，各组分的重量百分配比为：奥氮平为2.5%~5%；乳糖为32%~86%；部分预胶化淀粉为11%~64%。

所述组合物的片重优选为200mg~400mg；各组分的重量百分配比优选为：奥氮平为0.63%~10%；乳糖为72%~80%；部分预胶化淀粉为16%~24%。。。

所述的填充剂粒度范围优选为80-200目。奥氮平片粉末直接压片工艺方法包括如下步骤：

（1）将奥氮平和部分预胶化淀粉、乳糖分别过80目筛；

（2）将奥氮平和部分预胶化淀粉按照处方量称取后，混合均匀；

（3）将步骤（2）中所得的混合物中加入处方量的乳糖，混合均匀；

（4）将步骤（3）中所得的混合物中加入处方量的助流剂和润滑剂，混合均匀，进行中间体检测，确定片重后，压片，即得。

所述的奥氮平药物组合物，其制备工艺为干法制粒压片和粉末直接压片的工作方式，优选粉末直接压片的工艺方式。

所述工艺中采用薄膜包衣工艺，使用的包衣辅料为opadry该包衣预混辅料中不含有聚乙二醇的成分，因此不会导致相容性问题。

采用本发明工艺制备的奥氮平制剂具有以下优点。

①该生产工艺简单重现性强，适宜工业化大生产，并且节能环保，降低生产成本。

②该工艺为粉末直接压片工艺，工艺过程中无水的使用，而奥氮平制剂对水分敏感，因此该工艺较湿法制粒制备的产品更稳定，一定程度上提高了产品质量，奥氮平制剂经过影响因素实验验证稳定性优于湿法制粒压片工艺制备的上市制剂。

③该工艺通过了辅料相容性实验的验证，选择的辅料与奥氮平相容性良好，不会导致奥氮平外观变化或产生相关质量问题。

④使用的包衣材料中不含聚乙二醇，因此不会出现原辅料相容性问题，工艺中采用普通的单层包衣的工艺，较湿法制粒压片工艺的市售品中的双层包衣工艺更简单，能达到相同的目的并且简化了工艺。用该技术方得到的制剂经过影响因素实验结果表明，其制剂稳定优于湿法制粒压片。（有关物质和全溶出）

1.原辅料相容性试验筛选

将原料和适当辅料以混合后，放置于光照、湿度92.5%RH，加热60℃条件下放置5天、10天分别取样观察混合物外观变化和测定有关物质。

表1原辅料相容性试验放样比例

原辅料相容性试验外观测定结果：

辅料相容性结果显示在外观方面：奥氮平与交联羧甲基纤维素钠交联聚乙烯比咯烷酮混合后粉末明显变色，因此不宜用于奥氮平片剂的处方设计。

有关物质测定：

使用十八烷基硅烷键合硅胶液相色谱柱，检测波长220nm，流动相：乙腈-缓冲盐（48:52）进行测定。样品测定浓度为0.5mg/ml。

表2相容性实验结果

有关物质实验结果表明：奥氮平与微晶纤维素、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、脂镁均有不同程度的相容性反应。

2.优势辅料的选择

由于填充剂用量大，是影响制剂质量的关键辅料，而且是直接压片工艺中应该重点考察的内容，因此重点对填充剂进行选择，在积累适宜粉末直接压片的辅料乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、糊精、磷酸氢钙中进行处方筛选。实验结果显示乳糖、微晶纤维素和预胶化淀粉均适宜制备奥氮平片，其处方流动性、可压性均良好，工艺稳定，重现性良好，特别是采用的预胶化淀粉是药用级别的部分预胶化玉米淀粉，是一种兼具水溶晶和水不溶性淀粉的多功能辅料，兼具粘合剂、崩解剂、助流剂润滑剂的特点，符合奥氮平片剂尽量简化辅料用量及品种的特点，尽可能避免辅料的相容性问题。而且预胶化淀粉吸湿倾向低，自身不以水分的吸收和膨胀作为崩解的而唯一途径，数据显示预胶化淀粉可抑制片剂配方中水分的活性并阻止水分与药物相互作用，为湿敏性药物应用提供良好的稳定性，奥氮平为湿度敏感性药物，因此有利于奥氮平制剂的稳定性。预胶化淀粉有助于迅速释放，符合奥氮平对溶出的度的要求，且实验结显示使用预胶化淀粉制备的制剂溶出度不依赖贮存时间和条件的变化，对环境敏感性低，有助于药物的稳定性。

3.湿法制粒压片工艺与粉末直接压片工艺的质量对比：

通过影响因素实验研究，对比采用粉末直接压片（实施例4）与上市的湿法制粒压片工艺所制备的制剂，测定其有关物质，实验结果显示是粉末直接压片工艺所的产品更稳定。

表3湿法制粒压片工艺与粉末直接压片工艺影响因素实验结果

通过将两种不同处方工艺制备的产品同时放置影响因素条件，在高湿条件下湿法制粒压片工艺生产的片剂与0天数据比较其溶出明显延迟，而采用粉末直接压片工艺生产的片剂溶出情况基本无变化，制剂质量稳定性更强。

4.粉末直接压片工艺片剂含量均匀度测定

测定方法：

色谱柱：八烷基硅烷键合硅胶液相色谱柱5μm

检测波长：260nm

流动相：乙腈:磷酸氢二钠缓冲盐（600:400）

样品制备：用溶剂溶解并稀释样品至浓度相当于含奥氮平0.1mg/ml

测定结果：任意选择10片由粉末直接压片工艺制备的奥氮平片（制备方法见实施例4），按照以上含量测定的方法进行测定，计算含量结果，并计算均匀度数据，结果见下表5.

