JP2024067030A - ミラベグロン含有放出制御医薬組成物及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】 ミラベグロンまたはその製薬学的に許容される塩、親水性基剤としてトレハロース、イソマルト、エリスリトール、グルコノ－δ－ラクトン、結晶セルロース、ステアリン酸ポリオキシル４０、及びショ糖脂肪酸エステルから成る群より選択される１種以上の添加剤、及びハイドロゲルを形成する高分子としてポリエチレンオキサイドを含有してなる、放出制御医薬組成物を提供することを目的とする。【解決手段】 ミラベグロンまたはその製薬学的に許容される塩、親水性基剤としてトレハロース、イソマルト、エリスリトール、グルコノ－δ－ラクトン、結晶セルロース、ステアリン酸ポリオキシル４０、及びショ糖脂肪酸エステルから成る群より選択される１種以上の添加剤、及びハイドロゲルを形成する高分子としてポリエチレンオキサイドを含有してなる、放出制御医薬組成物を提供する。【選択図】図１
Description
本発明は、ミラベグロンを含有する放出制御医薬組成物に関する。
ミラベグロンは、化学名（Ｒ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－４’－［２－［（２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）アミノ］エチル］酢酸アニリドであり、ミラベグロンを有効成分とする錠剤は、過活動膀胱治療薬であることが知られており、ベタニス（登録商標）錠２５ｍｇ／５０ｍｇとして販売されている（非特許文献１）。
効能・効果は「過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁」であり、用法・用量は、通常、成人にはミラベグロンとして５０ｍｇを１日１回食後に経口投与する、という薬剤である。
特許文献１には、通常製剤と有効性は同等以上であり、食餌摂取の制限が無いミラベグロンまたはその製薬学的に許容される塩を含有する放出制御医薬組成物、並びに該組成物の製造方法に関する発明が記載されている。
添付文書「ベタニス錠２５ｍｇ／５０ｍｇ」、２０２１年８月改訂（第２版）
本発明の目的は、ミラベグロンを含有する放出制御医薬組成物を提供することにある。
本発明の発明者らは、ミラベグロンまたはその製薬学的に許容される塩及びハイドロゲルを形成する高分子としてポリエチレンオキサイドを含有するミラベグロン含有医薬組成物において、親水性基剤としてトレハロース、イソマルト、エリスリトール、グルコノ－δ－ラクトン、結晶セルロース、ステアリン酸ポリオキシル４０、及びショ糖脂肪酸エステルから成る群より選択される１種以上の添加剤を含有することで、ミラベグロンを含有する放出制御医薬組成物を提供できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、
（１）ミラベグロンまたはその製薬学的に許容される塩、親水性基剤としてトレハロース、イソマルト、エリスリトール、グルコノ－δ－ラクトン、結晶セルロース、ステアリン酸ポリオキシル４０、及びショ糖脂肪酸エステルから成る群より選択される１種以上の添加剤、及びハイドロゲルを形成する高分子としてポリエチレンオキサイドを含有してなる、放出制御医薬組成物、
（２）親水性基剤がトレハロース、エリスリトール、グルコノ－δ－ラクトン、及びステアリン酸ポリオキシル４０から成る群より選択される１種以上の添加剤である、前記（１）に記載の放出制御医薬組成物、
（３）ポリエチレンオキサイドの平均分子量が２００万、または２％水溶液２５℃の粘度が２０００ｍＰａ・ｓ以上４０００ｍＰａ・ｓ以下である、前記（１）に記載の放出制御医薬組成物、
（４）親水性基剤がイソマルトであり、ポリエチレンオキサイドの平均分子量が２００万、または２％水溶液２５℃の粘度が２０００ｍＰａ・ｓ以上４０００ｍＰａ・ｓ以下である、前記（１）に記載の放出制御医薬組成物、
（５）１単位組成物あたりのミラベグロンの配合量を１とするとき、イソマルトの配合量が０．５～２０である、前記（４）に記載の放出制御医薬組成物、
（６）さらにショ糖脂肪酸エステルを含む、前記（４）に記載の放出制御医薬組成物、
（７）フィルムコーティング錠である、前記（１）～（６）に記載の放出制御医薬組成物、
に関するものである。
（１）ミラベグロンまたはその製薬学的に許容される塩、親水性基剤としてトレハロース、イソマルト、エリスリトール、グルコノ－δ－ラクトン、結晶セルロース、ステアリン酸ポリオキシル４０、及びショ糖脂肪酸エステルから成る群より選択される１種以上の添加剤、及びハイドロゲルを形成する高分子としてポリエチレンオキサイドを含有してなる、放出制御医薬組成物、
