KR20230019507A

KR20230019507A - Il-17의 조절제로서의 이미다조피리다진

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Publication number: KR20230019507A
Application number: KR1020227041943A
Authority: KR
Inventors: 더글라스 빈나; 샬롯 덱헛; 알렉산더 로비라; 스티븐 골드버그; 데이비드 쿠머; 존 케이트; 크레이그 우즈; 티모시 로레; 버지니아 타니스; 코너 마틴; 스티븐 메두나; 스테판 맥카버; 알렌산더 발데스; 스티븐 로스콧; 시아오후아 슈에
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2020-04-30
Filing date: 2021-04-28
Publication date: 2023-02-08
Also published as: AR121959A1; IL297705A; WO2021222404A1; JP2023524018A; US20230357254A1; CO2022017072A2; BR112022021962A2; ECSP22091485A; AU2021264528A1; PE20230469A1; TW202208367A; UY39188A; MX2022013647A; US11691979B2; CN115884810A; CA3181676A1; US11702422B2; US20230081548A1; EP4143195A1; US20220402922A1

Abstract

본 출원은 하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 본 명세서에 정의됨)뿐만 아니라, IL-17 매개 증후군, 장애 및/또는 질병을 치료 또는 개선하기 위한 본 명세서에 개시된 화합물의 제조 및 사용 방법을 개시한다.

Description

IL-17의 조절제로서 이미다조피리다진

관련 출원의 상호 참조

본 출원은 2020년 4월 30일자로 출원된 미국 가출원 제63/017,682호에 대하여 35 U.S.C. § 119(e) 하에서 이익을 주장하며, 이의 개시내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 참조

본 출원은 파일명이 "716604_NTT-6306PC-SEQ-TEXT-FILE.txt"이고, 작성일이 2021년 4월 27일이며, 크기가 5 KB인 ASCII 포맷 서열 목록으로서 EFS-웹을 통해 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함한다. EFS-웹을 통해 제출된 서열 목록은 본 명세서의 일부이며, 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

기술분야

인터류킨-17A를 조절하는 이미다조피리다진 화합물 및 이의 약제학적 조성물이 본 명세서에 개시된다. 예를 들어 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 데 있어서의 그러한 화합물의 치료적 용도가 본 명세서에 또한 개시된다.

인터류킨-17("IL-17") - 이는 IL-17A 및 CTLA-8로도 알려짐 - 은 CD4⁺ Th17 세포에 의해, 그리고 또한 다른 면역 세포, 예컨대 CD8⁺ T 세포, γδ T 세포, NK 세포, NKT 세포, 및 선천성 림프계 세포(ILC)에 의해 주로 생성된다. IL-17A는 동종이량체(A/A)로서 또는 IL-17F와의 이종이량체(A/F)로서 존재하고, 이량체성 수용체 복합체 IL-17RA 및 IL-17RC에 대한 결합을 통해 신호전달된다. IL-17RA는 조혈 세포 유형에 의해 특히 높은 수준으로 편재적으로 발현되는 반면, IL-17RC는 비조혈 세포에 의해 우선적으로 발현된다(문헌[Gaffen, S. Structure and signaling in the IL-17 receptor family. Nat. Rev. Immunol. 2009, 9, 556-567]). IL-17A/IL-17R 신호전달은 ACT1-TRAF6-TRAF4를 통해 NF-kB, C/EBP 및 MAPK 경로를 촉발함으로써 드 노보(de novo) 유전자 전사를 유도한다. 그것은 또한 ACT1-TRAF2-TRAF5 복합체를 통해 표적 mRNA 전사체를 안정화할 수 있다(문헌[Amatya N. et al., Trends in Immunology, 2017, 38, 310-322]). IL-17A는, 림프구를 손상 또는 염증 부위로 동원하고 활성화하고 전염증성 상태를 유지하는 IL-6, IL-8, G-CSF, TNF-α, 및 IL-1β를 포함한 염증성 매개체의 방출을 자극한다.

하기에 논의된 바와 같이, 전임상 및 임상 데이터는 다수의 자가면역 및 염증성 질병에서 IL-17A의 유의한 병리학적 역할을 입증해 왔다.

건선의 경우: IL-17A mRNA 및/또는 단백질 수준이 건선을 가진 환자의 병변 피부 및 혈액에서 상승되고, 질병 중증도와 상관된다. IL-17A는 각질세포 상의 다른 사이토카인(예컨대, TNFα, IFNγ 또는 IL-22)과 상승적으로 직접 작용하여, 피부에서 자가-증폭 염증 반응을 촉발하고, 건선성 플라크의 형성으로 이어진다. IL-17A 또는 IL-23에 대한 항체에 의한 IL-17A의 차단은 대부분의 건선 환자에서 분자적 및 임상적 질병 특징의 완전한 역전을 가져오는데, 이는 건선의 면역발병기전에서의 IL-17A 및 IL-17-생성 T-세포의 유의한 역할을 나타낸다. (문헌[Hawkes et al., Psoriasis Pathogenesis and the Development of Novel, Targeted Immune Therapies. J Allergy Clin Immunol. 2017, 140(3): 645-653]). IL-17 단일클론 항체, 예컨대 세쿠키누맙, 익세키주맙, 및 브로달루맙의 개발 및 승인, 그리고 건선에 대한 그들의 변혁적 효능은 건선 치료를 위한 유효한 표적으로서 IL-17A를 입증해 왔다. (문헌[Blauvelt A. and Chiricozzi A. The Immunologic Role of IL-17 in Psoriasis and Psoriatic Arthritis Pathogenesis. Clin Rev Allergy Immunol. 2018, 55(3):379-390]).

건선성 관절염(PsA)의 경우: IL-17A는 핵 인자 κB 리간드의 수용체 활성화 인자(receptor activator of nuclear factor κB ligand, RANKL)를 포함한 몇몇 PsA 관련 유전자의 전사를 촉발하는 NFκB 활성화를 통해 PsA와 기전적으로 관련되어 있다. RANKL은 파골세포 전구 세포의 활성화된 파골세포로의 분화를 촉발하여, PsA에서의 골 흡수 및 후속으로 관절 변형을 가져온다(문헌[Adamopoulos I. and Mellins E. Nature reviews Rheumatology 2015; 11:189-94]). PsA 관절은 IL-17⁺CD8⁺ T 세포에 대해 풍부화되고, 이 T 세포 하위세트의 수준은 질병 활동성과 상관되어 있다(문헌[Menon B. et al., Arthritis & Rheumatology 2014; 66: 1272-81]). PsA 환자로부터 단리된 활막 섬유아세포는 또한 상승된 IL-17R 발현을 함유하고, 골관절염 환자와 비교하여 생체외(ex vivo)에서 증가된 IL-6, CXCL8 및 MMP3을 분비한다. 세쿠키누맙 및 익세키주맙 둘 모두는 PsA에 대한 FDA 승인 약물이다. 매칭-조정 간접 비교(matching-adjusted indirect comparison) 분석에서, 세쿠키누맙은 항-TNFα 항체보다 활동성 PsA를 가진 환자에서 더 높은 ACR 20/50/70 반응률과 관련되었다(문헌[Mease P. et al., Eur. J. Rheumatol. 2019 Jul 1;6(3):113-121]; 문헌[Strand V. et al., J. Comp. Eff. Res. 2019, 8(7):497-510]; 문헌[Nash P. et al., Rheumatol. Ther. 2018, 5(1):99-122]). 최근의 직접 비교 연구(head-to-head study)에서, 익세키주맙은 통상적인 합성 질병-조절성 항류마티스 약물에 대해 불충분한 반응을 갖는 PsA를 가진 환자에서 관절 질병과 피부 질병(ACR50과 PASI100)의 동시적 개선을 달성하는 데 있어서 아달리무맙보다 월등하였다(문헌[Mease, P. et al. Ann Rheum Diss 2020; 79:123-131]). 동일한 표적을 히팅(hitting)함으로써, IL-17A 소분자 억제제 화합물들은, 소분자들이 일반적으로 더 우수한 조직 침투를 갖는다는 것을 고려하면, 생물학적 제제와 유사하거나 그보다 더 우수한 효능을 발휘할 수 있다.

류마티스성 관절염(RA)의 경우: IL-17A는 류마티스성 관절염의 진행에 중요한 것으로 인식되어 왔다. 문헌["The recognition of IL-17 as a pro-inflammatory T cell derived cytokine, and its abundance within rheumatoid joints, provides the strongest candidate mechanism to date through which T cells can capture and localize macrophage effector functions in rheumatoid arthritis" Stamp, L. et al., Immunol. Cell Biol. 2004, 82(1): 1-9]. 더욱이, 류마티스성 관절염에서, IL-17A는 활막세포 및 골아세포에 국부적으로 작용하여, 활막염 및 관절 파괴에 기여한다. Robert 및 Miossec은 IL-17A 억제에 반응할 환자를 정확하게 확인하기 위하여 활막 생검 및/또는 바이오마커의 사용을 제안해 왔다. 이들의 연구는 RA에서의 정밀 의약품(precision medicine)의 개발에서 IL-17 억제제를 이제 고려해야 한다고 결론내린다(문헌[Robert M. and Miossec P., Front. Med., 2019, 5:364]).

강직성 척추염(AS)의 경우: 다양한 연구는 AS 혈액 샘플에서 상승된 IL-17A 및 Th17과, IL-17을 생성하는 다른 세포를 보고해 왔다(문헌[Wendling D. et al., Joint Bone Spine. 2007;74:304-305]; 문헌[Shen H. et al., Arthritis Rheum. 2009;60(6):1647-56]; 문헌[Zhang L. et al., PLoS One. 2012;7(4):e31000]; 문헌[Jansen D. et al., Rheumatology (Oxford). 2015 Apr; 54(4) : 728-735]). AS 척추의 원위치(in situ) 분석은 관절면(관절돌기) 관절의 뼈에서의 증가된 IL-17A-생성 세포를 밝혀주었다(문헌[Appel H. et al., Arthritis Res. Ther. 2011;13(3):R95]). 2개의 진보된 IL-17A 중화 항체, 즉, 세쿠키누맙 - AS에 대해 FDA에 의해 승인됨 -, 및 익세키주맙은 심지어 항-TNF 불충분한 반응자에서도 플라세보를 능가하는 효능을 입증해 왔다. 대조적으로, 항-IL-23 p40 및 p19 생물학적 제제는 유익한 효과를 입증하는 데 실패하였는데(문헌[Deodhar A. et al., Arthritis Rheumatol. 2019, 71(2):258-270]; 문헌[Baeten D. et al., Ann. Rheum. Dis. 2018,77(9):1295-1302]), 이는 AS에서 IL-23/IL-17 경로를 따라 차별적인 기저 기전을 나타내고, IL-17A 억제제의 지속적인 개발을 지지하는 강력한 증거를 제공한다.

화농성 한선염(HS)의 경우: HS 환자의 피부 병변에서 증가된 IL-17 및 IL-17-생성 T 헬퍼 세포를 보고하였으며, 분자적 프로테오믹스(proteomics) 및 유전자 발현 데이터는 IL-23/Th17 경로가 HS 병변에서 상향조절됨을 나타낸다(문헌[Schlapbach C. et al., J. Am. Acad. Dermatol. 2011;65(4):790]; 문헌[Kelly G. et al., British J. Dermatol. 2015 Dec;173(6):1431-9]; 문헌[Moran B. et al., J. Invest. Dermatol. 2017;137(11):2389]; 문헌[Thomi R. et al., JAMA Dermatol. 2018;154(5):592]). 중등도 내지 중도 HS를 가진 9명 중 7명(78%)의 환자는 세쿠키누맙에 대한 오픈-라벨 파일럿-시험(open-label pilot-trial)에서 HiSCR을 달성하였으며(문헌[Prussick L. et al., British J. Dermatol. 2019 Sep;181(3):609-611]), HS에서 항-IL-17 mAb에 대한 더 많은 임상 시험이 계속 진행 중이다.

수포성 유사천포창(BP)의 경우: IL-17이 BP 환자의 수포액 및 병변 주변 피부에서 상승된다. (문헌[Le Jan S. et al., J. Invest. Dermatol. 2014;134 (12):2908-2917]; 문헌[Chakievska L. J Autoimmun. 2019, 96:104-112]). BP 환자의 엑솜 서열분석은 환자의 1/3에서 12개의 IL-17-관련 유전자에서의 돌연변이를 밝혀주었는데, 이는 IL-17 경로와 BP 사이의 유전자적 연관을 제공한다(문헌[Chakievska L. J Autoimmun. 2019, 96:104-112]). 실험적인 뮤린 BP에서, IL-17A^-/- 마우스는 보호되며, 항-IL-17A 처리는 야생형에서 피부 병변을 유의하게 감소시켰다(문헌[Chakievska L. J Autoimmun. 2019, 96:104-112]). 치료 미경험(treatment naive) 및 불응성(refractory) BP 환자의 익세키주맙 2상은 계속 진행 중이다(NCT03099538).

아토피성 피부염(AD)의 경우: IL-17은 AD 환자에서의 말초 혈액 및 병변에서 상승되는 것으로 밝혀졌고, Th17 세포는 만성 병변보다 급성 병변에서 더 현저하게 침윤되었는데, 이는 AD의 급성기에서의 그의 역할을 시사한다(문헌[Koga C. et al., J. Invest. Dermatol. 2008, 128, 2625-2630]). 우스테키누맙 II상으로부터의 분자적 프로파일 분석은 AD에서의 IL-23/Th17/IL-17 경로의 기여 가능성이 높을 것임을 시사한다(문헌[Khattri S. et al., Exp. Dermatol. 2017 Jan;26(1):28-35]).

백반증의 경우: 백반증 환자에서의 많은 연구는 순환 및 병변 둘 모두에서 Th17 세포의 증가된 빈도 및 IL-17의 더 높은 수준을 입증해 왔으며, 이는 질병 지속기간, 정도, 및 활동성과 양의 상관관계가 있다(문헌[Singh R. et al., Autoimmun. Rev 2016, Apr;15(4):397-404]). 마우스 연구는 탈색소(depigmentation)가 더 큰 IL-17 발현/분비와 상관되고, 이는 백반증 발생을 조절한다는 것을 입증하였다(문헌[Eby J. et al., Pigment Cell & Melanoma Res. 2014, Nov;27(6):1075-85]).

다발성 경화증(MS)의 경우: IL-17 발현은 MS 환자로부터의 PBMC, 뇌척수액(CSF)에서 증가될 뿐만 아니라, 뇌 병변 및 세포에서도 증가된다(문헌[Lock, C. et al., Nat. Med. 2002, 8: 500-508]; 문헌[Matusevicius, D. et al., Mult. Scler. 1999, 5: 101-104]; 문헌[Tzartos, J. et al., Am. J. Pathol. 2008, 172: 146-155]). IL-17-생성 T 세포는 활동성 MS 병변에서 풍부화된다(문헌[Tzartos, J. et al., Am. J. Pathol. 2008, 172: 146-155]; 문헌[Willing A. et al., J. Immunol. 2018, 200(3):974-982]). IL-17A 수준은 재발-관해성 MS(RRMS) 환자의 CSF에서 상승되었으며, IL-6과 조합된 IL-17A가 BBB 세포주에서 밀착 결합(tight junction)-관련 유전자의 발현을 감소시키고 단층 완전성을 파괴하였다는 시험관내 데이터와 함께, 혈액-뇌 장벽(BBB) 기능이상의 척도인 CSF/혈청 알부민 지수와 상관되었는데, 이는 RRMS에서 BBB 완전성을 보존하는 데 있어서의 IL-17A의 표적화에 대한 잠재적인 중요성을 강조한다(문헌[Setiadi AF et al., J Neuroimmunol. 2019, 332:147-154]). 세쿠키누맙은 MS 환자에서의 개념 증명 연구에서 유망한 최초의 결과를 생성하였다(문헌[Havrdovㅱ, E. et al., J. Neurol. 2016, 263: 1287-1295]).

천식의 경우: IL-17 발현이 천식을 갖는 환자에서 폐, 가래, 기관지폐포 세척액, 및 혈청에서 증가되며, 기도 과민성의 증증도는 IL-17 발현 수준과 양의 상관관계가 있다. (문헌[Chakir J. et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2003,111(6):1293-8]). IL-17은 천식 기도에서 증가되고 사이토카인을 생성하도록 인간 기관지 섬유아세포를 유도하는 것으로 보고되었다(문헌[Molet S. et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2001, 108(3):430-8]). 항-IL-17 항체는 만성 마우스 천식 모델에서 기도 반응성, 염증, 조직 재형성, 및 산화 스트레스를 조절한다(문헌[Camargo LdN. et al., Front Immunol. 2018; 8:1835]; 문헌[dos Santos T. et al., Front. Physiol. 2018, 9:1183]).

만성 폐색성 폐 질병(COPD)의 경우: Th17 세포에서의 증가가 COPD를 갖지 않는 현재의 흡연자 및 건강한 대상체와 비교하여 COPD를 가진 환자에서 관찰되었으며, Th17 세포와 폐 기능 사이에 역상관이 밝혀졌다(문헌[Vargas-Rojas M. et al., Respir. Med. 2011 Nov; 105(11):1648-54]). 3개의 최근의 인간 COPD 연구에서, 기관지 상피에서의 유전자 발현 프로파일은 더 높은 IL-17 시그니처 발현이 흡입된 코르티코스테로이드에 대한 반응의 결여와 관련된다는 것을 보여주었는데, 이는 IL-17 억제제 요법으로부터 이익을 얻을 수 있는 COPD 하위군이 있음을 시사한다(문헌[Christenson S. et al., J. Clin. Invest. 2019;129(1):169-181]).

포도막염의 경우: IL-17은 망막 색소 상피 세포주로부터의 염증 매개체의 방출을 촉진하여, 망막 색소 상피 장벽 기능을 파괴한다(문헌[Chen Y. et al., PLoS One. 2011;6:e18139]). IL-17 수준이 포도막염 환자의 혈청 또는 방수(aqueous humor)에서 상승되었다(문헌[El-Asrar A. et al., Clin. Immunol. 2011; 139(2):177-84]; 문헌[Jawad S. et al., Ocul. Immunol. Inflamm. 2013; 21(6):434-9]; 문헌[Kuiper J. et al., Am. J. Ophthalmol. 2011;152(2):177-182]). 항-IL-17 항체는 래트에서 안구 염증의 발병을 지연시키고, 실험적인 자가면역 포도막염의 발생을 현저하게 억제하였다(문헌[Zhang R. et al., Curr. Eye Res. 2009 Apr;34(4):297-303]). 포도막염에서의 피하(sc) 세쿠키누맙 3상 시험으로부터의 2차 효능 데이터의 분석은 동시 면역억제 투약물의 사용을 감소시키는 데 있어서 세쿠키누맙의 유익한 효과를 시사하였다(문헌[Dick A. et al., Ophthalmology 2013; 120(4):777-87]). 포도막염에서의 정맥내 세쿠키누맙의 나중의 연구는 sc 투여보다 더 큰 효능을 입증하였는데, 이는 효능을 위하여 최적의 노출을 필요로 한다는 것을 시사하고, IL-17A 억제의 치료적 잠재성을 확인시켜 준다(문헌[Letko E. et al., Ophthalmology 2015, 122(5), 939-948]). IL-23/IL-17 경로를 차단하는 우스테키누맙은 또한 중증 수반성 건선 및 PsA를 갖고 통상적인 면역 억제제에 반응하는 데 실패한 비감염성 포도막염 환자를 성공적으로 치료하는 것으로 보고되었다(문헌[Mugheddu C. et al., Dermatol. Ther. 2017 Sep;30(5);e12527]).

다발성 골수종(MM)의 경우: IL-17A 혈청 수준은 건강한 대상체와 비교하여 MM 환자에서 그리고 또한 진행 병기를 갖는 환자에서 유의하게 더 높았다(문헌[Lemancewicz D. et al., Med. Sci. Monit. 2012; 18(1): BR54-BR59]). 인간 골수종의 SCIDhu 모델에서, 마우스에서의 종양의 최초의 검출 후 4주 동안 매주 세쿠키누맙의 투여는 종양 성장의 유의한 억제로 이어졌고 동종형(isotype) 대조군 마우스에 비하여 골 손상을 감소시켰다(문헌[Prabhala R. et al., Leukemia. 2016 February; 30(2): 379-389]).

전신 홍반성 루푸스(SLE)의 경우: IL-17의 증가된 혈청 또는 혈장 수준, 말초 혈액 중의 IL-17-생성 T 세포의 증폭, 및 신장과 같은 표적 기관에서의 Th17 세포의 침윤이 SLE 환자에서 관찰되었다(문헌[Wong C. et al., Lupus. 2000;9(8):589-593]; 문헌[Wong C. et al., Clinical Immunology. 2008;127(3):385-393]; 문헌[Zhao X-F. et al., Mol. Biol. Rep. 2010 Jan;37(1):81-5]; 문헌[Chen X. et al., J. Clin. Immunol. 2010 Mar;30(2):221-5]; 문헌[Xing Q. et al., Rheumatol. Int. 2012 Apr; 32(4):949-58]). Th17 세포와 조절성 T(Treg) 세포 사이의 불균형이 정지 병기를 포함한 SLE 환자에서 관찰되었다(문헌[Ma J. et al., Clin. Rheumatol. 2010;29(11):1251-1258]; 문헌[Dolff S. et al., Clin. Immunol. 2011, 141(2):197-204]). 아데노바이러스를 사용한 IL-17A의 과발현은 루푸스 신염의 중증도를 향상시킨 반면, 중화 항체를 사용한 IL-17A의 차단은 루푸스 신염의 감소된 중증도를 가져왔다(문헌[Wen, Z. et al., PLoS One. 2013, 8: e58161]). 2상 연구에서, IL-23/IL-17 경로를 차단하는 항-IL-12/23 p40 단일클론 항체인 우스테키누맙은 SLE 환자에서 효능을 입증해 왔다(문헌[van Vollenhoven R. et al., Lancet 2018; 392: 1330-39]). 인간 발현 연구, 동물 모델, 및 임상 시험은 IL-17 차단이 SLE를 위한 유망한 치료적 전략이 될 수 있음을 나타낸다(문헌[Koga T. et al., Expert Rev. Clin. Immunol. 2019, 15 (6) 629-637]).

요약하면, 동물 및 인간 연구는 IL-17A가 상기에 논의된 다수의 질병 및/또는 질환의 발병기전에서 중요한 역할을 한다는 것을 밝혀 왔다. IL-17A를 표적화하는 것의 유의성은 환자에서의 IL-17A 중화 항체의 변혁적 효능에 의해 입증되어 왔다. 경구 소분자 IL-17A 억제제가 아직까지 말기 병기 임상 시험으로 진행되지는 않았지만, 이들은 그들의 개발이 생물학적 제제가 이용 불가능한 많은 환자에 대한 치료 선택지의 폭을 넓힐 수 있기 때문에 매력적인 개발 분야이다. 게다가, 안전하고 효능적인 소분자 IL-17A 억제제는 환자에게 편리한 투여 계획 및 비용 절약과 같은 유의한 이익을 제공할 수 있으며, 이는 다시, 효과적인 장기 질병 관리를 제공할 수 있다. 따라서, 신규 소분자 IL-17A 조절제(예를 들어, 억제제)가 필요하다.

본 출원은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 개시한다:

(I)

(상기 식에서,

R¹은 -C_(1-6)알킬, -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴이고;

여기서 상기 -C_(1-6)알킬은 비치환되거나 1 내지 6개의 R^1a 기로 치환되고;

여기서 상기 -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 6개의 R^1b 기로 치환되고;

여기서 상기 5원 또는 6원 헤테로사이클릴은 비치환되거나 1 내지 3개의 R^1c 기로 치환되고;

R²는 H, -C_(3-5)사이클로알킬, 또는 -C_(1-4)알킬이고; 여기서 상기 -C_(1-4)알킬은 비치환되거나 1 내지 6개의 R^2a 기로 치환되고;

R^1a, R^1b 및 R^2a는 각각 독립적으로 불소, -C_(3-5)사이클로알킬, -CN, -OH, -OC_(1-3)알킬 또는 -OC_(3-4)사이클로알킬이고, 여기서 상기 -OC_(1-3)알킬 및 -OC_(3-4)사이클로알킬 기는 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고;

각각의 R^1c는 독립적으로 -OCH₃, -OCF₃, -OCHF₂, 또는 비치환되거나 1 내지 6개의 불소 원자로 치환된 -C_(1-4)알킬이고;

R³은 -C_(0-1)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -C_(3-6)알킬 또는 -C_(1-2)알킬-O-C_(1-3)알킬이고, 여기서 상기 -C_(0-1)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -C_(3-6)알킬 및 -C_(1-2)알킬-O-C_(1-3)알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 R^3a 기로 치환되고, 상기 R^3a 기는 각각 독립적으로 불소, -CH₃ -CHF₂, -CF₃, OH 및 =O로부터 선택되고;

R⁴는 -C_(3-6)사이클로알킬, 페닐, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;

여기서 상기 C_(3-6)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 R^4a 기로 치환되고, 상기 R^4a 기는 각각 독립적으로 할로겐, -OC_(1-3)알킬, 및 -C_(1-4)알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 -OC_(1-3)알킬 및 -C_(1-4)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고;

대안적으로, 동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R^4a 기는 그들이 부착되어 있는 원자와 조합되어 C_(3-6)사이클로알킬을 형성할 수 있고;

여기서 상기 페닐은 비치환되거나 1 내지 3개의 R^4b 기로 치환되고, 상기 R^4b 기는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬, -OC_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬, -OC_(1-3)알킬, -C_(1-4)알킬, 및 N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -OC_(1-3)알킬, -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬 및 -C_(1-4)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 비치환되거나 1개의 옥소로 치환되고;

여기서 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되고;

각각의 R^4c는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -N(R^4c1)(R^4c2), -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -OC_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬, -C_(1-4)알킬, -OC_(1-3)알킬, 또는 N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -C_(1-4)알킬, -OC_(1-3)알킬 및 헤테로사이클릴 기는 비치환되거나 1 내지 6개의 R^4d 기로 치환되고;

대안적으로, 인접한 고리 원자들에 부착된 2개의 R^4c 기는 조합되어 C_(4-6)사이클로알킬을 형성할 수 있고;

각각의 R^4d는 독립적으로 불소, -CN, -OH, 옥소, -C_(1-3)알킬, -OC_(1-3)알킬, -OC_(3-4)사이클로알킬, -C_(0-2)알킬-N(R^4d1)(R^4d2), -C_(0-2)알킬-N(C_(1-4)알킬)C(O)(C_(1-4)알킬), 또는 N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 -C_(1-3)알킬, -OC_(1-3)알킬, -OC_(3-4)사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 기는 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고;

R^4c1, R^4c2, R^4d1 및 R^4d2는 각각 독립적으로 H 또는 -C_(1-3)알킬이고, 여기서 상기 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나, 불소 및 염소로부터 선택되는 1 내지 6개의 기로 치환되고;

대안적으로, R^4d1과 R^4d2는 그들이 부착되어 있는 원자와 조합되어, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 비치환되거나 1 내지 4개의 불소 원자로 치환되고;

R⁵는 수소 또는 할로겐이고;

여기서,

R⁴가 1,2,4-트라이아졸릴일 때, R⁴는

또는

이고,

R⁴가 치환된 6원 헤테로아릴일 때, 상기 치환된 헤테로아릴은 파라-위치에서 비치환됨).

본 출원은 또한 화학식 I'의 화합물을 개시한다. 모든 화학식 I의 화합물은 화학식 I'의 화합물이다. 일부 화학식 I'의 화합물은 화학식 I의 화합물이다.

따라서, 화학식 I'의 화합물이 본 명세서에 개시된다:

(I')

(상기 식에서,

R¹은 -C_(1-6)알킬, -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -C_(0-2)알킬-사이클로프로필-C_(1-3)퍼플루오로알킬, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴이고;

R²는 H, -C_(3-5)사이클로알킬, -C_(1-4)알킬, 또는 1개 또는 2개의 산소 원자를 갖는 6원 헤테로사이클이고; 여기서 상기 -C_(1-4)알킬은 비치환되거나 1 내지 6개의 R^2a 기로 치환되고; 여기서 상기 -C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 -CN으로 치환되고;

R⁵는 수소 또는 할로겐이고;

여기서,

R⁴가 1,2,4-트라이아졸릴일 때, R⁴는

또는

이고,

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 개시된다.

IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병(예를 들어, 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염 등)을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 또한 기재되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병(예를 들어, 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염 등)을 치료 및/또는 개선하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량의 용도가 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병(예를 들어, 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염 등)을 치료 및/또는 개선하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 데 유용한 본 명세서에 개시된 방법 및 중간체가 본 명세서에 제공된다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 개시된다.

IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병(예를 들어, 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염 등)을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 또한 기재되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병(예를 들어, 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염 등)을 치료 및/또는 개선하기 위한 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량의 용도가 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병(예를 들어, 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염 등)을 치료 및/또는 개선하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 데 유용한 본 명세서에 개시된 공정 및 중간체가 본 명세서에 제공된다.

본 명세서는 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 방법을 제공한다.

정의

다양한 간행물, 논문, 및 특허가 배경기술에 그리고 본 명세서 전체에 걸쳐 인용되어 있거나 기재되어 있으며; 이들 참고문헌 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 명세서에 포함된 문헌, 행동, 재료, 장치, 물품 등에 대한 논의는 본 발명에 대한 상황을 제공하는 것을 목적으로 한다. 그러한 논의는 이들 대상 중 임의의 것 또는 모든 것이 개시되거나 청구된 임의의 발명에 대하여 종래 기술의 일부를 형성하는 것을 인정하는 것은 아니다.

달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 그렇지 않으면, 본 명세서에 사용되는 소정의 용어는 본 명세서에 제시된 바와 같은 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허, 공개된 특허 출원 및 간행물은 마치 본 명세서에 완전히 기재되어 있는 것처럼 참고로 포함된다.

본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태(부정 관사 및 정관사)는, 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않으면, 복수의 지시 대상을 포함한다는 것에 유의해야 한다.

본 출원의 독자를 돕기 위한 시도로, 다양한 단락 또는 섹션에서 설명이 분리되어 있거나 본 출원의 다양한 실시 형태로 설명되고 있다. 이들 분리는 단락 또는 섹션 또는 실시 형태의 요지를 다른 단락 또는 섹션 또는 실시 형태의 요지로부터 분리하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 반대로, 당업자는 발명의 상세한 설명이 넓은 응용을 가지며, 고려될 수 있는 다양한 섹션, 단락, 및 문장의 모든 조합을 포함한다는 것을 이해할 것이다. 임의의 실시예의 논의는 단지 예시적인 것으로 의도되며, 청구범위를 포함하는 본 개시 내용의 범주가 이들 실시예로 제한됨을 시사하고자 의도되지 않는다.

본 발명의 방법과 관련하여 용어 "투여하는"은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 조성물, 또는 이의 약제를 사용함으로써, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 증후군, 장애 또는 질병을 치료적으로 또는 예방적으로, 예방, 치료 또는 개선하기 위한 방법을 의미한다. 그러한 방법은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량, 이의 조성물, 또는 이의 약제를 요법 과정 동안 상이한 시간에 또는 병용 요법으로서 동시에 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함한다.

용어 "대상체"는 본 출원의 일 실시 형태에 따른 방법에 의해 치료될 것이거나 치료된 적이 있는 환자를 지칭하며, 이때 환자는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간일 수 있다. 포유동물의 예에는 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 기니 피그, 비인간 영장류 (NHP), 예컨대 원숭이 또는 유인원, 인간 등, 더 바람직하게는 인간이 포함되지만 이로 제한되지 않는다.

용어 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 모색되고 있는 조직 시스템, 동물 또는 인간에서, 치료되는 증후군, 장애 또는 질병의 증상의 예방, 치료 또는 경감을 포함하여, 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약제학적 작용제(pharmaceutical agent)의 양을 의미한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "IL-17" 또는 "IL-17A"는 인터류킨 17A를 지칭한다. 그것은 IL17, CTLA8, CTLA-8로도 명명된다. 인터류킨 17A는 전염증성 사이토카인이다. 이 사이토카인은 면역 세포들의 자극에 반응하여 면역 세포들의 군에 의해 생성된다. 인간 IL-17의 예시적인 아미노산 서열이 GenBank 수탁 번호 NP_002181.1로 제시되어 있으며, 이는 핵산 서열, 예컨대 GenBank 수탁 번호 NM_002190.3과 같은 핵산 서열에 의해 인코딩될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "조절제"는 소분자 화합물을 포함하여, IL-17에 결합할 수 있는 임의의 작용제(agent) 또는 분자를 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 특정 양의 특정 성분들의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 임의의 질병, 질환, 증후군 또는 장애와 관련하여, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 일 실시 형태에서, 질병, 질환, 증후군 또는 장애를 개선하는(즉, 질병의 발생 또는 이의 적어도 하나의 임상 증상을 둔화 또는 정지 또는 감소시키는) 것을 지칭한다. 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 포함하는, 질병, 질환, 증후군 또는 장애와 관련되거나 이들의 원인이 되는 하나 이상의 생리학적 또는 생화학적 파라미터를 완화하거나 개선하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질병, 질환, 증후군 또는 장애를 신체적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리적으로 (예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다를 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질병, 질환, 증후군 또는 장애의 발병 또는 발생 또는 진행을 예방 또는 지연시키는 것을 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "QD"는 매일 1회를 의미한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "BID"는 매일 2회를 의미한다.

용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소이다. 예를 들어, 알킬 기는 1 내지 12개의 탄소 원자(즉, (C₁-C₁₂)알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, (C₁-C₆)알킬)를 가질 수 있다. 알킬 기의 예에는 메틸(Me, -CH₃), 에틸(Et, -CH₂CH₃), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH₂CH₂CH₃), 아이소프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH₃)₂), 1-부틸(n-bu, n-부틸, -CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-부틸(s-bu, s-부틸, -CH(CH₃)CH₂CH₃), tert-부틸(t-bu, t-부틸, -CH(CH₃)₃), 1-펜틸(n-펜틸, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-펜틸(-CH(CH₃) CH₂CH₂CH₃), 1-헥실(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-헥실(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃), 헵틸(-(CH₂)₆CH₃), 옥틸(-(CH₂)₇CH₃), 2,2,4-트라이메틸펜틸(-CH₂C(CH₃)₂CH₂CH(CH₃)₂), 노닐(-(CH₂)₈CH₃), 데실(-(CH₂)₉CH₃), 운데실(-(CH₂)₁₀CH₃), 및 도데실(-(CH₂)₁₁CH₃)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 임의의 알킬 기는 비치환 또는 치환될 수 있다.

용어 "C₍ _a-b ₎"(여기서, a 및 b는 탄소 원자의 지정된 수를 지칭하는 정수임)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 사이클로알킬 라디칼을 지칭하거나, 또는 알킬이 a 내지 b개의 탄소 원자(종점 포함)를 함유하는 접두사 어근으로 나타나는 라디칼의 알킬 부분을 지칭한다. 예를 들어, C_(1-4)는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 함유하는 라디칼을 나타낸다.

용어 "퍼플루오로알킬"은, 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬 기에서, 모든 탄소-수소 결합이 탄소-불소 결합으로 대체된 것을 지칭한다. 예를 들어, 퍼플루오로알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, (C_1-6)퍼플루오로알킬) 또는 1 내지 3개의 탄소 원자(즉, (C_1-3)퍼플루오로알킬)를 가질 수 있다. 퍼플루오로알킬 기의 예에는 트라이플루오로메틸(-CF₃), 펜타플루오로에틸(-CF₂CF₃), 헵타플루오로프로필(-CF₂CF₂CF₃), 및 헵타플루오로아이소프로필(-CF(CF₃)₂)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은, 고리 내에 탄소 이외에 적어도 하나의 원자를 가지며, 여기서 원자는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단일 포화 또는 부분 불포화 고리를 지칭한다. 예시적인 헤테로사이클은 옥세타닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 및 티오모르폴리닐을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자(즉, C_(3-8)사이클로알킬), 및 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자(즉, C_(3-6)사이클로알킬)를 갖는 포화 또는 부분 불포화 전-탄소(all carbon) 고리 시스템을 지칭하며, 여기서 사이클로알킬 고리 시스템은 단일 고리 또는 스피로사이클릭 또는 바이사이클릭 형태의 다수의 고리를 갖는다. 예시적인 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 본 명세서에 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 사이클로알킬 기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 일부 사이클로알킬 기는 스피로사이클로알킬로서 존재할 수 있으며, 여기서 2개의 사이클로알킬 고리는 단일 탄소 원자를 통해 융합되며; 예를 들어 그리고 제한 없이, 스피로펜틸 기의 예는

이고; 예를 들어 그리고 제한 없이, 스피로헥실 기의 예에는

,

, 및

이 포함되고; 예를 들어 그리고 제한 없이, 사이클로헵틸 기의 예에는

,

, 및

이 포함되고; 예를 들어 그리고 제한 없이, 사이클로옥틸 기의 예에는

,

, 및

이 포함된다. 본 명세서에 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 스피로사이클로알킬 기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 바이사이클릭 사이클로알킬 고리 시스템은 또한

또는

를 포함한다.

용어 "헤테로아릴"은, 고리 내에 탄소 이외에 적어도 하나의 원자를 가지며, 여기서 원자는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단일 방향족 고리를 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"은 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자의 단일 방향족 고리를 포함한다. 예시적인 헤테로아릴 고리 시스템은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이소옥사졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 티아다이아졸릴, 또는 푸릴을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

용어 "오르토", "메타", 및 "파라"는 당업계에서 이해되는 바와 같은 의미를 가지며, 본 명세서에서 페닐 또는 6원 헤테로아릴 고리의 부착점에 대해 상기 고리 상의 치환체의 위치를 나타내는 데 사용된다. 예를 들어, 하기 구조는 오르토 위치의 X₁ 치환체, 메타 위치의 X₂치환체, 및 파라 위치의 X₃ 치환체를 갖는 3-피리디닐로 기재된다:

.

용어 "할로겐"은 브로모(-Br), 클로로(-Cl), 플루오로(-F) 또는 요오도(-I)를 지칭한다.

본 명세서에 개시된 화합물이 적어도 하나의 입체중심을 갖는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 그러한 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.

"부분입체 이성질체"는, 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 이들은 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다.

"거울상 이성질체"는 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 한 쌍의 입체이성질체들이다. "라세미" 혼합물은 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물이다. 거울상 이성질체들의 "스칼레미(scalemic)" 혼합물은 1:1 이외의 비의 거울상 이성질체들의 혼합물이다.

본 발명에 따른 화합물의 제조 방법에 의해 입체 이성질체의 혼합물이 생성되는 경우, 이들 이성질체는 분취용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기법에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태 또는 스칼레미 혼합물(scalemic mixture)로 제조될 수 있거나, 또는 거울상 이성질체 특이적(enantiospecific) 합성에 의해 또는 분할에 의해 개별 거울상 이성질체가 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기법, 예를 들어, (-)-다이-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학 활성 산을 사용한 염 형성과, 이어서 분별 결정화 및 유리 염기의 재생에 의한 부분입체 이성질체 쌍의 형성에 의해 그들의 구성성분 거울상 이성질체로 분할될 수 있다. 화합물은 또한, 부분입체 이성질체 에스테르 또는 아미드의 생성 후, 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의해 분할될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 키랄 컬럼 바이알 HPLC 또는 SFC를 사용하여 분할될 수 있다. 일부 경우에, ¹H NMR에 의해 관찰가능한 화합물들의 회전이성질체가 존재할 수 있으며, 이때 ¹H NMR은 ¹H NMR 스펙트럼에서 복합 다중선 및 피크 적분으로 이어진다.

절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 체계에 따라 특정된다. 절대 배치가 알려진 키랄 중심은 표준 순위 결정 규칙(standard sequence-rule) 절차에 의해 배정된 접두사 R 및 S로 표지되고, 필요한 경우 적절한 로칸트(locant)가 앞에 붙는다(문헌[Pure & Appl. Chem. 45, 1976, 11-30]). 소정의 예는 (R*) 또는 (S*)로서 묘사되거나 표지되는 화학 구조를 함유한다. (R*) 또는 (S*)가 화합물의 명칭에서 또는 화합물의 화학적 표현에서 사용되는 경우, 그러한 화합물은 그러한 입체중심에서 순수한 단일 이성질체이지만; 그러한 입체중심의 절대 배치는 확립되어 있지 않음을 전달하고자 한다. 따라서, (R*)로 지정되는 화합물은 그러한 입체중심에서 (R) 또는 (S) 중 어느 하나의 절대 배치를 갖는 순수한 단일 이성질체인 화합물을 지칭하고, (S*)로 지정되는 화합물은 그러한 입체중심에서 (R) 또는 (S) 중 어느 하나의 절대 배치를 갖는 순수한 단일 이성질체인 화합물을 지칭한다. 예를 들어, N-((S)-(7-((S*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드:

는 하기 중 어느 하나인 화합물을 지칭한다:

.

유사비대칭 입체 중심은 키랄 중심과 동일한 방식으로 다루지만, 소문자 기호, r 또는 s로 주어진다(문헌[Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1982, 21, 567-583]).

본 명세서에 개시된 화합물의 임의의 제조 방법 동안, 임의의 대상 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 통상적인 보호기, 예컨대 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]; 및 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기재된 것들에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에서 알려진 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.

더욱이, 본 발명의 범주 내에서, 임의의 원소는, 특히 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 관련하여 언급될 때, 천연 존재비 또는 동위원소적으로 풍부화된 형태로 천연 발생 또는 합성적으로 생성된 상기 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함할 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소에 대한 언급은 그의 범위 내에 ¹H, ²H(즉, 중수소 또는 D), 및 ³H(즉, 삼중수소 또는 T)를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 ²H(즉, 중수소) 동위원소를 포함한다. 예로서, -C_(1-6)알킬로 나타낸 기는 -CH₃뿐만 아니라, CD₃도 포함하고; CH₂CH₃뿐만 아니라, CD₂CD₃도 포함하고 등등이다. 유사하게, 탄소 및 산소에 대한 언급은 이들의 범주 내에 각각 ¹²C, ¹³C 및 ¹⁴C, 및 ¹⁵O 및¹⁶O 및 ¹⁷O 및 ¹⁸O를 포함한다. 동위원소는 방사성 또는 비방사성일 수 있다. 본 발명의 방사성 표지 화합물은 ³H, ¹¹C, ¹⁸F, ³⁵S, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br 및 ⁸²Br을 포함하는 군으로부터 선택되는 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 방사성 동위원소는 ³H, ¹¹C 및 ¹⁸F의 군으로부터 선택된다.

본 발명의 화합물

(I)

(상기 식에서,

R⁵는 수소 또는 할로겐이고;

여기서,

R⁴가 1,2,4-트라이아졸릴일 때, R⁴는

또는

이고,

일부 실시 형태에서,

R¹은 -C_(1-6)알킬, -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, 또는 피페리디닐이고;

여기서 상기 피페리디닐은 비치환되거나 1 내지 3개의 R^1c 기로 치환되고;

R^1a 및 R^1b는 각각 독립적으로 -OH, -OCH₃, -OCF₃, -OCHF₂,또는 불소이고;

각각의 R^1c는 독립적으로, 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 -C_(1-2)알킬이고;

R²는 H, -C_(3-5)사이클로알킬, 또는 -C_(1-4)알킬이고;

R³은, 비치환되거나 1개 또는 2개의 불소 원자로 치환된 -C_(5-6)사이클로알킬이고;

R⁴는 -C_(3-4)사이클로알킬, 페닐, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴이고;

여기서 상기 C_(3-6)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 R^4a 기로 치환되고, 상기 R^4a 기는 각각 독립적으로 할로겐, 및 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 C_(1-4)알킬로부터 선택되고;

여기서 상기 페닐은 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4b 기로 치환되고, 상기 R^4b 기는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬, -OC_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬, -OC_(1-3)알킬, -C_(1-4)알킬, 및 N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -OC_(1-3)알킬, -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬 및 -C_(1-4)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 비치환되거나 1개의 옥소로 치환되고;

여기서 상기 5원 헤테로아릴은 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되고;

각각의 R^4c는 독립적으로 할로겐, -CN, -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -OC_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬, -C_(1-4)알킬, -OC_(1-3)알킬, 또는 N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -C_(1-4)알킬, -OC_(1-3)알킬 및 헤테로사이클릴 기는 비치환되거나 1 내지 6개의 R^4d 기로 치환되고;

각각의 R^4d는 독립적으로 불소, -CN, 옥소, -C_(1-3)알킬, -OC_(1-3)알킬, -OC_(3-4)사이클로알킬, -C_(0-2)알킬-N(R^4d1)(R^4d2), 또는 -C_(0-2)알킬-N(C_(1-4)알킬)C(O)(C_(1-4)알킬)이고, 여기서 상기 -C_(1-3)알킬, -OC_(1-3)알킬 및 -OC_(3-4)사이클로알킬 기는 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고;

R^4d1 및 R^4d2는 각각 독립적으로 H 또는 -C_(1-3)알킬이고, 여기서 상기 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나, 불소 및 염소로부터 선택되는 1 내지 6개의 기로 치환되고;

R⁵는 수소 또는 불소이고;

여기서,

R⁴가 1,2,4-트라이아졸릴일 때, R⁴는

또는

인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서,

R¹은 -C_(1-6)알킬, -CH₂C_(3-6)사이클로알킬, 또는 피페리디닐이고;

여기서 상기 -CH₂C_(3-6)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 4개의 불소 원자로 치환되고;

여기서 상기 피페리디닐은 비치환되거나 -C_(1-2)알킬로 치환되고, 상기 -C_(1-2)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고;

각각의 R^1a는 독립적으로 -OH, -OCH₃, -OCF₃, -OCHF₂,또는 불소이고;

R²는 H, -C_(3-5)사이클로알킬, 또는 -C_(1-3)알킬이고;

R³은, 비치환되거나 1개 또는 2개의 불소 원자로 치환된 사이클로헥실이고;

R⁴는 -C_(3-4)사이클로알킬, 스피로펜타닐, 스피로헥사닐, 스피로헵타닐, 스피로옥타닐, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이소옥사졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 또는 티아다이아졸릴이고;

여기서 상기 -C_(3-4)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 기로 치환되고, 상기 기는 할로겐, 및 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 C_(1-2)알킬로부터 선택되고;

여기서 상기 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 및 피라지닐은 비치환되거나 1개 또는 2개의 기로 치환되고, 상기 기는 할로겐, 및 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 C_(1-2)알킬로부터 선택되고;

여기서 상기 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이소옥사졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 및 티아다이아졸릴은 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되고;

각각의 R^4c는 독립적으로 -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬 또는 -C_(1-4)알킬이고, 여기서 상기 -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬 및 -C_(1-4)알킬 기는 비치환되거나 1 내지 4개의 R^4d기로 치환되고;

각각의 R^4d는 독립적으로 -OCH₃, -OCF₃, -OCHF₂,또는 불소이고;

R⁵는 수소 또는 불소인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서,

R¹은 -C_(3-5)알킬,

, 또는

이고;

여기서 상기 -C_(3-5)알킬은 비치환되거나 1 내지 6개의 R^1a 기로 치환되고;

여기서 상기

는 비치환되거나 1 내지 4개의 불소 원자로 치환되고;

여기서 상기

는 비치환되거나 -C_(1-2)알킬로 치환되고, 상기 -C_(1-2)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고;

각각의 R^1a는 독립적으로 -OH 또는 불소이고;

R²는 H, 사이클로프로필, 메틸, 또는 아이소프로필이고;

R³은 사이클로헥실, 또는

이고;

R⁴는 사이클로프로필, 스피로펜타닐, 스피로헥사닐, 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 또는 1,2,3-티아다이아졸릴이고;

여기서 상기 사이클로프로필은 비치환되거나 1 내지 3개의 기로 치환되고, 상기 기는 불소, 및 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 C_(1-2)알킬로부터 선택되고;

여기서 상기 페닐 및 피리디닐은 비치환되거나 1개 또는 2개의 기로 치환되고, 상기 기는 염소, 및 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 C_(1-2)알킬로부터 선택되고;

여기서 상기 1,2,3-티아다이아졸릴은 비치환되거나 C_(1-3)알킬로 치환되고, 여기서 상기 C_(1-3)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고;

여기서 상기 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 트라이아졸릴, 및 이미다졸릴은 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되고;

각각의 R^4c는 독립적으로 -C_(0-1)알킬C_(3-4)사이클로알킬 또는 -C_(1-4)알킬이고, 여기서 상기 -C_(0-1)알킬C_(3-4)사이클로알킬 및 -C_(1-4)알킬 기는 비치환되거나 1 내지 4개의 R^4d기로 치환되고;

일부 실시 형태에서,

R²는 H, -C_(3-5)사이클로알킬, 또는 -C_(1-3)알킬이고;

R⁴는 -C_(3-4)사이클로알킬, 스피로펜타닐, 스피로헥사닐, 스피로헵타닐, 스피로옥타닐, 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이소옥사졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴 또는 티아다이아졸릴이고; 여기서 상기 -C_(3-4)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 기로 치환되고, 상기 기는 할로겐, 및 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 C_(1-2)알킬로부터 선택되고;

여기서 상기 페닐은 비치환되거나 1개 또는 2개의 기로 치환되고, 상기 기는 할로겐, -CN, -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬, -OC_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬, -OC_(1-3)알킬, -C_(1-4)알킬, 및 N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -OC_(1-3)알킬, -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬 및 -C_(1-4)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 비치환되거나 1개의 옥소로 치환되고;

여기서 상기 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이소옥사졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴 및 티아다이아졸릴은 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되고;

각각의 R^4c는 독립적으로 할로겐, -CN, -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -OC_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬, -C_(1-4)알킬, -OC_(1-3)알킬, 또는 N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -C_(1-4)알킬, -OC_(1-3)알킬 및 헤테로사이클릴 기는 비치환되거나 1 내지 4개의 R^4d 기로 치환되고;

R⁵는 수소 또는 불소이고;

여기서,

R⁴가 1,2,4-트라이아졸릴일 때, R⁴는

또는

일부 실시 형태에서,

R¹은 -C_(3-5)알킬,

, 또는

이고;

여기서 상기 -C_(3-5)알킬은 1 내지 6개의 R^1a 기로 치환되고;

여기서 상기

는 2개의 불소 원자로 치환되고;

여기서 상기

는 -CF₃로 치환되고;

각각의 R^1a는 독립적으로 -OH 또는 불소이고;

R²는 H, 사이클로프로필, 메틸, 또는 아이소프로필이고;

R³은 사이클로헥실, 또는

이고;

여기서 상기 사이클로프로필은 1개 또는 2개의 기로 치환되고, 상기 기는 불소, 및 비치환되거나 3개의 불소 원자로 치환된 C₍₁₎알킬로부터 선택되고;

여기서 상기 페닐은 비치환되거나 -염소 또는 -C_(1-2)알킬로 치환되고;

여기서 상기 피리딜은 -C_(1-2)알킬로 치환되고, 상기 -C_(1-2)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고;

여기서 상기 1,2,3-티아다이아졸릴은 C_(2-3)알킬로 치환되고;

여기서 상기 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 트라이아졸릴, 및 이미다졸릴은 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되고;

각각의 R^4c는 독립적으로 -C_(0-1)알킬C_(3-4)사이클로알킬 또는 -C_(1-3)알킬이고, 여기서 상기 -C_(0-1)알킬C_(3-4)사이클로알킬 및 -C_(1-3)알킬 기는 비치환되거나 1 내지 4개의 R^4d기로 치환되고;

R⁵는 수소인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서,

R¹은 -C_(3-5)알킬,

,

, 또는

이고;

여기서 상기

는 비치환되거나 1 내지 4개의 불소 원자로 치환되고;

여기서 상기

는 비치환되거나 1 내지 4개의 불소 원자로 치환되고;

여기서 상기

각각의 R^1a는 독립적으로 -OH 또는 불소이고;

R²는 H, 메틸, 아이소프로필 또는 사이클로프로필이고;

R³은 사이클로헥실 또는

이고;

R⁴는 사이클로프로필, 스피로펜타닐, 스피로헥사닐, 페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴,트라이아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴 또는 1,2,5-티아다이아졸릴이고;

여기서 상기 페닐은 비치환되거나 1개 또는 2개의 기로 치환되고, 상기 기는 염소, 및 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 C_(1-2)알킬로부터 선택되고;

여기서 상기 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 또는 1,2,5-티아다이아졸릴은 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되고;

R⁵는 수소 또는 불소이고;

여기서,

R⁴가 1,2,4-트라이아졸릴일 때, R⁴는

또는

일부 실시 형태에서,

R¹은 -C_(3-5)알킬,

,

, 또는

이고;

여기서 상기 -C_(3-5)알킬은 1 내지 6개의 R^1a 기로 치환되고;

여기서 상기

는 비치환되거나 1개 또는 2개의 불소 원자로 치환되고;

여기서 상기

는 2개의 불소 원자로 치환되고;

여기서 상기

는 -CF₃로 치환되고;

각각의 R^1a는 독립적으로 -OH 또는 불소이고;

R²는 H, 메틸, 아이소프로필 또는 사이클로프로필이고;

R³은 사이클로헥실 또는

이고;

R⁴는 사이클로프로필, 스피로펜타닐, 스피로헥사닐, 페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴 또는 1,2,5-티아다이아졸릴이고;

여기서 상기 1,2,3-티아다이아졸릴 및 1,2,5-티아다이아졸릴은 C_(2-3)알킬로 치환되고;

여기서 상기 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴 및 이미다졸릴은 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되고;

R⁵는 수소이고;

여기서,

R⁴가 1,2,4-트라이아졸릴일 때, R⁴는

또는

일부 실시 형태에서,

R¹은 -C_(3-6)알킬, -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 6원 헤테로사이클릴이고;

여기서 상기 -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 R^1b 기로 치환되고;

여기서 상기 6원 헤테로사이클릴은 1개의 R^1c 기로 치환되고;

각각의 R^1a는 독립적으로 불소 또는 -OH이고;

각각의 R^1b는 독립적으로 불소이고;

R^1c는 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 -C_(1-4)알킬인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R¹은

또는

일부 실시 형태에서, R¹은

또는

일부 실시 형태에서, R¹은

,

, 또는

일부 실시 형태에서, R¹은

또는

일부 실시 형태에서, R¹은

일부 실시 형태에서, R²는 H, 메틸, 아이소프로필 또는 사이클로프로필인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R²는 H 또는 사이클로프로필인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다. 일부 실시 형태에서, R²는 H인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다. 일부 실시 형태에서, R²는 H 또는 사이클로프로필인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R²는 비치환된 사이클로프로필인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, 화학식 Ia의 화합물인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다:

(Ia).

일부 실시 형태에서, R³은, 비치환되거나 1개 또는 2개의 불소 원자로 치환된 -C_(0-1)알킬C_(3-6)사이클로알킬인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다. 일부 실시 형태에서, R³은, 비치환되거나 1개 또는 2개의 불소 원자로 치환된 사이클로헥실인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R³은

일부 실시 형태에서, 화학식 Ib의 화합물인, 화학식 I또는 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다:

(Ib)

(상기 식에서, R^3a는 불소이고, n은 0, 1, 또는 2임).

일부 실시 형태에서, 화학식 Ib-1의 화합물인, 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다:

(Ib-1)

(상기 식에서, R^3a는 불소이고, n은 2임).

일부 실시 형태에서, 화학식 Ib-2a의 화합물인, 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ib-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다:

(Ib-2a)

(상기 식에서, R^3a는 불소이고, n은 2임).

일부 실시 형태에서, 화학식 Ib-2b의 화합물인, 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ib-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다:

(Ib-2b)

(상기 식에서, R^3a는 불소이고, n은 2임).

일부 실시 형태에서, 화학식 Ib-3a의 화합물인, 화학식 I, Ia, Ib, Ib-1, 또는 Ib-2a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다:

(Ib-3a).

일부 실시 형태에서, 화학식 Ib-3b의 화합물인, 화학식 I, Ia, Ib, Ib-1, 또는 Ib-2b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다:

(Ib-3b).

일부 실시 형태에서, R³은

일부 실시 형태에서,

R⁴는, 비치환되거나 1 내지 3개의 R^4a 기로 치환된 -C_(3-6)사이클로알킬이고;

각각의 R^4a는 독립적으로 할로겐, -OC_(1-3)알킬, 및 -C_(1-4)알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 -OC_(1-3)알킬 및 -C_(1-4)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고;

대안적으로, 동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R^4a 기는 그들이 부착되어 있는 원자와 조합되어 C_(3-6)사이클로알킬을 형성할 수 있는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, 각각의 R^4a 기는 불소, 메틸, 또는 -CF₃이거나, 또는 동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R^4a 기는 그들이 부착되어 있는 원자와 조합되어 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성할 수 있는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R⁴는, 비치환되거나, 불소, CH₃, 및 CF₃로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 사이클로프로필인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R⁴는, 비치환되거나, 불소, CH₃, 및 CF₃로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환된 사이클로프로필인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R⁴는

, 또는

일부 실시 형태에서, R⁴는 스피로사이클인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다. 일부 실시 형태에서, R⁴는 스피로펜타닐 또는 스피로헥사닐인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R⁴는

,

, 또는

일부 실시 형태에서, R⁴는

,

, 또는

일부 실시 형태에서,

R⁴는, 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4b 기로 치환된 페닐이고;

각각의 R^4b는 독립적으로 염소, 불소, -CN, 사이클로프로필, -OCH₂-사이클로프로필, -OC_(1-2)알킬, -C_(1-2)알킬 및 피롤리딘-2-온으로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로프로필, -OC_(1-2)알킬, 및 C_(1-2)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, 각각의 R^4b 기는 독립적으로 H, 불소, 염소, -CN, 메틸, 에틸, -CHF₂, -CH₂CF₃, -OCHF₂, -OCH₂CHF₂, -OCH₂CF₃, 사이클로프로필

,

, 또는

일부 실시 형태에서, R⁴는, 비치환되거나 할로겐(예를 들어, 염소), -CH₃, 또는 -CH₂CH₃로 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R⁴는, 비치환되거나 염소, -CH₃, 또는 -CH₂CH₃로 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R⁴는

,

,

,

,

,

,

,

,

, 또는

일부 실시 형태에서, R⁴는

,

,

,

,

,

,

,

, 또는

일부 실시 형태에서, R⁴는

또는

일부 실시 형태에서,

R⁴는, 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;

각각의 R^4c는 독립적으로 할로겐, -CN, -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬,

-OC_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬, -C_(1-4)알킬, -OC_(1-3)알킬, 또는 N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -C_(1-4)알킬, -OC_(1-3)알킬 및 헤테로사이클릴 기는 비치환되거나 1 내지 6개의 R^4d기로 치환되고;

여기서,

R⁴가 1,2,4-트라이아졸릴일 때, R⁴는 1H-1,2,4-트라이아졸릴이고,

R⁴가 6원 헤테로아릴일 때, 상기 헤테로아릴은 파라-위치에서 비치환된, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서,

각각의 R^4c는 독립적으로 불소, -CN, 메틸, 에틸, 아이소프로필, -CD₂CD₃, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃, -CF₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂F, -CH₂CH₂CHF₂, -CH₂CH₂CF₃, -CH(CH₃)CF₃, -CH(CH₂F)₂, -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCHF₂, -CH₂CH₂OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂CHF₂, -OCH₂CF₃, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -CH₂-사이클로프로필, -O-사이클로프로필, -O-사이클로부틸,

,

,

, 또는

이고,

대안적으로, 인접한 고리 원자들에 부착된 2개의 R^4c 기는 조합되어 기

를 형성할 수 있는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서,

R⁴는, 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 고리이고,

여기서, R⁴가 1,2,4-트라이아졸릴일 때, R⁴는

또는

일부 실시 형태에서,

R⁴는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴 또는 티아다이아졸릴이며, 이들은 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되고,

여기서, R⁴가 1,2,4-트라이아졸릴일 때, R⁴는

또는

일부 실시 형태에서, R⁴는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1H-1,2,3-트라이아졸릴, 2H-1,2,3-트라이아졸릴, 1H-1,2,4-트라이아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 1,2,5-티아다이아졸릴 또는 1,3,4-티아다이아졸릴이며, 이들은 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R⁴는 피라졸릴, 이미다졸릴, 1H-1,2,3-트라이아졸릴, 2H-1,2,3-트라이아졸릴, 1H-1,2,4-트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 또는 1,2,5-티아다이아졸릴이며, 이들은 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서,

R⁴는 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴 또는 옥사다이아졸릴이며, 이들은 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되고,

여기서 각각의 R^4c는 독립적으로 C_(3-5)사이클로알킬, -C_(1-3)알킬 또는

,

여기서 상기 C_(3-5)사이클로알킬 및 -C_(1-3)알킬 기는 비치환되거나, -OCH₃ 또는 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서,

R⁴는 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 또는 티아다이아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아다이아졸릴)이며, 이들은 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되고,

여기서 각각의 R^4c는 독립적으로 사이클로프로필 또는 -C_(1-3)알킬이고, 여기서 상기 사이클로프로필 및 -C_(1-3)알킬 기는 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R⁴는,

각각 독립적으로 메틸, 에틸, 아이소프로필, -CF₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂-OCH₃, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 또는

,

1개의 아이소프로필로 치환된 옥사졸릴, 또는

1개의 메틸 또는 에틸로 치환된 옥사다이아졸릴인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R⁴는 1개의 -C_(1-3)알킬로 치환된 옥사다이아졸릴인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R⁴는

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

, 또는

일부 실시 형태에서, 화학식 Ic의 화합물인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다:

(Ic).

일부 실시 형태에서, 화학식 Ic-1의 화합물인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다:

(Ic-1)

(상기 식에서, R^3a는 불소이고, n은 2임).

일부 실시 형태에서, R⁴는

또는

일부 실시 형태에서, R⁴는

,

또는

일부 실시 형태에서,

R⁴는 피라졸릴 또는 이미다졸릴이며, 이들은 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되고,

여기서 각각의 R^4c는 독립적으로 불소 또는 -C_(1-3)알킬이며, 상기 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 기로 치환되고, 상기 기는 -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃ 및 불소로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R⁴는 피라졸릴 또는 이미다졸릴이며, 이들은 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되고, 여기서 각각의 R^4c는 독립적으로 -C_(1-3)알킬이며, 상기 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 기로 치환되고, 상기 기는 -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃ 및 불소로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R⁴는 피라졸릴 또는 이미다졸릴이며, 이들은 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되고, 여기서 각각의 R^4c는 독립적으로 -C_(1-3)알킬이며, 상기 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 기로 치환되고, 상기 기는 -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃ 및 불소로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R⁴는,

각각 독립적으로 메틸, 에틸, 아이소프로필, -CD₂CD₃, 불소, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃, -CH(CH₃)CF₃, -CH(CH₂F)₂, -CH₂CH₂OCHF₂, 또는 -CH₂CH₂OCF₃인 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환된 피라졸릴, 또는

1개의 아이소프로필로 치환된 이미다졸릴인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R⁴는 1개의 -C_(1-3)알킬로 치환된 피라졸릴인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R⁴는

또는

일부 실시 형태에서, R⁴는

또는

일부 실시 형태에서, R⁴는

또는

일부 실시 형태에서, R⁴는

일부 실시 형태에서,

R⁴는, 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환된 트라이아졸릴이고,

각각의 R^4c는 독립적으로 -C_(0-1)알킬C_(3-4)사이클로알킬, -C_(1-3)알킬,

,

, 또는

이고,

여기서 상기 -C_(0-1)알킬C_(3-4)사이클로알킬 및 -C_(1-3)알킬 기는 비치환되거나 1 내지 4개의 R^4d기로 치환되고;

각각의 R^4d는 독립적으로 -OCH₃, -OCF₃, -OCHF₂,불소,

,

, 또는

이고,

여기서, R⁴가 1,2,4-트라이아졸릴일 때, R⁴는

또는

대안적으로, R⁴가 1,2,4-트라이아졸릴일 때, R⁴는 1H-1,2,4-트라이아졸릴이다.

일부 실시 형태에서,

R⁴는, 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환된 트라이아졸릴이고, 여기서

각각의 R^4d는 독립적으로 -OCH₃, -OCF₃, 또는 -OCHF₂,또는 불소인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서,

각각의 R^4c는 독립적으로 메틸, 에틸, 아이소프로필, -CH₂CH₂OCH₃,-CHF₂, -CF₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂F, -CH₂CH₂CHF₂, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂OCHF₂, -CH₂CH₂OCF₃, 사이클로프로필, -CH₂-사이클로프로필,

,

,

, 또는

이고,

여기서, R⁴가 1,2,4-트라이아졸릴일 때, R⁴는

또는

일부 실시 형태에서, R⁴는

또는

일부 실시 형태에서, R⁴는

또는

일부 실시 형태에서, R⁴는 -C_(1-4)알킬로 치환된 테트라졸릴인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R⁴는 메틸 또는 아이소프로필로 치환된 테트라졸릴인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R⁴는

또는

일부 실시 형태에서, R⁴는 티에닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴 또는 티아다이아졸릴이며, 각각은 -C_(1-3)알킬, 또는 -C_(3-6)사이클로알킬로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R⁴는 티에닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴 또는 티아다이아졸릴이며, 각각은 메틸, 아이소프로필 또는 사이클로프로필로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R⁴는

아이소프로필로 치환된 티에닐,

메틸로 치환된 아이소티아졸릴,

아이소프로필로 치환된 티아졸릴, 또는

메틸, 아이소프로필 또는 사이클로프로필로 치환된 티아다이아졸릴인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R⁴는

,

,

,

,

, 또는

일부 실시 형태에서,

R⁴는, 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환된, N으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 6원 헤테로아릴이고;

각각의 R^4c 기는 독립적으로 불소, -CN, 피롤리딘-2-온, C_(3-4)사이클로알킬, -OC_(3-4)사이클로알킬, -OC_(1-3)알킬, 또는 C_(1-3)알킬이고, 여기서 상기 -OC_(1-3)알킬 및 C_(1-3)알킬은 비치환되거나, -OCH₃ 또는 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고,

여기서 상기 헤테로아릴은 파라-위치에서 비치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R⁴가 치환된 6원 헤테로아릴일 때, R⁴는

또는

이고;

대안적으로, 인접한 고리 원자들에 부착된 2개의 R^4c 기는 조합되어 C_(4-6)사이클로알킬을 형성할 수 있는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서,

R⁴는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이며, 이들은 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되고;

각각의 R^4c 기는 독립적으로 불소, -CN, 피롤리딘-2-온, C_(3-4)사이클로알킬, -OC_(3-4)사이클로알킬, -OC_(1-3)알킬, 또는 C_(1-3)알킬이고, 여기서 상기 -OC_(1-3)알킬 및 C_(1-3)알킬은 비치환되거나, -OCH₃ 또는 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고;

일부 실시 형태에서,

R⁴는, 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환된 피리딜이고;

여기서 상기 피리딜은 파라-위치에서 비치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R⁴는, 비치환되거나 C_(1-2)알킬로 치환된 피리딜이고, 상기 C_(1-2)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고, 여기서 상기 피리딜은 파라-위치에서 비치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다. 일부 실시 형태에서, R⁴는, 비치환되거나 C_(1-2)알킬로 치환된 피리디닐이며, 상기 C_(1-2)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서,

각각의 R^4c 기는 독립적으로 불소, -CN, 피롤리딘-2-온, 사이클로프로필, 사이클로부틸, -O-사이클로프로필, -O-사이클로부틸, -OMe, -OEt, -O-아이소프로필, -OCHF₂, -OCH₂CHF₂, -OCH₂CF₃, 메틸, 에틸, 아이소프로필, -CH₂-OCH₃, -CHF₂, -CF₃, -C(CH₃)F₂, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃, 또는 -CH₂CH₂CHF₂이고;

대안적으로, 인접한 고리 원자들에 부착된 2개의 R^4c 기는 조합되어 사이클로펜틸을 형성할 수 있고,

또는

일부 실시 형태에서, R⁴는

또는

일부 실시 형태에서,

R⁴는 피리다지닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이고, 여기서 각각은 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되고;

각각의 R^4c는 독립적으로 -C_(3-4)사이클로알킬, -OC_(1-3)알킬 및 -C_(1-4)알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 -C_(1-4)알킬 기는 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고,

여기서 상기 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐은 파라-위치에서 비치환된, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서,

각각의 R^4c는 독립적으로 메틸, 아이소프로필, -OMe, 사이클로프로필, -CHF₂, 및 -CF₃로부터 선택되고,

,

또는

일부 실시 형태에서, R⁴는

비치환되거나 -OCH₃ 또는 -CH₃로 치환된 피리다지닐,

비치환되거나 메틸, 아이소프로필, -OCH₃, 또는 사이클로프로필로 치환된 피리미디닐 - 여기서 상기 메틸은 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환됨 -, 또는

비치환되거나 -OCH₃, -CH₃, 또는 -CF₃로 치환된 피라지닐이고,

일부 실시 형태에서, R⁴는

또는

일부 실시 형태에서, R⁴는

또는

일부 실시 형태에서, R⁵는 수소 또는 할로겐인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R⁵는 수소 또는 불소인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R⁵는 수소인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R⁵는 할로겐인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다. 일부 실시 형태에서, R⁵는 불소인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

[표 1A]

[표 1B]

[표 1C]

[표 1D]

[표 1E]

[표 1F]

[표 1G]

[표 1H]

[표 1I]

[표 1J]

일부 실시 형태에서, 표 1A, 표 1B, 표 1C, 표 1D, 표 1E, 표 1F, 표 1G, 표 1H, 표 1I 및 표 1J의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다:

;

;

;

;

;

;

;

;

;

; 및

.

일부 실시 형태에서,

인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서,

일부 실시 형태에서,

일부 실시 형태에서,

일부 실시 형태에서,

일부 실시 형태에서,

일부 실시 형태에서,

일부 실시 형태에서,

일부 실시 형태에서,

일부 실시 형태에서,

일부 실시 형태에서,

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 개시된다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다(예를 들어, 정제 또는 캡슐).

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조되는 약제학적 조성물이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물의 제조 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함한다.

따라서, 화학식 I'의 화합물이 본 명세서에 개시된다:

(I')

(상기 식에서,

R⁵는 수소 또는 할로겐이고;

여기서,

R⁴가 1,2,4-트라이아졸릴일 때, R⁴는

또는

이고,

일부 실시 형태에서,

R¹은 -C_(1-6)알킬, -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -C_(0-2)알킬-사이클로프로필-C_(1-3)퍼플루오로알킬, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고;

여기서 상기 피페리디닐 및 피롤리디닐은 비치환되거나 1 내지 3개의 R^1c 기로 치환되고;

R²는 H, -C_(3-5)사이클로알킬, -C_(1-4)알킬, 또는 1개 또는 2개의 산소 원자를 갖는 6원 헤테로사이클이고; 여기서 상기 -C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 -CN으로 치환되고;

R⁵는 수소 또는 불소이고;

여기서,

R⁴가 1,2,4-트라이아졸릴일 때, R⁴는

또는

인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서,

R¹은 -C_(1-6)알킬, -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -C_(0-2)알킬-사이클로프로필-C_(1-3)퍼플루오로알킬, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이고;

여기서 상기 피롤리디닐 및 피페리디닐은 비치환되거나 1 내지 3개의 R^1c 기로 치환되고;

R²는 H, -C_(3-5)사이클로알킬, 또는 -C_(1-4)알킬이고; 여기서 상기 -C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 -CN으로 치환되고;

R⁵는 수소 또는 불소이고;

여기서,

R⁴가 1,2,4-트라이아졸릴일 때, R⁴는

또는

일부 실시 형태에서,

R¹은 -C_(1-6)알킬, -C_(1-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -C_(0-2)알킬-사이클로프로필-CF₃, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이고;

여기서 상기 -C_(1-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 4개의 불소 원자로 치환되고;

여기서 상기 피롤리디닐 및 피페리디닐은 비치환되거나 -C_(1-2)알킬로 치환되고, 상기 -C_(1-2)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고;

R²는 H, -C_(3-5)사이클로알킬, 또는 -C_(1-3)알킬이고; 여기서 상기 -C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 -CN으로 치환되고;

R⁵는 수소 또는 불소이고;

여기서,

R⁴가 1,2,4-트라이아졸릴일 때, R⁴는

또는

일부 실시 형태에서,

R¹은 -C_(3-5)알킬,

,

, 또는

이고;

여기서 상기

는 비치환되거나 1 내지 4개의 불소 원자로 치환되고;

여기서 상기

는 비치환되거나 1 내지 4개의 불소 원자로 치환되고;

여기서 상기

는 비치환되거나 1 내지 4개의 불소 원자로 치환되고;

여기서 상기

각각의 R^1a는 독립적으로 -OH 또는 불소이고;

R²는 H, 메틸, 아이소프로필, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고; 여기서 상기 사이클로프로필 및 사이클로부틸은 비치환되거나 -CN으로 치환되고;

R³은 사이클로헥실 또는

이고;

R⁵는 수소 또는 불소이고;

여기서,

R⁴가 1,2,4-트라이아졸릴일 때, R⁴는

또는

일부 실시 형태에서,

R¹은 -C_(3-5)알킬,

,

, 또는

이고;

여기서 상기 -C_(3-5)알킬은 1 내지 6개의 R^1a 기로 치환되고;

여기서 상기

는 비치환되거나 1개 또는 2개의 불소 원자로 치환되고;

여기서 상기

는 비치환되거나 1 내지 4개의 불소 원자로 치환되고;

여기서 상기

는 2개의 불소 원자로 치환되고;

여기서 상기

는 -CF₃로 치환되고;

각각의 R^1a는 독립적으로 -OH 또는 불소이고;

R³은 사이클로헥실 또는

이고;

R⁴는 사이클로프로필, 스피로펜타닐, 스피로헥사닐, 페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴 또는 1,2,5-티아다이아졸릴이고;

여기서 상기 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴 및 이미다졸릴은 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되고;

R⁵는 수소이고;

여기서,

R⁴가 1,2,4-트라이아졸릴일 때, R⁴는

또는

화학식 I의 화합물에 대해 상기에 기재된 모든 실시 형태는 화학식 I'의 화합물에 대해 참조함으로써 본 명세서에 포함된다. 따라서, 화학식 I에 적용되는 변수 R¹, R², R³, R⁴, 및/또는 R⁵에 대한 임의의 정의는 화학식 I'에도 적용된다. 화학식 I'의 화합물의 소정 실시 형태가 또한 하기에 제공된다.

