JP6433400B2

JP6433400B2 - ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を含有する医薬製剤

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Publication number: JP6433400B2
Application number: JP2015190529A
Authority: JP
Inventors: 遼諸藤
Original assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Current assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Priority date: 2014-09-30
Filing date: 2015-09-29
Publication date: 2018-12-05
Anticipated expiration: 2035-09-29
Also published as: JP2016069382A

Description

本発明は医薬に関するもので、長期にわたる安定性が改善された、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を含む医薬製剤に関する。

ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬は、高コレステロール血症の治療に用いられている薬剤である。現在、プラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物、ピタバスタチンカルシウム、ロスバスタチンカルシウム等のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬が開発・上市されている。

前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬が共通して有するジヒドロキシカルボン酸（３，５−ジヒドロキシヘプタン酸又は３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸）骨格は、分子内で環化しラクトン体を生成することが知られている。また、２つの炭素間に隣接するヒドロキシ基を有するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬は、該ヒドロキシ基が酸化されケトン官能基となる酸化体の生成が知られている。
上記ラクトン体の生成は、低ｐＨ条件下におけるジヒドロキシカルボン酸骨格の不安定化が主要メカニズムであることが知られている。これまで、塩基性添加物を安定化剤として配合し、ｐＨを高めることによる安定化の手法が試みられている。

例えば、特許第３２６７９６０号には、ロスバスタチンまたはその塩に対して、カチオンが多価である第三リン酸塩、具体的には第三リン酸カルシウムを配合する安定化法が開示されている。本先行技術に付随し、特許第４８００４６７号には、無機塩として、ヒドロタルサイトまたは合成ヒドロタルサイトではなく、かつ無機塩のアニオンがリン酸塩ではない多価のカチオンである無機塩を配合する手法が開示されている。

また、特表２０１０−５０３７２３では、ロスバスタチンカルシウムに対して水酸化マグネシウム、酢酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、水酸化アルミニウムのいずれか１個以上を安定化剤として添加する手法が開示されている。さらに、特開２０１２−１４４５６４号には、塩化カルシウム又は塩化マグネシウムを同有効成分に対する安定化剤として使用する手法が開示されている。

以上述べてきた、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の安定化に関する先行技術は、いずれもｐＨを高めるための安定化剤を加える手法である。このようにアルカリ化剤を安定化のために添加する手法以外には、特開２０１０−５３３２１０号が、アルカリ化剤を含まずに、又は医薬組成物を水に溶解したときのｐＨが７以下として、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を安定化させる手法を開示している。本先行技術文献は、カプセル剤に限定されたものであるが、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびクロスポビドンを特定の割合で含む医薬組成物とすること、また、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ラクトース、シリカ、およびステアリン酸マグネシウムを特定の割合で含む医薬組成物とすることが記載されている。

前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬はまた、光に対して不安定であることが知られている。これに対して、特許第４８００９８８号では、酸化第二鉄を含むコーティングで被覆することにより、ロスバスタチンカルシウムの光分解生成物の形成速度を低下させるのに有利であることが開示されている。しかしながら、当該方法では、コーティング層に含まれる添加物により、前記ラクトン体等の類縁物質が増加することは容易に類推できる。

特許第３２６７９６０号明細書特許第４８００４６７号明細書特表２０１０−５０３７２３号明細書特表２０１２−１４４５６４号明細書特表２０１０−５３３２１０号明細書特許第４８００９８８号明細書

本発明は長期にわたり安定なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を含む医薬製剤を提供することを目的とする。

本発明者らは鋭意検討した結果、先行技術文献に見られるアルカリ化剤に分類される安定化剤を含まなくても、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの類縁物質生成を抑制し、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬が長期にわたり安定な医薬製剤とすることに成功し、本発明に至った。すなわち、本発明は以下のようである。

