CN104138362A - 一种盐酸可乐定缓释片的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸可乐定缓释片的制备方法，采用溶剂分散法将盐酸可乐定原料药溶解于适量的润湿剂中，制成含可乐定浓度为10mg/ml～28.57mg/ml的溶液，将此溶液以5-40ml/min的速度匀速加入到盛有填充剂和粘合剂的制粒锅中制粒，制得的颗粒经干燥并过50-100目筛整粒后与骨架材料、助流剂以及润滑剂混合、压片，即得盐酸可乐定缓释片。采用所述制备方法可有效改善盐酸可乐定缓释片制备过程中的含量不均匀问题，制得的盐酸可乐定缓释片含量均匀，释放行为符合缓释特征。所述制备方法中的各项工艺参数可根据工业化生产规模相应放大，可满足产业化大生产的要求。

Description

一种盐酸可乐定缓释片的制备方法

技术领域

本发明涉及一种盐酸可乐定缓释片的制备方法，特别是药片药物含量不均匀的问题。

背景技术

盐酸可乐定是一种中枢性α-肾上腺素受体激动剂，它可通过降低人交感神经的活性起到降压和减慢心率的作用，同时可通过调控去甲肾上腺素功能，促使前额皮质恢复抑制控制功能，从而达到改善注意力和学习能力的作用。临床可用于治疗高血压、偏头痛、痛经及绝经期潮热、注意力缺陷多动障碍(Attention Deficit Hyperactivity Disorder，ADHD)等临床疾病，具有很好的疗效。盐酸可乐定在制备成药品时其规格较小，一般只有0.05-0.4mg，因此，在制备过程中，成品的含量均匀度是关键问题。目前常用的解决含量均匀度的方法有微粉化法、等量递增法和溶剂分散法。然而对小剂量药物进行微粉化，其工艺难度较大，需特殊设备才能达到，此外粒子越细，产生的静电作用明显，容易出现团聚的现象，使得过筛的难度增大。对配方中各成分比例相差悬殊，不易混匀的，采用“等量递增法”效果较好。但是此法也存在一定的局限，混合工序比较繁琐，每步工序的操作对于含量均匀度影响较大，由于过筛次数过多，对于微量药物易造成损失及样品混合不匀。另外，对于易吸湿、潮解的药物也不宜采用此法。因此，需寻求一种有效的制备方法改善极小规格药物的含量均匀度。在制备盐酸可乐定缓释片剂过程中，本发明所采用的制备方法采用溶剂分散法，并科学地设计制备工艺，有效控制工艺中的关键参数，采用此制备方法全面提高了盐酸可乐定缓释片剂的含量均匀度，有效解决了一种极小规格药物在生产工艺中造成颗粒含量不均匀、混合药粉含量不均匀及最终产品含量不均匀的问题。

发明内容

本发明提供一种盐酸可乐定缓释片的制备方法，其目的在于有效改善盐酸可乐定缓释片剂的含量均匀度。所述方法采用溶剂分散法将原料药盐酸可乐定溶解于润湿剂中，完全溶解后加入到盛有填充剂和粘合剂的制粒锅中制粒，制得的颗粒经干燥和整粒后与骨架材料、助流剂以及润滑剂混合、压片，即可制得盐酸可乐定缓释片。采用所述制备方法可有效改善盐酸可乐定缓释片制备过程中的含量不均匀问题，制得的盐酸可乐定缓释片含量均匀，释放行为符合缓释特征。

盐酸可乐定缓释片是由主药盐酸可乐定和药用辅料组成。其中主药盐酸可乐定占药物总量的0.04％～0.5％，其余药用辅料占99.5％～99.96％，盐酸可乐定在药片中含量极低，这样易导致制备的盐酸可乐定缓释片中主药盐酸可乐定的含量不均匀，影响产品质量，因此，在制备过程中保证药品的含量均匀度是关键难题。本发明采用溶剂分散法将盐酸可乐定溶解于润湿剂中，让可乐定均匀分散在大量溶剂中，相对扩大原料药加入时的体积，确保分散在制剂中的可乐定能与辅料混合均匀。该工艺简单，无需特殊设备，能达到低剂量分散度大且混合均匀的目的。本发明对所涉及的润湿剂的选择、用量、润湿剂加入到制粒锅中的方式、润湿剂加入的速度、颗粒的粒度以及样品的总混速度、总混时间等影响产品含量均匀度的关键因素进行了科学研究。