（２）親水性基剤がトレハロース、エリスリトール、グルコノ－δ－ラクトン、及びステアリン酸ポリオキシル４０から成る群より選択される１種以上の添加剤である、前記（１）に記載の放出制御医薬組成物、
（３）ポリエチレンオキサイドの平均分子量が２００万、または２％水溶液２５℃の粘度が２０００ｍＰａ・ｓ以上４０００ｍＰａ・ｓ以下である、前記（１）に記載の放出制御医薬組成物、
（４）親水性基剤がイソマルトであり、ポリエチレンオキサイドの平均分子量が２００万、または２％水溶液２５℃の粘度が２０００ｍＰａ・ｓ以上４０００ｍＰａ・ｓ以下である、前記（１）に記載の放出制御医薬組成物、
（５）１単位組成物あたりのミラベグロンの配合量を１とするとき、イソマルトの配合量が０．５～２０である、前記（４）に記載の放出制御医薬組成物、
（６）さらにショ糖脂肪酸エステルを含む、前記（４）に記載の放出制御医薬組成物、
（７）フィルムコーティング錠である、前記（１）～（６）に記載の放出制御医薬組成物、
に関するものである。
本発明によれば、ミラベグロンを含有する放出制御医薬組成物を提供することができる。
本明細書における「徐放性」とは、医薬組成物の平均溶出率が３０分時点で８５％以下であることを示す。
本明細書における「放出制御医薬組成物」とは、経口投与用である。
本明細書における「ゲル化率」とは、錠剤中のゲルを形成した部分の割合を示し、高いゲル化率とは、ある態様として、７０％以上１００％未満である。
ゲル化率を算出する方法は、特に限定しないが、例えば、円形錠の質量（Ｗｉｎｉ）を測定後、２００ｍＬのガラスビーカーに投入し、ｐＨ６．８緩衝液（溶出試験第２液）を２００ｍＬ加え、３７±０．５℃にて２時間静置後、ゲル化した錠剤を取り出し、ゲル層を剥離後、ゲル化していない部分の質量（Ｗｏｂｓ）を測定し、以下の数式１を用いて算出する方法が挙げられる。
ゲル化率を算出する方法は、特に限定しないが、例えば、円形錠の質量（Ｗｉｎｉ）を測定後、２００ｍＬのガラスビーカーに投入し、ｐＨ６．８緩衝液（溶出試験第２液）を２００ｍＬ加え、３７±０．５℃にて２時間静置後、ゲル化した錠剤を取り出し、ゲル層を剥離後、ゲル化していない部分の質量（Ｗｏｂｓ）を測定し、以下の数式１を用いて算出する方法が挙げられる。
本発明のミラベグロン含有放出制御医薬組成物は、４時間以上の持続的薬物放出が可能な製剤である。その溶出挙動は、例えば、日本薬局方溶出試験法のパドル法（回転数５０ｒｐｍ）で測定した際に、ある態様として、３６０分時点で８０％以下かつ７２０分時点で４０％以上であり、ある態様として、３６０分時点で７５％以下かつ７２０分時点で８５％以上である。
本明細書におけるＤ９０とは、レーザー回折法により測定した体積基準の粒子径をいう。原理的には、一定体積の粒子を小さいものから順に篩分けし、その９０％体積に当たる粒子が分別された時点での粒子径を意味する。
本明細書におけるＤ５０とは、レーザー回折法により測定した体積基準の粒子径をいう。原理的には、一定体積の粒子を小さいものから順に篩分けし、その５０％体積に当たる粒子が分別された時点での粒子径を意味する。
以下に、本発明のミラベグロンを含有する放出制御医薬組成物に関して説明する。
本発明に用いられるミラベグロンは、例えば、国際公開第９９／２０２６７号の実施例４１に記載された方法に従って製造され得る。ミラベグロンの形態は、結晶状態、非晶質状態のいずれでも使用することができる。
本発明に用いられるミラベグロンの配合量は、医薬品製剤としての用量を構成する製剤中のミラベグロン量であれば、特に制限されない。例えば、単位組成物全量あたり、ある態様として２～５０重量％であり、ある態様として３～４０重量％であり、ある態様として４～２０重量％である。
本発明に用いられるミラベグロンのＤ９０は、製造適性の観点から、ある態様として２μｍ以上２００μｍ以下であり、ある態様として４μｍ以上１００μｍ以下であり、ある態様として６μｍ以上５０μｍ以下である。
本発明に用いられるミラベグロンのＤ５０は、製造適性の観点から、ある態様として０．２μｍ以上１５０μｍ以下であり、ある態様として０．５μｍ以上８０μｍ以下であり、ある態様として１μｍ以上３０μｍ以下である。
本発明に用いられるハイドロゲルを形成する高分子としてのポリエチレンオキサイドは、平均分子量として、例えば、ある態様として５０万～４００万、ある態様として１００万～３００万、ある態様として２００万である。あるいは、ポリエチレンオキサイドの粘度は、ある態様として２％水溶液とした際の２５℃における測定において、４００ｍＰａ・ｓ以上４０００ｍＰａ・ｓ以下であり、ある態様として２％水溶液２５℃の粘度が２０００ｍＰａ・ｓ以上４０００ｍＰａ・ｓ以下であり、ある態様として１％水溶液とした際の２５℃における測定において、１６５０ｍＰａ・ｓ以上５５００ｍＰａ・ｓ以下であり、ある態様として０．５％水溶液とした際の２５℃における測定において、２０ｍＰａ・ｓ以上２５０ｍＰａ・ｓ以下である。