일부 실시 형태에서,

여기서 상기 피롤리디닐 및 피페리디닐은 비치환되거나 1 내지 3개의 R^1c 기로 치환되는, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서,

R¹은 -C_(1-6)알킬, -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -CH₂-사이클로프로필-C_(1-3)퍼플루오로알킬, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고;

일부 실시 형태에서,

R¹은 -C_(3-6)알킬, -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -C_(0-2)알킬-사이클로프로필-C_(1-3)퍼플루오로알킬, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이고;

여기서 상기 -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 4개의 R^1b 기로 치환되고;

여기서 상기 피롤리디닐 및 피페리디닐은 1개의 R^1c 기로 치환되고;

각각의 R^1a는 독립적으로 불소, -CN,-OH, -OC_(1-3)알킬, 또는 -OC_(3-4)사이클로알킬이고, 여기서 상기 -OC_(1-3)알킬 및 -OC_(3-4)사이클로알킬 기는 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고;

각각의 R^1b는 독립적으로 불소이고;

R^1c는 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 -C_(1-4)알킬인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서,

R¹은 -C_(3-6)알킬, -C_(1-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, 또는 -C_(1-2)알킬-사이클로프로필-CF₃이고;

여기서 상기 -C_(1-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬은 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^1b 기로 치환되고;

각각의 R^1a는 독립적으로 불소이고;

각각의 R^1b는 독립적으로 불소인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R¹은, 비치환되거나 1 내지 3개의 R^1b 기로 치환된 -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬이고, 여기서 각각의 R^1b는 독립적으로 불소인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다. 일부 실시 형태에서, R¹은, 비치환되거나 1 내지 3개의 R^1b 기로 치환된 -CH₂C_(3-6)사이클로알킬이고, 여기서 각각의 R^1b는 독립적으로 불소인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R¹은

또는

일부 실시 형태에서, R¹은

,

, 또는

일부 실시 형태에서, R¹은

,

, 또는

일부 실시 형태에서, R¹은

,

또는

일부 실시 형태에서, R¹은

일부 실시 형태에서, R²는 H, 사이클로프로필, 사이클로부틸, -C_(1-3)알킬, 또는 테트라하이드로피란이고,

여기서 상기 사이클로프로필 및 사이클로부틸은 비치환되거나 -CN으로 치환되고;

여기서 상기 -C_(1-3)알킬은 1 내지 3개의 R^2a 기로 치환되고;

여기서 각각의 R^2a는 독립적으로 불소, -C_(3-4)사이클로알킬, -CN, -OH, 또는 -OC_(1-3)알킬인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R²는 H, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 테트라하이드로피라닐,

,

, 또는

일부 실시 형태에서, R²는 H, 메틸, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 테트라하이드로피란이고; 여기서 상기 사이클로프로필 및 사이클로부틸은 비치환되거나 -CN으로 치환되는, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R²는 H, 메틸, 아이소프로필, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고; 여기서 상기 사이클로프로필 및 사이클로부틸은 비치환되거나 -CN으로 치환되는, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R²는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고, 여기서 상기 사이클로프로필 및 사이클로부틸은 비치환되거나 -CN으로 치환되는, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R²는 비치환된 사이클로프로필인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다. 일부 실시 형태에서, R²는 -CN으로 치환된 사이클로프로필인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다. 일부 실시 형태에서, R²는

일부 실시 형태에서, R²는 비치환된 사이클로부틸인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다. 일부 실시 형태에서, R²는 -CN으로 치환된 사이클로부틸인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다. 일부 실시 형태에서, R²는

일부 실시 형태에서, 화학식 I'a의 화합물인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다:

(I'a).

일부 실시 형태에서, 화학식 I'b의 화합물인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다:

(I'b)

(상기 식에서, R^3a는 불소이고, n은 0, 1, 또는 2임). 일부 실시 형태에서, R^3a는 불소이고, n is 2이다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I'b-1의 화합물인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다:

(I'b-1)

(상기 식에서, R^3a는 불소이고, n은 2임).

일부 실시 형태에서, 화학식 I'b-2a의 화합물인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다:

(I'b-2a)

(상기 식에서, R^3a는 불소이고, n은 2임).

일부 실시 형태에서, 화학식 I'b-2b의 화합물인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다:

(I'b-2b)

(상기 식에서, R^3a는 불소이고, n은 2임).

일부 실시 형태에서, 화학식 I'b-3a의 화합물인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다:

(I'b-3a).

일부 실시 형태에서, 화학식 I'b-3b의 화합물인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다:

(I'b-3b).

일부 실시 형태에서, 화학식 I'c의 화합물인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다:

(I'c).

일부 실시 형태에서, 화학식 I'd의 화합물인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다:

(I'd)

일부 실시 형태에서, 화학식 I'd-1의 화합물인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다:

(I'd-1)

(상기 식에서, R^3a는 불소이고, n은 2임).

일부 실시 형태에서, 화학식 I'd-2a의 화합물인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다:

(I'd-2a)

(상기 식에서, R^3a는 불소이고, n은 2임).

일부 실시 형태에서, 화학식 I'd-2b의 화합물인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다:

(I'd-2b)

(상기 식에서, R^3a는 불소이고, n은 2임).

일부 실시 형태에서, 화학식 I'd-3a의 화합물인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다:

(I'd-3a).

일부 실시 형태에서, 화학식 I'd-3b의 화합물인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다:

(I'd-3b).

일부 실시 형태에서, R³은 C_(3-6)사이클로알킬, -C_(3-6)알킬 또는 -CH₂-O-C_(1-3)알킬이고, 여기서 상기 C_(3-6)사이클로알킬, -C_(3-6)알킬 및 -CH₂-O-C_(1-3)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 R^3a 기로 치환되고, 상기 R^3a 기는 각각 독립적으로 불소, -CH₃, 및 -CF₃로부터 선택되는, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R³은

,

,

, 또는

일부 실시 형태에서, R³은

일부 실시 형태에서, 화학식 I'e의 화합물인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다:

(I'e).

일부 실시 형태에서,

각각의 R^4a는 독립적으로 불소 및 -C_(1-4)알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 -C_(1-4)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고;

대안적으로, 동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R^4a 기는 그들이 부착되어 있는 원자와 조합되어 C_(3-6)사이클로알킬을 형성할 수 있는, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서,

각각의 R^4a는 독립적으로 불소, CH₃, CH₂F, CF₂H, 및 CF₃로부터 선택되고;

대안적으로, 동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R^4a 기는 그들이 부착되어 있는 원자와 조합되어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸을 형성할 수 있는, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R⁴는

,

,

,

,

, 또는

일부 실시 형태에서,

각각의 R^4c는 독립적으로 할로겐, -CN, -NH₂, -N(CH₃)₂, -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -OC_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬, -C_(1-4)알킬, -OC_(1-3)알킬, 또는 N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -C_(1-4)알킬, -OC_(1-3)알킬 및 헤테로사이클릴 기는 비치환되거나 1 내지 6개의 R^4d 기로 치환되고;

각각의 R^4d는 독립적으로 불소, -CN, -OH, 옥소, -C_(1-3)알킬, -OC_(1-3)알킬, -OC_(3-4)사이클로알킬, -C_(0-2)알킬-N(R^4d1)(R^4d2), -C_(0-2)알킬-N(C_(1-4)알킬)C(O)(C_(1-4)알킬), 또는 N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 -C_(1-3)알킬, -OC_(1-3)알킬, -OC_(3-4)사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴 기는 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고;

여기서,

R⁴가 6원 헤테로아릴일 때, 상기 헤테로아릴은 파라-위치에서 비치환된, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서,

각각의 R^4c는 독립적으로 불소, -CN, -OH, -NH₂, N(CH₃)₂, 메틸, 에틸, 아이소프로필, -CD₃, -CD₂CD₃, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂, -OC(CH₃)₃, CH(CH₃)OH, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃, -CF₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂F, -CH₂CH₂CHF₂, -CH₂CH₂CF₃, -CH(CH₃)CHF₂, -CH(CH₃)CF₃, -CH(CH₂F)₂, -CH₂CF₂CH₃, -CH₂CH₂CF₂CH₃, -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCHF₂, -CH₂CH₂OCF₃, -CH₂OCHF₂, -OCHF₂, -OCH₂CHF₂, -OCH₂CH₂F, -OCH₂CF₃, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -CH₂-사이클로프로필, -O-사이클로프로필, -O-사이클로부틸,

,

,

,

, 또는

이고,

를 형성할 수 있는, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서,

여기서 각각의 R^4c는 독립적으로 -OH, -NH₂, -N(CH₃)₂, -C_(0-1)알킬C_(3-5)사이클로알킬, -OC_(3-4)사이클로알킬, -C_(1-3)알킬, -OC_(1-3)알킬,

,

, 또는

이고,

여기서 상기 -C_(0-1)알킬C_(3-5)사이클로알킬, -C_(1-3)알킬, 및 -OC_(1-3)알킬 기는 비치환되거나 1 내지 3개의 기로 치환되고, 상기 기는 -OH, -OCH₃, -OCHF₂, -CH₃, 및 불소로부터 선택되는, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서,

R⁴는 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 또는 옥사다이아졸릴(예를 들어, 1,2,5-옥사다이아졸릴)이며, 이들은 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되고,

여기서 각각의 R^4c는 독립적으로 사이클로프로필, -C_(1-3)알킬, 또는 -OC_(1-3)알킬이며, 여기서 상기 사이클로프로필, -C_(1-3)알킬, 및 -OC_(1-3)알킬 기는 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되는, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R⁴는,

,

1개의 아이소프로필로 치환된 옥사졸릴, 또는

1개의 메틸, 에틸, -OCH₂CHF₂, 또는 사이클로프로필로 치환된 옥사다이아졸릴인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R⁴는 사이클로프로필로 치환된 1,2,5-옥사다이아졸릴인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R⁴는

또는

일부 실시 형태에서, R⁴는

,

,

, 또는

일부 실시 형태에서, R⁴는

일부 실시 형태에서, R⁴는

일부 실시 형태에서, R⁴는

일부 실시 형태에서, 화학식 I'f의 화합물인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다:

(I'f).

일부 실시 형태에서, 화학식 I'g의 화합물인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다:

(I'g).

일부 실시 형태에서, 화학식 I'h의 화합물인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다:

(I'h).

일부 실시 형태에서, 화학식 I'i의 화합물인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다:

(I'i)

(상기 식에서, R^3a는 불소이고, n은 2이고, m은 1 또는 2임).

일부 실시 형태에서,

여기서 각각의 R^4c는 독립적으로 불소, 사이클로프로필, 또는 -C_(1-3)알킬이고, 여기서 상기 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 기로 치환되고, 상기 기는 -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃ 및 불소로부터 선택되는, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R⁴는 피라졸릴 또는 이미다졸릴이며, 이들은 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되고, 여기서 각각의 R^4c는 독립적으로 -C_(1-3)알킬이며, 상기 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 기로 치환되고, 상기 기는 -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃ 및 불소로부터 선택되는, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R⁴는,

각각 독립적으로 사이클로프로필, 메틸, 에틸, 아이소프로필, -CD₃, -CD₂CD₃, 불소, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃, -CH(CH₃)CF₃, -CH(CH₂F)₂, -CH₂CH₂OCHF₂, 또는 -CH₂CH₂OCF₃인 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환된 피라졸릴, 또는

1개의 메틸 또는 아이소프로필로 치환된 이미다졸릴인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R⁴는 1개의 -C_(1-3)알킬로 치환된 피라졸릴인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다. 일부 실시 형태에서, R⁴는 아이소프로필, -CD₃, 또는 -CD₂CD₃로 치환된 피라졸릴인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R⁴는

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

, 또는

일부 실시 형태에서, R⁴는

,

,

, 또는

일부 실시 형태에서, R⁴는

일부 실시 형태에서, R⁴는

일부 실시 형태에서, R⁴는

일부 실시 형태에서,

각각의 R^4c는 독립적으로 -C_(0-1)알킬C_(3-4)사이클로알킬, -C_(1-4)알킬,

,

, 또는

이고,

각각의 R^4d는 독립적으로 -OCH₃, -OCF₃, -OCHF₂,불소,

,

또는

이고,

여기서, R⁴가 1,2,4-트라이아졸릴일 때, R⁴는

또는

일부 실시 형태에서,

각각의 R^4c는 독립적으로 메틸, 에틸, 아이소프로필, -CH₂CH₂OCH₃,-CHF₂, -CF₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂F, -CH₂CH₂CHF₂, -CH₂CH₂CF₃, -CH(CH₃)CHF₂, -CH(CH₃)CF₃ -CH₂CF₂CH₃, -CH₂CH₂CF₂CH₃, -CH₂CH₂OCHF₂, -CH₂CH₂OCF₃, 사이클로프로필, -CH₂-사이클로프로필,

,

,

, 또는

이고,

여기서, R⁴가 1,2,4-트라이아졸릴일 때, R⁴는

또는

일부 실시 형태에서, R⁴는

또는

일부 실시 형태에서, R⁴는 티에닐, 티아졸릴, 또는 티아다이아졸릴이며, 각각은 메틸, 아이소프로필 또는 사이클로프로필로 치환되는, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R⁴는

아이소프로필로 치환된 티에닐,

아이소프로필로 치환된 티아졸릴, 또는

메틸, 아이소프로필 또는 사이클로프로필로 치환된 티아다이아졸릴인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, R⁴는

,

,

,

,

, 또는

일부 실시 형태에서, R⁴는

[표 2A]

[표 2B]

[표 2C]

[표 2D]

[표 2E]

[표 2F]

[표 2G]

[표 2H]

[표 2I]

[표 2J]

[표 2K]

[표 2L]

[표 2M]

일부 실시 형태에서, 표 2A, 표 2B, 표 2C, 표 2D, 표 2E, 표 2F, 표 2G, 표 2H, 표 2I, 표 2J, 표 2K, 및 표 2M의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다:

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

, 및

.

일부 실시 형태에서,

인 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서,

일부 실시 형태에서,

일부 실시 형태에서,

일부 실시 형태에서,

일부 실시 형태에서,

일부 실시 형태에서,

일부 실시 형태에서,

일부 실시 형태에서,

일부 실시 형태에서,

일부 실시 형태에서,

일부 실시 형태에서,

일부 실시 형태에서,

일부 실시 형태에서, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 개시된다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다(예를 들어, 정제 또는 캡슐).

일부 실시 형태에서, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조되는 약제학적 조성물이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물의 제조 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함한다.

III. 치료적 용도

본 출원은 또한 IL-17 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량, 이의 조성물, 또는 이의 약제를 투여하는 단계를 포함한다.

본 출원은 또한 IL-17 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량, 이의 조성물, 또는 이의 약제를 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 수포성 유사천포창, 아토피성 피부염, 백반증, 다발성 경화증, 천식, 포도막염, 만성 폐색성 폐 장애, 다발성 골수종, 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 수포성 유사천포창, 아토피성 피부염, 백반증, 다발성 경화증, 천식, 포도막염, 만성 폐색성 폐 장애, 다발성 골수종, 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 건선이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 건선이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 건선성 관절염이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 건선성 관절염이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 류마티스성 관절염이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 류마티스성 관절염이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 강직성 척추염이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 강직성 척추염이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 화농성 한선염이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 화농성 한선염이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 수포성 유사천포창이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 수포성 유사천포창이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 아토피성 피부염이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 아토피성 피부염이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 백반증이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 백반증이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 다발성 경화증이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 다발성 경화증이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 전신 홍반성 루푸스이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 전신 홍반성 루푸스이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 천식이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 천식이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 포도막염이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 포도막염이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 만성 폐색성 폐 장애이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 만성 폐색성 폐 장애이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 다발성 골수종이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 다발성 골수종이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 수포성 유사천포창, 아토피성 피부염, 백반증, 다발성 경화증, 천식, 포도막염, 만성 폐색성 폐 장애, 다발성 골수종, 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 (예를 들어, 정제 또는 캡슐로서) 경구 투여된다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 수포성 유사천포창, 아토피성 피부염, 백반증, 다발성 경화증, 천식, 포도막염, 만성 폐색성 폐 장애, 다발성 골수종, 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 (예를 들어, 정제 또는 캡슐로서) 경구 투여된다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 수포성 유사천포창, 아토피성 피부염, 백반증, 다발성 경화증, 천식, 포도막염, 만성 폐색성 폐 장애, 다발성 골수종, 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 치료적 유효량은 약 10 mg 내지 300 mg QD의 용량이다. 일부 실시 형태에서, 치료적 유효량은 약 20 mg 내지 200 mg QD의 용량이다. 일부 실시 형태에서, 치료적 유효량은 약 50 mg 내지 100 mg QD의 용량이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 수포성 유사천포창, 아토피성 피부염, 백반증, 다발성 경화증, 천식, 포도막염, 만성 폐색성 폐 장애, 다발성 골수종, 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 치료적 유효량은 약 10 mg 내지 300 mg QD의 용량이다. 일부 실시 형태에서, 치료적 유효량은 약 20 mg 내지 200 mg QD의 용량이다. 일부 실시 형태에서, 치료적 유효량은 약 50 mg 내지 100 mg QD의 용량이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 수포성 유사천포창, 아토피성 피부염, 백반증, 다발성 경화증, 천식, 포도막염, 만성 폐색성 폐 장애, 다발성 골수종, 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 치료적 유효량은 약 10 mg 내지 300 mg BID의 용량이다. 일부 실시 형태에서, 치료적 유효량은 약 20 mg 내지 200 mg BID의 용량이다. 일부 실시 형태에서, 치료적 유효량은 약 50 mg 내지 100 mg BID의 용량이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 수포성 유사천포창, 아토피성 피부염, 백반증, 다발성 경화증, 천식, 포도막염, 만성 폐색성 폐 장애, 다발성 골수종, 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 치료적 유효량은 약 10 mg 내지 300 mg BID의 용량이다. 일부 실시 형태에서, 치료적 유효량은 약 20 mg 내지 200 mg BID의 용량이다. 일부 실시 형태에서, 치료적 유효량은 약 50 mg 내지 100 mg BID의 용량이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량의 용도가 본 명세서에 개시되며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 수포성 유사천포창, 아토피성 피부염, 백반증, 다발성 경화증, 천식, 포도막염, 만성 폐색성 폐 장애, 다발성 골수종, 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하기 위한 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량의 용도가 본 명세서에 개시되며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 수포성 유사천포창, 아토피성 피부염, 백반증, 다발성 경화증, 천식, 포도막염, 만성 폐색성 폐 장애, 다발성 골수종, 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 본 명세서에 개시되며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 수포성 유사천포창, 아토피성 피부염, 백반증, 다발성 경화증, 천식, 포도막염, 만성 폐색성 폐 장애, 다발성 골수종, 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 본 명세서에 개시되며, 여기서 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 수포성 유사천포창, 아토피성 피부염, 백반증, 다발성 경화증, 천식, 포도막염, 만성 폐색성 폐 장애, 다발성 골수종, 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시 형태에서, IL-17 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량, 이의 조성물, 또는 이의 약제를 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시 형태에서, IL-17 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량, 이의 조성물, 또는 이의 약제를 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시 형태에서, IL-17 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량, 이의 조성물, 또는 이의 약제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 증후군, 장애 또는 질병은 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 아토피성 피부염, 백반증, 다발성 경화증, 천식, 알레르기성 천식, 스테로이드 저항성 천식, 호중구성 천식, 만성 폐색성 폐 질병, 포도막염, 다발성 골수종, 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시 형태에서, IL-17 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량, 이의 조성물, 또는 이의 약제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 증후군, 장애 또는 질병은 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 아토피성 피부염, 백반증, 다발성 경화증, 천식, 알레르기성 천식, 스테로이드 저항성 천식, 호중구성 천식, 만성 폐색성 폐 질병, 포도막염, 다발성 골수종, 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시 형태에서, IL-17 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량, 이의 조성물, 또는 이의 약제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 증후군, 장애 또는 질병은 건선, 건선성 관절염, 및 강직성 척추염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시 형태에서, IL-17 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량, 이의 조성물, 또는 이의 약제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 증후군, 장애 또는 질병은 건선, 건선성 관절염, 및 강직성 척추염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여함으로써 포유동물에서 IL-17 활성을 조절하는 방법이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여함으로써 포유동물에서 IL-17 활성을 조절하는 방법이 본 명세서에 개시된다.

인터류킨-17의 생성을 억제하는 방법이 본 명세서에 또한 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

인터류킨-17의 생성을 억제하는 방법이 본 명세서에 또한 개시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

IV. 병용 요법

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 조성물, 또는 이의 약제는 또한 하나 이상의 추가의 치료제와 병용하여 사용될 수 있다. 마찬가지로, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 조성물, 또는 이의 약제는 하나 이상의 추가의 치료제와 병용하여 사용될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 항염증제, 면역조절제, 및 면역억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

항-TNF알파 작용제, 예컨대 인플릭시맙(Remicade®), 아달리무맙(Humira®), 세르톨리주맙 페골(Cimzia®), 골리무맙(Simponi®), 에타너셉트(Enbrel®), 탈리도미드(Immunoprin®), 레날리도미드(Revlimid®), 및 포말리도미드(Pomalyst®/Imnovid®);

항-p40 항체 작용제, 예컨대 우스테키누맙(Stelara®); 및

항-p19 항체 작용제, 예컨대 구셀쿠맙(Tremfya®), 틸드라키주맙(Ilumya^TM/Ilumetri), 리산키주맙(Skyrizi^TM), 및 미리키주맙.

일부 실시 형태에서, IL-17 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질병의 치료 및/또는 개선을 필요로 하는 대상체에서 상기 IL-17 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 상기 대상체에게 하나 이상의 추가의 치료제, 예컨대 항염증제, 면역조절제, 또는 면역억제제와의 병용 요법으로 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량, 이의 조성물, 또는 이의 약제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 증후군, 장애 또는 질병은 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 아토피성 피부염, 백반증, 다발성 경화증, 천식, 알레르기성 천식, 스테로이드 저항성 천식, 호중구성 천식, 만성 폐색성 폐 질병, 포도막염, 다발성 골수종, 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시 형태에서, IL-17 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질병의 치료 및/또는 개선을 필요로 하는 대상체에서 상기 IL-17 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 상기 대상체에게 하나 이상의 추가의 치료제, 예컨대 항염증제, 면역조절제, 또는 면역억제제와의 병용 요법으로 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량, 이의 조성물, 또는 이의 약제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 증후군, 장애 또는 질병은 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 아토피성 피부염, 백반증, 다발성 경화증, 천식, 알레르기성 천식, 스테로이드 저항성 천식, 호중구성 천식, 만성 폐색성 폐 질병, 포도막염, 다발성 골수종, 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시 형태에서, IL-17 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질병의 치료 및/또는 개선을 필요로 하는 대상체에서 상기 IL-17 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 상기 대상체에게 하나 이상의 추가의 치료제, 예컨대 항염증제 또는 면역억제제와의 병용 요법으로 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량, 이의 조성물, 또는 이의 약제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 증후군, 장애 또는 질병은 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염이다. 일부 실시 형태에서, IL-17 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질병은 건선이다. 일부 실시 형태에서, IL-17 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질병은 건선성 관절염이다. 일부 실시 형태에서, IL-17 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질병은 강직성 척추염이다.

일부 실시 형태에서, IL-17 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질병의 치료 및/또는 개선을 필요로 하는 대상체에서 상기 IL-17 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 상기 대상체에게 하나 이상의 추가의 치료제, 예컨대 항염증제 또는 면역억제제와의 병용 요법으로 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량, 이의 조성물, 또는 이의 약제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 증후군, 장애 또는 질병은 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염이다. 일부 실시 형태에서, IL-17 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질병은 건선이다. 일부 실시 형태에서, IL-17 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질병은 건선성 관절염이다. 일부 실시 형태에서, IL-17 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질병은 강직성 척추염이다.

투여 계획

IL-17A 조절제로서 사용되는 경우, 본 명세서에 개시된 화합물은 단회 일일 용량 또는 분할 일일 용량으로 약 0.5 mg 내지 약 1 g, 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 500 mg의 투여량 범위 이내의 유효량으로 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 투여량은 약 5 mg 내지 400 mg이다. 일부 실시 형태에서, 투여량은 약 10 mg 내지 300 mg이다. 일부 실시 형태에서, 투여량은 약 0.5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시 형태에서, 투여량은 약 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 또는 200 mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시 형태에서, 투여량은 약 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 또는 300 mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시 형태에서, 투여량은 약 300, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 또는 400 mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시 형태에서, 투여량은 약 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 또는 500 mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시 형태에서, 투여량은 약 10 mg 내지 300 mg이다. 일부 실시 형태에서, 투여량은 약 0.5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 mg의 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시 형태에서, 투여량은 약 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 또는 200 mg의 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시 형태에서, 투여량은 약 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 또는 300 mg의 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시 형태에서, 투여량은 약 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 또는 400 mg의 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시 형태에서, 투여량은 약 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 또는 500 mg의 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 10 mg 내지 300 mg QD의 투여량 범위 이내의 유효량으로 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 20 mg 내지 200 mg QD의 투여량 범위 이내의 유효량으로 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 50 mg 내지 100 mg QD의 투여량 범위 이내의 유효량으로 투여될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 10 mg 내지 300 mg QD의 투여량 범위 이내의 유효량으로 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 20 mg 내지 200 mg QD의 투여량 범위 이내의 유효량으로 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 50 mg 내지 100 mg QD의 투여량 범위 이내의 유효량으로 투여될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 10 mg 내지 300 mg BID의 투여량 범위 이내의 유효량으로 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 20 mg 내지 200 mg BID의 투여량 범위 이내의 유효량으로 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 50 mg 내지 100 mg BID의 투여량 범위 이내의 유효량으로 투여될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 10 mg 내지 300 mg BID의 투여량 범위 이내의 유효량으로 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 20 mg 내지 200 mg BID의 투여량 범위 이내의 유효량으로 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 50 mg 내지 100 mg BID의 투여량 범위 이내의 유효량으로 투여될 수 있다.

투여되는 투여량은 투여 경로, 수용자의 건강, 체중 및 연령, 치료 빈도, 및 병행 및 비관련 치료의 존재와 같은 인자들에 의해 영향을 받을 것이다.

본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물에 대한 치료적 유효 용량이 원하는 효과에 따라 달라질 것임이 당업자에게 또한 명백하다. 따라서, 투여하려는 최적 투여량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 강도, 및 질병 상태의 진행도에 따라 달라질 것이다. 게다가, 대상체, 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 특정 대상체와 관련된 인자에 따라, 적절한 치료 수준으로 용량을 조정해야 할 것이다. 따라서, 상기 투여량은 평균적인 경우의 예이다. 물론 더 많거나 더 적은 투여량 범위가 유익한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 그러한 경우도 본 발명의 범주 내에 있다.

약제학적으로 허용되는 염

약제학적으로 허용되는 산성/음이온성 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조시네이트, 하이드라바민(hydrabamine), 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트 및 트라이에티오다이드를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 유기 또는 무기 산은 또한 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 인산, 프로피온산, 글리콜산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 옥살산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 사카린산 또는 트라이플루오로아세트산을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

약제학적으로 허용되는 염기성/양이온성 염에는 알루미늄, 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-다이올(트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 트로메탄 또는 "트리스(TRIS)"로도 알려져 있음), 암모니아, 벤자틴, t-부틸아민, 칼슘, 칼슘 글루코네이트, 수산화칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 콜린 바이카르보네이트, 콜린 클로라이드, 사이클로헥실아민, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 리튬, LiOMe, L-라이신, 마그네슘, 메글루민, NH₃, NH₄OH, N-메틸-D-글루카민, 피페리딘, 칼륨, 칼륨-t-부톡사이드, 수산화칼륨(수성), 프로카인, 퀴닌, 나트륨, 탄산나트륨, 나트륨-2-에틸헥사노에이트, 수산화나트륨, 트라이에탄올아민 또는 아연이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

약제학적 조성물

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 임의의 알려진 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 마찬가지로, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 임의의 알려진 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 예시적인 담체는 임의의 적합한 용매, 분산 매질, 코팅, 항세균제 및 항진균제, 및 등장제를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 또한 제형의 성분일 수 있는 예시적인 부형제는 충전제, 결합제, 붕해제 및 윤활제를 포함한다.

화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성되는 통상적인 비독성 염 또는 4차 암모늄 염을 포함한다. 유사하게, 화학식 I'의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성되는 통상적인 비독성 염 또는 4차 암모늄 염을 포함한다. 그러한 산 부가 염의 예에는 아세테이트, 아디페이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 시트레이트, 캄포레이트, 도데실설페이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 설페이트 및 타르트레이트가 포함된다. 염기 염은 암모늄 염, 나트륨 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 다이사이클로헥실아미노 염과 같은 유기 염기와의 염 및 아르기닌과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 기는, 예를 들어 알킬 할라이드로 4차화될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 그들의 의도한 목적을 달성하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예에는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복막내, 경피, 국소, 협측 또는 안구 경로에 의한 투여가 포함된다. 대안적으로 또는 병행적으로, 투여가 경구 경로에 의해 행해질 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액, 예를 들어 수용성 염, 산성 용액, 알칼리성 용액, 덱스트로스-물 용액, 등장성 탄수화물 용액 및 사이클로덱스트린 포접 복합체를 포함한다.

약제학적 조성물의 제조 방법이 본 명세서에 또한 개시되며, 상기 방법은 약제학적으로 허용되는 담체를 임의의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 혼합하는 단계를 포함한다. 약제학적 조성물의 제조 방법이 본 명세서에 또한 개시되며, 상기 방법은 약제학적으로 허용되는 담체를 임의의 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 혼합하는 단계를 포함한다. 추가적으로, 본 출원은 약제학적으로 허용되는 담체를 임의의 본 발명의 화합물과 혼합함으로써 제조되는 약제학적 조성물을 포함한다.

실시예

약어

여기에 그리고 본 출원 전체에 걸쳐, 하기 약어가 사용될 수 있다.

Å 옹스트롬

Ac 아세틸

acac 아세틸아세톤

ACN 아세토니트릴

BAST 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트라이플루오라이드

Boc tert-부톡시카르보닐

br 넓은

Bs 파라-브로모페닐설포닐(브로실)

Bu 부틸

Bz 벤조에이트

CAM 몰리브덴산제2세륨암모늄

COD 또는 cod 사이클로옥타다이엔

δ 표준물로부터 ppm 다운필드(downfield)의 NMR 화학적 이동

d 이중선

d 일(수)

DAST (다이에틸아미노)황 트라이플루오라이드

dba 다이벤질리덴아세톤

DBU 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔

DCM 다이클로로메탄

DEA 다이에틸아민

DIAD 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트

DIBAL-H 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드

DIPEA N,N-다이아이소프로필에틸아민(후니그 염기

)

DMA N,N-다이메틸아세트아미드

DMAP 4-(다이메틸아미노)피리딘

DME 1,2-다이메톡시에탄

DMF N,N-다이메틸포름아미드

DMP 데스-마틴 퍼요오디난(Dess-Martin Periodinane)

DMSO 다이메틸 설폭사이드

DPPE 에틸렌비스(다이페닐포스핀)

dppf 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센

ELSD 증발 광 산란 검출기(evaporative light scattering detector)

EDCI 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필) 카르보다이이미드 하이드로클로라이드

ESI 전기분무 이온화

Et 에틸

EtOAc 에틸 아세테이트

Fmoc 플루오레닐메틸옥시카르보닐

g 그램

h 시간

HATU O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

HOAt 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸

HOBt 1-하이드록시벤조트라이아졸

HPLC 고압 액체 크로마토그래피

㎐ 헤르츠

i 아이소

J 커플링 상수(NMR 분광법)

L 리터

LC 액체 크로마토그래피

LDA 리튬 다이아이소프로필아미드

m 밀리 또는 다중선

m/z 질량-대-전하 비

M⁺ 모 분자 이온(parent molecular ion)

M 몰농도(몰/리터) 또는 메가

Me 메틸

MeCN 아세토니트릴

min 분

μ 마이크로

Ms 메탄설포닐

MS 질량 분석

MTBE tert-부틸 메틸 에테르

NCS N-클로로석신이미드

n 노르말

n 나노

N 노르말(당량 농도)

NMM N-메틸 모르폴린

NMR 핵자기 공명

NPA n-프로필아민

Pd/C 탄소 상의 팔라듐

Ph 페닐

PPTS 피리디늄 p-톨루엔설포네이트

Pr 프로필

Psi 제곱인치당 파운드

Pd(dtbpf)Cl₂ [1,1′-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)

q 사중선

로셸 염(Rochelle salt) 소듐 포타슘 타르트레이트

rt 실온

RuPhos PD G3 (2-다이사이클로헥실포스피노-2′,6′-다이아이소프로폭시-1,1′-바이페닐)[2-(2′-아미노-1,1′-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트

s 단일선

SFC 초임계 유체 크로마토그래피

t tert

t 삼중선

TBAT 테트라부틸암모늄 다이플루오로트라이페닐실리케이트

TBD 트라이아자바이사이클로데센

TEA 트라이에틸아민

TFA 트라이플루오로아세트산

THF 테트라하이드로푸란

TLC 박층 크로마토그래피

TMP 테트라메틸피페리디닐

Ts 파라-톨루엔설포닐(토실)

XPhos 2-다이사이클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트라이아이소프로필바이페닐

XPhos Pd G1 (2-다이사이클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트라이아이소프로필-1,1′-바이페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐)]팔라듐(II) 클로라이드, (XPhos) 팔라듐(II) 페네틸아민 클로라이드, 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트라이아이소프로필-1,1′-바이페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐)]팔라듐(II)

XtalFluor-E® (다이에틸아미노)다이플루오로설포늄 테트라플루오로보레이트

일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 데 유용한 본 명세서에 개시된 방법 및 중간체가 본 명세서에 제공된다.

일반적인 반응도식 :

[반응도식 1]

본 발명에서의 소정의 화학식 I-aa의 화합물이, 예를 들어 반응도식 1에 따라 제조될 수 있다. 촉매, 예컨대 Pd₂(dba)₃의 존재 하에서 시약, 예컨대 시안화아연을 사용하여 A-I을 시안화하여 니트릴 A-II를 얻는다. 산성 조건, 예컨대 염산 수용액 하에서 Boc 기를 제거하여 아민을 얻었으며, 후속으로 이것을 첨가제, 예컨대 HOBt와 함께 또는 이것 없이 용매, 예컨대 DMF, MeCN, 또는 DCM 중에서 염기, 예컨대 DIPEA의 존재 하에서 커플링제, 예컨대 HATU 또는 EDCI의 사용을 통해 카르복실산에 커플링하여 아미드 A-III을 얻었다. A-III의 니트릴을 촉매, 예컨대 라니(Raney) 니켈의 존재 하에서 수소를 사용하여 환원시켜 상응하는 1차 아민 A-IV를 얻으며, 이것을 A-II의 A-III으로의 전환과 유사한 방식으로 카르복실산에 커플링하여 반응도식 1에 나타낸 일반 구조 I-aa의 화합물을 얻는다.

[반응도식 2a]

[반응도식 2b]

본 발명에서의 일반 구조 I-aa-1 및 I-aa의 소정의 화합물이 또한 각각 반응도식 2a 및 반응도식 2b에 따라 제조될 수 있다. 산성 조건, 예컨대 염산 수용액 또는 TFA 하에서 유형 A-Ia 또는 A-Ib의 화합물의 Boc 기를 제거하여 유형 A-V(예를 들어, A-Va 및 A-Vb)의 아민을 얻는다. 화학식 A-VIa 및 A-VIb의 아미드는 각각 A-Va 및 A-Vb로부터, A-II의 A-III으로의 전환(반응도식 1 참조)과 유사한 방식으로 형성될 수 있다. 유형 A-VI의 화합물의 A-VII의 화합물로의 전환을 촉매, 예컨대 Pd(dtbpf)Cl₂의 존재 하에서, 비닐 기를 전달할 수 있는 시약 혼합물, 예컨대 포타슘 트라이플루오로(비닐)보레이트를 사용하여 수행할 수 있었다. 일반 구조 A-VII의 화합물을 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 수용액 중에서 촉매, 예컨대 오스뮴산칼륨의 존재 하에서 시약, 예컨대 과요오드산나트륨을 사용하여 비닐 치환체의 산화적 절단을 통해 구조 A-VIII의 화합물로 전환시킬 수 있다. 후속으로, 일반 구조 A-VIII의 화합물을 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판설핀아미드와 축합하여 상응하는 설핀이미드를 얻으며, 이것은 친핵성 탄소-함유 시약, 예컨대 알킬 마그네슘 할라이드의 첨가 시에 일반 구조 A-IX의 설핀아미드를 생성한다. 구조 A-IX의 화합물의 A-X의 화합물로의 전환은 산성 조건, 예컨대 염산 수용액 하에서 수행되고, 후속으로 A-II의 A-III으로의 전환과 유사한 방식으로 일반 구조 I-aa-1 및 I-aa의 화합물로 전환될 수 있다. 이성질체들의 혼합물로서 얻어진 일반 구조 I-aa의 화합물을 키랄 고정상을 갖는 컬럼을 사용하여 추가의 정제 기법, 예컨대 HPLC 또는 SFC를 거쳐서 단일-이성질체 생성물 I-aa-1 및 I-aa를 얻었다.

[반응도식 2c]

화합물 I-aa-2는 반응도식 2c에 나타낸 반응에 의해 제조될 수 있다. N-옥사이드 I-A를 톨루엔 중에서 트라이메틸 포스파이트로 처리하여 화합물 I-aa-2를 생성한다.

[반응도식 2d]

화합물 I-aa-3은 반응도식 2d에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. I-A-I 내의 올레핀을 THF 중에서 산소화된 분위기 내에서 시약, 예컨대 Co(acac)₂(코발트(II) 아세틸아세토네이트), 및 PhSiH₃(페닐실란)를 사용하여 수소화하여 화합물 I-aa-3을 얻는다.

[반응도식 3]

본 발명에서의 화학식 I-aa의 화합물은 또한 반응도식 3에 따라 제조될 수 있는데, 여기서는 변환들의 상대적인 순서가 반응도식 2b와 비교하여 역전되어 있다. 화학식 A-XI의 알데하이드는 A-I(예를 들어, A-Ib)로부터, A-VI의 A-VIII로의 전환과 유사한 방식으로 형성될 수 있다. 유사하게, 일반 구조 A-XII의 화합물은 A-XI로부터, A-VIII의 A-IX로의 전환과 유사한 방식으로 형성될 수 있다. 산성 조건, 예컨대 EtOAc 중 염산 수용액 하에서 일반 구조 A-XII의 화합물로부터 설핀아미드 작용기를 선택적으로 제거하여 일반 구조 A-XIII의 아민을 얻는다. A-XIII을 아실화한 후, Boc 기를 제거하고, 아미드 형성을 수행하여 일반 구조 I-aa의 화합물을 얻는 것은 선행하는 반응도식들에 기재된 바와 같이 수행될 수 있었지만, 일부 경우에, 이들은 (i) 용매, 예컨대 DCM 중에서 산 클로라이드를 사용하여, (ii) 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 Al(CH₃)₃와 함께 가열함으로써 에스테르의 아미드로의 직접 전환에 의해, 또는 (iii) 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 DIPEA의 존재 하에서 N-하이드록시 석시네이트 에스테르의 전환에 의해 제조하였다.

[반응도식 3a]

일반 구조 A-XXXI의 화합물은 반응도식 3a에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 반응도식 3에 나타낸 것과 유사한 순서에 따라, 클로라이드 A-1a를 2-단계 순서로, 상응하는 알데하이드 A-XIa로 전환시킬 수 있다. 화합물 A-XIa를 (R)- 또는 (S)-2-메틸-2-프로판설핀아미드 중 어느 하나와 축합하여 상승하는 설핀이미드 A-XXX를 얻는다. 용매, 예컨대 DCM 중에서 그리냐르 시약, 예컨대 R²MgX(X = 할라이드)를 A-XXX에 첨가하여(방법 a) 일반 화학식 A-XXXI의 화합물을 얻는다. 용매, 예컨대 THF 중에서 시약, 예컨대 TBAF의 존재 하에서 친핵성 탄소-함유 시약, 예컨대 TMSCF₃를 A-XXX에 첨가하여(방법 b) 일반 화학식 A-XXXI의 화합물을 얻는다. 대안적으로, 용매, 예컨대 THF 중에서 시약, 예컨대 포타슘 tert-부톡사이드의 존재 하에서 친핵성 탄소-함유 시약, 예컨대 TMSCHF₂를 첨가하여(방법 c) 일반 화학식 A-XXXI의 화합물을 얻는다. 트라이메틸실릴아세토니트릴을 용매, 예컨대 THF 중에서 시약, 예컨대 테트라부틸암모늄 페놀레이트를 사용하여 금속화하여(방법 d) 일반 구조 A-XXXI의 설핀아미드를 얻을 수 있다. 사이클로알킬 니트릴을 용매, 예컨대 THF 중에서 염기, 예컨대 LiHMDS를 사용하여 탈보호하고(방법 e), A-XXX에 첨가 시에 화합물 A-XXXI을 얻을 수 있다. 인듐 시약, 예컨대 THF 중에서 알릴 브로마이드 및 인듐의 계내 처리에 의해 형성된 알릴 인듐을 A-XXX에 첨가하여(방법 f) 화합물 A-XXXI을 얻는다.

[반응도식 3b]

화학식 A-XXXIV의 화합물은 반응도식 3b에 따라 제조될 수 있다. 화학식 A-XXXIII의 케톤을 A-Ia로부터 출발하여, 촉매, 예컨대 RuPhos Pd G3의 존재 하에서 비닐 전달제, 예컨대 4,4,5,5-테트라메틸-비닐-1,3,2-다이옥사보롤란(J-III)을 사용한 후, 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 수용액 중에서 촉매, 예컨대 오스뮴산칼륨의 존재 하에서 시약, 예컨대 과요오드산나트륨을 사용하여 비닐 치환체의 산화적 절단을 수행하여 형성할 수 있다. 용매, 예컨대 메탄올 중에서 첨가제, 예컨대 아세트산과 함께 환원제, 예컨대 시아노붕수소화나트륨의 존재 하에서 시약, 예컨대 포름산암모늄을 사용하여 환원적 아미노화를 수행하여 일반 구조 A-XXXIV의 아민을 얻는다.

[반응도식 3c]

구조 A-XVIIa의 아미드는 반응도식 3c에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 아민 A-XIIIa로부터의 아미드 형성을 이전 반응도식들에 기재된 바와 같이 수행하여 A-XVa를 얻을 수 있다. 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 및 물 중에서 시약, 예컨대 과요오드산나트륨 및 과망간산칼륨을 사용하여 A-XVa 내의 올레핀의 산화적 절단화를 수행하여 상응하는 알데하이드 A-XVIa를 얻는다. 이어서, 용매, 예컨대 DCM 중에서 시약, 예컨대 트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드 및 DAST의 존재 하에서 A-XVIa를 XtalFluor-E®로 처리하여 상응하는 같은 자리에서 다이플루오르화된(geminally difluorinated) 생성물 A-XVIIa를 얻는다. 이어서, 이들을 반응도식 3에 나타낸 순서를 사용하여 유사체 1-aa로 전환시킬 수 있다.

[반응도식 3d]

일반 화학식 A-Xaa의 화합물은 반응도식 3d에 나타낸 순서를 사용하여 제조될 수 있다. 이어서, 용매, 예컨대 DCM 중에서 DIPEA의 존재 하에서 FmocCl을 사용하여 A-XIIIa 내의 아민의 보호를 수행하여 카르바메이트 A-XVIIIa를 얻는다. 이어서, 용매, 예컨대 EtOAc 중에서 산, 예컨대 HCl을 사용하여 Boc 기의 탈보호를 수행하여 상응하는 아민 하이드로클로라이드 염 A-XIXa를 수득한다. 이어서, 상기 언급된 조건을 사용하는 아미드 결합 형성 및 용매, 예컨대 DCM 중에서 시약, 예컨대 피페리딘을 사용하는 Fmoc 탈보호를 순차적으로 수행하여 아민 A-Xaa를 얻는다.

[반응도식 3e]

화합물 I-aa, 예컨대 I-aa-4는 반응도식 3e에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 시아노아세트산을 사용하여 전술된 바와 같은 조건을 사용하여 아미드 결합 형성을 수행하여 아미드 A-XX를 얻는다. 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 HCl의 존재 하에서 A-XX를 NaNO₂로 처리하여 옥심 A-XXI을 얻는다. 이어서 후속으로, THF 중에서 A-XXI을 하이드록실아민으로 처리하여 옥사다이아졸 A-XXII를 얻는다. 이어서, 과산화수소 및 황산의 존재 하에서 Na₂WO_4·2H₂O를 사용하여 A-XXII 내의 아민의 산화를 수행하여 니트로 화합물 A-XXIII을 생성한다. A-XXIII 내의 니트로 기의 하이드록실 기로의 치환을 용매, 예컨대 THF/H₂O 중 수산화나트륨을 사용하여 달성하여 옥사다이아졸 A-XXIV를 얻을 수 있다. 용매, 예컨대 물 및 CH₃CN 중에서 LiCl의 존재 하에서 아민 A-XXII를 NaNO₂로 처리하여 클로라이드 A-XXIVa를 얻는다. 용매, 예컨대 THF 중에서 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에서 클로라이드 A-XXIVa를 지방족 알코올, R^4ccOH로 처리하여 화합물 I-aa-4(여기서, R^4cc는 C_(1-3)알킬 또는 C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬이고, R^4cc는 비치환되거나 1 내지 6개의 R^4d 기로 치환됨)를 얻는다.

[반응도식 3f]

반응도식 3f에 나타낸 경로에 의해 추가의 옥사다이아졸 함유 유사체가 제조될 수 있다. 용매, 예컨대 DCM 중에서, 또는 트라이아자바이사이클로데센의 존재 하에서 그리고 용매, 예컨대 THF 중에서 아민 A-XIIIa를 락톤 I-XI로 처리하여 아미드 A-XXV를 얻는다. A-XXV가 1차 알코올을 함유하는 경우에, DMP를 사용한 산화는 상응하는 알데하이드 A-XXVI을 생성할 수 있다. 이어서, 용매, 예컨대 DCM 중에서 A-XXVI을 DAST로 처리하여 화합물 I-aa-5를 얻는다.

[반응도식 3g]

일반 화학식 A-XXVII의 아미드는 반응도식 3g에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. CH₃CN 중에서 DIPEA 및 은 벤조에이트(AgBz)의 존재 하에서 아민 A-XIIIa를 다이아조-1-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)에탄-1-온 J-I로 처리하여 확인된(homologated) 아미드 A-XXVII을 얻는다.

[반응도식 4]

화학식 A-I의 화합물은 반응도식 4에서의 경로에 따라 제조될 수 있다. 클로로메틸 케톤 B-I을 할라이드 상호전환의 조건, 예컨대 아세톤 중 요오드화나트륨 하에서 상응하는 요오도메틸 케톤 B-II로 전환시킨다. 이어서, 5-클로로피리다진-3-아민과의 축합환화를 수행하여 이미다조피리다진 A-I을 얻는다.

[반응도식 4a]

화학식 A-Ia의 화합물은 반응도식 4a에서의 경로에 따라 제조될 수 있다. 일반 구조 C-X의 일라이드가 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 첨가제, 예컨대 소듐 트라이플레이트 및 4 Å 분자체의 존재 하에서 촉매, 예컨대 클로로사이클로펜타다이에닐비스(트라이페닐포스핀)루테늄(II)의 존재 하에서 5-클로로피리다진-3-아민과의 축합환화를 거쳐서 이미다조피리다진 A-Ia를 얻는다.

[반응도식 4b]

일반 구조 A-XVII의 화합물은 반응도식 4b에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 4 Å 분자체의 존재 하에서 용매, 예컨대 DMA 중에서 아미노피리다진 G-I과 요오도케톤 B-Ic의 축합환화를 수행하여 화합물 A-XVII을 얻는다. 대안적으로, 염소화된 화합물 G-Ia가 유사한 조건 하에서 요오도케톤 B-Ic와의 축합환화를 거쳐서 염소화 아미노피리다진 A-XVIIb를 생성할 수 있다. 이어서, 에탄올 중에서 수소 가스 및 포름산암모늄의 존재 하에서, 또는 용매, 예컨대 THF 중에서 수소 가스 및 아세트산의 존재 하에서 팔라듐 촉매작용을 사용하여 수소화를 수행하여 화합물s A-XVII을 얻는다.

[반응도식 5]

대안적으로, A-I(예를 들어, A-Ib)은 반응도식 5에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 4,4-다이플루오로사이클로헥실 케톤을 메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(다이메톡시포스포릴)아세테이트 및 염기, 예컨대 DBU로 처리하여 상응하는 사치환된 올레핀 B-III을 얻는다. 촉매, 예컨대 Pd/C의 존재 하에서 B-III을 수소 공급원, 예컨대 수소 가스로 환원시켜 라세미 B-IV를 얻는다. B-IV를 염기, 예컨대 소듐 tert-부톡사이드에 의한 트라이메틸설포옥소늄 요오다이드의 탈보호에 의해 형성된 (다이메틸(옥소)-λ⁶-설파닐리덴)메탄으로 처리하여 일라이드 B-V를 얻는다. 촉매, 예컨대 다이-μ-클로로비스[(1,2,5,6-η)-1,5-사이클로옥타다이엔]다이이리듐의 존재 하에서 B-V와 5-클로로피리다진-3-아민의 축합환화를 수행한 후, 거울상 이성질체들의 분할을 수행하여 화합물 A-Ib를 얻는다.

[반응도식 6]

클로로메틸 케톤 B-Ia는 또한 반응도식 6에 개략적으로 설명된 경로에 의해 제조될 수 있다. 용매, 예컨대 DCM 중에서 염기, 예컨대 TEA와 함께 또는 이것 없이 메틸 (S)-2-아미노-2-사이클로헥실아세테이트를 다이-tert-부틸 다이카르보네이트로 처리하여 B-VI을 얻으며, 후속으로 이것을 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 LDA로 처리된 클로로요오도메탄으로 처리 시에 클로로메틸 케톤 B-Ia로 전환시킬 수 있다.

[반응도식 7]

대안적으로, 일반 구조 B-Ib의 화합물이 반응도식 7에 따라 제조될 수 있다. (S)-2-아미노-2-(4-하이드록시페닐)아세트산을, 산성 조건, 예컨대 건성 메탄올 중 염화티오닐 하에서 그 산을 에스테르화하고, 후속으로 용매 혼합물, 예컨대 물 및 1,4-다이옥산 중에서 온화한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에서 다이-tert-부틸 다이카르보네이트로 처리함으로써 C-I로 전환시킬 수 있다. 수소 공급원, 예컨대 수소 가스, 및 용매, 예컨대 HOAc 중에서 촉매, 예컨대 산화백금(IV)을 사용하여 C-I의 페닐 고리를 환원시켜 C-II를 얻는다. C-II의 알코올을 산화제, 예컨대 DMP로 산화시켜 케톤 C-III을 얻는다. C-III의 같은 자리 다이플루오라이드 B-IV로의 전환을 용매, 예컨대 DCM 중에서 탈산소적 플루오르화 시약, 예컨대 BAST(비스(2-메톡시에틸)아미노황 트라이플루오라이드)로 처리하여 달성할 수 있다. 염기, 예컨대 수산화리튬을 사용하여 에스테르를 비누화하여 상응하는 산 C-IV를 얻으며, 이것을 시약, 예컨대 아이소부틸 클로로포르메이트로 처리한 후 다이아조메탄을 첨가함으로써 혼합된 무수물로 전환 시에 상응하는 다이아조케톤 C-V를 생성한다. C-V는 염산 수용액에 의한 처리에 의해 B-Ib로 전환될 수 있다.

[반응도식 7b]

일반 화학식 B-Ic 및 C-IX의 화합물은 반응도식 7b에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 알데하이드 H-II와 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판설핀아미드의 축합을 수행하여 상응하는 설핀이미드 C-VI을 얻는다. 이어서, 스칸듐 트라이플레이트의 존재 하에서 TMSCN을 사용하여 시안화를 수행하여 니트릴 C-VII을 얻는다. 이어서 후속으로, 메탄올 중 HCl에 의한 처리를 수행하여 에스테르 C-VIII을 얻는다. 이어서, 에스테르 비누화와 아민의 Boc 보호를 동시에 수행하여 C-IX를 얻는다. 이어서, 용매, 예컨대 THF 중에서 염기, 예컨대 포타슘 tert-부톡사이드의 존재 하에서 시약, 예컨대 CDI 또는 아이소부틸클로로포르메이트를 사용하여 C-IX 내의 카르복실산의 활성화를 수행하여 구조 C-X의 일라이드를 생성한다. 이어서, 용매, 예컨대 THF 중에서 염화리튬의 존재 하에서 일라이드 C-X를 메탄설폰산으로 처리하여 클로로메틸 케톤 B-Ib를 얻으며, 이것을 아세톤 중 요오드화나트륨에 의한 처리에 의해 상응하는 요오다이드로 전환시켜 화합물 B-Ic를 얻을 수 있다. 대안적으로, 산 C-IX는 니트릴 C-VII로부터 출발하여, HCl 수용액으로 처리하고, 후속으로, 생성된 아미노산 C-XI을 수산화나트륨 및 Boc 무수물로 처리하여, 보호된 아미노산 C-IX를 얻음으로써 제조될 수 있다.

[반응도식 8]

트랜스-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-(트라이플루오로메틸)피페리딘-2-카르복실산 D-I은 반응도식 8에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 산성 메탄올 중에서 3-(트라이플루오로메틸)피콜린산의 에스테르화를 수행하여 에스테르 D-II를 얻는다. 촉매, 예컨대 탄소 상의 팔라듐의 존재 하에서 수소 공급원, 예컨대 포름산암모늄을 사용하여 피리딘 고리 D-II의 환원을 수행하여 라세미 피페리딘 D-III을 얻었다. 이어서, 염기성 조건, 예컨대 메탄올 중 소듐 메톡사이드 하에서 D-III의 2-위치를 에피머화한 후, 염기, 예컨대 중탄산나트륨 수용액과 함께 다이-tert-부틸 다이카르보네이트로 처리하고, 이어서 에스테르를 알칼리성 조건 하에서, 예를 들어 용매, 예컨대 THF 중 LiOH 수용액을 사용하여 상응하는 산으로 전환시킴으로써 D-I을 제조할 수 있다.

[반응도식 9]

치환된 1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산 E-II는 반응도식 9에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 메틸 또는 에틸 1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트를, 그 에스테르를 용매, 예컨대 DMF 중에서 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 수소화나트륨 및 알킬화제, 예컨대 알킬 브로마이드, 브로실레이트 또는 토실레이트로 처리함으로써 알킬화하여, N1, N2 또는 N3 위치에서 알킬화된 1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트 E-I들의 혼합물을 얻을 수 있으며, 이들은 실리카 겔 크로마토그래피로 분리될 수 있다. 대안적으로, 메틸 또는 에틸 1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트를 용매, 예컨대 THF 중에서 미츠노부(Mitsunobu) 조건, 예컨대 DIAD 및 트라이페닐포스핀을 사용하여 알코올로 처리함으로써 알킬화를 달성하여 E-I을 얻을 수 있다. 그 에스테르를 용매, 예컨대 THF 또는 EtOH 중에서 염기 수용액, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 가수분해하여 카르복실산 E-II를 얻는다.

[반응도식 10]

반응도식 10은 치환된 1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 E-IV가 출발 물질로서 메틸 1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트를 사용하여 반응도식 9에 기재된 것과 유사한 순서로 제조될 수 있음을 보여주며, 여기서 PCy₃는 트라이사이클로헥실포스핀이다.

[반응도식 11]

5-치환된 아이소옥사졸-4-카르보닐 클로라이드 E-V는 반응도식 11에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 5-치환된 아이소옥사졸-4-카르복실산을 과량의 염화티오닐로 처리하고, 농축 시에 상응하는 산 클로라이드 E-V를 얻는다.

[반응도식 12]

반응도식 12는 치환된 1,2-피라졸-4-카르복실산 E-VII이 반응도식 9에 기재된 것과 유사한 순서로 제조될 수 있음을 보여준다.

[반응도식 13]

3-치환된 아이소옥사졸 4-카르복실산 E-X은 반응도식 13에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 용매, 예컨대 에탄올 중에서 4,4,4-트라이플루오로부타날과 하이드록실아민 하이드로클로라이드의 축합을 수행하여 상응하는 옥심 E-VIII을 얻는다. 후속으로, NCS에 의한 처리 및 용매, 예컨대 클로로포름 중에서의 에틸-3-(다이에틸아미노)아크릴레이트와의 부가환화를 수행하여 에스테르 E-IX를 얻는다. 에스테르의 비누화를 에탄올 수용액 중에서 시약, 예컨대 수산화나트륨으로 달성하여 아이소옥사졸 4-카르복실산 E-X을 얻는다.

[반응도식 13a]

3-치환된 아이소옥사졸 4-카르복실산 에스테르 E-IXa는 반응도식 13a에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 용매, 예컨대 에탄올 중에서 알데하이드와 하이드록실아민 하이드로클로라이드의 축합을 수행하여 상응하는 옥심 E-VIIIa를 얻는다. 후속으로, NCS에 의한 처리 및 용매, 예컨대 THF 중에서의 에틸-3-(다이에틸아미노)아크릴레이트와의 부가환화를 수행하여 에스테르 E-IXa를 얻는다.

[반응도식 13b]

아이소옥사졸 E-Xa는 반응도식 13b에 개략적으로 설명된 공정에 의해 제조될 수 있다. 적합한 니트로알칸을 Et₃N의 존재 하에서 페닐아이소시아네이트로 처리한 후, 용매, 예컨대 벤젠 중에서 트라이에틸 아민의 존재 하에서 3-피롤리딘-1-일-아크릴산 에틸 에스테르로 처리하여 상응하는 에스테르 E-IXa를 얻는다. 후속으로, 에탄올 수용액 중에서 시약, 예컨대 LiOH 또는 NaOH를 사용하여 비누화를 수행하여 상응하는 산 E-Xa를 얻는다.

[반응도식 13c]

아이소옥사졸 에스테르 E-XIII 및 E-XV는 반응도식 13c에 나타낸 경로에 의해 제조될 수 있다. TBAF를 사용하여 에스테르 E-XI의 탈실릴화를 수행하여 알코올 E-XII를 얻는다. 용매, 예컨대 CH₃CN 중에서 첨가제, 예컨대 CuI 및 염기, 예컨대 Et₃N의 존재 하에서 2,2-다이플루오로-2-(플루오로설포닐)아세트산을 사용하여 다이플루오로메틸화를 수행하여 에스테르 E-XIII을 얻는다. 에틸 3-하이드록시아이소옥사졸-4-카르복실레이트 E-XIV를 용매, 예컨대 DMF 중에서 수소화나트륨의 존재 하에서 요오도알칸으로 알킬화하여 에테르 E-XV를 얻을 수 있다. 대안적으로, 용매, 예컨대 THF 중에서 에틸 3-하이드록시아이소옥사졸-4-카르복실레이트 E-XIV를 지방족 알코올 및 시약, 예컨대 트라이페닐 포스핀 및 DIAD로 처리하여 에테르 E-XV를 얻는다.

[반응도식 13d]

아이소옥사졸산 E-XVI은 반응도식 13d에 나타낸 경로에 의해 제조될 수 있다. 용매, 예컨대 DMF 중에서 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하에서 알킬 요오다이드를 사용하여 에틸 4-하이드록시아이소옥사졸-3-카르복실레이트의 알킬화를 수행하여 상응하는 에스테르를 얻는다. 후속으로, 용매 혼합물, 예컨대 THF 및 물 중에서 시약, 예컨대 LiOH를 사용하여 비누화를 수행하여 아이소옥사졸산 E-XVI을 얻는다.

[반응도식 13e]

일반 화학식 E-XVIII의 4-치환된 아이소옥사졸-3-카르복실산은 반응도식 13e에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 용매, 예컨대 DCM 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민 중에서 피롤리딘의 존재 하에서 적합한 알데하이드와 에틸 2-클로로-2-(하이드록시이미노)아세테이트의 축합을 수행하여 화합물 E-XVII을 얻는다. 이어서, 용매, 예컨대 DCM 중에서 시약, 예컨대 mCPBA를 사용하여 E-XVII 내의 피롤리딘의 산화를 수행하여 상응하는 아이소옥사졸-3-카르복실산 에스테르(구조는 제시되지 않음)를 얻으며, 이것을 용매, 예컨대 THF 중에서 시약, 예컨대 LiOH 수용액을 사용하여 비누화 시에 화학식 E-XVIII의 화합물을 얻는다.

[반응도식 14]

R⁵ = F를 갖는 화합물 I-ab는 반응도식 14에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물 A-XIV(반응도식 3에 나타낸 바와 같이 A-VIII로부터 제조됨)를 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 플루오르화 시약, 예컨대 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-다이아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)로 처리하여 구조 A-XV(여기서, R⁵ = F임)를 갖는 화합물을 얻을 수 있다. 이어서, 앞서 기재된 바와 같이 후속으로 아미드 결합 형성을 수행하여 화합물 I-ab를 얻는다.

[반응도식 15]

작용화된 테트라진은 반응도식 15에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 용매, 예컨대 MTBE 중에서 시약, 예컨대 DIPEA의 존재 하에서 3,6-다이클로로-1,2,4,5-테트라진을 (4-메톡시페닐)메탄아민으로 처리하여 아미노화된 생성물(제시되지 않음)을 얻는다. 후속으로, 팔라듐 촉매작용 및 아민의 Boc 보호를 사용하여 탈염소화 환원을 수행하여 테트라진 F-I을 얻는다.

[반응도식 16]

일반 구조 G-I의 아미노피리다진은 반응도식 16에 나타낸 경로에 의해 제조될 수 있다. 바인렙(Weinreb) 아미드 형성, 및 용매, 예컨대 THF 중에서 하이드라이드 시약, 예컨대 DIBAL-H를 사용하는 후속 환원을 포함하는 2-단계 공정에 의해, Boc 보호된 아미노산의 상응하는 알데하이드로의 전환을 수행하여 알데하이드 G-II를 얻는다. 이어서, 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에서 용매, 예컨대 메탄올 중에서 알데하이드 G-II를 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트로 처리하여 알킨 G-III을 얻는다. 메탄올 중 염산을 사용하여 Boc 기의 탈보호를 수행하여 아민 G-IV를 얻는다. 이어서, 후속으로, 첨가제, 예컨대 DIPEA의 존재 하에서 용매, 예컨대 DCM 중에서 시약, 예컨대 HATU를 사용하여 카르복실산과의 아미드 결합 형성을 수행하여 아미드 G-V를 얻는다. 열적 조건(60 내지 115℃) 하에서 G-V와 테트라진 F-I의 축합을 수행하여 화합물 G-VI을 생성한다. 이어서, 메탄올 중 HCl에 의한 Boc의 탈보호를 수행하여 G-VII를 얻고, 후속으로 TFA에 의한 4-메톡시벤질 기의 탈보호를 수행하여 아미노피리다진 G-I을 얻는다.

[반응도식 17]

일반 구조 G-Ia의 아미노피리다진은 반응도식 17에 나타낸 경로에 의해 제조될 수 있다. 이어서, DCM 중에서 피리딘의 존재 하에서 6-클로로피리다진-3-아민을 피발로일 클로라이드로 처리하여 아미드 G-VIII을 얻는다. 이어서, 용매, 예컨대 THF 중에서 시약, 예컨대 TMPMgCl·LiCl을 사용하여 아미드 G-VIII을 금속화한 후, 설핀이민 H-I로 처리하여 설핀아민 G-IX를 얻는다. 이어서, 시약, 예컨대 염산 수용액을 사용하여 산성 가수분해에 의해 설핀이민 및 피발로일 기를 제거하여 다이아민 G-X를 얻는다. 후속으로, 아미드 결합 형성을 수행하여 아미노피리다진 G-Ia를 생성한다.

[반응도식 18]

설핀이미드 H-I은 반응도식 18에 나타낸 바와 같이 제조된다. 용매, 예컨대 DCM, THF 및/또는 톨루엔 중에서 시약, 예컨대 황산구리 및 PPT의 존재 하에서 알데하이드와 설핀아미드, 예컨대 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 축합을 수행하여 설핀이민 H-I을 얻는다.

[반응도식 19]

일반 구조 H-II의 알데하이드는 반응도식 19에 나타낸 바와 같이 제조된다. 일부 경우에, 카르복실산 에스테르 H-III을 용매, 예컨대 DCM 중에서 시약, 예컨대 DIBAL-H를 사용하여 환원시켜 알데하이드 H-II를 얻을 수 있다. 카르복실산 H-IV를 용매, 예컨대 DCM 중에서 시약, 예컨대 HATU 또는 CDI의 존재 하에서 그리고 첨가제, 예컨대 DIPEA의 존재 하에서 N,O-다이메틸하이드록실아민으로 처리하여 상응하는 아미드 H-V로 전환시킬 수 있다. 용매, 예컨대 DCM 또는 에틸 에테르 중에서 환원제, 예컨대 DIBAL-H 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 아미드 H-V를 환원시켜 상응하는 알데하이드 H-II를 얻는다. 말단 올레핀 H-VI을 DCM 중에서 시약, 예컨대 오존으로 처리함으로써 산화적 조건 하에서 절단한 후, 다이메틸 설파이드로 처리하여 H-II를 얻을 수 있다. 대안적으로, 용매, 예컨대 THF 및 물 중에서 H-VI을 시약, 예컨대 오스뮴산칼륨 이수화물 및 과요오드산나트륨으로 처리하여 알데하이드 H-II를 얻는다.

[반응도식 20]

5-치환된 옥사다이아졸-4-카르보닐 클로라이드(I-II) 및 N-하이드록시석시네이트 에스테르(I-III)는 반응도식 20에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 산 I-I을 염소화제, 예컨대 과량의 염화티오닐로 처리하고, 농축 시에 이것은 상응하는 산 클로라이드 I-II를 생성한다. 후속으로, N-하이드록시석신이미드와 반응시켜 상응하는 에스테르 I-III을 얻는다.

[반응도식 21]

옥사다이아졸산 I-V는 반응도식 21에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 용매, 예컨대 아세트산 중에서 α,β-불포화 알데하이드를 아질산나트륨으로 처리하여 상응하는 옥사다이아졸 포르밀-1,2,5-옥사다이아졸 2-옥사이드 I-IV를 얻는다. 용매, 예컨대 아세톤 중에서 시약, 예컨대 조네스(Jones) 시약에 의한 I-IV의 산화를 수행하여 카르복실산 I-V를 얻는다.

[반응도식 22]

일반 화학식 I-I의 옥사다이아졸산은 반응도식 22에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 산 I-V를 아닐린으로 처리하여 아미드 I-VI을 얻는다. 이어서, 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 트라이메틸 포스파이트로 환원시켜 화합물 I-VII을 얻는다. 후속으로, 용매, 예컨대 DCM 중에서 DMAP의 존재 하에서 I-VII을 다이-tert-부틸 다이카르보네이트로 처리하여 화합물 I-VIII을 얻는다. 이어서, THF/물 중에서 I-VIII을 LiOH로 처리하여 산 I-I을 얻는다.

[반응도식 23]

아미드 I-IX는 반응도식 23에 나타낸 경로에 의해 제조될 수 있다. 락톤 I-XI은 문헌[Pollet, P.; Gelin, S. Tetronic Acids and Derivatives; Part VI. A Convenient Synthesis of New 4-Oxo-2-phenyl-2H-4,6-dihydrofuro[3,4-d]triazole and 4-Oxo-4,6-dihydrofuro[3,4-c]furazan Systems. Synthesis. 1979, 12, 977]에 개략적으로 설명된 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 이어서, 용매 혼합물, 예컨대 DMF 및 EtOH 중에서 락톤 I-XI을 아닐린으로 처리하여 아미드 I-IX를 얻는다.

[반응도식 24]

옥사다이아졸 아미드는 반응도식 24에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 알코올 I-IXa를 요오드화구리(I) 및 2-(플루오로설포닐)아세트산으로 처리하여 상응하는 다이플루오로메틸 에테르 I-XII를 얻는다. 용매, 예컨대 DCM 중에서 Et₃N의 존재 하에서 메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 I-IXa 내의 하이드록실을 활성화하여 I-XIII을 얻는다. 용매, 예컨대 DCM 중에서 I-XIII을 3-존재의 DIPEA로 처리하여 I-XIV를 얻는다.

[반응도식 25]

옥사다이아졸 아미드 I-IXb 및 I-IXc는 반응도식 25에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 1,4-다이옥산 중 DIPEA, 또는 THF 중 수소화나트륨의 존재 하에서, 또는 순수한 상태에서(neat), 클로로-N-페닐-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드를 소정의 아민으로 처리하여 아미드 I-IXb를 얻는다. 유사하게, THF 중 수소화나트륨의 존재 하에서, 또는 R^4cc = Me의 경우에는, 메탄올 중 소듐 메톡사이드의 존재 하에서 클로로-N-페닐-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드를 소정의 알코올로 처리하여 아미드 I-IXc를 얻는다.

[반응도식 26]

다이아조케톤 J-I은 반응도식 26에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 용매, 예컨대 DCM 중에서 DMF의 존재 하에서 3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 염화옥살릴에 노출시켜 상응하는 산 클로라이드 J-II를 얻는다. 이어서 후속으로, THF 및 아세토니트릴 중에서 J-II를 (트라이메틸실릴)다이아조메탄으로 처리하여 다이아조케톤 J-I을 얻는다.

중간체

중간체 1

메틸 3-(트라이플루오로메틸)피콜리네이트

메탄올(600 mL)을 빙조(ice bath) 내에서 0℃로 냉각시키고, 이어서 AcCl(95 g, 1.2 mol)을 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하는 속도로 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 생성된 용액을 실온으로 가온되게 하였다. 이어서, 순수 3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르복실산(30 g, 160 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 환류 온도에서 16시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 이어서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO₃ 수용액으로 희석시키고, 층을 혼합하고, 이어서 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 농축시켜, 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 2

메틸 (시스-2,3)-3-(트라이플루오로메틸)피페리딘-2-카르복실레이트

메틸 3-(트라이플루오로메틸)피콜리네이트(20 g, 97 mmol, 중간체 1), HCO₂NH₄(37 g, 0.58 mol), 및 Pd/C(9.0 g, 20% w/w, 17 mmol)를 질소 가스 분위기 하에서 DMF(260 mL)가 담긴 반응기에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 MTBE로 세척하였다. 합한 여과액과 세척액을 물로 희석시켰다. 층을 혼합하고, 이어서 분리하고, 수성 층을 MTBE로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 이어서 농축시켜, 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 3

(트랜스-2,3)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-(트라이플루오로메틸)피페리딘-2-카르복실산

소듐 메톡사이드(2.6 g, 47 mmol)를 건성 MeOH(100 mL) 중 메틸 (시스-2,3)-3-(트라이플루오로메틸)피페리딘-2-카르복실레이트(10 g, 47 mmol, 중간체 2)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 유지하였다. 이어서, 용액을 45℃로 가온하고, 그 온도에서 하룻밤 유지하였다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각되게 하고, 그 온도에서 추가 24시간 동안 유지하였다. 이 시간 후에, HCl 수용액(80 mL, 1.0 M, 80 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 부분 농축시켜 MeOH의 대부분을 제거하였다. 생성된 농축된 수용액을 물(220 mL)로 희석시키고, 이어서 Boc₂O(46 g, 0.21 mol) 및 NaHCO₃(18 g, 0.21 mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 반응 혼합물의 pH를 1 N HCl 수용액을 사용하여 pH 6 내지 7로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 THF(250 mL)로 희석시켰다. 수산화리튬(3.95 g, 165 mmol) 및 물(75 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 1 N HCl 수용액을 첨가하여 혼합물을 산성이 되게 하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 이어서 농축시켜 무색 고체를 얻었다. 이 고체를 EtOAc/n-헵탄(250 mL, 1:4 v/v)으로부터 결정화하여, 무색 결정질 고체로 표제 화합물을 얻었다.

중간체 4

메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-사이클로헥실아세테이트

다이-tert-부틸 다이카르보네이트(200 mL, 870 mmol)를 DCM(1.5 L) 중 (S)-메틸 2-아미노-2-사이클로헥실아세테이트 하이드로클로라이드(120 g, 578 mmol) 및 TEA(240 mL, 1.73 mol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 혼합물의 pH를 포화 시트르산 수용액을 첨가함으로써 pH 5로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 물(1 L)에 붓고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르(350 mL)로 분쇄(triturate)하고, 이어서 여과에 의해 단리하여, 무색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 5

tert-부틸 (S)-(3-클로로-1-사이클로헥실-2-옥소프로필)카르바메이트

n-BuLi(194 mL, 헥산 중 2.5 M, 485 mmol)를 THF(80 mL) 중 다이아이소프로필아민(62.0 mL, 441 mmol)의 -70℃ 용액에 적가하여 LDA 용액을 제조하고, 이어서 생성된 용액을 30분에 걸쳐 0℃(빙조)로 가온되게 하였다. 이어서, 이 용액을 THF(120 mL) 중 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-사이클로헥실아세테이트(20 g, 74 mmol, 중간체 4) 및 클로로요오도메탄(21.6 mL, 295 mmol)의 -70℃ 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 -70℃에서 3시간 동안 교반한 후, 그것을 포화 NH₄Cl 수용액(200 mL)으로 켄칭(quenching)하고, 실온으로 가온되게 하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(20:1 내지 5:1 석유 에테르/EtOAc)로 정제하여, 검정색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 6

tert-부틸 (S)-(1-사이클로헥실-3-요오도-2-옥소프로필)카르바메이트

요오드화나트륨(11.0 g, 73.4 mmol)을 아세톤(150 mL) 중 tert-부틸 (S)-(3-클로로-1-사이클로헥실-2-옥소프로필)카르바메이트(35.0 g, 121 mmol, 중간체 5)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(150 mL)로 희석시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여과액과 세척액을 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.

중간체 7

메틸 (S)-2-아미노-2-(4-하이드록시페닐)아세테이트 하이드로클로라이드

염화티오닐(711 g, 5.98 mol)을 0℃에서 MeOH(2.0 L) 중 (S)-2-아미노-2-(4-하이드록시페닐)아세트산(500 g, 2.99 mol)의 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 이어서 농축시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 8

메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(4-하이드록시페닐)아세테이트

물(2.0 L) 중 K₂CO₃(508 g, 3.68 mol)의 용액을 1,4-다이옥산(1.0 L) 중 메틸 (S)-2-아미노-2-(4-하이드록시페닐)아세테이트 하이드로클로라이드(400 g, 1.84 mol, 중간체 7)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 다이-tert-부틸 다이카르보네이트(421 g, 1.93 mol)를 첨가하고, 혼합물을 18℃로 가온되게 하고, 12시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 층을 혼합하고, 이어서 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축시켜, 무색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 9

메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(4-하이드록시사이클로헥실)아세테이트

이산화백금(7.50 g, 33.1 mmol)을 아세트산(1.0 L) 중 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(4-하이드록시페닐)아세테이트(100 g, 355 mmol, 중간체 8)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 H₂ 분위기(48 psi) 하에서 30℃에서 96시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(10:1 내지 1:1 석유 에테르/EtOAc)로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 10

메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(4-옥소사이클로헥실)아세테이트

데스-마틴 퍼요오디난(442 g, 1.04 mol)을 0℃에서 DCM(2.0 L) 중 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(4-하이드록시사이클로헥실)아세테이트(200 g, 696 mmol, 중간체 9)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 물(5 L) 중 Na₂SO₃(400 g, 3.2 mol)의 용액을 첨가하였다. 층을 혼합하고, 이어서 분리하였다. 유기 층을 포화 NaHCO₃ 수용액, 이어서 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축시켜, 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 11

메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)아세테이트

비스(2-메톡시에틸)아미노황 트라이플루오라이드(85.6 g, 387 mmol)를 0℃에서 DCM(300 mL) 중 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(4-옥소사이클로헥실)아세테이트(30.0 g, 105 mmol, 중간체 10)의 용액에 적가하고, 생성된 용액을 10℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 차가운 포화 NaHCO₃ 수용액을 교반하면서, 수성 층의 pH가 pH 7로 유지될 때까지 첨가하였다. 이어서, 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(10:1 석유 에테르/EtOAc)로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 12

(S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)아세트산

물(250 mL) 중 LiOH·H₂O(21.8 g, 520 mmol)의 용액을 THF(500 mL) 중 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)아세테이트(80.0 g, 260 mmol, 중간체 11)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 10℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, DCM(500 mL)을 첨가하고, 층을 혼합하고, 이어서 분리하였다. 유기 층을 폐기하였다. 수성 층의 pH를 1 M HCl 수용액을 사용하여 pH 2로 조정하고, 생성된 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 13

tert-부틸 (S)-(3-다이아조-1-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-2-옥소프로필)카르바메이트

아이소부틸 클로로포르메이트(25.6 g, 187 mmol)를 -20℃에서 THF(500 mL) 중 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)아세트산(50.0 g, 170.4 mmol, 중간체 12) 및 4-메틸모르폴린(18.9 g, 187 mmol)의 용액에 적가하고, 이어서 생성된 혼합물을 -20℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 여과하였다. 이어서, Et₂O*(1.8 L, 대략 3 eq) 중 새로 제조된 다이아조메탄의 용액을 0℃에서 여과액에 첨가하고, 생성된 용액을 0℃에서 12시간 동안 유지하였다. 이 시간 후에, 용액을 부분 농축시켜 과량의 다이아조메탄을 제거하고, 물로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 고체를 얻었다. 이 고체를 실리카 겔 크로마토그래피(20:1 석유 에테르/EtOAc)로 정제하여, 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

* 문헌[de Boer, Th. J.; Backer, H. J. Org. Synth. 1956, 36, 16]에 따라 제조됨.

