RO129060B1 - Compoziţie farmaceutică stabilă cu rosuvastatină calcică amorfă - Google Patents

Compoziţie farmaceutică stabilă cu rosuvastatină calcică amorfă Download PDF

Info

Publication number
RO129060B1
RO129060B1 ROA201300322A RO201300322A RO129060B1 RO 129060 B1 RO129060 B1 RO 129060B1 RO A201300322 A ROA201300322 A RO A201300322A RO 201300322 A RO201300322 A RO 201300322A RO 129060 B1 RO129060 B1 RO 129060B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
pharmaceutical composition
rosuvastatin
calcium
composition according
nucleus
Prior art date
Application number
ROA201300322A
Other languages
English (en)
Other versions
RO129060A0 (ro
Inventor
Roxana-Georgiana Potur
Lăcrămioara Ştefania Moisuc
Nicoleta Sarafinceanu
Tudor Boiţă
Lenuţa Macovei
Amalia-Diana Telişcă
Original Assignee
Antibiotice S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Antibiotice S.A. filed Critical Antibiotice S.A.
Priority to ROA201300322A priority Critical patent/RO129060B1/ro
Publication of RO129060A0 publication Critical patent/RO129060A0/ro
Priority to ES14464003.4T priority patent/ES2651103T3/es
Priority to PL14464003T priority patent/PL2805714T3/pl
Priority to PT144640034T priority patent/PT2805714T/pt
Priority to SI201430505T priority patent/SI2805714T1/en
Priority to HUE14464003A priority patent/HUE035068T2/en
Priority to RS20171225A priority patent/RS56620B1/sr
Priority to NO14464003A priority patent/NO2805714T3/no
Priority to DK14464003.4T priority patent/DK2805714T3/en
Priority to LTEP14464003.4T priority patent/LT2805714T/lt
Priority to EP14464003.4A priority patent/EP2805714B1/en
Publication of RO129060B1 publication Critical patent/RO129060B1/ro
Priority to HRP20171815TT priority patent/HRP20171815T1/hr
Priority to CY20171101266T priority patent/CY1119870T1/el

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Invenția se referă la o nouă formulă stabilă, cu rosuvastatină calcică, amorfă, bioechivalentă cu produsul inovator care conține un raport optim de sare stabilizantă, insolubilă și diluant solubil (carbonat de calciu și lactoză monohidrat), cu valori cuprinse în intervalul 1:3...1:14 (raport de masă). Stabilitatea comprimatelor este asigurată prin acoperirea nucleelor cu un film polimeric pe bază de alcool polivinilic.
Rosuvastatina este un inhibitor al hidroximetil-glutaril-coenzima A reductazei (HMGCoA), care aparține clasei statinelor. Aceasta manifestă o acțiune de reglare a nivelului lipidelor din sânge, superioară simvastatinei.
Rosuvastatina este sarea de calciu a acidului bis [(E)- 7-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-dihidroxihept-6-enoicși are următoarea formulă moleculară I:
Ca2
O)
Rosuvastatina reglează nivelul LDL-colesterolului, al apolipoproteinei B și al trigliceridelor la pacienții cu hiperlipidemie, fiind folosită în tratamentul hipercolesterolemiei primare de tip lla, dislipidemiei mixte de tip llb, hipertrigliceridemiei de tip IV și hipercolesterolemiei familiale homozigote. Prezintă, de asemenea, un rol benefic în prevenirea aterosclerozei.
Rosuvastatina este administrată oral, sub formă de sare de calciu, doza fiind exprimată în rosuvastatină bază: 10.4 mg de rosuvastatină calcică sunt echivalente cu aproximativ 10 mg de rosuvastatină bază. Medicamentul inovator se comercializează sub următoarele mărci: Crestor®, Rosuvast®, Rovartal®, Cresadex®, Rosumed® și Sinlip®.
