JP2008024592A - シアノピロリジン誘導体含有固形製剤用組成物、それを含有する固形製剤及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】 製剤中におけるシアノピロリジン誘導体の安定性を十分に確保することができ、これによって他の経口用添加剤との配合変化を十分に抑制することが可能な固形製剤用組成物その固形製剤の製造方法の提供。
【解決手段】 下記一般式(1):
[式(1)中、R1はハロゲン原子、水酸基等を示し、 R3及びR4はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子等を示し、Xは酸素原子又は硫黄原子を示し、Yは式−CR5R6−で表される基等を示し、Wは水素原子、アシル基等を示し、Zは水素原子;ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基等からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基等を示す]で表されるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と、糖及び糖アルコールから選択される少なくとも1種の安定化成分とから実質的になる組成物。
【選択図】 なし
【解決手段】 下記一般式(1):
[式(1)中、R1はハロゲン原子、水酸基等を示し、 R3及びR4はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子等を示し、Xは酸素原子又は硫黄原子を示し、Yは式−CR5R6−で表される基等を示し、Wは水素原子、アシル基等を示し、Zは水素原子;ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基等からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基等を示す]で表されるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と、糖及び糖アルコールから選択される少なくとも1種の安定化成分とから実質的になる組成物。
【選択図】 なし
Description
本発明は、シアノピロリジン誘導体からなる固形製剤用組成物、それを含有する固形製剤及びその製造方法に関する。
ジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)はN末端から2番目にプロリン又はアラニンを有するペプチド鎖からジペプチドを加水分解するセリンプロテアーゼの一種である。DPPIVは腎臓、肝臓など広く組織、血漿中に分布しており、さまざまな生理活性ペプチドの代謝に関与している。
最近、DPPIVがグルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)の代謝に働いていることが明らかにされた。つまり、DPPIVはGLP−1のN末端His−Alaのジペプチドを加水分解することによりGLP−1を不活化するとともに、その不活性化体がGLP−1受容体のアンタゴニストとして作用している。
GLP−1の生理作用として、膵臓からのインスリン分泌促進作用、胃排出時間延長作用、摂食抑制作用が知られている。したがって、DPPIVを阻害することは、GLP−1の作用を高め、インスリン作用を亢進し糖代謝を改善することができ、2型糖尿病治療に有用であると期待されている。
またDPPIVは神経ペプチドであるニューロペプチドYの代謝、免疫担当細胞であるT細胞の活性化、癌細胞の内皮への接着、HIVウィルスのリンパ球への進入に関与していることが知られている。したがって、DPPIVの阻害は、免疫疾患等の治療に有用であると考えられる。
また、高水準のDPPIVの発現は、乾癬、慢性関節リウマチ及び偏平苔癬患者の人間の皮膚の繊維芽細胞において見出されており、高いDPPIV活性は、良性の前立腺肥大の患者に見出されている。したがって、DPPIVの阻害は、皮膚病及び良性の前立腺肥大にも有効であることが期待される。
これまで、DPPIV阻害化合物としては、特許文献1(国際公開第03/095425号パンフレット)においては、(2S,4S)−1−[(2S,3S)−2−[(1−アセトキシエトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルペンタノイル]−2−シアノ−4−フルオロピロリジンや(2S,4S)−1−[(2S)−2−[(1−アセトキシエトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル]−2−シアノ−4−フルオロピロリジン等を含む所定の一般式で表されるシアノピロリジン誘導体及びその塩が開示され、特許文献2(国際公開第2004/101514号パンフレット)においては、(2S,4S)−2−シアノ−4−フルオロ−1−[[2−(3,4−メチレンジオキシベンゾイル)アミノ−1,1−ジメチル]エチルアミノ]アセチルピロリジン等を含む所定の一般式で表されるシアノピロリジン誘導体が開示され、特許文献3(国際公開第02/38541号パンフレット)においては、(2S,4S)−2−シアノ−4−フルオロ−1−[[(2S,3S)−3−メチル−2−メチルアミノ]ペンタノイル]ピロリジン等を含む所定の一般式で表されるシアノピロリジン誘導体が開示され、更に特許文献4(国際公開第2004/02407号パンフレット)においては、安定性の高いシアノピロリジン誘導体として、(2S,4S)−2−シアノ−4−フルオロ−1−[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル)エチルアミノ]アセチルピロリジンのベンゼンスルホン酸塩が開示されている。しかしながら、前記特許文献1〜4に記載のシアノピロリジン誘導体においては、製剤として経口用添加剤を含有させた場合に該シアノピロリジン誘導体の分解物の生成(以下、適宜に「配合変化」という。)を促進するため、必ずしもその固形製剤中の安定性が十分なものではなかった。
国際公開第03/095425号パンフレット
国際公開第2004/101514号パンフレット
国際公開第02/38541号パンフレット
国際公開第2004/02407号パンフレット
本発明は、上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、シアノピロリジン誘導体を含有した固形製剤用組成物であるにも拘らず、製剤中におけるシアノピロリジン誘導体の安定性を十分に確保することができ、これによって他の経口用添加剤との配合変化を十分に抑制することが可能な固形製剤用組成物、それを含有させた固形製剤、並びに、その固形製剤の製造方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、シアノピロリジン誘導体を、糖及び糖アルコールからなる群から選択される少なくとも1種の安定化成分と混合し、実質的にシアノピロリジン誘導体と前記安定化成分とからなる組成物とすることにより、製剤中におけるシアノピロリジン誘導体の安定性を十分に確保することができること、これによって、その後に他の経口用添加剤と混合したとしても配合変化の発生を十分に抑制することが可能となることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の固形製剤用組成物は、下記一般式(1):
[式(1)中、R1はハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のアルコキシ基又は炭素数1〜5のアルキル基を示し、R2は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のアルコキシ基又は炭素数1〜5のアルキル基を示すか、又はR1及びR2が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ基、炭素数1〜5のアルコキシイミノ基又は炭素数1〜5のアルキリデン基を形成し、
R3及びR4は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のアルコキシ基又は炭素数1〜5のアルキル基を示すか、又はR3及びR4が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ基、炭素数1〜5のアルコキシイミノ基又は炭素数1〜5のアルキリデン基を形成し、
Xは酸素原子又は硫黄原子を示し、
Yは式−CR5R6−{式中、R5及びR6は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;ハロゲン原子;ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜5のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、式−NHR11(式中、R11は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基を示す)で表される基、式−CONHR12(式中、R12は水素原子又は式−(CH2)m−R13〔式中、mは整数1〜5を示し、R13は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す〕で表される基を示す)で表される基及び式−OR14(式中、R14は炭素数1〜5の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す)で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基;若しくはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数2〜10のアルケニル基を示す}で表される基を示すか、又は式−CR7R8−CR9R10−{式中、R7、R8、R9及びR10は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;ハロゲン原子;ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜5のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、式−NHR11(式中、R11は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す)で表される基、式−CONHR12(式中、R12は水素原子又は式−(CH2)m−R13〔式中、mは整数1〜5を示し、R13は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す〕で表される基を示す)で表される基及び式−OR14(式中、R14は炭素数1〜5の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す)で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基を示すか、又はR7とR9が隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数3〜8のシクロアルキル基;ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数4〜8のシクロアルケニル基;ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数5〜10のビシクロアルキル基;又はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数5〜10のビシクロアルケニル基を形成する}で表される基を示し、
Wは水素原子、天然のアミノ酸に由来したアシル基、下記一般式(2):
R3及びR4は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のアルコキシ基又は炭素数1〜5のアルキル基を示すか、又はR3及びR4が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ基、炭素数1〜5のアルコキシイミノ基又は炭素数1〜5のアルキリデン基を形成し、
Xは酸素原子又は硫黄原子を示し、
Yは式−CR5R6−{式中、R5及びR6は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;ハロゲン原子;ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜5のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、式−NHR11(式中、R11は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基を示す)で表される基、式−CONHR12(式中、R12は水素原子又は式−(CH2)m−R13〔式中、mは整数1〜5を示し、R13は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す〕で表される基を示す)で表される基及び式−OR14(式中、R14は炭素数1〜5の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す)で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基;若しくはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数2〜10のアルケニル基を示す}で表される基を示すか、又は式−CR7R8−CR9R10−{式中、R7、R8、R9及びR10は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;ハロゲン原子;ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜5のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、式−NHR11(式中、R11は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す)で表される基、式−CONHR12(式中、R12は水素原子又は式−(CH2)m−R13〔式中、mは整数1〜5を示し、R13は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す〕で表される基を示す)で表される基及び式−OR14(式中、R14は炭素数1〜5の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す)で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基を示すか、又はR7とR9が隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数3〜8のシクロアルキル基;ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数4〜8のシクロアルケニル基;ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数5〜10のビシクロアルキル基;又はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数5〜10のビシクロアルケニル基を形成する}で表される基を示し、
Wは水素原子、天然のアミノ酸に由来したアシル基、下記一般式(2):
{式(2)中、W1は炭素数1〜5のアルカノイル基、置換されてもよいアリールカルボニル基又は炭素数1〜5のアルキル基を示し、W2は水素原子又は炭素数1〜5のアルキル基を示す。}
で表される基、又は下記一般式(3):
で表される基、又は下記一般式(3):
{式(3)中、W3及びW4は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は炭素数1〜5のアルキル基を示す。}
で表される基を示し、
Zは水素原子;ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜5のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、式−NHR11{式中、R11は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す}で表される基、式−CONHR12{式中、R12は水素原子又は式−(CH2)m−R13{式中、mは整数1〜5を示し、R13は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す}で表される基を示す}で表される基及び式−OR14{式中、R14は炭素数1〜5の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す}で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基;又は、下記一般式(4):
で表される基を示し、
Zは水素原子;ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜5のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、式−NHR11{式中、R11は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す}で表される基、式−CONHR12{式中、R12は水素原子又は式−(CH2)m−R13{式中、mは整数1〜5を示し、R13は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す}で表される基を示す}で表される基及び式−OR14{式中、R14は炭素数1〜5の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す}で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基;又は、下記一般式(4):
{式(4)中、R15及びR16は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;下記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基;下記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;下記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルキルアルキル基;下記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数2〜6のアルケニル基;下記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルケニル基;下記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルケニルアルキル基;又はR15とR16が隣接する炭素原子と一緒になって、下記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基を形成し、
Aは、単結合又は炭素数1〜3のアルキレン基を示し、
