CN104840427A - 一种含有孟鲁司特钠的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有孟鲁司特钠的药物组合物，所述的药物组合物含有孟鲁司特钠、蔗糖脂肪酸酯、L-抗坏血酸。本发明的产品稳定性好，具有更加优秀的产品质量；本发明的产品生产操作简单易行，适合于工业生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有孟鲁司特钠的药物组合物及其颗粒剂的制备方法。
背景技术
孟鲁司特钠结构为(+)-1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸单钠盐。孟鲁司特钠为白色至灰白色的粉末，可溶于甲醇、乙醇和水，但难溶于乙腈。
孟鲁司特钠分子的末端碳原子上含有一个羟基、两个甲基和一个苯环，空间位阻很大，孟鲁司特钠在储存过程中，会在温度的催化下，有关物质逐渐增加。
中国专利CN101732268A 公开了一种孟鲁司特钠片剂的制备方法，采用干法制粒，直接压片，避免了湿法制粒造成的一些影响，但干法制粒比较复杂，对设备要求比较高，而且制得的片剂稳定性也并没有改善，同样见光易变色分解。
中国专利CN1961867A 公开了一种孟鲁司特钠的颗粒剂，中国专利CN1287792C 公开了一种孟鲁司特钠分散片，中国专利CN101773481A 公开了一种含有孟鲁司特钠的咀嚼片，上述专利的制备均采用一般工艺制得，制得的制剂同样稳定性差，见光易变色分解。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的含有孟鲁司特钠的药物组合物，该药物组合物的稳定性好。
本发明的另一个目的在于提供一种含有孟鲁司特钠的药物组合物的制备方法，该方法适合工业生产。
具体而言，本发明提供了：
一种含有孟鲁司特钠的药物组合物，含有：孟鲁司特钠、蔗糖脂肪酸酯、L-抗坏血酸。
所述的含有孟鲁司特钠的药物组合物为颗粒剂。
所述的含有孟鲁司特钠的药物组合物，含有：孟鲁司特钠、蔗糖脂肪酸酯、L-抗坏血酸及填充剂、润滑剂。
所述的含有孟鲁司特钠的药物组合物，各组分的重量比为：
所述的填充剂选自淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或几种。
所述的崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种。
所述的含有孟鲁司特钠的药物组合物制备成颗粒剂，其制备方法包括以下步骤：
（1）将蔗糖脂肪酸酯、L-抗坏血酸混合粉碎过80目，得混合粉；
（2）将孟鲁司特钠的无水乙醇溶液喷洒至填充剂上；
（3）将步骤（1）与（2）所得的混合粉与崩解剂、羧甲基纤维素制粒；
（4）将步骤（3）所得的颗粒与润滑剂混合，分装，即得。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
1、本发明的产品稳定性好，有关物质小于等于0.3%。
2、本发明的产品生产操作简单易行，适合于工业生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
【有关物质】避光操作。取含量测定项下细粉适量（约相当于孟鲁司特50mg），置50ml棕色量瓶中，加90%甲醇适量，超声30分钟使溶解，用90%甲醇稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml棕色量瓶中，用90%甲醇稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置10ml棕色量瓶中，用90%甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取孟鲁司特峰鉴别对照品10mg，置10ml棕色量瓶中，加90%甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为峰鉴别溶液；精密量取1ml，置透明液相进样瓶中，光照20分钟，作为系统适用性试验溶液。照含量测定项下的色谱条件，取系统适用性试验溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，孟鲁司特峰的保留时间约为7分钟，杂质G峰与孟鲁司特峰的分离度应大于2.5，杂质F峰与孟鲁司特峰的分离度应大于1.5；取峰鉴别溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