Este cunoscut faptul că inhibitorii de HMG-CoA reductază precum rosuvastatina calcică nu sunt stabili în prezența mediului acid, a oxigenului, a luminii și a umidității. Rosuvastatina calcică se degradează, cu formarea [(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-[metil(metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il]- -(3R,5S) 3,5-dihidroxihept-6-enoicacid-3.6] lactonei (numită în mod uzual lactonă) și a unui produs de oxidare, sau se poate transforma în izomeri, în prezența luminii, în acest mod, se justifică dificultățile întâmpinate în formularea unui produs farmaceutic stabil, cu o perioadă de valabilitate mai lungă. Pentru a asigura stabilitatea rosuvastatinei calcice în forma farmaceutică, până în prezent, s-a preferat utilizarea formelor cristaline mai stabile și mai puțin higroscopice, în detrimentul celor amorfe.
în brevetul EP 1144389 B1,23.12.1999, firma AstraZeneca revendică forma polimorfă A a rosuvastatinei calcice, precum și compozițiile farmaceutice ale acesteia.
Prin brevetul EP 1663989 B1, 08.09.2009, aceeași companie protejează formele polimorfe B și Bl ale rosuvastatinei calcice, precum și compozițiile farmaceutice ale acestora.
în cererea de brevet EP 1912952 A1, 22.06.2006, Lek Pharmaceuticals revendică un process de preparare a rosuvastatinei calcice, amorfe, care premite obținerea unei substanțe cu stabilitate îmbunătățită, lipsită de impurități.
Compoziții farmaceutice, stabile, ale sărurilor acidului 7-substituit -3,5-didihdroxi-6heptenoic (cunoscuți ca inhibitori ai HMG-CoA reductazei) sunt prezentate în brevetul EP 0547000 B1, 08.12.1992, de către firma Novartis AG. Pentru stabilizare, acești compuși necesită prezența unui mediu alcalin capabil de a oferi un pH de cel puțin 8 unei soluții sau
RO 129060 Β1 dispersii apoase ale compoziției farmaceutice. Utilizarea agenților alcalinizanți (de exemplu 1 carbonarul de calciu) prezintă următorul dezavantaj esențial: sunt greu solubili în apă și reacționează cu acidul clorhidric din mediul gastric. Toți antacizii cresc pH-ul gastric și duc la 3 micșorarea biodisponibilității substanțelor active care necesită mediu acid pentru absorbție. Pe de altă parte, există și un avantaj principal al utilizării carbonatului de calciu în formularea 5 comprimatelor, datorită efectului de scădere a higroscopiei substanțelor active din imediata vecinătate a acestuia și asigurarea stabilității prin imprimarea unui pH bazic formei farmaceutice 7 în care este folosit ca excipient.
Prin brevetul EP 1223918 B1, 04.08.2000, firma Astra Zeneca AB protejează compo- 9 zițiile farmaceutice cu rosuvastatină, în care stabilitatea substanței active este îmbunătățită la adăugarea unor săruri anorganice, în care cationul este multivalent (mai precis, fosfatul de 11 calciu tribazic).
Fiind un compus greu solubil în apă, cu biodisponibilitate scăzută și făcând parte din 13 clasa biofarmaceutică II, rata de absorbție și biodisponibilitatea rosuvastatinei calcice poate fi influențată, în mod direct, de utilizarea agenților alcalinizanți și poate fi controlată prin tipul de 15 substanță activă întrebuințată (cristalină/amorfă), precum și prin rata de dizolvare în traiectul gastrointestinal. Dintre metodele de creștere a solubilității substanțelor greu solubile, menționăm 17 utilizarea de forme amorfe în asociere cu diluanți solubili, superdezagreganți și agenți de solubilizare. Conform datelor de literatură, o valoare mai mare a solubilității și o rată de dizolvare 19 mai rapidă pot determina creșterea biodisponibilității orale a substanțelor active greu solubile.
Rata de dizolvare poate fi controlată prin tipul de diluant folosit (solubil/insolubil). 21 Cercetările efectuate până în prezent au demonstrat că rata de dizolvare a substanțelor active greu solubile crește concomitent cu mărirea proporției de diluant solubil din formulă. 23
Datele de literatură prevăd utilizarea diluanților solubili precum lactoza monohidrat, în formele farmaceutice solide cu rosuvastatină calcică. în cererea de brevet EP 2464344 A2, 25
13.08.2009, firma Synthon B.V. revendică o compoziție farmaceutică cu rosuvastatină calcică, fosfat de calciu dibazic, un liant (precum celuloza microcristalină) și un diluant ușor solubil 27 (precum lactoza monohidrat).