本発明に用いられるハイドロゲルを形成する高分子の配合量は、徐放性の観点から、１錠剤あたりの全重量に対し、ある態様として３～８０重量％であり、ある態様として５～７０重量％であり、ある態様として１０～６０重量％である。
本発明に用いられるハイドロゲルを形成する高分子の配合量は、徐放性の観点から、１単位組成物あたりのミラベグロンの配合量を１とすると、ある態様として０．５～２０であり、ある態様として０．７５～１５であり、ある態様として１～１０である。
本発明に用いられる親水性基剤とは、錠剤内部に水を侵入させるための添加剤を意味する。親水性基剤としては、製薬学的に許容されるものであれば特に制限されない。具体的には、例えば、トレハロース、イソマルト、エリスリトール、グルコノ－δ－ラクトン、結晶セルロース、ステアリン酸ポリオキシル４０、ショ糖脂肪酸エステル、ポリビニルピロリドン、Ｄ－ソルビトール、キシリトール、乳糖、白糖、無水マルトース、Ｄ－フルクトース、デキストラン、ブドウ糖、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、クエン酸、酒石酸、グリシン、β－アラニン、塩酸リジン、及びメグルミンからなる群から選択される１種または２種以上の添加剤を包含する。ある態様として、トレハロース、イソマルト、エリスリトール、グルコノ－δ－ラクトン、結晶セルロース、ステアリン酸ポリオキシル４０、ショ糖脂肪酸エステルである。
本発明に用いられる親水性基剤の配合量は、徐放性の観点から、１単位組成物あたりの全重量に対し、ある態様として５～９５重量％であり、ある態様として１０～９０重量％であり、ある態様として１５～８５重量％である。
本発明に用いられる親水性基剤の配合量は、徐放性の観点から、１単位組成物あたりのミラベグロンの配合量を１とするとき、ある態様として０．５～２０であり、ある態様として１～１５であり、ある態様として２～１０である。
本発明の錠剤には、必要に応じて、更に医薬品添加物を配合することができる。具体的には、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、流動化剤、コーティング剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、着色剤、緩衝剤、抗酸化剤等が挙げられる。
賦形剤としては、例えば、Ｄ－マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、トレハロース、無水リン酸水素カルシウム、Ｄ－ソルビトール、乳糖、白糖、デンプン、アルファ化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、アラビアゴム、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルファ化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、タルク等が挙げられる。
コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。
発泡剤としては、例えば、重曹等が挙げられる。
甘味剤としては、例えば、スクラロース、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。
香料としては、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントール等が挙げられる。
着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化チタン、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用青色３号等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸又はその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン又はその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸又はその塩類等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル等が挙げられる。
本発明の放出制御医薬組成物には、本発明の所望の効果が達成される範囲で更なる各種医薬品添加物が適宜使用される。
本発明の錠剤に配合される上記更なる各種医薬品添加物は、適宜組合せることができる。
本発明の錠剤に配合される上記更なる各種医薬品添加物は、適宜組合せることができる。
配合量は、本発明の所望の効果の達成に影響を与えない量であれば特に制限されない。