盐酸可乐定易溶于纯化水、乙醇、丙二醇、甘油等溶剂或混合溶剂，本发明在分别选用纯化水、70％乙醇作为润湿剂时均可获得较好的制粒效果，制得的盐酸可乐定缓释片含量均匀，详见实施例2和实施例3。因此润湿剂可选用纯化水、乙醇、丙二醇、甘油等溶剂中的一种或多种，或者其中多种溶剂的混合溶剂。

原料药盐酸可乐定与填充剂和粘合剂制粒时，溶解原料药盐酸可乐定所用的润湿剂用量的选择至关重要，如果润湿剂用量过少，则溶解所得的原料药盐酸可乐定溶液浓度过高，制粒过程中极易造成原料药盐酸可乐定的损失，造成盐酸可乐定缓释片成品中含量偏低；相反，若润湿剂用量过多，则制粒过程中原辅料易结块，使得制成的颗粒粒度大，导致后续整粒过筛困难，并且影响成品盐酸可乐定缓释片的释放度。本发明分别将原料盐酸可乐定用纯化水或乙醇用作润湿剂制成浓度为20mg/ml、12.5mg/ml、9.1mg/ml的溶液加入填充剂和粘合剂中制粒(详见实施例2-5)，结果发现盐酸可乐定溶液浓度为20mg/ml和12.5mg/ml时不会导致原料药可乐定的含量损失，且颗粒粒度符合要求，盐酸可乐定溶液浓度为9.1mg/ml时，制粒所得颗粒结块成团。因此，本发明选用盐酸可乐定分散在润湿剂中的浓度为10mg/ml～28.57mg/ml；可确保不会造成盐酸可乐定在工艺过程中的损失，原辅料混合均匀，并且制得的颗粒粒度较好，保证制得的成品盐酸可乐定缓释片的含量均匀，同时产品的释放度符合要求。

原料药盐酸可乐定与填充剂和粘合剂制粒时，溶解原料药盐酸可乐定后所得的盐酸可乐定溶液的加入方式会直接影响颗粒的含量均匀度和颗粒的粒度，从而影响产品的含量均匀度。理想的加入盐酸可乐定溶液的方式需保证制备工艺操作简单、易控制，不易造成原料药盐酸可乐定的损失，且不能影响加入速度和后续制粒时间的控制。本发明分别选用喷雾加入(详见实施例2-4)和蠕动泵滴加(详见实施例6)的加入方式时，均可有效控制原料药盐酸可乐定溶液的加入速度、原料药盐酸可乐定的损失小，且操作简便。因此本发明选用手动滴加、喷雾滴加、蠕动泵滴加等方式。

原料药盐酸可乐定与填充剂和粘合剂制粒时，溶解原料药盐酸可乐定后所得的盐酸可乐定溶液的加入速度也会直接影响颗粒的含量均匀度和颗粒的粒度，从而影响产品的含量均匀度。选用盐酸可乐定溶液加入填充剂和粘合剂中进行制粒时的加入速度太快时无法确保原料药盐酸可乐定与填充剂和粘合剂充分混合均匀，加入速度太慢则使得制粒时间长，颗粒粒度偏大，产品释放度不合格，而且加入速度必须保持匀速，否则会引起产品含量均匀度的偏差，本发明分别以15、30和50ml/min的速度均匀加入盐酸可乐定溶液(详见实施例6、7、8)，结果表明50ml/min的速度太快，盐酸可乐定在颗粒中无法充分分散均匀，15和30ml/min均符合要求。综合考虑和进一步实验证明，本发明选用盐酸可乐定溶液加入填充剂和粘合剂中进行制粒时以5-40ml/min匀速加入，可保证原料药盐酸可乐定与填充剂和粘合剂充分混合均匀，同时制得的颗粒粒度较好，产品释放度符合要求。