Prin cererea de brevet WO 2008/035128 A1, compania Gedeon Richter (Ungaria) 29 protejează compozițiile farmaceutice cu rosuvastatină calcică și hidroxid de magneziu, acetat de calciu, gluconat de calciu, glicerofosfat de calciu, hidroxid de aluminiu, ca agenți stabilizanți, 31 și unul sau mai mulți exicipienți acceptabili precum lactoza monohidrat, celuloza microcristalină, PVP, crospovidona, stearatul de magneziu. 33
Datele anterioare de literatură au demonstrat, de asemenea, că stabilitatea substanței active pe parcursul perioadei de valabilitate și biodisponibilitatea acesteia depind, în mod direct, 35 de tipul de substanță activă (cristalină/amorfă) și de tipul de excipienți folosiți în formulare.
Scopul formulării constă în obținerea unei compoziții bioechivalente cu medicamentul inovator. 37 Substanța activă de tip amorf poate fi utilizată pentru a crește biodisponibilitatea orală a rosuvastatinei calcice, prin mărirea ratei de dizolvare, care se poate manifesta printr-o 39 îmbunătățire a valorilor parametrilor farmacocinetici ASC (aris de sub curbă) și Cmax (concentrația maximă). în ciuda stabilității fizice și chimice scăzute a materialului amorf, incovenient 41 care nu a permis răspândirea formelor farmaceutice cu acest tip de compuși, criteriul economic este în continuare unul puternic, formele amorfe având costuri mai mici de fabricare. 43
RO 129060 Β1 în consecință, în prezent, se identifică o mare necesitate, în domeniul industriei farmaceutice, de a dezvolta formule farmaceutice robuste și reproductibile, cu rosuvastatină calcică, amorfă, care să întrunească concomitent următoarele criterii:
- stabilizarea substanței active să fie realizată cu agenți alcalinizanți insolubili, care împiedică manifestarea proprietăților higroscopice ale substanțelor active (precum carbonatul de calciu);
- să conțină diluanți solubili (precum lactoza monohidrat), pentru a crește rata de dizolvare;
- să fie bioechivalentă cu medicamentul inovator;
- să prezinte o perioadă de valabilitate de minimum 2 ani.
Invenția se bazează pe necesitatea de a oferi o nouă compoziție farmaceutică, sub formă de comprimat, cu rosuvastatină calcică, amorfă, care prezintă solubilitate crescută și stabilitate pe perioada de valabilitate, bioechivalentă cu medicamentul inovator.
Agenții stabilizanți pot fi selectați dintr-un grup de antioxidanți, agenți de chelatare, substanțe alcalinizante și agenți fotoprotectori. Substanțele alcalinizante pot fi: sărurile metalelor alcaline (carbonatul de calciu, silicatul de sodiu) și sărurile metalelor alcalino-pământoase (carbonatul de calciu, fosfatul de calciu, acetatul de calciu, gluconatul de calciu). Pentru prezenta invenție, a fost ales, ca stabilizant, carbonatul de calciu. Raportul preferat de rosuvastatină calcică : carbonat de calciu este cuprins în intervalul 0.5:1...2:1 (raport de masă).
Datorită utilizării unui agent alcalinizant, insolubil, în imediata vecinătate a substanței active greu solubile, pentru a crește cantitatea de apă înglobată de comprimat în momentul dezagregării, s-au utilizat lactoza monohidrat și un excipient cu rol superdezintegrant.
Noutatea acestei compoziții constă în stabilirea unui raport optim între stabilizantul insolubil și diluantul solubil, care asigură formulei caracteristicile dorite: solubilitate, stabilitate pe perioada de valabilitate și bioechivalență cu medicamentul inovator. Valoarea preferată a raportului carbonat de calciu : lactoză monohidrat se situează în intervalul 1:3...1:14.
