CN113166101A - 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状五聚体化合物 - Google Patents

作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状五聚体化合物 Download PDF

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Abstract

本披露涉及有用于治疗胆固醇脂质代谢以及其中PCSK9起作用的其他疾病的PCSK9抑制剂，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、N‑氧化物、或互变异构体，所述PCSK9抑制剂具有式(I)，其中X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6'、R7、R7'、R8、R9、R9'、R10、R11、R12、和n描述于本文。

Description

作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制剂的环状五聚体化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年11月27日提交的美国临时申请号62/772,029和2019年10月23日提交的美国临时申请号62/925,108的权益和优先权，其全部内容通过引用以其全文并入本文。
技术领域
本披露涉及用于治疗与PCSK9蛋白酶相关的疾病或障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)的调节剂。具体而言，本披露涉及抑制PCSK9的化合物和组合物、治疗与PCSK9相关的疾病或障碍的方法、以及这些化合物的合成方法。
背景技术
蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)是分泌型枯草杆菌酶(subtilase)枯草杆菌蛋白酶丝氨酸蛋白酶家族的成员，在许多组织和细胞类型中都有表达。PCSK9蛋白包含信号序列、前结构域、包含保守残基三联体(D186、H226和S386)的催化结构域和C末端结构域，并合成为可溶的74kDa前体，该前体在内质网中经历自催化裂解。已经显示出分泌需要自催化活性。
PCSK9通过调节肝低密度脂蛋白受体(LDLR)，对血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平具有显著影响，这是从循环系统中除去胆固醇的主要途径。PCSK9结合LDLR并将其引导至溶酶体降解，从而增加血浆LDL-C水平，进而增加冠心病(CHD)风险。(Maxwell K.N.,Proc.Natl.Acad.Sci.[美国科学院院刊],101,2004,7100-7105；Park,S.W.,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]279,2004,50630-50638；Lagace T.A.等人J.Clin.Invest.[临床研究杂志]2006,116(11):2995-3005)。小鼠或人PCSK9在小鼠中的过表达已显示出升高总LDL-C水平并大幅降低肝LDLR蛋白，而未观察到对mRNA、SREBP或SREBP蛋白核质比的影响。(MaxwellK.N.,Proc.Natl.Acad.Sci.[美国科学院院刊]101,2004,7100-7105)。此外，在小鼠模型中引起PCSK9功能丧失的PCSK9突变也显示出降低总水平和LDL-C水平。(Cohen,J.C.等人,N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志],354,2006,1264-1272)。因此，结果表明PCSK9的调节导致LDLR蛋白水平降低。
PCSK9的基因缺失也已在小鼠中进行。PCSK9敲除小鼠显示血浆胆固醇水平降低约50％，并且对他汀类降低血浆胆固醇的敏感性增强(Rashid,S.,等人,Proc.Natl.Acad.Sci.[美国科学院院刊],2005,102:5374-5379)。人遗传数据强烈支持PCSK9在LDL平衡中的作用。PCSK9与血浆LDL-C水平之间的联系首先是通过在常染色体显性家族性高胆固醇血症患者中发现PCSK9错义突变而建立的(Abifadel,M.等人,Nature[自然],2003,34:154-6)。携带PCSK9功能获得性等位基因的患者具有增加的血浆LDL-C水平和过早的CHD，而具有PCSK9功能丧失性等位基因的患者具有显著降低的血浆LDL-C，并且被保护免于CHD。
PCSK9在脂蛋白(a)(Lp(a))代谢中也起作用。Lp(a)是一种促动脉粥样硬化的脂蛋白，由与apoLp(a)共价连接的LDL颗粒组成。人基因研究表明，Lp(a)与CHD风险有因果关系。已显示PCSK9治疗性抗体可显著降低高胆固醇血症患者的Lp(a)水平。(Desai,N.R.等人,Circulation.[循环]2013,128(9):962-969；Lambert,G.等人,Clin.Sci.[临床科学],2017,131,261-268)。与安慰剂相比，用针对PCSK9的单克隆抗体治疗的、接受他汀类疗法的患者显示出Lp(a)水平降低高达32％。(Desai N.R.等人,Circulation.[循环]2013,128(9):962-969)。
PCSK9除了具有心血管作用外，在脓毒症中也起着重要作用，脓毒症是由机体对感染的应答引起的危及生命的疾病。脓毒症小鼠中PSCK9的过表达已显示出通过增加炎症而加重脓毒症，而对PCSK9的抑制已显示降低死亡率。(Dwivedi,D.J.等人,Shock[休克杂志],2016,46(6),672–680)。此外，在人HepG2细胞中进行的流式细胞术研究表明，PCSK9通过LDL依赖性机制通过调节LDLR介导的脂磷壁酸(LTA)和LPS的细菌脂质摄取，来负调节肝细胞对革兰氏阴性脂多糖(LPS)的摄取。(Grin,P.M.等人,Nature[自然],2018,8(1):10496)因此，抑制PCSK9具有通过降低机体对感染的免疫应答来治疗脓毒症的潜力。
当前，没有已知的PCSK9小分子抑制剂。市场上唯一已知的PCSK9抑制剂是抗PCSK9抗体。因此，使用小分子抑制剂抑制PCSK9具有治疗一系列疾病的潜力，这些疾病包括高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、外周动脉疾病、血管炎症、Lp(a)升高、LDL升高、富含甘油三酯的脂蛋白(TRL)、甘油三酯升高、脓毒症、黄色瘤和其他障碍。由于这些原因，仍然需要新颖和有效的小分子PCSK9抑制剂。
发明内容
本披露的第一方面涉及具有式(I)的化合物：
Figure BDA0003080307340000031
其中：
X1是C或N；
R1是H、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基；或
R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：＝(O)、(C1-C6)烷基、和(C1-C6)卤代烷基；
R2是(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)羟基烷基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该烷基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，-C(O)(C1-C6)烷基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-OC(O)(C1-C6)烷基，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C6-C10)芳基，和包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的5或6元杂芳基；
R3、R4、和R5各自独立地是H、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基；
R6、R6'、R7、和R7'各自独立地是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、-C(O)OH、或-C(O)O(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基，其中该烷基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷氧基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-NR17R18，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C3-C7)环烷基，和包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基；或
R6和R7与它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环；或
R7和R7'与它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环；或
R7和R9与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和＝(O)；
R8是H或(C1-C6)烷基；
R9和R9'各自独立地是H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)卤代烯基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，(C1-C6)羟基烷基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该烷基任选地被一个或多个R27取代；或当X1是N时，R9'不存在；或
R9和R9'与它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环；或
R7和R9与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和＝(O)；
R10是(C6-C10)芳基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该芳基、杂芳基、环烷基、杂环基被-OR13或-NR23R13取代并且任选地被一个或多个R14取代；
R11是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、或(C1-C6)羟基烷基，其中该烷基任选地被一个或多个R15取代；或
R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：＝(O)、(C1-C6)烷基、和(C1-C6)卤代烷基；
R12是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、或CN；
R13是(C6-C10)芳基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基被R16取代并且任选地被一个或多个R16'取代；
每个R14在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、氧代、-OH、或CN；或
当R10是环烷基或杂环基时，两个R14当附接到同一碳原子时一起形成＝(O)；
每个R15在每次出现时独立地是(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，-C(O)R19，-S(O)q(C1-C6)烷基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-OC(O)(C1-C6)烷基，-NR17R18，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R20，-NR17C(O)OR18，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该环烷基和杂环基任选地被一个或多个R21取代；
R16是-C(O)NR31R32，(C6-C10)芳基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一个或多个R26取代；
每个R16'在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、或CN；或
R16和R16'与它们所附接的原子一起形成5至7元杂环基环，其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：＝(O)和R34；
R17和R18各自独立地是H或(C1-C6)烷基，其任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷氧基和-C(O)O(C1-C6)烷基；
R19是(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该环烷基和杂环基任选地被一个或多个R22取代；
R20是-(CH2CH2O)mCH2CH2ONH2、-(CH2CH2O)mCH2CH2ONH(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个-NR23C(O)R24取代；
每个R21在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、＝(O)、或-OH；
每个R22在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、或-OH；或
两个R22当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C7)螺环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元螺杂环基环；
R23是H或(C1-C6)烷基；
R24是H或(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个R25取代；
每个R25在每次出现时独立地是(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的4至10元单环或双环杂环基，其中该环烷基和杂环基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和＝(O)；
每个R26在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基，其任选地被以下取代：一个或多个R29，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)卤代烷氧基，(C1-C6)羟基烷基，-NR31R32，-C(O)NR31R32，-C(O)O(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，(C6-C10)芳基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，其中该环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NH2、-N(H)(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-N(H)(C1-C6)卤代烷基、-N((C1-C6)卤代烷基)2、卤素、和-OH；或
两个R26当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C7)碳环基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环，其任选地被一个或多个R33取代；
每个R27在每次出现时独立地是CN，(C6-C10)芳基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂芳基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个R28取代；
每个R28在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、氧代、或CN；或
当R27是环烷基或杂环基时，两个R28与它们所附接的原子一起形成(C4-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环；或
当R27是环烷基或杂环基时，两个R28当附接到同一碳原子时一起形成＝(O)；
每个R29在每次出现时独立地是-NR31R32或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其任选地被一个或多个R30取代；
每个R30在每次出现时独立地是-OH、卤素、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基；或
两个R30当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C7)螺环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元螺杂环基环；
R31和R32各自独立地是H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)羟基烷基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该烷基任选地被一个或多个D取代，并且该环烷基和杂环基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、和-OH；
每个R33在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、或-C(O)R，其中R是(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，或(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个(C1-C6)烷氧基取代；或
两个R33当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C7)螺环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元螺杂环基环；
每个R34在每次出现时独立地是(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的4至10元单环或双环杂环基，其中该环烷基和杂环基任选地被(C1-C6)烷基(其任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C3-C7)环烷基和包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的4至10元单环或双环杂环基)取代；
m是1-13；
n是1、2、3、或4；并且
q是0、1、或2；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体。
在一个实施例中，本披露涉及具有式(I)的化合物：
其中：
X1是C或N；
R1是H、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基；或
R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：＝(O)、(C1-C6)烷基、和(C1-C6)卤代烷基；
R2是(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)羟基烷基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该烷基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，-C(O)(C1-C6)烷基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-OC(O)(C1-C6)烷基，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C6-C10)芳基，和包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的5或6元杂芳基；
R3、R4、和R5各自独立地是H、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基；
R6、R6'、R7、和R7'各自独立地是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、或(C1-C6)羟基烷基，其中该烷基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷氧基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-NR17R18，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C3-C7)环烷基，和包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基；或
R6和R7与它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环；或
R7和R7'与它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环；或
R7和R9与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和＝(O)；
R8是H或(C1-C6)烷基；
R9和R9'各自独立地是H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)卤代烯基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，(C1-C6)羟基烷基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该烷基任选地被一个或多个R27取代；或当X1是N时，R9'不存在；或
R9和R9'与它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环；或
R7和R9与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和＝(O)；
R10是(C6-C10)芳基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该环烷基、杂环基、芳基和杂芳基被-OR13或-NR23R13取代并且任选地被一个或多个R14取代；
R11是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、或(C1-C6)羟基烷基，其中该烷基任选地被一个或多个R15取代；或
R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：＝(O)、(C1-C6)烷基、和(C1-C6)卤代烷基；
R12是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、或CN；
R13是(C6-C10)芳基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基被R16取代并且任选地被一个或多个R16'取代；
每个R14在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、氧代、-OH、或CN；或
当R10是环烷基或杂环基时，两个R14当附接到同一碳原子时一起形成＝(O)；
每个R15在每次出现时独立地是(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，-C(O)R19，-S(O)q(C1-C6)烷基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-OC(O)(C1-C6)烷基，-NR17R18，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R20，-NR17C(O)OR18，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该环烷基和杂环基任选地被一个或多个R21取代；
R16是-C(O)NR31R32，(C6-C10)芳基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一个或多个R26取代；
每个R16'在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、或CN；或
R16和R16'与它们所附接的原子一起形成5至7元杂环基环，其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：＝(O)和R34；
R17和R18各自独立地是H或(C1-C6)烷基，其任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷氧基和-C(O)O(C1-C6)烷基；
R19是(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其任选地被一个或多个R22取代；
R20是-(CH2CH2O)mCH2CH2ONH2、-(CH2CH2O)mCH2CH2ONH(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个-NR23C(O)R24取代；
每个R21在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、＝(O)、或-OH；
每个R22在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、或-OH；或
两个R22当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C7)螺环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元螺杂环基环；
R23是H或(C1-C6)烷基；
R24是H或(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个R25取代；
每个R25在每次出现时独立地是(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的4至10元单环或双环杂环基，其中该环烷基和杂环基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和＝(O)；
每个R26在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基，其任选地被以下取代：一个或多个R29，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)卤代烷氧基，(C1-C6)羟基烷基，-NR31R32，-C(O)NR31R32，-C(O)O(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，(C6-C10)芳基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，其中该环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NH2、-N(H)(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-N(H)(C1-C6)卤代烷基、-N((C1-C6)卤代烷基)2、卤素、和-OH；或
两个R26当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C7)碳环基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环，其任选地被一个或多个R33取代；
每个R27在每次出现时独立地是CN，(C6-C10)芳基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂芳基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个R28取代；
每个R28在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、氧代、或CN；或
当R27是环烷基或杂环基时，两个R28与它们所附接的原子一起形成(C4-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环；或
当R27是环烷基或杂环基时，两个R28当附接到同一碳原子时一起形成＝(O)；
每个R29在每次出现时独立地是-NR31R32或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其任选地被一个或多个R30取代；
每个R30在每次出现时独立地是-OH、卤素、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基；或
两个R30当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C7)螺环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元螺杂环基环；
R31和R32各自独立地是H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)羟基烷基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该烷基任选地被一个或多个D取代，并且该环烷基和杂环基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、和-OH；
每个R33在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、或-C(O)R，其中R是(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，或(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个(C1-C6)烷氧基取代；
两个R33当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C7)螺环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元螺杂环基环；
每个R34在每次出现时独立地是(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的4至10元单环或双环杂环基，其中该环烷基和杂环基任选地被(C1-C6)烷基(其任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C3-C7)环烷基和包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的4至10元单环或双环杂环基)取代；
m是1-13；
n是1、2、3、或4；并且
q是0、1、或2；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物或互变异构体。
本披露的另一方面涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗、预防、改善或延迟PCSK9介导的疾病或障碍的进展中使用或用于在治疗、预防、改善或延迟需要抑制PCSK9或PCSK9活性的疾病或障碍的进展中使用
在另一方面，本披露涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗、预防、改善或延迟PCSK9介导的疾病或障碍的进展或用于治疗、预防、改善或延迟需要抑制PCSK9或PCSK9活性的疾病或障碍的进展的用途。
本披露的另一方面涉及具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐在制造药物中的用途，该药物用于治疗、预防、改善或延迟PCSK9介导的疾病或障碍的进展或用于治疗、预防、改善或延迟需要抑制PCSK9或PCSK9活性的疾病或障碍的进展。
在另一方面，本披露涉及用于治疗、预防、改善或延迟PCSK9介导的疾病或障碍的进展的方法，该方法包括以下步骤：向有需要的患者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或根据本披露的其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐。
本披露的另一方面涉及用于治疗、预防、改善或延迟PCSK9介导的疾病或障碍的进展或需要抑制PCSK9或PCSK9活性的疾病或障碍的进展的方法，该方法包括以下步骤：向有需要的患者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或根据本披露的其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本披露涉及治疗、预防、抑制、或消除高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、黄色瘤、外周动脉疾病、脓毒症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、或甘油三酯升高的方法，该方法包括以下步骤：向有需要的患者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本披露的另一方面涉及(i)降低Lp(a)、(ii)降低Lp(a)血浆水平、(iii)降低Lp(a)血清水平、(iv)降低血清TRL或LDL水平、(v)降低血清甘油三酯水平、(vi)降低LDL-C、(vii)降低血浆apoB的总浓度、(viii)降低LDL apoB、(ix)降低TRL apoB、或(x)降低非HDL-C的方法，该方法包括以下步骤：向有需要的患者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本披露还涉及在有需要的患者中(i)降低LDL-C、(ii)降低载脂蛋白B(apoB)总浓度、(iii)降低LDL apoB、(iv)降低TRL apoB、或(v)降低非HDL-C及其组合的方法，其中该方法包括向该患者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本披露的另一方面涉及在有需要的患者中降低选自以下的标志物的总血浆浓度的方法：(i)LDL-C、(ii)apoB、(iii)LDL apoB、(iv)TRL apoB和(v)非HDL-C及其组合，其中该方法包括向该患者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本披露涉及药物组合物，其包含(例如治疗有效量的)具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本披露的另一方面涉及药物组合物，其包含(例如治疗有效量的)具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，用于在治疗PCSK9介导的疾病或障碍中使用。
在另一方面，本披露涉及调节PCSK9的方法，该方法包括向有需要的患者施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本披露的另一方面涉及抑制PCSK9的方法，该方法包括向有需要的患者施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在另一方面，本披露涉及抑制PCSK9活性的方法，该方法包括向有需要的患者施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本披露涉及用于治疗PCSK9介导的疾病或障碍的方法，该方法包括以下步骤：向有需要的患者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本披露的另一方面涉及在有需要的患者中降低LDL-C的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，从而降低该患者的LDL-C。
在另一方面，本披露涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗PCSK9介导的疾病或障碍中使用。
本披露的另一方面涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗PCSK9介导的疾病或障碍(选自：高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、外周动脉疾病、血管炎症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、甘油三酯升高、脓毒症、和黄色瘤)中使用。
在另一方面，本披露涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐在制造药物中的用途，该药物用于治疗PCSK9介导的疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在制造治疗与抑制PCSK9活性相关的疾病的药物中使用。
在另一方面，本披露涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗与抑制PCSK9活性相关的疾病中的用途。
在某些方面，本披露的调节或抑制PCSK9的化合物可以单独施用或与其他化合物(包括其他PCSK9调节剂或抑制剂)或其他治疗剂组合施用。
因此，在另一方面，本披露涉及组合，其包含(例如治疗有效量的)具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种治疗活性剂。
本披露的另一方面涉及用于制造具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体，N-氧化物或互变异构体的工艺，
Figure BDA0003080307340000161
其中R10和R11是如上针对式(I)所定义的，并且*表示手性中心，该工艺包括在还原剂的存在下、在脂肪醇溶剂中以及在低温下，经由还原胺化将具有式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物、或互变异构体，
Figure BDA0003080307340000171
其中R11是如上针对式(I)所定义的，并且*表示手性中心，与具有式(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物、或互变异构体进行反应：
Figure BDA0003080307340000172
其中R10是如上针对式(I)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物、或互变异构体所定义的，以获得具有>70％的对映异构体过量(ee)的具有式(II)的化合物。在一个实施例中，还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、或硼氢化钠。在另一个实施例中，还原剂是硼氢化钠。在一个实施例中，还原胺化在≤10℃、≤9℃、≤8℃、≤7℃、≤6℃、≤5℃、≤4℃、≤3℃、≤2℃、≤1℃、≤0℃、≤-1℃、≤-2℃、≤-3℃、≤-4℃、≤-5℃、≤-6℃、≤-7℃、≤-8℃、≤-9℃、≤-10℃、≤-11℃、≤-12℃、≤-13℃、≤-14℃、≤-15℃、≤-16℃、≤-17℃、≤-18℃、≤-19℃、或≤-20℃的温度下进行。在一个实施例中，还原胺化在<10℃、<9℃、<8℃、<7℃、<6℃、<5℃、<4℃、<3℃、<2℃、<1℃、<0℃、<-1℃、<-2℃、<-3℃、<-4℃、<-5℃、<-6℃、<-7℃、<-8℃、<-9℃、<-10℃、<-11℃、<-12℃、<-13℃、<-14℃、<-15℃、<-16℃、<-17℃、<-18℃、<-19℃、或<-20℃的温度下进行。在另一个实施例中，还原胺化在介于约5℃至约10℃之间、介于约1℃至约5℃之间、介于约0℃至约5℃之间、介于约-5℃至约0℃之间、介于约-10℃至约-5℃之间、介于约-10℃至约-15℃之间、介于约-15℃至约-20℃的温度下进行。在另一个实施例中，还原胺化在约10℃、约9℃、约8℃、约7℃、约6℃、约5℃、约4℃、约3℃、约2℃、约1℃、约0℃、约-1℃、约-2℃、约-3℃、约-4℃、约-5℃、约-6℃、约-7℃、约-8℃、约-9℃、约-10℃、约-11℃、约-12℃、约-13℃、约-14℃、约-15℃、约-16℃、约-17℃、约-18℃、约-19℃、或约-20℃的温度下进行。
在一个实施例中，脂肪醇溶剂是甲醇、乙醇、或异丙醇。在另一个实施例中，脂肪醇溶剂是甲醇。在一个实施例中，具有式(II)的化合物以≥70％ee、≥75％ee、≥80％ee、≥90％ee、≥95％ee、≥96％ee、≥97％ee、≥98％ee、或≥99％ee获得。在另一个实施例中，具有式(II)的化合物以>70％ee、>75％ee、>80％ee、>90％ee、>95％ee、>96％ee、>97％ee、>98％ee、或>99％ee获得。在另一个实施例中，具有式(II)的化合物以约70％ee、约75％ee、约80％ee、约90％ee、约95％ee、约96％ee、约97％ee、约98％ee、或约99％ee获得。在另一个实施例中，还原剂是硼氢化钠，并且温度是约-5℃。在另一个实施例中，还原剂是硼氢化钠，温度是约-5℃，并且脂肪醇溶剂是甲醇。在另一个实施例中，还原剂是硼氢化钠，温度是约-5℃，脂肪醇溶剂是甲醇，并且具有式(II)的化合物以>99％ee获得。在具有式(II)的化合物的一个实施例中，R10是(C6-C10)芳基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，该芳基和杂芳基被-OR13取代并且任选地被一个或多个R14取代；并且R13是(C6-C10)芳基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基被R16取代并且任选地被一个或多个R16'取代。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。在本说明书中，单数形式还包括复数，除非上下文另有明确地说明。虽然与本文描述的那些方法和材料类似或等同的方法和材料可以用于本披露的实践和测试，但是下文描述了合适的方法和材料。本文所提到的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均通过引用并入。本文引用的参考文献不被视为要求保护的披露的现有技术。在冲突存在的情况下，则以包括定义在内的本说明书为准。此外，材料、方法和实例仅是说明性的而不旨在限制。
根据以下具体实施方式和根据权利要求，本披露的其他特征和优点将是清楚的。
具体实施方式
本披露涉及能够调节PCSK9活性的化合物和组合物。本披露的特征在于通过向有需要的患者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体来治疗、预防或改善其中PCSK9起作用的疾病或障碍的方法。本披露的方法可以用于通过调节或抑制PCSK9来治疗多种PCSK9依赖性疾病和障碍。抑制或调节PCSK9提供了新颖的方法来治疗、预防或改善疾病，这些疾病包括但不限于：高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病(包括主动脉疾病和脑血管疾病)、外周动脉疾病、血管炎症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、甘油三酯升高、脓毒症、和黄色瘤。
本披露的化合物通过抑制PCSK9在治疗高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、外周动脉疾病、血管炎症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高(例如VLDL和/或乳糜微粒升高)、甘油三酯升高、脓毒症、和黄色瘤方面具有实用性。
例如，本披露的具有式(I)的化合物与PCSK9结合并因此抑制PCSK9和/或PCSK9活性，因为PCSK9不再能够与低密度脂蛋白受体(LDLR)或任何其他靶受体结合。例如，如果PCSK9被阻断，则更多的LDLR被循环并存在于细胞表面，以从细胞外液中除去LDL颗粒。因此，阻断PCSK9可以降低血液中的LDL颗粒浓度。
因此，本披露的化合物因此可潜在地用于治疗、预防、改善或延迟PCSK9介导的疾病或障碍的进展或其中PCSK9起作用的疾病或障碍的进展，以及从调节PCSK9或PCSK9活性受益的病症、疾病和障碍的进展。
此外，本披露的化合物因此可潜在地用于治疗、预防、改善或延迟需要抑制PCSK9或PCSK9活性的疾病或障碍的进展。
此类疾病和障碍包括选自以下的疾病或障碍：高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、外周动脉疾病、血管炎症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高(例如VLDL和/或乳糜微粒升高)、甘油三酯升高、脓毒症、和黄色瘤。
本文描述了本披露的多种实施例。将认识到，在每个实施例中指定的特征可以与其他实施例的其他指定特征组合以提供另外的实施例。
在本披露的第一方面，描述了具有式(I)的化合物：
Figure BDA0003080307340000201
以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，其中X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6'、R7、R7'、R8、R9、R9'、R10、R11、R12、和n如上所描述。
本披露的细节陈述于下文所附的说明书中。虽然与本文描述的那些方法和材料类似或等同的方法和材料可以用于本披露的实践或测试，但是现在描述说明性方法和材料。根据说明书和根据权利要求，本披露的其他特征、目标和优点将是清楚的。在本说明书和所附权利要求中，单数形式还包括复数，除非上下文另有明确地说明。除非另有定义，否则本文所用的全部技术和科学术语具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意义。在本说明书中引证的所有专利以及公开文件均通过引用以其全文并入本文。
使用的术语和惯例的定义
在本文中未明确定义的术语应当被理解为具有本领域技术人员根据本披露和上下文能得出的含义。然而，除非指出与此相反，否则如本说明书和所附权利要求中所使用的以下术语具有所指示的含义并遵守以下惯例。
化学命名法、术语和惯例
在下文定义的基团(group，radical)或部分中，通常在基团之前指出碳原子数目，例如(C1-C10)烷基意指具有1至10个碳原子的烷基基团。一般而言，对于包含两种或更多种亚基团的基团，最后提及的基团为基团连接点，例如“烷基芳基”意指式烷基-芳基-的单价基团，而“芳基烷基”意指式芳基-烷基-的单价基团。此外，使用表示单价基团的术语而其中二价基团是合适，则应理解为表示相应的二价基团，反之亦然。除非另有说明，否则假定术语对照的常规定义和常规的稳定原子的原子价，并在全部式和基团中体现。如在本披露中使用的冠词“一个/种(a/an)”是指一个/种或多于一个/种(例如，至少一个/种)该冠词的语法宾语。举例来说，“一个要素”意指一个要素或多于一个要素。
除非另有指示，否则在本披露中使用的术语“和/或”意指“和”或“或”。
术语“任选地取代的”意指给定的化学部分(例如，烷基基团)可以(但不是必须)与其他取代基(例如，杂原子)键合。例如，任选地取代的烷基基团可以是完全饱和的烷基链(例如，纯烃)。可替代地，相同的任选地取代的烷基基团可以具有不同于氢的取代基。例如，它可以在沿链的任何位置与卤素原子、羟基基团或本文描述的任何其他取代基结合。因此，术语“任选地取代的”意指给定的化学部分具有含有其他官能团的潜力，但不一定具有任何其他官能团。用于所描述的基团的任选的取代的合适的取代基包括而不限于：卤素、氧代、＝(O)、-OH、-CN、-COOH、-CH2CN、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)2、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-S(O)2(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基、和S(O)N((C1-C6)烷基)2。取代基本身可以是任选地取代的。如本文所使用的“任选地取代的”还是指取代的或未取代的，其含义描述于下文。
术语“取代的”意指特定的基团或部分带有一个或多个合适的取代基，其中取代基可以在一个或多个位置处与特定的基团或部分连接。例如，被环烷基取代的芳基可以指示环烷基通过键与芳基的一个原子连接或通过与芳基稠合且共享两个或更多个共同原子。
术语“未取代的”意指特定的基团不带取代基。
除非另有明确定义，否则“芳基”意指具有1至3个芳香族环(包括单环或双环基团)的环芳香族烃基团，例如苯基、联苯基、或萘基。当含有两个芳香族环(双环等)时，芳基基团的芳香族环任选地在单个点处连接(例如，联苯基)或稠合(例如，萘基)。芳基基团在任何附接点处任选地被一个或多个取代基取代，例如1至5个取代基。示例性取代基包括但不限于：-H、-卤素、-CN、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、NH2、NH((C1-C6)烷基)、N((C1-C6)烷基)2、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基、和S(O)N((C1-C6)烷基)2。取代基本身是任选地取代的。此外，当含有两个稠合环时，芳基基团任选地具有与完全饱和的环稠合的不饱和的或部分饱和的环。这些芳基基团的示例性环系统包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基、非那烯基、菲基、茚满基、茚基、四氢萘基、四氢苯并轮烯基等。
除非另有明确定义，否则“杂芳基”意指5至24个环原子的单价单环芳香族基团或多环芳香族基团，其含有选自N、O、或S的一个或多个环杂原子，剩余的环原子是C。如本文所定义的杂芳基还意指双环杂芳香族基团，其中杂原子选自N、O、或S。芳香族基团任选地独立地被本文描述的一个或多个取代基取代。实例包括但不限于：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、氟[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吲哚酮基(indolinonyl)、二氢苯并硫苯基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、二氢苯噁烷基、喹啉基、异喹啉基、1,6-萘啶基、苯并[de]异喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]萘啶基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、异吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氢-2H-1Δ2-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、氟[3,2-c]吡啶基、氟[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、氟[2,3-b]吡啶基、苯并硫苯基、1,5-萘啶基、氟[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[l,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氢-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]噁嗪基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基、及其衍生物。此外，当含有两个稠合环时，本文定义的芳基基团可以具有与完全饱和的环稠合的不饱和的或部分饱和的环。这些杂芳基基团的示例性环系统包括二氢吲哚基、吲哚酮基、二氢苯并硫苯基、二氢苯并呋喃、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、3,4-二氢-lH-异喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃、二氢吲哚基、吲哚基、和二氢苯噁烷基。
“卤素”或“卤代”意指氟、氯、溴、或碘。
“烷基”意指含有1-12个碳原子的直链或支链饱和的烃。(C1-C6)烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、和异己基。
“烷氧基”意指含有1-12个碳原子的直链或支链饱和的烃，其在链中含有末端“O”，例如-O(烷基)。烷氧基基团的实例包括而不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、或戊氧基基团。
“烯基”意指含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和的烃。“烯基”基团在链中含有至少一个双键。烯基基团的双键可以是未缀合的或与另一个不饱和基团缀合的。烯基基团的实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯、戊烯基、或己烯基。烯基基团可以是未取代的或取代的，并且可以是直链或支链的。
“炔基”意指含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和的烃。“炔基”基团在链中含有至少一个三键。烯基基团的实例包括乙炔基、炔丙基、正丁炔基、异丁炔基、戊炔基、或己炔基。炔基基团可以是未取代的或取代的。
“环烷基”意指含有3-18个碳原子的单环或多环饱和的碳环。环烷基基团的实例包括而不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片烷基(norboranyl)、降冰片烯基(norborenyl)、双环[2.2.2]辛基、或双环[2.2.2]辛烯基及其衍生物。(C3-C8)环烷基是含有3至8个之间的碳原子的环烷基基团。环烷基基团可以稠合(例如，十氢化萘)或桥接(例如，降冰片二烯(norbomane))。
“碳环基”意指含有3-18个碳原子的单环或多环的饱和的或部分不饱和的碳环(例如，环烷基、环烯基、环炔基等)。碳环基基团的实例包括而不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、降冰片烷基、降冰片烯基、双环[2.2.2]辛基、或双环[2.2.2]辛烯基及其衍生物。(C3-C8)碳环基是含有3至8个之间的碳原子的碳环基基团。碳环基基团可以稠合(例如，十氢化萘)或桥接(例如，降冰片二烯)。
“杂环烷基”意指含有碳和选自氧、氮或硫(O、N或S)的至少一个杂原子的饱和的单环或多环的环，并且其中在环碳或杂原子之间没有共用的非定域的n电子(芳香性)。杂环烷基环结构可以被一个或多个取代基取代。取代基本身可以是任选地取代的。杂环烷基环的实例包括但不限于：氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二噁啉基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂
Figure BDA0003080307340000251
基、氧杂
Figure BDA0003080307340000252
基、二氮杂
Figure BDA0003080307340000253
基、托烷基、噁唑烷酮基、1,4-二噁烷基、二氢呋喃基、1,3-二氧戊环基、咪唑烷基、咪唑啉基、二硫戊环基、和同托烷基(homotropanyl)。
“杂环基”意指含有碳和选自氧、氮或硫(O、N或S)的至少一个杂原子的饱和的(例如杂环烷基环)或部分不饱和的单环或多环的环，并且其中在环碳或杂原子之间没有共用的非定域的n电子(芳香性)。杂环基环结构可以被一个或多个取代基取代。取代基本身可以是任选地取代的。杂环基环的实例包括但不限于：氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、二氢吡咯烷基、吡啶-2(1H)-酮、二氢吡啶基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二噁啉基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂
Figure BDA0003080307340000254
基、氧杂
Figure BDA0003080307340000255
基、二氮杂
Figure BDA0003080307340000261
基、托烷基、噁唑烷酮基、1,4-二噁烷基、二氢呋喃基、1,3-二氧戊环基、咪唑烷基、咪唑啉基、二硫戊环基、和同托烷基。
“羟基烷基”意指被一个或多个-OH基团取代的烷基基团。羟基烷基基团的实例包括HO-CH2-、HO-CH2CH2-、和CH2-CH(OH)-。
“卤代烷基”意指被一个或多个卤素取代的烷基基团。卤代烷基基团的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
“卤代烷氧基”意指被一个或多个卤素取代的烷氧基基团。卤代烷基基团的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。
“氰基”意指具有通过三键连接氮原子和碳原子的取代基，例如C≡N。
如本文所使用的术语“氧代”是指
Figure BDA0003080307340000262
基团。
术语“N-氧化物”是指氧原子通过单键(例如“氧代”)键合至氮原子(例如，
Figure BDA0003080307340000263
)。
“氨基”意指含有至少一个氮原子的取代基(例如NH2)。
“螺环烷基”或“螺环基”意指具有通过单个原子连接的两个环的碳双环的环系统。这些环的尺寸和性质可以是不同的、或者尺寸和性质是相同的。实例包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷、或螺癸烷。螺环中的一个或两个环可以与另一个环碳环、杂环、芳香族环、或杂芳香族环稠合。(C3-C12)螺环烷基是含有3至12个之间的碳原子的螺环。
“螺杂环烷基”或“螺杂环基”意指其中至少一个环是杂环(碳原子中的一个或多个可以被杂原子取代(例如，至少一个环中的碳原子中的一个或多个被杂原子取代))的螺环。螺杂环中的一个或两个环可以与另一个环碳环、杂环、芳香族环、或杂芳香族环稠合。
盐、前药、衍生物、和溶剂化物术语和惯例
“前药”或“前药衍生物”意指母体化合物或活性药物物质的共价键合的衍生物或载体，其在展示其一种或多种药理学作用之前经历至少一些生物转化。一般而言，此类前药具有代谢可裂解的基团并在体内快速转化以产生母体化合物，例如通过在血液中水解，并且通常包括母体化合物的酯和酰胺类似物。以改善化学稳定性、改善患者的接受度和顺应性、改善生物利用度、延长作用时间、改善器官选择性、改善配制品(例如，增加的水溶性)和/或降低副作用(例如，毒性)目标配制前药。一般而言，前药本身具有弱的生物学活性或不具有生物学活性并且在通常条件下是稳定的。用本领域已知的方法可以容易地从母体化合物制备前药，例如描述于以下中的那些方法：A Textbook of Drug Design andDevelopment[药物设计与开发教材],Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard(编辑),Gordon&Breach[戈登和布里奇出版社],1991,特别是第5章:“Design and Applications ofProdrugs[前药的设计和应用]”；Design of Prodrugs[前药的设计],H.Bundgaard(编辑),Elsevier[爱思唯尔集团],1985；Prodrugs:Topical and Ocular Drug Delivery[前药：局部和眼部药物传递],K.B.Sloan(编辑),Marcel Dekker[马塞尔德克尔公司],1998；Methods in Enzymology[酶学方法],K.Widder等人(编辑),第42卷,Academic Press[学术出版社],1985,特别是309-396页；Burger’sMedicinal Chemistry and Drug Discovery[伯格药物化学和药物发现],第5版,M.Wolff(编辑),John Wiley&Sons[约翰威立父子出版公司],1995,特别是第1卷和第172-178页以及第949-982页；Pro-Drugs as NovelDelivery Systems[前药作为新颖递送系统],T.Higuchi和V.Stella(编辑),Am.Chem.Soc.[美国化学会志],1975；Bioreversible Carriers in Drug Design[药物设计中的生物可逆性载体],E.B.Roche(编辑),Elsevier[爱思唯尔集团],1987，其各自通过引用以其全文并入本文。
如本文所使用的“药学上可接受的前药”意指本披露的化合物的前药，其在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的利益/风险比相称，并且在可能的情况下使其预期用途以及两性离子形式有效。
“盐”意指母体化合物的离子形式或母体化合物与合适的酸或碱之间的反应以制备母体化合物的酸式盐或碱式盐的产物。本披露的化合物的盐可以通过传统化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，通过使游离碱性或酸性母体化合物与化学计量的量或与过量的所需成盐无机或有机酸或碱在合适的溶剂或不同的溶剂组合中反应来制备盐。
“药学上可接受的盐”意指本披露的化合物的盐，其在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的利益/风险比相称，通常为水溶性或油溶性或可分散的，并且使其预期用途有效。该术语包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。由于本披露的化合物在游离碱形式和盐形式两者中是有用的，实际上使用盐形式相当于使用碱形式。合适的盐的列表发现于例如，S.M.Birge等人,J.Pharm.Sci.[药物科学杂志],1977,66,第1-19页，将其通过引用以其全文特此并入。
“药学上可接受的酸加成盐”意指那些保留游离碱的生物学有效性和特性且并非是生物学或在其他方面不希望的盐，该盐是与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸等)和有机酸(例如乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、二葡萄糖酸、乙磺酸、谷氨酸、乙醇酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、甲酸、富马酸、2-羟基乙磺酸(羟乙基磺酸)、乳酸、马来酸、羟基马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、均三甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、双羟萘酸、果胶酸、苯基乙酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、丙酮酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、十一烷酸等)形成的。
“药学上可接受的碱加成盐”意指那些保留游离酸的生物学有效性和特性且并非是生物学或在其他方面不希望的盐，该盐是与无机碱(例如氨或氢氧化物、碳酸盐、或碳酸氢铵)或金属阳离子(如钠、钾、锂、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等)形成的。特别优选的是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐、和镁盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺化合物，取代的胺(包括天然存在的取代的胺)，环胺和碱性离子交换树脂，如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、四甲基铵化合物、四乙基铵化合物、吡啶、N,N-甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺、N,N’-二苄基乙烯二胺、多胺树脂等。特别优选的有机无毒碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱、和咖啡因。
“溶剂化物”意指由溶质(例如具有式(I)的化合物)和溶剂(例如水、乙醇、或乙酸)形成的可变化学计量的复合物。这种物理缔合可能涉及不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在某些情况下，溶剂化物能够分离(例如当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时)。一般而言，出于本披露的目的而选择的此类溶剂不会干扰溶质的生物学活性。溶剂化物涵盖溶液相和可分离的溶剂化物两者。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物等。
“水合物”意指其中一种或多种溶剂分子是水的溶剂化物。
如下所讨论的本披露的化合物包括其游离碱或酸，其盐、溶剂化物和前药，并且可以在其结构中包括氧化的硫原子或季铵化的氮原子(尽管没有明确说明或显示)，特别是其药学上可接受的形式。此类形式(特别是药学上可接受的形式)旨在包括在所附权利要求中。
异构体术语和惯例
“异构体”意指具有相同数量和种类原子、并因此具有相同的分子量，但在空间中原子的排列或构型方面不同的化合物。该术语包括立体异构体和几何异构体。
“立体异构体”或“光学异构体”意指具有至少一个手性原子或受限旋转导致具有垂直的不对称平面(例如，某些联苯、丙二烯和螺环化合物)并且可以使平面偏振光旋转的稳定异构体。因为不对称中心和其他化学结构存在于可以导致立体异构现象的本披露的化合物中，本披露考虑了立体异构体及其混合物。本披露的化合物及其盐包括不对称碳原子，因此可以作为单个立体异构体、外消旋体、以及对映异构体和非对映体的混合物存在。典型地，此类化合物将以外消旋混合物进行制备。然而，如果需要，此类化合物可以制备或分离成立体异构体，即作为单独的对映异构体或非对映体，或作为富集立体异构体的混合物。如下文更详细讨论的，化合物的单独的立体异构体通过从含有所需手性中心的光学活性起始材料合成来制备，或通过制备对映异构体产物的混合物随后分离或拆分(如转化成非对映体的混合物随后分离或重结晶、色谱技术，使用手性拆分剂、或在手性色谱柱上直接分离对映异构体)来制备。特定立体化学的起始化合物是可商购的或通过下文描述的方法制备并通过本领域熟知的技术拆分的。
“对映异构体”意指彼此为不能重叠镜像的一对立体异构体。
“非对映异构体”或“非对映体”意指彼此之间不构成镜像的光学异构体。
“外消旋混合物”或“外消旋体”意指含有等份的单个对映异构体的混合物。
“非外消旋混合物”意指含有不等份的单个对映异构体的混合物。
“几何异构体”意指由双键(例如，顺式-2-丁烯和反式-2-丁烯)或环结构(例如，顺式-1,3-二氯环丁烷和反式-1,3-二氯环丁烷)中的旋转自由度限制产生的稳定异构体。因为碳-碳双(烯属)键、C＝N双键、环结构等可以存在于本披露的化合物中，本披露考虑了由这些双键周围和这些环结构中的取代基排列产生的不同的稳定的几何异构体及其混合物中的每一种。使用顺式/反式惯例或使用E或Z系统表示取代基和异构体，其中术语“E”意指更高次序的取代基在双键的相对侧，术语“Z”意指更高次序的取代基在双键的同一侧。有关E和Z异构现象的详尽讨论提供于：J.March,Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure[高等有机化学：反应、机制和结构],第4版,John Wiley&Sons[约翰威立父子出版公司],1992，将其通过引用以其全文特此并入。以下若干个实例代表单个E异构体、单个Z异构体和E/Z异构体的混合物。E和Z异构体的确定可以通过分析方法进行，例如X射线晶体学、1HNMR、和13C NMR。
本披露的一些化合物能以一种以上的互变异构形式存在。如上所提及的，本披露的化合物包括所有此类互变异构体。
本领域熟知的是化合物的生物学和药理学活性对化合物的立体化学敏感。因此，例如，对映异构体通常展示出显著不同的生物学活性，包括药代动力学特性的差异(包括代谢、蛋白结合等)和药理学特性(包括所展示的活性类型、活性程度、毒性等)。因此，本领域技术人员将理解，当相对于其他对映异构体富集时或当与其他对映异构体分开时，一种对映异构体可以更具活性或可以展示出有益作用。另外地，本领域技术人员将知道如何从本披露和现有技术的知识中分开、富集或选择性制备本披露的化合物的对映异构体。
因此，尽管可以使用药物的外消旋形式，但其通常不如施用等量的对映异构体纯的药物有效；实际上，在一些情况下，一种对映异构体可以是药理学上无活性的并且仅仅起简单的稀释剂作用。例如，虽然布洛芬先前曾以外消旋体施用，但已经发现只有布洛芬的S-异构体可有效用作抗炎剂(然而在布洛芬的情况下，尽管R-异构体是无活性的，但其在体内转化为S-异构体，因此该药物的外消旋形式起效的速度慢于纯的S-异构体)。此外，对映异构体的药理学活性可以具有明显不同的生物学活性。例如，S-青霉胺是用于慢性关节炎的治疗剂，而R-青霉胺却具有毒性。实际上，一些纯化的对映异构体相对于外消旋体更具优势，因为已有报道指出，与外消旋混合物相比，纯化的单独的异构体具有更快的经皮渗透速率。参见美国专利号5,114,946和4,818,541。
因此，如果一种对映异构体在药理学上比其他对映异构体具有更高的活性、更低的毒性或者具有更优选的体内分布，则优选施用这种对映异构体在治疗上将是更有益的。通过这种方式，接受治疗的患者将暴露于更低总剂量的药物和更低剂量的可能具有毒性的对映异构体或其他对映异构体的抑制剂。
纯对映异构体或者具有所需对映异构体过量(ee)或对映异构体纯度的混合物的制备可以通过一种或多种本领域技术人员已知的用于(a)分离或拆分对映异构体、或(b)对映异构体选择性合成的许多方法，或用这些方法的组合来完成。这些拆分方法通常依赖于手性识别，包括例如使用手性固定相的色谱法、对映体选择性主体-客体络合、拆分或使用手性助剂合成、对映体选择性合成、酶促和非酶促动力学拆分、或者自发的对映体选择性结晶。此类方法通常披露于：Chiral Separation Techniques:A Practical Approach[手性分离技术：一种实用的方法](第2版),G.Subramanian(编辑),Wiley-VCH[威利-VCH公司],2000；T.E.Beesley和R.P.W.Scott,Chiral Chromatography[手性色谱法],John Wiley&Sons[约翰威立父子出版公司],1999；以及Satinder Ahuja,Chiral Separations byChromatography[通过色谱法的手性分离],Am.Chem.Soc.[美国化学会志],2000。此外，存在同样熟知的用于定量对映异构体过量或纯度的方法(例如GC、HPLC、CE或NMR)和用于识别绝对构型和构象的方法(例如CD ORD、X射线晶体学、或NMR)。
一般而言，化学结构或化合物的所有互变异构形式和异构形式及混合物，无论是单独的几何异构体或立体异构体还是外消旋或非外消旋混合物均是预期的，除非在该化合物名称或结构中明确指出了具体的立体化学或异构形式。
药物施用和治疗术语和惯例
“患者”或“受试者”是哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人灵长类动物，如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。在某些实施例中，受试者是灵长类动物。在又其他实施例中，受试者是人。
术语“药物有效量”或“治疗有效量”或“有效量”意指根据本披露的化合物的如下量，当向有需要的患者施用时，该量足以实现对其中化合物具有效用的疾病状态、病症或障碍的治疗。这种量足以引起研究人员或临床医生所寻求的组织、系统或患者的生物学或医学反应。构成治疗有效量的根据本披露的化合物的量将根据如下因素变化，如化合物及其生物学活性，用于施用的组合物，施用时间，施用途径，化合物的排泄速率，治疗的持续时间，正治疗的疾病状态或障碍的类型及其严重程度，与本披露的化合物组合或一起使用的药物，以及患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食。这种治疗有效量可以由本领域普通技术人员根据他们自己的知识、现有技术和本披露常规地确定。
如本文所使用的，术语“药物组合物”是指呈适于口服施用或肠胃外施用的形式的本披露的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，以及至少一种药学上可接受的载体。
“载体”涵盖载体、赋形剂、和稀释剂，并且意指涉及从一个器官或受试者的身体部分向另一个器官或受试者的身体部分携带或运输药物药剂的材料、组合物或媒介，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
“组合”是指呈一种剂量单位形式的固定组合，或组合施用(其中本披露的化合物与至少一种组合配偶体(例如下文所解释的另一种药物，也称为“治疗剂”或“共药剂(co-agent)”)可以在同一时间独立地施用或在时间间隔内分开地施用，特别是在这些时间间隔允许组合配偶体显示这些治疗剂共同作用的有益作用的情况下)。组合的有益作用包括但不限于由治疗剂组合产生的协作作用，例如协同作用和/或药代动力学或药效学共同作用，或其任何组合。在一个实施例中，经限定的时间段(例如，数分钟，数小时，数天或数周，取决于所选择的组合)进行这些治疗剂的组合施用。
单个组分可以包装在一个试剂盒中或分开包装。可在施用之前将一种或两种组分(例如粉末或液体)重构或稀释至所需剂量。如本文所使用的术语“共同施用”或“组合施用”等意在涵盖将所选择的组合配偶体施用给有需要的单个受试者(例如患者)，并且旨在包括其中药剂不一定通过相同的施用途径施用或同时施用的治疗方案。
如本文所使用的，术语“药物组合”意指由多于一种治疗剂的混合或组合所产生的产品，并且包括治疗剂的固定和非固定组合两者。术语“固定组合”意指治疗剂(例如，本披露的化合物和组合配偶体)以单一实体或剂量的形式同时地施用至患者。术语“非固定组合”意指治疗剂(例如，本披露的化合物和组合配偶体)作为分开的实体同时地、并行地或顺序地施用至患者(没有特定的时间限制)，其中这种施用在患者体内提供治疗有效水平的两种化合物。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种治疗剂的施用。
如果受试者将在生物学上、在医学上或在生活质量上从治疗中获益，则此类受试者是“需要”这种治疗的(优选地，人)。
术语“PCSK9”或“蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型”可互换地指属于分泌型枯草杆菌酶家族的蛋白酶K亚家族的天然存在的人蛋白质原转换酶。PCSK9被合成为可溶酶原，其在内质网中经历了自催化性分子内加工，并被认为作为蛋白质原转换酶起作用。PCSK9在胆固醇稳态中起作用，并且可能在皮层神经元的分化中起作用。PCSK9基因的突变是常染色体显性家族性高胆固醇血症的原因。(Burnett和Hooper,Clin.Biochem.Rev.[临床生物化学综述](2008)29(1):11-26)
如本文所使用的，术语“抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)”是指降低或遏制给定病症、症状或障碍、或疾病，或在生物学活性或过程的基线活性方面的显著减少。
如本文所使用的，术语任何疾病或障碍的“治疗(treat、treating或treatment)”是指缓解或减轻疾病或障碍(即，减慢或阻止疾病或其至少一种临床症状的发展)；或缓解或改善与疾病或障碍相关的至少一种物理参数或生物标记，包括患者可能无法辨别的那些物理参数或生物标记。
如本文所使用的，术语任何疾病或障碍的“预防(prevent，preventing或prevention)”是指疾病或障碍的预防性治疗；或延迟疾病或障碍的发作或进展。
“药学上可接受的”意指物质或组合物必须在化学和/或毒理学上与包含配制品的其他成分和/或正用其治疗的哺乳动物相容。
除非另有指示，否则“障碍”意指术语疾病、病症、或病痛，并且可与这些术语互换地使用。
“施用(administer、administering或administration)”意指将所披露的化合物、或所披露的化合物的药学上可接受的盐或组合物直接施用至受试者，或将化合物、或化合物的药学上可接受的盐或组合物的前药衍生物或类似物施用至受试者，这可在受试者体内形成等量的活性化合物。
“前药”意指如下化合物，该化合物通过代谢方式(例如，通过水解)在体内可转化为所披露的化合物。
“本披露的化合物”、“具有式(I)的化合物”、“本披露化合物”以及等同的表述(除非另有明确指出)是指如本文所描述的具有式(I)、(Ia)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、和(Ij)的化合物，包括其互变异构体、前药、盐(特别是药学上可接受的盐)、和溶剂化物和水合物、(在上下文允许的情况下)以及所有立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体、和同位素标记的化合物(包括氘(“D”)取代)，以及固有形成的部分(例如，多晶型物、溶剂化物和/或水合物)。出于本披露的目的，溶剂化物和水合物通常被认为是组合物。一般而言和优选地，本披露的化合物和表示本披露的化合物的式应理解为仅包括其稳定的化合物并排除不稳定的化合物，即使不稳定的化合物可以被认为是实际上包括在化合物式内。类似地，在上下文允许的情况下，提及中间体(无论它们本身是否被要求保护)都意在包括它们的盐和溶剂化物。为了清楚起见，有时在文本中指出了上下文允许的特定情况，但这些情况纯粹是说明性的，并且并不旨在排除上下文允许的其他情况。
“稳定的化合物”或“稳定的结构”意指足够稳健以经受从反应混合物中分离至有用纯度并配制成有效治疗剂或诊断剂的化合物。例如，具有“悬挂化合价(danglingvalency)”或是碳负离子的化合物不是本披露考虑的化合物。
在特定实施例中，术语“约”或“大约”意指在给定值或范围的20％以内，优选10％以内，并且更优选5％以内。
如本文所使用的，“PCSK9调节剂”是指能够调节PCSK9生物学活性或功能和/或由PCSK9活性介导的一个或多个下游途径的化合物或分子。
如本文所使用的，“PCSK9抑制剂”是指能够抑制PCSK9生物学活性或功能和/或由PCSK9信号传导介导的一个或多个下游途径的化合物或分子。PCSK9活性抑制剂包括阻断、拮抗、抑制或降低(在任何程度上，包括显著地)PCSK9生物学活性(包括由PCSK9活性介导的下游途径)的化合物。
如本文所使用的，“对抑制PCSK9有应答的障碍或疾病”、“对抑制PCSK9有应答的障碍和病症”、“对抑制PCSK9活性有应答的障碍和病症”、“对抑制PCSK9有应答的障碍”、“对抑制PCSK9活性有应答的障碍”、“其中PCSK9起作用的障碍”等术语包括高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病(包括主动脉疾病和脑血管疾病)、外周动脉疾病、血管炎症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、甘油三酯升高、脓毒症、和黄色瘤。
如本文所使用的，“抑制PCSK9活性”或“抑制PCSK9”是指PCSK9活性的降低，例如通过施用本披露的化合物。
术语“高胆固醇血症”或“血脂异常”包括例如家族性和非家族性高胆固醇血症。家族性高胆固醇血症(FH)是常染色体显性遗传障碍，其特征是与低密度脂蛋白(LDL)结合的血清胆固醇升高。家族性高胆固醇血症包括杂合性FH和纯合性FH。
高胆固醇血症(或血脂异常)是血液中高水平胆固醇的存在。它是高脂血症(血液中脂质水平升高)和高脂蛋白血症(血液中脂蛋白水平升高)的一种形式。
高脂血症是血液中脂质的升高。这些脂质包括胆固醇、胆固醇酯、磷脂和甘油三酯。高脂血症包括例如I型、IIa型、IIb型、III型、IV型和V型。
高甘油三酯血症表示血液中甘油三酯水平高。甘油三酯水平升高与动脉粥样硬化相关(即使在没有高胆固醇血症的情况下)，并且容易患心血管疾病。
“谷固醇血症”或“植物固醇血症”是一种罕见的常染色体隐性遗传性脂质代谢障碍，其特征在于胃肠道中谷固醇的过度吸收和饮食固醇的胆汁排泄减少(即导致高胆固醇血症、肌腱和结节性黄色瘤、动脉粥样硬化的过早发展)以及改变胆固醇合成。
“动脉粥样硬化”包括与动脉内壁中脂肪物质、胆固醇、细胞废物、钙和纤维蛋白沉积有关的动脉硬化。产生的积聚称为斑块。
“动脉粥样硬化”或“动脉粥样硬化性血管疾病(ASVD)”是一种特定形式的动脉硬化，其涉及由于白细胞(包含活的、活跃的白细胞(产生炎症))和死细胞的残留物(包括胆固醇和甘油三酯)的侵入和积聚而导致的动脉壁增厚、变硬和失去弹性。因此，由于动脉壁中白细胞的慢性炎性应答，动脉粥样硬化是影响动脉血管的综合征。
“冠心病”也称为动脉粥样硬化性心脏病、动脉粥样硬化性心血管疾病、冠心病或缺血性心脏病，是最常见的心脏病类型和心脏病发作原因。该疾病是由沿心脏动脉内壁积聚的斑块引起的，从而使动脉管腔变窄并减少了流向心脏的血液。
“黄色瘤”是脂质增生的皮肤表现，其中脂质在皮肤内的大泡沫细胞中积聚。黄色瘤与高脂血症有关。
如本文所使用的，术语“Lp(a)浓度升高”是指高于30mg/dl(75nmol/L)的血清Lp(a)浓度。“血清Lp(a)升高”意指大于约14mg/dL的血清Lp(a)水平。在某些实施例中，如果患者中测得的血清Lp(a)水平大于约15mg/dL、约20mg/dL、约25mg/dL、约30mg/dL、约35mg/dL、约40mg/dL、约45mg/dL、约50mg/dL、约60mg/dL、约70mg/dL、约80mg/dL、约90mg/dL、约100mg/dL、约20mg/dL、约140mg/dL、约150mg dL、约180mg/dL或约200mg/dL，则认为患者的血清Lp(a)升高，可以在餐后检查患者的血清Lp(a)水平。在一些实施例中，在禁食一段时间后(例如，禁食8小时，8小时，10小时，12小时或更长时间之后)测量Lp(a)水平。测量患者血清Lp(a)的示例性方法包括但不限于速率免疫比浊法、ELISA、比浊法、免疫比浊法和离解增强型镧系元素荧光免疫测定法，尽管任何临床可接受的诊断方法均可在本披露的上下文中使用。
“甘油三酯水平升高”或“ETL”是指被确定为不希望的或被靶向调节的任何程度的甘油三酯水平。
“脓毒症”是一种全身性反应，其特征是动脉低血压、代谢性酸中毒、全身血管阻力降低、呼吸急促和器官功能障碍。脓毒症可以产生自败血症(即生物体，其在血液中的代谢终产物或毒素)(包括菌血症(即血液中的细菌))以及毒血症(即血液中的毒素)(包括内毒素血症(即血液中的内毒素)。术语“脓毒症”还包括真菌血症(即，血液中的真菌)、病毒血症(即，血液中的病毒或病毒颗粒)和寄生虫血症(即，血液中的蠕虫或原生动物寄生虫)。因此，败血症和败血性休克(由败血症引起的急性循环衰竭，通常与多器官衰竭和高死亡率有关)可能是由许多生物体引起的。
具有式(I)的化合物的特定实施例
本披露涉及能够调节PCSK9的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体(有用于治疗与PCSK9蛋白或酶的调节相关的疾病和障碍)。在另一个实施例中，本披露涉及能够抑制PCSK9的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体(有用于治疗与PCSK9蛋白或酶的抑制相关的疾病和障碍)。本披露进一步涉及化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体(有用于抑制PCSK9)。
在一个实施例中，具有式(I)的化合物具有式(Ia)的结构：
Figure BDA0003080307340000391
以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、和互变异构体。
在另一个实施例中，具有式(I)的化合物具有式(Ia-1)的结构：
Figure BDA0003080307340000392
以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、和互变异构体。
在另一个实施例中，具有式(I)的化合物具有式(Ia-2)的结构：
Figure BDA0003080307340000401
以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、和互变异构体。
在另一个实施例中，具有式(I)的化合物具有式(Ib)的结构：
Figure BDA0003080307340000402
以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、和互变异构体。
在另一个实施例中，具有式(I)的化合物具有式(Ic)的结构：
Figure BDA0003080307340000411
以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、和互变异构体。
在另一个实施例中，具有式(I)的化合物具有式(Id)的结构：
Figure BDA0003080307340000412
以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、和互变异构体。
在另一个实施例中，具有式(I)的化合物具有式(Ie)的结构：
Figure BDA0003080307340000421
以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、和互变异构体。
在另一个实施例中，具有式(I)的化合物具有式(If)的结构：
Figure BDA0003080307340000422
以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、和互变异构体。
在另一个实施例中，具有式(I)的化合物具有式(Ig)的结构：
Figure BDA0003080307340000431
以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、和互变异构体。
在另一个实施例中，具有式(I)的化合物具有式(Ih)的结构：
Figure BDA0003080307340000432
以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、和互变异构体。
在另一个实施例中，具有式(I)的化合物具有式(Ii)的结构：
Figure BDA0003080307340000433
以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、和互变异构体。
在另一个实施例中，具有式(I)的化合物具有式(Ij)的结构：
Figure BDA0003080307340000441
以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、和互变异构体。
在上式(例如式(I)、(Ia)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和/或(Ij))的一些实施例中，
X1是C或N；
R1是H、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基；或
R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被各自独立地选自以下的一至四个取代基取代：＝(O)、(C1-C6)烷基、和(C1-C6)卤代烷基；
R2是(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)羟基烷基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该烷基任选地被各自独立地选自以下的一至四个取代基取代：(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，-C(O)(C1-C6)烷基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-OC(O)(C1-C6)烷基，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C6-C10)芳基，和包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的5或6元杂芳基；
R3、R4、和R5各自独立地是H、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基；
R6、R6'、R7、和R7'各自独立地是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、-C(O)OH、或-C(O)O(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基，其中该烷基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷氧基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-NR17R18，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C3-C7)环烷基，和包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基；或
R6和R7与它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环；或
R7和R7'与它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环；或
R7和R9与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被独立地选自以下的一至四个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和＝(O)；
R8是H或(C1-C6)烷基；
R9和R9'各自独立地是H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)卤代烯基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，(C1-C6)羟基烷基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该烷基任选地被一至四个R27取代；或当X1是N时，R9'不存在；或
R9和R9'与它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环；或
R7和R9与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被独立地选自以下的一至四个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和＝(O)；
R10是(C6-C10)芳基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该环烷基、杂环基、芳基和杂芳基被-OR13或-NR23R13取代并且任选地被一至四个R14取代；
R11是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、或(C1-C6)羟基烷基，其中该烷基任选地被一至四个R15取代；或
R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被各自独立地选自以下的一至四个取代基取代：＝(O)、(C1-C6)烷基、和(C1-C6)卤代烷基；
R12是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、或CN；
R13是(C6-C10)芳基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基被R16取代并且任选地被一至四个R16'取代；
每个R14在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、氧代、-OH、或CN；或
当R10是环烷基或杂环基时，两个R14当附接到同一碳原子时一起形成＝(O)；
每个R15在每次出现时独立地是(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，-C(O)R19，-S(O)q(C1-C6)烷基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-OC(O)(C1-C6)烷基，-NR17R18，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R20，-NR17C(O)OR18，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该环烷基和杂环基任选地被一至四个R21取代；
R16是-C(O)NR31R32，(C6-C10)芳基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至四个R26取代；
每个R16'在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、或CN；或
R16和R16'与它们所附接的原子一起形成5至7元杂环基环，其任选地被独立地选自以下的一至四个取代基取代：＝(O)和R34；
R17和R18各自独立地是H或(C1-C6)烷基，其任选地被各自独立地选自以下的一至四个取代基取代：(C1-C6)烷氧基和-C(O)O(C1-C6)烷基；
R19是(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其任选地被一至四个R22取代；
R20是-(CH2CH2O)mCH2CH2ONH2、-(CH2CH2O)mCH2CH2ONH(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷基，其任选地被一至四个-NR23C(O)R24取代；
每个R21在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、＝(O)、或-OH；
每个R22在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、或-OH；或
两个R22当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C7)螺环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元螺杂环基环；
R23是H或(C1-C6)烷基；
R24是H或(C1-C6)烷基，其任选地被一至四个R25取代；
每个R25在每次出现时独立地是(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的4至10元单环或双环杂环基，其中该环烷基和杂环基任选地被独立地选自以下的一至四个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和＝(O)；
每个R26在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基，其任选地被以下取代：一至四个R29，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)卤代烷氧基，(C1-C6)羟基烷基，-NR31R32，-C(O)NR31R32，-C(O)O(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，(C6-C10)芳基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，其中该环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被各自独立地选自以下的一至四个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NH2、-N(H)(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-N(H)(C1-C6)卤代烷基、-N((C1-C6)卤代烷基)2、卤素、和-OH；或
两个R26当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C7)碳环基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环，其任选地被一至四个R33取代；
每个R27在每次出现时独立地是CN，(C6-C10)芳基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂芳基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选地被一至四个R28取代；
每个R28在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、氧代、或CN；或
当R27是环烷基或杂环基时，两个R28与它们所附接的原子一起形成(C4-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环；或
当R27是环烷基或杂环基时，两个R28当附接到同一碳原子时一起形成＝(O)；
每个R29在每次出现时独立地是-NR31R32或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其任选地被一至四个R30取代；
每个R30在每次出现时独立地是-OH、卤素、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基；或
两个R30当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C7)螺环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元螺杂环基环；
R31和R32各自独立地是H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)羟基烷基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该烷基任选地被一至六个D取代，并且该环烷基和杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至四个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、和-OH；
每个R33在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、或-C(O)R，其中R是(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，或(C1-C6)烷基，其任选地被一至四个(C1-C6)烷氧基取代；
两个R33当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C7)螺环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元螺杂环基环；
每个R34在每次出现时独立地是(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的4至10元单环或双环杂环基，其中该环烷基和杂环基任选地被(C1-C6)烷基(其任选地被各自独立地选自以下的一至四个取代基取代：(C3-C7)环烷基和包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的4至10元单环或双环杂环基)取代；
m是1-13；
n是1、2、3、或4；并且
q是0、1、或2；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物或互变异构体。
在上式的一些实施例中，
X1是C或N；
R1是H、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基；或
R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被各自独立地选自以下的一至四个取代基取代：＝(O)、(C1-C6)烷基、和(C1-C6)卤代烷基；
R2是(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)羟基烷基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该烷基任选地被各自独立地选自以下的一至四个取代基取代：(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，-C(O)(C1-C6)烷基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-OC(O)(C1-C6)烷基，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C6-C10)芳基，和包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的5或6元杂芳基；
R3、R4、和R5各自独立地是H、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基；
R6、R6'、R7、和R7'各自独立地是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、或(C1-C6)羟基烷基，其中该烷基任选地被各自独立地选自以下的一至四个取代基取代：(C1-C6)烷氧基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-NR17R18，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C3-C7)环烷基，和包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基；或
R6和R7与它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环；或
R7和R7'与它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环；或
R7和R9与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被独立地选自以下的一至四个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和＝(O)；
R8是H或(C1-C6)烷基；
R9和R9'各自独立地是H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)卤代烯基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，(C1-C6)羟基烷基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该烷基任选地被一至四个R27取代；或当X1是N时，R9'不存在；或
