JP2002531547A - Ｎ置換されている２−シアノピロリジン - Google Patents

Ｎ置換されている２−シアノピロリジン

Info

Publication number
JP2002531547A
JP2002531547A JP2000586689A JP2000586689A JP2002531547A JP 2002531547 A JP2002531547 A JP 2002531547A JP 2000586689 A JP2000586689 A JP 2000586689A JP 2000586689 A JP2000586689 A JP 2000586689A JP 2002531547 A JP2002531547 A JP 2002531547A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino
adamantyl
acetyl
pyrrolidine
cyano
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2000586689A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3681110B2 (ja
Inventor
エドウィン・バーナード・ビルハウアー
Original Assignee
ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22777194&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2002531547(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト filed Critical ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト
Publication of JP2002531547A publication Critical patent/JP2002531547A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3681110B2 publication Critical patent/JP3681110B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones

Abstract

(57)【要約】 本発明は、遊離型または酸付加塩型での、式（Ｉ）： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ＤＰＰ−IVにより媒介される状態を処置するのに有効である、新た
なジペプチジルペプチダーゼ−IV(ＤＰＰ−IV)阻害剤を提供する。ごく最近、Ｄ
ＰＰ−IVは、グルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)を不活性化する原因となる
ことが発見された。ＧＬＰ−１は、膵臓のインシュリン分泌の主要な刺激物質で
あって、グルコース処理に対して直接的で有益な効果を有することから、ＤＰＰ
−IV阻害は、インシュリン非依存性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)のような状態を処置する
ための興味ある方法を表わすらしい。
【０００２】 本発明は、遊離型または酸付加塩型での、式Ｉ：
【化３】 ［式中、 Ｒは、置換アダマンチルであり；および ｎは、０〜３である。］ の新規Ｎ−(置換グリシル)−２−シアノピロリジンに関する。
【０００３】 式Ｉの化合物は、遊離型または酸付加塩型で存在し得る。薬学的に許容され得
る（すなわち、非毒性で生理学的に許容され得る）塩が好ましいが、他の塩もま
た、例えば、本発明の化合物を単離または精製するのに有用である。好ましい酸
付加塩は塩酸塩であるが、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、クエン酸、乳酸お
よび酢酸の塩もまた利用することができる。
【０００４】 本発明の化合物は、光学活性異性体型またはジアステレオ異性体型で存在し得
、クロマトグラフィーのような従来の技術により分離および回収することができ
る。
【０００５】 本発明を記載するために使用する様々な用語の定義を以下に列挙する。これら
の定義は、個々に、またはより大きなグループの一部として、具体例で特に限定
しない限り、本明細書中で使用する用語に適用する。
【０００６】 「アルキル」という用語は、１個〜１０個の炭素原子、好ましくは１個〜７個
の炭素原子、最も好ましくは１個〜５個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝
鎖状の炭化水素基をいう。例示的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル等が
含まれる。
【０００７】 「アルカノイル」という用語は、アルキル−Ｃ(Ｏ)−をいう。
【０００８】 「置換アダマンチル」という用語は、アルキル、−ＯＲ１もしくは−ＮＲ２Ｒ ３ （ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、アルキル、(Ｃ１−Ｃ８
アルカノイル)、カルバミルである。）、または−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５（ここで、
Ｒ４およびＲ５は独立して、アルキル、置換されていないアリールもしくは置換
されているアリールであって、Ｒ４およびＲ５の一方は加えて、水素であるか、
またはＲ４およびＲ５は一緒になって、Ｃ２−Ｃ７アルキレンを表わす。）から
選択される、１つ以上の、例えば、２つの置換基で置換されているアダマンチル
、すなわち、１−または２−アダマンチルをいう。
【０００９】 「アリール」という用語は、フェニルを表わすのが好ましい。置換フェニルは
、例えば、アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択
される、１つ以上の、例えば、２つの置換基で置換されているフェニルであるの
が好ましい。
【００１０】 「アルコキシ」という用語は、アルキル−Ｏ−をいう。
【００１１】 「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素
をいう。
【００１２】 「アルキレン」という用語は、２個〜７個の炭素原子、好ましくは３個〜６個
の炭素原子、最も好ましくは５個の炭素原子からなる直鎖状の橋かけをいう。
【００１３】 本発明の好ましい化合物群は、アダマンチル上の置換基が橋頭または橋頭に隣
接したメチレンで結合する式Ｉの化合物である。グリシル−２−シアノピロリジ
ン部分が橋頭に結合する式Ｉの化合物では、アダマンチル上のＲ'置換基は、３
−ヒドロキシであるのが好ましい。グリシル−２−シアノピロリジン部分が橋頭
に隣接したメチレンで結合する式Ｉの化合物では、アダマンチル上のＲ'置換基
は、５−ヒドロキシであるのが好ましい。
【００１４】 本発明はとりわけ、遊離型または薬学的に許容され得る酸付加塩型での、式（
ＩＡ）または（ＩＢ）：
【化４】 ［式中、 Ｒ'は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルカノイルオキシ
、またはＲ５Ｒ４Ｎ−ＣＯ−Ｏ−（ここで、Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｃ１−
Ｃ７アルキル、または置換されていないフェニル、もしくはＣ１−Ｃ７アルキル
、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択される置
換基で置換されているフェニルであって、Ｒ４は加えて、水素であるか；または
Ｒ４およびＲ５は一緒になって、Ｃ３−Ｃ６アルキレンを表わす。）を表わし；
および Ｒ''は、水素を表わすか；または Ｒ'およびＲ''は独立して、Ｃ１−Ｃ７アルキルを表わす。］ の化合物に関する。
【００１５】 本発明の化合物は、例えば、反応性(２−シアノピロリジノ)カルボニルメチレ
ン化合物を適当な置換アミンと結合させることを含んでなる方法により製造する
ことができ；より詳しくは、式Ｉの化合物の製造のために、その方法は、式II：
【化５】 ［式中、Ｙは、反応基（好ましくは、臭素、塩素またはヨウ素といったようなハ
ロゲン）である。］ の化合物を、式III： ＮＨ２(ＣＨ２)ｎ−Ｒ III ［式中、Ｒは、上に定義した通りである。］ の化合物と反応させて、その結果得られた式Ｉの化合物を遊離型または酸付加塩
型で回収することを含んでなる。
【００１６】 本発明の方法は、従来の方法で行うことができる。例えば、式IIの化合物を、
１当量〜３当量、好ましくは３当量の式IIIの第一級アミンと反応させる。その
反応は、便利には、塩化メチレンのような不活性有機溶媒、またはテトラヒドロ
フランのような環状エーテルの存在下に行う。その温度は、約０℃〜約３５℃、
好ましくは約０℃〜約２５℃の間であるのが好ましい。
【００１７】 本発明の化合物は、反応混合物から単離して、従来の方法で、例えば、クロマ
トグラフィーにより精製することができる。
【００１８】 出発物質もまた、従来の方法で製造することができる。式IIの化合物は、次の
２段階反応スキーム：
【化６】 により製造することができる。
【００１９】 段階１は、式IVのピロリジンと、臭化ブロモアセチルまたは塩化クロロアセチ
ルといったような、僅かにモル過剰のハロゲン化ハロアセチル、および炭酸カリ
ウムまたはトリエチルアミンといったような塩基との反応を伴う。その反応は、
便利には、テトラヒドロフラン、または塩化メチレンのような塩素化脂肪族炭化
水素といったような不活性有機溶媒の存在下、約０℃〜約２５℃の温度、好まし
くは約０℃〜約１５℃の温度で行う。
【００２０】 段階２は、段階１で製造した式Ｖの化合物の、１当量〜２当量の無水トリフル
オロ酢酸(ＴＦＡＡ)での脱水に関する。その脱水は、テトラヒドロフラン、また
は塩化メチレンのような塩素化脂肪族炭化水素といったような不活性有機溶媒の
存在下、約０℃〜約２５℃の温度、好ましくは約０℃〜約１５℃の温度で行うの
が好ましい。
【００２１】 その製造を本明細書中に詳しく記載しない限り、出発物質として使用する化合
物は既知であり、または既知の方法で、もしくは既知の方法に似ている方法で、
もしくは実施例に記載する方法に似ている方法で、既知の化合物から製造するこ
とができる。
【００２２】 例えば、式IIIの第一級アミン化合物は既知であり、文献、例えば、Ｋhim. −
Ｆarm. Ｚh.（１９８６），２０（７），８１０−１５に記されている手順によ
り製造することができる。
【００２３】 最終的には、本発明の化合物を、遊離型で、または塩を形成する基が存在する
ならば、その塩として得る。
【００２４】 塩基性基を有する本発明の化合物は、酸付加塩、とりわけ、薬学的に許容され
得る酸付加塩に転換することができる。これらは、例えば、鉱酸、例えば、硫酸
、リン酸もしくはハロゲン化水素酸といったような無機酸と、または有機カルボ
ン酸と形成される。塩酸と形成される塩が好ましい。
【００２５】 遊離化合物とそれらの塩の形態での化合物との間の密接な関係から考えて、こ
れに関連して化合物を言及する時はいつでも、そのようなものが状況下に可能ま
たは適当であるとすれば、対応する塩もまた意図する。
【００２６】 それらの塩を含め、化合物はまた、それらの水和物の形態で得ることもでき、
またはそれらの結晶化に使用する他の溶媒が含まれる。
【００２７】 本発明にはまた、薬学的に許容され得る担体または希釈剤、および治療上有効
な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る酸付加塩を含んでなる、
例えば、ＤＰＰ−IVを阻害するのに有用な医薬組成物も含まれる。
【００２８】 さらにまた別の態様において、本発明は、ＤＰＰ−IVを阻害する方法であって
、そのような処置を必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に
許容され得る酸付加塩の治療上有効な量を投与することを含んでなる方法を提供
する。
【００２９】 さらなる態様において、本発明は、ＤＰＰ−IVの阻害により媒介される状態を
処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、上記の式Ｉの
化合物、またはその薬学的に許容され得る酸付加塩の治療上有効な量を投与する
ことを含んでなる方法を提供する。
【００３０】 本発明はまた、例えば、高レベルのＤＰＰ−IVと関連のある疾患または状態の
予防または処置を目的とした薬剤の製造のための、本発明による化合物、または
その薬学的に許容され得る塩の使用にも関する。
【００３１】 上に示したように、式Ｉの化合物、およびそれらの対応する薬学的に許容され
得る酸付加塩は全て、ＤＰＰ−IVを阻害するのに有用である。試験化合物がヒト
結腸癌細胞抽出物由来のＤＰＰ−IV活性を阻害する能力を測定するＣaco−２ Ｄ
ＰＰ−IVアッセイを使用して、式Ｉの化合物、およびそれらの対応する薬学的に
許容され得る酸付加塩がＤＰＰ−IVを阻害する能力を実証することができる。ヒ
ト結腸癌セルライン Ｃaco−２は、Ａmerican Ｔype Ｃulture Ｃollection（Ａ
ＴＣＣ ＨＴＢ ３７）から入手した。ＤＰＰ−IV発現を誘発するための細胞分化
は、ＲeisherらによりＰroc. Ｎatl. Ａcad. Ｓci.，第９０巻，５７５７頁−５
７６１頁（１９９３）で「Ｉncreased expression of intestinal cell line Ｃ
aco−２」と題された論文に記載されているようにして実施された。細胞抽出物
を、１０mＭ Ｔris ＨＣl、０.１５Ｍ ＮaＣl、０.０４t.i.u. アプロチニン、
０.５％ nonidet−Ｐ４０、pＨ ８.０に可溶化した細胞から調製し、これを４℃
にて３５,０００ｇで３０分間遠心分離して、細胞片を除去する。アッセイ緩衝
液（２５mＭ Ｔris ＨＣl pＨ ７.４、１４０mＭ ＮaＣl、１０mＭ ＫＣl、１％
ウシ血清アルブミン）中、最終容積１２５μlまで希釈した可溶化Ｃaco−２タ
ンパク質２０μgをマイクロタイタープレートのウェルに加えることにより、ア
ッセイを行う。室温で６０分間インキュベーションした後、１mＭ 基質（Ｈ−ア