本发明中原料药盐酸可乐定与填充剂和粘合剂制粒后，需将制得的含有原料药盐酸可乐定的颗粒经干燥和整粒后与骨架材料、助流剂以及润滑剂混合、压片，即将含有原料药盐酸可乐定的颗粒与辅料粉末进行混合后压片，因此制粒时颗粒的粒度是影响产品盐酸可乐定缓释片含量均匀度的关键因素。颗粒与辅料(骨架材料、助流剂以及润滑剂)混合时，颗粒与辅料的用量悬殊较大，需尽量保证颗粒和辅料的粒度大小相近，才能混合均匀；若颗粒与辅料的粒度相差较大，则容易造成压片过程中由于压片机的震动而导致含原料药盐酸可乐定的颗粒与辅料粉末的混合物分层，即密度较大的含有原料药盐酸可乐定的颗粒沉降至混合物的下层、辅料粉末滞留在混合物的上层，引起压片过程中前后压制而成的成品盐酸可乐定缓释片的主药盐酸可乐定含量不均一，含量均匀度不合格。本发明一方面通过制粒时间控制颗粒的粒度，根据对润湿剂的用量、加入方式和加入速度的控制，综合制粒时间对含量均匀度和颗粒粒度的影响，选用的制粒时间为5-20分钟；另一方面选用的整粒筛目为50-100目，优选60目，进一步控制颗粒的粒度。本发明实施例2、3、4、6、7选用制粒时间15分钟，实施例9选用制粒时间10分钟，结果颗粒粒度符合要求、颗粒和盐酸可乐定缓释片均含量均匀，实施例10选用制粒时间25分钟，在制粒过程中发现制得的颗粒粒度相比辅料大得多，不易与辅料混合均匀，后续的压片过程还出现分层的现象，影响成品盐酸可乐定缓释片的含量均匀度。另外，本发明实施例6、12分别选用60、80目筛整粒时，颗粒粒度满足要求，实施例11选用了40目筛整粒，结果造成压片过程分层现象明显，压片制得的盐酸可乐定缓释片含量均匀度不合格。

将制得的含有原料药盐酸可乐定的颗粒与骨架材料、助流剂以及润滑剂进行混合时，混合的速度和时间是影响含量均匀度的重要因素，选择的混合机转速需综合考虑混合机的最佳转速范围和对含量均匀度的影响。选择的混合时间太短时颗粒与辅料无法充分接触，选择的混合时间太长则容易破坏颗粒的粒度，也会造成局部混合不均匀。本发明选用混合时混合机转速为10-40转/分钟，混合10-50分钟，总混物含量均匀度合格。本发明实施例6、12选用混合机转速为10转/分钟，实施例13、14选用混合机转速为30转/分钟，结果均可混合均匀。本实施例13、15、16分别选用混合时间为30、45、60分钟，结果发现混合30和45分钟后总混物含量均匀。

综上，本发明提供一种盐酸可乐定缓释片的制备方法，概述为：

将盐酸可乐定原料药溶解于适量润湿剂中，制成含可乐定浓度为10mg/ml～28.57mg/ml的溶液，药物完全溶解后以5-40ml/min的速度匀速加入到盛有填充剂和粘合剂的制粒锅中制粒，制得的颗粒经干燥并过50-100目筛整粒后与骨架材料、助流剂以及润滑剂混合、压片，即得盐酸可乐定缓释片。

本发明采用常规的制剂技术，提供一种盐酸可乐定缓释片的制备方法，克服了在制备盐酸可乐定缓释片时产品含量不均一的缺点。本发明制备的盐酸可乐定缓释片含量均匀，释放度合格；本发明制备工艺简单，无需特殊设备，不仅生产成本低，而且易于产业化扩大规模生产。