R9和R9'与它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环；或
R7和R9与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被独立地选自以下的一至四个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和＝(O)；
R10是(C6-C10)芳基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该环烷基、杂环基、芳基和杂芳基被-OR13或-NR23R13取代并且任选地被一至四个R14取代；
R11是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、或(C1-C6)羟基烷基，其中该烷基任选地被一至四个R15取代；或
R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被各自独立地选自以下的一至四个取代基取代：＝(O)、(C1-C6)烷基、和(C1-C6)卤代烷基；
R12是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、或CN；
R13是(C6-C10)芳基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基被R16取代并且任选地被一至四个R16'取代；
每个R14在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、氧代、-OH、或CN；或
当R10是环烷基或杂环基时，两个R14当附接到同一碳原子时一起形成＝(O)；
每个R15在每次出现时独立地是(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，-C(O)R19，-S(O)q(C1-C6)烷基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-OC(O)(C1-C6)烷基，-NR17R18，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R20，-NR17C(O)OR18，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该环烷基和杂环基任选地被一至四个R21取代；
R16是-C(O)NR31R32，(C6-C10)芳基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至四个R26取代；
每个R16'在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、或CN；或
R16和R16'与它们所附接的原子一起形成5至7元杂环基环，其任选地被独立地选自以下的一至四个取代基取代：＝(O)和R34；
R17和R18各自独立地是H或(C1-C6)烷基，其任选地被各自独立地选自以下的一至四个取代基取代：(C1-C6)烷氧基和-C(O)O(C1-C6)烷基；
R19是(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其任选地被一至四个R22取代；
R20是-(CH2CH2O)mCH2CH2ONH2、-(CH2CH2O)mCH2CH2ONH(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷基，其任选地被一至四个-NR23C(O)R24取代；
每个R21在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、＝(O)、或-OH；
每个R22在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、或-OH；或
两个R22当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C7)螺环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元螺杂环基环；
R23是H或(C1-C6)烷基；
R24是H或(C1-C6)烷基，其任选地被一至四个R25取代；
每个R25在每次出现时独立地是(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的4至10元单环或双环杂环基，其中该环烷基和杂环基任选地被独立地选自以下的一至四个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和＝(O)；
每个R26在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基，其任选地被以下取代：一至四个R29，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)卤代烷氧基，(C1-C6)羟基烷基，-NR31R32，-C(O)NR31R32，-C(O)O(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，(C6-C10)芳基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，其中该环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被各自独立地选自以下的一至四个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NH2、-N(H)(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-N(H)(C1-C6)卤代烷基、-N((C1-C6)卤代烷基)2、卤素、和-OH；或
两个R26当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C7)碳环基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环，其任选地被一至四个R33取代；
每个R27在每次出现时独立地是CN，(C6-C10)芳基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂芳基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选地被一至四个R28取代；
每个R28在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、氧代、或CN；或
当R27是环烷基或杂环基时，两个R28与它们所附接的原子一起形成(C4-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环；或
当R27是环烷基或杂环基时，两个R28当附接到同一碳原子时一起形成＝(O)；
每个R29在每次出现时独立地是-NR31R32或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其任选地被一至四个R30取代；
每个R30在每次出现时独立地是-OH、卤素、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基；或
两个R30当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C7)螺环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元螺杂环基环；
R31和R32各自独立地是H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)羟基烷基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该烷基任选地被一至六个D取代，并且该环烷基和杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至四个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、和-OH；
每个R33在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、或-C(O)R，其中R是(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，或(C1-C6)烷基，其任选地被一至四个(C1-C6)烷氧基取代；
两个R33当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C7)螺环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元螺杂环基环；
每个R34在每次出现时独立地是(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的4至10元单环或双环杂环基，其中该环烷基和杂环基任选地被(C1-C6)烷基(其任选地被各自独立地选自以下的一至四个取代基取代：(C3-C7)环烷基和包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的4至10元单环或双环杂环基)取代；
m是1-13；
n是1、2、3、或4；并且
q是0、1、或2；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物或互变异构体。
在上式的一些实施例中，R1是H、(C1-C3)烷基、或(C1-C3)卤代烷基。在另一个实施例中，R1是(C1-C3)烷基或(C1-C3)卤代烷基。在又另一个实施例中，R1是H或(C1-C3)烷基。在另一个实施例中，R1是H、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在又另一个实施例中，R1是H、甲基、或乙基。
在另一个实施例中，R1是H或甲基。在又另一个实施例中，R1是H。
在上式的一些实施例中，R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：＝(O)、(C1-C6)烷基、和(C1-C6)卤代烷基。在另一个实施例中，R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：＝(O)、(C1-C6)烷基、和(C1-C6)卤代烷基。在又另一个实施例中，R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂环基环，其任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：＝(O)、(C1-C6)烷基、和(C1-C6)卤代烷基。在另一个实施例中，R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的6或7元杂环基环，其任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：＝(O)、(C1-C6)烷基、和(C1-C6)卤代烷基。
在上式的一些实施例中，R2是(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)羟基烷基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该烷基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，-C(O)(C1-C6)烷基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-OC(O)(C1-C6)烷基，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C6-C10)芳基，和包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的5或6元杂芳基。在另一个实施例中，R2是(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、或(C1-C4)羟基烷基，其中该烷基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，-C(O)(C1-C6)烷基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-OC(O)(C1-C6)烷基，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C6-C10)芳基，和包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的5或6元杂芳基。
在另一个实施例中，R2是(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)羟基烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至6元杂环基，其中该烷基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，-C(O)(C1-C6)烷基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-OC(O)(C1-C6)烷基，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C6-C10)芳基，和包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的5或6元杂芳基。在又另一个实施例中，R2是(C1-C3)烷基，(C1-C3)卤代烷基，(C1-C3)羟基烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至6元杂环基，其中该烷基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，-C(O)(C1-C6)烷基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-OC(O)(C1-C6)烷基，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C6-C10)芳基，和包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的5或6元杂芳基。
在另一个实施例中，R2是(C1-C3)烷基，(C1-C3)卤代烷基，(C1-C3)羟基烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至6元杂环基，其中该烷基任选地被各自独立地选自以下的一至两个取代基取代：(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，-C(O)(C1-C6)烷基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-OC(O)(C1-C6)烷基，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C6-C10)芳基，和包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的5或6元杂芳基。在又另一个实施例中，R2是(C1-C3)烷基，(C1-C3)卤代烷基，(C1-C3)羟基烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至6元杂环基，其中该烷基任选地被各自独立地选自以下的一至两个取代基取代：(C1-C3)烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，-C(O)(C1-C6)烷基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-OC(O)(C1-C6)烷基，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C6-C10)芳基，和包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的5或6元杂芳基。
在另一个实施例中，R2是(C1-C3)烷基，(C1-C3)卤代烷基，(C1-C3)羟基烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至6元杂环基，其中该烷基任选地被各自独立地选自以下的一至两个取代基取代：(C1-C3)烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，-C(O)(C1-C6)烷基，-C(O)OH，-OC(O)(C1-C6)烷基，-C(O)NR17R18，和包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的5或6元杂芳基。在又另一个实施例中，R2是(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、或(C1-C3)羟基烷基，其中该烷基任选地被各自独立地选自以下的一至两个取代基取代：(C1-C3)烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，-C(O)(C1-C6)烷基，-C(O)OH，-OC(O)(C1-C6)烷基，-C(O)NR17R18，和包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的5或6元杂芳基。
在上式的一些实施例中，R3是H、(C1-C3)烷基、或(C1-C3)卤代烷基。在另一个实施例中，R3是(C1-C3)烷基或(C1-C3)卤代烷基。在又另一个实施例中，R3是H或(C1-C3)烷基。在另一个实施例中，R3是H、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在又另一个实施例中，R3是H、甲基、或乙基。在另一个实施例中，R3是H或甲基。
在上式的一些实施例中，R4是H、(C1-C3)烷基、或(C1-C3)卤代烷基。在另一个实施例中，R4是(C1-C3)烷基或(C1-C3)卤代烷基。在又另一个实施例中，R4是H或(C1-C3)烷基。在另一个实施例中，R4是H、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在又另一个实施例中，R4是H、甲基、或乙基。在另一个实施例中，R4是H或甲基。在又另一个实施例中，R4是H。
在上式的一些实施例中，R5是H、(C1-C3)烷基、或(C1-C3)卤代烷基。在另一个实施例中，R5是(C1-C3)烷基或(C1-C3)卤代烷基。在又另一个实施例中，R5是H或(C1-C3)烷基。在另一个实施例中，R5是H、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在又另一个实施例中，R5是H、甲基、或乙基。在另一个实施例中，R5是H或甲基。在又另一个实施例中，R5是H。
在上式的一些实施例中，R6是H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、或(C1-C3)羟基烷基，其中该烷基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷氧基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-NR17R18，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C3-C7)环烷基，和包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基。在另一个实施例中，R6是H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、或(C1-C3)羟基烷基，其中该烷基被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷氧基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-NR17R18，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C3-C7)环烷基，和包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基。在又另一个实施例中，R6是H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、或(C1-C3)羟基烷基。在另一个实施例中，R6是H、(C1-C3)烷基、或(C1-C3)羟基烷基，其中该烷基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷氧基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-NR17R18，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C3-C7)环烷基，和包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基。
在另一个实施例中，R6是H或(C1-C3)烷基，其任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷氧基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-NR17R18，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C3-C7)环烷基，和包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基。在又另一个实施例中，R6是H或(C1-C3)烷基，其被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷氧基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-NR17R18，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C3-C7)环烷基，和包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基。在另一个实施例中，R6是H或(C1-C3)烷基。在又另一个实施例中，R6是H、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在另一个实施例中，R6是H、甲基、或乙基。在又另一个实施例中，R6是H或甲基。
在上式的一些实施例中，R6'是H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、或(C1-C3)羟基烷基，其中该烷基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷氧基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-NR17R18，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C3-C7)环烷基，和包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基。在另一个实施例中，R6'是H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、或(C1-C3)羟基烷基，其中该烷基被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷氧基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-NR17R18，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C3-C7)环烷基，和包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基。在又另一个实施例中，R6'是H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、或(C1-C3)羟基烷基。在另一个实施例中，R6'是H、(C1-C3)烷基、或(C1-C3)羟基烷基，其中该烷基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷氧基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-NR17R18，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C3-C7)环烷基，和包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基。
在另一个实施例中，R6'是H或(C1-C3)烷基，其任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷氧基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-NR17R18，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C3-C7)环烷基，和包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基。在又另一个实施例中，R6'是H或(C1-C3)烷基，其被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷氧基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-NR17R18，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C3-C7)环烷基，和包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基。在另一个实施例中，R6'是H或(C1-C3)烷基。在又另一个实施例中，R6'是H、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在另一个实施例中，R6'是H、甲基、或乙基。在又另一个实施例中，R6'是H或甲基。
在上式的一些实施例中，R7是H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、或(C1-C3)羟基烷基，其中该烷基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷氧基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-NR17R18，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C3-C7)环烷基，和包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基。在另一个实施例中，R7是H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、或(C1-C3)羟基烷基，其中该烷基被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷氧基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-NR17R18，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C3-C7)环烷基，和包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基。在又另一个实施例中，R7是H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、或(C1-C3)羟基烷基。在另一个实施例中，R7是H、(C1-C3)烷基、或(C1-C3)羟基烷基，其中该烷基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷氧基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-NR17R18，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C3-C7)环烷基，和包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基。
在另一个实施例中，R7是H或(C1-C3)烷基，其任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷氧基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-NR17R18，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C3-C7)环烷基，和包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基。在又另一个实施例中，R7是H或(C1-C3)烷基，其被各自独立地选自以下的一至三个取代：(C1-C6)烷氧基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-NR17R18，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C3-C7)环烷基，和包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基。在另一个实施例中，R7是H或(C1-C3)烷基。在又另一个实施例中，R7是H、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在另一个实施例中，R7是H、甲基、或乙基。在又另一个实施例中，R7是H或甲基。在另一个实施例中，R7是H。
在上式的一些实施例中，R7'是H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、或(C1-C3)羟基烷基，其中该烷基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷氧基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-NR17R18，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C3-C7)环烷基，和包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基。在另一个实施例中，R7'是H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、或(C1-C3)羟基烷基，其中该烷基被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷氧基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-NR17R18，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C3-C7)环烷基，和包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基。在又另一个实施例中，R7'是H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、或(C1-C3)羟基烷基。在另一个实施例中，R7'是H、(C1-C3)烷基、或(C1-C3)羟基烷基，其中该烷基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷氧基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-NR17R18，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C3-C7)环烷基，和包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基。
在另一个实施例中，R7'是H或(C1-C3)烷基，其任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷氧基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-NR17R18，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C3-C7)环烷基，和包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基。在又另一个实施例中，R7'是H或(C1-C3)烷基，其被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷氧基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-NR17R18，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C3-C7)环烷基，和包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基。在又另一个实施例中，R7'是H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、或(C1-C3)羟基烷基，其中该烷基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C3)烷氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C3)烷基、-NR17R18、-NR17C(O)R18、和(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施例中，R6和R7与它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环。在另一个实施例中，R6和R7与它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环。在又另一个实施例中，R6和R7与它们所附接的碳原子一起形成(C4-C7)环烷基环。在另一个实施例中，R6和R7与它们所附接的碳原子一起形成(C5-C7)环烷基环。在又另一个实施例中，R6和R7与它们所附接的碳原子一起形成(C6-C7)环烷基环。在另一个实施例中，R6和R7与它们所附接的碳原子一起形成(C5-C6)环烷基环。在又另一个实施例中，R6和R7与它们所附接的碳原子一起形成(C4-C6)环烷基环。
在另一个实施例中，R6和R7与它们所附接的碳原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环。在又另一个实施例中，R6和R7与它们所附接的碳原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环。在另一个实施例中，R6和R7与它们所附接的碳原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的6至7元杂环基环。在又另一个实施例中，R6和R7与它们所附接的碳原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至6元杂环基环。在另一个实施例中，R6和R7与它们所附接的碳原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂环基环。
在上式的一些实施例中，R7和R7'与它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环。在另一个实施例中，R7和R7'与它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环。在另一个实施例中，R7和R7'与它们所附接的碳原子一起形成(C4-C7)环烷基环。在另一个实施例中，R7和R7'与它们所附接的碳原子一起形成(C5-C7)环烷基环。在另一个实施例中，R7和R7'与它们所附接的碳原子一起形成(C6-C7)环烷基环。在另一个实施例中，R7和R7'与它们所附接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基环。在另一个实施例中，R7和R7'与它们所附接的碳原子一起形成(C3-C5)环烷基环。在另一个实施例中，R7和R7'与它们所附接的碳原子一起形成(C3-C4)环烷基环。
在另一个实施例中，R7和R7'与它们所附接的碳原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环。在另一个实施例中，R7和R7'与它们所附接的碳原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环。在另一个实施例中，R7和R7'与它们所附接的碳原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的6或7元杂环基环。在另一个实施例中，R7和R7'与它们所附接的碳原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4或5元杂环基环。在另一个实施例中，R7和R7'与它们所附接的碳原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂环基环。
在另一个实施例中，R7和R7'与它们所附接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至6元杂环基环。在另一个实施例中，R7和R7'与它们所附接的碳原子一起形成(C3-C5)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂环基环。
在上式的一些实施例中，R7和R9与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和＝(O)。在另一个实施例中，R7和R9与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基和＝(O)。在又另一个实施例中，R7和R9与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂环基环，其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和＝(O)。
在另一个实施例中，R7和R9与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的6或7元杂环基环，其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和＝(O)。在又另一个实施例中，R7和R9与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂环基环，其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基和＝(O)。在另一个实施例中，R7和R9与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的6或7元杂环基环，其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基和＝(O)。
在上式的一些实施例中，R8是H或(C1-C3)烷基。在另一个实施例中，R8是H、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在又另一个实施例中，R8是H、甲基、或乙基。在又另一个实施例中，R8是H或甲基。在另一个实施例中，R8是甲基。
在上式的一些实施例中，R9是H，(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C1-C4)卤代烷基，(C2-C4)卤代烯基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)卤代烷氧基，(C1-C4)羟基烷基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该烷基任选地被一至三个R27取代。在另一个实施例中，R9是H，(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C1-C4)卤代烷基，(C2-C4)卤代烯基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)羟基烷基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该烷基任选地被一至三个R27取代。
在另一个实施例中，R9是H，(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)卤代烯基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)羟基烷基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该烷基任选地被一至三个R27取代。在又另一个实施例中，R9是H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)卤代烯基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)羟基烷基、或(C3-C7)环烷基，其中该烷基任选地被一至三个R27取代。在另一个实施例中，R9是H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)卤代烯基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)羟基烷基、或(C3-C7)环烷基，其中该烷基被一至三个R27取代。
在另一个实施例中，R9是H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)卤代烯基、(C1-C4)烷氧基、或(C3-C7)环烷基，其中该烷基任选地被一至三个R27取代。在又另一个实施例中，R9是H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)卤代烯基、或(C3-C6)环烷基，其中该烷基任选地被一至三个R27取代。在另一个实施例中，R9是H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)卤代烯基、或(C3-C6)环烷基，其中该烷基任选地被一至三个R27取代。在又另一个实施例中，R9是H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、或(C3-C6)环烷基，其中该烷基任选地被一至三个R27取代。在另一个实施例中，R9是H、(C1-C4)烷基、或(C3-C6)环烷基，其中该烷基任选地被一至三个R27取代。在又另一个实施例中，R9是H或(C1-C4)烷基，其任选地被一至三个R27取代。在另一个实施例中，R9是H或(C1-C4)烷基，其被一至三个R27取代。
在上式的一些实施例中，R9'是H、(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C1-C4)卤代烷基，(C2-C4)卤代烯基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)卤代烷氧基，(C1-C4)羟基烷基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该烷基任选地被一至三个R27取代。在另一个实施例中，R9'是H，(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C1-C4)卤代烷基，(C2-C4)卤代烯基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)羟基烷基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该烷基任选地被一至三个R27取代。
在另一个实施例中，R9'是H，(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)卤代烯基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)羟基烷基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该烷基任选地被一至三个R27取代。在又另一个实施例中，R9'是H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)卤代烯基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)羟基烷基、或(C3-C7)环烷基，其中该烷基任选地被一至三个R27取代。在另一个实施例中，R9'是H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)卤代烯基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)羟基烷基、或(C3-C7)环烷基，其中该烷基被一至三个R27取代。
在另一个实施例中，R9'是H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)卤代烯基、(C1-C4)烷氧基、或(C3-C7)环烷基，其中该烷基任选地被一至三个R27取代。在又另一个实施例中，R9'是H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)卤代烯基、或(C3-C6)环烷基，其中该烷基任选地被一至三个R27取代。在另一个实施例中，R9'是H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)卤代烯基、或(C3-C6)环烷基，其中该烷基任选地被一至三个R27取代。在又另一个实施例中，R9'是H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、或(C3-C6)环烷基，其中该烷基任选地被一至三个R27取代。在另一个实施例中，R9'是H、(C1-C4)烷基、或(C3-C6)环烷基，其中该烷基任选地被一至三个R27取代。在又另一个实施例中，R9'是H或(C1-C4)烷基，其任选地被一至三个R27取代。在另一个实施例中，R9'是H或(C1-C4)烷基，其被一至三个R27取代。
在另一个实施例中，R9'不存在。
在另一个实施例中，X1是N，并且R9'不存在。在另一个实施例中，当X1是N时，R9'不存在。在又另一个实施例中，当X1是N时，R9'不存在。
在上式的一些实施例中，R9和R9'与它们所附接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至6元杂环基环。在另一个实施例中，R9和R9'与它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基。在另一个实施例中，R9和R9'与它们所附接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基。在又另一个实施例中，R9和R9'与它们所附接的碳原子一起形成(C3-C5)环烷基。
在另一个实施例中，R9和R9'与它们所附接的碳原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环。在另一个实施例中，R9和R9'与它们所附接的碳原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至6元杂环基环。在另一个实施例中，R9和R9'与它们所附接的碳原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4或5元杂环基环。在另一个实施例中，R9和R9'与它们所附接的碳原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环。
在上式的一些实施例中，R10是(C6-C10)芳基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该环烷基、杂环基、芳基和杂芳基被-OR13或-NR23R13取代并且任选地被一至三个R14取代。在另一个实施例中，R10是(C6-C10)芳基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该杂环基、芳基和杂芳基被-OR13或-NR23R13取代并且任选地被一至三个R14取代。在又另一个实施例中，R10是(C6-C10)芳基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该杂环基、芳基和杂芳基被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。
在另一个实施例中，R10是(C6-C10)芳基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基被-OR13或-NR23R13取代并且任选地被一至三个R14取代。在又另一个实施例中，R10是(C6-C10)芳基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。在另一个实施例中，R10是苯基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该杂环基、苯基和杂芳基被-OR13或-NR23R13取代并且任选地被一至三个R14取代。在又另一个实施例中，R10是苯基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该杂环基、苯基和杂芳基被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。
在另一个实施例中，R10是苯基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，其中该苯基和杂芳基被-OR13或-NR23R13取代并且任选地被一至三个R14取代。在又另一个实施例中，R10是苯基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，其中该苯基和杂芳基被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。在另一个实施例中，R10是苯基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5元杂芳基，其中该苯基和杂芳基被-OR13或-NR23R13取代并且任选地被一至三个R14取代。在又另一个实施例中，R10是苯基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5元杂芳基，其中该苯基和杂芳基被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。
在另一个实施例中，R10是苯基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的6元杂芳基，其中该苯基和杂芳基被-OR13或-NR23R13取代并且任选地被一至三个R14取代。在又另一个实施例中，R10是苯基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的6元杂芳基，其中该苯基和杂芳基被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。在另一个实施例中，R10是苯基或吡啶，其中该苯基和吡啶被-OR13或-NR23R13取代并且任选地被一至三个R14取代。在又另一个实施例中，R10是苯基或吡啶，其中该苯基和吡啶被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。在另一个实施例中，R10是苯基，其被-OR13或-NR23R13取代并且任选地被一至三个R14取代。在又另一个实施例中，R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。
在上式的一些实施例中，R11是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、或(C1-C6)羟基烷基，其中该烷基任选地被一至三个R15取代。在另一个实施例中，R11是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、或(C1-C6)羟基烷基，其中该烷基任选地被一至三个R15取代。在又另一个实施例中，R11是(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、或(C1-C4)羟基烷基，其中该烷基任选地被一至三个R15取代。在另一个实施例中，R11是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、或(C1-C6)羟基烷基，其中该烷基任选地被一至两个R15取代。在又另一个实施例中，R11是(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、或(C1-C4)羟基烷基，其中该烷基任选地被一至两个R15取代。在另一个实施例中，R11是(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基，其中该烷基任选地被一至三个R15取代。在又另一个实施例中，R11是(C1-C4)烷基或(C1-C4)卤代烷基，其中该烷基任选地被一至三个R15取代。在另一个实施例中，R11是(C1-C6)烷基或(C1-C6)羟基烷基，其中该烷基任选地被一至三个R15取代。在又另一个实施例中，R11是(C1-C4)烷基或(C1-C4)羟基烷基，其中该烷基任选地被一至三个R15取代。在另一个实施例中，R11是(C1-C6)烷基，其任选地被一至三个R15取代。在又另一个实施例中，R11是(C1-C4)烷基，其任选地被一至三个R15取代。
在上式的一些实施例中，R12是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、或CN。在另一个实施例中，R12是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、或(C1-C6)卤代烷氧基。在又另一个实施例中，R12是卤素、-OH、或CN。在另一个实施例中，R12是卤素、(C1-C6)烷氧基、或(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、或CN。在又另一个实施例中，R12是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、-OH、或CN。在另一个实施例中，R12是卤素、(C1-C3)烷基、或(C1-C3)卤代烷基。在又另一个实施例中，R12是卤素或(C1-C3)卤代烷基。在另一个实施例中，R12是卤素。在又另一个实施例中，R12是Cl或F。在另一个实施例中，R12是卤素。在又另一个实施例中，R12是Cl。
在上式的一些实施例中，R13是(C6-C10)芳基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。在另一个实施例中，R13是苯基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，其中该苯基和杂芳基被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。在又另一个实施例中，R13是苯基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5元杂芳基，其中该苯基和杂芳基被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。在另一个实施例中，R13是苯基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的6元杂芳基，其中该苯基和杂芳基被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。
在另一个实施例中，R13是苯基或包含1-2个N原子的6元杂芳基，其中该苯基和杂芳基被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。在又另一个实施例中，R13是苯基或吡啶，其中该苯基和吡啶被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。在另一个实施例中，R13是苯基或吡啶，其中该苯基和吡啶被R16取代并且任选地被一至两个R16'取代。在又另一个实施例中，R13是苯基或吡啶，其中该苯基和吡啶被R16取代。在另一个实施例中，R13是苯基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。在又另一个实施例中，R13是苯基，其被R16取代并且任选地被一至两个R16'取代。在另一个实施例中，R13是苯基，其被R16取代。
在上式的一些实施例中，每个R14在每次出现时独立地是卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、氧代、-OH、或CN。在另一个实施例中，每个R14在每次出现时独立地是卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、-OH、或CN。在又另一个实施例中，每个R14在每次出现时独立地是卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、氧代、或-OH。在另一个实施例中，每个R14在每次出现时独立地是卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、氧代、或CN。在又另一个实施例中，每个R14在每次出现时独立地是卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、或氧代。在另一个实施例中，每个R14在每次出现时独立地是卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、或(C1-C4)卤代烷氧基。在又另一个实施例中，每个R14在每次出现时独立地是卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一个实施例中，每个R14在每次出现时独立地是卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、或(C1-C4)卤代烷基。
在又另一个实施例中，每个R14在每次出现时独立地是卤素、(C1-C4)烷基、或(C1-C4)卤代烷基。在另一个实施例中，每个R14在每次出现时独立地是卤素、(C1-C4)烷基、或(C1-C4)卤代烷氧基。在又另一个实施例中，每个R14在每次出现时独立地是卤素、或(C1-C4)烷基。在另一个实施例中，每个R14在每次出现时独立地是F、Cl、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、或(C1-C4)卤代烷氧基。在又另一个实施例中，每个R14在每次出现时独立地是F、Cl、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一个实施例中，每个R14在每次出现时独立地是F、Cl、(C1-C4)烷基、或(C1-C4)卤代烷氧基。在又另一个实施例中，每个R14在每次出现时独立地是F、Cl、或(C1-C4)烷基。在另一个实施例中，每个R14在每次出现时独立地是F、Cl、或(C1-C3)烷基。在又另一个实施例中，每个R14在每次出现时独立地是卤素。
在另一个实施例中，当R10是环烷基或杂环基时，两个R14当附接到同一碳原子时一起形成＝(O)。
在上式的一些实施例中，每个R15在每次出现时独立地是(C1-C3)烷氧基，(C1-C3)卤代烷氧基，-C(O)R19，-S(O)q(C1-C3)烷基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-OC(O)(C1-C6)烷基，-NR17R18，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R20，-NR17C(O)OR18，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该环烷基和杂环基任选地被一至四个R21取代。在另一个实施例中，每个R15在每次出现时独立地是(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷氧基、-C(O)R19、-S(O)q(C1-C3)烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6)烷基、或-OC(O)(C1-C6)烷基。在又另一个实施例中，每个R15在每次出现时独立地是-NR17R18，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R20，-NR17C(O)OR18，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该环烷基和杂环基任选地被一至四个R21取代。
在另一个实施例中，每个R15在每次出现时独立地是(C1-C3)烷氧基，(C1-C3)卤代烷氧基，-C(O)R19,-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-OC(O)(C1-C6)烷基，-NR17R18，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R20，-NR17C(O)OR18，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该环烷基和杂环基任选地被一至四个R21取代。在又另一个实施例中，每个R15在每次出现时独立地是(C1-C3)烷氧基，(C1-C3)卤代烷氧基，-C(O)R19,-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-OC(O)(C1-C6)烷基，-NR17R18，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R20，-NR17C(O)OR18，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该杂环基任选地被一至四个R21取代。
在另一个实施例中，每个R15在每次出现时独立地是(C1-C3)烷氧基，(C1-C3)卤代烷氧基，-C(O)R19,-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-OC(O)(C1-C6)烷基，-NR17R18，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R20，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该杂环基任选地被一至四个R21取代。在又另一个实施例中，每个R15在每次出现时独立地是(C1-C3)烷氧基，(C1-C3)卤代烷氧基，-C(O)R19,-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-OC(O)(C1-C6)烷基，-NR17R18，-C(O)NR17R18，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该杂环基任选地被一至四个R21取代。
在上式的一些实施例中，R16是-C(O)NR31R32，(C6-C10)芳基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至三个R26取代。在另一个实施例中，R16是-C(O)NR31R32，苯基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂芳基，其中该苯基和杂芳基任选地被一至三个R26取代。在又另一个实施例中，R16是-C(O)NR31R32，苯基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至6元杂芳基，其中该苯基和杂芳基任选地被一至三个R26取代。在另一个实施例中，R16是苯基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至6元杂芳基，其中该苯基和杂芳基任选地被一至三个R26取代。
在另一个实施例中，R16是-C(O)NR31R32或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至6元杂芳基，其任选地被一至三个R26取代。在又另一个实施例中，R16是-C(O)NR31R32。在另一个实施例中，R16是包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至6元杂芳基，其任选地被一至四个R26取代。在又另一个实施例中，R16是包含选自N和O的1-3个杂原子的5至6元杂芳基，其任选地被一至四个R26取代。在另一个实施例中，R16是包含1-3个N原子的5至6元杂芳基，其任选地被一至四个R26取代。在又另一个实施例中，R16是咪唑、三唑、吡啶、嘧啶或吡嗪，其中各自任选地被一至四个R26取代。
在上式的一些实施例中，每个R16'在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、或-OH。在另一个实施例中，每个R16'在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、或-OH。在又另一个实施例中，每个R16'在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、-OH或CN。在另一个实施例中，每个R16'在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、或-OH
在又另一个实施例中，每个R16'在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、或(C1-C6)卤代烷氧基。在另一个实施例中，每个R16'在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、或-OH。在又另一个实施例中，每个R16'在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、或-OH。在另一个实施例中，每个R16'在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基。在又另一个实施例中，每个R16'在每次出现时独立地是卤素或(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，每个R16'在每次出现时独立地是卤素或(C1-C3)烷基。
在上式的一些实施例中，R16和R16'与它们所附接的原子一起形成5至7元杂环基环，其任选地被独立地选自以下的一至三个取代基取代：＝(O)和R34。在另一个实施例中，R16和R16'与它们所附接的原子一起形成5或6元杂环基环，其任选地被独立地选自以下的一至三个取代基取代：＝(O)和R34。在另一个实施例中，R16和R16'与它们所附接的原子一起形成6或7元杂环基环，其任选地被独立地选自以下的一至三个取代基取代：＝(O)和R34。
在上式的一些实施例中，R17是H或(C1-C6)烷基，其任选地被各自独立地选自以下的一至两个取代基取代：(C1-C6)烷氧基和-C(O)O(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R17是H或(C1-C4)烷基，其任选地被各自独立地选自以下的一至两个取代基取代：(C1-C4)烷氧基和-C(O)O(C1-C4)烷基。在另一个实施例中，R17是H或(C1-C3)烷基，其任选地被各自独立地选自以下的一至两个取代基取代：(C1-C3)烷氧基和-C(O)O(C1-C3)烷基。
在上式的一些实施例中，R18是H或(C1-C6)烷基，其任选地被各自独立地选自以下的一至两个取代基取代：(C1-C6)烷氧基和-C(O)O(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R18是H或(C1-C4)烷基，其任选地被各自独立地选自以下的一至两个取代基取代：(C1-C4)烷氧基和-C(O)O(C1-C4)烷基。在另一个实施例中，R18是H或(C1-C3)烷基，其任选地被各自独立地选自以下的一至两个取代基取代：(C1-C3)烷氧基和-C(O)O(C1-C3)烷基。
在上式的一些实施例中，R19是(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其任选地被一至四个R22取代。在另一个实施例中，R19是(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其任选地被一至三个R22取代。在又另一个实施例中，R19是(C3-C6)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其任选地被一至三个R22取代。在另一个实施例中，R19是(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至6元杂环基，其任选地被一至三个R22取代。在又另一个实施例中，R19是(C3-C6)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至6元杂环基，其任选地被一至三个R22取代。
在另一个实施例中，R19是(C3-C7)环烷基，其任选地被一至三个R22取代。在又另一个实施例中，R19是(C3-C6)环烷基，其任选地被一至三个R22取代。在另一个实施例中，R19是(C4-C7)环烷基，其任选地被一至三个R22取代。在又另一个实施例中，R19是(C4-C6)环烷基，其任选地被一至三个R22取代。在另一个实施例中，R19是包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其任选地被一至三个R22取代。在又另一个实施例中，R19是包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基，其任选地被一至三个R22取代。在另一个实施例中，R19是包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至6元杂环基，其任选地被一至三个R22取代。
在上式的一些实施例中，R20是-(CH2CH2O)mCH2CH2ONH2、-(CH2CH2O)mCH2CH2ONH(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷基，其任选地被以下取代：一至三个-NR23C(O)R24。在另一个实施例中，R20是-(CH2CH2O)mCH2CH2ONH2、或-(CH2CH2O)mCH2CH2ONH(C1-C6)烷基。在又另一个实施例中，R20是-(CH2CH2O)mCH2CH2ONH(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基，其任选地被以下取代：一至三个-NR23C(O)R24。在另一个实施例中，R20是-(CH2CH2O)mCH2CH2ONH2或(C1-C6)烷基，其任选地被一至三个-NR23C(O)R24取代。在另一个实施例中，R20是(C1-C6)烷基，其任选地被一至三个-NR23C(O)R24取代。
在上式的一些实施例中，每个R21在每次出现时独立地是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、＝(O)、或-OH。在另一个实施例中，每个R21在每次出现时独立地是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、或＝(O)。在又另一个实施例中，每个R21在每次出现时独立地是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一个实施例中，每个R21在每次出现时独立地是卤素、＝(O)、或-OH。在又另一个实施例中，每个R21在每次出现时独立地是(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、卤素、＝(O)、或-OH。在另一个实施例中，每个R21在每次出现时独立地是(C1-C4)烷基、卤素、＝(O)、或-OH。在又另一个实施例中，每个R21在每次出现时独立地是(C1-C4)烷基、卤素、或＝(O)。在另一个实施例中，每个R21在每次出现时独立地是卤素或＝(O)。在又另一个实施例中，每个R21在每次出现时独立地是(C1-C4)烷基、卤素、或-OH。
在上式的一些实施例中，每个R22在每次出现时独立地是(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、卤素、或-OH。在另一个实施例中，每个R22在每次出现时独立地是(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、或卤素。在又另一个实施例中，每个R22在每次出现时独立地是(C1-C4)烷基、卤素、或-OH。在另一个实施例中，每个R22在每次出现时独立地是(C1-C4)烷基或(C1-C4)卤代烷基。在又另一个实施例中，每个R22在每次出现时独立地是卤素或-OH。在另一个实施例中，每个R22在每次出现时独立地是(C1-C4)烷基或卤素。
在上式的一些实施例中，两个R22当在同一原子上时一起形成(C3-C6)螺环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元螺杂环基。在另一个实施例中，两个R22当在同一原子上时一起形成(C3-C7)螺环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至6元螺杂环基。在另一个实施例中，两个R22当在同一原子上时一起形成(C3-C6)螺环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至6元螺杂环基。在另一个实施例中，两个R22当在同一原子上时一起形成(C3-C7)螺环烷基。在另一个实施例中，两个R22当在同一原子上时一起形成(C3-C6)螺环烷基。在另一个实施例中，两个R22当在同一原子上时一起形成(C3-C5)螺环烷基。在另一个实施例中，两个R22当在同一原子上时一起形成(C3-C4)螺环烷基。在另一个实施例中，两个R22当在同一原子上时一起形成(C4-C7)螺环烷基。在另一个实施例中，两个R22当在同一原子上时一起形成(C5-C7)螺环烷基。在另一个实施例中，两个R22当在同一原子上时一起形成(C6-C7)螺环烷基。
在另一个实施例中，两个R22当在同一原子上时一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元螺杂环基。在又另一个实施例中，两个R22当在同一原子上时一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至6元螺杂环基。在另一个实施例中，两个R22当在同一原子上时一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4或5元螺杂环基。在又另一个实施例中，两个R22当在同一原子上时一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元螺杂环基。在另一个实施例中，两个R22当在同一原子上时一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的6或7元螺杂环基。在又另一个实施例中，两个R22当在同一原子上时一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元螺杂环基。
在上式的一些实施例中，R23是H或(C1-C3)烷基。在另一个实施例中，R23是(C1-C3)烷基。在另一个实施例中，R23是H、甲基、乙基、正丙基、或异丙基。在另一个实施例中，R23是H、甲基、或乙基。在另一个实施例中，R23是H或甲基。在另一个实施例中，R23是H。
在上式的一些实施例中，R24是H或(C1-C6)烷基，其任选地被一至三个R25取代。在另一个实施例中，R24是H。在又另一个实施例中，R24是(C1-C6)烷基，其任选地被一至三个R25取代。在另一个实施例中，R24是H或(C1-C6)烷基，其任选地被一至两个R25取代。在又另一个实施例中，R24是(C1-C6)烷基，其任选地被一至两个R25取代。
在上式的一些实施例中，每个R25在每次出现时独立地是(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的4至10元单环或双环杂环基，其中该环烷基和杂环基任选地被独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和＝(O)。在另一个实施例中，每个R25在每次出现时独立地是(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的8至10元双环杂环基，其中该环烷基和杂环基任选地被独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和＝(O)。
在另一个实施例中，每个R25在每次出现时独立地是(C3-C7)环烷基，其任选地被独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和＝(O)。在又另一个实施例中，每个R25在每次出现时独立地是(C4-C7)环烷基，其任选地被独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和＝(O)。在另一个实施例中，每个R25在每次出现时独立地是(C3-C6)环烷基，其任选地被独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和＝(O)。在又另一个实施例中，每个R25在每次出现时独立地是(C5-C7)环烷基，其任选地被独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和＝(O)。在另一个实施例中，每个R25在每次出现时独立地是(C4-C6)环烷基，其任选地被独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和＝(O)。
在另一个实施例中，每个R25在每次出现时独立地是包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的4至10元单环或双环杂环基，其中该环烷基和杂环基任选地被独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和＝(O)。在又另一个实施例中，每个R25在每次出现时独立地是包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元单杂环基，其中该环烷基和杂环基任选地被独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和＝(O)。在另一个实施例中，每个R25在每次出现时独立地是包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的8至10元双环杂环基，其任选地被独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和＝(O)。
在上式的一些实施例中，每个R26在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基(其任选地被一至三个R29取代)，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)卤代烷氧基，(C1-C6)羟基烷基，-NR31R32，-C(O)NR31R32，-C(O)O(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，(C6-C10)芳基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，其中该环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NH2、-N(H)(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-N(H)(C1-C6)卤代烷基、-N((C1-C6)卤代烷基)2、卤素、和-OH。
在另一个实施例中，每个R26在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基(其任选地被一至三个R29取代)，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)羟基烷基，-NR31R32，-C(O)NR31R32，-C(O)O(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该环烷基和杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NH2、-N(H)(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-N(H)(C1-C6)卤代烷基、-N((C1-C6)卤代烷基)2、卤素、和-OH。
在又另一个实施例中，每个R26在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基(其任选地被一至三个R29取代)，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)羟基烷基，-NR31R32，-C(O)NR31R32，-C(O)O(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，(C6-C10)芳基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，其中该环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NH2、-N(H)(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-N(H)(C1-C6)卤代烷基、-N((C1-C6)卤代烷基)2、卤素、和-OH。
在另一个实施例中，每个R26在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基(其任选地被一至三个R29取代)，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)羟基烷基，-NR31R32，-C(O)NR31R32，-C(O)O(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，(C6-C10)芳基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，其中该环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NH2、-N(H)(C1-C6)卤代烷基、-N((C1-C6)卤代烷基)2、卤素、和-OH。
在又另一个实施例中，每个R26在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基(其任选地被一至三个R29取代)，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)羟基烷基，-NR31R32，-C(O)NR31R32，-C(O)O(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，(C6-C10)芳基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，其中该环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NH2、-N(H)(C1-C6)卤代烷基、-N((C1-C6)卤代烷基)2、和-OH。
在另一个实施例中，每个R26在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基(其任选地被一至三个R29取代)，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)羟基烷基，-C(O)NR31R32，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NH2、-N(H)(C1-C6)卤代烷基、-N((C1-C6)卤代烷基)2、和-OH。在又另一个实施例中，每个R26在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基(其任选地被一至三个R29取代)，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)羟基烷基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NH2、-N(H)(C1-C6)卤代烷基、-N((C1-C6)卤代烷基)2、和-OH。
在另一个实施例中，每个R26在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基(其任选地被一至三个R29取代)，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)羟基烷基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和-OH。在另一个实施例中，每个R26在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基，其任选地被一至三个R29取代。
在上式的一些实施例中，两个R26当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C7)碳环基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环，其任选地被一至三个R33取代。在另一个实施例中，两个R26当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C6)碳环基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至6元杂环基环，其任选地被一至三个R33取代。在又另一个实施例中，两个R26当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成(C4-C6)碳环基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至6元杂环基环，其任选地被一至三个R33取代。在另一个实施例中，两个R26当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成(C5-C6)碳环基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂环基环，其任选地被一至三个R33取代。
在另一个实施例中，两个R26当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C7)碳环基，其任选地被一至三个R33取代。在又另一个实施例中，两个R26当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成(C4-C7)碳环基，其任选地被一至三个R33取代。在另一个实施例中，两个R26当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C6)碳环基，其任选地被一至三个R33取代。在又另一个实施例中，两个R26当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成(C4-C6)碳环基，其任选地被一至三个R33取代。在另一个实施例中，两个R26当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)碳环基，其任选地被一至三个R33取代。
在另一个实施例中，两个R26当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环，其任选地被一至三个R33取代。在另一个实施例中，两个R26当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至6元杂环基环，其任选地被一至三个R33取代。在另一个实施例中，两个R26当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被一至三个R33取代。在另一个实施例中，两个R26当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂环基环，其任选地被一至三个R33取代。
在上式的一些实施例中，每个R27在每次出现时独立地是CN，(C6-C10)芳基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂芳基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选地被一至四个R28取代。在另一个实施例中，每个R27在每次出现时独立地是CN，(C6-C10)芳基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选地被一至四个R28取代。
在另一个实施例中，每个R27在每次出现时独立地是CN，(C6-C10)芳基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，或(C3-C7)环烷基，其中该芳基、杂芳基、和环烷基任选地被一至四个R28取代。在又另一个实施例中，每个R27在每次出现时独立地是(C6-C10)芳基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，或(C3-C7)环烷基，其中该芳基、杂芳基、和环烷基任选地被一至四个R28取代。
在另一个实施例中，每个R27在每次出现时独立地是苯基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，或(C3-C7)环烷基，其中该苯基、杂芳基、和环烷基任选地被一至四个R28取代。在又另一个实施例中，每个R27在每次出现时独立地是(C6-C10)芳基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至四个R28取代。在另一个实施例中，每个R27在每次出现时独立地是苯基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，其中该苯基和杂芳基任选地被一至四个R28取代。
在另一个实施例中，每个R27在每次出现时独立地是(C6-C10)芳基或包含选自N和O的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至四个R28取代。在又另一个实施例中，每个R27在每次出现时独立地是苯基或包含选自N和O的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至四个R28取代。在另一个实施例中，每个R27在每次出现时独立地是(C6-C10)芳基或包含1-3个N杂原子的5或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至四个R28取代。在另一个实施例中，每个R27在每次出现时独立地是苯基或包含1-3个N杂原子的5或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至四个R28取代。
在上式的一些实施例中，每个R28在每次出现时独立地是(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)羟基烷基、卤素、氧代、或CN。在又另一个实施例中，每个R28在每次出现时独立地是(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷氧基、卤素、氧代、或CN。在另一个实施例中，每个R28在每次出现时独立地是(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、卤素、氧代、或CN。在又另一个实施例中，每个R28在每次出现时独立地是(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、卤素、或氧代。在另一个实施例中，每个R28在每次出现时独立地是(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、卤素、或氧代。在又另一个实施例中，每个R28在每次出现时独立地是(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、或卤素。
在上式的一些实施例中，当R27是环烷基时，两个R28与它们所附接的原子一起形成(C4-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环。在另一个实施例中，当R27是杂环基时，两个R28与它们所附接的原子一起形成(C4-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环。在另一个实施例中，当R27是环烷基或杂环基时，两个R28与它们所附接的原子一起形成(C4-C6)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至6元杂环基环。在另一个实施例中，当R27是环烷基或杂环基时，两个R28与它们所附接的原子一起形成(C4-C5)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4或5元杂环基环。
在另一个实施例中，当R27是环烷基或杂环基时，两个R28与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环。在另一个实施例中，当R27是环烷基或杂环基时，两个R28与它们所附接的原子一起形成(C6-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的6或7元杂环基环。
在另一个实施例中，当R27是环烷基或杂环基时，两个R28与它们所附接的原子一起形成(C4-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环。
在另一个实施例中，当R27是环烷基或杂环基时，两个R28当附接到同一碳原子时一起形成＝(O)；
在上式的一些实施例中，每个R29在每次出现时独立地是-NR31R32或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其任选地被一至三个R30取代。在另一个实施例中，每个R29在每次出现时独立地是-NR31R32。在又另一个实施例中，每个R29在每次出现时独立地是-NR31R32或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基，其任选地被一至三个R30取代。在另一个实施例中，每个R29在每次出现时独立地是-NR31R32或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的6或7元杂环基，其任选地被一至三个R30取代。在又另一个实施例中，每个R29在每次出现时独立地是-NR31R32或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至6元杂环基，其任选地被一至三个R30取代。在另一个实施例中，每个R29在每次出现时独立地是-NR31R32或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4或5元杂环基，其任选地被一至三个R30取代。
在另一个实施例中，每个R29在每次出现时独立地是包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4元杂环基，其任选地被一至三个R30取代。在又另一个实施例中，每个R29在每次出现时独立地是包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5元杂环基，其任选地被一至三个R30取代。在另一个实施例中，每个R29在每次出现时独立地是包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的6元杂环基，其任选地被一至三个R30取代。
在另一个实施例中，每个R29在每次出现时独立地是包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其任选地被一至三个R30取代。在又另一个实施例中，每个R29在每次出现时独立地是包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基，其任选地被一至三个R30取代。在另一个实施例中，每个R29在每次出现时独立地是包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的6或7元杂环基，其任选地被一至三个R30取代。在又另一个实施例中，每个R29在每次出现时独立地是包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4或5元杂环基，其任选地被一至三个R30取代。在另一个实施例中，每个R29在每次出现时独立地是包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至6元杂环基，其任选地被一至三个R30取代。
在上式的一些实施例中，每个R30在每次出现时独立地是-OH、卤素、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基。在另一个实施例中，每个R30在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基。在另一个实施例中，每个R30在每次出现时独立地是-OH、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基。在另一个实施例中，每个R30在每次出现时独立地是-OH、卤素、或(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，每个R30在每次出现时独立地是-OH、卤素、或(C1-C6)卤代烷基。
在上式的一些实施例中，两个R30当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C6)螺环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元螺杂环基环。在另一个实施例中，两个R30当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C7)螺环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至6元螺杂环基环。在又另一个实施例中，两个R30当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C5)螺环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4或5元螺杂环基环。在另一个实施例中，两个R30当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C7)螺环烷基。
在另一个实施例中，两个R30当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C6)螺环烷基。在另一个实施例中，两个R30当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C5)螺环烷基。在另一个实施例中，两个R30当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C4)螺环烷基。在另一个实施例中，两个R30当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C4-C7)螺环烷基。在又另一个实施例中，两个R30当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)螺环烷基。在另一个实施例中，两个R30当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C6-C7)螺环烷基。
在另一个实施例中，两个R30当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元螺杂环基环。在又另一个实施例中，两个R30当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至6元螺杂环基环。在另一个实施例中，两个R30当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至5元螺杂环基环。在又另一个实施例中，两个R30当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元螺杂环基环。在另一个实施例中，两个R30当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的6至7元螺杂环基环。
在上式的一些实施例中，R31是H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)羟基烷基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该烷基任选地被一至十个D原子取代，并且该环烷基和杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、和-OH。在另一个实施例中，R31是H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)羟基烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该烷基任选地被一至十个D原子取代，并且该杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、和-OH。