ラニン−プロリン−pＮＡ；pＮＡは、p−ニトロアニリンである。）２５μlを加
えることにより、反応を開始させる。その反応を室温で１０分間行い、この時間
が経過した後、１９μl容積の２５％ 氷酢酸を加えて、その反応を停止させる。
典型的には、試験化合物を添加物３０μlとして加えて、アッセイ緩衝液の容積
を９５μlまで減少させる。アッセイ緩衝液中の遊離pＮＡの０−５００μＭ 溶
液を使用して、遊離p−ニトロアニリンの標準曲線を作成する。作成した曲線は
直線であって、基質消費の補間法（切断される基質nmoles／分での触媒活性）に
使用する。吸光度をＭolecular Ｄevices ＵＶ Ｍax マイクロタイタープレート
読取装置にて４０５nmで測定することにより、終点を測定する。
【００３２】 ４つのパラメーターのロジスティック関数を使用して、ＩＣ５０として表わさ
れる、ＤＰＰ−IV阻害剤としての試験化合物の効力を８ポイントの用量−応答曲
線から計算する。
【００３３】 次のＩＣ５０を得た。
【表１】
【００３４】 ＫubotaらによりＣlin. Ｅxp. Ｉmmunol.，第８９巻，１９２頁−１９７頁（
１９９２）で「Ｉnvolvement of dipeptidylpeptidase IV in an in vivo immun
e response」と題された論文に記載されているアッセイの変更版を使用して、ヒ
トおよびラット血漿中でのＤＰＰ−IV活性に対する試験化合物の効果を測定する
ことにより、式Ｉの化合物、およびそれらの対応する薬学的に許容され得る酸付
加塩がＤＰＰ−IVを阻害する能力をまた測定することもできる。簡単に言えば、
血漿５μlを９６ウェルの平底マイクロタイタープレート（Ｆalcon）に加えた後
、インキュベーション緩衝液（２５mＭ ＨＥＰＥＳ、１４０mＭ ＮaＣl、１％
ＲＩＡグレード ＢＳＡ、pＨ ７.８）中の８０mＭ ＭgＣl２ ５μlを加える。室
温で６０分間インキュベーションした後、０.１mＭ 基質（Ｈ−グリシン−プロ
リン−ＡＭＣ；ＡＭＣは、７−アミノ−４−メチルクマリンである。）を含むイ
ンキュベーション緩衝液１０μlを加えることにより、反応を開始させる。その
プレートをアルミニウムホイルで覆って（または暗所に保持して）、室温で２０
分間インキュベートする。２０分間反応させた後、Ｃyto Ｆluor ２３５０ 蛍光
計（励起 ３８０nm、発光 ４６０nm；感度設定 ４）を使用して、蛍光を測定す
る。典型的には、試験化合物を添加物２μlとして加えて、アッセイ緩衝液の容
積を１３μlまで減少させる。アッセイ緩衝液中のＡＭＣの０−５０μＭ 溶液を
使用して、遊離ＡＭＣの蛍光−濃度曲線を作成する。作成した曲線は直線であっ
て、基質消費の補間法（切断される基質nmoles／分での触媒活性）に使用する。
前述のアッセイでのように、４つのパラメーターのロジスティック関数を使用し
て、ＩＣ５０として表わされる、ＤＰＰ−IV阻害剤としての試験化合物の効力を
８ポイントの用量−応答曲線から計算する。
【００３５】 次のＩＣ５０を得た。
【表２】
【００３６】 ＤＰＰ−IVを阻害するそれらの能力から考えて、式Ｉの化合物、およびそれら
の対応する薬学的に許容され得る酸付加塩は、ＤＰＰ−IVの阻害により媒介され
る状態を処置するのに有用である。文献での上記事項および研究結果に基づいて
、本明細書中に開示する化合物は、インシュリン非依存性糖尿病、関節炎、肥満
、同種移植片移植およびカルシトニン骨粗鬆症といったような状態の処置に有用
であることが予想される。加えて、（ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２といったよう
な）グルカゴン様ペプチドの役割、およびＤＰＰ−IVの阻害とのそれらの関連に
基づいて、本明細書中に開示する化合物は、例えば、鎮痛または不安緩解効果を
もたらすのに、または術後異化作用変化およびストレスに対するホルモン応答を
和らげるのに、または心筋梗塞後の死亡率および罹患率を減少させるのに、また
はＧＬＰ−１および／またはＧＬＰ−２レベルにより媒介され得る、上記の効果
に関係のある状態の処置において有用であることが予想される。
【００３７】 より具体的には、例えば、式Ｉの化合物、およびそれらの対応する薬学的に許
容され得る酸付加塩は、経口グルコース負荷に対する初期のインシュリン応答を
改善し、従って、インシュリン非依存性糖尿病を処置するのに有用である。式Ｉ
の化合物、およびそれらの対応する薬学的に許容され得る酸付加塩が、経口グル
コース負荷に対する初期のインシュリン応答を改善する能力は、次の方法により
、インシュリン耐性ラットにおいて測定することができる。
【００３８】 高脂食（飽和脂肪＝カロリー５７％）を２週間−３週間与えた雄のＳprague−
Ｄawleyラットを試験日に約２時間絶食させ、８−１０のグループに分けて、Ｃ
ＭＣ中の試験化合物を１０μmol／kgで経口投与した。試験化合物を試験動物の
胃に直接投与してから３０分後、経口グルコース溶液を１ｇ／kgで投与した。様
々な時点で慢性頸静脈カテーテルから得られた血液試料を、血漿グルコースおよ
び免疫反応性インシュリン(ＩＲＩ)濃度、および血漿ＤＰＰ−IV活性に関して分
析した。Ｌinco Ｒesearch（Ｓt. Ｌouis，ＭＯ）から入手した特異的な抗ラッ
トインシュリン抗体を使用して、血漿インシュリンレベルを二重抗体放射線免疫
アッセイ(ＲＩＡ)法によりアッセイした。そのＲＩＡは、５％未満のイントラお
よびインターアッセイ変更で０.５μＵ／mlの検出下限を有する。データを対照
動物の平均の増大％として表わす。経口投与すると、試験した化合物は各々、初
期のインシュリン応答を増幅して、インシュリン耐性試験動物におけるグルコー
ス許容度の改善をもたらす。次の結果を得た。
【００３９】
【表３】
【００４０】 ＤＰＰ−IVの阻害により媒介される状態を処置するのに使用すべき、式Ｉの化
合物、およびそれらの対応する薬学的に許容され得る酸付加塩の正確な投薬量は
、受容者、処置すべき状態の性質および重篤度、投与方法、並びに使用する個々
の化合物を含め、幾つかの因子に依存する。しかしながら、一般に、式Ｉの化合
物、または対応する薬学的に許容され得る酸付加塩を、０.００２−５、好まし
くは０.０２−２.５mg／kg(体重)の１日投薬量で、または最もより大きい霊長類
に関しては、０.１−２５０、好ましくは１−１００mgの１日投薬量で、経腸、
例えば、経口、または非経腸、例えば、静脈内、好ましくは経口投与する場合に
、ＤＰＰ−IVの阻害により媒介される状態が有効に処置される。典型的な経口投
薬量単位は、１日１回〜３回、０.０１−０.７５mg／kgである。通常は、少ない
用量を最初に投与して、処置を受ける受容者に最適な投薬量が測定されるまで、
その投薬量を徐々に増大させる。投薬量の上限は、副作用により課されるもので
あって、処置すべき受容者に対する試験により測定することができる。
【００４１】 式Ｉの化合物、およびそれらの対応する薬学的に許容され得る酸付加塩は、１
つ以上の薬学的に許容され得る担体、および場合により、１つ以上の他の従来の
医薬補助剤と組合わせて、錠剤、カプセル剤、カプレット剤等の形態で、経腸、
例えば、経口投与することができ、または無菌注射可能溶液剤もしくは懸濁液剤
の形態で、非経腸、例えば、静脈内投与することができる。経腸および非経腸組
成物は、従来の方法により製造することができる。
【００４２】 式Ｉの化合物、およびそれらの対応する薬学的に許容され得る酸付加塩は、Ｄ
ＰＰ−IVの阻害により媒介される状態を処置するのに有効である活性基質量を含
む、経腸および非経腸医薬組成物に製剤化することができ、そのような組成物は
、単位投薬量形態であって、そのような組成物は、薬学的に許容され得る担体を
含んでなる。
【００４３】 式Ｉの化合物（その範囲下の各々の化合物、および各々の実施例の化合物が含
まれる。）は、鏡像異性的に純粋な形態（例えば、ee＞９８％、好ましくは＞９
９％）で、またはＲ鏡像異性体と一緒に、例えば、ラセミ型で投与することがで
きる。上記の投薬量範囲は、式Ｉの化合物（Ｒ鏡像異性体量は除く。）に基づく
。
【００４４】 次の実施例は、本発明により包含される代表的な化合物およびそれらの合成を
示す。しかしながら、それらは、説明のみを目的とするものであることを理解す
べきである。
【００４５】 実施例１ ピロリジン，１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−
シアノ−，(Ｓ)
【化７】
【００４６】 Ａ．１−アミノアダマンタン−３−オール Ｋhim. −Ｆarm. Ｚh.（１９８６），２０（７），８１０−１５に見出される
合成への僅かな変更態様を使用することができる。
【００４７】 迅速に撹拌し、無色透明で、氷水で冷却した、９６％ 濃硫酸(２１０ml；３,
９４３mmol)および６５％ 硝酸(２１.０ml；２１７.０mmol)の混合物に、１−ア
ダマンチルアミン ＨＣl（９９％）２１.０ｇ(１１２.０mmol)を３０分かけて少
しずつ加える。アダマンチルアミン 塩酸塩を加えると、僅かな発泡が起こり、
その反応は僅かに発熱性である。この発泡した黄色い溶液を、氷水温度で約２時
間、次いで、室温で３０時間撹拌する。次いで、この透明で僅かに黄色い反応物
を氷約１００ｇに注ぎ入れると、その結果得られた溶液は、透明で緑色−青色と
なる。
【００４８】 その溶液を氷水浴に入れて、３０分間撹拌する。次いで、８９％ 純粋なＫＯ
Ｈ(８,７４mol)約５５０ｇを４５分かけて少しずつ加える。これを加える間、そ
の反応は発熱性であり；８０℃に達して、褐色のＮＯ２ガスが多量に発生する。
加え終えることにより、その反応物は、白色の固体（生成物および塩の両方）を
含み濃厚である。次いで、その結果得られた白色のペーストをブフナー漏斗／セ
ライトパッドに注ぎ入れて、ＣＨ２Ｃl２ １.２Ｌで洗浄する。次いで、ＣＨ２
Ｃl２層を水層から抽出して、Ｎa２ＳＯ４で乾燥させる。次いで、その溶液を濾
過し、濃縮して（ロトバップ(rotovap)／ポンプ）、１−アミノアダマンタン−
３−オールを白色の固体として得る。
【００４９】 Ｂ．１−クロロアセチル−２−シアノピロリジン 機械的に撹拌した、テトラヒドロフラン１５０ml中の塩化クロロアセチル２０
.０ｇ(１８０.０mmol)および炭酸カリウム９７ｇ(０.７０mmol)の溶液に、テト
ラヒドロフラン５００ml中のＬ−プロリンアミド２０.０ｇ(１８０.０mmol)の溶
液を４５分かけて滴加様式で加える。次いで、この反応物を室温でさらに２時間
機械的に撹拌する。次いで、その反応物を濾過し、カリウム塩を除去して、濾液
をＮa２ＳＯ４で乾燥させる。次いで、そのＮa２ＳＯ４を濾過によって除去し、
この無色の濾液に、無水トリフルオロ酢酸(２５.０ml、０.１８０mmol)を一度に
加える。次いで、その反応物を室温で１時間機械的に撹拌して、その結果得られ
た透明で黄色／橙色の溶液をロトバップによって濃縮する。濃縮した油状物質に
酢酸エチルを加えて、ロトバップによって再び濃縮することにより、過剰の無水
トリフルオロ酢酸を除去する。この除去操作を３回行う。
【００５０】 その結果得られた油状物質を酢酸エチルと水との間で分配する。次いで、生成
物を酢酸エチルで抽出した後、水層を酢酸エチルで２回洗浄する。次いで、合わ
せた有機層を水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
、濾過し、濃縮して、１−クロロアセチル−２−シアノピロリジンを黄色の固体
として得る。
【００５１】 Ｃ．ピロリジン，１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−
２−シアノ−，(Ｓ) ＣＨ２Ｃl２(６８.０ml)中の表記Ａの化合物（１−アミノアダマンタン−３−
オール）(５.８０ｇ、３４.７mmol)の不均一な溶液に、Ｋ２ＣＯ３ ９.６ｇ(６
９mmol)を加える。次いで、この不均一な混合物を氷水浴で冷却して、ＣＨ２Ｃl ２ ２５.０mlに溶解した表記Ｂの化合物（１−クロロアセチル−２−シアノピロ
リジン）３.０ｇ(１７mmol)の溶液を３０分間かけて滴加する。その結果得られ
た混合物を０℃で２時間および室温で６日間撹拌する。次いで、その反応物を濃
縮して、黄色のペースト状物質を得、ＳＩＭＳ／Ｂiotage フラッシュクロマト
グラフィーシステム、および塩化メチレン中のメタノールの７％ 溶液を溶離剤
として使用し、これをシリカゲルで精製して、表記化合物を白色の結晶性固体と
して遊離塩基型で得る（融点 １３８℃−１４０℃、１３Ｃ ＮＭＲ（ppm）＝１
１９.５９）。
【００５２】 実施例２〜実施例１２ 次の化合物を実施例１の方法（とりわけ、段階Ｃ）に似ている方法で製造する
。
【００５３】
【表４】
【００５４】
【表５】
【００５５】
【表６】
【００５６】
【表７】
【００５７】 最終生成物のＨＣl塩は全て、溶液が明らかに酸性となるまで、テトラヒドロ
フラン中の遊離塩基の０.１モル溶液にＨＣlガスを通し、続いて、溶媒を除去す
る（ロトバップ／ポンプ）ことにより製造する。
【００５８】 アミノアダマンタン出発物質は文献で既知であり、または次のように製造する
ことができる。
【００５９】 ３,５−ジメチル−１−アダマンチルアミンの製造は、Ｊ. Ｍed. Ｃhem.，２
５；１：１９８２；５１−５６に記載されている。
【００６０】 ３−エチル−１−アダマンチルアミンの製造は、Ｊ. Ｍed. Ｃhem.，２５；１
：１９８２；５１−５６に記載されている。
【００６１】 ３−メトキシ−１−アダマンチルアミンは、次のように製造することができる
。
【００６２】 撹拌し、氷水で冷却した、テトラヒドロフラン１５.０ml中の水素化カリウム(
０.６８０gm；５.９５mmol)の懸濁液に、１−アミノアダマンタン−３−オール(
１.００ｇ；５.９５mmol)およびテトラヒドロフラン１５.０mlの混合物を３０分
かけて滴加する。次いで、その結果得られた混合物をさらに０３分間撹拌した後
、ヨードメタン(０.３７０ml；５.９５mmol)を１分かけて滴加する。次いで、そ
の結果得られた不透明な白色の反応物を室温で１８時間撹拌する。次いで、その
混合物を塩化メチレン５０mlで希釈し、濾過して、無機不純物を除去する。次い
で、濾液を濃縮し、ＳＩＭＳ／Ｂiotage 装置、および塩化メチレン中の１９％
メタノールおよび１％ 水酸化アンモニウムを溶離剤として使用し、シリカゲル
で精製して、３−メトキシ−１−アダマンチルアミンを不透明な油状物質として