（１）（Ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、（Ｂ）糖アルコール、及び（Ｃ）セルロース誘導体（結晶セルロースを除く）を含み、実質的に結晶セルロースを含まないことを特徴とする、医薬製剤。
（２）前記（Ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を医薬製剤全体に対して０．５〜３０質量％含むことを特徴とする、（１）に記載の医薬製剤。
（３）前記（Ｂ）糖アルコールを医薬製剤全体に対して３０〜９５質量％含むことを特徴とする、（１）又は（２）に記載の医薬製剤。
（４）前記（Ｃ）セルロース誘導体を医薬製剤全体に対して１〜５０質量％含むことを特徴とする、（１）〜（３）のいずれかに記載の医薬製剤。
（５）前記（Ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬がロスバスタチン又はその塩である、（１）〜（４）のいずれかに記載の医薬製剤。
（６）前記（Ｂ）糖アルコールが、イソマルト、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、及びマンニトールからなる群から選択される１種以上である、（１）〜（５）のいずれかに記載の医薬製剤。
（７）前記（Ｃ）セルロース誘導体が、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される１種以上である、（１）〜（６）のいずれかに記載の医薬製剤。
（８）前記（Ｃ）セルロース誘導体として、水溶性セルロース誘導体及び水不溶性セルロース誘導体をそれぞれ１種以上含む、（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬製剤。
（９）前記水溶性セルロース誘導体を医薬製剤全体に対して０．５〜３０質量％含み、かつ前記水不溶性セルロース誘導体を医薬製剤全体に対して１〜５０質量％含むことを特徴とする、（８）に記載の医薬製剤。

（１０）前記（Ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬がロスバスタチン又はその塩、前記（Ｂ）糖アルコールがマンニトール、前記（Ｃ）セルロース誘導体がヒドロキシプロピルセルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、（１）〜（９）のいずれかに記載の医薬製剤。
（１１）含有成分の一部又は全部が湿式造粒法により造粒されている、（１）〜（１０）のいずれかに記載の医薬製剤。
（１２）前記（Ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬及び前記（Ｂ）糖アルコールが湿式造粒法により造粒されている、（１１）に記載の医薬製剤。
（１３）実質的にアルカリ化剤を含まないことを特徴とする、（１）〜（１２）のいずれかに記載の医薬製剤。
（１４）圧縮成形された錠剤の形態である、（１）〜（１３）のいずれかに記載の医薬製剤。
（１５）更に、水溶性セルロース誘導体及び着色剤を含むコーティング層で被覆されてなる、（１４）に記載の医薬製剤。
（１６）前記記載の水溶性セルロース誘導体がヒプロメロース及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される１以上の成分であり、前記着色剤が、黄色三二酸化鉄、褐色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、食用黄色４号、及び食用黄色５号からなる群から選択される１以上の成分である、（１５）記載の医薬製剤。

本発明の医薬製剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の安定性が長期にわたり良好な医薬品として有用である。

本発明は、（Ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、（Ｂ）糖アルコール、（Ｃ）セルロース誘導体（結晶セルロースを除く）を含み、先行技術に見られるアルカリ化剤を実質的に含まなくても、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の安定性が維持されることを特徴とする新規な医薬製剤に関する。ここで、医薬製剤とは、各種成分を混合した医薬組成物、その一部又は全部が造粒されたもの、更に錠剤化されたものも含む。好ましくは、錠剤の形態である。

本発明においては、前記医薬製剤を遮光条件下で、４０℃７５％相対湿度下に１箇月保存した後の最大の類縁物質生成率は１％以下であり、好ましくは０．５％以下である。また、同温開放下においても、１箇月保存した後の最大の類縁物質生成率は１％以下であることが好ましく、更に好ましくは０．５％以下である。
本発明においては、錠剤の形態の医薬製剤を更にフィルムコート錠とすることにより、光に対する安定性を付与することができる。光に対する安定性は、１２０万ｌｕｘの光照射後の最大の類縁物質生成率が１％以下であることが好ましく、さらに好ましくは０．５％以下である。

本発明において、前記（Ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬としては、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、及びそれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。これらの中でも、ロスバスタチン又はその塩が特に好ましい。（Ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬は、医薬製剤全体に対して０．５〜３０質量％の範囲で含まれるが、好ましくは、１〜２０質量％の範囲で含まれる。

本発明において、前記（Ｂ）糖アルコールとしては、イソマルト、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、及びマンニトールが挙げられる。中でも、好ましくはマンニトールである。

前記（Ｂ）糖アルコールは、医薬製剤全体に対して３０〜９５質量％の範囲で含まれる。好ましくは４５〜９３質量％の範囲で、さらに好ましくは６０〜９０質量％の範囲で含まれ、とりわけ６５〜８５質量％の範囲が最も好ましい。