Dezagreganții potriviți pentru realizarea compoziției farmaceutice pot fi: crospovidonă, croscarmeloza sodică și polivinilpirolidona. Pentru prezenta invenție, superdezagregantul preferat este crospovidonă, într-un procent optim de 1...5%.
Lianții pot fi selectați dintre celuloza microcristalină, metilceluloză, hidroxipropilmetilceluloză, hidroxietilceluloză. Pentru prezenta compoziție, se preferă celuloza microcristalină, în proporție de 15...35%.
Lubrifianții pot fi aleși din grupul stearaților metalici (stearatul de magneziu, stearatul de calciu) și esterilor acizilor grași (acidul stearic). Lubrifiantul preferat pentru realizarea invenției este stearatul de magneziu, în proporție de 0.1...10%, mai specific 0.25...5% (procente de masă).
Comprimatele corespunzătoare prezentei invenții pot conține, în compoziția filmului de acoperire, coloranți farmaceutici precum lacurile de aluminiu și dioxidul de titan. Filmul preferat este unul polimeric apos cu alcool polivinilic, caracterizat prin lipsa oxizilor de fier și prin prezența dioxidului de titan, ca absorbant al razelor UV. Acesta oferă protecție foarte bună împotriva umidității, prezintă elasticitate excelentă, adeziune și fotostabilitate.
Compoziția farmaceutică poate fi preparată folosind un proces de comprimare directă, care asigură stabilitatea rosuvastatinei amorfe, prin absența solvenților de granulare. învelișul comprimatului este aplicat folosind tehnica sprayerii sub formă de suspensie apoasă.
Comprimatele corespunzătoare prezentei invenții sunt formulate în vederea administrării umane, pentru tratarea hiperproteinemiei, a hipercolesterolemiei și a aterosclerozei.
RO 129060 Β1
Prezenta invenție se definește în continuare, prin referire la următoarele exemple.
Exemplul 1. Compoziție farmaceutică cu rosuvastatină calcică, amorfă
Ingrediente Cantitate mg/comprimat
Rosuvastatină calcică, amorfă* 5.2
Carbonat de calciu 10.4
Lactoză monohidrat 104
Crospovidonă 7.5
Celuloză microcristalină 37.6
Stearat de magneziu 1.5
Film Alcool polivinilic parțial hidrolizat Dioxid de titan 5
* echivalent cu 5 mg de rosuvastatină
Exemplul 2. Compoziție farmaceutică cu rosuvastatină calcică, amorfă
Ingrediente Cantitate mg/comprimat
Rosuvastatină calcică, amorfă* 10.4
Carbonat de calciu 10.4
Lactoză monohidrat 104
Crospovidonă 7.5
Celuloză microcristalină 16.2
Stearat de magneziu 1.5
Film Alcool polivinilic parțial hidrolizat Dioxid de titan 5
* echivalent cu 10 mg de rosuvastatină
Exemplul 3. Compoziție farmaceutică cu rosuvastatină calcică, amorfă 29
Ingrediente Cantitate mg/comprimat
Rosuvastatină calcică, amorfă* 20.8
Carbonat de calciu 20.8
Lactoză monohidrat 208
Crospovidonă 15
Celuloză microcristalină 32.4
Stearat de magneziu 3
Film Alcool polivinilic parțial hidrolizat Dioxid de titan 10
* echivalent cu 20 mg de rosuvastatină
RO 129060 Β1
Exemplul 4. Compoziție farmaceutică cu rosuvastatină calcică, amorfă
Ingrediente Cantitate mg/comprimat
Rosuvastatină calcică, amorfă* 41.6
Carbonat de calciu 20.8
Lactoză monohidrat 208
Crospovidonă 15
Celuloză microcristalină 11.6
Stearat de magneziu 3
Film Alcool polivinilic parțial hidrolizat Dioxid de titan 10
* echivalent cu 40 mg de rosuvastatină
Studiile de eliberare in vitro a substanței active din formulele testate (T) și din medicamentul de referință (R) s-au efectuat folosind o metodă HPLC, validată, în condiții corespunzătoare PhEur1: aparatul II (palete), viteză de rotație 75 rpm, 900 ml de mediu de dizolvare cu 3 valori ale pH-ului (0.1 N HCI cu pH 1.2, tampon fosfat cu pH 4.5 și tampon fosfat cu pH 6.8). Rezultatele sunt ilustrate în fig. 1...4, care reprezintă:
- fig. 1, profiluri de dizolvare pentru formula testată T 5 mg și medicamentul inovator R 5 mg, în mediu tampon fosfat cu pH 6.8;
- fig. 2, profiluri de dizolvare pentru formula testată T 10 mg și medicamentul inovator R 10 mg, în mediu tampon fosfat cu pH 6.8;
- fig. 3, profiluri de dizolvare pentru formula testată T 20 mg și medicamentul inovator R 20 mg, în mediu tampon fosfat cu pH 6.8, tampon fosfat cu pH 4.5, 0.1 N HCI cu pH 1.2;
- fig. 4, profiluri de dizolvare pentru formula testată T 40 mg și medicamentul inovator R 40 mg, în mediu tampon fosfat cu pH 6.8.