附图说明

图1本发明实施例中制备的盐酸可乐定缓释片的体外释放曲线

具体实施方式

以下通过各种不同制备工艺来详细描述不同的实施方案，这些实施例仅作为说明，而不对本发明产生任何限制。

实施例1：盐酸可乐定缓释片的处方如下表：

成分	作用	用量
			盐酸可乐定	活性成分	0.04-0.5％
HPMC2208	骨架材料	30-60％
			乳糖	填充剂	30-60％
预胶化淀粉	粘合剂	2-5％
			十二烷基硫酸钠	润滑剂	1-5％
硬脂酸镁	润滑剂	0.5-1％
			胶体二氧化硅	助流剂	0.2-0.5％

实施例2：

以制备10000片盐酸可乐定缓释片为例，按照实施例1中的处方组成分别称取1g盐酸可乐定、450g HPMC2208、650g乳糖、52g预胶化淀粉、30g十二烷基硫酸钠、12g硬脂酸镁和5g胶体二氧化硅，将1g盐酸可乐定原料药溶解于50ml纯化水中制成浓度为20mg/ml的可乐定溶液，药物完全溶解后以30ml/min的速度匀速喷雾加入到盛有650g乳糖和52g预胶化淀粉的制粒锅中制粒15分钟，制得的颗粒经干燥并过60目筛整粒后与450g HPMC2208、30g十二烷基硫酸钠、12g硬脂酸镁和5g胶体二氧化硅在混合机中以10转/分钟的转速混合30分钟、压片，即得盐酸可乐定缓释片。

实施例3：

以制备10000片盐酸可乐定缓释片为例，按照实施例1中的处方组成分别称取1g盐酸可乐定、450g HPMC2208、650g乳糖、52g预胶化淀粉、30g十二烷基硫酸钠、12g硬脂酸镁和5g胶体二氧化硅，将1g盐酸可乐定原料药溶解于50ml70％乙醇中制成浓度为20mg/ml的可乐定溶液，药物完全溶解后以30ml/min的速度匀速喷雾加入到盛有650g乳糖和52g预胶化淀粉的制粒锅中制粒15分钟，制得的颗粒经干燥并过60目筛整粒后与450g HPMC2208、30g十二烷基硫酸钠、12g硬脂酸镁和5g胶体二氧化硅在混合机中以10转/分钟的转速混合30分钟、压片，即得盐酸可乐定缓释片。

实施例4：

以制备10000片盐酸可乐定缓释片为例，按照实施例1中的处方组成分别称取1g盐酸可乐定、450g HPMC2208、650g乳糖、52g预胶化淀粉、30g十二烷基硫酸钠、12g硬脂酸镁和5g胶体二氧化硅，将1g盐酸可乐定原料药溶解于80ml纯化水中制成浓度为12.5mg/ml的可乐定溶液，药物完全溶解后以30ml/min的速度匀速喷雾加入到盛有650g乳糖和52g预胶化淀粉的制粒锅中制粒15分钟，制得的颗粒经干燥并过60目筛整粒后与450g HPMC2208、30g十二烷基硫酸钠、12g硬脂酸镁和5g胶体二氧化硅在混合机中以10转/分钟的转速混合30分钟、压片，即得盐酸可乐定缓释片。

实施例5：

以制备10000片盐酸可乐定缓释片为例，按照实施例1中的处方组成分别称取1g盐酸可乐定、450g HPMC2208、650g乳糖、52g预胶化淀粉、30g十二烷基硫酸钠、12g硬脂酸镁和5g胶体二氧化硅，将1g盐酸可乐定原料药溶解于110ml纯化水中制成浓度为9.1mg/ml的可乐定溶液，药物完全溶解后以30ml/min的速度匀速喷雾加入到盛有650g乳糖和52g预胶化淀粉的制粒锅中制粒15分钟，制得的颗粒经干燥并过60目筛整粒后与450g HPMC2208、30g十二烷基硫酸钠、12g硬脂酸镁和5g胶体二氧化硅在混合机中以10转/分钟的转速混合30分钟、压片，即得盐酸可乐定缓释片。