R17は、式−N(R18)COR19、−N(R18)SO2R19、−NR18R20、−SO2R19、−SO2NR18R19、−OCONR18R19、−CH=CH−R21、−C≡C−R21で表される基であるか、又は少なくとも1個の酸素及び/又は硫黄を含有し、さらに窒素原子を含有してもよいヘテロアリール基、6員窒素含有芳香環及び前記6員窒素含有芳香環の9〜11員縮合環から選択されるヘテロアリール基(ヘテロアリール基は下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい)を示す
(上記式中、R18及びR20は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;下記置換基Y4群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基;下記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;下記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルキルアルキル基;又は下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいアリールアルキル基を示し、
R19は、下記置換基Y4群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基、下記Q又は式−(C1−3アルキレン)−Qであり、前記C1−3アルキレンはハロゲン原子及び水酸基より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよく、前記Qは、下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基;下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜10の橋かけ環アルキル基;下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数2〜10のアルケニル基;下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜10のシクロアルケニル基;下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜10の橋かけ環アルケニル基;及び下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいアリール基から選択される脂肪族または芳香族炭化水素であるか;又は下記置換基Y5群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいヘテロ環を示し、R19におけるアリール基又はヘテロ環は、環を構成する原子に結合した隣接する置換基が一緒になって、5〜8員環を形成してもよく、環内に1個以上のヘテロ原子を含んでもよく、
R18、R19又はR20は、R18及びR19、R18及びR20或いはR19及びR20が隣接するヘテロ原子と一緒になって下記置換基Y5群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい4〜10員のヘテロ環を形成してもよく、
R21は水素原子;下記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基;下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいアリール基;又は下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基を示す。)}
で表される基を示すか、
又は、Y及びZが隣接する窒素原子とともに一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び式−OR22(式中、R22は炭素数1〜5の鎖状アルキル基、アミノカルボニルメチル基若しくはベンジル基を示す)で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数2〜10の環状アミノ基を形成する]
で表されるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と、糖及び糖アルコールからなる群から選択される少なくとも1種の安定化成分とから実質的になる組成物であることを特徴とするものである。
Aは、単結合又は炭素数1〜3のアルキレン基を示し、
R17は、式−N(R18)COR19、−N(R18)SO2R19、−NR18R20、−SO2R19、−SO2NR18R19、−OCONR18R19、−CH=CH−R21、−C≡C−R21で表される基であるか、又は少なくとも1個の酸素及び/又は硫黄を含有し、さらに窒素原子を含有してもよいヘテロアリール基、6員窒素含有芳香環及び前記6員窒素含有芳香環の9〜11員縮合環から選択されるヘテロアリール基(ヘテロアリール基は下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい)を示す
(上記式中、R18及びR20は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;下記置換基Y4群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基;下記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;下記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルキルアルキル基;又は下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいアリールアルキル基を示し、
R19は、下記置換基Y4群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基、下記Q又は式−(C1−3アルキレン)−Qであり、前記C1−3アルキレンはハロゲン原子及び水酸基より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよく、前記Qは、下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基;下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜10の橋かけ環アルキル基;下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数2〜10のアルケニル基;下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜10のシクロアルケニル基;下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜10の橋かけ環アルケニル基;及び下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいアリール基から選択される脂肪族または芳香族炭化水素であるか;又は下記置換基Y5群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいヘテロ環を示し、R19におけるアリール基又はヘテロ環は、環を構成する原子に結合した隣接する置換基が一緒になって、5〜8員環を形成してもよく、環内に1個以上のヘテロ原子を含んでもよく、
R18、R19又はR20は、R18及びR19、R18及びR20或いはR19及びR20が隣接するヘテロ原子と一緒になって下記置換基Y5群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい4〜10員のヘテロ環を形成してもよく、
R21は水素原子;下記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基;下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいアリール基;又は下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基を示す。)}
で表される基を示すか、
又は、Y及びZが隣接する窒素原子とともに一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び式−OR22(式中、R22は炭素数1〜5の鎖状アルキル基、アミノカルボニルメチル基若しくはベンジル基を示す)で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数2〜10の環状アミノ基を形成する]
で表されるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と、糖及び糖アルコールからなる群から選択される少なくとも1種の安定化成分とから実質的になる組成物であることを特徴とするものである。
(置換基Y1群)
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数3〜5のシクロアルキルオキシ基及び炭素数1〜6のアルコキシ基からなる群。
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数3〜5のシクロアルキルオキシ基及び炭素数1〜6のアルコキシ基からなる群。
(置換基Y2群)
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数3〜5のシクロアルキルオキシ基、炭素数1〜6のアルコキシ基及び炭素数1〜6のアルキル基からなる群。
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数3〜5のシクロアルキルオキシ基、炭素数1〜6のアルコキシ基及び炭素数1〜6のアルキル基からなる群。
(置換基Y3群)
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、式−OR30、−COR30、−CO2R30、−CONR30R31、−N(R30)COR31、−N(R30)CONR31R32、−N(R30)SO2R31、−NR30R31、−SO2R30、−SO2NR30R31、−SO2N=CHNR30R31及び−OCONR30R31{式中R30、R31及びR32は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;前記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基;前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルキルアルキル基;又は前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。}で表される基、前記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基及び前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群。
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、式−OR30、−COR30、−CO2R30、−CONR30R31、−N(R30)COR31、−N(R30)CONR31R32、−N(R30)SO2R31、−NR30R31、−SO2R30、−SO2NR30R31、−SO2N=CHNR30R31及び−OCONR30R31{式中R30、R31及びR32は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;前記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基;前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルキルアルキル基;又は前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。}で表される基、前記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基及び前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群。
(置換基Y4群)
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、式−OR30、−COR30、−CO2R30、−CONR30R31、−N(R30)COR31、−N(R30)CONR31R32、−N(R30)SO2R31、−NR30R31、−SO2R30、−SO2NR30R31、−SO2N=CHNR30R31及び−OCONR30R31{式中R30、R31及びR32は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;前記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基;前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルキルアルキル基;又は前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。}で表される基及び前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群。
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、式−OR30、−COR30、−CO2R30、−CONR30R31、−N(R30)COR31、−N(R30)CONR31R32、−N(R30)SO2R31、−NR30R31、−SO2R30、−SO2NR30R31、−SO2N=CHNR30R31及び−OCONR30R31{式中R30、R31及びR32は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;前記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基;前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルキルアルキル基;又は前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。}で表される基及び前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群。
(置換基Y5群)
オキソ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、式−OR30、−COR30、−CO2R30、−CONR30R31、−N(R30)COR31、−N(R30)CONR31R32、−N(R30)SO2R31、−NR30R31、−SO2R30、−SO2NR30R31、−SO2N=CHNR30R31及び−OCONR30R31{式中R30、R31及びR32は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;前記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基;前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルキルアルキル基;又は前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。}で表される基、前記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基及び前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群。
オキソ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、式−OR30、−COR30、−CO2R30、−CONR30R31、−N(R30)COR31、−N(R30)CONR31R32、−N(R30)SO2R31、−NR30R31、−SO2R30、−SO2NR30R31、−SO2N=CHNR30R31及び−OCONR30R31{式中R30、R31及びR32は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;前記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基;前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルキルアルキル基;又は前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。}で表される基、前記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基及び前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群。
上記本発明にかかる前記安定化成分としては、マンニトール、乳糖、キシリトール、ソルビトール、マルチトール及びプルランからなる群から選択される少なくとも1種の安定化成分であることが好ましい。
上記本発明にかかる前記組成物としては、造粒物であることが好ましい。
また、上記本発明の固形製剤用組成物においては、前記組成物中に含有される前記安定化成分以外の経口用添加剤の含有量が10質量%以下であることが好ましい。
さらに、上記本発明にかかる前記シアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩としては、(2S,4S)−2−シアノ−4−フルオロ−1−[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル)エチルアミノ]アセチルピロリジンのベンゼンスルホン酸塩であることが好ましい。
また、本発明の固形製剤は、前記本発明の固形製剤用組成物を含有することを特徴とするものである。
さらに、上記本発明の固形製剤においては、前記固形製剤用組成物が造粒物であって、且つ前記固形製剤用組成物に加えて経口用添加剤を更に含有することが好ましい。
また、本発明の固形製剤の製造方法は、下記一般式(1):
[式(1)中、R1はハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のアルコキシ基又は炭素数1〜5のアルキル基を示し、R2は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のアルコキシ基又は炭素数1〜5のアルキル基を示すか、又はR1及びR2が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ基、炭素数1〜5のアルコキシイミノ基又は炭素数1〜5のアルキリデン基を形成し、
R3及びR4は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のアルコキシ基又は炭素数1〜5のアルキル基を示すか、又はR3及びR4が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ基、炭素数1〜5のアルコキシイミノ基又は炭素数1〜5のアルキリデン基を形成し、
Xは酸素原子又は硫黄原子を示し、
