CN102186474A - 稳定的医药组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供抑制在医药组合物中不稳定的氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的分解、且能够简便制造的医药组合物。所述医药组合物中，向式(1)所示的氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物中配合(1)糖醇、(2)碳酸钙、柠檬酸钠或硫酸钠、和(3)中性低熔点油脂状物质。式(1)中，A表示CH2、CHF或CF2，并且，R1表示可取代的仲氨基。

Description

稳定的医药组合物
技术领域
本发明涉及氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的稳定的医药组合物。
背景技术
在医药组合物的制造中，常常观察到化合物的分解受到促进的现象。因此，已知通过如下方法来提高稳定性的方法：通过在医药组合物中添加碳酸钠等添加物作为稳定剂的方法(专利文献1至8)、在干燥条件下制造颗粒的方法(专利文献9)、包衣的方法(专利文献10)、使原药分散于油性基质中的方法(专利文献11至13)、用低熔点佐剂使药物熔融的方法(专利文献14)、在预先造粒的赋形剂中添加硬脂酸与药物的混合物的方法(专利文献15)。
但是，这些文献对于氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的稳定化方法、即、通过在该化合物中组合使用(1)糖醇、(2)碳酸钙、柠檬酸钠或硫酸钠、和(3)硬脂醇等中性低熔点油脂状物质作为稳定剂而大幅改善该化合物对分解的稳定性，完全没有公开。
专利文献1：WO2004/032909小册子
专利文献2：WO99/20276小册子
专利文献3：WO99/20277小册子
专利文献4：日本特开平11-92369公报
专利文献5：日本特开平7-285867公报
专利文献6：日本特开平5-221863公报
专利文献7：日本特开平6-340530公报
专利文献8：日本特开2000-355540公报
专利文献9：日本特开2003-128543公报
专利文献10：日本特开2006-022039公报
专利文献11：日本特开平10-324644公报
专利文献12：WO00/78318小册子
专利文献13：日本特开平01-308231公报
专利文献14：日本特开平05-192094公报
专利文献15：日本特开昭62-252723公报
发明内容
本发明涉及含有氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的医药组合物，特别是涉及高度抑制氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的分解、且能够简便地制造的医药组合物。
本发明人对通式(1)所示的化合物的稳定的制剂处方进行了深入研究，结果发现，通过在上述氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物中组合使用糖醇；碳酸钙、柠檬酸钠或硫酸钠；和硬脂醇等中性低熔点油脂状物质作为稳定剂的组合，能够大幅提高该氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的稳定性，从而完成了本发明。
Figure BPA00001348058600021
(式中，A表示CH2、CHF或CF2，并且，R1表示可取代的仲氨基)。
特别是发现，对于氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的稳定化效果而言，优选使用临界相对湿度高的糖醇。并且发现，通过与碳酸钙、柠檬酸钠或硫酸钠一起添加中性低熔点油脂状物质，能够得到更加稳定的制剂，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以下发明。
[1]一种组合物，其为通式(1)所示的氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的稳定的制剂组合物，其特征在于，含有：
(1)所述化合物、
(2)糖醇、
(3)选自碳酸钙、柠檬酸钠和硫酸钠中的一种或两种以上成分、和
(4)中性低熔点油脂状物质，
Figure BPA00001348058600031
(式中，A表示CH2、CHF或CF2，
R1表示可取代的仲氨基)。
[2]上述[1]所述的组合物，其中，所述糖醇的临界相对湿度为70％以上。
[3]上述[1]所述的组合物，其中，所述糖醇的临界相对湿度为85％以上。
[4]上述[1]所述的组合物，其中，所述糖醇为选自由甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇和山梨糖醇组成的组中的至少一种。
[5]上述[1]所述的组合物，其中，所述糖醇为甘露糖醇或赤藓糖醇。
[6]上述[1]～[5]中任一项所述的组合物，其中，所述中性低熔点油脂状物质为烃、高级醇、多元醇的脂肪酸酯、多元醇的高级醇醚或环氧烷的聚合物。