在另一个实施例中，R31是H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)羟基烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基，其中该烷基任选地被一至十个D原子取代，并且该杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、和-OH。在又另一个实施例中，R31是H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)羟基烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至6元杂环基，其中该烷基任选地被一至十个D原子取代，并且该杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、和-OH。在另一个实施例中，R31是H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)羟基烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂环基，其中该烷基任选地被一至十个D原子取代，并且该杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、和-OH。
在另一个实施例中，R31是H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)羟基烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该烷基任选地被一至十个D原子取代，并且该杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基。在又另一个实施例中，R31是H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)羟基烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基，其中该烷基任选地被一至十个D原子取代，并且该杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R31是H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)羟基烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至6元杂环基，其中该烷基任选地被一至十个D原子取代，并且该杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基。在又另一个实施例中，R31是H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)羟基烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂环基，其中该烷基任选地被一至十个D原子取代，并且该杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基。
在另一个实施例中，R31是H，(C1-C6)烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该烷基任选地被一至十个D原子取代，并且该杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、和-OH。在又另一个实施例中，R31是H，(C1-C6)烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基，其中该烷基任选地被一至十个D原子取代，并且该杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、和-OH。在另一个实施例中，R31是H，(C1-C6)烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至6元杂环基，其中该烷基任选地被一至十个D原子取代，并且该杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、和-OH。在又另一个实施例中，R31是H，(C1-C6)烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂环基，其中该烷基任选地被一至十个D原子取代，并且该杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、和-OH。
在另一个实施例中，R31是H，(C1-C6)烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该烷基任选地被一至十个D原子取代，并且该杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基。在又另一个实施例中，R31是H，(C1-C6)烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基，其中该烷基任选地被一至十个D原子取代，并且该杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R31是H，(C1-C6)烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至6元杂环基，其中该烷基任选地被一至十个D原子取代，并且该杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基。在又另一个实施例中，R31是H，(C1-C6)烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂环基，其中该烷基任选地被一至十个D原子取代，并且该杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基。
在上式的一些实施例中，R32是H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)羟基烷基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该烷基任选地被一至十个D原子取代，并且该环烷基和杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、和-OH。在另一个实施例中，R32是H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)羟基烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该烷基任选地被一至十个D原子取代，并且该杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、和-OH。
在另一个实施例中，R32是H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)羟基烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基，其中该烷基任选地被一至十个D原子取代，并且该杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、和-OH。在又另一个实施例中，R32是H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)羟基烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至6元杂环基，其中该烷基任选地被一至十个D原子取代，并且该杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、和-OH。在另一个实施例中，R32是H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)羟基烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂环基，其中该烷基任选地被一至十个D原子取代，并且该杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、和-OH。
在另一个实施例中，R32是H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)羟基烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该烷基任选地被一至十个D原子取代，并且该杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基。在又另一个实施例中，R32是H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)羟基烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基，其中该烷基任选地被一至十个D原子取代，并且该杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R32是H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)羟基烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至6元杂环基，其中该烷基任选地被一至十个D原子取代，并且该杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基。在又另一个实施例中，R32是H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)羟基烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂环基，其中该烷基任选地被一至十个D原子取代，并且该杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基。
在另一个实施例中，R32是H，(C1-C6)烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该烷基任选地被一至十个D原子取代，并且该杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、和-OH。在又另一个实施例中，R32是H，(C1-C6)烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基，其中该烷基任选地被一至十个D原子取代，并且该杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、和-OH。在另一个实施例中，R32是H，(C1-C6)烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至6元杂环基，其中该烷基任选地被一至十个D原子取代，并且该杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、和-OH。在又另一个实施例中，R32是H，(C1-C6)烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂环基，其中该烷基任选地被一至十个D原子取代，并且该杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、和-OH。
在另一个实施例中，R32是H，(C1-C6)烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中该烷基任选地被一至十个D原子取代，并且该杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基。在又另一个实施例中，R32是H，(C1-C6)烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基，其中该烷基任选地被一至十个D原子取代，并且该杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R32是H，(C1-C6)烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至6元杂环基，其中该烷基任选地被一至十个D原子取代，并且该杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基。在又另一个实施例中，R32是H，(C1-C6)烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂环基，其中该烷基任选地被一至十个D原子取代，并且该杂环基任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C1-C6)烷基。
在上式的一些实施例中，每个R33在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、或-C(O)R，其中R是(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，或(C1-C6)烷基，其任选地被一至三个(C1-C6)烷氧基取代。在另一个实施例中，每个R33在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基或-C(O)R，其中R是(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，或(C1-C6)烷基，其任选地被一至三个(C1-C6)烷氧基取代。在又另一个实施例中，每个R33在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，或-C(O)R，其中R是(C3-C7)环烷基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，或(C1-C6)烷基，其任选地被一至三个(C1-C6)烷氧基取代。
在另一个实施例中，每个R33在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、或-C(O)R，其中R是(C1-C6)卤代烷基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，或(C1-C6)烷基，其任选地被一至三个(C1-C6)烷氧基取代。在又另一个实施例中，每个R33在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、或-C(O)R，其中R是包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基、或(C1-C6)烷基，其任选地被一至三个(C1-C6)烷氧基取代。在另一个实施例中，每个R33在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基或-C(O)R，其中R是包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基、或(C1-C6)烷基，其任选地被一至三个(C1-C6)烷氧基取代。
在另一个实施例中，每个R33在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基或-C(O)R，其中R是包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基、或(C1-C6)烷基，其任选地被一至三个(C1-C6)烷氧基取代。在又另一个实施例中，每个R33在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基或-C(O)R，其中R是包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至6元杂环基、或(C1-C6)烷基，其任选地被一至三个(C1-C6)烷氧基取代。在另一个实施例中，每个R33在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基或-C(O)R，其中R是包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂环基、或(C1-C6)烷基，其任选地被一至三个(C1-C6)烷氧基取代。
在上式的一些实施例中，两个R33当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C7)螺环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元螺杂环基环。在又另一个实施例中，两个R33当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C6)螺环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至6元螺杂环基环。在另一个实施例中，两个R33当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C5)螺环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4或5元螺杂环基环。在又另一个实施例中，两个R33当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C4)螺环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元螺杂环基环。
在另一个实施例中，两个R33当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C4-C7)螺环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元螺杂环基环。在又另一个实施例中，两个R33当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)螺环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的6或7元螺杂环基环。在另一个实施例中，两个R33当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C7)螺环烷基。在又另一个实施例中，两个R33当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C6)螺环烷基。在另一个实施例中，两个R33当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C5)螺环烷基。在又另一个实施例中，两个R33当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C4-C7)螺环烷基。在另一个实施例中，两个R33当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)螺环烷基。在又另一个实施例中，两个R33当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C6-C7)螺环烷基。
在另一个实施例中，两个R33当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元螺杂环基环。在又另一个实施例中，两个R33当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元螺杂环基环。在另一个实施例中，两个R33当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成6或7元螺杂环
在上式的一些实施例中，每个R34在每次出现时独立地是(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的4至10元单环或双环杂环基，其中该环烷基和杂环基任选地被(C1-C6)烷基(其任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C3-C7)环烷基和包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的4至10元单环或双环杂环基)取代。在另一个实施例中，每个R34在每次出现时独立地是(C3-C7)环烷基，其任选地被(C1-C6)烷基(其任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C3-C7)环烷基和包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的4至10元单环或双环杂环基)取代。
在另一个实施例中，每个R34在每次出现时独立地是包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的4至10元单环或双环杂环基，其任选地被(C1-C6)烷基(任选地被各自独立地选自以下的一至三个取代基取代：(C3-C7)环烷基和包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的4至10元单环或双环杂环基)。在另一个实施例中，每个R34在每次出现时独立地是包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的4至10元单环或双环杂环基，其任选地被(C1-C6)烷基(任选地被一至三个(C3-C7)环烷基取代)取代。
在上式的一些实施例中，m是1-13。在另一个实施例中，m是1-12。在另一个实施例中，m是1-11。在另一个实施例中，m是1-10。在另一个实施例中，m是1-9。在另一个实施例中，m是1-8。在另一个实施例中，m是1-7。在另一个实施例中，m是1-6。在另一个实施例中，m是1-5。在另一个实施例中，m是1-4。在另一个实施例中，m是1-3。在另一个实施例中，m是1-2。在另一个实施例中，m是2-13。在另一个实施例中，m是3-13。在另一个实施例中，m是4-13。在另一个实施例中，m是5-13。在另一个实施例中，m是6-13。在另一个实施例中，m是7-13。在另一个实施例中，m是8-13。在另一个实施例中，m是9-13。在另一个实施例中，m是10-13。在另一个实施例中，m是11-13。在另一个实施例中，m是12-13。
在上式的一些实施例中，n是1、2、3、或4。在另一个实施例中，n是1、2、或3。在又另一个实施例中，n是2、3、或4。在另一个实施例中，n是1或2。在又另一个实施例中，n是2或3。在另一个实施例中，n是3或4。在又另一个实施例中，n是1。在另一个实施例中，n是2。在又另一个实施例中，n是3。在另一个实施例中，n是4。
在上式的一些实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代。
在上式的一些实施例中，R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。在另一个实施例中，R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。
在上式的一些实施例中，R13是苯基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。在另一个实施例中，R13是吡啶基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。
在上式的一些实施例中，q是0、1、或2。在另一个实施例中，q是0或1。在又另一个实施例中，q是1或2。在另一个实施例中，q是0或2。在又另一个实施例中，q是0。在另一个实施例中，q是1。在又另一个实施例中，q是2。
在上式的一些实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基，或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代，并且X1是C。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；并且R3是H或(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；并且R4是H。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；并且R5是H。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；并且R6是H或(C1-C6)烷基。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；并且R7'是H或(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；并且R8是(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基；并且R12是卤素。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基；R12是卤素；并且n是1。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基；R12是卤素；n是1；并且R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C，R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基；R12是卤素；n是1；R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是苯基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基；R12是卤素；n是1；R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是吡啶基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基；R12是卤素；n是1；并且R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基；R12是卤素；n是1；R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是苯基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基；R12是卤素；n是1；R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是吡啶基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基；R12是卤素；并且n是2。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基；R12是卤素；n是2；并且R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基；R12是卤素；n是2；R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是苯基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。在又另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基；R12是卤素；n是2；R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是吡啶基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基；R12是卤素；n是2；并且R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基；R12是卤素；n是2；R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是苯基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。在又另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基；R12是卤素；n是2；R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是吡啶基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；并且R8是(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基；并且R12是氯或氟。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基；R12是氯或氟；并且n是1。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基；R12是氯或氟；n是1；并且R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基；R12是氯或氟；n是1；R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是苯基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基；R12是氯或氟；n是1；R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是吡啶基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基；R12是氯或氟；n是1；并且R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基；R12是氯或氟；n是1；R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是苯基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基；R12是氯或氟；n是1；R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是吡啶基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基；R12是氯或氟；并且n是2。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基；R12是氯或氟；n是2；并且R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基；R12是氯或氟；n是2；R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是苯基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基；R12是氯或氟；n是2；R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是吡啶基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基；R12是氯或氟；n是2；并且R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基；R12是氯或氟；n是2；R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是苯基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基；R12是氯或氟；n是2；R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是吡啶基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C，R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；并且R8是甲基。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是甲基；并且R12是卤素。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是甲基；R12是卤素；并且n是1。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是甲基；R12是卤素；n是1；并且R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是甲基；R12是卤素；n是1；R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是苯基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是甲基；R12是卤素；n是1；R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是吡啶基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是甲基；R12是卤素；n是1；并且R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是甲基；R12是卤素；n是1；R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是苯基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是甲基；R12是卤素；n是1；R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是吡啶基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是甲基；R12是卤素；并且n是2。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是甲基；R12是卤素；n是2；并且R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是甲基；R12是卤素；n是2；R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是苯基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是甲基；R12是卤素；n是2；R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是吡啶基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是甲基；R12是卤素；n是2；并且R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是甲基；R12是卤素；n是2；R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是苯基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是甲基；R12是卤素；n是2；R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是吡啶基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是甲基；并且R12是氯或氟。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是甲基；R12是氯或氟；并且n是1。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是甲基；R12是氯或氟；n是1；并且R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是甲基；R12是氯或氟；n是1；R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是苯基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是甲基；R12是氯或氟；n是1；R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是吡啶基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是甲基；R12是氯或氟；n是1；并且R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是甲基；R12是氯或氟；n是1；R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是苯基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是甲基；R12是氯或氟；n是1；R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代，并且其中R13是吡啶基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；并且R7'是H。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H；并且R8是(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H；R8是(C1-C6)烷基；并且R12是卤素。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H；R8是(C1-C6)烷基；R12是卤素；并且n是1。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H；R8是(C1-C6)烷基；R12是卤素；n是1；并且R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H；R8是(C1-C6)烷基；R12是卤素；n是1；R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是苯基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代；在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H；R8是(C1-C6)烷基；R12是卤素；n是1；R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是吡啶基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H；R8是(C1-C6)烷基；R12是卤素；n是1；并且R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H；R8是(C1-C6)烷基；R12是卤素；n是1；R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是苯基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H；R8是(C1-C6)烷基；R12是卤素；n是1；R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是吡啶基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H；R8是(C1-C6)烷基；R12是卤素；并且n是2。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H；R8是(C1-C6)烷基；R12是卤素；n是2；并且R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H；R8是(C1-C6)烷基；R12是卤素；n是2；R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是苯基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H；R8是(C1-C6)烷基；R12是卤素；n是2；R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是吡啶基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H；R8是(C1-C6)烷基；R12是卤素；n是2；并且R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H；R8是(C1-C6)烷基；R12是卤素；n是2；R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是苯基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H；R8是(C1-C6)烷基；R12是卤素；n是2；R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是吡啶基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H；R8是(C1-C6)烷基；并且R12是氯或氟。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H；R8是(C1-C6)烷基；R12是氯或氟；并且n是1。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H；R8是(C1-C6)烷基；R12是氯或氟；n是1；并且R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H；R8是(C1-C6)烷基；R12是氯或氟；n是1；R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是苯基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H；R8是(C1-C6)烷基；R12是氯或氟；n是1；R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是吡啶基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H；R8是(C1-C6)烷基；R12是氯或氟；n是1；并且R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H；R8是(C1-C6)烷基；R12是氯或氟；n是1；R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是苯基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H；R8是(C1-C6)烷基；R12是氯或氟；n是1；R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是吡啶基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H；R8是(C1-C6)烷基；R12是氯或氟；并且n是2。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H；R8是(C1-C6)烷基；R12是氯或氟；n是2；并且R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H；R8是(C1-C6)烷基；R12是氯或氟；n是2；R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是苯基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H；R8是(C1-C6)烷基；R12是氯或氟；n是2；R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是吡啶基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H；R8是(C1-C6)烷基；R12是氯或氟；n是2；并且R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。
在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H；R8是(C1-C6)烷基；R12是氯或氟；n是2；R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是苯基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。在另一个实施例中，R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代；X1是C；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6是H或(C1-C6)烷基；R7'是H；R8是(C1-C6)烷基；R12是氯或氟；n是2；R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是吡啶基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。
在上式的一些实施例中，X1是C，并且R1是H或(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，X1是C，R1是H或(C1-C6)烷基，并且R3是H或(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，X1是C，R1是H或(C1-C6)烷基，R3是H或(C1-C6)烷基，并且R4是H。在另一个实施例中，X1是C，R1是H或(C1-C6)烷基，R3是H或(C1-C6)烷基，R4是H，并且R5是H。在另一个实施例中，X1是C，R1是H或(C1-C6)烷基，R3是H或(C1-C6)烷基，R4是H，R5是H，并且R6'是H或(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，X1是C，R1是H或(C1-C6)烷基，R3是H或(C1-C6)烷基，R4是H，R5是H，R6'是H或(C1-C6)烷基，并且R7'是H或(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，X1是C，R1是H或(C1-C6)烷基，R3是H或(C1-C6)烷基，R4是H，R5是H，R6'是H或(C1-C6)烷基，R7'是H或(C1-C6)烷基，并且R8是(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，X1是C，R1是H或(C1-C6)烷基，R3是H或(C1-C6)烷基，R4是H，R5是H，R6'是H或(C1-C6)烷基，R7'是H或(C1-C6)烷基，R8是(C1-C6)烷基，并且R12是卤素。在另一个实施例中，X1是C，R1是H或(C1-C6)烷基，R3是H或(C1-C6)烷基，R4是H，R5是H，R6'是H或(C1-C6)烷基，R7'是H或(C1-C6)烷基，R8是(C1-C6)烷基，R12是卤素，并且n是1。
在另一个实施例中，X1是C；R1是H或(C1-C6)烷基；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6'是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基；R12是卤素；n是1；并且R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。在另一个实施例中，X1是C；R1是H或(C1-C6)烷基；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6'是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基；R12是卤素；n是1；R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是苯基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。
在另一个实施例中，X1是C；R1是H或(C1-C6)烷基；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6'是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基；R12是卤素；n是1；R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是吡啶基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。在另一个实施例中，X1是C；R1是H或(C1-C6)烷基；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6'是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基；R12是卤素；n是1；并且R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。
在另一个实施例中，X1是C；R1是H或(C1-C6)烷基；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6'是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基；R12是卤素；n是1；R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是苯基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。在另一个实施例中，X1是C；R1是H或(C1-C6)烷基；R3是H或(C1-C6)烷基；R4是H；R5是H；R6'是H或(C1-C6)烷基；R7'是H或(C1-C6)烷基；R8是(C1-C6)烷基；R12是卤素；n是1；R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是吡啶基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。
在上式的一些实施例中，X1是C，R1是H或(C1-C6)烷基，并且R3是H或甲基。在另一个实施例中，X1是C，R1是H或(C1-C6)烷基，R3是H或甲基，并且R4是H。在另一个实施例中，X1是C，R1是H或(C1-C6)烷基，R3是H或甲基，R4是H，并且R5是H。在另一个实施例中，X1是C，R1是H或(C1-C6)烷基，R3是H或甲基，R4是H，R5是H，并且R6'是H或甲基。在另一个实施例中，X1是C，R1是H或(C1-C6)烷基，R3是H或甲基，R4是H，R5是H，R6'是H或甲基，并且R7'是H。在另一个实施例中，X1是C，R1是H或(C1-C6)烷基，R3是H或甲基，R4是H，R5是H，R6'是H或甲基，R7'是H，并且R8是甲基。在另一个实施例中，X1是C，R1是H或(C1-C6)烷基，R3是H或甲基，R4是H，R5是H，R6'是H或甲基，R7'是H，R8是甲基，并且R12是氯或氟。在另一个实施例中，X1是C，R1是H或(C1-C6)烷基，R3是H或甲基，R4是H，R5是H，R6'是H或甲基，R7'是H，R8是甲基，R12是氯或氟，并且n是1。
在另一个实施例中，X1是C；R1是H或(C1-C6)烷基；R3是H或甲基；R4是H；R5是H；R6'是H或甲基；R7'是H；R8是甲基；R12是氯或氟；n是1；并且R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。在另一个实施例中，X1是C；R1是H或(C1-C6)烷基；R3是H或甲基；R4是H；R5是H；R6'是H或甲基；R7'是H；R8是甲基；R12是氯或氟；n是1；R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是苯基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。
在另一个实施例中，X1是C；R1是H或(C1-C6)烷基；R3是H或甲基；R4是H；R5是H；R6'是H或甲基；R7'是H；R8是甲基；R12是氯或氟；n是1；R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是吡啶基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。在另一个实施例中，X1是C；R1是H或(C1-C6)烷基；R3是H或甲基；R4是H；R5是H；R6'是H或甲基；R7'是H；R8是甲基；R12是氯或氟；n是1；并且R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。
在另一个实施例中，X1是C；R1是H或(C1-C6)烷基；R3是H或甲基；R4是H；R5是H；R6'是H或甲基；R7'是H；R8是甲基；R12是氯或氟；n是1；R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是苯基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。在另一个实施例中，X1是C；R1是H或(C1-C6)烷基；R3是H或甲基；R4是H；R5是H；R6'是H或甲基；R7'是H；R8是甲基；R12是氯或氟；n是1；R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代；并且R13是吡啶基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。
实施例1.一种根据式(I)的化合物，其中X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6'、R7、R7'、R8、R9、R9'、R10、R11、R12、和n如上所描述。
实施例2.根据实施例1所述的化合物，其中X1是C。
实施例3.根据实施例1或2所述的化合物，其中R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代。
实施例4.根据实施例1-3中任一项所述的化合物，其中R1是H。
实施例5.根据实施例1-3中任一项所述的化合物，其中R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代。
实施例6.根据实施例1-5中任一项所述的化合物，其中R3是H或(C1-C6)烷基。
实施例7.根据实施例1-6中任一项所述的化合物，其中R3是H或甲基。
实施例8.根据实施例1-7中任一项所述的化合物，其中R4是H。
实施例9.根据实施例1-8中任一项所述的化合物，其中R5是H。
实施例10.根据实施例1-9中任一项所述的化合物，其中R6是H或(C1-C6)烷基。
实施例11.根据实施例1-10中任一项所述的化合物，其中R6是H或甲基。
实施例12.根据实施例1-11中任一项所述的化合物，其中R6'是H或(C1-C6)烷基。
实施例13.根据实施例1-12中任一项所述的化合物，其中R6'是H或甲基。
实施例14.根据实施例1-13中任一项所述的化合物，其中R7'是H或(C1-C6)烷基。
实施例15.根据实施例1-14中任一项所述的化合物，其中R7'是H。
实施例16.根据实施例1-15中任一项所述的化合物，其中R8是(C1-C6)烷基。
实施例17.根据实施例1-16中任一项所述的化合物，其中R8是甲基。
实施例18.根据实施例1-17中任一项所述的化合物，其中R12是卤素。
实施例19.根据实施例1-18中任一项所述的化合物，其中R12是氯或氟。
实施例20.根据实施例1-19中任一项所述的化合物，其中n是1。
实施例21.根据实施例1-19中任一项所述的化合物，其中n是2。
实施例22.根据实施例1所述的化合物，所述化合物具有式(Ia)、式(Ia-1)、式(Ia-2)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)或式(Ij)。
实施例23.根据实施例1-22中任一项所述的化合物，其中R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。
实施例24.根据实施例1-22中任一项所述的化合物，其中R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。
实施例25.根据实施例1-24中任一项所述的化合物，其中R13是苯基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。
实施例26.根据实施例1-24中任一项所述的化合物，其中R13是吡啶基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。
实施例27.根据实施例1所述的化合物(Cmpd)，所述化合物选自：
Figure BDA0003080307340001171
Figure BDA0003080307340001181
Figure BDA0003080307340001191
Figure BDA0003080307340001201
Figure BDA0003080307340001211
Figure BDA0003080307340001221
Figure BDA0003080307340001231
Figure BDA0003080307340001241
Figure BDA0003080307340001251
Figure BDA0003080307340001261
Figure BDA0003080307340001271
Figure BDA0003080307340001281
Figure BDA0003080307340001291
Figure BDA0003080307340001301
Figure BDA0003080307340001311
Figure BDA0003080307340001321
Figure BDA0003080307340001331
Figure BDA0003080307340001341
Figure BDA0003080307340001351
Figure BDA0003080307340001361
Figure BDA0003080307340001371
Figure BDA0003080307340001381
Figure BDA0003080307340001391
实施例28.根据实施例1所述的化合物(Cmpd)，所述化合物选自：
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-10-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；和
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基-10-(2-吗啉代乙基)十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮。
实施例29.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据实施例1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
实施例30.一种组合，所述组合包含根据实施例1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、和一种或多种另外的治疗活性剂。
实施例31.根据实施例30所述的组合，其中所述另外的治疗活性剂是他汀。
实施例32.根据实施例29所述的药物组合物或根据实施例30或31所述的组合，用于在治疗、预防、改善、或延迟PCSK9介导的疾病或障碍的进展中使用。
实施例33.根据实施例32所述的药物组合物或组合，其中所述PCSK9介导的疾病或障碍或需要抑制PCSK9活性的疾病或障碍选自：高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、外周动脉疾病、血管炎症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、甘油三酯升高、脓毒症、和黄色瘤。
实施例34.一种调节PCSK9的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据实施例1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例35.一种抑制PCSK9的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据实施例1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例36.一种用于治疗、预防、改善或延迟PCSK9介导的疾病或障碍的进展的方法，所述方法包括以下步骤：向有需要的患者施用治疗有效量的根据实施例1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例37.根据实施例36所述的方法，其中所述PCSK9介导的疾病或障碍选自：高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、外周动脉疾病、血管炎症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、甘油三酯升高、脓毒症、和黄色瘤。
实施例38.一种(i)降低Lp(a)、(ii)降低Lp(a)血浆水平、(iii)降低Lp(a)血清水平、(iv)降低血清TRL或LDL水平、(v)降低血清甘油三酯水平、(vi)降低LDL-C、(vii)降低血浆apoB的总浓度、(viii)降低LDL apoB、(ix)降低TRL apoB、或(x)降低非HDL-C的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据实施例1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐至所述患者，从而降低所述患者的LDL-C。
实施例39.根据实施例34-38的方法，其中施用是口服地、肠胃外地、皮下地、通过注射、或通过输注进行的。
实施例40.根据实施例1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗PCSK9介导的疾病或障碍中使用。
实施例41.根据实施例1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗、预防、改善或延迟进展中使用，或用于在治疗、预防、改善或延迟需要抑制PCSK9的疾病或障碍的进展中使用。
实施例42.根据实施例1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗、预防、改善或延迟PCSK9介导的疾病或障碍的进展或用于治疗、预防、改善或延迟需要抑制PCSK9的疾病或障碍的进展的用途。
实施例43.根据实施例1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造药物中的用途，所述药物用于治疗、预防、改善或延迟PCSK9介导的疾病或障碍的进展或用于治疗、预防、改善或延迟需要抑制PCSK9的疾病或障碍的进展。
实施例44.一种用于治疗、预防、改善或延迟PCSK9介导的疾病或障碍的进展或需要抑制PCSK9或PCSK9活性的疾病或障碍的进展的方法，所述方法包括以下步骤：向有需要的患者施用治疗有效量的根据实施例1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例45.用于根据实施例41所述使用的化合物、根据实施例42或43所述的化合物的用途、或根据实施例44所述的方法，其中所述PCSK9介导的疾病或障碍或需要抑制PCSK9的疾病或障碍选自：高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、外周动脉疾病、血管炎症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、甘油三酯升高、脓毒症、和黄色瘤。
实施例46.一种用于制造具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物或互变异构体的工艺，
Figure BDA0003080307340001411
其中R10和R11是如上针对式(I)所定义的，并且*表示手性中心，所述工艺包括在还原剂的存在下、在脂肪醇溶剂中以及在低温下，经由还原胺化将具有式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物、或互变异构体，
Figure BDA0003080307340001421
其中R11是如上针对式(I)所定义的，并且*表示手性中心，与具有式(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物、或互变异构体进行反应：
Figure BDA0003080307340001422
其中R10是如上针对式(I)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物、或互变异构体所定义的，
以获得具有>70％的对映异构体过量(ee)的具有式(II)的化合物。
实施例47.根据实施例46所述的工艺，其中所述还原剂是硼氢化钠。
实施例48.根据实施例46或47所述的工艺，其中所述温度是约-5℃。
实施例49.根据实施例46-48中任一项所述的工艺，其中所述脂肪醇溶剂是甲醇。
实施例50.根据实施例46-49中任一项所述的工艺，其中所述具有式(II)的化合物以>99％ee获得。
在本披露的另一个实施例中，具有式(I)的化合物是对映异构体。在一些实施例中，化合物是(S)-对映异构体。在其他实施例中，化合物是(R)-对映异构体。在又其他实施例中，具有式(I)的化合物可以是(+)或(-)对映异构体。
在本披露的另一个实施例中，具有式(I)的化合物是非对映体。
应理解的是，所有异构形式包括在本披露内，包括其混合物。如果化合物含有双键，则取代基可以处于E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式构型或反式构型。所有互变异构形式也旨在包括在内。
本披露的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、和前药能以它们的互变异构形式存在(例如，作为酰胺或亚胺醚)。所有此类互变异构形式在本文中都被认为是本披露的一部分。
本披露的化合物可以含有不对称中心或手性中心，并且因此以不同的立体异构形式存在。意图是本披露的化合物的所有立体异构形式及其混合物(包括外消旋混合物)均构成本披露的一部分。此外，本披露包括所有几何异构体和位置异构体。例如，如果本披露的化合物包含双键或稠合环，则顺式形式和反式形式两者以及混合物都包括在本披露的范围内。本文披露的每种化合物包括符合化合物一般结构的所有对映异构体。化合物可以处于外消旋或对映异构体纯的形式，或就立体化学而言的任何其他形式。测定结果可以反映针对外消旋形式、对映异构体纯的形式或就立体化学而言的任何其他形式收集的数据。
非对映体混合物可以基于其物理化学差异，通过本领域技术人员熟知的方法(像例如通过色谱法和/或分步结晶)分成其单独的非对映体。对映异构体可以如下分离：通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂，如手性醇或莫舍酸氯化物(Mosher’s acidchlorid))反应将对映异构体混合物转变成非对映体混合物，分离这些非对映体，并将单独的非对映体转变(例如，水解)成对应的纯对映异构体。此外，本披露的一些化合物可以是阻转异构体(例如，取代的联芳基)并且被认为是本披露的一部分。还可以使用手性HPLC柱分离对映异构体。
本披露的化合物还可能以不同的互变异构形式存在，并且所有此类形式都包括在本披露的范围内。此外，例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包括在本披露中。
本披露的化合物(包括那些化合物的盐、溶剂化物、酯、和前药，以及前药的盐、溶剂化物和酯)的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体等)，例如由于不同取代基上的不对称碳而可能存在的那些(包括对映异构形式(甚至可以在没有不对称碳的情况下存在)、旋转异构形式、阻转异构体、和非对映形式)包括在本披露的范围内，位置异构体(像例如，4-吡啶基和3-吡啶基)也包括在本披露的范围内。(例如，如果具有式(I)的化合物包含双键或稠合环，则顺式形式和反式形式两者以及混合物都包括在本披露的范围内。此外，例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包括在本披露中)。本披露的化合物的单独的立体异构体可以例如基本上不含其他异构体，或者可以例如作为外消旋体或与所有其他的、或其他选择的立体异构体混合。本披露的手性中心可具有IUPAC 1974推荐定义的S构型或R构型。术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前药”等的使用旨在同样适用于发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体、或前药的盐、溶剂化物、酯、和前药。
具有式(I)的化合物可以形成盐，这些盐也在本披露的范围内。除非另有指示，否则提及具有本文的式的化合物理解为包括提及其盐。
本披露涉及化合物，这些化合物是PCSK9的调节剂。在一个实施例中，本披露的化合物是PCSK9抑制剂。
本披露涉及如本文所描述的化合物和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，以及包含一个或多个如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体的药物组合物。
化合物的活性
可以使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定法评估根据本披露的化合物作为PCSK9抑制剂的活性。该时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定法测量本披露的化合物干扰人PCSK9与人LDLR的结合的能力，提供效力(IC50)和功效(Amax)的测量值。
通过在二甲亚砜(DMSO)中稀释本披露的化合物来制备浓度不同的溶液，并将所得溶液吸移到板上。DMSO用作阴性对照。通过将已知量的每种化合物溶液和对照从化合物板转移到含有测定缓冲液的相应孔中并充分混合来制备中间体板。然后通过添加人PCSK9Alexa Fluor 647，随后添加来自中间体板中的已知量的每种溶液，制备第三板用于测定。含有DMSO的测定缓冲液中未标记的人PCSK9用作测定的阳性对照。孵育后，将人LDLR细胞外结构域-氪酸铕(Europium Kryptate)添加到测定板的每个孔中，并将所得混合物再孵育一段时间。测量TR-FRET信号，并使用FRET比(FRET/铕)计算化合物的IC50和Amax。
化合物的合成方法
可以通过各种方法(包括标准化学)来制备本披露的化合物。合适的合成途径描述于下文给出的方案中。
具有式(I)的化合物可以通过有机合成领域中已知的方法制备，如部分通过以下合成方案阐述的。在下文描述的方案中，很好理解，根据一般原理或化学，在必要时使用敏感基团或反应性基团的保护基团。根据有机合成的标准方法(T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团]",第三版,Wiley[威立出版公司],纽约1999)操作保护基团。使用本领域技术人员显而易见的方法，在化合物合成的方便阶段除去这些基团。选择过程以及反应条件和它们的实施顺序应与具有式(I)的化合物的制备一致。
本领域技术人员将认识到在具有式(I)的化合物中是否存在立体中心。因此，本披露包括两种可能的立体异构体(除非在合成中指出)并且不仅包括外消旋化合物，还包括单独的对映异构体和/或非对映体。当需要化合物作为单一对映异构体或非对映体时，可以通过立体定向合成或通过拆分最终产物或任何方便的中间体来获得。最终产物、中间体或起始材料的拆分可受到本领域已知的任何合适方法的影响。参见例如“Stereochemistry ofOrganic Compounds[有机化合物的立体化学]”作者E.L.Eliel,S.H.Wilen,和L.N.Mander(Wiley-lnterscience[威利科学出版社],1994)。
本文描述的化合物可以由可商购的起始材料制备或使用已知的有机、无机和/或酶促方法合成。
化合物的制备
本披露的化合物能以有机合成领域技术人员熟知的多种方式制备。举例来说，本披露的化合物可以使用下文描述的方法、以及合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员所理解的其变体来合成。优选的方法包括但不限于下文描述的那些方法。本披露的化合物可通过遵循通用方案1概述的步骤合成，这些步骤包括组装中间体(1-a)-(1-k)和1-L的不同顺序。起始材料是可商购的或通过报道文献中或如说明的已知程序制备的。
通用方案1
Figure BDA0003080307340001461
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6'、R7、R7'、R8、R9、R9'、R10、R11、R12、和n定义于式(I)中，并且P是胺保护基团(例如叔丁基氧基羰基(Boc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)等)。
在通用方案1中概述了通过使用中间体1-a、1-b、1-c、1-d、1-e、1-f、1-g、1-h、1-i、1-j、1-k、和1-L制备具有式(I)的化合物(其中X1是C)的一般方法。中间体1-c的合成可以通过以下来完成：在标准偶联条件下使用在溶剂(例如N-甲基吡咯烷(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF))中的酰胺偶联试剂(例如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓-四氟硼酸酯(TBTU)、O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HCTU)、或O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HATU)和任选地碱(例如三乙胺(TEA)或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA))在树脂(例如TentaGelTM S RAM树脂)上将1-a与1-b偶联，随后除去胺保护基团P(例如用4-甲基哌啶/DMA处理以除去Fmoc基团)。使用酰胺偶联试剂(例如TBTU、HCTU、或HATU)和任选地碱(例如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA))将1-c和酸1-d偶联，随后去保护(例如用4-甲基哌啶/DMA处理以除去Fmoc基团)提供1-e。使用上文描述的标准偶联条件和去保护条件，在步骤3和4中重复偶联和去保护步骤，以提供中间体1-i。
通过用在溶剂(例如二氯甲烷(DCM))中的1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(HFIP)重复处理从树脂上裂解1-i，以提供1-j。在溶剂(例如甲醇(MeOH)和/或DCM)中的还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、或硼氢化钠)、任选地酸(例如乙酸(AcOH))的存在下，将胺1-j和醛1-k进行还原胺化，提供1-L。使用标准偶联条件(例如，在溶剂(例如DCM、NMP或DMF)中的酰胺偶联试剂(例如HATU、HOAt、TBTU、和/或HCTU)、任选地碱(例如2,6-二甲基吡啶、TEA或DIPEA))将1-L环化，提供所需具有式(I)的化合物。
应当理解，在上文所示的描述和式中，各个基团X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6'、R7、R7'、R8、R9、R9'、R10、R11、R12、和n以及其他变量是如上所定义的，除非另有说明。此外，出于合成目的，通用方案1的化合物仅仅是具有选择的基团的代表，以说明如本文所定义的具有式(I)的化合物的通用合成方法。
所披露的化合物的使用方法
本披露的另一方面涉及调节PCSK9的方法。该方法包括向有需要的患者施用有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体)。
在另一方面，本披露涉及抑制PCSK9的方法。该方法涉及向有需要的患者施用有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体)。
本披露的另一方面涉及治疗、预防、抑制或消除其中PCSK9起作用的疾病或障碍的方法。该方法包括向需要针对其中PCSK9起作用的疾病或障碍进行治疗的患者施用有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体)。
本披露的另一方面涉及治疗、预防、抑制或消除患者中与抑制PCSK9相关的疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体)。
在另一方面，本披露涉及治疗、预防、抑制或消除PCSK9介导的疾病或障碍的方法。该方法包括向需要针对PCSK9介导的疾病或障碍进行治疗的患者施用有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体)。
本披露的另一方面涉及治疗、预防、抑制、或消除高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、黄色瘤、外周动脉疾病、脓毒症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、或甘油三酯升高的方法。该方法包括向需要治疗的患者施用有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体)。
在另一方面，本披露涉及降低Lp(a)、降低Lp(a)血浆水平、降低Lp(a)血清水平、降低血清TRL或LDL水平、降低血清甘油三酯水平、降低LDL-C、降低血浆apoB的总浓度、降低LDL apoB、降低TRL apoB或降低非HDL-C的方法。该方法包括向有需要的患者施用有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体)。
在另一方面，本披露涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体)，用于在治疗、预防、抑制或消除其中PCSK9起作用的疾病或障碍中使用。
本披露的另一方面涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体)，用于在治疗、预防、抑制或消除与抑制PCSK9相关的疾病中使用。
本披露的另一方面涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体)，用于在治疗、预防、抑制、或消除高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、黄色瘤、外周动脉疾病、脓毒症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、或甘油三酯升高中使用。
在另一方面，本披露涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体)，用于在降低Lp(a)、降低Lp(a)血浆水平、降低Lp(a)血清水平、降低血清TRL或LDL水平、降低血清甘油三酯水平、降低LDL apoB、降低TRL apoB、或降低非HDL-C中使用。
本披露的另一方面涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体)用于治疗、预防、抑制或消除其中PCSK9起作用的疾病或障碍的用途。
在另一方面，本披露涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体)在制造用于抑制PCSK9的药物中的用途。
在另一方面，本披露涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体)在制造药物中的用途，该药物用于治疗、预防、抑制、或消除高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、黄色瘤、外周动脉疾病、脓毒症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、或甘油三酯升高。
本披露的另一方面涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体)在制造药物中的用途，该药物用于降低Lp(a)、降低Lp(a)血浆水平、降低Lp(a)血清水平、降低血清TRL或LDL水平、降低血清甘油三酯水平、降低LDL apoB、降低TRL apoB或降低非HDL-C。
在另一方面，本披露涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体)，用于在制造治疗与抑制PCSK9相关的疾病的药物中使用。
本披露的另一方面涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体)，用于在制造治疗其中PCSK9起作用的疾病的药物中使用。
在另一方面，本披露涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体)，用于在制造治疗、预防、抑制、或消除高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、黄色瘤、外周动脉疾病、脓毒症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、或甘油三酯升高的药物中使用。
本披露的另一方面涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体)，用于在制造降低Lp(a)、降低Lp(a)血浆水平、降低Lp(a)血清水平、降低血清TRL或LDL水平、降低血清甘油三酯水平、降低LDL apoB、降低TRL apoB或降低非HDL-C的药物中使用。
在另一方面，本披露涉及PCSK9抑制剂用于制备药物的用途，该药物用于治疗、预防、抑制或消除高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、外周动脉疾病、血管炎症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、甘油三酯升高、脓毒症、或黄色瘤。
本披露的另一方面涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体)，用于在治疗PCSK9介导的疾病或障碍中使用。
本披露的另一方面涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体)，用于在治疗PCSK9介导的疾病或障碍(选自：高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、外周动脉疾病、血管炎症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、甘油三酯升高、脓毒症、和黄色瘤)中使用。
在另一方面，本披露涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体)在制造用于治疗PCSK9介导的疾病或障碍的药物中的用途。
本披露的另一方面涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体)，用于在制造治疗PCSK9介导的疾病或障碍的药物中使用。
在另一方面，本披露涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体)用作药物的用途。
本披露还涉及PCSK9抑制剂在制备药物中的用途，该药物用于治疗、预防、抑制或消除其中PCSK9起作用的疾病或病症，其中该药物包含具有式(I)的化合物。
在另一方面，本披露涉及用于制造用于治疗、预防、抑制或消除PCSK9介导的疾病或病症的药物的方法，其中该药物包含具有式(I)的化合物或药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体)。
在上述方法的一些实施例中，PCSK9介导的疾病或障碍、其中PCSK9起作用的疾病或障碍、患者中与抑制PCSK9相关的疾病或障碍、以及与抑制PCSK9相关的疾病选自：高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、外周动脉疾病、血管炎症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、甘油三酯升高、脓毒症、和黄色瘤。
本披露的化合物可用于降低或减少有需要的个体的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。个体可能具有持续升高的LDL-C水平。在一些实施例中，个体的LDL-C血浆水平始终高于70mg/dL，例如高于80mg/dL、90mg/dL、100mg/dL、110mg/dL、120mg/dL、130mg/dL、140mg/dL、150mg/dL、160mg/dL、170mg/dL、180mg/dL或190mg/dL，或更高。本披露的化合物还可用于降低或减少有需要的个体中的非高密度脂蛋白胆固醇(非HDL-C)或总胆固醇。
本披露还涉及用于改善与心脏病风险增加相关的血液胆固醇标志物的方法。这些标志物包括高总胆固醇、高LDL、高总胆固醇与HDL比率以及高LDL与HDL比率。低于200mg/dL的总胆固醇被认为是理想的，200mg/dL-239mg/dL的胆固醇被认为是临界性高，240mg/dL以及更高的胆固醇被认为是高的。
在另外的方面，本披露提供了在有需要的个体中降低LDL-C、非HDL-C和/或总胆固醇的方法，该方法包括向该个体施用治疗有效量的如本文所描述的化合物。
在另一个实施例中，本披露涉及用于治疗疾病(包括但不限于：高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、外周动脉疾病、血管炎症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、甘油三酯升高、脓毒症、和黄色瘤)的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含本披露的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体)。
在一个实施例中，提供了治疗其中PCSK9起作用的疾病或障碍的方法，该疾病或障碍包括高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、外周动脉疾病、血管炎症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、甘油三酯升高、脓毒症、和黄色瘤，该方法包括向患有至少一种所述疾病或障碍的患者施用具有式(I)的化合物。
所披露的化合物能以有效量施用，以在受试者中治疗或预防障碍和/或预防其发展。
所披露的化合物能以有效量施用，以在受试者中治疗或预防障碍和/或预防其发展。
所披露的化合物的施用、药物组合物和剂量
所披露的化合物的施用可以经由治疗剂的任何施用方式完成。这些方式包括全身或局部施用，例如口服的、鼻腔的、肠胃外的、经皮的、皮下的、阴道的、颊的、直肠的或局部的施用方式。
取决于预期的施用方式，所披露的组合物可以处于固体、半固体或液体剂型，像例如，注射剂、片剂、栓剂、丸剂、随时间释放的胶囊、酏剂、酊剂、乳液、糖浆、粉末、液体、悬浮液等，有时处于单位剂量，并与常规药物实践一致。它们也能以静脉内(推注和输注两者)、腹膜内、皮下或肌内形式施用，并且所有使用的形式都是药学领域技术人员熟知的。
本披露的另一方面涉及药物组合物，其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体。药学上可接受的载体可以进一步包括赋形剂、稀释剂、或表面活性剂。在另外的实施例中，组合物包含至少两种药学上可接受的载体(例如本文描述的那些)。该药物组合物可以配制用于特定的施用途径，例如口服施用、肠胃外施用(例如通过注射、输注、经皮或局部施用)和直肠施用。局部施用也可以涉及吸入或鼻内应用。本披露的药物组合物可以固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒、粉末或栓剂)、或以液体形式(包括但不限于溶液、悬浮液或乳液)制成。片剂可以根据本领域已知的方法添加薄膜包衣或肠溶包衣。典型地，药物组合物是包含活性成分及以下中的一个或多个的片剂或明胶胶囊：
a)稀释剂，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；就片剂而言还包含
c)黏合剂，例如，硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要
d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和
e)吸附剂、着色剂、调味剂及甜味剂。
液体(特别是可注射的)组合物可以例如通过溶解、分散等制备。例如，所披露的化合物溶解于药学上可接受的溶剂(像例如，水、盐水、水性右旋糖、丙三醇、乙醇等)中或与其混合，由此形成可注射的等渗溶液或悬浮液。蛋白质(例如白蛋白、乳糜微滴颗粒、或血清蛋白)可以用于溶解所披露的化合物。
所披露的化合物还可以配制成栓剂，该栓剂可以脂肪乳液或悬浮液制备；使用聚亚烷基二醇(例如丙二醇)作为载体。
肠胃外的可注射施用通常用于皮下的、肌内的或静脉内的注射和输注。注射剂能以常规形式制备(作为液体溶液或悬浮液，或适于在注射前溶解在液体中的固体形式)。
组合物可分别根据常规混合、制粒或包衣方法制备，并且本发明的药物组合物可含有按重量或体积计从约0.1％至约99％、从约5％至约90％、或从约1％至约20％的所披露的化合物。
利用所披露的化合物的给药方案根据多种因素选择，这些因素包括患者的类型、种类、年龄、体重、性别和医疗状况；待治疗的病症的严重程度；施用途径；患者的肾功能或肝功能；和使用的所披露的特定化合物。拥有普通技能的医师或兽医都可以容易地确定并在处方中开出预防、对抗或阻止病症进展所需的药物的有效量。
当用于所指示的作用时，所披露的化合物、所披露的药物组合物或所披露的组合的有效剂量范围为治疗该病症所需的从约0.5mg至约5000mg的所披露的化合物。用于体内或体外使用的组合物可含有约0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500、或5000mg的所披露的化合物，或剂量列表中从一个量到另一个量的范围。在一个实施例中，该组合物处于可以刻痕的片剂的形式。化合物、药物组合物、或其组合的治疗有效剂量取决于受试者的物种、体重、年龄及治疗中的个别病症、障碍或疾病或其严重程度。具有普通技能的医师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制障碍或疾病进展所必需的每种活性成分的有效量。
使用有利的哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴)或其分离的器官、组织和制品在体外和体内测试中证明上述剂量特性。本披露的化合物可以溶液的形式(例如，水溶液)活体外施用，及肠内、肠胃外、有利地静脉内，例如，作为悬浮液或在水溶液中活体内施用。体外剂量可在约10-3摩尔和10-9摩尔浓度之间。取决于施用途径，体内治疗有效量可以在约0.1-500mg/kg之间，或约1-100mg/kg之间的范围内。
组合疗法
本披露的化合物可以在与一种或多种治疗剂(药物组合)或方式(例如，非药物疗法)的组合疗法中以治疗有效量施用。例如，与其他心血管药剂、抗高血压药剂、冠状血管扩张药和利尿剂可能发生协同作用。当本申请的化合物与其他疗法联合施用时，共同施用的化合物的剂量当然将根据所用的联合药物的类型、所用的特定药物、所治疗的病症等而变化。
本披露的化合物可以与一种或多种其他的治疗剂同时施用或在其之前或之后施用。本披露的化合物可以通过相同或不同的施用途径分开施用，或在与其他药剂相同的药物组合物中一起施用。治疗剂是例如化学化合物、肽、抗体、抗体片段或核酸，当将该治疗剂与本披露的化合物组合施用至患者时，该治疗剂具有治疗活性或增强治疗活性。
在一个实施例中，本披提供了包含本披露的化合物和至少一种其他的治疗剂的产品，作为组合制剂用于在疗法中同时的、分开的或顺序的使用。在一个实施例中，疗法是治疗由PCSK9介导的疾病或病症。作为组合制剂提供的产品包括组合物，该组合物包含具有本披露的化合物和一起在相同的药物组合物中的一种或多种其他治疗剂，或具有本披露的化合物和呈分开形式(例如，呈试剂盒的形式)的一种或多种其他治疗剂。
在另一方面，本披露包括具有式(I)、式(Ia)、式(Ia-1)、式(Ia-2)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)的化合物，根据实施例1至28中任一项或本文描述的式(I)、式(Ia)、式(Ia-1)、式(Ia-2)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)的实施例中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，用于在组合疗法中使用。化合物，组合物，药物，和用于F式(I)、式(Ia)、式(Ia-1)、式(Ia-2)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)的化合物，根据实施例1至28中任一项或本文描述的式(I)、式(Ia)、式(Ia-1)、式(Ia-2)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)的实施例中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐还可以有利地与一种或多种其他治疗剂组合使用。
本披露的另一方面涉及药物组合物，其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，药学上可接受的载体和一种或多种治疗剂。药学上可接受的载体可以进一步包括赋形剂、稀释剂、或表面活性剂。
组合疗法包括与其他生物活性成分(例如但不限于第二药剂，例如但不限于心血管药剂、肾上腺素能阻断剂、抗高血压药剂、血管紧张素系统抑制剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、冠状血管扩张药、利尿剂或肾上腺素能刺激剂或靶向PCSK9的第二药剂)和非药物疗法(例如但不限于手术或放疗)进一步组合向受试者施用化合物。例如，本申请的化合物可以与其他药物活性化合物(优选地，能够增强本申请的化合物的作用的化合物)组合使用。本申请的化合物可以同时地(作为单个制剂或单独制剂)或顺序地施用至其他药物疗法或治疗方式。一般而言，组合疗法设想在单个周期或疗程期间施用两种或更多种药物。
在一些实施例中，本申请的化合物可以与已知对降低胆固醇(包括LDL-C、非HDL-C、降低甘油三酯的试剂和总胆固醇)和/或提高HDL-C有益的试剂组合使用。
可以与本披露的化合物组合使用的示例性治疗剂包括但不限于降血脂药剂、烟酸及其类似物、胆汁酸螯合剂、甲状腺激素模拟物、甲状腺激素受体(THR)β-选择性激动剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂、酰基CoA:二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂、尼曼匹克(Niemann Pick)C1样1(NPC1-L1)抑制剂、ATP结合盒(ABC)蛋白G5或G8的激动剂、靶向PCSK9的抑制性核酸、靶向apoB100的抑制性核酸、apoA-I上调剂/诱导剂、ABCA1稳定剂或诱导剂、磷脂转移蛋白(PLTP)抑制剂、鱼油、抗糖尿病药剂、抗肥胖药剂、过氧化物酶体增殖物激活剂受体激动剂、ATP柠檬酸裂解酶(ACL)抑制剂和抗高血压药剂。
可以与本披露的化合物组合使用的降血脂药剂的实例包括但不限于HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合酶抑制剂、LXR激动剂、FXR激动剂、贝特类、胆固醇吸收抑制剂、烟酸胆汁酸结合树脂、烟酸和其他GPR109激动剂和阿司匹林。
HMG-CoA还原酶抑制剂(即他汀类)是一类用于通过抑制HMG-CoA还原酶来降低胆固醇水平的药物，HMG-CoA还原酶在肝脏中胆固醇的产生中起着重要作用。胆固醇水平升高与心血管疾病有关，因此他汀类可用于预防这些疾病。示例性他汀类包括但不限于阿托伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、达伐他汀、二氢美伐他汀、氟丁他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、利伐他汀、辛伐他汀及其维他汀，或其药学上可接受的盐。
贝特类或贝特酸衍生物降低甘油三酯并提高HDL胆固醇。它们可能对LDL胆固醇影响很小。例如，吉非贝齐或非诺贝特可用于甘油三酯含量很高或HDL含量低且甘油三酯含量高的人。吉非贝齐可用于降低具有低HDL和高甘油三酯的冠心病(CAD)患者的心脏病发作风险。贝特类的实例包括但不限于氯贝特、吉非贝齐、非诺贝特、环丙贝特和苯扎贝特。
胆固醇吸收抑制剂是一类化合物，其防止胆固醇从小肠吸收进入循环系统，并且进而降低血浆LDL-C的浓度。胆固醇水平升高与CVD风险增加有关；因此，以降低CVD风险为目标使用胆固醇吸收抑制剂。胆固醇吸收抑制剂的非限制性实例是依泽替米贝，先前称为“Sch-58235”。另一个实例是Sch-48461。两种化合物都是先灵葆雅公司(Schering-Plough)开发的。
可以与本披露的化合物组合使用的胆汁酸螯合剂的实例包括但不限于消胆胺、降胆宁和考来维仑(colesvelam)。
可以与本披露的化合物组合使用的甲状腺激素模拟物的非限制性实例是化合物KB2115。
可以与本披露的化合物组合使用的甲状腺激素受体(THR)β-选择性激动剂的非限制性实例是MGL-3196。
DGAT是一种催化三酰甘油生物合成的最后一步的酶。DGAT催化1,2-二酰基甘油与脂肪酰基-CoA的偶联，产生辅酶A和三酰基甘油。已经鉴定出两种显示DGAT活性的酶：DGAT1(酰基coA-二酰基甘油酰基转移酶1，参见Cases等人,Proc.Natl.Acad.Sci[美国科学院院刊].95:13018-13023,1998)和DGAT2(酰基coA-二酰基甘油酰基转移酶2,参见Cases等人,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]276:38870-38876,2001)。DGAT1和DGAT2没有明显的蛋白质序列同源性。重要的是，保护DGAT1敲除小鼠免于高脂饮食诱导的体重增加和胰岛素抵抗(Smith等人,Nature Genetics[自然遗传学]25:87-90,2000)。DGAT1敲除小鼠的表型表明，DGAT1抑制剂可用于治疗肥胖症和肥胖症相关的并发症。在所述组合中有用的DGAT1抑制剂是一般地和具体地在以下中披露的化合物和类似物，例如WO 2007/126957和WO 2009/040410，特别是在化合物权利要求中，以及工作实例的最终产物、最终产物的主题、药物制剂和权利要求。
适合与本披露的化合物组合使用的DGAT1抑制剂的实例包括但不限于：{4-[4-(3-甲氧基-5-苯基氨基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸、(4-{4-[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸、(4-{4-[5-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸、(4-{5-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-螺环己基亚基-1,1’-茚满基}-乙酸、(4-{4-[5-(苯并噁唑-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸、4-(4-{4-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-丁酸、(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸、(6-{4-[4-(2H-四唑-5-基甲基)-环己基]-苯基}-哒嗪-3-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺、3-(4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮、(1-{4-[6-(3-三氟甲基-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸、(4-{4-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸、(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡嗪-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸、6-[5-(4-氯-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-(2,6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑、6-(5-环己基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-2-(2,6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑、6-(5-丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-2-(2,6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑、2-(2,6-二氯-苯基)-6-[5-(5-甲基-吡啶-3-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑、6-[5-(4-氯-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-(2,6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-苯并咪唑、6-[5-(4-氯-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑、3-(4-{5-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3,5-二甲基-苯基)-2,2-二甲基-丙酸、3-(4-{6-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3,5-二甲基-苯基)-丙酸、3-(4-{6-[5-(4-甲氧基苯基氨基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3,5-二甲基苯基)-丙酸、[3-(4-{6-[5-(4-氯-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3,5-二甲基-苯基)-丙基]-膦酸、2-(2,6-二氯-苯基)-6-(4,5-二苯基-噁唑-2-基)-1H-苯并咪唑、(4-{6-[5-(4-氯-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3,5-二甲基-苯氧基)-乙酸、2-(2,6-二氯-苯基)-6-(5-吡咯烷-1-基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-1H-苯并咪唑、和3,5-二甲基-4-{6-[5-(4-三氟甲基-苯基氨基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯酚。