중간체 14

tert-부틸 (S)-(3-클로로-1-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-2-옥소프로필)카르바메이트

EtOAc 중 HCl의 용액(7.80 mL, 4.0 M, 31.2 mmol)을 EtOAc(100 mL) 중 tert-부틸 (S)-(3-다이아조-1-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-2-옥소프로필)카르바메이트(9.00 g, 28.3 mmol, 중간체 13)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 NaHCO₃ 수용액으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(10:1 석유 에테르/EtOAc)로 정제하여 무색 고체를 얻었다. 이 고체를 석유 에테르(200 mL)로 분쇄하고, 이어서 여과하고, 여과 케이크를 진공 하에서 건조시켜, 무색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 15

tert-부틸 (S)-(1-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-3-요오도-2-옥소프로필)카르바메이트

tert-부틸 (S)-(3-클로로-1-사이클로헥실-2-옥소프로필)카르바메이트 대신에 tert-부틸 (S)-(3-클로로-1-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-2-옥소프로필)카르바메이트(중간체 14)를 사용하여, 중간체 6의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 16

N-(5-클로로피리다진-3-일)-1,1-다이페닐메탄이민

DME(1.4 L) 중 Cs₂CO₃(875 g, 2.68 mol), dppf(59.5 g, 107 mmol), 및 Pd₂(dba)₃(49.2 g, 53.7 mmol)의 교반 중인 혼합물을 40℃로 가온하고, 이어서 DME(600 mL) 중 3,5-다이클로로피리다진(200 g, 1.34 mol) 및 벤조페논 이민(243 g, 1.34 mol)의 용액을 40 내지 45℃의 내부 온도를 유지하면서 적가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 생성된 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 이어서 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc로 세척하고, 여과액과 세척액을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(600 mL)로 희석시키고, 생성된 슬러리를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 흡인에 의해 건조시켜, 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 17

5-클로로피리다진-3-아민

N-(5-클로로피리다진-3-일)-1,1-다이페닐메탄이민(297 g, 84% w/w, 0.85 mol, 중간체 16)을 EtOAc(1.0 L) 및 물(700 mL)로 희석시켰다. 이어서, HCl 수용액(300 mL, 5.0 N, 1.5 mol)을 20℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 여과하고, 필터 패드를 1 N HCl 수용액(100 mL)으로 세척하였다. 합한 여과액과 세척액의 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 3회 세척하였다. 수성 층을 합하고, pH를 5 N NaOH 수용액을 사용하여 pH 8 내지 9로 조정하였다. 10 내지 20℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여, 갈색 고체로서 조(crude) 표제 화합물(134 g, 71% w/w)을 얻었다. 이 물질을 유사한 방식으로 얻어진 다른 배치(batch)(36.2 g, 56% w/w)와 합하였다. 합한 배치를 HCl 수용액(2.0 L, 1.0 N, 2.0 mol)으로 희석시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용해되지 않은 불순물을 여과에 의해 제거하고, 필터 패드를 물(100 mL)로 세척하였다. SiliaMetS^® 티올(20 g)을 합한 여과액과 세척액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 전술된 바와 같은 SiliaMetS^® 티올에 의한 처리를 추가로 2회 수행하였다. 최종 여과액의 pH를 5 N NaOH 수용액을 사용하여 pH 9 내지 10으로 조정하고, 생성된 혼합물을 10 내지 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 단리하고, 이어서 진공 하에서 건조시켜, 황백색(off-white) 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 18

메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(4,4-다이플루오로사이클로헥실리덴)아세테이트

DCM(500 mL) 중 4,4-다이플루오로사이클로헥산-1-온(250 g, 1.86 mol)의 용액을 DCM(2.0 L) 중 메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(다이메톡시포스포릴) 아세테이트(582 g, 1.96 mol) 및 DBU(289 g, 1.90 mol)의 0℃(빙조) 교반 중인 용액에 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하는 속도로 적가하였다. 이어서, 반응물을 20℃로 가온되게 하고, 이 온도에서 16시간 동안 유지하였다. 이 시간 후에, 물(800 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물로 3회 세척하고, 이어서 농축시켰다. 잔류물을 n-헵탄(1 L)으로 희석시키고, 생성된 슬러리를 여과하고, 이어서 여과하였다. 여과 케이크를 50℃에서 진공 하에서 건조시켜, 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 19

메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)아세테이트

메틸-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(4,4-다이플루오로사이클로헥실리덴)아세테이트(750.0 g, 2.46 mol, 중간체 18) 및 Pd/C(75.0 g, 10% w/w, 71 mmol)를 질소 가스 분위기 하에서 THF(6.0 L)가 담긴 반응기에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 H₂의 벌룬(balloon)을 사용하여 수소화하였다. 이 시간 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 THF(1.5 L)로 헹구었다. 여과액과 헹굼액을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 n-헵탄(3.75 L)으로 희석시키고, 생성된 슬러리를 여과하고, 이어서 여과하였다. 여과 케이크를 50℃에서 진공 하에서 건조시켜, 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 20

tert-부틸 (1-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-3-(다이메틸(옥소)-λ⁶-설파닐리덴)-2-옥소프로필) 카르바메이트

THF(2.64 L) 중 트라이메틸설포옥소늄 클로라이드(552 g, 4.29 mol) 및 포타슘 tert-부톡사이드(386 g, 3.44 mol)의 현탁액을 10 내지 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, THF(2.64 L) 중 메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)아세테이트(660 g, 2.15 mol, 중간체 19)의 용액을 내부 온도를 20℃ 미만으로 유지하는 속도로 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 생성된 혼합물을 10 내지 20℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 포화 NH₄Cl 수용액(1.32 L)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 물(1.32 L)로 희석시키고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 부분 농축시켜 THF를 제거하고, 침전물을 여과에 의해 단리하였다. 여과 케이크를 물(1 L) 중에 현탁시키고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 50℃에서 진공 하에서 건조시켜, 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 21

tert-부틸 N-[(S)-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸] 카르바메이트

톨루엔(500 mL) 중 5-클로로피리다진-3-아민(15.0 g, 116 mmol, 중간체 17), tert-부틸 (1-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-3-(다이메틸(옥소)-λ⁶-설파닐리덴)-2-옥소프로필)카르바메이트(46.8 g, 127 mmol, 중간체 20), K₃PO₄(1.23 g, 5.80 mmol), 및 4 Å 분자체(3.0 g)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, [Ir(cod)Cl]₂(1.56 g, 2.32 mmol)를 질소 분위기 하에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 95℃로 가열하고, 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 반응 혼합물을 30℃로 냉각되게 하고, 이어서 여과하였다. 필터 패드를 EtOAc로 세척하고, 이어서 합한 여과액과 세척액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(5:1 석유 에테르/EtOAc)로 정제하여 담황색 고체를 얻었다. 이 고체를 키랄 고정상(Daicel CHIRALPAK^® AS-H, 60:40 MeOH 중 2 mM NH₃ 용액/CO₂) 상에서 SFC로 정제하여, 두 번째로 용리하는 이성질체로서 S 거울상 이성질체를 얻었다. 원하는 분획을 농축시키고, n-헵탄(2.5 부피)으로 희석시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 이어서 진공 하에서 건조시켜, 무색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 21 대안적인 합성

tert-부틸 (S)-(1-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-3-요오도-2-옥소프로필)카르바메이트(500 mg, 1.98 mmol, 중간체 15), 5-클로로피리다진-3-아민(171 mg, 1.32 mmol), NaHCO₃(302 mg, 3.60 mmol), 및 t-BuOH(20 mL)를 50 L 둥근바닥 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 135℃에서 20시간 동안 교반하였다. 그 시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 EtOAc(50 mL)로 분쇄하고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축 건조시켜 조 표제 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피(10 내지 100% 석유 에테르: 에틸 아세테이트)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 22

tert-부틸 (S)-((7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(사이클로헥실)메틸)카르바메이트

5-클로로피리다진-3-아민(1.5 g, 12 mmol, 중간체 17)을 t-BuOH(30 mL) 중 tert-부틸 (S)-(1-사이클로헥실-3-요오도-2-옥소프로필)카르바메이트(13.2 g, 34.6 mmol, 중간체 6) 및 NaHCO₃(3.89 g, 46.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 130℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 이어서 Celite^® 패드를 통해 여과하였다. 패드를 EtOAc로 헹구고, 헹굼액을 여과액과 합하고, 물(50 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(1:0 내지 4:1 석유 에테르/EtOAc)로 정제하여, 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 23

tert-부틸 (S)-((7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(사이클로헥실)메틸)카르바메이트

DMA(8.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-((7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(사이클로헥실)메틸) 카르바메이트(800 mg, 2.19 mmol, 중간체 22), Zn(CN)₂(644 mg, 5.48 mmol), 및 아연 분말(29 mg, 0.44 mmol)의 혼합물을 5분 동안 아르곤으로 스파징하고, 이어서 Pd₂(dba)₃(405 mg, 0.442 mmol) 및 XPhos(420 mg, 0.881 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 5분 동안 아르곤으로 스파징하였다. 이어서, 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 이어서 Celite^® 패드를 통해 여과하였다. 패드를 EtOAc로 헹구고, 헹굼액을 여과액과 합하고, 물(30 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(2:1 석유 에테르/EtOAc)로 정제하여, 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 24

(S)-2-(아미노(사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르보니트릴 하이드로클로라이드

HCl의 용액(5.5 mL, EtOAc 중 4.0 M, 22 mmol)을 tert-부틸 (S)-((7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(사이클로헥실)메틸)카르바메이트(500 mg, 1.41 mmol, 중간체 23) 및 EtOAc(5 mL)의 0℃ 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜, 무색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 25

(S)-N-((7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(사이클로헥실)메틸)벤즈아미드

순수 HATU(156 mg, 0.410 mmol)를 DCM(2.0 mL) 중 (S)-2-(아미노(사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르보니트릴 하이드로클로라이드(100 mg, 0.343 mmol, 중간체 24), 벤조산(50 mg, 0.41 mmol), 및 DIPEA(0.20 mL, 1.1 mmol)의 0℃ 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(1:0 내지 3:1 DCM/EtOAc)로 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 26

(S)-N-((7-(아미노메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(사이클로헥실)메틸)벤즈아미드

Raney^® 니켈(193 mg, 물 중 슬러리)을 EtOH(10 mL) 중 (S)-N-((7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(사이클로헥실)메틸)벤즈아미드(191 mg, 0.531 mmol, 중간체 25) 및 NH₄OH 수용액(1.0 mL, 28% w/w 암모니아, 15 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 H₂(15 psi) 하에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 Celite^® 패드를 통해 여과하고, 패드를 EtOH로 세척하였다. 여과액과 세척액을 합하고, 이어서 농축시켜, 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 27

tert-부틸 (트랜스-2,3)-2-(((2-((S)-벤즈아미도(사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)카르바모일)-3-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

순수 HATU(399 mg, 1.05 mmol)를 0℃에서 DCM(5 mL) 중 (S)-N-((7-(아미노메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(사이클로헥실)메틸)벤즈아미드(350 mg, 0.963 mmol, 중간체 26), (트랜스-2,3)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-(트라이플루오로메틸)피페리딘-2-카르복실산(273 mg, 0.918 mmol, 중간체 3) 및 DIPEA(0.47 mL, 2.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)에 붓고, 이어서 DCM으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(1:0 내지 1:2 석유 에테르/EtOAc)로 정제하여, 황색 고체로서 부분입체 이성질체 혼합물인 표제 화합물을 얻었다.

중간체 28

tert-부틸 (트랜스-2R*,3R*)-2-(((2-((S)-벤즈아미도(사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일) 메틸)카르바모일)-3-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

중간체 29

tert-부틸 (트랜스-2S*,3S*)-2-(((2-((S)-벤즈아미도(사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일) 메틸)카르바모일)-3-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

tert-부틸 (트랜스-2,3)-2-(((2-((S)-벤즈아미도(사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)카르바모일)-3-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 27)를 키랄 고정상(Daicel CHIRALPAK^® IC, 45:55 EtOH(0.1% (v/v)의 25% NH₃ 수용액을 함유함)/CO₂)을 사용하는 SFC로 정제하여 한 쌍의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리하는 이성질체는 중간체 28이고, 두 번째로 용리하는 이성질체는 중간체 29였다.

중간체 30

tert-부틸 (트랜스-2,3)-2-(((2-((S)-사이클로헥실(1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)메틸) 이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)카르바모일)-3-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

벤조산 대신에 1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 중간체 27의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 31

tert-부틸 (트랜스-2R*,3R*)-2-(((2-((S)-사이클로헥실(1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)메틸) 이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)카르바모일)-3-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

tert-부틸 (트랜스-2,3)-2-(((2-((S)-사이클로헥실(1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)메틸) 이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)카르바모일)-3-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 30)를 키랄 고정상(Daicel CHIRALPAK^® IC, 45:55 i-PrOH(0.1% (v/v)의 25% NH₃ 수용액을 함유함)/CO₂)을 사용하는 SFC로 정제하여, 첫 번째로 용리하는 이성질체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 32

(S)-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메탄아민

트라이플루오로아세트산(8.0 mL, 100 mmol)을 tert-부틸 N-[(S)-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸]카르바메이트(2.00 g, 4.99 mmol, 중간체 21)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 생성된 용액을 농축시키고, 이어서 포화 NaHCO₃ 수용액 및 EtOAc로 희석시켰다. 층을 혼합하고, 이어서 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 33

(S)-N-((7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드

후니그 염기(0.52 mL, 3.0 mmol)를 MeCN(13 mL) 중 (S)-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메탄아민(750 mg, 2.49 mmol, 중간체 32), 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산(523 mg, 2.54 mmol) 및 HOBt(337 mg, 2.49 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 현탁액을 10분 동안 교반하였다. 이어서, EDCI(478 mg, 2.49 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 MeCN/물(20 mL, 1:1 v/v), 그리고 이어서 물(20 mL)로 세척하였다. 물을 도입함에 따라 불균질해진 여과액을 여과 케이크와 합하고, 재여과하였다. 새로운 케이크를 물로 세척하고, 이어서 흡인에 의해 건조시켰다. 이 케이크를 아세톤(약 10 mL)으로 희석시키고, 이어서 여과하였다. 이어서, 여과액을 농축시켜, 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 34

(S)-N-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-비닐이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드

(S)-N-((7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(790 mg, 1.37 mmol, 85% w/w, 중간체 33), 포타슘 트라이플루오로(비닐)보레이트(275 mg, 2.05 mmol), Pd(dtbpf)Cl₂(180 mg, 0.27 mmol), 및 K₃PO₄(870 mg, 4.1 mmol)를 반응기 내에서 배합하고, 반응기를 소기하고, 질소로 3회 재충전하였다. 이어서, 혼합물을 1,4-다이옥산 및 물(15 mL, 4:1 v/v)로 희석시키고, 생성된 혼합물을 15분 동안 아르곤으로 스파징하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 이어서 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(50% 내지 100% EtOAc/헥산, 이어서 50% 내지 100% 아세톤/헥산)로 정제하여, 무색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 35

(S)-N-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-포르밀이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드

물(25 mL) 중 NaIO₄(1.1 g, 5.2 mmol)의 용액을 1,4-다이옥산(25 mL) 중 (S)-N-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-비닐이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(500 mg, 1.04 mmol, 중간체 34)의 용액에 첨가하고, 이어서 K₂OsO_4·2H₂O(76 mg, 0.21 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 생성된 농후한 현탁액을 물로 희석시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(30% 내지 100% 아세톤/헥산)로 정제하여, 무색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 36

N-((S)-(7-((E)-(((S)-tert-부틸설피닐)이미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드

황산구리(II)(311 mg, 1.95 mmol), 그리고 이어서 PPTS(15 mg, 0.061 mmol)를 THF(2 mL) 중 (S)-N-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-포르밀이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(310 mg, 0.61 mmol, 중간체 35) 및 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(77 mg, 0.64 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 추가 분량의 CuSO₄(311 mg, 1.95 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 8시간 동안, 그리고 이어서 45℃에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, Celite^®를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 패드를 DCM으로 세척하고, 여과액과 세척액을 합하고, 이어서 농축시켜, 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 37

N-((1S)-(7-((((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드

사이클로프로필마그네슘 브로마이드의 용액(2.0 mL, 2-MeTHF 중 0.92 M, 1.8 mmol)을 DCM(6.5 mL) 중 N-((S)-(7-((((S)-tert-부틸설피닐)이미노) 메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(360 mg, 0.61 mmol, 중간체 36)의 -78℃ 교반 중인 용액에 적가하고, 생성된 용액을 1시간에 걸쳐 0℃로 서서히 가온되게 하였다. 이 시간 후에, 포화 NH₄Cl 수용액, 그리고 이어서 물을 첨가하였다. 층을 혼합하고, 이어서 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 포말을 얻었다. 이 포말을 실리카 겔 크로마토그래피(50% 내지 100% 아세톤/헥산)로 정제하여, 무색 필름으로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR 분석은 부분입체 이성질체들의 4:1 혼합물을 보여주었다.

중간체 38

N-((1S)-(7-(아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실) 메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드

HCl의 용액(0.32 mL, 다이옥산 중 4.0 M, 1.3 mmol)을 1,4-다이옥산(3.0 mL) 중 N-((1S)-(7-((((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(292 mg, 91% w/w, 0.420 mmol, 중간체 37)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 생성된 용액을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 층을 혼합하고, 이어서 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 물로 추출하고, 이어서 폐기하였다. 수성 층을 합하고, 15% NaOH 수용액을 사용하여 염기성이 되게 하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황백색 고체로서 부분입체 이성질체 혼합물인 표제 화합물을 얻었다.

중간체 39

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드

N-((1S)-(7-(아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(117 mg, 0.210 mmol, 96% w/w, 중간체 38), 4,4,4-트라이플루오로부티르산(34 mg, 0.24 mmol) 및 HOBt(29 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 MeCN(1.2 mL)으로 희석시켰다. 후니그 염기(0.044 mL, 0.26 mmol), 그리고 이어서 EDCI(41 mg, 0.21 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안, 그리고 이어서 45℃에서 2시간 동안 유지하였다. 이 시간 후에, 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(40% 내지 100% 아세톤/헥산)로 정제하여, 무색 필름으로서 부분입체 이성질체 혼합물인 표제 화합물을 얻었다.

중간체 40

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부티르산 대신에 2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산을 사용하여, 중간체 39의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 무색 고체로서 부분입체 이성질체 혼합물인 표제 화합물을 얻었다.

중간체 41

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-(트라이플루오로메틸)부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하고, 4,4,4-트라이플루오로부티르산 대신에 4,4,4-트라이플루오로-3-(트라이플루오로메틸)부탄산을 사용하여, 중간체 39의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 무색 고체로서 부분입체 이성질체 혼합물인 표제 화합물을 얻었다.

중간체 42

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)벤즈아미드

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산 대신에 벤조산을 사용하여, 중간체 39의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 무색 고체로서 부분입체 이성질체 혼합물인 표제 화합물을 얻었다.

중간체 43

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 중간체 58의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 무색 고체로서 부분입체 이성질체 혼합물인 표제 화합물을 얻었다.

중간체 44

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-(트라이플루오로메틸)부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)벤즈아미드

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산 대신에 벤조산을 사용하고, 4,4,4-트라이플루오로부티르산 대신에 4,4,4-트라이플루오로-3-(트라이플루오로메틸)부탄산을 사용하여, 중간체 39의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 무색 고체로서 부분입체 이성질체 혼합물인 표제 화합물을 얻었다.

중간체 45

tert-부틸 (S)-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-비닐이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트

tert-부틸 N-[(S)-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸] 카르바메이트(9.00 g, 22.5 mmol, 중간체 21), 포타슘 트라이플루오로(비닐)보레이트(4.51 g, 33.7 mmol), 및 K₃PO₄(14.3 g, 67.4 mmol)를 질소 가스의 양압 하에서, 1,4-다이옥산 및 물(250 mL, 5:1 v/v, 사용 전에 아르곤으로 스파징됨)이 담긴 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도(88℃)로 가열하고, 이어서 1,4-다이옥산(5 mL) 중 RuPhos Pd G3(470 mg, 0.56 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 이어서 농축시켜 1,4-다이옥산의 대부분을 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 갈색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 46

tert-부틸 (S)-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-포르밀이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트

물(540 mL) 중 NaIO₄(24.0 g, 112 mmol)의 용액을 1,4-다이옥산(540 mL) 중 tert-부틸 (S)-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-비닐이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트(8.81 g, 22.5 mmol, 중간체 45)의 용액에 첨가하고, 이어서 K₂OsO_4·2H₂O(827 mg, 2.25 mmol)를 첨가하였다. 반응물은 즉시 가온되기 시작하였으며, 따라서 반응기를 15분 동안 빙조 내에 넣어두어서 온도를 30℃에 가깝게 유지하였다. 이 시간 후에, 반응 혼합물을 실온에서 1.75시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 생성된 농후한 현탁액을 Celite^®를 통해 여과하고, 여과 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여과액과 세척액을 합하고, 층을 혼합하고, 이어서 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 진한 Na₂S₂O₃ 수용액으로 세척하고, 이어서 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축시켜 황갈색 포말을 얻었다. 이 포말을 실리카 겔 크로마토그래피(20% 내지 50% 아세톤/헥산)로 정제하여, 담황색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 47

tert-부틸 ((S)-(7-((((S)-tert-부틸설피닐)이미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 (S)-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-포르밀이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트(7.65 g, 19.4 mmol, 중간체 46), (S)-(-)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(2.47 g, 20.4 mmol), CuSO₄(9.91 g, 62.1 mmol) 및 PPTS(488 mg, 1.94 mmol)의 혼합물을 THF(64 mL)로 희석시키고, 혼합물을 55℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 DCM으로 희석시키고, Celite^®를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 필터 패드를 DCM으로 세척하고, 여과액과 세척액을 합하고, 농축시켜, 주황색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 48

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

DCM(205 mL) 중 tert-부틸 ((S)-(7-((((S)-tert-부틸설피닐)이미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(9.65 g, 19.4 mmol, 중간체 47)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 2-MeTHF 중 사이클로프로필마그네슘 브로마이드의 용액(51 mL, 0.88 M, 45 mmol)을 내부 온도를 -60℃ 미만으로 유지하는 속도로 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 생성된 용액을 빙조에 옮기고, 1시간에 걸쳐 0℃로 서서히 가온되게 하였다. 이 시간 후에, 포화 NH₄Cl 수용액을 첨가하였다. 이어서, 충분한 물을 첨가하여, NH₄Cl 용액을 첨가 시에 형성되었던 침전물을 용해시키고, 층을 혼합하고, 이어서 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축시켜 갈색 포말을 얻었다. 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(30% 내지 70% 아세톤/헥산)로 2회 정제하여, 무색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 49

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

1,4-다이옥산 중 HCl의 용액(6.7 mL, 4.0 M, 27 mmol)을 EtOAc(58 mL) 중 tert-부틸 ((S)-(7-((R)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(6.64 g, 11.7 mmol, 중간체 48)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 추가의 1,4-다이옥산 중 HCl(0.29 mL, 4.0 M, 1.2 mmol)을 생성된 현탁액에 첨가하고, 24시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 현탁액을 물(40 mL)로 희석시키고, 층을 혼합하고, 이어서 분리하였다. 유기 층을 물(2 x 10 mL)로 2회 추출하고, 수성 층을 모두 합하고, 이어서 Et₂O(25 mL)로 세척하였다. Et₂O 세척액을 폐기하였다. 수성 층을 15% NaOH 수용액을 사용하여 염기성이 되게 하고, 이어서 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축시켜, 황갈색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 50

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

플라스크에 교반 막대, tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트(500 mg, 1.11 mmol, 중간체 49), 4,4,4-트라이플루오로부티르산(171 mg, 1.17 mmol), HOBt(158 mg, 1.17 mmol), 아세토니트릴(50 mL), 및 후니그 염기(0.29 mL, 1.67 mmol)를 장입하고, 용액을 균질해질 때까지 교반하였다(약 5분). 이 용액에 EDCI(224 mg, 1.17 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 45℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 51

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일) (사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드

바이알에 교반 막대, tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트(600 mg, 1.072 mmol, 중간체 50) 및 TFA(3 mL, 39.2 mmol)를 장입하고, 이어서 5분 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 황색 오일을 얻었으며, 포화 NaHCO₃ 수용액을 조심스럽게 첨가하여 켄칭하였다. 염기성 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 52

(S)-N-((7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

플라스크에 교반 막대, (S)-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메탄아민(0.5 g, 1.48 mmol, 중간체 32), 2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산(0.34 g, 1.63 mmol, 중간체 76), HOBt(0.21 g, 1.56 mmol), 아세토니트릴(45 mL), 및 후니그 염기(1.02 mL, 0.75 g/mL, 5.93 mmol)를 장입하였다. 반응물을 5분 동안 교반하고, 이어서 EDCI(0.298 g, 1.56 mmol)를 용액에 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 교반하였다. 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 3 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 53

(S)-N-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-비닐이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

마이크로파 바이알에 교반 막대, (S)-N-((7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드(460 mg, 0.935 mmol, 중간체 52), 포타슘 트라이플루오로(비닐)보레이트(188 mg, 1.40 mmol), K₃PO₄(596 mg, 2.81 mmol), 및 1,4-다이옥산 및 물(10 mL, 5:1 v/v)을 장입하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 아르곤으로 스파징하고, 이어서 Pd(dtbpf)Cl₂(122 mg, 0.187 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 5분 동안 아르곤으로 스파징하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로파 조사로 100℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 황갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 54

(S)-N-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-포르밀이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

플라스크에 교반 막대, (S)-N-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-비닐이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드(350 mg, 0.724 mmol, 중간체 53), 1,4-다이옥산 및 물(60 mL, 1:1 v/v) 및 K₂OsO_4·2H₂O(53.3 mg, 0.145 mmol)를 장입하였다. 이 용액에 NaIO₄(0.774 g, 3.62 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 생성된 농후한 현탁액을 추가의 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 얻었다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(10 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 55

N-((S)-(7-((E)-(((S)-tert-부틸설피닐)이미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

바이알에 교반 막대, N-((S)-(7-((E)-(((S)-tert-부틸설피닐)이미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드(280 mg, 0.57 mmol, 중간체 54), (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(141 mg, 1.17 mmol), PPTS(39 mg, 0.15 mmol), 황산구리(II)(956 mg, 5.99 mmol), 및 THF(2.5 mL)를 장입하였다. 바이알을 밀봉하고, 75℃에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite^®를 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 이와 함께 DCM 세척을 수행하였다. 여과액 및 합한 세척액을 농축시켜, 유리질(glassy) 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 56

N-((1S)-(7-((((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

플라스크에 N-((S)-(7-((E)-(((S)-tert-부틸설피닐)이미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드(180 mg, 0.306 mmol, 중간체 55), 및 THF(3.25 mL)를 장입하였다. 플라스크를 0℃로 냉각시키고, 사이클로프로필마그네슘 브로마이드의 용액(0.950 mL, 2-메틸테트라하이드로푸란 중 1 M, 0.948 mmol)을 적가하였다. 반응물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온되게 하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 수용액에 붓고, 물 및 에틸 아세테이트로 추가로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(10 mL)로 추가로 1회 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR 분석은 부분입체 이성질체들의 3:1 혼합물을 보여주었다.

중간체 57

N-((1S)-(7-(아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

플라스크에 교반 막대, N-((1S)-(7-((((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실) 메틸)-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드(175 mg, 0.27 mmol, 중간체 56), 1,4-다이옥산(2 mL), 및 HCl(0.21 mL, 다이옥산 중 4 M)을 장입하였다. 반응물을 10분 동안 교반하고, 이어서 농축시켜 황백색 잔류물을 얻었다. 조 물질을 물 중에 흡수시키고, 헥산(2 x 5 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 1 N NaOH 수용액을 첨가하여 염기성이 되게 하고, 이어서 에틸 아세테이트(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황백색 포말로서 부분입체 이성질체 혼합물인 표제 화합물을 얻었다.

중간체 58

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

바이알에 교반 막대, 4,4,4-트라이플루오로부티르산(40 mg, 0.27 mmol), HATU(105 mg, 0.27 mmol), 및 DMF(1 mL)를 장입하고, 이어서 5분 동안 교반하였다. 교반된 균질한 용액에 N-((1S)-(7-(아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드(110 mg, 0.21 mmol, 중간체 57) 및 후니그 염기(0.072 mL, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 추가로 교반하고, 이어서 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 5 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기물을 10% 염화리튬 수용액, 이어서 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 유리질 잔류물을 얻었다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% (에틸 아세테이트 중 10% MeOH)/헥산)로 정제하여, 황백색 포말로서 부분입체 이성질체들의 혼합물을 얻었다.

중간체 59

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-3-카르복스아미드

2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-3-카르복실산을 사용하고, 4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산을 사용하여, 중간체 58의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 유리질 고체로서 부분입체 이성질체 혼합물인 표제 화합물을 얻었다.

중간체 60

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-3-카르복스아미드

2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산 대신에 4,4,4-트라이플루오로부탄산을 사용하여, 중간체 59의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 유리질 고체로서 부분입체 이성질체 혼합물인 표제 화합물을 얻었다.

중간체 61

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산을 사용하여, 중간체 58의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 유리질 고체로서 부분입체 이성질체 혼합물인 표제 화합물을 얻었다.

중간체 62

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드

2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 중간체 58의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 유리질 고체로서 부분입체 이성질체들의 혼합물인 표제 화합물을 얻었다.

중간체 63

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산을 사용하여, 중간체 62의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 유리질 고체로서 부분입체 이성질체들의 혼합물인 표제 화합물을 얻었다.

중간체 64

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(사이클로프로필메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 2-(사이클로프로필메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산(중간체 106)을 사용하여, 중간체 58의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 유리질 고체로서 부분입체 이성질체들의 혼합물인 표제 화합물을 얻었다.

중간체 65

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(사이클로프로필메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산을 사용하여, 중간체 64의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 유리질 고체로서 부분입체 이성질체들의 혼합물인 표제 화합물을 얻었다.

중간체 66

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산(중간체 104)을 사용하여, 중간체 58의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 유리질 고체로서 부분입체 이성질체들의 혼합물인 표제 화합물을 얻었다.

중간체 67

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산을 사용하여, 중간체 66의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 유리질 고체로서 부분입체 이성질체들의 혼합물인 표제 화합물을 얻었다.

중간체 68

N-((1S)-(7-(사이클로프로필((R)-2-하이드록시-3,3-다이메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(사이클로프로필메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 (R)-2-하이드록시-3,3-다이메틸부탄산을 사용하여, 중간체 64의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 유리질 고체로서 부분입체 이성질체들의 혼합물인 표제 화합물을 얻었다.

중간체 69

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-2-하이드록시부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 4,4,4-트라이플루오로-2-하이드록시부탄산을 사용하여, 중간체 66의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 유리질 고체로서 부분입체 이성질체들의 혼합물인 표제 화합물을 얻었다.

중간체 70

(S)-N-((7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

마이크로파 바이알에 교반 막대, (S)-N-((7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드(1520 mg, 3.09 mmol, 중간체 52), 다이시아노아연(363 mg, 3.09 mmol), XPhos(76 mg, 0.155 mmol), XPhos Pd G1(122 mg, 0.155 mmol), 및 NMP(15 mL)를 장입하였다. 바이알을 5분 동안 아르곤으로 퍼지하고, 밀봉하고, 마이크로파 조사로 110℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각되게 한 후, 그것을 물에 부었다. 생성된 현탁액을 30분 동안 교반하고, 이어서 여과에 의해 수집하였다. 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% (에틸 아세테이트 중 10% 메탄올)/헥산)로 정제하여, 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 71

(S)-N-((7-(아미노메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

플라스크에 교반 막대, (S)-N-((7-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드(400 mg, 0.83 mmol, 중간체 70), Raney^® 니켈(340 mg, 2.9 mmol), NH₃(8 mL, 물 중 28%), 및 에탄올(24 mL)을 장입하였다. 플라스크를 소기하고, 질소로 3회 재충전한 후, 플라스크를 소기하고, 수소 분위기 하에 두었다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 Celite^® 패드를 통해 여과하고, 이와 함께 MeOH 세척을 수행하였다. 합한 여과액과 유기 세척액을 농축시켜 유리질 갈색 고체를 얻었다. 이 물질을 산성 HPLC(SunFire^®Prep C18 OBD^TM 5 μm, 30 x 250 mm 컬럼, 0 내지 100% 아세토니트릴(0.05% TFA)/물(0.05% TFA))로 정제하여, 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 72

메틸 (4,4,4-트라이플루오로부타노일)-D-류시네이트

플라스크에 교반 막대, 메틸 D-류시네이트(500 mg, 2.75 mmol), 4,4,4-트라이플루오로부티르산(423 mg, 2.89 mmol), MeCN(50 mL), HOBt(390 mg, 2.89 mmol), 및 후니그 염기(1.2 mL, 6.88 mmol)를 장입하였다. 반응물을 10분 동안 교반하고, 이어서 EDCI(555 mg, 2.89 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 농축시켜 투명 오일을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산, ELSD 검출, TLC 시각화를 위해 CAM 염색)로 정제하여, 투명 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 73

(4,4,4-트라이플루오로부타노일)-D-류신

플라스크에 교반 막대, 메틸 (4,4,4-트라이플루오로부타노일)-D-류시네이트(650 mg, 2.40 mmol, 중간체 72), 에탄올(1 mL), 물(1 mL), 및 수산화리튬(289 mg, 12.1 mmol)을 장입하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 농축시켜 에탄올을 제거하고, 물로 추가로 희석시켰다. 반응물을 아세트산의 첨가에 의해 산성(pH 5)이 되게 하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 74

메틸 2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트

메틸 1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트(5 g, 38.2 mmol), K₂CO₃(5.27 g, 38.2 mmol) 및 DMF(49 mL)의 혼합물에 3-브로모-1,1,1-트라이플루오로프로판(4.07 mL, 38.2 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 그 시간 후에, 혼합물을 Celite^® 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 헹구고, 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(50 mL)와 물(50 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추가로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 75% EtOAc/헥산; 두 번째로 용리하는 이성질체)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 75

메틸 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트

중간체 74의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였으며, 투명 무색 오일로서 단리된 첫 번째로 용리하는 이성질체였다.

중간체 76

2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산

THF(58 mL) 중 메틸 2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트(4.28 g, 19.2 mmol, 중간체 74)의 혼합물에 2 M NaOH 수용액(58 mL, 115 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 그 시간 후에, 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하고, 이어서 EtOAc(2 x 50 mL)로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 1 N HCl 수용액을 첨가하여 pH 3으로 산성화하고, 2-MeTHF(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 77

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산

메틸 2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 대신에 메틸 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트(중간체 75)를 사용하여, 중간체 76의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 78

메틸 1-(3,3-다이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트

마이크로파 바이알에 메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트(1.25 g, 9.64 mmol), 3,3-다이플루오로프로판-1-올(1.39 g, 14.5 mmol), PPh₃(2.76 g, 10.5 mmol) 및 THF(16 mL)를 첨가하였다. 이어서, DIAD(2 mL, 10.5 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여, 담황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 79

메틸 1-(3-플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트

3,3-다이플루오로프로판-1-올 대신에 3-플루오로프로판-1-올을 사용하고, DIAD를 첨가하기 전에 혼합물을 0℃로 냉각시켜, 중간체 78의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 투명 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 80

1-(3-플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산

THF(1.6 mL) 중 메틸 1-(3-플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트(300 mg, 1.6 mmol, 중간체 79)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이어서 1 M LiOH 수용액(1.76 mL, 1.76 mmol)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 시간 후에, 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하고, 이어서 EtOAc(2 x 15 mL)로 세척하였다. 수성 층을 1 N HCl 수용액을 첨가하여 pH 1.5로 산성화하였으며, 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 헹구고, 진공 하에서 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 81

메틸 1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트

3-브로모-1,1,1-트라이플루오로프로판 대신에 (브로모메틸)사이클로프로판을 사용하여, 중간체 74의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 82

1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산

메틸 2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 대신에 메틸 1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트(중간체 81)를 사용하여, 중간체 76의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 83

에틸 1-(3,3-다이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트

메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트 대신에 에틸 1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트를 사용하고, DIAD의 첨가 전에 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 실온에서 1시간 대신에 2.5시간 동안 교반하여, 중간체 78의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 84

1-(3,3-다이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산

메틸 2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 대신에 에틸 1-(3,3-다이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트(중간체 83)를 사용하고, 실온에서 15시간 대신에 5일 동안 교반하여, 중간체 76의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 85

(S)-N-((7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-메틸-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드

(S)-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메탄아민(75 mg, 0.25 mmol, 중간체 32), 5-메틸-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산(67 mg, 0.29 mmol), HOBt(35 mg, 0.26 mmol), DIPEA(52 μL, 0.3 mmol) 및 ACN(2.8 mL)의 혼합물을 균질해질 때까지 교반하였다. 이어서, EDCI(50 mg, 0.26 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 물을 혼합물에 첨가하고, 이 용액을 EtOAc(2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜, 담갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 86

(S)-N-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-비닐이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-5-메틸-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드

마이크로파 바이알에 (S)-N-((7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-메틸-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(985 mg, 1.95 mmol, 중간체 85), 포타슘 트라이플루오로(비닐)보레이트(392 mg, 2.93 mmol), K₃PO₄(1.24 g, 5.85 mmol) 및 1,4-다이옥산/물(5/1, 총량 17 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 질소로 스파징하였다. 이어서, Pd(dtbpf)Cl₂(257 mg, 0.39 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 질소로 스파징하였다. 바이알을 캡핑하고, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여, 호박색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 87

(S)-N-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-포르밀이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-5-메틸-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드

1,4-다이옥산/물(1:1, 30 mL) 중 (S)-N-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-비닐이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-5-메틸-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(580 mg, 1.17 mmol, 중간체 86) 및 K₂OsO_4·2H₂O(86 mg, 0.23 mmol)의 혼합물에 NaIO₄(1.25 g, 5.84 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 시간 후에, 추가 분량의 K₂OsO_4·2H₂O(86 mg, 0.23 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 37℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(25 mL)로 희석시키고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(25 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여, 황색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 88

N-((S)-(7-((E)-(((S)-tert-부틸설피닐)이미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-메틸-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드

밀봉 튜브에 (S)-N-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-포르밀이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-5-메틸-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(418 mg, 0.84 mmol, 중간체 87), 피리딘 4-메틸벤젠설포네이트(56 mg, 0.22 mmol), 황산구리(II)(1.39 g, 8.72 mmol), (S)-(-)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(206 mg, 1.7 mmol) 및 THF(10.5 mL)를 첨가하였다. 튜브를 캡핑하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite^® 패드를 통해 여과하고, DCM으로 헹구었다. 여과액을 농축 건조시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 89

N-((1S)-(7-((((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-메틸-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드

사이클로프로필마그네슘 브로마이드의 용액(1.9 mL, 2-MeTHF 중 1 M, 1.9 mmol)을 DCM(6.5 mL) 중 N-((S)-(7-((E)-(((S)-tert-부틸설피닐)이미노) 메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-메틸-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(368 mg, 0.61 mmol, 중간체 88)의 -78℃ 교반 중인 용액에 적가하고, 생성된 용액을 1시간에 걸쳐 0℃로 서서히 가온되게 하였다. 이어서, 이 용액을 1.5시간에 걸쳐 실온으로 가온되게 하였다. 이 시간 후에, 포화 NH₄Cl 수용액(25 mL), 그리고 이어서 물(10 mL)을 첨가하였다. 층을 혼합하고, 이어서 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% (DCM 중 10% 2 M NH₃/MeOH)/DCM)로 정제하여, 담황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 90

N-((1S)-(7-(아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실) 메틸)-5-메틸-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드

HCl의 용액(0.21 mL, 다이옥산 중 4.0 M, 0.84 mmol)을 EtOAc(4.5 mL) 중 N-((1S)-(7-((((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-메틸-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(270 mg, 0.42 mmol, 중간체 89)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 추가 분취량의 HCl 용액(0.1 mL, 다이옥산 중 4.0 M, 0.4 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 생성된 용액을 농축시키고, 물(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 헥산(2 x 20 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 1 N NaOH 수용액을 첨가하여 염기성이 되게 하고, 이어서 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(25 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜, 황색 오일로서 부분입체 이성질체 혼합물인 표제 화합물을 얻었다.

중간체 91

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-메틸-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드

N-((1S)-(7-(아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-메틸-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(102 mg, 0.19 mmol, 중간체 90), 2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산(34 mg, 0.22 mmol), HOBt(27 mg, 0.2 mmol), DIPEA(39 μL, 0.23 mmol) 및 ACN(2.1 mL)의 혼합물을 균질해질 때까지 교반하였다. 이어서, EDCI(38 mg, 0.2 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(25 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% (MeOH 중 10% 2 M NH₃/DCM)/DCM)로 정제하여, 크림색 고체로서 부분입체 이성질체 혼합물인 표제 화합물을 얻었다.

중간체 92

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-메틸-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드

2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산 대신에 4,4,4-트라이플루오로부티르산을 사용하고, 실온에서 교반한 후에 혼합물을 1.5시간 동안 40℃로 가열하여, 중간체 91의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 크림색 고체로서 부분입체 이성질체 혼합물인 표제 화합물을 얻었다.

중간체 93

메틸 1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트

메틸 1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 대신에 메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트를 사용하고, 3-브로모-1,1,1-트라이플루오로프로판 대신에 (브로모메틸)사이클로프로판을 사용하여, 중간체 74의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 담황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 94

1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산

THF(2.76 mL) 중 메틸 1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트(500 mg, 2.76 mmol, 중간체 93)의 혼합물에 2 M NaOH 수용액(2.76 mL, 5.52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 시간 후에, 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하고, 이어서 EtOAc(2 x 15 mL)로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 1 N HCl 수용액을 첨가하여 pH 1 내지 2로 산성화하였으며, 침전물이 형성되었다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 물로 헹구고, 진공 하에서 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 95

메틸 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트

3,3-다이플루오로프로판-1-올 대신에 3,3,3-트라이플루오로프로판-1-올을 사용하고, 마이크로파에서 실온 대신에 120℃에서 2시간 동안 교반하여, 중간체 78의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 투명 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 96

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산

메틸 1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트 대신에 메틸 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트(중간체 95)를 사용하여, 중간체 94의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 97

에틸 1-(2-(트라이플루오로메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트

에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트(650 mg, 4.64 mmol), K₂CO₃(641 mg, 4.64 mmol) 및 DMF(11 mL)의 혼합물에 1-브로모-2-(트라이플루오로메톡시)에탄(0.56 mL, 4.64 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 그 시간 후에, 혼합물을 EtOAc(30 mL)와 물(30 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 30 mL)로 추가로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물(30 mL), 이어서 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 75% EtOAc/헥산)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 98

1-(2-(트라이플루오로메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산

메틸 2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 대신에 에틸 1-(2-(트라이플루오로메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(중간체 97)를 사용하고, 실온에서 19시간 동안 교반한 후에 90℃에서 2시간 동안 교반하여, 중간체 76의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 99

에틸 1-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트

1-브로모-2-(트라이플루오로메톡시)에탄 대신에 1-브로모-2-(다이플루오로메톡시)에탄을 사용하여, 중간체 97의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 100

1-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산

메틸 2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 대신에 에틸 1-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(중간체 99)를 사용하고, 실온에서 19시간 동안 교반한 후에 90℃에서 3시간 동안 교반하여, 중간체 76의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 101

에틸 2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트

메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트 대신에 에틸 1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트를 사용하고, DIAD의 첨가 전에 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 실온에서 1시간 대신에 2.5시간 동안 교반하여, 중간체 78의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 투명 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 102

2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산

메틸 2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 대신에 에틸 2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트(중간체 101)를 사용하고, 실온에서 15시간 대신에 2시간 동안 교반하여, 중간체 76의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 103

에틸 2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트

에틸 1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트(1 g, 6.73 mmol), Cs₂CO₃(2.19 g, 6.73 mmol) 및 DMF(8.6 mL)의 혼합물에 2-요오도-1,1,1-트라이플루오로에탄(0.67 mL, 6.73 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그 시간 후에, 추가 분취량의 2-요오도-1,1,1-트라이플루오로에탄(0.67 mL, 6.73 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3일 동안 교반하였다. 그 시간 후에, 혼합물을 80℃에서 3일 동안 교반하였다. 그 시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite^® 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 헹구고, 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(30 mL)와 물(30 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 30 mL)로 추가로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 75% EtOAc/헥산)로 정제하여, 투명 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 104

2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산

메틸 2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 대신에 에틸 2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트(중간체 103)를 사용하여, 중간체 76의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 105

메틸 2-(사이클로프로필메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트

3-브로모-1,1,1-트라이플루오로프로판 대신에 (브로모메틸)사이클로프로판을 사용하여, 중간체 74의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 투명 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 106

2-(사이클로프로필메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산

메틸 2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 대신에 메틸 2-(사이클로프로필메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트(중간체 105)를 사용하여, 중간체 76의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 107

에틸 2-(2-메톡시에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트

메틸 1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 대신에 에틸 1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트를 사용하고, 3-브로모-1,1,1-트라이플루오로프로판 대신에 2-브로모에틸 메틸 에테르를 사용하여, 중간체 74의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 108

2-(2-메톡시에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산

메틸 2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 대신에 에틸 2-(2-메톡시에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트(중간체 107)를 사용하여, 중간체 76의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 109

에틸 2-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트

메틸 1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 대신에 에틸 1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트를 사용하고, 3-브로모-1,1,1-트라이플루오로프로판 대신에 1-브로모-2-(다이플루오로메톡시)에탄을 사용하여, 중간체 74의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 110

에틸 1-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트

중간체 111

2-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산

메틸 2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 대신에 에틸 2-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트(중간체 109)를 사용하여, 중간체 76의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 112

1-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산

메틸 2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 대신에 에틸 1-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트(중간체 110)를 사용하여, 중간체 76의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 113

메틸 1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트

메틸 1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 대신에 메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트를 사용하고, 3-브로모-1,1,1-트라이플루오로프로판 대신에 2-브로모-1,1-다이플루오로에탄을 사용하여, 중간체 74의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 추가 분취량의 2-브로모-1,1-다이플루오로에탄(1.03 mL, 11.6 mmol)을 실온에서 17시간 동안 교반한 후에 혼합물에 첨가하고, 추가 24시간 동안 교반을 계속하여, 투명 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 114

메틸 1-(2-플루오로에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트

3,3-다이플루오로프로판-1-올 대신에 2-플루오로에탄올을 사용하고, DIAD를 첨가하기 전에 혼합물을 0℃로 냉각시켜, 중간체 78의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 투명 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 115

1-(1,3-다이플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실산

메틸 2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 대신에 메틸 1-(1,3-다이플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(중간체 122)를 사용하여, 중간체 76의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 116

메틸 1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트

3,3-다이플루오로프로판-1-올 대신에 2,2,2-트라이플루오로에탄올을 사용하고, 마이크로파에서 실온 대신에 120℃에서 2시간 동안 교반하여, 중간체 78의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 117

메틸 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트

3,3-다이플루오로프로판-1-올 대신에 3,3,3-트라이플루오로프로판-1-올을 사용하고, 마이크로파에서 실온 대신에 120℃에서 2시간 동안 교반하여, 중간체 78의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 표제 화합물을 얻었다.

중간체 118

메틸 2-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트

3-브로모-1,1,1-트라이플루오로프로판 대신에 3-(브로모메틸)-1,1-다이플루오로사이클로부탄을 사용하여, 중간체 74의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 투명 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 119

2-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산

메틸 2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 대신에 메틸 2-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트(중간체 118)를 사용하여, 중간체 76의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 120

메틸 1-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트

메틸 1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 대신에 메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트를 사용하고, 3-브로모-1,1,1-트라이플루오로프로판 대신에 1-브로모-2-(다이플루오로메톡시)에탄을 사용하여, 중간체 74의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 투명 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 121

메틸 1-(2-(트라이플루오로메톡시)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트

메틸 1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 대신에 메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트를 사용하고, 3-브로모-1,1,1-트라이플루오로프로판 대신에 1-브로모-2-(트라이플루오로메톡시)에탄을 사용하여, 중간체 74의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 투명 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 122

메틸 1-(1,3-다이플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트

3,3-다이플루오로프로판-1-올 대신에 1,3-다이플루오로-2-프로판올을 사용하여, 중간체 78의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 투명 담황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 123

(S)-N-((7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복스아미드

DIEPA(1.4 mL) 및 DMF(10 mL) 중에 (S)-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실) 메탄아민(618 mg, 2.06 mmol, 중간체 32), 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산(571 mg, 2.73 mmol, 중간체 77), HOBt(366 mg, 2.71 mmol), 및 EDCI(530 mg, 2.77 mol)를 함유하는 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후에, 혼합물을 40℃로 가온하였다. 1.5시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, 이어서 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 물, 그리고 이어서 반포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 세척된 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, 백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 124

(S)-N-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-비닐이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복스아미드

(S)-N-((7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 대신에 (S)-N-((7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복스아미드(중간체 123)를 사용하여, 중간체 34의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 125

(S)-N-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-포르밀이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복스아미드

(S)-N-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-비닐이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 대신에 (S)-N-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-비닐이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복스아미드(중간체 124)를 사용하여, 중간체 35의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 126

N-((S)-(7-((E)-(((S)-tert-부틸설피닐)이미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복스아미드

(S)-N-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-포르밀이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 대신에 (S)-N-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-포르밀이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복스아미드(중간체 125)를 사용하여, 중간체 36의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 127

N-((1S)-(7-((((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복스아미드

N-((S)-(7-((((S)-tert-부틸설피닐)이미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 대신에 N-((S)-(7-((((S)-tert-부틸설피닐)이미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복스아미드(중간체 126)를 사용하여, 중간체 37의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 128

N-((1S)-(7-(아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복스아미드

N-((1S)-(7-((((S)-tert-부틸설피닐)아미노) (사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 대신에 N-((1S)-(7-((((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복스아미드(중간체 127)를 사용하여, 중간체 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 129

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복스아미드

N-((1S)-(7-(아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 대신에 N-((1S)-(7-(아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복스아미드(중간체 128)를 사용하여, 중간체 39의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 130

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복스아미드

N-((1S)-(7-(아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 대신에 N-((1S)-(7-(아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복스아미드(중간체 128)를 사용하고, 4,4,4-트라이플루오로부티르산 대신에 2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산을 사용하여, 중간체 39의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 131

메틸 2-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)아이소니코티네이트

트라이메틸(트라이플루오로메틸)실란(14.5 g, 102 mmol)을 메틸 2-포르밀아이소니코티네이트(16 g, 97 mmol) 및 CsF(22.1 g, 145 mmol)의 교반 중인 빙수 냉각된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 10℃에서 2 M HCl 수용액(20 mL)에 부었다. 3시간 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 다수회 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 30% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 132

2-(2,2,2-트라이플루오로-1-((메틸설포닐)옥시)에틸)아이소니코티네이트

MsCl(8.4 g, 73 mmol)을 다이클로로메탄(100 mL) 중 메틸 2-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)아이소니코티네이트(10 g, 43 mmol, 중간체 131) 및 DIPEA(16.5 g, 128 mmol)의 교반 중인 용액에 첨가하였다. 2시간 후에, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 2상 혼합물을 분리하고, 유기물을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 25% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 133

메틸 2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아이소니코티네이트

탄소 상의 팔라듐(2 g, 10 중량%)을 메탄올(100 mL) 중 2-(2,2,2-트라이플루오로-1-((메틸설포닐)옥시)에틸)아이소니코티네이트(11.5 g, 36.7 mmol, 중간체 132)의 교반 중인 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기(15 psi) 하에 두었다. 12시간 후에, 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 25% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 134

2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아이소니코틴산

메틸 2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아이소니코티네이트(3.6 g, 16.4 mmol, 중간체 133) 및 12 M HCl 수용액(36 mL)의 혼합물을 100℃로 가열하였다. 12시간 후에, 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 135

에틸 3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)아이소옥사졸-4-카르복실레이트

NCS(392 mg, 2.93 mmol)를 4,4,4-트라이플루오로부타날 옥심(394 mg, 2.79 mmol, 중간체 154) 및 클로로포름(2 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸-3-(다이에틸아미노)아크릴레이트(400 mg, 2.79 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(10 mL)의 혼합물 중에 분산시키고, 이어서 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시켰다. 분취용 HPLC(Boston Green 컬럼, ODS 150 x 30 mm x 5 μm(용리제: 50% 내지 80% (v/v) 물/(0.2% 포름산)-ACN))로 정제하고, 얻어진 생성물을 물(10 mL) 중에 현탁시키고, 드라이 아이스/아세톤을 사용하여 냉동시키고, 이어서 동결건조에 의해 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

중간체 136

3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)아이소옥사졸-4-카르복실산

수산화나트륨(84 mg, 2.1 mmol)을 에틸 3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)아이소옥사졸-4-카르복실레이트(100 mg, 0.42 mmol, 중간체 135), H₂O(0.5 mL) 및 EtOH(2.5 mL)로 이루어진 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 물(10 mL)로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 1 N HCl 수용액을 사용하여 pH 3으로 산성화하고, 드라이 아이스/아세톤을 사용하여 냉동시키고, 이어서 동결건조에 의해 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 137

(2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸)메틸-p-톨루엔설포네이트

(R/S) 2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸메탄올(0.921 g, 5.83 mmol), TsCl(1.37 g, 7.17 mmol), DCM(6.5 mL), 피리딘(0.60 mL, 7.4 mmol), 및 교반 막대를 20 mL 바이알에 투입하고, 생성된 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 1 N NaOH, 물, 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% (헥산 중 10% EtOAc)/헥산)를 거쳐서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 138

(2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸 4-브로모벤젠설포네이트

(R/S) (2,2-다이플루오로사이클로부틸)메탄올(994 mg, 8.14 mmol), 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드(2.34 g, 9.16 mmol), 교반 막대, DCM(16.5 mL), 및 Et₃N(1.80 mL, 13.0 mmol)을 40 mL 바이알에 투입하고, 생성된 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 1 N HCl 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 20% EtOAc/헥산)를 거쳐서, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 139

에틸 1-((2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트

중간체 140

에틸 2-((2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트

NaH(광유 중 60% 분산물, 145 mg, 3.62 mmol), 교반 막대, 및 DMF(5 mL)를 질소-퍼지된 100 mL 둥근바닥 플라스크에 투입하였다. 이어서, 시린지를 통해 2분에 걸쳐 적하식으로 (R/S) (2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸 4-브로모벤젠설포네이트(1.01 g, 2.95 mmol, 중간체 138), 에틸 1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트(457 mg, 3.24 mmol), 및 DMF(5.0 mL)로 이루어진 용액으로 혼합물을 처리하였다. 브로실레이트 및 트라이아졸을 담은 플라스크를 DMF(5 mL)로 헹구고, DMF를 시린지를 통해 반응 베셀에 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반을 계속한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 18.6시간 동안 가열하였다. 이어서, 플라스크를 실온으로 냉각시키고, 과량의 NaH를 물로 서서히 켄칭하였다. 이어서, 켄칭된 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물(x3)로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 황색을 띤 갈색 오일을 얻었다. 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 30% EtOAc/헥산; 중간체 140이 중간체 139보다 앞서 용리됨)를 거쳐서 두 표제 화합물 모두를 얻었다.

중간체 141

에틸 1-((2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트

중간체 142

에틸 2-((2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트

중간체 143

에틸 1-((2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트

(R/S) (2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸)메틸-p-톨루엔설포네이트(603 mg, 1.93 mmol, 중간체 137), 에틸 1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트(281 mg, 1.99 mmol), K₂CO₃(546 mg, 3.95 mmol), 교반 막대, 및 DMF(4 mL)를 20 mL 바이알에 투입하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 물(x3) 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산; 용리 순서: 중간체 142, 이어서 중간체 141, 이어서 중간체 143)를 거쳐서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 144

에틸 1-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트

중간체 145

에틸 2-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트

트라이페닐포스핀(3.03 g, 11.6 mmol), 교반 막대, 및 THF(13.0 mL)를 질소-퍼지된 100 mL 둥근바닥 플라스크에 투입하였다. 플라스크를 0℃로 냉각시키고, 6분에 걸쳐 적하식으로 DIAD(2.2 mL, 11 mmol)로 처리하였으며, 이 시간 동안 PPh₃/DIAD 복합체가 침전되었다. 불균질한 혼합물을 10분 동안 교반한 후, THF(10 mL) 중 2,2-다이플루오로사이클로프로필메탄올(1.01 g, 9.32 mmol) 및 에틸 1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트(1.33 g, 9.41 mmol)의 용액을 9분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 추가 14시간 동안 교반하고, 실온으로 점진적으로 가온하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, EtOAc 중에 흡수시키고, 1 N NaOH 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 점성 오일을 얻었다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 25% EtOAc/헥산; 중간체 145가 중간체 144보다 앞서 용리됨)를 거쳐서 두 표제 화합물 모두를 얻었다.

중간체 146

1-((2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산

(94.9 mg, 0.387 mmol, 중간체 139), 교반 막대, THF(1.2 mL), 및 2 N NaOH(aq)(1.2 mL, 2.4 mmol)를 20 mL 바이알에 투입하고, 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. THF를 진공 중에서 제거하고, 생성된 수용액을 1 N HCl 수용액으로 처리하여 대략 pH 1로 조정하였다. 산성화 시에 침전된 백색 고체를 진공 여과를 통해 단리하였으며, 순수한 표제 화합물인 것으로 판명되었다. 여과액을 EtOAc(25 mL x 2)로 추출하고, 합한 추출물을 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 추가의 순수한 표제 화합물을 얻었다.

중간체 147

2-((2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산

에틸 1-((2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트 대신에 에틸 2-((2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트(중간체 140)를 사용하여, 중간체 146의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 표제 화합물을 얻었다.

중간체 148

1-((2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산

에틸 1-((2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트 대신에 에틸 1-((2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트(중간체 141)를 사용하여, 중간체 146의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 표제 화합물을 얻었다.

중간체 149

2-((2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산

에틸 1-((2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트 대신에 에틸 2-((2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트(중간체 142)를 사용하여, 중간체 146의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 표제 화합물을 얻었다.

중간체 150

1-((2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산

에틸 1-((2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트 대신에 에틸 1-((2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트(중간체 143)를 사용하여, 중간체 146의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 151

1-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산

에틸 1-((2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트 대신에 에틸 1-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트(중간체 144)를 사용하여, 중간체 146의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 152

2-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산

에틸 1-((2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트 대신에 에틸 2-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트(중간체 145)를 사용하여, 중간체 146의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 153

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산

메틸 1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트 대신에 메틸 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트(중간체 117)를 사용하여, 중간체 94의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 표제 화합물을 얻었다.

중간체 154

(EZ)-4,4,4-트라이플루오로부타날 옥심

탄산칼륨(3.29 g, 23.8 mmol)을 4,4,4-트라이플루오로부타날(2 g, 15.9 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.21 g, 17.5 mmol) 및 EtOH(20 mL)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 시간 후에, 혼합물을 농축 건조시키고, 물(10 mL)로 희석시키고, DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 155

에틸 3-(2-플루오로에틸)아이소옥사졸-4-카르복실레이트

3-피롤리딘-1-일-아크릴산 에틸 에스테르(1 g, 5.79 mmol), 1-플루오로-3-니트로프로판(758 mg, 6.37 mmol) 및 페닐 아이소시아네이트(1.27 mL, 11.6 mmol)의 혼합물에 벤젠(4.2 mL) 중 트라이에틸아민(0.14 mL, 1.04 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안, 이어서 85℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다이페닐우레아 부산물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축 건조시켜, 황색 오일/황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 156

3-(2-플루오로에틸)아이소옥사졸-4-카르복실산

THF(5.8 mL) 중 에틸 3-(2-플루오로에틸)아이소옥사졸-4-카르복실레이트(2.01 g, 5.8 mmol, 중간체 155)의 용액을 빙조 내에서 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 1 M LiOH 수용액(6.4 mL, 6.4 mmol)을 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온으로 가온되게 하고, 이어서 농축시켜 THF를 제거하였다. 수성 층을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하고, 이어서 수성 층을 1 N HCl 수용액을 첨가함으로써 약 pH 1.5로 산성화하였다. 이어서, 수성 층을 염으로 포화시키고, 2-MeTHF(5 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 157

메틸 1-(2-플루오로에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트

3-브로모-1,1,1-트라이플루오로프로판 대신에 1-브로모-2-플루오로에탄을 사용하여, 중간체 74의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 158

메틸 2-(2-플루오로에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트

중간체 157의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였으며, 무색 오일로서 단리하였다.

중간체 159

1-(2-플루오로에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산

THF(33 mL) 중 메틸 1-(2-플루오로에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트(1.15 g, 6.64 mmol, 중간체 157)의 혼합물에 2 M NaOH 수용액(16.6 mL, 33.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 시간 후에, 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하고, 이어서 DCM(2 x 50 mL)으로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 1 N HCl 수용액을 첨가하여 pH 3으로 산성화하고, 동결건조에 의해 건조시켰다. 조 잔류물을 분취용 HPLC(Welch Xtimate C18, 40 x 150 mm, 10 μm, 2 내지 22% ACN/물 + 0.2% 포름산)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 160

2-(2-플루오로에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산

메틸 1-(2-플루오로에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트 대신에 메틸 2-(2-플루오로에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트(중간체 158)를 사용하여, 중간체 159의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 동결건조된 고체를 DCM(200 mL) 중에 용해시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(Welch Xtimate C18, 40 x 150 mm, 10 μm, 0 내지 30% ACN/물 + 0.2% 포름산)로 추가로 정제한 후, 동결건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 161

메틸 1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트

마이크로파 바이알에 메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트(1.25 g, 9.64 mmol), 사이클로프로판올(0.85 mL, 12.5 mmol), PPh₃(2.78 g, 10.6 mmol) 및 THF(16 mL)를 첨가하였다. 이어서, DIAD(2.25 mL, 11.6 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로파에서 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 75% EtOAc/헥산)로 정제하여, 담황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 162

메틸 1-(3-플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트

3-브로모-1,1,1-트라이플루오로프로판 대신에 1-브로모-3-플루오로프로판을 사용하여, 중간체 74의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 투명 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 163

메틸 2-(3-플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트

중간체 164

1-(3-플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산

메틸 2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 대신에 메틸 1-(3-플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트(중간체 162)를 사용하여, 중간체 76의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하고, 분취용 HPLC(Welch Xtimate 컬럼, ODS 150 x 40 mm x 10 μm(용리제: 8% 내지 80% (v/v) 물/(0.2% 포름산)-ACN))로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 165

2-(3-플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산

메틸 2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 대신에 메틸 2-(3-플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트(중간체 163)를 사용하여, 중간체 76의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하고, 분취용 HPLC(Welch Xtimate 컬럼, ODS 150 x 40 mm x 10 μm(용리제: 0% 내지 40% (v/v) 물/(0.2% 포름산)-ACN))로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 166

메틸 2-(2-(N-메틸아세트아미도)에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트

메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트 대신에 메틸 1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트를 사용하고, 3,3-다이플루오로프로판-1-올 대신에 N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸아세트아미드를 사용하고, 마이크로파 조건 하에서 110℃에서 1.5시간 동안 혼합물을 가열하여, 중간체 78의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(10 내지 100% EtOAc/헥산), 이어서 분취용 HPLC(Phenomenex Luna 컬럼, ODS 250 x 50 mm x 10 μm(용리제: 1% 내지 25% (v/v) 물/(0.2% 포름산)-ACN))로 정제하여, 무색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 167

2-(2-(N-메틸아세트아미도)에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산

MeOH(40 mL) 및 물(8 mL) 중 메틸 2-(2-(N-메틸아세트아미도)에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트(2.0 g, 8.84 mmol, 중간체 166)의 혼합물에 NaOH(1.77 g, 44.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 시간 후에, 혼합물을 농축시켜 MeOH를 제거하고, 이어서 DCM(2 x 50 mL)으로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 시트르산을 첨가하여 pH 4로 산성화하고, 진공 하에서 농축시켰다. 분취용 HPLC(Phenomenex Luna 컬럼, ODS 250 x 50 mm x 10 μm(용리제: 1% 내지 25% (v/v) 물/(0.2% 포름산)-ACN))로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 168

에틸 1-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트

에틸 피루베이트(1.36 mL, 12.15 mmol) 및 N,N-다이메틸포름아미드 다이메틸 아세탈(1.73 mL, 12.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 시간 후에, 혼합물을 EtOH(18 mL) 중 (1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)하이드라진 하이드로클로라이드(1.0 g, 6.08 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(20 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 169

1-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실산

메틸 2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 대신에 에틸 1-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(중간체 168)를 사용하여, 중간체 76의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 170

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-플루오로이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드

바이알에 교반 막대, N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(200 mg, 0.44 mmol, 중간체 51), MeCN(8 mL) 및 Selectfluor^®(386 mg, 1.1 mmol)를 장입하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이 시점에서 그것을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 분취용 HPLC(XBridge C18, 10% 내지 100% MeCN/NH₄OH 수용액(20 mM))로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 동결건조시켜, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 171

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산을 사용하여, 중간체 51의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 172

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄산을 사용하여, 중간체 51의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 173

N-((1S)-(7-((1R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

바이알에 교반 막대, N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드(125 mg, 0.26 mmol, 중간체 172), 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산(43 mg, 0.28 mmol), MeCN(2 mL), HOBt(37 mg, 0.28 mmol), 및 후니그 염기(68 μL, 0.28 mmol)를 장입하였다. 용액을 40℃로 가열하고, 5분 동안 교반하였다. 이 용액에 EDCI(53 mg 0.28 mmol)를 첨가하고, 반응물을 30분 동안 추가로 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% (에틸 아세테이트 중 10% MeOH):헥산)를 사용하여 정제하여, 부분입체 이성질체들의 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 174

N-((1S)-(7-((1R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-메틸아이소옥사졸-4-카르복스아미드

1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 3-메틸아이소옥사졸-4-카르복실산을 사용하여, 중간체 173에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 부분입체 이성질체들의 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 175

3-사이클로프로필-N-((1S)-(7-((1R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)아이소옥사졸-4-카르복스아미드

1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 3-사이클로프로필아이소옥사졸-4-카르복실산을 사용하여, 중간체 173에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 부분입체 이성질체들의 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 176

N-((1S)-(7-(아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 중간체 57에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 부분입체 이성질체들의 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 177

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

바이알에 교반 막대, N-((1S)-(7-(아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드(200 mg, 0.42 mmol, 중간체 176), 4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄산(70 mg, 0.45 mmol), MeCN(2 mL), HOBt(60 mg, 0.45 mmol), 및 후니그 염기(110 μL, 0.45 mmol)를 장입하였다. 용액을 40℃로 가열하고, 5분 동안 교반하였다. 이 용액에 EDCI(85 mg 0.45 mmol)를 첨가하고, 반응물을 30분 동안 추가로 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% (에틸 아세테이트 중 10% MeOH):헥산)를 사용하여 정제하여, 부분입체 이성질체들의 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 178

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄산 대신에 4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-3-메틸부탄산을 사용하여, 중간체 177에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 부분입체 이성질체들의 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 179

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4-다이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄산 대신에 4,4-다이플루오로부탄산을 사용하여, 중간체 177에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 부분입체 이성질체들의 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 180

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(3-하이드록시-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로3-하이드록시부탄산 대신에 3-하이드록시-3-메틸부탄산을 사용하여, 중간체 177에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 부분입체 이성질체들의 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 181

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄산 대신에 2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)아세트산을 사용하여, 중간체 177에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 부분입체 이성질체들의 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 182

(트랜스-1,2)-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄산 대신에 2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산을 사용하고, 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 (트랜스)-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산을 사용하여, 중간체 173에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 부분입체 이성질체들의 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 183

(3-시아노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸 4-브로모벤젠설포네이트

3-(하이드록시메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르보니트릴(959 mg, 7.79 mmol), 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드(2.23 g, 8.74 mmol), 교반 막대, DCM(16 mL), 및 Et₃N(1.7 mL, 12 mmol)을 40 mL 바이알에 투입하고, 생성된 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반한 후, EtOAc로 희석시키고, 1 N HCl 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 조 생성물을 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 30% EtOAc/헥산)를 수행하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 184

에틸 1-((3-시아노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트

중간체 185

에틸 2-((3-시아노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트

중간체 186

에틸 1-((3-시아노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트

NaH(광유 중 60% 분산물, 154 mg, 3.84 mmol), 교반 막대, 및 DMF(20 mL)를 질소-퍼지된 200 mL 둥근바닥 플라스크에 투입하였다. 이어서, 7분에 걸쳐 적하식으로 (3-시아노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸 4-브로모벤젠설포네이트(1004 mg, 2.94 mmol, 중간체 183), 에틸 1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트(460 mg, 3.26 mmol) 및 DMF(10 mL)로 이루어진 용액으로 혼합물을 처리하였다. 시아노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸 4-브로모벤젠설포네이트 및 에틸 1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트가 담긴 플라스크를 DMF(5 mL)로 헹구고, 생성된 용액을 시린지를 통해 반응 베셀(reaction vessel)에 옮겼다. 실온에서 5분 동안 교반을 계속하고, 이어서 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 NaH를 물로 서서히 켄칭하였다. 일단 발포가 정지되면, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물(x3)로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 황색을 띤 갈색 오일을 얻었다. 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/헥산)를 거쳐서 3개의 이성질체 생성물을 얻었다. 첫 번째로 용리하는 생성물은 중간체 186이었으며, 두 번째로 용리하는 생성물은 중간체 184였으며, 세 번째로 용리하는 생성물은 중간체 185였다.

중간체 187

1-((3-시아노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산

에틸 1-((3-시아노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트(69.6 mg, 0.283 mmol, 중간체 184), EtOH(0.66 mL), 및 교반 막대를 20 mL 바이알에 투입하고, 균질한 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 초음파 처리하였다. 이어서, 혼합물을 EtOH 중 2 M KOH(0.33 mL, 0.561 mmol)로 처리하고, 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 바이알을 실온으로 냉각시키고, EtOH를 진공 중에서 제거하였다. 물(2 mL)을 바이알에 첨가하고, 혼합물을 백색 침전물이 형성될 때까지 1 N HCl 수용액으로 적하식으로 처리하였다. 고체를 진공 여과를 통해 단리하고, 이어서 공기 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. 후속으로, 여과액을 EtOAc(25 mL x 3)로 추출하고, 합한 추출물을 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

중간체 188

2-((3-시아노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산

에틸 1-((3-시아노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트 대신에 에틸 2-((3-시아노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트(중간체 185)를 사용하여, 중간체 187의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 189

1-((3-시아노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산

에틸 1-((3-시아노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트 대신에 에틸 1-((3-시아노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트(중간체 186)를 사용하여, 중간체 187의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 190

메틸 (E)-5-(2-(1,3-다이옥솔란-2-일)비닐)니코티네이트

Pd(OAc)₂(1.1 g, 4.6 mmol)를 N₂ 하에서 실온에서 DMF(100 mL) 중에 메틸 5-브로모니코티네이트(10 g, 46 mmol), 2-비닐-1,3-다이옥솔란(6.7 g, 67 mmol), Na₂CO₃(5.4 g, 51 mmol) 및 DPPE(3.7 g, 9.3 mmol)를 함유하는 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 하룻밤 교반하고, 이후에 그것을 실온으로 냉각시키고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 분획을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르, 1:0 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 191

메틸 5-(2-(1,3-다이옥솔란-2-일)에틸)니코티네이트

메탄올(50 mL) 중에 메틸 (E)-5-(2-(1,3-다이옥솔란-2-일)비닐)니코티네이트(1.5 g, 6.4 mmol, 중간체 190) 및 탄소 상의 팔라듐(100 mg, 10 중량%, 50% 습윤)을 함유하는 혼합물을 수소 분위기 및 실온 하에서 교반하였다. 1시간 후에, 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜, 무색 액체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 192

메틸 5-(3-옥소프로필)니코티네이트

에틸 아세테이트 중 4 M HCl(10 mL) 중 메틸 5-(2-(1,3-다이옥솔란-2-일)에틸)니코티네이트(1 g, 4 mmol, 중간체 191)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후에, 혼합물을 물에 붓고, 이어서 중탄산나트륨 수용액을 pH = 약 7이 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 무색 액체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 193

메틸 5-(3,3-다이플루오로프로필)니코티네이트

다이클로로메탄(10 mL) 중에 메틸 5-(3-옥소프로필)니코티네이트(870 mg, 4.5 mmol, 중간체 192) 및 DAST(0.87 mg, 5.4 mmol)를 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이후에 중탄산나트륨 수용액을 pH = 약 7이 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하고, 유기 분획을 합하고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 194

5-(3,3-다이플루오로프로필)니코틴산

메틸 5-(3,3-다이플루오로프로필)니코티네이트(550 mg, 2.6 mmol, 중간체 193), 수산화리튬 1수화물(215 mg, 5.1 mmol), 메탄올(5 mL), 및 물(5 mL)을 함유하는 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후에, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층의 pH를 황산수소칼륨 수용액을 첨가함으로써 3으로 조정하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 다시 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 195

메틸 5-(2,2-다이플루오로비닐)니코티네이트

소듐 2-클로로-2,2-다이플루오로아세테이트(1.7 g, 11 mmol), 이어서 트라이페닐 포스핀(2.4 g, 9.2 mmol)을 DMF(20 mL) 중 메틸 5-포르밀니코티네이트(1 g, 6.1 mmol)의 교반 중인 용액에 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 가온하였다. 35분 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 20% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 196

메틸 5-(2,2-다이플루오로에틸)니코티네이트

메탄올(10 mL) 중에 메틸 5-(2,2-다이플루오로비닐)니코티네이트(1 g, 5.0 mmol, 중간체 195) 및 탄소 상의 팔라듐(200 mg, 10 중량%, 50% 습윤)을 함유하는 혼합물을 수소 분위기 하에서 실온에서 교반하였다. 2시간 후에, 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 20% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 197

5-(2,2-다이플루오로에틸)니코틴산

메틸 5-(2,2-다이플루오로에틸)니코티네이트(550 mg, 2.7 mmol, 중간체 196), 수산화리튬 1수화물(138 mg, 3.3 mmol), 메탄올(10 mL) 및 물(5 mL)을 함유하는 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후에, 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 메탄올을 제거하고, 1 M HCl 수용액을 첨가함으로써 pH를 6으로 조정하였다. 혼합물을 분취용 HPLC(YMC-Triart Prep C18 150 x 40 mm x 7 μm, 용리제: 1 내지 30% (v/v) 물-0.225% v/v 포름산을 함유하는 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 198

N-((1S)-(7-(1-아미노에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-메틸아이소옥사졸-4-카르복스아미드

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산 대신에 3-메틸아이소옥사졸-4-카르복실산을 사용하고, 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 대신에 메틸마그네슘 브로마이드를 사용하여, 중간체 38에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 199

N-((S)-(7-((R*)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-메틸프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

중간체 200

N-((S)-(7-((S*)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-메틸프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하고, 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 대신에 아이소프로필마그네슘 클로라이드를 사용하여, 중간체 37에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 한 쌍의 부분입체 이성질체를 형성하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 얻는다. 중간체 199는 첫 번째로 용리하는 이성질체(R*로 표기됨)이고, 중간체 200은 두 번째로 용리하는 이성질체(S*로 표기됨)이다.

