JP6320260B2

JP6320260B2 - 医薬組成物

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Publication number: JP6320260B2
Application number: JP2014196100A
Authority: JP
Inventors: 珠実山本; 咲紀柴山; 咲月來住; 亜紀子井関; 順也山下
Original assignee: KYOWA Pharmaceutical Industry Co.,Ltd.
Current assignee: KYOWA Pharmaceutical Industry Co.,Ltd.
Priority date: 2014-09-26
Filing date: 2014-09-26
Publication date: 2018-05-09
Anticipated expiration: 2034-09-26
Also published as: JP2016065028A

Description

本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬であるロスバスタチンを含有する医薬組成物に関する。

ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬は、一般的に、熱、水分及び酸に対して不安定である。これらは共通して、ヒドロキシ酸を有しており、酸性環境下では類縁物質であるラクトン体を生じ易いことで知られている。そのため、下記のような安定化技術が提案されている。

例えば、特許文献１では、開環されたヒドロキシ酸構造を有するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を有効成分として含み、その水性分散液もしくは水溶液のｐＨが９未満であることを特徴とする医薬組成物に、安定化剤として塩基性アミノ酸を含有させることが開示されている。

特許文献２では、アトルバスタチンカルシウムと塩基性アミノ酸との混合物を胃溶性ポリマーで造粒してなる１次造粒物に、少なくとも賦形剤と崩壊剤を加えて造粒してなる２次造粒物が開示されている。

特許文献３では、有効成分としての（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸または薬学的に許容性のその塩およびその中でカチオンが多価である三塩基リン酸塩を含有する医薬組成物が開示されている。

特開２００３−５５２１７号公報特許第５５０６４１５号特許第３２６７９６０号

しかしながら、いずれの特許文献においても、製剤中のロスバスタチンの類縁物質の発生を抑制するためには、更なる改良が必要であった。本発明は、上記課題に鑑みてなされたものであり、ロスバスタチンの類縁物質の発生を抑制した医薬組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは鋭意検討し、類縁物質を抑制し安定性が向上したロスバスタチンまたはその塩の医薬組成物の安定化剤として、塩基性アミノ酸が有用であることを見出した。
本発明の医薬組成物は、ロスバスタチンまたはその塩と、塩基性アミノ酸と、を含むことを特徴とする。

前記塩基性アミノ酸が、アルギニン、ヒスチジンまたはトリプトファンであることが好ましい。

前記ロスバスタチンまたはその塩の含有量が、前記塩基性アミノ酸に対して５〜２００重量％であることが好ましい。

前記医薬組成物が錠剤であることが好ましい。

本発明によると、類縁物質を抑制したロスバスタチンまたはその塩を含有する医薬組成物を提供することができる。

本医薬組成物は、ロスバスタチンまたはその塩と、塩基性アミノ酸とを含有し、医薬品製造に一般的に用いられる他の添加剤を含むことができる。

ロスバスタチンカルシウム（モノカルシウムビス（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−｛４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メタンスルホニル（メチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノエート））は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬であり、高コレステロール血症または家族性高コレステロール血症の治療薬として使用されている。ロスバスタチンカルシウムは、白色の粉末であり、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶けやすく、メタノールにやや溶けやすく、エタノール（９９％）及び水に溶けにくく、１−オクタノールに極めて溶けにくい性質を持つ。ロスバスタチンカルシウムは、従来公知の方法により製造してもよく、市販品を用いてもよい。

ロスバスタチンカルシウムは、結晶であっても、非晶質であってもよいが、非晶質であることが好ましい。ロスバスタチンカルシウム結晶は、Ａ形と称される水和物結晶などが知られている（特許第４９９６７８６号参照）。

（ロスバスタチンカルシウムの含有量について）
医薬組成物の全重量に対するロスバスタチンカルシウムの含有量は、２重量％以上
２０重量％以下であることが好ましく、３重量％以上１５重量％以下であることがさ
らに好ましい。