本発明において、前記（Ｃ）セルロース誘導体（結晶セルロースを除く）は、水溶性セルロース誘導体と水不溶性セルロース誘導体とに分けることができる。水溶性セルロース誘導体としては、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒプロメロースが挙げられ、水不溶性セルロース誘導体としては、エチルセルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。水溶性セルロース誘導体としてはヒドロキシプロピルセルロースが好ましく、水不溶性セルロース誘導体としては低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。本発明においては、造粒時に使用する結合剤として、水溶性セルロース誘導体が好適に用いられること、崩壊剤として、水不溶性セルロース誘導体が好適に用いられることから、特に錠剤の形態とする場合においては、水溶性セルロース誘導体及び水不溶性セルロース誘導体をそれぞれ１種以上含むことが好ましい。

前記（Ｃ）セルロース誘導体は、医薬製剤全体に対して１〜５０質量％の範囲で含まれる。好ましくは、５〜３０質量％の範囲で含まれる。水溶性セルロース誘導体と水不溶性セルロース誘導体に分けて述べると、水溶性セルロース誘導体が０．５〜３０質量％の範囲で含まれ、かつ水不溶性セルロース誘導体が１〜５０質量％の範囲で含まれるのが好ましく、より好ましくは、水溶性セルロース誘導体が１〜２５質量％の範囲で含まれ、かつ水不溶性セルロース誘導体が３〜４０質量％の範囲で含まれる。さらに好ましくは、水溶性セルロース誘導体が１．５〜１５質量％の範囲で含まれ、かつ水不溶性セルロース誘導体が５〜３０質量％の範囲で含まれる。

本発明の医薬製剤は、実質的にアルカリ化剤を含まなくても、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の安定性を維持することができるため、アルカリ化剤を含む必要はなく、アルカリ化剤を含まないことで、本願発明の特徴をより際立たせることができるが、アルカリ化剤を含むことを除外するわけではない。アルカリ化剤としては、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、重炭酸マグネシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化アンモニウム、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸マグネシウム、リン酸塩（二塩基性のリン酸ナトリウム、リン酸カリウムまたはリン酸カルシウム、三塩基性のリン酸カルシウム、リン酸三ナトリウム等）などの無機アルカリ化剤や、１−アダマンチルアミン、ｔｒｉｓ(ヒドロキシメチル）エチレンジアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、Ｌ−アルギニンなどの有機アミンを例示することができる。アルカリ化剤を実質的に含まないとは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の安定化作用を示す量を含まないことを意味する。例えば、医薬製剤全体に対して、１質量％未満であれば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の安定化作用を示す量ではないと言える。

本発明において、医薬製剤は、医薬組成物を圧縮成形した錠剤の形態とすることが好ましい。更に、医薬組成物の一部又は全部の成分を湿式造粒法により造粒した後に錠剤化することが好ましい。湿式造粒法としては、流動層湿式造粒法が好ましい。尚、錠剤においては、典型的には滑沢剤を含む。

本発明において、錠剤の形態の医薬製剤においては、前記（Ｃ）セルロース誘導体のうちの水溶性セルロース誘導体及び着色剤を含むフィルム層で被覆されることが好ましい。前記水溶性セルロース誘導体としてはヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。尚、フィルムコート錠においては、典型的には、可塑剤、光沢化剤、及び着色剤を含む。

前記可塑剤としては、例えば、クエン酸トリエチル、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、トリアセチン、ヒマシ油、プロピレングリコールや、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００、マクロゴール３５０００等のマクロゴール類が挙げられる。前記光沢化剤としては、例えば、カルナウバロウ等が挙げられる。また、前記着色剤としては、黄色三二酸化鉄、褐色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、食用黄色４号、食用黄色５号等が挙げられ、中でも酸化チタンが好ましい。