本発明のミラベグロン含有放出制御医薬組成物には、具体的には、散剤、顆粒、錠剤が含まれる。また、錠剤には口腔内崩壊錠も含まれ、素錠、フィルムコーティング錠であってもよい。
本発明の放出制御医薬組成物は、通常の錠剤製造方法により製造することが可能である。より具体的には、例えば、ミラベグロン、ハイドロゲルを形成する高分子及び親水性基剤を混合し、滑沢剤を添加してさらに混合し、打錠用末を得る。
またある態様では、ミラベグロン、ハイドロゲルを形成する高分子、親水性基剤、賦形剤、崩壊剤及び流動化剤を混合し、滑沢剤を添加して混合し、打錠用末を得る。
またある態様では、ミラベグロン、ハイドロゲルを形成する高分子、親水性基剤、賦形剤、崩壊剤及び流動化剤を混合し、乾式造粒機により圧縮し、得られた造粒品を整粒する。得られる整粒品に、崩壊剤、滑沢剤を添加し、混合することで打錠用末が得られる。
またある態様では、ミラベグロン、ハイドロゲルを形成する高分子、親水性基剤、賦形剤を流動層造粒機に投入して、精製水に結合剤を溶解させ、必要に応じて色素を分散させた結合剤溶液を噴霧し、造粒・乾燥する。ミラベグロン、賦形剤及び結合剤を流動層造粒機に投入して、精製水を噴霧し、造粒・乾燥することもできる。乾燥終了後、整粒機を用いて整粒し、得られる整粒品に、崩壊剤、滑沢剤を添加し、混合することで打錠用末が得られる。
またある態様では、ミラベグロン、ハイドロゲルを形成する高分子、親水性基剤、賦形剤を撹拌造粒機に投入して、精製水に結合剤を溶解させ、必要に応じて色素を分散させた結合剤溶液を噴霧し、造粒・乾燥する。ミラベグロン、賦形剤及び結合剤を撹拌造粒機に投入して、精製水を噴霧し、造粒・乾燥することもできる。乾燥終了後、整粒機を用いて整粒し、得られる整粒品に、崩壊剤、滑沢剤を添加し、混合することで打錠用末が得られる。
得られた打錠用末を打錠機で製錠し、素錠を得る。製錠の際に、外部滑沢装置を用いて滑沢剤を噴霧しながら打錠してもよい。必要に応じて、素錠にフィルムコーティング液を噴霧し、フィルムコーティングを行う。
以下に、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に何ら限定されるものではない。
≪試験例１：ゲル形成試験≫
ポリエチレンオキサイド（ダウ・ケミカル社製；ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ６０Ｋ）２ｇ及び表１に示した親水性基剤２ｇを量り取り、乳鉢で混合した。得られた混合物を、ハンドプレス（島津製作所製；ＳＳＰ－１０Ａ）を用いて、打錠圧１０ｋＮ、加圧時間１秒、質量２００ｍｇの直径８ｍｍの円形錠を製錠した。得られた円形錠の質量（Ｗｉｎｉ）を測定後、２００ｍＬのガラスビーカーに投入し、ｐＨ６．８緩衝液（溶出試験第２液）を２００ｍＬ加え、３７±０．５℃にて２時間静置した。その後、ゲル化した錠剤を取り出し、ゲル層を剥離後、ゲル化していない部分の質量（Ｗｏｂｓ）を測定した。Ｗｏｂｓより、以下の数式１を用いてゲル化率を算出した。また、形成したゲルの性状を表２に定めた基準で外観検査を行った。
ポリエチレンオキサイド（ダウ・ケミカル社製；ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ６０Ｋ）２ｇ及び表１に示した親水性基剤２ｇを量り取り、乳鉢で混合した。得られた混合物を、ハンドプレス（島津製作所製；ＳＳＰ－１０Ａ）を用いて、打錠圧１０ｋＮ、加圧時間１秒、質量２００ｍｇの直径８ｍｍの円形錠を製錠した。得られた円形錠の質量（Ｗｉｎｉ）を測定後、２００ｍＬのガラスビーカーに投入し、ｐＨ６．８緩衝液（溶出試験第２液）を２００ｍＬ加え、３７±０．５℃にて２時間静置した。その後、ゲル化した錠剤を取り出し、ゲル層を剥離後、ゲル化していない部分の質量（Ｗｏｂｓ）を測定した。Ｗｏｂｓより、以下の数式１を用いてゲル化率を算出した。また、形成したゲルの性状を表２に定めた基準で外観検査を行った。
ゲル形成試験の結果及び性状の結果を表３に示す。結晶セルロースを除き、いずれも高いゲル化率を示した。ゲルの性状は、ポリエチレンオキサイドのみ、マクロゴール６０００、トレハロース、イソマルト、グルコノ－δ－ラクトン、ステアリン酸ポリオキシル４０が良好なゲルの外観を示した。
≪試験例２：放出制御医薬組成物の製造及び溶出評価≫
実施例１～９、比較例１の医薬組成物（錠剤）を以下の通り製造した。各検体における製剤処方を表４に示す。
実施例１～９、比較例１の医薬組成物（錠剤）を以下の通り製造した。各検体における製剤処方を表４に示す。
＜比較例１＞
ミラベグロン原薬２ｇとポリエチレンオキサイド（ダウ・ケミカル社製；ＰＯＬＹＯＸＷＳＲ Ｎ６０Ｋ）６ｇ、Ｄ－マンニトール（ロケットジャパン製；ペアリトール２５Ｃ）１２ｇを混合し、混合品を得た。混合品にさらにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．２ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量２５２．５ｍｇ、１１．９ｍｍ×５．９ｍｍの楕円形の素錠を得た。