[7]上述[6]所述的组合物，其中，所述中性低熔点油脂状物质为高级醇。
[8]上述[7]所述的组合物，其中，所述高级醇为硬脂醇或鲸蜡醇。
[9]上述[1]～[8]中任一项所述的组合物，其中，所述化合物中，R1为式(2)所示的仲氨基，
R2-NH-(2)
(式中，R2表示可取代的C1～C6的烷基、可取代的C3～C10的环状烷基或可取代的C2～C10的环状氨基)。
[10]上述[1]～[9]中任一项所述的组合物，其中，所述化合物为通式(3)所示的氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物，
Figure BPA00001348058600041
(式中，A表示CH2、CHF或CF2，
R3表示可取代的C1～C6的烷基、可取代的C3～C8的环烷基、可取代的芳基甲基、可取代的芳基乙基、可取代的芳香族烃、可取代的芳香族杂环或可取代的脂肪族杂环，并且
n表示1或2)。
[11]一种稳定化方法，其为通式(1)所示的氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的稳定化方法，其特征在于，
向所述氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物中配合：
(1)糖醇、
(2)选自碳酸钙、柠檬酸钠和硫酸钠中的一种或两种以上成分、和
(3)中性低熔点油脂状物质，
Figure BPA00001348058600042
(式中，A表示CH2、CHF或CF2，
R1表示可取代的仲氨基)。
发明效果
根据本发明，可以提供在医药组合物中不稳定的通式(1)所示的化合物的分解受到高度抑制、且能够简便制造的医药组合物。
具体实施方式
本说明书中所述的“可取代的仲氨基”，表示可具有选自卤素原子、羟基、氰基、C1～C6的烷氧基、可取代的芳氧基、C1～C6的烷基羰基、C1～C6的烷氧羰基、C1～C6的烷硫基、氨基、单取代或双取代的C1～C6的烷基氨基、可含有1～3个杂原子(例如，氮原子、氧原子、硫原子等)的4～9元环状氨基、甲酰氨基、C1～C6的烷基羰基氨基、C1～C6的烷氧基羰基氨基、C1～C6的烷基磺酰氨基和可取代的芳基磺酰氨基中的1～5个取代基的仲氨基。
在此，“仲氨基”表示氮原子上取代有一个氢原子的脂肪族或芳香族氨基，例如表示甲氨基或丁氨基等结合有C1～C6烷基的氨基、环己氨基、金刚烷基氨基或双环[2，2，2]辛基氨基等结合有C3～C10环状烷基的氨基、芳香族氨基(可以列举例如苯胺基、吡啶基氨基等)。
本说明书中所述的“可取代的C1～C6的烷基”，表示可具有选自卤素原子、羟基、氰基、C1～C6的烷氧基、可取代的芳氧基、C1～C6的烷基羰基、C1～C6的烷氧羰基、C1～C6的烷硫基、氨基、单取代或双取代的C1～C6的烷基氨基、可含有1～3个杂原子的4～9元环状氨基、甲酰氨基、C1～C6的烷基羰基氨基、C1～C6的烷氧基羰基氨基、C1～C6的烷基磺酰氨基和可取代的芳基磺酰氨基中的1～5个取代基的C1～C6的烷基。
另外，上述中，“可取代的芳氧基”或“可取代的芳基磺酰氨基”中的“取代基”的范围，与以下说明的“可取代的芳基甲基”中的取代基的范围相同。另外，“芳基”的范围也与该“可取代的芳基甲基”中的芳基的例示范围相同。该规定在下文中如果没有特别说明则表示相同的含义。对于下文提及的“可取代的芳基氨基”也是同样。
“C1～C6的烷基”表示直链或支链的低级烷基，可以列举例如：甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、丁基或己基等。
另外，包含C1～C6烷基的基团，例如，C1～C6的烷氧基、C1～C6的烷基羰基、C1～C6的烷氧羰基、C1～C6的烷硫基、单取代或双取代的C1～C6的烷基氨基、C1～C6的烷基羰基氨基、C1～C6的烷氧基羰基氨基、C1～C6的烷基磺酰氨基等中的“C1～C6的烷基”的范围，与上述相同。下文中，如果没有特别规定，也使用相同的含义。
本说明书中所述的“可取代的C3～C10的环状烷基”，表示可具有选自卤素原子、羟基、氰基、C1～C6的烷氧基、可取代的芳氧基、C1～C6的烷基羰基、C1～C6的烷氧羰基、C1～C6的烷硫基、氨基、单取代或双取代的C1～C6的烷基氨基、可含有1～3个杂原子的4～9元环状氨基、甲酰氨基、C1～C6的烷基羰基氨基、C1～C6的烷氧基羰基氨基、C1～C6的烷基磺酰氨基和可取代的芳基磺酰氨基中的1～5个取代基的C3～C10的环状烷基。
“C3～C10的环状烷基”表示C3～C8的环烷基、C5～C10的双环烷基或金刚烷基。
“C3～C8的环烷基”表示具有环烷基环的烷基，可以列举例如：环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
“C5～C10的双环烷基”表示具有双环烷基环的烷基，可以列举例如：双环戊基、双环己基、双环戊基、双环辛基、双环壬基或双环癸基等。
本说明书中所述的“可取代的C2～C10的环状氨基”，表示可具有选自卤素原子、羟基、氰基、C1～C6的烷氧基、可取代的芳氧基、C1～C6的烷基羰基、C1～C6的烷氧羰基、C1～C6的烷硫基、氨基、单取代或双取代的C1～C6的烷基氨基、可含有1～3个杂原子的4～9元环状氨基、甲酰氨基、C1～C6的烷基羰基氨基、C1～C6的烷氧基羰基氨基、C1～C6的烷基磺酰氨基和可取代的芳基磺酰氨基中的1～5个取代基的C2～C10的环状氨基。