实施例6：

以制备10000片盐酸可乐定缓释片为例，按照实施例1中的处方组成分别称取1g盐酸可乐定、450g HPMC2208、650g乳糖、52g预胶化淀粉、30g十二烷基硫酸钠、12g硬脂酸镁和5g胶体二氧化硅，将1g盐酸可乐定原料药溶解于50ml纯化水中制成浓度为20mg/ml的可乐定溶液，药物完全溶解后用蠕动泵将可乐定溶液以30ml/min的速度匀速加入到盛有650g乳糖和52g预胶化淀粉的制粒锅中制粒15分钟，制得的颗粒经干燥并过60目筛整粒后与450g HPMC2208、30g十二烷基硫酸钠、12g硬脂酸镁和5g胶体二氧化硅在混合机中以10转/分钟的转速混合30分钟、压片，即得盐酸可乐定缓释片。

实施例7：

以制备10000片盐酸可乐定缓释片为例，按照实施例1中的处方组成分别称取1g盐酸可乐定、450g HPMC2208、650g乳糖、52g预胶化淀粉、30g十二烷基硫酸钠、12g硬脂酸镁和5g胶体二氧化硅，将1g盐酸可乐定原料药溶解于50ml纯化水中制成浓度为20mg/ml的可乐定溶液，药物完全溶解后用蠕动泵将可乐定溶液以15ml/min的速度匀速加入到盛有650g乳糖和52g预胶化淀粉的制粒锅中制粒15分钟，制得的颗粒经干燥并过60目筛整粒后与450g HPMC2208、30g十二烷基硫酸钠、12g硬脂酸镁和5g胶体二氧化硅在混合机中以10转/分钟的转速混合30分钟、压片，即得盐酸可乐定缓释片。

实施例8：

以制备10000片盐酸可乐定缓释片为例，按照实施例1中的处方组成分别称取1g盐酸可乐定、450g HPMC2208、650g乳糖、52g预胶化淀粉、30g十二烷基硫酸钠、12g硬脂酸镁和5g胶体二氧化硅，将1g盐酸可乐定原料药溶解于50ml纯化水中制成浓度为20mg/ml的可乐定溶液，药物完全溶解后用蠕动泵将可乐定溶液以50ml/min的速度匀速加入到盛有650g乳糖和52g预胶化淀粉的制粒锅中制粒15分钟，制得的颗粒经干燥并过60目筛整粒后与450g HPMC2208、30g十二烷基硫酸钠、12g硬脂酸镁和5g胶体二氧化硅在混合机中以10转/分钟的转速混合30分钟、压片，即得盐酸可乐定缓释片。

实施例9：

以制备10000片盐酸可乐定缓释片为例，按照实施例1中的处方组成分别称取1g盐酸可乐定、450g HPMC2208、650g乳糖、52g预胶化淀粉、30g十二烷基硫酸钠、12g硬脂酸镁和5g胶体二氧化硅，将1g盐酸可乐定原料药溶解于50ml纯化水中制成浓度为20mg/ml的可乐定溶液，药物完全溶解后用蠕动泵将可乐定溶液以30ml/min的速度匀速加入到盛有650g乳糖和52g预胶化淀粉的制粒锅中制粒10分钟，制得的颗粒经干燥并过60目筛整粒后与450g HPMC2208、30g十二烷基硫酸钠、12g硬脂酸镁和5g胶体二氧化硅在混合机中以10转/分钟的转速混合30分钟、压片，即得盐酸可乐定缓释片。