可以与本披露的化合物组合使用的尼曼匹克C1样1(NPC1-L1)抑制剂的非限制性实例是依泽替米贝。
载脂蛋白A-I是人中由APOA1基因编码的蛋白质。它在脂质代谢中具有特定作用。载脂蛋白A-I是血浆中高密度脂蛋白(HDL)的主要蛋白组分。肠细胞分泌的乳糜微粒也含有ApoA-I，但会迅速转移到血液中的HDL中。该蛋白质促进胆固醇从组织外排到肝脏用于分泌。它是卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)的辅助因子，卵磷脂胆固醇酰基转移酶负责大多数血浆胆固醇酯的形成。如通过血管内超声评估的，向人中输注apoA-I变体已显示可消退动脉粥样硬化斑块；由此，apoA-I降低了CVD风险并且有能力减缓进展并诱导动脉粥样硬化消退。apoA-I上调剂/诱导剂的非限制性实例是RVX208。
ATP结合盒转运蛋白ABCA1(人转运蛋白亚家族ABCA的成员1)，也称为胆固醇外排调节蛋白(CERP)，是一种在人中由ABCA1基因编码的蛋白。该转运蛋白是细胞胆固醇和磷脂稳态的主要调节剂。ABCA1调节剂的非限制性实例是普罗布考。普罗布考通过增加LDL分解代谢的速率来降低血液中的胆固醇水平。此外，普罗布考可以抑制胆固醇合成并延迟胆固醇吸收。普罗布考是一种强大的抗氧化剂，可抑制LDL中胆固醇的氧化；这会减缓有助于动脉粥样硬化斑块的泡沫细胞的形成。
肝X受体(LXR)是转录因子的核受体家族的成员，并且与核受体如PPAR、FXR和RXR密切相关。肝X受体(LXR)是胆固醇、脂肪酸和葡萄糖稳态的重要调节剂。LXR激动剂可有效治疗动脉粥样硬化、糖尿病、抗炎和阿尔茨海默病的鼠模型。用LXR激动剂(包括但不限于次胆固酰胺(hypocholamide)、T0901317、GW3965或N,N-二甲基-3-β-羟基-胆固酰胺(DMHCA))治疗在鼠疾病模型中降低血清和肝中的胆固醇水平，并抑制动脉粥样硬化的发展。LXR激动剂的实例包括但不限于GW3965(合成的非甾体肝X受体(LXR)激动剂/激活剂)和T0901317(双重LXR、FXR激动剂)。
法尼醇X受体(FXR)，也称为NR1H4(核受体亚家族1，H组，成员4)是一种核激素受体，其活性与其他甾体受体(如雌激素或孕激素)相似，但在形式上与PPAR，LXR和RXR更类似。已知核受体FXR的激活可改善高血糖症和高脂血症。FXR激动剂的非限制性实例是GW4064(3-(2,6-二氯苯基)-4-(3'-羧基-2-氯二苯乙烯-4-基)氧基甲基-5-异丙基异噁唑)。
磷脂转移蛋白(PLTP)是在人中由PLTP基因编码的蛋白质。由该基因编码的蛋白质是人血浆中发现的至少两种脂质转移蛋白质之一，CETP是另一种。编码的蛋白质将磷脂从富含甘油三酯的脂蛋白转移到HDL。除了调节HDL颗粒的大小外，该蛋白还可以参与胆固醇代谢。已经发现该基因至少有两个编码不同同种型的转录物变体。由于PLTP同时影响富含甘油三酯的脂蛋白和HDL的代谢，因此调节这种转移蛋白具有改变心血管疾病风险的潜力。
鱼油来源于油性鱼的组织。鱼油含有ω-3脂肪酸二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其是已知具有许多健康益处的类二十烷酸的前体。强烈建议在以下情况下使用鱼油和其他ω-3来源：高甘油三酯血症、继发性心血管疾病和预防高血压。例如，
Figure BDA0003080307340001631
与低脂和低胆固醇饮食一起使用，可降低血液中非常高的甘油三酯(脂肪)。可与本披露的化合物组合使用的ω-3脂肪酸的实例包括但不限于
Figure BDA0003080307340001632
和
Figure BDA0003080307340001633
(二十碳五烯酸乙酯(icosapent ethyl))。
可以与本披露的化合物组合使用的抗糖尿病药剂的实例包括但不限于胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；和胰岛素促分泌物，例如磺酰脲类；促胰岛素的磺酰脲受体配体，例如美格列脲，例如那格列奈和瑞格列奈；蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，包括但不限于PTP-112；GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制剂，其包括但不限于SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，其包括但不限于GW-0791和AGN-194204；钠依赖性葡萄糖共转运蛋白抑制剂，其包括但不限于T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，其包括但不限于BAY R3401；双胍类，其包括但不限于二甲双胍；α-葡萄糖苷酶抑制剂，其包括但不限于阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物(其包括但不限于毒晰外泌肽-4(Exendin-4))和GLP-1模拟物；和DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，其包括但不限于维达列汀。
磺酰脲类的实例包括但不限于甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、甲磺吖庚脲、乙酰苯磺酰环己脲、4-氯-N-[(1-吡咯烷基氨基)羰基]-苯磺酰胺(格列吡脲)、格列本脲(优降糖)、格列齐特、1-丁基-3-间胺苯磺酰基脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、格列丁唑(glibuzole)、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、亚莫利阿玛尔(amaryl)和甲苯基环拉酰胺(tolylcyclamide)，或其药学上可接受的盐。
DPP-IV(二肽基肽酶IV)负责失活GLP-1。更特别地，DPP-IV产生GLP-1受体拮抗剂，并从而缩短对GLP-1的生理反应。GLP-1是胰腺胰岛素分泌的主要刺激物，并且对葡萄糖处理具有直接有益作用。
DPP-IV抑制剂可以是肽或优选非肽。DPP-IV抑制剂的实例还包括但不限于一般地和具体地在以下中披露的DPP-IV抑制剂：WO98/19998、DE 196 16 486 A1、WO 00/34241和WO 95/15309(在每种情况下，特别是在化合物权利要求中)，并且工作实例的最终产物、最终产物的主题、药物制剂和权利要求通过引用这些出版物特此并入本申请中。
GLP-1(胰高血糖素样肽-1)是促胰岛素的蛋白，其例如由W.E.Schmidt等人,在Diabetologia[糖尿病学],28,1985,704-707中和在US 5,705,483中描述。术语“GLP-1激动剂”包括GLP-1(7-36)NH2的变体和类似物，其特别披露于U.S.5,120,712、U.S.5,118666、U.S.5,512,549、WO 91/11457中和C.Orskov,等人,J.Biol.Chem.[生物化学杂志],264(1989)12826中。另外的实例包括：GLP-1(7-37)，其中在GLP-1(7-36)NH2分子的第37位由Gly取代Arg36的羧基末端酰胺官能团的化合物，及其变体和类似物，包括GLN9-GLP-1(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、乙酰基LYS9-GLP-1(7-37)、LYS18-GLP-1(7-37)，以及特别地，GLP-1(7-37)OH、VAL8-GLP-1(7-37)、GLY8-GLP-1(7-37)、THR8-GLP-1(7-37)、MET8-GLP-1(7-37)和4-咪唑并丙酰基-GLP-1。还特别优选GLP激动剂类似物：激动肽-4，描述于Greig等人(于Diabetologia[糖尿病学]1999,42,45-50中)。
定义“抗糖尿病药剂”中还包括胰岛素敏感性增强剂，其恢复受损的胰岛素受体功能以降低胰岛素抗性，并因此增强胰岛素敏感性。实例包括降血糖的噻唑烷二酮衍生物(例如格列酮，(S)-((3,4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2,4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(达格列酮)、5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(环格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑烷-2,4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2,4-二酮(AY-31637)、双{4-[(2,4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羟基乙氧基]苄基}-噻唑烷-2,4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2,4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2,3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(罗格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}噻唑烷-2,4-二酮(吡格列酮)、5-{[4-((3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(曲格列酮)、5-[6-(2-氟-苄基氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2,4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2,4-二酮(T-174)和5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺(KRP297))。
可以与本披露的化合物组合使用的抗肥胖药剂的实例包括但不限于奥利司他、西布曲明、苯丁胺和大麻素受体1(CB1)拮抗剂，例如利莫那班。
可以与本披露的化合物组合使用的过氧化物酶体增殖物-激活剂受体激动剂的实例包括但不限于非诺贝特、吡格列酮、罗格列酮、替格列扎、BMS-298585、L-796449、专利申请WO 2004/103995中具体描述的化合物(即实例1至35的化合物或权利要求21中具体列出的化合物)，或专利申请WO 03/043985中具体描述的化合物(即实例1至7的化合物或权利要求19中具体列出的化合物)并且尤其是(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸或其盐。
可以与本披露的化合物组合使用的降血脂药剂的实例包括但不限于HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合酶抑制剂、LXR激动剂、FXR激动剂、贝特类、胆固醇吸收抑制剂、烟酸胆汁酸结合树脂、本匹多克酸(bempedoic acid)、烟酸和其他GPR109激动剂和阿司匹林。
可以与本披露的化合物组合使用的抗高血压药剂的实例包括但不限于袢利尿剂；血管紧张素转化酶(ACE)；Na-K-ATP酶膜泵的抑制剂；中性内肽酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂；血管紧张素II拮抗剂；肾素抑制剂；β-肾上腺素受体阻断剂；肌力药剂(inotropicagent)；钙通道；醛固酮受体拮抗剂；和醛固酮合酶抑制剂。
可以与本披露的化合物组合使用的袢利尿剂的实例包括但不限于依他尼酸、呋塞米和托拉塞米。
术语“ACE抑制剂”(也称为血管紧张素转化酶抑制剂)包括中断血管紧张素I酶促降解成血管紧张素II的分子。此类化合物可用于调节血压和治疗充血性心力衰竭。实例包括但不限于阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉(enaprilat)、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫西普利、莫匹普利(moveltopril)、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利，或其药学上可接受的盐。
Na-K-ATP酶膜泵抑制剂的非限制性实例是地高辛。
术语“NEP抑制剂”是指抑制中性内肽酶(NEP)的化合物。实例包括但不限于坎沙曲、坎沙曲拉、右卡多曲、依卡曲尔、消旋卡多曲、山帕曲拉、法西多曲、奥帕曲拉、格莫曲拉、达格鲁曲(Daglutril)、SCH-42495、SCH-32615、UK-447841、AVE-0848、PL-37和(2R,4s)-5-联苯基-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙基酯或其药学上可接受的盐。NEP抑制剂还包括膦/联芳基取代的二肽衍生物，如美国专利5,155,100中所披露的。NEP抑制剂还包括PCT申请WO 2003/104200中披露的N-巯基酰基苯丙氨酸衍生物。NEP抑制剂还包括双效抗高血压药剂，如PCT申请WO 2008/133896、WO 2009/035543或WO 2009/134741中所披露的。其他实例包括在以下中披露的化合物：美国申请12/788,794；12/788,766和12/947,029。NEP抑制剂还包括在WO2010/136474、WO 2010/136493、WO 2011/061271、WO 2012/065953、WO 2012/065956、WO 2014/126979、和WO 2014/015965中披露的化合物。NEP抑制剂的其他实例是在WO 2015116786、WO 2015116760、WO 2014138053、WO 2014025891、WO2013184934、WO 2013067163、WO 2012166389、WO 2012166387、WO 2012112742、和WO2012082853中披露的化合物。
术语“ACE/NEP抑制剂”是指同时抑制血管紧张素转化酶(ACE)和中性内肽酶(NEP)的化合物。可以与本披露的化合物组合使用的ACE/NEP抑制剂的实例包括但不限于奥帕曲拉、山帕曲拉和法西多曲。
血管紧张素II拮抗剂或AT1受体拮抗剂的类别包括具有不同结构特征的化合物，基本上优选的是非肽化合物。可以与本披露的化合物组合使用的血管紧张素II拮抗剂的实例包括但不限于缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦、具有下式的名称为E-1477和ZD-8731的化合物
Figure BDA0003080307340001681
或在每种情况下，其药学上可接受的盐。
术语“肾素抑制剂”包括地替吉仑(ditekiren)(化学名称：[1S-[1R,2R,4R(1R,2R)]]-1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酰基-N-[2-羟基-5-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-[[[2-甲基-1-[[(2吡啶基甲基)氨基]羰基]丁基]氨基]羰基]己基]-N-α-甲基-L-组氨酰胺)；特拉吉仑(terlakiren)(化学名称：[R-(R,S)]-N-(4-吗啉基羰基)-L-苯基丙氨酰基-N-[1-(环己基甲基)-2-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧代丙基]-S-甲基-L-半胱胺酰胺)；阿利吉仑(Aliskiren)(化学名称：(2S,4s,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺)；和占吉仑(zankiren)(化学名称：[1S-[1R[R(R)],2S,3r]]-N-[1-(环己基甲基)-2,3-二羟基-5-甲基己基]-α-[[2-[[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]-氨基]-4-噻唑丙酰胺)或其盐酸盐，或由斯必德公司(Speedel)开发的SPP630、SPP635和SPP800，或具有式(A)和(B)的RO 66-1132和RO 66-1168：
Figure BDA0003080307340001691
或其药学上可接受的盐。如果没有明确定义，术语“阿利吉仑”应理解为游离碱及其盐，尤其是其药学上可接受的盐，最优选其半富马酸盐。
可以与本披露的化合物组合使用的β-肾上腺素受体阻断剂的实例包括但不限于醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔。
可以与本披露的化合物组合使用的肌力剂的实例包括但不限于地高辛、多巴酚丁胺和米力农；如本文所使用的肌力药(Inotropes)包括例如多巴酚丁胺、异丙肾上腺素、米力农、氨力农、左西孟旦、肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素和地高辛。
可以与本披露的化合物组合使用的钙通道阻断剂的实例包括但不限于氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米。
醛固酮合酶抑制剂包括甾体和非甾体醛固酮合酶抑制剂，后者是最优选的。醛固酮合酶抑制剂类别包括具有不同结构特征的化合物。可以与本披露的化合物组合使用的醛固酮合酶抑制剂的实例包括但不限于具有下式的法倔唑盐酸盐的(+)-对映异构体(美国专利4,617,307和4,889,861)
Figure BDA0003080307340001692
或，如果适用，其药学上可接受的盐；和一般地和具体地披露于例如US2007/0049616中(特别是在化合物权利要求中)的化合物和类似物，并且工作实例的最终产物、最终产物的主题、药物制剂和权利要求通过引用该出版物特此并入本申请中。可以与本披露的化合物组合使用的醛固酮合酶抑制剂的实例包括但不限于：4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-甲基苯甲腈；5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸(4-甲氧基苄基)甲基酰胺；4’-氟-6-(6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a]氮杂
Figure BDA0003080307340001701
-5-基)联苯基-3-甲腈；5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸丁基酯；4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-2-甲氧基苄腈；5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸4-氟苄基酯；5-(4-氰基-2-三氟甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸甲酯；5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸2-异丙氧基乙基酯；4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-2-甲基苄腈；4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟苄腈；4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-2-甲氧基苄腈；3-氟-4-(7-亚甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)苄腈；顺式-3-氟-4-[7-(4-氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苄腈；4’-氟-6-(9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a]氮杂
Figure BDA0003080307340001702
-5-基)联苯基-3-甲腈；4’-氟-6-(9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a]氮杂
Figure BDA0003080307340001703
-5-基)联苯基-3-甲腈，或在每种情况下，其(R)或(S)对映异构体；或，如果适用，其药学上可接受的盐。
术语醛固酮合酶抑制剂还包括但不限于WO 2008/076860、WO2008/076336、WO2008/076862、WO 2008/027284、WO 2004/046145、WO 2004/014914和WO 2001/076574中披露的化合物和类似物。
此外，醛固酮合酶抑制剂还包括但不限于美国专利申请US2007/0225232、US2007/0208035、US 2008/0318978、US 2008/0076794、US 2009/0012068、US 20090048241，和PCT申请WO 2006/005726、WO2006/128853、WO 2006128851、WO 2006/128852、WO2007065942、WO 2007/116099、WO 2007/116908、WO 2008/119744，以及欧洲专利申请EP1886695中披露的化合物和类似物。适用于本披露的优选的醛固酮合酶抑制剂包括但不限于：8-(4-氟苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c1][1,4]噁嗪；4-(5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)-2-氟苄腈；4-(5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)-2,6-二氟苄腈；4-(5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)-2-甲氧基苄腈；3-(5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)苄腈；4-(5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)邻苯二甲腈；4-(8-(4-氰基苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)苄腈；4-(5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)苄腈；4-(5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)萘-1-甲腈；8-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(由斯必德公司(Speedel)开发)，或在每种情况下，其(R)或(S)对映异构体；或，如果适用，其药学上可接受的盐。
可用于所述组合的醛固酮合酶抑制剂包括但不限于一般地和具体地披露于例如WO 2009/156462和WO 2010/130796中(特别是在化合物权利要求中)的化合物和类似物，以及工作实例的最终产物、最终产物的主题、药物制剂和权利要求。适用于本披露组合的优选的醛固酮合酶抑制剂包括：3-(6-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苄腈盐酸盐、1-(4-甲磺酰基-苄基)-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚、2-(5-苄基氧基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚、5-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-烟酸乙基酯、N-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-乙磺酰胺、吡咯烷-1-磺酸5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯、N-甲基-N-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺、6-氯-1-甲基-2-{5-[(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-甲腈、6-氯-2-[5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈、6-氯-1-甲基-2-{5-[(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-甲腈、吗啉-4-甲酸[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺、N-[5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-乙磺酰胺、C,C,C-三氟-N-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺、N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺、N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-1-苯基-甲磺酰胺、N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)丁烷-1-磺酰胺、N-(1-(5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)乙基)乙磺酰胺、N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺、N-(环丙基(5-(1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺、N-(环丙基(5-萘-1-基-吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺、乙磺酸[5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺和乙磺酸{[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-环丙基-甲基}-乙基-酰胺。
降脂剂是本领域已知的，并且例如描述于Goodman and Gilman’s ThePharmacological Basis of Therapeutics[古德曼和吉尔曼治疗学的药理学基础],第11版,Brunton,Lazo和Parker编辑,McGraw-Hill[麦格劳-希尔公司](2006)；2009Physicians’Desk Reference(PDR)[医师案头参考]，例如在第63版(2008)编辑的Thomson PDR[汤姆森医师案头参考]。
“组合疗法”旨在包括以顺序方式施用这些治疗剂，其中每种治疗剂在不同的时间和以任何顺序，或以交替的方式和任何顺序施用，以及以基本上同时的方式施用这些治疗剂或至少两种治疗剂。基本上同时施用可以例如通过对受试者施用具有固定比例的每种治疗剂的单胶囊或多个对于每种治疗剂的单胶囊来实现。每种治疗剂的顺序或基本同时施用可以通过任何合适的途径进行，包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌内途径以及通过粘膜组织的直接吸收。可以通过相同途径或不同途径来施用治疗剂。例如，所选择的组合的第一治疗剂可以通过静脉内注射施用，而该组合的其他治疗剂可以口服施用。可替代地，例如，所有治疗剂可以口服施用或所有治疗剂可以通过静脉内注射施用。施用治疗剂的顺序不是很严格的。
根据前述内容，本披露还提供了例如用于在如本文所定义的任何方法中使用的治疗组合(例如试剂盒、套装盒)，其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以与至少一种药物组合物同时或顺序地使用，该药物组合物包含至少另一种治疗剂或其药学上可接受的盐，该至少另一种治疗剂或其药学上可接受的盐选自：降血脂药剂、烟酸或其类似物、胆汁酸螯合剂、甲状腺激素模拟物、甲状腺激素受体(THR)β-选择性激动剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂、酰基CoA:二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)抑制剂、尼曼匹克C1样1(NPC1-L1)抑制剂、ATP结合盒(ABC)蛋白G5或G8的激动剂、靶向PCSK9的抑制性核酸、靶向apoB100的抑制性核酸、apoA-I上调剂/诱导剂、ABCA1稳定剂或诱导剂、磷脂转移蛋白(PLTP)抑制剂、鱼油、抗糖尿病药剂、抗肥胖药剂、过氧化物酶体增殖物激活剂受体激动剂、ATP柠檬酸裂解酶(ACL)抑制剂和抗高血压药剂。该试剂盒可以包含其施用说明书。该组合可以是固定组合(例如在相同的药物组合物中)或自由组合(例如在单独的药物组合物中)。
类似地，本披露提供了套装盒，其包含：(i)本披露的药物组合物；和(ii)药物组合物，其包含选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：降血脂药剂、烟酸或其类似物、胆汁酸螯合剂、甲状腺激素模拟物、甲状腺激素受体(THR)β-选择性激动剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂、酰基CoA:二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)抑制剂、尼曼匹克C1样1(NPC1-L1)抑制剂、ATP结合盒(ABC)蛋白G5或G8的激动剂、靶向PCSK9的抑制性核酸、靶向apoB100的抑制性核酸、apoA-I上调剂/诱导剂、ABCA1稳定剂或诱导剂、磷脂转移蛋白(PLTP)抑制剂、鱼油、抗糖尿病药剂、抗肥胖药剂、过氧化物酶体增殖物激活剂受体激动剂、ATP柠檬酸裂解酶(ACL)抑制剂和抗高血压药剂，该套装盒呈组分(i)至(ii)的两个独立单元的形式。
同样地，本披露提供了如上所定义的方法，该方法包括将治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与第二药物物质的共同施用，例如同时或顺序地施用，所述第二药物物质是：降血脂药剂、烟酸或其类似物、胆汁酸螯合剂、甲状腺激素模拟物、甲状腺激素受体(THR)β-选择性激动剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂、酰基CoA:二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)抑制剂、尼曼匹克C1样1(NPC1-L1)抑制剂、ATP结合盒(ABC)蛋白G5或G8的激动剂、靶向PCSK9的抑制性核酸、靶向apoB100的抑制性核酸、apoA-I上调剂/诱导剂、ABCA1稳定剂或诱导剂、磷脂转移蛋白(PLTP)抑制剂、鱼油、抗糖尿病药剂、抗肥胖药剂、过氧化物酶体增殖物激活剂受体激动剂、ATP柠檬酸裂解酶(ACL)抑制剂和抗高血压药剂，例如如上所示的。
实例
通过以下实例和合成方案进一步说明本披露，这些实例和合成方案不应被解释为将本披露的范围或精神限制于本文描述的特定程序。应理解的是，提供这些实例是为了说明某些实施例，并且不旨在由其限制本披露的范围。应进一步理解，在不脱离本披露的精神和/或所附权利要求的范围的情况下，可以采取可为本领域技术人员提出的各种其他实施例、修改和其等效物。
分析方法、材料和仪器
除非另有说明，否则使用从商业供应商处收到的试剂和溶剂。使用400MHz的瓦里安(Varian)光谱仪，300MHz或400MHz的布鲁克(Bruker)光谱仪获得质子核磁共振(NMR)光谱。光谱以ppm(δ)给出，并且以赫兹报告耦合常数J。将四甲基硅烷(TMS)或溶剂峰用作内标。
缩写
Figure BDA0003080307340001741
Figure BDA0003080307340001751
Figure BDA0003080307340001761
通用制备型HPLC纯化程序和质谱
将最终产物通过以下纯化：制备型反相HPLC和反相快速色谱法，使用WatersXBridge制备型C18 OBD柱，5μm，30mm x 250mm；Waters XBridge OBD制备型柱反相BEH柱，5um，19x 150mm；Waters XSelect CSH C18 OBD制备型柱，5μm，19mm x 250mm；或50克、100克或275克RediSep Rf Gold C18高效柱。
使用了以下流动相：
·洗脱液A：H2O中的0.1％TFA和洗脱液B：ACN
·洗脱液A：H2O中的0.5％HCOOH和洗脱液B：ACN
·洗脱液A：H2O中的0.01M HCl和洗脱液B：ACN
·洗脱液A：H2O中的0.01M NH4OH和洗脱液B：ACN
梯度是根据分离问题的特定要求而设计的。将纯产物从ACN/H2O中冻干，并根据所用的洗脱液以游离碱或对应的三氟乙酸盐、甲酸盐或盐酸盐的形式获得。在某些情况下，使用以下方法改变盐的形式：
·将TFA盐在EtOAc和5％水性NaHCO3之间分配。将有机层用5％水性NaHCO3(2x)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发至干。将残余物溶解于ACN/H2O(1:1)和1M HCl(每个碱性中心约1.5-3当量)中，然后冻干，以得到呈白色固体的产物的盐酸盐。
·将甲酸盐或三氟乙酸盐溶解于EtOAc中并用饱和水性碳酸氢钠洗涤。然后将水层用新鲜EtOAc(x 2)萃取。将合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩以产生呈游离碱的白色固体。
LCMS分析方法：
通过下文描述的分析方法分析产物。
Figure BDA0003080307340001771
Figure BDA0003080307340001781
Figure BDA0003080307340001791
Figure BDA0003080307340001801
实例1：组装五聚体化合物的通用合成程序
使用方法A-H，将环状五聚体化合物在固相上和溶液中由单元A(琥珀酸酯)、B(二胺)、C(β3-氨基酸)、D(α-氨基酸(α-aa))、和F(醛)组装。用于合成的结构单元总结于下文。对于固相策略，使用PS-2-氯三苯甲基氯树脂。
方法A：
Figure BDA0003080307340001811
方法A：
使用标准Fmoc-化学将单体结构单元C、D和E顺序地偶联至聚合物结合的二聚体中间体A-B。使用标准偶联条件(例如，在溶剂中的酰胺偶联试剂)将PS-A-B与α-氨基酸C偶联，随后在碱性条件下除去Fmoc保护基团，提供PS-A-B-C。重复去保护和偶联步骤，随后从树脂上裂解(例如，通过用HFIP处理)以提供A-B-C-D-E。使用在溶剂中的还原剂，用醛F进行还原烷基化，以提供中间体五聚体A-B-C-D-E。使用标准偶联条件(使用酰胺偶联试剂)进行环化，随后去保护，以提供所需的具有式(I)的环状五聚体化合物。
方法B：
Figure BDA0003080307340001812
在聚合物结合的五聚体化合物上用醛F进行还原烷基化。从树脂上裂解后，如方法A所描述的进行环化，以提供所需的具有式(I)的化合物。
方法C：
Figure BDA0003080307340001821
将由结构单元E和F组成的预成型的结构单元G偶联至聚合物结合的四聚体。如方法A所描述的从树脂上裂解并进行环化，以提供所需的具有式(I)的化合物。
方法D：
Figure BDA0003080307340001822
将由结构单元C、D、E和F组成的预成型的结构单元H偶联至聚合物结合的二聚体A-B。从结构单元C、D、E和F起始的结构单元H的合成在下文第0节中描述。如方法A所描述的从树脂上裂解并进行环化，以提供所需的具有式(I)的化合物。
方法E：
Figure BDA0003080307340001831
将由结构单元C、D、和E组成的预成型的结构单元J偶联至聚合物结合的二聚体A-B。从结构单元C、D、和E起始的结构单元J的合成在第0节中描述。如方法A所描述的从树脂上裂解、用醛F进行还原烷基化、并进行环化，以提供所需的具有式(I)的化合物。
方法F：
Figure BDA0003080307340001832
将保护为tBu-酯的二聚体AB与三聚体结构单元J偶联。用醛F进行还原烷基化后，使用酸性去保护条件裂解tBu-酯。如方法A所描述的进行环化，以提供所需的具有式(I)的化合物。
方法G：
Figure BDA0003080307340001841
将结构H与tBu保护的二聚体A-B的C末端偶联。如方法A所描述的进行酯的酸性裂解并随后进行环化，以提供所需的具有式(I)的化合物。
方法H：
Figure BDA0003080307340001842
将结构H与甲基保护的二聚体A-B的C末端偶联。如方法A所描述的进行酯的皂化并随后进行环化，以提供所需的具有式(I)的化合物。
在方法A-H中，将多种偶联试剂用于酰胺形成，包括线性肽的组装以及环化，例如HATU、PyOxim、TBTU、DMT-MM。
为了用结构单元F进行还原烷基化，使用了各种还原剂(例如NaBH(OAc)3、NaCNBH3和NaBH4)。在某些情况下，NaCNBH3导致形成硼复合物，其需要用Pd/C或PtO2处理以进行水解。
实例2.1：方法A-(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-1-(4-乙基-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮盐酸盐(化合物150)的合成
Figure BDA0003080307340001851
步骤1.PS-(2-氯三苯甲基)(R)-3-苄基-4-(((S)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-3-(甲基氨基)丁酰胺基)-丙-2-基)(甲基)氨基)-4-氧代丁酸酯(150A)
步骤1-1.将C1(4.05g，9.00mmol)、TBTU(2.89g，9.00mmol)和DIEA(1.729mL，9.90mmol)在NMP(70mL)中的溶液在室温(rt)振荡2min，并且然后添加到已经用NMP(3x)洗涤的AB1(6.00mmol)中。将所得悬浮液在室温振荡20h、然后过滤，并将树脂用DMA(3x)洗涤。对于加帽，添加Ac2O/吡啶/DMA(1:1:8)(70mL)，并将所得悬浮液在室温振荡15min。将树脂排干，并且然后用DMA(3x)洗涤。
步骤1-2.通过用4-甲基哌啶/DMA(1:4)重复处理(5x 70mL，每次在室温振荡5min)来进行Fmoc-去保护。收集裂解溶液，并用于通过UV光谱确定树脂的加载量。除去Fmoc后，将树脂用DMA(3x)、DCM(3x)、DMA(3x)和DCM(5x)洗涤并真空干燥，以提供150A(11.58g；5.532mmol；加载量：0.478mmol/g)。
步骤2.PS-(2-氯三苯甲基)(4S,7S,12S,15R)-4-氨基-15-苄基-7-(4-氯苄基)-6,12,13-三甲基-5,9,14-三氧代-2-氧杂-6,10,13-三氮杂十七烷-17-酯(150B)
步骤2-1.将Fmoc-O-甲基-L-丝氨酸(D1，2.292g，6.72mmol)、PyOxim(3.54g，6.72mmol)、和DIEA(2.346mL，13.43mmol)在NMP(55mL)中的溶液在室温振荡2min，并且然后添加到已经用NMP(3x)洗涤的150A(4.477mmol)中。将所得悬浮液在室温振荡6h，并且然后过滤。将Fmoc-O-甲基-L-丝氨酸(D1)(1.528g，4.48mmol)、PyOxim(2.361g，4.48mmol)和DIEA(1.564mL，8.95mmol)在NMP(35mL)中的溶液在室温搅拌2min，并且然后添加到树脂中。将所得悬浮液在室温振荡16h并过滤，并将树脂用DMA(3x)洗涤。对于加帽，添加Ac2O/吡啶/DMA(1:1:8)(40mL)，并将所得悬浮液在室温振荡15min。将树脂排干，并且然后用DMA(3x)洗涤。
步骤2-2.通过用4-甲基哌啶/DMA(1:4)重复处理(3x 30mL，每次在室温振荡15min)来进行Fmoc-去保护。Fmoc-除去后，将树脂用DMA(3x)和DCM(5x)洗涤。将产物150B(约4.477mmol)带至下一步骤。
步骤3.PS-(2-氯三苯甲基)(2S,5S,8S,13S,16R)-2-氨基-16-苄基-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-7,13,14-三甲基-3,6,10,15-四氧代-4,7,11,14-四氮杂十八烷-18-酯(150C)
步骤3-1.将Fmoc-Ala-OH(E1)(4.18g，13.43mmol)、PyOxim(7.08g，13.43mmol)、和DIEA(4.69mL，26.9mmol)在NMP(120ml)中的溶液在室温振荡2min，并且然后添加到已经用NMP(3x)洗涤的150B(4.477mmol)中。将所得悬浮液在室温振荡4h，并且然后过滤。将Fmoc-Ala-OH(E1)(4.18g，13.43mmol)、PyOxim(7.08g，13.43mmol)和DIEA(4.69ml，26.9mmol)在NMP(120ml)中的溶液在室温搅拌2min，然后添加到树脂中。将悬浮液在室温振荡16h，过滤，并将树脂用DMA(3x)洗涤。对于加帽，添加Ac2O/吡啶/DMA(1:1:8)(30mL)，并将所得悬浮液在室温振荡15min。将树脂排干，并且然后用DMA(3x)洗涤。
步骤3-2.通过用4-甲基哌啶/DMA(1:4)重复处理(3x 30mL，每次在室温振荡15min)来进行Fmoc-去保护。Fmoc-除去后，将树脂用DMA(3x)和DCM(5x)洗涤。将产物150C(假定为4.477mmol)带至下一步骤。
步骤4.(2S,5S,8S,13S,16R)-2-氨基-16-苄基-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-7,13,14-三甲基-3,6,10,15-四氧代-4,7,11,14-四氮杂十八烷-18-酸(150D)
向150C(4.477mmol)中添加HFIP/DCM(1:3)(130mL)，并将所得悬浮液在室温振荡20min。然后将裂解溶液过滤并收集(3x)。将树脂用DCM(2x)洗涤，并收集洗涤液。将合并的裂解液和洗涤液真空浓缩至干。将粗残余物从tBuOH/H2O(4:1)冻干以产生呈白色固体的150D(3.9g，约4.477mmol；含有76％的所需产物)。分析方法12：tR＝2.94min；[M+H]+＝660.3。
步骤5.(3S,6S,9S,14S,17R)-17-苄基-9-(4-氯苄基)-1-(4-乙基-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苯基)-6-(甲氧基甲基)-3,8,14,15-四甲基-4,7,11,16-四氧代-2,5,8,12,15-五氮杂十九烷-19-酸三氟乙酸酯(150E)
将150D(130mg，150μmol，76％纯)和F5(64.3mg，165μmol)溶解于DCM(10mL)和AcOH(0.034mL，600μmol)的混合物中，并将所得溶液在室温搅拌1.5h。然后添加NaBH(OAc)3(159mg，750μmol)，并将反应混合物在室温搅拌13.5h。添加MeOH(1.5mL)，并将反应混合物真空浓缩至干。将粗产物通过制备型反相HPLC(洗脱液A：H2O中的0.1％TFA，和洗脱液B：ACN)纯化。将纯级分合并，并且冻干以得到呈白色固体的150E(106.8mg，77.7μmol，52％产率)。分析方法10；tR＝0.86min；[M+H]+＝1033.7。
步骤6.(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-1-(4-乙基-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮盐酸盐(化合物150)
向150E(106.8mg，77.7μmol)、HATU(129mg，0.339mmol)和HOAt(17.28mg，0.127mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.296mL，2.54mmol)，并将所得混合物在40℃搅拌17h。然后真空除去大部分DCM，并将所得残余物在EtOAc(70mL)和5％水性NaHCO3(15mL)之间分配。将有机层用5％水性NaHCO3(3x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干。
将粗产物通过制备型反相HPLC(洗脱液A：H2O中的0.1％TFA，和洗脱液B：ACN)纯化。将纯级分合并，并且冻干以得到产物的TFA盐(50mg)。将TFA盐在EtOAc(30mL)和5％水性NaHCO3(3mL)之间分配。将有机层用5％水性NaHCO3(2x 2mL)和盐水(3mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将残余物溶解于ACN/H2O(1:1)(20mL)和1M HCl(0.13mL)中，然后冻干以得到呈白色固体的化合物150(40.6mg，0.037mmol，47％产率)。分析方法9；tR＝5.03min；[M+H]+＝1015.5。
根据用于化合物150(实例2.1)的程序，从示于表20、表22、表23、表24、和表25的相应中间体制备示于下表1的化合物和中间体。
表1：
Figure BDA0003080307340001891
Figure BDA0003080307340001901
Figure BDA0003080307340001911
Figure BDA0003080307340001921
Figure BDA0003080307340001931
Figure BDA0003080307340001941
Figure BDA0003080307340001951
Figure BDA0003080307340001961
Figure BDA0003080307340001971
Figure BDA0003080307340001981
Figure BDA0003080307340001991
Figure BDA0003080307340002001
Figure BDA0003080307340002011
Figure BDA0003080307340002021
Figure BDA0003080307340002031
Figure BDA0003080307340002041
Figure BDA0003080307340002051
Figure BDA0003080307340002061
Figure BDA0003080307340002071
Figure BDA0003080307340002081
Figure BDA0003080307340002091
Figure BDA0003080307340002101
Figure BDA0003080307340002111
Figure BDA0003080307340002121
Figure BDA0003080307340002131
Figure BDA0003080307340002141
Figure BDA0003080307340002151
Figure BDA0003080307340002161
Figure BDA0003080307340002171
Figure BDA0003080307340002181
Figure BDA0003080307340002191
Figure BDA0003080307340002201
Figure BDA0003080307340002211
实例2.2：方法B-(2S,5S,8S,13S,16R)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(乙氧基甲基)-2,7,13,14,16-五甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮甲酸酯(化合物53)的合成
Figure BDA0003080307340002221
步骤1.PS-2-氯三苯甲基(3S,6S,9S,14S,17R)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苯基)-9-(4-氯苄基)-6-(乙氧基甲基)-3,8,14,15,17-五甲基-4,7,11,16-四氧代-2,5,8,12,15-五氮杂十九烷-19-酯(53B)
将树脂53A(0.500g，0.2mmol)(根据用于实例2.1中化合物150C的程序制备)添加到在DMF(4mL)中的中间体F1(0.222g，0.600mmol)中。将所得混合物在室温振荡过夜，并且然后过滤并用DMF(无水，4x10mL)和DCM(无水，5x 10mL)洗涤。向干燥树脂中添加DCM/MeOH(75/25)(4mL)，随后添加硼氢化钠(0.091g，2.400mmol)。然后将反应混合物轻轻搅拌4h，过滤，并用DMF(3x 10mL)和DCM(3x 10mL)洗涤。将树脂在真空下干燥以产生53B(500mg，粗品)，将其不经纯化而带至下一步骤。
步骤2.(3S,6S,9S,14S,17R)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苯基)-9-(4-氯苄基)-6-(乙氧基甲基)-3,8,14,15,17-五甲基-4,7,11,16-四氧代-2,5,8,12,15-五氮杂十九烷-19-酸盐酸盐(53C)
将TFA/TIPS/H2O(95:2.5:2.5，5mL)添加到玻璃烧结的注射器中的树脂53B(500mg，0.2mmol)中，并在室温振荡2h。将反应混合物过滤，并将滤液倾倒入冷的Et2O/庚烷(1:1，40mL Falcon管)中，并在冰浴中静置10min。观察到沉淀后，将管在0℃以3000rpm离心5min。收集管底部的白色固体，将醚/庚烷倒出，并将新鲜的冷醚添加到管中。用刮勺(spatula)将白色固体破碎，并再次离心。将该过程总共重复4次。然后将白色固体溶解于THF中并通过添加在二噁烷(2mL，8.00mmol)中的4M HCl转化为HCl盐，并将所得混合物在室温搅拌2h。将所得浑浊的沉淀物用醚稀释，并在0℃以3000rpm离心5min。收集管底部的白色固体，将醚倒出，并将新鲜的醚添加到管中。然后用刮勺将白色固体破碎，并将悬浮液再次离心。然后将白色固体在真空下在室温干燥1h，以产生呈HCl盐的53C(130mg，63％)。分析方法1；tR＝0.99min；[M+H]+＝951.8。
步骤3.(2S,5S,8S,13S,16R)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(乙氧基甲基)-2,7,13,14,16-五甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮甲酸酯(化合物53)
向溶解于DCM(100mL)中的53C(130mg，0.127mmol)中添加HATU(193mg，0.507mmol)、2,6-二甲基吡啶(0.443mL，3.81mmol)和HOAt(25.9mg，0.190mmol)，并将所得混合物在45℃搅拌16h。将反应混合物浓缩至干，并将残余物在EtOAc(50mL)和5％水性NaHCO3(10mL)之间分配。将有机层用5％水性NaHCO3(2x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将获得的浅米色油状物经由反相色谱法(用具有0.1％甲酸的ACN/H2O洗脱)纯化以得到化合物53(13mg，9％)呈白色固体的甲酸盐。分析方法7；tR＝1.01min；[M+H]+＝933.6。
根据用于化合物53(实例2.2)的程序，从示于表20、表22、表23、表24、和表25的相应中间体制备示于表2的化合物。
表2：
Figure BDA0003080307340002241
Figure BDA0003080307340002251
Figure BDA0003080307340002261
Figure BDA0003080307340002271
Figure BDA0003080307340002281
Figure BDA0003080307340002291
Figure BDA0003080307340002301
Figure BDA0003080307340002311
实例2.3：方法C-(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-10-(2-氨基乙基)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基十六氢-苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮(化合物109)的合成
Figure BDA0003080307340002321
步骤1.PS-2-氯三苯甲基(R)-3-苄基-4-(((1S,2S)-2-((8S,11S,14S)-8-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)-甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)-14-(4-氯苄基)-11-(甲氧基甲基)-2,2,13-三甲基-4,9,12-三氧代-3-氧杂-5,10,13-三氮杂十六-16-氨基)环己基)(甲基)氨基)-4-氧代丁酸酯(109B)
向在DMF(20mL)中的G2(1.000g，1.680mmol)中添加DIPEA(0.587mL，3.36mmol)，随后添加HATU(0.639g，1.680mmol)，并将所得混合物搅拌直到完全均匀。然后将该溶液添加到在摇瓶中的、在10mL的DMF中的109A(根据用于实例1、步骤2中的150B的程序制备)(2.8g，0.840mmol)。将反应混合物在室温振荡o/n。将树脂过滤，用DMF(3x)和DCM(3x)洗涤，并在真空下干燥以给出109B(2.9g，粗品)，将其不经纯化而带至下一步骤。
步骤2.(R)-3-苄基-4-(((1S,2S)-2-((8S,11S,14S)-8-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)-14-(4-氯苄基)-11-(甲氧基甲基)-2,2,13-三甲基-4,9,12-三氧代-3-氧杂-5,10,13-三氮杂十六-16-氨基)环己基)(甲基)氨基)-4-氧代丁酸(109C)
通过在室温与75mL的20％HFIP/DCM振荡20min，从树脂上裂解109B(2.9g，0.87mmol)。将树脂过滤，并收集滤液。将两个步骤再重复三遍，以确保将所有产物从树脂上裂解下来。将合并的滤液浓缩以提供粗油状物(1.8g)，将其经由反相色谱法(用具有0.1％NH4OH的MeCN/H2O洗脱)纯化以得到呈白色固体的109C(917mg，80％)。分析方法2；tR＝2.04min；[M+H]+＝1182.7。
步骤3.叔丁基(2-((4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)-甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基-2,6,9,12,15-五氧代二十二氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-10-基)乙基)氨基甲酸酯三氟乙酸酯(109D)
向溶解于DCM(800mL)中的109C(800mg，0.676mmol)中添加HATU(1028mg，2.70mmol)、2,6-二甲基吡啶(2.362mL，20.28mmol)和HOAt(92mg，0.676mmol)，并将所得混合物在45℃搅拌18h。然后将反应混合物在室温用水浴旋转蒸发而浓缩至干。将获得的粗油状物经由反相色谱法(用具有0.1％TFA的ACN/H2O洗脱)纯化以得到呈白色固体的109D(484mg，59.6％)。分析方法2；tR＝3.18min；[M+H]+＝1166.8。
步骤4.(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-10-(2-氨基乙基)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮(化合物109)
在0℃，向109D(484mg，0.415mmol)在无水二噁烷(20ml)中的溶液中滴加HCl(4M于二噁烷中)(7.27mL，29.1mmol)。反应混合物变浑浊。15min后，除去冰浴，并且然后将混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物在室温用水浴旋转蒸发而浓缩，并将所得残余物在真空下干燥。将粗材料溶解于EtOAc中并用饱和水性碳酸氢钠(2x 300mL)洗涤。然后将水层用新鲜EtOAc(x 5)萃取。将合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩以产生呈白色固体的化合物109(370mg，95％)。分析方法7；tR＝0.87min；[M+H]+＝1063.7。
根据用于化合物109或中间体109D(实例2.3)的程序，从示于表19、表21、表22、和表31的相应中间体制备示于下表3的化合物和中间体。
表3：
Figure BDA0003080307340002341
Figure BDA0003080307340002351
Figure BDA0003080307340002361
Figure BDA0003080307340002371
Figure BDA0003080307340002381
Figure BDA0003080307340002391
实例2.4：方法D-(5S,8S,11S,15R)-15-苄基-12-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-5-(4-氯苄基)-8-(甲氧基甲基)-6,11,17-三甲基-2,6,9,12,17-五氮杂双环[16.1.0]十九烷-3,7,10,13,16-戊酮三氟乙酸酯(化合物147)的合成
Figure BDA0003080307340002401
步骤1.PS-(2-氯三苯甲基)(3R)-3-苄基-4-((2-((S)-3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)丙酰胺基)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺基)-4-(4-氯苯基)丁酰胺基)环丙基)(甲基)氨基)-4-氧代丁酸酯(147A)
根据用于实例2.3、步骤1的程序，起始于AB36(顺式外消旋)(462mg，0.30mmol)和H1(338mg，0.45mmol)制备147A。中间体147A(462mg，粗品)不经纯化而使用。
步骤2.(R)-3-苄基-4-(((1S,2R)-2-((S)-3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)丙酰胺基)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺基)-4-(4-氯苯基)丁酰胺基)环丙基)(甲基)氨基)-4-氧代丁酸(147B)
根据用于实例2.3、步骤2的程序，起始于147A(462mg，0.30mmol)制备147B。分析方法7；tR＝0.76min；[M+H]+＝1010.9。
步骤3.(5S,8S,11S,15R)-15-苄基-12-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-5-(4-氯苄基)-8-(甲氧基甲基)-6,11,17-三甲基-2,6,9,12,17-五氮杂双环-[16.1.0]十九烷-3,7,10,13,16-戊酮三氟乙酸酯(化合物147)
根据用于实例2.3、步骤3的程序，起始于147B(78mg，0.077mmol)制备化合物147。获得呈白色固体(顺式非对映体混合物)的化合物147(16.7mg，19％)的TFA盐。分析方法4；tR＝1.96min；[M+H]+＝993.4。
根据用于化合物147(实例2.4)的程序制备下表4中的化合物。
表4：
Figure BDA0003080307340002411
Figure BDA0003080307340002421
Figure BDA0003080307340002431
实例2.5：方法E-4S,7S,10S,14R)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基-甲基)-5,10,16-三甲基十四氢-1H-吡喃并[3,4-l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮三氟乙酸酯(化合物61)的合成
Figure BDA0003080307340002441
步骤1. 2-氯三苯甲基树脂结合的-(3R)-3-苄基-4-((3-((5S,8S,11S)-11-(4-氯苄基)-1-(9H-芴-9-基)-8-(甲氧基甲基)-5,10-二甲基-3,6,9-三氧代-2-氧杂-4,7,10-三氮杂十三烷-13-氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基)-4-氧代丁酸(61A)
根据用于实例2.3、步骤1的程序，起始于树脂AB34(反式外消旋)(52mg，0.085mmol)和中间体J1(106mg，0.17mmol)制备中间体61A。将61A(103mg，粗品)不经纯化而用于下一步骤。
步骤2. 2-氯三苯甲基树脂结合的-(3R)-4-((3-((S)-3-((S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺基)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺基)-4-(4-氯苯基)丁酰胺基)四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基)-3-苄基-4-氧代丁酸(61B)
根据用于实例2.1、步骤1-2的程序，起始于61A(103mg，0.085mmol)制备中间体61B。将61B(84mg，粗品)不经纯化而用于下一步骤。
步骤3.(3R)-4-((3-((S)-3-((S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺基)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺基)-4-(4-氯苯基)丁酰胺基)四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基)-3-苄基-4-氧代丁酸(61C)
根据用于实例2.3、步骤2的程序，起始于61B(84mg，0.085mmol)制备中间体61C(20mg，34％)。分析方法7；tR＝0.74min；[M+H]+＝702.5。
步骤4.(3R)-3-苄基-4-((3-((S)-3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)丙酰胺基)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺基)-4-(4-氯苯基)丁酰胺基)四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基)-4-氧代丁酸(61D)。
根据用于实例2.1、步骤5的程序，起始于中间体61C(20mg，0.028mmol)和中间体F1(10.5mg，0.028mmol)制备中间体61D(5mg，17％)。分析方法7；tR＝0.89min；[M+H]+＝1055.5。
步骤5.(4S,7S,10S,14R)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十四氢-1H-吡喃并[3,4-l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮(化合物61)。
根据用于实例2.3、步骤3的程序，起始于中间体61D(5mg，0.004mmol)制备化合物61。这提供了呈白色固体的化合物61(1mg，17％)。分析方法7；tR＝0.96min；[M+H]+＝1037.4。
实例2.6：方法F由以下例示：(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-1-(4-乙基-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-2-(2-氟乙基)-5-(甲氧基甲基)-7,13,14-三甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮(化合物26)的合成
Figure BDA0003080307340002461
步骤1.(5S,8S,11S,16S,19R)-叔丁基19-苄基-11-(4-氯苄基)-1-(9H-芴-9-基)-5-(2-氟乙基)-8-(甲氧基甲基)-10,16,17-三甲基-3,6,9,13,18-五氧代-2-氧杂-4,7,10,14,17-五氮杂二十一烷-21-酯、(5S,8S,11S,16S,19R)-叔丁基19-苄基-11-(4-氯苄基)-5-(2-氟乙基)-8-(甲氧基甲基)-10,16,17-三甲基-3,6,9,13,18-五氧代-4,7,10,14,17-五氮杂二十一烷-21-酯(26A)
在0℃，向J2(200mg，0.306mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加DIPEA(0.160mL，0.917mmol)和HATU(122mg，0.321mmol)。将混合物在室温搅拌5分钟并且然后添加AB56(102mg，0.306mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时。将粗产物通过正相色谱法(40g硅胶柱，用70％-100％EtOAc/庚烷洗脱)纯化以提供呈黄色油状物的26A(291mg，粗品)，将其不经纯化直接用于下一步骤。分析方法5；tR＝1.33min；[M+H]+＝970.3。
步骤2.(3R,6S,11S,14S,17S)-叔丁基17-氨基-3-苄基-11-(4-氯苄基)-19-氟-14-(甲氧基甲基)-5,6,12-三甲基-4,9,13,16-四氧代-5,8,12,15-四氮杂十九烷-1-酯、1-((9H-芴-9-基)甲基)-4-甲基哌啶(26B)
向26A(291mg，0.3mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加4-甲基哌啶(0.249mL，2.1mmol)，并将所得混合物在室温搅拌1.5h。将反应混合物通过反相色谱法、使用C18柱(40g，用40％-100％MeCN/水、0.1％NH4OH洗脱)纯化。将含有产物的级分冻干至干燥以得到呈白色固体的26B(30mg，经两步13％产率)。分析方法5；tR＝1.33min；[M+H]+＝970.3。
步骤3.(3S,6S,9S,14S,17R)-叔丁基17-苄基-9-(4-氯苄基)-1-(4-乙基-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苯基)-3-(2-氟乙基)-6-(甲氧基甲基)-8,14,15-三甲基-4,7,11,16-四氧代-2,5,8,12,15-五氮杂十九烷-19-酯(26C)
将26B(30mg，0.040mmol)和醛F5(15.61mg，0.040mmol)在DCM(4mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干并且然后添加MeOH(4mL)以得到轻微浑浊的溶液。向使用冰浴冷却的搅拌混合物中缓慢分批添加硼氢化钠(4.55mg，0.120mmol)，随后添加乙酸(3.44μL，0.060mmol)。将所得混合物使用冰浴冷却并搅拌30分钟。一旦LCMS显示起始材料已完全消耗，将反应用0.1mL的水和乙酸(3.44μL，0.060mmol)淬灭，加温至室温(RT)，并且然后搅拌30分钟。将混合物浓缩，并将粗产物通过反相色谱法(使用C18柱(40g，用40％-100％MeCN/水、0.1％NH4OH洗脱))直接纯化。将含有产物的级分冻干至干燥以得到呈白色固体的26C(45mg，100％产率)。分析方法5；tR＝1.38min；[M+H]+＝1120.8。
步骤4.(3S,6S,9S,14S,17R)-17-苄基-9-(4-氯苄基)-1-(4-乙基-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苯基)-3-(2-氟乙基)-6-(甲氧基甲基)-8,14,15-三甲基-4,7,11,16-四氧代-2,5,8,12,15-五氮杂十九烷-19-酸(26D)
向26C(45mg，0.040mmol)在DCM(3mL)中的混合物中添加三氟乙酸(0.464mL，6.02mmol)，并将所得混合物在室温搅拌2小时。再添加0.15mL三氟乙酸，并将混合物再搅拌1小时。一旦LCMS显示起始材料已完全消耗，将反应混合物浓缩至干并通过反相色谱法、使用C18柱(40g，用40％-100％MeCN/水、0.1％TFA洗脱)纯化。将含有产物的级分冻干至干燥以得到呈白色固体的26D(20mg，47％产率)。分析方法5；tR＝0.90min；[M+H]+＝1066.1。
步骤5.(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-1-(4-乙基-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-2-(2-氟乙基)-5-(甲氧基甲基)-7,13,14-三甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮(化合物26)
将26D(20mg，0.019mmol)、HATU(28.5mg，0.075mmol)和HOAt(3.83mg，0.028mmol)在DCM(80mL)中的混合物在室温搅拌2分钟。然后添加2,6-二甲基吡啶(0.044mL，0.375mmol)，并将所得混合物在39℃搅拌18小时。将反应混合物用水(5mL)淬灭，并将有机相分离并且然后不经加热在减压下浓缩。将粗产物首先用反相色谱法、使用C18柱(40g，用40％-100％MeCN/水、0.1％TFA洗脱)纯化。将含有产物的级分冻干至干燥并且然后使用碱性反相色谱法(使用C18柱(40g，用40％-100％MeCN/水、0.1％NH4OH洗脱))再纯化。将含有产物的级分冻干至干燥以得到呈白色固体的化合物26(2mg，47％产率)。分析方法5；tR＝1.24min；[M+H]+＝1047.5。
实例2.7：方法G-(2S,5S,8S,13S,16R)-16-烯丙基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮(化合物44)的合成
Figure BDA0003080307340002491
步骤1.叔丁基(3S,6S,9S,14S,17R)-17-烯丙基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苯基)-9-(4-氯苄基)-6-(甲氧基甲基)-3,8,14,15-四甲基-4,7、11,16-四氧代-2,5,8,12,15-五氮杂十九烷-19-酯(44A)
在0℃，向中间体H1(200mg，0.265mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加DIPEA(0.463mL，2.65mmol)和HATU(111mg，0.292mmol)。5min后，添加中间体AB55(83mg，0.292mmol)，并将所得混合物在室温搅拌1h。将反应混合物浓缩，并将粗产物经由反相色谱法、使用100g C18柱(用具有0.1％NH4OH的在水中的10％-100％MeCN洗脱)纯化以得到呈白色固体的中间体44A(130mg，48.0％)。分析方法4；tR＝1.60min；[M+H]+＝1019.9。
步骤2.(3S,6S,9S,14S,17R)-17-烯丙基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苯基)-9-(4-氯苄基)-6-(甲氧基甲基)-3,8,14,15-四甲基-4,7,11,16-四氧代-2,5,8,12,15-五氮杂十九烷-19-酸(44B)
将在DCM(10mL)中的20％TFA中的44A(130mg，0.127mmol)在室温搅拌1h。然后将反应混合物真空浓缩，并将粗残余物经由反相色谱法(100g C18柱，用具有0.1％NH4OH的在水中的10％-100％MeCN洗脱)纯化以得到呈白色固体的中间体44B(70mg，54％)。分析方法4；tR＝1.34min；[M+H]+＝963.7。
步骤3.(2S,5S,8S,13S,16R)-16-烯丙基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮(化合物44)
根据用于实例2.3、步骤3的程序，从44B(70mg，0.073mmol)制备化合物44(19mg，26％)。分析方法7；tR＝0.92min；[M+H]+＝945.3。
根据用于实例2.7、化合物44(实例2.7)的程序，从示于本文下表20和表32的相应中间体制备示于下表5的化合物。
表5：
Figure BDA0003080307340002501
Figure BDA0003080307340002511
Figure BDA0003080307340002521
Figure BDA0003080307340002531
实例2.8：方法H-(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基-14-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)十六氢苯并-[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮(化合物265)的合成
Figure BDA0003080307340002541
步骤1.甲基(R)-4-(((1S,2S)-2-((S)-3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)丙酰胺基)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺基)-4-(4-氯苯基)-丁酰胺基)环己基)(甲基)氨基)-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-氧代丁酸酯(265A)
向AB70(152mg，0.437mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加DIPEA(0.229mL，1.312mmol)、H1(330mg，0.437mmol)、和HATU(183mg，0.481mmol)，并将所得混合物在室温搅拌4h并且然后浓缩。将粗材料通过反相色谱法(使用100g C18 aq柱，用在水中的10％-100％MeCN(均具有0.1％NH4OH)洗脱)纯化以得到呈白色固体的中间体265A(254mg，53.6％)。分析方法5；tR＝1.19min；[M+H]+＝1082.7。
步骤2.(R)-4-(((1S,2S)-2-((S)-3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)丙酰胺基)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺基)-4-(4-氯苯基)丁酰胺基)环己基)(甲基)氨基)-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-氧代丁酸(265B)
在0℃，向265A(254mg，0.235mmol)在THF(8mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加LiOH(2M，0.35mL，0.700mmol)，并将所得混合物在室温搅拌2h并且然后用EtOAc稀释。将pH用1NHCl调节至pH＝8，并且然后将混合物用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以给出265B(251mg，100％)，将其不经纯化而用于下一步骤。分析方法5；tR＝0.83min；[M+H]+＝1068.8。
步骤3.(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基-14-((6-甲基吡啶-2-基)-甲基)十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮(化合物265)
根据用于实例2.3、步骤3的程序，起始于265B(256mg，0.239mmol)制备化合物265(80mg，31.1％)。分析方法4；tR＝1.78min；[M+H]+＝1050.6。
根据用于化合物265(实例2.8)的程序制备示于下表6的以下化合物。
表6：
Figure BDA0003080307340002551
Figure BDA0003080307340002561
Figure BDA0003080307340002571
Figure BDA0003080307340002581
Figure BDA0003080307340002591
Figure BDA0003080307340002601
实例2.9：(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基-甲基)-5,16-二甲基-10-(3-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)丙基)十六氢-苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮(化合物254)的合成
Figure BDA0003080307340002611
步骤1.(R)-甲基4-(((1S,2S)-2-((S)-3-((S)-2-氨基-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺基)-4-(4-氯苯基)丁酰胺基)环己基)(甲基)氨基)-3-苄基-4-氧代丁酸酯(254C)
步骤1-1：将254A(1.001g，1.816mmol)(254A通过用HFIP从树脂上裂解H1-2(参见实例13.1)而获得)、DIPEA(0.381mL，2.179mmol)、和HATU(0.829g，2.179mmol)在DMF(7.5mL)中的溶液在0℃搅拌5min，并且然后添加AB71(0.67g，1.816mmol)和DIPEA(0.381mL，2.179mmol)在DMF(2mL)中的混合物。将所得混合物在室温搅拌30min。向反应混合物中添加EtOAc(100mL)和水(50mL)。将有机相分离，并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并在高真空下干燥过夜以得到254B。将粗产物不经纯化而用于下一步骤。
步骤1-2：将4-甲基哌啶(3.22mL，27.2mmol)添加到254B(1.572g，1.816mmol)在DCM(20mL)中的混合物中，并将所得混合物在室温搅拌30min。将反应混合物浓缩，并将粗产物通过色谱法(80g C18-柱，用40％-90％MeCN/水、0.1％NH4OH洗脱)纯化以提供254C(0.72g，62％)。分析方法5：tR＝1.03min；[M+H]+＝643.0。
步骤2.(R)-甲基3-苄基-4-(((1S,2S)-2-((S)-3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)-5-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)戊酰胺基)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺基)-4-(4-氯苯基)丁酰胺基)环己基)(甲基)氨基)-4-氧代丁酸酯(254D)
向G10(0.7g，0.964mmol)在DMF(10mL)中的溶液中在0℃添加DIPEA(1.010mL，5.78mmol)和HATU(0.403g，1.060mmol)，并将所得混合物在室温搅拌5min。添加254C(0.620g，0.964mmol)，并将所得混合物在室温搅拌1h并且然后通过色谱法(80g硅胶柱，用30％-80％DCM/MeOH、0.1％NH4OH洗脱)纯化以得到254D(928mg，78％)。分析方法5：tR＝1.36min；[M+H]+/2＝619.2。
步骤3.(R)-3-苄基-4-(((1S,2S)-2-((S)-3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)-5-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)戊酰胺基)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺基)-4-(4-氯苯基)丁酰胺基)环己基)(甲基)氨基)-4-氧代丁酸(254E)
在0℃，将254D(0.928g，0.75mmol)在THF(30mL)和水(3mL)中的混合物用1M LiOH(2.25mL，2.25mmol)处理，并将所得混合物在20℃搅拌16h。由于LCMS仅显示起始材料，在0℃添加3mL的水和2M LiOH水溶液(0.7mL)，并将所得混合物在室温搅拌2h。一旦LCMS显示起始材料已完全消耗，将反应混合物冷却至0℃并添加1.0NHCl以调节至pH 7。在减压下除去有机相，并将粗产物通过色谱法(100g C18柱，用5％-60％MeCN/水、0.1％NH4OH洗脱)纯化。将含有产物的级分(例如MS＝1223)冷冻-干燥以得到254E(0.36g，39％)。分析方法5：tR＝0.92min；[M+H]+/2＝611.5。
步骤4.(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基-10-(3-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)丙基)十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮(化合物254)
向含有254E(320mg，0.262mmol)、HATU(398mg，1.046mmol)和HOAt(53.4mg，0.392mmol)的圆底烧瓶中添加DCM(500mL)，并将所得混合物在室温搅拌5min。然后添加2,6-二甲基吡啶(0.914mL，7.85mmol)，并将反应混合物在39℃搅拌18h。然后添加水(100mL)并进行分离。将有机相在减压下蒸发，并将粗产物经由色谱法(24g C18-柱，用具有0.1％NH4OH的50％-100％IPA/水洗脱)纯化。将含有产物的级分冷冻-干燥并通过HPLC(用具有0.1％NH4OH的MeCN/水洗脱)再纯化以得到化合物254(55mg，17％)。分析方法4：tR＝2.41min；[M+H]+＝1204.5。
实例2.10：方法K-2-(((4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-10-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基-2,6,9,12,15-五氧代二十二氢-苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-14-基)甲基)吡啶1-氧化物三氟乙酸酯(中间体250I)的合成
Figure BDA0003080307340002641
步骤1. 2-((R)-2-(((1S,2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-3-(甲基氨基)丁酰胺基)环己基)(甲基)氨基甲酰基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)吡啶1-氧化物(250B)
步骤1-1：在0℃，向AB69(602mg，1.56mmol)在DCM(30mL)/DMF(2mL)中的溶液中添加DIPEA(0.817mL，4.68mmol)和TFFH(538mg，2.028mmol)。将所得混合物搅拌30min，并且然后添加(S)-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-(4-氯苯基)丁酸(563mg，1.716mmol)。将反应混合物缓慢加温至室温并搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩以除去DCM，并将粗油状物经由正相色谱法(40g硅胶柱，用DCM/MeOH(98:2)至(85:15)洗脱)纯化以得到呈白色固体的250A(900mg，83％产率)。分析方法7；tR＝1.02min；[M+H]+＝659.3。
步骤1-2：在0℃，向溶解于二噁烷(12mL)中的250A(660mg，1.001mmol)中缓慢滴加在二噁烷(4mL，16mmol)中的4M HCl，并将所得混合物在室温搅拌16h。反应混合物变浑浊并浓缩至白色固体，并且经真空干燥以得到化合物250B(595mg，100％产率)，将其不经纯化而用于下一步骤。分析方法7；tR＝0.85min；[M+H]+＝559.0。
步骤2. 2-((R)-2-(((1S,2S)-2-((S)-3-((S)-2-氨基-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺基)-4-(4-氯苯基)-丁酰胺基)环己基)(甲基)氨基甲酰基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)吡啶1-氧化物(250D)
步骤2-1：在0℃，向250B(650mg，1.091mmol)在DCM(40mL)/DMF(4mL)中的溶液中添加Boc-(MeO)-Ser-OH(287mg，1.310mmol)和DIPEA(0.572mL，3.27mmol)。将所得混合物搅拌30min(固体经10min溶解)并且然后添加HATU(477mg，1.255mmol)。将反应混合物缓慢加温至室温并在室温搅拌过夜。将混合物浓缩以除去DCM，并将粗产物经由硅胶色谱法(40g柱，用2％-10％MeOH/DCM洗脱)纯化以提供呈白色固体的250C(780mg，89％)。分析方法7；tR＝0.99min；[M+H]+＝760.2。
步骤2-2：根据用于步骤1-2的程序，起始于250C(700mg，0.921mmol)制备250D(641mg，100％产率，白色固体)。分析方法7；tR＝0.81min；[M+H]+＝659.7。
步骤3. 2-((R)-2-(((1S,2S)-2-((S)-3-((S)-2-((S)-2-氨基-4-(二甲基氨基)丁酰胺基)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺基)-4-(4-氯苯基)丁酰胺基)环己基)(甲基)氨基甲酰基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)吡啶1-氧化物(250F)
步骤3-1：根据用于步骤2-1的程序，从250D(470mg，0.675mmol)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二甲基氨基)丁酸(199mg，0.810mmol)制备250E(480mg，72％产率，白色固体)。分析方法7；tR＝0.99min；[(M+2)]+＝888.6。
步骤3-2：根据用于步骤2-2的程序，从250E(480mg，0.486mmol)制备250F(377mg，94％产率，白色固体)。分析方法7；tR＝0.85min；[M+H]+＝788.0。
步骤4. 2-((R)-3-(((1S,2S)-2-((S)-3-((S)-2-((S)-2-氨基-4-(二甲基氨基)丁酰胺基)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺基)-4-(4-氯苯基)丁酰胺基)环己基)(甲基)氨基)-2-(羧基甲基)-3-氧代丙基)吡啶1-氧化物(250G)
在0℃，向溶解于THF(10mL)和水(3mL)中的250F(420mg，0.479mmol)中添加1.0N氢氧化锂(1.50mL，1.50mmol)。然后将反应混合物加温至室温并搅拌16h。通过LC/MS监测反应的进程。将反应混合物冷却至0℃，并添加1.0N HCl水溶液以调节至pH 7。将所得混合物浓缩，并将粗产物通过C18涂层快速柱色谱法(coated flash column chromatography)(用具有0.1％三氟乙酸的ACN/水洗脱)纯化。将含有级分的产物冷冻干燥以得到250G(TFA盐，380mg，89％产率)。分析方法7；tR＝0.58min；[M+H]+＝774.1。
步骤5. 2-((R)-2-(羧基甲基)-3-(((1S,2S)-2-((S)-3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)-4-(二甲基氨基)丁酰胺基)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺基)-4-(4-氯苯基)丁酰胺基)环己基)(甲基)氨基)-3-氧代丙基)吡啶1-氧化物(250H)
根据实例2.6、步骤3中的程序，起始于250G(380mg，0.428mmol)和F1(158mg，0.428mmol)制备250H(320mg，94％产率，白色固体)。分析方法5；tR＝0.79min；[M+H]+＝1126.7。
步骤6. 2-(((4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-10-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基-2,6,9,12,15-五氧代二十二氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-14-基)甲基)吡啶1-氧化物三氟乙酸酯(250I)
向250H(250mg，0.222mmol)在DCM(200mL)中的均匀搅拌溶液中，二甲基吡啶(0.774mL，6.65mmol)，随后HOAt(38.0mg，0.279mmol)，并将所得混合物在室温搅拌5min。然后分批添加HATU(337mg 0.886mmol)，并将反应混合物加温至50℃并在此温度下搅拌16h。通过LC/MS监测反应的进程。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将粗产物通过C18涂层反相50g柱(用ACN/水5/95至55/45、酸作为改性剂(0.1％TFA)洗脱)纯化，在冷冻干燥含有产物的级分后得到化合物250I(90mg，36％)。分析方法7；tR＝1.07min；[M+H]+＝1108.60。
根据用于中间体250I(实例2.10、中间体)的程序制备下表7的中间体91A。在合成250I中获得呈副产物的中间体91A。
表7：
Figure BDA0003080307340002671
实例2.11：方法L-(4S,7S,10S,16aS,20aS)-4-(4-氯苄基)-11-(2-(二氟甲氧基)-6-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮(化合物196)的合成
Figure BDA0003080307340002681
步骤1.PS-2-氯三苯甲基(S)-4-(4-氯苯基)-3-((S)-2-((S)-2-((2-(二氟甲氧基)-6-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)丙酰胺基)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺基)丁酸酯(196A)
将F37(356mg，0.887mmol)在DMF(2mL，用2mL洗涤)中的溶液经由玻璃移液管一次性添加到15mL聚丙烯管中的中间体H1-4(524mg，0.330mmol)中。将管加盖并在室温放置在机械振荡器上过夜。然后将树脂过滤(用DCM、DMF、DCM、DMF、和DCM洗涤)并转移到40mL小瓶中。添加3:1DCM:MeOH(6mL)，随后一次性添加NaBH4(125mg，3.30mmol)。使反应在室温静置整个周末，然后过滤(用MeOH、DCM、DMF、DCM、DMF、DCM、DMF、和DCM洗涤)以提供196A。使用20％六氟异丙醇:DCM测试等分试样(刮勺尖)的裂解显示出对应于所需裂解产物的主峰(通过LCMS的[M+H]+)。将材料用于下一步骤。分析方法5；tR＝0.72min；[M+H]+＝784.9。
步骤2.PS-2-氯三苯甲基(8S,11S,14S)-2-((1S,2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)-14-(4-氯苄基)-7-(2-(二氟甲氧基)-6-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-11-(甲氧基甲基)-8,13-二甲基-3,6,9,12-四氧代-2,7,10,13-四氮杂十六-16-酯(196B)
将AB76(325mg，0.990mmol)在DMF(3mL，用2x 1.5mL洗涤)中的溶液一次性添加到50mL聚丙烯管中的中间体196A(0.330mmol)中。然后，经由注射器一次性添加DIPEA(0.35mL，1.980mmol)，随后一次性添加HATU(376mg，0.990mmol)。将管加盖并在室温放置在机械振荡器上过夜。将树脂(196B)过滤(用DCM、DMF、DCM、DMF、DCM、DMF和DCM洗涤)并转移到10mL针管过滤器中，以用于下一步骤。
步骤3.(8S,11S,14S)-2-((1S,2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)-14-(4-氯苄基)-7-(2-(二氟甲氧基)-6-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-11-(甲氧基甲基)-8,13-二甲基-3,6,9,12-四氧代-2,7,10,13-四氮杂十六-16-酸(196C)
将六氟异丙醇/DCM(1:4)(6mL)吸收进含有中间体196B(458mg，0.330mmol)的10mL针管过滤器中。将注射器在室温置于机械振荡器上20分钟，然后收集滤液。用另外的6mL的20％六氟异丙醇:DCM重复该程序(在室温振摇15分钟)。将树脂用DCM(x3)洗涤，并将合并的滤液真空浓缩以提供粗棕褐色油状物。将棕褐色油状物吸收进MeOH:DMSO(1:1，4.5mL)，过滤，并通过反相碱性HPLC(15％-40％MeCN:H2O(+5mM NH4OH)，30x 100mm 5μm柱上1x 1.5mL注射(tR＝8.31min)、30x 50mm 5μm柱上2x 1.5mL注射(tR＝3.90min))纯化。将含有产物的级分合并，部分地真空浓缩，冷冻，并冻干以提供呈白色粉末的196C(35mg，10％)。分析方法4；tR＝2.14min；[M+H]+＝1094.8。
步骤4.(8S,11S,14S)-2-((1S,2S)-2-氨基环己基)-14-(4-氯苄基)-7-(2-(二氟甲氧基)-6-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-11-(甲氧基甲基)-8,13-二甲基-3,6,9,12-四氧代-2,7,10,13-四氮杂十六-16-酸(196D)
在0℃，将在二噁烷中的4N HCl(0.5mL，2.00mmol)经由注射器一次性添加到装入磁力搅拌棒的圆底烧瓶中在二噁烷(3mL)中的中间体196C(35mg，0.032mmol)中。将反应加温至室温并在N2下搅拌4小时，然后真空浓缩以提供淡橙色/棕褐色残余物。添加DCM，然后再次真空浓缩。重复该程序2次，以提供呈淡橙色/棕褐色固体的196D(32mg)，将其不经另外的纯化而带至下一步骤。分析方法7；tR＝0.80min；[M+H]+＝995.6。
步骤5.(4S,7S,10S,16aS,20aS)-4-(4-氯苄基)-11-(2-(二氟甲氧基)-6-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢-苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮(化合物196)
在室温，将2,6-二甲基吡啶(0.036mL，0.310mmol)经由注射器一次性添加到装入磁力搅拌棒的圆底烧瓶中196D(32mg，0.031mmol)在DCM(31mL)中的悬浮液中。然后一次性添加HATU(24mg，0.062mmol)，随后一次性添加HOAt(8.4mg，0.062mmol)。最后，经由注射器一次性添加NMP(3.1mL)，并将反应加热至40℃过夜。过夜反应后，将混合物部分地真空浓缩，然后用EtOAc(100mL)稀释，用H2O(2x 75mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩以提供粗橙色油状物。将油状物吸收进MeOH:DMSO(1:1，3mL)，过滤，并经由反相碱性HPLC(35％-60％MeCN:H2O(+5mM NH4OH)，2x 1.5mL注射，30x 100mm 5μm柱，tR＝6.84min)纯化。将含有主产物的级分合并，部分地真空浓缩，冷冻，并冻干以提供呈白色粉末的化合物196(6.7mg，22％)。分析方法4；tR＝1.92min；[M+H]+＝976.9。
实例3：后修饰
在本节中，本文描述了线性肽环化后进行的修饰。
实例3.1：(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮三氟乙酸酯(化合物121)和(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(7-(吡咯烷-3-羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮三氟乙酸酯(化合物124)的合成
Figure BDA0003080307340002711
步骤1.(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮三氟乙酸酯(化合物121)
将中间体121A(0.120mmol)溶解于95％水性TFA/DCM(1:1)(10mL)中，并将所得混合物在室温搅拌1h并且然后真空浓缩至干。将粗产物通过制备型反相HPLC(洗脱液A：H2O中的0.1％TFA，和洗脱液B：ACN)纯化。将纯级分合并，并且冻干以得到呈白色固体的化合物121(56mg，0.046mmol，38％产率)。分析方法12；tR＝4.31min；[M+H]+＝979.5,[M+2H]2+＝490.3,[M-H]-＝977.5。
步骤2.(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(7-(吡咯烷-3-羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并-[1,2-a]吡嗪-3-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮三氟乙酸酯(化合物124)
将N-Boc-吡咯烷-3-甲酸(5.48mg，0.025mmol)和TBTU(8.17mg，0.025mmol)溶解于DMF(0.5mL)和DIEA(4.45μL，0.025mmol)中。将溶液在室温搅拌2min，并且然后添加化合物121(20.5mg，0.017mmol)和DIEA(8.89μL，0.051mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌30min，并且然后在EtOAc(30mL)和5％水性NaHCO3(5mL)之间分配。将有机层用5％水性NaHCO3(3x 5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物溶解于95％水性TFA/DCM(1:1)(5mL)中，并将所得混合物在室温搅拌1h并且然后真空浓缩至干。将粗产物通过制备型HPLC(洗脱液A：H2O中的0.1％TFA，和洗脱液B：ACN)纯化。将纯级分合并，并且冻干以得到呈白色固体的化合物124(非对映体混合物)(19.5mg，0.015mmol，86％产率)。分析方法9；tR＝4.02min；[M+H]+＝1076.5,[M+2H]2+＝538.7。
根据用于化合物124(实例3.1、步骤1和2)或化合物121(实例3.1、步骤1)的程序制备示于下表8的化合物。
表8：
Figure BDA0003080307340002731
Figure BDA0003080307340002741
Figure BDA0003080307340002751
Figure BDA0003080307340002761
Figure BDA0003080307340002771
Figure BDA0003080307340002781
实例3.2：(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(7-异丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮三氟乙酸酯(化合物123)的合成
Figure BDA0003080307340002791
向溶解于DCM(2mL)中的化合物121(18.1mg，15.0μmol)中添加丙酮(3.3μL，45.0μmol)、AcOH(2.6μL，45.0μmol)、和NaBH(OAc)3(9.54mg，45.0μmol)，并将所得混合物在室温搅拌2h 20min。然后添加更多的丙酮(3.3μL，45.0μmol)并继续搅拌1h 20min。添加另外量的丙酮(3.3μL，45.0μmol)和NaBH(OAc)3(9.54mg，45.0μmol)并继续搅拌45h 20min。然后添加MeOH(2mL)，并将所得溶液在60℃搅拌19h并且然后真空浓缩至干。将粗产物通过制备型反相HPLC(洗脱液A：H2O中的0.1％TFA，和洗脱液B：ACN)纯化。将纯级分合并，并且冻干以得到呈淡黄色固体的化合物123(12.8mg，9.52μmol，63.5％产率)。分析方法12；tR＝4.87min；[M+H]+＝1021.7,[M+2H]2+＝511.5,[M-H]-＝1019.8。
实例3.3：(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(羟基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮(化合物130)的合成
Figure BDA0003080307340002801
向化合物125(10.3mg，10.48μmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加甲醛(2.34μL，0.031mmol)和NaBH(OAc)3(6.6mg，0.031mmol)，并将所得混合物在室温搅拌过夜并且然后用水稀释。通过添加Na2CO3(饱和)将反应混合物的pH调节至pH 10，并将所得混合物用DCM(2x)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过反相色谱法(在C18柱上，用具有0.01％TFA的10％-100％CH3CN/H2O洗脱)纯化。使用上文在通用制备型HPLC纯化程序和质谱部分中描述的后处理方法，将产物的TFA盐进行盐交换，以给出化合物130(4.9mg，44.6％)。分析方法4；tR＝1.89min；[M+H]+＝997.7。
表9：化合物139.