“C2～C10的环状氨基”表示环内含有一个以上的氮原子、并且环内可存在氧原子、硫原子的环状氨基，可以列举例如：氮丙啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、
Figure BPA00001348058600071
唑基、氮杂双环庚基或氮杂双环辛基等。
本说明书中所述的“可取代的C3～C8的环烷基”，表示可具有选自卤素原子、羟基、氰基、C1～C6的烷氧基、可取代的芳氧基、C1～C6的烷基羰基、C1～C6的烷氧羰基、C1～C6的烷硫基、氨基、单取代或双取代的C1～C6的烷基氨基、可含有1～3个杂原子的4～9元环状氨基、甲酰氨基、C1～C6的烷基羰基氨基、C1～C6的烷氧基羰基氨基、C1～C6的烷基磺酰氨基和可取代的芳基磺酰氨基中的1～5个取代基的C3～C8的环烷基。
“C3～C8的环烷基”表示具有环烷基环的烷基，可以列举例如：环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
本说明书中所述的“可取代的芳基甲基”，表示可具有选自卤素原子、可取代的C1～C6的烷基、羟基、氰基、硝基、可取代的C1～C6的烷氧基、可取代的芳氧基、C1～C6的烷基羰基、C1～C6的烷氧羰基、C1～C6的烷硫基、氨基、单取代或双取代的可取代的C1～C6的烷基氨基、可取代的芳基氨基、可含有1～3个杂原子的4～9元环状氨基、甲酰氨基、C1～C6的烷基羰基氨基、C1～C6的烷氧基羰基氨基、C1～C6的烷基磺酰氨基和可取代的芳基磺酰氨基中的1～5个取代基的芳基甲基(可以列举例如苯甲基、萘甲基、吡啶基甲基、喹啉基甲基或吲哚基甲基等)。
本说明书中所述的“可取代的芳基乙基”，表示可具有选自卤素原子、可取代的C1～C6的烷基、羟基、氰基、硝基、可取代的C1～C6的烷氧基、可取代的芳氧基、C1～C6的烷基羰基、C1～C6的烷氧羰基、C1～C6的烷硫基、氨基、单取代或双取代的可取代的C1～C6的烷基氨基、可取代的芳基氨基、可含有1～3个杂原子的4～9元环状氨基、甲酰氨基、C1～C6的烷基羰基氨基、C1～C6的烷氧基羰基氨基、C1～C6的烷基磺酰氨基和可取代的芳基磺酰氨基中的1～5个取代基的芳基乙基(可以列举例如苯乙基、萘乙基、吡啶基乙基、喹啉基乙基或吲哚基乙基等)。
本说明书中所述的“可取代的芳香族烃”，表示可具有选自卤素原子、羟基、氰基、硝基、可取代的C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的烷硫基和C1～C6的二烷基氨基中的1～5个取代基的芳香族烃(苯环、萘环或蒽环)。
本说明书中所述的“可取代的芳香族杂环”，表示可具有选自卤素原子、羟基、氰基、硝基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基和C1～C6的烷硫基中的1～5个取代基的芳香族杂环(含有从氮原子、氧原子、硫原子中任意选择的1～3个杂原子的5元或6元芳香族单环式杂环、或者9元或10元芳香族稠合杂环，例如吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、三嗪环、喹啉环、萘啶环、喹唑啉环、吖啶环、吡咯环、呋喃环、噻吩环、咪唑环、吡唑环、
Figure BPA00001348058600081
唑环、异
Figure BPA00001348058600082
唑环、噻唑环、吲哚环、苯并呋喃环、苯并噻唑环、苯并咪唑环或苯并唑环)。
本说明书中所述的“可取代的脂肪族杂环”，表示可具有选自卤素原子、C1～C6的烷基、羟基、氰基、硝基、C1～C6的烷氧基和C1～C6的烷硫基中的1～5个取代基的脂肪族杂环(含有从氮原子、氧原子、以及硫原子中任意选择的1～3个杂原子的4～7元脂肪族单环式杂环、或者9元或10元脂肪族稠合杂环，例如氮杂环丁烷环、吡咯烷环、四氢呋喃环、哌啶环、吗啉环或甲哌丙嗪环)。
本说明书中所述的“糖醇”表示碳原子数4至12的多元醇，可以列举例如：赤藓糖醇、木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇等。
作为糖醇，优选37℃下的临界相对湿度为70％以上的糖醇，更优选37℃下的临界相对湿度为85％以上的糖醇。在此，“临界相对湿度”表示观察到水分含量急剧增加时的相对湿度，其作为吸湿性的参数而公知。临界相对湿度例如可以通过如下方法进行计算：将试样(80℃干燥1夜)约1g装入称量瓶中，放入设定为37℃/40％RH、37℃/45％RH、37℃/55％RH、37℃/65％RH、37℃/70％RH、37℃/75％RH、37℃/80％RH、37℃/85％RH、37℃/90％RH、37℃/95％RH、37℃/98％RH的恒温恒湿机(均为同型号装置：エタツクFX201P)中，放置72小时，计算此时的水分增加量，将观察到水分增加时的最低湿度作为临界相对湿度。临界相对湿度高的物质表示吸湿性低。作为37℃下的临界相对湿度为70％以上的糖醇，可以列举例如：赤藓糖醇、木糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇等。另外，作为37℃下的临界相对湿度为85％以上的糖醇，可以列举甘露糖醇或赤藓糖醇。甘露糖醇的临界相对湿度为98％以上，因而特别优选。另外，也可以组合使用这些糖醇。