实施例10：

以制备10000片盐酸可乐定缓释片为例，按照实施例1中的处方组成分别称取1g盐酸可乐定、450g HPMC2208、650g乳糖、52g预胶化淀粉、30g十二烷基硫酸钠、12g硬脂酸镁和5g胶体二氧化硅，将1g盐酸可乐定原料药溶解于80ml纯化水中制成浓度为12.5mg/ml的可乐定溶液，药物完全溶解后用蠕动泵将可乐定溶液以30ml/min的速度匀速加入到盛有650g乳糖和52g预胶化淀粉的制粒锅中制粒25分钟，制得的颗粒经干燥并过60目筛整粒后与450g HPMC2208、30g十二烷基硫酸钠、12g硬脂酸镁和5g胶体二氧化硅在混合机中以10转/分钟的转速混合30分钟、压片，即得盐酸可乐定缓释片。

实施例11：

以制备10000片盐酸可乐定缓释片为例，按照实施例1中的处方组成分别称取1g盐酸可乐定、450g HPMC2208、650g乳糖、52g预胶化淀粉、30g十二烷基硫酸钠、12g硬脂酸镁和5g胶体二氧化硅，将1g盐酸可乐定原料药溶解于50ml纯化水中制成浓度为20mg/ml的可乐定溶液，药物完全溶解后用蠕动泵将可乐定溶液以30ml/min的速度匀速加入到盛有650g乳糖和52g预胶化淀粉的制粒锅中制粒15分钟，制得的颗粒经干燥并过40目筛整粒后与450g HPMC2208、30g十二烷基硫酸钠、12g硬脂酸镁和5g胶体二氧化硅在混合机中以10转/分钟的转速混合30分钟、压片，即得盐酸可乐定缓释片。

实施例12：

以制备10000片盐酸可乐定缓释片为例，按照实施例1中的处方组成分别称取1g盐酸可乐定、450g HPMC2208、650g乳糖、52g预胶化淀粉、30g十二烷基硫酸钠、12g硬脂酸镁和5g胶体二氧化硅，将1g盐酸可乐定原料药溶解于50ml纯化水中制成浓度为20mg/ml的可乐定溶液，药物完全溶解后用蠕动泵将可乐定溶液以30/min的速度匀速加入到盛有650g乳糖和52g预胶化淀粉的制粒锅中制粒15分钟，制得的颗粒经干燥并过80目筛整粒后与450g HPMC2208、30g十二烷基硫酸钠、12g硬脂酸镁和5g胶体二氧化硅在混合机中以10转/分钟的转速混合30分钟、压片，即得盐酸可乐定缓释片。

实施例13：

以制备10000片盐酸可乐定缓释片为例，按照实施例1中的处方组成分别称取1g盐酸可乐定、450g HPMC2208、650g乳糖、52g预胶化淀粉、30g十二烷基硫酸钠、12g硬脂酸镁和5g胶体二氧化硅，将1g盐酸可乐定原料药溶解于50ml纯化水中制成浓度为20mg/ml的可乐定溶液，药物完全溶解后用蠕动泵将可乐定溶液以30/min的速度匀速加入到盛有650g乳糖和52g预胶化淀粉的制粒锅中制粒15分钟，制得的颗粒经干燥并过60目筛整粒后与450g HPMC2208、30g十二烷基硫酸钠、12g硬脂酸镁和5g胶体二氧化硅在混合机中以30转/分钟的转速混合30分钟、压片，即得盐酸可乐定缓释片。

实施例14：

以制备10000片盐酸可乐定缓释片为例，按照实施例1中的处方组成分别称取1g盐酸可乐定、450g HPMC2208、650g乳糖、52g预胶化淀粉、30g十二烷基硫酸钠、12g硬脂酸镁和5g胶体二氧化硅，将1g盐酸可乐定原料药溶解于50ml纯化水中制成浓度为20mg/ml的可乐定溶液，药物完全溶解后用蠕动泵将可乐定溶液以30/min的速度匀速加入到盛有650g乳糖和52g预胶化淀粉的制粒锅中制粒15分钟，制得的颗粒经干燥并过80目筛整粒后与450g HPMC2208、30g十二烷基硫酸钠、12g硬脂酸镁和5g胶体二氧化硅在混合机中以30转/分钟的转速混合30分钟、压片，即得盐酸可乐定缓释片。

