CN104666266B - 一种含有孟鲁司特钠的固体口服制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有孟鲁司特钠的固体口服制剂及其制备方法，该制剂是将孟鲁司特钠粉碎过筛，与干燥处理的预胶化淀粉，以及蔗糖脂肪酸酯混合均匀，压片即得。与现有技术相比，本发明具有辅料用量少、制备工艺简单的优点，同时较好地提高了孟鲁司特钠片的稳定性。

Description

一种含有孟鲁司特钠的固体口服制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种西药固体制剂，尤其涉及一种含有孟鲁司特钠的固体口服制剂及其制备方法。

背景技术

孟鲁司特钠(Montelukast Sodium)为白色或类白色、具有引湿性的粉末，在乙醇、甲醇、水中易溶，在乙腈中几乎不溶。其化学名为[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸钠，分子式C₃₅H₃₅CINNaO₃S，分子量608.1，结构式为：

孟鲁司特钠是孟鲁司特的钠盐，由于其独特的化学结构，它的口服生物利用度，临床疗效和安全性均优于以往同类药物，是目前世界上最畅销的哮喘治疗药物。1998年默沙东公司的孟鲁司特钠薄膜衣片获得美国FDA批准上市，至今已上市的孟鲁司特钠的剂型还有颗粒剂、咀嚼片、口崩片。

专利CN 103989645 A提供了一种孟鲁司特钠片剂，由如下方法制备：孟鲁司特钠、海藻糖溶解在乙醇中，干燥去除乙醇，将干燥物过筛，然后和海藻酸以及药学上常用的辅料混合，压制成片。

专利CN101365450A公开了孟鲁司特钠的稳定药物制剂的组成及制备方法。该组合物包含孟鲁司特或其盐以及药学上可接受的赋形剂，该赋形剂选自稀释剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂或助流剂中的至少一种，前提是所述药学上可接受的赋形剂不是微晶纤维素，由此减少亚砜的生成，提高孟鲁司特组合物的稳定性。

专利CN101773481A公开了一种孟鲁司特钠咀嚼片，通过在辅料中加入硬脂酸锌和遮光剂，提高咀嚼片的稳定性。

专利CN103239450A通过在处方中添加氢氧化钠、碳酸钠等附加剂以提高片剂的稳定性及溶解性。该专利认为孟鲁司特钠在胃肠道的酸性环境中难溶，通过附加剂可改善口服固体制剂的碱性微环境，以提高药物的溶出速度，促进药物在体内的吸收。

专利CN 103494785 A公开了一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法。由孟鲁司特钠、稀释剂、润滑剂、黏合剂、崩解剂、着色剂、甜味剂、矫味剂组成。制备工艺是采用无水乙醇为溶剂进行黏合剂的配制，再与其余原辅料粉末混合，进行湿法制粒，湿颗粒干燥后与矫味剂及润滑剂总混、压片。

专利CN 101732268 B公开了一种孟鲁司特钠片剂及其制备方法。由于孟鲁司特钠片剂采用湿法制粒工艺干燥时间长、温度不易控制，并且易引起颗粒间的含量差异、含量下降及有关物质增加的问题，该发明提供的孟鲁司特钠片剂的制备方法是采用干法制粒后直接压片，并且使用着色剂，操作过程中能够起到很好的避光作用，方便操作，避开了干燥过程及湿热对产品质量的影响，产品稳定性得以提高。

专利CN 103494781A公开了一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法，其含有孟鲁司特钠以及填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂，采用粉末直接压片法，流动性和可压性良好，具有长期储存稳定性，用于治疗2岁至14岁儿童哮喘的预防和长期治疗，减轻过敏性鼻炎引起的症状。

专利CN 103655497 A公开了一种孟鲁司特钠口腔崩解片及其制备方法。该口腔崩解片包括孟鲁司特钠，一种喷雾干燥甘露醇(粒径控制在300μm～500μm之间)、润滑剂。采用粉末直接压片，方便操作避开了干燥过程以及湿热对产品质量的影响，该处方辅料种类少，结合粉末直压的工艺，稳定性显著提高。