（塩基性アミノ酸；安定化剤について）
本発明の医薬組成物は、塩基性アミノ酸を含有することが好ましい。塩基性アミノ酸は安定化剤として作用し、ロスバスタチンカルシウムからの類縁物質の生成を抑制し得る。基性アミノ酸は、α位のアミノ基のほかに、塩基性を示す残基をもつアミノ酸のことをいう。また、その水溶液又は分散液は塩基性を示し、例えば５％水溶液でｐＨ＞７を示すものをいう。本発明でいう塩基性アミノ酸はＤ体、Ｌ体およびＤＬ体を含む。

塩基性アミノ酸としては、特に限定されるものではないが、アルギニン、ヒスチジン、トリプトファン、リシン、フェニルアラニン、チロシン、プロリン、オキシプロリン等を用いることができ、アルギニン、ヒスチジン、トリプトファンを用いることが好ましく、アルギニンを用いることがさらに好ましい。

類縁物質をさらに抑制するという観点から、ロスバスタチンまたはその塩の含有量が、塩基性アミノ酸に対して５重量％以上２００重量％以下、さらに好ましくは１５重量％以上１８０重量％以下となるように、塩基性アミノ酸を添加することが好ましい。塩基性アミノ酸の含有量が多いほど、製剤中のロスバスタチンまたはその塩の安定性が高まる（類縁物質の発生が抑制される）が、逆に、含有量が多すぎると、当該安定性を阻害するおそれがある。

表１は、ロスバスタチンカルシウムのみ、ロスバスタチンカルシウムとアルギニンとの混合物、ロスバスタチンカルシウムとヒスチジンとの混合物において、ロスバスタチンカルシウムの類縁物質の生成量と時間との関係を示す。各サンプルをガラス瓶に入れてプラスチックの蓋で密栓し、５５℃、７５％ＲＨ条件下で１週間、２週間又は１ヶ月間保存した後、下記測定方法を用いてロスバスタチンカルシウムの類縁物質の量を測定した。表１に示すように、アルギニンやヒスチジンなどの塩基性アミノ酸は、ロスバスタチンカルシウムの類縁物質の生成を抑制していることがわかった。

（類縁物質の測定方法）
プラスチック蓋で密栓されガラス瓶に入ったロスバスタチンカルシウムと表１に記載されている各安定化剤との配合比率が１：５である混合物のうち、ロスバスタチン２５ｍｇに相当する量にアセトニトリルを加えて正確に２５ｍＬとした。この液のうち５ｍＬを正確に量り、水を加えて正確に２０ｍＬとし、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターで濾過し、濾液を試料溶液とした。

他方、定量用ロスバスタチンカルシウム約２５ｍｇを精密に量り、アセトニトリルに溶かし、正確に２５ｍＬとした。この液のうち５ｍＬを正確に量り、水を加えて正確に２０ｍＬとした。この液１ｍＬを正確に量り、水／アセトニトリル（３：１）を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とした。標準溶液のロスバスタチンの濃度は、試料溶液の１％濃度である。
ここでいう定量用ロスバスタチンカルシウムとは、ＵＳＰＤｒａｆｔ「Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎｃａｌｃｉｕｍ」に準じて定量するとき、換算した脱水物に対し，ロスバスタチン（Ｃ_２２Ｈ_２７ＦＮ_３Ｏ_６Ｓ）の含有率が９９．５％以上であるものをいう。

得られた試料溶液及び標準溶液を各々１０μＬ正確に量り、下記条件により液体クロマトグラフィーにより試験を行い、検出されたピーク面積を自動積算法により測定した。ロスバスタチンカルシウムの類縁物質の総量を、「新有効成分含有医薬品のうち丸薬の不純物に関するガイドラインの改正について」（平成１４年１２月１６日医薬審第１２１６００１号）に従って、下記の式により算出した。
総類縁物質総量（％）＝試料溶液のピークのうち、ロスバスタチン及び溶媒を除くピークであり、かつ、ピーク面積が０．０５％以上であるピークの面積の和（総類縁物質量）÷標準溶液のロスバスタチンのピーク面積

（測定条件）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長２４２ｎｍ）、（Ｈ−Ｃｌａｓｓシステムｗａｔｅｒｓ社製）
カラム：内径３．０ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に３μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填
カラム温度４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：１％トリフルオロ酢酸／水／アセトニトリル（１：７０：２９）
移動相Ｂ：１％トリフルオロ酢酸／水／アセトニトリル（１：２４：７５）
流量：０．７５ｍＬ／ｍｉｎ
なお、勾配スケジュールについては表２に示す。