本说明书中所述的“中性低熔点油脂状化合物”，表示呈油脂状、通常其熔点为20～90℃、优选20～60℃、且常温下为固体的中性物质。只要对通式(1)所示的化合物没有不良影响，则可为任意物质，可以列举例如：烃、高级醇、多元醇的脂肪酸酯、多元醇的高级醇醚、环氧烷的聚合物等，优选高级醇或环氧烷的聚合物，更优选高级醇。作为本发明中可以使用的烃，可以列举例如：正十七烷、正十八烷、正十九烷、正二十烷、正二十一烷、正二十二烷、正二十三烷、正二十四烷、正二十五烷、正三十烷、正三十五烷、正四十烷、正五十烷等碳原子数17～50的正烷烃及它们的混合物(矿脂、石蜡、微晶蜡等)等。作为本发明中可以使用的高级醇，可以列举例如月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇和硬脂醇等，优选鲸蜡醇或硬脂醇，更优选硬脂醇。
作为本发明中可以使用的多元醇的脂肪酸酯，可以列举例如：分子内具有两个以上羟基的醇(例如，乙二醇、丙二醇等亚烷基二醇，聚乙二醇、聚丙二醇或它们的共聚物等聚亚烷基二醇，山梨糖醇、蔗糖等糖类，1，5-脱水山梨醇、1，4-山梨糖醇、3，6-脱水山梨醇等山梨糖醇的分子内脱水化合物，甘油、二乙醇胺、季戊四醇等)与脂肪酸(例如，乙酸、丙酸、丁酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、十一烯酸、油酸、反油酸、山梨酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、硬脂炔酸等)的酯，例如，脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇三硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯等分子量400～900的脱水山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯脱水山梨醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇三棕榈酸酯等分子量1000～1500的聚氧化烯脱水山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯山梨糖醇六硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇六油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇四月桂酸酯等聚氧化烯山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧乙烯山梨糖醇蜂蜡衍生物等聚氧化烯山梨糖醇蜂蜡衍生物，聚氧乙烯羊毛酯衍生物等聚氧化烯羊毛酯衍生物，丙二醇单棕榈酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇二肉豆蔻酸酯、丙二醇二棕榈酸酯、丙二醇二硬脂酸酯等分子量200～700的丙二醇脂肪酸酯，乙二醇单月桂酸酯、乙二醇棕榈酸酯、乙二醇十七烷酸酯、乙二醇硬脂酸酯、乙二醇二月桂酸酯、乙二醇二肉豆蔻酸酯、乙二醇二棕榈酸酯、乙二醇二(十七烷酸酯)等分子量500～1200的乙二醇脂肪酸酯等亚烷基二醇脂肪酸酯，聚氧乙烯蓖麻油衍生物等分子量3500～4000的聚氧化烯蓖麻油衍生物，聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯油酸酯、聚氧乙烯棕榈酸酯、聚氧乙烯亚油酸酯等分子量1900～2200的聚氧化烯脂肪酸酯，甘油单乙酸酯、甘油单丙酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油单油酸酯、甘油单棕榈酸酯、甘油单亚油酸酯等分子量300～600的甘油单脂肪酸酯，蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单肉豆蔻酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖三肉豆蔻酸酯、蔗糖三棕榈酸酯、蔗糖三硬脂酸酯等分子量400～1300的蔗糖脂肪酸酯等。
作为本发明中可以使用的多元醇的高级醇醚，可以列举例如：多元醇(作为上述多元醇的脂肪酸酯的醇成分所列举的多元醇)与高级脂肪酸醇(例如，鲸蜡醇、硬脂醇、油醇、辛醇、癸醇)的醚，例如，聚氧乙烯月桂醇醚、聚氧乙烯鲸蜡醇醚、聚氧乙烯硬脂醇醚、聚氧乙烯油醇醚、聚氧乙烯辛醇醚、聚氧乙烯癸醇醚等聚氧乙烯高级醇醚，聚氧丙烯聚氧乙烯鲸蜡醇醚、聚氧丙烯聚氧乙烯硬脂醇醚、聚氧丙烯聚氧乙烯油醇醚、聚氧丙烯聚氧乙烯辛醇醚、聚氧丙烯聚氧乙烯月桂醇醚等聚氧丙烯聚氧乙烯高级醇醚等。
作为本发明中可以使用的环氧烷的聚合物，可以列举分子量为1000～10000的环氧烷聚合物，例如，聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等。这些中性低熔点油脂状物质可以单独使用或两种以上组合使用。