Yは式−CR5R6−{式中、R5及びR6は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;ハロゲン原子;ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜5のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、式−NHR11(式中、R11は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基を示す)で表される基、式−CONHR12(式中、R12は水素原子又は式−(CH2)m−R13〔式中、mは整数1〜5を示し、R13は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す〕で表される基を示す)で表される基及び式−OR14(式中、R14は炭素数1〜5の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す)で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基;若しくはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数2〜10のアルケニル基を示す}で表される基を示すか、又は式−CR7R8−CR9R10−{式中、R7、R8、R9及びR10は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;ハロゲン原子;ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜5のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、式−NHR11(式中、R11は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す)で表される基、式−CONHR12(式中、R12は水素原子又は式−(CH2)m−R13〔式中、mは整数1〜5を示し、R13は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す〕で表される基を示す)で表される基及び式−OR14(式中、R14は炭素数1〜5の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す)で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基を示すか、又はR7とR9が隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数3〜8のシクロアルキル基;ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数4〜8のシクロアルケニル基;ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数5〜10のビシクロアルキル基;又はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数5〜10のビシクロアルケニル基を形成する}で表される基を示し、
Wは水素原子、天然のアミノ酸に由来したアシル基、下記一般式(2):
R3及びR4は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のアルコキシ基又は炭素数1〜5のアルキル基を示すか、又はR3及びR4が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ基、炭素数1〜5のアルコキシイミノ基又は炭素数1〜5のアルキリデン基を形成し、
Xは酸素原子又は硫黄原子を示し、
Yは式−CR5R6−{式中、R5及びR6は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;ハロゲン原子;ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜5のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、式−NHR11(式中、R11は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基を示す)で表される基、式−CONHR12(式中、R12は水素原子又は式−(CH2)m−R13〔式中、mは整数1〜5を示し、R13は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す〕で表される基を示す)で表される基及び式−OR14(式中、R14は炭素数1〜5の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す)で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基;若しくはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数2〜10のアルケニル基を示す}で表される基を示すか、又は式−CR7R8−CR9R10−{式中、R7、R8、R9及びR10は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;ハロゲン原子;ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜5のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、式−NHR11(式中、R11は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す)で表される基、式−CONHR12(式中、R12は水素原子又は式−(CH2)m−R13〔式中、mは整数1〜5を示し、R13は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す〕で表される基を示す)で表される基及び式−OR14(式中、R14は炭素数1〜5の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す)で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基を示すか、又はR7とR9が隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数3〜8のシクロアルキル基;ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数4〜8のシクロアルケニル基;ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数5〜10のビシクロアルキル基;又はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数5〜10のビシクロアルケニル基を形成する}で表される基を示し、
Wは水素原子、天然のアミノ酸に由来したアシル基、下記一般式(2):
{式(2)中、W1は炭素数1〜5のアルカノイル基、置換されてもよいアリールカルボニル基又は炭素数1〜5のアルキル基を示し、W2は水素原子又は炭素数1〜5のアルキル基を示す。}
で表される基、又は下記一般式(3):
で表される基、又は下記一般式(3):
{式(3)中、W3及びW4は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は炭素数1〜5のアルキル基を示す。}
で表される基を示し、
Zは水素原子;ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜5のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、式−NHR11{式中、R11は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す}で表される基、式−CONHR12{式中、R12は水素原子又は式−(CH2)m−R13{式中、mは整数1〜5を示し、R13は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す}で表される基を示す}で表される基及び式−OR14{式中、R14は炭素数1〜5の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す}で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基;又は、下記一般式(4):
で表される基を示し、
Zは水素原子;ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜5のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、式−NHR11{式中、R11は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す}で表される基、式−CONHR12{式中、R12は水素原子又は式−(CH2)m−R13{式中、mは整数1〜5を示し、R13は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す}で表される基を示す}で表される基及び式−OR14{式中、R14は炭素数1〜5の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す}で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基;又は、下記一般式(4):
{式(4)中、R15及びR16は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;下記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基;下記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;下記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルキルアルキル基;下記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数2〜6のアルケニル基;下記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルケニル基;下記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルケニルアルキル基;又はR15とR16が隣接する炭素原子と一緒になって、下記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基を形成し、
Aは、単結合又は炭素数1〜3のアルキレン基を示し、
R17は、式−N(R18)COR19、−N(R18)SO2R19、−NR18R20、−SO2R19、−SO2NR18R19、−OCONR18R19、−CH=CH−R21、−C≡C−R21で表される基であるか、又は少なくとも1個の酸素及び/又は硫黄を含有し、さらに窒素原子を含有してもよいヘテロアリール基、6員窒素含有芳香環及び前記6員窒素含有芳香環の9〜11員縮合環から選択されるヘテロアリール基(ヘテロアリール基は下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい)を示す
(上記式中、R18及びR20は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;下記置換基Y4群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基;下記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;下記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルキルアルキル基;又は下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいアリールアルキル基を示し、
R19は、下記置換基Y4群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基、下記Q又は式−(C1−3アルキレン)−Qであり、前記C1−3アルキレンはハロゲン原子及び水酸基より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよく、前記Qは、下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基;下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜10の橋かけ環アルキル基;下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数2〜10のアルケニル基;下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜10のシクロアルケニル基;下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜10の橋かけ環アルケニル基;及び下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいアリール基から選択される脂肪族または芳香族炭化水素であるか;又は下記置換基Y5群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいヘテロ環を示し、R19におけるアリール基又はヘテロ環は、環を構成する原子に結合した隣接する置換基が一緒になって、5〜8員環を形成してもよく、環内に1個以上のヘテロ原子を含んでもよく、
R18、R19又はR20は、R18及びR19、R18及びR20或いはR19及びR20が隣接するヘテロ原子と一緒になって下記置換基Y5群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい4〜10員のヘテロ環を形成してもよく、
R21は水素原子;下記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基;下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいアリール基;又は下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基を示す。)}
で表される基を示すか、
又は、Y及びZが隣接する窒素原子とともに一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び式−OR22(式中、R22は炭素数1〜5の鎖状アルキル基、アミノカルボニルメチル基若しくはベンジル基を示す)で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数2〜10の環状アミノ基を形成する]
で表されるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と、糖及び糖アルコールからなる群から選択される少なくとも1種の安定化成分とを混合して前記シアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と、糖及び糖アルコールからなる群から選択される少なくとも1種の安定化成分とから実質的になる固形製剤用組成物を得る工程を含むことを特徴とする固形製剤の製造方法である。
Aは、単結合又は炭素数1〜3のアルキレン基を示し、
R17は、式−N(R18)COR19、−N(R18)SO2R19、−NR18R20、−SO2R19、−SO2NR18R19、−OCONR18R19、−CH=CH−R21、−C≡C−R21で表される基であるか、又は少なくとも1個の酸素及び/又は硫黄を含有し、さらに窒素原子を含有してもよいヘテロアリール基、6員窒素含有芳香環及び前記6員窒素含有芳香環の9〜11員縮合環から選択されるヘテロアリール基(ヘテロアリール基は下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい)を示す
(上記式中、R18及びR20は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;下記置換基Y4群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基;下記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;下記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルキルアルキル基;又は下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいアリールアルキル基を示し、
R19は、下記置換基Y4群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基、下記Q又は式−(C1−3アルキレン)−Qであり、前記C1−3アルキレンはハロゲン原子及び水酸基より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよく、前記Qは、下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基;下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜10の橋かけ環アルキル基;下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数2〜10のアルケニル基;下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜10のシクロアルケニル基;下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜10の橋かけ環アルケニル基;及び下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいアリール基から選択される脂肪族または芳香族炭化水素であるか;又は下記置換基Y5群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいヘテロ環を示し、R19におけるアリール基又はヘテロ環は、環を構成する原子に結合した隣接する置換基が一緒になって、5〜8員環を形成してもよく、環内に1個以上のヘテロ原子を含んでもよく、
R18、R19又はR20は、R18及びR19、R18及びR20或いはR19及びR20が隣接するヘテロ原子と一緒になって下記置換基Y5群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい4〜10員のヘテロ環を形成してもよく、
R21は水素原子;下記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基;下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいアリール基;又は下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基を示す。)}
で表される基を示すか、