ミラベグロン原薬２ｇとポリエチレンオキサイド（ダウ・ケミカル社製；ＰＯＬＹＯＸＷＳＲ Ｎ６０Ｋ）６ｇ、Ｄ－マンニトール（ロケットジャパン製；ペアリトール２５Ｃ）１２ｇを混合し、混合品を得た。混合品にさらにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．２ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量２５２．５ｍｇ、１１．９ｍｍ×５．９ｍｍの楕円形の素錠を得た。
ミラベグロン原薬２ｇとポリエチレンオキサイド（ダウ・ケミカル社製；ＰＯＬＹＯＸＷＳＲ Ｎ６０Ｋ）６ｇ、トレハロース（林原製；トレハロースＰ）１２ｇを混合し、混合品を得た。混合品にさらにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．２ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量２５２．５ｍｇ、１１．９ｍｍ×５．９ｍｍの楕円形の素錠を得た。
ミラベグロン原薬２ｇとポリエチレンオキサイド（ダウ・ケミカル社製；ＰＯＬＹＯＸＷＳＲ Ｎ６０Ｋ）６ｇ、イソマルト（Ｂｅｎｅｏ製；ｇａｌｅｎＩＱ ８０１）１２ｇを混合し、混合品を得た。混合品にさらにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．２ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量２５２．５ｍｇ、１１．９ｍｍ×５．９ｍｍの楕円形の素錠を得た。
ミラベグロン原薬２ｇとポリエチレンオキサイド（ダウ・ケミカル社製；ＰＯＬＹＯＸＷＳＲ Ｎ６０Ｋ）６ｇ、グルコノ－δ－ラクトン（扶桑化学工業製；フジグルコン）１２ｇを混合し、混合品を得た。混合品にさらにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．２ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量２５２．５ｍｇ、１１．９ｍｍ×５．９ｍｍの楕円形の素錠を得た。
ミラベグロン原薬２ｇとポリエチレンオキサイド（ダウ・ケミカル社製；ＰＯＬＹＯＸＷＳＲ Ｎ６０Ｋ）６ｇ、ショ糖脂肪酸エステル（三菱ケミカルフーズ製；Ｓ－１６７０）１２ｇを混合し、混合品を得た。混合品にさらにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．２ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量２５２．５ｍｇ、１１．９ｍｍ×５．９ｍｍの楕円形の素錠を得た。
ミラベグロン原薬２ｇとポリエチレンオキサイド（ダウ・ケミカル社製；ＰＯＬＹＯＸＷＳＲ Ｎ６０Ｋ）６ｇ、ショ糖脂肪酸エステル（三菱ケミカルフーズ製；Ｓ－１６７０）４ｇ、イソマルト（Ｂｅｎｅｏ製；ｇａｌｅｎＩＱ ８０１）８ｇを混合し、混合品を得た。混合品にさらにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．２ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量２５２．５ｍｇ、１１．９ｍｍ×５．９ｍｍの楕円形の素錠を得た。
ミラベグロン原薬２ｇとポリエチレンオキサイド（ダウ・ケミカル社製；ＰＯＬＹＯＸＷＳＲ Ｎ６０Ｋ）６ｇ、ショ糖脂肪酸エステル（三菱ケミカルフーズ製；Ｓ－１６７０）２ｇ、イソマルト（Ｂｅｎｅｏ製；ｇａｌｅｎＩＱ ８０１）１０ｇを混合し、混合品を得た。混合品にさらにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．２ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量２５２．５ｍｇ、１１．９ｍｍ×５．９ｍｍの楕円形の素錠を得た。
ミラベグロン原薬２ｇとポリエチレンオキサイド（ダウ・ケミカル社製；ＰＯＬＹＯＸＷＳＲ Ｎ６０Ｋ）６ｇ、エリスリトール（マイクロフーズジャパン製；エリスリトール顆粒 １００）１２ｇを混合し、混合品を得た。混合品にさらにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．２ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量２５２．５ｍｇ、１１．９ｍｍ×５．９ｍｍの楕円形の素錠を得た。