Factorul de similaritate (f2) a fost calculat pentru a compara profilurile de dizolvare ale medicamentului testat și ale referinței (tabelul 1).
Tabelul 1
Valorile factorului de similaritate (f2) pentru dizolvarea în cele trei medii (pH 1.2, 4.5 și 6.8)
Valoare pH f2 (%)
6.8 f2 T vs. R 5 mg 66.15
6.8 f2 T vs. R 10 mg 52.34
6.8 f2 T vs. R 20 mg 81.58
6.8 f2 T vs. R 40 mg 58.16
4.5 f2 T vs. R 20 mg 57.62
1.2 f2 T vs. R 20 mg 82.70
Rezultatele demonstrează o similaritate foarte bună între comportamentul in vitro al formulei corespunzătoare prezentei invenții și al medicamentul original (f2 > 50%), în toate mediile testate.
European Pharmacopoeia
RO 129060 Β1
Stabilitatea comprimatelor a fost testată, conform prevederilor ghidurilor ICH. Tabletele 1 au fost ambalate în blistere opace OPA/A1/PVC-AI2, cu o rată de transmitere a oxigenului și a umidității foarte scăzute. Folosind o metodă HPLC validată, s-au măsurat nivelurile de lactonă 3 și impuritățile totale, formate la păstrarea pe o perioadă de 12 luni, în condiții normale de temperatură și umiditate (25°C/60% UR3, Αή) și de 6 luni în condiții accelerate (40°C/60% UR, 5 Ă2). Rezultatele au fost comparate cu cele obținute pentru comprimate la momentul preparării (To) și cu cele obținute pentru substanța activă, amorfă (tabelul 2). 7
Tabelul 2
Valori obținute pentru parametrul substanțe înrudite 9
Substanțe înrudite Rosuvastatină calcică, amorfă Exemplul 1 (Doza 5 mg) Exemplul 2 (Doza 10 mg) Exemplul 3 (Doza 20 mg) Exemplul 4 (Doza 40 mg)
To A1 A2 To A1 a2 To A1 a2 To A1 a2
Lactonă, % 0.010 0.016 0.066 0.177 0.018 0.085 0.184 0.021 0.093 0.184 0.024 0.095 0.195
Impurități totale, % 0.150 0.072 0.255 0.340 0.084 0.273 0.347 0.074 0.279 0.360 0.085 0.298 0.370
Nivelul maxim de lactonă s-a dezvoltat după șase luni de păstrare în condiții accelerate (40°C/60%UR), până la o valoare maximă de 0.195%, pentru doza de 40 mg. 19
Comparând valoarea conținutului de lactonă din exemplele prezentate, cu cea din substanța activă (0.010 %) și cea obținută pentru comprimate la momentul preparării (0.024%), 21 s-a observat doar o ușoară creștere a încărcăturii de la materia primă la produsul finit.