Figure BDA0003080307340002802
实例3.4：(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(5-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮盐酸盐(化合物84)的合成
Figure BDA0003080307340002811
将化合物137(37.5mg，0.030mmol)通过从ACN/H2O/HCl的混合物冻干而转化为盐酸盐。将粗产物溶解于DMF(10mL)和1-氟-2-碘乙烷(7.3μL，0.090mmol)中，并添加DIEA(0.047mL，0.271mmol)。将反应混合物在40℃搅拌16.5h。添加另外的1-氟-2-碘乙烷(2.4μL，0.030mmol)并继续搅拌22h。添加另外的1-氟-2-碘乙烷(2.4μL，0.030mmol)并继续搅拌72.5h。将粗产物通过制备型HPLC(洗脱液A：H2O中的0.1％TFA，和洗脱液B：ACN)纯化。将纯级分合并，并冻干以产生呈三氟乙酸盐的产物。将产物经由游离碱转化为HCl盐(参见上文的通用制备型HPLC纯化程序和质谱部分)，以产生呈白色固体的化合物84(17.2mg，15μmol)。分析方法12；tR＝4.42min；[M+H]+＝1064.6,[M-H]-＝1062.5。
实例3.5：(2S,5S,8S,13S,16R)-13-(4-氨基丁基)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,14-三甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮三氟乙酸酯(化合物169)和(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-13-(4-(二甲基氨基)丁基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,14-三甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮盐酸盐(化合物43)的合成
Figure BDA0003080307340002821
步骤1.(2S,5S,8S,13S,16R)-13-(4-氨基丁基)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,14-三甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮三氟乙酸酯(化合物169)
向中间体43A(532mg，0.271mmol，64.5％)在DMF(15mL)中的溶液中添加2-巯基乙醇(0.115mL，1.628mmol)和DBU(0.082mL，0.543mmol)，并将所得混合物在室温搅拌30min，然后通过添加AcOH(0.4mL)淬灭，并真空浓缩至干。将粗产物通过制备型反相HPLC(洗脱液A：H2O中的0.1％TFA，和洗脱液B：ACN)纯化。将纯级分合并，并且冻干以得到呈白色固体的化合物169(113mg，0.076mmol，28.1％产率)。分析方法9；tR＝3.85min；[M+H]+＝1078.5,[M+2H]2+＝539.7。
步骤2.(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-13-(4-(二甲基氨基)丁基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,14-三甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮盐酸盐(化合物43)
向溶解于DMA(2mL)中的化合物169(42mg，0.030mmol)中添加37％水性甲醛(8.8μL，0.118mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(25.1mg，0.118mmol)，并将反应混合物在室温搅拌4h。将反应通过添加H2O(0.5mL)淬灭。将产物通过制备型反相HPLC(洗脱液A：H2O中的0.1％TFA，和洗脱液B：ACN)分离。将纯级分合并，并冻干。将产物溶解于EtOAc(50mL)中，并将有机层用5％水性Na2CO3(3x 4mL)和盐水(4mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将残余物溶解于ACN/H2O(1:1)(20mL)中，并添加0.1M水性HCl(4mL)。冻干后，获得呈白色固体的化合物43(24.5mg，0.019mmol，64.7％产率)。分析方法9；tR＝3.91min；[M+H]+＝1106.5,[M+2H]2+＝553.7。
根据用于化合物43(实例3.5)的程序制备示于下表10的化合物。
表10：
Figure BDA0003080307340002831
Figure BDA0003080307340002841
实例3.6：N-(4-((2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,14-三甲基-3,6,10,15,18-五氧代-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-13-基)丁基)乙酰胺三氟乙酸酯(化合物217)的合成
Figure BDA0003080307340002842
向溶解于DMA(1mL)中的化合物169(15.0mg，10.55μmol)中添加Ac2O(20μL，0.212mmol)、吡啶(10μL，0.124mmol)、和DIEA(10μL，0.057mmol)，并将所得混合物在室温搅拌50min。将反应用AcOH(100μL)淬灭，并将产物通过制备型反相HPLC(洗脱液A：H2O中的0.1％TFA，和洗脱液B：ACN)分离。将纯级分合并，并且冻干以得到呈白色固体的化合物217(10.8mg，7.68μmol，72.8％产率)。分析方法9；tR＝4.59min；[M+H]+＝1120.5,[M+2H]2+＝560.7。
实例3.7：(2S,5S,8S,13R,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-13-(羟基甲基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,14-三甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮(化合物235)的合成
Figure BDA0003080307340002851
向溶解于干THF(0.34mL)中并冷却至0℃的化合物71(35mg，0.034mmol)中添加在THF(1M，100μL，0.1mmol)中的氢化铝锂，将所得溶液在0℃搅拌。2h后，将反应混合物用1.0MHCl和水淬灭，在减压下浓缩，吸收进3mL EtOH，过滤，并通过反相HPLC(具有0.1％NH4OH的MeCN/水)纯化。将纯级分合并以获得呈白色粉末的化合物235(3mg，8％)。分析方法4；tR＝1.95min,[M+2H]2+＝506
实例3.8：5-(4-(2-(((2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-3,6,10,15,18-五氧代-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-1-基)甲基)-5-氯苯氧基)苯基)-N-(哌啶-4-基)吡啶酰胺三氟乙酸酯(化合物122)的合成
Figure BDA0003080307340002861
步骤1. 5-(4-(2-(((2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-3,6,10,15,18-五氧代-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-1-基)甲基)-5-氯苯氧基)苯基)吡啶甲酸(122B)
向溶解于二噁烷/H2O(9:1)中的122A(0.120mmol)(10mL)中添加1M NaOH(0.239mL，0.239mmol)。将所得混合物在室温搅拌5h并且然后在EtOAc(60mL)和H2O(10mL)之间分配。将有机层用H2O(2x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干以得到呈白色固体的122B。将粗产物不经纯化而用于下一步骤。分析方法10；tR＝1.17min；[M+H]+＝979.5,[M-H]-＝977.6。
步骤2. 5-(4-(2-(((2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-3,6,10,15,18-五氧代-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-1-基)甲基)-5-氯苯氧基)苯基)-N-(哌啶-4-基)吡啶酰胺三氟乙酸酯(化合物122)
步骤2-1：将122B(60μmol)和TBTU(23.12mg，72.0μmol)溶解于DMF(5mL)和DIEA(0.016mL，90μmol)中。将溶液在室温搅拌2min，然后添加1-Boc-4-氨基哌啶(18.03mg，90μmol)。将反应在室温搅拌3h 35min，然后在EtOAc(30mL)和5％水性NaHCO3(5mL)之间分配。将有机层用5％水性NaHCO3(2x 5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。
步骤2-2：将残余物溶解于95％水性TFA/DCM(1:1)(5mL)中。将反应混合物在室温搅拌1h，并且然后真空浓缩至干。将粗产物通过制备型HPLC(洗脱液A：H2O中的0.1％TFA，和洗脱液B：ACN)纯化。将纯级分合并，并且冻干以得到呈白色固体的化合物122(33.8mg，25.9μmol，43.2％产率)。分析方法12；tR＝4.59min；[M+H]+＝1061.7,[M+2H]2+＝531.3。
根据用于化合物122(实例3.8)的程序制备示于表11的化合物。
表11：
Figure BDA0003080307340002871
Figure BDA0003080307340002881
实例3.9：3-(2-(((2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-3,6,10,15,18-五氧代-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-1-基)甲基)-5-氯苯氧基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(化合物118)的合成
Figure BDA0003080307340002882
步骤1. 3-(2-(((2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-3,6,10,15,18-五氧代-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-1-基)甲基)-5-氯苯氧基)苯甲酸(118B)
向在DCM(10mL)中的118A(514mg，0.536mmol)中滴加TFA(10mL，130mmol)，并将所得混合物在室温搅拌2h并且然后真空浓缩至干。将粗混合物冻干以得到呈白色蓬松粉末的118B(562mg，0.622mmol，116％产率)。将粗产物不经纯化而用于下一步骤。分析方法5；tR＝1.01min；[M+H]+＝902.5。
步骤2. 3-(2-(((2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-3,6,10,15,18-五氧代-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-1-基)甲基)-5-氯苯氧基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(化合物118)
向在ACN(2mL)中的118B(56mg，0.062mmol)中添加DIPEA(0.043mL，0.248mmol)和1-甲基哌啶-4-胺(14.17mg，0.124mmol)，随后添加HATU(47.2mg，0.124mmol)。将所得混合物在室温搅拌2h。将粗品用ACN(1mL)稀释，过滤，并通过HPLC(40％→80％ACN于水中，水含有0.5mM的NH4OH)纯化，在冻干后得到呈蓬松白色粉末的化合物118(30mg，0.029mmol，47.4％产率)。分析方法4；tR＝2.08min；[M+H]+＝998.9。
根据用于化合物118或中间体118B(实例3.9)的程序制备示于表12的化合物。
表12：
Figure BDA0003080307340002891
Figure BDA0003080307340002901
Figure BDA0003080307340002911
Figure BDA0003080307340002921
Figure BDA0003080307340002931
实例3.10：(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(5-(4-((2-氟乙基)氨基)环己基)-吡啶-3-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮盐酸盐(化合物36)的合成
Figure BDA0003080307340002941
步骤1.(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(5-(4-氧代环己基)吡啶-3-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮(36B)
将36A(62.1mg，0.052mmol)溶解于TFA/H2O/ACN(10:5:5)(30mL)中。将反应混合物在室温搅拌1h，并且然后真空浓缩至干。将残余物从ACN/H2O(1:1)冻干并再次溶解于TFA/H2O/ACN(50:25:25)(65mL)中。将所得混合物在室温搅拌3h，并且然后真空浓缩至干。将残余物从ACN/H2O(1:1)冻干以给出36B，将其不经纯化而用于下一步骤。分析方法10；tR＝1.30min；[M+H]+＝1031.7。
步骤2. 4.(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(5-(4-((2-氟乙基)氨基)环己基)-吡啶-3-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮盐酸盐(化合物36)
向溶解于DMF(12mL)中的粗材料(36B，以26μmol计算)的一半添加2-氟乙胺HCl(9.12mg，0.092mmol)和DIEA(0.016mL，0.092mmol)，并将所得混合物搅拌5min。然后添加NaBH(AcO)3(19.43mg，0.092mmol)，并将混合物在室温搅拌21h并且然后真空浓缩。将粗产物通过制备型反相HPLC(洗脱液A：H2O中的0.1％TFA，和洗脱液B：ACN)纯化。将纯级分合并，并冻干以产生呈三氟乙酸盐的产物。将产物在EtOAc(30mL)和5％水性NaHCO3(5mL)之间分配。将有机层用5％水性NaHCO3(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将残余物溶解于ACN/H2O(1:1)(20mL)中，并添加1M水性HCl(64μL，64μmol)在H2O(5mL)中的溶液。冻干后，获得呈白色固体的化合物36(非对映体混合物)(11.2mg，8.85μmol)。分析方法13；tR＝3.89min；[M+H]+＝1078.5。
实例3.11：3-(4-(2-(((2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-3,6,10,15,18-五氧代-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-1-基)甲基)-5-氯苯氧基)苯基)-5,6-二氢-8H-螺[咪唑并[1,2-a]吡嗪-7,1'-吡咯烷]-7-鎓氯化物盐酸盐(化合物249)的合成
Figure BDA0003080307340002951
向溶解于MeOH(5mL)中的化合物303(约96μmol)(含有硼复合物，衍生自还原烷基化步骤(实例2.1、步骤5)中使用氰基硼氢化钠)中添加10％Pd/C(102mg，96μmol)。将所得悬浮液在60℃搅拌5.5h并通过Hyflo过滤。然后将所得溶液在60℃搅拌89.5h并真空浓缩至干。将粗产物通过制备型反相HPLC(洗脱液A：H2O中的0.1％TFA，和洗脱液B：ACN)纯化。将纯级分合并，并且冻干以得到呈TFA盐的化合物249。将固体在EtOAc(30mL)和1M NaOH(2mL)之间分配。将有机层用1M NaOH(2x 2mL)和盐水(3mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物溶解于ACN/H2O(1:1)(20mL)和1M HCl(93μL)中并且然后冻干以得到呈白色固体的化合物249(23.3mg，20.42μmol，21.3％产率)，将其不经纯化而用于下一步骤。分析方法13；tR＝4.06min；[M]+＝1033.5,[M+H]2+＝517.2。
实例3.12：(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-2-(羟基甲基)-5-(甲氧基甲基)-7,13,14-三甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮(化合物11)的合成。
Figure BDA0003080307340002961
将中间体11A(0.187mmol)吸收进TBAF溶液(1M于THF中，1.9mL，1.90mmol)中。将所得混合物在室温搅拌3h。将混合物浓缩，然后经由反相色谱法(具有0.1％NH4OH的MeCN/水)直接纯化以得到126mg的白色固体。将固体通过反相HPLC(具有0.1％NH4OH的MeCN/水)进一步纯化，并将干净的级分合并、并冻干以产生化合物11(42mg，22％)。分析方法3；tR＝1.10min；[M+H]+＝1011.4。
根据用于化合物11(实例3.12)的程序制备示于表13的化合物。
表13：
Figure BDA0003080307340002962
Figure BDA0003080307340002971
Figure BDA0003080307340002981
Figure BDA0003080307340002991
实例3.13：(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-(1-羟基乙基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(羟基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮(化合物21)的合成
Figure BDA0003080307340002992
在0℃，向21A(75mg，0.066mmol)在无水DCM(3.0mL)中的溶液中滴加TFA(3mL)。将所得混合物在0℃、在氮气气氛下搅拌2h，并且然后在室温搅拌2h。将反应混合物经由旋转式蒸发器(rotovap)浓缩以除去TFA和溶剂。将所得油状物溶解于5mL的EtOAc中，用5.5％W/W NaHCO3洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并经由旋转蒸发浓缩。将所得油状物用在THF(1.975mL，1.975mmol)中的1.0M TBAF处理并在室温搅拌1h。将反应用10mL的5.5％W/WNaHCO3淬灭并用2x 10mL的EtOAc萃取。将合并的有机层通过反相HPLC(Phenomenex Gemini5μm C18，30x 100mm柱，用在水中的30％→80％ACN、仅在水中的5mM NH4OH洗脱)纯化，在冻干后得到化合物21(35.5mg，0.037mmol，55.7％产率)。分析方法5；tR＝1.16min；[M+H]+＝968.4。
实例3.14：(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)-甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基-10-(2-吗啉代乙基)十六氢苯并-[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮(化合物101)的合成。
Figure BDA0003080307340003001
向化合物109(20mg，0.019mmol)、K2CO3(5.19mg，0.038mmol)和NaI(4.22mg，0.028mmol)在MeCN(2mL，干)中的溶液中添加双(2-溴乙基)醚(4.35μL，0.028mmol)，并将所得混合物加热至85℃过夜。将反应混合物通过注射器过滤，并且然后经由反相HPLC(用在水中的60％→75％MeCN、0.1％NH4OH、10min梯度洗脱，XBridge Peptide BEH C18 5um 19x150mm)直接纯化。将干净的含有产物的级分收集并冻干以产生化合物101(2.6mg，11％)。分析方法7；tR＝0.90min；[M+H]+＝1134.7。
根据用于化合物101(实例3.14)的程序制备示于下表14的化合物。
表14：
Figure BDA0003080307340003011
Figure BDA0003080307340003021
实例3.15：(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)-甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基-10-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮(化合物296)的合成
Figure BDA0003080307340003031
步骤1.乙基4-((3-((4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基-2,6,9,12,15-五氧代二十二氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-10-基)丙基)氨基)丁酸酯(296A)
向化合物304(30mg，0.025mmol)在6mL无水ACN中的溶液中添加K2CO3(13.90mg，0.101mmol)、NaI(4.22mg，0.028mmol)、和乙基-4-溴丁酸酯(4.90mg，0.025mmol)，并将所得混合物加热至85℃过夜。然后将反应混合物通过注射器过滤，并经由反相HPLC(用在水中的60％→75％MeCN、0.1％NH4OH、10min梯度洗脱，XBridge Peptide BEH C18 5um 19x150mm)直接纯化。将干净的级分收集并冻干以产生中间体296A(10mg，27％)。分析方法7；tR＝1.30min；[M+H]+＝1193.7。
步骤2.(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基-10-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮(化合物296)
将296A(10mg，8.38μmol)溶解于甲苯(6mL)中，并将所得混合物在80℃搅拌24h。将反应混合物在减压下浓缩，并经由反相HPLC(用在水中的60％-75％MeCN、0.1％NH4OH、10min梯度洗脱，XBridge Peptide BEH C18 5μm 19x 150mm)直接纯化。将干净的级分收集并冻干以产生化合物296(1.5mg，13.5％)。分析方法3；tR＝1.08min；[M+H]+＝1145.53。
实例3.16：((4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-5,10,16-三甲基-2,6,9,12,15-五氧代二十二氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-7-基)新戊酸甲酯(化合物226)的合成
Figure BDA0003080307340003041
在0℃，向在DCM(5mL)中的化合物243(72mg，0.070mmol)中添加DMAP(1.0mg，0.8mmol)，随后添加DIPEA(0.024mL，0.140mmol)。5min后，添加在DCM(1mL)中的三甲基乙酸酐(105mg，0.56mmol)，并将所得混合物在室温搅拌48h。将反应混合物浓缩并经由反相HPLC(具有0.1％NH4OH的在水中的0％-100％MeCN)纯化以得到白色固体化合物226(44.0mg，56.7％)。分析方法6；tR＝2.64min；[M+H]+＝1105.5。
实例3.17：(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(4-((二乙基氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮(化合物120)的合成
Figure BDA0003080307340003051
向Eppendorf帽中的、吸收进DMF(0.3mL)的中间体120A(9.5mg，10.6μmol)中添加N,N-二乙基丙-2-炔-1-胺(3μL，0.022mmol)、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA，0.019M，111μL，2.11μmol)在DMF中的溶液、和碘化亚铜(I)(2.6mg，0.014mmol)。在室温，将所得混合物置于振荡器19h并且然后加载到Biotage Isolute Si-TMT柱(用MeOH洗脱)。将滤液浓缩。将粗产物通过反相HPLC(用具有0.1％TFA的ACN/水洗脱)纯化，并收集干净的级分并冻干以产生化合物120(2.0mg，19％)。分析方法4；tR＝2.20min；[M+H]+＝1010.9。
根据用于化合物120(实例3.17)的程序制备示于下表15的化合物。
表15：
Figure BDA0003080307340003052
Figure BDA0003080307340003061
实例3.18：(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮甲酸酯(化合物134)的合成
Figure BDA0003080307340003062
步骤1.N,N-二甲基丁-2-炔-1-胺(134A)
在0℃，将1-溴-2-丁炔(0.3mL，3.32mmol)滴加到二甲胺溶液(2M于THF中，4.5mL，9.00mmol)中。所得混合物经22h达到室温，然后用水淬灭，并用二乙醚分配。将双相混合物转移到分液漏斗。将各层分离，并将水层用醚(2x)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将粗产物(红色油状物)在氮气流下干燥，以提供134A(90mg，10％)，将其不经纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.18-3.14(m,2H),2.27(s,6H),1.85-1.81(m,3H)。
步骤2.(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮甲酸酯(化合物134)
将中间体120A(20mg，0.022mmol)和中间体134A(9mg，0.093mmol)吸收进在密封小瓶中的甲苯(0.1mL)并加热至100℃。5h后，添加另外的甲苯(0.1mL)。LCMS指示56h后存在13％的产物，此时将混合物用DMSO稀释，然后经由反相HPLC(用具有0.1％甲酸的ACN/水洗脱)纯化。将干净的级分收集并冻干以产生化合物134(1.3mg，4％)。分析方法4；tR＝2.83min；[M+2H]2+＝499.8。
实例3.19：(2S,5S,8S,13S,16R)-5-((1H-四唑-5-基)甲基)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮(化合物148)的合成
Figure BDA0003080307340003071
向装入148A(0.017g，0.017mmol)、ZnBr2(3.86mg，0.017mmol)、和NaN3(1.227mg，0.019mmol)的微波小瓶中添加水(0.5mL)，并将所得混合物在100℃微波加热2h。将粗反应混合物过滤。将所得固体溶解于MeOH/DMSO中，并通过反相色谱法(C18 aq柱，用ACN/水洗脱，0.1％NH4OH)纯化，在冻干后得到呈白色固体的化合物148(0.4mg，0.348μmol，2％产率)。分析方法4；tR＝1.97min；[M+H]+＝1033.4。实例3.20：(2S,5S,8S,13S,16R)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-16-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮(化合物45)的合成
Figure BDA0003080307340003081
向化合物180(30mg，0.029mmol)在THF(3mL)中的溶液中添加NH4Cl(饱和)(1mL)、锌(80mg，1.224mmol)和柠檬酸(100mg，0.520mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h并且然后用DCM稀释。用NaHCO3(饱和)将溶液的pH调节至pH 9-10。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC、使用碱性条件(具有0.1％NH4OH的在水中的0％-100％MeCN)纯化以给出呈白色固体的化合物45(5.9mg，19.0％)。分析方法4；tR＝1.85min；[M+H]+＝1014.7。
根据用于化合物45(实例3.20)的程序制备示于下表16的化合物。
表16：
Figure BDA0003080307340003082
Figure BDA0003080307340003091
Figure BDA0003080307340003101
实例3.21：叔丁基2-((2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-2,7,13,14-四甲基-3,6,10,15,18-五氧代-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-5-基)乙酸酯(化合物185)的合成
Figure BDA0003080307340003102
步骤1. 2-氯三苯甲基树脂结合的-5S,8S,13S,16R)-16-苄基-5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-8-(4-氯苄基)-1-(9H-芴-9-基)-7,13,14-三甲基-3,6,10,15-四氧代-2-氧杂-4,7,11,14-四氮杂十八烷-18-酸(38B)
向在DMF(10mL)中的7I树脂(0.779mg，1.0mmol)中添加Fmoc-L-天冬氨酸β-叔丁基酯(0.823g，2.0mmol)、DIPEA(0.7mL，4.0mmol)和HATU(0.760g，2.0mmol)的预混合溶液，并将所得混合物在室温振荡18h。将树脂过滤，用DMF(2x 20mL)和DCM(2x 20mL)洗涤并在真空下干燥。将树脂38B(1.75g，粗品)不经纯化而带至下一步骤。
步骤2. 2-氯三苯甲基树脂结合的-(6S,9S,14S,17R)-6-氨基-17-苄基-9-(4-氯苄基)-2,2,8,14,15-五甲基-4,7,11,16-四氧代-3-氧杂-8,12,15-三氮杂十九烷-19-酸(38C)
向38B(1.75g，1.0mmol)中添加在DMF(10mL)中的20％4-甲基哌啶，并将所得混合物在室温振荡2h。然后将树脂过滤，用DMF(2x 10mL)和DCM(2x 10mL)洗涤并在真空下干燥。将树脂38C(1.75g，粗品)不经纯化而带至下一步骤。
步骤3. 2-氯三苯甲基树脂结合的-(5S,8S,11S,16S,19R)-19-苄基-8-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-11-(4-氯苄基)-1-(9H-芴-9-基)-5,10,16,17-四甲基-3,6,9,13,18-五氧代-2-氧杂-4,7,10,14,17-五氮杂二十一烷-21-酸(38D)
向在DMF(10mL)中的38C(1.75g，1.0mmol)中添加Fmoc-丙氨酸-OH(0.623g，2.0mmol)、DIPEA(0.699mL，4.0mmol)和HATU(0.760g，2.0mmol)的预混合溶液，并将所得混合物在室温振荡18h。然后将树脂过滤，用DMF(2x 20mL)和DCM(2x 20mL)洗涤，并在真空下干燥。将树脂38D(1.75g，粗品)不经纯化而带至下一步骤。
步骤4. 2-氯三苯甲基树脂结合的-(6S,9S,14S,17R)-6-((S)-2-氨基丙酰胺基)-17-苄基-9-(4-氯苄基)-2,2,8,14,15-五甲基-4,7,11,16-四氧代-3-氧杂-8,12,15-三氮杂十九烷-19-酸(38E)
向38D(1.75g，1.0mmol)中添加在DMF(10mL)中的20％4-甲基哌啶，并将所得混合物在室温振荡2h。然后将树脂过滤，用DMF(2x 10mL)和DCM(2x 10mL)洗涤，并在真空下干燥。将树脂38E(1.75g，粗品)不经纯化而带至下一步骤。
步骤5.(6S,9S,14S,17R)-6-((S)-2-氨基丙酰胺基)-17-苄基-9-(4-氯苄基)-2,2,8,14,15-五甲基-4,7,11,16-四氧代-3-氧杂-8,12,15-三氮杂十九烷-19-酸(38F)
通过在室温在注射器式滤器中与20mL的20％HFIP/DCM振荡20min来裂解38E(1.75g，1.0mmol)。将树脂过滤，并收集滤液。将两个步骤再重复三遍，以确保将所有产物从树脂上裂解下来。将合并的滤液浓缩以提供粗油状物，将其经由反相色谱法(用具有0.1％NH4OH的0％-100％MeCN/水洗脱)纯化以得到呈白色固体的38F(526mg，74％)。分析方法1；tR＝1.14min；[M+H]+＝730.4。
步骤6.(3S,6S,9S,14S,17R)-17-苄基-6-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苯基)-9-(4-氯苄基)-3,8,14,15-四甲基-4,7,11,16-四氧代-2,5,8,12,15-五氮杂十九烷-19-酸(38G)
向在小瓶中的中间体5E(185mg，0.5mmol)中添加38F(366mg，0.5mmol)在DCM(16mL)中的溶液，随后添加AcOH(0.086mL，1.5mmol)，并将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩至干并添加MeOH(8mL)。将该混合物冷却至0℃，一次性添加NaBH4(95mg，2.51mmol)。将所得混合物在冰浴中搅拌30min并且然后用水(0.5mL)和乙酸(0.086mL，1.504mmol)淬灭，加温至室温，并通过反相色谱法、使用C18柱(用具有0.1％TFA梯度的0％-100％ACN/水洗脱)直接纯化。这提供了呈白色固体的38G(576mg，96％)。分析方法1；tR＝1.12min；[M+H]+＝1084.1。
步骤7.叔丁基2-((2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-2,7,13,14-四甲基-3,6,10,15,18-五氧代-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-5-基)乙酸酯(化合物185)
在室温，向中间体38G(576mg，0.48mmol)在DCM(260mL)中的混合物中添加HOAt(164mg，1.20mmol)和HATU(457mg，1.20mmol)，随后添加2,6-二甲基吡啶(0.840mL，7.21mmol)，并将所得混合物加热至45℃过夜。然后将反应混合物浓缩以得到粗油状物，将其通过反相柱色谱法、使用C18柱(用0％-100％ACN/水0.1％NH4OH洗脱)直接纯化。这提供了呈白色固体的化合物185(233mg，46％)。分析方法6；tR＝2.37min；[M+H]+＝1065.48。
实例4：结构单元A(BB A)-琥珀酸酯
实例4.1：(R)-2-苄基-4-(叔丁氧基)-4-氧代丁酸(A1)的合成
Figure BDA0003080307340003131
步骤1.(S)-4-苄基-3-(3-苯基丙酰基)噁唑烷-2-酮(A1-1)
经30分钟的时间段在-78℃向(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮(500g，2.821mol)在THF(9L)中的冷的搅拌溶液中缓慢添加正丁基锂(2.5M于己烷中)(1.24L，3.103mol)，并将所得混合物在-78℃搅拌30分钟。然后经1h的时间段在-78℃至-60℃缓慢添加3-苯基丙酰氯(571g，3.38mol)在THF(1L)中的溶液，并将反应混合物缓慢加温至室温持续2h。将反应混合物冷却至0℃，用饱和NH4Cl(500mL)淬灭并用二氯甲烷(2x 1.5L)萃取。将合并的有机层用0.5N NaOH(1L)和盐水(1L)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗A1-1与石油醚(5L)一起研磨1h。将固体产物过滤，用石油醚(500mL)洗涤，并在真空下干燥以得到呈灰白色固体的化合物A1-1(815g，93％)。分析方法7；tR＝1.53min；[M+H]+＝310.2。
步骤2.(R)-叔丁基3-苄基-4-((S)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-4-氧代丁酸酯(A1-2)
经30分钟的时间段在-78℃向A1-1(500g，1.616mol)在THF(7L)中的冷的搅拌溶液中缓慢添加在THF(1.94L，1.939mol)中的1.0MNaHMDS。将所得混合物在-78℃搅拌1h，并且然后经30min的时间段在-78℃滴加叔丁基-2-溴乙酸酯(472.8g，2.424mol)在THF(500mL)中的溶液。将混合物搅拌2h，然后用饱和NH4Cl(500mL)淬灭，并用乙酸乙酯(2x 1.5L)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(2L)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗材料与甲醇(800mL)一起研磨1h，然后将固体产物过滤、用甲醇(200mL)洗涤并在真空下干燥以得到呈灰白色固体的化合物A1-2(410g，60％)。分析方法7；tR＝1.78min；[M-tBu]+＝368.3。
步骤3.(R)-2-苄基-4-(叔丁氧基)-4-氧代丁酸(A1)
在0℃-5℃，向A1-2(250g，0.59mol)在THF(9L)中的冷的搅拌溶液中添加30％H2O2(267mL，2.37mol)，并将反应在相同温度搅拌30min。然后在0℃-5℃，将LiOH.H2O(49.5g，1.18mol)在水(3L)中的溶液添加到上述反应混合物中，并将混合物搅拌1h。将反应混合物用饱和亚硫酸钠(1.6L)和饱和碳酸氢钠(1.6L)淬灭。然后将溶剂在减压下浓缩，用水(3L)稀释并用DCM(2x 1L)洗涤以除去杂质。然后将水层冷却至5℃并用6M HCl(1L)酸化至pH约1.5。将产物用乙酸乙酯(3x 1L)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(1L)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩以得到呈油状物的化合物A1(125g，82％)。分析方法7；tR＝1.78min；[M-H]-＝263.5。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ1.42(s,9H),2.36(dd,J＝16.93,4.58Hz,1H),2.48-2.62(m,1H),2.71-2.83(m,1H),3.00-3.18(m,2H),7.12-7.35(m,6H)。
根据用于A1(实例4.1)、A8(实例4.4)、A8-3(实例4.4、步骤1-3)、A26(实例4.5)的程序制备示于下表17的琥珀酸酯结构单元。
表17：琥珀酸酯-结构单元A
Figure BDA0003080307340003151
Figure BDA0003080307340003161
Figure BDA0003080307340003171
Figure BDA0003080307340003181
Figure BDA0003080307340003191
实例4.2：(S)-4-苄基-3-(3-(吡啶-3-基)丙酰基)噁唑烷-2-酮(A2-1)的合成
Figure BDA0003080307340003192
向3-(吡啶-3-基)丙酸(7.56g，50mmol)、(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮(8.86g，50.0mmol)和DMAP(1.833g，15.0mmol)中添加DCM(150mL)。将所得混合物在室温搅拌20min并且然后冷却至0℃。酸没有很大程度地溶解。在0℃滴加DIC(10.91mL，70.0mmol)在DCM(10mL)中的溶液。酸仍仅部分溶解。然后添加DMF(75mL)，并将所得混合物搅拌20.5h(使其加温至室温)。将溶液真空浓缩至干，并将残余物悬浮于DCM中。将悬浮液过滤，并将残余物用DCM洗涤。将滤液真空浓缩至干，并将粗产物通过硅胶快速色谱法(洗脱液A：庚烷/DIEA(98:2)，洗脱液B：EtOAc/DIEA(98:2))纯化。将纯级分合并，并真空浓缩至干。将所得残余物溶解于甲苯中，并将溶液真空浓缩至干两次。获得呈油状物和晶体的混合物的A2-1(11.563g，37.3mmol，74.5％产率)。分析方法10；tR＝0.77min；[M+H]+＝311.1。
根据用于A2-1(实例4.2)的程序，从可商购的羧酸或A4-2(实例4.3)制备示于表18的中间体。
表18：
Figure BDA0003080307340003201
实例4.3：3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(A4-2)的合成
Figure BDA0003080307340003202
步骤1.丁基3-(1H-吡唑-1-基)丙酸酯(A4-1)
将DBU(0.277mL，1.836mmol)添加到装入磁力搅拌棒的小瓶中的吡唑(250mg，3.67mmol)和丙烯酸丁酯(789mL，5.51mmol)在MeCN(3.6mL)中的溶液中。将反应在室温进行过夜，然后通过LCMS观察到对应于所需产物[M+1]+的峰。将反应真空浓缩以提供浅黄色油状物。将粗油状物通过硅胶快速色谱法(40g柱，液体加载(于DCM中)，用0％-15％-100％EtOAc:庚烷洗脱)纯化以提供呈无色油状物的A4-1(723mg，100％)。分析方法7；tR＝0.85min；[M+H]+＝197.3。
步骤2. 3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(A4-2)
将LiOH(106mg，4.42mmol)添加到装入磁力搅拌棒的圆底烧瓶中A4-1(723mg，3.68mmol)在THF(7.675mL)和H2O(1.535mL)中的混合物中的溶液中。将反应在室温搅拌过夜。将反应混合物用10mL的甲醇稀释、并用10mL的2N NaOH溶液处理、并在室温搅拌1.5h，然后LCMS显示起始材料已完全消耗。将粗产物用1N HCl酸化并经由旋转蒸发浓缩以得到呈白色粉末的A4-2(与NaCl盐混合)。分析方法5；tR＝0.15min；[M-H]-＝139.2。
实例4.4：(R)-2-(4-(叔丁氧基)-2-羧基-4-氧代丁基)-5-氟吡啶1-氧化物(A8)的合成
Figure BDA0003080307340003211
步骤1.(R)-叔丁基4-(4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-4-氧代丁酸酯(A8-1)
向含有在用冰浴冷却的DCM(100mL)中的4-(叔丁氧基)-4-氧代丁酸(5g，28.7mmol)、(R)-4-苄基噁唑烷-2-酮(6.61g，37.3mmol)和DMAP(0.351g，2.87mmol)的200mL圆底烧瓶中一次性添加DCC(7.7g，37.3mmol)。将所得冷却的混合物搅拌15min，然后加温至室温并搅拌过夜以得到黄色浆料混合物。将反应混合物用DCM通过
Figure BDA0003080307340003221
垫过滤，并将滤液浓缩。将粗产物通过硅胶柱(用在DCM中的0％→10％EtOAc洗脱)纯化以得到呈无色固体的所需产物A8-1(6.82g，71％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.36(dd,J＝8.0,6.4Hz,2H),7.33-7.30(m,1H),7.26-7.19(m,2H),4.79-4.64(m,1H),4.32-4.11(m,2H),3.31(dd,J＝13.4,3.3Hz,1H),3.23(t,J＝6.4Hz,2H),2.80(dd,J＝13.4,9.6Hz,1H),2.65(q,J＝6.2Hz,2H),1.49(s,9H)。
步骤2.(R)-叔丁基4-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-氧代丁酸酯(A8-2)
在-78℃，向A8-1(2g，6.00mmol)在THF(50mL)中的溶液中滴加NaHMDS(1M于THF中)(7.20mL，7.20mmol)。将所得混合物在-78℃搅拌40min并且然后滴加2-(溴甲基)-5-氟吡啶(1.3g，6.84mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌16h，然后用NH4Cl(饱和)淬灭，并用EtOAc和H2O稀释。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱法(用在庚烷中的0％→40％EtOAc洗脱)纯化以得到呈粘稠油状物的A8-2(1.6g，60％)。分析方法7；tR＝0.94min；[M+H]+＝443.3。
步骤3.(R)-4-(叔丁氧基)-2-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-氧代丁酸(A-8-3)
根据用于实例4.1、步骤3的程序，起始于A8-2(1.6g，3.62mmol)制备A8-3(1.6g，3.62mmol)。分析方法5；tR＝0.43min；[M+H]+＝284.3。步骤4.(R)-4-叔丁基1-甲基2-((5-氟吡啶-2-基)甲基)琥珀酸酯(A8-4)
在0℃，向(R)-4-(叔丁氧基)-2-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-氧代丁酸A8-3(402mg，1.419mmol)在12mL干MeOH中的溶液中滴加TMSCH2N2(2M于己烷中，3.4mL，7.0mmol)。将所得混合物在室温搅拌2h，并且然后用1mL的乙酸淬灭。将反应混合物用饱和NaHCO3稀释并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供A8-4(422mg，100％)，将其不经纯化而用于下一步骤。
步骤5.(R)-2-(4-(叔丁氧基)-2-(甲氧基羰基)-4-氧代丁基)-5-氟吡啶1-氧化物(A8-5)
在0℃，向A8-4(422mg，1.419mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加mCPBA(636mg，2.84mmol)。将反应在0℃搅拌1h并且然后加温至室温再持续1h。将反应用饱和NaHCO3淬灭并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法(0％-100％EtOAc/庚烷)纯化以得到呈淡黄色油状物的A8-5(381mg，86％)。分析方法7；tR＝0.78min；[M+H]+＝315.0。
步骤6.(R)-2-(4-(叔丁氧基)-2-羧基-4-氧代丁基)-5-氟吡啶1-氧化物、(R)-2-(2,3-二羧基丙基)-5-氟吡啶1-氧化物(A8)
向A8-5(381mg，1.216mmol)在THF(9mL)和ACN(3.00mL)中的溶液中添加1N LiOH水溶液(4mL，4.00mmol)。将反应在室温搅拌1h并且然后在减压下浓缩。将所得残余物用HCl(4M水溶液)酸化并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物A8(364mg，100％)不经纯化而使用。分析方法7；tR＝0.66min；[M+H]+＝300.1。
实例4.5：2-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-甲氧基-4-氧代丁酸(A26)的合成
Figure BDA0003080307340003241
步骤1.(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(A26-1)
向1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(1.84g，11.35mmol)在THF(34mL)中的溶液中添加1M BH3.THF(34.1mL，34.1mmol)。将反应在室温搅拌17h，然后在50℃搅拌5h。添加另外的1M BH3.THF(5.68mL，5.68mmol)并在50℃继续搅拌4h，并且然后在室温搅拌63h。将反应通过添加H2O(5mL)淬灭。真空除去THF，并将所得残余物在EtOAc(50mL)以及5％水性NaHCO3(25mL)和1M NaOH(10mL)的混合物之间分配。将有机层用1M NaOH(5mL)洗涤，并将合并的水层用EtOAc(2x 20mL)洗涤。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干以得到呈无色油状物的A26-1(约11.35mmol)。将粗产物不经纯化而用于下一步骤。分析方法11；tR＝0.63min；[M+H]+＝149.0。
步骤2. 3-(溴甲基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑(A26-2)
向A26-1(11.35mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加PBr3(2.141mL，22.70mmol)。将反应在室温搅拌19h，用DCM(30mL)稀释，并冷却至0℃。添加4M NaOH(28.4mL，114mmol)，并将各层分离。将水层用DCM(1x 20mL)洗涤。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将所得残余物溶解于DCM中并通过硅胶过滤。将滤液溶液真空浓缩至干(40℃，约300毫巴)，并将粗产物通过硅胶快速色谱法(洗脱液A：环己烷；洗脱液B：DCM)纯化。将纯级分合并，并真空浓缩至干(40℃，约100毫巴)以得到呈无色油状物的A26-2(1.45g，6.87mmol，2步产率60.5％)。分析方法10；tR＝0.79min；1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ7.80(d,J＝2.7Hz,1H),7.17(t,J＝60.6Hz,1H),6.54(d,J＝2.6Hz,1H),4.49(s,2H)。
步骤3. 5-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(A26-3)
向米氏酸(2.322g，16.11mmol)和K2CO3(2.227g，16.11mmol)中添加DMA(15mL)，并将所得混合物在室温搅拌5min。添加A26-2(0.680g，3.22mmol)在DMA(2mL)中的溶液，并将反应在室温搅拌14.5h，并且然后在EtOAc(100mL)和1M水性HCl(50mL)之间分配。将有机层用5％水性KHSO4(15mL)洗涤，并将合并的水层用EtOAc(30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过硅胶快速色谱法(用在庚烷中的0％-100％EtOAc洗脱)纯化。获得呈无色油状物的A26-3(假定为3.22mmol)，并且将其不经纯化而用于下一步骤。分析方法10；tR＝0.71min；[M+H]+＝275.1。
步骤4.甲基2-(5-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二噁烷-5-基)乙酸酯(A26-4)
向溶解于DMA(15mL)中的A26-3(3.22mmol)中添加K2CO3(1.334g，9.65mmol)和甲基2-溴乙酸酯(0.889mL，9.65mmol)，并将所得悬浮液在室温搅拌3h 20min。添加另外的K2CO3(1.334g，9.65mmol)和甲基2-溴乙酸酯(0.889mL，9.65mmol)，并将所得混合物在室温搅拌15h。将反应在EtOAc(60mL)和H2O(15mL)之间分配。将有机层用5％水性NaHCO3(3x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干以得到呈微黄色油状物/蜡状物的A26-4(假定为3.22mmol)。将粗产物不经纯化而用于下一步骤。分析方法10；tR＝0.87min；[M+H]+＝347.2。
步骤5. 2-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-甲氧基-4-氧代丁酸(A26)
将A26-4(3.22mmol)溶解于TFA(12mL)中。将溶液在50℃搅拌90min，添加H2O(2mL)，并将反应真空浓缩至干。将粗产物通过快速色谱法经Polygoprep 60-50C18(洗脱液A：H2O中的0.1％TFA，和洗脱液B：ACN)纯化。将纯级分合并，并真空除去ACN。将产物用EtOAc(5x 50mL)萃取，并将有机层浓缩至干以得到呈淡黄色油状物的A26(511mg，1.949mmol，3步产率60.5％)。分析方法10；tR＝0.61min；[M+H]+＝263.1。
实例4.6：2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基甲基)-4-(叔丁氧基)-4-氧代丁酸(A27)的合成
Figure BDA0003080307340003261
步骤1.二苄基2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基甲基)丙二酸酯(A27-1)
在0℃，向在THF(23mL)中搅拌的苄基丙二酸酯(3574mg，12.57mmol)中分两批添加氢化钠(503mg，12.57mmol，60％于矿物油中)。将反应混合物在室温搅拌20min，并且然后在0℃添加在THF(3mL)和DMF(19mL)中的1-(溴甲基)双环[1.1.1.]戊烷(964mg，5.99mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30min并且然后加温至70℃并搅拌7h。通过GC监测反应的进程。将反应混合物用TBME(100mL)稀释并用20mL的10％柠檬酸水溶液酸化。将水溶液用TBME(100mL)洗涤。将合并的有机相用20mL 10％柠檬酸、5％水性NaHCO3(50mL x 2)和盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将粗产物经由正相色谱法(使用硅胶(100-200目)，用在庚烷中的5％→20％乙酸乙酯洗脱)纯化以得到呈澄清油状物的化合物A27-1(1220mg，53％)。分析方法10；tR＝1.46min；[M+H]+＝365.3。
步骤2. 2,2-二苄基1-叔丁基3-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)丙烷-1,2,2-三甲酸酯(A27-2)
在室温，将A27-1(1220mg，3.35mmol)溶解于THF(16mL)中并将所得溶液冷却至约4℃(冰浴冷却)。然后小心地添加NaH(170mg，4.25mmol；60％于矿物油中)。除去冷却浴，并将混合物在室温搅拌20分钟。然后将混合物用DMF(w8 mL)稀释，并添加在THF(4mL)中的叔丁基2-碘乙酸酯(1200mg，4.71mmol)。将所得混合物在60℃搅拌，并在10分钟后形成粘稠悬浮液。将混合物用2mL THF稀释并且然后在60℃搅拌2小时。通过LCMS监测反应的进程。将混合物冷却至室温，用TBME稀释，并用5％水性柠檬酸洗涤两次和用5％水性NaHCO3洗涤一次。将合并的水相用TBME萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将粗化合物经由正相色谱法(使用硅胶(100-200目)柱色谱法，用在庚烷中的5％-20％乙酸乙酯(作为溶剂)洗脱)纯化以得到呈澄清油状物的化合物A27-2(1400mg，83％)。分析方法10；tR＝1.58min；[M+H]+＝479.4。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.20-7.31(m,10H),5.06-5.10(s,4H),3.02(s,2H),2.35(s,1H),2.25(s,2H),1.65(s,6H),1.47(s,9H)。
步骤3. 2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基甲基)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)丙二酸(A27-3)
向溶解于EtOAc(60mL)中的A27-2(1000mg，2.09mmol)中添加Pd/C(100mg，5％湿基)，并将所得混合物在室温在氢气气氛(气囊)下搅拌2小时。然后将反应混合物通过
Figure BDA0003080307340003271
垫过滤，并将滤液浓缩至干以得到呈白色固体的化合物A27-3(598mg，96％)，将其不经纯化原样用于下一反应。MS(流动注射)[M-H]-＝297.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.20-12.80(bs,2H),2.82(s,2H),2.40(s,1H),2.06(s,2H),1.68(s,6H),1.38(s,9H)。
步骤4. 2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基甲基)-4-(叔丁氧基)-4-氧代丁酸(A27)
将A27-3(590mg，2.09mmol)溶解于吡啶(20mL)中。将所得溶液在95℃搅拌4小时并且然后蒸发至干(50℃，0.1毫巴)。将粗产物稀释于TBME中并用5％柠檬酸水溶液洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干以得到化合物A27(508mg，99％)。MS(流动注射)[M-H]-＝253.3。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ2.88-2.76(m,1H),2.60(dd,J＝16.4,9.0Hz,1H),2.44(s,1H),2.44-2.36(m,1H),1.87(dd,J＝14.4,7.1Hz,1H),1.72(s,6H),1.64(dd,J＝14.4,6.2Hz,1H),1.44(s,9H)。
实例4.7：4-甲氧基-4-氧代-2-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)丁酸(A28)
Figure BDA0003080307340003281
步骤1. 1-叔丁基4-甲基2-亚甲基琥珀酸酯(A28-1)
根据PCT国际申请2006/074940(2006年7月20日)中的程序，起始于4-甲氧基-2-亚甲基-4-氧代丁酸(1g，6.4mmol)制备标题化合物以得到A28-1(604mg，43％)。将粗材料不经纯化而带至下一步骤。
步骤2. 1-叔丁基4-甲基2-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)琥珀酸酯(A28-2)
向含有A28-1(320mg，1.60mmol)和吡啶-2(1H)-酮(152mg，1.60mmol)的烧瓶中添加DMF(1.1mL)，并将所得混合物在室温搅拌直到所有固体溶解，以给出澄清溶液。然后滴加DBU(0.241mL，1.60mmol)，并将所得混合物搅拌过夜。将反应混合物吸收进EtOAc中并用盐水(3x)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到粗油状物。将粗产物经正相色谱法、使用硅胶柱(用0％-10％DCM/MeOH洗脱)，以得到A28-2(424mg，82％)。分析方法7；tR＝0.75min；[M+H]+＝295.8。
步骤3. 4-甲氧基-4-氧代-2-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)丁酸(A28)
在N2下，向在DCM(2mL)中的A28-2(424mg，1.44mmol)中添加TFA(2mL)，并将所得混合物搅拌2h并且然后在真空下浓缩以得到A28(343mg，粗品)。分析方法7；tR＝0.45min；[M+H]+＝240.2。
实例5：结构单元B(BB B)-D
实例5.1：叔丁基((1S,2S)-2-(甲基氨基)环己基)氨基甲酸酯(B1)的合成
Figure BDA0003080307340003291
步骤1.N-((1S,2S)-2-氨基环己基)-4-硝基苯磺酰胺(B1-1)
在0℃，将4-硝基苯磺酰氯(23.29g，105mmol)添加到(1S,2S)-(+)-1,2-二氨基环己烷(12g，105mmol)和三乙胺(21.97mL，158mmol)在DCM(200mL)中的溶液中并在相同温度搅拌30min。将反应缓慢加温至室温并搅拌16h。通过TLC(在石油醚中的80％乙酸乙酯)监测反应的进程。将反应混合物浓缩并用水稀释，并且沉淀出固体。将沉淀物过滤，并用过量的水和EtOAc洗涤并在真空下干燥以得到呈白色固体的化合物B1-1(17.66g，56％)。分析方法7；tR＝0.74min；[M+H]+＝300.2。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.33-8.31(d,J＝8.8Hz,2H),8.05-8.02(d,J＝8.8Hz,2H),6.19-6.18(d,J＝4.8Hz,1H),4.40-4.38(d,J＝7.6Hz,1H),3.35-3.33(d,J＝10.4Hz,1H),2.97-2.91(m,1H),2.01-1.93(m,2H),1.73-1.68(m,2H),1.67-1.65(d,J＝6.8Hz,1H),1.52-1.47(m,9H),1.29-1.16(m,4H)。
步骤2.叔丁基((1S,2S)-2-((4-硝基苯基)磺酰胺基)环己基)氨基甲酸酯(B1-2)
将Boc-酸酐(13.70mL，59.0mmol)添加到化合物B1-1(17.66g，59.0mmol)在DCM(200mL)中的搅拌溶液中并搅拌3h。通过TLC(在石油醚中的50％乙酸乙酯)监测反应的进程。将反应混合物在减压下浓缩以得到呈白色固体的化合物B1-2(23.5g，100％)。分析方法7；tR＝1.14min；[M-Boc+H]+＝299.9。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.33-8.31(d,J＝9.2Hz,2H),8.04-8.02(d,J＝8.8Hz,2H),6.17-6.16(d,J＝4.8Hz,1H),4.38-4.36(d,J＝7.2Hz,1H),3.35-3.32(m,1H),2.96-2.91(m,1H),2.02-1.92(m,2H),1.73-1.65(m,2H),1.52-1.46(m,6H),1.36-1.27(m,9H),1.28-1.21(m,4H)。
步骤3.叔丁基((1S,2S)-2-((N-甲基-4-硝基苯基)磺酰胺基)环己基)氨基甲酸酯(B1-3)
将甲基碘(18.19mL，294mmol)添加到化合物B1-2(23.5g，58.8mmol)和Cs2CO3(47.9g，147mmol)在DMF(200mL)中的搅拌溶液中并在相同温度搅拌3h。通过TLC(在石油醚中的40％乙酸乙酯)监测反应的进程。将反应混合物用水(300mL)稀释并用乙酸乙酯(300mL)萃取。将有机层用水和盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。将有机层在减压下浓缩以得到粗化合物。将粗化合物经由正相色谱法(使用硅胶(100-200目)柱色谱法，用在石油醚中的0％→30％乙酸乙酯(作为溶剂)洗脱)纯化以得到呈白色固体的化合物B1-3(21.1g，89％)。分析方法7；tR＝1.22min；[M-Boc]+＝313.9。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.36-8.35(d,J＝6.8Hz,2H),8.00-7.97(d,J＝8.8Hz,2H),4.48(s,1H),4.14-4.09(m,1H),3.56-3.54(d,J＝6.4Hz,2H),2.88(s,3H),2.12-2.10(m,1H),2.04(s,1H),1.72-1.70(d,J＝7.6Hz,2H),1.41(s,9H),1.27-1.23(m,4H)。
步骤4.叔丁基((1S,2S)-2-(甲基氨基)环己基)氨基甲酸酯(B1)。
将在DMF:MeOH(1:1，12mL)的混合物中的化合物B1-3(1.55g，3.75mmol)、Cs2CO3(8.55g，26.2mmol)和2-巯基乙酸(1.524mL，14.99mmol)的混合物在室温搅拌1h。通过TLC(在DCM中的10％MeOH)监测反应的进程。将反应混合物用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将有机层在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物经由正相色谱法通过硅胶(100-200目)柱色谱法(用在DCM中的0％→5％MeOH(作为洗脱液)洗脱)纯化以得到浅黄色固体B1(860mg，100％)。分析方法7；tR＝0.75min；[M+H]+＝229.3。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ6.26-6.18(m,1H),3.08-3.06(m,1H),2.35(s,3H),2.15-2.12(m,1H),1.93-1.86(m,1H),1.77(m,1H),1.61-1.58(m,2H),1.37(s,9H),1.23-0.96(m,5H)。
实例5.2：(S)-N-(2-(甲基氨基)丙基)-4-硝基苯磺酰胺(B4)的合成
Figure BDA0003080307340003311
步骤1.叔丁基(S)-(1-氨基-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(B4-1)
在0℃，向N-Me-Boc-Ala-OH(1000.0g，4.92mol)在THF(6L)中的搅拌溶液中添加DIEA(3179.0g，24.6mol)。5min后，一次性添加HATU(2058.0g，294mmol)并在相同温度继续搅拌15min。然后添加固体氯化铵(1316.0g，24.6mol)，并将混合物在室温搅拌过夜。形成大量沉淀物，将其通过一次性筛板(frit)过滤，用THF洗涤多次，直到大部分固体溶解。将滤液在减压下蒸发以得到粗产物。将粗物质用水(2L)稀释并通过石油醚(2X 2.5L)萃取以除去非极性杂质。然后将水部分用在石油醚中的40％EtOAc萃取数次。然后将所有有机部分合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发以得到化合物B4-1(650.0g，65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.70–7.47(m,2H),4.48–4.49(m,1H),4.11–4.82(m,1H),3.08(s,1H),2.72(s,3H),1.39(br.s.,9H),1.18–1.29(m,3H),1.11(s,1H)。
步骤2.叔丁基(S)-(1-氨基丙-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(B4-2)
在氩气下，向B4-1(100g，0.49mol)在1,4-二噁烷(500mL)中的搅拌溶液中添加NaBH4(56.4g，1.48mol)。将在二噁烷(200mL)中的乙酸(90mL)滴加到混合物中，以用附有通风孔的鼓泡器保持柔和的泡腾。酸完全添加后，附接回流冷凝器，并将混合物加热至110℃持续4h。趁热除去混合物，并达到室温。将反应物质通过冰淬灭并用2N HCl酸化。将溶液用EtOAc萃取，并用50％NaOH将水性部分碱化至pH 13-14。然后将溶液用二乙醚萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发以得到粗黄色油状物B4-2(55.3g，59％)。将粗化合物不经纯化而用于下一步骤。
步骤3.叔丁基(S)-甲基(1-((4-硝基苯基)磺酰胺基)丙-2-基)氨基甲酸酯(B4-3)
在0℃，向粗B4-2(300.0g，1.59mol)在
Figure BDA0003080307340003321
(1500mL)中的搅拌溶液中添加NaHCO3(406.9g，4.78mol)，随后添加对硝基苯磺酰氯(388.9g，1.75mol)。将混合物在室温搅拌2h。将反应溶液用冰水(2000mL)缓慢淬灭并搅拌2h直到形成白色沉淀物。将固体过滤，用水和石油醚洗涤并在真空下干燥以给出淡黄色固体的粗B4-3(451.2g，75％)。将粗化合物不经纯化而用于下一步骤。
步骤4.(S)-N-(2-(甲基氨基)丙基)-4-硝基苯磺酰胺(B4)
向粗化合物B4-3(450.0g，1.2mol)在1,4-二噁烷(2000mL)中的搅拌溶液中添加HCl(4M于1,4-二噁烷中，2000mL)，并将反应混合物在室温搅拌4h。在反应期间沉淀出固体，将其过滤，用二乙醚洗涤并在真空下干燥以得到呈HCl盐的胺。将粗固体物质用正戊烷洗涤数次，并最后干燥以得到呈白色固体的纯化合物B4(264.3g，80％)。分析方法7；tR＝0.69min；[M+H]+＝274.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.18(d,J＝6.57Hz,3H)2.47–2.55(m,4H)2.89–3.13(m,2H)3.14–3.26(m,1H)8.03–8.16(m,2H)8.37–8.52(m,2H)。
根据用于B1(实例5.1)、B4(实例5.2)、和B4-2(实例5.2、步骤1-2)的程序制备示于下表19的二胺结构单元。
表19：
Figure BDA0003080307340003331
Figure BDA0003080307340003341
Figure BDA0003080307340003351
实例5.2：(S)-N-(2-(甲基氨基)丙基)-4-硝基苯磺酰胺(B4)的合成
Figure BDA0003080307340003352
步骤1.叔丁基(S)-(1-氨基-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(B4-1)
在0℃，向N-Me-Boc-Ala-OH(1000.0g，4.92mol)在THF(6L)中的搅拌溶液中添加DIEA(3179.0g，24.6mol)。5min后，一次性添加HATU(2058.0g，294mmol)并在0℃继续搅拌15min。然后添加固体氯化铵(1316.0g，24.6mol)，并将混合物在室温搅拌过夜。形成大量沉淀物，将其通过一次性筛板(frit)过滤，用THF洗涤多次，直到大部分固体溶解。将滤液在减压下蒸发以提供粗产物。将水(2L)添加到粗产物中，并将水层通过石油醚(2X 2.5L)萃取以除去非极性杂质。然后将水层用在石油醚中的40％EtOAc萃取数次。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发以提供化合物B4-1(650.0g，65％)，将其不经纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.70–7.47(m,2H),4.48–4.49(m,1H),4.11–4.82(m,1H),3.08(s,1H),2.72(s,3H),1.39(br.s.,9H),1.18–1.29(m,3H),1.11(s,1H)。
步骤2.叔丁基(S)-(1-氨基丙-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(B4-2)
在氩气气氛下，向B4-1(100g，0.49mol)在1,4-二噁烷(500mL)中的搅拌溶液中添加NaBH4(56.4g，1.48mol)。将在二噁烷(200mL)中的乙酸(90mL)滴加到混合物中，以用带有附接至反应混合物的通风孔的鼓泡器保持柔和的泡腾。酸完全添加后，附接回流冷凝器，并将所得混合物加热至110℃持续4h。趁热除去反应混合物，加温至室温，并且然后用冰淬灭并用2N HCl酸化。将混合物用EtOAc萃取，并用50％NaOH将水相碱化至pH 13-14。然后将碱化的水层用二乙醚萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发以得到呈粗黄色油状物的B4-2(55.3g，59％)，将其不经纯化而用于下一步骤。
步骤3.叔丁基(S)-甲基(1-((4-硝基苯基)磺酰胺基)丙-2-基)氨基甲酸酯(B4-3)
在0℃，向粗B4-2(300.0g，1.59mol)在
Figure BDA0003080307340003361
(1500mL)中的搅拌溶液中添加NaHCO3(406.9g，4.78mol)，随后添加对硝基苯磺酰氯(388.9g，1.75mol)。将混合物在室温搅拌2h。将反应溶液用冰水(2000mL)缓慢淬灭并搅拌2h直到形成白色沉淀物。将固体过滤，用水和石油醚洗涤并在真空下干燥以给出淡黄色固体的粗B4-3(451.2g，75％)。将粗化合物不经纯化而用于下一步骤。
步骤4.(S)-N-(2-(甲基氨基)丙基)-4-硝基苯磺酰胺(B4)
向B4-3(450.0g，1.2mol)在1,4-二噁烷(2000mL)中的搅拌溶液中添加HCl(4M于1,4-二噁烷中，2000mL)，并将所得混合物在室温搅拌4h。将在反应期间沉淀出的固体过滤，用二乙醚洗涤，并在真空下干燥以得到呈HCl盐的胺。将粗产物用正戊烷洗涤数次并且然后干燥以提供呈白色固体的纯B4(264.3g，80％)。分析方法7；tR＝0.69min；[M+H]+＝274.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(d,J＝6.57Hz,3H)2.47–2.55(m,4H)2.89–3.13(m,2H)3.14–3.26(m,1H)8.03–8.16(m,2H)8.37–8.52(m,2H)。
实例5.3：(9H-芴-9-基)甲基((1-(甲基氨基)环丙基)甲基)氨基甲酸酯盐酸盐(B8)的合成
Figure BDA0003080307340003371
步骤1.叔丁基(1-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)甲基)环丙基)(甲基)氨基甲酸酯(B8-2)
在0℃，向B8-1(1.015g，5.07mmol)在THF(24mL)中的搅拌溶液中添加NaHCO3(15.2mL，15.2mmol)，随后添加(9H-芴-9-基)甲基氯甲酸酯(1.573g，6.08mmol)，并将所得混合物在室温搅拌2h并且然后浓缩。将粗材料吸收进DCM(40mL)，并将有机相用水(2x30mL)洗涤。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物经由正相色谱法在80g硅胶柱上(用DCM/EtOAc梯度洗脱)纯化以产生呈白色泡沫状物的B8-2(1.04g，49％)。分析方法7；tR＝1.71min；[M-Boc]+＝323.1。
步骤2.(9H-芴-9-基)甲基((1-(甲基氨基)环丙基)甲基)氨基甲酸酯盐酸盐(B8)
向B8-2(196mg，0.464mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的搅拌溶液中添加在二噁烷中的4M HCl(1.74mL，6.96mmol)。将所得混合物在室温搅拌2.5h并且然后真空浓缩以产生呈白色固体的B8(166mg，100％)。分析方法7；tR＝1.03min；[M+H]+＝323.1。
实例5.4：叔丁基((2S,3S)-3-((4-硝基苯基)磺酰胺基)丁烷-2-基)氨基甲酸酯(B9-5)的合成
Figure BDA0003080307340003372
步骤1.((2R,3R)-丁烷-2,3-二基二甲烷磺酸酯(B9-1)
向(2R,3R)-丁烷-2,3-二醇(25g，278mmol)在DCM(1L)中的溶液中添加Et3N(70g，694mmol)。然后滴加MsCl(80g，694mmol)，保持温度低于10℃。将所得混合物在0℃搅拌并且然后经3h缓慢加温至室温。将反应混合物倾倒入1N HCl(500mL)中，并将各层分离。将有机层用饱和水性NaHCO3(500mL)、水、和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法(用1:1PE:EA洗脱)纯化以得到化合物B9-1(60g，87％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.82-4.73(m,2H),3.07(s,6H),1.46(d,J＝6Hz,6H)。
步骤2.(2S,3S)-2,3-二叠氮基丁烷(B9-2)
向B9-1(60g，244mmol)在DMF(500mL)中的溶液中添加NaN3(40g，615mmol)，并将所得混合物在80℃搅拌过夜。将H2O添加到混合物中，并将水相用Et2O(3x 1L)萃取。将合并的有机相干燥并浓缩，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将B9-2(34g，粗品)不经纯化而用于下一步骤。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.65-3.37(m,2H),1.48-1.30(m,6H)。
步骤3.(2S,3S)-丁烷-2,3-二胺(B9-3)
向B9-2(17g，121.4mmol)在EtOH(600mL)中的溶液中添加Pd/C(1.7g)，并将所得混合物在室温在H2气氛下搅拌过夜。将反应混合物过滤，并将滤液(B9-3)不经纯化而用于下一步骤。
步骤4.叔丁基((2S,3S)-3-氨基丁烷-2-基)氨基甲酸酯(B9-4)
向化合物B9-3在EtOH(600mL)中的溶液中添加叔丁基碳酸苯酯(24g，121mmol)，并将所得混合物在回流下搅拌过夜并且然后在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(用DCM:MeOH(10:1)洗脱)纯化以得到化合物B9-4(6g，两步26％)。
步骤5.叔丁基((2S,3S)-3-((4-硝基苯基)磺酰胺基)丁烷-2-基)氨基甲酸酯(B9-5)
向B9-4(6g，32mmol)和TEA(5.3g，52mmol)在DCM(350mL)中的冰冷的溶液中添加NsCl(7.6g，34mmol)在DCM(60mL)中的溶液，并将所得黄色混合物在0℃搅拌并且然后在室温过夜。将反应用H2O(300mL)淬灭，并将水相用EtOAc(3x 500mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过正相色谱法(使用硅胶柱，用PE:EA(2:1)洗脱)纯化以给出化合物B9-5(7.4g，64％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.35(d,J＝8.4Hz,2H),8.07(d,J＝8.4Hz,2H),5.98(br,1H),4.57(br,1H),3.59-3.54(m,1H),3.29-3.27(m,1H),1.44(s,9H),1.15-1.04(m,6H)。
实例5.5：
Figure BDA0003080307340003391
-甲基3-氨基-2-(N-甲基-2-硝基苯基磺酰胺基)丙酸酯盐酸盐(B11)的合成
Figure BDA0003080307340003392
步骤1.
Figure BDA0003080307340003393
-甲基3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(2-硝基苯基磺酰胺基)丙酸酯(B11-1)
向溶解于DCM(31mL)中的Boc-Dap-Ome盐酸盐(3.74g，14.68mmol)中添加三乙胺(4.7mL，33.7mmol)，并将所得混合物在冰浴中冷却至0℃。然后使用加料漏斗，在0℃滴加2-对硝基苯磺酰氯(3.60g，16.24mmol)在THF(27mL)中的溶液，并将反应混合物在0℃搅拌过夜并且然后浓缩。将获得的灰白色固体吸收进EtOAc并且然后转移到分液漏斗。将有机层用水(3x)和盐水(1x)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩以产生呈灰白色固体的B11-1(5.56g，94％)。分析方法7；tR 1.01min；[M-H]-＝402.0。
步骤2.
Figure BDA0003080307340003394
-甲基3-氨基-2-(N-甲基-2-硝基苯基磺酰胺基)丙酸酯盐酸盐(B11)
在氮气气氛下，向冷却至0℃的DMF(25mL)中的B11-1(5.56g，13.78mmol)中一次性添加碳酸钾(9.52g，68.9mmol)。将所得混合物在0℃搅拌30min，并且然后在0℃滴加MeI(2.6mL，41.6mmol)。完成添加甲基碘后除去冰浴。将反应混合物加温至室温并且然后搅拌过夜。将反应混合物过滤并在Genevac上蒸发DMF。将粗残余物用EtOAc稀释并转移到分液漏斗。将有机层用水(3x)和盐水(1x)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。将粗黄色油状物(6.05g，68％)吸收进在二噁烷(17mL，68.0mmol)中的4M HCl，并将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物在真空下浓缩以产生呈粘稠橙色油状物的B11(6.92g，70％)。分析方法7；tR＝0.48min；[M+H]+＝317.7。
实例5.6：叔丁基(S)-(2-(甲基氨基)-6-((2-硝基苯基)磺酰胺基)己基)氨基甲酸酯(B12)的合成
Figure BDA0003080307340003401
步骤1.N2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-N6-((2-硝基苯基)磺酰基)-L-赖氨酸(B12-1)
在0℃，向Fmoc-Lys-OH HCl(4.05g，10mmol)在DCM(80mL)中的悬浮液中添加Me3SiCl(3.83mL，30.0mmol)和DIEA(8.73mL，50.0mmol)，并将所得混合物在0℃搅拌20min，并变成澄清溶液。添加DIEA(1.747mL，10.00mmol)和2-硝基苯-1-磺酰氯(2.327g，10.50mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌30min，并且然后真空浓缩至干。将所得残余物在EtOAc(150mL)和5％水性KHSO4(50mL)之间分配。将有机层用5％水性KHSO4(3x 50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干以得到呈黄色泡沫状物的B12-1(5.36g，9.68mmol，97％产率)。将粗产物不经纯化而用于下一步骤。分析方法10；tR＝1.08min；[M+NH4]+＝571.3。
步骤2.(9H-芴-9-基)甲基(S)-(1-氨基-6-((2-硝基苯基)磺酰胺基)-1-氧代己烷-2-基)氨基甲酸酯(B12-2)
在0℃，向B12-1(5.36g，9.68mmol)、NH4Cl(1.036g，19.36mmol)和HOBt(1.483g，9.68mmol)在DMF(80mL)中的悬浮液中添加DIEA(6.76mL，38.7mmol)。将所得悬浮液在0℃搅拌5min，并且然后添加TBTU(3.42g，10.65mmol)。在0℃搅拌1h后，将反应混合物在EtOAc(250mL)和5％水性NaHCO3(100mL)之间分配。将有机层用5％水性NaHCO3(3x 50mL)和盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干以得到呈黄色油状物的B12-2(5.56g，假定为9.66mmol)。将粗产物不经纯化而用于下一步骤。分析方法19；tR＝1.04min；[M+H]+＝553.3。
步骤3.叔丁基(S)-(2-氨基-6-((2-硝基苯基)磺酰胺基)己基)氨基甲酸酯(B12-3)
步骤3-1：向溶解于THF(60mL)中的B12-2(9.66mmol)添加BH3.DMS(5.50mL，58.0mmol)，并将所得混合物在室温搅拌2h 15min，并且然后在50℃搅拌6.5h。将反应混合物冷却至室温。
步骤3-2：添加H2O(1mL)和6M水性HCl(2mL)，并将反应混合物在室温搅拌14.5h。
步骤3-3：添加0.5M水性Na2CO3(48.3mL，24.15mmol)和Boc2O(2.243mL，9.66mmol)在THF(20mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌2h，用在EtOH(1mL)中的8M MeNH2淬灭，并在室温搅拌30min。
步骤3-4：添加4M水性NaOH(9.66mL，38.6mmol)，并将反应混合物在室温搅拌85min。然后添加4-甲基哌啶(4mL)，并将反应混合物在室温搅拌40min。添加另外的4-甲基哌啶(8mL)并在室温继续搅拌30min。然后添加MeOH(10mL)，伴随在室温搅拌25min。添加另外的MeOH(20mL)和4-甲基哌啶(10mL)并搅拌30min。然后将反应混合物真空浓缩，并将粗产物通过硅胶快速色谱法(洗脱液A：EtOAc/DIEA(98:2)，洗脱液B：EtOAc/MeOH/DIEA(95:5:2))纯化。将纯级分合并，并真空浓缩至干以得到呈黄色油状物的B12-3(1.326g，3.18mmol，33％产率)。分析方法10；tR＝0.69min；[M+H]+＝417.2。
步骤4.叔丁基(S)-(2-甲酰胺-6-((2-硝基苯基)磺酰胺基)己基)氨基甲酸酯(B12-4)
将甲酸(0.611mL，15.92mmol)和Ac2O(1.502mL，15.92mmol)的混合物在室温搅拌40min，并且然后添加到B12-3(1.326g，3.18mmol)在DCM(15mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌15min，并且然后真空浓缩至干。将获得的残余物在EtOAc(80mL)和5％水性NaHCO3(10mL)之间分配。将有机层用5％水性NaHCO3(4x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干以得到呈黄色泡沫状物的B12-4(1.217g，2.74mmol，86％产率)。将粗产物不经纯化而用于下一步骤。分析方法10；tR＝0.87min；[M+H]+＝445.2。
步骤5.叔丁基(S)-(2-(甲基氨基)-6-((2-硝基苯基)磺酰胺基)己基)氨基甲酸酯(B12)
步骤5-1：向溶解于THF(20mL)中的B12-4(1.217g，2.74mmol)中添加BH3.DMS(1.300mL，13.69mmol)，并将所得混合物在室温搅拌3h 40min。
步骤5-2：将反应通过添加MeOH(2mL)淬灭，并将所得溶液在室温搅拌125min。添加MeOH(3mL)并在60℃继续搅拌75min。然后将反应混合物真空浓缩至干。
步骤5-3：将获得的残余物溶解于MeOH(20mL)中，并添加10％Pd/C(0.087g，0.082mmol)在H2O(1mL)中的悬浮液。将所得混合物在60℃搅拌3.5h。添加另外的在H2O(1mL)中的10％Pd/C(0.087g，0.082mmol)并在60℃继续搅拌2.5h。将反应混合物经Hyflo过滤，并将滤液真空浓缩至干以得到呈黄色油状物的B12(1.048g，2.434mmol，89％产率)。将粗产物不经纯化而用于下一步骤。分析方法10；tR＝0.71min；[M+H]+＝431.3。
实例5.7：(S)-N-(4-(二甲基氨基)-2-(甲基氨基)丁基)-2-硝基苯磺酰胺(B13)的合成
Figure BDA0003080307340003431
步骤1.((S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-4-氨基-4-氧代丁酸(B13-1)
步骤1-1：向N-Fmoc-N-Me-Asp(tBu)-OH(851mg，2.00mmol)、NH4Cl(0.214g，4.00mmol)和HOBt(306mg，2.000mmol)中添加DMF(10mL)。将所得悬浮液冷却至0℃并添加DIEA(1.397mL，8.00mmol)。将悬浮液在0℃搅拌5min，并且然后添加TBTU(0.706g，2.200mmol)并在0℃搅拌2.5h。添加另外的NH4Cl(0.107g，2.000mmol)、DIEA(0.699mL，4.00mmol)和TBTU(0.706g，2.200mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h，并且然后在EtOAc(50mL)和5％水性NaHCO3(20mL)之间分配。将有机层用5％水性NaHCO3(3x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干以得到无色油状物。
步骤1-2：将粗无色油状物溶解于95％水性TFA/DCM(1:1)(20mL)中。将所得溶液在室温搅拌105min并且然后真空浓缩至干。将粗产物通过硅胶快速色谱法(洗脱液A：庚烷/AcOH(99:1)，洗脱液B：EtOAc/AcOH(99:1))纯化。将纯级分合并，并真空浓缩至干。将获得的残余物溶解于DCM中，并将所得溶液真空浓缩至干。将该步骤重复两次。获得呈白色泡沫状物的B13-1(691mg，1.876mmol，94％产率)。分析方法10；tR＝0.84min；[M+H]+＝369.2。
步骤2.(9H-芴-9-基)甲基(S)-(1-氨基-4-(二甲基氨基)-1,4-二氧代丁烷-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(B13-2)
向在DCM(20mL)中的B13-1(690mg，1.873mmol)和HOSu(216mg，1.873mmol)中添加DIC(0.292mL，1.873mmol)，并将所得混合物在室温搅拌1h。然后经40min滴加二甲胺盐酸盐(160mg，1.967mmol)和DIEA(0.393mL，2.248mmol)在DCM(20mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌35min，然后进一步添加二甲胺盐酸盐(16.04mg，0.197mmol)和DIEA(0.039mL，0.225mmol)。将反应混合物在室温搅拌25min，并且然后真空浓缩至干。将获得的残余物在EtOAc(60mL)和5％水性NaHCO3(10mL)之间分配。将有机层用5％水性NaHCO3(3x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过硅胶快速色谱法(洗脱液A：EtOAc，洗脱液B：EtOAc/MeOH(90:10))纯化。将纯级分合并，并真空浓缩至干。将残余物溶解于DCM中，并将所得溶液真空浓缩至干。获得呈白色泡沫状物的B13-2(501.5mg，1.268mmol，67.7％产率)。分析方法10；tR＝0.89min；[M+H]+＝396.3。
步骤3.(9H-芴-9-基)甲基(S)-(1-氨基-4-(二甲基氨基)丁烷-2-基)(甲基)氨基甲酸酯三氟-乙酸酯(B13-3)
步骤3-1：向B13-2(500mg，1.264mmol)在THF(干)(15mL)中的溶液中添加在THF中的1M BH3.THF(10.12mL，10.12mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min并且然后在50℃搅拌13.5h。
步骤3-2：将反应混合物冷却至室温，然后通过添加6M水性HCl(5mL)淬灭，并在室温搅拌35min，在50℃搅拌9h，在室温搅拌15h，和在50℃搅拌5h。将混合物真空浓缩至干。将获得的残余物在EtOAc(50mL)和4M水性NaOH(10mL)之间分配。将有机层用1M水性NaOH(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将残余物溶解于THF(5mL)和4M水性HCl(3mL)中并真空浓缩至干以产生粗产物的HCl盐。将粗产物通过反相色谱法(洗脱液A：H2O中的0.1％TFA，和洗脱液B：
Figure BDA0003080307340003452
中的0.1％TFA)纯化。将纯级分合并，并冻干。将残余物溶解于DCM中，并将溶液真空浓缩至干以得到呈白色泡沫状物的B13-3的TFA盐(212mg，0.356mmol，28.2％产率)。分析方法10；tR＝0.55min；[M+H]+＝368.3。
步骤4.(S)-N-(4-(二甲基氨基)-2-(甲基氨基)丁基)-2-硝基苯磺酰胺TFA(B13)
步骤4-1：将B13-3(210mg，0.353mmol)溶解于DMA(3mL)中。添加DIEA(0.185mL，1.058mmol)和2-硝基苯-1-磺酰氯(78mg，0.353mmol)，并将所得混合物在室温搅拌4h。
步骤4-2：添加4-甲基哌啶(0.3mL)，并将反应混合物在室温搅拌1h并且然后通过添加AcOH(0.4mL)淬灭。将产物通过制备型反相HPLC(洗脱液A：H2O中的0.1％TFA，和洗脱液B：
Figure BDA0003080307340003453
)分离。将纯级分合并，并且冻干以得到呈无色粘稠油状物的B13的TFA盐(113mg，0.202mmol，57.4％产率)。分析方法11；tR＝0.56min；[M+H]+＝331.1。
实例5.8：(S)-N-(4-氟-2-(甲基氨基)丁基)-2-硝基苯磺酰胺(B14)的合成
Figure BDA0003080307340003451
步骤1.(9H-芴-9-基)甲基(S)-(1-氨基-4-氟-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯(B14-1)
向D2(1.030g，3.0mmol)、HOBt(0.459g，3.00mmol)和TBTU(1.060g，3.30mmol)中添加DMF(30mL)。将所得混合物冷却至0℃。添加DIEA(0.524mL，3.00mmol)并搅拌5min。添加氯化铵(0.642g，12.00mmol)和DIEA(1.572mL，9.00mmol)。将反应混合物在0℃搅拌55min，添加另外的TBTU(0.193g，0.600mmol)，并在0℃继续搅拌35min。将反应混合物在EtOAc(100mL)和5％水性NaHCO3(50mL)之间分配。将有机层用5％水性NaHCO3(3x 25mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干以得到呈米色固体的B14-1(假定为3.0mmol)。将粗产物不经纯化而用于下一步骤。分析方法10；tR＝0.91min；[M+H]+＝343.3。
步骤2.(叔丁基(S)-(4-氟-1-((2-硝基苯基)磺酰胺基)丁烷-2-基)氨基甲酸酯(B14-2)
步骤2-1：将B14-1(3.0mmol)溶解于4-甲基哌啶/DMA(1:4)(20mL)中。将反应混合物在室温搅拌15min并且然后真空浓缩至干。
步骤2-2：向溶解于DCM(20mL)中的获得的残余物中添加Boc2O(0.697mL，3.00mmol)在DCM(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌40min并且然后真空浓缩至干。
步骤2-3：在50℃，向所得残余物在THF(25mL)中的溶液中添加BH3.DMS(1.424mL，15.00mmol)。将反应混合物在50℃搅拌3h，通过添加MeOH(5mL)淬灭，并且然后真空浓缩至干。
步骤2-4：向溶解于MeOH(30mL)中的来自步骤2-3的残余物中添加10％Pd/C(96mg，0.090mmol)在H2O(1mL)中的悬浮液。将反应混合物在50℃搅拌70min，经Hyflo过滤，并真空浓缩至干。
步骤2-5：向溶解于DCM(30mL)中的来自步骤2-4的残余物中添加DIEA(1.048mL，6.00mmol)。将2-硝基苯-1-磺酰氯(665mg，3.00mmol)和所得混合物在室温搅拌15h。然后真空除去DCM，并将所得残余物在EtOAc(50mL)和5％水性NaHCO3(20mL)之间分配。将有机层用5％水性NaHCO3(2x 20mL)、5％水性KHSO4(3x 20mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过硅胶快速色谱法(洗脱液A：庚烷，洗脱液B：EtOAc)纯化。将纯级分合并，并真空浓缩至干以得到呈黄色泡沫状物的B14-2(305mg，0.779mmol，2步产率26.0％)。分析方法10；tR＝0.97min；[M+NH4]+＝409.3。
步骤3.((S)-N-(4-氟-2-(甲基氨基)丁基)-2-硝基苯磺酰胺(B14)
步骤3-1：将B14-2(305mg，0.779mmol)溶解于95％水性TFA(10mL)中。将所得溶液在室温搅拌30min并且然后真空浓缩至干。
步骤3-2：将甲酸(0.149mL，3.90mmol)和Ac2O(0.368mL，3.90mmol)的混合物在室温搅拌30min，并且然后添加到来自步骤3-1的残余物在DCM(10ml)中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌1h并且然后真空浓缩至干。将获得的残余物在EtOAc(50mL)和5％水性NaHCO3(10mL)之间分配。将有机层用5％水性NaHCO3(3x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。
步骤3-3：在50℃，向来自步骤3-2的残余物在THF(10mL)中的溶液中添加BH3.DMS(0.370mL，3.90mmol)。将所得物在50℃搅拌2h，通过添加MeOH(2mL)淬灭，并真空浓缩至干。
步骤3-4：将来自3-3的残余物溶解于THF(10mL)和2M水性HCl(4mL)中。将所得溶液在室温搅拌15h 20min，并且然后在50℃搅拌6h 10min。真空除去THF，并将获得的残余物在EtOAc(50mL)和5％水性Na2CO3(10mL)之间分配。将有机层用5％水性Na2CO3(10mL)洗涤。将水层用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干以得到呈黄色油状物的B14(209mg，0.685mmol，88％产率)。将粗产物不经纯化而用于下一步骤。分析方法10；tR＝0.45min；[M+H]+＝306.2。
实例5.9：叔丁基(S)-(2-(甲基氨基)丙基)氨基甲酸酯(B15)的合成
Figure BDA0003080307340003481
步骤1.苄基(S)-甲基(1-((4-硝基苯基)磺酰胺基)丙-2-基)氨基甲酸酯(B15-1)
在0℃，向B4(7g，22.60mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加三乙胺(9.45ml，67.8mmol)，并将所得混合物在0℃搅拌30min。在0℃，滴加在THF(5mL)中的Cbz氯化物(6.49g，36.2mmol)，并将反应混合物在22℃搅拌18hr。添加水(5mL)，并将反应混合物在减压下浓缩。添加80mL水和20mL饱和NaHCO3，将粗残余物和所得混合物用400mL EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将粗产物通过正相色谱法(使用硅胶柱，用EtOAc/庚烷10:90至60:40洗脱)纯化以得到所需中间体B15-1(7.2g，15.90mmol，70.4％产率)。分析方法7；tR＝1.42min；[M+H]+＝408.2。
步骤2.苄基(S)-(1-氨基丙-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(B15-2)
在室温，向B15-1(7g，17.18mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加DBU(11.40mL，75.6mmol)和巯基乙醇(5.36g，68.8mmol)，并将所得混合物在22℃搅拌2天。然后将反应混合物倾倒入100mL的水中。添加20mL的水性饱和NaHCO3和300mL的EtOAc。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩以得到所需中间体B15-2(3.82g，17.18mmol，100％产率)。分析方法5；tR＝0.97min；[M+H]+＝223.2。
步骤3.苄基(S)-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(B15-3)
在0℃，向B15-2(3.82g，17.19mmol)在0℃搅拌的二噁烷(60mL)中的溶液中添加水性1.0M碳酸钠(34.4mL，34.4mmol)，并将所得混合物在0℃搅拌30min。然后在0℃，滴加在二噁烷(5mL)中的Boc2O(3.75g，17.19mmol)，并将反应混合物在22℃搅拌18h。在减压下除去二噁烷，并将水相用200mL EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过正相色谱法(使用硅胶柱，用EtOAc/庚烷5:95至60:40洗脱)纯化以得到呈固体的B15-3(4.0g，72.2％产率)。分析方法7；tR＝1.43min；[M+H]+＝323.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.36(s,5H),6.81-6.86(m,1H),5.02-5.06(m,2H),4.06-4.10(m,1H),2.92-2.98(m,2H),2.66-2.70(m,3H),1.45(s,9H),1.02-1.06(d,3H)。
步骤4.叔丁基(S)-(2-(甲基氨基)丙基)氨基甲酸酯(B15)
将B15-3(1.50g，4.65mmol)在22℃溶解于MeOH(10mL)中。将所得混合物搅拌，并在室温将N2鼓泡至溶液5min。然后添加20％在碳上的氢氧化钯(0.327g，0.465mmol)，并将所得混合物在室温搅拌6h。将反应混合物通过
Figure BDA0003080307340003492
垫过滤，并将该垫用MeOH和EtOAc洗涤。将滤液真空浓缩以得到所需中间体B15。分析方法7；tR＝0.47min；[M+H]+＝189.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 5.03-5.08(m,1H),3.16-3.22(m,1H),3.06-3.10(m,1H),3.02-3.06(m,1H),2.72-2.76(m,1H),2.44(s,3H),1.45(s,9H),1.02-1.06(d,3H)。
实例6：结构单元AB–聚合物结合的二聚体
实例6.1：PS-(2-氯三苯甲基)甲基
Figure BDA0003080307340003491
-4-(((S)-2-氨基丙基)(甲基)氨基)-3-苄基-4-氧代丁酸酯(AB3)的合成
Figure BDA0003080307340003501
步骤1.叔丁基
Figure BDA0003080307340003502
-3-苄基-4-(((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)(甲基)氨基)-4-氧代丁酸酯(AB3-1)
在5℃–10℃，向A1(211mg，0.797mmol)和B16(150mg，0.797mmol)在DMF(5mL)中的冷的搅拌溶液中添加DIPEA(0.557mL，3.19mmol)，随后添加HATU(303mg，0.797mmol)。将所得混合物从浴中除去并在室温搅拌4h。将反应混合物倾倒入冰冷的水(5mL)中，并将产物用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用1M HCl(20mL)、1M NaOH(20mL)、水(20mL)和盐水溶液(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩以得到粗AB3-1(300mg，87％)。将粗化合物不经纯化而用于下一步骤。分析方法7；tR＝1.18min；[M+H]+＝435.5。
步骤2.
