JP7461735B2

JP7461735B2 - ビルダグリプチン含有錠剤

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Publication number: JP7461735B2
Application number: JP2019227736A
Authority: JP
Inventors: 佑太田邊; 裕里子橋口
Original assignee: 日本ジェネリック株式会社
Priority date: 2019-12-02
Filing date: 2019-12-02
Publication date: 2024-04-04
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Description

本発明は、安定性を向上させたビルダグリプチン含有錠剤に関する。

ビルダグリプチンは、ジペプチジルペプチターゼ－４（ＤＰＰ－４）阻害薬であり、糖尿病用剤である。当該薬剤は、食後に消化管から分泌されるインクレチンの血糖降下作用に着目された薬剤であり、インクレチンは食後に消化管から分泌され、血糖依存的にインスリン分泌促進及びグルカゴン分泌抑制に働き、血糖が調節される（特許文献１）。

ビルダグリプチンを有効成分として「エクア（登録商標）錠」（ノバルティスファーマ株式会社、大日本住友製薬株式会社）、が販売されている。同製品の医薬品添付文書には、効能又は効果として「２型糖尿病」、用法及び用量として「通常、成人にはビルダグリプチンとして５０ｍｇを１日２回朝、夕経口投与する。なお、患者の状態に応じて５０ｍｇを１日１回朝に投与することができる。」ことが、記載されている。また、製剤の組成・成分として、「ビルダグリプチン、セルロース、乳糖、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム」を含有する製剤であると記載されている（非特許文献１）。

また、特許文献２及び特許文献３には、ビルダグリプチンを含有する直接圧縮医薬錠剤に関する発明が開示されており、添加剤として、結晶セルロース、乳糖、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを使用していることが記載されている。

また、特許文献４には、ビルダグリプチンと、マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種とを含有し、前記マンニトール、乳糖及びコーンスターチからなる群から選択される少なくとも１種の合計含有量が５０質量％以上であることを特徴とするビルダグリプチン含有医薬組成物が記載されている。

更には、特許文献５には、ビルダグリプチン並びに賦形剤を含有する固形製剤であって、当該賦形剤がトレハロース、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ及びリン酸塩から選ばれることを特徴とする固形製剤が記載されている。

しかしながら、含有量が５０％未満のビルダグリプチンと、ビルダグリプチンの安定性に及ぼす影響が少ない医薬品添加剤（例えば、Ｄ－マンニトール、乳糖、トレハロース、トウモロコシデンプン、及び結晶セルロースからなる群から選択される少なくとも１種）とを含有してなるビルダグリプチン含有錠剤に関する具体的な製剤については記載されていない。

特許第３６８１１１０号公報特許第５１２２１４４号公報特許第５７３９８３５号公報特開２０１７－２２２５９２号公報特開２０１９－１８２７５６号公報

添付文書「エクア錠５０ｍｇ」、２０１９年１１月改訂（第１５版）

本発明は、化学的に安定性を向上させたビルダグリプチン含有錠剤を提供する。詳細には、本発明は、熱湿度条件下におけるビルダグリプチンの分解が抑制されたビルダグリプチン含有錠剤を提供する。