Extrapolarea stabilității de la 12 luni la 24 luni de păstrare în condiții normale este 23 posibilă, conform legislației în vigoare, deoarece nu s-au observat modificări semnificative ale valorilor parametrilor testați la păstrarea pe o perioadă de șase luni, în condiții accelerate de 25 temperatură și umiditate. Datele de stabilitate pe termen lung au demonstrat posibilitatea păstrării comprimatelor la temperatura camerei, pe o perioadă de doi ani, în ambalaj cu rată 27 scăzută de transmitere a oxigenului și a umidității.
Agentul stabilizant, alcalinizant, filmul cu alcool polivinilic și ambalajul cu rată scăzută 29 de transmisie a oxigenului și a umidității au avut un efect cumulativ în asigurarea stabilității produsului. 31
Pentru a demonstra similaritatea comportamentului in vivo cu produsul inovator (Crestor®, Astra Zeneca), s-a implementat un studiu monodoză, dublu încrucișat, în condiții â 33 jeun, pe 28 de voluntari sănătoși, de rasă caucaziană, de ambele sexe. în acest mod, s-a putut compara nivelul de absorbție al rosuvastatinei, la administrarea unui singur comprimat de 20 mg 35 și evalua siguranța și toleranța medicamentului testat.
Rezultatele studiului sunt prezentate în tabelele 3 și 4. 37 2 Blister format din sudarea unei folii de aluminiu, laminată cu OPA (poliamidă) și PVC (polivinilclorură) sudată cu o altă folie subțire de aluminiu, laminată cu PVC/PVDC 3 Umiditate relativă
RO 129060 Β1
Tabelul 3
Sumarul parametrilor farmacocinetici pentru rosuvastatină
Parametri Test Referință
Media ± Deviația standard Coeficient de variație % Media ± Deviația standard Coeficient de variație %
Cmax (ng/ml) 8.44 ± 5.56 65.87 9.16 ±8.49 92.66
AUCIast (ng*h/ml) 74.23 ±41.59 56.03 73.60 ±47.01 63.88
AUCtotal (ng*h/ml) 78.73 ±42.78 54.34 78.75 ±49.59 62.96
AUCe (%) 6.57 ±3.96 60.33 7.23 ±4.44 61.39
Tmax (h) 3.46 ±1.51 43.67 3.50 ± 1.63 46.71
thalf (h) 20.20 ± 10.07 49.82 21.05 ± 10.79 51.27
Kel (h-l) 0.04 ±0.02 4.03 0.04 ± 0.02 49.79
Tabelul 4
Parametrii logaritmați pentru produsul testat și pentru referință
'-'max AUC0, AUCo
Point estimates (%) 106 105 105
90% CI 91.065...123.42 93.012...118.84 93.012...118. 184
Nu s-au observat efecte secundare și nici diferențe relevante între profilurile de siguranță ale medicamentului testat și ale referinței, la administrarea â jeun a unui singur comprimat de rosuvastatină de 20 mg.

Claims (9)

Revendicări 1
1. 7, caracterizat prin:27
a. comprimarea amestecului de pulberi;
b. filmarea nucleelor cu un film fără oxizi de fier, cu o încărcare de 2...10%, preferabil, de 29
1. Compoziție farmaceutică nouă, sub formă de comprimat, caracterizată prin aceea 3 că are în conținut rosuvastatină calcică, amorfă, carbonat de calciu, ca agent stabilizant, și lactoză monohidrat, ca diluant solubil, filmată cu un înveliș pe bază de alcool polivinilic, lipsit de 5 oxizi de fier, în proporții specifice, care permit obținerea următoarelor atribute de calitate ale comprimatului: 7
- biodisponibilitate crescută, rată controlată de dizolvare în tractul gastrointestinal și bioechivalență cu produsul inovator; 9
- stabilitate pe parcursul perioadei de valabilitate, cu valoarea conținutului de lactonă de maximum 0.2%. 11
2. Compoziție farmaceutică nouă, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că valoarea raportulului de masă dintre carbonatul de calciu și lactoza monohidrat este de 13 1:3...1:14.
3.. .4%.