以下に実施例等を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例等に何ら限定されるものではない。

試験例１＜添加剤との配合性検討１＞
ロスバスタチンカルシウムと乳糖水和物、Ｄ−マンニトールあるいはトウモロコシデンプンとの配合時におけるロスバスタチンカルシウムの化学的安定性について検討した。下記に示す被験サンプル１〜６を製造し、それぞれ１０００ｍｇを遮光ガラス瓶に入れたものを２本ずつ準備し、１本を４０℃７５％相対湿度条件下にて密栓して１箇月保存、もう１本を同条件下にて開放して1箇月保存した。開始時及び１箇月保存後のロスバスタチンカルシウムの類縁物質生成率を、ＨＰＬＣを用いて測定した。類縁物質生成率は、ロスバスタチン及びその類縁物質由来の総ピーク面積に対する面積百分率（％）として算出した。算出した各類縁物質生成率のうち最も高いものを最大の類縁物質生成率（％）として評価した。

[被験サンプル１]
ロスバスタチンカルシウム１５６ｍｇとＤ−マンニトール８８４４ｍｇを混合して得られた混合物。
[被験サンプル２]
ロスバスタチンカルシウム１５６ｍｇとＤ−マンニトール８８４４ｍｇを混合し、精製水により湿式造粒を実施した。得られた造粒物を６０℃の棚式乾燥機にて３時間乾燥して得た乾燥顆粒。
[被験サンプル３]
被験サンプル１のＤ−マンニトールの代わりに乳糖水和物を用いて、被験サンプル１と同様の方法にて得た混合物。
[被験サンプル４]
被験サンプル２のＤ−マンニトールの代わりに乳糖水和物を用いて、被験サンプル２と同様の方法にて得た乾燥顆粒。
[被験サンプル５]
被験サンプル１のＤ−マンニトールの代わりにトウモロコシデンプンを用いて被験サンプル１と同様の方法にて得た混合物。
[被験サンプル６]
被験サンプル２のＤ−マンニトールの代わりにトウモロコシデンプンを用いて被験サンプル２と同様の方法にて得た乾燥顆粒。

表１に示すように、被験サンプル１及び２は、開始時と比較して密栓条件及び開放条件ともに最大の類縁物質生成率が増加しているものの、０．５％を下回る結果であった。一方、被験サンプル３及び４は、密栓条件では最大の類縁物質生成率は０．５％を下回るものの、開放条件では０．５％を上回る結果であった。被験サンプル５及び６は、開始時に対して密栓及び開放条件において最大の類縁物質生成率が０．５％を上回った。以上より、糖アルコール、特にＤ−マンニトールは、ロスバスタチンカルシウムの安定性を良好に維持することが判明した。

試験例２＜添加剤との配合性検討２＞
ロスバスタチンカルシウム又はロスバスタチンカルシウムとＤ−マンニトールとの混合物に、各種セルロース誘導体を配合した時のロスバスタチンカルシウムの化学的安定性について検討した。下記に示す実施例１〜４、比較例１〜３、及び参考例１〜４を製造し、それぞれ１０００ｍｇを遮光ガラス瓶に入れたものを2本ずつ準備し、1本を４０℃７５％相対湿度条件下にて密栓して１箇月保存、もう1本を同条件下にて開放して１箇月保存した。開始時及び１箇月保存後のロスバスタチンカルシウムの類縁物質生成率を、ＨＰＬＣを用いて測定した。類縁物質生成率は、ロスバスタチン及びその類縁物質由来の総ピーク面積に対する面積百分率（％）として算出した。算出した各類縁物質生成率のうち最も高いものを最大の類縁物質生成率（％）として評価した。

[実施例１]
ロスバスタチンカルシウム５１．９ｍｇ、Ｄ−マンニトール２２４０．５ｍｇ、及びエチルセルロース２０７．６ｍｇを混合し、医薬組成物とした。
[実施例２]
実施例１のエチルセルロースの代わりにヒドロキシエチルセルロースを用いて、実施例１と同様に混合し、医薬組成物とした。
[実施例３]
実施例１のエチルセルロースの代わりにヒドロキシプロピルセルロースを用いて、実施例１と同様に混合し、医薬組成物とした。
[実施例４]
実施例１のエチルセルロースの代わりに低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いて、実施例１と同様に混合し、医薬組成物とした。