本发明中的医药组合物中，只要不损害本发明的效果，可以根据需要配合赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、薄膜包衣基剂、糖衣基剂、增塑剂、着色剂、矫味剂、掩臭剂(矯臭剤)、香料等。
本发明中，在不损害稳定化效果的范围内，除糖醇以外还可以进一步追加使用其它赋形剂。作为可以使用的糖醇以外的赋形剂，可以列举例如：结晶纤维素、葡萄糖、果糖、麦芽糖、乳糖、异构化乳糖、还原乳糖、蔗糖、玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、结晶纤维素、滑石、无水硅酸、无水磷酸钙、沉淀碳酸钙、硅酸钙等。
作为本发明中可以使用的粘合剂，可以列举例如：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、部分预胶化淀粉、预胶化淀粉、海藻酸钠、普鲁兰、阿拉伯胶粉末、明胶、糊精等。
作为本发明中可以使用的崩解剂，可以列举例如：低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟丙基淀粉、玉米淀粉、部分预胶化淀粉等。作为本发明中可以使用的润滑剂，可以列举：硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯等。
作为本发明中可以使用的薄膜包衣基剂，可以列举例如：甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。
作为本发明中可以使用的糖衣基剂，可以列举例如：蔗糖、海藻糖、乳糖、甘露糖醇、粉末还原麦芽糖糖浆等。
本发明中，进行薄膜包衣、糖衣包衣时，根据需要可以配合赋形剂、增塑剂、着色剂等。
作为赋形剂，可以列举例如滑石、碳酸钙、氧化钛等。作为增塑剂，可以列举例如：聚乙二醇(Macrogol)6000、共聚维酮、柠檬酸三乙酯等。作为着色剂，可以列举例如：氧化钛、食用黄5号、食用蓝2号、三氧化二铁、黄色三氧化二铁等。作为本发明中可以使用的矫味剂，可以列举例如：白糖、山梨糖醇、木糖醇、柠檬酸、抗坏血酸、酒石酸、苹果酸、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、索马甜、糖精钠、甘草酸二钾、谷氨酸钠、5’-肌苷酸钠、5’-鸟苷酸钠等。作为本发明中可以使用的掩臭剂，可以列举例如海藻糖、苹果酸、麦芽糖、葡萄糖酸钾、茴香精油、香草精油、豆蔻精油等。作为本发明中可以使用的香料，可以列举例如柠檬油、甜橙油、薄荷油、薄荷醇等。
制造本发明的医药组合物时，通过将前述的中性低熔点油脂状化合物添加到含有通式(1)所示的化合物的造粒物中后成形来进行。作为这些物质的配合方法，可以利用制剂中通常使用的配合方法，例如，混合、混炼、捏合、筛分、搅拌等来进行。例如，也可以将中性低熔点油脂状化合物直接添加到含有通式(1)所示的化合物的造粒物中来进行混合。另外，也可以将中性低熔点油脂状化合物溶解于适当的溶剂中后，均匀地混和或通过喷雾添加到含有通式(1)所示的化合物的造粒物中。作为以溶液形式添加时的适当的溶剂，可以使用例如：水、二甲基甲酰胺、丙酮、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、二氯甲烷、三氯乙烷等对通式(1)所示的化合物没有不良影响的溶剂。这些溶剂可以单独使用或两种以上组合使用。优选水或乙醇，或者水与乙醇的混合溶剂。
本发明的医药组合物可以是例如颗粒剂、细粒剂、裸片、薄膜包衣片、糖衣片、咀嚼片、胶囊剂等中的任意一种剂型。本发明的医药组合物，可以根据其剂型按照公知的方法来制造。例如，通过“造粒便覧”(日本粉体工业技术协会编、オ一ム公司)、“経口投与製剤の処方設計(口服制剂的处方设计)”(京都大学大学院药学研究科教授 桥田充编、药业时报社)、“粉体の压縮成形技術(粉体的压缩成形技术)”(粉体工程学会/制剂与粒子设计部会编、日刊工业新闻社)所记载的一般的方法制备即可。例如，将通式(1)所示的化合物、碳酸钙、赋形剂和粘合剂混合、造粒后，进行整粒，得到整粒粉末。然后，在所得的整粒粉末中混合高级醇类、崩解剂、润滑剂，并进行压片，由此得到素片。对所得的素片实施薄膜包衣，可以得到薄膜包衣片。
(实施例)
下面，通过例子和试验例对本发明进行说明，但本发明不限于这些例子和试验例。另外，例中使用的化合物1可以通过WO2005/075421所述的方法制造。
例1
使用流化床造粒机(Freund产业、FBG-1)，按照下述处方，使用甘露糖醇、低取代羟丙基纤维素，与使用粉碎机(不二パウダル、KIIG-1S)粉碎的(2S，4S)-1-[2-[(4-乙氧羰基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈(以下，称为化合物1)进行混合，通过喷雾羟丙基纤维素的水溶液作为粘合液而进行造粒，干燥、整粒后，添加硬脂酸镁，使用V型混合机(日本药业机械、15L)进行混合，在压片机(畑铁工所、HT-AP-18-SSII)中用直径7.5mm的冲模(臼)、曲率半径9mm的R面冲以530～590kg的压力进行压片，使片质量为150mg、片厚为3.4mm。再用包衣机(Freund产业、HCT-MINI)进行羟丙基甲基纤维素水性包衣，并用巴西棕榈蜡进行打光。