중간체 201

N-((S)-(7-((R*)-1-아미노-2-메틸프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((1S)-(7-((((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 대신에 N-((S)-(7-((R*)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-메틸프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드(중간체 199)를 사용하여, 중간체 38에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 202

N-((S)-(7-((S*)-1-아미노-2-메틸프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((1S)-(7-((((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 대신에 N-((S)-(7-((S*)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-메틸프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드(중간체 200)를 사용하여, 중간체 38에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 203

에틸 1-(에틸-d ₅ )-1H-피라졸-5-카르복실레이트

에틸 1H-피라졸-3-카르복실레이트(6.16 g, 44.0 mmol), K₂CO₃(9.12 g, 66.0 mmol) 및 DMF(55 mL)의 혼합물에 브로모에탄-d ₅ (5.0 g, 44.0 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추가로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(10 내지 60% EtOAc/헥산)로 정제하여, 무색 오일로서 첫 번째로 용리하는 분획으로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 204

1-(에틸-d ₅ )-1H-피라졸-5-카르복실산

메틸 2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 대신에 에틸 1-(에틸-d ₅ )-1H-피라졸-5-카르복실레이트(중간체 203)를 사용하여, 중간체 76의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 205

에틸 3-(옥세탄-3-일)아이소옥사졸-4-카르복실레이트

1-플루오로-3-니트로프로판 대신에 3-(니트로메틸)옥세탄을 사용하여, 중간체 155의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 주황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 206

3-(옥세탄-3-일)아이소옥사졸-4-카르복실산

에틸 3-(2-플루오로에틸)아이소옥사졸-4-카르복실레이트 대신에 에틸 3-(옥세탄-3-일)아이소옥사졸-4-카르복실레이트(중간체 205)를 사용하여, 중간체 156의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 207

에틸 3-(사이클로프로필메틸)아이소옥사졸-4-카르복실레이트

1-플루오로-3-니트로프로판 대신에 (2-니트로에틸)사이클로프로판을 사용하여, 중간체 155의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 208

3-(사이클로프로필메틸)아이소옥사졸-4-카르복실산

에틸 3-(2-플루오로에틸)아이소옥사졸-4-카르복실레이트 대신에 에틸 3-(사이클로프로필메틸)아이소옥사졸-4-카르복실레이트(중간체 207)를 사용하여, 중간체 156의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 209

(EZ)-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)아세트알데하이드 옥심

EtOH(200 mL) 중 (tert-부틸다이메틸실릴옥시)아세트알데하이드(5 g, 28.7 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.39 g, 34.4 mmol) 및 2 M NaOH 수용액(17.2 mL, 34.4 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 이어서 물(1 L)과 EtOAc(200 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc(2 x 200 mL)로 추가로 추출하고, 이어서 합한 유기 층을 염수(300 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 무색 액체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 210

(EZ)-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-N-하이드록시아세트이미도일 클로라이드

NCS(11.6 g, 87.2 mmol)를 DMF(500 mL) 중 (EZ)-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)아세트알데하이드 옥심(11 g, 58.1 mmol, 중간체 209)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 시간 후에, 혼합물을 농축시켜 DMF를 제거하고, 이어서 물(500 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(300 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜, 백색 액체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 211

에틸 3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)아이소옥사졸-4-카르복실레이트

(E)-에틸 3-(피롤리딘-1-일)아크릴레이트(7.56 g, 44.7 mmol)를 THF(250 mL) 중 (EZ)-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-N-하이드록시아세트이미도일 클로라이드(10 g, 44.7 mmol, 중간체 210)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(500 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(300 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜, 황색 액체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 212

에틸 3-(하이드록시메틸)아이소옥사졸-4-카르복실레이트

TBAF(54.7 mL, 54.7 mmol, THF 중 1 M)를 DCM(160 mL) 중 에틸 3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)아이소옥사졸-4-카르복실레이트(12 g, 42 mmol, 중간체 211)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 시간 후에, 물(1 L)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(500 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 황색 액체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 213

에틸 3-((다이플루오로메톡시)메틸)아이소옥사졸-4-카르복실레이트

50℃에서 ACN(80 mL) 중 에틸 3-(하이드록시메틸)아이소옥사졸-4-카르복실레이트(4 g, 23.4 mmol, 중간체 212)의 용액에 CuI(0.89 g, 4.67 mmol) 및 TEA(2.92 mL, 21 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 2,2-다이플루오로-2-(플루오로설포닐)아세트산(7.25 mL, 70.1 mmol)을 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 그 시간 후에, 물(200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 황색 액체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 214

3-((다이플루오로메톡시)메틸)아이소옥사졸-4-카르복실산

THF(20 mL) 및 물(20 mL) 중 에틸 3-((다이플루오로메톡시)메틸)아이소옥사졸-4-카르복실레이트(1.0 g, 4.5 mmol, 중간체 213)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이어서 LiOH·H₂O(228 mg, 5.43 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 시간 후에, 물(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 석유 에테르(3 x 30 mL)로 세척하였다. 수성 층의 pH를 1 N HCl 수용액을 첨가함으로써 pH 3으로 조정하고, 이어서 수성 층을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 215

에틸 3-하이드록시아이소옥사졸-4-카르복실레이트

MeOH(60 mL) 중 다이에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트(10 g, 46.3 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.21 g, 46.3 mmol) 및 NaOMe(5.5 g, 101.7 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 -5℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액의 pH를 진한 HCl을 첨가함으로써 약 pH 2 내지 3으로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과 제거하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 DCM(30 mL) 중에 흡수시키고, 여과하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 216

에틸 3-에톡시아이소옥사졸-4-카르복실레이트

에틸 3-하이드록시아이소옥사졸-4-카르복실레이트(2.0 g, 12.7 mmol, 중간체 215), 요오도에탄(2.38 g, 15.3 mmol), NaH(0.46 g, 19.1 mmol) 및 DMF(30 mL)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)에 첨가하고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(3 x 20 mL), 이어서 염수(25 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 20% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 217

3-에톡시아이소옥사졸-4-카르복실산

EtOH(10 mL) 및 물(10 mL) 중 에틸 3-에톡시아이소옥사졸-4-카르복실레이트(500 mg, 2.7 mmol, 중간체 216)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이어서 LiOH·H₂O(125 mg, 2.97 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 분취용 HPLC(Agela ASB 150 x 25 mm x 5 μm 컬럼(물(0.05% HCl)/ACN)))로 직접 정제하였다. 이 순수한 물질을 물(10 mL) 중에 현탁시키고, 냉동시키고, 동결건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 218

에틸 3-메톡시아이소옥사졸-4-카르복실레이트

요오도에탄 대신에 요오도메탄을 사용하여, 중간체 216의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 219

3-메톡시아이소옥사졸-4-카르복실산

EtOH(6 mL) 및 물(6 mL) 중 에틸 3-메톡시아이소옥사졸-4-카르복실레이트(523 mg, 3.06 mmol, 중간체 218)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이어서 LiOH·H₂O(154 mg, 3.67 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 ACN 및 1 M HCl 수용액을 첨가하여 pH = 약 7에 도달하였다. 혼합물을 분취용 HPLC(Agela ASB 150 x 25 mm x 5 μm 컬럼(10 내지 40% ACN/물(0.05% HCl)))로 직접 정제하였다. 이 순수한 물질을 물(10 mL) 중에 현탁시키고, 냉동시키고, 동결건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 220

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-((R*)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)아세트아미드

중간체 221

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-((S*)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)아세트아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)아세트산을 사용하여, 중간체 51에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물들을 제조하였다. 부분입체 이성질체들을 키랄 고정상(고정상: AS-H 2 x 15 mm, 이동상: 20% 에탄올(0.2% NPA를 함유함)/CO₂)을 사용하는 SFC에 의해 분리하였다. 첫 번째로 용리하는 스폿은 중간체 220이고, 두 번째로 용리하는 스폿은 중간체 221이었다.

중간체 222

4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐 클로라이드

둥근바닥 플라스크에 교반 막대, 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(6.4 g, 50 mmol), DCM(100 mL)을 장입하고, 질소 분위기 하에서 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 염화옥살릴(8.6 mL, 100 mmol), 이어서 DMF(0.4 mL, 5 mmol)를 적가하였다. 반응물을 교반하였으며, 이 동안에 그것은 실온으로 서서히 가온되었다. 일단 가스 발생이 중지되었으면, 반응물을 농축시켜 황색 오일을 얻었으며, 이어서 이것을 2 M 용액으로서 저장되도록 25 mL의 건성 DCM 중에 흡수시켰다.

중간체 223

2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트

둥근바닥 플라스크에 교반 막대, N-하이드록시석신이미드(1.8 g, 15 mmol), DCM(25 mL), 및 DIPEA(2.6 mL, 15 mmol)를 장입하고, 질소 분위기 하에서 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐 클로라이드의 용액(5 mL, 10 mmol, DCM 중 2 M, 중간체 222)을 첨가하였다. 이 용액을 1시간 동안 교반하면서 실온으로 가온되게 하였다. 이 용액을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고,여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc(10% MeOH를 함유함)/헥산)로 정제하여, 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 224

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산을 사용하여, 중간체 51에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 225

3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르보닐 클로라이드

바이알에 교반 막대, 3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(300 mg, 2.3 mmol) 및 DCM(8 mL)을 장입하였다. 이 용액에 염화옥살릴(0.3 mL, 3.5 mmol)을 적가한 후, 1 방울의 DMF를 적가하였다. 가스 발생이 중지될 때까지(약 30분), 반응물을 교반하였다. 반응물을 농축시켜, 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 226

2-다이아조-1-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)에탄-1-온

둥근바닥 플라스크에 교반 막대, 3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르보닐 클로라이드(342 mg, 2.3 mmol, 중간체 225), THF(4 mL), 및 MeCN(4 mL)을 장입하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 두고, 0℃로 냉각시켰다. 반응물에 (트라이메틸실릴)다이아조메탄(2.3 mL, 4.6 mmol, 헥산 중 2 M)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하고, 이어서 농축시키고, 다이에틸 에테르로 희석시키고, 0.5 M 시트르산 수용액, 이어서 5% 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다.조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여, 주황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 227

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

바이알에 교반 막대, tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(466 mg, 1.1 mmol, 중간체 49), MeCN(9.5 mL), 2-다이아조-1-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)에탄-1-온(150 mg, 0.97 mmol, 중간체 226), DIPEA(0.5 mL, 2.9 mmol), 및 은 벤조에이트(22 mg, 0.1 mmol)를 장입하였다. 반응물을 45℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, EtOAc(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc(10% MeOH를 함유함)/헥산)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 228

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 227)를 사용하여, 중간체 51에 대해 기재된 바와 같이 이 물질을 제조하여, 백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 229

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄산을 사용하여, 중간체 51에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 230

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)아세트아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 2-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)아세트산을 사용하여, 중간체 51에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 231

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

DCM(3 mL) 중 2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)아세트산(0.1 g, 0.63 mmol), tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(303 mg, 0.70 mmol, 중간체 49), EDCI(242 mg, 1.26 mmol) 및 HOBt(103 mg, 0.76 mmol)의 용액에 후니그 염기(0.33 mL, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 2% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 232

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)아세트아미드 하이드로클로라이드

MeOH(3 mL) 중 tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)아세트아미도) 메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(300 mg, 0.52 mmol, 중간체 231)의 용액에 HCl(3.0 mL, 12 mmol, EtOAc 중 4 M 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 백색 고체로서 조 하이드로클로라이드 염을 얻었다.

중간체 233

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(2,2-다이플루오로에톡시)아세트아미드

2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)아세트산 대신에 2-(2,2-다이플루오로에톡시)아세트산을 사용하여, 중간체 232의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 조 잔류물을 물 중에 흡수시키고, 헥산으로 세척하였다. 생성된 수성 상을 1 N NaOH 수용액을 첨가하여 염기성이 되게 하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 분취용 HPLC(고정상: Boston Prime C18(150 x 30 mm x 5 μm), 이동상: 35 내지 65% MeCN/물(0.05% NH₄OH + 10 mM NH₄HCO₃))로 정제하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 234

2-사이클로프로폭시아세트산

THF(150 mL) 중 사이클로프로판올(10 g, 0.17 mol)의 용액에 0℃에서 NaH(14 g의 광유 중 60% 분산물, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-브로모아세트산(20 g, 0.14 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수(300 mL)에 서서히 첨가하고, 투명 용액이 얻어질 때까지 교반하였다. 용액을 Et₂O(200 mL)로 추출하였다. 수성 층을 진한 HCl(30 mL)을 사용하여 pH = 1로 산성화하고, Et₂O(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 갈색 액체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 235

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부톡시)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)아세트산 대신에 2-(3,3-다이플루오로사이클로부톡시)아세트산을 사용하여, 중간체 231에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 236

(S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부톡시)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메탄아미늄 트라이플루오로아세테이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부톡시)아세트아미도)메틸) 이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(232 mg, 0.40 mmol, 중간체 235) 및 TFA(6 mL)를 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시켜, 갈색 오일로서 표제 트라이플루오로아세테이트 염을 얻었다.

중간체 237

다이에틸 2-(1,1-다이플루오로프로판-2-일리덴)말로네이트

교반 막대 및 THF(350 mL)가 장입된 둥근바닥 플라스크를 N₂ 분위기 하에서 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 TiCl₄(23.7 g, 0.13 mol)를 적가하였으며, 황색 현탁액이 관찰되었다. 생성된 현탁액에 0℃에서 CCl₄(6.3 mL, 65.6 mmol)를 적가한 후, 다이에틸 말로네이트(10.0 g, 62.4 mmol) 및 1,1-다이플루오로프로판-2-온(7.05 g, 74.9 mmol)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 피리딘(40.4 mL, 0.5 mol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 물(1.6 L)에 붓고, MTBE(150 mL x 3)로 추출하고, 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 무색 액체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 238

다이에틸 2-(1,1-다이플루오로-2-메틸프로판-2-일)말로네이트

DCM(20 mL) 및 THF(5 mL) 중 다이에틸 2-(1,1-다이플루오로프로판-2-일리덴)말로네이트(2.00 g, 8.5 mmol, 중간체 237)의 용액에 -20℃에서 CuI(2.4 g, 12.7 mmol)를 적가한 후, MeMgBr(8.5 mL, 25.4 mmol, Et₂O 중 3 M)를 적가하였다. 암색(dark) 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 빙수(50 mL)에 붓고, 포화 NH₄Cl 수용액(50 mL)으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 15℃에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 상을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 무색 액체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 239

4,4-다이플루오로-3,3-다이메틸부탄산

DMSO(13 mL) 중 다이에틸 2-(1,1-다이플루오로-2-메틸프로판-2-일)말로네이트(1.3 g, 8.5 mmol, 중간체 238)의 용액에, H₂O(2 mL) 중 LiOH·H₂O(1.1 g, 25.8 mmol)를 첨가하고, 이어서 황색 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 20℃로 냉각시키고, EtOAc(60 mL) 및 H₂O(60 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(30 mL x 2)로 세척하였다. 생성된 수성 상을 진한 HCl을 사용하여 pH = 2로 조정하고, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 무색 액체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 240

tert-부틸 (S)-(1-(tert-부톡시)-4-(다이메틸(옥소)-λ⁶-설파닐리덴)-3-옥소부탄-2-일)카르바메이트

THF(155 mL) 중 트라이메틸설포옥소늄 요오다이드(14.5 g, 65.9 mmol)의 현탁액에 포타슘 tert-부톡사이드(7.29 g, 64.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하고, 이어서 0℃로 냉각시켰다. 별도의 플라스크 내에서, THF(115 mL) 중 아이소부틸 클로로포르메이트(5.00 mL, 38.3 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이어서 THF(45 mL) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)-O-(tert-부틸)-L-세린(10.0 g, 38.3 mmol) 및 트라이에틸아민(5.30 mL, 38.3 mmol)의 용액을 첨가 깔때기를 이용하여 적가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 이어서 반응 온도를 0℃로 유지하면서, 첨가 깔때기를 이용하여 30분에 걸쳐 이전 혼합물에 적가하였다. 반응물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하고, 이어서 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.

중간체 241

tert-부틸 (R)-(2-(tert-부톡시)-1-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에틸)카르바메이트

오븐 건조된 둥근바닥 플라스크에 5-클로로피리다진-3-아민(3.89 g, 30.0 mmol, 중간체 17), tert-부틸 (S)-(1-(tert-부톡시)-4-(다이메틸(옥소)-λ⁶-설파닐리덴)-3-옥소부탄-2-일)카르바메이트(11.1 g, 33.1 mmol, 중간체 240), 클로로사이클로펜타다이에닐비스(트라이페닐포스핀)루테늄(II)(551 mg, 0.758 mmol), 소듐 트라이플루오로메탄설포네이트(273 mg, 1.59 mmol) 및 4 Å 분자체(7.8 g)를 장입하였다. 무수 톨루엔(100 mL)을 N₂ 분위기 하에서 첨가하고, 이어서 반응물을 15시간 동안 85℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 이어서 규조토(Celite^®)를 통해 여과하였다. 필터 패드를 EtOAc로 세척하고, 이어서 합한 여과액과 세척액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 40% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 242

tert-부틸 (R)-(2-(tert-부톡시)-1-(7-비닐이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에틸)카르바메이트

tert-부틸 N-[(S)-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸] 카르바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-(2-(tert-부톡시)-1-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에틸)카르바메이트(중간체 241)를 사용하여, 중간체 45의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 243

tert-부틸 (R)-(2-(tert-부톡시)-1-(7-포르밀이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에틸)카르바메이트

tert-부틸 (S)-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-비닐이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-(2-(tert-부톡시)-1-(7-비닐이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에틸)카르바메이트(중간체 242)를 사용하여, 중간체 46의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 244

tert-부틸 ((R)-2-(tert-부톡시)-1-(7-((E)-(((S)-tert-부틸설피닐)이미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에틸)카르바메이트

tert-부틸 (S)-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-포르밀이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-(2-(tert-부톡시)-1-(7-포르밀이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에틸)카르바메이트(중간체 243)를 사용하여, 중간체 47의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 245

tert-부틸 ((1R)-2-(tert-부톡시)-1-(7-((((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에틸)카르바메이트

중간체 246

tert-부틸 ((R)-2-(tert-부톡시)-1-(7-((R)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에틸)카르바메이트

CH₂Cl₂(53 mL) 중 tert-부틸 ((R)-2-(tert-부톡시)-1-(7-((E)-(((S)-tert-부틸설피닐)이미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에틸)카르바메이트(1.89 g, 4.06 mmol, 중간체 244)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 이어서 사이클로프로필마그네슘 브로마이드(9.3 mL, 9.3 mmol, 2-MeTHF 중 1 M 2-MeTHF)를 시린지 펌프를 이용하여 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 추가 30분 동안 유지하고, 이어서 0℃로 가온하고, 포화 NH₄Cl 수용액을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, H₂O로 희석시키고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(10 내지 70% 아세톤/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 중간체 246을 40% 아세톤/헥산 중에서 분쇄함으로써 추가로 정제하여, 단일 부분입체 이성질체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 247

tert-부틸 ((1R)-1-(7-(아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(tert-부톡시)에틸)카르바메이트

1,4-다이옥산 중 HCl의 용액(0.19 mL, 0.77 mmol, 4.0 M)을 EtOAc(2 mL) 중 tert-부틸 ((1R)-2-(tert-부톡시)-1-(7-((((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에틸)카르바메이트(169 mg, 0.333 mmol, 중간체 245)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 물(5 mL)로 희석시키고, 층을 혼합하고, 이어서 분리하였다. 유기 층을 물(5 mL) 및 1 M HCl 수용액(2 mL)으로 추출하고, 수성 층을 모두 합하고, 이어서 Et₂O(10 mL)로 세척하였다. Et₂O 세척액을 폐기하였다. 수성 층을 1 M NaOH 수용액을 사용하여 염기성이 되게 하고, 이어서 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.

중간체 248

tert-부틸 ((1R)-2-(tert-부톡시)-1-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((1R)-1-(7-(아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(tert-부톡시)에틸)카르바메이트(중간체 247)를 사용하여, 중간체 50의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 249

N-((2-((R)-1-아미노-2-(tert-부톡시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드

1,4-다이옥산 중 HCl의 용액(0.28 mL, 1.1 mmol, 4.0 M)을 EtOAc(1.4 mL) 중 tert-부틸 ((1R)-2-(tert-부톡시)-1-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에틸)카르바메이트(147 mg, 0.279 mmol, 중간체 248)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, 추가의 1,4-다이옥산 중 HCl(0.07 mL, 0.28 mmol, 4.0 M)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 24시간 후에, 추가의 1,4-다이옥산 중 HCl(0.07 mL, 0.28 mmol, 4.0 M)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 H₂O, 1 M HCl 수용액, 그리고 H₂O로 추출하였다. 합한 수성 추출물을 1 M NaOH 수용액으로 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.

중간체 250

tert-부틸 ((R)-1-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(tert-부톡시)에틸)카르바메이트

tert-부틸 ((1R)-2-(tert-부톡시)-1-(7-((((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((R)-2-(tert-부톡시)-1-(7-((R)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에틸)카르바메이트(중간체 246)를 사용하여, 중간체 247의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 표제 화합물을 얻었다.

중간체 251

tert-부틸 ((R)-2-(tert-부톡시)-1-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((R)-1-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-(tert-부톡시)에틸)카르바메이트(중간체 250)를 사용하고, 4,4,4-트라이플루오로부티르산 대신에 2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산을 사용하여, 중간체 50의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 252

N-((R)-(2-((R)-1-아미노-2-(tert-부톡시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드

CH₂Cl₂(1.8 mL) 중 tert-부틸 ((R)-2-(tert-부톡시)-1-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에틸)카르바메이트(508 mg, 0.948 mmol, 중간체 251)의 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 1 M NaOH 수용액(20 mL)을 조심스럽게 첨가하고, 이어서 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.

중간체 253

tert-부틸 (S)-(4-클로로-3-옥소-1-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)부탄-2-일)카르바메이트

오븐 건조된 둥근바닥 플라스크에 N₂ 분위기 하에서 무수 염화리튬 (212 mg, 5.01 mmol) 및 tert-부틸 (S)-(4-(다이메틸(옥소)-λ⁶-설파닐리덴)-3-옥소-1-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)부탄-2-일)카르바메이트(780 mg, 2.00 mmol, 중간체 282)를 장입하였다. 무수 THF(14 mL)를 첨가하고, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 메탄설폰산(143 μL, 2.20 mmol)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 유지하고, 이어서 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H₂O로 희석시키고, 1:1 EtOAc:헥산으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.

중간체 254

tert-부틸 (S)-(4-요오도-3-옥소-1-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)부탄-2-일)카르바메이트

아세톤 중 tert-부틸 (S)-(4-클로로-3-옥소-1-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)부탄-2-일)카르바메이트(610 mg, 1.75 mmol, 중간체 253) 및 NaI(2.63 g, 17.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, 여과하였다. 여과액을 포화 티오황산나트륨 수용액으로 세척하고, 이어서 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.

중간체 255

(S,E)-N-(사이클로프로필메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드

CH₂Cl₂(570 mL) 중 사이클로프로판카르복스알데하이드(24 mL, 320 mmol) 및 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(35 g, 290 mmol)의 용액에 황산구리(II)(138 g, 866 mmol) 및 PPTS(3.63 g, 14.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반하고, 이어서 사이클로프로판카르복스알데하이드(2.15 mL, 28.9 mmol) 및 황산구리(II)(23 g, 140 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가 72시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 규조토(Celite^®)를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(40% EtOAc/헥산)을 통해 여과함으로써 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 256

N-(6-클로로피리다진-3-일)피발아미드

CH₂Cl₂(286 mL) 중 6-클로로피리다진-3-아민(14.3 g, 110 mmol) 및 피리딘(17.8 mL, 221 mmol)의 현탁액에 피발로일 클로라이드(34.0 mL, 276 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 1 N NaOH 수용액으로 희석시키고, 1시간 동안 교반하고, 이어서 층을 분리하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂로 추출하고, 이어서 합한 유기 층을 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하고, 여과하고, 공기 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

중간체 257

N-(5-((R)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)-6-클로로피리다진-3-일)피발아미드

THF(250 mL) 중 N-(6-클로로피리다진-3-일)피발아미드(26.0 g, 122 mmol, 중간체 256)의 용액을 30분의 기간에 걸쳐 캐뉼러 전달을 통해 TMPMgCl-LiCl의 -40℃ 용액(361 mL, 316 mmol, THF 중 0.88 M)에 첨가하였다. 반응물을 -40℃에서 3시간 동안 유지하고, 이어서 (S,E)-N-(사이클로프로필메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(26.6 g, 146 mmol, 중간체 255)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되게 하였다. 1.5시간 후에, 추가 분량의 (S,E)-N-(사이클로프로필메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(6.6 g, 37 mmol, 중간체 255)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 수용액으로 켄칭하고, 이어서 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하고, 이어서 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(25 내지 50% 아세톤/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 258

(R)-5-(아미노(사이클로프로필)메틸)-6-클로로피리다진-3-아민

H₂O(181 mL) 중 N-(5-((R)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)-6-클로로피리다진-3-일)피발아미드(42.6 g, 93.5 mmol, 중간체 257)의 혼합물에 진한 HCl(181 mL, 2170 mmol, H₂O 중 37%)을 첨가하였다. 반응물을 45℃에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각되게 하고, 18시간 동안 에이징하였다. 이어서, 생성된 용액을 EtOAc로 2회 세척하고, 유기 층을 폐기하였다. pH를 고체 Na₂CO₃(114 g, 1080 mmol)를 사용하여 pH 10 내지 11로 조정하고, 염수를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc, nBuOH, 그리고 3:1 EtOAc:nBuOH로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 농축액을 EtOAc로 희석시키고, 현탁액을 Celite^®를 통해 여과하고, 이어서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.

중간체 259

(R)-N-((6-아미노-3-클로로피리다진-4-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드

DMF(163 mL) 중 (R)-5-(아미노(사이클로프로필)메틸)-6-클로로피리다진-3-아민(11.8 g, 49.1 mmol, 중간체 258), 2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산(8.11 g, 54.0 mmol), 및 HOBt(10.3 g, 54.0 mmol)의 용액에 DIPEA(9.31 mL, 54.0 mmol)를 첨가하고, 이어서 EDCI(10.4 g, 54.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 500 mL의 H₂O로 희석시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켰다. 키랄 고정상(Whelk O1 SS, 25:75 (MeOH/CO₂))을 사용하는 SFC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 260

tert-부틸 ((R)-1-(6-클로로-7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트

오븐 건조된 둥근바닥 플라스크에 N₂ 분위기 하에서 (R)-N-((6-아미노-3-클로로피리다진-4-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(453 mg, 1.35 mmol, 중간체 259), tert-부틸 (S)-(4-요오도-3-옥소-1-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)부탄-2-일)카르바메이트(770 mg, 1.75 mmol, 중간체 254), 및 활성화된 4 Å 분자체를 장입하였다. DMA(18 mL)를 첨가하고, 반응물을 12시간 동안 45℃로 가열하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 여과하고, 여과액을 EtOAc로 희석시키고, 5% LiCl 수용액, 이어서 염수로 세척하였다. 유기물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(5 내지 100% (10% MeOH/EtOAc)/헥산)로 정제하고, 이어서 두 번째로 실리카 겔 크로마토그래피(10 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 261

tert-부틸 ((R)-1-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트

THF(4.9 mL) 중 tert-부틸 ((R)-1-(6-클로로-7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트(330 mg, 0.529 mmol, 중간체 260) 및 AcOH(1.6 mL)의 용액에 N₂ 분위기 하에서 Pd/C(130 mg, 0.106 mmol, 20 중량%)를 첨가하였다. 혼합물을 H₂ 분위기(벌룬) 하에 두고, 실온에서 20시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, 규조토(Celite^®)를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 흡수시키고, 포화 NaHCO₃ 수용액, 이어서 염수로 3회 세척하고, 이어서 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.

중간체 262

N-(tert-부톡시카르보닐)-O-메틸-D-트레오닌

NaOH(75 mL, 1 M 수용액) 및 1,4-다이옥산(30 mL) 중 (2R,3S)-2-아미노-3-메톡시부탄산(5 g, 37.5 mmol)의 0℃ 용액에 1,4-다이옥산(30 mL) 중 다이-tert-부틸 다이카르보네이트(9.01 g, 41.31 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온되게 하였다. 15시간 후에, 혼합물을 H₂O(30 mL)로 희석시키고, 포화 시트르산 수용액을 사용하여 pH 2 내지 3으로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.

중간체 263

tert-부틸 ((2R,3S)-3-메톡시-1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트

CH₂Cl₂(60 mL) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)-O-메틸-D-트레오닌(7.86 g, 33.7 mmol, 중간체 262)의 용액에 HATU(25.6 g, 67.4 mmol), DIPEA(20.54 mL, 117.94 mmol) 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(4.93 g, 50.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 CH₂Cl₂(30 mL) 및 포화 NH₄Cl 수용액(30 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 CH₂Cl₂(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨 수용액(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 30% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 264

tert-부틸 ((2R,3S)-3-메톡시-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트

THF(60 mL) 중 tert-부틸 ((2R,3S)-3-메톡시-1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트(7.78 g, 28.2 mmol, 중간체 263)의 교반된 -78℃ 용액에 N₂ 하에서 DIBAL-H(70.4 mL, 70.4 mmol, 톨루엔 중 1 M)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 3시간 동안 유지하고, 이어서 포화 포타슘 소듐 타르트레이트 수용액(70 mL)으로 켄칭하고, 0℃로 가온하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 이어서 분리하고, 수성 상을 EtOAc(25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(25 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.

중간체 265

tert-부틸 ((3S,4S)-4-메톡시펜트-1-인-3-일)카르바메이트

MeOH(90 mL) 중 tert-부틸 ((2R,3S)-3-메톡시-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트(6.1 g, 34 mmol, 중간체 264) 및 K₂CO₃(7.78 g, 56.3 mmol)의 용액에 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필) 포스포네이트(6.48 g, 33.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 40% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 266

(3S,4S)-4-메톡시펜트-1-인-3-아민 하이드로클로라이드

MeOH(5 mL) 중 tert-부틸 ((3S,4S)-4-메톡시펜트-1-인-3-일)카르바메이트(7.64 g, 35.8 mmol, 중간체 265)의 용액에 HCl(51 mL, 204 mmol, MeOH 중 4 M)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.

중간체 267

2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-N-((3S,4S)-4-메톡시펜트-1-인-3-일)아세트아미드

DCM(60 mL) 중 (3S,4S)-4-메톡시펜트-1-인-3-아민 하이드로클로라이드(4.01 g, 26.8 mmol, 중간체 266)의 용액에 2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산(4.83 g, 32.2 mmol), HATU(15.3 g, 40.2 mmol) 및 DIPEA(22.8 mL, 134 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 CH₂Cl₂(30 mL) 및 포화 NH₄Cl 수용액(30 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 CH₂Cl₂(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨 수용액(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 30% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 268

6-클로로-N-(4-메톡시벤질)-1,2,4,5-테트라진-3-아민

MTBE(20 mL) 중 3,6-다이클로로-1,2,4,5-테트라진(1.00 g, 6.62 mmol)의 0℃ 용액에 N₂ 하에서 10분에 걸쳐 MTBE(10 mL) 중 (4-메톡시페닐)메탄아민(909 mg, 6.63 mmol)을 첨가하였다. DIPEA(4.67 mL, 26.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 유지하고, 이어서 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 이어서 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 20% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 269

N-(4-메톡시벤질)-1,2,4,5-테트라진-3-아민

6-클로로-N-(4-메톡시벤질)-1,2,4,5-테트라진-3-아민(1.00 g, 3.97 mmol, 중간체 268), 습윤 Pd/C(1 g, 10% Pd 및 50% 물), 트라이에틸아민(1.00 mL, 7.19 mmol), 교반 막대, 및 MeOH(30 mL)를 100 mL 수소화 병에 투입하고, 반응 베셀을 H₂로 3회 퍼지하였다. 생성된 혼합물을 H₂(15 Psi) 하에서 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 규조토(Celite^®) 패드를 통해 여과하고, 패드를 MeOH(150 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 30% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 270

tert-부틸 (4-메톡시벤질)(1,2,4,5-테트라진-3-일)카르바메이트

N-(4-메톡시벤질)-1,2,4,5-테트라진-3-아민(1.60 g, 7.37 mmol, 중간체 269), Boc₂O(2.42 g, 11.1 mmol), DMAP(91 mg, 0.74 mmol), 및 무수 DCM(40 mL)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 이어서 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 30% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 271

tert-부틸 (5-((1S,2S)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메톡시프로필)피리다진-3-일)(4-메톡시벤질)카르바메이트

100 mL 둥근바닥 플라스크에 tert-부틸 (4-메톡시벤질)(1,2,4,5-테트라진-3-일)카르바메이트(14.8 g, 46.5 mmol, 중간체 270), 2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-N-((3S,4S)-4-메톡시펜트-1-인-3-일)아세트아미드(4.01 g, 16.3 mmol, 중간체 267)를 장입하고, N₂ 분위기 하에 두었다. 반응물을 60℃로 가열하고, 이어서 매 10분마다 5℃의 속도로 115℃로 점진적으로 가열하였다. 115℃에서 3시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 70% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 272

N-((1S,2S)-1-(6-아미노피리다진-4-일)-2-메톡시프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드

MeOH(5 mL) 중 tert-부틸 (5-((1S,2S)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메톡시프로필)피리다진-3-일)(4-메톡시벤질)카르바메이트(8.0 g, 15 mmol, 중간체 271)의 용액에 HCl(35 mL, 140 mmol, MeOH 중 4 M)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축 건조시켰다. 잔류물을 TFA(50 mL)로 처리하고, 실온에서 2일 동안 교반하고, 이어서 농축 건조시키고, 트라이에틸아민(15 mL)으로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 70% EtOAc/석유 에테르)로 정제하였다. 키랄 고정상(DAICEL CHIRALPAK AD, 35:65 (EtOH 중 0.1% NH₄OH)/CO₂)을 사용하는 SFC로 추가로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 273

tert-부틸 ((S)-(7-((1S,2S)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메톡시프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

DMA(5 mL) 중 tert-부틸 (S)-(1-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-3-요오도-2-옥소프로필)카르바메이트(272 mg, 중간체 15)의 용액에 4 Å 분자체(400 mg) 및 N-((1S,2S)-1-(6-아미노피리다진-4-일)-2-메톡시프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(136 mg, 0.43 mmol, 중간체 272)를 첨가하였다. 반응물을 N₂ 분위기 하에서 16시간 동안 55℃로 가열하고, 이어서 규조토(Celite^®)로 여과하고, 여과 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 H₂O 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 2% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 274

N-((1S,2S)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 하이드로클로라이드

MeOH(3 mL) 중 tert-부틸 ((S)-(7-((1S,2S)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메톡시프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(105 mg, 0.18 mmol, 중간체 273)의 용액에 HCl(3.0 mL, 12 mmol, 1,4-다이옥산 중 4 M)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켜 표제 화합물을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.

중간체 275

2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)아세트산

THF(80 mL) 중 NaH(2.12 g, 78.1 mmol, 광유 중 60%)의 0℃ 용액에 1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-올(5.0 g, 39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 THF(20 mL) 중 2-브로모아세트산(6.51 g, 46.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 이어서 16시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 이어서 H₂O(200 mL)를 첨가하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂(2 x 200 mL)로 세척하고, 2 M HCl 수용액을 사용하여 산성화하고, 이어서 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.

중간체 276

N-메톡시-N-메틸-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)아세트아미드

CH₂Cl₂(40 mL) 중 2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)아세트산(4 g, 21.5 mmol, 중간체 275)의 용액에 HATU(16.3 g, 43.0 mmol) 및 DIPEA(15.0 mL, 86.0 mmol), 이어서 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.14 g, 32.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔류물을 H₂O(200 mL) 중에 흡수시키고, 이어서 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 277

2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)아세트알데하이드

Et₂O(200 mL) 중 N-메톡시-N-메틸-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)아세트아미드(5.0 g, 22 mmol, 중간체 276)의 -78℃ 용액에 DIBAL-H(65 mL, 65 mmol, 톨루엔 중 1 M)를 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 1 M HCl 수용액(10 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 포화 로셸 염 수용액(100 mL)으로 희석시키고, 이어서 Et₂O(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.

중간체 278

(S,E)-2-메틸-N-(2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸리덴)프로판-2-설핀아미드

CH₂Cl₂(60 mL) 중 2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)아세트알데하이드(3.5 g, 21 mmol, 중간체 277), (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(3.0 g, 25 mmol), 및 CuSO₄(9.9 g, 62 mmol)의 혼합물에 PPTS(0.52 g, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 규조토(Celite^®)를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc로 세척하고, 이어서 여과액을 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 25% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 279

(S)-N-((R)-1-시아노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드

DCM(60 mL) 중 (S,E)-2-메틸-N-(2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸리덴) 프로판-2-설핀아미드(6.0 g, 22 mmol, 중간체 278), TMSCN(5.51 mL, 43.91 mmol), Sc(OTf)₃(2.16 g, 4.39 mmol) 및 4 Å 분자체(6 g)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 280

O-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)-L-세린

HCl(100 mL, 37% 수용액) 중 (S)-N-((R)-1-시아노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(15 g, 50 mmol, 중간체 279)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 0℃에서 16시간 동안 에이징하고, 이어서 여과하였다. 생성된 고체를 EtOAc로 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 281

N-(tert-부톡시카르보닐)-O-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)-L-세린

O-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)-L-세린(9.00 g, 41.8 mmol, 중간체 280), NaOH(3.18 g, 37.7 mmol), H₂O(36 mL), 및 THF(100 mL)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 Boc₂O(8.22 g, 37.7 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(300 mL)로 희석시키고, EtOAc로 세척하고; 세척액을 폐기하였다. 수성 층을 1 M HCl 수용액을 사용하여 산성화하고, 이어서 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 고체를 석유 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 282

tert-부틸 (S)-(4-(다이메틸(옥소)-λ⁶-설파닐리덴)-3-옥소-1-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)부탄-2-일)카르바메이트

t-BuOK(2.38 mL, 2.38 mmol, THF 중 1 M)를 THF(7.5 mL) 중 트라이메틸설포옥소늄 클로라이드(326 mg, 2.54 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 별도로, THF(5 mL) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)-O-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)-L-세린(500 mg, 1.59 mmol, 중간체 281)의 용액에 0℃에서 CDI(309 mg, 1.90 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 첫 번째 혼합물을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물(50 mL)로 희석시키고, EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/석유 에테르), 이어서 SFC(DAICEL CHIRALPAK AD, 25:75(EtOH 중 0.1% NH₄OH)/CO₂)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 283

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

DCM(150 mL) 중 tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(10 g, 22.96 mmol, 중간체 49)의 혼합물에 DIPEA(7.2 mL, 41.3 mmol) 및 Fmoc-Cl(6.53 g, 25.26 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 이어서 물(20 mL)과 EtOAc(20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추가로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 5:1 석유 에테르/EtOAc(100 mL)를 사용하여 재결정화에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 284

(9H-플루오렌-9-일)메틸 ((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)카르바메이트 하이드로클로라이드

EtOAc(200 mL) 중 HCl(200 mL, 201 mmol, EtOAc 중 1 M)의 용액에 tert-부틸 ((S)-(7-((R)-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(12 g, 18.24 mmol, 중간체 283)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 285

4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐 클로라이드

4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(1.5 g, 11.7 mmol), 염화옥살릴(1.49 g, 11.71 mmol), DMF(86 mL) 및 DCM(50 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 다음 반응에 직접 사용하였다.

중간체 286

(9H-플루오렌-9-일)메틸 ((R)-사이클로프로필(2-((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)카르바메이트

DCM(50 mL) 중 (9H-플루오렌-9-일)메틸 ((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)카르바메이트 하이드로클로라이드(5 g, 8.42 mmol, 중간체 284) 및 TEA(4.7 mL, 33.7 mmol)의 혼합물에 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐 클로라이드(1.7 g, 11.6 mmol, 중간체 285, DCM 및 DMF 중 용액)를 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 몇몇 다른 반응물과 합하고, 물(100 mL)과 DCM(200 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(3 x 100 mL)으로 추가로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 80% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 287

N-((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

피페리딘(20 mL, 204 mmol) 및 DCM(100 mL)의 용액에 (9H-플루오렌-9-일)메틸 ((R)-사이클로프로필(2-((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)카르바메이트(8 g, 11.4 mmol, 중간체 286)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM), 이어서 재결정화(4:1 석유 에테르/EtOAc, 150 mL)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 288

tert-부틸 (트랜스-3,4)-3-(((R)-사이클로프로필(2-((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)카르바모일)-4-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트

(2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸)아세트산 대신에 트랜스 (+/-) [4-(트라이플루오로메틸)피롤리딘]-1,3-다이카르복실산 1-tert-부틸 에스테르를 사용하고, 반응물을 40℃에서 2.5시간 대신에 16시간 동안 전개시켜, 실시예 324의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질을 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini-NX 150 x 30 mm, 5 μm 컬럼; 54 내지 84% ACN/물(0.05% NH₄OH))로 정제하여, 부분입체 이성질체들의 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 289

시스-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)사이클로프로판-1-카르복실산

시스-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-다이온(5.00 g, 44.6 mmol), (4-메톡시페닐)메탄올(6.78 g, 49.1 mmol), DIPEA(15.5 mL, 89.2 mmol), 및 DCM(100 mL)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 용액을 HCl 수용액(1 N, 100 mL)에 붓고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수성 혼합물을 DCM(2 x 50 mL)으로 추가로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/석유 에테르)를 거쳐서, 무색 액체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 290

4-메톡시벤질 시스-2-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트

시스-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)사이클로프로판-1-카르복실산(10.00 g, 39.96 mmol, 중간체 289) 및 THF(300 mL)로 이루어진 용액을 0℃(빙수조)로 냉각시키고, 이어서 30분에 걸쳐 적하식으로 BH_3·THF(THF 중 1 M, 79.9 mL, 79.9 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 되게 하고, 하룻밤 교반하고, 0℃(빙수조)로 재냉각시키고, 교반하면서 적하식으로 MeOH(50 mL)로 처리하였다. 일단 발포가 중지되었으면, 혼합물을 MeOH(50 mL)로 추가로 희석시키고, 감압 하에서 농축 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/석유 에테르)를 거쳐서, 무색 액체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 291

4-메톡시벤질 시스-2-포르밀사이클로프로판-1-카르복실레이트

염화옥살릴(2.6 mL, 30 mmol) 및 무수 CH₂Cl₂(100 mL)를 기계식 교반기, 응축 튜브, 및 온도계가 구비된 500 mL 3구 둥근바닥 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 질소의 연속 유동 하에서 -78℃(드라이 아이스/에탄올 조)로 냉각시키고, 이어서 이것에 혼합물의 온도가 -70℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 무수 DMSO(5.2 g, 66 mmol) 및 CH₂Cl₂(20 mL)로 이루어진 용액을 장입하였다(약 40분). 일단 첨가가 완료되면, 혼합물을 추가 30분 동안 교반한 후, 격렬해질 때까지 교반 속도를 증가시키고, 그것을 적하식으로 4-메톡시벤질 시스-2-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트(6.0 g, 25 mmol, 중간체 290)로 처리하고, 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지하였다. 1시간 동안 교반을 계속한 후, 온도를 크게 상승시키지 않는 속도로 혼합물을 무수 트라이에틸아민(17.6 mL, 127 mmol)으로 처리하였다. 2시간 동안 교반을 계속한 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석시키고, DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피(100% DCM)를 거쳐서, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 292

4-메톡시벤질 시스-2-(다이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트

4-메톡시벤질 시스-2-포르밀사이클로프로판-1-카르복실레이트(4.5 g, 19 mmol, 중간체 291) 및 DCM(100 mL)을 기계식 교반기, 응축 튜브, 및 온도계가 구비된 250 mL 3구 둥근바닥 플라스크에 첨가하였다. 시스템을 질소로 퍼지하고, BAST(11 g, 48 mmol)를 장입하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에탄올(0.3 mL)로 처리하고, 24시간 동안 교반을 계속한 후, 그것을 격렬하게 교반된 포화 NaHCO₃ 수용액(150 mL)에 부었다. 일단 가스 발생이 중지되면, 상을 분리하고, 수성 혼합물을 CH₂Cl₂(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(100% DCM)를 거쳐서, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 293

시스-2-(다이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산

4-메톡시벤질 시스-2-(다이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트(6.0 g, 23 mmol, 중간체 292), THF(50 mL) 및 H₂O(50 mL)를 기계식 교반기, 응축 튜브, 및 온도계가 구비된 250 mL 1구 둥근바닥 플라스크에 첨가하였다. LiOH·H₂O(1.2 g, 28 mmol)를 플라스크에 첨가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 pH 3 내지 4가 될 때까지 1 N HCl 수용액으로 처리하고, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(10 내지 20% EtOAc/석유 에테르)를 거쳐서 백색 고체를 얻었다. 고체를 n-헥산(5 mL) 중에 현탁시키고, 실온에서 10분 동안 교반하고, 진공 여과를 통해 재단리하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 294

트랜스-2-(에톡시카르보닐)사이클로프로판-1-카르복실산

LiOH·H₂O(2.93 g, 69.8 mmol) 및 EtOH(100 mL)의 용액을 실온에서 그리고 N₂ 분위기 하에서 THF(400 mL) 중 트랜스-다이에틸 사이클로프로판-1,2-다이카르복실레이트(13.0 g, 69.8 mmol)의 격렬하게 교반된 용액에 1시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축 건조시켰다. 잔류물을 물(100 mL) 중에 용해시키고, 석유 에테르(2 x 60 mL)로 세척하고, pH = 약 2가 될 때까지 2 N HCl 수용액으로 처리하고, 이어서 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜, 무색 액체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 295

에틸 트랜스-2-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트

트랜스-2-(에톡시카르보닐)사이클로프로판-1-카르복실산(5.50 g, 34.8 mmol, 중간체 294) 및 THF(150 mL)로 이루어진 용액을 0℃(빙수조)로 냉각시키고, 이어서 30분에 걸쳐 적하식으로 BH_3·THF(THF 중 1 M, 52.2 mL, 52.2 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 되게 하고, 하룻밤 교반하고, 0℃(빙수조)로 재냉각시키고, 교반하면서 적하식으로 EtOH(30 mL)로 처리하였다. 일단 발포가 중지되었으면, 혼합물을 EtOH(100 mL)로 추가로 희석시키고, 감압 하에서 농축 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/석유 에테르)를 거쳐서, 무색 액체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 296

에틸 트랜스-2-포르밀사이클로프로판-1-카르복실레이트

염화옥살릴(4.69 g, 37.0 mmol) 및 무수 CH₂Cl₂(80 mL)를 기계식 교반기, 응축 튜브, 및 온도계가 구비된 500 mL 3구 둥근바닥 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 질소의 연속 유동 하에서 -78℃(드라이 아이스/에탄올 조)로 냉각시키고, 이어서 이것에 혼합물의 온도가 -70℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 무수 DMSO(6.26 g, 80.1 mmol) 및 CH₂Cl₂(10 mL)로 이루어진 용액을 장입하였다(약 40분). 일단 첨가가 완료되면, 혼합물을 추가 30분 동안 교반한 후, 격렬해질 때까지 교반 속도를 증가시키고, 그것을 적하식으로 에틸 트랜스-2-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트(4.44 g, 30.8 mmol, 중간체 295) 및 DCM(10 mL)으로 이루어진 용액으로 처리하고, 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지하였다. 1시간 동안 교반을 계속한 후, 온도를 크게 상승시키지 않는 속도로 혼합물을 무수 트라이에틸아민(21.4 mL, 154 mmol)으로 처리하였다. 2시간 동안 교반을 계속한 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석시키고, DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피(100% DCM)를 거쳐서, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 297

에틸 트랜스-2-(다이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트

질소-퍼지된 둥근바닥 플라스크 내에서 에틸 트랜스-2-포르밀사이클로프로판-1-카르복실레이트(3.0 g, 21 mmol, 중간체 296) 및 DCM(30 mL)로 이루어진 용액을 실온에서 BAST(11.7 g, 52.8 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 에탄올(0.1 mL)을 첨가하고, 48시간 동안 교반을 계속한 후, 혼합물을 격렬하게 교반된 포화 NaHCO₃ 수용액(150 mL)에 부었다. 일단 가스 발생이 중지되면, 상을 분리하고, 수성 혼합물을 CH₂Cl₂(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(100% DCM)를 거쳐서, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 298

트랜스-2-(다이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산

에틸 트랜스-2-(다이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트(9.0 g, 55 mmol, 중간체 297), THF(100 mL), 및 H₂O(100 mL)를 기계식 교반기, 응축 튜브, 및 온도계가 구비된 500 mL 1구 둥근바닥 플라스크에 첨가하였다. LiOH·H₂O(2.76 g, 65.8 mmol)를 플라스크에 첨가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 pH 3 내지 4가 될 때까지 1 N HCl 수용액으로 처리하고, EtOAc(200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(300 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(9 내지 33% EtOAc/석유 에테르)를 거쳐서, 담황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 299

4-메톡시벤질 시스-2-(플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트

4-메톡시벤질 시스-2-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트(10.0 g, 42.3 mmol, 중간체 290) 및 DCM(130 mL)으로 이루어진 용액을 실온에서 BAST(14.9 mL, 84.7 mmol) 및 DCM(20 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하고, 후속으로 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ 수용액(200 mL)에 조심스럽게 붓고, DCM(100 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 9% EtOAc/석유 에테르)를 거쳐서, 무색 액체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 300

시스-2-(플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산

4-메톡시벤질 시스-2-(플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트(4.50 g, 18.9 mmol, 중간체 299)를 NaOH(1.51 g, 37.8 mmol), THF(30 mL), MeOH(30 mL), 및 H₂O(30 mL)로 이루어진 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 30℃에서 하룻밤 교반하였다. 용액을 농축시키고, 물(100 mL)로 희석시키고, EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 수성 상을 pH 3이 될 때까지 2 M HCl 수용액으로 처리하고, 이어서 EtOAc(60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 33% EtOAc/석유 에테르)를 2회 거치고, 헥산으로 세척하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 301

에틸 트랜스-2-(플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트

에틸 트랜스-2-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트(8.00 g, 55.5 mmol, 중간체 295) 및 DCM(120 mL)으로 이루어진 용액을 실온에서 BAST(19.50 mL, 111.0 mmol) 및 DCM(30 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하고, 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO₃ 수용액(300 mL)에 붓고, DCM(150 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(150 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 9% EtOAc/석유 에테르)를 거쳐서, 무색 액체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 302

트랜스-2-(플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산

에틸 트랜스-2-(플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트(8.0 g, 조 상태, 중간체 301)를 LiOH·H₂O(2.3 g, 54.7 mmol), EtOH(50 mL), 및 H₂O(50 mL)로 이루어진 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 염수(60 mL)로 희석시키고, 석유 에테르(20 mL x 2)로 추출하였다. 이어서, 수성 상을 pH 3이 될 때까지 2 N HCl 수용액으로 처리하고, 이어서 THF(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 THF 추출물을 농축 건조시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/석유 에테르)를 거쳐서, 무색 액체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 303

에틸 4-에톡시아이소옥사졸-3-카르복실레이트

에틸 4-하이드록시아이소옥사졸-3-카르복실레이트(250 mg, 1.6 mmol)를 DMF(4.2 mL) 중에 용해시키고, 이어서 Cs₂CO₃(780 mg, 2.4 mmol)와 요오도에탄(0.15 mL, 1.8 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물(50 mL)로 켄칭하였다. 2상 혼합물을 EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 2회 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여, 담황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 304

에틸 4-아이소프로폭시아이소옥사졸-3-카르복실레이트

요오도에탄 대신에 2-요오도프로판을 사용하여, 중간체 303의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여, 담황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 305

에틸 4-(2-플루오로에톡시)아이소옥사졸-3-카르복실레이트

요오도에탄 대신에 1-플루오로-2-요오도에탄을 사용하여, 중간체 303의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여, 담황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 306

에틸 4-(2,2-다이플루오로에톡시)아이소옥사졸-3-카르복실레이트

요오도에탄 대신에 1,1-다이플루오로-2-요오도에탄을 사용하여, 중간체 303의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여, 담황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 307

4-메톡시아이소옥사졸-3-카르복실산

에틸 4-메톡시아이소옥사졸-3-카르복실레이트(220 mg, 1.3 mmol)를 THF(0.76 mL) 중에 용해시키고, 물(1.3 mL) 중 LiOH(62 mg, 2.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 출발 물질의 완전한 소비가 이루어질 때까지(약 1시간) 혼합물을 교반하고, 이 시점에서 반응물을 1 N HCl 수용액으로 산성화하고, 물(10 mL)로 세척하였다. 혼합물을 CHCl₃ 중 20% IPA(15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.

중간체 308

4-에톡시아이소옥사졸-3-카르복실산

에틸 4-메톡시아이소옥사졸-3-카르복실레이트 대신에 에틸 4-에톡시아이소옥사졸-3-카르복실레이트(중간체 303)를 사용하여, 중간체 307의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 309

4-아이소프로폭시아이소옥사졸-3-카르복실산

에틸 4-메톡시아이소옥사졸-3-카르복실레이트 대신에 에틸 4-아이소프로폭시아이소옥사졸-3-카르복실레이트(중간체 304)를 사용하여, 중간체 307의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 310

4-(2-플루오로에톡시)아이소옥사졸-3-카르복실산

에틸 4-메톡시아이소옥사졸-3-카르복실레이트 대신에 에틸 4-(2-플루오로에톡시)아이소옥사졸-3-카르복실레이트(중간체 305)를 사용하여, 중간체 307의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 311

4-(2,2-다이플루오로에톡시)아이소옥사졸-3-카르복실산

에틸 4-메톡시아이소옥사졸-3-카르복실레이트 대신에 에틸 4-(2,2-다이플루오로에톡시)아이소옥사졸-3-카르복실레이트(중간체 306)를 사용하여, 중간체 307의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 312

에틸 4-사이클로프로필-5-(피롤리딘-1-일)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-카르복실레이트

2-사이클로프로필아세트알데하이드(1.5 g, 18 mmol)를 0℃에서 DCM(44 mL) 중 피롤리딘(1.6 mL, 19 mmol) 및 트라이에틸아민(1.2 mL, 8.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. DCM(17 mL) 중 에틸 2-클로로-2-(하이드록시이미노)아세테이트(1.3 g, 8.7 mmol)의 용액에 5분 간격에 걸쳐 5회분으로 나누어서 첨가하였다. 10분 후에, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반되게 하였다. 이어서, 용액을 감압 하에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 20% EtOAc/헥산)로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 313

에틸 4-사이클로프로필아이소옥사졸-3-카르복실레이트

mCPBA(1.6 g, 7.4 mmol)를 실온에서 DCM(18 mL) 중 에틸 4-사이클로프로필-5-(피롤리딘-1-일)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-카르복실레이트(1.2 g, 4.6 mmol, 중간체 312)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 후속으로 포화 NaHCO₃ 수용액으로 켄칭하였다. 2상 혼합물을 분액 깔때기에 옮기고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO₃ 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 45% EtOAc/헥산)로 정제하여, 저융점 무색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 314

4-사이클로프로필아이소옥사졸-3-카르복실산

에틸 4-메톡시아이소옥사졸-3-카르복실레이트 대신에 에틸 4-사이클로프로필아이소옥사졸-3-카르복실레이트(중간체 313)를 사용하여, 중간체 307의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 산성 분취용 HPLC(Xbridge Prep C18, 5 μm, 50 x 100 mm, 물(0.5% TFA) 중 5 내지 95% MeCN(0.5% TFA))로 정제하고, 생성물 함유 분획을 물로 희석시키고, 냉동시키고, 동결건조에 의해 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 315

에틸 5-(피롤리딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-카르복실레이트

2-사이클로프로필아세트알데하이드 대신에 4,4,4-트라이플루오로부티르알데하이드를 사용하여, 중간체 312의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 316

에틸 4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아이소옥사졸-3-카르복실레이트

에틸 4-사이클로프로필-5-(피롤리딘-1-일)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-카르복실레이트 대신에 에틸 5-(피롤리딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-카르복실레이트(중간체 315)를 사용하여, 중간체 313의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 317

4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아이소옥사졸-3-카르복실산

에틸 4-메톡시아이소옥사졸-3-카르복실레이트 대신에 에틸 4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아이소옥사졸-3-카르복실레이트(중간체 316)를 사용하여, 중간체 307의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 318

4-아이소프로필아이소옥사졸-3-카르복실산

에틸 4-메톡시아이소옥사졸-3-카르복실레이트 대신에 에틸 4-아이소프로필아이소옥사졸-3-카르복실레이트를 사용하여, 중간체 307의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 319

4-카르복시-3-아이소프로필-1,2,5-옥사다이아졸 2-옥사이드

조네스 시약(2.3 mL, 4.6 mmol, 2 M)을 0℃에서 아세톤(5.8 mL, 0.5 M) 중 4-포르밀-3-아이소프로필-1,2,5-옥사다이아졸 2-옥사이드(450 mg, 2.9 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 출발 물질의 완전한 소비가 관찰될 때까지 교반하였다(전형적으로 2시간). 이 시간 후에, 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, IPA(3 mL)를 첨가하고, 추가 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 감압 하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 물 및 CH₂Cl₂로 희석시켰다. 이어서, 2상 용액을 CH₂Cl₂ 중 20% IPA 용액(4 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 조 표제 화합물을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.

중간체 320

3-사이클로프로필-4-포르밀-1,2,5-옥사다이아졸 2-옥사이드

(E)-3-사이클로프로필아크릴알데하이드(1.0 g, 10 mmol)를 빙초산(2.0 mL, 36 mmol) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 아질산나트륨 수용액(2.2 mL, 1.2 M)을 시린지 펌프를 통해 적가하고(0.325 mL/분), 0℃에서 1시간 동안 교반되게 하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소비 시에, 반응물을 물(15 mL)로 희석시키고, EtOAc(4 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO₃ 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 조 표제 화합물을 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 60% EtOAc/헥산)로 정제하여, 담황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 321

4-카르복시-3-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸 2-옥사이드

4-포르밀-3-아이소프로필-1,2,5-옥사다이아졸 2-옥사이드 대신에 3-사이클로프로필-4-포르밀-1,2,5-옥사다이아졸 2-옥사이드(중간체 320)를 사용하여, 중간체 319의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 322

N-((R)-(2-((S)-(2-시아노아세트아미도)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드

2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 2-시아노아세트산을 사용하여, 실시예 32의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 323

(E)-2-(((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)아미노)-N-하이드록시-2-옥소아세트이미도일 시아나이드

MeCN(2.7 mL) 중 N-((R)-(2-((S)-(2-시아노아세트아미도)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(280 mg, 0.53 mmol, 중간체 322)의 용액에 진한 HCl(0.44 mL, 5.3 mmol)을 투입하였다. 물(0.17 mL) 중 NaNO₂(80 mg, 1.2 mmol)의 용액을 실온에서 교반된 반응 혼합물에 적가하고, 출발 물질의 완전한 소비가 관찰될 때까지(약 8시간) 교반하였다. 이어서, 반응물을 물로 희석시키고, 분액 깔때기에 옮겼다. 수성 층을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 얻었으며, 이것을 추가의 특성화 없이 사용하였다.

중간체 324

4-클로로-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

4-아미노-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드(165 mg, 0.29 mmol, 실시예 370)를 MeCN(1.3 mL), AcOH(1.3 mL), 및 진한 HCl(0.73 mL) 중에 용해시켰다. LiCl(37 mg, 0.87 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 물(62 μL) 중 NaNO₂(30 mg, 0.43 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 10분 후에, 반응물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 수용액(5 mL) 및 물(15 mL)로 희석시키고, 분액 깔때기에 옮겼다. 이어서, 수성 층을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 얻었으며, 이것을 추가의 특성화 없이 사용하였다.

중간체 325

N-페닐-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

절차는 문헌[Org. Lett. 2018, 20, 7, 2024-2027]으로부터 변형시켰다. 둥근바닥 플라스크에 NaH(광유 중 60 중량% 현탁액, 1.0 g, 27 mmol) 및 THF(60 mL)를 장입하였다. 2,2,2-트라이플루오로에탄올(1.3 g, 13.4 mmol)을 실온에서 NaH 현탁액에 적가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 4-클로로-N-페닐-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드(2.0 g, 8.9 mmol)를 고체로서 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1.25시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1 N HCl 수용액으로 서서히 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 17% EtOAc/헥산)로 정제하여, 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 326

tert-부틸 페닐(4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐)카르바메이트

Boc 무수물(480 mg, 2.2 mmol)과 DMAP(21 mg, 0.17 mmol)를 실온에서 CH₂Cl₂(8.7 mL) 중 N-페닐-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드(500 mg, 1.7 mmol, 중간체 325)의 용액에 순차적으로 첨가하고, 2시간 동안 교반되게 하였다. 출발 물질의 완전한 소비 시에, 반응물을 포화 NaHCO₃ 수용액(20 mL)으로 켄칭하고, 분액 깔때기에 옮겼다. 2상 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.

중간체 327

4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산

물(4.8 mL) 중 LiOH(230 mg, 9.6 mmol)의 용액을 THF(6.4 mL) 중 tert-부틸 (4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐)(페닐)카르바메이트(670 mg, 1.7 mmol, 중간체 326)의 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 35℃로 가열하였다. 1.5시간 후에, 반응물을 1 N HCl 수용액(10 mL)을 사용하여 pH 1로 산성화하고, EtOAc(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO₃ 수용액으로 세척하고, 폐기하였다. 새로운 수성 층을 6 N HCl 수용액을 사용하여 pH 1로 서서히 재산성화하고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 새로운 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 흡습성 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 표제 화합물을 MeCN 및 물 중에 희석시키고, 냉동시키고, 동결건조에 의해 건조시켜 백색 분말을 생성하였다.

중간체 328

4-(2,2-다이플루오로에톡시)-N-페닐-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

2,2,2-트라이플루오로에탄올 대신에 2,2-다이플루오로에탄올을 사용하여, 중간체 325의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 329

tert-부틸 (4-(2,2-다이플루오로에톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐)(페닐)카르바메이트

N-페닐-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드 대신에 4-(2,2-다이플루오로에톡시)-N-페닐-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드(중간체 328)를 사용하여, 중간체 326의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 330

4-(2,2-다이플루오로에톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산

tert-부틸 페닐(4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐)카르바메이트 대신에 tert-부틸 (4-(2,2-다이플루오로에톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐)(페닐)카르바메이트(중간체 329)를 사용하여, 중간체 327의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 331

4-(아제티딘-1-일)-N-페닐-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

2,2,2-트라이플루오로에탄올 대신에 아제티딘을 사용하여, 중간체 325의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 332

tert-부틸 (4-(아제티딘-1-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐)(페닐)카르바메이트

N-페닐-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드 대신에 4-(아제티딘-1-일)-N-페닐-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드(중간체 331)를 사용하여, 중간체 326의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 333

4-(아제티딘-1-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산

tert-부틸 페닐(4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐)카르바메이트 대신에 tert-부틸 (4-(아제티딘-1-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐)(페닐)카르바메이트(중간체 332)를 사용하여, 중간체 327의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 334

4-(tert-부톡시)-N-페닐-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

2,2,2-트라이플루오로에탄올 대신에 tert-부탄올을 사용하여, 중간체 325의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 335

tert-부틸 (4-(tert-부톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐)(페닐)카르바메이트

N-페닐-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드 대신에 4-(tert-부톡시)-N-페닐-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드(중간체 334)를 사용하여, 중간체 326의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 336

4-(tert-부톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산

tert-부틸 페닐(4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐)카르바메이트 대신에 tert-부틸 (4-(tert-부톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐)(페닐)카르바메이트(중간체 335)를 사용하여, 중간체 327의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 337

4-(tert-부톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐 클로라이드

4-(tert-부톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(50 mg, 0.27 mmol, 중간체 336)을 염화티오닐(1.3 mL) 중에 용해시키고, 1.5시간 동안 80℃로 가열하였다. 이 시간 후에, 반응물을 농축시키고, 추가의 정제 없이 조 상태로 사용하였다.

중간체 338

4-에톡시-N-페닐-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

2,2,2-트라이플루오로에탄올 대신에 에탄올을 사용하여, 중간체 325의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 339

tert-부틸 (4-에톡시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐)(페닐)카르바메이트

N-페닐-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드 대신에 4-에톡시-N-페닐-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드(중간체 338)를 사용하여, 중간체 326의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 340

4-에톡시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산

tert-부틸 페닐(4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐)카르바메이트 대신에 tert-부틸 (4-에톡시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐)(페닐)카르바메이트(중간체 339)를 사용하여, 중간체 327의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 341

4-에톡시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐 클로라이드

4-(tert-부톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 4-에톡시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 340)을 사용하여, 중간체 337의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 342

3,4-비스(하이드록시이미노)다이하이드로푸란-2(3H)-온

표제 화합물은 문헌[Pollet, P.; Gelin, S. Tetronic Acids and Derivatives; Part VI. A Convenient Synthesis of New 4-Oxo-2-phenyl-2H-4,6-dihydrofuro[3,4-d]triazole and 4-Oxo-4,6-dihydrofuro[3,4-c]furazan Systems. Synthesis. 1979, 12, 977]에 기재된 바와 같이 알려진 절차에 의해 푸란-2,4(3H,5H)-다이온으로부터 합성하였다.

중간체 343

4H,6H-푸로[3,4-c][1,2,5]옥사다이아졸-4-온

표제 화합물은 문헌[Pollet, P.; Gelin, S. Tetronic Acids and Derivatives; Part VI. A Convenient Synthesis of New 4-Oxo-2-phenyl-2H-4,6-dihydrofuro[3,4-d]triazole and 4-Oxo-4,6-dihydrofuro[3,4-c]furazan Systems. Synthesis. 1979, 12, 977]에 기재된 바와 같이 알려진 절차에 의해 3,4-비스(하이드록시이미노)다이하이드로푸란-2(3H)-온(중간체 342)으로부터 합성하였다.

중간체 344

4-(하이드록시메틸)-N-페닐-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

4H,6H-푸로[3,4-c][1,2,5]옥사다이아졸-4-온(500 mg, 4.0 mmol, 중간체 343)을 DMF(2.5 mL) 중에 용해시키고, EtOH(20 mL)로 추가로 희석시켰다. EtOH(1.2 mL) 중 아닐린(0.40 mL, 4.4 mmol)의 용액을 적가하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 하룻밤 50℃로 가열하였다. 이 시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, EtOAc(5 mL) 중에 재용해하였다. 물(20 mL)을 첨가하고, 2상 혼합물을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하였다.

중간체 345

4-((다이플루오로메톡시)메틸)-N-페닐-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

불활성 분위기 하에서, 4-(하이드록시메틸)-N-페닐-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드(640 mg, 2.9 mmol, 중간체 344)를 MeCN(6.3 mL) 중에 용해시키고, CuI(110 mg, 2.9 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 50℃로 가열한 후, 30분에 걸쳐 MeCN(2.2 mL) 중 2,2-다이플루오로-2-(플루오로설포닐)아세트산(0.45 mL, 4.4 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 그 시간 후에, 반응물을 농축시키고, EtOAc 중에 재용해시키고, 규조토(Celite^®)로 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 346

tert-부틸 (4-((다이플루오로메톡시)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐)(페닐)카르바메이트

N-페닐-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드 대신에 4-((다이플루오로메톡시)메틸)-N-페닐-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드(중간체 345)를 사용하여, 중간체 326의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 347

4-((다이플루오로메톡시)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산

tert-부틸 페닐(4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐)카르바메이트 대신에 tert-부틸 (4-((다이플루오로메톡시)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐)(페닐)카르바메이트(중간체 346)를 사용하여, 중간체 327의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 348

4-하이드록시-5,5-다이메틸푸란-2(5H)-온

에틸 아세테이트(5.0 mL, 51 mmol) 및 메틸-2-하이드록시아이소부티레이트(7.1 mL, 61 mmol)를 THF(88 mL) 중에 용해시켰다.t-BuOK(12.6 g, 123 mmol)를 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 60℃로 가열하였다. 이 시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, Et₂O(50 mL) 및 1 M NaOH 수용액으로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 Et₂O로 세척하고, 폐기하였다. 수성 층을 3 N HCl 수용액을 사용하여 pH 1로 산성화하고, 5:1 CHCl₃:IPA 혼합물(6 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 조 표제 화합물을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.

중간체 349

3,4-비스(하이드록시이미노)-5,5-다이메틸다이하이드로푸란-2(3H)-온

푸란-2,4(3H,5H)-다이온 대신에 4-하이드록시-5,5-다이메틸푸란-2(5H)-온(중간체 348)을 사용하여, 중간체 342의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 350

6,6-다이메틸-4H,6H-푸로[3,4-c][1,2,5]옥사다이아졸-4-온

3,4-비스(하이드록시이미노)다이하이드로푸란-2(3H)-온 대신에 3,4-비스(하이드록시이미노)-5,5-다이메틸다이하이드로푸란-2(3H)-온(중간체 349)을 사용하여, 중간체 343의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 351

4-하이드록시-5-메틸푸란-2(5H)-온

에틸 아세테이트 대신에 메틸 아세테이트를 사용하고, 메틸-2-하이드록시아이소부티레이트 대신에 메틸 2-하이드록시프로파노에이트를 사용하여, 중간체 348의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 352

3,4-비스(하이드록시이미노)-5-메틸다이하이드로푸란-2(3H)-온

푸란-2,4(3H,5H)-다이온 대신에 4-하이드록시-5-메틸푸란-2(5H)-온(중간체 351)을 사용하여, 중간체 342의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 353

6-메틸-4H,6H-푸로[3,4-c][1,2,5]옥사다이아졸-4-온

3,4-비스(하이드록시이미노)다이하이드로푸란-2(3H)-온 대신에 3,4-비스(하이드록시이미노)-5-메틸다이하이드로푸란-2(3H)-온(중간체 352)을 사용하여, 중간체 343의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 354

5-사이클로프로필-4-하이드록시푸란-2(5H)-온

메틸 2-하이드록시프로파노에이트 대신에 메틸 2-사이클로프로필-2-하이드록시아세테이트를 사용하여, 중간체 351의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 355

5-사이클로프로필-3,4-비스(하이드록시이미노)다이하이드로푸란-2(3H)-온

푸란-2,4(3H,5H)-다이온 대신에 5-사이클로프로필-4-하이드록시푸란-2(5H)-온(중간체 354)을 사용하여, 중간체 342의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 356

6-사이클로프로필-4H,6H-푸로[3,4-c][1,2,5]옥사다이아졸-4-온

3,4-비스(하이드록시이미노)다이하이드로푸란-2(3H)-온 대신에 5-사이클로프로필-3,4-비스(하이드록시이미노)다이하이드로푸란-2(3H)-온(중간체 355)을 사용하여, 중간체 343의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 357

3,4-비스(하이드록시이미노)-6,6-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-2-온

푸란-2,4(3H,5H)-다이온 대신에 6,6-다이메틸다이하이드로-2H-피란-2,4(3H)-다이온을 사용하여, 중간체 342의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 358

6,6-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라노[3,4-c][1,2,5]옥사다이아졸-4-온

3,4-비스(하이드록시이미노)다이하이드로푸란-2(3H)-온 대신에 3,4-비스(하이드록시이미노)-6,6-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-2-온(중간체 357)을 사용하여, 중간체 343의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 359

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-(하이드록시메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일) (사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(100 mg, 0.22 mmol, 중간체 51)를 DCM(0.87 mL) 중에 용해시켰다. 4H,6H-푸로[3,4-c][1,2,5]옥사다이아졸-4-온(32 mg, 0.25 mmol, 중간체 343)을 서서히 첨가하고, 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 반응물을 농축시키고, 분취용 염기성 HPLC(XBridge Prep C18 5 μm, 50 x 100 mm, 10 내지 100 아세토니트릴/물(20 mM NH₄OH를 함유함))로 직접 정제하여, 박막으로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 360

4-(((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바모일)-3-아이소프로필-1,2,5-옥사다이아졸 2-옥사이드

2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 4-카르복시-3-아이소프로필-1,2,5-옥사다이아졸 2-옥사이드(중간체 319)를 사용하여, 실시예 32의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 361

3-사이클로프로필-4-(((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바모일)-1,2,5-옥사다이아졸 2-옥사이드

2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 4-카르복시-3-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸 2-옥사이드(중간체 321)를 사용하여, 실시예 32의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 362

4-(2,2-다이플루오로에톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐 클로라이드

4-(tert-부톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 4-(2,2-다이플루오로에톡시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 330)을 사용하여, 중간체 337의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 363

4-하이드록시-1-옥사스피로[4.4]논-3-엔-2-온

메틸 2-하이드록시프로파노에이트 대신에 메틸 1-하이드록시사이클로펜탄-1-카르복실레이트를 사용하여, 중간체 351의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 364

3,4-비스(하이드록시이미노)-1-옥사스피로[4.4]노난-2-온

푸란-2,4(3H,5H)-다이온 대신에 4-하이드록시-1-옥사스피로[4.4]논-3-엔-2-온(중간체 363)을 사용하여, 중간체 342의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 365

6'H-스피로[사이클로펜탄-1,4'-푸로[3,4-c][1,2,5]옥사다이아조l]-6'-온

3,4-비스(하이드록시이미노)다이하이드로푸란-2(3H)-온 대신에 5-4-하이드록시-1-옥사스피로[4.4]논-3-엔-2-온(중간체 364)을 사용하여, 중간체 343의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 366

tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-시아노에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

플라스크에 THF(9.5 mL) 중에 용해된 tert-부틸 ((S)-(7-((E)-(((R)-tert-부틸설피닐)이미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(360 mg, 0.67 mmol, 중간체 429)를 장입하였다. 테트라-부틸 암모늄 페녹사이드(980 mg, 2.3 mmol)를 첨가하고, 이 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 2-트라이메틸실릴아세토니트릴(8.2 mL, 8.6 mmol)을 적가하고, 0.75시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉수(20 mL)로 켄칭하고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여, 황백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 367

tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-1-아미노-2-시아노에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-시아노에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 366)를 사용하여, 중간체 49의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 368

tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-2-시아노-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로부틸)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-1-아미노-2-시아노에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 367)를 사용하고, 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산을 사용하여, 실시예 493의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 369

N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-시아노에틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-2-시아노-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 368)를 사용하여, 중간체 51의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 370

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)부트-3-엔-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

THF(7.5 mL) 중 tert-부틸 ((S)-(7-((E)-(((S)-tert-부틸설피닐)이미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(1.5 g, 3.0 mmol, 중간체 47)의 용액에, 인듐(520 mg, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 알릴 브로마이드(0.39 mL, 4.5 mmol)를 적가하고, 반응물을 60℃로 가열하였다. 2시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 생성된 에멀젼을 Celite^®를 통해 여과하고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(30 내지 100% 아세톤/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 371

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-1-아미노부트-3-엔-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)부트-3-엔-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 370)를 사용하여, 중간체 49의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 372

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)부트-3-엔-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로부틸)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-1-아미노부트-3-엔-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 371)를 사용하여, 중간체 493의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 373

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-3-옥소프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 (S)-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-비닐이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)부트-3-엔-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 372)를 사용하여, 중간체 46의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 374

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-3,3-다이플루오로프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

DCM(1 mL) 중 트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드(0.19 mL, 1.1 mmol)의 용액에 Xtalfluor-E^®(190 mg, 0.85 mmol), 이어서 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-3-옥소프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(320 mg, 0.56 mmol, 중간체 373)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2.6시간 동안 교반되게 하고, 이 시간 후에 반응물을 포화 NaHCO₃ 수용액으로 켄칭하였다. 2상 혼합물을 EtOAc(15 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 분취용 염기성 HPLC(XBridge Prep OBD, 5 μM C18, 10 내지 100% 아세토니트릴/물(20 mM NH₄OH를 함유함)), 이어서 동결건조에 의해 정제하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 375

N-((R*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-3,3-다이플루오로프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-3,3-다이플루오로프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 374)를 사용하여, 중간체 51의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 376

(1R,3s,5S)-6,6-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르브알데하이드 및 (1R,3r,5S)-6,6-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르브알데하이드

및

-78℃에서 DCM(60 mL) 중 메틸 (1R,5S)-6,6-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(3.4 g, 19 mmol)의 용액에 DIBAL-H(29 mL, 29 mmol, 톨루엔 중 1 M 용액)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되게 하였다. 이 시간 후에, 반응물을 포화 로셸 염 수용액(100 mL)으로 켄칭하였다. 2상 혼합물을 분액 깔때기에 옮기고, CH₂Cl₂(50 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 CH₂Cl₂를 제거하여, 톨루엔 중 용액으로서 표제 화합물들의 조 혼합물을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.