又は、Y及びZが隣接する窒素原子とともに一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び式−OR22(式中、R22は炭素数1〜5の鎖状アルキル基、アミノカルボニルメチル基若しくはベンジル基を示す)で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数2〜10の環状アミノ基を形成する]
で表されるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と、糖及び糖アルコールからなる群から選択される少なくとも1種の安定化成分とを混合して前記シアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と、糖及び糖アルコールからなる群から選択される少なくとも1種の安定化成分とから実質的になる固形製剤用組成物を得る工程を含むことを特徴とする固形製剤の製造方法である。
(置換基Y1群)
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数3〜5のシクロアルキルオキシ基及び炭素数1〜6のアルコキシ基からなる群。
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数3〜5のシクロアルキルオキシ基及び炭素数1〜6のアルコキシ基からなる群。
(置換基Y2群)
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数3〜5のシクロアルキルオキシ基、炭素数1〜6のアルコキシ基及び炭素数1〜6のアルキル基からなる群。
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数3〜5のシクロアルキルオキシ基、炭素数1〜6のアルコキシ基及び炭素数1〜6のアルキル基からなる群。
(置換基Y3群)
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、式−OR30、−COR30、−CO2R30、−CONR30R31、−N(R30)COR31、−N(R30)CONR31R32、−N(R30)SO2R31、−NR30R31、−SO2R30、−SO2NR30R31、−SO2N=CHNR30R31及び−OCONR30R31{式中R30、R31及びR32は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;前記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基;前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルキルアルキル基;又は前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。}で表される基、前記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基及び前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群。
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、式−OR30、−COR30、−CO2R30、−CONR30R31、−N(R30)COR31、−N(R30)CONR31R32、−N(R30)SO2R31、−NR30R31、−SO2R30、−SO2NR30R31、−SO2N=CHNR30R31及び−OCONR30R31{式中R30、R31及びR32は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;前記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基;前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルキルアルキル基;又は前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。}で表される基、前記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基及び前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群。
(置換基Y4群)
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、式−OR30、−COR30、−CO2R30、−CONR30R31、−N(R30)COR31、−N(R30)CONR31R32、−N(R30)SO2R31、−NR30R31、−SO2R30、−SO2NR30R31、−SO2N=CHNR30R31及び−OCONR30R31{式中R30、R31及びR32は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;前記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基;前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルキルアルキル基;又は前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。}で表される基及び前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群。
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、式−OR30、−COR30、−CO2R30、−CONR30R31、−N(R30)COR31、−N(R30)CONR31R32、−N(R30)SO2R31、−NR30R31、−SO2R30、−SO2NR30R31、−SO2N=CHNR30R31及び−OCONR30R31{式中R30、R31及びR32は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;前記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基;前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルキルアルキル基;又は前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。}で表される基及び前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群。
(置換基Y5群)
オキソ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、式−OR30、−COR30、−CO2R30、−CONR30R31、−N(R30)COR31、−N(R30)CONR31R32、−N(R30)SO2R31、−NR30R31、−SO2R30、−SO2NR30R31、−SO2N=CHNR30R31及び−OCONR30R31{式中R30、R31及びR32は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;前記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基;前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルキルアルキル基;又は前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。}で表される基、前記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基及び前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群。
オキソ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、式−OR30、−COR30、−CO2R30、−CONR30R31、−N(R30)COR31、−N(R30)CONR31R32、−N(R30)SO2R31、−NR30R31、−SO2R30、−SO2NR30R31、−SO2N=CHNR30R31及び−OCONR30R31{式中R30、R31及びR32は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;前記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基;前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルキルアルキル基;又は前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。}で表される基、前記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基及び前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群。
上記本発明の固形製剤の製造方法の他の態様は、前記固形製剤用組成物を得る工程において、前記シアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と、糖及び糖アルコールからなる群から選択される少なくとも1種の安定化成分とを混合後、造粒して前記固形製剤用組成物を得る工程を含むことを特徴とする前記記載の固形製剤の製造方法である。
上記本発明の固形製剤の製造方法においては、前記固形製剤用組成物を得る工程が、前記シアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と前記安定化成分とを混合後、水の存在下において造粒する工程であることが好ましい。
本発明によれば、シアノピロリジン誘導体を含有した固形製剤用組成物であるにも拘らず、製剤中におけるシアノピロリジン誘導体の安定性を十分に確保することができ、これによって他の経口用添加剤との配合変化を十分に抑制することが可能な固形製剤用組成物、それを含有させた固形製剤、並びに、その固形製剤の製造方法を提供することが可能となる。
以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。
先ず、本発明の固形製剤用組成物について説明する。すなわち、本発明の固形製剤用組成物は、前記一般式(1)で表されるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩(以下「シアノピロリジン誘導体等」という)と、糖及び糖アルコールからなる群から選択される少なくとも1種の安定化成分とから実質的になる組成物であることを特徴とするものである。
このようなシアノピロリジン誘導体等は、優れたDPPIVの阻害活性を示す化合物である。このようなシアノピロリジン誘導体等として好適な化合物としては、例えば、下記一般式(5):
[式中、R41はハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のアルコキシ基又は炭素数1〜5のアルキル基を示し、R42は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のアルコキシ基又は炭素数1〜5のアルキル基を示すか、又はR41及びR42が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ基、炭素数1〜5のアルコキシイミノ基又は炭素数1〜5のアルキリデン基を形成し、
R43及びR44はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のアルコキシ基又は炭素数1〜5のアルキル基を示すか、又はR43及びR44が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ基、炭素数1〜5のアルコキシイミノ基又は炭素数1〜5のアルキリデン基を形成し、
X1は酸素原子又は硫黄原子を示し、
Y1は式−CR45R46−[式中、R45及びR46は同一又は異なって水素原子;ハロゲン原子;ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜5のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−NHR51(式中R51は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す)、−CONHR52{式中R52は水素原子又は−(CH2)m−R53(式中mは整数1〜5を示し、R53は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す)を示す}並びに−OR54(式中R54は炭素数1〜5の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す)からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基;若しくはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数2〜10のアルケニル基である]を示すか、
又は式−CR47R48−CR49R50−(式中、R47、R48、R49及びR50は同一又は異なって水素原子;ハロゲン原子;ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜5のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−NHR51(式中R51は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す)、−CONHR52{式中R52は水素原子又は−(CH2)m−R53(式中mは整数1〜5を示し、R53は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す)を示す}並びに−OR54(式中R54は炭素数1〜5の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す)からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基を示すか、又はR47とR49が隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数3〜8のシクロアルキル基;ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数4〜8のシクロアルケニル基;ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数5〜10のビシクロアルキル基;又はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数5〜10のビシクロアルケニル基を形成する)を示し、
Z1は水素原子;又はハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜5のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−NHR51(式中R51は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す)、−CONHR52{式中R52は水素原子又は−(CH2)m−R53(式中mは整数1〜5を示し、R53は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す)を示す}並びに−OR54(式中R54は炭素数1〜5の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す)からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基を示すか、
又はY1及びZ1が隣接する窒素原子とともに一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び−OR55(式中R55は炭素数1〜5の鎖状アルキル基、アミノカルボニルメチル基若しくはベンジル基を示す)からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数2〜10の環状アミノ基を形成する]で表されるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。このようなシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する詳細な説明(好適条件、製法等)については、国際公開第02/38541号パンフレットに開示されている。
R43及びR44はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のアルコキシ基又は炭素数1〜5のアルキル基を示すか、又はR43及びR44が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ基、炭素数1〜5のアルコキシイミノ基又は炭素数1〜5のアルキリデン基を形成し、
X1は酸素原子又は硫黄原子を示し、
Y1は式−CR45R46−[式中、R45及びR46は同一又は異なって水素原子;ハロゲン原子;ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜5のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−NHR51(式中R51は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す)、−CONHR52{式中R52は水素原子又は−(CH2)m−R53(式中mは整数1〜5を示し、R53は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す)を示す}並びに−OR54(式中R54は炭素数1〜5の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す)からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基;若しくはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数2〜10のアルケニル基である]を示すか、
又は式−CR47R48−CR49R50−(式中、R47、R48、R49及びR50は同一又は異なって水素原子;ハロゲン原子;ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜5のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−NHR51(式中R51は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す)、−CONHR52{式中R52は水素原子又は−(CH2)m−R53(式中mは整数1〜5を示し、R53は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す)を示す}並びに−OR54(式中R54は炭素数1〜5の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す)からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基を示すか、又はR47とR49が隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数3〜8のシクロアルキル基;ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数4〜8のシクロアルケニル基;ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数5〜10のビシクロアルキル基;又はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数5〜10のビシクロアルケニル基を形成する)を示し、