例2
使用乳糖代替甘露糖醇，并将压片时的压力设定为430～490kg，通过与例1同样的方法制成片剂。
表1
 成分   例1   例2
 通式(1)所示的化合物   5   5
 乳糖   -   133.5
 甘露糖醇   131.5   -
 羟丙基纤维素   6   6
 低取代羟丙基纤维素   6   4
 硬脂酸镁   1.5   1.5
 小计(mg)   150   150
 羟丙基甲基纤维素   4   4
 巴西棕榈蜡   微量   微量
 合计(mg)   154   154
试验例1
将例1和例2的片剂填充到玻璃瓶中，密封状态下在40℃保存4周，通过液相色谱法测定化合物1的分解产物量，以相对于化合物1的含量的百分比表示其含量。另外，分解物含量的检测限为0.05％，因此低于定量极限的分解物不包括在含量中。
液相色谱法的试验条件
色谱柱：
在内径4.6mm、长度5mm及内径4.6mm、长度150mm的不锈钢管中分别填充5μm的液相色谱用十八烷基甲硅烷基化硅胶，分别作为保护柱和分离柱(GL science、Inertsil ODS-3及Inertsil ODS-3V)。
A液：
将1-辛烷磺酸钠2.16g溶解于稀释的磷酸(1→1000)中，准确定容为1000mL。
B液：
液相色谱法用乙腈
送液：
改变A液和B液的混合比来控制浓度梯度。
检测器：
紫外吸光光度计(测定波长：210nm)
表2稳定性试验结果
 项目   例1   例2
 40℃保存4周后的分解产物的含量％   0.09   0.44
由表2所示的试验结果表明，使用甘露糖醇的例1的片剂与使用乳糖的例2相比更稳定。
例3
使用流化床造粒机(Freund产业、FBG-1)，按照下述处方，使用甘露糖醇、低取代羟丙基纤维素、碳酸钙，与使用粉碎机(不二パウダル、KIIG-1S)粉碎的化合物1进行混合，通过喷雾羟丙基纤维素的水溶液作为粘合液而进行造粒，干燥、整粒后，添加硬脂酸镁，使用V型混合机(日本药业机械、15L)进行混合，在压片机(畑铁工所、HT-AP-18-SSII)中用直径7.5mm的冲模、曲率半径9mm的R面冲以580～640kg的压力进行压片，使片质量为150mg、片厚为3.4mm。
例4
使用柠檬酸钠代替碳酸钙，并将压片时的压力设定为590～640kg，通过与例3同样的方法制成片剂。
例5
使用硫酸钠代替碳酸钙，并将压片时的压力设定为570～620kg，通过与例3同样的方法制成片剂。
例6
使用流化床造粒机(Freund产业、FBG-1)，按照下述处方，使用甘露糖醇、低取代羟丙基纤维素，与使用粉碎机(不二パウダル、KIIG-1S)粉碎的化合物1混合，通过喷雾羟丙基纤维素的水溶液进行造粒，干燥、整粒后，添加硬脂酸镁，使用V型混合机(日本药业机械、15L)进行混合，在压片机(畑铁工所、HT-AP-18-SSII)中用直径7.5mm的冲模、曲率半径9mm的R面冲以580～600kg的压力进行压片，使片质量为150mg、片厚为3.4mm。
表3
 成分   例3   例4   例5   例6
 通式(1)所示的化合物   1   1   1   1
 甘露糖醇   128   128   128   135.5
 低取代羟丙基纤维素   6   6   6   6
 碳酸钙   7.5   -   -   -
 柠檬酸钠   -   7.5   -   -
 硫酸钠   -   -   7.5   -
 羟丙基纤维素   6   6   6   6
 硬脂酸镁   1.5   1.5   1.5   1.5
 合计(mg)   150   150   150   150
试验例2
将例3～6的片剂填充到玻璃瓶中，通过与试验例1同样的方法进行稳定性试验。液相色谱法的试验条件也与试验例1相同。
表4稳定性试验结果
 项目   例3   例4   例5   例6
 40℃保存4周后的分解产物的含量％   0.37   0.71   0.52   0.89
例3～6中使用化合物1，分解物的比例比5mg片剂时大(根据例1与以下所述的例7的比较)。但是，如表4所示，使用碳酸钙作为稳定剂的例3、使用柠檬酸钠作为稳定剂的例4、使用硫酸钠作为稳定剂的例5的片剂，即使是1mg的片剂也很稳定。即，与仅使用甘露糖醇而未组合使用碳酸钙等作为稳定剂的例6相比，分解产物的含量少而更稳定。
例7
使用流化床造粒机(Freund产业、FBG-1)，按照下述处方，使用甘露糖醇，与使用粉碎机(不二パウダル、KIIG-1S)粉碎的化合物1进行混合，通过喷雾羟丙基纤维素的水溶液进行造粒，干燥后，喷雾在水与乙醇的混合液中溶解有硬脂醇的液体，并进行干燥、整粒，然后，添加低取代羟丙基纤维素，使用V型混合机(日本药业机械、15L)进行混合，然后，添加硬脂酸镁，使用V型混合机(日本药业机械、15L)进行混合，在压片机(畑铁工所、HT-AP-18-SSII)中用直径7.5mm的冲模、曲率半径9mm的R面冲以540～570kg的压力进行压片，使片质量为150mg、片厚为3.4mm。再用包衣机(Freund产业、HCT-MINI)进行羟丙基甲基纤维素水性包衣，并用巴西棕榈蜡进行打光。