중간체 377

(S)-N-((E)-((1R,3s,5S)-6,6-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드

(S)-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-포르밀이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트 대신에 (1R,3s,5S)-6,6-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르브알데하이드 및 (1R,3r,5S)-6,6-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르브알데하이드(중간체 376)를 사용하여, 중간체 47의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피(5 내지 20% EtOAc/석유 에테르)로 정제하였다.

중간체 378

(S)-N-((S*)-시아노((1R,3s,5S)-6,6-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드

(S,E)-2-메틸-N-(2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸리덴) 프로판-2-설핀아미드 대신에 (S)-N-((E)-((1R,3s,5S)-6,6-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(중간체 377)를 사용하여, 중간체 279의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 379

(S*)-2-아미노-2-((1R,3s,5S)-6,6-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)아세트산

(S)-N-((R)-1-시아노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 대신에 (S)-N-((S*)-시아노((1R,3s,5S)-6,6-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(중간체 378)를 사용하여, 중간체 280의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 380

(S*)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1R,3s,5S)-6,6-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)아세트산

O-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)-L-세린 대신에 (S*)-2-아미노-2-((1R,3s,5S)-6,6-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)아세트산(중간체 379)을 사용하여, 중간체 281의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 381

tert-부틸 ((S*)-1-((1R,3s,5S)-6,6-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-(다이메틸(옥소)-λ⁶-설파닐리덴)-2-옥소프로필)카르바메이트

N-(tert-부톡시카르보닐)-O-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)-L-세린 대신에 (S*)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1R,3s,5S)-6,6-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)아세트산(중간체 380)을 사용하여, 중간체 282의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(66 내지 100% EtOAc/석유 에테르), 이어서 SFC(DAICEL CHIRALPAK AD, 10 μM 250 x 30 mm, 이동상: 45% (EtOH 중 0.1% (25% NH₄OH 수용액)), 55% CO₂)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 382

tert-부틸 ((S*)-3-클로로-1-((1R,3s,5S)-6,6-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-옥소프로필)카르바메이트

(S)-(4-(다이메틸(옥소)-λ⁶-설파닐리덴)-3-옥소-1-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)부탄-2-일)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S*)-1-((1R,3s,5S)-6,6-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-(다이메틸(옥소)-λ⁶-설파닐리덴)-2-옥소프로필)카르바메이트(중간체 381)를 사용하여, 중간체 253의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 383

tert-부틸 ((S*)-1-((1R,3s,5S)-6,6-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-요오도-2-옥소프로필)카르바메이트

tert-부틸 (S)-(4-클로로-3-옥소-1-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)부탄-2-일)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S*)-3-클로로-1-((1R,3s,5S)-6,6-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-옥소프로필)카르바메이트(중간체 382)를 사용하여, 중간체 254의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 384

tert-부틸 ((S*)-(6-클로로-7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)((1R,3s,5S)-6,6-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메틸)카르바메이트

tert-부틸 (S)-(4-요오도-3-옥소-1-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)부탄-2-일)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S*)-1-((1R,3s,5S)-6,6-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-요오도-2-옥소프로필)카르바메이트(중간체 383)를 사용하여, 중간체 260의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 385

tert-부틸 ((S*)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)((1R,3s,5S)-6,6-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((R)-1-(6-클로로-7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S*)-(6-클로로-7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)((1R,3s,5S)-6,6-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메틸)카르바메이트(중간체 384)를 사용하여, 중간체 261의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 386

N-((R)-(2-((S*)-아미노((1R,3s,5S)-6,6-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S*)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)((1R,3s,5S)-6,6-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메틸)카르바메이트(중간체 385)를 사용하여, 중간체 51의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 387

4-(다이메틸아미노)-N-페닐-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

1,4-다이옥산(10 mL) 중 4-클로로-N-페닐-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드(500 mg, 2.24 mmol), 다이메틸아민 하이드로클로라이드(0.91 g, 11.2 mmol) 및 DIPEA(3.9 mL, 22.4 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 시간 후에, 혼합물을 농축 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 17% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 388

tert-부틸 (4-(다이메틸아미노)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐)(페닐)카르바메이트

Boc 무수물(0.56 g, 2.6 mmol), 4-(다이메틸아미노)-N-페닐-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드(0.4 g, 1.7 mmol, 중간체 387), DMAP(21 mg, 0.17 mmol) 및 DCM(10 mL)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 25% EtOAc/헥산)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 389

4-(다이메틸아미노)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산

THF/물(1:1, 2 mL) 중 tert-부틸 (4-(다이메틸아미노)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐)(페닐)카르바메이트(0.1 g, 0.3 mmol, 중간체 388) 및 LiOH·H₂O(15 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 시간 후에, 혼합물을 물(100 mL)로 희석시키고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 수성 상의 pH를 포화 KHSO₄ 수용액을 첨가함으로써 pH = 3으로 조정한 후, EtOAc(3 x 60 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 30℃에서 30분 동안 n-헥산/DCM(50:1, 51 mL)으로 분쇄하고, 이어서 여과하고, 여과 케이크를 n-헥산(5 mL)으로 세척한 후, 진공 하에서 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 390

(4-(페닐카르바모일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸 메탄설포네이트

4-(하이드록시메틸)-N-페닐-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드(0.77 g, 3.5 mmol, 중간체 344)를 DCM(25 mL) 중 TEA(1.7 mL, 12 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 이어서 MsCl(0.48 g, 4.2 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 포화 NaHCO₃ 수용액(60 mL)을 첨가함으로써 켄칭하였다. 혼합물을 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 391

4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-N-페닐-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

DCE(10 mL) 중 (4-(페닐카르바모일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸 메탄설포네이트(0.50 g, 1.7 mmol, 중간체 390)의 용액에 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(225 mg, 2.02 mmol), 이어서 DIPEA(0.83 mL, 5.1 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 시간 후에, 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석시키고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(2 x 20 mL)으로 추가로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 5% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 392

tert-부틸 (4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐)(페닐)카르바메이트

4-(다이메틸아미노)-N-페닐-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드 대신에 4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-N-페닐-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드(중간체 391)를 사용하여, 중간체 388의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 393

4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산

THF/물(1:1, 2 mL) 중 tert-부틸 (4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐)(페닐)카르바메이트(150 mg, 0.40 mmol, 중간체 392) 및 LiOH·H₂O(25 mg, 0.60 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 시간 후에, 혼합물을 물(40 mL)로 희석시키고, MTBE(2 x 20 mL)로 추출하였다. 수성 상의 pH를 포화 KHSO₄ 수용액을 첨가함으로써 pH = 3으로 조정하고, 이어서 용매를 동결건조에 의해 제거하였다. 잔류물을 THF(3 x 30 mL)로 추출하고, 농축 건조시키고, DCM(2 x 20 mL)으로 세척하고, 다시 동결건조시켜, 무색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 394

4-모르폴리노-N-페닐-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

4-클로로-N-페닐-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드(1.0 g, 4.5 mmol) 및 모르폴린(4 mL)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 시간 후에, 혼합물을 물(60 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 395

tert-부틸 (4-모르폴리노-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐)(페닐)카르바메이트

4-(다이메틸아미노)-N-페닐-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드 대신에 4-모르폴리노-N-페닐-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드(중간체 394)를 사용하여, 중간체 388의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 396

4-모르폴리노-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산

tert-부틸 (4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐)(페닐)카르바메이트 대신에 tert-부틸 (4-모르폴리노-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐)(페닐)카르바메이트(중간체 395)를 사용하여, 중간체 393의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 397

4-메톡시-N-페닐-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

4-클로로-N-페닐-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드(6.00 g, 26.8 mmol)를 MeOH(200 mL) 중 NaOMe(5.80 g, 107 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 그 시간 후에, 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 물(200 mL)과 EtOAc(150 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc(150 mL)로 추가로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 40% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 398

tert-부틸 (4-메톡시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐)(페닐)카르바메이트

4-(다이메틸아미노)-N-페닐-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드 대신에 4-메톡시-N-페닐-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드(중간체 397)를 사용하여, 중간체 388의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 25% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 399

4-메톡시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산

THF/물(1:1, 55 mL) 중 tert-부틸 (4-메톡시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐)(페닐)카르바메이트(5.52 g, 17.3 mmol, 중간체 398) 및 LiOH·H₂O(1.09 g, 26.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 그 시간 후에, 혼합물을 물(100 mL)로 희석시키고, MTBE(2 x 100 mL)로 추출하였다. 수성 상의 pH를 포화 KHSO₄ 수용액을 첨가함으로써 pH = 3으로 조정하고, 이어서 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(150 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜, 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 400

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필(3-사이클로프로필-2,2-다이플루오로프로판아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

ACN(5 mL) 중 3-사이클로프로필-2,2-다이플루오로프로판산(88 mg, 0.59 mmol), tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(150 mg, 0.34 mmol, 중간체 49), EDCI(130 mg, 0.69 mmol) 및 HOBt(61 mg, 0.45 mmol)의 용액에 DIPEA(0.18 mL, 1.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM(50 mL)과 물(30 mL) 사이에 분배하고, 수성 층을 DCM(2 x 20 mL)으로 추가로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(5% MeOH/DCM)로 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 401

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-3-사이클로프로필-2,2-다이플루오로프로판아미드

1,4-다이옥산 중 HCl의 용액(2.15 mL, 8.59 mmol, 4 M)을 1,4-다이옥산(2 mL) 중 tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필(3-사이클로프로필-2,2-다이플루오로프로판아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(195 mg, 0.340 mmol, 중간체 400)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축 건조시켰다. 잔류물을 물(5 mL)로 희석시키고, pH를 포화 NaHCO₃ 수용액(5 mL)을 첨가함으로써 pH = 7로 조정하였다. 혼합물을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 402

2-시아노-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)아세트아미드

N-((1S,2S)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 하이드로클로라이드 대신에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 171)를 사용하고, 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 2-시아노아세트산을 사용하여, 실시예 322의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 대신에 30℃에서 16시간 동안 교반하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 403

(E)-2-(((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)아미노)-N-하이드록시-2-옥소아세트이미도일 시아나이드

N-((R)-(2-((S)-(2-시아노아세트아미도)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드 대신에 2-시아노-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)아세트아미드(중간체 402)를 사용하여, 중간체 323의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 혼합물을 실온에서 8시간 대신에 16시간 동안 교반하고, 어떠한 추가의 정제 없이 표제 화합물을 조 상태로 얻었다.

중간체 404

4-아미노-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

THF(6 mL) 중 (E)-2-(((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)아미노)-N-하이드록시-2-옥소아세트이미도일 시아나이드(500 mg, 0.360 mmol, 중간체 403)의 혼합물에 하이드록실아민(117 mg, 1.77 mmol, 물 중 50% 용액)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, Et₃N(2 mL, 14.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파에서 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 시간 후에, 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 405

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-니트로-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

0℃에서 H₂SO₄(1 mL)가 담긴 플라스크에 H₂O₂(1 mL, 물 중 30%), 이어서 Na₂WO_4·2H₂O(57 mg, 0.17 mmol) 및 4-아미노-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드(100 mg, 0.17 mmol, 중간체 404)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물(20 mL)로 희석시키고, EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 406

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-(하이드록시메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(250 mg, 0.54 mmol, 중간체 171)를 THF(8 mL) 중 4H,6H-푸로[3,4-c][1,2,5]옥사다이아졸-4-온(108 mg, 0.86 mmol, 중간체 343) 및 TBD(22 mg, 0.16 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 75℃에서 하룻밤 교반하였다. 그 시간 후에, 혼합물을 농축 건조시키고, 분취용 HPLC(Boston Prime C18, 150 x 30 mm, 5 μm, 42 내지 72% ACN/물(0.05% NH₄OH))로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 407

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-포르밀-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

DMP(204 mg, 0.48 mmol)를 0℃에서 DCM(5 mL) 중 N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-(하이드록시메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드(143 mg, 0.24 mmol, 중간체 406)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 시간 후에, 혼합물을 여과하고, 여과액을 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 2% MeOH/DCM)로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 408

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

중간체 48의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였지만, 이 중간체에 대해 절대 입체화학은 지정되지 않았다.

중간체 409

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 408)를 사용하여, 중간체 49의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 410

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 409)를 사용하여, 중간체 50의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 411

N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 410)를 사용하여, 중간체 51의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 412

메틸 1-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트

사이클로프로판올 대신에 (2,2-다이플루오로사이클로프로필)메탄올을 사용하여, 중간체 161의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 결정질 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 413

리튬 1-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트

0℃에서 THF(1.1 mL) 중 메틸 1-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트(70 mg, 0.32 mmol, 중간체 412)의 혼합물에 1 M LiOH 수용액(0.35 mL, 0.35 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 농축 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 414

메틸 1-(3,3-다이플루오로부틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트

사이클로프로판올 대신에 3,3-다이플루오로부탄-1-올을 사용하여, 중간체 161의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 결정질 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 415

리튬 1-(3,3-다이플루오로부틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트

메틸 1-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트 대신에 메틸 1-(3,3-다이플루오로부틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트(중간체 414)를 사용하여, 중간체 413의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 결정질 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 416

메틸 1-(2,2-다이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트

사이클로프로판올 대신에 2,2-다이플루오로프로판올을 사용하여, 중간체 161의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 결정질 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 417

리튬 1-(2,2-다이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트

메틸 1-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트 대신에 메틸 1-(2,2-다이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트(중간체 416)를 사용하여, 중간체 413의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 결정질 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 418

메틸 (R)-1-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트

사이클로프로판올 대신에 (R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올을 사용하여, 중간체 161의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 결정질 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 419

리튬 (R)-1-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트

메틸 1-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트 대신에 메틸 (R)-1-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트(중간체 418)를 사용하여, 중간체 413의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 결정질 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 420

메틸 1-(1,1-다이플루오로프로판-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트

사이클로프로판올 대신에 1,1-다이플루오로프로판-2-올을 사용하여, 중간체 161의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 결정질 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 421

리튬 1-(1,1-다이플루오로프로판-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트

메틸 1-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트 대신에 메틸 1-(1,1-다이플루오로프로판-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트(중간체 420)를 사용하여, 중간체 413의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 결정질 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 422

메틸 1-아이소프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트

마이크로파 바이알에 메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트(0.50 g, 3.9 mmol), 프로판-2-올(0.47 g, 7.9 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀(1.2 g, 4.3 mmol) 및 THF(8 mL)를 첨가하였다. 이어서, 다이-tert-부틸 아조다이카르복실레이트(1.4 g, 6.1 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 110℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고, EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 담황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 423

리튬 1-아이소프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트

실온에서 MeOH(5 mL) 및 물(1 mL) 중 메틸 1-아이소프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트(200 mg, 1.182 mmol, 중간체 422)의 혼합물에 LiOH·H₂O(52 mg, 1.241 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하고, 이어서 농축 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 424

에틸 1-아이소프로필-1H-테트라졸-5-카르복실레이트

1-브로모-2-(트라이플루오로메톡시)에탄 대신에 2-요오도프로판을 사용하고, 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 대신에 에틸 1H-테트라졸-5-카르복실레이트를 사용하여, 중간체 97의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 425

리튬 1-아이소프로필-1H-테트라졸-5-카르복실레이트

메틸 1-아이소프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트 대신에 에틸 1-아이소프로필-1H-테트라졸-5-카르복실레이트(중간체 424)를 사용하여, 중간체 423의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 결정질 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 426

2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-올

100 mL 플라스크에 MeCN(50 mL), 3,3-다이플루오로아제티딘(5.00 g, 38.6 mmol, HCl 염), 및 2-브로모에탄올(4.82 g, 38.6 mmol)을 첨가하였다. 이후에, K₂CO₃(16.0 g, 116 mmol)를 이 용액에 첨가하고, 80℃에서 16시간 동안 교반되게 두었다. 반응물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 427

메틸 2-(2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트

3-브로모-1,1,1-트라이플루오로프로판 대신에 2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-올(중간체 426)을 사용하여, 중간체 74의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 투명 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 428

리튬 2-(2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트

메틸 1-아이소프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트 대신에 메틸 2-(2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트(중간체 427)를 사용하여, 중간체 423의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 결정질 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 429

tert-부틸 ((S)-(7-((E)-(((R)-tert-부틸설피닐)이미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

THF(38 mL) 중 tert-부틸 (S)-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-포르밀이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트(4.50 g, 11.4 mmol, 중간체 46), (R)-(+)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(1.45 g, 12.0 mmol), 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(287 mg, 1.14 mmol)의 교반된 용액에 황산구리(II)(5.83 g, 36.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되게 하고, DCM(40 mL)으로 희석시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(15 내지 60% 아세톤/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 430

tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)(1-시아노사이클로부틸)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

오븐 건조된, N₂ 플러싱된 플라스크에 사이클로부탄카르보니트릴(2.43 mL, 25.2 mmol) 및 THF(83.6 ml)를 첨가하였다. 플라스크를 냉각시키고(0℃), LiHMDS(26.0 mL, 26.9 mmol, THF 중 1 M)를 4분에 걸쳐 적하 방식으로 첨가하였다. 0℃에서 추가 2시간 후에, 반응 혼합물을 5분에 걸쳐 적하 방식으로 THF(30 mL) 중 tert-부틸 ((S)-(7-((E)-(((R)-tert-부틸설피닐)이미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트(4.18 g, 8.40 mmol, 중간체 429)의 용액으로 처리하였다. 0℃에서 추가 2시간 동안 교반 시에, 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 수용액(20 mL)으로 켄칭하고, 실온으로 가온되게 하고, 반포화 염수(100 mL) 및 EtOAc(100 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(10 내지 70% 아세톤/헥산(0.1% TEA를 함유함))로 정제하여 부분입체 이성질체들의 혼합물을 얻었다. 부분입체 이성질체들을 키랄 고정상(Chiralpak IC 5 μm, 250 x 21 mm, 이동상: 20% EtOH, 80% CO₂)을 사용하는 SFC로 분리하였다. 두 번째로 용리하는 부분입체 이성질체는 상기에 제시된 표제 화합물이며, S* 부분입체 이성질체: tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)(1-시아노사이클로부틸)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트로 지정된다. 첫 번째로 용리하는 부분입체 이성질체, tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)(1-시아노사이클로부틸)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트는 R* 부분입체 이성질체로 지정된다.

중간체 431

tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-아미노(1-시아노사이클로부틸)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

EtOAc(26.5 mL) 중 tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)(1-시아노사이클로부틸)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트(1.53 g, 2.65 mmol, 중간체 430)의 교반된 용액에 HCl(1.66 mL, 1,4-다이옥산 중 4 M)을 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후에, 추가 분량의 HCl(0.60 mL, 1,4-다이옥산 중 4 M)을 첨가하였다. 실온에서 추가 1시간 후에, 반응 혼합물을 헥산(50 mL), 물(200 mL), 및 HCl 수용액(5 mL, 0.05 M)으로 희석시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 HCl 수용액(3 x 100 mL, 0.0005 M)으로 추출하였다. 합한 수성 층을 헥산(100 mL)으로 세척하고, 3 M NaOH 수용액을 사용하여 pH = 약 11.5가 되게 하고, 염수(100 mL)로 희석시키고, EtOAc(4 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황갈색 포말로서 표제 화합물을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.

중간체 432

N-((S*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(1-시아노사이클로부틸)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드

EtOAc(8.4 mL) 중 2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산(475 mg, 3.16 mmol) 및 1-프로판포스폰산 무수물(1.66 mL, 2.78 mmol, EtOAc 중 50%)의 교반된 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.867 mL, 5.06 mmol)을 첨가하였다. 5분 후에, tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-아미노(1-시아노사이클로부틸)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트(600 mg, 1.26 mmol, 중간체 431)를 DCM(6 mL) 중 용액으로서 첨가하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 HCl 수용액(40 mL, 0.05 M) 및 EtOAc(40 mL)로 희석시켰다. 수성 층을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaHCO₃ 수용액(2 x 10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM(50 mL) 중에 용해시키고, 냉각시키고(0℃), 트라이플루오로아세트산(25 mL)으로 처리하였다. 0℃에서 2.5시간 후에, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, EtOAc(50 mL) 및 포화 NaHCO₃ 수용액(50 mL) 중에 흡수시키고, 3 M NaOH 수용액을 사용하여 pH를 약 11로 조정하였다. 수성 층을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.

중간체 433

N-((S*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(1-시아노사이클로부틸)메틸)-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)아세트아미드

2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산 대신에 2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)아세트산을 사용하여, 중간체 432의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 434

에틸 1-(메틸-d ₃ )-1H-피라졸-5-카르복실레이트

브로모에탄-d ₅ 대신에 요오도메탄-d ₃ 를 사용하여, 중간체 203의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 무색 오일로서 첫 번째로 용리하는 분획인 표제 화합물을 얻었다.

중간체 435

1-(메틸-d ₃ )-1H-피라졸-5-카르복실산

메틸 2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 대신에 에틸 1-(메틸-d ₃ )-1H-피라졸-5-카르복실레이트(중간체 434)를 사용하여, 중간체 76의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 436

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로부틸)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

중간체 437

tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로부틸)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

2-MeTHF 중 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 대신에 0.5 M THF 중 사이클로부틸마그네슘 브로마이드를 사용하여, 중간체 48의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물들을 제조하고, 키랄 고정상(Regis (S,S) Whelk-O^® 1, 30:70 MeOH:IPA(0.2% iPrNH₂를 함유함)/CO₂)를 사용하는 SFC로 추가로 정제하여, 첫 번째로 용리하는 분획으로서 중간체 436을 그리고 두 번째로 용리하는 분획으로서 중간체 437을 얻었다.

중간체 438

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-아미노(사이클로부틸)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((((S)-tert-부틸설피닐)이미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로부틸)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 436)를 사용하여, 중간체 49의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 439

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-사이클로부틸(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-아미노(사이클로부틸)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 438)를 사용하여, 중간체 50의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc(10% MeOH를 함유함)/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 440

N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일) (사이클로부틸)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드

바이알에 교반 막대, tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-사이클로부틸(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트(600 mg, 1.05 mmol, 중간체 439), TFA(1.60 mL, 20.9 mmol) 및 DCM(2 mL)을 장입하고, 이어서 5분 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 포화 NaHCO₃ 수용액을 조심스럽게 첨가하여 켄칭하였다. 염기성 수성 상을 EtOAc를 사용하여 분배하였다. 유기 상을 0.5 M NaOH 수용액으로 세척하고, 이어서 수성 상을 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% DCM/(DCM 중 10% (MeOH 중 2 M NH₃))로 정제하여, 백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 441

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-사이클로부틸(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-아미노(사이클로부틸)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 438)를 사용하고, 4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산을 사용하여, 중간체 50의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하고, 실리카 겔 크로마토그래피(5 내지 90% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 442

N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일) (사이클로부틸)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드

DCM(4 mL) 중 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-사이클로부틸(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(250 mg, 0.43 mmol, 중간체 441)의 용액에 0℃에서 1,4-다이옥산 중 HCl(1.25 mL, 4.0 M, 5.00 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, pH 8 내지 9가 될 때까지 포화 NaHCO₃ 수용액(2 mL)을 사용하여 염기성화하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(5 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 443

N-((S*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일) (사이클로부틸)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로부틸)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로부틸)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 437)를 사용하여, 중간체 442의 합성에 대해 기재된 4-단계 순서로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 444

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-사이클로부틸(4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-아미노(사이클로부틸)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 438)를 사용하고, 4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄산을 사용하여, 중간체 50의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 445

N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일) (사이클로부틸)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-사이클로부틸(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-사이클로부틸(4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 444)를 사용하여, 중간체 442의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 446

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)펜트-4-엔-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

2-MeTHF 중 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 대신에 THF 중 0.5 M 사이클로프로필메틸마그네슘 브로마이드를 사용하여, 중간체 48의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 447

N-((R*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)펜트-4-엔-1-일)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-사이클로부틸(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)펜트-4-엔-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 446)를 사용하여, 중간체 440의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 448

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

중간체 449

tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

2-MeTHF 중 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 대신에 다이에틸 에테르 중 3.0 M 에틸마그네슘 브로마이드를 사용하여, 중간체 48의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물들을 제조하고, 키랄 고정상(Regis (S,S) Whelk-O^® 1, 25:75 MeOH(0.2% Et₃N을 함유함)/CO₂)를 사용하는 SFC로 추가로 정제하여, 표제 화합물들, 즉, 첫 번째로 용리하는 분획으로서의 중간체 448 및 두 번째로 용리하는 분획으로서의 중간체 449를 얻었다.

중간체 450

N-((R*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-사이클로부틸(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 448)를 사용하여, 중간체 440의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 451

N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-사이클로부틸(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 449)를 사용하여, 중간체 440의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 452

tert-부틸 (S)-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-(3-메톡시프로프-1-엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트

마이크로파 바이알에 교반 막대, tert-부틸 N-[(S)-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸] 카르바메이트(520 mg, 1.3 mmol, 중간체 21), 2-(3-메톡시프로프-1-엔-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(310 mg, 1.6 mmol), 삼염기성 인산칼륨(830 mg, 3.9 mmol), 및 1,4-다이옥산/물(5:1 v/v, 14.5 mL)을 장입하였다. 용액을 5분 동안 Ar로 스파징하고, 이어서 RuPhos Pd G3(29 mg, 0.035 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로파에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 농축시켜 1,4-다이옥산을 제거하고, 이어서 추가의 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% 에틸 아세테이트(10% MeOH를 함유함)/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 453

tert-부틸 (S)-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-(2-메톡시아세틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트

(S)-N-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-비닐이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 대신에 tert-부틸 (S)-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-(3-메톡시프로프-1-엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트(중간체 452)를 사용하여, 중간체 35의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 454

tert-부틸 ((1S)-(7-(1-아미노-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

MeOH(6.84 mL) 및 AcOH(39 μL) 중 tert-부틸 (S)-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-(2-메톡시아세틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트(300.0 mg, 0.680 mmol, 중간체 453)가 담긴 바이알에 NH₄OAc(1.06 g, 13.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파에서 5분 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 시아노붕수소화나트륨(129 mg, 2.05 mmol)을 첨가하고, 반응물을 마이크로파에서 130℃에서 5분 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc와 1.0 N NaOH 수용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.

중간체 455

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

중간체 456

tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((1S)-(7-(1-아미노-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(350 mg, 0.8 mmol, 중간체 454), TEA(330.0 μL, 2.39 mmol), 2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산(155 mg, 1.03 mmol), 및 DCM(15.8 mL)을 교반 막대를 구비한 바이알에 첨가하였다. 이어서 서서히, 1-프로판포스폰산 무수물(380 mg, 1.19 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% 에틸 아세테이트(10% MeOH를 함유함)/헥산)로 직접 정제하여 부분입체 이성질체들의 혼합물을 얻었다. 이성질체들을 키랄 고정상(Regis (S,S) Whelk-O^® 1, 30:70 MeOH(0.2% Et₃N을 함유함)/CO₂)을 사용하는 SFC로 분리하여 표제 화합물들을 얻었다. 중간체 455는 첫 번째로 용리하는 분획이고, 중간체 456은 두 번째로 용리하는 분획이었다.

중간체 457

N-((R*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-사이클로부틸(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 455)를 사용하여, 중간체 440의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 458

N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-사이클로부틸(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 456)를 사용하여, 중간체 440의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 459

tert-부틸 (S)-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-(3-에톡시프로프-1-엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트

2-(3-메톡시프로프-1-엔-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 포타슘 (3-에톡시프로프-1-엔-2-일)트라이플루오로보레이트를 사용하여, 중간체 18의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 460

tert-부틸 (S)-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-(2-에톡시아세틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트

(S)-N-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-비닐이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 대신에 tert-부틸 (S)-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-(3-에톡시프로프-1-엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트(중간체 459)를 사용하여, 중간체 35의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 461

tert-부틸 ((1S)-(7-(1-아미노-2-에톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 (S)-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-(2-메톡시아세틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 (S)-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-(2-에톡시아세틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트(중간체 460)를 사용하여, 중간체 454의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 462

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-에톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

중간체 463

tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-에톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((1S)-(7-(1-아미노-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((1S)-(7-(1-아미노-2-에톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 461)를 사용하여, 중간체 456의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 이성질체들을 키랄 고정상(Regis (S,S) Whelk-O^® 1, 20:80 MeOH/CO₂)을 사용하는 SFC로 분리하여, 표제 화합물들, 즉, 첫 번째로 용리하는 분획으로서의 중간체 462 및 두 번째로 용리하는 분획으로서의 중간체 463을 얻었다.

중간체 464

N-((R*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-에톡시에틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-사이클로부틸(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-에톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 462)를 사용하여, 중간체 440의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 465

N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-에톡시에틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-사이클로부틸(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-에톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 463)를 사용하여, 중간체 440의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 466

(S)-N-((7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((R*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 (S)-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메탄아민(중간체 32)을 사용하고, 1-(에틸-d ₅ )-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 506의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 467

(S)-N-((7-(3-(벤질옥시)프로프-1-엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

2-(3-메톡시프로프-1-엔-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 포타슘 (3-(벤질옥시)프로프-1-엔-2-일)트라이플루오로보레이트를 사용하고, tert-부틸 N-[(S)-(7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸] 카르바메이트 대신에 (S)-N-((7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드(중간체 466)를 사용하여, 중간체 18의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 468

(S)-N-((7-(2-(벤질옥시)아세틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

(S)-N-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-비닐이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 대신에 (S)-N-((7-(3-(벤질옥시)프로프-1-엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드(중간체 467)를 사용하여, 중간체 35의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 469

N-((1S)-(7-(1-아미노-2-(벤질옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

tert-부틸 (S)-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-(2-메톡시아세틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트 대신에 (S)-N-((7-(2-(벤질옥시)아세틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드(중간체 468)를 사용하여, 중간체 454의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 470

N-((S)-(7-((R*)-2-(벤질옥시)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

중간체 471

N-((S)-(7-((S*)-2-(벤질옥시)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

바이알에 교반 막대, 2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산(195 mg, 1.3 mmol), HATU(494 mg, 1.3 mmol), DIPEA(0.34 mL, 2.0 mmol) 및 CH₃CN(7 mL)을 장입하였다. 용액을 20분 동안 교반하고, 이어서 N-((1S)-(7-(1-아미노-2-(벤질옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드(551 mg, 1.0 mmol, 중간체 469)를 첨가하고, 반응물을 추가 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 이어서 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% 에틸 아세테이트(10% MeOH를 함유함)/헥산)로 정제하여, 이성질체들의 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다. 이성질체들을 키랄 고정상(Chiralpak IA, 25:75 MeOH/CO₂)을 사용하는 SFC로 분리하여 표제 화합물들을 얻었다. 중간체 470은 첫 번째로 용리하는 분획이고, 중간체 471은 두 번째로 용리하는 분획이었다.

중간체 472

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

2-MeTHF 중 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 대신에 THF 중 0.5 M 테트라하이드로피란-4-일 마그네슘 브로마이드를 사용하고, 키랄 고정상(Regis (S,S) Whelk-O^® 1, 30% MeOH:IPA(0.2% iPrNH₂를 함유함)/70% CO₂)을 사용하는 SFC로 추가의 정제를 달성하여, 중간체 48의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 473

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-아미노(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 472)를 사용하여, 중간체 49의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 474

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-아미노(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 473)을 사용하고, 4,4,4-트라이플루오로부티르산 대신에 2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산을 사용하여, 중간체 50의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% 에틸 아세테이트(10% MeOH를 함유함)/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 475

N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-사이클로부틸(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 474)를 사용하여, 중간체 440의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 476

tert-부틸 (R)-(3-메톡시-1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트

N-(tert-부톡시카르보닐)-O-메틸-D-트레오닌 대신에 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메톡시프로판산을 사용하여, 중간체 263의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 477

tert-부틸 (R)-(1-메톡시-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트

tert-부틸 ((2R,3S)-3-메톡시-1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-(1-메톡시-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트(중간체 476)를 사용하여, 중간체 264의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 478

tert-부틸 (S)-(1-메톡시부트-3-인-2-일)카르바메이트

tert-부틸 ((2R,3S)-3-메톡시-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-(1-메톡시-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트(중간체 477)를 사용하여, 중간체 265의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 479

(S)-1-메톡시부트-3-인-2-아민 하이드로클로라이드

tert-부틸 ((3S,4S)-4-메톡시펜트-1-인-3-일)카르바메이트 대신에 (S)-1-메톡시부트-3-인-2-아민(중간체 478)을 사용하여, 중간체 266의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 480

(S)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-N-(1-메톡시부트-3-인-2-일)아세트아미드

(3S,4S)-4-메톡시펜트-1-인-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 (S)-1-메톡시부트-3-인-2-아민 하이드로클로라이드(중간체 479)를 사용하여, 중간체 267의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 481

tert-부틸 (S)-(5-(1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메톡시에틸)피리다진-3-일)(4-메톡시벤질)카르바메이트

2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-N-((3S,4S)-4-메톡시펜트-1-인-3-일)아세트아미드 대신에 (S)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-N-(1-메톡시부트-3-인-2-일)아세트아미드(중간체 480)를 사용하여, 중간체 271의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 482

(S)-N-(1-(6-아미노피리다진-4-일)-2-메톡시에틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드

tert-부틸 (5-((1S,2S)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메톡시프로필)피리다진-3-일)(4-메톡시벤질)카르바메이트 대신에 tert-부틸 (S)-(5-(1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메톡시에틸)피리다진-3-일)(4-메톡시벤질)카르바메이트(중간체 481)를 사용하여, 중간체 272의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 483

tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트

N-((1S,2S)-1-(6-아미노피리다진-4-일)-2-메톡시프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 (S)-N-(1-(6-아미노피리다진-4-일)-2-메톡시에틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 482)를 사용하고, tert-부틸 (S)-(1-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-3-요오도-2-옥소프로필)카르바메이트 대신에 tert-부틸 (S)-(4-요오도-3-옥소-1-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)부탄-2-일)카르바메이트(중간체 254)를 사용하여, 중간체 273의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% 에틸 아세테이트(10% MeOH를 함유함)/헥산)로 정제하였다.

실리카 겔 크로마토그래피(10 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산) 및 분취용 HPLC(XBridge Prep C18 5 μm, 50 x 100 mm 컬럼, 0 내지 100% 아세토니트릴/물(20 mM NH₄OH를 함유함))에 의해 추가의 정제 단계를 수행하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 484

N-((S)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-사이클로부틸(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((R)-1-(7-((S)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트(중간체 483)를 사용하여, 중간체 440의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 485

(S,E)-2-메틸-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸렌)프로판-2-설핀아미드

사이클로프로판카르복스알데하이드 대신에 테트라하이드로-2H-피란-4-카르브알데하이드를 사용하여, 중간체 255의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 486

N-(5-((R)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸))-6-클로로피리다진-3-일)피발아미드

(S,E)-N-(사이클로프로필메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 대신에 (S,E)-2-메틸-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸렌)프로판-2-설핀아미드(중간체 485)를 사용하여, 중간체 257의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 487

(R)-5-(아미노(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-6-클로로피리다진-3-아민

N-(5-((R)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)-6-클로로피리다진-3-일)피발아미드 대신에 N-(5-((R)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸))-6-클로로피리다진-3-일)피발아미드(중간체 486)를 사용하여, 중간체 258의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하고, 수성 층을 CHCl₃ 중 20% IPA(4x)로 추가로 추출하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 488

(R)-N-((6-아미노-3-클로로피리다진-4-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드

(R)-5-(아미노(사이클로프로필)메틸)-6-클로로피리다진-3-아민 대신에 (R)-5-(아미노(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-6-클로로피리다진-3-아민(중간체 487)을 사용하여, 중간체 259의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하고, 키랄 고정상(Chiralpak IB N3, 25:75 (MeOH/CO₂))을 사용하는 SFC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 489

tert-부틸 ((R)-1-(6-클로로-7-((R)-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트

(R)-N-((6-아미노-3-클로로피리다진-4-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 (R)-N-((6-아미노-3-클로로피리다진-4-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 488)를 사용하여, 중간체 260의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% 아세톤/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 490

tert-부틸 ((R)-1-(7-((R)-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트

EtOH(13 mL) 중 tert-부틸 ((R)-1-(6-클로로-7-((R)-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트(463 mg, 0.69 mmol, 중간체 489) 및 NH₄OH(1.5 mL)의 용액에 N₂ 분위기 하에서 Pd/C(147 mg, 0.14 mmol, 20 중량%)를 첨가하였다. 혼합물을 H₂ 분위기(벌룬) 하에 두고, 실온에서 28시간 동안 교반하고, 이어서 규조토(Celite^®)를 통해 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% 아세톤/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 491

N-((R)-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-사이클로부틸(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((R)-1-(7-((R)-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트(중간체 490)를 사용하여, 중간체 440의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 492

(S,E)-2-메틸-N-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸리덴)프로판-2-설핀아미드

DCM(1500 mL) 중 3,3,3-트라이플루오로프로파날(140.0 g, 908.3 mmol)의 용액에 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(132.1 g, 1.09 mol), PPTS(23.1 g, 91.7 mmol) 및 CuSO₄(430 g, 2.74 mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 Celite^®를 통해 여과하고, 이어서 여과액을 감압 하에서 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 황색 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 493

(S)-N-((S)-1-시아노-4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드

(S,E)-2-메틸-N-(2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸리덴) 프로판-2-설핀아미드 대신에 (S,E)-2-메틸-N-(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸리덴)프로판-2-설핀아미드(중간체 492)를 사용하여, 중간체 279의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 494

(S)-2-아미노-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸펜탄산

(S)-N-((R)-1-시아노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 대신에 (S)-N-((S)-1-시아노-4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(중간체 493)를 사용하여, 중간체 280의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 495

(S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸펜탄산

O-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)-L-세린 대신에 (S)-2-아미노-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸펜탄산(중간체 494)을 사용하여, 중간체 281의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 496

tert-부틸 (S)-(1-(다이메틸(옥소)-λ⁶-설파닐리덴)-6,6,6-트라이플루오로-5,5-다이메틸-2-옥소헥산-3-일)카르바메이트

N-(tert-부톡시카르보닐)-O-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)-L-세린 대신에 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5,5,5-트라이플루오로-4,4-다이메틸펜탄산(중간체 495)을 사용하여, 중간체 282의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 497

tert-부틸 (S)-(1-클로로-6,6,6-트라이플루오로-5,5-다이메틸-2-옥소헥산-3-일)카르바메이트

tert-부틸 (S)-(4-(다이메틸(옥소)-λ⁶-설파닐리덴)-3-옥소-1-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)부탄-2-일)카르바메이트 대신에 tert-부틸 (S)-(1-(다이메틸(옥소)-λ⁶-설파닐리덴)-6,6,6-트라이플루오로-5,5-다이메틸-2-옥소헥산-3-일)카르바메이트(중간체 496)를 사용하여, 중간체 253의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 498

tert-부틸 (S)-(6,6,6-트라이플루오로-1-요오도-5,5-다이메틸-2-옥소헥산-3-일)카르바메이트

tert-부틸 (S)-(4-클로로-3-옥소-1-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)부탄-2-일)카르바메이트 대신에 tert-부틸 (S)-(1-클로로-6,6,6-트라이플루오로-5,5-다이메틸-2-옥소헥산-3-일)카르바메이트(중간체 497)를 사용하여, 중간체 254의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 499

tert-부틸 ((S)-1-(6-클로로-7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)카르바메이트

tert-부틸 (S)-(4-요오도-3-옥소-1-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)부탄-2-일)카르바메이트 대신에 tert-부틸 (S)-(6,6,6-트라이플루오로-1-요오도-5,5-다이메틸-2-옥소헥산-3-일)카르바메이트(중간체 498)를 사용하여, 중간체 260의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 500

tert-부틸 ((S)-1-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)카르바메이트

tert-부틸 ((R)-1-(6-클로로-7-((R)-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-1-(6-클로로-7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)카르바메이트(중간체 499)를 사용하여, 중간체 490의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 501

N-((R)-(2-((S)-1-아미노-4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-사이클로부틸(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-1-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)카르바메이트(중간체 500)를 사용하여, 중간체 440의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 502

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-메틸프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

사이클로프로필마그네슘 브로마이드 대신에 아이소프로필마그네슘 브로마이드를 사용하여, 중간체 48의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였으며, 이는 첫 번째로 용리하는 이성질체이다.

중간체 503

tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-메틸프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

사이클로프로필마그네슘 브로마이드 대신에 아이소프로필마그네슘 브로마이드를 사용하여, 중간체 48의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였으며, 이는 두 번째로 용리하는 이성질체이다.

중간체 504

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

사이클로프로필마그네슘 브로마이드 대신에 메틸마그네슘 브로마이드를 사용하여, 중간체 48의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였으며, 이는 첫 번째로 용리하는 이성질체이다.

중간체 505

tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

사이클로프로필마그네슘 브로마이드 대신에 메틸마그네슘 브로마이드를 사용하여, 중간체 48의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였으며, 이는 두 번째로 용리하는 이성질체이다.

중간체 506

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-1-아미노-2-메틸프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-메틸프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 502)를 사용하여, 중간체 49의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 507

tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-1-아미노-2-메틸프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-메틸프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 503)를 사용하여, 중간체 49의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 508

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-1-아미노에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 504)를 사용하여, 중간체 49의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 509

tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-1-아미노에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 505)를 사용하여, 중간체 49의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 510

tert-부틸 ((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((R*)-2-메틸-1-(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트 --

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-1-아미노-2-메틸프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 506)를 사용하여, 중간체 50의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 511

tert-부틸 ((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((S*)-2-메틸-1-(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-1-아미노-2-메틸프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 507)를 사용하여, 중간체 50의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 512

tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메틸프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-1-아미노-2-메틸프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 507)를 사용하고, 4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산을 사용하여, 중간체 50의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 513

tert-부틸 ((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((R*)-1-(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-1-아미노에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 508)를 사용하여, 중간체 50의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 514

tert-부틸 ((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((S*)-1-(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-1-아미노에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 509)를 사용하여, 중간체 50의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 515

N-((R*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메틸프로필)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((R*)-2-메틸-1-(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트(중간체 510)를 사용하여, 중간체 51의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 516

N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메틸프로필)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((S*)-2-메틸-1-(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트(중간체 511)를 사용하여, 중간체 51의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 517

N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메틸프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메틸프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 512)를 사용하여, 중간체 51의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 518

4-(((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((S*)-2-메틸-1-(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바모일)-3-아이소프로필-1,2,5-옥사다이아졸 2-옥사이드

바이알에 교반 막대, 4-카르복시-3-아이소프로필-1,2,5-옥사다이아졸 2-옥사이드(65.6 mg, 0.381 mmol, 중간체 319), HATU(147 mg, 0.381 mmol) 및 DMF(1.5 mL)를 장입하였다. 이 용액을 5분 동안 교반하고, 이어서 N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메틸프로필)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(135.0 mg, 0.293 mmol, 중간체 516) 및 후니그 염기(0.100 mL, 0.586 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 5 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10% LiCl 수용액, 이어서 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜, 주황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 519

N-((R*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((R*)-1-(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트(중간체 513)를 사용하여, 중간체 51의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 520

N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((S*)-1-(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바메이트(중간체 514)를 사용하여, 중간체 51의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 521

tert-부틸 ((1S)-(7-(1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)-2,2-다이플루오로에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

THF(112 mL) 중 tert-부틸 ((S)-(7-((((S)-tert-부틸설피닐)이미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(5.00 g, 10.0 mmol, 중간체 47)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 포타슘 tert-부톡사이드(3.34 g, 29.7 mmol)와 (다이플루오로메틸)트라이메틸실란(3.98 mL, 29.1 mmol)을 반응 혼합물에 순차적으로 첨가하고, 시간 경과에 따라 0℃로 서서히 가온되게 하였다. 1시간 후에, 내용물을 분액 깔때기에 옮기고, 유기 층을 물로 2회 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 금색을 띤 황색 포말을 얻었다. 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(30 내지 70% 아세톤/헥산)로 정제하여, 황색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 522

tert-부틸 ((1S)-(7-(1-아미노-2,2-다이플루오로에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((1S)-(7-(1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)-2,2-다이플루오로에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 521)를 사용하여, 중간체 49의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 523

tert-부틸 ((1S)-(7-(2,2-다이플루오로-1-(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((1S)-(7-(1-아미노-2,2-다이플루오로에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 522)를 사용하여, 중간체 50의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 524

tert-부틸 ((1S)-(7-(1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2,2-다이플루오로에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((1S)-(7-(1-아미노-2,2-다이플루오로에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 522)를 사용하고, 4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산을 사용하여, 중간체 50의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 525

N-(1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2,2-다이플루오로에틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((1S)-(7-(2,2-다이플루오로-1-(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 523)를 사용하여, 중간체 51의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 526

N-(1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2,2-다이플루오로에틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((1S)-(7-(1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2,2-다이플루오로에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 524)를 사용하여, 중간체 51의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 527

tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-2,2,2-트라이플루오로에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

플라스크에 교반 막대, tert-부틸 ((S)-(7-((E)-(((R)-tert-부틸설피닐)이미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(600 mg, 1.21 mmol, 중간체 429), THF(24 mL), 및 TBAT(716 mg, 1.33 mmol)를 장입하고, 이 용액을 -55℃로 냉각하였다. 이어서, 트라이메틸(트라이플루오로메틸)실란(214 μL, 1.45 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 -55℃에서 포화 NH₄Cl 수용액(10 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 분액 깔때기에 붓고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 분취용 산성 HPLC(Waters XSelect CSH C18, 5 μm, 19 x 100 mm, 35 내지 55% MeCN/H₂O(0.16% TFA를 함유함))로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 528

tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-1-아미노-2,2,2-트라이플루오로에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-2,2,2-트라이플루오로에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 527)를 사용하여, 중간체 49의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 529

tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2,2,2-트라이플루오로에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-1-아미노-2,2,2-트라이플루오로에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 528)를 사용하고, 4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산을 사용하여, 중간체 50의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 530

N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2,2,2-트라이플루오로에틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2,2,2-트라이플루오로에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 529)를 사용하여, 중간체 51의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 531

tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(1-시아노사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

중간체 532

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(1-시아노사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

오븐 건조된 플라스크에 교반 막대, 사이클로프로판카르보니트릴(1.78 mL, 24.1 mmol), 및 THF(60 mL)를 장입하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서 5분 후에, LHMDS(THF 중 1.5 M 용액, 18.8 mL, 28.1 mmol)를 적가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반되게 하였다. 1시간 후에, THF(15 mL) 중 ((S)-(7-((((S)-tert-부틸설피닐)이미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(4.00 g, 8.04 mmol, 중간체 47)의 용액을 반응물에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이 시점에서 그것을 포화 NH₄Cl 수용액을 첨가하여 켄칭하고, 이어서 물 및 EtOAc로 희석시키고, 5분 동안 교반되게 하였다. 2상 혼합물을 침강되게 하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2 x 30 mL)로 세척하고, 이어서 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 황색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 염기성 HPLC(Waters XBridge BEH C18, 5 μm, 19 x 100 mm, (20 내지 75% MeCN/H₂O(0.16% NH₄OH를 함유함)))로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켜 황색 잔류물을 얻었으며, 이것을 키랄 SFC(Whelk O1 5 μm, 250 x 25 mm, 이동상: 20:80 MeOH/CO₂)에 의한 두 번째 라운드의 정제를 거쳤다. 생성물 함유 분획을 농축시켜, 첫 번째로 용리하는 이성질체로서 중간체 531을 그리고 두 번째로 용리하는 이성질체로서 중간체 532를 얻었다.

중간체 533

tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-아미노(1-시아노사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(1-시아노사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 531)를 사용하여, 중간체 49의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 534

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-아미노(1-시아노사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(1-시아노사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 532)를 사용하여, 중간체 49의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 535

tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-(1-시아노사이클로프로필)(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-아미노(1-시아노사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 533)를 사용하고, 4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산을 사용하여, 중간체 50의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 536

tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-(1-시아노사이클로프로필)(2-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-아미노(1-시아노사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 533)를 사용하고, 4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 2-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)아세트산을 사용하여, 중간체 50의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 537

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-(1-시아노사이클로프로필)(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-아미노(1-시아노사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 534)를 사용하고, 4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산을 사용하여, 중간체 50의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 538

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-(1-시아노사이클로프로필)(2-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-아미노(1-시아노사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 534)를 사용하고, 4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 2-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)아세트산을 사용하여, 중간체 50의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 539

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-(1-시아노사이클로프로필)(3-사이클로프로필-2,2-다이플루오로프로판아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-아미노(1-시아노사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 534)를 사용하고, 4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 3-사이클로프로필-2,2-다이플루오로프로판산을 사용하여, 중간체 50의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 540

N-((S*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(1-시아노사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-(1-시아노사이클로프로필)(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 535)를 사용하여, 중간체 51의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 베이지색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 541

N-((S*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(1-시아노사이클로프로필)메틸)-2-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)아세트아미드

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-(1-시아노사이클로프로필)(2-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 536)를 사용하여, 중간체 51의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 베이지색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 542

N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(1-시아노사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-(1-시아노사이클로프로필)(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 537)를 사용하여, 중간체 51의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 베이지색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 543

N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(1-시아노사이클로프로필)메틸)-2-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)아세트아미드

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-(1-시아노사이클로프로필)(2-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 538)를 사용하여, 중간체 51의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 베이지색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 544

N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(1-시아노사이클로프로필)메틸)-3-사이클로프로필-2,2-다이플루오로프로판아미드

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-(1-시아노사이클로프로필)(3-사이클로프로필-2,2-다이플루오로프로판아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 539)를 사용하여, 중간체 51의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 베이지색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 545

(사이클로부틸메틸)마그네슘 브로마이드

건성 THF(10 mL) 중 마그네슘 분말(212 mg, 8.72 mmol) 및 요오드(85.2 mg, 0.34 mmol)의 교반된 현탁액에 실온에서 (브로모메틸)사이클로부탄(1.00 g, 6.71 mmol)을 적가하였다. 반응 개시 시에, 잔류물을 30분 동안 환류에서 가열하고, 이 시점에서 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 생성된 용액을 다음 단계에 직접 사용하였다.

중간체 546

tert-부틸 ((1S)-(7-(1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-사이클로부틸에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

사이클로프로필마그네슘 브로마이드 대신에 (사이클로부틸메틸)마그네슘 브로마이드(중간체 545)를 사용하여, 중간체 48의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 547

tert-부틸 ((1S)-(7-(1-아미노-2-사이클로부틸에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((1S)-(7-(1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-사이클로부틸에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 546)를 사용하여, 중간체 49의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 548

tert-부틸 ((1S)-(7-(2-사이클로부틸-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((1S)-(7-(1-아미노-2-사이클로부틸에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 547)를 사용하고, 4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산을 사용하여, 중간체 50의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 549

N-(1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-사이클로부틸에틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드

HCl(0.30 mL, 1.2 mmol, 1,4-다이옥산 중 4 M)을 50℃에서 1,4-다이옥산(0.6 mL) 중 tert-부틸 ((1S)-(7-(2-사이클로부틸-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(100 mg, 0.17 mmol, 중간체 548)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 석유 에테르(10 mL) 및 물(10 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 교반되게 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 분액 깔때기에 옮기고, 층을 분리하였다. 수성 상에 포화 NaHCO₃ 수용액을 pH = 8이 될 때까지 첨가하고, 이어서 그것을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 550

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-메틸알릴)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

사이클로프로필마그네슘 브로마이드 대신에 프로프-1-엔-2-일마그네슘 브로마이드를 사용하여, 중간체 48의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. SFC(Daicel Chiralpak AD, 250 x 30 mm, 10 μm, 45% EtOH(0.025% NH₄OH를 함유함)/CO₂)를 통해 추가의 정제 단계를 수행하였다. 생성물 함유 분획을 합하여, 담황색 오일로서 표제 화합물(첫 번째로 용리하는 이성질체)을 얻었다.

중간체 551

tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-메틸알릴)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

사이클로프로필마그네슘 브로마이드 대신에 프로프-1-엔-2-일마그네슘 브로마이드를 사용하여, 중간체 48의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. SFC(Daicel Chiralpak AD, 250 x 30 mm, 10 μm, 45% EtOH(0.025% NH₄OH를 함유함)/CO₂)를 통해 추가의 정제 단계를 수행하였다. 생성물 함유 분획을 합하여, 담황색 오일로서 표제 화합물(두 번째로 용리하는 이성질체)을 얻었다.

중간체 552

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-1-아미노-2-메틸알릴)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-메틸알릴)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 550)를 사용하여, 중간체 49의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 553

tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-1-아미노-2-메틸알릴)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-메틸알릴)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 551)를 사용하여, 중간체 49의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 554

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메틸알릴)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-1-아미노-2-메틸알릴)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 552)를 사용하고, 4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산을 사용하여, 중간체 50의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 담황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 555

tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메틸알릴)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-1-아미노-2-메틸알릴)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 553)를 사용하고, 4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산을 사용하여, 중간체 50의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 담황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 556

N-((R*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메틸알릴)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드

tert-부틸 ((1S)-(7-(2-사이클로부틸-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메틸알릴)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 554)를 사용하여, 중간체 549의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 담황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 557

N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메틸알릴)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드

tert-부틸 ((1S)-(7-(2-사이클로부틸-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메틸알릴)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 555)를 사용하여, 중간체 549의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 담황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 558

N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메틸알릴)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((R*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메틸알릴)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 556)를 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 559

N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메틸알릴)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((R*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메틸알릴)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 556)를 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 560

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메틸알릴)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메틸알릴)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 557)를 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 561

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메틸알릴)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메틸알릴)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 557)를 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 562

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-시아노에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((E)-(((S)-tert-부틸설피닐)이미노)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(500 mg, 1.01 mmol, 중간체 47)를 THF(5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 테트라-부틸 암모늄 페녹사이드(442 mg, 1.04 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 2-트라이메틸실릴아세토니트릴(0.62 mL, 4.52 mmol)을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 0.75시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉수(20 mL)로 켄칭하고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여, 황백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 563

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-1-아미노-2-시아노에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-시아노에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 562)를 사용하여, 중간체 49의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 564

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-2-시아노-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-아미노(사이클로부틸)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-1-아미노-2-시아노에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 563)를 사용하고, 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산을 사용하여, 중간체 439의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 565

N-((R*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-시아노에틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R*)-2-시아노-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 564)를 사용하여, 중간체 51의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 566

3-아이소프로필-4-(페닐카르바모일)-1,2,5-옥사다이아졸 2-옥사이드

DMF(11.6 mL) 중 4-카르복시-3-아이소프로필-1,2,5-옥사다이아졸 2-옥사이드(400 mg, 2.32 mmol, 중간체 319)의 용액에 DIPEA(0.80 mL, 4.65 mmol)와 HATU(1.17 g, 3.02 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 3분 동안 교반한 후, 아닐린(0.30 mL, 3.25 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물로 충전된 분액 깔때기에 붓고, EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 2회 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 표제 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/헥산)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 567

4-아이소프로필-N-페닐-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

3-아이소프로필-4-(페닐카르바모일)-1,2,5-옥사다이아졸 2-옥사이드(630 mg, 2.55 mmol, 중간체 566)를 톨루엔(12.7 mL) 중에 용해시키고, 불활성 N₂분위기로 탈기하였다. 이어서, 트라이메틸 포스파이트(6.0 mL, 51 mmol)를 적가하고, 반응물을 120℃로 가열하고, 그 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1 N HCl 수용액(50 mL)으로 충전된 분액 깔때기에 부었다. 2상 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 표제 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/헥산)로 정제하여, 황백색 고체로서 순수한 표제 화합물을 얻었다.

중간체 568

tert-부틸 (4-아이소프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐)(페닐)카르바메이트

플라스크에 4-아이소프로필-N-페닐-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드(460 mg, 2.0 mmol, 중간체 567) 및 DCM(10 mL)을 장입하였다. 다이-tert-부틸 다이카르보네이트(480 mg, 2.2 mmol)와 DMAP(24 mg, 0.2 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 실리카 겔을 첨가하고, 생성된 슬러리를 농축 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

중간체 569

4-아이소프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산

LiOH(10 mg, 0.43 mmol)를 탈이온수(0.2 mL) 중에 용해시키고, THF(0.33 mL) 중 tert-부틸 (4-아이소프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐)(페닐)카르바메이트(110 mg, 0.33 mmol, 중간체 568)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N HCl 수용액(5 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(3 x 5 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 포화 NaHCO₃ 수용액(10 mL)으로 추출하고, 유기 층을 폐기하였다. 이어서, 염기성 수성 층을 6 N HCl 수용액을 사용하여 약 pH 1로 서서히 산성화하고, EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 조 표제 화합물을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.

중간체 570

4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산

4-카르복시-3-아이소프로필-1,2,5-옥사다이아졸 2-옥사이드 대신에 3-사이클로프로필-4-포르밀-1,2,5-옥사다이아졸 2-옥사이드(중간체 321)를 사용하여, 중간체 569의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 571

에틸 3-아이소프로폭시아이소옥사졸-4-카르복실레이트

아이소프로판올(363 mg, 6.0 mmol)을 THF(80 mL) 중 에틸 3-하이드록시아이소옥사졸-4-카르복실레이트(1.0 g, 4.83 mmol, 중간체 215)에 첨가한 후, 트라이페닐포스핀(1.68 g, 6.28 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2분 동안 교반되게 하였다. 이어서, DIAD(1.27 g, 6.28 mmol)를 적가하였다. 16시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 30% 에테르/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

중간체 572

3-아이소프로폭시아이소옥사졸-4-카르복실산

에틸 3-에톡시아이소옥사졸-4-카르복실레이트 대신에 에틸 3-아이소프로폭시아이소옥사졸-4-카르복실레이트(중간체 571)를 사용하여, 중간체 217의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

중간체 573

3-(2,2-다이플루오로에톡시)아이소옥사졸-4-카르복실산

아이소프로판올 대신에 2,2-다이플루오로에탄올을 사용하여, 중간체 572의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

실시예

실시예 1

(트랜스-2R*,3R*)-N-((2-((S)-벤즈아미도(사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)피페리딘-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드

염산(0.92 mL, EtOAc 중 4.0 M, 3.7 mmol)을 EtOAc(2 mL) 중 tert-부틸 (트랜스-2R*,3R*)-2-(((2-((S)-벤즈아미도(사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)카르바모일)-3-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(150 mg, 0.233 mmol, 중간체 28)의 0℃ 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(Agela ASB C18, 25% 내지 55% MeCN/HCl 수용액(0.006 N))로 정제하여, 무색 고체로서 하이드로클로라이드 염으로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 10.50-10.69 (m, 1H), 9.64 (t, J = 5.6 ㎐, 1H), 9.02-9.16 (m, 1H), 8.80 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.87-7.94 (m, 2H), 7.44-7.55 (m, 3H), 5.17 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.61 (dd, J = 6.2, 16.3 ㎐, 1H), 4.44 (dd, J = 5.0, 16.3 ㎐, 1H), 3.84-3.87 (m, 1H), 3.24 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 2.84-2.99 (m, 2H), 2.01-2.11 (m, 2H), 1.61-1.88 (m, 6H), 1.46-1.52 (m, 1H), 0.90-1.29 (m, 6H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 543.3.

실시예 2

(트랜스-2S*,3S*)-N-((2-((S)-벤즈아미도(사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)피페리딘-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드

tert-부틸 (트랜스-2R*,3R*)-2-(((2-((S)-벤즈아미도(사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)카르바모일)-3-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 (트랜스-2S*,3S*)-2-(((2-((S)-벤즈아미도(사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸) 카르바모일)-3-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 29)를 사용하여, 실시예 1의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 무색 고체로서 하이드로클로라이드 염으로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 10.80-10.95 (m, 1H), 9.68-9.79 (m, 1H), 9.00-9.18 (m, 1H), 8.89 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 7.45-7.56 (m, 3H), 5.20 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.63 (dd, J = 5.9, 15.9 ㎐, 1H), 4.47 (dd, J = 5.0, 16.3 ㎐, 1H), 3.87 (t, J = 10.9 ㎐, 1H), 3.23 (d, J = 10.5 ㎐, 1H), 2.81-3.00 (m, 2H), 2.01-2.12 (m, 2H), 1.62-1.87 (m, 6H), 1.42-1.54 (m, 1H), 1.01-1.25 (m, 6H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 543.3.

실시예 3

(트랜스-2R*,3R*)-N-((2-((S)-사이클로헥실(1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)피페리딘-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드

tert-부틸 (트랜스-2R*,3R*)-2-(((2-((S)-벤즈아미도(사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)카르바모일)-3-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 (트랜스-2R*,3R*)-2-(((2-((S)-사이클로헥실(1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)카르바모일)-3-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 31)를 사용하여, 실시예 1의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 무색 고체로서 하이드로클로라이드 염으로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 11.05 (d, J = 10.2 ㎐, 1H), 9.81 (t, J = 5.8 ㎐, 1H), 9.17-9.01 (m, 2H), 8.92 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.18 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 5.18 (t, J = 8.9 ㎐, 1H), 4.66 (dd, J = 16.6, 6.3 ㎐, 1H), 4.49 (dd, J = 16.6, 5.2 ㎐, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.89 (t, J = 10.8 ㎐, 1H), 3.27-3.17 (m, 1H), 2.99-2.80 (m, 2H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.92-1.55 (m, 7H), 1.52-1.43 (m, 1H), 1.21-0.92 (m, 5H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 547.3.

실시예 4

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(100.3 mg, 0.218 mmol, 중간체 51), 2-((2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산(63 mg, 0.29 mmol, 중간체 147), 및 교반 막대를 20 mL 바이알에 투입하고, 후속으로 0.071 M HOBt, 0.071 M EDCI, ACN(4.0 mL), 및 0.15 M DIPEA로 이루어진 새로 제조된 스톡 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 67시간 동안 교반한 후, 그것을 농축 건조시키고, 생성된 호박색 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산)를 거쳐서, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ 8.30 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 1H), 7.54 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.29 - 5.20 (m, 1H), 4.67 (ddd, J = 13.9, 7.1, 1.0 ㎐, 1H), 4.46 (dd, J = 13.9, 8.3 ㎐, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 3.49 - 3.34 (m, 1H), 2.56 - 2.36 (m, 6H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 4H), 1.53 - 1.41 (m, 1H), 1.41 - 1.29 (m, 1H), 1.16 - 1.05 (m, 1H), 0.73 - 0.59 (m, 2H), 0.52 - 0.44 (m, 1H), 0.44 - 0.35 (m, 1H).MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 659.3.

실시예 5

(S)-N-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)벤즈아미드

tert-부틸 (S)-(1-사이클로헥실-3-요오도-2-옥소프로필)카르바메이트 대신에 tert-부틸 (S)-(1-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-3-요오도-2-옥소프로필)카르바메이트(중간체 15)를 사용하고, (2RS,3RS)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-(트라이플루오로메틸)피페리딘-2-카르복실산 대신에 4,4,4-트라이플루오로부탄산을 사용하여, 중간체 27의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini C18, 40% 내지 70% MeCN/NH₄OH 수용액(0.05%))로 정제하여, 무색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.78-8.66 (m, 2H), 8.41 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.92-7.82 (m, 3H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 5.27-5.15 (m, 1H), 4.37 (d, J = 5.8 ㎐, 2H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 2H), 2.25-2.13 (m, 1H), 2.09-1.93 (m, 2H), 1.92-1.69 (m, 3H), 1.66-1.56 (m, 1H), 1.46-1.33 (m, 1H), 1.31-1.21 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 524.2.

실시예 6

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드

실시예 7

N-((S)-(7-((S*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(중간체 39)를 키랄 고정상(Regis (S,S) Whelk-O^® 1, 25:75 MeOH/CO₂)을 사용하는 SFC로 정제하여 한 쌍의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리하는 이성질체를 분취용 HPLC(XBridge C18, 10% 내지 100% MeCN/NH₄OH 수용액(20 mM))로 재정제하여, 무색 고체로서 주(major) 부분입체 이성질체인 실시예 6을 얻었다. 두 번째로 용리하는 이성질체를 분취용 HPLC(XBridge C18, 10% 내지 100% MeCN/NH₄OH 수용액(20 mM))로 재정제하여, 무색 고체로서 부(minor) 부분입체 이성질체인 실시예 7을 얻었다. 실시예 6: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.71 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.30 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 5.16 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.39 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.95-2.81 (m, 2H), 2.56-2.42 (m, 4H), 2.20-1.91 (m, 3H), 1.90-1.66 (m, 3H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.43-1.30 (m, 1H), 1.31-1.15 (m, 2H), 0.63-0.44 (m, 3H), 0.42-0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 650.3. 실시예 7: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO- d ₆ ) δ 8.71 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.48 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.29 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 5.16 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.39 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 4H), 2.20-2.09 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 2H), 1.91-1.66 (m, 3H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.44-1.31 (m, 1H), 1.31-1.14 (m, 2H), 0.63-0.44 (m, 3H), 0.42-0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 650.4.

실시예 8

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드

실시예 9

N-((S)-(7-((S*)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(중간체 40)를 키랄 고정상(Regis (S,S) Whelk-O^® 1, 35:65 MeOH/CO₂)을 사용하는 SFC로 정제하여 한 쌍의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리하는 이성질체를 분취용 HPLC(XBridge C18, 10% 내지 100% MeCN/NH₄OH 수용액(20 mM))로 재정제하여, 무색 고체로서 주 부분입체 이성질체인 실시예 8을 얻었다. 두 번째로 용리하는 이성질체를 분취용 HPLC(XBridge C18, 10% 내지 100% MeCN/NH₄OH 수용액(20 mM))로 재정제하여, 무색 고체로서 부 부분입체 이성질체인 실시예 9를 얻었다. 실시예 8: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.58 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.48 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.30 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00-7.99 (m, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.16 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.39 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 4.26 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.71-2.55 (m, 2H), 2.44-2.21 (m, 5H), 2.19-2.09 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 2H), 1.91-1.66 (m, 3H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.43-1.30 (m, 1H), 1.30-1.15 (m, 2H), 0.61 - 0.42 (m, 3H), 0.40-0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 658.3. 실시예 9: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.58 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.47 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.29 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (d, J = 0.4 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.16 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.39 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 4.26 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.95-2.81 (m, 2H), 2.71-2.54 (m, 2H), 2.43-2.21 (m, 5H), 2.20-2.09 (m, 1H), 2.08-1.90 (m, 2H), 1.90-1.65 (m, 3H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.44-1.31 (m, 1H), 1.31-1.14 (m, 2H), 0.62-0.42 (m, 3H), 0.40-0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 658.3.

실시예 10

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-(트라이플루오로메틸)부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

실시예 11

N-((S)-(7-((S*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-(트라이플루오로메틸)부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-(트라이플루오로메틸)부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드(중간체 41)를 키랄 고정상(Regis (S,S) Whelk-O^® 1, 30:70 MeOH(0.1% (v/v)의 25% NH₃ 수용액을 함유함)/CO₂)을 사용하는 SFC로 정제하여 한 쌍의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리하는 이성질체는 주 부분입체 이성질체인 실시예 10이었다. 두 번째로 용리하는 이성질체는 부 부분입체 이성질체인 실시예 11이었다. 실시예 10: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.97 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.74 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.43-5.31 (m, 1H), 5.19-5.10 (m, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 4.27-4.13 (m, 1H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 1H), 2.09-1.93 (m, 2H), 1.90-1.69 (m, 3H), 1.65-1.57 (m, 1H), 1.43-1.30 (m, 8H), 1.23-1.17 (m, 1H), 0.63-0.48 (m, 3H), 0.42-0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 664.3. 실시예 11: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.01 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.74 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99-7.92 (m, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.43-5.30 (m, 1H), 5.20-5.09 (m, 1H), 4.34-4.27 (m, 1H), 4.27-4.14 (m, 1H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.90-1.71 (m, 3H), 1.65-1.57 (m, 1H), 1.45-1.31 (m, 8H), 1.23-1.17 (m, 1H), 0.65-0.50 (m, 3H), 0.43-0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 664.2.

실시예 12

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)벤즈아미드

실시예 13

N-((S)-(7-((S*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)벤즈아미드

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)벤즈아미드(중간체 42)를 키랄 고정상(Daicel CHIRALPAK^® AD-H, 35:65 i-PrOH(0.1% (v/v)의 25% NH₃ 수용액을 함유함)/CO₂)을 사용하는 SFC로 정제하여 한 쌍의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리하는 이성질체는 부 부분입체 이성질체인 실시예 13이었다. 두 번째로 용리하는 이성질체는 주 부분입체 이성질체인 실시예 12였다. 실시예 12: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.79-8.66 (m, 2H), 8.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 5.24-5.16 (m, 1H), 4.31-4.23 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 4H), 2.23-2.13 (m, 1H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.85-1.69 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 1H), 1.45-1.34 (m, 1H), 1.28-1.21 (m, 2H), 0.61-0.44 (m, 3H), 0.40-0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 564.2. 실시예 13: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.76 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 5.23-5.16 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 4H), 2.24-2.13 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.85-1.67 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 1H), 1.44-1.34 (m, 1H), 1.29-1.23 (m, 2H), 0.61-0.44 (m, 3H), 0.40-0.31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 564.2.

실시예 14

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

실시예 15

N-((S)-(7-((S*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드(중간체 43)를 키랄 고정상(Regis (S,S) Whelk-O^® 1, 35:65 MeOH(0.1% (v/v)의 25% NH₃ 수용액을 함유함)/CO₂)을 사용하는 SFC로 정제하여 한 쌍의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리하는 이성질체는 주 부분입체 이성질체인 실시예 14였다. 두 번째로 용리하는 이성질체는 부 부분입체 이성질체인 실시예 15였다. 실시예 14: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.79-8.70 (m, 2H), 8.51 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.49 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.44-5.30 (m, 1H), 5.20-5.11 (m, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 2.50-2.43 (m, 4H), 2.23-2.12 (m, 1H), 2.10-1.93 (m, 2H), 1.92-1.68 (m, 3H), 1.66-1.58 (m, 1H), 1.44-1.27 (m, 8H), 1.23-1.17 (m, 1H), 0.62-0.46 (m, 3H), 0.42-0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 596.2. 실시예 15: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.79-8.68 (m, 2H), 8.50 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.49 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.42-5.30 (m, 1H), 5.19-5.11 (m, 1H), 4.32-4.24 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 4H), 2.23-2.12 (m, 1H), 2.10-1.94 (m, 2H), 1.91-1.67 (m, 3H), 1.64-1.57 (m, 1H), 1.44-1.27 (m, 8H), 1.23-1.17 (m, 1H), 0.64-0.45 (m, 3H), 0.43-0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 596.2.

실시예 16

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-(트라이플루오로메틸)부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)벤즈아미드

실시예 17

N-((S)-(7-((S*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-(트라이플루오로메틸)부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)벤즈아미드

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-(트라이플루오로메틸)부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)벤즈아미드(중간체 44)를 키랄 고정상(Regis (S,S) Whelk-O^® 1, 35:65 EtOH(0.1% (v/v)의 25% NH₃ 수용액을 함유함)/CO₂)을 사용하는 SFC로 정제하여 한 쌍의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리하는 이성질체는 주 부분입체 이성질체인 실시예 16이었다. 두 번째로 용리하는 이성질체는 부 부분입체 이성질체인 실시예 17이었다. 실시예 16: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ8.97 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.73 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.91-7.85 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 5.24-5.16 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 4.27-4.13 (m, 1H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.24-2.13 (m, 1H), 2.07-1.69 (m, 5H), 1.66-1.58 (m, 1H), 1.44-1.33 (m, 1H), 1.32-1.18 (m, 2H), 0.63-0.50 (m, 3H), 0.42-0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 632.3. 실시예 17: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ8.98 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.73 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 5.24-5.17 (m, 1H), 4.34-4.27 (m, 1H), 4.26-4.13 (m, 1H), 2.89-2.76 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 1H), 2.05-1.71 (m, 5H), 1.66-1.58 (m, 1H), 1.45-1.33 (m, 1H), 1.30-1.22 (m, 2H), 0.62-0.50 (m, 3H), 0.41-0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 632.3.

실시예 18

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

실시예 19

N-((S)-(7-((S*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

N-((S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드(중간체 58)를 키랄 고정상(Chiralpak IE, 5 μm, 250 x 21 mm, 이동상: 18% 메탄올, 82% CO₂, 220 nm에서 모니터링)를 사용하는 SFC로 분할하여 한 쌍의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리하는 분획을 농축시켜, 백색 분말로서 주 부분입체 이성질체인 실시예 18을 얻었다. 두 번째로 용리하는 분획을 농축시켜, 백색 분말로서 부 부분입체 이성질체인 실시예 19를 얻었다. 실시예 18: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.72 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.52 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.25 - 8.23 (m, 2H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 5.18 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.76 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.13 - 2.94 (m, 2H), 2.48 - 2.44 (m, 4H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.88 (br d, J = 12.9 ㎐, 1H), 1.85 - 1.67 (m, 2H), 1.58 (br d, J = 13.6 ㎐, 1H), 1.40 - 1.13 (m, 3H), 0.62 - 0.45 (m, 3H), 0.41 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 651.3. 실시예 19: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.71 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.59 - 8.45 (m, 2H), 8.28 - 8.17 (m, 2H), 8.04 - 7.85 (m, 1H), 5.17 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.76 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 4.29 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 3.13 - 2.96 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 4H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.67 (m, 2H), 1.58 (br d, J = 12.4 ㎐, 1H), 1.41 - 1.17 (m, 3H), 0.62 - 0.46 (m, 3H), 0.41 - 0.35 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 651.4.