得る。
【００６３】 ３−[[(tert−ブチルアミノ)カルボニル]オキシ]−１−アミノアダマンタンの合
成 テトラヒドロフラン１５０ml中の１−アミノアダマンタン−３−オール(５.０
０ｇ；３０.０mmol)および炭酸カリウム(６.２０ｇ；４５mmol)の混合物に、ク
ロロギ酸ベンジル(４.７０ｇ、３３.０mmol)を１０分間かけて滴加様式で加える
。次いで、その混合物を室温で２時間撹拌した後、酢酸エチルと水との間で分配
する。次いで、生成物を酢酸エチルへと抽出して、水層を酢酸エチル(１００ml)
で２回洗浄する。次いで、合わせた有機層を、１００mlの２Ｎ 水性水酸化ナト
リウム、水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、濃縮して（ロトバップ／ポンプ）、１−ベンジルカルバモイルアダマンタン
−３−オールを収率 ８５％で白色の固体として得る。
【００６４】 塩化メチレン３０ml中の１−ベンジルカルバモイルアダマンタン−３−オール
(１.００ｇ；３.３２mmol)およびtert−ブチルイソシアネート(３８０μl、３.
３２mmol)の透明な溶液に、塩化トリメチルシリル(２０.０μl、０.１７mmol)を
注射器で加える。次いで、その反応物を室温で１８時間撹拌し、濃縮し（ロトバ
ップ）、ＳＩＭＳ／Ｂiotage 装置、およびヘキサン中の２０％ 酢酸エチルを溶
離剤として使用し、シリカゲルで精製して、３−[[(tert−ブチルアミノ)カルボ
ニル]オキシ]−１−ベンジルカルバモイルアダマンタンを定量的収率で白色の固
体として得る。
【００６５】 １リットルのパーの水素化フラスコにおいて、エタノール(１５０ml)中の３−
[[(tert−ブチルアミノ)カルボニル]オキシ]−１−ベンジルカルバモイルアダマ
ンタン(１.５０ｇ、３.７５mmol)および炭素に担持させた１０％ パラジウム(４
００mg)の混合物に、水素(５０psi)を加える。次いで、不透明な黒色の混合物を
２４時間振盪する。次いで、その反応物をセライトに通して濾過し、パラジウム
触媒を除去し、濃縮して（ロトバップ／ポンプ）、３−[[(tert−ブチルアミノ)
カルボニル]オキシ]−１−アミノアダマンタンを収率 ９９％で透明な油状物質
として得る。
【００６６】 ４−[[[(メトキシフェニル)アミノ]カルボニル]オキシ]−１−アミノアダマン
タンの合成手順は、本質的には、第二段階において、当量の４−メトキシフェニ
ルイソシアネートがtert−ブチルイソシアネートの代わりとなり、１,２−ジク
ロロエタンを塩化メチレンの代わりに溶媒として使用し、そして反応物を５０℃
で１８時間撹拌することを除き、３−[[(tert−ブチルアミノ)カルボニル]オキ
シ]−１−アミノアダマンタンの手順である。最終アミン中間体を油状物質とし
て得る。
【００６７】 ３−[[(フェニルアミノ)カルボニル]オキシ]−１−アミノアダマンタンの合成
手順は、本質的には、第二段階において、当量のイソシアン酸フェニルがtert−
ブチルイソシアネートの代わりとなり、１,２−ジクロロエタンを塩化メチレン
の代わりに溶媒として使用し、そして反応物を５０℃で１８時間撹拌することを
除き、３−[[(tert−ブチルアミノ)カルボニル]オキシ]−１−アミノアダマンタ
ンの手順である。最終アミン中間体を透明な油状物質として得る。
【００６８】 ２−アミノアダマンタン−５−オールを製造するための手順は、出発物質が１
−アミノアダマンタンの代わりに２−アミノアダマンタンであることを除き、実
施例１での手順である。
【００６９】 求核試薬 ３−アセトキシ−１−アミノアダマンタンの合成手順は、本質的に
は、１−ベンジルカルバモイルアダマンタン−３−オールの標準的なアシル化に
関して、１.２当量の塩化アセチル、３.０当量のピリジン、０.１当量の４−ジ
メチルアミノピリジンおよび１,２−ジクロロエタンを使用して、これらを全て
室温で２４時間撹拌することを除き、３−[[(tert−ブチルアミノ)カルボニル]
オキシ]−１−アミノアダマンタンの手順である。最終アミンを濃い透明な油状
物質として得る。
【００７０】 ３−[[[(ジイソプロピル)アミノ]カルボニル]オキシ]−１−アミノアダマンタ
ンの合成手順は、本質的には、第二段階において、当量の塩化ジイソプロピルカ
ルバモイルがtert−ブチルイソシアネートの代わりとなり、１,２−ジクロロエ
タンを塩化メチレンの代わりに溶媒として使用し、そして反応物を８５℃で１８
時間撹拌することを除き、３−[[(tert−ブチルアミノ)カルボニル]オキシ]−１
−アミノアダマンタンの手順である。最終アミン中間体を灰色の固体として得る
。
【００７１】 ３−[[[(シクロヘキシル)アミノ]カルボニル]オキシ]−１−アミノアダマンタ
ンの合成手順は、本質的には、第二段階において、当量のイソシアン酸シクロヘ
キシルがtert−ブチルイソシアネートの代わりとなり、１,２−ジクロロエタン
を塩化メチレンの代わりに溶媒として使用し、そして反応物を５０℃で１８時間
撹拌することを除き、３−[[(tert−ブチルアミノ)カルボニル]オキシ]−１−ア
ミノアダマンタンの手順である。最終アミン中間体を濃い透明な油状物質として
得る。
【００７２】 ３−エトキシ−１−アダマンチルアミン（透明な油状物質）を製造するための
手順は、ヨードエタン(１.３当量)をヨードメタンの代わりに使用することを除
き、３−メトキシ−１−アダマンチルアミンに関する手順である。
【００７３】 製剤例 活性成分、例えば、(Ｓ)１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]ア
セチル−２−シアノピロリジン５０mgを各々に含む錠剤は、次のように製造する
ことができる。
【００７４】
【表８】
【００７５】 活性成分をラクトースおよびジャガイモデンプン２９２ｇと混合し、ゼラチン
のアルコール溶液を使用して、その混合物を湿らせ、篩によって粒状化する。乾
燥させた後、残りのジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、
および非常に分散性のシリカを混合し、その混合物を圧縮して、各々の重量が１
４５.０mgであって、活性成分含量が５０.０mgである錠剤を得、所望ならば、用
量の微調節のために割るための切込みを与えることができる。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年９月２８日（２００１．９．２８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６２】 撹拌し、氷水で冷却した、テトラヒドロフラン１５.０ml中の水素化カリウム(
０.６８０gm；５.９５mmol)の懸濁液に、１−アミノアダマンタン−３−オール(
１.００ｇ；５.９５mmol)およびテトラヒドロフラン１５.０mlの混合物を３０分
かけて滴加する。次いで、その結果得られた混合物をさらに３０分間撹拌した後
、ヨードメタン(０.３７０ml；５.９５mmol)を１分かけて滴加する。次いで、そ
の結果得られた不透明な白色の反応物を室温で１８時間撹拌する。次いで、その
混合物を塩化メチレン５０mlで希釈し、濾過して、無機不純物を除去する。次い
で、濾液を濃縮し、ＳＩＭＳ／Ｂiotage 装置、および塩化メチレン中の１９％
メタノールおよび１％ 水酸化アンモニウムを溶離剤として使用し、シリカゲル
で精製して、３−メトキシ−１−アダマンチルアミンを不透明な油状物質として
得る。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６９】 求核試薬 ３−アセトキシ−１−アミノアダマンタンの合成手順は、本質的に
は、１−ベンジルカルバモイルアダマンタン−３−オールの標準的なアシル化に
関して、１.２当量の塩化アセチル、３.０当量のピリジン、０.１当量の４−ジ
メチルアミノピリジンおよび１,２−ジクロロエタンを使用して、これらを全て
室温で２４時間撹拌することを除き、３−[[(tert−ブチルアミノ)カルボニル]
オキシ]−１−アミノアダマンタンの手順である。最終アミンを濃い油状物質と
して得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 遊離型または酸付加塩型での、式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｒは、置換アダマンチルであり；および ｎは、０〜３である。］ の化合物。
  2. 【請求項２】 遊離型または薬学的に許容され得る酸付加塩型での、式（Ｉ
    Ａ）または（ＩＢ）： 【化２】 ［式中、 Ｒ'は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルカノイルオキシ
    、またはＲ５Ｒ４Ｎ−ＣＯ−Ｏ−（ここで、Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｃ１−
    Ｃ７アルキル、または置換されていないフェニル、もしくはＣ１−Ｃ７アルキル
    、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択される置
    換基で置換されているフェニルであって、Ｒ４は加えて、水素であるか；または
    Ｒ４およびＲ５は一緒になって、Ｃ３−Ｃ６アルキレンを表わす。）を表わし；
    および Ｒ''は、水素を表わすか；または Ｒ'およびＲ''は独立して、Ｃ１−Ｃ７アルキルを表わす。］ の、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ピロリジン，１−[[(３,５−ジメチル−１−アダマンチル)
    アミノ]アセチル]−２−シアノ−，(Ｓ)−； ピロリジン，１−[[(３−エチル−１−アダマンチル)アミノ]アセチル]−２−
    シアノ−，(Ｓ)−； ピロリジン，１−[[(３−メトキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル]−２
    −シアノ−，(Ｓ)−； ピロリジン，１−[[[３−[[(t−ブチルアミノ)カルボニル]オキシ]−１−アダ
    マンチル]アミノ]アセチル]−２−シアノ−，(Ｓ)−； ピロリジン，１−[[[３−[[[(４−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル]オキ
    シ]−１−アダマンチル]アミノ]アセチル]−２−シアノ−，(Ｓ)−； ピロリジン，１−[[[３−[[(フェニルアミノ)カルボニル]オキシ]−１−アダ
    マンチル]アミノ]アセチル]−２−シアノ−，(Ｓ)−； ピロリジン，１−[[(５−ヒドロキシ−２−アダマンチル)アミノ]アセチル]−
    ２−シアノ−，(Ｓ)−； ピロリジン，１−[[(３−アセチルオキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチ
    ル]−２−シアノ−，(Ｓ)−； ピロリジン，１−[[[３−[[[(ジイソプロピル)アミノ]カルボニル]オキシ]−
    １−アダマンチル]アミノ]アセチル]−２−シアノ−，(Ｓ)−； ピロリジン，１−[[[３−[[[(シクロヘキシル)アミノ]カルボニル]オキシ]−
    １−アダマンチル]アミノ]アセチル]−２−シアノ−，(Ｓ)−；および ピロリジン，１−[[(３−エトキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル]−２
    −シアノ−，(Ｓ)−； よりなる群から選択される式Ｉの、請求項１に記載の化合物、または各々の場合
    での、その薬学的に許容され得る酸付加塩。
  4. 【請求項４】 ピロリジン，１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)ア
    ミノ]アセチル−２−シアノ−，(Ｓ)である請求項１に記載の化合物、またはそ
    の薬学的に許容され得る塩。
  5. 【請求項５】 少なくとも１つの薬学的に許容され得る担体または希釈剤と
    一緒に、請求項１に記載の化合物を遊離型または薬学的に許容され得る酸付加塩
    型で含んでなる医薬組成物。
  6. 【請求項６】 ジペプチジルペプチダーゼ−IVを阻害する薬剤の製造のため
    の、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る酸付加塩の使用
    ；または ジペプチジルペプチダーゼ−IVを阻害する方法であって、そのような処置を必
    要とする哺乳動物に、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得
    る酸付加塩の治療上有効な量を投与することを含んでなる方法。
  7. 【請求項７】 ジペプチジルペプチダーゼ−IVの阻害により媒介される状態
    を処置するために薬剤を使用する、請求項６に記載の使用；または ジペプチジルペプチダーゼ−IVの阻害により媒介される状態を処置する方法で
    あって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、請求項１に記載の化合物、ま
    たはその薬学的に許容され得る酸付加塩の治療上有効な量を投与することを含ん
    でなる方法。
  8. 【請求項８】 インシュリン非依存性糖尿病の処置のために薬剤を使用する
    、請求項７に記載の使用；または 処置する状態がインシュリン非依存性糖尿病である、請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 肥満の処置のために薬剤を使用する、請求項７に記載の使用
    ；または 処置する状態が肥満である、請求項７に記載の方法。
JP2000586689A 1998-12-10 1999-12-09 Ｎ置換されている２−シアノピロリジン Expired - Lifetime JP3681110B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20906898A 1998-12-10 1998-12-10
US09/209,068 1998-12-10
PCT/EP1999/009708 WO2000034241A1 (en) 1998-12-10 1999-12-09 N-substituted 2-cyanopyrrolidines

