CN105395506B - 一种盐酸可乐定缓释片 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种盐酸可乐定缓释片的制备方法，属医药技术领域。本发明所述的盐酸可乐定缓释制剂，包括盐酸可乐定、缓释材料、填充剂、润滑剂、95％乙醇溶液组成。其中主要成分盐酸可乐定具有降低血压作用，对偏头痛、绝经期潮热、痛经有效，也用于阿片类成瘾的快速戒毒治疗，2010年获批用于治疗青少年注意缺陷多动障碍。本方法提供了一种安全有效，质量稳定，成本低廉，给药频率少，患者顺应性增强，可缓慢释放药物的缓释制剂。

Description

一种盐酸可乐定缓释片

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种盐酸可乐定缓释片的制备方法，本发明提供了一种安全有效，质量稳定，成本低廉，给药频率少，患者顺应性增强，可缓慢释放药物的缓释制剂。

背景技术

盐酸可乐定，化学名为2-[(2，6-二氯苯基)亚氨基］咪唑烷盐酸盐，结构式为：

分子式：C₉H₉C_l2N₃·HCl

分子量：266.56

盐酸可乐定直接激动下丘脑及延脑的中枢突触后膜α2受体，使抑制性神经元激动，减少中枢交感神经冲动传出，从而抑制外周交感神经活动。盐酸可乐定片，处方类药物，口服。主要用于治疗高血压、高血压急症、偏头痛，绝经期潮热，痛经以及戒绝阿片瘾毒症状。

盐酸可乐定缓释片由美国Addrenex Pharmaceuticals公司研制，2009年9月29日获得美国FDA批准用于治疗高血压，规格：0.1mg、0.2mg。2009年9月30日，Shionogi Pharma公司向FDA提交了追加盐酸可乐定缓释片适应症的新药补充申请，并于2010年9月28日获得美国FDA批准用于治疗6～17岁儿童和青少年的ADHD，可作为单药治疗也可作为中枢兴奋药的辅助用药， 0.1mg规格的盐酸可乐定缓释片于2011年1月在美国上市销售。

目前，盐酸可乐定已上市制剂存在片剂、滴丸、注射液及透皮贴等，相对于这些来说，盐酸可乐定缓释片的效果会更好，缓释是指通过延缓药物从该剂型中的释药速率，降低药物进入机体的吸收速率，从而起到更加稳定的治疗效果。

目前已知的盐酸可乐定缓释剂制备方法，CN104138362A采用溶剂分散法将盐酸可乐定原料药溶解于适量的润湿剂中，主要改善盐酸可乐定缓释片制备过程中的含量不均匀问题；CN104352473A介绍了一种以羟丙甲纤维素为缓释骨架材料的缓释片制备方法，但并没有实施例缓释效果的介绍，溶出度等指标不明；CN102138906A和CN102138906A分别介绍了一种盐酸可乐定缓释微丸的制备方法。综上，现有缓释片剂的制备方法与本发明相比，本发明工艺简单，生产条件易满足，更适合工业化大生产。

发明内容

本发明提供了一种安全有效，质量稳定，成本低廉，给药频率少，患者顺应性增强，可缓慢释放药物的缓释制剂。

本发明为了解决现有盐酸可乐定制剂服用不便、生物利用度低的缺点，发明了盐酸可乐定缓释片，减少服药次数，减慢吸收速率，延长生物半衰期，使血药浓度控制在有效血药浓度范围内，从而减少副作用，提高患者的顺应性。

申请人发现，现将盐酸可乐定结合特定的辅料制备成缓释片剂，具有稳定性高、缓释效果好和生物利用度高的优点。

本申请提供一种盐酸可乐定的缓释片剂，其中包括：

在本申请中，选用特定辅料制备盐酸可乐定缓释片剂。其中所述缓释材料为羟甲基纤维素和海藻酸钠的组合物，二者重量比例为3:2，填充剂为微晶纤维素、乳糖或者两者的组合，二者最佳重量比为4.5:1润滑剂选自硬脂酸镁或者滑石粉。实验证明，并非任意药学常规辅料都适合制备盐酸可乐定缓释片剂，选用此特定辅料制备得到的盐酸可乐定缓释片剂在释放度、稳定性、药物动力学等方面的效果远远好于其他辅料制备得到的盐酸可乐定缓释片剂。