실시예 20

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-3-카르복스아미드

N-((S)-(7-(사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-3-카르복스아미드(중간체 59)를 키랄 고정상(Whelk-01 (S,S) 2 x 25 cm, 이동상: 40% 아이소프로판올(0.1% DEA/CO₂, 100 bar, 65 mL/분, 220 nm에서 모니터링)을 사용하는 SFC로 분할하여 한 쌍의 부분입체 이성질체를 얻었다. 두 번째로 용리하는 화합물을 농축시켜, 백색 분말로서 주 부분입체 이성질체인 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD,) δ 8.47 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 6.75 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 5.26 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.50 (t, J = 7.1 ㎐, 2H), 4.28 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 2.56 - 2.46 (m, 3H), 2.39 - 2.16 (m, 3H), 2.15 - 1.96 (m, 3H), 1.91 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.56 - 1.34 (m, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 1H), 0.77 - 0.68 (m, 2H), 0.56 - 0.46 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 658.3.

실시예 21

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-3-카르복스아미드

N-((S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-3-카르복스아미드(중간체 60)를 키랄 고정상(Whelk-01 (S,S) 2 x 25 cm, 이동상: 30% 메탄올(0.1% DEA/CO₂, 100 bar, 65 mL/분, 220 nm에서 모니터링)을 사용하는 SFC로 분할하여 한 쌍의 부분입체 이성질체를 얻었다. 두 번째로 용리하는 화합물을 농축시켜, 백색 분말로서 주 부분입체 이성질체인 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD,) δ 8.48 (s, 1H), 8.12 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 - 7.64 (m, 1H), 6.75 (t, J = 2.1 ㎐, 1H), 5.26 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 4.29 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.96 - 2.83 (m, 2H), 2.62 - 2.44 (m, 4H), 2.27 - 1.95 (m, 4H), 1.90 - 1.68 (m, 2H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 1.57 - 1.34 (m, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 0.77 - 0.68 (m, 2H), 0.55 - 0.49 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 650.3.

실시예 22

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

N-((S)-(7-(사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드(중간체 61)를 키랄 고정상(AD-H 3 x 25 cm, 이동상: 30% 에탄올/CO₂, 100 bar, 65 mL/분, 220 nm에서 모니터링)을 사용하는 SFC로 분할하여 한 쌍의 부분입체 이성질체를 얻었다. 두 번째로 용리하는 화합물을 농축시켜, 백색 분말로서 주 부분입체 이성질체인 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.59 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.53 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.24 (d, J = 1.8 ㎐, 2H), 7.94 (s, 1H), 5.17 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.76 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 4.27 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.13 - 2.97 (m, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.39 (br s, 3H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.67 (m, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.42 - 1.15 (m, 3H), 0.62 - 0.42 (m, 3H0.39 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 659.3.

실시예 23

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드(중간체 62)를 키랄 고정상(Whelk-01 (S,S) 2 x 25 cm, 이동상: 25% 메탄올/CO₂, 100 bar, 65 mL/분, 220 nm에서 모니터링)을 사용하는 SFC로 분할하여 한 쌍의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리하는 화합물을 농축시켜, 백색 분말로서 주 부분입체 이성질체인 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.72 - 8.68 (m, 2H), 8.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 5.14 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.49 - 2.42 (m, 4H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.68 (m, 2H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.43 - 1.15 (m, 3H), 0.62 - 0.45 (m, 3H), 0.40 - 0.34 m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 658.3.

실시예 24

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((S)-(7-(사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드(중간체 63)를 키랄 고정상(Whelk-01 (S,S) 2 x 25 cm, 이동상: 30% 메탄올/CO₂, 100 bar, 65 mL/분, 220 nm에서 모니터링)을 사용하는 SFC로 분할하여 한 쌍의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리하는 화합물을 농축시켜, 백색 분말로서 주 부분입체 이성질체인 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.70 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.59 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.14 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.26 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.70 - 2.54 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 3H), 2.36 - 2.14 (m, 3H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.67 (m, 3H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.44 - 1.33 (m, 1H), 1.31 - 1.17 (m, 2H), 0.62 - 0.42 (m, 3H), 0.39 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 576.3.

실시예 25

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(사이클로프로필메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

N-((S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(사이클로프로필메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드(중간체 64)를 키랄 고정상(Whelk-01 (S,S) 2 x 25 cm, 이동상: 35% 메탄올(DEA)/CO₂, 100 bar, 65 mL/분, 220 nm에서 모니터링)을 사용하는 SFC로 분할하여 한 쌍의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리하는 화합물을 농축시켜, 백색 분말로서 주 부분입체 이성질체인 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.71 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.47 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 5.18 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.35 (d, J = 7.4 ㎐, 2H), 4.29 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 4H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.66 (m, 2H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.41 - 1.30 (m, 2H), 1.29 - 1.17 (m, 2H), 0.61 - 0.47 (m, 5H), 0.45 - 0.34 (m, 3H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 609.3.

실시예 26

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(사이클로프로필메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

N-((S)-(7-(사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(사이클로프로필메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드(중간체 65)를 키랄 고정상(Whelk-01 (S,S) 2 x 25 cm, 이동상: 35% 메탄올(DEA)/CO₂, 100 bar, 65 mL/분, 220 nm에서 모니터링)을 사용하는 SFC를 사용하여 분할하여 한 쌍의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리하는 화합물을 농축시켜, 백색 분말로서 주 부분입체 이성질체인 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.58 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.51 - 8.44 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 5.18 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.35 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.27 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 3H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.66 (m, 2H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.39 - 1.30 (m, 2H), 1.29 - 1.16 (m, 2H), 0.61 - 0.50 (m, 4H), 0.50 - 0.45 (m, 1H), 0.45 - 0.40 (m, 2H), 0.39 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 617.3.

실시예 27

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

N-((S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드(중간체 66)를 키랄 고정상(Whelk-01 (S,S) 2 x 25 cm, 이동상: 30% 메탄올/CO₂, 100 bar, 65 mL/분, 220 nm에서 모니터링)을 사용하는 SFC로 분할하여 한 쌍의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리하는 화합물을 농축시켜, 백색 분말로서 주 부분입체 이성질체인 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.71 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.63 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.64 (q, J = 8.9 ㎐, 2H), 5.18 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 4H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.67 (m, 2H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.40 - 1.17 (m, 3H), 0.62 - 0.46 (m, 3H), 0.42 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 637.2.

실시예 28

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

N-((S)-(7-(사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드(중간체 67)를 키랄 고정상(Whelk-01 (S,S) 2 x 25 cm, 이동상: 35% 메탄올/CO₂, 100 bar, 65 mL/분, 220 nm에서 모니터링)을 사용하는 SFC로 분할하여 한 쌍의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리하는 화합물을 농축시켜, 백색 분말로서 주 부분입체 이성질체인 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.64 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.59 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 5.64 (q, J = 8.9 ㎐, 2H), 5.18 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.27 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.72 - 2.55 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 3H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.66 (m, 2H), 1.62 - 1.54(m, 1H), 1.43 - 1.30 (m, 1H), 1.30 - 1.15 (m, 2H), 0.61 - 0.50 (m, 2H), 0.50 - 0.44 (m, 1H), 0.40 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 645.3.

실시예 29

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필((R)-2-하이드록시-3,3-다이메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(사이클로프로필메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

N-((S)-(7-(사이클로프로필((R)-2-하이드록시-3,3-다이메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(사이클로프로필메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드(중간체 68)를 키랄 고정상(Whelk-01 (S,S) 2 x 25 cm, 이동상: 30% 아이소프로판올(0.1% DEA)/CO₂, 100 bar, 60 mL/분, 220 nm에서 모니터링)을 사용하는 SFC로 분할하여 한 쌍의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리하는 화합물을 농축시켜, 백색 분말로서 주 부분입체 이성질체인 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.58 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.46 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.58 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 5.18 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.35 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.24 (t, J = 9.1 ㎐, 1H), 3.54 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.66 (m, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.43 - 1.30 (m, 3H), 1.28 - 1.19 (m, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.59 - 0.50 (m, 5H), 0.45 - 0.39 (m, 2H), 0.34 - 0.28 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 599.3.

실시예 30

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필((R*)-4,4,4-트라이플루오로-2-하이드록시부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

실시예 31

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필((S*)-4,4,4-트라이플루오로-2-하이드록시부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

(중간체 69)를 키랄 고정상(Whelk-01 (S,S) 2 x 25 cm, 이동상: 30% 아이소프로판올(0.1% DEA)/CO₂, 100 bar, 60 mL/분, 220 nm에서 모니터링)을 사용하는 SFC로 분할하여 4개의 부분입체 이성질체들의 세트를 얻었다. 첫 번째로 용리하는 분획을 농축시켜, 백색 분말로서 공동-주 부분입체 이성질체인 실시예 30을 얻었다. 세 번째로 용리하는 분획을 농축시켜, 백색 분말로서 공동-주 부분입체 이성질체인 실시예 31을 얻었다. 실시예 30: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.70 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.62 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.14 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 5.64 (q, J = 8.8 ㎐, 2H), 5.18 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 2.76 - 2.60 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.46 - 1.32 (m, 2H), 1.31 - 1.16 (m, 2H), 0.63 - 0.47 (m, 3H), 0.40 - 0.30 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 653.2. 실시예 31: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.71 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.63 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.16 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 5.64 (q, J = 8.9 ㎐, 2H), 5.18 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.32 - 4.16 (m, 2H), 2.71 - 2.57 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.84 - 1.66 (m, 2H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.47 - 1.32 (m, 2H), 1.31 - 1.18 (m, 2H), 0.61 - 0.46 (m, 3H), 0.41 - 0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 653.2.

실시예 32

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

바이알에 교반 막대, 2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산(54 mg, 0.28 mmol, 중간체 102), HATU(110 mg, 0.28 mmol) 및 DMF(1 mL)를 장입하였다. 이 용액을 5분 동안 교반하고, 이어서 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(100 mg, 0.22 mmol, 중간체 51) 및 후니그 염기(0.075 mL, 0.42 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 5 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10% LiCl 수용액, 이어서 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% 에틸 아세테이트(10% MeOH를 함유함)/헥산)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켜 유리질 고체를 얻었다. 이 물질을 역상 염기성 HPLC(Gemini^® 5 μM C18 110 Å, 150 x 21.2 mm, 0 내지 100% 아세토니트릴/물(20 mM NH₄OH를 함유함))로 추가로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 동결건조시켜, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.71 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.54 - 8.48 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.97 - 7.94 (m, 1H), 6.37 - 6.05 (m, 1H), 5.17 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.65 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 4.29 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 4H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.66 (m, 2H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.42 - 1.30 (m, 1H), 1.29 - 1.17 (m, 2H), 0.61 - 0.55 (m, 1H), 0.55 - 0.46 (m, 2H), 0.42 - 0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 633.3.

실시예 33

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복스아미드

2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산(중간체 153)을 사용하여, 실시예 32에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.73 (s, 1H), 8.71 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.45 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.17 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.54 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 4.29 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 3.05 - 2.86 (m, 2H), 2.54 (br s, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 3H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.83 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.39 - 1.27 (m, 1H), 1.26 - 1.16 (m, 2H), 0.62 - 0.46 (m, 3H), 0.42 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 651.3.

실시예 34

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복스아미드

2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 1-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산(중간체 112)을 사용하여, 실시예 32에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.15 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.83 - 6.15 (m, 1H), 5.16 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.99 - 4.75 (m, 2H), 4.32 - 4.17 (m, 3H), 2.56 - 2.53 (m, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 3H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.46 - 1.32 (m, 1H), 1.32 - 1.15 (m, 2H), 0.63 - 0.45 (m, 3H), 0.42 - 0.31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 649.3.

실시예 35

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 2-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산(중간체 109)을 사용하여, 실시예 32에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ = 8.71 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.55 - 8.47 (m, 2H), 8.26 - 8.21 (m, 2H), 7.96 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.92 - 6.28 (m, 1H), 5.18 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.75 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.36 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 3H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.42 - 1.28 (m, 1H), 1.27 - 1.13 (m, 2H), 0.63 - 0.45 (m, 3H), 0.43 - 0.31 (m, 1H).

MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 649.3.

실시예 36

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(2-(트라이플루오로메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드

2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 1-(2-(트라이플루오로메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산(중간체 98)을 사용하여, 실시예 32에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.71 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.35 - 8.28 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (d, J = 0.6 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 5.16 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.46 (s, 4H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 2.08 - 1.91 (m, 2H), 1.90 - 1.66 (m, 3H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.44 - 1.31 (m, 1H), 1.30 - 1.14 (m, 2H), 0.62 - 0.45 (m, 3H), 0.14 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 666.3.

실시예 37

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드

2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 1-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산(중간체 100)을 사용하여, 실시예 32에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.71 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.64 (t, J = 78.3 ㎐, 1H), 5.16 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 2H), 4.29 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.19 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 3H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 1.91 (m, 2H), 1.90 - 1.67 (m, 3H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.42 - 1.31 (m, 1H), 1.29 - 1.15 (m, 2H), 0.61 - 0.44 (m, 3H), 0.40 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 648.3.

실시예 38

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복스아미드

바이알에 교반 막대, N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(100 mg, 0.218 mmol, 중간체 51), MeCN(2 mL), HOBt(31 mg, 0.23 mmol), 및 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산(48 mg, 0.23 mmol, 중간체 96)을 장입하였다. 반응물을 5분 동안 교반하고, 이어서 EDCI(44 mg, 0.23 mmol) 및 후니그 염기(0.056 mL, 0.33 mmol)를 첨가하고, 반응물을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 5 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 유리질 고체를 얻었다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% 에틸 아세테이트(10% MeOH를 함유함)/헥산)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켜 유성(oily) 고체를 얻었다. 이 물질을 역상 염기성 HPLC(Gemini^® 5 μM C18 110 Å, 150 x 21.2 mm, 0 내지 100% 아세토니트릴/물(20 mM NH₄OH를 함유함))로 추가로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 동결건조시켜, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.94 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.14 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.86 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 4.29 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 3.00 - 2.77 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 3H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.40 - 1.28 (m, 1H), 1.28 - 1.15 (m, 2H), 0.64 - 0.44 (m, 3H), 0.41 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 651.3.

실시예 39

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복스아미드

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산(중간체 94)을 사용하여, 실시예 38에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.91 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.13 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.42 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.29 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.67 (m, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.40 - 1.30 (m, 1H), 1.30 - 1.16 (m, 3H), 0.62 - 0.48 (m, 3H), 0.47 - 0.42 (m, 2H), 0.41 - 0.31 (m, 3H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 609.3.

실시예 40

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-메틸벤즈아미드

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 2-메틸벤조산을 사용하여, 실시예 38에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.71 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.65 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 5.25 - 5.20 (m, 1H), 4.30 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.50 - 1.27 (m, 2H), 1.26 - 1.16 (m, 1H), 0.62 - 0.46 (m, 3H), 0.42 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 578.2.

실시예 41

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-에틸벤즈아미드

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 2-에틸벤조산을 사용하여, 실시예 38에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.72 - 8.67 (m, 2H), 8.50 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.32 - 7.16 (m, 3H), 5.25 - 5.20 (m, 1H), 4.30 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.48 - 1.28 (m, 2H), 1.25 - 1.16 (m, 1H), 1.09 (t, J = 7.5 ㎐, 3H), 0.63 - 0.46 (m, 3H), 0.42 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 592.

실시예 42

2-클로로-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)벤즈아미드

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 2-클로로벤조산을 사용하여, 실시예 38에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.89 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 - 7.83 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 3H), 5.31 - 5.14 m, 1H), 4.30 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.48 - 2.44 (m, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.87 - 1.65 (m, 4H), 1.51 - 1.33 (m, 2H), 1.26 - 1.15 (m, 1H), 0.62 - 0.47 (m, 3H), 0.42 - 0.35 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 598.1.

실시예 43

(트랜스-1,2)-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드

2-((2,2-다이플루오로사이클로부틸) 메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 라세미 트랜스-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산을 사용하여, 실시예 4의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 한 쌍의 부분입체 이성질체를 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ 8.45 (dd, J = 2.2, 1.0 ㎐, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 5.13 - 5.04 (m, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 2.63 - 2.41 (m, 4H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.16 - 1.94 (m, 4H), 1.93 - 1.56 (m, 4H), 1.53 - 1.13 (m, 5H), 0.77 - 0.65 (m, 2H), 0.56 - 0.45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 596.4.

실시예 44

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드

2-((2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 스피로[2.2]펜탄-1-카르복실산을 사용하여, 실시예 4의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.36 - 8.27 (m, 1H), 7.86 - 7.72 (m, 2H), 6.39 (dd, J = 13.0, 8.7 ㎐, 1H), 6.07 (t, J = 6.4 ㎐, 1H), 5.15 (td, J = 8.5, 7.1 ㎐, 1H), 4.33 (dt, J = 9.1, 7.4 ㎐, 1H), 2.59 - 2.42 (m, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.60 (m, 3H), 1.50 - 1.11 (m, 4H), 1.06 - 0.96 (m, 1H), 0.95 - 0.81 (m, 3H), 0.81 - 0.70 (m, 2H), 0.57 - 0.43 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 554.3.

실시예 45

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)스피로[2.3]헥산-1-카르복스아미드

2-((2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 스피로[2.3]헥산-1-카르복실산을 사용하여, 실시예 4의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.32 (dd, J = 8.1, 2.1 ㎐, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 2H), 6.44 (dd, J = 14.5, 8.7 ㎐, 1H), 6.15 - 6.04 (m, 1H), 5.23 - 5.08 (m, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 2.62 - 2.41 (m, 4H), 2.27 - 1.83 (m, 7H), 1.81 - 1.55 (m, 4H), 1.53 - 1.38 (m, 1H), 1.38 - 1.11 (m, 4H), 0.97 - 0.83 (m, 1H), 0.81 - 0.69 (m, 2H), 0.57 - 0.42 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 568.2.

실시예 46

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3-다이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복스아미드

마이크로파 바이알에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실) 메틸) 이미다조 [1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(25 mg, 0.054 mmol, 중간체 51), 메틸 1-(3,3-다이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트(17 mg, 0.082 mmol, 중간체 78) 및 톨루엔(2 mL)을 첨가하였다. 이어서, AlMe₃(0.11 mL, 0.22 mmol, 톨루엔 중 2 M)를 적가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N HCl 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 1 N HCl 수용액(20 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc(20 mL)로 추가로 추출하고, 이어서 유기물을 합하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(Xbridge C18, 30 내지 100% ACN/20 mM NH₄OH 수용액)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.37 - 8.16 (m, 2H), 7.89 - 7.79 (m, 3H), 7.46 - 7.52 (m, 1H), 6.14 - 5.84 (m, 2H), 5.20 (dd, J = 9.1, 7.6 ㎐, 1H), 5.11 - 4.82 (m, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 3H), 2.19 - 1.88 (m, 5H), 1.78 - 1.26 (m, 6H), 1.19 - 1.12 (m, 1H), 0.77 - 0.71 (m, 2H), 0.53 - 0.45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 633.2.

실시예 47

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3-플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(100 mg, 0.22 mmol, 중간체 51), 1-(3-플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산(43 mg, 0.25 mmol, 중간체 80), HOBt(31 mg, 0.23 mmol), DIPEA(45 μL, 0.26 mmol) 및 ACN(2.4 mL)의 혼합물을 균질해질 때까지 교반하였다. 이어서, EDCI(44 mg, 0.23 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안, 이어서 40℃에서 18.5시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 이 용액을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(Xbridge C18, 30 내지 100% ACN/20 mM NH₄OH 수용액)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.30 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.20 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 3H), 6.12 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.20 (dd, J = 9.1, 7.6 ㎐, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 2H), 4.49 (dt, J = 46.9, 5.7 ㎐, 2H), 4.31 (dd, J = 9.5, 6.9 ㎐, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 2H), 2.33 - 2.23 (m, 2H), 2.19 - 1.87 (m, 6H), 1.80 - 1.60 (m, 3H), 1.56 - 1.33 (m, 2H), 1.18 - 1.10 (m, 1H), 0.78 - 0.68 (m, 2H), 0.53 - 0.42 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 615.3.

실시예 48

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복스아미드

1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산(47 mg, 0.28 mmol, 중간체 82), HATU(110 mg, 0.28 mmol), DIPEA(75 μL, 0.44 mmol) 및 DMF(1 mL)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(100 mg, 0.22 mmol, 중간체 51)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 시간 후에, 혼합물을 포화 NaHCO₃ 수용액(20 mL)과 EtOAc(20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc(20 mL)로 추가로 추출하고, 이어서 유기 층을 합하고, 포화 NH₄Cl 수용액, 이어서 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(Xbridge C18, 30 내지 100% ACN/20 mM NH₄OH 수용액)로 정제하여, 크림색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.35 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.44 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 5.29 - 5.20 (m, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 2H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 2.57 - 2.44 (m, 4H), 2.21 - 2.05 (m, 3H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.80 - 1.60 (m, 3H), 1.56 - 1.46 (m, 1H), 1.44 - 1.30 (m, 2H), 1.23 - 1.16 (m, 1H), 0.79 - 0.70 (m, 2H), 0.56 - 0.42 (m, 6H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 609.3.

실시예 49

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3-다이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복스아미드

1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 1-(3,3-다이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산(중간체 84)을 사용하여, 실시예 48의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 크림색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.35 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.31 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 5.96 (tt, J = 55.8, 4.3 ㎐, 1H), 5.24 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.92 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 6H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 2.03 (m, 2H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.80 - 1.61 (m, 3H), 1.56 - 1.47 (m, 1H), 1.39 - 1.29 (m, 1H), 1.22 - 1.15 (m, 1H), 0.78 - 0.71 (m, 2H), 0.55 - 0.45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 633.3.

실시예 50

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(2,2-다이플루오로에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드

1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 1-(2,2-다이플루오로에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 48의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 크림색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.32 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.21 - 5.95 (m, 2H), 5.29 - 5.23 (m, 1H), 4.40 (td, J = 13.2, 4.4 ㎐, 2H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.56 - 2.45 (m, 4H), 2.17 - 1.94 (m, 4H), 1.79 - 1.64 (m, 3H), 1.56 - 1.46 (m, 1H), 1.40 - 1.30 (m, 1H), 1.20 - 1.13 (m, 1H), 0.80 - 0.71 (m, 2H), 0.54 - 0.45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 632.3.

실시예 51

N-((S)-(7-((S*)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-메틸-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드

실시예 52

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-메틸-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-메틸-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(중간체 91)를 키랄 고정상(Whelk-01 (R,R) (2 x 25 cm), 20% EtOH(0.1% DEA)/CO₂)을 사용하는 SFC로 정제하여 한 쌍의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리하는 이성질체는 백색 고체로서의 부 부분입체 이성질체인 실시예 51이었다. 두 번째로 용리하는 이성질체는 백색 고체로서의 주 부분입체 이성질체인 실시예 52였다. 실시예 51: ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 8.46 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 5.23 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.38 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 4.27 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 2.79 (dt, J = 10.8, 7.0 ㎐, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.53 - 2.48 (m, 3H), 2.38 - 1.96 (m, 6H), 1.90 - 1.61 (m, 3H), 1.55 - 1.21 (m, 3H), 0.75 - 0.69 (m, 2H), 0.54 - 0.47 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 672.3. 실시예 52: ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 8.46 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.25 - 5.04 (m, 1H), 4.38 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.78 (dt, J = 10.8, 7.0 ㎐, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.53 - 2.48 (m, 3H), 0.75 - 0.69 (m, 2H), 0.49 (br t, J = 4.5 ㎐, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 672.3.

실시예 53

N-((S)-(7-((S*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-메틸-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드

실시예 54

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-메틸-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-메틸-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(중간체 92)를 키랄 고정상(Whelk-01 (R,R) (2 x 25 cm), 20% MeOH(0.1% DEA)/CO₂)을 사용하는 SFC로 정제하여 한 쌍의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리하는 이성질체는 백색 고체로서의 부 부분입체 이성질체인 실시예 53이었다. 두 번째로 용리하는 이성질체는 백색 고체로서의 주 부분입체 이성질체인 실시예 54였다. 실시예 53: ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ 8.32 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.09 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.23 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 4.14 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.55 - 2.30 (m, 7H), 2.08 - 1.81 (m, 4H), 1.73 - 1.46 (m, 3H), 1.41 - 0.98 (m, 4H), 0.64 - 0.50 (m, 2H), 0.43 - 0.32 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 664.3. 실시예 54: ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ 8.46 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 5.23 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.37 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 4.29 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 2.60 - 2.57 (m, 1H), 2.57 - 2.54 (m, 4H), 2.54 - 2.45 (m, 2H), 2.22 - 1.95 (m, 4H), 1.86 - 1.59 (m, 3H), 1.54 - 1.33 (m, 2H), 1.29 - 1.21 (m, 1H), 0.75 - 0.66 (m, 2H), 0.54 - 0.46 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 664.3.

실시예 55

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복스아미드

마이크로파 바이알에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(100 mg, 0.22 mmol, 중간체 51) 및 톨루엔(7.3 mL)을 첨가하였다. 이어서, AlMe₃(0.44 mL, 0.87 mmol, 톨루엔 중 2 M)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그 시간 후에, 메틸 1-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트(60 mg, 0.27 mmol, 중간체 120)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N HCl 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 1 N HCl 수용액(20 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc(20 mL)로 추가로 추출하고, 이어서 유기물을 합하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(Xbridge C18, 30 내지 100% ACN/20 mM NH₄OH 수용액), 이어서 분취용 HPLC(Xbridge C18, 30 내지 100% ACN/0.05% TFA 수용액)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.60 - 8.53 (m, 1H), 8.50 - 8.17 (m, 2H), 7.97 - 7.86 (m, 2H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 6.11 (t, J = 73.8 ㎐, 1H), 5.23 - 5.14 (m, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 2H), 4.32 - 4.20 (m, 3H), 2.54 - 2.40 (m, 4H), 2.25 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 2.00 (m, 2H), 1.84 - 1.60 (m, 3H), 1.53 - 1.33 (m, 2H), 1.27 - 1.11 (m, 2H), 0.74 - 0.68 (m, 2H), 0.52 - 0.41 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 649.2.

실시예 56

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복스아미드

메틸 1-(3,3-다이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트 대신에 메틸 1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트(중간체 113)를 사용하여, 실시예 46의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.35 - 8.24 (m, 2H), 7.93 - 7.77 (m, 3H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 6.16 (tt, J = 55.4, 4.3 ㎐, 1H), 5.20 - 5.11 (m, 1H), 5.04 (td, J = 13.0, 4.3 ㎐, 2H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 2.53 - 2.38 (m, 5H), 2.12 - 1.91 (m, 3H), 1.76 - 1.58 (m, 3H), 1.52 - 1.33 (m, 2H), 1.19 - 1.08 (m, 1H), 0.71 - 0.63 (m, 2H), 0.50 - 0.38 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 619.0.

실시예 57

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(2-플루오로에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복스아미드

메틸 1-(3,3-다이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트 대신에 메틸 1-(2-플루오로에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트(중간체 114)를 사용하여, 실시예 46의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.31 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.20 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.2 ㎐, 2H), 6.09 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 5.19 (dd, J = 9.1, 7.6 ㎐, 1H), 5.07 - 4.95 (m, 2H), 4.89 - 4.72 (m, 2H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 2.55 - 2.45 (m, 4H), 2.19 - 1.93 (m, 4H), 1.75 - 1.61 (m, 3H), 1.55 - 1.34 (m, 2H), 1.20 - 1.11 (m, 1H), 0.81 - 0.69 (m, 2H), 0.54 - 0.43 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 601.0.

실시예 58

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-에틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복스아미드

1-(3-플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 1-에틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 47의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.35 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.85 - 7.82 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 6.46 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 5.28 - 5.20 (m, 1H), 4.76 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 2.57 - 2.44 (m, 4H), 2.21 - 2.04 (m, 3H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.82 - 1.53 (m, 4H), 1.53 - 1.49 (m, 3H), 1.39 - 1.29 (m, 1H), 1.22 - 1.13 (m, 1H), 0.78 - 0.70 (m, 2H), 0.55 - 0.42 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 583.2.

실시예 59

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-에틸-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

1-(3-플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 2-에틸-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산을 사용하고, 40℃에서 18.5시간 대신에 1.5시간 동안, 이어서 실온에서 18시간 동안 교반하여, 실시예 47의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.31 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.53 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 6.22 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.34 - 5.25 (m, 1H), 4.47 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.34 - 4.28 (m, 1H), 2.55 - 2.45 (m, 4H), 2.17 - 1.94 (m, 4H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.58 (t, J = 7.4 ㎐, 3H), 1.54 - 1.36 (m, 2H), 1.19 - 1.11 (m, 1H), 0.78 - 0.69 (m, 2H), 0.53 - 0.44 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 583.2.

실시예 60

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드

2-((2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 1-플루오로사이클로프로판-1-카르복실산을 사용하여, 실시예 4의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.32 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 2H), 6.05 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.21 - 5.12 (m, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 2.59 - 2.43 (m, 4H), 2.21 - 2.00 (m, 3H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.82 - 1.58 (m, 4H), 1.54 - 1.43 (m, 1H), 1.42 - 1.20 (m, 5H), 1.19 - 1.11 (m, 1H), 0.81 - 0.67 (m, 2H), 0.56 - 0.41 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 546.1.

실시예 61

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복스아미드

마이크로파 바이알에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(75 mg, 0.16 mmol, 중간체 51), 메틸 1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트(43 mg, 0.2 mmol, 중간체 116) 및 톨루엔(5.5 mL)을 첨가하였다. 이어서, AlMe₃(0.33 mL, 0.65 mmol, 톨루엔 중 2 M)를 적가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 로셸 염 수용액으로 켄칭하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후에, 혼합물을 EtOAc(20 mL)와 물(20 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(20 mL)로 추가로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(Xbridge C18, 30 내지 100% ACN/20 mM NH₄OH 수용액)로 정제하여, 크림색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.31 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.30 - 8.27 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 5.46 - 5.34 (m, 2H), 5.20 - 5.14 (m, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 2.53 - 2.42 (m, 4H), 2.20 - 2.08 (m, 3H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.52 - 1.33 (m, 2H), 1.18 - 1.09 (m, 1H), 0.74 - 0.65 (m, 2H), 0.51 - 0.39 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 637.2.

실시예 62

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2,2-다이메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드

2-((2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 2,2-다이메틸사이클로프로판-1-카르복실산을 사용하여, 실시예 4의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ 8.45 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.00 -7.96 (m, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 1H), 5.16 - 5.06 (m, 1H), 4.27 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 2.61 - 2.41 (m, 4H), 2.18 - 1.94 (m, 3H), 1.91 - 1.54 (m, 4H), 1.53 - 1.31 (m, 2H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 1.21 - 1.00 (m, 7H), 0.79 - 0.66 (m, 4H), 0.53 - 0.46 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 556.2.

실시예 63

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

바이알에 교반 막대, 2-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산(62 mg, 0.29 mmol, 중간체 119), HATU(110 mg, 0.28 mmol), DIPEA(0.075 mL, 0.44 mmol) 및 DMF(1 mL, 12.91 mmol)를 장입하였다. 이 용액을 5분 동안 교반하고, 이어서 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(100 mg, 0.218 mmol, 중간체 51)를 첨가하고, 반응물을 추가 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 포화 NaHCO₃ 수용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 염화암모늄 수용액, 염수로 세척하고, 이어서 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% 에틸 아세테이트(10% MeOH를 함유함)/헥산)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.71 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.53 - 8.47 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 5.17 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.63 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 4.29 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.78 - 2.63 (m, 3H), 2.48 - 2.41 (m, 6H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.64 (m, 5H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.42 - 1.14 (m, 3H), 0.63 - 0.45 (m, 3H), 0.42 - 0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 659.3.

실시예 64

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(2-메톡시에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

2-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 2-(2-메톡시에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산(중간체 108)을 사용하여, 실시예 63의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.71 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.53 - 8.44 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 1H), 5.18 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.69 - 4.59 (m, 2H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.84 (dd, J = 5.6, 4.8 ㎐, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.48 - 2.42 (m, 5H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 1.63 (m, 4H), 1.64 - 1.52 (m, 1H), 1.42 - 1.14 (m, 3H), 0.62 - 0.45 (m, 3H), 0.42 - 0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 613.3.

실시예 65

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복스아미드

2-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 3-아이소프로필-3H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 63의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.08 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 5.45 - 5.31 (m, 1H), 5.16 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.29 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 4H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.67 (m, 3H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 6H), 1.45 - 1.15 (m, 3H), 0.63 - 0.31 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 597.3.

실시예 66

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-(다이플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

2-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 5-(다이플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 63의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.92 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.65 (t, J = 52.3 ㎐, 1H), 5.17 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.48 - 2.42 (m, 4H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 1.64 (m, 5H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.42 - 1.13 (m, 3H), 0.62 - 0.44 (m, 3H), 0.43 - 0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 619.2.

실시예 67

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드

2-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 63의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.16 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.58 - 8.49 (m, 1H), 8.44 - 8.11 (m, 2H), 7.91 (d, J = 23.7 ㎐, 2H), 7.30 (s, 1H), 5.13 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.28 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 4H), 2.33 - 1.55 (m, 7H), 1.49 - 1.14 (m, 3H), 0.69 - 0.32 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 604.2.

실시예 68

1-사이클로프로필-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복스아미드

2-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 1-사이클로프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 63의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.07 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 5.18 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 4H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.57 (m, 5H), 1.47 - 1.03 (m, 8H), 0.63 - 0.45 (m, 3H), 0.42 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 595.3.

실시예 69

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(1,3-다이플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드

2-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 1-(1,3-다이플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실산(중간체 115)을 사용하여, 실시예 63의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.84 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.03 - 5.85 (m, 1H), 5.14 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.94 - 4.66 (m, 4H), 4.29 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 4H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.67 (m, 3H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 1.45 - 1.13 (m, 3H), 0.62 - 0.45 (m, 3H), 0.42 - 0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 632.2.

실시예 70

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(2-(트라이플루오로메톡시)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복스아미드

마이크로파 바이알에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(50 mg, 0.11 mmol, 중간체 51), 메틸 1-(2-(트라이플루오로메톡시)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트(39 mg, 0.16 mmol, 중간체 121) 및 톨루엔(4 mL)을 첨가하였다. 이어서, AlMe₃(0.22 mL, 0.44 mmol, 톨루엔 중 2 M)를 적가하고, 바이알을 캡핑하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 90℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 물로 켄칭하고, 0.2 M HCl 수용액을 사용하여 산성화하였다. 수성 층을 DCM, 염수 및 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, Celite^® 패드를 통해 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% 에틸 아세테이트(10% MeOH를 함유함)/헥산)로 그리고 염기성 역상 HPLC(ISCO ACCQ Prep, Gemini Prep NX-C18 5 μm 컬럼 21.5 X 150 mm, 구배 10 내지 70% 아세토니트릴:20 mM 수산화암모늄(수용액)(20분에 걸침))로 정제하였다. 정제된 분획을 농축 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.97 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 1H), 5.13 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 5.01 - 4.86 (m, 2H), 4.52 - 4.42 (m, 2H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 4H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.65 (m, 3H), 1.65 - 1.53 (m, 1H), 1.39 - 1.16 (m, 3H), 0.62 - 0.46 (m, 3H), 0.42 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 667.3.

실시예 71

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복스아미드

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복스아미드(중간체 129)를 키랄 고정상(Chiralpak IA, 9:1:90 메탄올:아이소프로판올:0.2% 아이소프로필아민을 함유하는 CO₂)을 사용하는 SFC로 정제하여 한 쌍의 부분입체 이성질체를 얻었다. 두 번째로 용리하는 이성질체(실시예 71)는 R*로 지정되었다: ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.36 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 6.52 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 5.24 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.98 (t, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.31 (dd, J = 9.5, 6.8 ㎐, 1H), 2.88-2.74 (m, 2H), 2.58-2.40 (m, 4H), 2.20-1.93 (m, 3H), 1.83-1.12 (m, 7H), 0.78-0.68 (m, 2H), 0.55-0.42 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 651.2.

실시예 72

N-((S)-(7-((S*)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복스아미드

실시예 73

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복스아미드

(중간체 130)를 키랄 고정상(Whelk-O^® 1 (S,S), 25% 메탄올, 75% CO₂)을 사용하는 SFC로 정제하여 한 쌍의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 72이고, S*로 지정되었다. 두 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 73이고, R*로 지정되었다. 실시예 72: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.17 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.59 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 5.16 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.90 (td, J = 6.9, 3.9 ㎐, 2H), 4.26 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.99-2.84 (m, 2H), 2.71-2.57 (m, 2H), 2.42-2.13 (m, 6H), 2.10-1.55 (m, 6H), 1.44-1.14 (m, 3H), 0.61-0.42 (m, 3H), 0.40-0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 659.1. 실시예 73: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.17 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.59 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.16 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.90 (td, J = 6.9, 4.0 ㎐, 2H), 4.26 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.99-2.85 (m, 2H), 2.62 (ddd, J = 13.8, 7.7, 4.2 ㎐, 2H), 2.42-2.15 (m, 6H), 2.10-1.56 (m, 6H), 1.44-1.14 (m, 3H), 0.61-0.42 (m, 3H), 0.41-0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 659.1.

실시예 74

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아이소니코틴아미드

1-(3-플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아이소니코틴산(중간체 134)을 사용하여, 실시예 47의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.08 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.73-8.69 (m, 2H), 8.50 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 5.1, 1.7 ㎐, 1H), 5.19 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.28 (dd, J = 9.0, 7.7 ㎐, 1H), 3.89 (q, J = 11.4 ㎐, 2H), 2.49-2.44 (m, 4H), 2.26-1.14 (m, 10H), 0.63-0.45 (m, 3H), 0.43-0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 647.2.

실시예 75

3-사이클로프로필-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)아이소옥사졸-4-카르복스아미드

DMF(3 mL), 3-사이클로프로필아이소옥사졸-4-카르복실산(42.4 mg, 0.28 mmol), 후니그 염기(125 μL, 0.73 mmol) 및 HATU(97.8 mg, 0.26 mmol)를 배합하고, 3분 동안 교반한 후, N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(100.6 mg, 0.22 mmol, 중간체 51)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 분액 깔때기에 옮기고, 이와 함께 에틸 아세테이트 희석을 수행하였다. 수성 상을 분리하고, 이어서 유기 상을 탈이온수로 3회 세척하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% DCM/(DCM 중 10% (MeOH 중 2 M NH₃)))를 통해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ9.05 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.85 - 7.90 (m, 1H), 5.25 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.45 - 2.61 (m, 4H), 2.32 - 2.40 (m, 1H), 2.13 - 2.24 (m, 1H), 1.92 - 2.13 (m, 3H), 1.61 - 1.87 (m, 3H), 1.34 - 1.53 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 1H), 0.92 - 1.05 (m, 4H), 0.66 - 0.74 (m, 2H), 0.46 - 0.52 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 595.1.

실시예 76

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-아이소프로필아이소옥사졸-4-카르복스아미드

3-사이클로프로필아이소옥사졸-4-카르복실산 대신에 3-아이소프로필아이소옥사졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 75의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ9.06 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 - 7.88 (m, 1H), 5.22 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 3.40 - 3.50 (m, 1H), 2.45 - 2.61 (m, 4H), 1.91 - 2.23 (m, 4H), 1.61 - 1.86 (m, 3H), 1.44 - 1.54 (m, 1H), 1.34 - 1.44 (m, 1H), 1.24 - 1.30 (m, 7H), 0.66 - 0.74 (m, 2H), 0.46 - 0.53 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 597.2.

실시예 77

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)아이소옥사졸-4-카르복스아미드

3-사이클로프로필아이소옥사졸-4-카르복실산 대신에 3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)아이소옥사졸-4-카르복실산(중간체 136)을 사용하여, 실시예 75의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ9.18 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 - 7.89 (m, 1H), 5.21 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 3.11 - 3.20 (m, 2H), 2.46 - 2.66 (m, 6H), 2.14 - 2.23 (m, 1H), 1.94 - 2.13 (m, 3H), 1.69 - 1.85 (m, 2H), 1.60 - 1.69 (m, 1H), 1.40 - 1.53 (m, 1H), 1.32 - 1.42 (m, 1H), 1.22 - 1.31 (m, 1H), 0.66 - 0.74 (m, 2H), 0.46 - 0.52 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 651.1.

실시예 78

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드

3-사이클로프로필아이소옥사졸-4-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 75의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.46 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 - 7.91 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.25 - 5.34 (m, 1H), 5.22 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.45 - 2.61 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.14 - 2.23 (m, 1H), 1.91 - 2.14 (m, 3H), 1.59 - 1.87 (m, 3H), 1.34 - 1.53 (m, 8H), 1.22 - 1.30 (m, 1H), 0.66 - 0.74 (m, 2H), 0.46 - 0.53 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 610.2.

실시예 79

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-메틸아이소옥사졸-4-카르복스아미드

3-사이클로프로필아이소옥사졸-4-카르복실산 대신에 3-메틸아이소옥사졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 75의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ9.11 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 - 7.89 (m, 1H), 5.22 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.45 - 2.60 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.92 - 2.23 (m, 4H), 1.59 - 1.87 (m, 3H), 1.43 - 1.54 (m, 1H), 1.32 - 1.42 (m, 1H), 1.21 - 1.30 (m, 1H), 0.66 - 0.74 (m, 2H), 0.46 - 0.53 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 569.1.

실시예 80

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-카르복스아미드

3-사이클로프로필아이소옥사졸-4-카르복실산 대신에 3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 75의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ8.46 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 - 7.91 (m, 1H), 5.26 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.43 - 2.62 (m, 7H), 2.33 (s, 3H), 1.90 - 2.26 (m, 4H), 1.61 - 1.89 (m, 3H), 1.34 - 1.58 (m, 2H), 1.19 - 1.32 (m, 1H), 0.63 - 0.77 (m, 2H), 0.46 - 0.54 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 583.1.

실시예 81

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-아이소프로필-3-메틸아이소옥사졸-4-카르복스아미드

3-사이클로프로필아이소옥사졸-4-카르복실산 대신에 5-아이소프로필-3-메틸아이소옥사졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 75의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ8.46 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84 - 7.90 (m, 1H), 5.26 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 3.33 - 3.43 (m, 1H), 2.43 - 2.62 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.98 - 2.25 (m, 3H), 1.88 - 1.98 (m, 1H), 1.61 - 1.88 (m, 3H), 1.35 - 1.57 (m, 2H), 1.22 - 1.31 (m, 7H), 0.65 - 0.76 (m, 2H), 0.45 - 0.55 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 611.2.

실시예 82

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-에틸-5-메틸아이소옥사졸-4-카르복스아미드

3-사이클로프로필아이소옥사졸-4-카르복실산 대신에 3-에틸-5-메틸아이소옥사졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 75의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.46 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 - 7.91 (m, 1H), 5.25 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.26 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.72 - 2.79 (m, 2H), 2.44 - 2.58 (m, 6H), 2.14 - 2.24 (m, 1H), 1.98 - 2.14 (m, 2H), 1.89 - 1.98 (m, 1H), 1.62 - 1.87 (m, 3H), 1.35 - 1.56 (m, 2H), 1.20 - 1.30 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.5 ㎐, 3H), 0.66 - 0.74 (m, 2H), 0.45 - 0.54 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 597.2.

실시예 83

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-에틸아이소옥사졸-4-카르복스아미드

3-사이클로프로필아이소옥사졸-4-카르복실산 대신에 3-에틸아이소옥사졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 75의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ9.10 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 - 7.89 (m, 1H), 5.22 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.79 - 2.95 (m, 3H), 2.45 - 2.61 (m, 4H), 1.92 - 2.24 (m, 4H), 1.60 - 1.87 (m, 3H), 1.43 - 1.54 (m, 1H), 1.32 - 1.43 (m, 1H), 1.20 - 1.26 (m, 3H), 0.66 - 0.74 (m, 2H), 0.46 - 0.53 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 583.1.

실시예 84

5-사이클로프로필-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)아이소옥사졸-4-카르복스아미드

5-사이클로프로필아이소옥사졸-4-카르복실산(40.3 mg, 0.26 mmol)과 염화티오닐(3 mL, 41.4 mmol)을 배합하고, 사전 평형화된 80℃ 유조(oil bath) 내에서 질소 분위기 하에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 염화티오닐을 감압 하에서 제거하여 농후한 호박색 오일을 얻었다. 산 클로라이드에 DCM(4 mL)을 첨가하고, 이 용액을 빙수조 내에서 0℃로 냉각시킨 후, 질소 분위기 하에서 후니그 염기(150 μL, 0.87 mmol) 및 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(100.3 mg, 0.22 mmol, 중간체 51)를 첨가하였다. 내용물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 탈이온수로 켄칭하고, 이어서 분액 깔때기에 옮기고, 이와 함께 에틸 아세테이트 희석을 수행하였다. 수성 상을 분리하고, 이어서 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.73 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 - 7.90 (m, 1H), 5.24 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 2.80 - 2.89 (m, 1H), 2.45 - 2.60 (m, 4H), 2.14 - 2.23 (m, 1H), 2.09 (td, J = 3.3, 6.88 ㎐, 1H), 1.95 - 2.05 (m, 2H), 1.68 - 1.85 (m, 2H), 1.59 - 1.68 (m, 1H), 1.43 - 1.54 (m, 1H), 1.32 - 1.42 (m, 1H), 1.21 - 1.31 (m, 1H), 1.11 - 1.20 (m, 4H), 0.66 - 0.74 (m, 2H), 0.45 - 0.53 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 595.2.

실시예 85

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-이미다졸-5-카르복스아미드

N-(3-다이메틸아미노프로필)-N′-에틸카르보다이이미드 하이드로클로라이드(50 mg, 0.26 mmol)를 1-아이소프로필-1H-이미다졸-5-카르복실산(40 mg, 0.26 mmol), HOAt(36 mg, 0.26 mmol), 후니그 염기(0.18 mL, 1.1 mmol) 및 다이클로로메탄(1 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(100 mg, 0.22 mmol, 중간체 51)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(5 mL)과 다이클로로메탄(5 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 다이클로로메탄(5 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시켜 조 생성물을 얻었다. 분취용 HPLC(Boston Prime C18 컬럼, 150 x 30 mm x 5 μm 컬럼(용리제: 45% 내지 75% (v/v) ACN과 H₂O(H₂O 중 0.04% NH₃ 및 10 mM NH₄HCO₃를 함유함))를 통해 정제하고, 분획을 농축시켜 원하는 생성물을 단리하고, 이것을 물(10 mL) 중에 현탁시키고, 드라이 아이스/에탄올을 사용하여 냉동시키고, 이어서 동결건조에 의해 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.77 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 8.61 - 8.48 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 5.23 - 5.09 (m, 2H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 2.51 - 2.44 (m, 4H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.68 (m, 3H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 7H), 1.32 - 1.17 (m, 2H), 0.64 - 0.46 (m, 3H), 0.43 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 596.3.

실시예 86

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-아이소프로필옥사졸-4-카르복스아미드

1-아이소프로필-1H-이미다졸-5-카르복실산 대신에 5-아이소프로필옥사졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 85의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ8.77 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 1H), 5.20 - 5.12 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 2.51 - 2.44 (m, 4H), 2.13 - 1.93 (m, 3H), 1.91 - 1.65 (m, 3H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.41 - 1.29 (m, 1H), 1.26 - 1.17 (m, 8H), 0.64 - 0.47 (m, 3H), 0.43 - 0.35 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 597.3.

실시예 87

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-아이소프로필-1,2,3-티아다이아졸-4-카르복스아미드

1-아이소프로필-1H-이미다졸-5-카르복실산 대신에 5-아이소프로필-1,2,3-티아다이아졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 85의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.08 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 8.75 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 5.29 - 5.21 (m, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 1H), 2.48 - 2.44 (m, 4H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 2.08 - 1.89 (m, 3H), 1.88 - 1.70 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.27 - 1.14 (m, 2H), 0.63 - 0.46 (m, 3H), 0.42 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 614.2.

실시예 88

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-에틸아이소옥사졸-4-카르복스아미드

5-사이클로프로필아이소옥사졸-4-카르복실산 대신에 5-에틸아이소옥사졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 84의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.76 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 - 7.91 (m, 1H), 5.21 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 3.10 (q, J = 7.8 ㎐, 2H), 2.44 - 2.61 (m, 4H), 1.95 - 2.23 (m, 4H), 1.58 - 1.88 (m, 3H), 1.33 - 1.54 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 4H), 0.66 - 0.74 (m, 2H), 0.45 - 0.53 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 583.1.

실시예 89

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-아이소프로필아이소옥사졸-4-카르복스아미드

5-사이클로프로필아이소옥사졸-4-카르복실산 대신에 5-아이소프로필아이소옥사졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 84의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.76 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83 - 7.92 (m, 1H), 5.23 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 3.75 - 3.89 (m, 1H), 2.45 - 2.62 (m, 4H), 2.14 - 2.24 (m, 1H), 2.05 - 2.13 (m, 1H), 1.94 - 2.05 (m, 2H), 1.70 - 1.85 (m, 2H), 1.58 - 1.70 (m, 1H), 1.42 - 1.54 (m, 1H), 1.23 - 1.39 (m, 8H), 0.66 - 0.74 (m, 2H), 0.46 - 0.53 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 597.1.

실시예 90

(1S,2R)-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드

2-((2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 (1S,2R)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복실산을 사용하여, 실시예 4의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ 8.45 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.99 (d, J = 0.6 ㎐, 1H), 7.85 (dd, J = 2.0, 0.9 ㎐, 1H), 5.07 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.88 - 4.65 (m, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.64 - 2.41 (m, 4H), 2.26 - 1.94 (m, 4H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.54 - 1.10 (m, 5H), 0.77 - 0.66 (m, 2H), 0.56 - 0.44 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 546.1.

실시예 91

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-((2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복스아미드

2-((2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 1-((2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산(중간체 146)을 사용하여, 실시예 4의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ 8.46 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.21 (d, J = 4.1 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 5.22 (dd, J = 8.6, 1.9 ㎐, 1H), 5.05 - 4.91 (m, 1H), 4.81 - 4.74 (m, 1H), 4.26 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 3.51 - 3.34 (m, 1H), 2.63 - 2.35 (m, 6H), 2.31 - 2.16 (m, 1H), 2.16 - 1.94 (m, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.56 - 1.31 (m, 2H), 1.31 - 1.18 (m, 1H), 0.71 (ddd, J = 7.8, 4.5, 3.0 ㎐, 2H), 0.55 - 0.45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 659.2.

실시예 92

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복스아미드

2-((2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 1-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산(중간체 151)을 사용하여, 실시예 4의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.34 (s, 1H), 8.11 (d, J = 3.9 ㎐, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 6.88 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.26 - 5.18 (m, 1H), 5.01 - 4.85 (m, 1H), 4.79 - 4.61 (m, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 1H), 3.17 - 2.79 (m, 1H), 2.61 - 2.35 (m, 4H), 2.35 - 2.19 (m, 1H), 2.19 - 1.86 (m, 4H), 1.80 - 1.55 (m, 3H), 1.55 - 1.27 (m, 3H), 1.20 - 1.02 (m, 1H), 0.75 - 0.62 (m, 2H), 0.54 - 0.35 (m, 2H).MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 645.2.

실시예 93

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

2-((2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 2-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산(중간체 152)을 사용하여, 실시예 4의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.30 (dd, J = 2.1, 0.8 ㎐, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 2.1, 1.0 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 6.85 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.25 - 5.22 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 4.28 (dd, J = 9.4, 7.1 ㎐, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.52 - 2.38 (m, 4H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.59 (m, 3H), 1.59 - 1.41 (m, 2H), 1.40 - 1.28 (m, 2H), 1.17 - 1.05 (m, 1H), 0.73 - 0.59 (m, 2H), 0.52 - 0.35 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 645.3.

실시예 94

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-((2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복스아미드

2-((2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 1-((2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산(중간체 148)을 사용하여, 실시예 4의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.34 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 6.59 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 5.26 - 5.18 (m, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 4.91 - 482 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 3.51 - 3.32 (m, 1H), 2.80 - 2.66 (m, 1H), 2.65 - 2.32 (m, 4H), 2.20 - 1.99 (m, 3H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.81 - 1.56 (m, 3H), 1.56 - 1.44 (m, 1H), 1.39 - 1.27 (m, 1H), 1.21 - 1.11 (m, 1H), 0.79 - 0.65 (m, 2H), 0.56 - 0.39 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 695.3.

실시예 95

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-((2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

2-((2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 2-((2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산(중간체 149)을 사용하여, 실시예 4의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.30 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 9.0, 1.7 ㎐, 1H), 6.70 (dd, J = 7.1, 1.6 ㎐, 1H), 5.25 - 5.21 (m, 1H), 4.78 - 4.70 (m, 1H), 4.54 (dd, J = 14.1, 8.5 ㎐, 1H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 3.45 - 3.27 (m, 1H), 2.73 - 2.56 (m, 1H), 2.55 - 2.41 (m, 4H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.78 - 1.54 (m, 3H), 1.53 - 1.41 (m, 1H), 1.41 - 1.28 (m, 1H), 1.17 - 1.05 (m, 1H), 0.74 - 0.60 (m, 2H), 0.52 - 0.36 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 695.3.

실시예 96

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-((2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

2-((2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 1-((2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산(중간체 150)을 사용하여, 실시예 4의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ 8.45 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 5.27 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.88 - 4.78 (m, 1H), 4.70 (dd, J = 14.5, 7.2 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 3.58 - 3.39 (m, 1H), 2.89 - 2.67 (m, 1H), 2.63 - 2.41 (m, 5H), 2.29 - 2.15 (m, 1H), 2.15 - 1.93 (m, 3H), 1.91 - 1.59 (m, 3H), 1.58 - 1.31 (m, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 1H), 0.78 - 0.65 (m, 2H), 0.57 - 0.44 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 695.3.

실시예 97

(1R,2R)-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드

2-((2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 (1R,2R)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복실산을 사용하여, 실시예 4의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ 8.45 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 5.23 - 5.08 (m, 1H), 4.94 - 4.62 (m, 1H), 4.27 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 2.61 - 2.41 (m, 4H), 2.23 - 1.96 (m, 3H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 3H), 1.53 - 1.31 (m, 2H), 1.31 - 1.19 (m, 1H), 1.16 - 1.04 (m, 1H), 0.76 - 0.64 (m, 2H), 0.56 - 0.43 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 546.1.

실시예 98

(1R,2S)-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드

2-((2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 (1R,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복실산을 사용하여, 실시예 4의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ 8.45 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 1H), 5.14 - 5.00 (m, 1H), 4.79 - 4.56 (m, 1H), 4.28 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 2.64 - 2.41 (m, 4H), 2.28 - 1.92 (m, 5H), 1.92 - 1.55 (m, 4H), 1.50 - 1.31 (m, 2H), 1.31 - 1.16 (m, 2H), 0.77 - 0.66 (m, 2H), 0.56 - 0.44 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 546.1.

실시예 99

N-[(S)-[7-[(R)-사이클로프로필-(4,4,4-트라이플루오로부타노일아미노)메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸]-3-(2-플루오로에틸)아이소옥사졸-4-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(75 mg, 0.16 mmol, 중간체 51), HOBt(23 mg, 0.17 mmol), DIPEA(0.034 mL, 0.2 mmol), 3-(2-플루오로에틸)아이소옥사졸-4-카르복실산(30 mg, 0.19 mmol, 중간체 156) 및 ACN(1.8 mL)의 혼합물을 균질해질 때까지 교반하였다. 이어서, EDCI(33 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안, 이어서 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 역상 염기성 HPLC(Xbridge C18, 30 내지 100% ACN/20 mM NH₄OH 수용액)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.79 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 6.01 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 5.26 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.86 (td, J = 6.2, 1.6 ㎐, 1H), 4.76 (td, J = 6.2, 1.6 ㎐, 1H), 4.30 (dd, J = 9.6, 6.7 ㎐, 1H), 3.37 (dt, J = 23.6, 6.1 ㎐, 2H), 2.56 - 2.46 (m, 4H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 3H), 1.51 - 1.31 (m, 2H), 1.22 - 1.13 (m, 1H), 0.80 - 0.74 (m, 2H), 0.56 - 0.46 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 601.2.

실시예 100

N-[(S)-[7-[(R)-사이클로프로필-(4,4,4-트라이플루오로부타노일아미노)메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸]-3-(3-메틸옥세탄-3-일)아이소옥사졸-4-카르복스아미드

3-(2-플루오로에틸)아이소옥사졸-4-카르복실산 대신에 3-(3-메틸옥세탄-3-일)-1,2-옥사졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 99의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.75 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.05 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 5.21 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 5.11 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 5.06 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 4.65 (dd, J = 6.3, 5.0 ㎐, 2H), 4.30 (dd, J = 9.5, 6.7 ㎐, 1H), 2.58 - 2.46 (m, 4H), 2.17 - 1.90 (m, 4H), 1.80 - 1.74 (m, 4H), 1.69 - 1.61 (m, 2H), 1.53 - 1.29 (m, 2H), 1.21 - 1.14 (m, 1H), 0.81 - 0.72 (m, 2H), 0.56 - 0.45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 625.2.

실시예 101

N-[(S)-[7-[(R)-사이클로프로필-(4,4,4-트라이플루오로부타노일아미노)메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸]-3-(트라이플루오로메틸)아이소옥사졸-4-카르복스아미드

3-(2-플루오로에틸)아이소옥사졸-4-카르복실산 대신에 3-(트라이플루오로메틸)아이소옥사졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 99의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 9.01 - 8.95 (m, 1H), 8.37 - 8.30 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.00 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 5.31 - 5.25 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 9.5, 6.8 ㎐, 1H), 2.57 - 2.44 (m, 4H), 2.17 - 2.03 (m, 3H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 3H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.39 - 1.29 (m, 1H), 1.22 - 1.12 (m, 1H), 0.81 - 0.72 (m, 2H), 0.55 - 0.44 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 623.2.

실시예 102

N-[(S)-[7-[(R)-사이클로프로필-(4,4,4-트라이플루오로부타노일아미노)메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸]-3-(메톡시메틸)아이소옥사졸-4-카르복스아미드

3-(2-플루오로에틸)아이소옥사졸-4-카르복실산 대신에 3-(메톡시메틸)-1,2-옥사졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 99의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.95 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.31 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 2.1, 1.0 ㎐, 1H), 6.04 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 5.36 (dd, J = 8.7, 6.6 ㎐, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.32 (dd, J = 9.5, 6.9 ㎐, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.56 - 2.47 (m, 4H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 4H), 1.51 - 1.42 (m, 2H), 1.21 - 1.12 (m, 1H), 0.79 - 0.71 (m, 2H), 0.53 - 0.44 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 599.2.

실시예 103

1-사이클로프로필-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복스아미드

메틸 1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트 대신에 메틸 1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트(중간체 161)를 사용하여, 실시예 61의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 이 물질을 키랄 SFC(다이에틸아미노프로필 5 μm, 21.2 x 150 mm, 85% CO₂, 15% MeOH)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.31 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 6.08 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 5.24 (dd, J = 9.1, 7.6 ㎐, 1H), 4.79 - 4.72 (m, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 4H), 2.21 - 1.96 (m, 4H), 1.57 - 1.39 (m, 2H), 1.37 - 1.05 (m, 7H), 0.78 - 0.71 (m, 2H), 0.53 - 0.43 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 595.2.

실시예 104

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드

3-(2-플루오로에틸)아이소옥사졸-4-카르복실산 대신에 2-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 99의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.35 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.88 - 7.85 (m, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.67 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.71 (dd, J = 1.8, 0.9 ㎐, 1H), 6.04 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 5.27 (dd, J = 8.5, 7.2 ㎐, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 2.56 - 2.46 (m, 4H), 2.18 - 2.04 (m, 3H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.81 - 1.62 (m, 3H), 1.56 - 1.47 (m, 1H), 1.38 - 1.31 (m, 1H), 1.21 - 1.14 (m, 1H), 0.80 - 0.72 (m, 2H), 0.54 - 0.45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 622.1.

실시예 105

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(2-플루오로에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복스아미드

3-(2-플루오로에틸)아이소옥사졸-4-카르복실산 대신에 1-(2-플루오로에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산(중간체 159)을 사용하여, 실시예 99의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.35 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 6.17 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 5.23 (dd, J = 8.6, 7.7 ㎐, 1H), 5.13 - 5.01 (m, 2H), 4.90 - 4.73 (m, 2H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 2.58 - 2.45 (m, 4H), 2.20 - 1.93 (m, 4H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 1H), 1.39 - 1.29 (m, 1H), 1.22 - 1.14 (m, 1H), 0.81 - 0.71 (m, 2H), 0.55 - 0.44 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 601.2.

실시예 106

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복스아미드

메틸 1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트 대신에 메틸 1-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 61의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.31 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.16 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 3H), 5.98 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 5.22 (dd, J = 9.1, 7.5 ㎐, 1H), 4.76 - 4.65 (m, 2H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 2.57 - 2.46 (m, 4H), 2.21 - 1.95 (m, 4H), 1.79 - 1.64 (m, 3H), 1.54 - 1.38 (m, 5H), 1.21 - 1.12 (m, 1H), 0.80 - 0.69 (m, 2H), 0.53 - 0.45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 583.3.

실시예 107

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(2-플루오로에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

3-(2-플루오로에틸)아이소옥사졸-4-카르복실산 대신에 2-(2-플루오로에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산(중간체 160)을 사용하여, 실시예 99의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (600 ㎒, CDCl₃) δ 8.32 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.55 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 6.09 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 5.30 (dd, J = 9.2, 7.6 ㎐, 1H), 4.93 (dt, J = 46.6, 4.9 ㎐, 2H), 4.73 (dt, J = 24.6, 5.0 ㎐, 2H), 4.32 (dd, J = 9.4, 6.9 ㎐, 1H), 2.56 - 2.46 (m, 4H), 2.18 - 1.96 (m, 4H), 1.77 - 1.66 (m, 3H), 1.57 - 1.37 (m, 2H), 1.20 - 1.12 (m, 1H), 0.80 - 0.70 (m, 2H), 0.55 - 0.43 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 601.2.

실시예 108

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(사이클로프로필메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

2-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 1-(사이클로프로필메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산을 사용하고, DMF 대신에 아세토니트릴을 사용하여, 실시예 63의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.05 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.18 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.48 (d, J = 7.4 ㎐, 2H), 4.30 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 4H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 2.09 - 1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.57 (m, 4H), 1.43 - 1.14 (m, 4H), 0.64 - 0.43 (m, 7H), 0.43 - 0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 677.3.

실시예 109

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(2,2-다이플루오로에틸)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

2-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 1-(2,2-다이플루오로에틸)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산을 사용하고, DMF 대신에 아세토니트릴을 사용하여, 실시예 63의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.10 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.72 - 6.38 (m, 1H), 5.28 - 5.13 (m, 2H), 4.30 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 4H), 2.16 (d, J = 10.3 ㎐, 1H), 2.09 - 1.55 (m, 7H), 1.44 - 1.13 (m, 3H), 0.65 - 0.46 (m, 3H), 0.43 - 0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 687.2.

실시예 110

1-사이클로프로필-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-(다이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

2-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 1-사이클로프로필-5-(다이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산을 사용하고, DMF 대신에 아세토니트릴을 사용하여, 실시예 63의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.91 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.68 (t, J = 52.3 ㎐, 1H), 5.17 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 4H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 2.07 - 1.65 (m, 5H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.41 - 1.12 (m, 7H), 0.62 - 0.44 (m, 3H), 0.43 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 645.3.

실시예 111

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-플루오로-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

2-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 4-플루오로-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하고, DMF 대신에 아세토니트릴을 사용하여, 실시예 63의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.71 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.68 - 8.60 (m, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.60 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 5.24 - 5.15 (m, 1H), 5.05 - 4.91 (m, 1H), 4.30 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 4H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.61 (m, 4H), 1.42 - 1.26 (m, 8H), 1.26 - 1.13 (m, 1H), 0.64 - 0.46 (m, 3H), 0.43 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 614.2.

실시예 112

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3-플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복스아미드

2-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 1-(3-플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산(중간체 164)을 사용하고, DMF 대신에 아세토니트릴을 사용하여, 실시예 63의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.10 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 5.16 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.73 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 4.49 (t, J = 5.7 ㎐, 1H), 4.37 (t, J = 5.7 ㎐, 1H), 4.28 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 4H), 2.24 - 2.09 (m, 3H), 2.09 - 1.67 (m, 5H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.45 - 1.14 (m, 3H), 0.63 - 0.45 (m, 3H), 0.42 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 615.3.

실시예 113

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)- 2-(3-플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

2-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 2-(3-플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산(중간체 165)을 사용하고, DMF 대신에 아세토니트릴을 사용하여, 실시예 63의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.71 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.53 - 8.46 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 1H), 5.17 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 3H), 4.43 (t, J = 5.7 ㎐, 1H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 4H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 2.20 - 1.65 (m, 6H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.41 - 1.15 (m, 3H), 0.63 - 0.45 (m, 3H), 0.42 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 615.3.

실시예 114

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(2-(N-메틸아세트아미도)에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

2-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 2-(2-(N-메틸아세트아미도)에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산(중간체 167)을 사용하고, DMF 대신에 아세토니트릴을 사용하여, 실시예 63의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.71 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.52 - 8.42 (m, 2H), 8.26 - 8.15 (m, 2H), 7.96 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 5.18 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.74 - 4.55 (m, 2H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.86 - 3.69 (m, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 4H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.88 - 1.64 (m, 4H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.42 - 1.14 (m, 3H), 0.62 - 0.45 (m, 3H), 0.42 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 654.3.

실시예 115

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-((R*)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드

실시예 116

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-((S*)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드

2-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 1-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실산(중간체 169)을 사용하고, DMF 대신에 아세토니트릴을 사용하여, 실시예 63의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 부분입체 이성질체들의 혼합물을 얻었다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc(10% MeOH를 함유함)/헥산)로 정제하여, 불순물을 함유하는 분리된 표제 화합물들을 얻었다. 각각을 분취용 HPLC(ISCO ACCQ Prep, Gemini Prep NX-C18 5 μm 컬럼, 21.5 X 150 mm, 구배 10 내지 70% 아세토니트릴:20 mM 수산화암모늄 수용액(20분에 걸침))로 두 번째로 정제하여, 정제된 표제 화합물을 얻었다. 실시예 115는 첫 번째로 용리하는 이성질체였다: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.93 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.42 - 6.29 (m, 1H), 5.14 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 4H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 1.71 (m, 5H), 1.68 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.46 - 1.14 (m, 3H), 0.63 - 0.45 (m, 3H), 0.41 - 0.31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 650.2. 실시예 116은 두 번째로 용리하는 이성질체였다: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.96 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.43 - 6.29 (m, 1H), 5.16 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 4H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 1.91 (m, 2H), 1.90 - 1.70 (m, 3H), 1.67 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.44 - 1.13 (m, 3H), 0.63 - 0.45 (m, 3H), 0.43 - 0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 650.3.

실시예 117

3-사이클로펜틸-N-((R)-(7-((S)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)아이소옥사졸-4-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(75 mg, 0.16 mmol, 중간체 51), 3-사이클로펜틸-1,2-옥사졸-4-카르복실산(34 mg, 0.19 mmol), HOBt(23 mg, 0.17 mmol), DIPEA(34 μL, 0.20 mmol) 및 ACN(1.8 mL)의 혼합물을 균질해질 때까지 교반하였다. 이어서, EDCI(33 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 물을 첨가하고, 이 용액을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(Xbridge C18, 30 내지 100% ACN/20 mM NH₄OH 수용액)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.70 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 2.1, 1.0 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.00 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 5.30 - 5.21 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 9.6, 6.8 ㎐, 1H), 3.50 (p, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.61 - 2.46 (m, 4H), 2.20 - 2.01 (m, 5H), 1.95 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 4H), 1.71 - 1.66 (m, 3H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.39 - 1.31 (m, 1H), 1.26 (s, 1H), 1.21 - 1.15 (m, 1H), 0.91 - 0.82 (m, 1H), 0.82 - 0.71 (m, 2H), 0.51 (ddq, J = 21.8, 9.2, 4.5 ㎐, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 623.2.

실시예 118

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)-3-플루오로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드 대신에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-플루오로이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(중간체 170)를 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 38에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 이 물질을 분취용 HPLC(XBridge C18, 10% 내지 100% MeCN/NH₄OH 수용액(20 mM))로 추가로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.84 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.60 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.36 (quin, J = 6.6 ㎐, 1H), 5.10 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.28 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 4H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.12 - 1.91 (m, 3H), 1.87 - 1.67 (m, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.44 - 1.18 (m, 9H), 0.63 - 0.55 (m, 1H), 0.55 - 0.45 (m, 2H), 0.42 - 0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 614.3.

실시예 119

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드 대신에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 171)를 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.70 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.59 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.44 - 5.30 (m, 1H), 5.15 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.27 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 3H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.68 (m, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.44 - 1.28 (m, 7H), 1.30 - 1.15 (m, 2H), 0.61 - 0.54 (m, 1H), 0.54 - 0.49 (m, 1H), 0.49 - 0.42 (m, 1H), 0.39 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 604.3.

실시예 120

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-메틸아이소옥사졸-4-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드 대신에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 171)를 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 3-메틸아이소옥사졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.41 (s, 1H), 8.64 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.59 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.15 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.26 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 2H), 2.44 - 2.35 (m, 6H), 2.33 - 2.21 (m, 2H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.89 - 1.68 (m, 3H), 1.66 - 1.54 (m, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 1H), 1.31 - 1.16 (m, 2H), 0.61 - 0.55 (m, 1H), 0.55 - 0.49 (m, 1H), 0.49 - 0.43 (m, 1H), 0.39 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 577.2.

실시예 121

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((R*)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

실시예 122

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((S*)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((1S)-(7-((1R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드(중간체 173)를 키랄 고정상(AS-H 2 x 25 cm, CO₂ 중 15% IPA, 100 bar, 65 mL/분)을 사용하는 SFC로 정제하여 한 쌍의 부분입체 이성질체를 얻었다. 실시예 121은 첫 번째로 용리하는 부분입체 이성질체였다: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.76 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.36 (칠중선, J = 6.6 ㎐, 1H), 5.15 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.31 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.43 - 1.28 (m, 7H), 1.27 - 1.18 (m, 2H), 1.07 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 0.62 - 0.46 (m, 3H), 0.42 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 610.3. 실시예 122는 두 번째로 용리하는 부분입체 이성질체였다: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.77 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.36 (칠중선, J = 6.6 ㎐, 1H), 5.15 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.30 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.68 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.47 - 1.29 (m, 7H), 1.27 - 1.17 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 0.62 - 0.55 (m, 1H), 0.55 - 0.45 (m, 2H), 0.42 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 610.3.

실시예 123

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((R*)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-메틸아이소옥사졸-4-카르복스아미드

실시예 124

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((S*)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-메틸아이소옥사졸-4-카르복스아미드

N-((1S)-(7-((1R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-메틸아이소옥사졸-4-카르복스아미드(중간체 174)를 키랄 고정상(AS-H 2 x 25 cm, 10% IPA/CO₂, 100 bar, 70 mL/분)을 사용하는 SFC로 분리하여 한 쌍의 부분입체 이성질체를 얻었다. 실시예 123은 첫 번째로 용리하는 부분입체 이성질체였다: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.41 (s, 1H), 8.76 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.64 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.15 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.30 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 1.9 (m, 2H), 1.91 - 1.69 (m, 3H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.45 - 1.32 (m, 1H), 1.32 - 1.18 (m, 2H), 1.07 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 0.63 - 0.44 (m, 3H), 0.43 - 0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 583.2. 실시예 124는 두 번째로 용리하는 부분입체 이성질체였다: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.41 (s, 1H), 8.77 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.65 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.15 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.30 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.85 - 2.96 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.67 (m, 3H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.45 - 1.32 (m, 1H), 1.32 - 1.18 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 0.63 - 0.45 (m, 3H), 0.43 - 0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 583.3.

실시예 125

3-사이클로프로필-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)아이소옥사졸-4-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드 대신에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 171)를 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 3-사이클로프로필아이소옥사졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.35 (s, 1H), 8.65 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.59 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 5.17 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.27 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.73 - 2.54 (m, 2H), 2.48 - 2.22 (m, 6H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.67 (m, 3H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.47 - 1.33 (m, 1H), 1.33 - 1.15 (m, 2H), 1.05 - 0.93 (m, 2H), 0.93 - 0.82 (m, 2H), 0.62 - 0.43 (m, 3H), 0.41 - 0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 603.3.

실시예 126

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드 대신에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 171)를 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.71 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.59 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.97 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.15 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 2H), 4.27 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 3H), 2.35 - 2.22 m, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.68 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 1.32 - 1.17 (m, 5H), 0.61 - 0.49 (m, 2H), 0.49 - 0.41 (m, 1H), 0.40 - 0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 590.3.

실시예 127

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.74 - 8.67 (m, 2H), 8.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.15 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.48 - 4.41 (m, 2H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 3H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.68 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.44 - 1.33 (m, 1H), 1.30 - 1.16 (m, 5H), 0.62 - 0.46 (m, 3H), 0.43 - 0.31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 582.3.

실시예 128

3-사이클로프로필-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((R*)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)아이소옥사졸-4-카르복스아미드

실시예 129

3-사이클로프로필-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((S*)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)아이소옥사졸-4-카르복스아미드

3-사이클로프로필-N-((1S)-(7-((1R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)아이소옥사졸-4-카르복스아미드(중간체 175)를 키랄 고정상(AS-H 2 x 25 cm, 15% IPA/CO₂, 65 mL/분)을 사용하는 SFC로 분리하여 한 쌍의 부분입체 이성질체를 얻었으며, 이들 둘 모두를 분취용 HPLC(XBridge C18, 10% 내지 100% MeCN/NH₄OH 수용액(20 mM))로 추가로 정제하였다. 실시예 128은 SFC에 의해 첫 번째로 용리하는 부분입체 이성질체였다: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.35 (s, 1H), 8.76 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.66 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.17 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.31 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 1.32 - 1.18 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 1.03 - 0.94 (m, 2H), 0.93 - 0.81 (m, 2H), 0.62 - 0.46 (m, 3H), 0.42 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 609.2. 실시예 129는 SFC에 의해 두 번째로 용리하는 부분입체 이성질체였다: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.35 (s, 1H), 8.77 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.66 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.17 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.30 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 1.32 - 1.17 (m, 2H), 1.04 - 0.96 (m, 5H), 0.93 - 0.82 (m, 2H), 0.62 - 0.56 (m, 1H), 0.56 - 0.46 (m, 2H), 0.42 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 609.3.

실시예 130

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필((R*)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

실시예 131

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필((S*)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((1S)-(7-((1R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드(중간체 177)를 키랄 고정상(Whelk-01 (R,R) 2 x 25 cm, 15% IPA/CO₂, 80 mL/분)을 사용하는 SFC로 분리하였다. 첫 번째로 용리하는 분획은 한 쌍의 주 부분입체 이성질체였으며, 이것을 키랄 고정상(Lux Cell-4 2 x 25 cm, CO₂ 중 12% MeOH, 80 mL/분)을 사용하는 SFC를 추가로 거쳤다. 실시예 130은 첫 번째로 용리하는 부분입체 이성질체였다: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.78 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.37 (td, J = 6.6, 13.2 ㎐, 1H), 5.15 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 2.21-2.11 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.45 - 1.28 (m, 8H), 1.28 - 1.17 (m, 2H), 0.63 - 0.48 (m, 3H), 0.44 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 612.3. 실시예 131은 두 번째로 용리하는 부분입체 이성질체였다: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.78 - 8.65 (m, 2H), 8.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.36 (td, J = 6.7, 13.3 ㎐, 1H), 5.15 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 1.92 (m, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.44 - 1.29 (m, 8H), 1.28 - 1.18 (m, 2H), 0.61 - 0.48 (m, 3H), 0.42 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 612.3.