本発明の発明者らは、ビルダグリプチンの分解抑制の観点から、ビルダグリプチン含有量を５０％未満とし、ビルダグリプチンの安定性に及ぼす影響が少ない、医薬品添加物（例えば、Ｄ－マンニトール、乳糖、トレハロース、トウモロコシデンプン、及び結晶セルロースからなる群から選択される少なくとも１種）を配合することで、本発明の所望の効果を有することを確認して、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明は、以下の通りである：
（１）錠剤あたりの含有量が５０％未満のビルダグリプチンと、ビルダグリプチンの安定性に及ぼす影響が少ない医薬品添加物と、を含有してなるビルダグリプチン含有錠剤、
（２）ビルダグリプチンの安定性に及ぼす影響が少ない医薬品添加物が、Ｄ－マンニトール、乳糖、トレハロース、トウモロコシデンプン、及び結晶セルロースからなる群から選択される少なくとも１種である前記（１）記載のビルダグリプチン含有錠剤、
（３）錠剤あたりの含有量が５０％未満のビルダグリプチンと、ビルダグリプチンの安定性に及ぼす影響が少ない医薬品添加物と、を含有してなるビルダグリプチン含有錠剤において、ビルダグリプチンの錠剤あたりの含有量が３０％以上であるとき、Ｄ－マンニトール、乳糖、トウモロコシデンプン、及び結晶セルロースからなる群から選択される少なくとも１種の前記医薬品添加物と、を含有してなる、前記（１）または（２）のいずれかに記載のビルダグリプチン含有錠剤、
（４）錠剤あたりの含有量が５０％未満のビルダグリプチンと、ビルダグリプチンの安定性に及ぼす影響が少ない医薬品添加物と、を含有してなるビルダグリプチン含有錠剤において、ビルダグリプチンの錠剤あたりの含有量が３０％以上であるとき、Ｄ－マンニトール、乳糖、トレハロース、トウモロコシデンプン、及び結晶セルロースからなる群から選択される少なくとも１種の前記医薬品添加物と、を含有してなる、前記（１）または（２）のいずれかに記載のビルダグリプチン含有錠剤、
（５）結晶セルロースの含有量が、ビルダグリプチン１質量部に対して０．１質量部～１．０質量部である前記（２）～（４）のいずれかに記載のビルダグリプチン含有錠剤、
（６）更にポリビニルアルコールを含有してなる前記（２）～（５）のいずれかに記載のビルダグリプチン含有錠剤、
（７）更にステアリン酸マグネシウムを含有してなる前記（２）～（６）のいずれかに記載のビルダグリプチン含有錠剤、
に関する。

本発明によれば、化学的に安定性を向上させたビルダグリプチン含有錠剤を提供することができる。また、本発明によれば、熱湿度条件下におけるビルダグリプチンの分解が抑制されたビルダグリプチン含有錠剤を提供することができる。

以下に本発明のビルダグリプチンを含有する錠剤に関して説明する。

本発明に用いられるビルダグリプチンは、一般名（２Ｓ）－１－｛［（３－Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｉｃｙｃｌｏ［３．３．１．１^３，７］ｄｅｃ－１－ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ａｃｅｔｙｌ｝ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅと称し、既に医薬品として医療の現場に提供され、臨床で使用されていることから、容易に入手することができる。

ビルダグリプチンの効能及び効果は、「２型糖尿病」である。用法及び用量は、上記効能及び効果に対して、通常、成人にはビルダグリプチンとして５０ｍｇを１日２回朝、夕に経口投与する。なお、患者の状態に応じて５０ｍｇ１日１回朝に投与することができる。

ビルダグリプチンの配合量は、錠剤全量あたり、ある態様として５０％未満、ある態様として３０％以上～５０％未満である。

本明細書における「ビルダグリプチンの分解が抑制」とは、ビルダグリプチンの分解等に起因する類縁量の増大及び／又は未知物質の生成・増加を抑制することを意味する。評価方法としては、例えば、熱湿度条件下、例えば、後記実施例に記載の苛酷試験条件下等に錠剤を保管した後、高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ法）により試験を行い、類縁物質量を算出して、試験開始時の総類縁物質量と比較する等して、ビルダグリプチン含有錠剤の安定性を評価する。次に、評価基準は、例えば、熱湿度条件下、例えば６０℃７５％ＲＨ（相対湿度）に１４日間保管するとき、総類縁物質量、シアノ基加水分解物量（例えば、相対保持時間約０．７）、アミジン量（例えば、相対保持時間約０．５７）、又はジケトピペラジン量（例えば、相対保持時間約１．０４）の量が特定量以下として規定される。例えば、総類縁物質量について、ある態様として２％～８％、ある態様として２％～６％、またシアノ基加水分解物量について、ある態様として０．５％～４％、ある態様として０．５％～３％、またアミジン量として、ある態様として０％～０．２％、ある態様として０％～０．１％、またジケトピペラジン量として、ある態様として０％～２．５％、ある態様として０％～１．５％、と規定する。