3.467.. .13.867%.17
3. Compoziție farmaceutică nouă, conform revendicărilor 1 și 2, caracterizată prin 15 aceea că rosuvastatina calcică este prezentă în nucleu în proporție de 2...20%, preferabil, de
4. Compoziție farmaceutică nouă, conform revendicărilor 1 ...3, caracterizată prin aceea că lactoza monohidrat este prezentă în nucleu în proporție de 30...60%.19
5. Compoziție farmaceutică nouă, conform revendicărilor 1...4, caracterizată prin aceea că celuloza microcristalină este prezentă în nucleu în proporție de 15...35%.21
6. Compoziție farmaceutică nouă, conform revendicărilor 1...5, caracterizată prin aceea că crospovidona este prezentă în nucleu în proporție de 1...5%.23
7. Compoziție farmaceutică nouă, conform revendicărilor 1...6, caracterizată prin aceea că stearatul de magneziu este prezent în nucleu în proporție de 0.25...5%.25
8. Proces de fabricație a compoziției stabile cu rosuvastatină, conform revendicărilor
9. Compoziție farmaceutică nouă, conform revendicărilor 1 ...8, caracterizată prin aceea 31 că nucleul conține 1...40 mg rosuvastatină, în mod particular, 5, 10, 20 și 40 mg.
ROA201300322A 2013-04-25 2013-04-25 Compoziţie farmaceutică stabilă cu rosuvastatină calcică amorfă RO129060B1 (ro)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ROA201300322A RO129060B1 (ro) 2013-04-25 2013-04-25 Compoziţie farmaceutică stabilă cu rosuvastatină calcică amorfă
EP14464003.4A EP2805714B1 (en) 2013-04-25 2014-02-20 Stable pharmaceutical composition comprising amorphous rosuvastatin calcium
RS20171225A RS56620B1 (sr) 2013-04-25 2014-02-20 Stabilna farmaceutska kompozicija koja obuhvata amorfni rosuvastatin-kalcijum
PL14464003T PL2805714T3 (pl) 2013-04-25 2014-02-20 Stabilna kompozycja farmaceutyczna zawierająca amorficzną rosuwastatynę wapnia
PT144640034T PT2805714T (pt) 2013-04-25 2014-02-20 Composição farmacêutica estável contendo rosuvastatina cálcica amorfa
SI201430505T SI2805714T1 (en) 2013-04-25 2014-02-20 A stable pharmaceutical composition comprising amorphous rosuvastatin calcium
HUE14464003A HUE035068T2 (en) 2013-04-25 2014-02-20 A stable pharmaceutical formulation containing amorphous rosuvastatin calcium
ES14464003.4T ES2651103T3 (es) 2013-04-25 2014-02-20 Composición farmacéutica estable que comprende rosuvastatina de calcio amorfa
NO14464003A NO2805714T3 (ro) 2013-04-25 2014-02-20
DK14464003.4T DK2805714T3 (en) 2013-04-25 2014-02-20 STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPREHENSIVE AMORF ROSUVASTATIN CALCIUM
LTEP14464003.4T LT2805714T (lt) 2013-04-25 2014-02-20 Stabili farmacinė kompozicija, apimanti amorfinį kalcio rozuvastatiną
HRP20171815TT HRP20171815T1 (hr) 2013-04-25 2017-11-22 Stabilni farmaceutski pripravak koji sadrži amorfni rosuvastatin-kalcij
CY20171101266T CY1119870T1 (el) 2013-04-25 2017-12-04 Σταθερη φαρμακευτικη συνθεση που περιλαμβανει αμορφη ροσουβαστατινη ασβεστιου

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ROA201300322A RO129060B1 (ro) 2013-04-25 2013-04-25 Compoziţie farmaceutică stabilă cu rosuvastatină calcică amorfă

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RO129060A0 RO129060A0 (ro) 2013-12-30
RO129060B1 true RO129060B1 (ro) 2014-11-28

Family

ID=49769837

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA201300322A RO129060B1 (ro) 2013-04-25 2013-04-25 Compoziţie farmaceutică stabilă cu rosuvastatină calcică amorfă

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP2805714B1 (ro)
CY (1) CY1119870T1 (ro)
DK (1) DK2805714T3 (ro)
ES (1) ES2651103T3 (ro)
HR (1) HRP20171815T1 (ro)
HU (1) HUE035068T2 (ro)