실시예 132

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필((R*)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

실시예 133

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필((S*)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((1S)-(7-((1R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드(중간체 178)를 키랄 고정상(AD-H 2 x 25 cm, 15% IPA/CO_2,65 mL/분)을 사용하는 SFC를 사용하여 분리하였다. 실시예 132는 SFC에 의해 첫 번째로 용리하는 부분입체 이성질체였다: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.77 - 8.65 (m, 2H), 8.51 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.43 - 5.31 (m, 1H), 5.15 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.30 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.43 (d, J = 13.8 ㎐, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.68 (m, 3H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.44 - 1.31 (m, 10H), 1.29 - 1.16 (m, 2H), 0.63 - 0.49 (m, 3H), 0.42 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 626.3. 실시예 133은 SFC에 의해 두 번째로 용리하는 부분입체 이성질체였다: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.76 - 8.67 (m, 2H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.43 - 5.31 (m, 1H), 5.15 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.31 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.68 (m, 3H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.41 - 1.30 (m, 10H), 1.28 - 1.19 (m, 2H), 0.63 - 0.47 (m, 3H), 0.42 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 626.3.

실시예 134

N-((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-(2-메틸-1-(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-3-메틸아이소옥사졸-4-카르복스아미드

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산 대신에 3-메틸아이소옥사졸-4-카르복실산을 사용하고, 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 대신에 아이소프로필마그네슘 브로마이드를 사용하여, 중간체 39의 합성에 대해 기재된 바와 같이 부분입체 이성질체들의 혼합물인 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.43 - 9.39 (m, 1H), 8.67 - 8.62 (m, 1H), 8.52 - 8.44 (m, 1H), 8.47 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.18 - 5.10 (m, 1H), 4.74 - 4.66 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 ㎐, 3H), 0.82 (d, J = 6.6 ㎐, 3H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 571.4.

실시예 135

N-((1S)-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4-다이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4-다이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드(중간체 179)를 키랄 고정상(Whelk-O1 (S,S), 5 μm, 250 x 21.2 mm, CO₂ 중 40% IPA)을 사용하는 SFC로 분리하였다. 하나의 분획을 키랄 고정상(Chiralpak IC, 5 μm, 250 x 21.2 mm, CO₂ 중 40% IPA)을 사용하는 SFC로 추가로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.71 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.65 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.26 - 5.91 (m, 1H), 5.37 (칠중선, J = 6.6 ㎐, 1H), 5.16 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 4H), 1.91 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.43 - 1.28 (m, 7H), 1.28 - 1.17 (m, 2H), 0.62 - 0.55 (m, 1H), 0.54 - 0.45 (m, 2H), 0.42 - 0.36 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 578.3.

실시예 136

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(3-하이드록시-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

실시예 137

N-((S)-(7-((S*)-사이클로프로필(3-하이드록시-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(3-하이드록시-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드(중간체 180)를 키랄 고정상(Whelk-O1 SS3, 3 μm, 100 x 4.6 mm, 35% MeOH(0.2% TEA를 함유함)/CO₂)을 사용하는 SFC를 사용하여 분리하여 표제 화합물들을 얻었다. 실시예 136은 첫 번째로 용리하는 부분입체 이성질체였다: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.64 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.46 - 8.40 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.29 (칠중선, J = 6.6 ㎐, 1H), 5.08 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.22 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.36 - 1.22 (m, 7H), 1.21 - 1.11 (m, 2H), 1.10 - 1.03 (m, 6H), 0.55 - 0.40 (m, 3H), 0.34 - 0.26 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 572.3. 실시예 137은 두 번째로 용리하는 부분입체 이성질체였다: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.64 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.50 - 8.36 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.41 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 5.30 (칠중선, J = 6.6 ㎐, 1H), 5.08 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.23 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.77 - 1.60 (m, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 1H), 1.36 - 1.22 (m, 7H), 1.21 - 1.11 (m, 2H), 1.10 - 1.03 (m, 6H), 0.56 - 0.39 (m, 3H), 0.35 - 0.25 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 572.3.

실시예 138

N-((S)-(7-((S*)-사이클로프로필(2-((R*)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

실시예 139

N-((S)-(7-((S*)-사이클로프로필(2-((S*)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

실시예 140

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(2-((R*)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

실시예 141

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(2-((S*)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드(중간체 181)를 키랄 고정상(Whelk-O1 (S,S), 5 μm, 250 x 21.2 mm, 40% IPA/CO₂)을 사용하는 SFC로 분리하여 3개의 분획을 얻었다. SFC에 의해 두 번째로 용리하는 분획인 실시예 138은 부 부분입체 이성질체였다: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.71 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.60 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.37 (칠중선, J = 6.6 ㎐, 1H), 5.16 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.31 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 2H), 1.44 - 1.29 (m, 7H), 1.28 - 1.15 (m, 4H), 0.61 - 0.46 (m, 3H), 0.43 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 590.3. SFC에 의해 세 번째로 용리하는 분획인 실시예 139는 부 부분입체 이성질체였다: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.71 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.60 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.37 (칠중선, J = 6.7 ㎐, 1H), 5.15 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.30 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.70 (m, 4H), 1.66 - 1.59 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.44 - 1.28 (m, 7H), 1.26 - 1.16 (m, 3H), 0.62 - 0.45 (m, 3H), 0.43 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 590.3. 첫 번째로 용리하는 분획은 부분입체 이성질체들의 혼합물이었으며, 키랄 고정상(CHIRALPAK AD-H, 5 μm, 250 x 21.2 mm, 13% IPA/CO₂)을 사용하는 SFC로 추가로 정제하였다. 첫 번째로 용리하는 분획인 실시예 140은 주 부분입체 이성질체였다: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.71 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.60 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.37 (칠중선, J = 6.6 ㎐, 1H), 5.16 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.31 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 2H), 1.43 - 1.29 (m, 7H), 1.26 - 1.15 (m, 3H), 0.62 - 0.46 (m, 3H), 0.43 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 590.3. 두 번째로 용리하는 분획인 실시예 141은 주 부분입체 이성질체였다: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.71 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.60 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.37 (칠중선, J = 6.6 ㎐, 1H), 5.15 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.30 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.69 (m, 4H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.44 - 1.31 (m, 7H), 1.26 - 1.15 (m, 3H), 0.63 - 0.45 (m, 3H), 0.42 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 590.3.

실시예 142

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

플라스크에 교반 막대, 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(154 mg, 1.2 mmol), 및 염화티오닐(10.9 mL, 150 mmol)을 장입하였다. 생성된 용액을 80℃로 가열하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 호박색 오일을 얻었으며, 건성 DCM(1.2 mL) 중에 흡수시켜 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐 클로라이드의 1 M 스톡 용액을 제조하였다. 바이알에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(100 mg, 0.22 mmol, 중간체 171), DCM(5 mL) 및 후니그 염기(150 μL, 0.86 mmol)를 장입하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐 클로라이드(340 uL, 0.34 mmol, DCM 중 1M)를 첨가하고, 이 용액을 1시간 동안 교반하였으며, 이 동안에 그것은 실온으로 가온되었다. 반응물을 물, 이어서 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 유리질 고체를 얻었다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% (에틸 아세테이트 중 10% MeOH)/헥산)로 정제하였다. 이 물질을 분취용 HPLC(XBridge C18, 10% 내지 100% MeCN/NH₄OH 수용액(20 mM))로 추가로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.33 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.43 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 5.10 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.20 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.63 - 2.49 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.35 - 2.29 (m, 3H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 1H), 1.78 - 1.61 (m, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 1.25 - 1.10 (m, 2H), 0.55 - 0.36 (m, 3H), 0.34 - 0.26 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 578.3.

실시예 143

(트랜스-1S*,2S*)-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드

실시예 144

(트랜스-1R*,2R*)-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드

(트랜스-1,2)-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(중간체 182)를 키랄 고정상(Chiralpak IA, 250 x 21 mm, 15% MeOH/CO₂)을 사용하는 SFC를 사용하여 분리하여, 단일 트랜스-부분입체 이성질체들로서 표제 화합물들을 얻었다. 실시예 143은 SFC에 의해 첫 번째로 용리하는 분획이었다. 실시예 143: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.80 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.59 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.10 - 4.93 (m, 1H), 4.28 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 3H), 2.37 - 2.23 (m, 3H), 2.14 - 1.92 (m, 4H), 1.86 - 1.66 (m, 3H), 1.61 - 1.52 (m, 1H), 1.39 - 1.26 (m, 1H), 1.25 - 1.13 (m, 4H), 0.64 - 0.43 (m, 3H), 0.43 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 604.3. 실시예 144는 SFC에 의해 두 번째로 용리하는 분획이었다. 실시예 144: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.77 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.59 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.12 - 4.76 (m, 1H), 4.28 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 3H), 2.36 - 2.22 (m, 3H), 2.18 - 1.92 (m, 4H), 1.86 - 1.66 (m, 3H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.42 - 1.28 (m, 1H), 1.28 - 1.17 (m, 2H), 1.16 - 1.06 (m, 2H), 0.64 - 0.44 (m, 3H), 0.41 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 604.3.

실시예 145

1-((3-시아노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복스아미드

2-((2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 1-((3-시아노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산(중간체 187)을 사용하여, 실시예 4의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.31 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 6.43 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.15 - 5.08 (m, 1H), 4.92 (d, J = 14.1 ㎐, 1H), 4.72 (d, J = 14.0 ㎐, 1H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 2.58 - 2.39 (m, 4H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.87 (dd, J = 9.5, 2.2 ㎐, 3H), 1.81 (dd, J = 9.5, 2.2 ㎐, 3H), 1.76 - 1.59 (m, 4H), 1.58 - 1.48 (m, 1H), 1.45 - 1.32 (m, 1H), 1.23 - 1.14 (m, 1H), 0.82 - 0.67 (m, 2H), 0.59 - 0.49 (m, 1H), 0.46 - 0.35 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 660.3.

실시예 146

2-((3-시아노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

2-((2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 2-((3-시아노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산(중간체 188)을 사용하여, 실시예 4의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.33 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87 (d, J = 0.7 ㎐, 1H), 7.86 - 7.84 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 6.14 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.32 - 5.26 (m, 1H), 4.52 (d, J = 2.8 ㎐, 2H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 2.57 - 2.43 (m, 4H), 2.31 - 2.22 (m, 6H), 2.21 - 2.02 (m, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.82 - 1.61 (m, 3H), 1.57 - 1.47 (m, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 1H), 1.23 - 1.14 (m, 1H), 0.81 - 0.69 (m, 2H), 0.56 - 0.42 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 660.3.

실시예 147

1-((3-시아노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드

2-((2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 1-((3-시아노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산(중간체 189)을 사용하여, 실시예 4의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.30 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.86 - 7.83 (m, 1H), 6.08 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 5.35 - 5.27 (m, 1H), 4.49 (d, J = 1.3 ㎐, 2H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 2.59 - 2.43 (m, 4H), 2.22 (s, 6H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.82 - 1.62 (m, 4H), 1.61 - 1.48 (m, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 1H), 1.21 - 1.11 (m, 1H), 0.80 - 0.68 (m, 2H), 0.56 - 0.42 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 660.3.

실시예 148

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2,2-다이플루오로-1-메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드

2-((2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 2,2-다이플루오로-1-메틸사이클로프로판-1-카르복실산을 사용하여, 실시예 4의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.35 - 8.31 (m, 1H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.80 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 6.81 - 6.67 (m, 1H), 6.10 - 6.01 (m, 1H), 5.18 - 5.07 (m, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 2.60 - 2.44 (m, 4H), 2.22 - 2.09 (m, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.81 - 1.55 (m, 3H), 1.54 - 1.44 (m, 1H), 1.49 - 1.36 (m, 3H), 1.36 - 1.22 (m, 2H), 1.22 - 1.13 (m, 1H), 0.83 - 0.69 (m, 2H), 0.58 - 0.44 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 578.3.

실시예 149

(트랜스-1S*,2S*)-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드

실시예 150

(트랜스-1R*,2R*)-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드

(트랜스-1,2)-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(실시예 43)를 SFC(ChiralPak IG 2 x 25 cm 컬럼, 12% IPA/CO₂로 용리함, 100 bar, 70 mL/분, 220 nm에서 검출)로 분리하여, 백색 고체로서 2개의 부분입체 이성질체 생성물을 얻었다. 첫 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 149였다: ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 8.44 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 0.6 ㎐, 1H), 7.84 (dd, J = 1.8, 0.8 ㎐, 1H), 5.08 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.26 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 2.63 - 2.42 (m, 4H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.15 - 1.95 (m, 4H), 1.92 - 1.57 (m, 4H), 1.53 - 1.41 (m, 1H), 1.41 - 1.30 (m, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 2H), 1.20 - 1.12 (m, 1H), 0.77 - 0.64 (m, 2H), 0.53 - 0.45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 596.3. 두 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 150이었다: ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 8.45 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.99 (d, J = 0.6 ㎐, 1H), 7.86 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 5.08 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 2.62 - 2.42 (m, 4H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.16 - 1.96 (m, 4H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.83 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.50 - 1.32 (m, 2H), 1.32 - 1.20 (m, 3H), 0.76 - 0.67 (m, 2H), 0.55 - 0.45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 596.3.

실시예 151

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-(3,3-다이플루오로프로필)니코틴아미드

ACN(2 mL) 중 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(75 mg, 0.16 mmol, 중간체 51), 5-(3,3-다이플루오로프로필)니코틴산(49 mg, 0.24 mmol, 중간체 194), HOBt(42 mg, 0.27 mmol), DIPEA(0.12 mL, 0.69 mmol) 및 EDCI(50 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 48시간 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 염화암모늄 수용액 용액 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 반포화 중탄산나트륨 수용액, 그리고 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의한 정제를 위하여 Celite^® 상에 흡수시켜, 동결건조 후에 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.90 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.87 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.61 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (t, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.97- 7.90 (m, 1H), 6.14 (tt, J = 56.6, 4.3 ㎐, 1H), 5.21 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.28 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 2.48- 2.43 (m, 2H), 2.29-1.58 (m, 10H), 1.47-1.14 (m, 4H), 0.62- 0.45 (m, 3H), 0.42-0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 643.2.

실시예 152

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-(2,2-다이플루오로에틸)니코틴아미드

5-(3,3-다이플루오로프로필)니코틴산 대신에 5-(2,2-다이플루오로에틸)니코틴산(중간체 197)을 사용하여, 실시예 151의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.99-8.92 (m, 2H), 8.71 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.64 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (t, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 6.33 (tt, J = 56.3, 4.4 ㎐, 1H), 5.21 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.36-3.25 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 4H), 2.24-2.16 (m, 1H), 2.10-1.87 (m, 3H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 1H), 1.45-1.36 (m, 1H), 1.32-1.17 (m, 2H), 0.64-0.43 (m, 3H), 0.41-0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 629.2.

실시예 153

N-((1S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-(1-(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-3-메틸아이소옥사졸-4-카르복스아미드

N-((1S)-(7-(아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 대신에 N-((1S)-(7-(1-아미노에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-메틸아이소옥사졸-4-카르복스아미드(중간체 198)를 사용하여, 중간체 39의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ 9.42 - 9.38 (m, 1H), 8.64 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.56 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 1H), 5.19 - 5.10 (m, 1H), 4.98 (p, J = 7.0 ㎐, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.89 - 1.69 (m, 3H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.42 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.40 - 1.34 (m, 1H), 1.29 - 1.21 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 543.2.

실시예 154

N-((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((R*)-2-메틸-1-(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((1S)-(7-(아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드 대신에 N-((S)-(7-((R*)-1-아미노-2-메틸프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드(중간체 201)를 사용하여, 중간체 58의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.17 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.52 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.89 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.41 (td, J = 6.8, 13.2 ㎐, 1H), 5.18 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.68 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 2.54 - 2.29 (m, 4H), 2.16 - 1.86 (m, 5H), 1.60 (d, J = 12.0 ㎐, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 ㎐, 4H), 1.38 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.34 - 1.15 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 0.89 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 598.2.

실시예 155

N-((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((S*)-2-메틸-1-(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((1S)-(7-(아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드 대신에 N-((S)-(7-((S*)-1-아미노-2-메틸프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드(중간체 202)를 사용하여, 중간체 58의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.21 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.56 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.91 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.45 (td, J = 6.4, 13.2 ㎐, 1H), 5.22 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.72 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 2.58 - 2.35 (m, 4H), 2.19 - 1.91 (m, 5H), 1.76 (s, 2H), 1.49 (d, J = 6.8 ㎐, 4H), 1.42 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.38 - 1.21 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 0.93 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 598.2.

실시예 156

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-에틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

5-사이클로프로필아이소옥사졸-4-카르복실산 대신에 4-에틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 84의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.46 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 5.25 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.91-3.02 (m, 2H), 2.44-2.61 (m, 4H), 2.17-2.27 (m, 1H), 1.96-2.13 (m, 3H), 1.61-1.88 (m, 3H), 1.33-1.55 (m, 2H), 1.24-1.32 (m, 4H), 0.66-0.74 (m, 2H), 0.45-0.53 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 584.1.

실시예 157

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

5-사이클로프로필아이소옥사졸-4-카르복실산 대신에 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 84의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.46 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.85-7.90 (m, 1H), 5.25 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.24-4.31 (m, 1H), 2.52 (s, 7H), 2.16-2.27 (m, 1H), 1.95-2.14 (m, 3H), 1.58-1.88 (m, 3H), 1.32-1.54 (m, 2H), 1.21-1.31 (m, 1H), 0.66-0.74 (m, 2H), 0.46-0.53 (m, 2H)δMS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 570.1.

실시예 158

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸아이소옥사졸-3-카르복스아미드

3-사이클로프로필아이소옥사졸-4-카르복실산 대신에 4-메틸아이소옥사졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 75의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.50-8.52 (m, 1H), 8.45 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 5.24 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.44-2.60 (m, 4H), 2.14-2.21 (m, 4H), 1.95-2.14 (m, 3H), 1.59-1.87 (m, 3H), 1.33-1.54 (m, 2H), 1.22-1.29 (m, 1H), 0.66-0.74 (m, 2H), 0.46-0.52 (m, 2H)δMS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 569.2.

실시예 159

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-메틸아이소옥사졸-4-카르복스아미드

5-사이클로프로필아이소옥사졸-4-카르복실산 대신에 5-메틸아이소옥사졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 84의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.73-8.77 (m, 1H), 8.45 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84-7.89 (m, 1H), 5.21 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.42-2.59 (m, 4H), 1.94-2.24 (m, 4H), 1.67-1.87 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 1H), 1.42-1.52 (m, 1H), 1.31-1.42 (m, 1H), 1.20-1.30 (m, 1H), 0.66-0.74 (m, 2H), 0.46-0.53 (m, 2H)δMS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 569.2.

실시예 160

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸아이소옥사졸-5-카르복스아미드

3-사이클로프로필아이소옥사졸-4-카르복실산 대신에 4-메틸아이소옥사졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 75의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.45 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 5.22 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.45-2.61 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.16-2.26 (m, 1H), 1.95-2.14 (m, 3H), 1.57-1.88 (m, 3H), 1.42-1.53 (m, 1H), 1.31-1.42 (m, 1H), 1.20-1.31 (m, 1H), 0.66-0.74 (m, 2H), 0.46-0.52 (m, 2H)δMS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 569.2.

실시예 161

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-메틸아이소티아졸-4-카르복스아미드

3-사이클로프로필아이소옥사졸-4-카르복실산 대신에 3-메틸아이소티아졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 75의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ9.27 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84-7.89 (m, 1H), 5.25 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.43-2.59 (m, 7H), 1.94-2.26 (m, 4H), 1.62-1.88 (m, 3H), 1.34-1.57 (m, 2H), 1.20-1.31 (m, 1H), 0.66-0.74 (m, 2H), 0.46-0.53 (m, 2H)δMS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 585.1.

실시예 162

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-6-아이소프로필피리미딘-4-카르복스아미드

3-사이클로프로필아이소옥사졸-4-카르복실산 대신에 6-아이소프로필피리미딘-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 75의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ9.18 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.48 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H), 5.29 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.29 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 3.09-3.20 (m, 1H), 2.46-2.62 (m, 4H), 2.20-2.31 (m, 1H), 1.94-2.15 (m, 3H), 1.62-1.90 (m, 3H), 1.43-1.56 (m, 1H), 1.31-1.37 (m, 6H), 1.22-1.31 (m, 1H), 1.22-1.31 (m, 1H), 0.67-0.76 (m, 2H), 0.47-0.55 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 608.3.

실시예 163

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드

DMF(1 mL) 중 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(23 mg, 0.05 mmol, 중간체 51) 및 3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산(13.3 mg, 0.065 mmol)의 용액에 EDCI(9.1 mg, 0.06 mmol), HOAt(7.3 g, 0.052 mmol) 및 DIPEA(16.5 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 고진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 HPLC(Waters X-bridge 컬럼 C18 19 x 100 mm; 탈이온수 및 HPLC-등급 메탄올을 용리제로서 사용하였음, 구배 30 내지 60% 내지 80 내지 100%의 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.46 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 5.28 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 3.97 (t, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.62 (t, J = 8.1 ㎐, 2H), 2.54-2.57 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 2H), 2.19-2.21 (m, 3H), 2.08-2.10 (m, 1H), 2.00-2.01 (m, 2H), 1.76-1.78 (m, 2H), 1.64-1.66 (m, 1H), 1.53-1.54 (m, 1H), 1.39-1.41 (m, 1H), 1.25-1.26 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 647.2.

실시예 164

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)벤즈아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 3-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)벤조산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.44-8.46 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73-7.75 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 2H), 5.28 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.91-2.93 (m, 1H), 2.56-2.58 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 2H), 2.21-2.23 (m, 1H), 2.09-2.11 (m, 1H), 2.00-2.01 (m, 2H), 1.89-1.91 (m, 1H), 1.78-1.80 (m, 3H), 1.62-1.64 (m, 1H), 1.50-1.52 (m, 1H), 1.37-1.39 (m, 1H), 1.22-1.25 (m, 1H), 0.68-0.70 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 640.4.

실시예 165

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-(다이플루오로메톡시)-5-플루오로벤즈아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 3-(다이플루오로메톡시)-5-플루오로벤조산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.44-8.46 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.95 (t, J = 73.2 ㎐, 1H), 5.25 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.55-2.57 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 2H), 2.22-2.23 (m, 1H), 2.08-2.10 (m, 1H), 2.00-2.01 (m, 2H), 1.79-1.81 (m, 2H), 1.62-1.63 (m, 1H), 1.49-1.52 (m, 1H), 1.36-1.38 (m, 1H), 1.25-1.27 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 648.2.

실시예 166

3-사이클로프로필-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)벤즈아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 3-사이클로프로필벤조산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.44-8.46 (m, 1H), 8.09-8.10 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.58-7.60 (m, 1H), 7.56-7.57 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 5.25-5.28 (m, 1H), 4.28-4.29 (m, 1H), 2.54-2.56 (m, 2H), 2.50-2.52 (m, 2H), 2.20-2.22 (m, 1H), 2.08-2.10 (m, 1H), 1.98-2.00 (m, 3H), 1.78-1.80 (m, 2H), 1.63-1.64 (m, 1H), 1.50-1.51 (m, 1H), 1.39-1.40 (m, 1H), 1.25-1.26 (m, 1H), 0.98-1.00 (m, 2H), 0.72-0.74 (m, 2H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 604.4.

실시예 167

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-(다이플루오로메톡시)벤즈아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 3-(다이플루오로메톡시)벤조산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.43-8.46 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.72-7.75 (m, 1H), 7.61-7.63 (m, 1H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 6.89-6.92 (m, 1H), 5.27 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.55-2.56 (m, 2H), 2.46-2.49 (m, 2H), 2.21-2.23 (m, 1H), 2.09-2.11 (m, 1H), 2.00-2.01 (m, 2H), 1.76-1.79 (m, 2H), 1.61-1.64 (m, 1H), 1.48-1.51 (m, 1H), 1.39-1.41 (m, 1H), 1.25-1.26 (m, 1H), 0.70-0.72 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 630.2.

실시예 168

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-(2,2-다이플루오로에톡시)벤즈아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 3-(2,2-다이플루오로에톡시)벤조산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 8.44-8.46 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.45-7.46 (m, 1H), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.15-7.17 (m, 1H), 6.17-6.19 (m, 1H), 5.27 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.29-4.31 (m, 3H), 2.57-2.59 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 2H), 2.22-2.23 (m, 1H), 2.10-2.11 (m, 1H), 1.99-2.01 (m, 2H), 1.76-1.77 (m, 2H), 1.62-1.64 (m, 1H), 1.50-1.52 (m, 1H), 1.38-1.40 (m, 1H), 1.25-1.26 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 644.3.

실시예 169

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-(다이플루오로메톡시)-2-플루오로벤즈아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 5-(다이플루오로메톡시)-2-플루오로벤조산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.47 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.45-7.46 (m, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 6.83 (t, J = 73.5 ㎐, 1H), 5.31 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.55-2.57 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 2H), 2.19-2.20 (m, 1H), 2.05-2.07 (m, 2H), 1.95-1.97 (m, 1H), 1.75-1.76 (m, 2H), 1.66-1.68 (m, 1H), 1.49-1.51 (m, 1H), 1.41-1.44 (m, 1H), 1.26-1.27 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H)δMS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 648.4.

실시예 170

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-(다이플루오로메틸)벤즈아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 3-(다이플루오로메틸)벤조산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.46 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.84 (t, J = 56.0 ㎐, 1H), 5.29 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 2.56-2.57 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 2H), 2.22-2.24 (m, 1H), 2.09-2.11 (m, 1H), 2.02-2.04 (m, 2H), 1.78-1.80 (m, 2H), 1.64-1.65 (m, 1H), 1.52-1.54 (m, 1H), 1.41-1.43 (m, 1H), 1.25-1.27 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 614.4.

실시예 171

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)아이소니코틴아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)아이소니코틴산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.46 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.29 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.25 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.89-4.91 (m, 2H), 4.27 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 2.55-2.57 (m, 2H), 2.47-2.49 (m, 2H), 2.21-2.22 (m, 1H), 2.08-2.10 (m, 1H), 1.98-2.00 (m, 2H), 1.76-1.78 (m, 2H), 1.62-1.64 (m, 1H), 1.48-1.50 (m, 1H), 1.37-1.39 (m, 1H), 1.25-1.26 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 663.2.

실시예 172

2-사이클로프로폭시-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)아이소니코틴아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 2-사이클로프로폭시아이소니코틴산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.46 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.28 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.33-7.36 (m, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.26 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 4.18-4.20 (m, 1H), 2.54-2.56 (m, 2H), 2.47-2.49 (m, 2H), 2.20-2.23 (m, 1H), 2.08-2.10 (m, 1H), 1.97-2.00 (m, 2H), 1.74-1.77 (m, 2H), 1.63-1.65 (m, 1H), 1.50-1.52 (m, 1H), 1.41-1.43 (m, 1H), 1.25-1.26 (m, 1H), 0.81-0.83 (m, 2H), 0.70-0.73 (m, 4H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 621.2.

실시예 173

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-플루오로벤즈아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 3-플루오로벤조산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.50 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 5.27 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.55-2.56 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 2H), 2.23-2.25 (m, 1H), 2.11-2.13 (m, 1H), 2.00-2.02 (m, 2H), 1.77-1.79 (m, 2H), 1.64-1.66 (m, 1H), 1.49-1.51 (m, 1H), 1.38-1.44 (m, 1H), 1.25-1.27 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.49-0.51 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 582.0.

실시예 174

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)벤즈아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)벤조산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.46 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.53-7.54 (m, 1H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.17-7.20 (m, 1H), 5.27 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.60 (q, J = 8.4 ㎐, 2H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.55-2.56 (m, 2H), 2.47-2.49 (m, 2H), 2.22-2.24 (m, 1H), 2.08-2.10 (m, 1H), 2.00-2.02 (m, 2H), 1.78-1.80 (m, 2H), 1.62-1.64 (m, 1H), 1.48-1.50 (m, 1H), 1.37-1.39 (m, 1H), 1.25-1.26 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H)δMS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 662.0.

실시예 175

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-아이소프로폭시아이소니코틴아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 2-아이소프로폭시아이소니코틴산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.46 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.21 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.24 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.27-5.29 (m, 1H), 5.25 (d, J = 11.4 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 2.55-2.57 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 2H), 2.21-2.23 (m, 1H), 2.10-2.11 (m, 1H), 1.98-1.99 (m, 2H), 1.76-1.78 (m, 2H), 1.63-1.64 (m, 1H), 1.48-1.50 (m, 1H), 1.37-1.40 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.1 ㎐, 6H), 1.24-1.25 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 623.3.

실시예 176

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)니코틴아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 5-(2-옥소피롤리딘-1-일)니코틴산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ9.07-9.08 (m, 1H), 8.76-8.77 (m, 1H), 8.44-8.46 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.29 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 3.99 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.63 (t, J = 8.1 ㎐, 2H), 2.54-2.56 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 2H), 2.20-2.23 (m, 3H), 2.09-2.11 (m, 1H), 2.01-2.03 (m, 2H), 1.76-1.79 (m, 2H), 1.65-1.66 (m, 1H), 1.50-1.52 (m, 1H), 1.39-1.41 (m, 1H), 1.25-1.26 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 648.2.

실시예 177

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-에톡시아이소니코틴아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 2-에톡시아이소니코틴산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.46-8.47 (m, 1H), 8.22 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.25 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.36 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 4.27 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 2.55-2.57 (m, 2H), 2.50-2.53 (m, 2H), 2.20-2.22 (m, 1H), 2.09-2.11 (m, 1H), 2.00-2.02 (m, 2H), 1.76-1.78 (m, 2H), 1.62-1.64 (m, 1H), 1.49-1.51 (m, 1H), 1.44-1.45 (m, 1H), 1.36-1.39 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.25-1.26 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 609.2.

실시예 178

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)니코틴아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 5-(트라이플루오로메틸)니코틴산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ9.24-9.26 (m, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.55-8.58 (m, 1H), 8.47 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.30 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.55-2.56 (m, 2H), 2.47-2.49 (m, 2H), 2.25-2.26 (m, 1H), 2.09-2.11 (m, 1H), 2.01-2.03 (m, 2H), 1.76-1.79 (m, 2H), 1.65-1.67 (m, 1H), 1.50-1.52 (m, 1H), 1.40-1.41 (m, 1H), 1.25-1.27 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H)δMS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 633.2.

실시예 179

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(2,2-다이플루오로에톡시)아이소니코틴아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 2-(2,2-다이플루오로에톡시)아이소니코틴산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.46 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.27 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.19-6.21 (m, 1H), 5.25 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.55-4.57 (m, 2H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.54-2.56 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 2H), 2.20-2.22 (m, 1H), 2.08-2.10 (m, 1H), 1.99-2.01 (m, 2H), 1.77-1.79 (m, 2H), 1.64-1.66 (m, 1H), 1.49-1.51 (m, 1H), 1.39-1.41 (m, 1H), 1.25-1.26 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 645.2.

실시예 180

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-(사이클로프로필메톡시)벤즈아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 3-(사이클로프로필메톡시)벤조산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.44-8.46 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.35-7.38 (m, 3H), 7.07-7.08 (m, 1H), 5.27 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 3.87 (d, J = 6.9 ㎐, 2H), 2.55-2.57 (m, 2H), 2.46-2.49 (m, 2H), 2.19-2.21 (m, 1H), 2.08-2.10 (m, 1H), 2.00-2.01 (m, 2H), 1.76-1.78 (m, 2H), 1.63-1.64 (m, 1H), 1.48-1.51 (m, 1H), 1.37-1.39 (m, 1H), 1.25-1.26 (m, 2H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.58-0.61 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H), 0.33-0.35 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 634.1.

실시예 181

2-사이클로부톡시-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)아이소니코틴아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 2-사이클로부톡시아이소니코틴산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.45-8.47 (m, 1H), 8.21 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.27 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.25 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 5.13-5.17 (m, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.55-2.57 (m, 2H), 2.45-2.48 (m, 4H), 2.19-2.21 (m, 1H), 2.10-2.13 (m, 3H), 1.99-2.02 (m, 2H), 1.86-1.89 (m, 1H), 1.80-1.83 (m, 1H), 1.71-1.73 (m, 2H), 1.63-1.64 (m, 1H), 1.49-1.51 (m, 1H), 1.41-1.43 (m, 1H), 1.25-1.27 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 635.3.

실시예 182

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-플루오로벤즈아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 4-플루오로벤조산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.44-8.48 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89-7.91 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.20 (t, J = 8.8, 2H), 5.27 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.56-2.59 (m, 2H), 2.47-2.49 (m, 2H), 2.20-2.22 (m, 1H), 2.08-2.10 (m, 1H), 2.00-2.02 (m, 2H), 1.77-1.79 (m, 2H), 1.63-1.65 (m, 1H), 1.49-1.51 (m, 1H), 1.38-1.40 (m, 1H), 1.24-1.26 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 582.3.

실시예 183

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-(2,2-다이플루오로에톡시)니코틴아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 5-(2,2-다이플루오로에톡시)니코틴산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ8.67 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67-7.69 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.07-6.09 (m, 2H), 5.29 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.24-4.26 (m, 3H), 2.46-2.49 (m, 4H), 2.08-2.11 (m, 2H), 1.95-1.97 (m, 2H), 1.68-1.70 (m, 3H), 1.49-1.51 (m, 1H), 1.35-1.37 (m, 1H), 1.11-1.13 (m, 1H), 0.70-0.72 (m, 2H), 0.47-0.48 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 645.2.

실시예 184

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-메톡시아이소니코틴아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 2-메톡시아이소니코틴산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.46 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.25 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.87-7.88 (m, 1H), 7.30 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.25 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.57-2.59 (m, 2H), 2.50-2.51 (m, 2H), 2.20-2.22 (m, 1H), 2.09-2.11 (m, 1H), 2.01-2.03 (m, 2H), 1.78-1.80 (m, 2H), 1.64-1.65 (m, 1H), 1.48-1.50 (m, 1H), 1.37-1.39 (m, 1H), 1.25-1.26 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 595.0.

실시예 185

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-아이소프로폭시니코틴아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 5-아이소프로폭시니코틴산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.55-8.57 (m, 1H), 8.47 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.33 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 5.28 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.72-4.78 (m, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.55-2.57 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 2H), 2.20-2.23 (m, 1H), 2.08-2.11 (m, 1H), 2.00-2.03 (m, 2H), 1.79-1.81 (m, 2H), 1.65-1.67 (m, 1H), 1.49-1.51 (m, 1H), 1.40-1.42 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.0 ㎐, 6H), 1.25-1.27 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H)δMS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 623.2.

실시예 186

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(다이플루오로메톡시)아이소니코틴아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 2-(다이플루오로메톡시)아이소니코틴산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.47 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.34 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.26 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 2.54-2.56 (m, 2H), 2.50-2.52 (m, 2H), 2.21-2.23 (m, 1H), 2.09-2.11 (m, 1H), 1.99-2.01 (m, 2H), 1.77-1.79 (m, 2H), 1.63-1.65 (m, 1H), 1.48-1.50 (m, 1H), 1.37-1.39 (m, 1H), 1.25-1.26 (m, 1H), 0.70-0.72 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H)δMS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 631.4.

실시예 187

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(다이플루오로메틸)벤즈아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 2-(다이플루오로메틸)벤조산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.47 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.60-7.62 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 2H), 7.12 (t, J = 55.9 ㎐, 1H), 5.28 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.55-2.57 (m, 2H), 2.51-2.53 (m, 2H), 2.18-2.20 (m, 1H), 2.06-2.08 (m, 2H), 1.95-1.97 (m, 1H), 1.78-1.81 (m, 1H), 1.73-1.75 (m, 1H), 1.67-1.69 (m, 1H), 1.53-1.55 (m, 1H), 1.45-1.48 (m, 1H), 1.25-1.27 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.51 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 614.4.

실시예 188

3-시아노-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)벤즈아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 3-시아노벤조산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.46 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.87-7.88 (m, 1H), 7.67 (t, J = 7.8, 1H), 5.27 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.54-2.56 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 2H), 2.23-2.25 (m, 1H), 2.08-2.10 (m, 1H), 2.00-2.02 (m, 2H), 1.76-1.78 (m, 2H), 1.64-1.66 (m, 1H), 1.50-1.51 (m, 1H), 1.37-1.39 (m, 1H), 1.25-1.26 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 589.2.

실시예 189

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-메톡시니코틴아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 5-메톡시니코틴산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.60 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.38 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.87-7.88 (m, 1H), 7.80-7.81 (m, 1H), 5.29 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.57-2.59 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 2H), 2.23-2.24 (m, 1H), 2.10-2.11 (m, 1H), 2.00-2.02 (m, 2H), 1.79-1.81 (m, 2H), 1.65-1.66 (m, 1H), 1.51-1.53 (m, 1H), 1.38-1.40 (m, 1H), 1.25-1.26 (m, 1H), 0.68-0.70 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 595.2.

실시예 190

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)아이소니코틴아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 아이소니코틴산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.68-8.72 (m, 2H), 8.47 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 7.78-7.82 (m, 2H), 5.28 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.51-2.55 (m, 2H), 2.45-2.50 (m, 2H), 2.20-2.24 (m, 1H), 2.05-2.10 (m, 1H), 1.95-2.01 (m, 2H), 1.76-1.79 (m, 2H), 1.63-1.66 (m, 1H), 1.50-1.52 (m, 1H), 1.36-1.40 (m, 1H), 1.24-1.28 (m, 1H), 0.70-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H)δMS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 565.2.

실시예 191

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-카르복스아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.47 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.37 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.32 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 5.29 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 3.10 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 3.03 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 2.55-2.57 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 2H), 2.22-2.24 (m, 1H), 2.14-2.16 (m, 2H), 2.05-2.07 (m, 2H), 1.98-2.00 (m, 1H), 1.78-1.80 (m, 2H), 1.69-1.70 (m, 1H), 1.51-1.53 (m, 1H), 1.42-1.43 (m, 1H), 1.24-1.26 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.49-0.51 (m, 2H), 2 NH는 관찰되지 않음. MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 605.4.

실시예 192

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)니코틴아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 니코틴산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ9.01 (s, 1H), 8.70 (d, J = 3.8 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.28-8.32 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H), 5.30 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.55-2.58 (m, 2H), 2.48-2.53 (m, 2H), 2.25-2.29 (m, 1H), 2.10-2.12 (m, 1H), 2.00-2.03 (m, 2H), 1.80-1.85 (m, 2H), 1.65-1.69 (m, 1H), 1.51-1.54 (m, 1H), 1.39-1.41 (m, 1H), 1.25-1.27 (m, 1H), 0.68-0.71 (m, 2H), 0.49-0.51 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 565.2.

실시예 193

2-사이클로프로필-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)니코틴아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 2-사이클로프로필니코틴산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.48 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.41-8.43 (m, 1H), 8.09-8.11 (s, 1H), 7.87-7.89 (m, 1H), 7.69-7.70 (m, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H), 5.33 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.55-2.57 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 2H), 2.21-2.23 (m, 2H), 2.06-2.08 (m, 2H), 1.97-1.99 (m, 1H), 1.78-1.80 (m, 2H), 1.73-1.75 (m, 1H), 1.53-1.55 (m, 1H), 1.45-1.47 (m, 1H), 1.26-1.27 (m, 1H), 1.05-1.06 (m, 2H), 0.92-0.94 (m, 2H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.49-0.51 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 605.3.

실시예 194

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코틴아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 2-(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.87 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 8.45-8.47 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.28 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.55-2.57 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 2H), 2.23-2.26 (m, 1H), 2.09-2.11 (m, 1H), 2.00-2.03 (m, 2H), 1.76-1.79 (m, 2H), 1.64-1.66 (m, 1H), 1.50-1.52 (m, 1H), 1.40-1.42 (m, 1H), 1.25-1.26 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 633.4.

실시예 195

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-플루오로아이소니코틴아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 3-플루오로아이소니코틴산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.61 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 8.47 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.63 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 5.32 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.54-2.56 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 2H), 2.23-2.25 (m, 1H), 2.07-2.09 (m, 2H), 1.96-1.98 (m, 1H), 1.80-1.82 (m, 1H), 1.74-1.76 (m, 1H), 1.68-1.70 (m, 1H), 1.49-1.52 (m, 1H), 1.41-1.44 (m, 1H), 1.25-1.27 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.49-0.51 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 583.2.

실시예 196

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메톡시피콜린아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 4-메톡시피콜린산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.45-8.46 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.88-7.89 (m, 1H), 7.64 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 7.08-7.10 (m, J = 5.6 ㎐, 1H), 5.26 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.54-2.56 (m, 2H), 2.50-2.52 (m, 2H), 2.21-2.20 (m, 1H), 2.06-2.07 (m, 2H), 1.95-1.97 (m, 1H), 1.75-1.78 (m, 2H), 1.63-1.65 (m, 1H), 1.49-1.50 (m, 1H), 1.38-1.40 (m, 1H), 1.25-1.26 (m, 1H), 0.70-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 595.0.

실시예 197

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-(2,2-다이플루오로에톡시)피콜린아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 4-(2,2-다이플루오로에톡시)피콜린산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.50 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 8.46 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 7.17-7.18 (m, 1H), 6.22-6.23 (m, 1H), 5.26 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.40-4.42 (m, 2H), 4.28-4.30 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.55-2.57 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 2H), 2.22-2.24 (m, 1H), 2.03-2.05 (m, 3H), 1.77-1.80 (m, 2H), 1.65-1.66 (m, 1H), 1.48-1.50 (m, 1H), 1.39-1.41 (m, 1H), 1.25-1.26 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.49-0.51 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 645.2.

실시예 198

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)피콜린아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 4-(트라이플루오로메틸)피콜린산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.92 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 8.47 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.87-7.89 (m, 2H), 5.30 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.55-2.57 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 2H), 2.24-2.25 (m, 1H), 2.07-2.08 (m, 1H), 1.99 (d, J = 16.2 ㎐, 2H), 1.75-1.78 (m, 2H), 1.64-1.66 (m, 1H), 1.49-1.51 (m, 1H), 1.41-1.42 (m, 1H), 1.24-1.26 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 633.2.

실시예 199

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-6-(다이플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 6-(다이플루오로메틸)피리미딘-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ9.41 (s, 1H), 8.47-8.48 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.81 (t, J = 54.4 ㎐, 1H), 5.30 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.57-2.55 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 2H), 2.23-2.26 (m, 1H), 2.09-2.11 (m, 1H), 1.97-1.99 (m, 2H), 1.78-1.80 (m, 2H), 1.65-1.66 (m, 1H), 1.49-1.51 (m, 1H), 1.37-1.39 (m, 1H), 1.24-1.25 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 616.4.

실시예 200

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-메틸니코틴아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 2-메틸니코틴산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.48-8.51 (m, 2H), 8.12-8.10 (m, 1H), 7.86-7.89 (m, 1H), 7.78-7.80 (m, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 5.29 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.56-2.58 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.49-2.52 (m, 2H), 2.19-2.21 (m, 1H), 2.06-2.08 (m, 2H), 1.97-1.99 (m, 1H), 1.77-1.79 (m, 2H), 1.68-1.70 (m, 1H), 1.51-1.55 (m, 1H), 1.44-1.45 (m, 1H), 1.26-1.28 (m, 1H), 0.69-0.72 (m, 2H), 0.49-0.51 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 579.2.

실시예 201

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-6-(2,2-다이플루오로에톡시)피콜린아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 6-(2,2-다이플루오로에톡시)피콜린산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.47 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87-7.89 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.25-6.27 (m, 1H), 5.25 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.74-4.78 (m, 2H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.55-2.57 (m, 2H), 2.47-2.49 (m, 2H), 2.21-2.23 (m, 1H), 2.07-2.09 (m, 1H), 2.00-2.03 (m, 2H), 1.78-1.80 (m, 2H), 1.63-1.65 (m, 1H), 1.48-1.50 (m, 1H), 1.39-1.40 (m, 1H), 1.25-1.26 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 645.4.

실시예 202

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ9.51 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.41 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 5.30 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.54-2.56 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 2H), 2.25-2.27 (m, 1H), 2.06-2.08 (m, 1H), 2.00-2.02 (m, 2H), 1.77-1.80 (m, 2H), 1.65-1.66 (m, 1H), 1.47-1.49 (m, 1H), 1.38-1.40 (m, 1H), 1.25-1.26 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 634.4.

실시예 203

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.47 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.80 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.26 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 5.06-5.08 (m, 2H), 4.28 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 2.54-2.56 (m, 2H), 2.47-2.49 (m, 2H), 2.24-2.25 (m, 1H), 2.08-2.09 (m, 1H), 1.98-2.00 (m, 2H), 1.77-1.79 (m, 2H), 1.63-1.64 (m, 1H), 1.48-1.50 (m, 1H), 1.38-1.40 (m, 1H), 1.24-1.26 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 663.2.

실시예 204

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)피리미딘-5-카르복스아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 피리미딘-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ9.28 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 8.47 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 5.29 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.54-2.56 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 2H), 2.21-2.24 (m, 1H), 2.08-2.11 (m, 1H), 2.00-2.03 (m, 2H), 1.76-1.80 (m, 2H), 1.65-1.67 (m, 1H), 1.48-1.52 (m, 1H), 1.40-1.41 (m, 1H), 1.24-1.26 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 566.2.

실시예 205

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-6-아이소프로필피콜린아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 6-아이소프로필피콜린산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.47 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.88-7.90 (m, 3H), 7.48 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 5.27 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 3.14-3.16 (m, 1H), 2.55-2.56 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 2H), 2.25-2.27 (m, 1H), 2.08-2.10 (m, 1H), 2.01-2.03 (m, 1H), 1.95-1.97 (m, 1H), 1.75-1.78 (m, 2H), 1.65-1.66 (m, 1H), 1.51-1.53 (m, 1H), 1.43-1.45 (m, 1H), 1.35-1.37 (m, 6H), 1.25-1.26 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.49-0.51 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 607.1.

실시예 206

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸피콜린아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 4-메틸피콜린산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.49 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 8.46 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 5.26 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.51-2.56 (m, 2H), 2.50-2.55 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.20-2.22 (m, 1H), 2.01-2.04 (m, 2H), 1.95-1.97 (m, 1H), 1.74-1.78 (m, 2H), 1.64-1.65 (m, 1H), 1.48-1.50 (m, 1H), 1.37-1.40 (m, 1H), 1.25-1.28 (m, 1H), 0.68-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 579.2.

실시예 207

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)피리미딘-4-카르복스아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 피리미딘-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ9.28 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 9.01 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.45 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05-8.10 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 5.26 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.26 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.51-2.54 (m, 2H), 2.44-2.49 (m, 2H), 2.21-2.28 (m, 1H), 2.01-2.05 (m, 1H), 1.94-1.97 (m, 2H), 1.74-1.78 (m, 2H), 1.62-1.68 (m, 1H), 1.44-1.48 (m, 2H), 1.20-1.24 (m, 1H), 0.65-0.69 (m, 2H), 0.45-0.48 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 566.1.

실시예 208

2-시아노-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)벤즈아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 2-시아노벤조산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.44-8.45 (m, 1H), 8.26-8.28 (m, 1H), 7.95-7.98 (m, 1H), 7.81-7.84 (m, 2H), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.71-7.73 (m, 1H), 5.54-5.56 (m, 1H), 4.27-4.29 (m, 1H), 3.02-3.05 (m, 1H), 2.55-2.57 (m, 2H), 2.47-2.49 (m, 2H), 2.04-2.05 (m, 2H), 1.85-1.87 (m, 2H), 1.77-1.78 (m, 2H), 1.44-1.48 (m, 2H), 1.25-1.26 (m, 1H), 0.69-0.70 (m, 2H), 0.48-0.49 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 589.2.

실시예 209

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸니코틴아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 4-메틸니코틴산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.50 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86-7.89 (m, 1H), 7.35 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 5.31 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 2.57-2.59 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.19-2.22 (m, 1H), 2.08-2.10 (m, 2H), 1.96-1.98 (m, 1H), 1.82-1.85 (m, 1H), 1.75-1.77 (m, 1H), 1.68-1.70 (m, 1H), 1.55-1.58 (m, 1H), 1.44-1.46 (m, 1H), 1.27-1.29 (m, 1H), 0.70-0.72 (m, 2H), 0.49-0.51 (m, 2H).

MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 579.2.

실시예 210

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ9.52 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 5.30 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 2.54-2.56 (m, 2H), 2.47-2.49 (m, 2H), 2.27-2.28 (m, 1H), 2.08-2.10 (m, 1H), 2.00-2.02 (m, 2H), 1.76-1.78 (m, 2H), 1.59-1.62 (m, 1H), 1.49-1.50 (m, 1H), 1.38-1.40 (m, 1H), 1.25-1.26 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 634.4.

실시예 211

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-메톡시피리미딘-4-카르복스아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 2-메톡시피리미딘-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.79 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 8.47 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.87-7.89 (m, 1H), 7.68 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 5.25 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.54-2.56 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 2H), 2.25-2.26 (m, 1H), 2.03-2.04 (m, 1H), 1.97-1.98 (m, 2H), 1.77-1.78 (m, 2H), 1.64-1.65 (m, 1H), 1.46-1.48 (m, 2H), 1.26-1.27 (m, 1H), 0.70-0.72 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 596.0.

실시예 212

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸피리미딘-2-카르복스아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 4-메틸피리미딘-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.76 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.47 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88-7.90 (m, 1H), 7.51 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 5.30 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.55-2.57 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 2H), 2.21-2.25 (m, 1H), 2.09-2.12 (m, 1H), 1.98-2.00 (m, 2H), 1.76-1.78 (m, 2H), 1.64-1.65 (m, 1H), 1.55-1.53 (m, 1H), 1.42-1.44 (m, 1H), 1.24-1.26 (m, 1H), 0.68-0.70 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 580.2.

실시예 213

4-시아노-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)벤즈아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 4-시아노벤조산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.47 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95-7.98 (m, 2H), 7.87-7.88 (m, 1H), 7.83-7.85 (m, 2H), 5.28 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.55-2.57 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 2H), 2.24-2.25 (m, 1H), 2.09-2.11 (m, 1H), 2.01-2.03 (m, 2H), 1.76-1.79 (m, 2H), 1.64-1.66 (m, 1H), 1.50-1.53 (m, 1H), 1.39-1.40 (m, 1H), 1.25-1.26 (m, 1H), 0.70-0.72 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 589.2.

실시예 214

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-메틸아이소니코틴아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 3-메틸아이소니코틴산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.46-8.48 (m, 2H), 8.45 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.87-7.89 (m, 1H), 7.37 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 5.30 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.56-2.58 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.20-2.22 (m, 1H), 2.06-2.08 (m, 2H), 1.96-1.99 (m, 1H), 1.81-1.83 (m, 1H), 1.74-1.76 (m, 1H), 1.68-1.70 (m, 1H), 1.49-1.51 (m, 2H), 1.24-1.26 (m, 1H), 0.70-0.72 (m, 2H), 0.48-0.51 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 579.0.

실시예 215

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-6-메톡시피라진-2-카르복스아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 6-메톡시피라진-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.75-8.77 (m, 1H), 8.47-8.48 (m, 1H), 8.42-8.44 (m, 1H), 8.14-8.16 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 5.27-5.29 (m, 1H), 4.26-4.28 (m, 1H), 4.11-4.13 (m, 3H), 2.55-2.56 (m, 2H), 2.47-2.49 (m, 2H), 2.24-2.26 (m, 1H), 2.09-2.10 (m, 1H), 2.00-2.01 (m, 2H), 1.77-1.79 (m, 2H), 1.65-1.66 (m, 1H), 1.44-1.45 (m, 2H), 1.25-1.26 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 596.0.

실시예 216

2-사이클로프로필-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)피리미딘-4-카르복스아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 2-사이클로프로필피리미딘-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.81 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 8.47 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88-7.90 (m, 1H), 7.78 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 5.25 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.57-2.59 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 2H), 2.34-2.36 (m, 1H), 2.21-2.24 (m, 1H), 2.10-2.11 (m, 1H), 1.97-1.99 (m, 2H), 1.75-1.77 (m, 2H), 1.62-1.64 (m, 1H), 1.47-1.49 (m, 1H), 1.38-1.40 (m, 1H), 1.25-1.26 (m, 1H), 1.19-1.21 (m, 2H), 1.16-1.18 (m, 1H), 1.12-1.14 (m, 1H), 0.70-0.72 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 606.2.

실시예 217

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-카르복스아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ9.25-9.27 (m, 1H), 8.44-8.47 (m, 1H), 8.15-8.16 (m, 1H), 8.06-8.07 (m, 1H), 7.87-7.89 (m, 1H), 5.31-5.33 (m, 1H), 4.27-4.28 (m, 1H), 2.55-2.57 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 2H), 2.27-2.28 (m, 1H), 2.08-2.10 (m, 1H), 2.00-2.02 (m, 2H), 1.78-1.80 (m, 2H), 1.65-1.66 (m, 1H), 1.49-1.51 (m, 1H), 1.39-1.41 (m, 1H), 1.25-1.26 (m, 1H), 0.68-0.70 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 634.4.

실시예 218

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-6-메틸피리미딘-4-카르복스아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 6-메틸피리미딘-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ9.13 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 5.27 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.56-2.58 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 2H), 2.21-2.24 (m, 1H), 2.06-2.09 (m, 2H), 1.95-1.97 (m, 1H), 1.76-1.79 (m, 2H), 1.63-1.65 (m, 1H), 1.45-1.48 (m, 1H), 1.36-1.39 (m, 1H), 1.24-1.26 (m, 1H), 0.70-0.72 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 580.2.

실시예 219

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-메틸피라진-2-카르복스아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 3-메틸피라진-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.62 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.53-8.51 (m, 1H), 8.47 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 5.27 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.56-2.58 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 2H), 2.21-2.23 (m, 1H), 2.00-2.04 (m, 3H), 1.75-1.78 (m, 2H), 1.64-1.69 (m, 1H), 1.48-1.50 (m, 1H), 1.40-1.42 (m, 1H), 1.24-1.26 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 580.0.

실시예 220

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-6-메틸피라진-2-카르복스아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 6-메틸피라진-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ9.04 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.45-8.47 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.87-7.89 (m, 1H), 5.29 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.56-2.58 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 2H), 2.23-2.25 (m, 1H), 2.07-2.09 (m, 1H), 1.98-2.00 (m, 2H), 1.76-1.78 (m, 2H), 1.62-1.64 (m, 1H), 1.48-1.50 (m, 1H), 1.39-1.41 (m, 1H), 1.19-1.24 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 580.2.

실시예 221

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-6-(트라이플루오로메틸)피콜린아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 6-(트라이플루오로메틸)피콜린산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.45-8.47 (m, 1H), 8.36 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.24 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.28 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 2.55-2.57 (m, 2H), 2.47-2.49 (m, 2H), 2.25-2.27 (m, 1H), 2.09-2.10 (m, 1H), 2.01-2.03 (m, 2H), 1.77-1.80 (m, 2H), 1.62-1.64 (m, 1H), 1.47-1.49 (m, 1H), 1.38-1.40 (m, 1H), 1.25-1.26 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 633.2.

실시예 222

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸피리미딘-5-카르복스아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 4-메틸피리미딘-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ9.06 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 5.29 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 2.58-2.60 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.53-2.55 (m, 1H), 2.48-2.50 (m, 2H), 2.20-2.23 (m, 1H), 2.07-2.09 (m, 2H), 1.96-1.99 (m, 1H), 1.80-1.83 (m, 1H), 1.76-1.78 (m, 1H), 1.69-1.71 (m, 1H), 1.53-1.56 (m, 1H), 1.42-1.46 (m, 1H), 1.25-1.27 (m, 1H), 0.70-0.72 (m, 2H), 0.49-0.51 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 580.0.

실시예 223

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)피라진-2-카르복스아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 피라진-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ9.25 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.68-8.71 (m, 1H), 8.47 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 5.30 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 2.55-2.59 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 2H), 2.23-2.25 (m, 1H), 2.05-2.08 (m, 1H), 1.96-2.00 (m, 2H), 1.76-1.79 (m, 2H), 1.63-1.66 (m, 1H), 1.48-1.50 (m, 1H), 1.36-1.40 (m, 1H), 1.24-1.28 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 566.0.

실시예 224

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-6-메틸피콜린아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 6-메틸피콜린산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.47 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87-7.90 (m, 2H), 7.83 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 5.26 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.55-2.58 (m, 2H), 2.47-2.56 (m, 2H), 2.20-2.23 (m, 1H), 2.06-2.09 (m, 1H), 1.98-2.00 (m, 2H), 1.75-1.77 (m, 2H), 1.60-1.63 (m, 1H), 1.48-1.50 (m, 1H), 1.38-1.40 (m, 1H), 1.24-1.26 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 579.2.

실시예 225

4-시아노-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)니코틴아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 4-시아노니코틴산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ9.03-9.05 (m, 1H), 8.94-8.96 (m, 1H), 8.45-8.46 (m, 1H), 8.28-8.29 (m, 1H), 7.99-8.00 (m, 1H), 7.84-7.86 (m, 1H), 5.55-5.56 (m, 1H), 4.26-4.28 (m, 1H), 3.05-3.07 (m, 1H), 2.53-2.55 (m, 2H), 2.47-2.49 (m, 2H), 2.04-2.05 (m, 2H), 1.85-1.86 (m, 2H), 1.75-1.77 (m, 2H), 1.42-1.43 (m, 2H), 1.23-1.24 (m, 1H), 0.67-0.69 (m, 2H), 0.47-0.49 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 590.0.

실시예 226

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-6-메톡시피콜린아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 6-메톡시피콜린산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.47 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (t, J = 7.8, 1H), 7.69 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.27 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.55-2.57 (m, 2H), 2.49-2.50 (m, 2H), 2.23-2.25 (m, 1H), 2.09-2.10 (m, 1H), 2.00-2.02 (m, 2H), 1.75-1.77 (m, 2H), 1.66-1.68 (m, 1H), 1.51-1.52 (m, 1H), 1.42-1.45 (m, 1H), 1.25-1.26 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 595.2.

실시예 227

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-6-아이소프로폭시피콜린아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 6-아이소프로폭시피콜린산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.45-8.47 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79-7.81 (m, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 6.90-6.92 (m, 1H), 5.45-5.47 (m, 1H), 5.25-5.27 (m, 1H), 4.25-4.28 (m, 1H), 2.56-2.59 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 2H), 2.21-2.23 (m, 1H), 2.05-2.07 (m, 2H), 1.91-1.94 (m, 1H), 1.79-1.82 (m, 2H), 1.69-1.71 (m, 1H), 1.48-1.50 (m, 1H), 1.37-1.40 (m, 7H), 1.25-1.26 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 623.3.

실시예 228

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-6-에틸피콜린아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 6-에틸피콜린산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.47 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91-7.92 (m, 2H), 7.86 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 5.27 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 2.90 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.55-2.56 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 2H), 2.25-2.26 (m, 1H), 2.09-2.11 (m, 1H), 1.97-1.98 (m, 2H), 1.79-1.81 (m, 2H), 1.64 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 1.49-1.51 (m, 1H), 1.38-1.40 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.6 ㎐, 3H), 1.25-1.26 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 593.2.

실시예 229

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-6-(다이플루오로메틸)피콜린아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 6-(다이플루오로메틸)피콜린산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.47 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.25 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.17 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.87-7.89 (m, 2H), 6.83 (t, J = 55.1 ㎐, 1H), 5.28 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.54-2.56 (m, 2H), 2.47-2.49 (m, 2H), 2.24-2.26 (m, 1H), 2.07-2.09 (m, 1H), 2.00-2.01 (m, 2H), 1.76-1.78 (m, 2H), 1.63-1.65 (m, 1H), 1.47-1.49 (m, 1H), 1.38-1.39 (m, 1H), 1.24-1.26 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 615.4.

실시예 230

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-6-(1,1-다이플루오로에틸)피콜린아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 6-(1,1-다이플루오로에틸)피콜린산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.47 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.21 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.12-8.14 (m, 2H), 7.90-7.93 (m, 2H), 5.28 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.55-2.56 (m, 2H), 2.45-2.48 (m, 2H), 2.24-2.27 (m, 1H), 2.10-2.15 (m, 4H), 2.00-2.01 (m, 2H), 1.80-1.83 (m, 2H), 1.63-1.67 (m, 1H), 1.48-1.50 (m, 1H), 1.38-1.40 (m, 1H), 1.25-1.26 (m, 1H), 0.69-0.71 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 629.2.

실시예 231

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)벤즈아미드

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 대신에 2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)벤조산을 사용하여, 실시예 163의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.47 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.47-7.48 (m, 1H), 7.41-7.44 (m, 2H), 5.27 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 3.74-3.78 (m, 2H), 2.54-2.58 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 2H), 2.19-2.21 (m, 1H), 2.06-2.08 (m, 2H), 1.98-2.00 (m, 1H), 1.76-1.78 (m, 2H), 1.66-1.68 (m, 1H), 1.50-1.52 (m, 1H), 1.42-1.44 (m, 1H), 1.24-1.26 (m, 1H), 0.70-0.72 (m, 2H), 0.48-0.51 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 646.4.

실시예 232

5-사이클로프로필아이소옥사졸-4-카르복실산 대신에 5-아이소프로필아이소옥사졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 84의 합성에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ8.76 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83-7.92 (m, 1H), 5.23 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 3.75-3.89 (m, 1H), 2.45-2.62 (m, 4H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.05-2.13 (m, 1H), 1.94-2.05 (m, 2H), 1.70-1.85 (m, 2H), 1.58-1.70 (m, 1H), 1.42-1.54 (m, 1H), 1.23-1.39 (m, 8H), 0.66-0.74 (m, 2H), 0.46-0.53 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 597.1.

실시예 233

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(에틸-d ₅ )-1H-피라졸-5-카르복스아미드

바이알에 교반 막대, N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(75 mg, 0.16 mmol, 중간체 51), 1-(에틸-d ₅ )-1H-피라졸-5-카르복실산(23 mg, 0.16 mmol, 중간체 204), MeCN(2.64 mL, 50.6 mmol), 1-메틸이미다졸(0.044 mL, 0.54 mmol), 및 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(53 mg, 0.19 mmol)를 장입하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 염기성 역상 HPLC(ISCO ACCQPrep, X-Bridge Prep C18 5 μm 컬럼 50 X 100 mm, 구배 10 내지 70% 20 mM 수산화암모늄(수용액):아세토니트릴(15분에 걸침))로 직접 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.76 - 8.65 (m, 2H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 5.21 - 5.11 (m, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 4H), 2.26 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 1.55 (m, 6H), 1.46 - 1.11 (m, 3H), 0.63 - 0.30 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 587.3.

실시예 234

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(에틸-d ₅ )-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드 대신에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 171)를 사용하여, 실시예 233의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% (10% MeOH/EtOAc)/헥산)로 두 번째로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.71 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.59 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 5.16 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.27 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 2.46 - 2.12 (m, 6H), 2.12 - 1.56 (m, 6H), 1.46 - 1.14 (m, 3H), 0.64 - 0.27 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 595.3.

실시예 235

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-(옥세탄-3-일)아이소옥사졸-4-카르복스아미드

1-(3-플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 3-(옥세탄-3-일)아이소옥사졸-4-카르복실산(중간체 206)을 사용하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안, 이어서 40℃에서 18.5시간 동안 대신에 40℃에서 2시간 동안 교반하여, 실시예 47의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.87 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 6.16 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 5.25 - 5.17 (m, 1H), 5.10 - 5.02 (m, 2H), 5.03 - 4.91 (m, 2H), 4.66 - 4.57 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 9.5, 6.7 ㎐, 1H), 2.57 - 2.44 (m, 4H), 2.19 - 1.99 (m, 3H), 1.97 - 1.93 (m, 1H), 1.81 - 1.59 (m, 3H), 1.54 - 1.41 (m, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 1.22 - 1.13 (m, 1H), 0.80 - 0.70 (m, 2H), 0.56 - 0.43 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺실측치 611.1.

실시예 236

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-(사이클로프로필메틸)아이소옥사졸-4-카르복스아미드

1-(3-플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 3-(사이클로프로필메틸)아이소옥사졸-4-카르복실산(중간체 208)을 사용하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안, 이어서 40℃에서 18.5시간 동안 대신에 실온에서 2시간 동안, 이어서 40℃에서 30분 동안 교반하여, 실시예 47의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 크림색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.74 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 0.7 ㎐, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.08 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 5.29 - 5.22 (m, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 7.0, 1.7 ㎐, 2H), 2.56 - 2.47 (m, 4H), 2.16 - 1.94 (m, 4H), 1.75 - 1.59 (m, 3H), 1.54 - 1.44 (m, 1H), 1.38 - 1.29 (m, 1H), 1.21 - 1.12 (m, 2H), 0.80 - 0.72 (m, 2H), 0.54 - 0.46 (m, 4H), 0.26 - 0.21 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺실측치 609.2.

실시예 237

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-((다이플루오로메톡시)메틸)아이소옥사졸-4-카르복스아미드

1-(3-플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 3-((다이플루오로메톡시)메틸)아이소옥사졸-4-카르복실산(중간체 214)을 사용하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안, 이어서 40℃에서 18.5시간 동안 대신에 40℃에서 2시간 동안 교반하여, 실시예 47의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.93 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 6.47 (t, J = 73.3 ㎐, 1H), 6.14 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 5.30 - 5.24 (m, 1H), 5.22 (d, J = 1.9 ㎐, 2H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 2.54 - 2.47 (m, 4H), 2.17 - 2.03 (m, 3H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.78 - 1.62 (m, 3H), 1.53 - 1.32 (m, 2H), 1.21 - 1.14 (m, 1H), 0.79 - 0.72 (m, 2H), 0.54 - 0.45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺실측치 635.2.

실시예 238

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-에톡시아이소옥사졸-4-카르복스아미드

1-(3-플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 3-에톡시아이소옥사졸-4-카르복실산(중간체 217)을 사용하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안, 이어서 40℃에서 18.5시간 동안 대신에 40℃에서 2시간 동안 교반하여, 실시예 47의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.71 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.82 - 7.79 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.17 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 5.28 (dd, J = 8.5, 6.7 ㎐, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 2H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 2.55 - 2.46 (m, 4H), 2.19 - 2.06 (m, 3H), 1.91 - 1.87 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 3H), 1.58 - 1.53 (m, 3H), 1.51 - 1.38 (m, 2H), 1.20 - 1.13 (m, 1H), 0.79 - 0.70 (m, 2H), 0.54 - 0.44 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺실측치 599.2.

실시예 239

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-메톡시아이소옥사졸-4-카르복스아미드

1-(3-플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 3-메톡시아이소옥사졸-4-카르복실산(중간체 219)을 사용하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안, 이어서 40℃에서 18.5시간 동안 대신에 40℃에서 2시간 동안 교반하여, 실시예 47의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.72 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 6.15 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 5.30 - 5.24 (m, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 2.56 - 2.48 (m, 4H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 2.09 - 2.04 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 3H), 1.52 - 1.36 (m, 2H), 1.21 - 1.12 (m, 1H), 0.79 - 0.71 (m, 2H), 0.53 - 0.45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺실측치 585.2.

실시예 240

1-사이클로프로필-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 1-사이클로프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.72 (dd, J = 6.3, 8.3 ㎐, 2H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.94 (d, H2.0 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.18 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 4.30 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.47 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.46 - 1.34 (m, 1H), 1.33 - 1.17 (m, 2H), 1.11 - 0.99 (m, 2H), 0.97 - 0.85 (m, 2H), 0.62 - 0.46 (m, 3H), 0.41 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 594.3.

실시예 241

(트랜스-1R*,2R*)-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((R*)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드

실시예 242

(트랜스-1R*,2R*)-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((S*)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄산을 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 트랜스-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물들을 제조하였다. 생성된 부분입체 이성질체들의 혼합물을 키랄 고정상(고정상: AD-H 2 x 25 cm, 이동상: 12% 아이소프로판올/CO₂)을 사용하는 SFC로 분리하였다. 두 번째로 용리하는 분획은 백색 분말로서 실시예 241을 제공하였다. 세 번째로 용리하는 분획은 백색 분말로서 실시예 242를 제공하였다. 실시예 241: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.84 - 8.68 (m, 2H), 8.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.07 - 4.91 (m, 1H), 4.31 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.87 - 2.72 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.35 - 2.21 (m, 2H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 3H), 1.86 - 1.68 (m, 3H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.41 - 1.29 (m, 1H), 1.28 - 1.17 (m, 2H), 1.16 - 1.05 (m, 5H), 0.64 - 0.46 (m, 3H), 0.44 - 0.31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 610.2. 실시예 242: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.86 - 8.71 (m, 2H), 8.51 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.12 - 4.85 (m, 1H), 4.31 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 3H), 1.85 - 1.68 (m, 3H), 1.62 - 1.50 (m, 1H), 1.40 - 1.28 (m, 1H), 1.27 - 1.19 (m, 2H), 1.17 - 1.05 (m, 2H), 1.01 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 0.64 - 0.45 (m, 3H), 0.43 - 0.35 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 610.3.

실시예 243

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((R*)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

바이알에 교반 막대, N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드(150 mg, 0.32 mmol, 중간체 229), DCM(7 mL), 및 후니그 염기(0.22 mL, 1.2 mmol)를 장입하였다. 바이알을 0℃로 냉각시키고, 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐 클로라이드를 DCM 중 용액(0.5 mL, 0.5 mmol, DCM 중 1 M, 중간체 222)으로서 적가하였다. 반응물을 하룻밤 교반하였으며, 이 동안에 그것은 실온으로 서서히 가온되었다. 반응물을 DCM으로 추가로 희석시키고, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc(10% MeOH를 함유함)/헥산)로 정제하였다. 이 물질을 염기성 분취용 HPLC(Gemini^® 5 μM C18 110 Å, 150 x 21.2 mm, 0 내지 100% 아세토니트릴/물(20 mM NH₄OH를 함유함))로 추가로 정제하였다. 부분입체 이성질체들을 키랄 고정상(고정상: Whelk O1 SS, 3 μm, 100 x 4.6 mm, 이동상: 12% 메탄올:아이소프로판올(1:1)(0.2% 아이소프로필아민을 함유함), 88% CO₂)을 사용하는 SFC로 분리하였다. 세 번째로 용리하는 피크를 농축시키고, 최소한의 MeCN/물 중에 흡수시키고, 동결건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.41 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.77 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.52 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 5.19 - 5.13 (m, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 1.32 - 1.18 (m, 3H), 1.01 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 0.62 - 0.56 (m, 1H), 0.56 - 0.46 (m, 2H), 0.42 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 584.3.

실시예 244

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 2-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)아세트산을 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.78 - 8.62 (m, 2H), 8.48 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 5.37 (spt, J = 6.6 ㎐, 1H), 5.19 - 5.07 (m, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.48 - 2.44 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.43 - 1.31 (m, 7H), 1.31 - 1.18 (m, 2H), 0.95 - 0.85 (m, 4H), 0.63 - 0.46 (m, 3H), 0.41 - 0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 622.3.

실시예 245

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

바이알에 교반 막대, N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)아세트아미드(150 mg, 0.31 mmol, 중간체 230), 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(38 mg, 0.29 mmol), 및 MeCN(5 mL)을 장입하였다. 이 교반된 용액에 1-메틸이미다졸(83 μL, 1.0 mmol), 및 클로로-N,N,N′,N′-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(99 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 조 반응물을 물에 붓고, EtOAc(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc(10% MeOH를 함유함)/헥산)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시키고, 최소한의 MeCN/물 중에 흡수시키고, 동결건조시켜, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.41 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.70 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 5.17 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.26 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 4H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.69 (m, 2H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 1.45 - 1.33 (m, 1H), 1.33 - 1.16 (m, 2H), 0.96 - 0.84 (m, 4H), 0.63 - 0.46 (m, 3H), 0.40 - 0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 596.2.

실시예 246

N-((S)-(7-((R)-(2-사이클로부틸아세트아미도)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 2-사이클로부틸아세트산을 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.70 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.47 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.45 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.48 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.34 - 5.25 (m, 1H), 5.14 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.26 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 3H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 4H), 1.70 - 1.58 (m, 3H), 1.43 - 1.31 (m, 7H), 1.30 - 1.14 (m, 2H), 0.60 - 0.43 (m, 3H), 0.38 - 0.31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 568.3.

실시예 247

N-((S)-(7-((R)-(2-사이클로부틸아세트아미도)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 2-사이클로부틸아세트산을 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.40 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.46 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 1H), 5.17 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.27 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.49 - 2.45 (m, 3H), 2.29 - 2.24 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 1.87 (m, 5H), 1.83 - 1.75 (m, 3H), 1.75 - 1.57 (m, 4H), 1.46 - 1.34 (m, 1H), 1.34 - 1.25 (m, 1H), 1.23 - 1.15 (m, 1H), 0.61 - 0.43 (m, 3H), 0.41 - 0.30 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 542.3.

실시예 248

N-((S)-(7-((R)-(2-(Ci사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미도)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산을 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.72 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.45 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00 - 7.86 (m, 1H), 7.49 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.44 - 5.31 (m, 1H), 5.16 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.27 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 2H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.71 (m, 3H), 1.71 - 1.59 (m, 7H), 1.45 - 1.30 (m, 7H), 1.28 - 1.16 (m, 2H), 0.62 - 0.45 (m, 3H), 0.42 - 0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 580.3.

실시예 249

N-((S)-(7-((R)-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미도)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

바이알에 교반 막대, N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드(75 mg, 0.17 mmol, 중간체 224), 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트(38 mg, 0.17 mmol, 중간체 223), MeCN(1 mL) 및 DIPEA(38 μL, 0.22 mmol)를 장입하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(3 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc(10% MeOH를 함유함)/헥산)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켜 유리질 고체를 얻었으며, 이것을 최소한의 MeCN/물 중에 용해시키고, 동결건조시켜, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.42 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.28 - 8.19 (m, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 1H), 5.18 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.28 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 4H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.57 (m, 9H), 1.46 - 1.16 (m, 3H), 0.65 - 0.44 (m, 3H), 0.42 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 554.2.

실시예 250

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4-다이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산 대신에 4,4-다이플루오로부탄산을 사용하여, 실시예 249의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.40 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.65 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.31 - 8.13 (m, 1H), 8.04 - 7.81 (m, 1H), 6.30 - 5.84 (m, 1H), 5.17 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.39 - 2.32 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.13 - 1.95 (m, 4H), 1.95 - 1.67 (m, 3H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 1.45 - 1.15 (m, 3H), 0.63 - 0.44 (m, 3H), 0.43 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 552.2.

실시예 251

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4-플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 4-플루오로부탄산을 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.71 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.59 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.42 - 5.34 (m, 1H), 5.16 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.54 - 4.33 (m, 2H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.31 - 2.26 (m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.93 - 1.69 (m, 5H), 1.65 - 1.58 (m, 1H), 1.44 - 1.31 (m, 7H), 1.31 - 1.17 (m, 2H), 0.62 - 0.44 (m, 3H), 0.42 - 0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 560.3.

실시예 252

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4-플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산 대신에 4-플루오로부탄산을 사용하여, 실시예 249의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.40 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.59 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 5.17 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.53 - 4.33 (m, 2H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.48 - 2.46 (m, 3H), 2.32 - 2.26 (m, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 1.33 - 1.24 (m, 1H), 1.24 - 1.17 (m, 1H), 0.62 - 0.45 (m, 3H), 0.42 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 534.2.