通过检索并分析，以上现有技术均未从根本上解决孟鲁司特钠的稳定性问题。目前，仍困扰本领域技术人员的问题是，如何提高孟鲁司特钠制剂对光、湿的稳定性。孟鲁司特钠在水中易溶，因此溶出度不存在问题。影响因素试验表明，孟鲁司特钠在光照和氧化条件下容易发生降解，在酸、碱、热条件下相对稳定，在高湿条件下易于降解。至于对光敏感的问题，现有技术均是添加遮光剂，以解决对光敏感的问题；对湿稳定性差的问题，现有技术的解决方案为包防潮衣或更为苛刻的包装条件及包装形式。然而，不论在片剂中添加何种辅料，均只能在一定程度上改善其稳定性，无法从根本上解决孟鲁司特钠的稳定性问题。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种稳定性高的孟鲁司特钠固体口服制剂，并从根本上解决孟鲁司特钠制剂的稳定性问题。为了实现本发明的目的，发明人分别从影响孟鲁司特钠稳定性的两个主要因素入手：

首先是湿的影响，分析现有技术可知，采用诸如控制辅料水分、环境湿度，加入引湿性小的辅料、包衣及采用苛刻的包装、存储条件等均在一定程度上减轻湿度、水分的影响，并不能从根本上杜绝。本发明人在试验中意外地发现，当将孟鲁司特钠与预胶化淀粉组合时，虽然经加速试验后制剂水分较高，但稳定性却有较大改善。分析原因是，预胶化淀粉较孟鲁司特钠引湿性更强，而且自身结合水的能力较强需较高的水分才能达到平衡，虽整体水分较高，却不影响孟鲁司特钠的稳定性。进一步地，发明人发现控制预胶化淀粉的初始水分，可保证其更好的竞争性吸湿能力，且不易达到饱和，从而起到保护孟鲁司特钠的效果。

其次，药物光降解原理主要为自由基反应，紫外光波长短能量高，光敏感药物在光照条件下易发生自由基反应，破坏化学键并同时与氧化相伴发生光氧化反应。现有技术中改善孟鲁司特钠光降解的方法主要是添加遮光剂如炭黑、二氧化钛等，一定程度上能够减少药物的光吸收量，但不能从根本上解决光降解问题。检索文献发现，在聚乙烯等高分子材料行业为防止光氧化降解，除加入遮光剂外，还可以使用紫外吸收剂、猝灭剂、自由基捕获剂等，但所使用的成分均不适合于药用。发明人据此得到灵感，有目的地进行大量试验，筛选具有类似作用的药用辅料。经过大量的筛选，发明人发现当处方中使用蔗糖脂肪酸酯时，制剂的稳定性有较大改善，进一步地，发明人确定了蔗糖脂肪酸酯用量。

具体而言，本发明的目的是通过如下技术方案实现的：一种含有孟鲁司特钠的固体口服制剂，该制剂还含有预胶化淀粉和蔗糖脂肪酸酯。

优选地，如上所述的固体口服制剂，其为片剂，由孟鲁司特钠、预胶化淀粉和蔗糖脂肪酸酯混匀压片而成。预胶化淀粉具有较好的流动性及可压性，适用于直接压片，可作为片剂的稀释剂、粘合剂及崩解剂，同时兼有自润滑作用。选用预胶化淀粉可减少其它辅料的使用，进一步增强制剂的稳定性。本发明中选用预胶化淀粉除起到稳定剂的作用外，还兼有填充剂、干粘合剂、崩解剂及润滑剂的作用，从而极大地减少了辅料的种类。蔗糖脂肪酸酯具有表面活性，能降低表面张力，同时有良好的乳化、分散增溶及润滑作用，在本发明处方中起到提高孟鲁司特钠光稳定性的作用，同 时兼具润滑剂的作用。

进一步优选地，如上所述的固体口服制剂，其中的孟鲁司特钠与预胶化淀粉的重量比为1︰10-30。

再进一步优选地，如上所述的固体口服制剂，其中的孟鲁司特钠与预胶化淀粉的重量比为1︰15-20。

再进一步优选地，如上所述的固体口服制剂，其中的蔗糖脂肪酸酯占片重的百分比为3％-7％。

再进一步优选地，如上所述的固体口服制剂，其中的蔗糖脂肪酸酯占片重的百分比为4％-6％。

另外，本发明还提供了一种孟鲁司特钠固体口服制剂的制备方法，所述固体口服制剂为片剂，该方法是将孟鲁司特钠粉碎过筛，与干燥处理的预胶化淀粉，以及蔗糖脂肪酸酯混合均匀，压片，即得。

