CN106880617B - 一种他克莫司胶囊 - Google Patents

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Abstract

一种他克莫司胶囊剂，将他克莫司、羟丙基倍他环糊精、脱氧胆酸溶解在无水乙醇中，然后将此溶液在药学上可接受的辅料上制粒，干燥，充填胶囊而成。与现有技术相比，本发明制备工艺简单，药物分散均匀，生产过程顺利，药物溶出迅速。

Description

一种他克莫司胶囊
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种他克莫司胶囊。
背景技术
他克莫司(Tacrolimus)又名FK506，是1984年首次由日本藤泽药品工业研究所从链霉菌属(streptomyces tsukubaensis)中分离出的发酵产物，其化学结构属23元大环内酯类抗生素。为一种强力的新型免疫抑制剂，主要通过抑制白介素-2的释放，全面抑制T淋巴细胞的作用，较环孢素强100倍。他克莫司于1993年6月7日首次在日本批准上市，商品名为Prograf，随后相继在英国、美国、德国等几十个国家上市，用于肝、肾、和骨髓移植的急性抗排斥治疗，开发剂型有胶囊剂、注射剂和软膏剂。
根据BCS系统分类判断原则，他克莫司属于低溶解性、高渗透性的BCSII类化合物。他克莫司在水中的溶解度为0.01mg/mL左右。因此如何通过制剂技术提高化合物溶解性以满足溶出度及稳定性要求，从而保证该产品有效地发挥其治疗作用，最终达到与原研制剂相一致的品质，具有十分重要的意义和价值。
专利CN1919186A公开了他克莫司口服制剂，其制备方法为将他克莫司与表面活性剂一个或两个混合使他克莫司完全浸润，加入乙醇使他克莫司溶解得澄明溶液，加入脱氧胆酸迅速搅拌均匀，得澄明溶液后加入交联脱氧胆酸混合均匀得成品，该专利在处方及制备工艺中引入表面活性剂及较高浓度的乙醇，大量表面活性剂给人体带来大量的毒副作用，因而寻求一种无毒的方法来增加他克莫司的溶出度，提高他克莫司的方法迫在眉睫。
专利CN1859909A公开了一种含有他克莫司的固体分散体，其公开了将他克莫司(FK-506)其溶解或分散于亲水性或水可混溶性媒介物以形成环境温度时的固态分散体或固溶体的药物组合物具有改良的生物利用度。但其使用的可溶性媒介物用量较大且均为低熔点辅料，胶囊充填中容易粘，在实际生产中难控制装量。
专利CN104771380A公开了一种他克莫司胶囊，所述胶囊含有他克莫司、聚乙二醇、共脱氧胆酸以及药学上可接受的辅料，将聚乙二醇、共脱氧胆酸加热熔融，然后加入他克莫司，搅拌使溶解，然后将此熔融液在药学上可接受的辅料上制粒，充填胶囊而成。该发明将他克莫司加入聚乙二醇、共脱氧胆酸熔融液中，由于药液较为粘稠，很难保证分散均匀，因此容易造成含量均匀度数值偏高，并且由于聚乙二醇熔点低，胶囊充填过程容易粘冲。
发明内容
鉴于现有技术的不足，发明人拟提供一种快速溶出、分散均匀、不添加表面活性剂的他克莫司胶囊制剂。
发明人首先考虑到由于他克莫司原料为晶型结构，制备固体分散体的目的就是将其变为无定形。现有技术拘泥于制备他克莫司固体分散体，而如果通过制剂技术将他克莫司制备成无定形，则达到同样效果，且不存在固体分散体的老化现象。
发明人尝试将他克莫司溶解在乙醇中，将此溶液作为粘合剂，在辅料上制粒，得到了同样快速溶出的他克莫司胶囊，但是他克莫司的乙醇溶液粘性较小，制备的颗粒流动性差，装量差异大；在此基础上，发明人在上述溶液中加入多种粘合剂，虽然可以制备成较好的颗粒，但在贮存过程中，药物溶出明显变慢，可能是高能量的无定形药物慢慢转变成晶态药物导致。
意外的，发明人考虑到是否可以联合采用环糊精包合技术，在上述溶液中加入羟丙基倍他环糊精，通过简单的制粒、干燥制备无定形的他克莫司包合物，并且利用羟丙基倍他环糊精溶解在乙醇中具有一定粘度，将其作为粘合剂使用，得到的颗粒流动性良好。但是，包合物在长时间放置中，也会出现他克莫司结晶析出的问题，导致药物溶出变慢。
进一步的，发明人考虑到如果在包合物制备过程中，加入一种材料，以抑制结晶析出，可能会有效果，经过大量实验，发明人选用脱氧胆酸作为载体，不但抑制药物结晶，而且可以提高溶出度。
具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：
一种他克莫司胶囊剂，将他克莫司、羟丙基倍他环糊精、脱氧胆酸溶解在无水乙醇中，然后将此溶液在药学上可接受的辅料上制粒，干燥，充填胶囊而成。
所述的他克莫司胶囊剂，他克莫司与羟丙基倍他环糊精的重量比为1:5-15。
优选地，他克莫司与羟丙基倍他环糊精的重量比为1:10。
所述的他克莫司胶囊剂，他克莫司与脱氧胆酸的重量比为1:3-:5。
优选地，他克莫司与脱氧胆酸的重量比为1:4。
所述的他克莫司胶囊剂，药学上可接受的辅料为填充剂和润滑剂。
所述的填充剂为乳糖和甘露醇中的一种或两种。
所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠和滑石粉中的一种或多种。
与现有技术相比，本发明制备工艺简单，药物分散均匀，无需大量表面活性剂，生产过程顺利，药物溶出迅速。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
Figure BDA0000876738250000031
制备工艺：
将他克莫司、羟丙基倍他环糊精、脱氧胆酸溶解在无水乙醇中，然后将此溶液用乳糖制粒，40℃干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，充填胶囊而成。
实施例2
Figure BDA0000876738250000032
制备工艺：
将他克莫司、羟丙基倍他环糊精、脱氧胆酸溶解在无水乙醇中，然后将此溶液用乳糖制粒，40℃干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，充填胶囊而成。
实施例3
Figure BDA0000876738250000041
制备工艺：
将他克莫司、羟丙基倍他环糊精、脱氧胆酸溶解在无水乙醇中，然后将此溶液用在甘露醇上制粒，40℃干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，充填胶囊而成。
实施例4