[比較例１]
実施例１のエチルセルロースの代わりにクロスカルメロースナトリウムを用いて、実施例1と同様に混合し、医薬組成物とした。
[比較例２]
ロスバスタチンカルシウム１５６ｍｇと結晶セルロース８８４４ｍｇとを混合し、医薬組成物とした。
[比較例３]
ロスバスタチンカルシウム１５６ｍｇと結晶セルロース８８４４ｍｇを混合し、精製水により湿式造粒を実施した。得られた造粒物を６０℃の棚式乾燥機にて３時間乾燥し、乾燥顆粒からなる医薬組成物とした。

[参考例１]
ロスバスタチンカルシウム１５６ｍｇ、結晶セルロース７９４４ｍｇ、及び第三リン酸カルシウム９００ｍｇを混合し、医薬組成物とした。
[参考例２]
ロスバスタチンカルシウム１５６ｍｇ、結晶セルロース７９４４ｍｇ、及び第三リン酸カルシウム９００ｍｇを混合し、精製水により湿式造粒を実施した。得られた造粒物を６０℃の棚式乾燥機にて３時間乾燥し、乾燥顆粒からなる医薬組成物とした。
[参考例３]
参考例１の第三リン酸カルシウムの代わりにメグルミンを用いて、参考例１と同様に混合し、医薬組成物とした。
[参考例４]
参考例２の第三リン酸カルシウムの代わりにメグルミンを用いて、参考例２と同様の方法により、乾燥顆粒からなる医薬組成物とした。

表２に示すように、実施例１〜４は、密栓条件及び開放条件ともに最大の類縁物質生成率が０．５％を下回り、良好な安定性を示す結果となった。比較例１〜３は開放条件で最大の類縁物質生成率が０．５％を上回り、安定性に問題のある結果となった。尚、比較例３では、開放条件のみならず密栓条件においても、最大の類縁物質生成率が０．５％を上回る結果となった。一方、アルカリ化剤を添加した参考例１〜４については、開放条件での最大の類縁物質生成率は、比較例１〜３と比較して低かったが、実施例１〜４よりも高かった。以上より、結晶セルロースを除くセルロース誘導体は、ロスバスタチンカルシウムの安定性を良好に維持することが判明した。

試験例３＜錠剤の安定性検討＞
以下に示す実施例５及び６のサンプルを製造（１錠あたりの各成分含有量を表３に示す）し、それぞれ３０錠を遮光ガラス瓶に入れたものを２本ずつ準備し、１本を４０℃７５％相対湿度条件下にて密栓して１箇月保存、もう１本を同条件下にて開放して１箇月保存した。開始時及び１箇月保存後のロスバスタチンカルシウムの類縁物質生成率を、ＨＰＬＣを用いて測定した。類縁物質生成率は、ロスバスタチン及びその類縁物質由来の総ピーク面積に対する面積百分率（％）として算出した。算出した各類縁物質生成率のうち最も高いものを最大の類縁物質生成率（％）として評価した。

[実施例５]
ロスバスタチンカルシウム７８ｍｇ、Ｄ−マンニトール３４９２ｍｇを混合し、精製水により湿式造粒を実施した。得られた造粒物を６０℃の棚式乾燥機にて３時間乾燥し、得られた乾燥顆粒と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース９００ｍｇとを混合した。前記混合物とステアリン酸マグネシウム３０ｍｇとを混合し打錠用顆粒とした。前記打錠用顆粒をオートグラフ（株式会社島津製作所製）により１錠あたり１５０ｍｇ，φ８ｍｍの錠剤に圧縮成型した。
[実施例６]
ロスバスタチンカルシウム６５ｇ、Ｄ−マンニトール２２２．５ｇを混合した。流動層造粒機（ＭＰ−０１，株式会社パウレック製）により、ヒドロキシプロピルセルロース９ｇを含む水溶液を噴霧し湿式造粒を実施した。得られた造粒物を７０℃で流動層乾燥し、得られた乾燥顆粒１９２．７ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４８．５８ｇとを混合した。前記混合物とステアリン酸マグネシウム１．６２ｇとを混合し打錠用顆粒とした。前記打錠用顆粒をロータリー打錠機（菊水製作所製）により１錠あたり１２０ｍｇ，φ７．５ｍｍの錠剤に圧縮成型した。