表4粉末制剂压片工艺制备的奥氮平片含量均匀度测定

经过实验验证，该粉末直接压片工艺生产的奥氮平片的含量均匀度符合药典要求。

附图说明

图1湿法制粒压片工艺溶出情况；

图2粉末直接压片工艺溶出情况；

图3奥氮平片粉末直接压片工艺流程图。

具体实施方式

实施例1

将主药和辅料混合均匀后，测定中间体确定片重后立刻压片。压片后使用欧巴代包衣，包衣增重2%-7%。

实施例2

将主药和辅料混合均匀后，测定中间体确定片重后立刻压片。压片后使用欧巴代包衣，包衣增重2%-7%。

实施例3

将主药和辅料混合均匀后，测定中间体确定片重后立刻压片。压片后使用欧巴代包衣，包衣增重2%-7%。

实施例4

将主药和辅料混合均匀后，测定中间体确定片重后立刻压片。压片后使用欧巴代包衣，包衣增重2%-7%。

实施例5

将主药和辅料混合均匀后，测定中间体确定片重后立刻压片。压片后使用欧巴代包衣，包衣增重2%-7%。

实施例6

将主药和辅料混合均匀后，测定中间体确定片重后立刻压片。压片后使用欧巴代包衣，包衣增重2%-7%。

实施例7

将主药和辅料混合均匀后，测定中间体确定片重后立刻压片。压片后使用欧巴代包衣，包衣增重2%-7%。

实施例8

将主药和辅料混合均匀后，测定中间体确定片重后立刻压片。压片后使用欧巴代包衣，包衣增重2%-7%。

实施例9

将主药和辅料混合均匀后，测定中间体确定片重后立刻压片。压片后使用欧巴代包衣，包衣增重2%-7%。

实施例10

将主药和辅料混合均匀后，测定中间体确定片重后立刻压片。压片后使用欧巴代包衣，包衣增重2%-7%。

实施例11

将主药和辅料混合均匀后，测定中间体确定片重后立刻压片。压片后使用欧巴代包衣，包衣增重2%-7%。

实施例12

将主药和辅料混合均匀后，测定中间体确定片重后立刻压片。压片后使用欧巴代包衣，包衣增重2%-7%。

实施例13

将主药和辅料混合均匀后，测定中间体确定片重后立刻压片。压片后使用欧巴代包衣，包衣增重2%-7%。

实施例14

将主药和辅料混合均匀后，测定中间体确定片重后立刻压片。压片后使用欧巴代包衣，包衣增重2%-7%。

实施例15

将主药和辅料混合均匀后，测定中间体确定片重后立刻压片。压片后使用欧巴代包衣，包衣增重2%-7%。

实施例16

溶出度测定方法：0.1M盐酸为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，30分钟时取溶液适量过滤作为供试品液。另取奥氮平对照品适量，精密称定，加0.1mol/L盐酸溶液适量使溶解并稀释制成每1ml中约含5.6μg的溶液。用氰基键合硅胶为填充剂，以缓冲盐-甲醇溶液为流动相；检测波长为260nm精密量取上述供试品和对照品各20μl，分别注入液相色谱仪，并记录色谱图。按照外标法以峰面积计算每片的溶出量。各实施例的溶出度见附图1、2。

实施例17

将粉末直接压片工艺制备的制剂和湿法制粒压片工艺制备的制剂同时放置影响因素实验条件10天后，按照效果实施例1中所示的溶出度测定方法进行测定全溶出曲线。

实验结果显示，粉末直接压片的工艺制备的片剂质量稳定，在放置影响因素实验条件后溶出情况几乎无变化；湿法工艺制备的片剂在放置影响因素实验后，尤其是在高湿（92.5%）条件下制剂的溶出有所变缓，尤其是放置于高湿条件下10天后，全溶出时间点明显推迟，具体实验结果见附图1、2。

Claims (9)

1.一种含奥氮平的药物组合物，其特征在于：所述组合物含有活性成分奥氮平、填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述的填充剂为乳糖、部分预胶化淀粉、微晶纤维素；所述的崩解剂为部分预胶化淀粉；所述助流剂为硬脂酸镁，所述润滑剂为滑石粉。

3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于：所述的填充剂优选为乳糖、部分预胶化淀粉。

4.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于：所述组合物的片重为100mg~500mg；各组分的重量百分配比为：奥氮平为2.5%~5%；乳糖为32%~86%；部分预胶化淀粉为11%~64%。

5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于：所述组合物的片重为200mg~400mg；各组分的重量百分配比优选为：奥氮平为0.63%~10%；乳糖为72%~80%；部分预胶化淀粉为16%~24%。

6.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于：所述的填充剂粒度范围优选为80-200目。

7.一种制备如权利要求1或2所述的组合物的方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：

（1）将奥氮平和部分预胶化淀粉、乳糖分别过80目筛；

（2）将奥氮平和部分预胶化淀粉按照处方量称取后，混合均匀；

（3）将步骤（2）中所得的混合物中加入处方量的乳糖，混合均匀；

（4）将步骤（3）中所得的混合物中加入处方量的助流剂和润滑剂，混合均匀，进行中间体检测，确定片重后，压片，即得。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述步骤（4）的压片制备工艺为干法制粒压片或粉末直接压片。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述步骤（4）的压片制备工艺优选为粉末直接压片。