本明細書における「ビルダグリプチンの安定性に及ぼす影響が少ない」とは、上記「ビルダグリプチンの分解が抑制」される定義で規定された、総類縁物質量、あるいは特定の指標となる物質について、特定量以下の状態を意味する。ある態様として、総類縁物質のとき、ある態様として２％～８％、ある態様として２％～６％、またシアノ基加水分解物量について、ある態様として０．５％～４％、ある態様として０．５％～３％、またアミジン量として、ある態様として０％～０．２％、ある態様として０％～０．１％、またジケトピペラジン量として、ある態様として０％～２．５％、ある態様として０％～１．５％、と規定する。

本発明に用いられる「ビルダグリプチンの安定性に及ぼす影響が少ない医薬品添加物」とは、総類縁物質量、あるいは特定の指標となる物質について、特定量以下の状態にする医薬品添加物を意味する。具体的には、例えば、賦形剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、コーティング剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、着色剤、緩衝剤、抗酸化剤、滑択剤等が挙げられる。

ある態様として、賦形剤としては、例えば、Ｄ－マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、トレハロース、無水リン酸水素カルシウム、Ｄ－ソルビトール、乳糖、白糖、デンプン、α化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が、挙げられる。

崩壊剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファ化デンプン、クロスポビドン等が、挙げられる。

界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が、挙げられる。

結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、アラビアゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等が、挙げられる。

コーティング剤としては、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等が、挙げられる。

酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が、挙げられる。

甘味剤としては、例えば、スクラロース、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が、挙げられる。

香料としては、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントール等が、挙げられる。

着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化チタン、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用青色３号等が、挙げられる。

緩衝剤としては、例えば、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸又はその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン又はその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸又はその塩類等が、挙げられる。

抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル等が、挙げられる。

滑択剤としては、例えば、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル等が、挙げられる。

ビルダグリプチンの錠剤あたりの含有量が３０％以上～５０％未満であるとき、ある態様としては、賦形剤として、例えば、Ｄ－マンニトール、乳糖、トレハロース、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、Ｄ－ソルビトール、白糖、デンプン、α化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が、挙げられる。ある態様として、Ｄ－マンニトール、乳糖、トレハロース、トウモロコシデンプン、結晶セルロースが挙げられる。これらの群から一種以上組合せて使用することができる。配合量としては、ある態様として５％～６０％、ある態様として１０％～４９％、ある態様として２５％～４９％、である。また、結晶セルロースの配合量は、ある態様として５％～３０％、ある態様として１０％～２０％、である。

結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ヒプロメロース、アラビアゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等が、挙げられる。

また、ビルダグリプチンの錠剤あたりの含有量が３０％以上～５０％未満であるとき、他のある態様としては、賦形剤として、Ｄ－マンニトール、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロースが、挙げられる。これらの群から一種以上組合せて使用することができる。配合量としては、ある態様として５％～６０％、ある態様として１０％～４９％、ある態様として２５％～４９％、である。また、結晶セルロースの配合量は、ある態様として５％～３０％、ある態様として１０％～２０％、である。

崩壊剤としては、クロスポビドンが、結合剤としては、ポリビニルアルコール、ヒプロメロースが、滑択剤としては、ステアリン酸マグネシウムが、それぞれ挙げられる。

本発明に用いられるＤ－マンニトール、乳糖、トレハロース、トウモロコシデンプン、または結晶セルロースとしては、製薬学的に許容されるものであれば特に制限されない。また、乳糖は、無水物、水和物のいずれであってもよい。これらの群から一種以上組合せて使用することができる。配合量としては、ある態様として５％～６０％、ある態様として１０％～４９％、ある態様として２５％～４９％、である。また、結晶セルロースの配合量は、ある態様として５％～３０％、ある態様として１０％～２０％、である。

本発明に用いられるポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウムとしては、製薬学的に許容されるものであれば特に制限されない。また、ポリビニルアルコールの配合量は、ある態様として０．５％～５％、ある態様として１％～３％、また、クロスポビドンの配合量は、ある態様として１％～７％ある態様として３％～５％、また、ステアリン酸マグネシウムの配合量は、ある態様として０．１％～３％、ある態様として０．５％～１．５％、である。