表４に示すように、実施例５及び６は密栓条件及び開放条件ともに最大の類縁物質生成率は０．５％を下回り、特に開放条件下では、前記試験例２の参考例１〜４の最大の類縁物質生成率よりも低い数値であった。このように、本発明の医薬製剤は、錠剤に圧縮成型した場合においても、良好なロスバスタチンカルシウムの安定性を示した。また、湿式造粒法により顆粒化した後に錠剤に圧縮成型した場合においても、ロスバスタチンカルシウムは同様の安定性を示すことが判明した。

試験例４＜フィルムコート錠の安定性検討＞
以下に示す実施例７〜９を製造（１錠あたりの各成分含有量を表５に示す）し、前述の実施例６と共に、それぞれ３０錠を遮光ガラス瓶に入れ４０℃７５％相対湿度条件下にて開放して１箇月保存した。別に、前記実施例それぞれ３０錠を２５℃２０００ｌｕｘ／時間条件下にて密栓して２５日間保存し、累計１２０万ｌｕｘの光を照射した。開始時、４０℃７５％相対湿度１箇月保存後、及び２５℃２０００ｌｕｘ／時間２５日保存後のロスバスタチンカルシウムの類縁物質生成率を、ＨＰＬＣを用いて測定した。類縁物質生成率は、ロスバスタチン及びその類縁物質由来の総ピーク面積に対する面積百分率（％）として算出した。算出した各類縁物質生成率のうち最も高いものを最大の類縁物質生成率（％）として評価した。

[実施例７]
ヒプロメロース５２．５０ｇ、マクロゴール６０００９．７５ｇ、酸化チタン１２．７５ｇ、黄色三二酸化鉄０．７５ｇ、及び三二酸化鉄０．１８７５ｇを含むコーティング液を調製した。前述の実施例６の錠剤を、当該コーティング液を用いてコーティング機（アクアコータ―，フロイント産業製）によりフィルムコート錠に製した。
[実施例８]
実施例７のコーティング液で、マクロゴール６０００の代わりにトリアセチンを用いて、実施例７と同様の方法にてフィルムコート錠を得た。
[実施例９]
実施例７のコーティング液で、黄色三二酸化鉄及び三二酸化鉄を除き、実施例７と同様の方法にてフィルムコート錠を得た。

表６に示すように、実施例７〜９は遮光開放条件及び密栓曝光条件ともに最大の類縁物質生成率は０．５％を下回る結果となった。一方、実施例６は遮光開放条件では最大の類縁物質生成率は０．５％を下回る結果となったが、密栓曝光条件では最大の類縁物質生成率は０．５％を上回る結果となった。以上より、水溶性セルロース誘導体及び酸化チタン等の着色剤を含むフィルム層により被覆することにより、光に対しても、良好なロスバスタチンカルシウムの安定性を示すことが判明した。

試験例５＜錠剤の安定性検討２＞
以下に示す実施例１０〜１３のサンプルを製造（１錠あたりの各成分含有量を表７に示す）し、試験例３と同様に、安定性試験を実施した。

[実施例１０]
ロスバスタチンカルシウム７５０ｍｇ、イソマルト９９００ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース７５０ｍｇ、タルク４５０ｍｇを混合し、精製水により湿式造粒を実施した。得られた造粒物を６０℃の棚式乾燥機にて３時間乾燥し、得られた乾燥顆粒と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０００ｍｇとを混合した。前記混合物とステアリン酸マグネシウム１５０ｍｇとを混合し打錠用顆粒とした。前記打錠用顆粒をオートグラフ（株式会社島津製作所製）により１錠あたり１５０ｍｇ，φ７．５ｍｍの錠剤に圧縮成型した。
[実施例１１]
ロスバスタチンカルシウム２２５０ｍｇ、エリスリトール６９００ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース７５０ｍｇ、ケイ酸マグネシウム１２００ｍｇを混合し、精製水により湿式造粒を実施した。得られた造粒物を６０℃の棚式乾燥機にて３時間乾燥し、得られた乾燥顆粒と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３７５０ｍｇとを混合した。前記混合物とステアリン酸マグネシウム１５０ｍｇとを混合し打錠用顆粒とした。前記打錠用顆粒をオートグラフ（株式会社島津製作所製）により１錠あたり１５０ｍｇ，φ７．５ｍｍの錠剤に圧縮成型した。