ミラベグロン原薬２ｇとポリエチレンオキサイド（ダウ・ケミカル社製；ＰＯＬＹＯＸＷＳＲ Ｎ６０Ｋ）６ｇ、ステアリン酸ポリオキシル４０（日光ケミカルズ製；ＭＹＳ－４０ＭＶ）４ｇ、イソマルト（Ｂｅｎｅｏ製；ｇａｌｅｎＩＱ ８０１）８ｇを混合し、混合品を得た。混合品にさらにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．２ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量２５２．５ｍｇ、１１．９ｍｍ×５．９ｍｍの楕円形の素錠を得た。
ミラベグロン原薬２ｇとポリエチレンオキサイド（ダウ・ケミカル社製；ＰＯＬＹＯＸＷＳＲ Ｎ６０Ｋ）６ｇ、ステアリン酸ポリオキシル４０（日光ケミカルズ製；ＭＹＳ－４０ＭＶ）２ｇ、イソマルト（Ｂｅｎｅｏ製；ｇａｌｅｎＩＱ ８０１）１０ｇを混合し、混合品を得た。混合品にさらにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．２ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量２５２．５ｍｇ、１１．９ｍｍ×５．９ｍｍの楕円形の素錠を得た。
＜溶出試験＞
比較例１、実施例１～９の錠剤について、第十八改正日本薬局方溶出試験法に準じて、溶出試験を行った。錠剤の溶解は溶出試験器（富山産業製）においてパドル法にて試験液はｐＨ６．８緩衝液（溶出試験第２液）９００ｍＬ中で行った。パドル回転数は試験開始から７２０分までは５０ｒｐｍ、７２０分から７８０分までは２００ｒｐｍとした。試験開始から７８０分後まで経時的にサンプルを２０ｍＬ抜き取り、孔径０．８μｍのメンブランフィルターでろ過し、ろ液について液体クロマトグラフィーにより溶出率を算出した。ミラベグロンの紫外吸光度は２５０ｎｍにて測定した。
比較例１、実施例１～９の錠剤について、第十八改正日本薬局方溶出試験法に準じて、溶出試験を行った。錠剤の溶解は溶出試験器（富山産業製）においてパドル法にて試験液はｐＨ６．８緩衝液（溶出試験第２液）９００ｍＬ中で行った。パドル回転数は試験開始から７２０分までは５０ｒｐｍ、７２０分から７８０分までは２００ｒｐｍとした。試験開始から７８０分後まで経時的にサンプルを２０ｍＬ抜き取り、孔径０．８μｍのメンブランフィルターでろ過し、ろ液について液体クロマトグラフィーにより溶出率を算出した。ミラベグロンの紫外吸光度は２５０ｎｍにて測定した。
親水性基剤の検討として、実施例１、実施例２、実施例３、実施例５、実施例７、実施例８及び比較例１の錠剤における溶出挙動の測定結果を表５及び図１に示した。実施例７では、溶出試験開始直後にハイドロゲルの部分的剥離を認めたため、溶出試験初期の平均溶出率が高値を示したが、徐放性を示した。したがって、いずれの検体においても、薬物の放出は制御されていた。
ショ糖脂肪酸エステルの添加量の検討として、実施例４、実施例５、実施例６及び実施例２の錠剤における溶出挙動の測定結果を表６及び図２に示した。なお、実施例４、実施例５、実施例６及び実施例２のショ糖脂肪酸エステルの素錠中に占める割合はそれぞれ約５９．４％、約１９．８％、約９．９％、０％である。ショ糖脂肪酸エステルの添加量の増加に伴い、溶出率の低下が認められた。いずれの検体においても徐放性を示し、薬物の放出は制御されていた。
ステアリン酸ポリオキシル４０の添加量の検討として、実施例８及び実施例９の錠剤における溶出挙動の測定結果を表７及び図３に示した。なお、実施例８及び実施例９のステアリン酸ポリオキシル４０の素錠中に占める割合はそれぞれ約１９．８％、約９．９％である。ステアリン酸ポリオキシル４０の添加量が約９．９～約１９．８％の範囲では、徐放性を示し、いずれの検体においても薬物の放出は制御されていた。
≪試験例３：配合変化試験≫
ミラベグロン原薬約０．４５ｇ及び表８に示した添加剤約Ｘｇを量り取り、メノウ乳鉢で混合した。得られた混合物を、約Ｙｇずつ褐色スクリュー管瓶に量り取った。なお、光苛酷試験検体は透明スクリュー管瓶とした。各検体を熱苛酷条件下として６０℃１４日（密栓）、熱湿度苛酷条件下として６０℃７５％ＲＨ１４日（開放）、光苛酷条件下として１２０万Ｌｕｘ・ｈｒまで保存した。なお、対照としてミラベグロン原薬約０．０２５ｇをスクリュー管瓶に量り取り、同様の条件で保存した。
保存した検体について、総類縁物質の量を液体クロマトグラフィーにより、性状を目視により確認した。
ミラベグロン原薬約０．４５ｇ及び表８に示した添加剤約Ｘｇを量り取り、メノウ乳鉢で混合した。得られた混合物を、約Ｙｇずつ褐色スクリュー管瓶に量り取った。なお、光苛酷試験検体は透明スクリュー管瓶とした。各検体を熱苛酷条件下として６０℃１４日（密栓）、熱湿度苛酷条件下として６０℃７５％ＲＨ１４日（開放）、光苛酷条件下として１２０万Ｌｕｘ・ｈｒまで保存した。なお、対照としてミラベグロン原薬約０．０２５ｇをスクリュー管瓶に量り取り、同様の条件で保存した。