LT (1) LT2805714T (ro)
NO (1) NO2805714T3 (ro)
PL (1) PL2805714T3 (ro)
PT (1) PT2805714T (ro)
RO (1) RO129060B1 (ro)
RS (1) RS56620B1 (ro)
SI (1) SI2805714T1 (ro)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104473899B (zh) * 2014-12-19 2017-10-03 河南润弘制药股份有限公司 一种瑞舒伐他汀钙片剂及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU9203780D0 (en) * 1991-12-12 1993-03-29 Sandoz Ag Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them
GB9900339D0 (en) 1999-01-09 1999-02-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0001621D0 (en) 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
UY28501A1 (es) 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
WO2006134604A1 (en) * 2005-06-15 2006-12-21 Hetero Drugs Limited Combination composition of cholesterol absorption inhibitor and 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme a (hmg-coa) reductase inhibitor
US9150518B2 (en) 2005-06-24 2015-10-06 Lek Pharmaceuticals, D.D. Process for preparing amorphous rosuvastatin calcium of impurities
HU227610B1 (en) 2006-09-18 2011-09-28 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical compositions containing rosuvastatin potassium
WO2009024889A2 (en) * 2007-08-21 2009-02-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition comprising a hmg-coa reductase inhibitor and ezetimibe
MX2010013834A (es) * 2008-06-27 2011-02-21 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Composiciones farmaceuticas de calcio de rosuvastatina.
EA201270269A1 (ru) * 2009-08-13 2012-09-28 Синтон Б.В. Фармацевтическая таблетка, содержащая розувастатин кальция

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20171815T1 (hr) 2018-03-09
ES2651103T3 (es) 2018-01-24
SI2805714T1 (en) 2018-04-30
CY1119870T1 (el) 2018-06-27
PT2805714T (pt) 2017-12-15
RO129060A0 (ro) 2013-12-30
DK2805714T3 (en) 2017-12-11
EP2805714B1 (en) 2017-10-25
HUE035068T2 (en) 2018-05-02
LT2805714T (lt) 2018-02-26
PL2805714T3 (pl) 2018-03-30
EP2805714A1 (en) 2014-11-26
RS56620B1 (sr) 2018-02-28
NO2805714T3 (ro) 2018-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2213608C (en) Pharmaceutical composition stabilized with a basic agent
JP2015078238A (ja) １種または複数のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む安定的な医薬組成物
US9399064B2 (en) Pitavastatin-containing preparation and method for producing same
MX2014009833A (es) Composicion farmaceutica de administracion oral.
BRPI0620790A2 (pt) formulação complexa que compreende cansilato de amlodipina e sinvastatina e método para a sua preparação
KR102517765B1 (ko) 로수바스타틴 및 에제티미브를 포함하는 제약 조성물 및 그의 제조 방법
EA015682B1 (ru) Фармацевтическая композиция
JP6320260B2 (ja) 医薬組成物
JP2020059742A (ja) ロスバスタチンカルシウムを含有する錠剤
US9050326B2 (en) Amido derivatives-contained pharmaceutical composition
RO129060B1 (ro) Compoziţie farmaceutică stabilă cu rosuvastatină calcică amorfă
RU2628538C2 (ru) Композиция, включающая амлодипин и лозартан, имеющая улучшенную стабильность
EP3700509A1 (en) Color stable fixed dose tablet combination of ibuprofen and paracetamol
US20120165386A1 (en) Stable oral pharmaceutial composition of atorvastatin
KR101098597B1 (ko) 에이취엠지-코에이 환원효소 억제제를 함유하는 안정한 약제학적 조성물
WO2010140992A1 (en) Stable pharmaceutical compositions containing rosuvastatin calcium
WO2009091346A2 (en) Stable pharmaceutical formulation and preparation methods
RU2614728C2 (ru) Фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая статин
US20190070167A1 (en) Pitavastatin containing preparation and method for producing same
JP2018027987A (ja) 医薬組成物
JP2017007964A (ja) ロスバスタチンカルシウムの安定性が向上した錠剤
JP2003095939A (ja) 安定なプラバスタチンナトリウム錠