Z1は水素原子;又はハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜5のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−NHR51(式中R51は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す)、−CONHR52{式中R52は水素原子又は−(CH2)m−R53(式中mは整数1〜5を示し、R53は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す)を示す}並びに−OR54(式中R54は炭素数1〜5の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す)からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基を示すか、
又はY1及びZ1が隣接する窒素原子とともに一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び−OR55(式中R55は炭素数1〜5の鎖状アルキル基、アミノカルボニルメチル基若しくはベンジル基を示す)からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数2〜10の環状アミノ基を形成する]で表されるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。このようなシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する詳細な説明(好適条件、製法等)については、国際公開第02/38541号パンフレットに開示されている。
また、このようなシアノピロリジン誘導体等として好適な他の化合物としては、例えば、下記一般式(6):
[式中、Bは天然のアミノ酸に由来したアシル基、下記一般式(7):
(式中、B1は炭素数1〜5のアルカノイル基、置換されてもよいアリールカルボニル基又は炭素数1〜5のアルキル基を示し、B2は水素原子又は炭素数1〜5のアルキル基を示す。)で表される基、又は下記一般式(8):
(式中、B3及びB4は同一又は異なって水素原子又は炭素数1〜5のアルキル基を示す。)で表される基を示し、
X2は酸素原子又は硫黄原子を示し、
Y2は式−CR65R66−[式中、R65及びR66は同一又は異なって水素原子;ハロゲン原子;ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜5のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−NHR71(式中、R71は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す。)、−CONHR72{式中、R72は水素原子又は−(CH2)m−R73(式中、mは整数1〜5を示し、R73は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す。)を示す}並びに−OR74(式中、R74は炭素数1〜5の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す。)からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基;若しくはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数2〜10のアルケニル基を示す。]を示すか、
又は式−CR67R68−CR69R70−(式中、R67、R68、R69及びR70は同一又は異なって水素原子;ハロゲン原子;ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜5のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−NHR71(式中、R71は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す。)、−CONHR72{式中R72は水素原子又は−(CH2)m−R73(式中、mは整数1〜5を示し、R73は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す。)を示す}並びに−OR74(式中、R74は炭素数1〜5の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す。)からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基を示すか、又はR67とR69が隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数3〜8のシクロアルキル基;ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数4〜8のシクロアルケニル基;ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数5〜10のビシクロアルキル基;又はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数5〜10のビシクロアルケニル基を形成する。)を示し、
Z2は水素原子;又はハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜5のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−NHR71(式中、R71は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す。)、−CONHR72{式中、R72は水素原子又は−(CH2)m−R73(式中、mは整数1〜5を示し、R73は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す。)を示す。}並びに−OR74(式中、R74は炭素数1〜5の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す。)からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基を示すか、
又はY2及びZ2が隣接する窒素原子とともに一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び−OR75(式中、R75は炭素数1〜5の鎖状アルキル基、アミノカルボニルメチル基若しくはベンジル基を示す。)からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数2〜10の環状アミノ基を形成する。]
で表されるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。このようなシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する詳細な説明(好適条件、製法等)については、国際公開第03/095425号パンフレットに開示されている。
X2は酸素原子又は硫黄原子を示し、
Y2は式−CR65R66−[式中、R65及びR66は同一又は異なって水素原子;ハロゲン原子;ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜5のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−NHR71(式中、R71は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す。)、−CONHR72{式中、R72は水素原子又は−(CH2)m−R73(式中、mは整数1〜5を示し、R73は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す。)を示す}並びに−OR74(式中、R74は炭素数1〜5の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す。)からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基;若しくはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数2〜10のアルケニル基を示す。]を示すか、
又は式−CR67R68−CR69R70−(式中、R67、R68、R69及びR70は同一又は異なって水素原子;ハロゲン原子;ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜5のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−NHR71(式中、R71は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す。)、−CONHR72{式中R72は水素原子又は−(CH2)m−R73(式中、mは整数1〜5を示し、R73は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す。)を示す}並びに−OR74(式中、R74は炭素数1〜5の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す。)からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基を示すか、又はR67とR69が隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数3〜8のシクロアルキル基;ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数4〜8のシクロアルケニル基;ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数5〜10のビシクロアルキル基;又はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数5〜10のビシクロアルケニル基を形成する。)を示し、
Z2は水素原子;又はハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜5のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−NHR71(式中、R71は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す。)、−CONHR72{式中、R72は水素原子又は−(CH2)m−R73(式中、mは整数1〜5を示し、R73は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す。)を示す。}並びに−OR74(式中、R74は炭素数1〜5の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す。)からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基を示すか、
又はY2及びZ2が隣接する窒素原子とともに一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び−OR75(式中、R75は炭素数1〜5の鎖状アルキル基、アミノカルボニルメチル基若しくはベンジル基を示す。)からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数2〜10の環状アミノ基を形成する。]
で表されるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。このようなシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する詳細な説明(好適条件、製法等)については、国際公開第03/095425号パンフレットに開示されている。
さらに、このようなシアノピロリジン誘導体等として好適な他の化合物としては、例えば、下記一般式(9):
[式中、Vは水素原子又はフッ素原子を示し、
R81及びR82は同一又は異なって水素原子、置換基Y11群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルキルアルキル基;置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数2〜6のアルケニル基;置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルケニル基;置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルケニルアルキル基;又はR81とR82が隣接する炭素原子と一緒になって、置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基を形成する、
X3は、単結合又は炭素数1〜3のアルキレン基を示し、
R83は、式−N(R84)COR85、−N(R84)SO2R85、−NR84R86、−SO2R85、−SO2NR84R85、−OCONR84R85、−CH=CH−R87、−C≡C−R87で示される基であるか、又は少なくとも1個の酸素及び/又は硫黄を含有し、さらに窒素原子を含有してもよいヘテロアリール基及び6員窒素含有芳香環又はその9〜11員縮合環から選択されるヘテロアリール基(ヘテロアリール基は置換基Y13群より選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい)示し
(上記式中、R84及びR86は同一又は異なって水素原子;置換基Y14群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基;置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルキルアルキル基;又は置換基Y13群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいアリールアルキル基を示し、
R85は、置換基Y14群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基、または−(C1−3アルキレン)−Q若しくはQであり、C1−3アルキレンは、ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよく、Qは、置換基Y13群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基;置換基Y13群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜10の橋かけ環アルキル基;置換基Y13群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数2〜10のアルケニル基;置換基Y13群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜10のシクロアルケニル基;置換基Y13群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜10の橋かけ環アルケニル基;及び置換基Y13群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいアリール基から選択される脂肪族または芳香族炭化水素であるか;または置換基Y15群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいヘテロ環を示し、R85におけるアリール基又はヘテロ環は、環を構成する原子に結合した隣接する置換基が一緒になって、5〜8員環を形成してもよく、環内に1個以上のヘテロ原子を含んでもよい、
R84、R85又はR86は、R84及びR85、R84及びR86ならびにR85及びR86は、隣接するヘテロ原子と一緒になって置換基Y15群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい4〜10員のヘテロ環を形成してもよい、
R87は水素原子;置換基Y11群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基;置換基Y13群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいアリール基;又は置換基Y13群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基を示す。)
置換基Y11群は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数3〜5のシクロアルキルオキシ基及び炭素数1〜6のアルコキシ基からなる群を示し、
置換基Y12群は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数3〜5のシクロアルキルオキシ基、炭素数1〜6のアルコキシ基及び炭素数1〜6のアルキル基からなる群を示し、
置換基Y13群は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−OR89、−COR89、−CO2R89、−CONR89R90、−N(R89)COR90、−N(R90)CONR90R91、−N(R89)SO2R90、−NR89R90、−SO2R89、−SO2NR89R90、−SO2N=CHNR89R90及び−OCONR89R90(式中R89、R90及びR91は同一又は異なって水素原子;置換基Y11群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基;置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルキルアルキル基;又は置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。)、置換基Y11群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基または置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群を示し、