表5
 成分   例7
 通式(1)所示的化合物   5
 甘露糖醇   133.2
 羟丙基纤维素   6
 硬脂醇   0.3
 低取代羟丙基纤维素   4
 硬脂酸镁   1.5
 小计(mg)   150
 羟丙基甲基纤维素   4
 巴西棕榈蜡   微量
 合计(mg)   154
试验例3
将例7的片剂填充到玻璃瓶中，密封状态下在40℃保存8周，通过液相色谱法测定化合物1的分解产物量，以相对于化合物1的含量的百分比表示其含量。另外，分解物含量的检测限为0.05％，因此低于检测限的分解物不包括在含量中。液相色谱法的试验条件与试验例1相同。
表6稳定性试验结果
 项目   例7
 40℃保存8周后的分解产物的含量％   未检出
如表6所示，使用甘露糖醇和硬脂醇的例7的片剂，即使在保存8周后仍未检出分解物。即，与使用乳糖代替糖醇且不含碳酸钙和硬脂醇的例2相比要稳定得多。
例8(实施例)
使用流化床造粒机(Freund产业、FBG-1)，按照下述处方，使用甘露糖醇、碳酸钙，与使用粉碎机(不二パウダル、KIIG-1S)粉碎的化合物1进行混合，通过喷雾羟丙基纤维素的水溶液进行造粒，干燥后，喷雾在水与乙醇的混合液中溶解有硬脂醇的液体，并进行干燥、整粒，然后，添加低取代羟丙基纤维素，使用V型混合机(日本药业机械、15L)进行混合，然后，添加硬脂酸镁，使用V型混合机(日本药业机械、15L)进行混合，在压片机(畑铁工所、HT-AP-18-SSII)中用直径7.5mm的冲模、曲率半径9mm的R面冲以540～590kg的压力进行压片，使片质量为150.5mg、片厚为3.4mm。再用包衣机(Freund产业、HCT-MINI)进行羟丙基甲基纤维素水性包衣，并用巴西棕榈蜡进行打光。
例9(实施例)
使用鲸蜡醇代替硬脂醇，并将压片时的压力设定为480～520kg，通过与例8同样的方法制成片剂。
表7
成分 例8 例9
 通式(1)所示的化合物   5   5
 甘露糖醇   126   125.5
 碳酸钙   7.5   7.5
 羟丙基纤维素   6   6
 硬脂醇   0.5   -
 鲸蜡醇   -   0.5
 低取代羟丙基纤维素   4   4
 硬脂酸镁   1.5   1.5
 小计(mg)   150.5   150
 羟丙基甲基纤维素   4   4
 巴西棕榈蜡   微量   微量
 合计(mg)   154.5   154
试验例4
将例8和例9的片剂填充到玻璃瓶中，通过与试验例3同样的方法进行稳定性试验。液相色谱法的试验条件与试验例1相同。
表8稳定性试验结果
 项目   例8   例9
 40℃保存8周后的分解产物的含量％   未检出   未检出
由表8所示的试验结果表明，使用碳酸钙和硬脂醇作为稳定剂的例8、使用碳酸钙和鲸蜡醇作为稳定剂的例9的片剂，与不含糖醇的后述的例14相比，分解产物的含量少而更稳定。
例10(实施例)
使用流化床造粒机(Freund产业、FBG-1)，按照下述处方，使用甘露糖醇、碳酸钙，与使用粉碎机(不二パウダル、KIIG-1S)粉碎的化合物1进行混合，通过喷雾羟丙基纤维素的水溶液进行造粒，干燥、整粒后，添加用粉碎机(冈田精工、ND-30S)粉碎的硬脂醇，使用V型混合机(日本药业机械、15L)进行混合，然后，添加低取代羟丙基纤维素，使用V型混合机(日本药业机械、15L)进行混合，然后，添加硬脂酸镁，使用V型混合机(日本药业机械、15L)进行混合，在压片机(畑铁工所、HT-AP-18-SSII)中用直径7.5mm的冲模、曲率半径9mm的R面冲以470～530kg的压力进行压片，使片质量为150mg、片厚为3.4mm。再用包衣机(Freund产业、HCT-MINI)进行羟丙基甲基纤维素水性包衣，并用巴西棕榈蜡进行打光。
例11(实施例)
使用木糖醇代替甘露糖醇，并将压片时的压力设定为330～360kg，通过与例10同样的方法制成片剂。
例12(实施例)
使用赤藓糖醇代替甘露糖醇，并将压片时的压力设定为680～740kg，通过与例10同样的方法制成片剂。
例13(实施例)
使用山梨糖醇代替甘露糖醇，并将压片时的压力设定为300～340kg，通过与例10同样的方法制成片剂。
例14
使用乳糖代替甘露糖醇，并将压片时的压力设定为400～430kg，通过与例10同样的方法制成片剂。
表9
 成分   例10   例11   例12   例13   例14
 通式(1)所示的化合物   5   5   5   5   5
 甘露糖醇   125.7   -   -   -   -
 木糖醇   -   125.7   -   -   -
 赤藓糖醇   -   -   125.7   -   -
 山梨糖醇   -   -   -   125.7   -
 乳糖   -   -   -   -   125.7
 碳酸钙   7.5   7.5   7.5   7.5   7.5
 羟丙基纤维素   6   6   6   6   6
 硬脂醇   0.3   0.3   0.3   0.3   0.3
 低取代羟丙基纤维素   4   4   4   4   4
 硬脂酸镁   1.5   1.5   1.5   1.5   1.5