Figure BDA0000876738250000042
制备工艺：
将他克莫司、羟丙基倍他环糊精、脱氧胆酸溶解在无水乙醇中，然后将此溶液在乳糖上制粒，35℃干燥，18目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，充填胶囊而成。
对比实施例1：
Figure BDA0000876738250000043
制备工艺：
将他克莫司溶解在无水乙醇中，然后将此溶液在乳糖制粒，35℃干燥，18目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，充填胶囊而成。
对比实施例2：
Figure BDA0000876738250000044
Figure BDA0000876738250000051
制备工艺：
将他克莫司与十二烷基硫酸钠混合使他克莫司完全浸润，加入乙醇使他克莫司溶解得澄明溶液，加入聚维酮迅速搅拌均匀，得澄明溶液后加入交联聚维酮混合均匀，充填胶囊得成品。
对比实施例3
Figure BDA0000876738250000052
制备工艺：
将2g聚乙二醇1500、6g共聚维酮80℃加热熔融，然后加入1g的他克莫司，搅拌使他克莫司溶解，然后将此熔融液在乳糖和交联聚维酮的混粉上制粒，18目筛整粒，加入1g硬脂酸镁，混合均匀，充填胶囊而成。
对比实施例4
Figure BDA0000876738250000053
制备工艺：
将他克莫司、羟丙基倍他环糊精溶解在无水乙醇中，然后将此溶液在乳糖制粒，35℃干燥，18目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，充填胶囊而成。
对比实施例5
Figure BDA0000876738250000054
Figure BDA0000876738250000061
制备工艺：
将他克莫司、羟丙基倍他环糊精、聚维酮溶解在无水乙醇中，然后将此溶液在乳糖制粒，35℃干燥，18目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，充填胶囊而成。
对比实施例6
Figure BDA0000876738250000062
制备工艺：
将他克莫司、羟丙基倍他环糊精、伯洛沙姆溶解在无水乙醇中，然后将此溶液在乳糖制粒，35℃干燥，18目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，充填胶囊而成。
验证实施例
1、溶出度
1)测定条件
色谱柱：十八烷基键合硅胶为填充剂(4.6*150mm，3μm)
流动相：乙腈–叔丁基甲基醚-6mmol/L磷酸溶液(435:65:500)
检测波长：UV205nm
流速：1.2ml/min
进样量：500μl
2)溶出度试验方法。
取上文所述的试验样品，照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第二法)，以ph4.5的羟丙基纤维素水溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作。分别经10分钟时取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取他克莫司对照品，加乙醇溶解并稀释制成每1ml中约含0.11mg的溶液，摇匀，精密量取适量，用溶出介质稀释成每1ml中含他克莫司1.1μg的溶液，作为对照品溶液。照下述测定条件测定，计算出溶出度。
2、有关物质
取本品内容物适量，用乙腈使溶解并稀释制成每1ml中含1.5mg的供试品溶液；精密量取0.5ml，置100ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；取他克莫司系统适用性对照品适量，用乙腈溶解并稀释制成每1ml中约含1.5mg的溶液，作为系统适用性试验溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Merck
Figure BDA0000876738250000071
star RP-18柱；4.6×150mm，3μm适用)；溶液A为6mmol/L磷酸溶液，溶液B为乙腈-叔丁基甲基醚(81:19)，流动相C为溶液A-溶液B(4:1)，流动相D为溶液A-溶液B(1:4)，按下表进行线性梯度洗脱；检测波长为220nm；柱温为60℃；流速为每分钟1.5ml。
Figure BDA0000876738250000072
取系统适用性试验溶液40μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，理论板数按他克莫司峰计算不低于4000，他克莫司峰与子囊霉素峰的分离度应大于3.0。取对照溶液40μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10～20％；精密量取供试品溶液和对照溶液各40μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰(扣除辅料峰)，单个未知杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.4倍(0.2％)。
3、含量均匀度取本品1粒，将内容物倾入20ml量瓶中，囊壳用流动相5ml分次洗净，洗液并入量瓶中，加流动相适量，充分振摇使他克莫司溶解(必要时可超声使溶解)，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。照含量测定项下的方法测定含量，应符合规定(中国药典2010年版二部附录ⅩE)。
各实施例测定结果如下：
Figure BDA0000876738250000073
Figure BDA0000876738250000081
从表中可知，本发明实施例溶出迅速，含量均匀度较好，加速考察，有关物质基本不变；对比实施例1-3，含量均匀度较差。其中，对比实施例1，不添加羟丙基倍他环糊精，加速后，因原料向晶型转变，导致溶出变慢；对比实施例2，采用现有技术，添加表面活性剂，加速考察后，有关物质增加明显；对比实施例3，熔融制粒，在稳定性考察中，有关物质增加；对比实施例4，不添加脱氧胆酸，加速考察后，溶出度下降；对比实施例5采用聚维酮效果不如本发明；对比实施例6采用伯洛沙姆效果不如本发明。