保存した検体について、総類縁物質の量を液体クロマトグラフィーにより、性状を目視により確認した。
＜性状の評価＞
各検体について保存開始時及び保存後の性状を目視にて評価した。性状の判定基準を表９に示す。
各検体について保存開始時及び保存後の性状を目視にて評価した。性状の判定基準を表９に示す。
＜においの評価＞
各検体について保存開始時及び保存後のにおいを目視にて評価した。においの判定基準を表１０に示す。
各検体について保存開始時及び保存後のにおいを目視にて評価した。においの判定基準を表１０に示す。
各種保存検体について、性状及びにおいの結果を表１１及び表１２に示す。
光苛酷条件下において、イソマルト、結晶セルロース、ステアリン酸ポリオキシル４０のうち、イソマルトが結晶セルロース、ステアリン酸ポリオキシル４０より性状変化を抑制していることを確認した。
＜純度試験（類縁物質）＞
有効成分約２５ｍｇに相当する量の粉末を精密に量り、メタノールを５ｍＬ加え、超音波処理した後、１０分間遠心分離する。上澄み液２ｍＬを正確に量り、水／アセトニトリル混液（７：３）を加えて正確に１０ｍＬとする。この液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過する。初めのろ液３ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とする。この液１ｍＬを正確に量り、水／アセトニトリル混液（７：３）を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液１０μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行う。それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定する。
類縁物質の量（％）＝ＡＴ１／ＡＳ
類縁物質の合計量（％）＝ＡＴ２／ＡＳ
ＡＴ１：試料溶液から得た各類縁物質のピーク面積
ＡＴ２：試料溶液から得たミラベグロン以外の各々のピークの合計面積
ＡＳ：標準溶液から得たミラベグロンのピーク面積
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５０ｎｍ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ製 ＸＢｒｉｇｄｅ ＢＥＨ（充填剤：Ｃ１８）（内径４．６ｍｍ×長さ１５０ｍｍ、３．５μｍ）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
サンプル温度：５℃
水酸化ナトリウム試液：水酸化ナトリウム４．３ｇを水に溶かし、１００ｍＬとする。
移動相Ａ：リン酸二水素カリウム６．４ｇ及びリン酸水素二ナトリウム十二水和物１８．９ｇを水７５０ｍＬに溶かし、水酸化ナトリウム試液を加えてｐＨ６．８に調整する。
移動相Ｂ：アセトニトリルを使用する。
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。
流量：１．２ｍＬ／ｍｉｎ
面積測定範囲：注入後２８分まで
システム適合性
検出の確認：標準溶液１ｍＬを正確に量り、水／アセトニトリル混液（７：３）を加えて正確に１０ｍＬとする。この液１０μＬから得たエルトロンボパグのピーク面積が、標準溶液のエルトロンボパグのピーク面積の７～１３％になることを確認する。
システムの性能：標準溶液１０μＬにつき、上記の条件で操作するとき、エルトロンボパグのピークの理論段数及びシンメトリー係数は、それぞれ２０００段以上、２．５以下である。
システムの再現性：標準溶液２０μＬにつき、上記の条件で試験を６回繰り返すとき、エルトロンボパグのピーク面積の相対標準偏差は２．０％以下である。
有効成分約２５ｍｇに相当する量の粉末を精密に量り、メタノールを５ｍＬ加え、超音波処理した後、１０分間遠心分離する。上澄み液２ｍＬを正確に量り、水／アセトニトリル混液（７：３）を加えて正確に１０ｍＬとする。この液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過する。初めのろ液３ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とする。この液１ｍＬを正確に量り、水／アセトニトリル混液（７：３）を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液１０μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行う。それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定する。
類縁物質の量（％）＝ＡＴ１／ＡＳ
類縁物質の合計量（％）＝ＡＴ２／ＡＳ