实施例15：

以制备10000片盐酸可乐定缓释片为例，按照实施例1中的处方组成分别称取1g盐酸可乐定、450g HPMC2208、650g乳糖、52g预胶化淀粉、30g十二烷基硫酸钠、12g硬脂酸镁和5g胶体二氧化硅，将1g盐酸可乐定原料药溶解于50ml纯化水中制成浓度为20mg/ml的可乐定溶液，药物完全溶解后用蠕动泵将可乐定溶液以30/min的速度匀速加入到盛有650g乳糖和52g预胶化淀粉的制粒锅中制粒15分钟，制得的颗粒经干燥并过60目筛整粒后与450g HPMC2208、30g十二烷基硫酸钠、12g硬脂酸镁和5g胶体二氧化硅在混合机中以30转/分钟的转速混合45分钟、压片，即得盐酸可乐定缓释片。

实施例16：

以制备10000片盐酸可乐定缓释片为例，按照实施例1中的处方组成分别称取1g盐酸可乐定、450g HPMC2208、650g乳糖、52g预胶化淀粉、30g十二烷基硫酸钠、12g硬脂酸镁和5g胶体二氧化硅，将1g盐酸可乐定原料药溶解于50ml纯化水中制成浓度为20mg/ml的可乐定溶液，药物完全溶解后用蠕动泵将可乐定溶液以30/min的速度匀速加入到盛有650g乳糖和52g预胶化淀粉的制粒锅中制粒15分钟，制得的颗粒经干燥并过60目筛整粒后与450g HPMC2208、30g十二烷基硫酸钠、12g硬脂酸镁和5g胶体二氧化硅在混合机中以10转/分钟的转速混合60分钟、压片，即得盐酸可乐定缓释片。

实施例17：盐酸可乐定缓释片含量均匀度的检测实验

分别取按照实施例2、6、8、10、11、13制备所得的6批盐酸可乐定缓释片各5片，测定盐酸可乐定缓释片的含量均匀度。

检测方法：每片分别置于50ml量瓶中，加入提取液(1mol/L H₃PO₄：甲醇＝40：60)约36ml，搅拌40分钟，超声10分钟，再搅拌60分钟，用提取液稀释至刻度，混合均匀，静置15分钟，精密量取上清溶液25ml，置于50ml容量瓶中，加入500ul10mol/L NaOH溶液，立即摇动，混合均匀，用0.22％辛烷磺酸钠溶液稀释到刻度，作为供试品溶液；取盐酸可乐定对照品25mg，精密称定，置100ml量瓶中，用流动相定量稀释制成每1ml中约含盐酸可乐定2.5ug/ml，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶液各50ul注入液相色谱仪，照高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录VD)测定，即用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.22％辛烷磺酸钠溶液-甲醇(57：43)为流动相，检测波长220nm，理论塔板数按盐酸可乐定峰计算应不低于3500，拖尾因子不得过1.5。记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得盐酸可乐定缓释片中盐酸可乐定含量。由含量检测结果分别计算样品的含量均匀度。

结果：盐酸可乐定缓释片含量及含量均匀度的测定结果如下表1所示。按照《中国药典》附录XE的规定，含量均匀度的评价标准为：A+1.8S≤15.0。结果表明本发明实施例2、6、13制备的3批盐酸可乐定缓释片每批含量均匀度均小于15；并且这3批盐酸可乐定缓释片重现性好，即这些工艺可确保制得的盐酸可乐定缓释片含量均匀。本发明实施例8(原料药溶液加入速度过快)、10(制粒时间过长，颗粒太大)、11(筛目太大，颗粒和辅料粉末混合不均匀)制备的3批盐酸可乐定缓释片每批内含量均匀度均大于15，含量均匀度不合格，且整体含量偏低。原因分别是实施例8中原料药溶液加入速度过快，原料药与填充剂和粘合剂不足以混合均匀，造成颗粒局部不均匀；实施例10中制粒时间过长，颗粒太大，造成颗粒与辅料混合不均匀；实施例11是筛目太大，颗粒和辅料粉末混合不均匀，并且压片过程中分层现象严重。