Claims (3)

1.一种他克莫司胶囊剂，包含他克莫司、羟丙基倍他环糊精和脱氧胆酸；它由如下方法制备而成：将他克莫司、羟丙基倍他环糊精、脱氧胆酸溶解在无水乙醇中，然后将此溶液在药学上可接受的辅料上制粒，干燥，充填胶囊制成；其中他克莫司与羟丙基倍他环糊精的重量比为1:5-15；他克莫司与脱氧胆酸的重量比为1:3-5；药学上可接受的辅料为填充剂和润滑剂；其中所述填充剂为乳糖和甘露醇中的一种或多种；所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠和滑石粉中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的他克莫司胶囊剂，其特征在于，他克莫司与羟丙基倍他环糊精的重量比为1:10。
3.根据权利要求1所述的他克莫司胶囊剂，其特征在于，他克莫司与脱氧胆酸的重量比为1:4。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101115758A (zh) * 2005-02-04 2008-01-30 韩美药品株式会社 具有增强的溶解性的非晶形的他克莫司固体分散体和包含该分散体的药物组合物
CN101664394A (zh) * 2009-09-25 2010-03-10 宋洪涛 他克莫司缓控释制剂及其制备方法
CN101991552A (zh) * 2009-09-25 2011-03-30 宋洪涛 他克莫司缓控释制剂及制备方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120041068A1 (en) * 2010-08-11 2012-02-16 Aptapharma, Inc. Extended Release Pharmaceutical Preparations for Active Pharmaceutical Ingredients with pH Dependent Solubility

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101115758A (zh) * 2005-02-04 2008-01-30 韩美药品株式会社 具有增强的溶解性的非晶形的他克莫司固体分散体和包含该分散体的药物组合物
CN101664394A (zh) * 2009-09-25 2010-03-10 宋洪涛 他克莫司缓控释制剂及其制备方法
CN101991552A (zh) * 2009-09-25 2011-03-30 宋洪涛 他克莫司缓控释制剂及制备方法

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