（その他の成分）
本発明の医薬組成物は、通常、医薬組成物に用いることができるその他の成分を目的に応じて特に制限はなく適宜選択することができ、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤などが挙げられる。

（賦形剤）
また、本発明の医薬組成物は、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、製剤分野において通常使用される賦形剤を添加することもできる。賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、Ｄ−マンニトール、白糖、麦芽糖（マルトース）、果糖、ブドウ糖、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース等の糖類等を用いることができる。これらの賦形剤は、単独で又は複数組み合わせて使用できる。

表３は、ロスバスタチンカルシウムのみ、ロスバスタチンカルシウムとＤ−マンニトールとの混合物（質量比率１：２０）、ロスバスタチンカルシウムと乳糖水和物との混合物（質量比率１：２０）を、各々ガラス瓶に入れて、プラスチックの蓋で密栓し、５５℃、７５％ＲＨ条件下で１週間、２週間又は１ヶ月間保存した後、ロスバスタチンカルシウムの類縁物質を測定した結果を示す。この測定方法は、上記表１に示した組成物の類縁物質の測定方法と同様である。

表３に示すように、ロスバスタチンカルシウムの類縁物質を抑制するという観点から、賦形剤としてＤ−マンニトールを用いることが好ましいことがわかる。さらに、同様の観点から、乳糖水和物を用いないか、またはその含有量が低いことが好ましいことがわかる。

（賦形剤の含有量）
賦形剤の含有量は、医薬組成物の全重量に対して２０重量％以上８０重量％以下であることが好ましく、３０重量％以上７５重量％以下であることがさらに好ましい。また、賦形剤としてＤ−マンニトールを用いる場合は、Ｄ−マンニトールの含有量は、医薬組成物の全重量に対して３０重量％以上７５重量％以下であることが好ましく、３５重量％以上７０重量％以下であることがさらに好ましい。

（崩壊剤）
また、本発明の医薬組成物は、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、製剤分野において通常使用される崩壊剤を添加することもできる。崩壊剤として、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポピドン、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。

表４は、ロスバスタチンカルシウムのみ、ロスバスタチンカルシウムと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとの混合物（質量比率１：１０）、ロスバスタチンカルシウムと結晶セルロースとの混合物（質量比率１：１０）、およびロスバスタチンカルシウムとクロスポピドンとの混合物（質量比率１：１０）を、各々ガラス瓶に入れて、プラスチックの蓋で密栓し、５５℃、７５％ＲＨ条件下で１週間、２週間又は１ヶ月間保存した後、ロスバスタチンカルシウムの類縁物質を測定した結果を示す。この測定方法は、上記表１に示した組成物の類縁物質の測定方法と同様である。

表４に示すように、ロスバスタチンカルシウムの類縁物質を抑制するという観点から、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとクロスポピドンとを用いることが好ましいことが分かる。さらに、同様の観点から、結晶セルロースを用いないか、その含有量を少なくすることが好ましいことが分かる。

崩壊剤の含有量は、医薬組成物の全重量に対して２量量％以上４０重量％以下であることが好ましく、１０重量％以上３０重量％以下であることがさらに好ましい。
また、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いる場合は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、医薬組成物の全重量に対して、１０重量％以上３０重量％以下であることが好ましく、１５重量％以上２５重量％以下であることがさらに好ましい。
また、崩壊剤としてクロスポピドンを用いる場合は、クロスポピドンの含有量は、医薬組成物の全重量に対して、２重量％以上１０重量％以下であることが好ましく、４重量％以上６重量％以下であることがさらに好ましい。

（滑沢剤）
また、本発明の医薬組成物は、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、製剤分野において通常使用される滑沢剤を添加することもできる。滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバロウ、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム等が挙げられる。

滑沢剤は、錠剤を作成するときの臼や杵に付着する粉を防止させる目的で配合されるが、滑沢効果が強すぎると、成形性が弱くなり、実用的な錠剤硬度を得るのに必要以上な圧力をかけなければならない。高い圧力で作製された錠剤は、錠剤の崩壊速度が遅延する傾向にあることから、できるだけ低い圧力で作製する必要がある。その点から、少量でも滑沢効果を得ることができるステアリン酸マグネシウムを用いることが好ましい。医薬組成物における滑沢剤の含有量は、約０．２−約３質量％の範囲でありうる。