置換基Y14群は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−OR89、−COR89、−CO2R89、−CONR89R90、−N(R89)COR90、−N(R89)CONR90R91、−N(R89)SO2R90、−NR89R90、−SO2R89、−SO2NR89R90、−SO2N=CHNR89R90及び−OCONR89R90(式中R89、R90及びR91は同一又は異なって水素原子;置換基Y11群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基;置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルキルアルキル基;又は置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。)または、置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群を示す。
置換基Y15群は、オキソ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−OR89、−COR89、−CO2R89、−CONR89R90、−N(R89)COR90、−N(R89)CONR90R91、−N(R89)SO2R90、−NR89R90、−SO2R89、−SO2NR89R90、−SO2N=CHNR89R90及び−OCONR89R90(式中R89、R90及びR91は同一又は異なって水素原子;置換基Y11群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基;置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルキルアルキル基;又は置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。)、置換基Y11群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基または置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群を示す]で表されるシアノフルオロピロリジン化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその水和物が挙げられる。このようなシアノフルオロピロリジン化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその水和物に関する詳細な説明(好適条件、製法等)については、国際公開第2004/101514号パンフレットに開示されている。
R81及びR82は同一又は異なって水素原子、置換基Y11群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルキルアルキル基;置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数2〜6のアルケニル基;置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルケニル基;置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルケニルアルキル基;又はR81とR82が隣接する炭素原子と一緒になって、置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基を形成する、
X3は、単結合又は炭素数1〜3のアルキレン基を示し、
R83は、式−N(R84)COR85、−N(R84)SO2R85、−NR84R86、−SO2R85、−SO2NR84R85、−OCONR84R85、−CH=CH−R87、−C≡C−R87で示される基であるか、又は少なくとも1個の酸素及び/又は硫黄を含有し、さらに窒素原子を含有してもよいヘテロアリール基及び6員窒素含有芳香環又はその9〜11員縮合環から選択されるヘテロアリール基(ヘテロアリール基は置換基Y13群より選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい)示し
(上記式中、R84及びR86は同一又は異なって水素原子;置換基Y14群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基;置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルキルアルキル基;又は置換基Y13群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいアリールアルキル基を示し、
R85は、置換基Y14群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基、または−(C1−3アルキレン)−Q若しくはQであり、C1−3アルキレンは、ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよく、Qは、置換基Y13群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基;置換基Y13群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜10の橋かけ環アルキル基;置換基Y13群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数2〜10のアルケニル基;置換基Y13群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜10のシクロアルケニル基;置換基Y13群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜10の橋かけ環アルケニル基;及び置換基Y13群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいアリール基から選択される脂肪族または芳香族炭化水素であるか;または置換基Y15群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいヘテロ環を示し、R85におけるアリール基又はヘテロ環は、環を構成する原子に結合した隣接する置換基が一緒になって、5〜8員環を形成してもよく、環内に1個以上のヘテロ原子を含んでもよい、
R84、R85又はR86は、R84及びR85、R84及びR86ならびにR85及びR86は、隣接するヘテロ原子と一緒になって置換基Y15群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい4〜10員のヘテロ環を形成してもよい、
R87は水素原子;置換基Y11群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基;置換基Y13群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいアリール基;又は置換基Y13群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基を示す。)
置換基Y11群は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数3〜5のシクロアルキルオキシ基及び炭素数1〜6のアルコキシ基からなる群を示し、
置換基Y12群は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数3〜5のシクロアルキルオキシ基、炭素数1〜6のアルコキシ基及び炭素数1〜6のアルキル基からなる群を示し、
置換基Y13群は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−OR89、−COR89、−CO2R89、−CONR89R90、−N(R89)COR90、−N(R90)CONR90R91、−N(R89)SO2R90、−NR89R90、−SO2R89、−SO2NR89R90、−SO2N=CHNR89R90及び−OCONR89R90(式中R89、R90及びR91は同一又は異なって水素原子;置換基Y11群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基;置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルキルアルキル基;又は置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。)、置換基Y11群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基または置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群を示し、
置換基Y14群は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−OR89、−COR89、−CO2R89、−CONR89R90、−N(R89)COR90、−N(R89)CONR90R91、−N(R89)SO2R90、−NR89R90、−SO2R89、−SO2NR89R90、−SO2N=CHNR89R90及び−OCONR89R90(式中R89、R90及びR91は同一又は異なって水素原子;置換基Y11群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基;置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルキルアルキル基;又は置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。)または、置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群を示す。
置換基Y15群は、オキソ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−OR89、−COR89、−CO2R89、−CONR89R90、−N(R89)COR90、−N(R89)CONR90R91、−N(R89)SO2R90、−NR89R90、−SO2R89、−SO2NR89R90、−SO2N=CHNR89R90及び−OCONR89R90(式中R89、R90及びR91は同一又は異なって水素原子;置換基Y11群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基;置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルキルアルキル基;又は置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。)、置換基Y11群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基または置換基Y12群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群を示す]で表されるシアノフルオロピロリジン化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその水和物が挙げられる。このようなシアノフルオロピロリジン化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその水和物に関する詳細な説明(好適条件、製法等)については、国際公開第2004/101514号パンフレットに開示されている。
また、このようなシアノピロリジン誘導体等としては、製剤中における安定性の観点から、(2S,4S)−2−シアノ−4−フルオロ−1−[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル)エチルアミノ]アセチルピロリジンのベンゼンスルホン酸塩がより好ましい。このようなベンゼンスルホン酸塩に関する詳細な説明(好適条件、製法等)については、国際公開第2004/02407号パンフレットに開示されている。
また、本発明において、安定化成分として含有させる糖及び糖アルコールとしては、ブドウ糖、白糖、マンニトール、乳糖、キシリトール、ソルビトール、マルチトール又はプルラン等が挙げられ、前記シアノピロリジン誘導体等について、製剤中の安定性を確保することができるという観点から、マンニトール、乳糖、キシリトール、ソルビトール、マルチトール又はプルランが好ましい。このような糖及び糖アルコールは、1種を単独で用いても、又は2種以上を混合して用いてもよい。
また、本発明の固形製剤用組成物としては、前記組成物が造粒物であることが好ましい。このように、固形製剤用組成物を造粒物とすることで、固形製剤用組成物と前記安定化成分以外の経口用添加剤とを含有させた固形製剤を調製した場合でもシアノピロリジン誘導体等の安定性を十分に確保することができる。
本発明の固形製剤用組成物は、シアノピロリジン誘導体等と、糖及び糖アルコールからなる群から選択される少なくとも1種の安定化成分とから実質的になる組成物である。
このような固形製剤用組成物中におけるシアノピロリジン誘導体等の配合量としては、5〜99質量%であり、10〜90質量%であることが好ましく、20〜80質量%であることがより好ましい。前記シアノピロリジン誘導体等の配合量が前記下限未満では、前記安定化成分によっても十分な安定性を確保することが困難となるからである。
このような固形製剤用組成物中における前記糖及び糖アルコールの配合量としては、1〜95質量%である。
また、本発明の固形製剤用組成物は、シアノピロリジン誘導体等と、糖及び糖アルコールからなる群から選択される少なくとも1種の安定化成分とから実質的になるものではあるが、シアノピロリジン誘導体等の安定性に影響を及ぼさないような量であれば若干の前記糖及び糖アルコール(安定化成分)以外の他の経口用添加剤を配合することができる。このような経口用添加剤の配合量としては、10質量%以下であり、5質量%以下であることが好ましく、2質量%以下であることがより好ましい。前記上限を超えると、前記固形製剤用組成物中におけるシアノピロリジン誘導体等の安定性が著しく低下する傾向にある。
本発明の固形製剤用組成物に含有させることができる糖及び糖アルコール(安定化成分)以外の他の経口用添加剤としては、一般的に医薬品として許容される固形製剤に用いられる経口用添加剤を適宜配合して使用することができるが、前記シアノピロリジン誘導体等と比較的配合変化を起こしにくい添加剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク等の滑沢剤が挙げられる。
また、このような固形製剤用組成物の製造方法は特に制限されず、例えば、シアノピロリジン誘導体等と、前記安定化成分とを攪拌造粒、流動層造粒、押し出し造粒、転動流動造粒、乾式造粒等の方法で造粒する方法が挙げられる。また、このような固形製剤用組成物の製造方法としては前記造粒する方法に限られるものではなく、例えば、シアノピロリジン誘導体等と前記安定化成分とを打錠して固形製剤用組成物を製造する方法等、適宜公知な製造方法を利用することができる。
次に、本発明の固形製剤について説明する。すなわち、本発明の固形製剤は、前記固形製剤用組成物を含有することを特徴とする。本発明の固形製剤においては、前記固形製剤用組成物中にシアノピロリジン誘導体等が含有されているため、シアノピロリジン誘導体等が固形製剤中において他の経口用添加剤と配合変化を起こすことが十分に抑制されている。
また、このような固形製剤としては、前記固形製剤用組成物が造粒物で且つ経口用添加剤を更に含有していることが好ましい。固形製剤用組成物を造粒物として含有させた場合においては、当該固形製剤用組成物と前記安定化成分以外の経口用添加剤を混合した場合でも製剤中におけるシアノピロリジン誘導体等の安定性を十分に確保することができる。
また、本発明の固形製剤に含有させられる前記経口用添加剤としては特に限定されず、一般的に医薬品として許容される固形製剤に用いられる経口用添加剤を適宜配合して使用することができる。このような経口用添加剤としては、具体的には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤等が挙げられる。前記賦形剤としては、例えば、ブドウ糖、白糖、マンニトール、乳糖、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、プルラン等の糖及び糖アルコール系の賦形剤、結晶セルロース等のセルロース系の賦形剤、トウモロコシデンプン等のデンプン系の賦形剤、無水リン酸水素カルシウム等の無機系の賦形剤等が挙げられる。また、前記結合剤としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース系の結合剤等が挙げられ、更に、前記崩壊剤としては、例えば、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム等のセルロース系の崩壊剤、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム等のデンプン系の崩壊剤が挙げられる。また、前記流動化剤としては、軽質無水ケイ酸等の無機系流動化剤が挙げられ、前記滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。このような経口用添加剤は、1種を単独で用いてもよく、又は2種以上を混合して用いてもよい。また、このような経口用添加剤の配合割合は特に制限されず、適宜配合させることができる。
以上本発明の固形製剤用組成物及び本発明の固形製剤について説明したが、以下において、本発明の固形製剤の製造方法について説明する。
本発明の固形製剤用組成物の製造方法は、前記一般式(1)で表されるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と、糖及び糖アルコールからなる群から選択される少なくとも1種の安定化成分とを混合又は、混合後造粒して前記シアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と、糖及び糖アルコールからなる群から選択される少なくとも1種の安定化成分とから実質的になる固形製剤用組成物を得る工程(i)を含むことを特徴とする製造方法である。
工程(i)は、シアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩(シアノピロリジン誘導体等)と、糖及び糖アルコールからなる群から選択される少なくとも1種の安定化成分とを混合又は、混合後造粒して前記シアノピロリジン誘導体等と、糖及び糖アルコールからなる群から選択される少なくとも1種の安定化成分とから実質的になる固形製剤用組成物を得る工程である。
このような工程(i)において使用されるシアノピロリジン誘導体等は、前述の本発明の固形製剤用組成物にかかるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と同様のものである。
また、このような固形製剤用組成物を得る工程は特に制限されないが、工程(i)で得られた固形製剤用組成物と前記安定化成分以外の経口用添加剤を混合して固形製剤を得る場合には、前記シアノピロリジン誘導体等と前記糖及び糖アルコール(安定化成分)とを混合後造粒する工程であることが好ましく、特に水の存在下において造粒する工程(a)であることが好ましい。
なお、このような固形製剤用組成物を得る工程(a)における造粒方法としては、例えば、撹拌造粒法、練合造粒法、流動層造粒法、押し出し造粒法、転動流動造粒法が挙げられるが、好ましいのは、撹拌造粒法、若しくは、練合造粒法である。そして、本発明の造粒工程は、前記工程(a)における造粒方法の他に乾式造粒法を用いることもできる。