表1六个实施例中盐酸可乐定缓释片含量及含量均匀度的测定结果

实施例18：盐酸可乐定缓释片释放度的检测实验

分别取按照实施例2、6、13制备所得的3批盐酸可乐定缓释片各6片，测定盐酸可乐定缓释片的释放度。

检测方法：分按照释放度测定法(中国药典2010版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第二法)装置，以0.01mol/L的盐酸溶液为酸阶段释放介质，pH7.0磷酸盐缓冲液为缓冲液阶段释放介质。在0.01mol/L盐酸溶液作为释放介质于溶出杯中释放2小时后，倒掉酸阶段释放介质，加入pH7.0磷酸盐缓冲溶液，依法操作，在1小时、2小时、3小时、4小时，6小时、8小时、12小时、16小时和18小时分别取滤液作为供试品溶液；另取盐酸可乐定对照品约20mg，精密称定，置于100ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度；精密量取对照品溶液用pH7.0磷酸盐缓冲溶液稀释至约0.2ug/ml的对照品溶液；取供试品溶液与对照品溶液各100ul，按照实施例17中含量测定的色谱测定条件，按外标法以峰面积计算每片在不同时间的释放量，分别计算3批样品中6片自制品在每个时间点的释放量平均值，绘制释放度-时间曲线。

结果：盐酸可乐定缓释片释放度的测定结果如下图所示1，三批样品各时间点释放量及批内各时间点释放量RSD值见表2。结果表明三批样品的释放曲线相似，批间样品在各时间点释放均匀；同时每批内的6个样品在各时间点的释放量RSD值均小于10％，说明批内样品在各时间点也释放均匀。

表2实施例2制备的盐酸可乐定缓释片在各时间点释放量检测结果

表3实施例6制备的盐酸可乐定缓释片在各时间点释放量检测结果

表4实施例13制备的盐酸可乐定缓释片在各时间点释放量检测结果

Claims (8)

1.一种盐酸可乐定缓释片的制备方法，其特征在于，采用溶剂分散法将盐酸可乐定溶解于润湿剂中，制成盐酸可乐定溶液，药物完全溶解后滴加入到盛有填充剂和粘合剂的制粒锅中制粒，制得的颗粒经干燥并过筛整粒后与骨架材料、助流剂以及润滑剂混合、压片，即得盐酸可乐定缓释片。

2.根据权利要求1所述的盐酸可乐定缓释片的制备方法，其特征在于，所述溶解原料药盐酸可乐定的润湿剂为纯化水、乙醇、丙二醇、甘油等溶剂或混合溶剂中的一种或多种。

3.根据权利要求1和2所述的盐酸可乐定缓释片的制备方法，其特征在于盐酸可乐定分散在润湿剂中的浓度为10mg/ml～28.57mg/ml。

4.根据权利要求1和2所述的盐酸可乐定缓释片的制备方法，其特征在于，所述盐酸可乐定溶液加入填充剂和粘合剂中进行制粒时的加入方式为手动滴加、喷雾、单孔蠕动泵形式滴加和/或多孔蠕动泵形式滴加。

5.根据权利要求1和2所述的盐酸可乐定缓释片的制备方法，其特征在于，所述盐酸可乐定溶液加入填充剂和粘合剂中进行制粒时以5-40ml/min匀速加入。

6.根据权利要求1和2所述的盐酸可乐定缓释片的制备方法，其特征在于，所述盐酸可乐定溶液加入填充剂和粘合剂中制粒的时间为5-20分钟。

7.根据权利要求1和2所述的盐酸可乐定缓释片的制备方法，其特征在于，所述整粒筛目为50-100目。

8.根据权利要求1和2所述的盐酸可乐定缓释片的制备方法，其特征在于，所述颗粒与骨架材料、助流剂以及润滑剂混合转速为10-40转/分钟，混合时间为10-50分钟。