（医薬組成物の剤形について）
本医薬組成物は、固形、半固形、液状、いずれの状態の製剤でもよい。より具体的には、錠剤、フィルムコート錠、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤等の経口投与剤であってもよいが、錠剤であるが好ましい。

本医薬組成物が錠剤である場合、錠剤はフィルムコート錠であってもよい。フィルムコーティング基剤としては、例えば、水溶性フィルムコーティング基剤等を挙げることができる。水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース若しくはカルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー若しくはポリビニルピロリドンのような合成高分子；又はプルランのような多糖類等を挙げることができる。

上記コーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、さらに必要に応じて着色剤、可塑剤等を含むことができる。

着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、酸化鉄又は黄色５号アルミニウムレーキタルク等を挙げることができる。

可塑剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン及びソルビトール、グリセリントリアセテート、ラウリル酸、ショ糖、デキストロース、ソルビトール、トリアセチン、アセチルトリエチルチトレート等を挙げることができる。

（医薬組成物のｐＨについて）
本医薬組成物のｐＨ値は、約１５０ｍｇの医薬組成物を精製水３．３ｍＬに懸濁し、５重量％に調整した懸濁液のｐＨ値をｐＨメータＦ−５２（堀場製作所社製）を用いて測定した値であることを意味する。
本医薬組成物のｐＨ値は、類縁物質を抑制し安定性が向上するという観点から、ｐＨ値が６以上１２以下であることが好ましい。

（投与量）
本医薬組成物の投与量は、患者の重篤度、年齢にもよるが、成人１日あたりの投与量は、ロスバスタチンカルシウムが２．５ｍｇ〜２０ｍｇとなる量である。

（医薬組成物の製造方法）
本医薬組成物の製造方法は、発明の効果を阻害しない限り特に制限されない。以下において、錠剤からなる医薬組成物の製造例を示す。錠剤は、直接打錠法で製造されることができ、第一混合工程、第二混合工程、打錠工程を含み得る。「直接打錠法」とは、原料粉末を直接圧縮成形することにより製剤化する方法である。

ロスバスタチンカルシウムは水分に対して不安定であるため、水を用いない直接打錠法を用いることにより、ロスバスタチンカルシウムの類縁物質を抑制させることができ、安定性をより向上させることができる。また、Ｌ−アルギニンは水分を吸収しやすい性質を持つため、水を用いない直接打錠法を用いることにより、錠剤のひびや割れといった外観不良を抑制させることができる。

＜第一混合工程＞
第一混合工程は、ロスバスタチンカルシウムと安定化剤と賦形剤と崩壊剤とを混合して粉末混合物を得る工程である。混合の方法としては、ロスバスタチンカルシウムと安定化剤と賦形剤と崩壊剤とが混合される限り、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができ、例えば、タンブラー型混合機などが挙げられる。

＜第二混合工程＞
第二混合工程は、第一混合工程で得られた粉末混合物に、滑沢剤を添加して混合して混合粉末を得る工程である。混合の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができ、例えば、タンブラー型混合機などが挙げられる。

＜打錠工程＞
打錠工程は、第二混合工程で得られた混合粉末を充填して圧縮成形して医薬組成物を作製する工程である。打錠の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができ、例えば、ロータリー打錠機、油圧プレス機、単発打錠機などが挙げられる。

打錠の際の打錠圧は、特に制限されるものではなく、用いる装置、原理、大きさ、主薬の種類等によって適宜調節することができる。上述したような装置を用いる場合には、例えば、打錠圧は１２ｋｇ／ｃｍ^２以上３０ｋｇ／ｃｍ^２以下が好ましい。

打錠の際の温度は、本発明の効果が損なわれない特に制限されるものではない。本発明では、用いる糖類粒子が溶解又は溶融しない程度に設定することが好ましく、通常室温（例えば、２０〜３０℃程度）で行えば十分である。