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2005008992A Division JP2005112864A (ja) 1998-12-10 2005-01-17 Ｎ置換されている２−シアノピロリジン

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2002531547A true JP2002531547A (ja) 2002-09-24
JP3681110B2 JP3681110B2 (ja) 2005-08-10

Family

ID=22777194

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000586689A Expired - Lifetime JP3681110B2 (ja) 1998-12-10 1999-12-09 Ｎ置換されている２−シアノピロリジン
JP2005008992A Pending JP2005112864A (ja) 1998-12-10 2005-01-17 Ｎ置換されている２−シアノピロリジン

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2005008992A Pending JP2005112864A (ja) 1998-12-10 2005-01-17 Ｎ置換されている２−シアノピロリジン

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6166063A (ja)
EP (1) EP1137635B1 (ja)
JP (2) JP3681110B2 (ja)
KR (2) KR100509311B1 (ja)
CN (1) CN1160330C (ja)
AR (1) AR023719A1 (ja)
AT (1) ATE307112T1 (ja)
BR (1) BRPI9915985B8 (ja)
CA (1) CA2350609C (ja)
CO (1) CO5150173A1 (ja)
CY (3) CY1105355T1 (ja)
CZ (1) CZ299151B6 (ja)
DE (3) DE122008000007I1 (ja)
DK (1) DK1137635T3 (ja)
ES (1) ES2251847T3 (ja)
FR (1) FR08C0005I2 (ja)
HK (1) HK1040394B (ja)
HU (1) HU226769B1 (ja)
ID (1) ID28796A (ja)
IL (2) IL143091A0 (ja)
LU (2) LU91409I2 (ja)
MY (1) MY123244A (ja)
NL (2) NL300333I2 (ja)
NO (3) NO318741B1 (ja)
NZ (1) NZ511935A (ja)
PE (1) PE20001317A1 (ja)
PL (1) PL199443B1 (ja)
RU (1) RU2251544C2 (ja)
SK (1) SK286635B6 (ja)
TR (1) TR200101478T2 (ja)
TW (1) TW509674B (ja)
UY (1) UY25843A1 (ja)
WO (1) WO2000034241A1 (ja)
ZA (1) ZA200104581B (ja)

Cited By (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006523645A (ja) * 2003-04-16 2006-10-19 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｎ−置換２−シアノピロリジンの製造法
JP2007511487A (ja) * 2003-11-17 2007-05-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の使用
JP2007518760A (ja) * 2004-01-20 2007-07-12 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 直接圧縮製剤および方法
JP2007523122A (ja) * 2004-02-20 2007-08-16 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 神経変性障害および認知障害の処置のためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤
WO2007102286A1 (ja) 2006-03-08 2007-09-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法およびその製造中間体
JP2008507541A (ja) * 2004-07-23 2008-03-13 ロイヤルティ，スーザン・マリー ペプチダーゼ阻害剤
WO2008114857A1 (ja) 2007-03-22 2008-09-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法
JP2009532454A (ja) * 2006-04-03 2009-09-10 マトリックス ラボラトリーズ リミテッド 新規ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害因子およびその調製方法、ならび該阻害因子を含む医薬組成物
EP2116235A1 (en) 2005-01-10 2009-11-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood GLP-1 level
EP2253311A2 (en) 2006-04-11 2010-11-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. Use of GPR119 receptor agonists for increasing bone mass and for treating osteoporosis, as well as combination therapy relating thereto
WO2011005929A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Piperidine derivative and its use for the treatment of diabets and obesity
JP2011504903A (ja) * 2007-11-30 2011-02-17 ノバルティス アーゲー 有機化合物
WO2011127051A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012040279A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US8476470B2 (en) 2008-08-07 2013-07-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for production of bicyclo[2.2.2]octylamine derivative
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
US10555929B2 (en) 2015-03-09 2020-02-11 Coherus Biosciences, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
JP2021088541A (ja) * 2019-12-02 2021-06-10 日本ジェネリック株式会社 ビルダグリプチン含有錠剤
US11253508B2 (en) 2017-04-03 2022-02-22 Coherus Biosciences, Inc. PPARy agonist for treatment of progressive supranuclear palsy