优选地，如上所述孟鲁司特钠固体口服制剂的制备方法，其中控制该制剂的初始水分≤1.0％。进一步优选控制该制剂的初始水分≤0.5％。

与现有技术相比，本发明涉及的孟鲁司特钠固体口服制剂及其制备方法，其具有辅料用量少、制备工艺简单的优点，同时较好地提高了孟鲁司特钠片的稳定性。

具体实施方式

下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但是应理解所述实施例仅是范例性的，不对本发明的保护范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神下可以对技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改或替换均落入本发明的保护范围。

实施例1

孟鲁司特钠 10g

预胶化淀粉 100g

蔗糖脂肪酸酯 4g

制备工艺：

将孟鲁司特钠粉碎过80目筛，备用；预胶化淀粉105℃干燥处理，密闭放冷，备用；处方量称取孟鲁司特钠、预胶化淀粉、蔗糖脂肪酸酯混合均匀，Φ6.5mm浅弧冲压片，即得。经检测，片剂的初始水分为0.91％。

实施例2

孟鲁司特钠 10g

预胶化淀粉 200g

蔗糖脂肪酸酯 11g

制备工艺：

将孟鲁司特钠粉碎过80目筛，备用；预胶化淀粉105℃干燥处理，密闭放冷，备用；处方量称取孟鲁司特钠、预胶化淀粉、蔗糖脂肪酸酯混合均匀，Φ9mm浅弧冲压片，即得。经检测，片剂的初始水分为0.42％。

实施例3

孟鲁司特钠 10g

预胶化淀粉 300g

蔗糖脂肪酸酯 20g

制备工艺：

将孟鲁司特钠粉碎过80目筛，备用；预胶化淀粉105℃干燥处理，密闭放冷，备用；处方量称取孟鲁司特钠、预胶化淀粉、蔗糖脂肪酸酯混合均匀，Φ10mm浅弧冲压片，即得。经检测，片剂的初始水分为0.59％。

对比例1

孟鲁司特钠 10g

预胶化淀粉 200g

蔗糖脂肪酸酯 11g

制备工艺：

将孟鲁司特钠粉碎过80目筛，备用；处方量称取孟鲁司特钠、预胶化淀粉、蔗糖脂肪酸酯混合均匀，Φ9mm浅弧冲压片，即得。经检测，片剂的初始水分为3.52％。

对比例2

孟鲁司特钠 10g

微晶纤维素 200g

蔗糖脂肪酸酯 11g

制备工艺：

将孟鲁司特钠粉碎过80目筛，备用；微晶纤维素105℃干燥处理，密闭放冷，备用；处方量称取孟鲁司特钠、微晶纤维素、蔗糖脂肪酸酯混合均匀，Φ9mm浅弧冲压 片，即得。经检测，片剂的初始水分为0.45％。

对比例3

孟鲁司特钠 10g

预胶化淀粉 200g

硬脂酸镁 2g

制备工艺：

将孟鲁司特钠粉碎过80目筛，备用；预胶化淀粉105℃干燥处理，密闭放冷，备用；处方量称取孟鲁司特钠、预胶化淀粉、硬脂酸镁混合均匀，Φ9mm浅弧冲压片，即得。经检测，片剂的初始水分为0.44％。

实施例1孟鲁司特钠片的溶出度测定

色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以25mmol/L醋酸铵溶液-乙腈(25:75，按0.02％加入十二烷基硫酸钠，用氨水调pH值至8.0)作为流动相；检测波长为270nm。理论板数按孟鲁司特计应不低于2000，孟鲁司特峰与相邻杂质峰的分离度应符合规定。

溶出度的测定。避光操作。取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第三法)，以0.5％十二烷基硫酸钠水溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，于15分钟取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取孟鲁司特钠对照品适量，精密称定，用流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含10μg的溶液，作为对照品溶液。依照含量测定项下的方法测定，限度为标示量的85％。

测定结果见表1。

表1 孟鲁司特钠片溶出度测定结果(％)

实施例	第0天	加速6个月
			实施例1	97.3	99.5
实施例2	99.5	100.1
			实施例3	98.4	98.7
对比实施例1	97.9	98.9
			对比实施例2	98.6	96.5
对比实施例3	100.1	98.2

从表1中的实验结果可知，各实施例与对比例制备的孟鲁司特钠片均溶出较快，15min接近完全溶出，加速试验对溶出影响较小。

实施例2孟鲁司特钠片的含量测定

色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以25mmol/L醋酸铵溶液-乙腈(25:75，按0.02％加入十二烷基硫酸钠，用氨水调pH值至8.0)作为流动相；检测波长为270nm。理论板数按孟鲁司特计应不低于2000，孟鲁司特峰与相邻杂质峰的分离度应符合规定。