[実施例１２]
ロスバスタチンカルシウム７５０ｍｇ、Ｄ−マンニトール９９００ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース７５０ｍｇ、タルク４５０ｍｇを混合し、精製水により湿式造粒を実施した。得られた造粒物を６０℃の棚式乾燥機にて３時間乾燥し、得られた乾燥顆粒と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０００ｍｇとを混合した。前記混合物とステアリン酸マグネシウム１５０ｍｇとを混合し打錠用顆粒とした。前記打錠用顆粒をオートグラフ（株式会社島津製作所製）により１錠あたり１５０ｍｇ，φ７．５ｍｍの錠剤に圧縮成型した。
[実施例１３]
ロスバスタチンカルシウム２２５０ｍｇ、Ｄ−マンニトール６９００ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース７５０ｍｇ、ケイ酸マグネシウム１２００ｍｇを混合し、精製水により湿式造粒を実施した。得られた造粒物を６０℃の棚式乾燥機にて３時間乾燥し、得られた乾燥顆粒と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３７５０ｍｇとを混合した。前記混合物とステアリン酸マグネシウム１５０ｍｇとを混合し打錠用顆粒とした。前記打錠用顆粒をオートグラフ（株式会社島津製作所製）により１錠あたり１５０ｍｇ，φ７．５ｍｍの錠剤に圧縮成型した。

表８に示すように、実施例１０〜１３は密栓条件及び開放条件ともに最大の類縁物質生成率は０．５％を下回り、ロスバスタチンカルシウムの安定性が良好であることが確認された。本試験から、本発明の医薬製剤においては、糖アルコールとしてＤ−マンニトール以外の糖アルコールを使用することができること、及び、更に他の添加剤やアルカリ化剤を追加することもできることが判明した。

試験例６＜錠剤の安定性検討３＞
以下に示す実施例１４〜１７のサンプルを製造（１錠あたりの各成分含有量を表９に示す）し、試験例３と同様に、安定性試験を実施した。

[実施例１４]
ロスバスタチンカルシウム７５０ｍｇ、イソマルト１０３５０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース７５０ｍｇを混合し、精製水により湿式造粒を実施した。得られた造粒物を６０℃の棚式乾燥機にて３時間乾燥し、得られた乾燥顆粒と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０００ｍｇとを混合した。前記混合物とステアリン酸マグネシウム１５０ｍｇとを混合し打錠用顆粒とした。前記打錠用顆粒をオートグラフ（株式会社島津製作所製）により１錠あたり１５０ｍｇ，φ７．０ｍｍの錠剤に圧縮成型した。
[実施例１５]
ロスバスタチンカルシウム２２５０ｍｇ、エリスリトール８１００ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース７５０ｍｇを混合し、精製水により湿式造粒を実施した。得られた造粒物を６０℃の棚式乾燥機にて３時間乾燥し、得られた乾燥顆粒と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３７５０ｍｇとを混合した。前記混合物とステアリン酸マグネシウム１５０ｍｇとを混合し打錠用顆粒とした。前記打錠用顆粒をオートグラフ（株式会社島津製作所製）により１錠あたり１５０ｍｇ，φ７．０ｍｍの錠剤に圧縮成型した。

[実施例１６]
ロスバスタチンカルシウム７５０ｍｇ、Ｄ−マンニトール１２６００ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース７５０ｍｇを混合し、精製水により湿式造粒を実施した。得られた造粒物を６０℃の棚式乾燥機にて３時間乾燥し、得られた乾燥顆粒とクロスポビドン７５０ｍｇとを混合した。前記混合物とステアリン酸マグネシウム１５０ｍｇとを混合し打錠用顆粒とした。前記打錠用顆粒をオートグラフ（株式会社島津製作所製）により１錠あたり１５０ｍｇ，φ７．０ｍｍの錠剤に圧縮成型した。
[実施例１７]
ロスバスタチンカルシウム２２５０ｍｇ、Ｄ−マンニトール７３５０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース７５０ｍｇを混合し、精製水により湿式造粒を実施した。得られた造粒物を６０℃の棚式乾燥機にて３時間乾燥し、得られた乾燥顆粒と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３７５０ｍｇ、アミノアクリルメタクリレートコポリマーE７５０ｍｇとを混合した。前記混合物とステアリン酸マグネシウム１５０ｍｇとを混合し打錠用顆粒とした。前記打錠用顆粒をオートグラフ（株式会社島津製作所製）により１錠あたり１５０ｍｇ，φ７．０ｍｍの錠剤に圧縮成型した。

