JP2016065028A - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ロスバスタチンまたはその塩と、塩基性アミノ酸と、を含む医薬組成物であり、前記塩基性アミノ酸が、アルギニン、ヒスチジンまたはトリプトファンであることが好ましく、前記ロスバスタチンまたはその塩の含有量が、前記塩基性アミノ酸に対して5〜200重量%であることがさらに好ましい。
【選択図】なし
Description
本発明の医薬組成物は、ロスバスタチンまたはその塩と、塩基性アミノ酸と、を含むことを特徴とする。
医薬組成物の全重量に対するロスバスタチンカルシウムの含有量は、2重量%以上
20重量%以下であることが好ましく、3重量%以上15重量%以下であることがさ
らに好ましい。
本発明の医薬組成物は、塩基性アミノ酸を含有することが好ましい。塩基性アミノ酸は安定化剤として作用し、ロスバスタチンカルシウムからの類縁物質の生成を抑制し得る。基性アミノ酸は、α位のアミノ基のほかに、塩基性を示す残基をもつアミノ酸のことをいう。また、その水溶液又は分散液は塩基性を示し、例えば5%水溶液でpH>7を示すものをいう。本発明でいう塩基性アミノ酸はD体、L体およびDL体を含む。
プラスチック蓋で密栓されガラス瓶に入ったロスバスタチンカルシウムと表1に記載されている各安定化剤との配合比率が1:5である混合物のうち、ロスバスタチン25mgに相当する量にアセトニトリルを加えて正確に25mLとした。この液のうち5mLを正確に量り、水を加えて正確に20mLとし、孔径0.45μm以下のメンブランフィルターで濾過し、濾液を試料溶液とした。
ここでいう定量用ロスバスタチンカルシウムとは、USP Draft「Rosuvastatin calcium」に準じて定量するとき、換算した脱水物に対し,ロスバスタチン(C22H27FN3O6S)の含有率が99.5%以上であるものをいう。
総類縁物質総量(%)=試料溶液のピークのうち、ロスバスタチン及び溶媒を除くピークであり、かつ、ピーク面積が0.05%以上であるピークの面積の和(総類縁物質量)÷標準溶液のロスバスタチンのピーク面積
検出器: 紫外吸光光度計(測定波長 242nm)、(H−Classシステム waters社製)
カラム: 内径3.0mm、長さ15cmのステンレス管に3μmの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填
カラム温度 40℃付近の一定温度
移動相A: 1%トリフルオロ酢酸/水/アセトニトリル(1:70:29)
移動相B: 1%トリフルオロ酢酸/水/アセトニトリル(1:24:75)
流量: 0.75mL/min
なお、勾配スケジュールについては表2に示す。
本発明の医薬組成物は、通常、医薬組成物に用いることができるその他の成分を目的に応じて特に制限はなく適宜選択することができ、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤などが挙げられる。
また、本発明の医薬組成物は、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、製剤分野において通常使用される賦形剤を添加することもできる。賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、D−マンニトール、白糖、麦芽糖(マルトース)、果糖、ブドウ糖、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース等の糖類等を用いることができる。これらの賦形剤は、単独で又は複数組み合わせて使用できる。
賦形剤の含有量は、医薬組成物の全重量に対して20重量%以上80重量%以下であることが好ましく、30重量%以上75重量%以下であることがさらに好ましい。また、賦形剤としてD−マンニトールを用いる場合は、D−マンニトールの含有量は、医薬組成物の全重量に対して30重量%以上75重量%以下であることが好ましく、35重量%以上70重量%以下であることがさらに好ましい。
また、本発明の医薬組成物は、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、製剤分野において通常使用される崩壊剤を添加することもできる。崩壊剤として、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポピドン、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
また、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いる場合は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、医薬組成物の全重量に対して、10重量%以上30重量%以下であることが好ましく、15重量%以上25重量%以下であることがさらに好ましい。
また、崩壊剤としてクロスポピドンを用いる場合は、クロスポピドンの含有量は、医薬組成物の全重量に対して、2重量%以上10重量%以下であることが好ましく、4重量%以上6重量%以下であることがさらに好ましい。
また、本発明の医薬組成物は、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、製剤分野において通常使用される滑沢剤を添加することもできる。滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバロウ、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム等が挙げられる。
本医薬組成物は、固形、半固形、液状、いずれの状態の製剤でもよい。より具体的には、錠剤、フィルムコート錠、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤等の経口投与剤であってもよいが、錠剤であるが好ましい。
本医薬組成物のpH値は、約150mgの医薬組成物を精製水3.3mLに懸濁し、5重量%に調整した懸濁液のpH値をpHメータ F−52(堀場製作所社製)を用いて測定した値であることを意味する。
本医薬組成物のpH値は、類縁物質を抑制し安定性が向上するという観点から、pH値が6以上12以下であることが好ましい。
本医薬組成物の投与量は、患者の重篤度、年齢にもよるが、成人1日あたりの投与量は、ロスバスタチンカルシウムが2.5mg〜20mgとなる量である。