ＡＴ１：試料溶液から得た各類縁物質のピーク面積
ＡＴ２：試料溶液から得たミラベグロン以外の各々のピークの合計面積
ＡＳ：標準溶液から得たミラベグロンのピーク面積
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５０ｎｍ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ製 ＸＢｒｉｇｄｅ ＢＥＨ（充填剤：Ｃ１８）（内径４．６ｍｍ×長さ１５０ｍｍ、３．５μｍ）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
サンプル温度：５℃
水酸化ナトリウム試液：水酸化ナトリウム４．３ｇを水に溶かし、１００ｍＬとする。
移動相Ａ：リン酸二水素カリウム６．４ｇ及びリン酸水素二ナトリウム十二水和物１８．９ｇを水７５０ｍＬに溶かし、水酸化ナトリウム試液を加えてｐＨ６．８に調整する。
移動相Ｂ：アセトニトリルを使用する。
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。
面積測定範囲：注入後２８分まで
システム適合性
検出の確認：標準溶液１ｍＬを正確に量り、水／アセトニトリル混液（７：３）を加えて正確に１０ｍＬとする。この液１０μＬから得たエルトロンボパグのピーク面積が、標準溶液のエルトロンボパグのピーク面積の７～１３％になることを確認する。
システムの性能：標準溶液１０μＬにつき、上記の条件で操作するとき、エルトロンボパグのピークの理論段数及びシンメトリー係数は、それぞれ２０００段以上、２．５以下である。
システムの再現性：標準溶液２０μＬにつき、上記の条件で試験を６回繰り返すとき、エルトロンボパグのピーク面積の相対標準偏差は２．０％以下である。
純度試験（類縁物質量）の結果を表１３に示す。
各種保存検体について、類縁物質の測定結果より、光苛酷条件下において、イソマルトが結晶セルロース、ステアリン酸ポリオキシル４０よりも類縁物質の増加を抑制した。
Claims (7)
- ミラベグロンまたはその製薬学的に許容される塩、親水性基剤としてトレハロース、イソマルト、エリスリトール、グルコノ－δ－ラクトン、結晶セルロース、ステアリン酸ポリオキシル４０、及びショ糖脂肪酸エステルから成る群より選択される１種以上の添加剤、及びハイドロゲルを形成する高分子としてポリエチレンオキサイドを含有してなる、放出制御医薬組成物。
- 親水性基剤がトレハロース、エリスリトール、グルコノ－δ－ラクトン、及びステアリン酸ポリオキシル４０から成る群より選択される１種以上の添加剤である、請求項１に記載の放出制御医薬組成物。
- ポリエチレンオキサイドの平均分子量が２００万、または２％水溶液２５℃の粘度が２０００ｍＰａ・ｓ以上４０００ｍＰａ・ｓ以下である、請求項１に記載の放出制御医薬組成物。
- 親水性基剤がイソマルトであり、ポリエチレンオキサイドの平均分子量が２００万、または２％水溶液２５℃の粘度が２０００ｍＰａ・ｓ以上４０００ｍＰａ・ｓ以下である、請求項１に記載の放出制御医薬組成物。
- １単位組成物あたりのミラベグロンの配合量を１とするとき、イソマルトの配合量が０．５～２０である、請求項４に記載の放出制御医薬組成物。
- さらにショ糖脂肪酸エステルを含む、請求項４に記載の放出制御医薬組成物。
- フィルムコーティング錠である、請求項１～６のいずれか一項に記載の放出制御医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2022186053 | 2022-11-02 | ||
| JP2022186053 | 2022-11-02 |
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|---|---|
| JP2024067030A true JP2024067030A (ja) | 2024-05-16 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023196270A Pending JP2024067030A (ja) | 2022-11-02 | 2023-10-31 | ミラベグロン含有放出制御医薬組成物及びその製造方法 |
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|---|---|
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-
2023
- 2023-10-31 JP JP2023196270A patent/JP2024067030A/ja active Pending
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