本発明のビルダグリプチンを含有する錠剤には、本発明の所望の効果が達成される範囲で更なる各種医薬品添加物が適宜使用される。

本発明のビルダグリプチン含有錠剤に配合される上記更なる各種医薬品添加物は、適宜組合せることができる。

配合量は、本発明の所望の効果の達成に影響を与えない量であれば特に制限されない。

本発明の錠剤は、素錠、フィルムコーティング錠、口腔内崩壊錠（フィルムコーティングされていてもよい）のいずれであってもよい。

本発明の錠剤は、粉砕、混合、造粒、乾燥、成形（打錠）、コーティング等の工程を含む、自体公知の方法により、製造することができる。詳細には、本発明の錠剤は、（予め粉砕されてもよい）ビルダグリプチン、賦形剤（例えば、Ｄ－マンニトール、乳糖、トウモロコシデンプン、トレハロース）を混合し、結合剤（例えば、ポリビニルアルコール、ヒプロメロース等）を含んだ結合剤溶液を噴霧、造粒し、当該造粒物を乾燥・整粒後に、当該造粒物に、賦形剤（例えば、結晶セルロース等）、崩壊剤（例えば、クロスポビドン等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）を混合して、当該混合物を圧縮成形（例えば、打錠）し、素錠が製造される。造粒工程については、湿式造粒、または乾式造粒が採用される。また、造粒工程を含まず、前記混合物を直接打錠する工程も含まれる。更に、該素錠に対して、コーティング基剤（例えば、ヒプロメロース等）が被覆されることにより、フィルムコーティング錠が製造される。なお、ビルダグリプチンを配合する工程については、造粒工程では混合工程、結合剤溶液の調製工程、造粒物に崩壊剤、滑沢剤を添加・混合工程等、いずれでの工程であってよい。

以下に、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に何ら限定されるものではない。

流動層造粒乾燥機（パウレック製：ＦＭ－ＭＰ－０１）を用いてビルダグリプチン１００ｇ及びＤ－マンニトール（三菱商事フードテック製：マンニットＰ）１４０ｇを混合したのち、ポリビニルアルコール（部分けん化物）（日本合成化学工業製：ＥＧ－０５ＰＷ）６ｇを精製水１１４ｇに溶解させた結合剤溶液を噴霧して造粒する。噴霧終了後、乾燥し、目開き０．８５ｍｍの篩にて篩過して薬物含有整粒末を得る。
得られた薬物含有整粒末１２３ｇに結晶セルロース（旭化成製：ＵＦ－７０２）２１ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製：ＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ－Ｆ）４．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））１．５ｇを加えて調製した打錠末を打錠し、錠剤質量１５０ｍｇ、φ７．５ｍｍの円形錠の素錠を得る。

流動層造粒乾燥機（パウレック製：ＦＭ－ＭＰ－０１）を用いてビルダグリプチン１００ｇ及び乳糖水和物（メグレ製：Ｇｒａｎｕｌａｃ２００）１４０ｇを混合したのち、ポリビニルアルコール（部分けん化物）（日本合成化学工業製：ＥＧ－０５ＰＷ）６ｇを精製水１１４ｇに溶解させた結合剤溶液を噴霧して造粒する。噴霧終了後、乾燥し、目開き０．８５ｍｍの篩にて篩過して薬物含有整粒末を得る。
得られた薬物含有整粒末１２３ｇに結晶セルロース（旭化成製：ＵＦ－７０２）２１ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製：ＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ－Ｆ）４．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））１．５ｇを加えて調製した打錠末を打錠し、錠剤質量１５０ｍｇ、φ７．５ｍｍの円形錠の素錠を得る。

流動層造粒乾燥機（パウレック製：ＦＭ－ＭＰ－０１）を用いてビルダグリプチン１００ｇ、Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック製：マンニットＰ）１１０ｇ及びトウモロコシデンプン（日本食品化工製：局方コーンスターチ）３０ｇを混合したのち、ポリビニルアルコール（部分けん化物）（日本合成化学工業製：ＥＧ－０５ＰＷ）６ｇを精製水１１４ｇに溶解させた結合剤溶液を噴霧して造粒する。噴霧終了後、乾燥し、目開き０．８５ｍｍの篩にて篩過して薬物含有整粒末を得る。
得られた薬物含有整粒末１２３ｇに結晶セルロース（旭化成製：ＵＦ－７０２）２１ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製：ＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ－Ｆ）４．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））１．５ｇを加えて調製した打錠末を打錠し、錠剤質量１５０ｍｇ、φ７．５ｍｍの円形錠の素錠を得る。