Figure BDA0003080307340003503
-4-(((S)-2-氨基丙基)(甲基)氨基)-3-苄基-4-氧代丁酸(AB3-2)
在室温，将在20％TFA在DCM(10mL)中的AB3-1(300mg，0.690mmol)搅拌1h，并且然后将所得混合物真空浓缩。将粗油状物吸收进DCM(10mL)并再次浓缩。用新鲜DCM(2x)重复，以产生呈澄清油状物的AB3-2(271mg，100％)，将其不经纯化原样直接用于下一步骤。分析方法7；tR＝0.44min；[M+H]+＝279.3。
步骤3.
Figure BDA0003080307340003511
-4-(((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙基)(甲基)氨基)-3-苄基-4-氧代丁酸(AB3-3)
在10℃，经30分钟向AB3-2(271mg，0.69mmol)在THF(30mL)中的冷的搅拌溶液中分批添加Fmoc-Cl(179mg，0.69mmol)，随后在相同温度经30分钟的时间段添加饱和碳酸氢钠溶液(2.0mL)。将所得混合物在室温搅拌2h并用水(50mL)稀释。将水相用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩以得到粗化合物。将粗材料通过230-400目硅胶柱色谱法(用在石油醚中的20％乙酸乙酯洗脱)纯化以得到呈黄色胶状固体的化合物AB3-3(210mg，61％)。分析方法7；tR＝1.11min；[M+H]+＝501.3。
步骤4.PS-(2-氯三苯甲基)-
Figure BDA0003080307340003512
-4-(((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙基)(甲基)-氨基)-3-苄基-4-氧代丁酸(AB3-4)
用DCM(3x 20mL)预洗涤2-氯三苯甲基氯树脂(336mg，0.336mmol)。将在DCM(10mL)中的AB3-3(210mg，0.420mmol)和DIPEA(0.220mL，1.259mmol)添加到树脂中。将所得混合物在室温振荡16h，用DCM(3×20mL)洗涤，并且然后在DCM/MeOH(5:2)(7mL)中振荡以加帽树脂30min。然后将树脂过滤，用DMF(2x 20mL)和DCM(2x 20mL)洗涤，并在真空下干燥。这提供了树脂AB3-4(266mg，粗品)，将其不经纯化而用于下一步骤。
步骤5.PS-(2-氯三苯甲基)-
Figure BDA0003080307340003513
-4-(((S)-2-氨基丙基)(甲基)氨基)-3-苄基-4-氧代丁酸(AB3)
向AB3-4(266mg，0.336mmol)中添加在DMF(10mL)中的20％4-甲基哌啶，并将所得混合物在室温振荡2h。然后将树脂过滤，用DMF(2x 10mL)和DCM(2x 10mL)洗涤，并在真空下干燥。这提供了树脂AB3(191mg，粗品)，将其不经纯化而用于下一步骤。
根据用于AB3(实例6.1)、AB1(实例6.2)、AB5(实例6.3)、或AB6-3(实例6.4)的程序，从示于表17和表19的相应中间体制备下表20的聚合物结合的结构单元AB(BB AB)。
表20：结构单元AB–聚合物结合的二聚体
Figure BDA0003080307340003521
Figure BDA0003080307340003531
Figure BDA0003080307340003541
Figure BDA0003080307340003551
Figure BDA0003080307340003561
Figure BDA0003080307340003571
实例6.2：PS-(2-氯三苯甲基)(R)-4-(((S)-1-氨基丙-2-基)(甲基)氨基)-3-苄基-4-氧代丁酸酯(AB1)的合成
Figure BDA0003080307340003581
步骤1.叔丁基(R)-3-苄基-4-(甲基((S)-1-((4-硝基苯基)磺酰胺基)丙-2-基)氨基)-4-氧代丁酸酯(AB1-1)
在5℃-10℃，向B4(230g，0.742mol)和A1(186.4g，0.705mol)在DMF(460mL)中的冷的搅拌溶液中添加DIPEA(388mL，2.227mol)，随后添加HATU(310.3g，0.816mol)。将所得混合物从冷却浴中除去并在室温搅拌4h。然后将反应混合物倾倒入冰冷的水(5L)中并用乙酸乙酯(2x 2L)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(2L)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩以得到粗AB1-1。将粗产物通过230-400目硅胶柱色谱法(用在石油醚中的20％乙酸乙酯洗脱)纯化以得到呈浅色胶状固体的化合物AB1-1(232g，60％)。分析方法7；tR＝1.40min；[M+H]+＝520.3。
步骤2.叔丁基(R)-4-(((S)-1-氨基丙-2-基)(甲基)氨基)-3-苄基-4-氧代丁酸酯(AB1-2)
在10℃以下，向AB1-1(455g，0.875mol)在乙腈(3.5L)和甲醇(3.5L)中的冷的搅拌溶液中添加碳酸铯(1.995kg，6.125mol)，并将所得混合物搅拌15分钟。然后在相同温度添加2-巯基乙酸(322.7g，3.50mol)。将所得混合物在室温搅拌1h并在减压下浓缩以除去溶剂。将粗产物溶解于水(3L)中，并将水相用二氯甲烷(2x 2L)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠(3L)和盐水溶液(2L)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩以得到呈黄色油状物的AB1-2(300g，粗品)，将其不经纯化而用于下一步骤。
步骤3.叔丁基(R)-4-(((S)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙-2-基)(甲基)氨基)-3-苄基-4-氧代丁酸酯(AB1-3)
在10℃经30min，向AB1-2(270g，0.807mol)在THF(1.5L)中的冷的搅拌溶液中分批添加Fmoc-Cl(209.1g，0.807mol)，随后经30分钟的时间段在相同温度添加饱和碳酸氢钠溶液(3.3L)。然后将混合物在室温搅拌2h。将反应混合物用水(2L)稀释并用乙酸乙酯(2x1L)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(2L)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗材料在230-400目硅胶柱上(用在石油醚中的20％乙酸乙酯洗脱)纯化以得到呈黄色胶状固体的化合物AB1-3(265g，59％)。分析方法7；tR＝1.49min；[M+H]+＝557.3。
步骤4.(R)-4-(((S)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙-2-基)(甲基)氨基)-3-苄基-4-氧代丁酸(AB1-4)
在室温，向AB1-3(265g，0.476mol)在1,4-二噁烷(530mL)中的溶液中添加在二噁烷(2.65L)中的4M HCl。将所得混合物搅拌16h并且然后在减压下浓缩。将粗产物在230-400目硅胶柱(用在石油醚中的30％乙酸乙酯洗脱)纯化以给出呈灰白色固体的AB1-4(200g，84％)。分析方法7；tR＝1.48min；[M+H]+＝501.4。
步骤5.PS-(2-氯三苯甲基)(R)-4-(((S)-1-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙-2-基)(甲基)氨基)-3-苄基-4-氧代丁酸(AB1-5)
用DCM(3x 20mL)预洗涤2-氯三苯甲基氯树脂(AB-1-4A，4.27g，4.27mmol)。将AB1-4(1.9g，3.80mmol)溶解于DCM(20mL)中，并将DIPEA(1.5mL，8.59mmol)添加到树脂中。将所得混合物在室温振荡16h，然后用DCM(3×40mL)洗涤，并在DCM/MeOH(50mL/20mL)中振荡30min，以加帽树脂。然后将树脂过滤，用DMF(2x 50mL)和DCM(2x 50mL)洗涤，并在真空下干燥以给出AB1-5树脂(6.13g，粗品)。将树脂不经纯化而带至下一步骤。
步骤6.PS-(2-氯三苯甲基)(R)-4-(((S)-1-氨基丙-2-基)(甲基)氨基)-3-苄基-4-氧代丁酸(AB1)
根据在实例6.1、步骤5中的程序，起始于AB1-5树脂(2.85g，1.283mmol)制备AB1树脂(2.2g，粗品)。将AB1不经纯化而带至下一步骤。
实例6.3：PS-(2-氯三苯甲基)(R)-4-(((S)-1-氨基-3-环丙基丙-2-基)(甲基)氨基)-3-甲基-4-氧代丁酸酯(AB5)的合成
Figure BDA0003080307340003601
步骤1.叔丁基(R)-4-(((S)-1-环丙基-3-((4-硝基苯基)磺酰胺基)丙-2-基)(甲基)氨基)-3-甲基-4-氧代丁酸酯(AB5-1)
根据在实例6.2、步骤1中的程序，起始于B5(1.3g，3.72mmol)和A29(572mg，0.304mmol)制备AB5-1(700mg，48％)。分析方法5；tR＝1.14min；[M-H]-＝482.4。
步骤2.(R)-4-(((S)-1-环丙基-3-((4-硝基苯基)磺酰胺基)丙-2-基)(甲基)氨基)-3-甲基-4-氧代丁酸(AB5-2)
在室温，向AB5-1(700mg，1.448mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加在二噁烷(7.3mL)中的4M HCl。将所得物搅拌16h并且然后在减压下浓缩以得到粗中间体AB5-2(619mg，100％)。分析方法5；tR＝0.57min；[M+H]+＝428.2。
步骤3.PS-(2-氯三苯甲基)(R)-4-(((S)-1-环丙基-3-((4-硝基苯基)磺酰胺基)丙-2-基)(甲基)氨基)-3-甲基-4-氧代丁酸酯(AB5-3)
根据在实例6.2、步骤5中的程序，起始于AB5-2(619mg，1.45mmol)制备AB5-3(832mg，80％)。将AB5-3不经纯化而带至下一步骤。
步骤4.PS-(2-氯三苯甲基)(R)-4-(((S)-1-氨基-3-环丙基丙-2-基)(甲基)氨基)-3-甲基-4-氧代丁酸酯(AB5)
将AB5-3(832mg，1.158mmol)悬浮于DMF(10mL)中并用2-巯基乙醇(0.815mL，11.58mmol)和DBU(0.873mL，5.79mmol)处理。将悬浮液在室温振荡1h。将树脂过滤，用NMP(2x 10mL)、DMF(2x 10mL)、和DCM(3x 10mL)洗涤，并在真空下干燥以产生AB5树脂(617mg，粗品)。将树脂不经纯化而带至下一步骤。
实例6.4：叔丁基(R)-4-(((1S,2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)-(甲基)氨基)-3-(氰基甲基)-4-氧代丁酸酯(AB6-3)的合成
Figure BDA0003080307340003611
步骤1.叔丁基(R)-3-(((1S,2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(甲基)氨基甲酰基)己-5-烯酸酯(AB6-1)
在0℃，向A5(286mg，1.335mmol)在DCM(13.3mL)中的溶液中添加DIEA(0.699mL，4.00mmol)，随后经2min分三批添加氟-N,N,N',N'-四甲基甲脒六氟磷酸酯(441mg，1.669mmol)。将所得澄清浅黄橙色混合物搅拌30min，并且然后添加B1(442mg，1.669mmol)。将所得混合物缓慢加温至室温并搅拌48h。水性后处理后，将有机残余物通过正相色谱法(使用硅胶柱，用在庚烷中的0％-100％EtOAc洗脱)纯化以提供AB6-1(355mg，0.836mmol，62.6％产率)。分析方法7；tR＝1.24min,[M+H]+＝425.3。
步骤2.叔丁基(R)-3-(((1S,2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(甲基)氨基甲酰基)-5-氧代戊酸酯(AB6-2)
向AB6-1(315mg，0.742mmol)在二噁烷:水(3:1，15mL)中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(173μL，1.484mmol)，随后添加四氧化锇(2.5％于tBuOH中)(186μL，0.015mmol)和过碘酸钠(635mg，2.97mmol)的溶液，并将所得混合物在室温搅拌1h。添加水，随后添加DCM。将有机层分离，并将水层用DCM(2x)萃取。将合并的有机层用0.1N HCl(2x)、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以提供AB6-2(300mg，0.703mmol，95％产率)。将粗材料不经纯化而直接带至下一步骤。分析方法7；tR＝1.10min,[M+Na]+＝449.4。方法5；tR＝1.09min,[M+H]+＝427.5。
步骤3.叔丁基(R)-4-(((1S,2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(甲基)氨基)-3-(氰基甲基)-4-氧代丁酸酯(AB6-3)
向AB6-2(255mg，0.598mmol)在甲苯(4mL)中的溶液中添加(氨基氧基)二苯基氧化膦(174mg，0.747mmol)，随后添加碳酸氢钠(151mg，1.793mmol)，并将所得混合物在室温搅拌2h。然后将反应混合物加热至85℃并在此温度下搅拌。搅拌4h后，添加另外当量的每种(氨基氧基)二苯基氧化膦和碳酸氢钠，并在85℃继续搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc和饱和碳酸氢钠溶液稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将粗产物通过正相色谱法(使用硅胶柱)纯化以提供AB6-3(168mg，0.397mmol，66％产率)。分析方法7；tR＝1.11min,[M+Na]+＝446.2。方法5；tR＝1.12min,[M+Na]+＝446.2。
实例6.5：2-((2S,5S)-5-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)甲基)-1,4-二甲基-3,6-二氧代哌嗪-2-基)乙酸(AB7-4)的合成
Figure BDA0003080307340003631
步骤1.(S)-叔丁基3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-4-(((S)-3-((叔丁氧基-羰基)氨基)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)-4-氧代丁酸酯(AB7-1)
向溶解于DMF(11mL)和HOAt(0.03g，0.23mmol)中的A32(0.97g，2.29mmol)中添加HATU(0.87g，2.29mmol)和DIEA(2mL)，并将所得溶液搅拌5min。然后添加B17(0.58g，2.29mmol)。将反应混合物搅拌16h并且然后在0.1M HCl和EtOAc之间分配。将有机层用10％LiCl(3x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩以提供呈白色固体的Ab7-1，将其不经纯化而带至下一步骤。
分析方法1；tR＝1.75min,[M+H]+＝626.0。
步骤2.叔丁基2-((2S,5S)-5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1-甲基-3,6-二氧代哌嗪-2-基)乙酸酯(AB7-2)
将AB7-1(1.4g，2.29mmol)悬浮于DCM(18mL)中，并缓慢添加4-甲基哌啶(4.5mL)。溶液变澄清的黄色，并将其在室温搅拌3天。将溶液在真空下浓缩并通过柱色谱法(SiO2，庚烷/EtOAc，用80％-100％EtOAc洗脱)纯化。收集在100％EtOAc中的Rf为0.25的材料(TLC染色：磷钼酸)以获得201mg(24％)呈无色固体的所需顺式异构体AB7-2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20-8.12(m,1H),6.84(d,J＝6.1Hz,1H),4.23-4.14(m,1H),3.88(s,1H),3.31(m,2H),3.28-3.18(m,1H),1.99(s,3H),1.41(s,9H),1.38(s,9H)。
步骤3.叔丁基2-((2S,5S)-5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1,4-二甲基-3,6-二氧代哌嗪-2-基)乙酸酯(AB7-3)
向内酰胺AB7-2(170mg，0.46mmol)溶解于DMF(4.2mL)和THF(0.4mL)中，添加MeI(65mg，0.46mmol)，随后添加LiHMDS(77mg，0.458mmol)。将所得混合物在室温搅拌6h并且然后用水和EtOAc淬灭。将有机层用10％LiCl(2x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物经由硅胶色谱法(用庚烷/EtOAc、90％-100％EtOAc洗脱)纯化以提供呈黄色油状物的AB7-3(155mg，88％)。
步骤4. 2-((2S,5S)-5-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)甲基)-1,4-二甲基-3,6-二氧代哌嗪-2-基)乙酸(AB7-4)
将AB7-3(140mg，0.36mmol)在5.5mL的甲酸中在室温搅拌16h。将反应混合物在真空下浓缩并且然后吸收进水并冻干。将获得的材料悬浮于7.2mL二噁烷中并添加Na2CO3(1M，1.8mL)。将所得溶液冷却至0℃，并添加Fmoc-OSu(121mg，0.36mmol，于1.8mL二噁烷中)添加。将溶液搅拌2天后，添加1M HCl(5mL)，并在真空下除去有机挥发物。将获得的残余物通过柱色谱法在SiO2上(用DCM/MeOH(0％→30％MeOH)洗脱)纯化以提供呈无色固体的AB7-4(84mg，52％)。分析方法1；tR＝1.14min,[M+H]+＝452.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝7.5Hz,2H),7.78-7.60(m,3H),7.41(t,J＝7.4Hz,2H),7.32(t,J＝6.9Hz,2H),4.37-4.15(m,4H),4.01(s,1H),3.66-3.53(m,1H),3.43-3.34(m,1H),2.85(s,2H),2.82(s,3H)。
实例6.6：叔丁基(R)-4-((1-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-甲基)环丙基)-(甲基)氨基)-3-苄基-4-氧代丁酸酯(AB4-1)的合成
Figure BDA0003080307340003651
向含有B8(794mg，2.21mmol)、A1(585mg，2.21mmol)、HATU(1.01g，2.66mmol)和HOAt(512mg，3.76mmol)的烧瓶中添加ACN(15mL)，随后添加DIPEA(1.24mL，7.08mmol)，并将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，并将粗材料通过硅胶快速柱(用EtOAc/庚烷、0％-30％洗脱)纯化，在减压下浓缩纯级分后得到AB4-1(863mg，65％产率)。分析方法1；tR＝1.87min；[M+H]+＝569.3。
实例6.7：(3S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(甲基((S)-1-((4-硝基苯基)磺酰胺基)-丙-2-基)氨基甲酰基)庚酸(AB8-6)的合成
Figure BDA0003080307340003652
步骤1.(S)-叔丁基4-(4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-4-氧代丁酸酯(AB8-1)
根据针对实例4.4、步骤1的程序，起始于4-(叔丁氧基)-4-氧代丁酸(1g，5.74mmol)和(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮(1.32g，7.46mmol)制备AB8-1(1.2g，63％)。分析方法5；tR＝1.08min；MS[M+Na]+＝356.1。步骤2.(3S,4R)-叔丁基3-((S)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-羰基)-4-羟基庚酸酯(AB8-2)
向含有冷却至-78℃的AB8-1(500mg，1.50mmol)和DCM(8mL)的烧瓶中滴加二丁基硼基三氟甲磺酸酯(1M在于DCM中，1.65mL，1.65mmol)的溶液，并将所得混合物在-78℃搅拌30min。然后滴加DIPEA(0.31mL，1.80mmol)并再搅拌45min。滴加丁醛(151mg，2.10mmol)在1.5mL DCM中的溶液，并在-78℃搅拌3h并且然后加温至-15℃。将反应用水淬灭并且然后在室温搅拌以得到双相层。将有机相浓缩并通过正相柱色谱法(使用硅胶柱，用DCM/EtOAc洗脱)纯化以得到AB8-2(319mg，53％产率)。分析方法5；tR＝1.14min；[M+Na]+＝428.3。
步骤3.(2R,3S)-5-氧代-2-丙基四氢呋喃-3-甲酸(AB8-3)
向含有冰浴中冷却的THF(6mL)中的AB8-2(219mg，0.54mmol)的烧瓶中添加H2O2(35％水性，0.19mL，2.16mmol)和LiOH(0.5M，2.2mL，1.08mmol)的溶液，并将所得混合物在冰浴中搅拌1.5h。然后添加亚硫酸钠(0.8M，4.05mL，3.24mmol)的溶液，并将反应混合物加温至室温、搅拌30min、并且然后浓缩以除去过量THF以得到主要水性的混合物。添加少量的饱和碳酸氢钠溶液，并将混合物用DCM洗涤两次。收集所得水性部分，并用4N HCl将pH调节至pH约2。将混合物用EtOAc萃取两次，并将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到呈固体的AB8-3(76mg，82％产率)。
步骤4.(2R,3S)-N-甲基-N-((S)-1-(4-硝基苯基磺酰胺基)丙-2-基)-5-氧代-2-丙基四氢呋喃-3-甲酰胺(AB8-4)
根据用于实例6.5、步骤1的程序，起始于AB8-3(76mg，0.44mmol)和B4(121mg，0.44mmol)制备AB8-4(117mg，62％)。分析方法5；tR＝0.90min；[M+H]+＝428.2。
步骤5.(3S,4R)-4-羟基-3-(甲基((S)-1-(4-硝基苯基磺酰胺基)丙-2-基)氨基甲酰基)庚酸(AB8-5)
在室温，向含有在THF(1.5mL)和MeOH(0.5mL)中的AB8-4(117mg，0.27mmol)的烧瓶中添加LiOH(0.93mL，0.47mmol)的溶液，将所得混合物加热至50℃过夜。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将粗材料吸收进水，并用1N的KHSO4溶液将pH调节至pH为3至4。然后将混合物冷冻-干燥以得到呈粗粉末的AB8-5。将材料不经纯化而用于下一步骤(122mg，假定定量产率)。分析方法7；tR＝0.77min；[M+H]+＝446.2。
步骤6.(3S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(甲基((S)-1-(4-硝基苯基磺酰胺基)丙-2-基)-氨基甲酰基)庚酸(AB8-6)
向含有在冰浴中冷却的THF(3mL)中的AB8-5(122mg，0.27mmol)的烧瓶中添加2,6-二甲基吡啶(0.16mL，1.37mmol)，随后添加TBS-OTf(0.22mL，0.96mmol)，并将所得混合物加温至室温并搅拌1.5h。然后添加MeOH，并将反应混合物搅拌30min并且然后在减压下浓缩。然后将获得的残余物吸收进ACN，并用10％柠檬酸在水中的水溶液处理1小时。然后添加EtOAc并将水相用更多的EtOAc萃取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到粗产物。将材料与先前批次合并，并通过反相快速C18柱(用水/ACN洗脱，中性)纯化以得到AB8-6(166mg，81％产率)。分析方法7；tR＝1.25min；[M+H]+＝560.1。
实例7：结构单元AB
实例7.1：叔丁基(R)-3-((吡啶氧化物-2-基)甲基)-4-(((1S,2S)-2-氨基环己基)(甲基)-氨基)-4-氧代丁酸酯(AB50)的合成
Figure BDA0003080307340003681
步骤1.叔丁基(R)-3-((吡啶氧化物-2-基)甲基)-4-(((1S,2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-环己基)-(甲基)氨基)-4-氧代丁酸酯(AB50-1)
在0℃，向中间体A9(560mg，1.79mmol)在DCM(200mL)中的溶液中添加DIPEA(0.94mL，5.37mmol)和TFFH(709mg，2.685mmol)，并将所得混合物搅拌30min。添加中间体B1(474mg，1.79mmol)。将所得混合物缓慢加温至室温，并且然后在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩至20mL的DCM中并且然后用EtOAc(200mL)稀释。将有机层用饱和水性NaHCO3(3x200mL)、水、和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。将粗产物经由正相色谱法(使用ISCO40g硅胶柱，用0％-50％EtOAc/庚烷洗脱)纯化以得到呈白色固体的AB50-1(778mg，88％)。分析方法2；tR＝2.15min；[M+H]+＝492.2。
步骤2. 2-((R)-2-(((1S,2S)-2-氨基环己基)(甲基)氨基甲酰基)-4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基)吡啶1-氧化物(AB50)
在0℃，向AB50-1(778mg，1.583mmol)在EtOAc(1mL)中的溶液中添加在EtOAc(15.83mL，15.83mmol)中的1M HCl。然后将反应混合物在室温搅拌3h，并且然后在室温在减压下浓缩。将获得的残余物用EtOAc稀释。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以给出AB50(281mg，45.4％)。分析方法7；tR＝0.71min；[M+H]+＝392.7。
将下表21中的结构单元AB(BB AB)用于通过溶液相化学组装线性五聚体化合物。根据用于AB50(实例7.1)、AB55(实例7.2)、AB65和AB66(实例7.3)、AB70(实例7.4)、AB72(实例7.5)、或AB70-2(实例7.4、步骤1-2)的程序，从表17和表19中列出的单体结构单元制备。
表21：结构单元AB-聚合物结合的二聚体
Figure BDA0003080307340003691
Figure BDA0003080307340003701
Figure BDA0003080307340003711
Figure BDA0003080307340003721
实例7.2：叔丁基(R)-3-(((S)-1-氨基丙-2-基)(甲基)氨基甲酰基)己-5-烯酸酯(AB55)的合成
Figure BDA0003080307340003731
步骤1.叔丁基(R)-3-(甲基((S)-1-((4-硝基苯基)磺酰胺基)丙-2-基)氨基甲酰基)己-5-烯酸酯(AB55-1)
在0℃，向(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)戊-4-烯酸A5(332mg，1.550mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加DIPEA(0.541mL，3.10mmol)和TFFH(409mg，1.550mmol)。将所得混合物搅拌30min直到溶解，并且然后添加在DCM(15mL)中的中间体B4(320mg，1.033mmol)。除去冰浴，并将反应混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩至5mL DCM中并用EtOAc(25mL)稀释。将有机层用饱和NaHCO3(25mL)、水(25mL)、和盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，提供了黄色油状物。将粗材料经由正相色谱法(使用80g硅胶柱，用在庚烷中的0％-50％EtOAc洗脱)纯化以产生呈澄清油状物的中间体AB55-1(200mg，39％)。分析方法2；tR＝2.44min；[M-H]-＝468.4。
步骤2.叔丁基(R)-3-(((S)-1-氨基丙-2-基)(甲基)氨基甲酰基)己-5-烯酸酯(AB55)
在<10℃，向AB55-1(200mg，0.426mmol)在DMF(3mL)和甲醇(4mL)中的冷的搅拌溶液中添加碳酸铯(971mg，2.98mmol)，并将所得混合物搅拌15分钟。在相同温度添加2-巯基乙酸(0.182mL，2.56mmol)，并将所得混合物在室温搅拌1h并且然后在减压下浓缩。将获得的残余物溶解于水(30mL)中并将水相用二氯甲烷(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用饱和水性碳酸氢钠(30mL)和盐水溶液(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩以得到呈黄色油状物的粗AB55(121mg，100％)。分析方法4；tR＝0.94min；[M+H]+＝285.3。将粗材料不经纯化而用于下一步骤。
实例7.3：甲基(R)-4-(((3R,4S)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基)-3-苄基-4-氧代丁酸酯(AB65)和甲基(R)-4-(((3S,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基)-3-苄基-4-氧代丁酸酯(AB65和AB66)的合成
Figure BDA0003080307340003741
步骤1.叔丁基(3R)-3-苄基-4-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基)-4-氧代丁酸酯(AB65-1)
在0℃，向A1(252mg，0.955mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加DIPEA(0.501mL，2.87mmol)和TFFH(124mg，1.051mmol)。将所得混合物搅拌30min并且然后添加B3(220mg，0.955mmol)。将所得混合物缓慢加温至室温，在室温搅拌过夜，然后浓缩至2mL DCM中并用EtOAc(20mL)稀释。将有机层用饱和水性NaHCO3(3x 20mL)、水、和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。将粗油状物经由正相色谱法(使用ISCO 40g硅胶柱，用0％-50％EtOAc/庚烷洗脱)纯化以得到呈白色固体的AB65-1(330mg，73％)。分析方法7；tR＝1.17min；[M+H]+＝477.5。
步骤2.甲基(R)-4-(((3R,4S)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基)-3-苄基-4-氧代丁酸酯(AB65)和甲基(R)-4-(((3S,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)(甲基)氨基)-3-苄基-4-氧代丁酸酯(AB65和AB66)
在0℃，向AB65-1(320mg，0.671mmol)在无水MeOH(4mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.2ml，2.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h并且然后在室温在减压下浓缩。添加甲苯，并将所得混合物在室温浓缩。将获得的残余物干燥以给出AB65和AB66的非对映体混合物(250mg)。分析方法5；显示两个峰，tR＝0.88min和tR＝0.91min，[M+H]+＝335.2。将混合物通过SFC分离(超流体色谱柱：Lux Cellulose-4 30x 250mm，通过CO2(80g/min)与5％-55％甲醇(作为共溶剂)洗脱)以得到AB65(90mg，LCMS方法5，tR＝0.69min，[M+H]+＝335.2)和AB66(90mg，LCMS方法5，tR＝0.73min，[M+H]+＝335.1)。
实例7.4：甲基(R)-4-(((1S,2S)-2-氨基环己基)(甲基)氨基)-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-氧代丁酸酯(AB70)的合成
Figure BDA0003080307340003751
步骤1.叔丁基叔丁基(R)-4-(((1S,2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(甲基)氨基)-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-氧代丁酸酯(AB70-1)
根据在实例7.3、步骤1中的程序，起始于B1(450mg，1.97mmol)和A10(550mg，1.97mmol)制备AB70-1(197mg，20.4％)。分析方法5；tR＝1.20min；[M+H]+＝490.4。
步骤2.(R)-4-(((1S,2S)-2-氨基环己基)(甲基)氨基)-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-氧代丁酸三氟乙酸酯(AB70-2)
将在20％TFA在DCM(10mL)中的AB70-1(197mg，0.402mmol)在室温搅拌5h，并且然后将反应混合物真空浓缩。将粗油状物吸收进DCM(10mL)中并再次浓缩。用新鲜DCM(2x10mL)重复，以产生呈白色固体的AB70-2(TFA盐，226mg，100％)。分析方法5；tR＝0.54min；[M+H]+＝334.2。
步骤3.甲基(R)-4-(((1S,2S)-2-氨基环己基)(甲基)氨基)-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-氧代丁酸酯(AB70)
向AB70-2(225mg，0.4mmol)在无水MeOH(8mL)中的溶液中添加在二噁烷(2mL，8.00mmol)中的4M HCl。将所得混合物在室温搅拌3h并且然后在减压下浓缩。将获得的残余物在EtOAc和NaHCO3(水性)之间分配，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以给出AB70(139mg，100％)。分析方法7；tR＝0.43min；[M+H]+＝348.2。
实例7.5：甲基4-(((1S,2S)-2-氨基环己基)(甲基)氨基)-4-氧代-3-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)丁酸酯(AB72)的合成
Figure BDA0003080307340003761
步骤1.甲基4-(((1S,2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(甲基)氨基)-4-氧代-3-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)丁酸酯AB72-1
根据在实例7.3、步骤1中的程序，起始于B1(419mg，1.84mmol)和A9(439mg，1.84mmol)制备AB72-1，以给出两个非对映体的混合物。后处理后，将粗材料通过正相色谱法(使用硅胶柱，用10％DCM/MeOH洗脱)纯化，在减压下浓缩纯级分后得到呈非对映体之一的AB72-1(96mg，12％产率)。分析方法5；tR＝0.86min；[M+H]+＝450.3。
将剩余的级分合并，并通过正相色谱法(使用硅胶柱，用10％DCM/ACN洗脱)纯化，减压浓缩纯级分后得到另一个非对映体(117mg，14％产率)。分析方法5；tR＝0.88min；[M+H]+＝450.3。
步骤2.甲基4-(((1S,2S)-2-氨基环己基)(甲基)氨基)-4-氧代-3-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-丁酸酯(AB72)
根据在实例7.4、步骤2中的程序，起始于AB72-1(96mg，0.21mmol)制备AB72(99mg，假定定量产率)。将材料不经纯化而用于下一步骤。分析方法5；tR＝0.59min；[M+H]+＝349.9。
实例7.6：叔丁基(S)-2-(4-(氨基甲基)-3-甲基-2-氧代咪唑烷酮-1-基)乙酸酯(AB74)的合成
Figure BDA0003080307340003771
步骤1.(R)-甲基3-甲基-2-氧代咪唑烷酮-4-甲酸酯(AB74-1)
在0℃，向(R)-叔丁基3-甲基-2-氧代咪唑烷酮-4-甲酸酯(800mg，4.00mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中滴加亚硫酰氯(0.875mL，11.99mmol)。将所得混合物在0℃搅拌3h，然后在室温搅拌16h，在没有加热浴的情况下浓缩，并在减压下干燥以得到AB74-1(650mg，98％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.24-4.27(m,1H),3.75(s,3H),3.61-3.65(m,1H),3.33-3.38(m,1H),2.86(s,3H)。
步骤2.(R)-甲基1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-甲基-2-氧代咪唑烷酮-4-甲酸酯(AB74-2)
向AB74-1在CH2Cl2/DMF(5:1)(24mL)中的溶液中添加Cs2CO3(9.98mmol，3.26g)。将反应混合物在室温搅拌20min，然后添加2-溴-叔丁基乙酸酯(1.951g，10.00mmol)。将所得混合物在室温搅拌24h并且然后用EtOAc(100mL)稀释。将有机相用10％柠檬酸(20mL)、5％水性NaHCO3(2x 20mL)和盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物经由正相色谱法(使用硅胶(100-200目)柱，用在庚烷中的5％-35％乙酸乙酯(作为溶剂)洗脱)纯化以得到呈粘稠油状物的AB74-2(1.06g，78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 4.12-4.16(m,1H),4.02-3.98(d,J＝10.4Hz,1H),3.80(s,3H),3.76-3.78(m,1H),3.74-3.78(d,J＝10.4Hz,1H),3.44-3.49(m,1H),2.87(s,3H),1.45(s,9H)。
步骤3.(R)-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-甲基-2-氧代咪唑烷酮-4-甲酸(AB74-3)
向AB74-2(1060mg，3.89mmol)在THF(40mL)中的溶液中添加在水中的1.0N LiOH(6.0mL，6.0mmol)，并将所得溶液在0℃搅拌30min，并且然后缓慢加温至室温并在室温搅拌18h。通过LCMS监测反应的进程。将反应混合物冷却至0℃，用1.0N HCl(6.0mL)中和至pH 7，并真空浓缩至干。将获得的残余物在EtOAc(60mL)和水(10mL)之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干以得到AB74-3(916mg，91％)，将其不经纯化而用于下一步骤。分析方法7；tR＝0.61min；[M-H]-＝257.3；1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 4.12-4.16(m,1H),3.94-3.98(d,J＝10.4Hz,1H),3.78-3.82(d,J＝10.4Hz,1H),3.76-3.78(m,1H),3.54-3.57(m,1H),2.92(s,3H),1.47(s,9H)。
步骤4.(R)-叔丁基2-(4-(羟基甲基)-3-甲基-2-氧代咪唑烷酮-1-基)乙酸酯(AB74-4)
在室温，在氮气气氛下，将BH3 DMS复合物(0.502mL，5.29mmol)滴加至AB74-3(910mg，3.52mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在回流下加热1h。通过LCMS监测反应的进程。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。将获得的残余物溶解于CH2Cl2(160mL)、水性NaHCO3(10mL)、和盐水(10mL)的混合物中。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干以得到AB74-4(700mg，81％)，将其不经纯化而用于下一步骤。分析方法16；tR＝0.87min；[M-tBu]+＝189.1。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 3.94-3.98(m,2H),3.61-3.70(m,2H),3.52-3.60(m,3H),2.90(s,3H),1.46(s,9H)。
步骤5.(S)-叔丁基2-(4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-3-甲基-2-氧代咪唑烷酮-1-基)乙酸酯(AB74-5)
在氮气气氛下，将DIAD(0.641mL，3.30mmol)滴加至AB74-4(700mg，2.87mmol)、邻苯二甲酰亚胺(506mg，3.44mmol)和三苯基膦(902mg，3.44mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物缓慢加温至室温并在室温搅拌16h。通过LCMS监测反应的进程。将反应混合物在减压下浓缩，并将获得的残余物溶解于CH2Cl2(100mL)和水(20mL)的混合物中。将两个层分离，并将CH2Cl2层用饱和水性NaHCO3溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物经由正相色谱法(使用硅胶(100-200目)柱，用在庚烷中的5％-30％乙酸乙酯(作为溶剂)洗脱)纯化以得到AB74-5(600mg，56.1％)。分析方法7；tR＝0.87min；[M-tBu]+＝318.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.86-7.90(d,J＝6.2Hz,2H),7.74-7.78(d,J＝6.2Hz,2H),3.88-3.92(m,1H),3.94-3.90(d,J＝10.4Hz,2H),3.72-3.76(d,J＝10.4Hz,2H),3.33-3.36(t,J＝8.8Hz 1H),2.93(s,3H),1.45(s,9H)。
步骤6.(S)-叔丁基2-(4-(氨基甲基)-3-甲基-2-氧代咪唑烷酮-1-基)乙酸酯、2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮(AB74)
向AB74-5(550mg，1.473mmol)在乙醇(40mL)中的均匀搅拌的溶液中添加肼(0.462mL，14.73mmol)。将反应混合物在回流下加热4h并且然后冷却。将形成的固体过滤并用乙醇(10mL)洗涤。将滤液合并、并在减压下浓缩。将获得的残余物溶解于CH2Cl2(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)的混合物中。将两个层分离，并将CH2Cl2层用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以得到AB74(360mg，80％)，将其不经纯化而用于下一步骤。分析方法7；tR＝0.45min；[M+H]+＝244.3；1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.40-8.00(bs,1H),6.74-7.00(bs,1H),3.90-3.94(d,J＝10.4Hz,1H),3.78-3.82(d,J＝10.4Hz,1H),3.50-3.54(m,2H),3.30-3.34(m,1H),2.94-2.99(m,1H),2.80-2.86(m,1H),2.80(s,3H),1.46(s,9H)。
实例7.7：4-(((1S,2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(甲基)氨基)-4-氧代丁酸(AB76)的合成
Figure BDA0003080307340003801
步骤1.甲基4-(((1S,2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(甲基)氨基)-4-氧代丁酸酯(Ab76-1)
将DIPEA(1.48mL，8.50mmol)经由注射器一次性添加到装入磁力搅拌棒的圆底烧瓶中在DMF(5.7mL)中的A33(374mg，2.83mmol)中。然后一次性添加HATU(1.08g，2.83mmol)。5min后，一次性添加中间体B1(750mg，2.83mmol)，并将所得混合物在室温在N2气氛下搅拌过夜。然后将反应混合物用EtOAc(75mL)稀释，用1N HCl(50mL)、1M NaOH(50mL)、H2O(50mL)、和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩以提供呈粗橙色油状物的AB76-1，将其不经纯化而带至下一步骤。分析方法5；tR＝0.89min；[M-H]-＝341.3。
步骤2. 4-(((1S,2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(甲基)氨基)-4-氧代丁酸(AB76)
在室温，将2M NaOH(2.8mL，5.67mmol)经由注射器一次性添加到装入磁力搅拌棒的圆底烧瓶中在THF(7.1mL)中的中间体AB76-1(970mg，2.83mmol)中，并将所得混合物在室温在N2气氛下搅拌过夜。然后将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并用1N NaOH(50mL)洗涤。将有机层丢弃，并将水层用1N HCl(75mL)稀释并用EtOAc(2x 100mL)萃取。将该有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩以提供浑浊的浅黄色油状物。将粗油状物吸收进EtOAc(100mL)，用饱和NH4Cl(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩以提供1.2g的浑浊的浅黄色油状物。将粗材料吸收进EtOAc和乙酸，并将样品与庚烷共沸以提供呈白色固体的650mg(62％)的AB76。分析方法7；tR＝0.78min；[M-H]-＝327.3。
实例8：结构单元C-β-氨基酸
实例8.1：(S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-4-(4-氯苯基)丁酸(C1)
Figure BDA0003080307340003821
步骤1.(S)-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-(4-氯苯基)丁酸(C1-1)
在0℃，向含有(3S)-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-4-(4-氯苯基)丁酸(360g，1.15mol)在THF(8L)中的溶液的20L 4-颈圆底烧瓶(用惰性氮气气氛吹扫并保持)中分批添加氢化钠(212g，5.74mol，65％)，并将所得混合物在0℃搅拌1h。然后滴加MeI(1633g，11.5mol)，伴随在0℃搅拌，并将所得溶液在35℃搅拌4h。然后将反应混合物通过在-10℃添加300g的水/冰淬灭，在真空下浓缩并且然后用3L的水稀释。将水相用3x 1L的醚萃取。在0℃，用HCl(2N)将水相的pH值调节至pH 3，并将所得溶液用3x 2L的乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水(1x 2L)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩以提供呈黄色油状物的C1-1(284.2g，76％)。分析方法7；tR＝1.01min；[M+H]+＝328.1。
步骤2.(S)-4-(4-氯苯基)-3-(甲基氨基)丁酸(C1-2)
向含有C1-1(284.2g，866.98mmol)在DCM(3L)中的溶液的5L 4-颈圆底烧瓶(用惰性氮气气氛吹扫并保持)中滴加TFA(990.8g，8.77mol)，伴随在0℃搅拌。将所得溶液在室温搅拌过夜，并且然后在真空下浓缩以提供中间体C1-2(320g，粗品)。分析方法1；tR＝0.66min；[M+H]+＝228.2。
步骤3.(S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-4-(4-氯苯基)丁酸(C1)
向含有(3S)-4-(4-氯苯基)-3-(甲基氨基)丁酸三氟乙酸盐(C1-2)(320g粗品)在二噁烷:H2O(5:1)(3.6L)中的溶液的5L 4-颈圆底烧瓶(用惰性氮气气氛吹扫并保持)中分若干批次添加碳酸钠(249.1g，2.35mol)。然后在0℃，分若干批次添加Fmoc-Cl(242g，935.45mmol)。将所得混合物过夜在室温搅拌，在真空下浓缩并且然后用3L的水稀释。用HCl(1N)将水溶液的pH值调节至pH 5。将水相用3x 1L的乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水(1x 1L)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯/石油醚(1:5-1:3)洗脱)纯化以提供呈白色固体的C1(193g，两步49.77％)。分析方法1；tR＝1.60min；[M+H]+＝450.3。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.09-12.45(br,1H),7.89(m,2H),7.21-7.69(m,8H),7.13-7.20(m,1H),6.85-7.08(br,1H),4.04-4.55(m,4H),2.73-2.8(m,1H),2.11-2.85(m,6H)。
实例8.2：(S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-4-(4-氯-3-氟苯基)丁酸(C3)的合成
Figure BDA0003080307340003831
步骤1.叔丁基(S)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)丙酸酯(C3-1)
在-78℃，将叔丁基甘氨酸叔丁酯二苯甲酮亚胺(2.5g，8.46mmol)和O(9)-烯丙基-N-9-蒽基甲基溴化金鸡纳碱(1)(513mg，0.846mmol)和CsOH·H2O(14.21g，85mmol)在DCM(25mL)中的混合物用4-(溴甲基)-1-氯-2-氟苯(3.3g，14.77mmol)滴加在DCM(5mL)中的溶液处理。将所得混合物在-78℃剧烈搅拌6h并且然后缓慢加温至0℃过夜。将获得的悬浮液用醚稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将粗产物通过正相快速色谱法(硅胶柱40g，用0％-40％EtOAc/庚烷洗脱)纯化以给出呈黄色油状物的C3-1(3.69g，100％)。分析方法5；tR＝1.46min；[M+H]+＝438.2。
步骤2.叔丁基(S)-2-氨基-3-(4-氯-3-氟苯基)丙酸酯(C3-2)
向C3-1(3.69g，8.43mmol)在THF(160mL)中的溶液中缓慢添加柠檬酸(162mL，126mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后用冰浴冷却，并通过K2CO3(饱和)缓慢碱化直到碱性(pH约9)。然后将混合物用EtOAc稀释，并将各相分离。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩以给出C3-2(3.63g，100％)，将其不经纯化而用于下一步骤。分析方法5：tR＝1.01min；[M-OtBu]+＝218.1。
步骤3.(S)-叔丁基2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-氯-3-氟苯基)丙酸酯(C3-3)
根据在实例8.1、步骤3中的程序，从起始材料C3-2(3.63g，8.35mmol)制备C3-3(2.9g，70.0％，白色固体)。分析方法7；tR＝1.40min；[M-tBu]+＝440.1。
步骤4.(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-氯-3-氟苯基)丙酸(C3-4)
根据在实例8.1、步骤2中的程序，起始于C3-3(2.9g，5.85mmol)制备C3-4(2.57g，100％白色固体)。反应经4小时完成。分析方法7；tR＝1.17min；[(M+2)/2]++＝220.1。
步骤5.(9H-芴-9-基)甲基(S)-4-(4-氯-3-氟苄基)-5-氧代噁唑烷-3-甲酸酯(C3-5)
向C3-4(620mg，1.41mmol)在ACN(5mL)中的溶液中添加多聚甲醛(254mg，8.46mmol)和对甲苯磺酸一水合物(26.8mg，0.14mmol)。使用微波将所得混合物在120℃加热5min，并且然后在减压下浓缩。将粗产物通过正相快速色谱法(40g硅胶柱，用0％-50％EtOAc/庚烷洗脱)纯化以给出呈白色泡沫状物的C3-5(602mg，95％)。分析方法7；tR＝1.30min；[M+2H]2+＝228.1。
步骤6.(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-3-(4-氯-3-氟苯基)丙酸(C3-6)
向C3-5(600mg，1.328mmol)在DCM(8mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(1.591mL，9.96mmol)和BF3.OEt2(0.673mL，5.31mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜并且然后用水淬灭并用DCM萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将粗产物通过正相快速色谱法(硅胶柱40g，用30％-100％EtOAc/庚烷洗脱)纯化以给出呈白色泡沫状物的C3-6(521mg，86％)。分析方法7；tR＝1.22min；[M+Na]+＝476.2。
步骤7.(S)-(9H-芴-9-基)甲基(1-氯-3-(4-氯-3-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸酯、(S)-甲基2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-3-(4-氯-3-氟苯基)丙酸酯(C3-7)
在0℃，向C3-6(521mg，1.148mmol)在DCM(6mL)中的溶液中滴加2滴DMF和草酰氯(0.201mL，2.296mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h并且然后浓缩至干以得到呈淡黄色泡沫状物的C3-7(542mg，100％)。分析方法7；tR＝1.32min；[M-Cl+OCH3+H]+＝467.9。
步骤8.(S)-(9H-芴-9-基)甲基(1-(4-氯-3-氟苯基)-4-二氮杂-3-氧代丁烷-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(C3-8)
在-20℃至-10℃，将C3-7(542mg，1.148mmol)在DCM(5mL)中的溶液滴加到TMS-二氮杂甲烷(2M于己烷中)(1.722mL，3.44mmol)中。将反应混合物搅拌3h并且然后用10％HOAc(10mL)淬灭。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将获得的残余物重新溶解于EtOAc中，用Na2CO3(水性)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以得到呈淡黄色泡沫状物的C3-8(549mg，100％)，将其不经纯化而用于下一步骤。分析方法7；tR＝1.30min；[M-N2+H]+＝450.1。
步骤9.(S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-4-(4-氯-3-氟苯基)丁酸(C3)
向C3-8(549mg，1.148mmol)在二噁烷(10mL)和H2O(2.5mL)中的溶液中添加乙酸银(19.16mg，0.115mmol)。将反应混合物加热至50℃持续2h并且然后用DCM和H2O稀释。使用HCl(4N)将水层调节至pH 1。将所得混合物通过
Figure BDA0003080307340003862
过滤。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗产物通过正相快速色谱法(硅胶24g柱，用10％-100％EtOAc/庚烷洗脱)纯化以给出C3(351mg，65.3％)。分析方法7；tR＝1.20min；[M+H]+＝467.8。
表22：β-氨基酸
Figure BDA0003080307340003861
实例9：结构单元D(BB D)-α-氨基酸
实例9.1：(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-氟丁酸(D2)的合成
Figure BDA0003080307340003871
步骤1. 3-(叔丁基)4-甲基(4S)-1,2,3-氧杂噻嗪烷-3,4-二甲酸酯2-氧化物(D2-1)
在4℃，经1h向咪唑(173.4g，2.55mol)和三乙胺(132.0mL，939mmol)在DCM(3L)中的溶液中滴加SOCl2(65mL)。将所得悬浮液在4℃搅拌25min，并且然后经30min添加甲基(叔丁氧基羰基)-L-高丝氨酸(110.65g，90％含量，427.0mmol)在DCM(0.5L)中的溶液。将反应混合物在4℃搅拌2h 20min并且然后通过添加H2O(1.2L)淬灭。将各相分离，并将水层用DCM(0.5L)萃取。将合并的有机相用H2O(1L)和盐水(1L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过硅胶色谱法纯化。获得呈黄色油状物的D2-1(78.14g，279.8mmol，66％产率)。
步骤2. 3-(叔丁基)4-甲基(4S)-1,2,3-氧杂噻嗪烷-3,4-二甲酸酯2-氧化物(D2-2)
在0℃，向D2-1(97.3g，348.4mmol)在ACN(1.8L)和EtOAc(180mL)中的溶液中添加RuCl3 H2O(4.19g，20.2mmol)，随后经15min添加NaIO4(149.0g，696.7mmol)在H2O(800mL)中的冷却的浑浊溶液。将反应混合物在0℃搅拌85min，并且然后添加Et2O(1400mL)。将所得悬浮液过滤，并将各相分离。将水相用Et2O(2x 800mL)萃取。将合并的有机相用NaHCO3-溶液(1000mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干以得到呈白色固体的D2-2(92.75g，282.7mmol，NMR纯度90％，81％产率)。将粗产物不经纯化而用于下一步骤。
步骤3.甲基(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氟丁酸酯(D2-3)
在室温，向溶解于ACN(1L)中的D2-2(92.75g，90％纯度，282.7mmol)中缓慢添加在THF(466.5mL；466.5mmol)中的1M四丁基氟化铵。将反应混合物在60℃搅拌2h，然后真空蒸发溶剂，并将获得的油状物与4M水性HCl(800mL)一起混合。将所得混合物加热至60℃并搅拌90min并且然后真空浓缩至干。将获得的油状物与甲苯共蒸发至干以给出粘稠的黄色油状物。
将粗中间体溶解于MeOH(1200mL)中，并在5℃添加SOCl2(102.6mL，1.41mol)，并将所得混合物在回流下搅拌22h。起始材料已完全消耗后，将溶剂真空除去，并将粗产物与甲苯共蒸发至干。
在5℃，将获得的油状物溶解于1M水性NaHCO3和二噁烷(200mL)中，并添加Boc2O(124.1g，568.6mmol)在二噁烷(100mL)中的溶液。将反应混合物加温至室温并且然后搅拌21h。添加H2O(500mL)和Et2O(500mL)，并将各相分离。将水相用Et2O(2x 500mL)萃取。将合并的有机相用H2O(500mL)和盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过硅胶色谱法纯化以提供呈黄色油状物的D2-3(55.0g，233.8mmol，83％产率)。
步骤4.(S)-2-氨基-4-氟丁酸(D2-4)
将D2-3(55.0g，233.8mmol)溶解于4M HCl(1000mL)中，并将所得混合物在95℃搅拌17h并且然后真空浓缩。通过与甲苯共蒸发实现进一步干燥。获得呈黄色固体的D2-4(33.94g，194mmol，90％纯度，83％产率)。
步骤5.(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-氟丁酸(D2)
向溶解于0.5M水性NaHCO3(1L，500mmol)中的D2-4(33.9g，194mmol)中添加ACN/THF(4:1)。将反应混合物冷却至0℃，并添加Fmoc-OSu(75.35g，223.4mmol)在ACN/THF(4:1)(500mL)中的溶液。将所得混合物加温至室温并搅拌23.5h。添加冰(1000mL)，并将反应混合物小心地通过添加浓HCl(25mL)酸化至约2-3的pH值。添加Et2O(2L)，并将各层分离。将水相用Et2O(600mL)萃取。将合并的有机相用H2O(600mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过硅胶色谱法纯化。将纯级分合并，并真空浓缩至干。将残余物悬浮于甲苯(150mL)中并且然后真空浓缩至干。将该步骤重复两次。获得呈灰白色固体的D2(17.5g，50.7mmol，26％产率)。分析方法10；tR＝0.96min；[M+H]+＝344.1。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),7.88(d,J＝7.5Hz,2H),7.71(t,J＝7.2Hz,2H),7.40(t,J＝7.4Hz,2H),7.32(t,J＝7.4Hz,2H),4.55(dt,J＝9.7,5.0Hz,0.5H),4.48(dt,J＝9.7,4.8Hz,1H),4.40(td,J＝8.9,4.4Hz,0.5H),4.30(d,J＝7.1Hz,2H),4.22(t,J＝7.0Hz,1H),4.06(td,J＝9.6,4.4Hz,1H),2.14(dtt,J＝19.0,8.7,4.4Hz,1H),1.92(dtd,J＝31.2,10.2,5.1Hz,1H)。
实例9.2:(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸(D4)的合成
Figure BDA0003080307340003891
在0℃，向(S)-2-氨基-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸(1g，7.63mmol)在THF(40mL)中的溶液中添加NaHCO3(19.07ml，38.1mmol)，随后添加在THF(5mL)中的FmocCl(1.973g，7.63mmol)。将所得混合物缓慢加温至室温并搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩并用水(100mL)稀释。将水相用乙醚:庚烷(3:2，150:100mL)洗涤，然后在0℃使用HCl(4M于二噁烷中)酸化至pH 1-2，并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生呈白色固体的D4(1.82g，67.5％)。分析方法7；tR＝0.91min；[M+H]+＝354.1。
实例9.3:N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-O-(二氟甲基)-L-丝氨酸(D12)的合成
Figure BDA0003080307340003901
步骤1.N-(叔丁氧基羰基)-O-(二氟甲基)-L-丝氨酸(D12-2)
向抽真空并填充氮气三次的圆底烧瓶中在EtOH(20mL)中的D12-1(根据专利US2015/218212 A1的程序制备)(1g，2.90mmol)中添加20％在碳上的氢氧化钯(含有50％水)(0.203g，0.290mmol)。将反应烧瓶再次抽真空并填充氮气三次，并且然后通过玻璃连接器填充气囊中的氢气。将反应混合物搅拌过夜并通过LCMS监测。然后断开氢气气囊，并在暴露于空气之前将反应烧瓶抽真空并填充氮气三次。添加
Figure BDA0003080307340003902
和20mL的DCM。通过(用DCM)预润湿的
Figure BDA0003080307340003903
垫过滤混合物，并用另外的DCM洗涤。将滤液经由旋转式蒸发器浓缩以得到呈黄色油状物的D12-2，将其不经纯化而用于下一步骤。分析方法5；tR＝0.94min；观察到的质量：243.3(未观察到计算质量)。
步骤2.O-(二氟甲基)-L-丝氨酸(D12-3)
向D12-2(1.56g，6.11mmol)在无水DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(7.06mL，92mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后LCMS显示起始材料已完全消耗。将反应混合物经由旋转式蒸发器浓缩，用甲苯(10mL并再次浓缩(该过程重复两次))稀释以得到D12-3(0.948g，6.11mmol，100％产率)，将其不经纯化而用于下一步骤。分析方法5；tR＝0.13min；[M+H]+＝156.0。
步骤3.N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-O-(二氟甲基)-L-丝氨酸(D12)
在0℃，向溶解于1,4-二噁烷(40mL)和水(20.00mL)的混合物中的D12-3(0.948g，6.11mmol)中添加饱和NaHCO3(30.8g，36.7mmol)，随后添加Fmoc-Cl(1.739g，6.72mmol)。将所得混合物在0℃搅拌一小时，然后在室温过夜，并且然后添加EtOAc。将有机相用H2O、1NHCl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱法(用0％-100％EtOAc:庚烷洗脱)纯化，在减压下干燥过夜后给出呈白色固体的纯D12(1.6g，4.24mmol，69.4％产率)。分析方法5；tR＝0.63min；[M+H]+＝378.1。
表23：结构单元D-α-氨基酸
Figure BDA0003080307340003911
Figure BDA0003080307340003921
实例10:结构单元E-α-氨基酸
实例10.1:(S)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(E10)的合成
Figure BDA0003080307340003922
步骤1.甲基(S)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸酯(E10-1)
向(R)-甲基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-碘丙酸酯(500mg，1.519mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加氮杂环丁烷(347mg，6.08mmol)。将所得混合物在室温搅拌1.5h，然后用饱和NaHCO3(10mL)稀释并用2x 20mL的EtOAc萃取。将合并的有机层合并，经硫酸钠干燥，经由旋转式蒸发器浓缩，并通过硅胶快速色谱法(40g柱，用在DCM中的0％-10％MeOH洗脱)纯化以得到呈淡黄色油状物的E10-1(360mg，1.394mmol，92％产率)。分析方法5；tR＝0.81min；[M+H]+＝259.2。
步骤2.(S)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(E10)
向在冰浴中冷却至0℃的二噁烷(2mL)中的E10-1(350mg，1.355mmol)中经由注射器滴加0.67M NaOH(5.06mL，3.39mmol)。将所得混合物在0℃搅拌30min(LCMS显示15min后起始材料已完全消耗)并且然后用0.2M HCl酸化至pH 5。将水相用EtOAc萃取，但产物保留在水层中。将水层冻干过夜，并添加MeOH以溶解所需产物。对混合物进行超声处理并过滤。将滤液经由旋转式蒸发器浓缩以得到E10(370mg，1.515mmol，112％产率)。分析方法5；tR＝0.30min；[M-H]-＝243.4。
实例10.2:(S)-2-氨基-5-吗啉代戊酸(E20)的合成
Figure BDA0003080307340003931
步骤1.叔丁基(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-吗啉代戊酸酯(E20-1)
向(S)-叔丁基5-氨基-2-((叔丁氧基羰基)氨基)戊酸酯(500mg，1.734mmol)和双-2-溴乙基醚(483mg，2.081mmol)在干ACN(6mL)中的溶液中添加K2CO3(719mg，5.20mmol)在干ACN(2mL)中的溶液。将所得混合物在50℃搅拌过夜，然后真空浓缩，并将获得的残余物通过正相硅胶色谱法(使用硅胶柱，用在庚烷10％-70％中的EtOAc洗脱)直接纯化以产生呈白色固体的E20-1(500mg，80％)。分析方法5；tR＝1.00min；[M+H]+＝358.9。
步骤2.(S)-2-氨基-5-吗啉代戊酸(E20)
在0℃，向E20-1(220mg，0.614mmol)在干DCM(2mL)中的溶液中缓慢滴加三氟乙酸(1mL，12.98mmol)。将所得混合物在室温搅拌3h，然后不经加热浓缩，并将获得的残余物在高真空下干燥2h。将残余物E20(210mg，97％)不经纯化原样用于下一步骤。分析方法7；tR＝0.12min；[M+H]+＝203.0。
实例10.3:(S)-叔丁基2-氨基-5-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)戊酸酯(E23)的合成
Figure BDA0003080307340003941
步骤1.(S)-叔丁基2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-5-氧代-5-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)戊酸酯(E23-1)
在0℃，向(S)-4-(((苄基氧基)羰基)氨基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸(1g，2.96mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(2.59mL，14.82mmol)和HATU(1.240g，3.26mmol)。将所得混合物在室温搅拌15min，并且然后添加3,3,4,4-四氟吡咯烷(0.532g，2.96mmol)(在DMF(5mL)中通过过量K2CO3(1.229g，8.89mmol)预碱化20min)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后过滤并通过色谱法(80g硅胶柱，用20％-50％EtOAc/庚烷洗脱)纯化以产生E23-1(1.22g，89％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.38(s,5H),5.46(s,1H),5.12(d,J＝8.9Hz,2H),4.27(s,1H),3.92(dd,J＝30.6,15.5Hz,4H),2.29(s,3H),1.96(s,1H),1.48(s,9H)。
步骤2.(S)-叔丁基2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-5-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)戊酸酯、(S)-叔丁基2-氨基-5-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)戊酸酯(E23-2)
在0℃，向E23-1(1.02g，2.206mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加硼烷(2M于THF中，4.41mL，4.41mmol)。将所得混合物逐渐加温至室温并在22℃搅拌16h。将反应混合物用MeOH(10mL)在-78℃逐滴淬灭并蒸发。将该过程再重复3次。将EtOAc(10mL)添加到混合物中，并蒸发溶剂。将获得的残余物通过色谱法(80g硅胶柱，用10％-50％EtOAc/庚烷洗脱)纯化以得到产物E23-2(0.63g，64％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.38(s,5H),5.43(s,1H),5.13(d,J＝5.8Hz,2H),4.26(s,1H),3.10(t,J＝12.4Hz,4H),2.59(s,2H),2.19(s,2H),1.87(s,1H),1.69(d,J＝13.8Hz,1H),1.48(s,9H)。
步骤3.(S)-叔丁基2-氨基-5-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)戊酸酯(E23)
向在烧瓶中的E23-2(0.63g，1.405mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加Pd/C(0.020g，0.140mmol)。将烧瓶在氢气气氛下使用气囊用氢气吹洗三次并搅拌持续30min。将反应混合物用氮气吹洗3次，并且然后通过填充
Figure BDA0003080307340003952
的过滤漏斗进行过滤。将滤液浓缩并在真空下干燥以产生E23(442mg，粗品)。分析方法5；tR＝0.97min；[M+H]+＝315.2。将残余物不经纯化而用于下一步骤。
实例10.4:N4,N4-二甲基-L-天冬酰胺三氟乙酸酯(E21)的合成
Figure BDA0003080307340003951
步骤1.叔丁基N2-(叔丁氧基羰基)-N4,N4-二甲基-L-天冬酰胺(E21-1)
向(S)-4-(叔丁氧基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代丁酸(1.000g，3.46mmol)在无水DCM(30ml)中的溶液中添加二甲胺HCl盐(0.846g，10.37mmol)、HATU(1.511g，3.97mmol)和DIPEA(1.811ml，10.37mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h并且然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(用庚烷/EtOAc 95/5至40/60洗脱)纯化以得到E21-1(1.10g，96％)。分析方法7；tR＝0.89min；[M+H]+＝317.1。
步骤2.N4,N4-二甲基-L-天冬酰胺三氟乙酸酯(E21)
在0℃，向E21-1(350mg，1.106mmol)在DCM(6mL)中的溶液中缓慢添加TFA(1.5mL，19.47mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h并且然后真空浓缩至干以得到E21(300mg，94％)。分析方法16；tR＝0.13min；[M+H]+＝160.8。
实例10.5:(S)-2-氨基-5-(吡咯烷-1-基)戊酸三氟乙酸酯(E22)的合成
Figure BDA0003080307340003961
步骤1.叔丁基(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(吡咯烷-1-基)戊酸酯(E22-1)
向叔丁基(S)-5-氨基-2-((叔丁氧基羰基)氨基)戊酸酯(1.6g，5.55mmol)和1,4-二溴丁烷(2.396g，11.10mmol)在6mL无水ACN中的溶液中添加K2CO3(2.300g，16.64mmol)在2mL无水ACN中的溶液。将所得混合物在室温搅拌30min，然后加热至50℃并搅拌过夜。将反应混合物通过
Figure BDA0003080307340003962
垫过滤并浓缩。将粗残余物经由硅胶色谱法(通过DCM/MeOH(TEA改性剂)95/5至80/20洗脱)纯化以得到白色固体中间体E22-1(700mg，37％)。分析方法7；tR＝1.18min；[M+H]+＝343.3。
步骤2.(S)-2-氨基-5-(吡咯烷-1-基)戊酸三氟乙酸酯(E22)
在0℃，向E22-1(700mg，2.044mmol)在无水DCM(8mL)中的溶液中在0℃滴加TFA(2.0ml，25.96mmol)。将反应在室温搅拌3h，然后真空浓缩。将粗残余物在减压下干燥以得到呈灰白色固体的E22(940mg，100％)。分析方法7；tR＝0.30min；[M+H]+＝187.2。
表24：结构单元E
Figure BDA0003080307340003971
Figure BDA0003080307340003981
Figure BDA0003080307340003991
实例11:结构单元F-醛类
实例11.1:4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-苯甲醛(F1)的合成
Figure BDA0003080307340003992
步骤1.[(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]二甲胺(F1-1)
向5-L 3-颈圆底烧瓶(用惰性氮气气氛吹扫并保持)中放置5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(216g，1.14mol，1.00当量)和在二氯甲烷(3L)和THF(1L)中的
Figure BDA0003080307340003993
分子筛，随后为二甲胺(862.5mL，1.50当量)。将所得混合物在室温搅拌30min，并在0℃分批添加NaBH(OAc)3(292.6g，1.38mol，1.20当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜并且然后用水(1L)淬灭。将有机相分离并用H2O(2x 2L)洗涤。然后将水相用DCM(2x 1L)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶柱色谱法(用二氯甲烷/乙酸乙酯(2:1)洗脱)纯化以得到呈淡黄色油状物的F1-1(214.7g，86％)。分析方法5；tR＝0.60min；[M+H]+＝220.1。
步骤2. 4-[2-[(二甲基氨基)甲基]-1-甲基-1H-咪唑-5-基]苯酚(F1-2)
向3-L 4-颈圆底烧瓶(用惰性氮气气氛吹扫并保持)中放置在N,N-二甲基甲酰胺(1.3L)中的F1-1(53.675g，246.11mmol，1.00当量)、(4-羟基苯基)硼酸(66.55g，482.49mmol，1.50当量)、Pd(dppf)Cl2(11.75g，16.06mmol，0.05当量)、和乙酸钾(189.05g，1.93mol，6.00当量)。将所得溶液在90℃在油浴中搅拌18h。反应以相同规模重复三次。将各批合并，并将混合物冷却至室温并且然后倾倒入3.5L水/冰中。将所得溶液用EtOAc(3x1.5L)萃取，并将有机层合并。将混合物用水(1L)稀释，并用2M水性HCl将溶液的pH值调节至4-5。将水相用EtOAc(2x 1L)萃取，并将水层合并。然后用NH3.H2O将溶液的pH值调节至11。将所得溶液用DCM(6x 1L)萃取，并将有机层合并、并在真空下浓缩。将粗产物经由硅胶柱色谱法(用二氯甲烷/甲醇(8:1)洗脱)纯化以得到呈紫色油状物的F1-2(120g，53％)。分析方法5；tR＝0.55min；[M+H]+＝232.1。
步骤3. 4-氯-2-(4-[2-[(二甲基氨基)甲基]-1-甲基-1H-咪唑-5-基]苯氧基)苯甲醛(F1)
向3-L 4-颈圆底烧瓶中放置在N,N-二甲基甲酰胺(2L)中的F1-2(120g，518.82mmol，1.00当量)和碳酸钾(214.9g，1.55mol，3.00当量)。将所得混合物在室温搅拌30min和4-氯-2-氟苯甲醛(98.5g，621.23mmol，1.20当量)。将反应混合物在90℃在油浴中搅拌4h，并且然后冷却至室温并用水(3L)稀释。将所得溶液用EtOAc(3x 2L)萃取，并将有机层合并。将混合物用水(1L)稀释，并用2M水性HCl将溶液的pH值调节至2。将水相用EtOAc(3x2L)萃取，并将水层合并。用NH3.H2O将溶液的pH值调节至11，并且然后用DCM(2x 2L)萃取。将合并的有机相在真空下浓缩并且然后经由硅胶柱色谱法(用二氯甲烷/乙酸乙酯(7:3)洗脱)纯化以得到F1(43.8g，23％)。1H NMR:(300MHz,CDCl3,ppm):δ10.47(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(d,J＝8.6Hz,1H),7.25-7.10(m,3H),7.02(s,1H),6.94(d,J＝1.9Hz,1H),3.71(s,3H),3.60(s,2H)。分析方法5；tR＝1.00min；[M+H]+＝370.2。
根据用于F1(实例11.1)、F63(实例11.2)、F2(实例11.3)、F27(实例11.4)、F34(实例11.5)、F71(实例11.6)、或F68(实例11.7)的程序制备示于下表25的醛类。
表25：结构单元F-醛类
Figure BDA0003080307340004011
Figure BDA0003080307340004021
Figure BDA0003080307340004031
Figure BDA0003080307340004041
Figure BDA0003080307340004051
Figure BDA0003080307340004061
Figure BDA0003080307340004071
Figure BDA0003080307340004081
Figure BDA0003080307340004091
Figure BDA0003080307340004101
Figure BDA0003080307340004111
Figure BDA0003080307340004121
Figure BDA0003080307340004131
Figure BDA0003080307340004141
实例11.2:2-(4-(2-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯苯-醛(F63)的合成
Figure BDA0003080307340004151
步骤1. 5-(4-羟基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(F63-1)
向5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(500mg，2.65mmol)、(4-羟基苯基)硼酸(547mg，3.97mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(153mg，0.132mmol)在DMF(7mL)中的溶液中添加Na2CO3(1M，5.29mL)。将所得混合物用氮气吹扫，然后在微波中在130℃照射10min。然后将反应混合物倾倒入水中，并用乙酸将pH调节至pH 6。将反应混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将所得固体与少量EtOAc研磨，以提供呈橙色固体的F63-1(425mg，79％)。分析方法5；tR＝0.47min；[M+H]+＝203.1。
步骤2. 4-(2-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯酚(F63-2)
向F63-1(850mg，4.20mmol)(来自两批)在THF(21mL)中的溶液中添加氘化的-d6-二甲胺HCl盐(736mg，8.41mmol)和TEA(1.758mL，12.61mmol)。将所得混合物在室温搅拌2h，然后添加NaBH(OAc)3(1960mg，9.25mmol)和乙酸(0.963mL，16.81mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用饱和水性NaHCO3淬灭，并用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干以给出棕色固体。将棕色固体在EtOAc中研磨，以得到呈米色固体的F63-2(906mg，91％)。分析方法5；tR＝0.51min；[M+H]+＝238.3。
步骤3. 2-(4-(2-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯苯-醛(F63)
向K2CO3(1583mg，11.45mmol)和4-氯-2-氟苯甲醛(605mg，3.82mmol)在无水DMF(12mL)中的混合物中添加F63-2(906mg，3.82mmol)。将所得混合物在90℃搅拌4h，然后冷却至室温，并用水稀释。将反应混合物用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机相用水(2x100mL)洗涤并且然后用1.0N水性HCl(2x 50mL)洗涤。将合并的水相用饱和水性K2CO3溶液碱化，并且然后用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩至干，在真空下静置过夜后得到呈干净的淡棕色固体的F63(1.22g，3.25mmol，85％产率)。分析方法5；tR＝0.99min；[M+H]+＝376.1。1H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δppm 10.50(d,J＝0.73Hz,1H)7.91(d,J＝8.44Hz,1H)7.49(d,J＝7.78Hz,2H)7.19-7.26(m,3H)7.01(m,1H)7.00(s,1H)3.73(s,3H)3.60(s,2H)。
实例11.3:4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苯甲醛(F2)的合成
Figure BDA0003080307340004161
步骤1. 5-溴-1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑(F2-1)
向5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(1.890g，10.0mmol)在DCM(70mL)中的溶液中添加吡咯烷(1.643mL，20.0mmol)。在室温搅拌25min后，添加NaBH(OAc)3(8.48g，40.0mmol)。将所得混合物在室温搅拌105min，然后真空浓缩至干，并且在EtOAc(250mL)和1M水性NaOH(50mL)之间分配。将有机层用1M NaOH(2x 40mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干以得到呈黄色固体的F2-1(假定为10.0mmol)。将粗产物不经纯化而用于下一步骤。分析方法11；tR＝0.66min；[M+H]+＝244.1。
步骤2. 4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯酚(F2-2)
向F2-1(10mmol)、(4-羟基苯基)硼酸(2.76g，20.0mmol)和[1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.978g，1.50mmol)中添加二噁烷(30mL)和1M水性Na2CO3(30mL)。将反应混合物在100℃在N2气氛下搅拌4h。添加另外量的(4-羟基苯基)硼酸(1.379g，10.0mmol)并在100℃继续搅拌135min。添加更多的(4-羟基苯基)硼酸(1.379g，10.0mmol)和[1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.244g，0.375mmol)并在100℃继续搅拌18.75h。添加EtOAc(250mL)和H2O(50mL)，并将混合物经Hyflo过滤。将各层分离，并将有机层用5％水性NaHCO3(3x 40mL)和盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过硅胶快速色谱法(洗脱液A：EtOAc/MeOH/DIEA(95:5:2)，洗脱液B：EtOAc/MeOH/DIEA(85:15:2))纯化以给出呈棕色固体的F2-2(2.28g，8.86mmol，两步89％产率)。分析方法11；tR＝0.76min；[M+H]+＝258.1。
步骤3. 4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苯甲醛(F2)
将F2-2(1.029g，4mmol)和4-氯-2-氟苯甲醛(0.824g，5.20mmol)溶解于NMP(20mL)中，并添加K2CO3(1.437g，10.40mmol)。将反应混合物在80℃搅拌18h，并且然后在EtOAc(125mL)和H2O(20mL)之间分配。将有机层用5％水性NaHCO3溶液(3x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过硅胶快速色谱法(洗脱液A：EtOAc/DIEA(98:2)，洗脱液B：EtOAc/MeOH/DIEA(90:10:2))纯化以给出呈棕色油状物的F2。分析方法10；tR＝0.79min；[M+H]+＝396.2。
可替代地，可以根据用于F63(实例11.2)的程序，起始于5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛、(4-羟基苯基)硼酸、吡咯烷和4-氯-2-氟苯甲醛合成F2。
实例11.4:4-氯-2-(2,3-二氟-4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-苯甲醛(F27)的合成
Figure BDA0003080307340004181
步骤1. 5-(4-(苄基氧基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑(F27-1)
向溶解于二噁烷(4mL)中的F2-1(325mg，1.33mmol)、(4-(苄基氧基)-2,3-二氟苯基)硼酸(702mg，2.66mmol)和[1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(87mg，0.133mmol)中添加1M水性Na2CO3(4mL，4.0mmol)。将反应混合物在100℃在氮气气氛下搅拌2.5h，并且然后在EtOAc(70mL)和H2O(10mL)之间分配。将有机层用5％水性NaHCO3(2x 10mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。将粗产物通过硅胶快速色谱法(洗脱液A：EtOAc/DIEA(98:2)，洗脱液B：EtOAc/MeOH/DIEA(90:10:2))纯化以得到F27-1(387.6mg，1.011mmol，76％产率)。分析方法10；tR＝0.83min；[M+H]+＝384.5。
步骤2. 2,3-二氟-4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯酚(F27-2)
向溶解于MeOH(5mL)中的F27-1(387mg，1.009mmol)中添加10％Pd/C(53.7mg，0.050mmol)，并将所得悬浮液在室温在氮气气氛下搅拌2h。将反应混合物经Hyflo过滤并真空浓缩至干以给出F27-2(293mg，0.999mmol，99％产率)。分析方法10；tR＝0.46min；[M+H]+＝294.2。
步骤3. 4-氯-2-(2,3-二氟-4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-苯甲醛(F27)
将F27-2和4-氯-2-氟苯甲醛(158mg，0.999mmol)溶解于NMP(8mL)中并添加K2CO3(276mg，1.998mmol)。将反应混合物在80℃搅拌20h。添加另外部分的4-氯-2-氟苯甲醛(15.8mg，0.099mmol)并在80℃继续搅拌20h。将反应混合物在EtOAc(70mL)和H2O(15mL)之间分配。将有机层用5％水性NaHCO3(2x 10mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过硅胶快速色谱法(洗脱液A：EtOAc/DIEA(98:2)，洗脱液B：EtOAc/MeOH/DIEA(90:10:2))纯化以得到呈黄色固体的F27(283mg，0.655mmol，65.6％产率)。分析方法10；tR＝0.85min；[M+H]+＝432.2。
实例11.5:4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醛(F34)的合成
Figure BDA0003080307340004191
步骤1. 4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苯-醛(F34-1)
将4-氯-2,6-二氟苯甲醛(404mg，2.288mmol)、F1-2(529mg，2.288mmol)、和K2CO3(949mg，6.86mmol)吸收进装入磁力搅拌棒的圆底烧瓶中的NMP(10mL)。将反应加热至60℃持续4.5小时，并且然后冷却至室温并用EtOAc(100mL)稀释。将有机层用H2O(2x 75mL)、饱和NaHCO3(50mL)、和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩以提供粗黄绿色油状物(F34-1)，将其不经纯化而用于下一步骤。分析方法7；tR＝0.71min；[M+H]+＝388.2。
步骤2. 4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醛(F34)
将2,2,2-三氟乙醇(0.82mL，11.44mmol)经由注射器一次性添加到装入磁力搅拌棒的圆底烧瓶中在NMP(10mL)中的粗中间体F34-1(887mg，2.288mmol)和K2CO3。将反应在N2气氛下加热至80℃过夜，并且然后冷却至室温并用EtOAc(150mL)稀释。将有机层用H2O(1x100mL，1x 75mL)、饱和NaHCO3(50mL)、和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩以提供粗深橙色油状物。将粗油状物通过硅胶快速色谱法(40g柱，液体加载(在10％MeOH:DCM中)，用0％-100％EtOAc、然后用10％MeOH:DCM洗脱)纯化。将含有产物的级分合并，并真空浓缩以提供呈米色泡沫状物的F34(380mg，36％)。分析方法7；tR＝0.81min；[M+H]+＝468.1。
实例11.6:4-氯-2-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯氧基)苯甲醛(F71)的合成
Figure BDA0003080307340004211
步骤1：4-氯-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)苯甲醛(F71-1)
向4-氯-2-氟苯甲醛(2.5g，15.77mmol)和4-羟基苯基硼酸酯(3.47g，15.77mmol)在DMF(31.5mL)中的溶液中添加K2CO3(4.36g，31.5mmol)，并将所得混合物在80℃在油浴中搅拌。在80℃ 16h后，将反应冷却至室温，用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩以得到粗橙色浆状物。将粗材料经由硅胶快速色谱法(50g柱，用在庚烷中的0％→25％EtOAc洗脱)纯化以给出呈白色固体的F71-1(4.27g，76％)。分析方法8；tR＝1.77min；[M+H]+＝359.0。
步骤2：4-氯-2-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯氧基)苯甲醛(F71)
向装入F71-1(285mg，0.795mmol)、5-溴-2-甲氧基嘧啶(186mg，0.984mmol)和Pd(dppf)Cl2-DCM(32.4mg，0.040mmol)的微波小瓶中添加DMF(2271μL)和2M Na2CO3(795μL，1.589mmol)。将小瓶加盖并用N2吹扫10分钟，然后在微波反应器中在110℃搅拌1h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水(3x)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干以得到呈深色浆状物的粗产物(379mg)。将粗材料经由硅胶快速色谱法(50g柱，用在庚烷中的0％→100％EtOAc洗脱)纯化，以给出呈浅黄色固体的F71(213mg，79％产率)。分析方法8；tR＝1.44min；[M+H]+＝341.0。
实例11.7:2-(4-(2-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯苯甲醛(F68)的合成
Figure BDA0003080307340004221
步骤1. 1-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-醇(F68-1)
在N2气氛下在0℃，经1分钟，将EtMgBr(1M于THF中，2.08mL，2.08mmol)滴加至装入磁力搅拌棒的圆底烧瓶中5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(375mg，1.984mmol)在THF(9.9mL)中的溶液中。将所得混合物加温至室温并搅拌过夜。然后将反应混合物用饱和NH4Cl(25mL)、DCM(100mL)、和H2O(25mL)稀释。将有机相分离，并且将水层用DCM(2x 50mL)洗涤。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩以提供粗黄色油状物。将粗油状物通过硅胶快速色谱法(24g柱，液体加载(于DCM中)，用0％-5％MeOH:DCM洗脱)纯化，但含有产物的级分含有大量杂质。将级分真空浓缩，并将所得油状物经由硅胶快速色谱法(24g柱，液体加载(于DCM中)，用0％-50％-100％EtOAc:庚烷洗脱)再纯化，以提供呈无色油状物的F68-1(105mg，24％产率)。分析方法5；tR＝0.62min,[M-H]-＝217.0。
步骤2. 4-(2-(1-羟基丙基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯酚(F68-2)
将F68-1(103mg，0.470mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加到装入磁力搅拌棒的2-5mL微波小瓶中的(4-羟基苯基)硼酸(130mg，0.940mmol)和Pd(PPh3)4(27.2mg，0.024mmol)中。添加1M水性Na2CO3(0.940mL，0.940mmol)，并将所得浆料用N2吹扫3min。将小瓶加盖，并将所得混合物在微波中在130℃加热15min，并且然后用H2O(50mL)和EtOAc(50mL)稀释。将有机相分离，并将水相用EtOAc(2x50mL)洗涤。将合并的有机相用H2O(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩以提供粗红色油状物。将粗油状物经由硅胶快速色谱法(24g柱，液体加载(于DCM中，加几滴MeOH以帮助溶解)，用0％-10％MeOH:DCM洗脱)纯化以提供呈淡棕褐色油状物的F68-2(104mg，95％产率)。分析方法5；tR＝0.58min,[M+H]+＝233.1。
步骤3. 4-氯-2-(4-(2-(1-羟基丙基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苯甲醛(F68-3)
将4-氯-2-氟苯甲醛(69mg，0.437mmol)一次性添加到装入磁力搅拌棒的圆底烧瓶中F68-2(102mg，0.437mmol)和K2CO3在DMF(5mL)中的悬浮液中。将反应混合物在90℃搅拌4小时，并且然后用EtOAc(75mL)稀释并用H2O(75mL)洗涤。将水相用EtOAc(75mL)洗涤。将合并的有机相用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩以提供呈粗红色/棕褐色残余物的F68-3(134mg)，将其不经纯化而用于下一步骤。分析方法5；tR＝1.09min；[M+H]+＝371.1。
步骤4. 2-(4-(2-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯苯-醛(F68)
在室温，将咪唑(47mg，0.690mmol)一次性添加到装入磁力搅拌棒的小瓶中F68-3(128mg，0.345mmol)在DCM(2mL)中的悬浮液中。经由玻璃移液管一次性添加TBSCl(78mg，0.518mmol)作为在DCM(1.5mL)中的溶液。将所得混合物在室温在N2下经2天搅拌，并且然后用EtOAc(75mL)稀释。将反应混合物用饱和NaHCO3(50mL)和盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩以提供粗浅棕褐色油状物。将粗油状物经由硅胶快速色谱法(24g柱，液体加载(于DCM中)，用0％-50％EtOAc:庚烷洗脱)纯化，以提供呈无色油状物的F68(141.8mg，85％产率)。分析方法5；tR＝1.72min；[M+H]+＝484.9。
实例11.8:4-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-羟基烟碱-醛(F76)的合成
Figure BDA0003080307340004241
步骤1. 6-氯-4-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)烟醛(F76-1)