Families Citing this family (278)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6376549B1 (en) * 1998-09-17 2002-04-23 Akesis Pharmaceuticals, Inc. Metforimin-containing compositions for the treatment of diabetes
US6852760B1 (en) * 1998-09-17 2005-02-08 Akesis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment for glucose metabolism disorders
DE19940130A1 (de) * 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
JP2003535034A (ja) * 1999-11-12 2003-11-25 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤並びにジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の製造及び使用法
US20040152745A1 (en) * 1999-11-12 2004-08-05 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors
GB9928330D0 (en) * 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
NZ531929A (en) * 1999-12-23 2006-01-27 Novartis Ag Use of nateglinide as a hypoglycemic agent for treating impaired glucose metabolism
US6380398B2 (en) 2000-01-04 2002-04-30 Novo Nordisk A/S Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
US20080076811A1 (en) * 2000-01-21 2008-03-27 Bork Balkan Combinations comprising depeptidypeptidase-iv inhibitors and antidiabetic agents
DE60132723T2 (de) * 2000-01-21 2009-01-29 Novartis Pharma Ag Zusammensetzungen bestehend aus Dipeptidylpeptidase-IV Inhibitoren und Antidiabetica
JP2003520849A (ja) * 2000-01-24 2003-07-08 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 酵素ｄｐｐ−ｉｖの阻害剤であるｎ−置換２−シアノピロールおよび−ピロリン
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6432969B1 (en) 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
AU6895801A (en) 2000-07-04 2002-01-14 Novo Nordisk As Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
US20060089389A1 (en) 2000-08-22 2006-04-27 Malcolm Allison Combination
AR033390A1 (es) 2000-08-22 2003-12-17 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes
US7371721B2 (en) * 2000-09-18 2008-05-13 Sanos Bioscience A/S Use of GLP-2 and related compounds for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related disorders and calcium homeostasis related syndromes
US20070135345A1 (en) * 2000-09-18 2007-06-14 Henriksen Dennis B Use of GLP-2 for the treatment or prevention, of bone-related disorders
EP1326630B1 (en) 2000-09-18 2008-05-28 Sanos Bioscience A/S Use of glp-2 peptides
US20080249016A1 (en) * 2000-09-18 2008-10-09 Sanos Bioscience A/S Use of GLP-2 in a combination treatment for bone-related disorders
TWI290919B (en) 2000-10-06 2007-12-11 Tanabe Seiyaku Co Nitrogen-containing five-membered ring compound, a pharmacologically permissible salt thereof and the method for producing the same
UA74023C2 (en) * 2000-11-10 2005-10-17 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
TWI243162B (en) * 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
US20040180925A1 (en) * 2000-12-27 2004-09-16 Kenji Matsuno Dipeptidylpeptidase-IV inhibitor
GB0109146D0 (en) * 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
US20030060494A1 (en) * 2001-05-18 2003-03-27 Nobuyuki Yasuda Pharmaceutical use of N-carbamoylazole derivatives
AU2002344820B2 (en) 2001-06-20 2006-12-14 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
JP2005500308A (ja) 2001-06-20 2005-01-06 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病を治療するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
ATE455759T1 (de) * 2001-06-27 2010-02-15 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidine als dipeptidylpeptidasehemmer
ES2296962T3 (es) * 2001-06-27 2008-05-01 Smithkline Beecham Corporation Pirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
EP1399433B1 (en) * 2001-06-27 2007-08-22 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
US6709651B2 (en) * 2001-07-03 2004-03-23 B.M.R.A. Corporation B.V. Treatment of substance P-related disorders
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
CA2464995A1 (en) * 2001-10-31 2003-05-08 Novartis Ag Methods to treat diabetes and related conditions based on polymorphisms in the tcf1 gene
US20050101638A1 (en) * 2002-11-08 2005-05-12 Webb Randy L. Combination of organic compounds
US20030135663A1 (en) * 2002-01-16 2003-07-17 Sun Microsystems, Inc. Method, system, and program for including device parameters from a device driver in a configuration file
CN1308311C (zh) 2002-02-13 2007-04-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型吡啶－和喹啉－衍生物
ES2345096T3 (es) 2002-02-13 2010-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevos derivados de piridina y pirimidina.
DE60304911D1 (de) 2002-02-25 2006-06-08 Eisai Co Ltd Xanthin-Derivate als DPP-IV-Inhibitoren
EP1490335B1 (en) * 2002-03-25 2007-09-19 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CN100402026C (zh) * 2002-06-03 2008-07-16 诺瓦提斯公司 取代的氰基吡咯烷和含有它们的组合制剂用于治疗高脂血症和相关疾病的用途
US6710040B1 (en) 2002-06-04 2004-03-23 Pfizer Inc. Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
JP2004026678A (ja) * 2002-06-24 2004-01-29 Microbial Chem Res Found ２型糖尿病治療剤
JPWO2004007446A1 (ja) * 2002-07-10 2005-11-10 アステラス製薬株式会社 新規なアゼチジン誘導体又はその塩
DE60330485D1 (de) * 2002-07-15 2010-01-21 Merck & Co Inc Zur behandlung von diabetes
TW200401635A (en) * 2002-07-23 2004-02-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2004026822A2 (en) * 2002-09-19 2004-04-01 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
AU2003275404A1 (en) 2002-10-07 2004-05-04 Merck & Co., Inc. Antidiabetic beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors
DE60320008T2 (de) * 2002-10-18 2009-06-18 Merck & Co., Inc. Heterozyklische beta-aminoverbindungen als inhibitoren des dipeptidylpeptidase zur behandlung bzw. prevention von diabetes
MXPA05004890A (es) 2002-11-07 2005-07-22 Merck & Co Inc Derivados de fenilalanina como inhibidores de dipeptidilpeptidasa para el tratamiento o prevencion de diabetes.
CA2508487A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-17 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP4504924B2 (ja) * 2002-12-20 2010-07-14 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療および予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体
RS20050532A (en) 2003-01-14 2007-12-31 Arena Pharmaceuticals Inc., 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
US7265128B2 (en) * 2003-01-17 2007-09-04 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2513684A1 (en) 2003-01-31 2004-08-19 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7687625B2 (en) 2003-03-25 2010-03-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0308854D0 (en) * 2003-04-16 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
WO2004103993A1 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2524531A1 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Merck And Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2526770A1 (en) 2003-06-06 2004-12-23 Merck & Co., Inc. Fused indoles as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7456204B2 (en) 2003-06-17 2008-11-25 Merck & Co., Inc. Cyclohexylglycine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
AU2004251829B2 (en) 2003-06-20 2009-12-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Hexahydropyridoisoqinolines as DPP-IV inhibitors
BRPI0411713B8 (pt) 2003-06-20 2021-05-25 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, método para tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com dpp-iv e sua utilização
ATE417832T1 (de) 2003-07-31 2009-01-15 Merck & Co Inc Hexahydrodiazepinone als inhibitoren des dipeptidylpeptidase-iv zur behandlung bzw. prävention von diabetes
US6995183B2 (en) * 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
EP1506967B1 (en) 2003-08-13 2007-11-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
AR046330A1 (es) * 2003-09-09 2005-12-07 Japan Tobacco Inc Inhibidor de dipeptidilpeptidasa iv
WO2005033099A2 (en) * 2003-10-03 2005-04-14 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
JP2007509898A (ja) * 2003-11-03 2007-04-19 プロビオドルグ エージー 神経障害治療に有用な組合せ
WO2005044195A2 (en) * 2003-11-04 2005-05-19 Merck & Co., Inc. Fused phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7674913B2 (en) * 2003-11-12 2010-03-09 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
KR101130433B1 (ko) * 2004-02-05 2012-03-27 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 비시클로에스테르 유도체
CN1922139B (zh) * 2004-02-18 2010-12-29 杏林制药株式会社 双环酰胺衍生物
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
WO2005082847A1 (ja) * 2004-02-27 2005-09-09 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ビシクロ誘導体
AU2005221678B2 (en) * 2004-03-09 2008-10-09 National Health Research Institutes Pyrrolidine compounds
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102134229B (zh) 2004-03-15 2020-08-04 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
TW200604167A (en) * 2004-04-27 2006-02-01 Astellas Pharma Inc Pyrrolidine derivatives
US7687492B2 (en) 2004-05-04 2010-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. 1,2,4-Oxadiazole derivatives as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CN1960990A (zh) 2004-05-18 2007-05-09 默克公司 作为用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶－ⅳ抑制剂的环己基丙氨酸衍生物
WO2005118555A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7935723B2 (en) * 2004-06-04 2011-05-03 Novartis Pharma Ag Use of organic compounds
WO2006017292A1 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
TW200608967A (en) 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
PE20060652A1 (es) 2004-08-27 2006-08-11 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas de liberacion inmediata que comprenden granulos de fusion
EP1799639B1 (en) 2004-10-12 2013-09-04 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
AU2005299808B2 (en) * 2004-10-25 2009-08-20 Novartis Ag Combination of DPP-IV inhibitor, PPAR antidiabetic and metformin
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
JP2008524276A (ja) 2004-12-20 2008-07-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ４−アミノピペリジン誘導体
US7411093B2 (en) 2004-12-20 2008-08-12 Hoffman-La Roche Inc. Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GT200600008A (es) * 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
JP2008024592A (ja) * 2005-01-28 2008-02-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd シアノピロリジン誘導体含有固形製剤用組成物、それを含有する固形製剤及びその製造方法
WO2006090244A1 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 Glenmark Pharmaceuticals S.A. New adamantane derivatives as dipeptidyl, peptidase iv inhibitors, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
TWI357902B (en) 2005-04-01 2012-02-11 Lg Life Science Ltd Dipeptidyl peptidase-iv inhibiting compounds, meth
US7553861B2 (en) 2005-04-22 2009-06-30 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
US7825139B2 (en) 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
ATE550031T1 (de) 2005-06-06 2012-04-15 Univ Georgetown Zusammensetzungen und verfahren für die lipomodellierung
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
WO2006134613A2 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Aurigene Discovery Technologies Limited Novel 5-substituted indole derivatives as dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv) inhibitors
EP1904058A2 (en) * 2005-07-12 2008-04-02 Novartis AG Combination of a dpp-iv inhibitor and a cannabinoid cb1 receptor antagonist
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2617327A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-15 Novartis Ag Salts of vildagliptin
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
EA015169B1 (ru) 2005-09-14 2011-06-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Применение ингибиторов дипептидилпептидазы
CN102675221A (zh) 2005-09-16 2012-09-19 武田药品工业株式会社 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体
JOP20180109A1 (ar) * 2005-09-29 2019-01-30 Novartis Ag تركيبة جديدة
TW200738266A (en) * 2005-09-29 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent
CA2625150A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Combined use of dpp-iv inhibitors and gastrin compounds
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
BRPI0706423A2 (pt) * 2006-01-06 2011-03-29 Novartis Ag uso de compostos orgánicos
WO2007109354A2 (en) 2006-03-21 2007-09-27 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of using same
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
NZ571319A (en) * 2006-04-03 2011-05-27 Matrix Lab Ltd Novel dipeptidyl peptidase IV inhibitors and processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1971862B1 (en) 2006-04-11 2010-11-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using gpr119 receptor to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual
EP2540725A1 (de) 2006-05-04 2013-01-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Polymorphe von 1-((4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)xanthin
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
EP2636680A3 (en) 2006-05-26 2013-12-11 Amylin Pharmaceuticals, LLC Composition and methods for treatment of congestive heart failure
EA200900392A1 (ru) 2006-09-07 2010-06-30 Никомед Гмбх Комбинированное лечение сахарного диабета
GEP20125701B (en) * 2006-09-13 2012-12-10 Takeda Pharmaceuticals Co Application of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-1-ylmethyl]-4-fluoro-benzonitrile
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US20080167479A1 (en) * 2007-01-10 2008-07-10 Medichem, S.A. Process for preparing vildagliptin
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US20080064701A1 (en) * 2007-04-24 2008-03-13 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
KR20120030570A (ko) 2007-04-03 2012-03-28 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 디펩티딜 펩티다아제 4 저해 화합물과 감미료와의 병용
DE102007022007A1 (de) * 2007-05-08 2008-11-13 Schebo Biotech Ag Neuartike Pharmazeutika, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Prophylaxe und Therapie von ZNS-Erkrankungen und Diabetes
PL2152663T3 (pl) 2007-06-04 2014-09-30 Ben Gurion Univ Of The Negev Research And Development Authority Związki triarylowe oraz kompozycje zawierające te związki
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
EP3542801A1 (en) * 2007-08-17 2019-09-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Purin derivatives for use in the treatment of fap-related diseases
GB2465132B (en) * 2007-09-21 2012-06-06 Lupin Ltd Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
US20090082420A1 (en) * 2007-09-25 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched vildagliptin
WO2009042922A2 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of making and using same
EA201000958A1 (ru) 2007-12-12 2010-12-30 Астразенека Аб Пептидилнитрилы и их применение в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы i
EP2220086A4 (en) 2007-12-21 2010-12-22 Lg Life Sciences Ltd DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV-INHIBITABLE COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREFOR AS ACTIVE AGENT