【溶出度】避光操作。取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录Ⅹ C第二法），以0.5%十二烷基硫酸钠溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经15分钟时，取溶液适量滤过，滤液作为供试品溶液；另精密称取孟鲁司特二环己胺盐对照品约30mg，置100ml棕色量瓶中，加甲醇约80ml，超声10分钟使溶解，放冷，用甲醇稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml棕色量瓶中，用0.2%十二烷基硫酸钠稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照含量均匀度项下的方法，取上述两种溶液各25μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算出每袋的溶出量。
【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定。
色谱条件与系统适用性试验 用苯基键合硅胶为填充剂（4.6×50mm，1.8μm）；以0.15%三氟乙酸水溶液（取三氟乙酸1.5ml，加水1000ml，摇匀）为流动相A；以0.15%三氟乙酸乙腈溶液（取三氟乙酸1.5ml，加乙腈1000ml，摇匀）为流动相B；流速为每分钟1.2ml；柱温30℃；检测波长为238nm；按下表进行梯度洗脱。
【测定法】避光操作。取装量差异项下的内容物，混合均匀。精密称取适量（相当于孟鲁司特24mg），置250ml棕色量瓶中，加90%甲醇适量，超声30分钟使溶解，用90%甲醇稀释至刻度，摇匀，过滤，精密量取续滤液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取孟鲁司特二环己胺对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算，结果以孟鲁司特计算，即得。
杂质C：
中文名：[1-[[[1-[3-[(E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲乙基)苯基]丙基]亚磺酰基]甲基]环丙基]乙酸
杂质G：
中文名：1-[[[(1R)-1-3-[(1Z)-2-(7-氯-2喹啉基)乙基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙烷]乙酸
试验例1：处方筛选试验
分别取孟鲁司特钠4g（含量99.9%，总杂0.06%），按下述处方（见表1）制得含有孟鲁司特钠颗粒剂，检测溶出度及有关物质，结果见表2：
表1 孟鲁司特钠片处方（单位：g）
制备方法：
（1）将蔗糖脂肪酸酯、L-抗坏血酸混合粉碎过80目，得混合粉；
（2）将孟鲁司特钠的无水乙醇溶液喷洒至填充剂上；
（3）将步骤（1）与（2）所得的混合粉与交联聚维酮、羧甲基纤维素制粒；
（4）将步骤（3）所得的颗粒与硬脂酸镁混合，分装，即得。
表2试验结果
试验结果表明：采用本发明处方制备的孟鲁司特钠颗粒剂中均未检测到杂质C及杂质G，且有关物质含量低于0.3%，优于其他处方例。
试验例2：影响因素试验
取实施例3所得的孟鲁司特钠颗粒剂，及按ZL02821212实施例所述方法制得的产品（对比例）。
表3 样品影响因素试验考察结果
结论：由上表可知道，按本发明方法制备的产品，在高温及高湿下的稳定性优于对比例；特别是在光照的条件下，本发明的产品的溶出度、含量均显著优于对比例。
试验例3：加速试验
取实施例3、5、8产品及按ZL02821212实施例方法制得的产品进行加速试验，结果见表3。
表4 孟鲁司特钠片加速试验数据
包装：市售包装，考察条件：温度40℃，湿度75%
结论：由上表可知道，按本发明方法制备的产品，在高湿、高温、光照下的稳定性优于对比例。
制备例
实施例1
处方
制备方法
（1）将蔗糖脂肪酸酯、L-抗坏血酸混合粉碎过80目，得混合粉；
（2）将孟鲁司特钠的无水乙醇溶液喷洒至淀粉上；
（3）将步骤（1）与（2）所得的混合粉与干淀粉、羧甲基纤维素制粒；
（4）将步骤（3）所得的颗粒与微粉硅胶混合，分装，即得。
实施例2
处方
制备方法
（1）将蔗糖脂肪酸酯、L-抗坏血酸混合粉碎过80目，得混合粉；
（2）将孟鲁司特钠的无水乙醇溶液喷洒至乳糖上；
（3）将步骤（1）与（2）所得的混合粉与羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素制粒；
（4）将步骤（3）所得的颗粒与滑石粉混合，分装，即得。
实施例3
处方
制备方法
（1）将蔗糖脂肪酸酯、L-抗坏血酸混合粉碎过80目，得混合粉；
（2）将孟鲁司特钠的无水乙醇溶液喷洒至糖粉上；
（3）将步骤（1）与（2）所得的混合粉与低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素制粒；
（4）将步骤（3）所得的颗粒与微粉硅胶混合，分装，即得。
实施例4
处方
制备方法
（1）将蔗糖脂肪酸酯、L-抗坏血酸混合粉碎过80目，得混合粉；
（2）将孟鲁司特钠的无水乙醇溶液喷洒至甘露醇上；
（3）将步骤（1）与（2）所得的混合粉与交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素制粒；