本医薬組成物の製造方法は、発明の効果を阻害しない限り特に制限されない。以下において、錠剤からなる医薬組成物の製造例を示す。錠剤は、直接打錠法で製造されることができ、第一混合工程、第二混合工程、打錠工程を含み得る。「直接打錠法」とは、原料粉末を直接圧縮成形することにより製剤化する方法である。
第一混合工程は、ロスバスタチンカルシウムと安定化剤と賦形剤と崩壊剤とを混合して粉末混合物を得る工程である。混合の方法としては、ロスバスタチンカルシウムと安定化剤と賦形剤と崩壊剤とが混合される限り、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができ、例えば、タンブラー型混合機などが挙げられる。
第二混合工程は、第一混合工程で得られた粉末混合物に、滑沢剤を添加して混合して混合粉末を得る工程である。混合の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができ、例えば、タンブラー型混合機などが挙げられる。
打錠工程は、第二混合工程で得られた混合粉末を充填して圧縮成形して医薬組成物を作製する工程である。打錠の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができ、例えば、ロータリー打錠機、油圧プレス機、単発打錠機などが挙げられる。
表5に示す通り、ロスバスタチンカルシウム5.20mgとL−アルギニン3.00mgと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース30.00mgとD−マンニトール102.50mgとクロスポピドン7.50mgとをタンブラー型混合機(昭和化学機械工作所社製)に入れ、10分混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム1.80mgをタンブラー型混合機(昭和化学機械工作所製)に入れ、2分混合し、均質な粉末混合物を得た。
上記記載した方法によりpH値を測定したところ、pH9.82であった。
表5に示す通り、L−アルギニン11.5mg、D−マンニトール94.0mgの添加量を変えた以外は、実施例1と同様にして錠剤を作製した。
表5に示す通り、L−アルギニン22.5mg、D−マンニトール83.0mgの添加量を変えた以外は、実施例1と同様にして錠剤を作製した。
表5に示す通り、L−アルギニン50.0mg、D−マンニトール55.5mgの添加量を変えた以外は、実施例1と同様にして錠剤を作製した。
表5に示す通り、実施例5の錠剤は、実施例1の錠剤(素錠)にフィルムコートを有する点で実施例1とは異なる。
なお、実施例5の錠剤は、表5に示す通り、実施例1の組成に加え、フィルムコート成分として、ヒプロメロース、濃グリセリン、酸化チタン、黄色三二酸化鉄をさらに含む。
表5に示す通り、実施例1の錠剤でL−アルギニンを添加せず、D−マンニトールを105.50mg添加した以外は、実施例1と同様にして錠剤を作製した。
表5に示す通り、実施例1の錠剤でL−アルギニン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、D−マンニトールを添加せず、その代わりに第三リン酸カルシウムを11.50mg、結晶セルロース30.0mg、乳糖水和物94.0mgを添加した以外は、実施例1と同様にして錠剤を作製した。
比較例3のロスバスタチンカルシウムを含有する錠剤は、ロスバスタチンカルシウムを主薬とする先発製剤である市販の「クレストール(登録商標)錠5mg」(アストラゼネカ株式会社製)である。「クレストール(登録商標)錠5mg」は、素錠の成分組成が異なることに加え、フィルムコートを有する錠剤である点で実施例1〜4と比較例1及び2とは異なる。なお、比較例3の錠剤は、表5に示す通り、比較例2の組成に加え、フィルムコート成分として、ヒプロメロース、トリアセチン、酸化チタン、三二酸化鉄をさらに含む。
各実施例及び比較例で作製した錠剤の安定性を、以下のように評価した。
作製した錠剤をポリエチレン瓶に入れてポリプロピレンキャップで密栓したもの(シリカゲル封入)を、55℃、75%RH条件下で2週間又は1ヶ月間保存した後、下記測定方法を用いてロスバスタチンカルシウムの類縁物質の総量の増加率を測定した。結果を表6に示す。
なお、類縁物質の総量の増加率は、(55℃、75%RH条件下で2週間又は1ヶ月間保存した後の類縁物質の総量)−(開始時の類縁物質の総量)で算出される。
得られた錠剤(1錠につきロスバスタチンカルシウムを5.2mg含有)を5錠(5.2(mg)×5(錠)=26.0mg)とり、水/アセトニトリル/メタノール混液(2:1:1)15mLを加えてよく振り混ぜ、水/アセトニトリル/メタノール混液(2:1:1)を加えて正確に25mLとした後、孔径0.45μm以下のメンブランフィルターで濾過し、濾液を試料溶液とした。
ロスバスタチンカルシウムの類縁物質の総量は、下記の式により算出した。
総類縁物質総量(%)=試料溶液のピークのうち、ロスバスタチン及び溶媒を除くピークであり、かつ、ピーク面積が0.01%以上であるピークの面積の和(総類縁物質量)÷標準溶液のロスバスタチンのピーク面積
検出器: 紫外吸光光度計(測定波長 240nm)、(SPD−20A型 島津製作所社製)
カラム: 内径4.6mm、長さ25cmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填
カラム温度 30℃付近の一定温度
移動相A: リン酸二水素ナトリウム二水和物7.80gを水1000mLに溶かし、リン酸を加えてpH2.0に調整
移動相B: アセトニトリル/メタノール混液(1:1)
流量: 1.2mL/min
なお、勾配スケジュールについては表7に示す。
Claims (4)
- ロスバスタチンまたはその塩と、塩基性アミノ酸と、を含む医薬組成物。
- 前記塩基性アミノ酸が、アルギニン、ヒスチジンまたはトリプトファンである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ロスバスタチンまたはその塩の含有量が、前記塩基性アミノ酸に対して5〜200重量%である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が錠剤である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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