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
US8551524B2 (en) 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
WO2009155309A1 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted cyanopyrrolidine derivatives
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
WO2010018866A1 (ja) * 2008-08-14 2010-02-18 杏林製薬株式会社 安定化された医薬組成物
PE20110297A1 (es) 2008-08-15 2011-05-26 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 para la cicatrizacion de heridas
CZ2008512A3 (cs) 2008-08-26 2010-03-10 Zentiva, A. S Zpusob prípravy vysoce cistého vildagliptinu
RU2011113823A (ru) 2008-09-10 2012-10-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Комбинированная терапия, предназначенная для лечения диабета и связанных с ним состояний
CN102850330B (zh) * 2008-09-23 2014-10-15 成都地奥制药集团有限公司 经溴代的制备n取代的吡咯烷衍生物的方法
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
JP2012512848A (ja) 2008-12-23 2012-06-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 有機化合物の塩の形態
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
EP2376447B1 (en) 2009-01-09 2017-08-09 Orchid Pharma Limited Dipeptidyl peptidase iv inhibitors
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
CA2752437C (en) 2009-02-13 2017-07-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications
NZ594487A (en) 2009-02-13 2013-11-29 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
RU2011142829A (ru) 2009-03-27 2013-05-10 Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд. Препарат матричного типа с пролонгированным высвобождением, содержащий базисную добавку
AU2010244218B2 (en) 2009-05-07 2012-07-19 Astrazeneca Ab Substituted 1-cyanoethylheterocyclylcarboxamide compounds 750
AU2010247414B2 (en) 2009-05-15 2013-08-01 Novartis Ag Aryl pyridine as aldosterone synthase inhibitors
BRPI1012852A2 (pt) 2009-05-15 2018-06-19 Novartis Ag derivados de benzoxazolona como inibidores da sintase de aldoesterona
AR076707A1 (es) 2009-05-28 2011-06-29 Novartis Ag Derivados amino-propionicos sustituidos como inhibidores de neprilisina
EP2435402B1 (en) 2009-05-28 2016-04-13 Novartis AG Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
US8748457B2 (en) 2009-06-18 2014-06-10 Lupin Limited 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent DPP-IV inhibitors
WO2011014520A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
EP2459531B1 (en) * 2009-07-31 2019-09-11 KRKA, D.D., Novo Mesto Granulate comprising vildagliptin and process for its preparation
CN102595897A (zh) 2009-09-02 2012-07-18 默沙东公司 作为用于糖尿病的治疗或预防的二肽基肽酶-iv抑制剂的氨基四氢吡喃
ES2534226T3 (es) 2009-09-03 2015-04-20 Bioenergenix Compuestos heterocíclicos para la inhibición de PASK
AU2010295646B2 (en) 2009-09-15 2016-02-11 Ellipses Pharma Limited Treatment of cancer
EP2295083A1 (de) 2009-09-15 2011-03-16 Ratiopharm GmbH Pharmazeutische Zusammensetzung mit den Wirkstoffen Metformin und Sitagliptin oder Vildagliptin
HUP0900638A2 (en) 2009-10-07 2011-05-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Adducts of inorganic salts basea on vildaelitpin applicable for preparation of pharmaceutical compositions
JP2013507366A (ja) 2009-10-09 2013-03-04 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｇｐｒ１１９活性モジュレーターとしての化合物および組成物
EP2308847B1 (en) 2009-10-09 2014-04-02 EMC microcollections GmbH Substituted pyridines as inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and their application for the treatment of diabetes and related diseases
EP2501678B1 (en) 2009-11-17 2015-09-23 Novartis AG Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
AU2010321533A1 (en) 2009-11-23 2012-05-31 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
NZ599298A (en) 2009-11-27 2014-11-28 Boehringer Ingelheim Int Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
EP2507234B1 (en) 2009-11-30 2014-03-12 Novartis AG Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors
US8394858B2 (en) 2009-12-03 2013-03-12 Novartis Ag Cyclohexane derivatives and uses thereof
EP2518051A4 (en) 2009-12-22 2013-10-16 Shionogi & Co ADAMANTANAMINE DERIVATIVE
US20110178287A1 (en) 2010-01-19 2011-07-21 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
EP2538783B1 (en) 2010-02-22 2016-06-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
CN101798270B (zh) * 2010-02-25 2013-04-17 东华大学 一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
JP6034781B2 (ja) 2010-05-05 2016-11-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 併用療法
EP2571876B1 (en) 2010-05-21 2016-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
CN102260265B (zh) 2010-05-24 2015-09-02 上海阳帆医药科技有限公司 六氢吡咯[3,4-b]吡咯衍生物、其制备方法及其用途
CN101870671B (zh) * 2010-06-11 2012-06-27 漆又毛 金刚烷基吡咯烷衍生物及制备和应用
EP3725325B1 (en) 2010-06-24 2023-05-31 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
IT1400714B1 (it) 2010-07-06 2013-06-28 Chemelectiva S R L Processo ed intermedi per la preparazione di un principio attivo.
US8697739B2 (en) 2010-07-29 2014-04-15 Novartis Ag Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof
TWI511958B (zh) * 2010-08-09 2015-12-11 Shionogi & Co 胺基金剛烷胺基甲酸酯衍生物之製造方法
HU231050B1 (hu) 2010-08-19 2020-02-28 Egis Gyógyszergyár Nyrt. Eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
TR201010683A1 (tr) 2010-12-21 2012-07-23 Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. Vildagliptin formülasyonları.
TR201101809A1 (tr) 2010-12-21 2012-07-23 Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇ Vildagliptin ve glimepirid kombinasyonları.
EP2468268B1 (en) 2010-12-21 2017-12-13 Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Combination composition of vildagliptin and gliclazide
TR201107482A1 (tr) 2010-12-21 2012-07-23 Sanovel İlaç San.Ve Ti̇c.A.Ş. Vildagliptin ve gliklazidin iki tabakalı kombinasyon kompozisyonu.
SI2670486T1 (sl) 2011-01-31 2016-09-30 Cadila Healthcare Limited Zydus Tower Satellite Cross Roads Zdravljenje lipodistrofije
EP2681207B1 (en) 2011-03-02 2016-12-28 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
EP2729468A4 (en) 2011-07-05 2015-03-18 Merck Sharp & Dohme TRICYCLIC HETEROCYCLES AS DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITORS
DK2731947T3 (en) 2011-07-15 2019-04-23 Boehringer Ingelheim Int SUBSTITUTED DIMERIC QUINAZOLINE DERIVATIVE, PREPARATION AND USE thereof IN PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF TYPE I AND TYPE II DIABETES
WO2013036213A1 (en) 2011-09-07 2013-03-14 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dpp-iv inhibitor formulations
EP2572704A1 (en) 2011-09-22 2013-03-27 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Orally-Disintegrating Formulations of Vildagliptin
PL2578208T3 (pl) 2011-10-06 2014-10-31 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret As Stałe formulacje dawkowane inhibitora DPP-IV
ITMI20112224A1 (it) 2011-12-06 2013-06-07 Chemelectiva S R L Nuovo processo ed intermedi per la sintesi di vildagliptin
CN102491928A (zh) * 2011-12-13 2012-06-13 临海天宇药业有限公司 一种制备(2s)-n-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法
US9115082B2 (en) 2012-01-18 2015-08-25 Catherine Yang Dipeptidyl-peptidase-IV inhibitors for treatment of type 2 diabetes complex with hypertension
EP2814485A4 (en) 2012-02-17 2015-08-26 Merck Sharp & Dohme DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
CN102617434B (zh) * 2012-03-29 2014-07-23 中国科学院上海有机化学研究所 一锅法制备维达列汀
IN2012MU01383A (ja) 2012-05-04 2014-02-28
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2014018350A1 (en) 2012-07-23 2014-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2014020462A1 (en) * 2012-08-01 2014-02-06 Alembic Pharmaceuticals Limited Improved process for preparation of vildagliptin intermediate
WO2014052619A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Irm Llc Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
CN103922986B (zh) * 2013-01-16 2017-02-15 上海彩迩文生化科技有限公司 维大列汀及其类似物、中间体及其制备方法和应用
PT2956464T (pt) 2013-02-14 2018-07-04 Novartis Ag Derivados de ácido bisfenil butanóico fosfónico substituído como inibidores de nep (endopeptidase neutra
AU2013387996B2 (en) 2013-04-22 2015-12-10 Cadila Healthcare Limited A novel composition for nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD)
WO2014195967A2 (en) 2013-05-30 2014-12-11 Cadila Healthcare Limited A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities
CN103304502B (zh) * 2013-06-02 2015-03-04 张远强 一类抗糖尿病化合物、其制备方法和用途
TW201636015A (zh) 2013-07-05 2016-10-16 卡地拉保健有限公司 協同性組成物
AP2016009021A0 (en) 2013-07-25 2016-02-29 Novartis Ag Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure
IN2013MU02470A (ja) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
SG11201600208RA (en) 2013-07-25 2016-02-26 Novartis Ag Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
IN2013MU02905A (ja) 2013-09-06 2015-07-03 Cadila Healthcare Ltd
JP6657101B2 (ja) 2013-11-05 2020-03-04 ベン グリオン ユニバーシティ オブ ザ ネガフ リサーチ アンド ディベロップメント オーソリティ 糖尿病及びそれから生じる疾患合併症の治療のための化合物
CN103641761A (zh) * 2013-11-22 2014-03-19 沈阳化工大学 一种维格利汀的制备方法
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
WO2015132359A1 (en) 2014-03-06 2015-09-11 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Vildagliptin formulation process under inert gas atmosphere
CN103992257B (zh) * 2014-05-16 2016-03-30 苏州天马精细化学品股份有限公司 一种维格列汀粗品的纯化方法
CN105439873A (zh) * 2014-08-20 2016-03-30 天津药物研究院 3-羟基-1-金刚烷胺的制备方法
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
CN105884669B (zh) * 2014-09-15 2020-05-15 深圳翰宇药业股份有限公司 制备取代的(s)-吡咯烷-2-甲腈及维格列汀的方法
NZ734220A (en) 2015-01-06 2022-01-28 Arena Pharm Inc Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
CN104529857B (zh) * 2015-01-13 2016-03-30 佛山市赛维斯医药科技有限公司 卤代金刚烷酰胺类衍生物、其制备方法和用途
KR20170103970A (ko) 2015-01-23 2017-09-13 노파르티스 아게 개선된 반감기를 갖는 합성 아펠린 지방산 접합체
CN104761456B (zh) * 2015-03-10 2020-04-10 上海威智医药科技有限公司 3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法
CN104817482B (zh) * 2015-03-17 2017-05-10 宁波百思佳医药科技有限公司 2‑取代吡咯烷类化合物、制备方法及其在制备维格列汀中的应用
CN108349891B (zh) 2015-06-22 2022-04-05 艾尼纳制药公司 用于s1p1受体相关病症的化合物的结晶l-精氨酸盐
US10385017B2 (en) 2015-10-14 2019-08-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
RU2628573C2 (ru) * 2015-11-27 2017-08-21 Общество с ограниченной ответственностью "Аллель Центр Инновационных Биотехнологий" Ингибитор дипептидилпептидазы-4 для лечения сахарного диабета 2-го типа
KR20180092981A (ko) 2015-12-28 2018-08-20 욱크하르트 리미티드 빌다글립틴의 경구 삼투압성 약제학적 조성물
CA3022202A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
DE102016116130A1 (de) 2016-08-30 2018-03-01 Universität Bielefeld Verfahren zur Herstellung chiraler Aminonitrile
EP3512505B1 (en) 2016-09-16 2023-03-15 Galenicum Health S.L.U. Vildagliptin pharmaceutical compositions
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
BR112019011740A2 (pt) 2016-12-09 2019-10-29 Cadila Healthcare Ltd composição farmacêutica e método para o tratamento de colangite biliar primária
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
GR1009406B (el) 2017-10-03 2018-11-26 Φαρματεν Αβεε Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βιλνταγλιπτινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
KR102622198B1 (ko) 2018-03-30 2024-01-09 한미약품 주식회사 빌다글립틴을 함유하는 경구용 고형제제 및 그의 제조 방법
GR1009644B (el) 2018-09-25 2019-11-12 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βιλνταγλιπτινη και μετφορμινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
CN113166101A (zh) 2018-11-27 2021-07-23 诺华股份有限公司 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状五聚体化合物
JP2022509184A (ja) 2018-11-27 2022-01-20 ノバルティス アーゲー 代謝性障害の処置のためのプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシン９型（ｐｃｓｋ９）阻害剤としての環状ペプチド
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
CN113527167B (zh) * 2020-04-14 2024-01-19 威智医药股份有限公司 一种维格列汀的生产方法
WO2021234430A1 (en) 2020-05-17 2021-11-25 Lotus International Pte. Ltd. Modified release dosage form comprising vildagliptin and process for manufacturing the same
WO2022003405A1 (en) 2020-07-03 2022-01-06 Savoi Guilherme One-pot process to obtain a pyrrolidine-2-carbonitrile intermediate compound and industrial scale telescopic process to prepare (2s)-1-[n-(3-hydroxyadamantan-1-yl)glycyl]-2-pyrrolidinecarbonitrile (vildagliptin) using same
EP4192509A1 (en) 2020-08-05 2023-06-14 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
EP4281439A1 (en) * 2021-01-21 2023-11-29 The Scripps Research Institute Small molecule regulators of alveolar type 2 cell proliferation for the treatment of pulmonary diseases
TW202333563A (zh) 2021-11-12 2023-09-01 瑞士商諾華公司 用於治療疾病或障礙之二胺基環戊基吡啶衍生物
AR127698A1 (es) 2021-11-23 2024-02-21 Novartis Ag Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE158109C (ja) *
DE296075C (ja) *
FR2572399B1 (fr) * 1984-10-31 1987-01-16 Panmedica Sa Nouveaux derives de l'adamantanamine, leurs procedes de preparation et medicaments les contenant
EP0419683A4 (en) * 1989-04-13 1992-03-11 Japan Tobacco Inc. New amino acid derivatives having prolylendopeptidase inhibitor activity
WO1991016339A1 (en) * 1990-04-14 1991-10-31 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type iv
CA2121369C (en) * 1991-10-22 2003-04-29 William W. Bachovchin Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type iv
PH31294A (en) * 1992-02-13 1998-07-06 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazolyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and process for preparing them.
WO1995011689A1 (en) * 1993-10-29 1995-05-04 Trustees Of Tufts College Use of inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase to block entry of hiv into cells
KR960705808A (ko) * 1993-11-09 1996-11-08 조셉 에프. 디프리마 성장 호르몬의 방출을 촉진시키는 피페리딘, 피롤리딘 및 헥사하이드로-1H-아제핀(Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone)
IL111785A0 (en) * 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
FR2719049B1 (fr) * 1994-04-22 1996-06-14 Pasteur Institut Multireprésentation d'un analogue peptidique du substrat de la DPPIV, notamment de type KPR, afin d'inhiber l'entrée du HIV dans les cellules.
US5543396A (en) * 1994-04-28 1996-08-06 Georgia Tech Research Corp. Proline phosphonate derivatives
WO1995034538A2 (en) * 1994-06-10 1995-12-21 Universitaire Instelling Antwerpen Purification of serine proteases and synthetic inhibitors thereof
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
EP0999737A4 (en) * 1997-06-27 2002-11-20 Penn State Res Found TRANSFORMATION WITH AGROBACTERIUM AND EFFECTIVE REGENERATION OF COCOA
WO1999038501A2 (en) * 1998-02-02 1999-08-05 Trustees Of Tufts College Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
JP2003190202A (ja) * 2001-12-28 2003-07-08 Yoshinobu Sekizawa 使い捨てカイロ目的別貼付位置及び禁止位置表示付き下着
AU2003240076A1 (en) * 2002-06-08 2003-12-22 Ian Robert Thomson Delivery system for a medicament or well-being enhancing composition