表１０に示すように、実施例１４〜１７は密栓条件及び開放条件ともに最大の類縁物質生成率は０．５％を下回り、ロスバスタチンカルシウムの安定性が良好であることが確認された。本試験からも、本発明の医薬製剤においては、糖アルコールとしてＤ−マンニトール以外の糖アルコールを使用することができること、及び、更に他の添加剤を追加することもできることが判明した。

Claims

（Ａ）ロスバスタチン又はその塩、（Ｂ）イソマルト、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、及びマンニトールからなる群から選択される１種以上の糖アルコール、及び（Ｃ）メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される１種以上のセルロース誘導体を混合された状態で含み、実質的に結晶セルロースを含まないことを特徴とし、水溶性セルロース誘導体及び着色剤を含むコーティング層を有する、圧縮成形された錠剤の形態である医薬製剤（デンプン類、クロスカルメロースナトリウム、微粉末シリカ、又はL-アルギニンを含む医薬製剤を除く）。
（Ａ）ロスバスタチン又はその塩、（Ｂ）イソマルト、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、及びマンニトールからなる群から選択される１種以上の糖アルコール、及び（Ｃ）メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される１種以上のセルロース誘導体を混合された状態で含み、実質的に結晶セルロースを含まないことを特徴とし、含有成分の一部又は全部が湿式造粒法により造粒されている、医薬製剤（デンプン類、クロスカルメロースナトリウム、微粉末シリカ、又はL-アルギニンを含む医薬製剤を除く）。
遮光条件下、４０℃７５％相対湿度下で、密栓条件及び開放条件のいずれにおいても、１箇月保存した後の最大の類縁物質生成率が１％以下であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
遮光条件下、４０℃７５％相対湿度下で、密栓条件及び開放条件のいずれにおいても、１箇月保存した後の最大の類縁物質生成率が０．５％以下であることを特徴とする、請求項３に記載の医薬製剤。
前記（Ａ）ロスバスタチン又はその塩を医薬製剤全体に対して０．５〜３０質量％含むことを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬製剤。
前記（Ｂ）糖アルコールを医薬製剤全体に対して３０〜９５質量％含むことを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬製剤。
前記（Ｃ）のセルロース誘導体を医薬製剤全体に対して１〜５０質量％含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬製剤。
前記（Ｂ）糖アルコールが、イソマルト、エリスリトール、及びマンニトールからなる群から選択される１種以上である、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬製剤。
前記（Ｃ）のセルロース誘導体として、水溶性セルロース誘導体及び水不溶性セルロース誘導体をそれぞれ１種以上含む、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬製剤。
前記水溶性セルロース誘導体を医薬製剤全体に対して０．５〜３０質量％含み、かつ前記水不溶性セルロース誘導体を医薬製剤全体に対して１〜５０質量％含むことを特徴とする、請求項９に記載の医薬製剤。
前記（Ｂ）糖アルコールがマンニトール、前記（Ｃ）のセルロース誘導体がヒドロキシプロピルセルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬製剤。
含有成分の一部又は全部が湿式造粒法により造粒されている、請求項１又は３〜１１のいずれかに記載の医薬製剤。
前記（Ａ）ロスバスタチン又はその塩及び前記（Ｂ）糖アルコールが湿式造粒法により造粒されている、請求項２又は１２に記載の医薬製剤。
実質的にアルカリ化剤を含まないことを特徴とする、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬製剤。
圧縮成形された錠剤の形態である、請求項２〜１４のいずれかに記載の医薬製剤。
更に、水溶性セルロース誘導体及び着色剤を含むコーティング層を有する、請求項１５に記載の医薬製剤。
前記水溶性セルロース誘導体がヒプロメロース及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される１以上の成分であり、前記着色剤が、黄色三二酸化鉄、褐色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、食用黄色４号、及び食用黄色５号からなる群から選択される１以上の成分である、請求項１又は１６に記載の医薬製剤。