向含有4,6-二氯烟醛(400mg，2.27mmol)、F1-2(526mg，2.27mmol)和碳酸铯(740mg，2.27mmol)的烧瓶中添加THF(11mL)。将所得混合物在室温搅拌过夜并且然后浓缩。添加水以得到白色浆料。将反应混合物过滤并用水洗涤，以得到灰白色固体。将粗产物通过反相快速柱色谱法(水/ACN，中性)纯化，冷冻干燥纯级分后得到呈灰白色粉末的F76-1(381mg，45％产率)。分析方法5；tR＝0.83min；[M+H]+＝371.1。
步骤2. 4-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-羟基烟醛(F76)
向含有F76-1(381mg，1.03mmol)和乙酸铵(396mg，5.14mmol)的烧瓶中添加乙酸(7mL)。将混合物加热至120℃持续3h，然后冷却至室温，并浓缩至干以得到粗油状物。将粗材料通过反相快速柱色谱法(水/ACN，中性)纯化，冷冻干燥纯级分后得到呈灰白色粉末的F76(53mg，15％产率)。分析方法5；tR＝0.51min；[M+H]+＝353.2。
实例11.9:5-碘-1,4-二甲基-1H-咪唑-2-甲醛(F10-1)的合成
Figure BDA0003080307340004251
在100℃，将4-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(881mg，8.00mmol)溶解于DMF(15mL)中。将溶液冷却至室温，并添加K2CO3(1.327g，9.60mmol)和甲基碘(0.650mL，10.40mmol)。将所得悬浮液在密闭容器中在100℃搅拌75min，并且然后添加K2CO3(0.332g，2.400mmol)和甲基碘(0.150mL，2.400mmol)。将反应混合物在100℃搅拌10min，并且然后冷却至室温。添加H2O(10mL)、AcOH(4.58mL，80mmol)和NIS(1980mg，8.80mmol)，并将所得混合物在室温搅拌40min，并且然后在50℃搅拌13h 40min。添加另外量的NIS(990mg，4.40mmol)并在50℃继续搅拌5h。然后添加NIS(495mg，2.200mmol)和ACN/H2O(1:1)(20mL)，并将反应混合物在50℃搅拌3h。添加另外的AcOH(2.290mL，40.0mmol)并在50℃继续搅拌40min。真空除去ACN。将EtOAc(150mL)、4M水性NaOH(30mL)和水性硫代硫酸钠(3162mg，20.00mmol)添加到反应混合物中，并将各相分离。将有机相用1M水性NaOH(3x 20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱液A：DCM；洗脱液B：DCM/MeOH(95:5))以得到呈淡黄色固体的F10-1(808mg，3.23mmol，40.4％产率)(位置异构体的混合物)。分析方法11；位置异构体A：tR＝1.09min；[M+H]+＝251.0；位置异构体B：tR＝1.07min；[M+H]+＝251.1。
实例11.10:叔丁基3-溴-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸酯(F13-1)的合成
Figure BDA0003080307340004261
向溶解于二噁烷(15mL)和1M水性Na2CO3(6.0mL，6.00mmol)中的3-溴-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶HCl(499mg，2.00mmol)中添加Boc2O(458mg，2.100mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液，并将所得混合物在室温搅拌5h。将反应混合物在EtOAc(50mL)和5％水性NaHCO3(20mL)之间分配。将有机相用5％水性NaHCO3(2x 10mL)、5％水性KHSO4(3x 10mL)、5％水性NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干以得到F13-1(692mg，2.99mmol，100％产率)。将粗产物不经纯化而用于下一步骤。分析方法10；tR＝1.08min；[M+H]+＝313.2。
表26：
Figure BDA0003080307340004262
实例11.11:4-氯-2-((5-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯甲醛三氟乙酸酯(F77)的合成
Figure BDA0003080307340004263
步骤1. 2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-4-氯苯甲醛(F77-1)
将在DMF(5mL)中的2,5-二溴吡啶(1g，4.22mmol)、4-氯-2-羟基苯甲醛(0.661g，4.22mmol)、铜(0.107g，1.689mmol)和碳酸铯(2.063g，6.33mmol)在N2气氛下在100℃加热16h。将反应混合物过滤并通过正相硅胶色谱法(120g柱，用在庚烷中的30％→70％EtOAc洗脱)直接纯化以得到中间体F77-1(0.24g，18％产率)。分析方法5；tR＝1.11min；[M+H]+＝311.6。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.22(s,1H),8.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.35(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.22(d,J＝1.9Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H)。
步骤2.(6-(5-氯-2-甲酰基苯氧基)吡啶-3-基)硼酸(F77-2)
在92℃，在N2气氛下，将频哪醇硼烷(0.390g，1.536mmol)、F77-1(0.24g，0.768mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.056g，0.077mmol)和KOAc(0.151g，1.536mmol)在干DMSO(2mL)中的混合物微波2h。将反应混合物过滤以提供F77-2(粗品)，将其不经纯化而用于下一步骤。分析方法5；tR＝0.77min；[M+H]+＝277.9。
步骤3. 4-氯-2-((5-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯甲醛三氟乙酸酯(F77)
向微波小瓶中装入Pd(PPh3)4(83mg，0.072mmol)、F1-1(189mg，0.865mmol)、F77-2(200mg，0.721mmol)、磷酸三钾(2M水溶液，1.081mL，2.162mmol)和甲苯(6mL)，并置于N2气氛下。将所得混合物在62℃微波4h并在95℃微波3h。将粗产物通过反相色谱法(40g C18柱，用具有0.1％TFA的在水中的0％-100％MeCN洗脱)纯化以得到呈TFA盐的产物F77(70mg，26％产率)。分析方法7；tR＝0.90min；[M+H]+＝370.8。
实例11.12:N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-(4-(5-氯-2-甲酰基苯氧基)-苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(F57)的合成
Figure BDA0003080307340004281
向悬浮于DCM(2mL)中的F57-2(57mg，0.142mmol)(参见表25)中添加TBS-Cl(34mg，0.226mmol)和咪唑(21mg，0.308mmol)，并将所得混合物室温搅拌63h。添加另外的DCM(2mL)、TBS-Cl(11mg，0.0729mmol)、和咪唑(8mg，0.117mmol)。然后添加DMF(3滴)，并将所得混合物在室温搅拌16h并且然后浓缩。经由正相色谱法在硅胶柱上(用在庚烷中的0％-100％乙酸乙酯洗脱)纯化，以提供呈灰白色泡沫状物的纯度94％的F57(28mg，36％)。分析方法4；tR＝3.30min；[M+H]+＝514.1 1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ10.32(d,J＝0.7Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.31-7.24(m,2H),7.21-7.13(m,3H),6.94(d,J＝1.9Hz,1H),3.69(t,J＝5.9Hz,2H),3.42(q,J＝5.9Hz,2H),2.43(s,3H),0.82(s,9H)。
实例11.13:(R)-1-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N,N-二甲基乙烷-1-胺(F50-4)的合成
Figure BDA0003080307340004282
步骤1.(R,E)-N-((5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(F50-1)
向在无水DCM(40mL)中的5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(3g，15.87mmol)中添加(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.116g，17.46mmol)和无水硫酸铜(5.07g，31.7mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，并且然后通过
Figure BDA0003080307340004291
垫过滤，用DCM冲洗。将滤液经由旋转蒸发浓缩并通过正相快速色谱法(使用硅胶柱，用在庚烷中的0％-100％EtOAc洗脱)纯化以得到呈白色固体的F50-1(4g，13.69mmol，86％产率)。分析方法5；tR＝0.83min；[M+H]+＝294.2。
步骤2.(R)-N-((R)-1-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(F50-2)
在-50℃，经由注射器向F50-1(2.7g，9.24mmol)在无水DCM(50mL)中的溶液中添加在醚中的3M甲基MgBr(7.08mL，21.25mmol)。将所得混合物在-50℃搅拌1h，并且然后用饱和NH4Cl淬灭。加温至室温后，将反应混合物用饱和NaHCO3(50mL)稀释并用2x 60mL的DCM萃取。将分离的有机相用硫酸钠干燥，过滤，并经由旋转式蒸发器浓缩以得到白色固体。将该固体在EtOAc/庚烷中重结晶，以得到呈白色泡沫的F50-2(2.03g，6.59mmol，71％产率)。分析方法5；tR＝0.68min；[M+H]+＝310.1。
步骤3.(R)-1-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙胺盐酸盐(F50-3)
向F50-2(2.02g，6.55mmol)在无水MeOH(10mL)中的悬浮液中添加在二噁烷中的4MHCl(6.55mL，26.2mmol)。所得混合物变澄清，并将其在室温搅拌1h。然后添加二乙醚(100mL)。通过真空过滤收集所得白色沉淀物，以给出呈白色粉末的F50-3(1.815g，6.55mmol，100％产率)。分析方法5；tR＝0.51min；[M+H]+＝203.9。
步骤4.(R)-1-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N,N-二甲基乙胺(F50-4)
向F50-3(1.815g，6.55mmol)中添加无水DCM(50mL)、多聚甲醛(1.967g，65.5mmol)、NaBH(OAc)3(3.47g，16.38mmol)、和AcOH(5mL)。经2天将所得混合物在室温搅拌。添加另外量的NaBH(OAc)3(1600mg)和多聚甲醛(600mg)。将反应混合物搅拌过夜，然后用100mL的2N Na2CO3溶液淬灭并用2x 100mL的DCM萃取。将分离的有机相用硫酸钠干燥，过滤，并经由旋转式蒸发器浓缩以得到呈黄色油状物的F50-4(1.46g，3.14mmol，48.0％产率)。存在少量杂质。将材料不经纯化而用于下一步骤。分析方法5；tR＝0.66min；[M+H]+＝233.9。
表27：根据用于F50-4(实例11.13)的程序制备下表27的中间体
Figure BDA0003080307340004301
实例11.14:(R)-5-溴-1-甲基-2-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑(F53-1)的合成
Figure BDA0003080307340004302
向1,4-二溴丁烷(468mg，2.166mmol)和K2CO3(998mg，7.22mmol)在10mL无水ACN中的溶液中添加F50-3(400mg，1.444mmol)在无水ACN(5mL)中的悬浮液。将所得混合物在室温搅拌30min，然后加热至50℃并搅拌2天。LCMS显示反应完成约83％，并观察到所需产物峰。将粗反应混合物过滤。将滤液用50mL的EtOAc稀释并用50mL1.0N HCl水溶液萃取。将水相用EtOAc洗涤，用1N K2CO3溶液碱化，并用DCM(50mL)和EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并经由旋转蒸发浓缩以得到与白色沉淀物混合的呈无色油状物的F53-1(300mg，1.162mmol，80％产率)，将其不经纯化而用于下一步骤。分析方法5；tR＝0.80min；[M+H]+＝258.0。
实例11.15:5-溴-1-甲基-2-乙烯基-1H-咪唑(F54-1)的合成
Figure BDA0003080307340004311
在0℃在氮气气氛下，向在无水THF(30mL)中的Ph3PCH3I(3.21g，7.94mmol)中添加在甲苯中的0.5M KN(TMS)2(17.99mL，8.99mmol)。将所得黄色混合物在0℃搅拌30min，并且然后滴加5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(1g，5.29mmol)在无水THF(30mL)中的溶液。将所得混合物加温至室温并搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭并用2x 100mL的EtOAc萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，经由旋转式蒸发器浓缩，并通过硅胶快速色谱法(80g柱，用在庚烷中的0％→100％EtOAc洗脱)纯化以得到F54-1(280mg，1.497mmol，28.3％产率)。分析方法5；tR＝0.68min；[M+H]+＝187.0。TLC：Rf＝0.35，EtOAc/庚烷(1:1)。
实例11.16:1-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(F70-1)的合成
Figure BDA0003080307340004312
在-78℃在氮气气氛存在下，向5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(1g，5.29mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中经由注射器滴加在二乙醚中的3M甲基溴化镁(2.65mL，7.94mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌2h，并且然后用甲醇和饱和NH4Cl淬灭。将所得混合物用3x 40mL的DCM萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并经由旋转蒸发浓缩。将形成的沉淀物用2mL的DCM稀释并过滤以得到呈白色固体的外消旋F70-1(550 mg，2.68 mmol，50.7％产率)。将该外消旋体通过手性HPLC纯化，并获得F70-1(260 mg，1.268 mmol，24％产率)(来自手性分离的第一峰)。分析方法5；tR＝0.50 min；[M+H]+＝205.1。
表28：根据用于F70-1(实例11.16)的程序制备下表28的F69-1。
Figure BDA0003080307340004321
实例11.17:5-溴-2-乙氧基-1-甲基-1H-咪唑(F73-1)的合成
Figure BDA0003080307340004322
向含有2,5-二溴-1-甲基-1H-咪唑(620 mg，2.58 mmol)和叔丁醇钾(870 mg，7.75mmol)的微波小瓶中添加纯EtOH(6.2 mL)。将小瓶密封并在微波反应器内加热至150℃持续40 min以完成反应。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将粗材料吸收进EtOAc，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将粗材料通过正相快速色谱法(使用硅胶柱，用在DCM中的0％-100％EtOAc洗脱)纯化，浓缩纯级分后得到呈浅黄色油状物的F73-1(832 mg，97％产率)。分析方法8；tR＝1.04 min；[M+H]+＝207.1。由于潜在的低沸点，将材料在真空下小心地干燥。
根据用于F73-1(实例11.17)的程序制备示于表29的咪唑结构单元。
表29：
Figure BDA0003080307340004323
Figure BDA0003080307340004331
实例11.18:2-(5-溴吡啶-3-基)-1,4-二甲基哌嗪(F16-2)的合成
Figure BDA0003080307340004332
步骤1. 2-溴-1-(5-溴吡啶-3-基)乙烷-1-酮(F16-1)
将3-乙酰基-5-溴吡啶(1.000g，5.00mmol)溶解于在AcOH(10mL，57.0mmol)中的5.7M HBr中，并滴加Br2(0.258mL，5.00mmol)。将反应混合物在室温搅拌75min并且然后过滤。将收集的固体在EtOAc(70mL)和5％水性NaHCO3(20mL)之间分配。将有机相用5％水性NaHCO3(2x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干以得到呈灰白色固体的F16-1(1.20g，4.30mmol，86％产率)。分析方法10；tR＝0.86min；[M+H]+＝278.0。
步骤2. 2-(5-溴吡啶-3-基)-1,4-二甲基哌嗪(F16-2)
向溶解于DCM(10mL)中的F16-1(279mg，1.000mmol)中添加叔丁基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸酯(192mg，1.100mmol)在DCM(10mL)和DIEA(0.524mL，3.00mmol)中的溶液。将所得溶液在室温在N2气氛下搅拌5h 45min。然后添加95％水性TFA(20mL)。将反应混合物在室温搅拌1h并且然后真空浓缩至干。将获得的残余物悬浮于甲苯中，并将混合物真空浓缩至干两次。
将残余物溶解于NMP/DCM(1:1)(10mL)中，并添加NaCNBH3(126mg，2.000mmol)。将反应在室温搅拌15min。
然后添加37％HCHO(0.243mL，3.00mmol)并在室温继续搅拌13.5h。真空除去DCM。
将NMP(5mL)和4M水性HCl(10mL)添加到获得的残余物中，并将所得混合物在40℃搅拌6h并且然后真空浓缩至干。将获得的残余物在EtOAc(30mL)和H2O(20mL)之间分配。将有机相丢弃。将水相用4M NaOH(10mL)碱化，并将产物用EtOAc(1x 40mL，2x 20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干以得到呈棕色油状物的F16-2(217mg，0.803mmol，80％产率)。将粗产物不经纯化而用于下一步骤。分析方法10；tR＝0.45min；[M+H]+＝270.1
实例11.19:3-溴-8-(吡咯烷-1-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(F17-2)的合成
Figure BDA0003080307340004341
步骤1.(3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(吡咯烷-1-基)甲酮F17-1
将3-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸(362mg，1.5mmol)、TBTU(530mg，1.650mmol)和DIPEA(0.288mL，1.650mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温搅拌10min。然后添加吡咯烷(0.136mL，1.650mmol)并在室温继续搅拌40min。将反应混合物在EtOAc(50mL)和5％水性NaHCO3(10mL)之间分配。将有机相用5％水性NaHCO3溶液(2x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干以得到呈棕色油状物的F17-1(440mg，1.301mmol，87％产率)，将其不经纯化而用于下一步骤。分析方法10；tR＝0.69min；[M+H]+＝294.0。
步骤2. 3-溴-8-(吡咯烷-1-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶F17-2
在室温，向溶解于THF(10mL)中的F17-1(440mg，1.301mmol)中滴加硼烷-二甲基硫醚复合物(371μL，3.90mmol)，并将所得混合物在60℃搅拌5.5h。添加1M水性HCl(10mL)，并将反应混合物在室温搅拌15.5h，并且然后在60℃搅拌6h。将反应混合物在EtOAc(50mL)和5％水性Na2CO3(10mL)之间分配。将有机相用5％水性Na2CO3(2x 5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干以给出呈黄色油状物的F17-2(285mg，78％产率)，将其不经纯化而用于下一步骤。分析方法10；tR＝0.47min；[M+H]+＝280.1。
实例11.20:5-溴-1-甲基-2-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑(F31-2)的合成
Figure BDA0003080307340004351
步骤1. 1-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(F31-1)
在0℃，在10min期间，向在THF(15mL)中的5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(567mg，3.0mmol)中滴加在二乙醚(1.100mL，3.30mmol)中的3M甲基溴化镁。将所得混合物在0℃搅拌45min，添加另外量的在二乙醚(0.20mL，0.60mmol)中的3M甲基溴化镁并在0℃继续再搅拌15min。将反应混合物真空浓缩至干。将获得的残余物在EtOAc(70mL)和5％水性NaHCO3(15mL)之间分配。将有机相用5％水性NaHCO3(2x 10mL)洗涤。将合并的水相用EtOAc(7x15mL)洗涤。然后将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干以给出F31-1(假定为3.0mmol)。将粗产物不经纯化而用于下一步骤。分析方法11；tR＝0.58min；[M+H]+＝205.1。
步骤2. 5-溴-1-甲基-2-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑(F31-2)
步骤2-1.在0℃，向F31-1(2.9mmol)在DCM/THF(1:1)(12mL)中的溶液中添加SOCl2(0.684mL，9.38mmol)。将反应混合物加温至室温，搅拌1.25h，然后真空浓缩至干。
步骤2-2.将来自步骤2-1的残余物溶解于THF(6mL)和吡咯烷(2.59mL，31.3mmol)的混合物中。将所得混合物在室温搅拌3h并且然后真空浓缩至干。将获得的残余物在EtOAc(70mL)和10％水性Na2CO3(10mL)之间分配。将有机相用10％水性Na2CO3(2x 5mL)洗涤。将合并的水相用EtOAc(6x 15mL)洗涤。将所有有机相合并，用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干以得到F31-2(715mg，2.77mmol，95％产率)。将粗产物不经纯化而用于下一步骤。分析方法11；tR＝0.75min；[M+H]+＝258.1。
实例11.21:4-(1-甲基-2-(戊-1-炔-1-基)-1H-咪唑-5-基)苯酚(F18-4)的合成
Figure BDA0003080307340004361
步骤1. 5-(4-(苄基氧基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑(F18-1)
向(4-(苄基氧基)苯基)硼酸(2.281g，10.00mmol)、5-溴-1-甲基-1H-咪唑(1.610g，10.00mmol)和[1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.326g，0.500mmol)中添加二噁烷(25mL)和1M水性Na2CO3(25mL，25.00mmol)。将所得混合物在100℃在N2气氛中搅拌2.5h，并且然后在EtOAc(200mL)和H2O(20mL)之间分配。将有机相用5％水性NaHCO3(3x 25mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱液A：EtOAc/DIEA(98:2)；洗脱液B：EtOAc/MeOH/DIEA(90:10:2))以得到F18-1(1.173g，4.44mmol，44％产率)。分析方法10；tR＝0.75min；[M+H]+＝265.2。
步骤2. 5-(4-(苄基氧基)苯基)-2-碘-1-甲基-1H-咪唑(F18-2)
将F18-1(538mg，2.035mmol)溶解于THF(50mL)中。将棕色溶液冷却至-50℃，并置于N2气氛下，变成棕色悬浮液。经10min在-50℃，滴加在己烷(1.781mL，2.85mmol)中的1.6M正丁基锂。在-50℃搅拌20min后，经5min滴加另外量的在己烷(0.509mL，0.814mmol)中的1.6M正丁基锂。棕色悬浮液变成红色溶液。在-50℃搅拌10min后，经10min滴加在THF(5mL)中的N-碘琥珀酰亚胺(641mg，2.85mmol)。将反应混合物在-50℃搅拌1h并且然后通过添加H2O(10mL)淬灭。真空除去THF，并将残余物在EtOAc(80mL)和5％水性NaHCO3(10mL)之间分配。将有机相用5％水性NaHCO3(2x 5mL)洗涤。将合并的水相用EtOAc(2x 20mL)洗涤。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱液A：庚烷/DIEA(98:2)；洗脱液B：EtOAc/DIEA(98:2))以产生呈米色固体的F18-2(372mg，0.953mmol，47％产率)。分析方法10；tR＝1.12min；[M+H]+＝391.0。
步骤3. 5-(4-(苄基氧基)苯基)-1-甲基-2-(戊-1-炔-1-基)-1H-咪唑(F18-3)
在氩气气氛下，向溶解于DMF(20mL)中的F18-2(293mg，750μmol)、四(三苯基膦)钯(87mg，75μmol)和CuI(14.28mg，75μmol)中添加DIEA(0.393mL，2250μmol)和戊-1-炔(0.110mL，1125μmol)，并将所得混合物在室温在氩气气氛下搅拌2.5h。添加另外量的戊-1-炔(0.037mL，375μmol)并在室温在氩气下继续搅拌1h。添加另外部分的四(三苯基膦)钯(87mg，75μmol)、CuI(14.28mg，75μmol)和戊-1-炔(0.110mL，1125μmol)。将反应混合物在室温再搅拌19.5h并且然后在EtOAc(60mL)和H2O(10mL)之间分配。将有机相用5％水性NaHCO3(3x 5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱液A：庚烷/DIEA(98:2)；洗脱液B：EtOAc/DIEA(98:2))以给出呈棕色油状物的F18-3(196mg，593μmol，79％产率)。分析方法10；tR＝1.19min；[M+H]+＝331.3。
步骤4. 4-(1-甲基-2-(戊-1-炔-1-基)-1H-咪唑-5-基)苯酚(F18-4)
将F18-3(196mg，0.593mmol)溶解于95％水性TFA/苯甲硫醚(95:5)(5mL)中，并将所得混合物在室温搅拌5.5h并且然后真空浓缩至干。将获得的残余物在EtOAc(30mL)和H2O(8mL)之间分配。将有机相用5％水性NaHCO3(2x 5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱液A：庚烷/DIEA(98:2)；洗脱液B：EtOAc/DIEA(98:2))以得到呈米色固体的F18-4(78mg，0.325mmol，54.7％产率)。分析方法10；tR＝0.68min；[M+H]+＝241.3。
实例11.22:(E)-4-(1-甲基-2-(戊-1-烯-1-基)-1H-咪唑-5-基)苯酚(F19-2)的合成
Figure BDA0003080307340004381
步骤1.(E)-5-(4-(苄基氧基)苯基)-1-甲基-2-(戊-1-烯-1-基)-1H-咪唑(F19-1)
向F18-2(234mg，600μmol)中添加(E)-戊-1-烯-1-基硼酸(89mg，780μmol)、[1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(19.6mg，30μmol)、1M水性Na2CO3(1.800mL，1800μmol)和二噁烷(6mL)。在不搅拌的情况下，将混合物脱气并用N2吹洗(5次)。将反应混合物在100℃搅拌2h，并且然后在EtOAc(70mL)和H2O(15mL)之间分配。将有机相用5％水性NaHCO3(2x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干以给出F19-1(假定为600μmol)。将粗产物不经纯化而用于下一步骤。分析方法10；tR＝0.97min；[M+H]+＝333.3。
步骤2.(E)-4-(1-甲基-2-(戊-1-烯-1-基)-1H-咪唑-5-基)苯酚(F19-2)
将F19-1(600μmol)溶解于95％水性TFA/苯甲硫醚(95:5)(20mL)中。将反应混合物在室温搅拌19h并且然后真空浓缩至干。将甲苯(20mL)添加到残余物中，并将混合物再次真空浓缩至干。将粗产物通过正相快速色谱法(使用硅胶柱，并用在环己烷中的0％-100％MeOH洗脱)纯化。将纯级分合并，并浓缩至干以得到F19-2(180.7mg，492μmol，两步82％产率)。分析方法10；tR＝0.61min；[M+H]+＝243.1。
实例11.23:4-(2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯酚(F20-2)的合成
Figure BDA0003080307340004391
步骤1. 4-(2-碘-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯酚(F20-1)
将F18-2(405.3mg，1.039mmol)溶解于95％水性TFA/苯甲硫醚(95:5)(20mL)中，并将所得混合物在室温搅拌43h并且然后真空浓缩至干。将获得的残余物在EtOAc(70mL)和5％水性NaHCO3(10mL)之间分配。将有机相用5％水性NaHCO3(3x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱液A：庚烷/DIEA(98:2)；洗脱液B1：EtOAc/DIEA；洗脱液B2：EtOAc/MeOH/DIEA(90:10:2))以得到F20-1(165mg，0.55mmol，53％产率)。分析方法10；tR＝0.55min；[M-H]-＝299.0。
步骤2. 4-(2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯酚(F20-2)
向F20-1(165mg，0.55mmol)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(139mg，0.660mmol)和[1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(17.92mg，0.027mmol)中添加二噁烷(10mL)和0.5M水性Na2CO3(3.30mL，1.649mmol)。将所得混合物在100℃在N2气氛下搅拌3h并且然后在EtOAc(50mL)和H2O(10mL)之间分配。将有机相用5％水性NaHCO3(3x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干以得到呈棕色油状物的F20-2。将粗产物不经纯化而用于下一步骤。分析方法10；tR＝0.42min；[M+H]+＝257.1。
实例11.24:叔丁基4-(5-(4-羟基苯基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸酯(F21-3)的合成
Figure BDA0003080307340004401
步骤1.叔丁基5-氯-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯(F21-1)
向3-溴-5-氯吡啶(0.577g，3mmol)、叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(0.928g，3.00mmol)和Pd(Ph3P)4(0.173g，0.150mmol)的混合物中添加二噁烷(9mL)和1M水性Na2CO3(9.00mL，9.00mmol)。将反应混合物在80℃在氮气气氛下搅拌55min，并且然后冷却至室温并不经纯化而用于下一步骤。分析方法10；tR＝1.17min；[M+H]+＝295.1。
步骤2.叔丁基5-(4-羟基苯基)-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯(F21-2)
向来自步骤1的F21-1的溶液中添加4-羟基苯基)硼酸(0.497g，3.60mmol)和[1,1-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.098g，0.150mmol)。将所得混合物在80℃在氮气气氛下搅拌16.25h并且然后冷却至室温。添加另外部分的(4-羟基苯基)硼酸(0.497g，3.60mmol)和[1,1-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.098g，0.150mmol)并在80℃在氮气气氛下继续搅拌24h。将反应混合物在EtOAc(100mL)和H2O(20mL)之间分配。将有机相用5％水性NaHCO3(4x 20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物经正相快速色谱法、使用硅胶柱并用庚烷中的0％-100％EtOAc洗脱，以得到F21-2(467mg，1.325mmol，2步44％)。分析方法10；tR＝0.99min；[M+H]+＝353.2。
步骤3.叔丁基4-(5-(4-羟基苯基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸酯(F21-3)
向溶解于THF(15mL)中的F21-2(467mg，1.325mmol)中添加10％Pd/C(141mg，0.133mmol)。将所得悬浮液在室温在氢气气氛下搅拌48h并且然后通过Hyflo过滤。将滤液真空浓缩至干以得到F21-3(假定为1.325mmol)。将粗产物不经纯化而用于下一步骤。分析方法10；tR＝0.94min；[M+H]+＝355.3。
实例11.25:4-(1-甲基-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯酚(F23-2)的合成
Figure BDA0003080307340004411
步骤1.叔丁基(4-(5-(4-(苄基氧基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代丁基)氨基甲酸酯(F-23-1)
向冷却至-55℃的F18-1(450mg，1.702mmol)的溶液中滴加在己烷中的1.6M正丁基锂(1.702mL，2.72mmol)。在-55℃搅拌5min后，添加叔丁基2-氧代吡咯烷-1-甲酸酯(473mg，2.55mmol)。将所得混合物搅拌45min并且然后加温至-40℃。将反应混合物通过添加AcOH(200μL)淬灭并且然后真空浓缩。将获得的残余物在EtOAc(50mL)和5％水性NaHCO3(15mL)之间分配。将有机相用5％水性NaHCO3(2x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干以得到呈米色蜡状物的F23-1(假定为1.702mmol)。将粗产物不经纯化而用于下一步骤。分析方法10；tR＝1.27min；[M+H]+＝450.3。
步骤2. 4-(1-甲基-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯酚(F23-2)
步骤2-1：将F23-1(967mg，1.70mmol)溶解于TFA/DCM(1:1)(20mL)中。将所得溶液在室温搅拌105min并且然后真空浓缩至干。将获得的残余物溶解于甲苯(5mL)中，并将溶液真空浓缩至干。重复用甲苯处理。
步骤2-2：向来自步骤2-1的残余物在THF/MeOH(1:1)(10mL)中的溶液中添加10％Pd/C(90mg，0.085mmol)。将悬浮液在室温在氢气气氛下搅拌90h。
步骤2-3：向来自步骤2-2的悬浮液中添加37％HCHO(0.253mL，3.40mmol)、AcOH(0.097mL，1.700mmol)、和MeOH(5mL)，并将所得混合物在氢气气氛下在室温搅拌5h 25min。添加另外量的37％HCHO(0.253mL，3.40mmol)和NaBH(OAc)3(721mg，3.40mmol)，并将混合物搅拌70min。添加另外的NaBH(OAc)3(144mg，0.680mmol)并继续搅拌25min。将反应混合物经Hyflo过滤，并将滤液真空浓缩至干。将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱液A：EtOAc/MeOH/DIEA(95:5:2)，洗脱液B：EtOAc/MeOH/DIEA(90:10:2))以产生呈米色油状物的F23-2(412mg，1.601mmol，2步产率94％)。分析方法10；tR＝0.44min；[M+H]+＝258.1。
实例11.26:3,5-二氟-4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯酚(F24-3)的合成
Figure BDA0003080307340004431
步骤1. 3,5-二氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯酚(F24-1)
步骤1-1：向溶解于DCM(20mL)中的2,6-二氟-4-羟基苯甲醛(949mg，6.00mmol)中添加在甲醇(9.00mL，18.00mmol)中的2M甲胺，随后添加MgSO4(4333mg，36.0mmol)。将所得悬浮液在室温搅拌13.5h并且然后过滤。将获得的残余物用DCM(约40mL)洗涤，并将滤液真空浓缩至干以得到橙色-棕色固体。
步骤1-2：向TOSMIC(1523mg，7.80mmol)中添加残余物在MeOH(15mL)和DIEA(3.14mL，18.00mmol)中的溶液。将溶液在70℃搅拌3h，然后真空浓缩至干。将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱液A：EtOAc/MeOH/DIEA(95:5:2)，洗脱液B：EtOAc/MeOH/DIEA(90:10:2))以产生呈米色固体的F24-1(960mg，4.57mmol，76％产率)。分析方法11；tR＝0.71min；[M+H]+＝211.1。
步骤2. 5-(2,6-二氟-4-羟基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(F24-2)
将F24-1(0.420g，2.00mmol)溶解于THF(5.0mL)和TTPA(5.0mL)(三(N,N-四亚甲基)磷酸三酰胺)中。将所得溶液冷却至-30℃，并滴加正丁基锂(1.6M于己烷中)(7.50mL，12.00mmol)。将反应混合物在-25℃至-35℃搅拌65min(在添加正丁基锂后形成一些凝胶)。添加另外的TTPA(1.0mL)和正丁基锂(1.6M于己烷中)(1.25mL，2.00mmol)并在-25℃继续搅拌5min。滴加DMF(1.55mL，20.0mmol)。将所得混合物搅拌1h，然后加温至-10℃，并通过添加AcOH(0.916mL，16.0mmol)淬灭。将反应混合物在EtOAc(50mL)和5％水性NaHCO3(15mL)之间分配。将有机相用5％水性NaHCO3(2x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干以得到呈黄色油状物的F24-2(假定为2.0mmol)。将粗产物不经纯化而用于下一步骤。分析方法11；tR＝1.10min；[M+H]+＝239.1。
步骤3. 3,5-二氟-4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯酚(F24-3)
将F24-2(2.0mmol)溶解于DCM(20mL)和吡咯烷(0.331mL，4.00mmol)中。将所得溶液在室温搅拌5min并且然后添加NaBH(OAc)3(0.848g，4.00mmol)。将反应混合物在室温搅拌45min并且然后在EtOAc(40mL)和1M水性HCl(10mL)之间分配。将有机相用1M水性HCl(3x10mL)洗涤。通过添加4M水性NaOH将合并的水层碱化至pH 8-9，并且然后用EtOAc(3x 40mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干以得到呈黄色油状物的F24-3(假定为2.0mmol)。将粗产物不经纯化而用于下一步骤。分析方法11；tR＝0.84min；[M+H]+＝294.2。
实例11.27:4-(1-(2-氟乙基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯酚(F25-3)和4-(1-乙基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯酚(F26-2)的合成
Figure BDA0003080307340004451
步骤1. 5-(4-(苄基氧基)苯基)-1-(2-氟乙基)-1H-咪唑(F25-1)
向在DCM(25mL)中的4-(苄基氧基)苯甲醛(1.061g，5mmol)、2-氟乙胺(0.547g，5.50mmol)和DIEA(1.223mL，7.00mmol)中添加MgSO4(3.61g，30.0mmol)。将所得悬浮液在室温搅拌19.5h，然后过滤，并浓缩。将获得的残余物用DCM(5x 10mL)洗涤。将合并的滤液和洗涤溶液真空浓缩至干。将残余物在DCM(70mL)和H2O(10mL)之间分配。将有机相用H2O(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将残余物溶解于MeOH(15mL)中。添加TOSMIC(1.269g，6.50mmol)和DIEA(2.62mL，15.00mmol)，将反应混合物在室温搅拌19.5h并且然后真空浓缩至干。将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱液A：EtOAc/DIEA(98:2)，洗脱液B：EtOAc/MeOH/DIEA(95:5:2))以产生呈黄色固体的F25-1(1.07g，3.61mmol，72％产率)。分析方法10；tR＝0.78min；[M-H]-＝295.0。
步骤2. 5-(4-(苄基氧基)苯基)-1-(2-氟乙基)-1H-咪唑-2-甲醛(F25-2)和5-(4-(苄基氧基)苯基)-1-乙烯基-1H-咪唑-2-甲醛(F26-1)
在氮气气氛下在-78℃，经15min向F25-1(942mg，3.18mmol)在THF(30mL)中的溶液中滴加BuLi(3.97mL，6.36mmol)(形成轻微浑浊的红色溶液)，并将所得混合物在-78℃搅拌55min。然后滴加DMF(0.985mL，12.72mmol)，在-78℃继续搅拌45min。将反应混合物加温至-25℃并且然后滴加乙酸(0.728mL，12.72mmol)。将反应混合物加温至室温并且然后真空浓缩至干。将获得的残余物在EtOAc(50mL)和5％水性NaHCO3(25mL)之间分配。将有机相用5％水性NaHCO3(2x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过硅胶快速色谱法(洗脱液A：庚烷，洗脱液B：EtOAc)纯化以给出呈黄色固体的F25-2(430.8mg，1.328mmol，41.8％产率)(分析方法10；tR＝1.09min；[M+H]+＝325.2)和呈白色固体的F26-1(275.2mg，0.904mmol，28.4％产率)(分析方法10；tR＝1.11min；[M+H]+＝304.9)。
步骤3 4-(1-(2-氟乙基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯酚(F25-3)
步骤3-1：将F25-2(430mg，1.326mmol)和吡咯烷(0.218mL，2.65mmol)溶解于DCM(10mL)中，并将所得混合物在室温搅拌10min。然后添加NaBH(OAc)3(562mg，2.65mmol)并在室温继续搅拌45min。将反应混合物真空浓缩至干。将残余物在EtOAc(50mL)和5％水性NaHCO3溶液(10mL)之间分配。将有机相用5％水性NaHCO3溶液(2x 5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。
步骤3-2：向溶解于MeOH(10mL)中的来自步骤3-1的残余物中添加10％Pd/C(70.8mg，0.067mmol)，并将反应混合物在氢气气氛下在室温搅拌3h。添加另外量的10％Pd/C(142mg，0.133mmol)并在室温在氢气气氛下继续搅拌65.5h。将反应混合物通过Hyflo过滤，并将滤液浓缩至干以给出F25-3(假定为1.326mmol)。将粗产物不经纯化而用于下一步骤。分析方法10；tR＝0.48min；[M+H]+＝290.1。
步骤4. 4-(1-乙基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯酚(F26-2)
根据用于F25-3的程序，起始于F26-1(275mg，0.904mmol)制备F-26-2。获得呈粉色油状物的F26-2(假定为0.879mmol)，并且将其不经纯化而用于下一步骤。分析方法10；tR＝0.44min；[M+H]+＝273.2。实例11.28:(S)-3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)苄基)氨基)丙酰胺基)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺基)-4-(4-氯苯基)丁酸(F59-7)的合成
Figure BDA0003080307340004471
步骤1.乙基5-甲基-1-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-4-甲酸酯(F59-1)
向含有在DMF(800mL)中的1-氟-4-硝基苯(100g，0.71mol)和乙基4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸酯(101g，0.71mol)的圆底烧瓶中添加碳酸钾(392g，2.84mmol)。将所得混合物加热至100℃并搅拌4h。然后将反应混合物冷却至室温并倾倒入冰浴中以伴随搅拌得到浆料。将混合物过滤，并将滤饼在高真空下干燥以得到呈浅黄色固体的F59-1(170g，87％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.42(d,J＝6.8Hz,2H),8.01(s,1H),7.83(d,J＝6.8Hz,2H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),2.47(s,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,2H)。
步骤2.乙基1-(4-氨基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸酯(F59-2)
向冰浴中冷却的F59-1(85g，0.31mol)在乙醇(700mL)中的混合物中添加乙酸(200mL)，随后添加铁粉(69g，1.24mol)。然后将冰浴除去，并将混合物加热至100℃并搅拌1h。将反应混合物加温至室温，在减压下浓缩并在DCM和水之间分配。将分离的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到呈胶状材料的F59-2(55g，73％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.56(s,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,2H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),6.20(bs,2H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),2.41(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,2H)。
步骤3.乙基1-(4-羟基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸酯(F59-3)
向在冰浴中冷却的水(2L)中的混合物F59-2(25g，0.10mol)中添加硫酸(35％，100mL)。将所得混合物搅拌10min并且然后伴随搅拌添加NaNO2(14g，0.23mol)，同时再冷却10min。然后添加尿素(6.13g，0.10mol)，并且然后将反应混合物加温至室温。添加Cu(NO3)2(370g，1.53mol)的溶液，随后添加Cu2O(7.3g，0.05mol)。将所得混合物在室温搅拌3h，然后用氨水淬灭，并用在DCM中的10％甲醇重复萃取。将分离的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的F59-3(16g，64％产率)。将粗化合物不经纯化而用于下一步骤。
步骤4.乙基1-(4-(苄基氧基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸酯(F59-4)
向NaH(2.85g，71.4mmol)在DMF(75mL)中的冰冷的悬浮液中添加F59-3(16g，65mmol)在DMF(75mL)中的溶液。将混合物加温至室温并搅拌1h。添加苄基溴化物(13.3g，78mmol)并在室温继续搅拌约2h。然后将反应混合物用冰冷的水淬灭并用EtOAc萃取两次。将分离的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到粗材料。将粗产物通过正相柱色谱法(使用硅胶柱，并用在醚中的0％-40％EtOAc洗脱)纯化，干燥纯级分后得到呈浅黄色固体的F59-4(8g，37％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50(s,1H),7.48-7.36(m,5H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),5.12(s,2H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),2.43(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,2H)。
步骤5.(1-(4-(苄基氧基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇(F59-5)
向冰浴中的、F59-4(10g，30mmol)在THF(150mL)中的冷却的溶液中添加DIBAL-H(1M于甲苯中，98mL，98mmol)，并将所得混合物搅拌2。然后将反应混合物用水(21mL)淬灭，并且然后添加5％水性NaOH(6mL)。将所得混合物逐渐加温至室温并搅拌15min。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，干燥后得到呈灰白色固体的F59-5(8g，91％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.59(s,1H),7.48(d,J＝6.8Hz,2H),7.41(t,J＝7.2Hz,2H),7.36-7.30(m,3H),7.14(dd,J1＝2.0Hz,J2＝6.8Hz,2H),5.17(s,2H),4.70(t,J＝5.6Hz,1H),4.34(d,J＝5.6Hz,1H),2.09(s,3H)。
步骤6. 1-(4-(苄基氧基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(F59-6)
在-78℃，向草酰氯(4.7mL，54mmol)在CH2Cl2(80mL)中的预冷溶液中滴加DMSO(7.7mL，108mmol)。将所得混合物在-78℃搅拌10min并滴加F59-5(8g，27mmol)在CH2Cl2(60mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌10min并且然后滴加Et3N(23mL，162mmol)。将所得混合物加温至室温并搅拌约3h。将反应混合物用水稀释并用DCM萃取两次。将分离的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗材料使用Grace制备型HPLC系统纯化，干燥纯级分后得到呈灰白色固体的F59-6(4g，50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.88(s,1H),7.92(s,1H),7.49-7.35(m,7H),7.19(d,J＝6.8Hz,2H),5.19(s,2H),2.39(s,3H)。
步骤7. 1-(1-(4-(苄基氧基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)-N,N-二甲基甲胺(F59-7)
在室温，向含有在THF(42mL)中的F59-6(1.4g，4.79mmol)的圆底烧瓶中添加二甲胺(2M于THF中，4.79mL，9.58mmol)和乙酸(0.82mL，14.4mmol)的溶液。将所得混合物搅拌1h并且然后添加NaBH(OAc)3(2.2g，10.54mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜并且然后用MeOH淬灭。搅拌混合物直到所有气体停止逸出，并且然后浓缩以得到粗材料。将粗产物吸收进EtOAc，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。收集有机层并添加少量盐水。将水相部分再用EtOAc反萃取一次。将合并的有机相用盐水(2x)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，在高真空下干燥后得到呈黄色油状物的F59-7(1.45g，94％产率)。分析方法5；tR＝1.03min；[M+H]+＝322.1。将材料不经纯化而用于下一步骤。
根据用于F59-7(实例11.28)的程序，起始于F59-6制备下表30的F60-1和F61-1。
表30：
Figure BDA0003080307340004501
实例11.29:1-(4-(苄基氧基)苯基)-N-异丙基-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(F56-2)的合成
Figure BDA0003080307340004511
步骤1. 1-(4-(苄基氧基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(F56-1)
将中间体F59-4(300mg，0.892mmol)悬浮于EtOH(5mL)中，并添加1M水性NaOH(9mL，9mmol)。将所得混合物在室温搅拌2h并且然后浓缩以除去EtOH。使用1M HCl将剩余溶液的pH调节至pH 5。收集形成的沉淀物，并且然后通过从MeCN/水冻干进一步干燥。根据NMR分析显示该沉淀物为产物。获得呈白色固体的F56-1(264mg，96％)。分析方法1；tR＝1.07min；[M+H]+＝309。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(s,1H),7.52-7.31(m,7H),7.18(d,J＝8.9Hz,2H),5.19(s,2H),2.35(s,3H)。
步骤2. 1-(4-(苄基氧基)苯基)-N-异丙基-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(F56-2)
向悬浮于DMF(0.8mL)中的F56-1(50mg，0.162mmol)中添加DIEA(0.140mL，0.802mmol)和HATU(62mg，0.162mmol)。将所得混合物在室温搅拌5min，并添加异丙胺(0.090mL，1.05mmol)。将反应混合物在室温搅拌5h，然后在DCM和10％水性LiCl溶液之间分配，并转移到分液漏斗。将各相分离。将有机相用10％水性LiCl溶液(2x)、盐水(1x)洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩以提供呈黄色固体的F56-2(50mg，88％)，将其不经纯化而用于下一步骤。分析方法1；tR＝1.39min；[M+H]+＝350。
根据用于F56-2(实例11.29)的程序，起始于F56-1和2-氨基乙烷-1-醇制备下表31的F57-1。
表31：
Figure BDA0003080307340004521
实例11.30:4-(5-甲基-4-(吗啉代甲基)-1H-咪唑-1-基)苯酚(F62-5)的合成
Figure BDA0003080307340004522
步骤1.乙基1-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸酯(F62-1)
在0℃，在氮气气氛下，向F59-3(3.5g，14.22mmol)在CH2Cl2(180mL)和THF(20mL)(9:1)中的搅拌溶液中添加三乙胺(3.94mL，28.44mmol)、咪唑(0.096g，1.422mmol)和叔丁基氯二甲基硅烷(4.28g，28.44mmol)。将所得溶液在室温搅拌4h并且然后蒸发至干。将获得的残余物溶解于EtOAc(150mL)中，用水(2x 200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗化合物通过正相色谱法(使用40g硅胶柱，用在己烷中的40％-45％的EtOAc洗脱)纯化以得到呈灰白色固体的所需产物F62-1(4g，78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47(s,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝8.3Hz,2H),4.43-4.37(q,J＝6.80Hz,2H),2.44(s,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H),1.01(s,9H),0.25(s,6H)。
步骤2.(1-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇(F62-2)
在0℃在氮气气氛下，向化合物F62-1(2.5g，6.94mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中添加DIBAL-H在甲苯(34.70mL，34.70mmol)中的1.0M溶液。将所得反应混合物在室温搅拌3h。将反应混合物小心地倾倒入冰冷的水性酒石酸钾钠溶液(50mL)中并用EtOAc(2x200mL)萃取。将合并的有机相通过
Figure BDA0003080307340004531
过滤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的所需产物F62-2(1.5g，68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51(s,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),6.92(d,J＝8.3Hz,2H),4.63(s,2H),2.14(s,3H),1.01(s,9H),0.24(s,6H)；LC-MS：tR＝1.00min。(97.40％)；319.2(M+1)
步骤3. 1-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-4-(氯甲基)-5-甲基-1H-咪唑(F62-3)
在0℃，向CaCl2防护管中的F62-2(0.30g，0.94mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加亚硫酰氯(0.21mL，2.83mmol)。将所得混合物在室温搅拌3h。起始材料已完全消耗后，将反应混合物在减压下浓缩，并在高真空下与甲苯共蒸馏两次，以得到呈黄色粘稠固体的所需产物F62-3(0.30g，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.95(s,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),4.92(s,2H),2.19(s,3H),0.98(s,9H),0.25(s,6H)。
步骤4. 4-((1-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)吗啉(F62-4)
在0℃在氮气气氛下，向F62-3(0.30g，0.89mmol)在干THF(10mL)中的搅拌溶液中添加吗啉(0.38mL，4.46mmol)。将所得混合物在室温搅拌16h。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗化合物通过正相色谱法(使用12g硅胶柱，用在二氯甲烷中的3％-4％甲醇洗脱)纯化以得到呈浅棕色液体的所需产物F62-4(0.3g，65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.61(s,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),3.55(t,J＝4.4Hz,4H),3.36(s,2H),2.49-2.41(m,4H),2.08(s,3H),0.97(s,9H),0.23(s,6H)；LC-MS：tR＝1.16min。(99.89％)。
步骤5. 4-(5-甲基-4-(吗啉代甲基)-1H-咪唑-1-基)苯酚(F62-5)
在室温，向F62-4(290mg，0.748mmol)在THF(7mL)中的溶液中滴加TBAF(1.122mL，1.122mmol)。将反应混合物搅拌1.5hr，然后LCMS显示反应完成。将反应混合物浓缩并用DCM/H2O稀释。将有机相分离。将水层用DCM萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥并浓缩以给出呈灰白色固体的F62-5(196.5mg，96％)，将其不经纯化而直接使用。分析方法5：tR＝0.51mins；MS[M+H]+＝274.2。
实例11.31:1-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(F80-1)的合成
Figure BDA0003080307340004541
在室温在氮气气氛下，向F62-2(1.5g，4.71mmol，1.0当量)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加MnO2(4.09g，47.14mmol，10.0当量)。将所得反应混合物在室温搅拌6h，并且然后通过
Figure BDA0003080307340004542
过滤并用EtOAc洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到粗化合物。将粗化合物通过正相色谱法(使用12g硅胶柱，用在己烷中的35％-40％的EtOAc洗脱)纯化以提供呈灰白色固体的F80-1(1.2g，80％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.02(s,1H),7.56(s,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),2.45(s,3H),1.01(s,9H),0.25(s,6H)。
实例11.32:叔丁基4-(6-(5-氯-2-甲酰基苯氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-1-甲酸酯(F79)的合成
Figure BDA0003080307340004551
步骤1.甲基5-羟基-2-甲基苯甲酸酯(F79-1)
向5-羟基-2-甲基苯甲酸(1.91g，12.55mmol)在甲醇(31.3mL)中的溶液中添加硫酸(1mL，18.76mmol)。将所得混合物加热至50℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并且然后倾倒入水(80mL)中。将水层用EtOAc(3x 80mL)萃取，并将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以提供F79-1(2g，12.04mmol，96％产率)。将粗残余物不经纯化而直接用于以下步骤。分析方法7；tR＝1.05min,[M+H]+＝167.2。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.40(d,J＝2.78Hz,1H)7.11(d,J＝8.21Hz,1H)6.90(dd,J＝8.27,2.84Hz,1H)3.88(s,3H)2.51(s,3H)。
步骤2.甲基5-乙酰氧基-2-甲基苯甲酸酯(F79-2)
向F79-1(2g，12.04mmol)在THF(48.1ml)中的溶液中添加三乙胺(5.03ml，36.1mmol)，随后添加DMAP(0.147g，1.204mmol)和乙酸酐(1.703mL，18.05mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩以除去大部分THF，并将残余物用EtOAc稀释。将有机层用0.1N HCl洗涤，随后添加水、饱和碳酸氢钠溶液、和盐水，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以提供F79-2。将粗残余物不经纯化而直接用于以下步骤。分析方法7；tR＝1.28min,[M+H]+＝209.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.67(d,J＝2.65Hz,1H)7.25(s,1H)7.15(dd,J＝8.34,2.53Hz,1H)3.89(s,3H)2.60(s,3H)2.31(s,3H)。
步骤3.甲基5-乙酰氧基-2-(溴甲基)苯甲酸酯(F79-3)
在N-溴代琥珀酰亚胺(1.805g，10.14mmol)和AIBN(0.151g，0.922mmol)的存在下，将F79-2(1.92g，9.22mmol)在四氯化碳(30.7mL)中的溶液回流1.5h。通过过滤除去琥珀酰亚胺后，蒸发溶剂，并将产物通过硅胶柱色谱法(用在庚烷中的0％-20％EtOAc洗脱)纯化以提供F79-3(2.0g，6.97mmol，76％产率)。分析方法7；tR＝1.35min,[M+NH4]+＝304.2。方法5；tR＝1.24min,[M+NH4]+＝304.2。
步骤4.叔丁基4-(6-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-1-甲酸酯(F79-4)
向叔丁基4-氨基哌啶-1-甲酸酯(4.46g，22.29mmol)在DMF(27.9mL)中的溶液中添加F79-3(2.0g，6.97mmol)，并将所得混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物倾倒入饱和水性氯化铵和EtOAc(50:50)中，并用4M HCl将水相的pH调节至中性。将水相用EtOAc再萃取两次，并将合并的有机相用水(3x)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过正相色谱法(使用硅胶柱，用在庚烷中的25％-100％EtOAc洗脱)纯化以提供呈灰白色泡沫状物的F79-4(1.84g，5.54mmol，79％产率)。分析方法7；tR＝1.19min,[M+H]+＝333.4。方法5；tR＝1.06min,[M+H]+＝333.4。
步骤5.叔丁基4-(6-(5-氯-2-甲酰基苯氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-1-甲酸酯(F79)
向4-氯-2-氟苯甲醛(0.41g，2.59mmol)和F79-4(0.860g，2.59mmol)在无水DMF(10mL)中的混合物中一次性添加K2CO3(0.715g，5.17mmol)。将所得混合物在90℃在氮气气氛下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并用水和EtOAc稀释。将有机相分离，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将粗品通过正相色谱法(使用硅胶柱，用0％-70％EtOAc/庚烷洗脱)纯化以得到呈白色泡沫状物的F79(278mg，22.8％)。分析方法7；tR＝1.27min；[M-C(CH3)3+H]+＝415.2。1H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δppm 10.47(d,J＝0.86Hz,1H)7.91(d,J＝8.44Hz,1H)7.58(d,J＝8.19Hz,1H)7.49(d,J＝2.20Hz,1H)7.36(dd,J＝8.19,2.32Hz,1H)7.24(ddd,J＝8.41,1.86,0.73Hz,1H)6.90(d,J＝1.83Hz,1H)4.40(s,2H)4.34-4.45(m,1H)4.28(dt,J＝13.63,2.11Hz,2H)2.84-2.95(m,2H)1.82-1.90(m,2H)1.64-1.78(m,2H)1.46-1.51(s,9H)。
实例11.33:2-(2-氧代-2-(5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)乙氧基)苯甲醛(F78)的合成
Figure BDA0003080307340004571
向含有2-(2-甲酰基苯氧基)乙酸(300mg，1.67mmol)、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶(338mg，1.75mmol)和HATU(633mg，1.67mmol)的小瓶中添加ACN(8mL)。将所得溶液在室温搅拌，并且然后添加DIPEA(1.45mL，8.33mmol)。将反应混合物搅拌过夜并且然后在减压下浓缩。将获得的残余物吸收进DCM，用水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗材料经由正相快速色谱法(使用硅胶柱，并用在DCM中的0％-10％MeOH洗脱)，浓缩纯级分后得到呈浅色固体的所需产物(231mg，47％产率)。分析方法1；tR＝0.89min；[M+H]+＝283.0。
实例11.34:4-(二氟甲基)-2-氟苯甲醛(F46-1)的合成
Figure BDA0003080307340004581
在-78℃在N2气氛下，经5min向1-溴-4-(二氟甲基)-2-氟苯(950mg，4.22mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加在己烷(2.77mL，4.43mmol)中的1.6M正丁基锂。所得混合物变为深绿色，并在-78℃搅拌30min。然后经1min滴加DMF(0.490mL，6.33mmol)，并将反应混合物搅拌20min，然后用1M HCl/MeOH(2:1)(3mL)淬灭，并加温至室温(橙色溶液)。添加H2O(5mL)(pH约5)，并将水相用二乙醚(3x 5mL)萃取。将合并的有机相用1M NaOH(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩以得到呈深橙色油状物的F46-1(920mg，125％)。将粗材料不经纯化而带至下一步骤。分析方法5；tR＝0.83min；[M-H]-＝173.2。
实例12:结构单元G-苄基化的结构单元E
实例12.1:(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-L-丙氨酸(G1)的合成
Figure BDA0003080307340004582
在室温，向L-丙氨酸(E18)(257mg，2.88mmol)在MeOH(4mL)和水(0.4mL)中的悬浮液中添加NaOH(115mg，2.88mmol)。将所得混合物在室温搅拌30min。然后添加中间体F1(1.02g，2.74mmol)，并将反应混合物冷却至-5℃并搅拌1h。分批添加NaBH4(42mg，1.1mmol)，保持内部反应温度低于0℃。将反应混合物在0℃搅拌1h并且然后通过滴加水淬灭，直到气体停止逸出。将混合物浓缩并将水相用EtOAc(2x 50mL)萃取。将水相加载到dowex垫上。用水、随后用在水中的2N NH4OH洗脱该垫。将水性滤液冻干以提供白色固体。然后将固体溶解于水中并且然后酸化至pH约7。将水相用在CHCl3(100mL)中的20％异丙醇萃取数次。将盐水添加到水层中，并继续萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生白色固体G1(510mg，42％)。分析方法7；tR＝0.49min；[M+H]+＝443.3。
根据用于G1(实例12.1)的程序，起始于表24对应的氨基酸制备示于下表32的结构单元(BB)。
表32：结构单元G
Figure BDA0003080307340004591
Figure BDA0003080307340004601
实例12.2:N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-N-(2-(4-叠氮基苯氧基)-4-氯苄基)-L-丙氨酸(G9)的合成
Figure BDA0003080307340004602
步骤1. 4-叠氮基苯酚(G9-1)
向悬浮于2N水性HCl(18mL)并冷却至0℃的4-氨基酚(1.00g，9.16mmol)中滴加亚硝酸钠(948mg，13.8mmol)在水(1.5mL)中的溶液。将所得混合物搅拌10min，并滴加叠氮化钠(953mg，14.7mmol)在水中的溶液(观察到泡腾)。将反应混合物搅拌30min并且然后在水和DCM之间分配，将各层在分液漏斗中分离。将水相用DCM(2x)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以提供呈棕色油状物的G9-1(890mg，72％)，将其不经纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94-6.89(m,2H),6.85-6.80(m,2H)。
步骤2. 2-(4-叠氮基苯氧基)-4-氯苯甲醛(G9-2)
在室温，将G9-1(890mg，6.59mmol)和2-(4-叠氮基苯氧基)-4-氯苯甲醛(1.04g，6.59mmol)悬浮于NMP(16.5mL)中。将所得混合物搅拌17h并且然后加热至50℃持续23h。将反应混合物在EtOAc和盐水之间分配。将双相混合物转移到分液漏斗。将各层分离。将有机层用水(4x)和盐水(1x)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。在硅胶上纯化(庚烷/乙酸乙酯)提供了呈黄色油状物的G9-2(1.40g，78％)。分析方法1；tR＝1.69min；[M+H]+＝273.9。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.49(d,J＝0.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(ddd,J＝8.4,1.9,0.8Hz,1H),7.12(s,4H),6.82(d,J＝1.8Hz,1H)。
步骤3.甲基(2-(4-叠氮基苯氧基)-4-氯苄基)-L-丙氨酸酯(G9-3)
在室温，向悬浮于DCM(50mL)中的中间体G9-2(1.40g，5.12mmol)和Ala-OMe.HCl(1.07g，7.67mmol)中添加AcOH(0.590mL，10.3mmol)。将所得混合物在室温搅拌17h，并分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.80g，13.2mmol)。观察到泡腾。将反应混合物在室温搅拌3h并且然后用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，并添加DCM。将双相混合物转移到分液漏斗，并将各相分离。将水相用DCM(2x)萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩以提供呈橙色油状物的G9-3(1.72g，68％)，其LCMS纯度为73％。将材料不经纯化而用于下一步骤。分析方法1；tR＝1.11min；[M+H]+＝361。
步骤4.N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-N-(2-(4-叠氮基苯氧基)-4-氯苄基)-L-丙氨酸(G9)
向悬浮于二噁烷(40mL)中的中间体G9-3(1.72g，3.48mmol)中添加水性1M NaOH(12mL)。将所得混合物在室温搅拌2h并且然后将剩余的碱通过添加1M水性HCl(7mL)淬灭。然后添加Fmoc-Cl(1.36g，5.26mmol)、碳酸钠(1.07g，10.1mmol)、和水(10mL)。将反应混合物在室温搅拌3h，并且然后通过添加1M水性HCl淬灭，并添加EtOAc。将双相混合物转移到分液漏斗，并将各相分离。将水相用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。在硅胶上纯化(用具有0.1％AcOH的庚烷/EtOAc洗脱)提供了呈灰白色泡沫状物的产物。将泡沫状物从MeCN/水冻干以除去残余溶剂，产生呈棕褐色固体的纯度95％的G9(1.45g，51％)。分析方法7；tR＝1.60min；[M+H]+＝569.2。
实例12.3:(S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-苄基)氨基)-5-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)戊酸(G10)的合成
Figure BDA0003080307340004621
向(S)-叔丁基2-氨基-5-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)戊酸酯E22(0.442g，1.405mmol)和4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苯甲醛F1(1.039g，2.81mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液中添加AcOH(0.322mL，5.62mmol)。将所得混合物搅拌1h，然后添加NaBH(AcO)3(1.489g，7.03mmol)。然后将反应混合物再搅拌1.5h，然后LCMS显示起始材料已完全消耗。将反应通过在0℃缓慢添加NaHCO3饱和水溶液(50mL)并且然后添加EtOAc(100mL)淬灭。将有机相分离，用水(50mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗材料浓缩，并通过色谱法在80g C18-柱上(用0％-100％MeCN/水、0.1％NH4OH洗脱)纯化。
去保护：将TFA(10mL)添加到纯化的中间体中，并将混合物在室温搅拌5h。LCMS显示完全转化为所需产物。将反应混合物浓缩，添加10mL的甲苯，并将混合物浓缩。将ACN/水添加到残余物中以冻干，并将产物不经纯化而用于下一步骤。分析方法5；tR＝0.67min；[M+H]+＝612.1。
实例12.4:N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-N-(4-氯-2-(3-(甲氧基羰基)苯氧基)-苄基)-L-丙氨酸(G11)的合成
Figure BDA0003080307340004631
步骤1.甲基(S)-3-(2-(((1-(叔丁氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)甲基)-5-氯苯氧基)苯甲酸酯(G11-1)
向4-氯-2-氟苯甲醛(0.238g，1.50mmol)、甲基3-羟基苯酸酯(0.228g，1.500mmol)和K2CO3(0.415g，3.00mmol)中添加NMP(4mL)。将所得混合物在90℃搅拌20h。添加NMP(6mL)和AcOH(0.429mL，7.50mmol)，并在室温继续搅拌1h。添加H-Ala-OtBu HCl(E27，0.409g，2.250mmol)，并将反应混合物在室温再搅拌2.5h。添加NaCNBH3(0.283g，4.50mmol)并在室温继续搅拌2.5h。将反应混合物在EtOAc(60mL)和5％水性NaHCO3(15mL)之间分配。将有机相用5％水性NaHCO3(2x 15mL)、半饱和KH2PO4(4x 15mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干以得到呈棕色油状物的G11-1(假定为1.50mmol)。将粗产物不经纯化而用于下一步骤。分析方法10；tR＝1.05min；[M+H]+＝420.6。
步骤2：N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-N-(4-氯-2-(3-(甲氧基羰基)苯氧基)苄基)-L-丙氨酸(G11)
步骤2-1：将G11-1(1.500mmol)溶解于95％水性TFA(10mL)中。将溶液在室温搅拌90min并且然后真空浓缩至干。将残余物溶解于DCM中，并将溶液真空浓缩至干。
步骤2-2：向溶解于DCM(15mL)中的来自步骤2-1的残余物中添加DIEA(1.310mL，7.50mmol)和三甲基甲硅烷基氯化物(0.575mL，4.50mmol)，并将所得溶液在室温搅拌10min。添加Fmoc-Cl(0.349g，1.350mmol)在DCM(5mL)中的溶液，在室温继续搅拌1h。添加另外的在DCM(2mL)中的Fmoc-Cl(0.039g，0.150mmol)，并继续搅拌1h 50min。添加DIEA(0.262mL，1.500mmol)并在室温继续搅拌35min。添加DIEA(0.262mL，1.500mmol)并在室温继续搅拌55min。添加H2O(0.5mL)，并将反应混合物真空浓缩。将获得的残余物在EtOAc(60mL)和1M水性HCl(15mL)之间分配。将有机层用5％水性KHSO4(3x 15mL)和盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。
将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(部分1，洗脱液A：DCM；部分2，洗脱液A：庚烷/AcOH(99:1)，洗脱液B：EtOAc/AcOH(99:1))。将纯级分合并，并真空浓缩至干。将残余物溶解于EtOAc(50mL)中，并将溶液用5％水性NaHCO3(3x 5mL)、5％水性KHSO4(1x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将残余物从叔丁醇/H2O(4:1)冻干以得到呈白色固体的G11(434mg，0.741mmol，2步产率49.4％)。分析方法10；tR＝1.36min；[M+H]+＝586.5。
实例13:结构单元H-苄基化的CDE-三聚体
实例13.1:(S)-3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)丙酰胺基)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺基)-4-(4-氯苯基)丁酸(H1)的合成
Figure BDA0003080307340004651
步骤1.PS-2-氯三苯甲基(S)-4-(4-氯苯基)-3-(甲基氨基)丁酸酯(H1-1)
步骤1-1.用DCM(3x 200mL)预洗涤2-氯三苯甲基氯PS树脂(49.8g，49.8mmol)。将C1(20.0g，44.5mmol)和DIPEA(17.0mL，97mmol)溶解于DCM(100mL)中的溶液添加到树脂中。将所得混合物在室温振荡16h，然后用DCM(3×200mL)洗涤，并在DCM/MeOH(5:2)(70mL)中振荡以加帽树脂30min。然后将树脂过滤，用DMF(2x 200mL)和DCM(2x 200mL)洗涤，并在真空下干燥。
步骤1-2.向干燥树脂(70.0g)中添加在DMF(300mL)中的20％4-甲基哌啶，并将混合物在室温振荡2h。将树脂过滤，用DMF(4x 100mL)和DCM(4x 100mL)洗涤，并在真空下干燥。将树脂H1-1(60g，粗品)不经纯化而带至下一步骤。
步骤2.PS-2-氯三苯甲基(S)-3-((S)-2-氨基-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺基)-4-(4-氯苯基)丁酸酯(H1-3)
步骤2-1.向在DMF(300mL)中的H1-1(60.0g，48.0mmol)中添加Fmoc-L-Ser(OMe)-OH(19.66g，57.6mmol)、DIPEA(20.96mL，120.0mmol)和HATU(21g，55.2mmol)的预混合溶液。将反应混合物在室温振荡18h。将树脂过滤，用DMF(2x 200mL)和DCM(2x 200mL)洗涤，并在真空下干燥以产生H1-2。
步骤2-2.根据用于实例13.1、步骤1-2的程序制备H1-3(72g，粗品)，将其不经纯化而带至下一步骤。
步骤3.PS-2-氯三苯甲基(S)-3-((S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺基)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺基)-4-(4-氯苯基)丁酸酯(H1-4)
根据用于实例13.1、步骤2的程序，起始于H1-3(62g，49.6mmol)和Fmoc-Ala-OH(18.53g，59.5mmol)制备H1-4树脂(66g，粗品)。将H1-4树脂不经纯化而带至下一步骤。
步骤4.(S)-3-((S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺基)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺基)-4-(4-氯苯基)丁酸(H1-5)
通过在室温与400mL的20％HFIP/DCM振荡30min，从树脂上裂解H1-4(66g，52.8mmol)。将树脂排干，并收集滤液。将此过程再重复3次。将合并的滤液浓缩以提供呈粉色泡沫状物的H1-5(22.29g，98％)。分析方法2；tR＝0.65min；[M+H]+＝400.2。
步骤5.(S)-3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)丙酰胺基)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺基)-4-(4-氯苯基)丁酸(H1)
向溶解于DCM(50mL)和NMP(10mL)中的中间体H1-5(2.2g，5.5mmol)中添加中间体F1(1.628g，4.40mmol)，随后添加乙酸(0.472mL，8.25mmol)，并将所得混合物在室温搅拌1.5h。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.624g，16.51mmol)，并在室温继续搅拌16h。将反应混合物用MeOH/水(1mL)淬灭并搅拌直到停止逸出气体。将混合物浓缩并经由反相色谱法(用具有0.1％NH4OH的MeCN/水洗脱)直接纯化以得到H1(2.7g，63.7％)。分析方法5；tR＝0.73min；[M+H]+＝753.2。
根据用于H1(实例13.1)的程序制备示于下表33的结构单元(BB)H2至H4。
表33：苄基化的CDE三聚体
Figure BDA0003080307340004671
实例14:结构单元J-Fmoc保护的CDE三聚体
实例14.1(5S,8S,11S)-11-(4-氯苄基)-1-(9H-芴-9-基)-8-(甲氧基甲基)-5,10-二甲基-3,6,9-三氧代-2-氧杂-4,7,10-三氮杂十三烷-13-酸(J1)的合成
Figure BDA0003080307340004681
根据用于实例13.1、步骤3-1和步骤4的程序，起始于中间体H1-3(10g，5mmol)制备J1(2g，64％)。分析方法1；tR＝1.50min；[M-H]-＝622.6。
根据用于J1(实例14.1)的程序制备下表34的J2。
表34：Fmoc保护的CDE三聚体J2
Figure BDA0003080307340004682
实例15:结构单元K-ABC三聚体
实例15.1:(5S,10R,13R)-13-苄基-5-(4-氯苄基)-1-(9H-芴-9-基)-10-(甲氧基羰基)-4,11-二甲基-3,7,12-三氧代-2-氧杂-4,8,11-三氮杂十五烷-15-酸(K1)
Figure BDA0003080307340004691
步骤1.(R)-甲基3-((S)-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-(4-氯苯基)丁酰胺基)-2-(N-甲基-2-硝基苯基磺酰胺基)丙酸酯(K1-1)
向C1-1(2.39g，7.29mmol)在MeCN(50mL)中的溶液中添加溶解于MeCN(40mL)中的B11(6.92g，6.65mmol)。将HATU(2.78g，7.32mmol)和DIPEA(5.8mL，33.2mmol)以及所得混合物在室温搅拌约2天。将反应混合物浓缩。将所得残余物用EtOAc稀释并转移到分液漏斗。将有机相用1M HCl、饱和NaHCO3溶液、和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。将粗产物经由硅胶快速柱色谱法(用在庚烷中的25％→75％EtOAc洗脱)纯化以获得呈黄色泡沫状固体的K1-1(5.80g，85％)。分析方法1；tR＝1.19min,[M+H]+＝671.1。
步骤2.(R)-甲基3-((S)-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-(4-氯苯基)丁酰胺基)-2-(甲基氨基)丙酸酯(K1-2)
向K1-1(5.41g，5.26mmol)在DMF(56mL)中并冷却至0℃的溶液中滴加DBU(4mL，26.5mmol)，随后滴加2-巯基乙醇(3.7mL，52.6mmol)，并将所得混合物在0℃搅拌24h。然后将反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭，在EtOAc之间分配，并且然后转移到分液漏斗。将各相分离，并将水相用EtOAc(5x)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。将粗产物经由硅胶快速柱色谱法(用在DCM中的0％→10％MeOH洗脱)纯化，以提供呈黄色油状物的K1-2(3.98g，91％)。分析方法1；tR＝0.80min；[M+H]+＝442.2。
步骤3.(6S,11R,14R)-叔丁基14-苄基-6-(4-氯苄基)-11-(甲氧基羰基)-2,2,5,12-四甲基-4,8,13-三氧代-3-氧杂-5,9,12-三氮杂十六-16-酯(K1-3)
向胺K1-2(3.98g，4.77mmol)在DCM(53mL)中的溶液中添加琥珀酸A1(1.91g，7.23mmol)、HATU(2.72g，7.16mmol)、和DIPEA(3.5mL，20.04mmol)，并将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩以除去DCM。将所得残余物吸收进EtOAc并转移到分液漏斗。将各相分离。将有机相用1M HCl和饱和NaHCO3洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。硅胶快速柱色谱法(用10％MeOH/DCM洗脱)提供了呈棕褐色泡沫状固体的K1-3(3.53g，71％)。分析方法5；tR＝1.32min,[M+H]+＝688.5。
步骤4.(5S,10R,13R)-13-苄基-5-(4-氯苄基)-1-(9H-芴-9-基)-10-(甲氧基羰基)-4,11-二甲基-3,7,12-三氧代-2-氧杂-4,8,11-三氮杂十五烷-15-酸(K1)
向K1-3(3.53g，3.39mmol)中添加在二噁烷(12mL，48.0mmol)中的HCl，并将所得混合物在室温搅拌过夜。然后真空除去挥发物，获得棕褐色泡沫状固体(3.45g)。将所得粗产物(348mg，0.654mmol)和Fmoc-OSu(331mg，0.981mmol)吸收进DMF(7mL)，并将所得混合物在室温搅拌过夜。然后真空除去挥发物。对残余物进行硅胶快速柱色谱法(用在DCM中的0％→10％MeOH洗脱)，以提供呈无色胶状物的K1(215mg，43％)。分析方法1；tR＝1.08min,[M+H]+＝754.4。
实例16:PCSK9配体结合测定。
使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定法测量本披露的化合物的PCSK9结合。该时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定法测量本披露的化合物干扰人PCSK9与人LDLR的结合的能力，提供效力(IC50)和功效(Amax)的测量值。
材料
· 人PCSK9
· 人PCSK9 Alexa Fluor 647
· 人LDLR细胞外结构域-氪酸铕
· Proxi板低容量测定板(珀金埃尔默公司(PerkinElmer)#6008280)
· Greiner V型底(Greiner BioOne公司#781280)
· 测定缓冲液
o 20mM HEPES，pH 7.5
o 150mM NaCl
o 1mM CaCl2
o 0.01％v/v Tween20
o 0.01％w/v BSA
通过在二甲亚砜中稀释本披露的化合物至基于所需最终浓度的所需最高浓度的正确浓度，从而在Greiner V型底板中制备主化合物板：对于30uM的最终浓度，主板浓度是1.5mM(68uL DMSO+12uL 10mM的本披露化合物)；对于10uM的最终浓度，主板浓度是0.5mM(76uL DMSO+4uL 10mM的本披露化合物)；对于3uM的最终浓度，主板浓度是150uM(69uLDMSO+1uL 10mM的本披露化合物)。将这些溶液吸移到化合物板的第1列和第11列中。通过将10uL转移到20uL DMSO中，在化合物板的第2-10和12-20列中产生三倍系列稀释。化合物板的第21和22列是仅含有DMSO的阴性对照。
通过将8uL从主板的每个孔转移到含有92uL测定缓冲液的相应孔中并充分混合，在Greiner V型底板中生成中间体板。
使用Proxi板低容量测定板进行测定。向板的所有孔中添加10uL的16nM人PCSK9Alexa Fluor 647，随后添加来自中间体板的5uL。对于板的第23和24列中的阳性对照孔，以在含有8％DMSO的测定缓冲液中的4uM添加5uL未标记的人PCSK9。孵育30分钟后，添加5uL的4nM人LDLR细胞外结构域-氪酸铕，并将混合物再孵育2小时。
TR-FRET信号是在EnVision或PheraStar仪器(以60μs延迟，330nm激发和665nm发射(FRET)，以及330nM激发和615nm(铕))上测量的。FRET比(FRET/铕)用于计算。
数据分析
在化合物板的第21和22列中，从含有DMSO的孔(对照)中未观察到抑制(0％)。在板的第23和24列中，从含有1uM人PCSK9的孔(对照)中观察到完全抑制(100％)。数据表示为抑制百分比：(值-0％)/(100％-0％)。表35示出了本披露的环状多肽的PCSK9活性。
表35：在PCSK9 Fret测定中本披露环状多肽的PCSK9活性。
Figure BDA0003080307340004721
Figure BDA0003080307340004731
Figure BDA0003080307340004741
Figure BDA0003080307340004751
等效物
本领域技术人员仅使用常规实验就将认识到或能够确定本文明确描述的特定实施例的许多等效物。此类等效物旨在涵盖于以下权利要求的范围内。

Claims (50)

1.一种具有式(I)的化合物：
Figure FDA0003080307330000011
其中：
X1是C或N；
R1是H、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基；或
R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：＝(O)、(C1-C6)烷基、和(C1-C6)卤代烷基；
R2是(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)羟基烷基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中所述烷基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，-C(O)(C1-C6)烷基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-OC(O)(C1-C6)烷基，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C6-C10)芳基，和包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的5或6元杂芳基；
R3、R4、和R5各自独立地是H、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基；
R6、R6'、R7、和R7'各自独立地是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、-C(O)OH、或-C(O)O(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基，其中所述烷基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷氧基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-NR17R18，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R18，(C3-C7)环烷基，和包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基；或
R6和R7与它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环；或
R7和R7'与它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环；或
R7和R9与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和＝(O)；
R8是H或(C1-C6)烷基；
R9和R9'各自独立地是H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)卤代烯基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，(C1-C6)羟基烷基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一个或多个R27取代；或当X1是N时，R9'不存在；或
R9和R9'与它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环；或
R7和R9与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和＝(O)；
R10是(C6-C10)芳基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环基被-OR13或-NR23R13取代并且任选地被一个或多个R14取代；
R11是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、或(C1-C6)羟基烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R15取代；或
R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：＝(O)、(C1-C6)烷基、和(C1-C6)卤代烷基；
R12是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、或CN；
R13是(C6-C10)芳基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基被R16取代并且任选地被一个或多个R16'取代；
每个R14在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、氧代、-OH、或CN；或
当R10是环烷基或杂环基时，两个R14当附接到同一碳原子时一起形成＝(O)；
每个R15在每次出现时独立地是(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基，-C(O)R19，-S(O)q(C1-C6)烷基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C6)烷基，-OC(O)(C1-C6)烷基，-NR17R18，-C(O)NR17R18，-NR17C(O)R20，-NR17C(O)OR18，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个R21取代；