流動層造粒乾燥機（パウレック製：ＦＭ－ＭＰ－０１）を用いてビルダグリプチン１００ｇ、乳糖水和物（メグレ製：Ｇｒａｎｕｌａｃ２００）１１０ｇ及びトウモロコシデンプン（日本食品化工製：局方コーンスターチ）３０ｇを混合したのち、ポリビニルアルコール（部分けん化物）（日本合成化学工業製：ＥＧ－０５ＰＷ）６ｇを精製水１１４ｇに溶解させた結合剤溶液を噴霧して造粒する。噴霧終了後、乾燥し、目開き０．８５ｍｍの篩にて篩過して薬物含有整粒末を得る。
得られた薬物含有整粒末１２３ｇに結晶セルロース（旭化成製：ＵＦ－７０２）２１ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製：ＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ－Ｆ）４．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））１．５ｇを加えて調製した打錠末を打錠し、錠剤質量１５０ｍｇ、φ７．５ｍｍの円形錠の素錠を得る。

実施例１を流動層造粒乾燥機（パウレック製：ＦＭ－ＭＰ－０１）を用いてビルダグリプチン１００ｇ、Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック製：マンニットＰ）１４０ｇ、結晶セルロース（旭化成製：ＵＦ－７０２）４２ｇ及びクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製：ＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ－Ｆ）９ｇを混合したのち、ポリビニルアルコール（部分けん化物）（日本合成化学工業製：ＥＧ－０５ＰＷ）６ｇを精製水１１４ｇに溶解させた結合剤溶液を噴霧して造粒する。噴霧終了後、乾燥し、目開き０．８５ｍｍの篩にて篩過して薬物含有整粒末を得る。
得られた薬物含有整粒末１４８．５ｇにステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））１．５ｇを加えて調製した打錠末を打錠し、錠剤質量１５０ｍｇ、φ７．５ｍｍの円形錠の素錠を得る。

流動層造粒乾燥機（パウレック製：ＦＭ－ＭＰ－０１）を用いてビルダグリプチン１００ｇ，トレハロース（旭化成製：トレハロースＰ）２３２ｇ、トウモロコシデンプン（日本食品化工製：局方コーンスターチ）４０ｇ及びクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製：ＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ－Ｆ）２０ｇを混合したのち、ヒプロメロース（信越化学工業製：ＴＣ－５Ｅ）４ｇを精製水７６ｇに溶解させた結合剤溶液を噴霧して造粒する。噴霧終了後、乾燥し、目開き０．８５ｍｍの篩にて篩過して薬物含有整粒末を得る。
得られた薬物含有整粒末１９８ｇにステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））２ｇを加えて調製した打錠末を打錠し，錠剤質量２００ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形錠の素錠を得る。

流動層造粒乾燥機（パウレック製：ＦＭ－ＭＰ－０１）を用いてビルダグリプチン１００ｇ、トレハロース（旭化成製：トレハロースＰ）１３２ｇ、トウモロコシデンプン（日本食品化工製：局方コーンスターチ）４０ｇ及びクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製：ＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ－Ｆ）２０ｇを混合したのち、ヒプロメロース（信越化学工業製：ＴＣ－５Ｅ）４ｇを精製水７６ｇに溶解させた結合剤溶液を噴露して造粒する。噴霧終了後、乾燥し、目開き０．８５ｍｍの篩にて篩過して薬物含有整粒末を得る。
得られた薬物含有整粒末１４８ｇにステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））２ｇを加えて調製した打錠末を打錠し、錠剤質量１５０ｍｇ、φ７．５ｍｍの円形錠の素錠を得る。

《比較例１》
比較例１として、市販されているエクア錠５０ｍｇ（ノバルティスファーマ株式会社製）用いる。

《試験例》
実施例１～６及び比較例１の錠剤について、苛酷試験を実施した。それぞれの検体を、６０℃７５％ＲＨ条件下で７日間及び１４日間保存した後、総類縁物質量、シアノ基加水分解物量、アミジン量及びジケトピペラジン量を液体クロマトグラフ法により測定した。