前記固形製剤用組成物は、直接又は経口用添加剤と混合して、固形製剤の分野における公知の方法を用いて固形製剤とすることができる。
このような経口用添加剤は、前述の本発明の固形製剤にいて説明したものと同様のものである。また、前記固形製剤用組成物を固形製剤とするための公知の方法としては、例えば、前記固形製剤用組成物を直接打錠して固形製剤を成型する方法、前記固形製剤用組成物と経口用添加剤とを混合した後に打錠して固形製剤を成型する方法、前記固形製剤用組成物をカプセルに充填する方法や、前記固形製剤用組成物と経口用添加剤とを混合した後にカプセルに充填する方法等が挙げられる。
また、得られる固形製剤を用いた製剤の形態としては特に制限されず、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の種々の形態にすることができる。
以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
(実施例1〜7)
実施例1〜7においては、それぞれ表1に示す配合量で各成分を配合し、本発明の固形製剤を得た。すなわち、先ず、(2S,4S)−2−シアノ−4−フルオロ−1−[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル)エチルアミノ]アセチルピロリジンのベンゼンスルホン酸塩(以下において「化合物a」という)と糖アルコール(安定化成分)とを攪拌造粒機(株式会社パウレック製のバーチカルグラニュレーター〔VG5〕)により造粒して造粒物を得た後、前記造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業社製のFL−MINI)を用いて乾燥して固形製剤用組成物を得た。
実施例1〜7においては、それぞれ表1に示す配合量で各成分を配合し、本発明の固形製剤を得た。すなわち、先ず、(2S,4S)−2−シアノ−4−フルオロ−1−[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル)エチルアミノ]アセチルピロリジンのベンゼンスルホン酸塩(以下において「化合物a」という)と糖アルコール(安定化成分)とを攪拌造粒機(株式会社パウレック製のバーチカルグラニュレーター〔VG5〕)により造粒して造粒物を得た後、前記造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業社製のFL−MINI)を用いて乾燥して固形製剤用組成物を得た。
このように乾燥して得られた固形製剤用組成物をその他の経口用添加剤と混合して混合粉末を得た。このようにして得られた混合粉末を打錠機(菊水製作所社製のVIRGO19)にて打錠し、直径9mmの錠剤(固形製剤)を得た。
(比較例1〜3)
比較例1〜3においては、それぞれ表2に示す配合量で各成分を配合し、固形製剤を得た。すなわち、化合物aとステアリン酸カルシウム以外の経口用添加剤とを混合した後、攪拌造粒機(株式会社パウレック製のバーチカルグラニュレーター〔VG5〕)を用いて造粒して造粒物を得た後、前記造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業社製のFL−MINI)を用いて乾燥させて乾燥末を得た。前記乾燥末をステアリン酸カルシウムと混合し混合粉末を得た。このようにして得られた混合粉末から固形製剤を得た。
比較例1〜3においては、それぞれ表2に示す配合量で各成分を配合し、固形製剤を得た。すなわち、化合物aとステアリン酸カルシウム以外の経口用添加剤とを混合した後、攪拌造粒機(株式会社パウレック製のバーチカルグラニュレーター〔VG5〕)を用いて造粒して造粒物を得た後、前記造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業社製のFL−MINI)を用いて乾燥させて乾燥末を得た。前記乾燥末をステアリン酸カルシウムと混合し混合粉末を得た。このようにして得られた混合粉末から固形製剤を得た。
<実施例1〜4及び比較例1〜2で得られた固形製剤中の化合物aの安定性の評価>
実施例1〜4及び比較例1〜2で得られた固形製剤に対して、それぞれ温度40℃、相対湿度75%の条件で安定性試験を行い、1月後(表3中「1M」と示す。)、3月後(表3中「3M」と示す。)、6月後(表3中「6M」と示す。)における類縁物質の含有量(質量%)を測定して化合物aの安定性を評価した。なお、このような類縁物質の含有量の測定は以下のようにして行った。
実施例1〜4及び比較例1〜2で得られた固形製剤に対して、それぞれ温度40℃、相対湿度75%の条件で安定性試験を行い、1月後(表3中「1M」と示す。)、3月後(表3中「3M」と示す。)、6月後(表3中「6M」と示す。)における類縁物質の含有量(質量%)を測定して化合物aの安定性を評価した。なお、このような類縁物質の含有量の測定は以下のようにして行った。
1.試料溶液の調製
先ず、実施例1〜4及び比較例1〜2で得られた固形製剤を乳鉢にて粉砕し、比較例1及び2では原薬濃度として200μg/mL、実施例1、2、5乃至7及び比較例3では原薬濃度として400μg/mL、実施例3及び4では原薬濃度として800μgとなるようにメタノールと移動相を用いて調製した。
先ず、実施例1〜4及び比較例1〜2で得られた固形製剤を乳鉢にて粉砕し、比較例1及び2では原薬濃度として200μg/mL、実施例1、2、5乃至7及び比較例3では原薬濃度として400μg/mL、実施例3及び4では原薬濃度として800μgとなるようにメタノールと移動相を用いて調製した。
2.標準溶液の調製
化合物aの原薬をメタノールと移動相を用い、試料溶液濃度の0.5%対応濃度に調製した。
化合物aの原薬をメタノールと移動相を用い、試料溶液濃度の0.5%対応濃度に調製した。
3.類縁物質量の算出
日本薬局方記載の液体クロマトグラム法に従って試験を行い、試料溶液及び標準溶液から得られたピーク面積より類縁物質を算出した。測定条件は以下のとおりである。
日本薬局方記載の液体クロマトグラム法に従って試験を行い、試料溶液及び標準溶液から得られたピーク面積より類縁物質を算出した。測定条件は以下のとおりである。
検出器:紫外吸光光度計(検出波長:200nm)
カラム:ODSカラム(4.6×150mm)
カラム温度:40℃
移動相:水/アセトニトリル/1−オクタンスルホン酸ナトリウム/リン酸混液(820:180:1:1」)
流速:1mL/min
面積測定範囲:注入後約40分
上記測定によって得られた結果を表3に示す。
カラム:ODSカラム(4.6×150mm)
カラム温度:40℃
移動相:水/アセトニトリル/1−オクタンスルホン酸ナトリウム/リン酸混液(820:180:1:1」)
流速:1mL/min
面積測定範囲:注入後約40分
上記測定によって得られた結果を表3に示す。
<実施例5〜7及び比較例3で得られた固形製剤中の化合物aの安定性の評価>
前述の類縁物質の含有量の測定方法と同様にして、加速試験1月後の類縁物質の含有量を測定した。また、実施例5〜7及び比較例3で得られた固形製剤を65℃の温度条件下で加速試験を行い、2週間後(表4中「2W」と示す)及び4週間後(表4中「4W」と示す)の類縁物質の含有量を前述の類縁物質の含有量の測定方法と同様の方法で測定した。測定の結果を表4に示す。
前述の類縁物質の含有量の測定方法と同様にして、加速試験1月後の類縁物質の含有量を測定した。また、実施例5〜7及び比較例3で得られた固形製剤を65℃の温度条件下で加速試験を行い、2週間後(表4中「2W」と示す)及び4週間後(表4中「4W」と示す)の類縁物質の含有量を前述の類縁物質の含有量の測定方法と同様の方法で測定した。測定の結果を表4に示す。
なお、類縁物質の含有量の測定に用いられる標準溶液の調製方法は、実施例1〜2で得られた固形製剤を測定する際に調整された標準溶液と同様にして調整した。また、試料溶液の調製は、固形製剤を粉砕した後、前述の試料溶液の調製方法と同様にして調製した。
表3及び表4に示した結果からも明らかなように、本発明の固形製剤用組成物を含有させた本発明の固形製剤(実施例1〜7)においては、類縁物質の含有量の増加が低く、シアノピロリジン誘導体等の安定性が高いことが確認された。すなわち、本発明の固形製剤は、シアノピロリジン誘導体等の配合変化が十分に抑制された固形製剤であることが確認された。これに対して、安定化成分以外の経口添加剤が10質量%以上含有された造粒物を用いた比較例1〜3で得られた固形製剤においては、類縁物質の含有量の増加が高く、シアノピロリジン誘導体等の安定性が低いことが確認された。
以上説明したように、本発明によれば、シアノピロリジン誘導体を含有した固形製剤用組成物であるにも拘らず、製剤中におけるシアノピロリジン誘導体の安定性を十分に確保することができ、これによって他の経口用添加剤との配合変化を十分に抑制することが可能な固形製剤用組成物、それを含有させた固形製剤、並びに、その固形製剤の製造方法を提供することが可能となる。
Claims (10)
- 下記一般式(1):
R3及びR4は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のアルコキシ基又は炭素数1〜5のアルキル基を示すか、又はR3及びR4が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ基、炭素数1〜5のアルコキシイミノ基又は炭素数1〜5のアルキリデン基を形成し、
Xは酸素原子又は硫黄原子を示し、
Yは式−CR5R6−{式中、R5及びR6は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;ハロゲン原子;ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜5のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、式−NHR11(式中、R11は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基を示す)で表される基、式−CONHR12(式中、R12は水素原子又は式−(CH2)m−R13〔式中、mは整数1〜5を示し、R13は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す〕で表される基を示す)で表される基及び式−OR14(式中、R14は炭素数1〜5の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す)で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基;若しくはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数2〜10のアルケニル基を示す}で表される基を示すか、又は式−CR7R8−CR9R10−{式中、R7、R8、R9及びR10は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;ハロゲン原子;ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜5のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、式−NHR11(式中、R11は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す)で表される基、式−CONHR12(式中、R12は水素原子又は式−(CH2)m−R13〔式中、mは整数1〜5を示し、R13は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す〕で表される基を示す)で表される基及び式−OR14(式中、R14は炭素数1〜5の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す)で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基を示すか、又はR7とR9が隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数3〜8のシクロアルキル基;ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数4〜8のシクロアルケニル基;ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数5〜10のビシクロアルキル基;又はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数5〜10のビシクロアルケニル基を形成する}で表される基を示し、
Wは水素原子、天然のアミノ酸に由来したアシル基、下記一般式(2):
で表される基、又は下記一般式(3):
で表される基を示し、
Zは水素原子;ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜5のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、式−NHR11{式中、R11は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す}で表される基、式−CONHR12{式中、R12は水素原子又は式−(CH2)m−R13{式中、mは整数1〜5を示し、R13は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す}で表される基を示す}で表される基及び式−OR14{式中、R14は炭素数1〜5の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す}で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基;又は、下記一般式(4):
Aは、単結合又は炭素数1〜3のアルキレン基を示し、
R17は、式−N(R18)COR19、−N(R18)SO2R19、−NR18R20、−SO2R19、−SO2NR18R19、−OCONR18R19、−CH=CH−R21、−C≡C−R21で表される基であるか、又は少なくとも1個の酸素及び/又は硫黄を含有し、さらに窒素原子を含有してもよいヘテロアリール基、6員窒素含有芳香環及び前記6員窒素含有芳香環の9〜11員縮合環から選択されるヘテロアリール基(ヘテロアリール基は下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい)を示す
(上記式中、R18及びR20は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;下記置換基Y4群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基;下記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;下記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルキルアルキル基;又は下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいアリールアルキル基を示し、
R19は、下記置換基Y4群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基、下記Q又は式−(C1−3アルキレン)−Qであり、前記C1−3アルキレンはハロゲン原子及び水酸基より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよく、前記Qは、下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基;下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜10の橋かけ環アルキル基;下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数2〜10のアルケニル基;下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜10のシクロアルケニル基;下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜10の橋かけ環アルケニル基;及び下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいアリール基から選択される脂肪族または芳香族炭化水素であるか;又は下記置換基Y5群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいヘテロ環を示し、R19におけるアリール基又はヘテロ環は、環を構成する原子に結合した隣接する置換基が一緒になって、5〜8員環を形成してもよく、環内に1個以上のヘテロ原子を含んでもよく、
R18、R19又はR20は、R18及びR19、R18及びR20或いはR19及びR20が隣接するヘテロ原子と一緒になって下記置換基Y5群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい4〜10員のヘテロ環を形成してもよく、
R21は水素原子;下記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基;下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいアリール基;又は下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基を示す。)}
で表される基を示すか、
又は、Y及びZが隣接する窒素原子とともに一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び式−OR22(式中、R22は炭素数1〜5の鎖状アルキル基、アミノカルボニルメチル基若しくはベンジル基を示す)で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数2〜10の環状アミノ基を形成する]
で表されるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と、糖及び糖アルコールからなる群から選択される少なくとも1種の安定化成分とから実質的になる組成物であることを特徴とする固形製剤用組成物。
(置換基Y1群)
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数3〜5のシクロアルキルオキシ基及び炭素数1〜6のアルコキシ基からなる群。
(置換基Y2群)
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数3〜5のシクロアルキルオキシ基、炭素数1〜6のアルコキシ基及び炭素数1〜6のアルキル基からなる群。
(置換基Y3群)