打錠工程によって得られた医薬組成物をコーティングするために、コーティング工程を設けることもできる。コーティング工程は、打錠工程で得られた医薬組成物に対して少なくとも１層のフィルムコーティングを設ける工程である。コーティングの方法としては、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができ、例えば、フィルムコーティング装置を用いて行われる。

以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれに限定されない。

（実施例１）
表５に示す通り、ロスバスタチンカルシウム５．２０ｍｇとＬ−アルギニン３．００ｍｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０．００ｍｇとＤ−マンニトール１０２．５０ｍｇとクロスポピドン７．５０ｍｇとをタンブラー型混合機（昭和化学機械工作所社製）に入れ、１０分混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム１．８０ｍｇをタンブラー型混合機（昭和化学機械工作所製）に入れ、２分混合し、均質な粉末混合物を得た。
上記記載した方法によりｐＨ値を測定したところ、ｐＨ９．８２であった。

次いで、得られた粉末混合物を表１に示した処方にて、ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ２４菊水製作所社製）にて打錠圧１４．３ｋｇ／ｃｍ^２にて打錠し、圧縮成形して、直径約７ｍｍ、厚さ約３．６ｍｍ、１錠あたりの重量１５０．００ｍｇの錠剤（素錠）を直接打錠法にて作製した。

（実施例２）
表５に示す通り、Ｌ−アルギニン１１．５ｍｇ、Ｄ−マンニトール９４．０ｍｇの添加量を変えた以外は、実施例１と同様にして錠剤を作製した。

（実施例３）
表５に示す通り、Ｌ−アルギニン２２．５ｍｇ、Ｄ−マンニトール８３．０ｍｇの添加量を変えた以外は、実施例１と同様にして錠剤を作製した。

（実施例４）
表５に示す通り、Ｌ−アルギニン５０．０ｍｇ、Ｄ−マンニトール５５．５ｍｇの添加量を変えた以外は、実施例１と同様にして錠剤を作製した。

（実施例５；フィルムコート錠）
表５に示す通り、実施例５の錠剤は、実施例１の錠剤（素錠）にフィルムコートを有する点で実施例１とは異なる。
なお、実施例５の錠剤は、表５に示す通り、実施例１の組成に加え、フィルムコート成分として、ヒプロメロース、濃グリセリン、酸化チタン、黄色三二酸化鉄をさらに含む。

（比較例１；Ｌ−アルギニンの添加なし）
表５に示す通り、実施例１の錠剤でＬ−アルギニンを添加せず、Ｄ−マンニトールを１０５．５０ｍｇ添加した以外は、実施例１と同様にして錠剤を作製した。

（比較例２；第三リン酸カルシウム）
表５に示す通り、実施例１の錠剤でＬ−アルギニン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、Ｄ−マンニトールを添加せず、その代わりに第三リン酸カルシウムを１１．５０ｍｇ、結晶セルロース３０．０ｍｇ、乳糖水和物９４．０ｍｇを添加した以外は、実施例１と同様にして錠剤を作製した。

（比較例３；クレストール（登録商標）錠）
比較例３のロスバスタチンカルシウムを含有する錠剤は、ロスバスタチンカルシウムを主薬とする先発製剤である市販の「クレストール（登録商標）錠５ｍｇ」（アストラゼネカ株式会社製）である。「クレストール（登録商標）錠５ｍｇ」は、素錠の成分組成が異なることに加え、フィルムコートを有する錠剤である点で実施例１〜４と比較例１及び２とは異なる。なお、比較例３の錠剤は、表５に示す通り、比較例２の組成に加え、フィルムコート成分として、ヒプロメロース、トリアセチン、酸化チタン、三二酸化鉄をさらに含む。

＜評価＞
各実施例及び比較例で作製した錠剤の安定性を、以下のように評価した。
作製した錠剤をポリエチレン瓶に入れてポリプロピレンキャップで密栓したもの（シリカゲル封入）を、５５℃、７５％ＲＨ条件下で２週間又は１ヶ月間保存した後、下記測定方法を用いてロスバスタチンカルシウムの類縁物質の総量の増加率を測定した。結果を表６に示す。
なお、類縁物質の総量の増加率は、（５５℃、７５％ＲＨ条件下で２週間又は１ヶ月間保存した後の類縁物質の総量）−（開始時の類縁物質の総量）で算出される。