Cited By (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4672647B2 (ja) * 2003-04-16 2011-04-20 ノバルティス アーゲー Ｎ−置換２−シアノピロリジンの製造法
JP2006523645A (ja) * 2003-04-16 2006-10-19 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｎ−置換２−シアノピロリジンの製造法
JP2012211146A (ja) * 2003-11-17 2012-11-01 Novartis Ag ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の使用
JP2007511487A (ja) * 2003-11-17 2007-05-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の使用
JP2014159436A (ja) * 2003-11-17 2014-09-04 Novartis Ag ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の使用
JP2007518760A (ja) * 2004-01-20 2007-07-12 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 直接圧縮製剤および方法
JP2012176968A (ja) * 2004-01-20 2012-09-13 Novartis Ag 直接圧縮製剤および方法
JP2007523122A (ja) * 2004-02-20 2007-08-16 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 神経変性障害および認知障害の処置のためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤
JP2008507541A (ja) * 2004-07-23 2008-03-13 ロイヤルティ，スーザン・マリー ペプチダーゼ阻害剤
EP2116235A1 (en) 2005-01-10 2009-11-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood GLP-1 level
US7803754B2 (en) 2005-01-10 2010-09-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood GLP-1 level
US7803753B2 (en) 2005-01-10 2010-09-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood GLP-1 level
EP2322157A1 (en) 2005-01-10 2011-05-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Composition for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood GLP-1 level
US7915427B2 (en) 2006-03-08 2011-03-29 Kyorin Pharmaceuticals Co., Ltd. Process for producing aminoacetyl pyrrolidine carbonitrile derivative and intermediate for production thereof
WO2007102286A1 (ja) 2006-03-08 2007-09-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法およびその製造中間体
JP2009532454A (ja) * 2006-04-03 2009-09-10 マトリックス ラボラトリーズ リミテッド 新規ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害因子およびその調製方法、ならび該阻害因子を含む医薬組成物
EP2253311A2 (en) 2006-04-11 2010-11-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. Use of GPR119 receptor agonists for increasing bone mass and for treating osteoporosis, as well as combination therapy relating thereto
US8143427B2 (en) 2007-03-22 2012-03-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative
WO2008114857A1 (ja) 2007-03-22 2008-09-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法
JP2011504903A (ja) * 2007-11-30 2011-02-17 ノバルティス アーゲー 有機化合物
US8476470B2 (en) 2008-08-07 2013-07-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for production of bicyclo[2.2.2]octylamine derivative
WO2011005929A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Piperidine derivative and its use for the treatment of diabets and obesity
WO2011127051A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012040279A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP3323818A1 (en) 2010-09-22 2018-05-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
US10555929B2 (en) 2015-03-09 2020-02-11 Coherus Biosciences, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
US10772865B2 (en) 2015-03-09 2020-09-15 Coherus Biosciences, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
US11400072B2 (en) 2015-03-09 2022-08-02 Coherus Biosciences, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
US11253508B2 (en) 2017-04-03 2022-02-22 Coherus Biosciences, Inc. PPARy agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
JP2021088541A (ja) * 2019-12-02 2021-06-10 日本ジェネリック株式会社 ビルダグリプチン含有錠剤
JP7461735B2 (ja) 2019-12-02 2024-04-04 日本ジェネリック株式会社 ビルダグリプチン含有錠剤