（4）将步骤（3）所得的颗粒与硬脂酸镁混合，分装，即得。
实施例5
处方
制备方法
（1）将蔗糖脂肪酸酯、L-抗坏血酸混合粉碎过80目，得混合粉；
（2）将孟鲁司特钠的无水乙醇溶液喷洒至微晶纤维素上；
（3）将步骤（1）与（2）所得的混合粉与交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素制粒；
（4）将步骤（3）所得的颗粒与微粉硅胶、硬脂酸镁混合，分装，即得。
实施例6
处方
制备方法
（1）将蔗糖脂肪酸酯、L-抗坏血酸混合粉碎过80目，得混合粉；
（2）将孟鲁司特钠的无水乙醇溶液喷洒至微晶纤维素上；
（3）将步骤（1）与（2）所得的混合粉与干淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素制粒；
（4）将步骤（3）所得的颗粒与硬脂酸镁混合，分装，即得。
实施例7
处方
制备方法
（1）将蔗糖脂肪酸酯、L-抗坏血酸混合粉碎过80目，得混合粉；
（2）将孟鲁司特钠的无水乙醇溶液喷洒至预胶化淀粉上；
（3）将步骤（1）与（2）所得的混合粉与低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素制粒；
（4）将步骤（3）所得的颗粒与微粉硅胶混合，分装，即得。
实施例8
处方
制备方法
（1）将蔗糖脂肪酸酯、L-抗坏血酸混合粉碎过80目，得混合粉；
（2）将孟鲁司特钠的无水乙醇溶液喷洒至微晶纤维素上；
（3）将步骤（1）与（2）所得的混合粉与羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素制粒；
（4）将步骤（3）所得的颗粒与微粉硅胶混合，分装，即得。
实施例9
处方
制备方法
（1）将蔗糖脂肪酸酯、L-抗坏血酸混合粉碎过80目，得混合粉；
（2）将孟鲁司特钠的无水乙醇溶液喷洒至甘露醇上；
（3）将步骤（1）与（2）所得的混合粉与交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素制粒；
（4）将步骤（3）所得的颗粒与滑石粉混合，分装，即得。
实施例10
处方
制备方法
（1）将蔗糖脂肪酸酯、L-抗坏血酸混合粉碎过80目，得混合粉；
（2）将孟鲁司特钠的无水乙醇溶液喷洒至甘露醇上；
（3）将步骤（1）与（2）所得的混合粉与低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素制粒；
（4）将步骤（3）所得的颗粒与微粉硅胶混合，分装，即得。
Claims (8)
1.一种含有孟鲁司特钠的药物组合物，含有：孟鲁司特钠、蔗糖脂肪酸酯、L-抗坏血酸。
2.根据权利要求1 所述的含有孟鲁司特钠的药物组合物，其特征在于所述的含有孟鲁司特钠的药物组合物为颗粒剂。
3.根据权利要求1所述的含有孟鲁司特钠的药物组合物，含有：孟鲁司特钠、蔗糖脂肪酸酯、L-抗坏血酸及填充剂、润滑剂。
4.根据权利要求1所述的含有孟鲁司特钠的药物组合物，包括以下重量份的成分：
。
5.根据权利要求1 所述的含有孟鲁司特钠的药物组合物，其特征在于：所述的填充剂选自淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或几种。
6.根据权利要求1 所述的含有孟鲁司特钠的药物组合物，其特征在于所述的崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
7.根据权利要求1 所述的含有孟鲁司特钠的药物组合物，其特征在于所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的含有孟鲁司特钠的药物组合物制备成颗粒剂，其制备方法包括以下步骤：
（1）将蔗糖脂肪酸酯、L-抗坏血酸混合粉碎过80目，得混合粉；
（2）将孟鲁司特钠的无水乙醇溶液喷洒至填充剂上；
（3）将步骤（1）与（2）所得的混合粉与崩解剂、羧甲基纤维素制粒；
（4）将步骤（3）所得的颗粒与润滑剂混合，分装，即得。
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Denomination of invention: A drug combination containing montelukast sodium Effective date of registration: 20231226 Granted publication date: 20170929 Pledgee: China Construction Bank Co.,Ltd. Changchun Science and Technology Sub branch Pledgor: CHANGCHUN HAIYUE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023220000149 |