＜純度試験（類縁物質）＞
本品５個をとり粉末とし、約４０ｍｇ（ビルダグリプチン約１０ｍｇ対応量）を精密に量り、水／アセトニトリル混液（７：３）に溶かし、正確に２０ｍＬとする。この液を遠心分離し、上澄液を孔径０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過し、初めのろ液５ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とする。試料溶液２０μＬを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行う。それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定し、面積百分率法により類縁物質の量を求める。

試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填する．（ＧＬサイエンス製ＩｎｅｒｔＳｕｓｔａｉｎＣ１８内径４．６ｍｍ長さ２５０ｍｍ、粒径５μｍ）
カラム温度：４５℃付近の一定温度
移動相Ａ：リン酸二水素ナトリウム二水和物１．５ｇを水１０００ｍＬに溶かし，水酸化ナトリウム試液を加えてｐＨ７．０に調整する。
移動相Ｂ：移動相Ａ７００ｍＬにアセトニトリル３００ｍＬを加える。
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。

システム適合性
検出の確認：試料溶液１ｍＬを正確に量り、水／アセトニトリル混液（７：３）を加えて正確に１００ｍＬとしシステム適合性試験用溶液とする。この液２ｍＬを正確に量り、水／アセトニトリル混液（７：３）を加えて正確に２０ｍＬとする。この液２０μＬから得たビルダグリプチンのピーク面積が、システム適合性試験用溶液のビルダグリプチンのピーク面積の７～１３％になることを確認する。
システムの性能：システム適合性試験用溶液２０μＬにつき、上記の条件で操作するとき、ビルダグリプチンのピークの理論段数及びシンメトリー係数は、それぞれ７０００段以上、２．０以下である。
システムの再現性：システム適合性試験用溶液２０μＬにつき、上記の条件で試験を６回繰り返すとき、ビルダグリプチンのピーク面積の相対標準偏差は２．０％以下である。

（結果）表１、２より、実施例１～６は、保存開始時からの保存１４日後の増加量は、総類縁物質量で２％～６％、シアノ基加水分解物量で１％～３％、及びジケトピペラジン量で０．９％～２％となり、比較例１に比べ抑制されていることが示された。

ビルダグリプチンの安定性には、次の傾向が見られた。すなわち、実施例１、２と３、４とにおいて、結晶セルロース及びトウモロコシデンプンを固定して見たとき、乳糖の方がＤ－マンニトールより、ビルダグリプチンの安定性に影響を及ぼさないことが示唆された。

Claims

錠剤あたりの含有量が５０％未満のビルダグリプチンと、Ｄ－マンニトールと、結晶セルロースと、クロスポビドンと、ポリビニルアルコールと、を含有してなるビルダグリプチン含有錠剤。
更に乳糖、トレハロース、及びトウモロコシデンプンからなる群から選択される少なくとも１種を含有する、請求項１記載のビルダグリプチン含有錠剤。
６０℃７５ＲＨで１４日間保存した場合のビルダグリプチンの総類縁物質の質量の増加が保存開始時に対して８％以下である、請求項１または２のいずれか一項に記載のビルダグリプチン含有錠剤。
６０℃７５ＲＨで１４日間保存した場合のビルダグリプチンのシアノ基加水分解物の質量の増加が保存開始時に対して４％以下である、請求項１または２のいずれか一項に記載のビルダグリプチン含有錠剤。
６０℃７５ＲＨで１４日間保存した場合のビルダグリプチンのジケトピペラジン体の質量の増加が保存開始時に対して２．５％以下である、請求項１又は２のいずれか一項に記載のビルダグリプチン含有錠剤。
結晶セルロースの含有量が、ビルダグリプチン１質量部に対して０．１質量部～１．０質量部である請求項１～５のいずれか一項に記載のビルダグリプチン含有錠剤。
更にステアリン酸マグネシウムを含有してなる請求項１～６のいずれか一項に記載のビルダグリプチン含有錠剤。