＜＜ロスバスタチンカルシウムの類縁物質の測定＞＞
得られた錠剤（１錠につきロスバスタチンカルシウムを５．２ｍｇ含有）を５錠（５．２（ｍｇ）×５（錠）＝２６．０ｍｇ）とり、水／アセトニトリル／メタノール混液（２：１：１）１５ｍＬを加えてよく振り混ぜ、水／アセトニトリル／メタノール混液（２：１：１）を加えて正確に２５ｍＬとした後、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターで濾過し、濾液を試料溶液とした。

別に、定量用ロスバスタチンカルシウム約２６ｍｇを精密に量り、水／アセトニトリル／メタノール混液（２：１：１）を加えて正確に２５ｍＬとした。次いで、この液１ｍＬを正確に量り、水／アセトニトリル／メタノール混液（２：１：１）を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とした。標準溶液のロスバスタチンカルシウムの濃度は、試料溶液の１％濃度である。ここでいう定量用ロスバスタチンカルシウムとは、ＵＳＰＤｒａｆｔ「Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎｃａｌｃｉｕｍ」に準じて定量するとき、換算した脱水物に対し，ロスバスタチン（Ｃ_２２Ｈ_２７ＦＮ_３Ｏ_６Ｓ）の含有率が９９．５％以上であるものをいう。

得られた試料溶液及び標準溶液を各々１０μＬ正確に量り、下記条件により液体クロマトグラフィーにより試験を行い、検出されたピーク面積を自動積算法により測定した。ただし、ロスバスタチンに対する相対保持時間約１．３のピーク面積は、自動積分法で求めた面積に感度係数２．１を乗じた値とする。
ロスバスタチンカルシウムの類縁物質の総量は、下記の式により算出した。
総類縁物質総量（％）＝試料溶液のピークのうち、ロスバスタチン及び溶媒を除くピークであり、かつ、ピーク面積が０．０１％以上であるピークの面積の和（総類縁物質量）÷標準溶液のロスバスタチンのピーク面積

試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長２４０ｎｍ）、（ＳＰＤ−２０Ａ型島津製作所社製）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填
カラム温度３０℃付近の一定温度
移動相Ａ：リン酸二水素ナトリウム二水和物７．８０ｇを水１０００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ２．０に調整
移動相Ｂ：アセトニトリル／メタノール混液（１：１）
流量：１．２ｍＬ／ｍｉｎ
なお、勾配スケジュールについては表７に示す。

表６の結果から、Ｌ−アルギニンを含有している実施例１〜５の錠剤は、Ｌ−アルギニンを含有していない比較例１、Ｌ−アルギニンの代わりに第三リン酸カルシウムを含有している比較例２、及び「クレストール（登録商標）錠５ｍｇ」である比較例３のフィルムコート錠よりも、５５℃、７５％ＲＨ条件下で１ヶ月間保存後においても、類縁物質の総量の増加率が０．１０％未満にまで減少されており、安定性に優れていることが分かった。

また、Ｌ−アルギニンを含有している実施例５のフィルムコート錠は、Ｌ−アルギニンの代わりに第三リン酸カルシウムを含有している比較例３のフィルムコート錠よりも、５５℃、７５％ＲＨ条件下で１ヶ月間保存後において、比較例３の約７分の１まで類縁物質の総量の増加率が減少されており、安定性に優れていることが分かった。

特に、実施例１〜３の錠剤は、類縁物質の総量の増加率が０．０５％未満にまで減少されており、安定性がさらに優れていることが分かった。

なお、実施例１〜５と比較例１〜３で用いた各成分の具体的な内容は、表８に示す通りである。

Claims

ロスバスタチンまたはその塩と、塩基性アミノ酸と、クロスポビドンまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、を含む医薬組成物（但し、胃溶性ポリマーを含む場合を除く）。
前記塩基性アミノ酸が、アルギニン、ヒスチジンまたはトリプトファンである、請求項１に記載の医薬組成物。
前記ロスバスタチンまたはその塩の含有量が、前記塩基性アミノ酸に対して５〜２００重量％である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が錠剤である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は、マンニトールを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。