R16是-C(O)NR31R32，(C6-C10)芳基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个R26取代；
每个R16'在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、或CN；或
R16和R16'与它们所附接的原子一起形成5至7元杂环基环，其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：＝(O)和R34；
R17和R18各自独立地是H或(C1-C6)烷基，其任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷氧基和-C(O)O(C1-C6)烷基；
R19是(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个R22取代；
R20是-(CH2CH2O)mCH2CH2ONH2、-(CH2CH2O)mCH2CH2ONH(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个-NR23C(O)R24取代；
每个R21在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、＝(O)、或-OH；
每个R22在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、或-OH；或
两个R22当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C7)螺环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元螺杂环基环；
R23是H或(C1-C6)烷基；
R24是H或(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个R25取代；
每个R25在每次出现时独立地是(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的4至10元单环或双环杂环基，其中所述环烷基和杂环基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和＝(O)；
每个R26在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基，其任选地被以下取代：一个或多个R29，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)卤代烷氧基，(C1-C6)羟基烷基，-NR31R32，-C(O)NR31R32，-C(O)O(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，(C6-C10)芳基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5或6元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NH2、-N(H)(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-N(H)(C1-C6)卤代烷基、-N((C1-C6)卤代烷基)2、卤素、和-OH；或
两个R26当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C7)碳环基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环，其任选地被一个或多个R33取代；
每个R27在每次出现时独立地是CN，(C6-C10)芳基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂芳基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个R28取代；
每个R28在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、氧代、或CN；或
当R27是环烷基或杂环基时，两个R28与它们所附接的原子一起形成(C4-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基环；或
当R27是环烷基或杂环基时，两个R28当附接到同一碳原子时一起形成＝(O)；
每个R29在每次出现时独立地是-NR31R32或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其任选地被一个或多个R30取代；
每个R30在每次出现时独立地是-OH、卤素、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基；或
两个R30当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C7)螺环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元螺杂环基环；
R31和R32各自独立地是H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)羟基烷基，(C3-C7)环烷基，或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一个或多个D取代，并且所述环烷基和杂环基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、和-OH；
每个R33在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、或-C(O)R，其中R是(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元杂环基，或(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个(C1-C6)烷氧基取代；或
两个R33当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成(C3-C7)螺环烷基或包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的4至7元螺杂环基环；
每个R34在每次出现时独立地是(C3-C7)环烷基或包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的4至10元单环或双环杂环基，其中所述环烷基和杂环基任选地被(C1-C6)烷基取代，所述(C1-C6)烷基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(C3-C7)环烷基和包含选自N、O、和S的1-4个杂原子的4至10元单环或双环杂环基；
m是1-13；
n是1、2、3、或4；并且
q是0、1、或2；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X1是C。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是H或(C1-C6)烷基；或R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是H。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1和R11与它们所附接的原子一起形成包含选自N、O、和S的1-3个杂原子的5至7元杂环基环，其任选地被＝(O)取代。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R3是H或(C1-C6)烷基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R3是H或甲基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R4是H。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R5是H。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R6是H或(C1-C6)烷基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R6是H或甲基。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R6'是H或(C1-C6)烷基。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R6'是H或甲基。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R7'是H或(C1-C6)烷基。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R7'是H。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R8是(C1-C6)烷基。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R8是甲基。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R12是卤素。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R12是氯或氟。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中n是1。
21.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中n是2。
22.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(Ia)、式(Ia-1)、式(Ia-2)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)或式(Ij)：
Figure FDA0003080307330000071
Figure FDA0003080307330000081
23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中R10是苯基，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。
24.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中R10是吡啶基或吡啶酮，其被-OR13取代并且任选地被一至三个R14取代。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中R13是苯基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。
26.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中R13是吡啶基，其被R16取代并且任选地被一至三个R16'取代。
27.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-((1H-吡唑-1-基)甲基)-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基-10-(2-(甲基氨基)乙基)十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
叔丁基(3-((2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-7,13,14-三甲基-3,6,10,15,18-五氧代-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-2-基)丙基)氨基甲酸酯
(2S,5S,8S,13S,16R)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-13-(环丙基甲基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,14,16-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14,16-五甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(4S,7S,10R,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7,10-双(甲氧基甲基)-5,16-二甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-1-(2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
叔丁基3-((2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-7,13,14-三甲基-3,6,10,15,18-五氧代-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-2-基)丙酸酯；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-2-(羟基甲基)-5-(甲氧基甲基)-7,13,14-三甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2R,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,10S,13R,17S)-13-苄基-16-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-5-(4-氯苄基)-2-(甲氧基甲基)-4,10,11-三甲基-1,4,8,11,16-五氮杂双环[15.2.1]二十烷-3,7,12,15,19,20-己酮；
(4S,7S,10S,14R,16aR,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十四氢-1H-吡喃并[3,4-l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-4-(4-氯苄基)-11-(4-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-2-氟苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-11-(2-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯苄基)-14-苄基-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-7,13,14-三甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-14-(异噁唑-3-基甲基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(5-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基-10-(2-吗啉代-2-氧代乙基)十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-(1-羟基乙基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(羟基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-16-(2,4-二氟苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-11-(2-(4-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-乙基苄基)-14-苄基-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(2S,5R,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(氟甲基)-2,13,14-三甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-1-(4-乙基-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-2-(2-氟乙基)-5-(甲氧基甲基)-7,13,14-三甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13R,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5,13-双(甲氧基甲基)-2,7,14-三甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-10-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(戊-1-炔-1-基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-2,7,13,14-四甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基)-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,12S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,12,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-16-(2,3,4-三氟苄基)-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-氟-6-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-1-(2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-(三氟甲氧基)苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(5-(4-((2-氟乙基)氨基)环己基)吡啶-3-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-7,13,14-三甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-7,13,14-三甲基-2-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(4S,7S,10S,16aS,20aS)-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16S)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-16-(戊烷-3-基)-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(4S,7S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-4-(4-氯苄基)-11-(2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4,6-二氟苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-1-(4-(二氟甲基)-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-13-(4-(二甲基氨基)丁基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,14-三甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-烯丙基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-16-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
叔丁基3-((4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基-2,6,9,12,15-五氧代二十二氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-10-基)丙酸酯；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-4-(4-氯苄基)-11-(2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氟苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(2-(4-(2-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯苄基)-8-(4-氯苄基)-2-乙基-5-(甲氧基甲基)-7,13,14-三甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,12,13,14-五甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(3,5-二氟-4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-10-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(乙氧基甲基)-2,7,13,14,16-五甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-2-(2-氟乙基)-5-(甲氧基甲基)-7,13,14-三甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1,4-二甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-16-(3-(二氟甲基)苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-16-(4-(二氟甲基)苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(4S,7S,10R,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(4S,7S,10S,14R)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十四氢-1H-吡喃并[3,4-l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(5S,8S,13S,16R)-8-(4-氯苄基)-1-(2-(二氟甲氧基)-6-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14,16-五甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S)-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-16-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,14,16-四甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(2S,5S,8S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,12,12,14-五甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S)-8-(4-氯苄基)-1-(2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-5-(羟基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-16-(2,3-二氟苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-乙氧基-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-2-乙基-5-(甲氧基甲基)-7,13,14-三甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13R,16R)-甲基16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,14-三甲基-3,6,10,15,18-五氧代-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-13-甲酸酯；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(3-氟-4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2R,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-1-(4-(二氟甲基)-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16S)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-16-((R)-1-羟基丁基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-1-(2-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯苄基)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(1S,5S,8S,11S,15R,18R)-15-苄基-12-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-5-(4-氯苄基)-8-(甲氧基甲基)-6,11,17-三甲基-2,6,9,12,17-五氮杂双环[16.1.0]十九烷-3,7,10,13,16-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-2,5-双(甲氧基甲基)-7,13,14-三甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-((二氟甲氧基)甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1-(2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-((E)-戊-1-烯-1-基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
2-((2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-7,13,14-三甲基-3,6,10,15,18-五氧代-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-2-基)乙酸；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-13-(2-氟乙基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,14-三甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(5-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-4-(4-氯苄基)-11-(2-(4-(2-((R)-1-(二甲基氨基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-乙基苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-2-(2-羟基乙基)-5-(甲氧基甲基)-7,13,14-三甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-1-(2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-甲基苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
2-((4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基-2,6,9,12,15-五氧代二十二氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-14-基)乙腈；
(2S,5S,8S,12S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-2-(3-(二甲基氨基)丙基)-5-(甲氧基甲基)-7,12,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(4S,7S,10R,14R,16aS,20aS)-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-10-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基-14-(吡啶-2-基甲基)十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-异丙氧基-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基-10-(3-吗啉代-3-氧代丙基)十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(2S,5S,8S,12S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-7,12,13,14-四甲基-2-(2-吗啉代乙基)-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-7,13,14-三甲基-2-(3-氧代-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)丙基)-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(4S,7S,10S,14S,16aS,20aS)-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基-14-(2,3,3-三氟烯丙基)十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-2-(2,2-二氟乙基)-5-(甲氧基甲基)-7,13,14-三甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-16-(2,3,5-三氟苄基)-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
2-(((2S,5S,8S,12S,13S,16R)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,12,13,14-五甲基-3,6,10,15,18-五氧代-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-16-基)甲基)苄腈；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-(双环[1.1.1]戊烷-1-基甲基)-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基-10-(2-吗啉代乙基)十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(2S,5S,8S,12S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-1-(2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-甲基苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,12,13,14-五甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-((S)-1-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14,16-五甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((R)-1-(二甲基氨基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-11-(4-氯-2-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基-14-(吡啶-2-基甲基)十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基-10-(2-氧代-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙基)十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(2S,5S,8S,12S,13S,16R)-16-烯丙基-8-(4-氯苄基)-1-(2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-甲基苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,12,13,14-五甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-16-(4-氟苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-10-(2-氨基乙基)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-烯丙基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
2-(((4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基-2,6,9,12,15-五氧代-10-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)二十二氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-14-基)甲基)吡啶1-氧化物；
(2S,5S,8S,13S,16R)-1-(2-(4-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-5-甲基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)-4-氯苄基)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
3-(2-(((2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-3,6,10,15,18-五氧代-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-1-基)甲基)-5-氯苯氧基)-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(7-(2-甲氧基乙酰基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(6-(2-甲氧基乙酰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
3-(2-(((2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-3,6,10,15,18-五氧代-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-1-基)甲基)-5-氯苯氧基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(5-(吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(4-((二乙基氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
5-(4-(2-(((2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-3,6,10,15,18-五氧代-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-1-基)甲基)-5-氯苯氧基)苯基)-N-(哌啶-4-基)吡啶酰胺；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(7-异丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(7-(吡咯烷-3-羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-((3-氧代-2-(哌啶-4-基)异吲哚啉-5-基)氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(羟基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(4-(哌啶-1-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(7-((R)-吡咯烷-3-羰基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(羟基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(7-((S)-吡咯烷-3-羰基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(7-异丁酰-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(7-(四氢呋喃-3-羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(5-(1,4-二甲基哌嗪-2-基)吡啶-3-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(5-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-((2-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(羟基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,14-三甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(羟基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-5-(羟基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1-(2-(2-氧代-2-(5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)乙氧基)苄基)-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(6R,10S,13S,16S)-6-苄基-9-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-16-(4-氯苄基)-13-(甲氧基甲基)-4,10,15-三甲基-4,9,12,15,19-五氮杂螺[2.17]二十烷-5,8,11,14,18-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(4-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(羟基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(1R,5S,8S,11S,15R,18S)-15-苄基-12-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-5-(4-氯苄基)-8-(甲氧基甲基)-6,11,17-三甲基-2,6,9,12,17-五氮杂双环[16.1.0]十九烷-3,7,10,13,16-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-5-((1H-四唑-5-基)甲基)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
乙基1-(4-(2-(((2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-3,6,10,15,18-五氧代-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-1-基)甲基)-5-氯苯氧基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸酯；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-1-(4-乙基-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-(1-羟基丙基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-((R)-1-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-1-(2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-甲氧基苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-16-(3-氟苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-2-(2-甲氧基乙基)-5-(甲氧基甲基)-7,13,14-三甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-11-(2-(4-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯苄基)-14-苄基-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-7,13,14-三甲基-2-(3-吗啉代丙基)-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-16-甲氧基-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
2-((2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-2,7,13,14-四甲基-3,6,10,15,18-五氧代-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
(2S,5S,8S,13S,16R)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14,16-五甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(7-((S)-四氢呋喃-3-羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
1-(4-(2-(((2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-3,6,10,15,18-五氧代-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-1-基)甲基)-5-氯苯氧基)苯基)-N-异丙基-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(羟基甲基)-5,10,14,16-四甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-16-(3,4-二氟苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-1-(2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-3,6-二氟苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-(1-羟基乙基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-1-((4-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-13-(4-氨基丁基)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,14-三甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-((二氟甲氧基)甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(7-((R)-四氢呋喃-3-羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
2-(((4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基-2,6,9,12,15-五氧代二十二氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-14-基)甲基)吡啶1-氧化物；
(2S,5S,8S,13S,16R)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-2-乙基-5-(甲氧基甲基)-7,13,14,16-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
叔丁基2-((2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-7,13,14-三甲基-3,6,10,15,18-五氧代-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-2-基)乙酸酯；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-7,13,14-三甲基-2-(3-吗啉代-3-氧代丙基)-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(6-((S)-吡咯烷-3-羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13R,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,14-三甲基-3,6,10,15,18-五氧代-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-13-甲酸；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-1-(4-(二氟甲氧基)-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
2-(((2S,5S,8S,13S,16R)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-3,6,10,15,18-五氧代-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-16-基)甲基)-5-氟吡啶1-氧化物；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-乙基-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
叔丁基(3-((4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基-2,6,9,12,15-五氧代二十二氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-10-基)丙基)氨基甲酸酯；
(2S,5S,8S,13S,16R)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-16-(环己基甲基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(5S,8S,13S,16R)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-13-异丁基-5-(甲氧基甲基)-2,7,14,16-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
叔丁基2-((2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-2,7,13,14-四甲基-3,6,10,15,18-五氧代-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-5-基)乙酸酯；
(2S,5S,8S,12S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,12,13,14-五甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aR)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十四氢-1H-吡喃并[3,4-l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
1-(4-(2-(((2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-3,6,10,15,18-五氧代-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-1-基)甲基)-5-氯苯氧基)苯基)-N-(2-羟基乙基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(2S,5S,8S,13S,16R)-1-(2-(4-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯苄基)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-13-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,14-三甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
叔丁基(3-((4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基-2,6,9,12,15-五氧代二十二氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-10-基)丙基)氨基甲酸酯；
(2S,5S,8S,13S,16R)-2-(3-氨基丙基)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-7,13,14-三甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(羟基甲基)-2,7,13,14,16-五甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(4S,7S,10R,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(羟基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(2S,5S,8S,13S)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(4S,7S,10S,16aS,20aS)-4-(4-氯苄基)-11-(2-(二氟甲氧基)-6-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-甲氧基-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,12S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,12,13,14-五甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-1-(2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氟苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S)-8-(4-氯苄基)-1-(2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-5-(羟基甲基)-2-(甲氧基甲基)-7,13,14-三甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(6S,11S,14S,17S)-18-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-11-(4-氯苄基)-14-(甲氧基甲基)-5,6,12,17-四甲基-5,8,12,15,18-五氮杂螺[2.17]二十烷-4,9,13,16,19-戊酮；
(4S,7S,10S,16aS,20aS)-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(4S,7S,10R,14R,16aS,20aS)-10-(2-氨基乙基)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吗啉代甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-16-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-2-乙基-5-(羟基甲基)-7,13,14-三甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-4-(4-氯苄基)-11-(2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4,6-二氟苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯-3-氟苄基)-2-乙基-5-(甲氧基甲基)-7,13,14-三甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-1-((2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-7,13,14-三甲基-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(6-((R)-吡咯烷-3-羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
2-((2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-2,7,13,14-四甲基-3,6,10,15,18-五氧代-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-5-基)乙酸；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-1-((3-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)吡啶-2-基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-16-环丙基-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
N-(4-((2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,14-三甲基-3,6,10,15,18-五氧代-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-13-基)丁基)乙酰胺；
2-((4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基-2,6,9,12,15-五氧代二十二氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-10-基)-N,N-双(2-甲氧基乙基)乙酰胺；
2-((4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基-2,6,9,12,15-五氧代二十二氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-10-基)乙酸；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-(((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
2-((2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-2,7,13,14-四甲基-3,6,10,15,18-五氧代-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-5-基)-N-甲基乙酰胺；
(2R,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-(羟基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-2,5-双(甲氧基甲基)-7,13,14-三甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-4-(4-氯苄基)-11-(4-乙基-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aR,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十四氢-1H-吡喃并[3,4-l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-2-(4-(二甲基氨基)丁基)-5-(甲氧基甲基)-7,13,14-三甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
((4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-5,10,16-三甲基-2,6,9,12,15-五氧代二十二氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-7-基)新戊酸甲酯；
(5S,8S,11S,16S)-4-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-11-(4-氯苄基)-8-(甲氧基甲基)-5,10,17-三甲基-1,4,7,10,14,17-六氮杂双环[14.2.1]十九烷-3,6,9,13,18-戊酮；
(4S,7S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-4-(4-氯苄基)-11-(2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氟苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-16-(2-氟苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-1-(2-氯-6-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14,16-五甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-1-(2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-3-氟苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
3-((2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-2,7,13,14-四甲基-3,6,10,15,18-五氧代-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-5-基)丙酸；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7,10-双(甲氧基甲基)-5,16-二甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(2S,5S,8S,13R,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-13-(羟基甲基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,14-三甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-1-(2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4,6-二氟苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
叔丁基2-((4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基-2,6,9,12,15-五氧代二十二氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-10-基)乙酸酯；
(2S,5S,8S,13S,16R)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-16-(3-(二氟甲氧基)苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
2-((4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基-2,6,9,12,15-五氧代二十二氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-10-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙酰胺；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-1-(2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-甲基苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((S)-1-(二甲基氨基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-(1-羟基乙基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(羟基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
1-(4-(2-(((2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-3,6,10,15,18-五氧代-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-1-基)甲基)-5-氯苯氧基)苯基)-N-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
3-((4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基-2,6,9,12,15-五氧代二十二氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-10-基)丙酸；
(2S,5S,8S,13S,16R)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-16-(2,3,5,6-四氟苄基)-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(1R,5S,8S,11S,15R,18S)-15-苄基-12-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-5-(4-氯苄基)-8-(甲氧基甲基)-6,11,17-三甲基-2,6,9,12,17-五氮杂双环[16.1.0]十九烷-3,7,10,13,16-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯-2-氟苄基)-2-乙基-5-(甲氧基甲基)-7,13,14-三甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
3-(4-(2-(((2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-3,6,10,15,18-五氧代-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-1-基)甲基)-5-氯苯氧基)苯基)-6,8-二氢-5H-螺[咪唑并[1,2-a]吡嗪-7,1'-吡咯烷]-1'-鎓氯化物；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-10-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基-14-(吡啶-2-基甲基)十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基-10-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基-10-(3-吗啉代丙基)十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(4S,7S,10S,16aS,20aS)-14-((1H-吡唑-1-基)甲基)-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基-10-(3-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)丙基)十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(5S,8S,13S,16R)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-13-异丁基-5-(甲氧基甲基)-2,7,14,16-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,13,14-三甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(2-氟乙基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-16-(2,3,6-三氟苄基)-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(5-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(5-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(羟基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(2S,5S,8S,12S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((R)-1-(二甲基氨基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,12,13,14-五甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(1S,6S,9S,12S,16S)-13-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-6-(4-氯苄基)-9-(甲氧基甲基)-7,12,17,19-四甲基-3,7,10,13,17,19-六氮杂双环[14.2.2]二十烷-4,8,11,14,18,20-己酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基-14-丙基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基-14-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(5-甲基-4-(吗啉代甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
二乙基4,4'-((3-((4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基-2,6,9,12,15-五氧代二十二氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-10-基)丙基)氮烷二基)二丁酸酯；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((R)-1-(二甲基氨基)丙基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
2-((4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基-2,6,9,12,15-五氧代二十二氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-10-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
(2S,5S,8S,12S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(4-((R)-1-(二甲基氨基)乙基)-5-甲基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,12,13,14-五甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基-10-(3-吗啉代丙基)十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-((5-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aR)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十四氢-1H-吡喃并[3,4-l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(4S,7S,10S,16aS,20aS)-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基-14-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(4S,7S,10S,16aS,20aS)-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基-14-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-烯丙基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基-10-(3-吗啉代丙基)十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(羟基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(2S,5S,8S,12S,13S,16R)-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,12,13,14-五甲基-16-(2,3,4-三氟苄基)-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基-14-(吡啶-3-基甲基)十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(3-甲基-4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-乙烯基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,12S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-7,12,13,14-四甲基-2-(3-吗啉代丙基)-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基-14-(吡啶-2-基甲基)十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-10-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-(丁-2-烯-1-基)-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
叔丁基3-((4S,7S,10R,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(羟基甲基)-5,16-二甲基-2,6,9,12,15-五氧代二十二氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-10-基)丙酸酯；
(4S,7S,10R,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-10-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(2S,5S,8S,12S,13S,16R)-16-烯丙基-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,12,13,14-五甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-14-(环丙基甲基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-10-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(2S,5S,8S,12S,13S,16R)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,12,13,14-五甲基-16-(2,3,4-三氟苄基)-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(4S,7S,10R,14R,16aS,20aR)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十四氢-1H-吡喃并[3,4-l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(2S,5S,8S,12S,13S,16R)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,12,13,14-五甲基-16-(吡啶-2-基甲基)-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基-10-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(2,6-二氟-4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(2,3-二氟-4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1-乙基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(4-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(8-(吡咯烷-1-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；
(2S,5S,8S,13S,16R)-16-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1-(2-氟乙基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,13,14-四甲基-1,4,7,11,14-五氮杂环十八烷-3,6,10,15,18-戊酮；和
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-10-(3-氨基丙基)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体。
28.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,10,16-三甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-10-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；和
(4S,7S,10S,14R,16aS,20aS)-14-苄基-11-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(4-氯苄基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二甲基-10-(2-吗啉代乙基)十六氢苯并[l][1,4,7,11,14]五氮杂环十八炔-2,6,9,12,15(3H)-戊酮；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体。
29.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
30.一种组合，所述组合包含根据权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、和一种或多种另外的治疗活性剂。
31.根据权利要求30所述的组合，其中所述另外的治疗活性剂是他汀。
32.根据权利要求29-31中任一项所述的药物组合物或组合，用于在治疗、预防、改善、或延迟PCSK9介导的疾病或障碍的进展中使用。
33.根据权利要求32所述的药物组合物或组合，其中所述PCSK9介导的疾病或障碍或所述需要抑制PCSK9活性的疾病或障碍选自：高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、外周动脉疾病、血管炎症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、甘油三酯升高、脓毒症、和黄色瘤。
34.一种调节PCSK9的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
35.一种抑制PCSK9的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
36.一种用于治疗、预防、改善或延迟PCSK9介导的疾病或障碍的进展的方法，所述方法包括以下步骤：向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述PCSK9介导的疾病或障碍选自：高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、外周动脉疾病、血管炎症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、甘油三酯升高、脓毒症、和黄色瘤。
38.一种(i)降低Lp(a)、(ii)降低Lp(a)血浆水平、(iii)降低Lp(a)血清水平、(iv)降低血清TRL或LDL水平、(v)降低血清甘油三酯水平、(vi)降低LDL-C、(vii)降低血浆apoB的总浓度、(viii)降低LDL apoB、(ix)降低TRL apoB、或(x)降低非HDL-C的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐至所述患者，从而降低所述患者的LDL-C。
39.根据权利要求34-38中任一项所述的方法，其中施用是口服地、肠胃外地、皮下地、通过注射、或通过输注进行的。
40.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗PCSK9介导的疾病或障碍中使用。
41.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗、预防、改善或延迟进展中使用，或用于在治疗、预防、改善或延迟需要抑制PCSK9的疾病或障碍的进展中使用。
42.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗、预防、改善或延迟PCSK9介导的疾病或障碍的进展或用于治疗、预防、改善或延迟需要抑制PCSK9的疾病或障碍的进展的用途。
43.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造药物中的用途，所述药物用于治疗、预防、改善或延迟PCSK9介导的疾病或障碍的进展或用于治疗、预防、改善或延迟需要抑制PCSK9的疾病或障碍的进展。
44.一种用于治疗、预防、改善或延迟PCSK9介导的疾病或障碍的进展或需要抑制PCSK9或PCSK9活性的疾病或障碍的进展的方法，所述方法包括以下步骤：向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
45.用于根据权利要求41所述使用的化合物、根据权利要求42或43所述的化合物的用途、或根据权利要求44所述的方法，其中所述PCSK9介导的疾病或障碍或需要抑制PCSK9的疾病或障碍选自：高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、外周动脉疾病、血管炎症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、甘油三酯升高、脓毒症、和黄色瘤。
46.一种用于制造具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物或互变异构体的工艺，
Figure FDA0003080307330000481
其中R10和R11是如上针对式(I)所定义的，并且*表示手性中心，所述工艺包括在还原剂的存在下、在脂肪醇溶剂中以及在低温下，经由还原胺化将具有式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物、或互变异构体，
Figure FDA0003080307330000482
其中R11是如上针对式(I)所定义的，并且*表示手性中心，与具有式(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物、或互变异构体进行反应：
Figure FDA0003080307330000483
其中R10是如上针对式(I)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物、或互变异构体所定义的，
以获得具有>70％的对映异构体过量(ee)的具有式(II)的化合物。
47.根据权利要求46所述的工艺，其中所述还原剂是硼氢化钠。
48.根据权利要求46或47所述的工艺，其中所述温度是约-5℃。
49.根据权利要求46-48中任一项所述的工艺，其中所述脂肪醇溶剂是甲醇。
50.根据权利要求46-49中任一项所述的工艺，其中所述具有式(II)的化合物以>99％ee获得。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114163343A (zh) * 2021-12-10 2022-03-11 许昌学院 含氟氨基酸及衍生物含氟多肽的制备方法以及应用

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20230398224A1 (en) * 2020-02-07 2023-12-14 Novartis Ag Targeted plasma protein degradation
CN116171161A (zh) * 2020-08-25 2023-05-26 雷杰纳荣制药公司 用pcsk9和ldlr调节剂治疗败血症
WO2022150768A1 (en) * 2021-01-11 2022-07-14 Children's Medical Center Corporation Yap-tead inhibitors and uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010046900A2 (en) * 2008-10-23 2010-04-29 Steba Biotech N.V. Rgd-containing peptidomimetics and uses thereof
US20100184730A1 (en) * 2008-07-08 2010-07-22 Vu Chi B Fatty Acid Acylated Salicylates and Their Uses
CN105473141A (zh) * 2013-03-15 2016-04-06 实发生物医学公司 治疗和/或预防心血管疾病的抗pcsk9化合物和方法

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4889861A (en) 1982-12-21 1989-12-26 Ciba-Geigy Corp. Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors
US4617307A (en) 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
US5118666A (en) 1986-05-05 1992-06-02 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5120712A (en) 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5114946A (en) 1987-06-12 1992-05-19 American Cyanamid Company Transdermal delivery of pharmaceuticals
US4818541A (en) 1987-08-19 1989-04-04 Schering Corporation Transdermal delivery of enantiomers of phenylpropanolamine
ATE164852T1 (de) 1990-01-24 1998-04-15 Douglas I Buckley Glp-1-analoga verwendbar in der diabetesbehandlung
US5155100A (en) 1991-05-01 1992-10-13 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted dipeptide derivatives
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
US5512549A (en) 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
AU2001273938B2 (en) 2000-04-12 2005-03-03 Novartis Ag Novel medical use of aldosterone synthase inhibitors alone or in combination with ati-receptor antagonists
TW200303742A (en) 2001-11-21 2003-09-16 Novartis Ag Organic compounds
AU2003232941A1 (en) 2002-06-07 2003-12-22 Glaxo Group Limited N-mercaptoacyl phenyalanine derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
DE60307483T2 (de) 2002-08-07 2007-07-05 Novartis Ag Organische verbindungen als mittel zur behandlung von aldosteronbedingten zuständen
ATE398124T1 (de) 2002-11-18 2008-07-15 Novartis Pharma Gmbh Imidazoä1,5üa pyridin-derivate und methoden zur behandlung von krankheiten in verbindung mit aldosteron
RU2374241C2 (ru) 2003-05-20 2009-11-27 Новартис Аг N-ацилированные азотсодержащие гетероциклические соединения в качестве лигандов ppar-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисомы
TW200608978A (en) 2004-05-28 2006-03-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
TW200616623A (en) 2004-05-28 2006-06-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
TW200611898A (en) 2004-05-28 2006-04-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
WO2006005726A2 (en) 2004-07-09 2006-01-19 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic compounds
TW200716634A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
TW200716105A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Imidazole compounds
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
TW200804378A (en) 2005-12-09 2008-01-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
ES2589736T3 (es) 2006-03-31 2016-11-16 Novartis Ag Derivados de piridina como inhibidores de DGAT
WO2007116908A1 (ja) 2006-04-04 2007-10-18 Taiyo Nippon Sanso Corporation メタン分離方法、メタン分離装置及びメタン利用システム
TW200808812A (en) 2006-04-12 2008-02-16 Speedel Experimenta Ag Imidazo compounds
TW200808813A (en) 2006-04-12 2008-02-16 Speedel Experimenta Ag Imidazo compounds
EP1886695A1 (en) 2006-06-27 2008-02-13 Speedel Experimenta AG Pharmaceutical combination of an aldosterone synthase inhibitor and a glucocorticoid receptor antagonist or a cortisol synthesis inhibitor or a corticotropin releasing factor antagonist
WO2008027284A1 (en) 2006-08-25 2008-03-06 Novartis Ag Fused imidazole derivatives for the treatment of disorders mediated by aldosterone synthase and/or 11-beta-hydroxylase and/or aromatase
JP2010513560A (ja) 2006-12-18 2010-04-30 ノバルティス アーゲー １−置換イミダゾール誘導体およびアルドステロン合成阻害剤としてのその使用
KR20090091817A (ko) 2006-12-18 2009-08-28 노파르티스 아게 알도스테론 신타제 억제제로서의 이미다졸
EP2121652A1 (en) 2006-12-18 2009-11-25 Novartis AG 4-imidazolyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives and their use as aldosterone/11-beta-hydroxylase inhibitors
AR066691A1 (es) 2007-03-29 2009-09-09 Speedel Experimenta Ag Compuestos espiro heterociclicos derivados de imidazol. composiciones farmaceuticas.
TWI448284B (zh) 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
US7834041B2 (en) 2007-09-07 2010-11-16 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
AR066169A1 (es) 2007-09-28 2009-07-29 Novartis Ag Derivados de benzo-imidazoles, utiles para trastornos asociados con la actividad de dgat
JP2011518884A (ja) 2008-04-29 2011-06-30 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重活性抗高血圧剤
AR072297A1 (es) 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
WO2010130796A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Novartis Ag Aryl pyridine as aldosterone synthase inhibitors
EA201101672A1 (ru) 2009-05-28 2012-06-29 Новартис Аг Замещенные производные аминомасляной кислоты в качестве ингибиторов неприлизина
BRPI1011657A2 (pt) 2009-05-28 2019-04-16 Novartis Ag derivados aminopropiônicos substituídos como inibidores de neprilisina
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
ES2550324T3 (es) 2010-12-15 2015-11-06 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Inhibidores de neprilisina
US8481044B2 (en) 2011-02-17 2013-07-09 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
CA2835216A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
WO2012166389A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
TWI560172B (en) 2011-11-02 2016-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
RS55967B1 (sr) 2012-06-08 2017-09-29 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibitori neprilizina
DE102012014480A1 (de) 2012-07-21 2014-01-23 Daimler Ag Aufbau eines Innendekors
DK2882716T3 (en) 2012-08-08 2017-03-06 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
LT2956464T (lt) 2013-02-14 2018-07-10 Novartis Ag Pakeisti bisfenilbutanoinės fosfonrūgšties dariniai, kaip nep (neutralios endopeptidazės) inhibitoriai
PT2964616T (pt) 2013-03-05 2017-08-08 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inibidores da neprilisina
EP3099668B1 (en) 2014-01-30 2022-05-04 Theravance Biopharma R&D IP, LLC 5-biphenyl-4-heteroarylcarbonylamino-pentanoic acid derivatives as neprilysin inhibitors
AU2015210983B2 (en) 2014-01-30 2018-10-04 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100184730A1 (en) * 2008-07-08 2010-07-22 Vu Chi B Fatty Acid Acylated Salicylates and Their Uses
WO2010046900A2 (en) * 2008-10-23 2010-04-29 Steba Biotech N.V. Rgd-containing peptidomimetics and uses thereof
CN105473141A (zh) * 2013-03-15 2016-04-06 实发生物医学公司 治疗和/或预防心血管疾病的抗pcsk9化合物和方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114163343A (zh) * 2021-12-10 2022-03-11 许昌学院 含氟氨基酸及衍生物含氟多肽的制备方法以及应用

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022507958A (ja) 2022-01-18
EP3887363A1 (en) 2021-10-06
US20230089867A1 (en) 2023-03-23
WO2020110008A1 (en) 2020-06-04

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