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、式−OR30、−COR30、−CO2R30、−CONR30R31、−N(R30)COR31、−N(R30)CONR31R32、−N(R30)SO2R31、−NR30R31、−SO2R30、−SO2NR30R31、−SO2N=CHNR30R31及び−OCONR30R31{式中R30、R31及びR32は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;前記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基;前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルキルアルキル基;又は前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。}で表される基、前記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基及び前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群。
(置換基Y4群)
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、式−OR30、−COR30、−CO2R30、−CONR30R31、−N(R30)COR31、−N(R30)CONR31R32、−N(R30)SO2R31、−NR30R31、−SO2R30、−SO2NR30R31、−SO2N=CHNR30R31及び−OCONR30R31{式中R30、R31及びR32は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;前記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基;前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルキルアルキル基;又は前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。}で表される基及び前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群。
(置換基Y5群)
オキソ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、式−OR30、−COR30、−CO2R30、−CONR30R31、−N(R30)COR31、−N(R30)CONR31R32、−N(R30)SO2R31、−NR30R31、−SO2R30、−SO2NR30R31、−SO2N=CHNR30R31及び−OCONR30R31{式中R30、R31及びR32は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;前記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基;前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルキルアルキル基;又は前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。}で表される基、前記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基及び前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群。 - 前記安定化成分が、マンニトール、乳糖、キシリトール、ソルビトール、マルチトール及びプルランからなる群から選択される少なくとも1種の安定化成分であることを特徴とする請求項1に記載の固形製剤用組成物。
- 前記組成物が造粒物であることを特徴とする請求項1に記載の固形製剤用組成物。
- 前記組成物中に含有される前記安定化成分以外の経口用添加剤の含有量が10質量%以下であることを特徴とする請求項1〜3のうちのいずれか一項に記載の固形製剤用組成物。
- 前記シアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩が、(2S,4S)−2−シアノ−4−フルオロ−1−[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル)エチルアミノ]アセチルピロリジンのベンゼンスルホン酸塩であることを特徴とする請求項1〜4のうちのいずれか一項に記載の固形製剤用組成物。
- 請求項1〜5のうちのいずれか一項に記載の固形製剤用組成物を含有することを特徴とする固形製剤。
- 前記固形製剤用組成物が造粒物であって、且つ前記固形製剤用組成物に加えて経口用添加剤を更に含有することを特徴とする請求項6に記載の固形製剤。
- 下記一般式(1):
R3及びR4は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のアルコキシ基又は炭素数1〜5のアルキル基を示すか、又はR3及びR4が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ基、炭素数1〜5のアルコキシイミノ基又は炭素数1〜5のアルキリデン基を形成し、
Xは酸素原子又は硫黄原子を示し、
Yは式−CR5R6−{式中、R5及びR6は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;ハロゲン原子;ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜5のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、式−NHR11(式中、R11は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基を示す)で表される基、式−CONHR12(式中、R12は水素原子又は式−(CH2)m−R13〔式中、mは整数1〜5を示し、R13は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す〕で表される基を示す)で表される基及び式−OR14(式中、R14は炭素数1〜5の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す)で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基;若しくはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数2〜10のアルケニル基を示す}で表される基を示すか、又は式−CR7R8−CR9R10−{式中、R7、R8、R9及びR10は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;ハロゲン原子;ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜5のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、式−NHR11(式中、R11は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す)で表される基、式−CONHR12(式中、R12は水素原子又は式−(CH2)m−R13〔式中、mは整数1〜5を示し、R13は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す〕で表される基を示す)で表される基及び式−OR14(式中、R14は炭素数1〜5の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す)で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基を示すか、又はR7とR9が隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数3〜8のシクロアルキル基;ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数4〜8のシクロアルケニル基;ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数5〜10のビシクロアルキル基;又はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び炭素数1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数5〜10のビシクロアルケニル基を形成する}で表される基を示し、
Wは水素原子、天然のアミノ酸に由来したアシル基、下記一般式(2):
で表される基、又は下記一般式(3):
で表される基を示し、
Zは水素原子;ハロゲン原子、水酸基、炭素数1〜5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数1〜5のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、式−NHR11{式中、R11は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、tert−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す}で表される基、式−CONHR12{式中、R12は水素原子又は式−(CH2)m−R13{式中、mは整数1〜5を示し、R13は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す}で表される基を示す}で表される基及び式−OR14{式中、R14は炭素数1〜5の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す}で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基;又は、下記一般式(4):
Aは、単結合又は炭素数1〜3のアルキレン基を示し、
R17は、式−N(R18)COR19、−N(R18)SO2R19、−NR18R20、−SO2R19、−SO2NR18R19、−OCONR18R19、−CH=CH−R21、−C≡C−R21で表される基であるか、又は少なくとも1個の酸素及び/又は硫黄を含有し、さらに窒素原子を含有してもよいヘテロアリール基、6員窒素含有芳香環及び前記6員窒素含有芳香環の9〜11員縮合環から選択されるヘテロアリール基(ヘテロアリール基は下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい)を示す
(上記式中、R18及びR20は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;下記置換基Y4群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基;下記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;下記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルキルアルキル基;又は下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいアリールアルキル基を示し、
R19は、下記置換基Y4群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜10のアルキル基、下記Q又は式−(C1−3アルキレン)−Qであり、前記C1−3アルキレンはハロゲン原子及び水酸基より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよく、前記Qは、下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜10のシクロアルキル基;下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜10の橋かけ環アルキル基;下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数2〜10のアルケニル基;下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜10のシクロアルケニル基;下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜10の橋かけ環アルケニル基;及び下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいアリール基から選択される脂肪族または芳香族炭化水素であるか;又は下記置換基Y5群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいヘテロ環を示し、R19におけるアリール基又はヘテロ環は、環を構成する原子に結合した隣接する置換基が一緒になって、5〜8員環を形成してもよく、環内に1個以上のヘテロ原子を含んでもよく、
R18、R19又はR20は、R18及びR19、R18及びR20或いはR19及びR20が隣接するヘテロ原子と一緒になって下記置換基Y5群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい4〜10員のヘテロ環を形成してもよく、
R21は水素原子;下記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基;下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいアリール基;又は下記置換基Y3群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基を示す。)}
で表される基を示すか、
又は、Y及びZが隣接する窒素原子とともに一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数1〜5の鎖状アルキル基及び式−OR22(式中、R22は炭素数1〜5の鎖状アルキル基、アミノカルボニルメチル基若しくはベンジル基を示す)で表される基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数2〜10の環状アミノ基を形成する]
で表されるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と、糖及び糖アルコールからなる群から選択される少なくとも1種の安定化成分とを混合して前記シアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と、糖及び糖アルコールからなる群から選択される少なくとも1種の安定化成分とから実質的になる固形製剤用組成物を得る工程を含むことを特徴とする固形製剤の製造方法。
(置換基Y1群)
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数3〜5のシクロアルキルオキシ基及び炭素数1〜6のアルコキシ基からなる群。
(置換基Y2群)
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数3〜5のシクロアルキルオキシ基、炭素数1〜6のアルコキシ基及び炭素数1〜6のアルキル基からなる群。
(置換基Y3群)
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、式−OR30、−COR30、−CO2R30、−CONR30R31、−N(R30)COR31、−N(R30)CONR31R32、−N(R30)SO2R31、−NR30R31、−SO2R30、−SO2NR30R31、−SO2N=CHNR30R31及び−OCONR30R31{式中R30、R31及びR32は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;前記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基;前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルキルアルキル基;又は前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。}で表される基、前記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基及び前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群。
(置換基Y4群)
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、式−OR30、−COR30、−CO2R30、−CONR30R31、−N(R30)COR31、−N(R30)CONR31R32、−N(R30)SO2R31、−NR30R31、−SO2R30、−SO2NR30R31、−SO2N=CHNR30R31及び−OCONR30R31{式中R30、R31及びR32は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;前記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基;前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルキルアルキル基;又は前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。}で表される基及び前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群。
(置換基Y5群)
オキソ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、式−OR30、−COR30、−CO2R30、−CONR30R31、−N(R30)COR31、−N(R30)CONR31R32、−N(R30)SO2R31、−NR30R31、−SO2R30、−SO2NR30R31、−SO2N=CHNR30R31及び−OCONR30R31{式中R30、R31及びR32は同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子;前記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基;前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数4〜9のシクロアルキルアルキル基;又は前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。}で表される基、前記置換基Y1群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい炭素数1〜6のアルキル基及び前記置換基Y2群より選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群。 - 前記固形製剤用組成物を得る工程において、前記シアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と、糖及び糖アルコールからなる群から選択される少なくとも1種の安定化成分とを混合後、造粒して前記固形製剤用組成物を得る工程を含むことを特徴とする請求項8に記載の固形製剤の製造方法。
- 前記固形製剤用組成物を得る工程が、前記シアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と前記安定化成分とを混合後、水の存在下において造粒する工程であることを特徴とする請求項9に記載の固形製剤の製造方法。
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