测定法避光操作。取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于孟鲁司特5mg)，置25ml量瓶中，加流动相适量，超声5分钟，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取孟鲁司特钠对照品适量，精密称定，用流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液各20μl，分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。

测定结果见表2。

表2 孟鲁司特钠片含量测定结果(％)

实施例	第0天	加速6个月
			实施例1	99.8	99.7
实施例2	99.9	100.0
			实施例3	99.5	99.9
对比例1	99.9	99.7
			对比例2	100.2	97.4
对比例3	99.1	98.5

从表2的实验统计结果中可知，各实施例和对比例1制备的孟鲁司特钠片经加速试验6个月含量无明显变化，对比例2-3经加速试验6个月后含量下降。

实施例3孟鲁司特钠片的有关物质测定

避光操作，按照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。色谱条件与系统适用性试验采用苯基键合硅胶为填充剂，柱温50℃，检测波长为255nm，流动相流速为1.0ml/分钟，进样体积20μl，水-乙腈-三氟乙酸(600：400：2)为流动相。

取对照品溶液连续进样5次，峰面积的相对标准偏差应不大于2％，主峰的理论塔板数应不低于5000，主峰的拖尾因子应不大于2.5。

对照品溶液的制备：精密称取约52mg的孟鲁司特二环己胺盐对照品于100ml量瓶中，以甲醇-水(75∶25)溶解并稀释至刻度，即得。

供试品溶液的制备：取本品10片，置250ml棕色量瓶中，加入适量水，振摇，加入适量甲醇，超声处理30分钟，并不时振摇。冷至室温，以甲醇稀释至刻度，混匀。取上清液作为供试品溶液。

测定法：取对照品溶液适量稀释1000倍，作为稀释溶液，取稀释溶液10μl注入液相色谱仪，调节仪器的灵敏度使孟鲁司特峰的信噪比不低于10，再取对照品溶液及供试品溶液各10μl进样，记录峰面积，并计算主药及杂质的含量(总杂质含量不得超过0.3％)。

测定结果见表3。

表3 孟鲁司特钠片有关物质测定结果(％)

实施例	第0天	光照10天	高湿10天	加速6个月
					实施例1	0.08	0.09	0.10	0.12
实施例2	0.07	0.07	0.09	0.11
					实施例3	0.08	0.08	0.09	0.13
对比例1	0.08	0.10	0.15	0.21
					对比例2	0.09	0.11	0.35	0.52
对比例3	0.07	0.35	0.14	0.17

从表3的实验统计结果中可知，本发明各实施例制备的孟鲁司特钠片经光照、高湿及加速试验，有关物质变化不明显；而对比例1片剂初始水分较高，当预胶化淀粉吸湿达到饱和时再继续暴露在潮湿环境中就会影响孟鲁司特钠的稳定性，因此制剂稳定性较实施例差，但优于不含预胶化淀粉的处方，进一步证明预胶化淀粉对制剂稳定性的效果。对比例2将预胶化淀粉换成微晶纤维素，稳定性明显变差。对比例3不含蔗糖脂肪酸酯，光稳定性明显变差。

Claims (8)

1.一种含有孟鲁司特钠的固体口服制剂，其特征在于，该制剂由孟鲁司特钠、预胶化淀粉和蔗糖脂肪酸酯组成。

2.根据权利要求1所述的固体口服制剂，其特征在于，该制剂为片剂，由孟鲁司特钠、预胶化淀粉和蔗糖脂肪酸酯混匀压片而成。

3.根据权利要求2所述的固体口服制剂，其特征在于，孟鲁司特钠与预胶化淀粉的重量比为1:10-30。

4.根据权利要求3所述的固体口服制剂，其特征在于，孟鲁司特钠与预胶化淀粉的重量比为1:15-20。

5.根据权利要求4所述的固体口服制剂，其特征在于，蔗糖脂肪酸酯占片重的百分比为3%-7%。

6.根据权利要求5所述的固体口服制剂，其特征在于，蔗糖脂肪酸酯占片重的百分比为4%-6%。

7.一种孟鲁司特钠固体口服制剂的制备方法，所述固体口服制剂为片剂，其特征在于，该方法是将孟鲁司特钠粉碎过筛，与干燥处理的预胶化淀粉，以及蔗糖脂肪酸酯混合均匀，压片，即得。

8.根据权利要求7所述孟鲁司特钠固体口服制剂的制备方法，其特征在于，控制该制剂的初始水分≤1.0%。