 小计(mg)   150   150   150   150   150
 羟丙基甲基纤维素   4   4   4   4   4
 巴西棕榈蜡   微量   微量   微量   微量   微量
 合计(mg)   154   154   154   154   154
试验例5
将例10～14的片剂填充到玻璃瓶中，通过与试验例1同样的方法进行稳定性试验。液相色谱法的试验条件也与试验例1相同。
表10稳定性试验结果
 项目   例10   例11   例12   例13   例14
 40℃保存4周后的分解产物的含量％   未检出   未检出   未检出   0.06   0.13
由上述结果表明，使用甘露糖醇、碳酸钙及硬脂醇的例10的片剂，与未使用稳定剂且仅使用乳糖的例2相比，分解产物的含量少，非常稳定。使用甘露糖醇以外的糖醇的例11～例13的片剂也同样稳定。使用乳糖代替糖醇的例14的片剂，虽然与未使用稳定剂且仅使用乳糖的例2相比，分解产物的含量少，但是与例10～13相比则分解物的量显著增多。
如上所述，在含有通过本发明的制造方法制造的氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的医药组合物中，作为有效成分的氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的分解得到明显抑制。即，通过将糖醇、碳酸钙等以及硬脂醇等中性低熔点油脂状物质组合使用，可以提供高度抑制有效成分的分解、且能够简便制造的医药组合物。另外，在例10～12中，完全没有观察到杂质，由此可知，使用37℃下的临界相对湿度为70％以上的糖醇时，效果高。另外，例10和12的制剂中，即使在开封条件下这种更苛刻的条件下也能够保持稳定效果。因此可知，使用37℃下的临界相对湿度为85％以上的糖醇时，稳定化效果更高。另外，各糖醇的临界相对湿度的测定值为：山梨糖醇65％、木糖醇70％、赤藓糖醇85％、甘露糖醇98％以上。
另一方面，使用作为酸性低熔点油脂状物质的硬脂酸代替中性低熔点油脂状物质时，在压片前阶段即可观察到非常多的分解物，由此可以确认使用中性低熔点油脂状物质时特别稳定。
产业实用性
根据本发明，可以提供高度抑制通式(1)所示的化合物的分解、且能够简便制造的医药组合物，在产业上有用。

Claims (11)

1.一种组合物，其为通式(1)所示的氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的稳定制剂组合物，其特征在于，含有：
(1)所述化合物、
(2)糖醇、
(3)选自碳酸钙、柠檬酸钠和硫酸钠中的一种或两种以上成分、和
(4)中性低熔点油脂状物质，
Figure FPA00001348058500011
式中，A表示CH2、CHF或CF2，R1表示可取代的仲氨基。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述糖醇的临界相对湿度为70％以上。
3.如权利要求1所述的组合物，其中，所述糖醇的临界相对湿度为85％以上。
4.如权利要求1所述的组合物，其中，所述糖醇为选自甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇和山梨糖醇中的至少一种。
5.如权利要求1所述的组合物，其中，所述糖醇为甘露糖醇或赤藓糖醇。
6.如权利要求1～5中任一项所述的组合物，其中，所述中性低熔点油脂状物质为烃、高级醇、多元醇的脂肪酸酯、多元醇的高级醇醚或环氧烷的聚合物。
7.如权利要求6所述的组合物，其中，所述中性低熔点油脂状物质为高级醇。
8.如权利要求7所述的组合物，其中，所述高级醇为硬脂醇或鲸蜡醇。
9.如权利要求1～8中任一项所述的组合物，其中，所述化合物中，R1为式(2)所示的仲氨基，
R2-NH-(2)
式中，R2表示可取代的C1～C6的烷基、可取代的C3～C10的环状烷基或可取代的C2～C10的环状氨基。
10.如权利要求1～9中任一项所述的组合物，其中，所述化合物为通式(3)所示的氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物，
Figure FPA00001348058500021
式中，A表示CH2、CHF或CF2，
R3表示可取代的C1～C6的烷基、可取代的C3～C8的环烷基、可取代的芳基甲基、可取代的芳基乙基、可取代的芳香族烃、可取代的芳香族杂环或可取代的脂肪族杂环，并且
n表示1或2。
11.一种稳定化方法，其为通式(1)所示的氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的稳定化方法，其特征在于，
向所述氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物中配合：
(1)糖醇、
(2)选自碳酸钙、柠檬酸钠和硫酸钠中的一种或两种以上成分、和
(3)中性低熔点油脂状物质，
Figure FPA00001348058500031
式中，A表示CH2、CHF或CF2，R1表示可取代的仲氨基。
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