优选地，缓释片剂的处方为（按重量计）：

本发明有效发挥了缓释制剂在止痛解痉类药物上的作用，效果良好，服用次数少，一天一次，服用后药物缓慢均匀释放，能够保持平稳血药浓度，且成本低廉，患者顺应性好。

具体实施方式

发明人采用如下方法筛选处方，将各处方制成片剂，制成1000粒：

a．分别称取处方中诸药（硬脂酸镁除外），过100目筛，放入三维混合机中，干混20-30分钟，加入适量95％乙醇溶液湿混，物料略成块时停机出料，用18目尼龙筛网制粒；

b．将湿颗粒置于烘干盘中，厚度一般在2-3cm，送入烘箱，温度50-60℃烘干，烘干后颗粒晾至室温，出料，用16目尼龙筛网整粒；

c．颗粒物料放入三维运动混合机内，加入硬脂酸镁，总混20-30分钟，压片，包装。

实施例1-6盐酸可乐定缓释片的制备

按下表的原辅料，按上述制备方法，制得六个实施例的盐酸可乐定缓释片。

按照溶出度与释放度测定法（参照中国药典2015年版四部通则特性检查法0931），测定实施例1-6所制得的盐酸可乐定缓释片在24小时内的盐酸可乐定溶出度。测试结果见表2。

从表2可知，实施例1的盐酸可乐定缓释片在24小时内释放缓慢且匀速，可以看出微晶纤维素和乳糖的比例对溶出的影响偏小，但二者重量比例为4.5:1时效果较好。尤其当缓释材料羟甲基纤维素和海藻酸钠的重量比例为3:2、微晶纤维素和乳糖重量比例为4.5:1时所制得的盐酸可乐定缓释胶囊的缓释效果最好。

盐酸可乐定缓释片剂稳定性试验

对实施例1-6的缓释片剂的外观、含量进行了影响因素考察。

（1）高温试验：取实施例1-6样品适量平铺于培养皿中，置于60℃的恒温箱中放置10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表3；

（2）高湿试验：取样品适量平铺于培养皿中，于25℃相对湿度RH70%±5%的条件下放置10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表3；

（3）强光照射试验，取样品适量平铺于培养皿中，置于光橱中在4500Lx±500Lx的条件光照10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表3。

实施例2、3中改变了两种缓释材料的比例，实施例4-6改变了两种填充剂的比例，由溶出度试验和稳定性试验结果可以看出，两种缓释材料比例发生了改变，还是缓释材料与致孔剂比例发生改变，制备得到的盐酸可乐定缓释片剂（实施例2-6）的稳定性相对于实施例1均显著降低。

Claims (3)

1.一种盐酸可乐定缓释片，其特征在于，按重量份数比记，各组分含量为：

盐酸可乐定 5-20份

缓释材料 15-80份

填充剂 20-80份

润滑剂 2-6份

95％乙醇溶液 适量

其中所述缓释材料为羟甲基纤维素和海藻酸钠的组合物，二者重量比例为3:2，填充剂为微晶纤维素、乳糖或者两者的组合，二者重量比为4.5:1，润滑剂选自硬脂酸镁或者滑石粉。

2.按照权利要求1所述的盐酸可乐定缓释片，其特征在于，优选地，按重量份数比计，处方为：

盐酸可乐定 10份

羟甲基纤维素 30份

海藻酸钠 20份

微晶纤维素 45份

乳糖 10份

硬脂酸镁 4份

95％乙醇溶液 适量。

3.按照权利要求1或2所述的盐酸可乐定缓释片，其制备方法如下：

a．分别称取处方中盐酸可乐定、羟甲基纤维素、海藻酸钠、微晶纤维素和乳糖，过100目筛，放入三维混合机中，干混20-30分钟，加入适量95％乙醇溶液湿混，物料略成块时停机出料，用18目尼龙筛网制粒；

b．将湿颗粒置于烘干盘中，厚度2-3cm，送入烘箱，温度50-60℃烘干，烘干后颗粒晾至室温，出料，用16目尼龙筛网整粒；

c．颗粒物料放入三维运动混合机内，加入硬脂酸镁，总混20-30分钟，压片，包装。