Also Published As

Publication number Publication date
CN1160330C (zh) 2004-08-04
IL143091A (en) 2006-07-05
JP3681110B2 (ja) 2005-08-10
ES2251847T3 (es) 2006-05-01
NL300333I1 (nl) 2008-03-03
SK7892001A3 (en) 2001-11-06
DE122008000007I1 (de) 2008-04-17
HUP0104495A3 (en) 2002-11-28
LU91409I2 (fr) 2008-03-17
CN1329593A (zh) 2002-01-02
KR20010080740A (ko) 2001-08-22
TW509674B (en) 2002-11-11
AR023719A1 (es) 2002-09-04
FR08C0005I1 (ja) 2008-03-21
NO318741B1 (no) 2005-05-02
ID28796A (id) 2001-07-05
HK1040394B (zh) 2006-09-15
CZ20012028A3 (cs) 2001-09-12
CY2008011I1 (el) 2012-01-25
WO2000034241A1 (en) 2000-06-15
BR9915985A (pt) 2001-09-04
DE69927844T2 (de) 2006-07-27
KR100509311B1 (ko) 2005-08-23
BRPI9915985B8 (pt) 2021-05-25
DK1137635T3 (da) 2006-02-13
SK286635B6 (sk) 2009-02-05
NO2008001I1 (no) 2008-02-18
TR200101478T2 (tr) 2001-10-22
IL143091A0 (en) 2002-04-21
RU2251544C2 (ru) 2005-05-10
UY25843A1 (es) 2001-08-27
BR9915985B1 (pt) 2014-03-18
AU1658000A (en) 2000-06-26
CO5150173A1 (es) 2002-04-29
MY123244A (en) 2006-05-31
DE69927844D1 (de) 2006-03-02
CY2008011I2 (el) 2012-01-25
NO2008004I1 (no) 2008-06-02
FR08C0005I2 (fr) 2009-01-15
NL300345I1 (nl) 2008-07-01
NZ511935A (en) 2003-11-28
JP2005112864A (ja) 2005-04-28
NL300333I2 (nl) 2008-05-01
ATE307112T1 (de) 2005-11-15
CZ299151B6 (cs) 2008-05-07
PL199443B1 (pl) 2008-09-30
CA2350609A1 (en) 2000-06-15
KR20050047561A (ko) 2005-05-20
LU91435I2 (fr) 2008-07-09
EP1137635B1 (en) 2005-10-19
DE122008000017I1 (de) 2008-08-07
EP1137635A1 (en) 2001-10-04
AU759773B2 (en) 2003-05-01
NO20012853D0 (no) 2001-06-08
NO20012853L (no) 2001-08-07
CY2008002I2 (el) 2009-11-04
CY2008002I1 (el) 2009-11-04
NO2008001I2 (ja) 2010-09-27
PL348043A1 (en) 2002-05-06
HUP0104495A2 (hu) 2002-04-29
ZA200104581B (en) 2002-05-22
PE20001317A1 (es) 2000-12-13
CY1105355T1 (el) 2010-03-03
HK1040394A1 (en) 2002-06-07
CA2350609C (en) 2008-09-02
HU226769B1 (en) 2009-09-28
US6166063A (en) 2000-12-26
LU91409I9 (ja) 2019-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002531547A (ja) Ｎ置換されている２−シアノピロリジン
JP3217380B2 (ja) Ｎ―置換２―シアノピロリジン
JP2010279372A (ja) Ｐｔｈ産生に対する被験物質の作用をアッセイする方法
KR20050121681A (ko) 면역조절 헤테로고리 화합물
JP2004244412A (ja) ４位に置換基を有する２−シアノピロリジン誘導体及びその製造方法並びにそれを含有する薬剤
KR100735781B1 (ko) 이소퀴놀린 화합물 및 그의 의약 용도
FR2758329A1 (fr) Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
US6649623B1 (en) Cyclic amine derivatives and use thereof
MXPA01005817A (en) N-substituted 2-cyanopyrrolidines
WO1996006088A1 (fr) Derive benzothyazolesulfonamide renfermant un groupe cycloalkyle terminal et utilisation medicale de ce derive

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20040316

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20040616

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20040623

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20040728

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20040728

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20041019

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050117

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20050223

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20050322

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050325

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20050510

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20050513

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Ref document number: 3681110

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090527

Year of fee payment: 4

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100527

Year of fee payment: 5

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S202 Request for registration of non-exclusive licence

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R315201

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100527

Year of fee payment: 5

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110527

Year of fee payment: 6

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110527

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120527

Year of fee payment: 7

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130527

Year of fee payment: 8

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130527

Year of fee payment: 8

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130527

Year of fee payment: 8

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130527

Year of fee payment: 8

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D03

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130527

Year of fee payment: 8

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250