실시예 253

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산 대신에 4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부탄산을 사용하여, 실시예 249의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.41 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.78 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 5.17 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.29 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.40 - 2.31 (m, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.69 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 1.34 - 1.21 (m, 2H), 1.21 - 1.18 (m, 3H), 1.17 - 1.14 (m, 3H), 0.63 - 0.46 (m, 3H), 0.42 - 0.35 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 598.2.

실시예 254

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부탄산을 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.78 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.46 - 5.28 (m, 1H), 5.16 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 1.44 - 1.26 (m, 8H), 1.26 - 1.22 (m, 1H), 1.21 - 1.18 (m, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.63 - 0.46 (m, 3H), 0.42 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 624.3.

실시예 255

N-((S)-(7-((R)-1-사이클로프로필-2-((S*)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

바이알에 교반 막대, N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-((S*)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)아세트아미드(75 mg, 0.16 mmol, 중간체 221), 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실레이트(37 mg, 0.16 mmol, 중간체 223), MeCN(1 mL), 및 후니그 염기(37 μL, 0.21 mmol)를 장입하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 물에 부었다. 수성 혼합물을 EtOAc(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc(10% MeOH를 함유함)/헥산)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시키고, 최소한의 MeCN/물 중에 흡수시키고, 동결건조시켜, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.40 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.60 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.52 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 5.22 - 5.03 (m, 1H), 4.31 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.40 - 2.36 (m, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.70 (m, 4H), 1.66 - 1.59 (m, 1H), 1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 1.33 - 1.25 (m, 1H), 1.25 - 1.16 (m, 2H), 0.62 - 0.45 (m, 3H), 0.42 - 0.35 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 564.3.

실시예 256

N-((S)-(7-((R)-1-사이클로프로필-2-((R*)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-((S*)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)아세트아미드 대신에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-((R*)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)아세트아미드(중간체 220)를 사용하여, 실시예 255에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.40 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.60 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.24 - 5.10 (m, 1H), 4.31 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.41 - 2.35 (m, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 1H), 1.32 - 1.14 (m, 3H), 0.62 - 0.46 (m, 3H), 0.42 - 0.35 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 564.2.

실시예 257

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(시스-3-플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

실시예 258

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(트랜스-3-플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 2-(3-플루오로사이클로부틸)아세트산을 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물들을 제조하였다. 생성된 부분입체 이성질체들의 혼합물을 키랄 고정상(고정상: OD-H 2 x 25 cm, 이동상: 10% MeOH(0.1% NPA)/CO₂)을 사용하는 SFC로 분리하였다. 첫 번째로 용리하는 부 이성질체, 실시예 257을 백색 분말로서 단리하였다. 두 번째로 용리하는 주 이성질체, 실시예 258을 동결건조시켜 백색 분말을 얻었다. 실시예 257: ¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.71 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.53 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 5.48 - 5.25 (m, 1H), 5.15 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.98 - 4.76 (m, 1H), 4.27 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 2.35 - 2.28 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.79 (m, 2H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.38 - 1.32 (m, 7H), 1.30 - 1.23 (m, 1H), 1.23 - 1.18 (m, 1H), 0.61 - 0.45 (m, 3H), 0.39 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 586.3. 실시예 258: ¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.74 - 8.68 (m, 1H), 8.55 - 8.50 (m, 1H), 8.50 - 8.46 (m, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 5.24 - 5.06 (m, 2H), 4.27 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.33 - 2.29 (m, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 3H), 2.16 - 1.95 (m, 4H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 1H), 1.43 - 1.31 (m, 7H), 1.30 - 1.18 (m, 2H), 0.61 - 0.43 (m, 3H), 0.40 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 586.3.

실시예 259

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4-다이플루오로펜탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산 대신에 4,4-다이플루오로펜탄산을 사용하여, 실시예 249의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.32 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.57 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.43 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 5.17 - 5.01 (m, 1H), 4.22 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 2.16 - 2.00 (m, 3H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 1H), 1.79 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.45 (m, 4H), 1.37 - 1.26 (m, 1H), 1.25 - 1.09 (m, 2H), 0.54 - 0.37 (m, 3H), 0.34 - 0.26 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 566.2.

실시예 260

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4-다이플루오로펜탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 4,4-다이플루오로펜탄산을 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물들을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.63 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.57 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 5.34-5.25 (m, 1H), 5.08 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.22 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.30 - 2.25 (m, 2H), 2.16 - 2.00 (m, 3H), 2.00 - 1.87 (m, 2H), 1.84 - 1.77 (m, 1H), 1.77 - 1.61 (m, 2H), 1.59 - 1.46 (m, 4H), 1.36 - 1.24 (m, 7H), 1.23 - 1.09 (m, 2H), 0.54 - 0.37 (m, 3H), 0.34 - 0.26 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 592.3.

실시예 261

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(3,3-다이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 3,3-다이플루오로부탄산을 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.76 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.64 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.34 - 5.25 (m, 1H), 5.08 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.23 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.83 (t, J = 15.2 ㎐, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 2.02 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.77 (m, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.61 (t, J = 19.3 ㎐, 3H), 1.57 - 1.51 (m, 1H), 1.36 - 1.24 (m, 7H), 1.23 - 1.10 (m, 2H), 0.56 - 0.39 (m, 3H), 0.35 - 0.26 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 578.3.

실시예 262

N-((1S)-(7-((1R)-사이클로프로필(4,4-다이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 4,4-다이플루오로-3-메틸부탄산을 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.76 - 8.63 (m, 2H), 8.51 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 6.16 - 5.74 (m, 1H), 5.42 - 5.33 (m, 1H), 5.15 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.36 - 4.20 (m, 1H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 2H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.43 - 1.31 (m, 7H), 1.30 - 1.18 (m, 2H), 0.96 - 0.84 (m, 3H), 0.62 - 0.45 (m, 3H), 0.42 - 0.35 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 592.3.

실시예 263

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(3,3-다이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산 대신에 3,3-다이플루오로부탄산을 사용하여, 실시예 249의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 염기성 역상 HPLC(Gemini^® 5 μM, C18, 110 Å, 150 x 21.2 mm, 0 내지 100% ACN/물(20 mM NH₄OH를 함유함))로 추가로 정제하였다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.33 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.76 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.18 - 4.97 (m, 1H), 4.34 - 4.00 (m, 1H), 2.84 (t, J = 15.1 ㎐, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 2.03 - 1.87 (m, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 3H), 1.56 - 1.50 (m, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 1.25 - 1.11 (m, 2H), 0.57 - 0.41 (m, 3H), 0.34 - 0.27 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 552.2.

실시예 264

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((R*)-4,4-다이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

실시예 265

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((S*)-4,4-다이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산 대신에 4,4-다이플루오로-3-메틸부탄산을 사용하여, 실시예 249의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물들을 제조하였다. 부분입체 이성질체들을 키랄 고정상(고정상: IC(2 x 25 cm), 이동상: 13% 아이소프로판올/CO₂)을 사용하는 SFC로 분리하였다. 첫 번째로 용리하는 분획은 백색 분말로서 실시예 264를 제공하였다. 두 번째로 용리하는 분획은 백색 분말로서 실시예 265를 제공하였다. 실시예 264: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.41 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.70 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.15 - 5.79 (m, 1H), 5.17 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.30 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.16 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.69 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 1.32 - 1.17 (m, 2H), 0.91 - 0.84 (m, 3H), 0.62 - 0.45 (m, 3H), 0.43 - 0.35 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 566.2. 실시예 265: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.40 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.68 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.25 - 8.20 (m, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 6.14 - 5.73 (m, 1H), 5.17 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.32 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.42 - 2.29 (m, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 2H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 1H), 1.44 - 1.33 (m, 1H), 1.33 - 1.18 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 0.64 - 0.46 (m, 3H), 0.42 - 0.35 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 566.2.

실시예 266

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(트랜스-3-플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

실시예 267

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(시스-3-플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산 대신에 2-(3-플루오로사이클로부틸)아세트산을 사용하여, 실시예 249의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물들을 제조하였다. 부분입체 이성질체들을 키랄 고정상(고정상: IC(2 x 25 cm), 이동상: 20% 에탄올/CO₂)을 사용하는 SFC로 분리하였다. 첫 번째로 용리하는 분획은 백색 분말로서 부 부분입체 이성질체, 실시예 266을 제공하였다. 두 번째로 용리하는 분획은 백색 분말로서 주 부분입체 이성질체, 실시예 267을 제공하였다. 실시예 266: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.41 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.53 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.26 - 5.10 (m, 1H), 5.01 - 4.73 (m, 1H), 4.27 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.45 - 2.40 (m, 1H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 3H), 1.93 - 1.70 (m, 5H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 1.32 - 1.25 (m, 1H), 1.24 - 1.18 (m, 1H), 0.62 - 0.44 (m, 3H), 0.42 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 560.3. 실시예 267: ¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.40 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.53 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 5.23 - 5.07 (m, 2H), 4.27 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (d, J = 7.8 ㎐, 2H), 2.29 - 2.15 (m, 3H), 2.15 - 2.03 (m, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 1H), 1.44 - 1.35 (m, 1H), 1.32 - 1.18 (m, 2H), 0.61 - 0.43 (m, 3H), 0.40 - 0.31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 560.3.

실시예 268

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복스아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.71 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.58 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.42 - 5.33 (m, 1H), 5.15 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.24 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 2.30 (d, J = 2.6 ㎐, 6H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 7H), 1.32 - 1.20 (m, 2H), 0.64 - 0.43 (m, 3H), 0.42 - 0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 584.3.

실시예 269

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복스아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산 대신에 3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 사용하여, 실시예 249의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.41 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.58 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.53 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 5.25 - 4.98 (m, 1H), 4.25 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.30 (d, J = 2.6 ㎐, 6H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.68 (m, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 1.35 - 1.21 (m, 2H), 0.66 - 0.45 (m, 3H), 0.43 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 558.3.

실시예 270

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(3-((R*)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)프로판아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

실시예 271

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(3-((S*)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)프로판아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 3-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)프로판산을 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물들을 제조하였다. 부분입체 이성질체들을 아키랄 고정상(고정상: AD-H(2 x 25 cm), 이동상: 15% 아이소프로판올/CO₂)을 사용하는 SFC로 분리하였다. 첫 번째로 용리하는 분획은 백색 분말로서 실시예 270을 제공하였다. 두 번째로 용리하는 분획은 백색 분말로서 실시예 271을 제공하였다. 실시예 270: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.71 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.60 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.43 -5.32 (m, 1H), 5.16 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.55 (m, 4H), 1.49 - 1.39 (m, 2H), 1.39 - 1.32 (m, 6H), 1.29 - 1.17 (m, 2H), 1.12 - 1.01 (m, 1H), 0.63 - 0.44 (m, 3H), 0.42 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 604.3. 실시예 271: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.71 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.59 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.45 - 5.26 (m, 1H), 5.16 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.30 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 4H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.42 - 1.26 (m, 7H), 1.26 - 1.16 (m, 2H), 1.15 - 1.02 (m, 1H), 0.63 - 0.43 (m, 3H), 0.43 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 604.3.

실시예 272

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드 대신에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드(중간체 228)를 사용하여, 실시예 249의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.41 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.57 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.18 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.27 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.11 - 1.87 (m, 10H), 1.86 - 1.68 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.45 - 1.33 (m, 1H), 1.33 - 1.16 (m, 2H), 0.64 - 0.45 (m, 3H), 0.42 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 572.2.

실시예 273

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드 대신에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드(중간체 228)를 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.72 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.57 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.43 - 5.30 (m, 1H), 5.16 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.26 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 1.91 (m, 8H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.84 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.46 - 1.30 (m, 7H), 1.29 - 1.17 (m, 2H), 0.64 - 0.44 (m, 3H), 0.44 - 0.29 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 598.3.

실시예 274

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(다이플루오로메톡시)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 2-(다이플루오로메톡시)아세트산을 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.83 - 8.65 (m, 2H), 8.55 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.02 - 6.43 (m, 2H), 5.44 - 5.31 (m, 1H), 5.16 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.30 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 2.26 - 2.11 (m, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.67 (m, 3H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.46 - 1.21 (m, 9H), 0.66 - 0.48 (m, 3H), 0.44 - 0.31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 580.3.

실시예 275

N-((1S)-(7-((1R)-사이클로프로필(2-(2,2-다이플루오로사이클로펜틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 2-(2,2-다이플루오로사이클로펜틸)아세트산을 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.71 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.58 (dd, J = 4.8, 7.8 ㎐, 1H), 8.52 - 8.44 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (d, J = 0.6 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 5.42 - 5.33 (m, 1H), 5.16 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 2.23 - 2.09 (m, 3H), 2.08 - 1.93 (m, 3H), 1.92 - 1.68 (m, 5H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.49 - 1.31 (m, 8H), 1.30 - 1.16 (m, 2H), 0.63 - 0.44 (m, 3H), 0.41 - 0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 618.3.

실시예 276

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(트라이플루오로메톡시)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 2-(트라이플루오로메톡시)아세트산을 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.92 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.55 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.42 - 5.32 (m, 1H), 5.16 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.31 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.68 (m, 3H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.43 - 1.30 (m, 8H), 1.29 - 1.21 (m, 1H), 0.65 - 0.48 (m, 3H), 0.43 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 598.2.

실시예 277

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(트라이플루오로메톡시)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산 대신에 2-(트라이플루오로메톡시)아세트산을 사용하여, 실시예 249의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.41 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.92 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.56 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.18 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.31 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 2.49 - 2.45 (m, 3H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 1H), 1.35 - 1.21 (m, 2H), 0.67 - 0.49 (m, 3H), 0.47 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 572.2.

실시예 278

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(다이플루오로메톡시)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산 대신에 2-(다이플루오로메톡시)아세트산을 사용하여, 실시예 249의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.41 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.77 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.56 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.03 - 6.54 (m, 1H), 5.18 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.30 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.68 (m, 2H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 1.46 - 1.21 (m, 3H), 0.67 - 0.49 (m, 3H), 0.44 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 554.2.

실시예 279

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-아이소프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드 대신에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드(중간체 228)을 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 4-아이소프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 569)을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.51 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.57 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 5.19 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.27 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.96 - 1.93 (m, 6H), 1.93 - 1.68 (m, 3H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.46 - 1.32 (m, 1H), 1.32 - 1.16 (m, 9H), 0.66 - 0.45 (m, 3H), 0.44 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 600.3.

실시예 280

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4-다이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 4,4-다이플루오로부탄산을 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.49 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.65 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.52 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.26 - 5.85 (m, 1H), 5.19 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.13 - 1.95 (m, 4H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.46 - 1.32 (m, 1H), 1.32 - 1.16 (m, 8H), 0.64 - 0.44 (m, 3H), 0.43 - 0.35 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 580.2.

실시예 281

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-아이소프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산을 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 4-아이소프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 569)을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.50 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.60 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.19 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.28 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 3H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 2H), 1.93 - 1.69 (m, 3H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.46 - 1.33 (m, 1H), 1.32 - 1.18 (m, 8H), 0.64 - 0.44 (m, 3H), 0.43 - 0.31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 606.3.

실시예 282

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4-다이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(에틸-d ₅)-1H-피라졸-5-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 4,4-다이플루오로부탄산을 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 1-(에틸-d ₅)-1H-피라졸-5-카르복실산(중간체 204)을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.71 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.65 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.26 - 5.85 (m, 1H), 5.16 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.29 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 2H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 4H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.45 - 1.33 (m, 1H), 1.33 - 1.16 (m, 2H), 0.63 - 0.44 (m, 3H), 0.43 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 569.3.

실시예 283

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4-다이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(메틸-d ₃)-1H-피라졸-5-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 4,4-다이플루오로부탄산을 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 1-(메틸-d ₃)-1H-피라졸-5-카르복실산(중간체 435)을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.71 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.65 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.03 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.30 - 5.81 (m, 1H), 5.15 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 2H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 1.94 (m, 4H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.45 - 1.32 (m, 1H), 1.32 - 1.14 (m, 2H), 0.63 - 0.44 (m, 3H), 0.43 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 553.3.

실시예 284

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-아이소프로폭시아이소옥사졸-4-카르복스아미드

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 3-아이소프로폭시아이소옥사졸-4-카르복실산(중간체 572)을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.22 (s, 1H), 8.74 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 5.21 - 5.13 (m, 1H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.31 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.49 - 2.45 (m, 3H), 2.13 - 1.93 (m, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.76 - 1.60 (m, 2H), 1.49 - 1.44 (m, 3H), 1.44 - 1.40 (m, 3H), 1.40 - 1.27 (m, 2H), 1.27 - 1.16 (m, 2H), 0.65 - 0.48 (m, 3H), 0.43 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 613.3.

실시예 285

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-(2,2-다이플루오로에톡시)아이소옥사졸-4-카르복스아미드

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 3-(2,2-다이플루오로에톡시)아이소옥사졸-4-카르복실산(중간체 573)을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.29 (s, 1H), 8.76 - 8.70 (m, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.65 - 6.18 (m, 1H), 5.19 - 5.13 (m, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 2H), 4.30 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 3H), 2.15 - 1.93 (m, 3H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.60 (m, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 1H), 1.30 - 1.16 (m, 2H), 0.64 - 0.46 (m, 3H), 0.43 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 635.2.

실시예 286

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4-다이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-(2,2-다이플루오로에톡시)아이소옥사졸-4-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 4,4-다이플루오로부탄산을 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 3-(2,2-다이플루오로에톡시)아이소옥사졸-4-카르복실산(중간체 573)을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.29 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.63 - 6.28 (m, 1H), 6.26 - 5.87 (m, 1H), 5.29 - 5.10 (m, 1H), 4.72 - 4.52 (m, 2H), 4.37 - 4.22 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 2H), 2.16 - 1.92 (m, 5H), 1.90 - 1.58 (m, 4H), 1.44 - 1.13 (m, 3H), 0.64 - 0.45 (m, 3H), 0.44 - 0.35 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 617.2.

실시예 287

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4-다이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-((다이플루오로메톡시)메틸)아이소옥사졸-4-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 4,4-다이플루오로부탄산을 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 3-((다이플루오로메톡시)메틸)아이소옥사졸-4-카르복실산(중간체 214)을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.56 (s, 1H), 8.83 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.66 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.03 - 6.55 (m, 1H), 6.27 - 5.81 (m, 1H), 5.26 - 5.10 (m, 3H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 2.13 - 1.93 (m, 4H), 1.91 - 1.68 (m, 3H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.46 - 1.16 (m, 3H), 0.63 - 0.45 (m, 3H), 0.44 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 617.2.

실시예 288

4-사이클로프로필-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4-다이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 4,4-다이플루오로부탄산을 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 570)을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.47 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.65 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.25 - 5.87 (m, 1H), 5.27 - 4.89 (m, 1H), 4.42 - 4.21 (m, 1H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.13 - 1.96 (m, 4H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.46 - 1.26 (m, 2H), 1.26 - 1.18 (m, 1H), 1.16 - 1.09 (m, 2H), 0.99 - 0.94 (m, 2H), 0.63 - 0.45 (m, 3H), 0.44 - 0.35 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 578.2.

실시예 289

4-사이클로프로필-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산을 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 570)을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.39 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.52 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.43 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 5.18 - 5.06 (m, 1H), 4.25 - 4.11 (m, 1H), 2.66 - 2.48 (m, 2H), 2.37 - 2.29 (m, 3H), 2.29 - 2.16 (m, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.87 (m, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.79 - 1.61 (m, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 1H), 1.39 - 1.18 (m, 2H), 1.18 - 1.09 (m, 1H), 1.09 - 1.01 (m, 2H), 0.92 - 0.86 (m, 2H), 0.55 - 0.36 (m, 3H), 0.33 - 0.26 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 604.3.

실시예 290

N-((1S)-(7-((1R)-사이클로프로필(3-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)프로판아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산 대신에 3-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)프로판산을 사용하여, 실시예 249의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.40 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.59 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.51 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 5.22 - 5.12 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 2.48 - 2.45 (m, 3H), 2.32 - 2.26 (m, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 4H), 1.52 - 1.34 (m, 2H), 1.33 - 1.17 (m, 2H), 1.13 - 1.02 (m, 1H), 0.63 - 0.44 (m, 3H), 0.42 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 578.2.

실시예 291

N-((1S)-(7-((1R)-사이클로프로필(2-(2,2-다이플루오로사이클로펜틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산 대신에 2-(2,2-다이플루오로사이클로펜틸)아세트산을 사용하여, 실시예 249의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.33 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.53 - 8.47 (m, 1H), 8.45 - 8.39 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 5.10 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.21 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 2.21 - 2.18 (m, 2H), 2.18 - 2.02 (m, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 3H), 1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.40 - 1.26 (m, 2H), 1.25 - 1.10 (m, 2H), 0.54 - 0.36 (m, 3H), 0.34 - 0.27 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 592.3.

실시예 292

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-아이소프로폭시아이소옥사졸-4-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산을 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 3-아이소프로폭시아이소옥사졸-4-카르복실산(중간체 572)을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.22 (s, 1H), 8.64 - 8.57 (m, 1H), 8.52 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 5.21 - 5.14 (m, 1H), 4.99 - 4.88 (m, 1H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.74 - 2.56 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 3H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 2.14 - 1.92 (m, 3H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.76 - 1.59 (m, 2H), 1.49 - 1.44 (m, 3H), 1.44 - 1.39 (m, 3H), 1.37 - 1.15 (m, 3H), 0.63 - 0.45 (m, 3H), 0.42 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 621.3.

실시예 293

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-(2,2-다이플루오로에톡시)아이소옥사졸-4-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산을 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 3-(2,2-다이플루오로에톡시)아이소옥사졸-4-카르복실산(중간체 573)을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.29 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.62 - 6.23 (m, 1H), 5.22 - 5.09 (m, 1H), 4.73 - 4.53 (m, 2H), 4.28 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.73 - 2.56 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 3H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 2.15 - 1.92 (m, 3H), 1.87 - 1.68 (m, 3H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.41 - 1.14 (m, 3H), 0.63 - 0.44 (m, 3H), 0.42 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 643.2.

실시예 294

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-((다이플루오로메톡시)메틸)아이소옥사졸-4-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산을 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 3-((다이플루오로메톡시)메틸)아이소옥사졸-4-카르복실산(중간체 214)을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.56 (s, 1H), 8.83 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.60 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.01 - 6.53 (m, 1H), 5.27 - 5.07 (m, 3H), 4.34 - 4.21 (m, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.47 - 2.22 (m, 5H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.68 (m, 3H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.46 - 1.14 (m, 3H), 0.63 - 0.42 (m, 3H), 0.42 - 0.28 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 643.2.

실시예 295

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-(2,2-다이플루오로에톡시)아이소옥사졸-4-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드 대신에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드(중간체 228)를 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 3-(2,2-다이플루오로에톡시)아이소옥사졸-4-카르복실산(중간체 573)을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.29 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.62 - 6.27 (m, 1H), 5.26 - 5.08 (m, 1H), 4.71 - 4.47 (m, 2H), 4.33 - 4.15 (m, 1H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.14 - 1.91 (m, 9H), 1.88 - 1.59 (m, 4H), 1.43 - 1.15 (m, 3H), 0.65 - 0.44 (m, 3H), 0.43 - 0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 637.2.

실시예 296

4-사이클로프로필-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드 대신에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드(중간체 228)를 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 570)을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.40 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.43 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.88 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 5.19 - 5.00 (m, 1H), 4.19 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 2H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 8H), 1.79 - 1.62 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 1H), 1.39 - 1.09 (m, 3H), 1.07 - 1.00 (m, 2H), 0.93 - 0.86 (m, 2H), 0.58 - 0.37 (m, 3H), 0.33 - 0.26 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 598.2.

실시예 297

4-사이클로프로필-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 2-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)아세트산을 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 570)을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.40 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.63 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.43 - 8.41 (m, 1H), 8.17 - 8.14 (m, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 5.16 - 5.08 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 2.45 - 2.44 (m, 2H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 2.03 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.80 (m, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 2H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 1.39 - 1.27 (m, 1H), 1.26 - 1.11 (m, 2H), 1.07 - 1.01 (m, 2H), 0.92 - 0.87 (m, 2H), 0.87 - 0.73 (m, 4H), 0.55 - 0.38 (m, 3H), 0.33 - 0.25 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 622.2.

실시예 298

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((R*)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-(2,2-다이플루오로에톡시)아이소옥사졸-4-카르복스아미드

실시예 299

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((S*)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-(2,2-다이플루오로에톡시)아이소옥사졸-4-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄산을 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 3-(2,2-다이플루오로에톡시)아이소옥사졸-4-카르복실산(중간체 573)을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물들을 제조하였다. 부분입체 이성질체들을 키랄 고정상(고정상: AD-H(3 x 25 cm), 이동상: 20% 아이소프로판올/CO₂)을 사용하는 SFC로 분리하였다. 첫 번째로 용리하는 분획은 백색 분말로서 실시예 298을 제공하였다. 두 번째로 용리하는 분획은 백색 분말로서 실시예 299를 제공하였다. 실시예 298: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.38 - 9.14 (m, 1H), 8.81 - 8.74 (m, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 6.63 - 6.24 (m, 1H), 5.18 - 5.12 (m, 1H), 4.77 - 4.51 (m, 2H), 4.41 - 4.21 (m, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.13 - 1.92 (m, 3H), 1.87 - 1.68 (m, 3H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.41 - 1.30 (m, 1H), 1.29 - 1.18 (m, 2H), 1.11 - 1.06 (m, 3H), 0.65 - 0.47 (m, 3H), 0.43 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 649.3. 실시예 299: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.29 (s, 1H), 8.80 - 8.75 (m, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 6.59 - 6.24 (m, 1H), 5.23 - 5.09 (m, 1H), 4.72 - 4.52 (m, 2H), 4.40 - 4.21 (m, 1H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 3H), 1.87 - 1.69 (m, 3H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.42 - 1.30 (m, 1H), 1.28 - 1.17 (m, 2H), 1.03 - 0.97 (m, 3H), 0.64 - 0.45 (m, 3H), 0.43 - 0.36 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 649.2.

실시예 300

4-사이클로프로필-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((R*)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

실시예 301

4-사이클로프로필-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((S*)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄산을 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 570)을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물들을 제조하였다. 부분입체 이성질체들을 아키랄 고정상(고정상: IC(2 x 15 cm), 이동상: 12% 아이소프로판올/CO₂)을 사용하는 SFC로 분리하였다. 첫 번째로 용리하는 분획은 백색 분말로서 실시예 300을 제공하였다. 두 번째로 용리하는 분획은 백색 분말로서 실시예 301을 제공하였다. 실시예 300: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.47 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.77 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 5.31 - 5.08 (m, 1H), 4.45 - 4.14 (m, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.69 (m, 2H), 1.66 - 1.59 (m, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 1.33 - 1.17 (m, 2H), 1.16 - 1.08 (m, 2H), 1.03 - 0.99 (m, 3H), 0.99 - 0.94 (m, 2H), 0.63 - 0.45 (m, 3H), 0.42 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 610.2. 실시예 301: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.47 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.77 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 5.24 - 5.15 (m, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.71 (m, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 1H), 1.34 - 1.18 (m, 2H), 1.15 - 1.10 (m, 2H), 1.09 - 1.06 (m, 3H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.63 - 0.45 (m, 3H), 0.43 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 610.2.

실시예 302

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4-다이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-아이소프로폭시아이소옥사졸-4-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 4,4-다이플루오로부탄산을 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 3-아이소프로폭시아이소옥사졸-4-카르복실산(중간체 572)을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.22 (s, 1H), 8.67 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.30 - 5.88 (m, 1H), 5.24 - 5.11 (m, 1H), 4.99 - 4.88 (m, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 2H), 2.14 - 1.94 (m, 5H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.76 - 1.60 (m, 2H), 1.49 - 1.44 (m, 3H), 1.44 - 1.40 (m, 3H), 1.39 - 1.25 (m, 2H), 1.24 - 1.16 (m, 1H), 0.64 - 0.46 (m, 3H), 0.44 - 0.36 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 595.3.

실시예 303

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

DCM(3 mL) 중 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산(72 mg, 0.47 mmol), N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)아세트아미드 하이드로클로라이드(266 mg, 0.70 mmol, 중간체 232), EDCI(179 mg, 0.93 mmol) 및 HOBt(76 mg, 0.56 mmol)의 용액에 후니그 염기(0.41 mL, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 2% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.73 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 8.62 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.43 - 5.30 (m, 1H), 5.15 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.27 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 4H), 2.22 - 1.93 (m, 3H), 1.91 - 1.55 (m, 4H), 1.41 - 1.24 (m, 9H), 0.65 - 0.46 (m, 3H), 0.43 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 612.3.

실시예 304

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(2,2-다이플루오로에톡시)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

DCM(3 mL) 중 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(2,2-다이플루오로에톡시)아세트아미드(84 mg, 0.18 mmol, 중간체 233)의 용액에 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(21 mg, 0.17 mmol), EDCI(64 mg, 0.33 mmol), HOBt(27 mg, 0.20 mmol), 및 DIPEA(108 mg, 0.84 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.43 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 8.60 - 8.53 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.36 - 6.04 (m, 1H), 5.17 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.27 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.87 - 3.73 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.25 - 2.11(m, 1H), 2.09 - 1.66 (m, 5H), 1.65 - 1.53 (m, 1H), 1.44 - 1.22 (m, 3H), 0.65 - 0.46 (m, 3H), 0.43 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 568.3.

실시예 305

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(2,2-다이플루오로에톡시)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 304에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 조 잔류물을 얻었다. 조 물질을 SFC(고정상: DAICEL CHIRALCEL OD-H(250 x 30 mm, 5 μm), 이동상: 15% EtOH(0.1% NH₄OH)/CO₂)로 추가로 정제하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.73 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 8.58 - 8.52 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 6.35 - 6.04 (m, 1H), 5.42 - 5.31 (m, 1H), 5.15 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.27 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.66 (m, 3H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.39 - 1.31 (m, 8H), 1.28 - 1.18 (m, 1H), 0.64 - 0.46 (m, 3H), 0.42 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 594.2.

실시예 306

N-((S)-(7-((R)-(2-사이클로프로폭시아세트아미도)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)아세트산 대신에 2-사이클로프로폭시아세트산(중간체 234)을 사용하고, 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 303에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.42 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 8.61 - 8.53 (m, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 5.16 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.45 - 3.41 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.18 - 1.59 (m, 7H), 1.40 - 1.23 (m, 3H), 0.62 - 0.33 (m, 8H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 544.2.

실시예 307

N-((S)-(7-((R)-(2-사이클로프로폭시아세트아미도)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)아세트산 대신에 2-사이클로프로폭시아세트산(중간체 234)을 사용하여, 실시예 303에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.73 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.57 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.52 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.40 - 5.31 (m, 1H), 5.18 - 5.11 (m, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.44 - 3.40 (m, 1H), 2.18 - 2.16 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.90 - 1.70 (m, 3H), 1.62 - 1.59 (m, 1H), 1.38 - 1.31 (m, 7H), 1.28 - 1.22 (m, 2H), 0.62 - 0.43 (m, 7H), 0.40 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 570.2.

실시예 308

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부톡시)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)아세트아미드 하이드로클로라이드 대신에 (S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부톡시)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메탄아미늄 트라이플루오로아세테이트(중간체 236)를 사용하여, 실시예 303에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질을 분취용 HPLC(고정상: Boston Prime C18 150 x 30 mm x 5 μm, 이동상: 50 내지 80% (v/v) CH₃CN/H₂O(0.05% NH₄OH + 10 mM NH₄HCO₃를 함유함))로 정제하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.43 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.62 - 8.50 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.17 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.26 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.14 - 4.01 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.98 - 2.80 (m, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 2.11 - 1.67 (m, 5H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.44 - 1.21 (m, 3H), 0.65 - 0.45 (m, 3H), 0.42 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 594.2.

실시예 309

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부톡시)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)아세트아미드 하이드로클로라이드 대신에 (S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부톡시)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메탄아미늄 트라이플루오로아세테이트(중간체 236)를 사용하고, 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 303에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질을 분취용 HPLC(고정상: Phenomenex Gemini-NX 150 x 30 mm x 5 μm, 이동상: 42 내지 72% (v/v) MeCN/H₂O(0.05% NH₄OH + 10 mM NH₄HCO₃를 함유함))로 정제하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.73 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 8.60 - 8.50 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.44 - 5.29 (m, 1H), 5.15 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.26 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.15 - 3.98 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.67 (m, 3H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.42 - 1.30 (m, 8H), 1.27 - 1.16 (m, 1H), 0.65 - 0.45 (m, 3H), 0.42 - 0.31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 620.3.

실시예 310

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

실시예 311

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)아세트산 대신에 2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)아세트산을 사용하여, 실시예 303에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물들을 제조하여 부분입체 이성질체들의 혼합물을 얻었다. 부분입체 이성질체들을 키랄 고정상(고정상: DAICEL CHIRALPAK AS(250 x 30 mm x 10 μm), 이동상: 15% EtOH(0.1% NH₄OH)/CO₂)을 사용하는 SFC로 분할하였다. 첫 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 310을 제공하였으며, 이의 입체화학은 거울상 이성질체적으로 순수한 출발 물질로 제조된 물질과의 비교에 의해 확인되었다. 두 번째로 용리하는 분획은 백색 분말로서 실시예 311을 제공하였다. 실시예 310: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.75 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.43 - 5.32 (m, 1H), 5.16 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.67 (m, 3H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.39 - 1.24 (m, 12H), 0.66 - 0.46 (m, 3H), 0.43 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 626.2. 실시예 311: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.75 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.44 - 5.31 (m, 1H), 5.17 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 4.21 - 4.13 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.68 (m, 3H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.42 - 1.23 (m, 12H), 0.65 - 0.47 (m, 3H), 0.44 - 0.35 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 626.2.

실시예 312

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4-다이플루오로-3,3-다이메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

DCM(5 mL) 중 4,4-다이플루오로-3,3-다이메틸부탄산(100 mg, 0.66 mmol, 중간체 239), N-((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드(117 mg, 0.26 mmol, 중간체 287), EDCI(101 mg, 0.53 mmol) 및 HOBt(42.7 mg, 0.32 mmol)의 용액에 DIPEA(0.15 mL, 0.86 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 4% MeOH/DCM), 이어서 키랄 고정상(고정상: DAICEL CHIRALCEL OD-H(250 x 30 mm, 5 μm), 이동상: 10% 에탄올(0.1% NH₄OH)/CO₂)을 사용하는 SFC로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.44 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 8.73 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.07 - 5.76 (m, 1H), 5.17 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.28 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.27 - 2.13 (m, 3H), 2.09 - 1.69 (m, 5H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.45 - 1.33 (m, 1H), 1.30 - 1.17 (m, 2H), 0.99 (s, 6H), 0.63 - 0.45 (m, 3H), 0.42 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 580.2.

실시예 313

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4-다이플루오로-3,3-다이메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)아세트산 대신에 4,4-다이플루오로-3,3-다이메틸부탄산(중간체 239)을 사용하여, 실시예 303에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.79 - 8.71 (m, 2H), 8.51 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 6.08 - 5.76 (m, 1H), 5.43 - 5.32 (m, 1H), 5.16 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.28 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.28 - 2.13 (m, 3H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.67 (m, 3H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 7H), 1.28 - 1.22 (m, 2H), 1.00 (s, 6H), 0.63 - 0.46 (m, 3H), 0.43 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 606.2.

실시예 314

N-((R)-2-(tert-부톡시)-1-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

실시예 315

N-((R)-2-(tert-부톡시)-1-(7-((S*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

MeCN(2 mL) 중 N-((2-((R)-1-아미노-2-(tert-부톡시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(47 mg, 0.11 mmol, 중간체 249), 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(15 mg, 0.12 mmol), DIPEA(30 μL, 0.17 mmol), 및 HOBt(16 mg, 0.12 mmol)의 용액을 45℃로 가열하고, 이어서 EDCI(22 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 H₂O로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 이어서 합한 유기물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(20 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하였다. 키랄 고정상(AD-H, 20/80 (iPrOH 중 0.1% 다이에틸아민)/CO₂)을 사용하는 SFC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 실시예 314는 첫 번째로 용리하는 피크이고, 실시예 315는 두 번째로 용리하는 피크였다. 실시예 314: ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.31 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 6.03 - 5.90 (m, 1H), 5.53 - 5.38 (m, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 9.2, 4.7 ㎐, 1H), 3.76 (dd, J = 9.1, 5.4 ㎐, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.60 - 2.44 (m, 4H), 1.24 - 1.13 (m, 10H), 0.83 - 0.67 (m, 2H), 0.57 - 0.41 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺실측치 538.3. 실시예 315: ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.31 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 1H), 6.03 - 5.93 (m, 1H), 5.51 - 5.42 (m, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 9.1, 4.8 ㎐, 1H), 3.76 (dd, J = 9.1, 5.4 ㎐, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.59 - 2.44 (m, 4H), 1.23 - 1.12 (m, 10H), 0.84 - 0.68 (m, 2H), 0.57 - 0.40 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺실측치 538.3.

실시예 316

N-((R)-2-(tert-부톡시)-1-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

실시예 317

N-((R)-2-(tert-부톡시)-1-(7-((S*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 314 및 실시예 315에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물들을 제조하였다. 키랄 고정상(AD-H, 20/80 (iPrOH 중 0.1% 다이에틸아민)/CO₂)을 사용하는 SFC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 실시예 316은 첫 번째로 용리하는 피크이고, 실시예 317은 두 번째로 용리하는 피크였다. 실시예 316: ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.31 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 1H), 7.52 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 6.57 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.02 - 5.94 (m, 1H), 5.58 - 5.47 (m, 1H), 5.46 - 5.37 (m, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 8.9, 4.6 ㎐, 1H), 3.73 (dd, J = 9.0, 5.6 ㎐, 1H), 2.59 - 2.45 (m, 4H), 1.53 - 1.47 (m, 6H), 1.21 - 1.13 (m, 10H), 0.83 - 0.67 (m, 2H), 0.57 - 0.41 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺실측치 564.3. 실시예 317: ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.31 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.57 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.99 (br d, J = 6.9 ㎐, 1H), 5.56 - 5.39 (m, 2H), 4.36 (dd, J = 9.0, 7.5 ㎐, 1H), 3.95 (dd, J = 9.1, 4.6 ㎐, 1H), 3.73 (dd, J = 9.1, 5.6 ㎐, 1H), 2.58 - 2.46 (m, 4H), 1.53 - 1.47 (m, 6H), 1.20 - 1.14 (m, 10H), 0.83 - 0.67 (m, 2H), 0.44 - 0.55 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺실측치 564.3.

실시예 318

N-((R)-2-(tert-부톡시)-1-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((2-((R)-1-아미노-2-(tert-부톡시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드 대신에 N-((R)-(2-((R)-1-아미노-2-(tert-부톡시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 252)를 사용하고, 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 314에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.66 - 8.55 (m, 2H), 8.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.49 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.86 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 5.50 - 5.36 (m, 1H), 5.33 - 5.24 (m, 1H), 4.27 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 3H), 2.35 - 2.20 (m, 2H), 1.42 - 1.32 (m, 6H), 1.25 - 1.16 (m, 1H), 1.14 (s, 9H), 0.62 - 0.41 (m, 3H), 0.40 - 0.31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺실측치 572.3.

실시예 319

N-((R)-2-(tert-부톡시)-1-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에틸)-4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((2-((R)-1-아미노-2-(tert-부톡시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드 대신에 N-((R)-(2-((R)-1-아미노-2-(tert-부톡시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 252)를 사용하고, 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 570)을 사용하여, 실시예 314에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.33 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.60 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 5.37 - 5.28 (m, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 3H), 2.39 - 2.21 (m, 5H), 1.28 - 1.09 (m, 12H), 1.04 - 0.98 (m, 2H), 0.63 - 0.41 (m, 3H), 0.40 - 0.31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺실측치 572.3.

실시예 320

N-((R)-1-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

tert-부틸 ((R)-1-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)카르바메이트(96 mg, 0.16 mmol, 중간체 261)를 HCl(0.41 mL, 1.6 mmol, 1,4-다이옥산 중 4 M)로 처리하고, 생성된 혼합물을 하룻밤 45℃로 가열하였다. 반응물을 포화 NaHCO₃ 수용액으로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeCN(1.6 mL) 중에 용해시키고, 이어서 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산(38 mg, 0.24 mmol), DIPEA(84 μL, 0.49 mmol), 및 HOBt(39 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 45℃로 가열하고, 이어서 EDCI(62 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 40분 동안 교반하고, 이어서 H₂O로 희석시키고, 여과하고, 분취용 HPLC(XBridge C18 OBD 50 x 100 mm, 5 내지 95% MeCN/H₂O(20 mM NH₄OH를 함유함))로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.73 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 8.60 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.53 - 8.47 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.50 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.85 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 5.47 - 5.31 (m, 2H), 4.28 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.01 (dd, J = 9.4, 5.1 ㎐, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.43 - 2.22 (m, 5H), 1.40 - 1.31 (m, 12H), 1.31 - 1.13 (m, 1H), 0.61 - 0.43 (m, 3H), 0.43 - 0.31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺실측치 626.3.

실시예 321

4-사이클로프로필-N-((R)-1-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 570)을 사용하여, 실시예 320에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.46 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.60 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 5.46 - 5.35 (m, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 2.72 - 2.54 (m, 2H), 2.42 - 2.22 (m, 6H), 1.36 - 1.32 (m, 6H), 1.25 - 1.11 (m, 3H), 1.03 - 0.96 (m, 2H), 0.62 - 0.43 (m, 3H), 0.40 - 0.31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺실측치 626.2.

실시예 322

N-((S)-(7-((1S,2S)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메톡시프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

무수 DCM(5 mL) 중 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산(31 mg, 0.20 mmol), N-((1S,2S)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 하이드로클로라이드(107 mg, 0.2 mmol, 중간체 274), EDCI(77.5 mg, 0.404 mmol) 및 HOBt(33 mg, 0.24 mmol)의 용액에 DIPEA(0.18 mL, 1.03 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 2% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.75 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 8.54 - 8.45 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.43 - 5.31 (m, 1H), 5.15 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.07 - 4.99 (m, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.49 - 2.45 (m, 2H), 2.41 - 2.24 (m, 3H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.90 - 1.71 (m, 3H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.41 - 1.28 (m, 8H), 1.08 (d, J = 6.4 ㎐, 3H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺실측치 622.2.

실시예 323

N-((S)-(7-((1S,2S)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메톡시프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 322에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.45 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 8.55 - 8.46 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 5.17 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.07 - 5.00 (m, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.44 - 2.24 (m, 4H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.10 - 1.68 (m, 6H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.44 - 1.26 (m, 2H), 1.08 (d, J = 5.6 ㎐, 3H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺실측치 596.2.

실시예 324

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-((R*)-2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

실시예 325

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-((S*)-2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

ACN(1 mL) 중 N-((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드(100 mg, 0.22 mmol, 중간체 287), (2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸)아세트산(46 mg, 0.25 mmol), HOBt(36 mg, 0.27 mmol) 및 Et₃N(156 μL, 1.12 mmol)의 혼합물에 EDCI(52 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그 시간 후에, 혼합물을 농축 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/DCM)로 정제하여, 담황색 고체로서 표제 화합물들의 혼합물을 얻었다. 혼합물을 키랄 고정상(Daicel Chiralpak IG, 250 x 30 mm, 10 μM, 35:65 (IPA 중 0.1% NH₄OH)/CO₂)을 사용하는 SFC로 정제하여 한 쌍의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 324이고, 두 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 325였다. 실시예 324: ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 5.25 (br d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.26 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 3.21 - 3.04 (m, 1H), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.35 - 2.17 (m, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 2.00 (br s, 2H), 1.91 - 1.69 (m, 2H), 1.65 (br d, J = 15.5 ㎐, 1H), 1.56 - 1.33 (m, 2H), 1.25 (ddd, J = 3.9, 8.3, 12.5 ㎐, 1H), 0.75 - 0.65 (m, 2H), 0.54 - 0.44 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 614.4. 실시예 325: ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ 8.46 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 5.25 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.26 (br d, J = 9.4 ㎐, 1H), 3.21 - 3.02 (m, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.31 - 2.14 (m, 2H), 2.08 (dt, J = 3.5, 6.9 ㎐, 1H), 2.01 (br d, J = 10.5 ㎐, 2H), 1.91 - 1.69 (m, 2H), 1.64 (br d, J = 15.9 ㎐, 1H), 1.56 - 1.35 (m, 2H), 1.33 - 1.19 (m, 1H), 0.70 (br dd, J = 5.6, 7.7 ㎐, 2H), 0.50 (br d, J = 2.9 ㎐, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 614.4.

실시예 326

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(5,5-다이플루오로펜탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

(2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸)아세트산 대신에 5,5-다이플루오로펜탄산을 사용하고, 반응물을 40℃에서 2.5시간 대신에 16시간 동안 전개시켜, 실시예 324의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질을 분취용 HPLC(Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm 컬럼; 50 내지 80% ACN/물(0.05% NH₄OH + 10 mM NH₄CO₃))로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.06 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.22 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.14 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.58 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 5.89 - 5.48 (m, 1H), 4.80 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 3.92 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.81 (br d, J = 9.3 ㎐, 1H), 1.73 - 1.31 (m, 7H), 1.30 - 1.16 (m, 3H), 1.09 - 0.78 (m, 3H), 0.26 - 0.07 (m, 3H), 0.01 (td, J = 4.4, 8.8 ㎐, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 566.2.

실시예 327

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

(2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸)아세트산 대신에 2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)아세트산을 사용하고, 반응물을 40℃에서 2.5시간 대신에 16시간 동안 전개시켜, 실시예 324의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질을 분취용 HPLC(Welch Xtimate C18 150 x 30 mm, 5 μm 컬럼; 45 내지 75% ACN/물(0.05% NH₄OH))로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.33 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 5.23 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.36 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 2H), 4.04 - 3.86 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.20 - 1.93 (m, 4H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.64 - 1.59 (m, 1H), 1.57 - 1.28 (m, 2H), 1.27 - 1.10 (m, 1H), 0.89 - 0.66 (m, 2H), 0.62 - 0.33 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 586.3.

실시예 328

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4-다이플루오로-2,2-다이메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

(2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸)아세트산 대신에 4,4-다이플루오로-2,2-다이메틸부탄산을 사용하고, 반응물을 40℃에서 2.5시간 대신에 16시간 동안 전개시켜, 실시예 324의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질을 분취용 HPLC(Welch Xtimate C18 150 x 30 mm, 5 μm 컬럼; 46 내지 76% ACN/물(0.05% NH₄OH))로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.29 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 6.13 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 6.05 - 5.70 (m, 1H), 5.23 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.27 (dd, J = 9.5, 6.6 ㎐, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.20 - 1.90 (m, 5H), 1.83 - 1.10 (m, 13H), 0.81 - 0.66 (m, 2H), 0.51 - 0.43 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 580.3.

실시예 329

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((S*)-4,4-다이플루오로-2-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

실시예 330

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((R*)-4,4-다이플루오로-2-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

(2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸)아세트산 대신에 4,4-다이플루오로-2-메틸부탄산을 사용하고, 반응물을 40℃에서 2.5시간 대신에 16시간 동안 전개시켜, 실시예 324의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물들을 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 80% EtOAc/석유 에테르), 이어서 키랄 고정상(Daicel Chiralpak AD, 250 x 30 mm, 10 μm, 35:65 (EtOH 중 0.1% NH₄OH)/CO₂)을 사용하는 SFC로 정제하여 한 쌍의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 330이고, 두 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 329였다. 실시예 329: ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.30 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.93 - 7.78 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.08 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 6.05 - 5.66 (m, 1H), 5.22 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.27 (dd, J = 9.5, 6.7 ㎐, 1H), 2.63 - 2.49 (m, 4H), 2.40 - 2.21 (m, 1H), 2.19 - 1.27 (m, 9H), 1.23 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 1.18 - 1.05 (m, 1H), 0.84 - 0.66 (m, 2H), 0.56 - 0.40 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 566.2. 실시예 330: ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.29 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.06 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 5.99 - 5.59 (m, 1H), 5.22 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.39 - 4.20 (m, 1H), 2.68 - 2.49 (m, 4H), 2.39 - 2.21 (m, 1H), 2.19 - 1.75 (m, 6H), 1.64 (br d, J = 4.4 ㎐, 2H), 1.57 - 1.43 (m, 1H), 1.42 - 1.31 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.21 - 1.08 (m, 1H), 0.81 - 0.65 (m, 2H), 0.53 - 0.37 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 566.2.

실시예 331

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((R*)-2-사이클로프로필-2-플루오로아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

실시예 332

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((S*)-2-사이클로프로필-2-플루오로아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

(2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸)아세트산 대신에 2-사이클로프로필-2-플루오로아세트산을 사용하여, 실시예 324의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물들을 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 70% EtOAc/석유 에테르), 이어서 키랄 고정상(Daicel Chiralpak AD, 250 x 30 mm, 10 μm, 35:65 (IPA 중 0.1% NH₄OH)/CO₂)을 사용하는 SFC로 정제하여 한 쌍의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 331이고, 두 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 332였다. 실시예 331: ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.32 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.86 - 6.72 (m, 1H), 5.23 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.53 - 4.37 (m, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.20 - 1.92 (m, 4H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.57 - 1.43 (m, 1H), 1.43 - 1.30 (m, 1H), 1.28 - 1.13 (m, 2H), 0.84 - 0.69 (m, 3H), 0.65 - 0.57 (m, 2H), 0.56 - 0.40 (m, 3H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 546.2. 실시예 332: ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.28 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.18 (dd, J = 8.9, 7.7 ㎐, 1H), 4.54 - 4.25 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.13 - 1.90 (m, 4H), 1.76 - 1.09 (m, 9H), 0.81 - 0.66 (m, 2H), 0.66 - 0.54 (m, 2H), 0.52 - 0.39 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 546.2.

실시예 333

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

(2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸)아세트산 대신에 (S)-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)아세트산을 사용하고, 반응물을 40℃에서 2.5시간 동안 대신에 25℃에서 하룻밤 전개시켜, 실시예 324의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질을 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini-NX 150 x 30 mm, 5 μm 컬럼; 45 내지 75% ACN/물(0.05% NH₄OH + 10 mM NH₄CO₃))로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.34 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.97 (br d, J = 7.4 ㎐, 1H), 5.25 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 2H), 3.91 (td, J = 6.4, 12.7 ㎐, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.6 ㎐, 3H), 1.41 - 1.33 (m, 1H), 1.24 (dt, J = 4.1, 8.3 ㎐, 1H), 0.78 (dt, J = 4.9, 7.3 ㎐, 2H), 0.58 - 0.45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 600.4.

실시예 334

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((1R*,2S*)-2-플루오로사이클로부탄-1-카르복스아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

실시예 335

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((1S*,2R*)-2-플루오로사이클로부탄-1-카르복스아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

실시예 336

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((1R*,2R*)-2-플루오로사이클로부탄-1-카르복스아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

실시예 337

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((1S*,2S*)-2-플루오로사이클로부탄-1-카르복스아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

(2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸)아세트산 대신에 2-플루오로사이클로부탄-1-카르복실산을 사용하고, 반응물을 40℃에서 2.5시간 동안 대신에 25℃에서 하룻밤 전개시켜, 실시예 324의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물들을 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/DCM), 이어서 키랄 고정상(Daicel Chiralpak AD-H, 250 x 30 mm, 5 μm, 35:65 (IPA 중 0.1% NH₄OH)/CO₂)을 사용하는 SFC로 정제하여 4개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 334이고, 두 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 335이고, 세 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 336이고, 네 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 337이었다. 실시예 334: ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.36 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.82 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.04 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 5.26 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.14 - 4.87 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 7.0, 9.4 ㎐, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.20 - 1.98 (m, 6H), 1.81 - 1.69 (m, 4H), 1.59 - 1.47 (m, 1H), 1.46 - 1.31 (m, 1H), 1.25 - 1.12 (m, 1H), 0.83 - 0.70 (m, 2H), 0.56 - 0.44 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 546.4. 실시예 335: ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.33 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.00 (br s, 1H), 5.34 - 5.21 (m, 1H), 5.17 - 4.92 (m, 1H), 4.32 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.21 - 1.95 (m, 6H), 1.83 - 1.68 (m, 4H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 1H), 1.16 (br s, 1H), 0.75 (d, J = 7.5 ㎐, 2H), 0.60 - 0.40 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 546.4. 실시예 336: ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.38 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.19 (dd, J = 3.2, 6.7 ㎐, 1H), 5.35 - 5.08 (m, 2H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.50 - 2.29 (m, 3H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.84 - 1.71 (m, 3H), 1.64 - 1.47 (m, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 1H), 1.22 - 1.08 (m, 1H), 0.83 - 0.62 (m, 2H), 0.51 (q, J = 4.8 ㎐, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 546.4. 실시예 337: ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.44 - 8.34 (m, 1H), 7.99 - 7.89 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 6.23 (br s, 1H), 5.34 - 5.07 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 6.5, 9.1 ㎐, 1H), 3.48 - 3.24 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.51 - 2.27 (m, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.85 - 1.68 (m, 3H), 1.64 - 1.46 (m, 2H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 1.24 - 1.14 (m, 1H), 0.75 (dq, J = 5.1, 8.5 ㎐, 2H), 0.62 - 0.45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 546.4.

실시예 338

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(3,3-다이플루오로펜탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

(2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸)아세트산 대신에 3,3-다이플루오로펜탄산을 사용하고, 반응물을 40℃에서 2.5시간 대신에 16시간 동안 전개시켜, 실시예 324의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질을 분취용 HPLC(Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm 컬럼; 50 내지 80% ACN/물(0.05% NH₄OH))로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.31 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.75 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 6.34 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 5.23 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 2.86 (t, J = 16.4 ㎐, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.13 (br s, 2H), 2.04 - 1.88 (m, 4H), 1.82 -1.65 (m, 3H), 1.54 - 1.44 (m, 1H), 1.43 - 1.29 (m, 1H), 1.21 - 1.10 (m, 1H), 1.04 (t, J = 7.5 ㎐, 3H), 0.79 - 0.66 (m, 2H), 0.54 - 0.43 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 566.3.

실시예 339

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(3-사이클로프로필-2,2-다이플루오로프로판아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

(2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸)아세트산 대신에 3-사이클로프로필-2,2-다이플루오로프로판산을 사용하고, 반응물을 40℃에서 2.5시간 대신에 16시간 동안 전개시켜, 실시예 324의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질을 분취용 HPLC(Venusil ASB 페닐, 150 x 30 mm, 5 μm 컬럼; 49 내지 79% ACN/물(0.05% HCl))로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.20 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.75 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 5.11 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.21 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.01 (s, 2H), 1.90 (dt, J = 7.1, 16.0 ㎐, 4H), 1.67 - 1.50 (m, 3H), 1.41 - 1.30 (m, 1H), 1.29 - 1.18 (m, 1H), 1.17 - 1.05 (m, 1H), 0.72 - 0.56 (m, 3H), 0.45 - 0.29 (m, 4H), 0.10 - 0.05 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 578.3.

실시예 340

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((1S*,3R*,4R*)-3-플루오로바이사이클로[2.1.0]펜탄-1-카르복스아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

실시예 341

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((1R*,3S*,4S*)-3-플루오로바이사이클로[2.1.0]펜탄-1-카르복스아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

(2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸)아세트산 대신에 rac-(1R,3S,4S)-3-플루오로바이사이클로[2.1.0]펜탄-1-카르복실산을 사용하고, 반응물을 40℃에서 2.5시간 대신에 16시간 동안 전개시켜, 실시예 324의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물들을 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 80% EtOAc/석유 에테르), 이어서 키랄 고정상(Daicel Chiralpak AD, 250 x 30 mm, 10 μm, 60:40 (EtOH 중 0.1% NH₄OH)/CO₂)을 사용하는 SFC로 정제하여 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 340이고, 두 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 341이었다. 실시예 340: ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.34 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.76 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 6.04 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 5.22 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.73 - 4.44 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 6.9, 9.4 ㎐, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.36 - 2.18 (m, 2H), 2.17 - 1.91 (m, 5H), 1.81 - 1.75 (m, 1H), 1.74 - 1.70 (m, 1H), 1.59 (br s, 1H), 1.56 - 1.43 (m, 1H), 1.43 - 1.29 (m, 1H), 1.21 - 1.17 (m, 1H), 1.16 - 1.12 (m, 1H), 0.79 - 0.68 (m, 2H), 0.55 - 0.41 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 558.2. 실시예 341: ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.32 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.06 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 5.22 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.71 - 4.49 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 9.4, 6.8 ㎐, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.37 - 1.92 (m, 6H), 1.67 (s, 8H), 0.88 - 0.67 (m, 2H), 0.64 - 0.36 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 558.3.

실시예 342

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((R*)-3-에틸-5,5,5-트라이플루오로펜탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

실시예 343

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((S*)-3-에틸-5,5,5-트라이플루오로펜탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산 대신에 3-에틸-5,5,5-트라이플루오로펜탄산을 사용하여, 중간체 91의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물들을 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/석유 에테르), 이어서 키랄 고정상(Daicel Chiralpak IG, 250 x 30 mm, 10 μm, 30:70 (IPA 중 0.1% NH₄OH)/CO₂)을 사용하는 SFC로 정제하여 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 342이고, 두 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 343이었다. 실시예 342: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.43 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.68 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.17 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.28 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.36 - 1.55 (m, 11H), 1.46 - 1.17 (m, 5H), 0.83 (t, J = 7.4 ㎐, 3H), 0.61 - 0.44 (m, 4H), 0.45 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 612.4. 실시예 343: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.43 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.67 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 5.17 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 2.25 - 2.22 (m, 2H), 2.19 (d, J = 4.3 ㎐, 2H), 2.07 (dt, J = 5.6, 12.5 ㎐, 2H), 1.98 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 1.90 (d, J = 13.1 ㎐, 1H), 1.85 - 1.67 (m, 2H), 1.60 (d, J = 11.0 ㎐, 1H), 1.41 - 1.31 (m, 3H), 1.29 - 1.16 (m, 2H), 0.91 - 0.81 (m, 3H), 0.63 - 0.44 (m, 3H), 0.37 (td, J = 4.2, 9.0 ㎐, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 612.2.

실시예 344

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((R*)-3-사이클로프로필-2-플루오로프로판아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

실시예 345

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((S*)-3-사이클로프로필-2-플루오로프로판아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산 대신에 3-사이클로프로필-2-플루오로프로판산을 사용하고, 반응물을 실온에서 2시간 대신에 30분 동안 전개시켜, 중간체 91의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물들을 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/석유 에테르), 이어서 키랄 고정상(Daicel Chiralpak IG, 250 x 30 mm, 10 μm, 35:65 (IPA 중 0.1% NH₄OH)/CO₂)을 사용하는 SFC로 정제하여 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 344이고, 두 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 345였다. 실시예 344: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.39 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.91 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 5.12 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 5.03 (t, J = 5.5 ㎐, 1H), 4.20 (t, J = 8.9 ㎐, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.13 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.88 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 2H), 1.41 - 1.26 (m, 2H), 1.21 - 1.18 (m, 1H), 0.73 - 0.61 (m, 1H), 0.60 - 0.52 (m, 1H), 0.51 - 0.40 (m, 2H), 0.38 - 0.28 (m, 2H), 0.27 - 0.16 (m, 1H), 0.11 - 0.07 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 560.2. 실시예 345: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.32 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.83 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 5.05 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.98 - 4.79 (m, 1H), 4.16 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.07 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 1.99 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.60 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 1.33 - 1.22 (m, 2H), 1.17 - 1.11 (m, 1H), 0.77 - 0.60 (m, 1H), 0.54 - 0.36 (m, 3H), 0.35 - 0.22 (m, 3H), 0.08 - 0.07 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 560.2.

실시예 346

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((R*)-4,4,4-트라이플루오로-2-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

실시예 347

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((S*)-4,4,4-트라이플루오로-2-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

(2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸)아세트산 대신에 2-메틸-4,4,4-트라이플루오로부티르산을 사용하고, 반응물을 40℃에서 2.5시간 동안 대신에 30℃에서 16시간 동안 전개시켜, 실시예 324의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물들을 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% DCM/석유 에테르), 이어서 키랄 고정상(Daicel Chiralpak AS, 250 x 30 mm, 10 μm, 50:50 (EtOH 중 0.1% NH₄OH)/CO₂)을 사용하는 SFC로 정제하여 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 346이고, 두 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 347이었다. 실시예 346: ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.32 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.77 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 6.06 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.27 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.35 (dd, J = 7.5, 9.0 ㎐, 1H), 2.80 - 2.66 (m, 1H), 2.66 - 2.64 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.25 - 2.10 (m, 3H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.74 - 1.70 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.61 - 1.48 (m, 1H), 1.47 - 1.37 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.25 - 1.14 (m, 1H), 0.87 - 0.69 (m, 2H), 0.58 - 0.42 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 584.2. 실시예 347: ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.34 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.09 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 5.27 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.31 (dd, J = 7.0, 9.3 ㎐, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.25 - 2.11 (m, 3H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.87 -1.75 (m, 1H), 1.72 -1.77 (m, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 1H), 1.47 - 1.34 (m, 1H), 1.30 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.23 - 1.10 (m, 1H), 0.85 - 0.69 (m, 2H), 0.58 - 0.44 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 584.2.

실시예 348

N-((S)-(7-((R)-((R*)-2-사이클로부틸-2-플루오로아세트아미도)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

실시예 349

N-((S)-(7-((R)-((S*)-2-사이클로부틸-2-플루오로아세트아미도)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

(2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸)아세트산 대신에 2-사이클로부틸-2-플루오로아세트산을 사용하고, 반응물을 40℃에서 2.5시간 동안 대신에 30℃에서 16시간 동안 전개시켜, 실시예 324의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물들을 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% DCM/석유 에테르), 이어서 키랄 고정상(Daicel Chiralpak AS, 250 x 30 mm, 10 μm, 50:50 (EtOH 중 0.1% NH₄OH)/CO₂)을 사용하는 SFC로 정제하여 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 348이고, 두 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 349였다. 실시예 348: ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.30 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.87 - 6.75 (m, 1H), 5.27 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.97 - 4.76 (m, 1H), 4.44 - 4.14 (m, 1H), 3.07 - 2.79 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.24 - 2.11 (m, 3H), 2.11 - 1.99 (m, 4H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 1H), 1.46 - 1.32 (m, 1H), 1.30 - 1.16 (m, 1H), 0.85 - 0.72 (m, 2H), 0.61 - 0.44 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 560.2. 실시예 349: ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.37 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 6.78 - 6.75 (m, 1H), 5.27 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.96 - 4.70 (m, 1H), 4.39 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 3.11 - 2.83 (m, 1H), 2.71 - 2.53 (m, 3H), 2.26 - 2.13 (m, 3H), 2.12 - 2.05 (m, 3H), 2.04 - 1.92 (m, 3H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.63 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 1.60 - 1.47 (m, 1H), 1.46 - 1.32 (m, 1H), 1.30 - 1.14 (m, 1H), 0.89 - 0.68 (m, 2H), 0.58 - 0.41 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 560.3.

실시예 350

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((R*)-5,5,5-트라이플루오로-3-메틸펜탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

(2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸)아세트산 대신에 5,5,5-트라이플루오로-3-메틸-펜탄산을 사용하고, 반응물을 40℃에서 2.5시간 대신에 하룻밤 전개시켜, 실시예 324의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/석유 에테르), 이어서 키랄 고정상(Phenomenex-셀룰로스-2, 250 x 30 mm, 5 μm, 25:75 (MeOH 중 0.1% NH₄OH)/CO₂)을 사용하는 SFC로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.34 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 2H), 7.76 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 5.96 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 5.26 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.27 - 1.96 (m, 7H), 1.77 - 1.67 (m, 3H), 1.55 - 1.50 (m, 1H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 1.23 - 1.06 (m, 4H), 0.82 - 0.70 (m, 2H), 0.55 - 0.45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 598.2.

실시예 351

N-((S)-(7-((R)-(4-시아노부탄아미도)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

(2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸)아세트산 대신에 4-시아노부탄산을 사용하여, 반응물을 40℃에서 2.5시간 대신에 하룻밤 전개시켜, 실시예 324의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질을 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini-NX 150 x 30 mm, 5 μm 컬럼; 34 내지 64% ACN/물(0.05% NH₄OH))로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ 8.45 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.23 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.24 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 2.55 - 2.36 (m, 7H), 2.20 (d, J = 10.5 ㎐, 4H), 2.13 - 1.56 (m, 7H), 1.56 - 1.11 (m, 3H), 0.88 - 0.59 (m, 1H), 0.51 - 0.43 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 541.3.

실시예 352

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((2R*,3R*)-2,4,4,4-테트라플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

실시예 353

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((2R*,3S*)-2,4,4,4-테트라플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

실시예 354

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((2S*,3R*)-2,4,4,4-테트라플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

(2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸)아세트산 대신에 2,4,4,4-테트라플루오로-3-메틸부탄산을 사용하고, 반응물을 40℃에서 2.5시간 대신에 하룻밤 전개시켜, 실시예 324의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물들을 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/석유 에테르), 이어서 키랄 고정상(Daicel Chiralpak AD-H, 250 x 30 mm, 5 μm, 30:70 (IPA 중 0.1% NH₄OH)/CO₂)을 사용하는 SFC로 정제하여 3개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 352이고, 세 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 353이고, 네 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 354였다. 실시예 352: ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ 8.52 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.44 - 5.28 (m, 1H), 5.25 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.30 (d, J = 9.9 ㎐, 1H), 3.07 - 2.87 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.30 - 2.13 (m, 1H), 2.16 - 1.97 (m, 3H), 1.91 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.56 - 1.36 (m, 3H), 1.09 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 0.78 - 0.68 (m, 2H), 0.52 (d, J = 4.9 ㎐, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 602.2. 실시예 353: ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ 8.50 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 5.42 - 5.26 (m, 1H), 5.23 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.33 (d, J = 9.9 ㎐, 1H), 3.13 - 2.90 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.20 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 3H), 1.88 - 1.57 (m, 3H), 1.54 - 1.32 (m, 3H), 1.20 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 0.80 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.42 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 602.3. 실시예 354: ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ 8.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 5.23 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 5.10 - 4.95 (m, 1H), 4.28 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 3.17 - 2.98 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.14 - 1.94 (m, 3H), 1.84 - 1.58 (m, 3H), 1.53 - 1.34 (m, 3H), 1.29 (d, J = 7.3 ㎐, 3H), 0.76 - 0.66 (m, 2H), 0.57 - 0.42 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 602.2.

실시예 355

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((트랜스-3R*,4R*)-4-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-3-카르복스아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

실시예 356

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((트랜스-3S*,4S*)-4-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-3-카르복스아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

TFA(0.5 mL, 6.53 mmol)를 DCM(1.5 mL) 중 tert-부틸 (트랜스-3,4)-3-(((R)-사이클로프로필(2-((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)메틸)카르바모일)-4-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(60 mg, 0.084 mmol, 중간체 288)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 이어서 잔류물을 DCM(5 mL)으로 희석시키고, 몇 방울의 포화 NaHCO₃ 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 농축 건조시켰다. 조 물질을 키랄 고정상(Daicel Chiralpak AS, 250 x 30 mm, 10 μm, 25:75 (IPA 중 0.1% NH₄OH)/CO₂)을 사용하는 SFC로 정제하여, 단일 트랜스-부분입체 이성질체로서 표제 화합물들을 얻었다. 첫 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 355이고, 두 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 356이었다. 실시예 355: ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.36 - 8.25 (m, 1H), 7.93 - 7.74 (m, 3H), 6.39 (dd, J = 17.2, 6.9 ㎐, 1H), 5.23 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.83 - 4.40 (m, 2H), 4.39 - 4.18 (m, 1H), 3.37 - 2.94 (m, 4H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.27 - 1.01 (m, 10H), 0.84 - 0.56 (m, 2H), 0.67 - 0.39 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 611.4. 실시예 356: ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.23 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.85 - 7.67 (m, 3H), 6.36 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.18 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.31 - 4.19 (m, 1H), 3.29 - 2.71 (m, 5H), 2.54 (s, 3H), 2.22 - 1.84 (m, 5H), 1.49 - 1.02 (m, 5H), 0.73 - 0.59 (m, 2H), 0.50 - 0.33 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]+ 실측치 611.4.

실시예 357

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

(2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸)아세트산 대신에 (R)-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)아세트산을 사용하고, 반응물을 40℃에서 2.5시간 동안 대신에 실온에서 15시간 동안 전개시켜, 실시예 324의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질을 분취용 HPLC(Welch Xtimate C18 150 x 30 mm, 5 μm 컬럼; 10 내지 40% ACN/물(0.05% NH₄OH))로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.05 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.79 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.73 - 1.30 (m, 5H), 1.26 - 1.20 (m, 1H), 1.06 - 0.85 (m, 6H), 0.28 - 0.09 (m, 3H), 0.06 - 0.05 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 600.1.

실시예 358

(1R*,2S*)-N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(다이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드

실시예 359

(1S*,2R*)-N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(다이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드

2-((2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 시스-2-(다이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산(중간체 293)을 사용하여, 실시예 4의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물들을 제조하였다. 부분입체 이성질체들을 키랄 고정상(Chiralpak^® IA, 20:80 EtOH/CO₂)을 사용하는 SFC를 통해 분리하였다. 첫 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 359이고, 두 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 358이었다. 실시예 358: ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 8.45 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 2.1, 1.0 ㎐, 1H), 5.74 (td, J = 56.0, 7.7 ㎐, 1H), 5.10 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.62 - 2.42 (m, 4H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 3H), 1.90 - 1.57 (m, 4H), 1.52 - 1.34 (m, 2H), 1.34 - 1.10 (m, 4H), 0.76 - 0.66 (m, 2H), 0.55 - 0.44 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 578.2. 실시예 359: ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 8.45 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 5.85 (td, J = 56.1, 7.7 ㎐, 1H), 5.12 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.60 - 2.41 (m, 4H), 2.18 - 1.94 (m, 4H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.82 - 1.65 (m, 3H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.50 - 1.31 (m, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 2H), 1.19 - 1.10 (m, 1H), 0.75 - 0.64 (m, 2H), 0.55 - 0.46 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 578.3.

실시예 360

(1S*,2S*)-N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(다이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드

실시예 361

(1R*,2R*)-N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(다이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드

2-((2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 트랜스-2-(다이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산(중간체 298)을 사용하여, 실시예 4의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물들을 제조하였다. 부분입체 이성질체들을 키랄 고정상(Chiralpak^® IA, 15:85 EtOH/CO₂)을 사용하는 SFC를 통해 분리하였다. 첫 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 360이고, 두 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 361이었다. 실시예 360: ¹H NMR (600 ㎒, CD₃OD) δ 8.45 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 5.79 (td, J = 57.1, 4.2 ㎐, 1H), 5.08 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.92 - 1.67 (m, 4H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 1.39 - 1.31 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 1.16 - 1.09 (m, 1H), 1.07 - 0.98 (m, 1H), 0.75 - 0.65 (m, 2H), 0.55 - 0.45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 578.3. 실시예 361: ¹H NMR (600 ㎒, CD₃OD) δ 8.45 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 5.79 (td, J = 57.1, 4.2 ㎐, 1H), 5.08 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.92 - 1.67 (m, 4H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 1.39 - 1.31 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 1.16 - 1.09 (m, 1H), 1.07 - 0.98 (m, 1H), 0.75 - 0.65 (m, 2H), 0.55 - 0.45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 578.3.

실시예 362

(1R*,2R*)-N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드

실시예 363

(1S*,2S*)-N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드

2-((2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 트랜스-2-(플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산(중간체 302)을 사용하여, 실시예 4의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물들을 제조하였다. 부분입체 이성질체들을 키랄 고정상(Chiralpak^® AD-H, 20:80 MeOH/CO₂)을 사용하는 SFC를 통해 분리하였다. 첫 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 362이고, 두 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 363이었다. 실시예 362: ¹H NMR (600 ㎒, CD₃OD) δ 8.45 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 5.08 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.44 (ddd, J = 48.6, 9.9, 6.1 ㎐, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.19 (ddd, J = 47.9, 9.9, 7.5 ㎐, 1H), 2.63 - 2.43 (m, 4H), 2.17 - 1.96 (m, 3H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.83 - 1.66 (m, 4H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.40 - 1.30 (m, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 1H), 1.14 - 1.06 (m, 1H), 0.86 - 0.78 (m, 1H), 0.75 - 0.66 (m, 2H), 0.55 - 0.45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 560.3. 실시예 363: ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 8.45 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 5.08 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.56 - 4.36 (m, 1H), 4.34 - 4.08 (m, 2H), 2.62 - 2.42 (m, 4H), 2.18 - 1.94 (m, 3H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.66 (m, 4H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 1.41 - 1.30 (m, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 1H), 1.14 - 1.06 (m, 1H), 0.87 - 0.79 (m, 1H), 0.75 - 0.65 (m, 2H), 0.55 - 0.44 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 560.3.

실시예 364

(1S*,2R*)-N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드

실시예 365

(1R*,2S*)-N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드

2-((2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 시스-2-(플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산(중간체 300)을 사용하여, 실시예 4의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물들을 제조하였다. 부분입체 이성질체들을 키랄 고정상(Chiralpak^® AD-H, 20:80 EtOH/CO₂)을 사용하는 SFC를 통해 분리하였다. 첫 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 364이고, 두 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 365였다. 실시예 364: ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 8.45 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 0.6 ㎐, 1H), 7.85 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 5.12 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.79 - 4.60 (m, 1H), 4.53 - 4.35 (m, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.61 - 2.41 (m, 4H), 2.17 - 1.91 (m, 4H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 3H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.50 - 1.31 (m, 2H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 1.10 - 1.00 (m, 2H), 0.77 - 0.63 (m, 2H), 0.55 - 0.40 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 560.3. 실시예 365: ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 8.44 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 0.7 ㎐, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 1H), 5.12 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.72 - 4.50 (m, 1H), 4.42 - 4.21 (m, 2H), 2.61 - 2.42 (m, 4H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 1.95 (m, 3H), 1.88 - 1.61 (m, 5H), 1.52 - 1.35 (m, 2H), 1.33 - 1.21 (m, 1H), 1.13 - 1.04 (m, 2H), 0.75 - 0.66 (m, 2H), 0.54 - 0.46 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 560.3.

실시예 366

(R*)-N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)스피로[2.3]헥산-1-카르복스아미드

실시예 367

(S*)-N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)스피로[2.3]헥산-1-카르복스아미드

2-((2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 스피로[2.3]헥산-1-카르복실산을 사용하여, 실시예 4의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물들을 제조하였다. 부분입체 이성질체들을 키랄 고정상(Chiralpak^® IA, 20:80 EtOH/CO₂)을 사용하는 SFC를 통해 분리하였다. 첫 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 366이고, 두 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 367이었다. 실시예 366: ¹H NMR (600 ㎒, CD₃OD) δ 8.45 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.99 (d, J = 0.7 ㎐, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 5.13 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.35 - 4.18 (m, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 2.53 - 2.44 (m, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.19 - 1.97 (m, 8H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 2H), 1.53 - 1.43 (m, 1H), 1.43 - 1.34 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 1.14 - 1.08 (m, 1H), 0.89 (dd, J = 8.3, 4.6 ㎐, 1H), 0.74 - 0.64 (m, 2H), 0.55 - 0 ..45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 568.2. 실시예 367: ¹H NMR (600 ㎒, CD₃OD) δ 8.46 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 0.6 ㎐, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 1H), 5.10 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.28 (dd, J = 9.5, 0.9 ㎐, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.54 - 2.45 (m, 2H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 2.16 - 1.95 (m, 7H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.66 (dd, J = 8.3, 5.4 ㎐, 1H), 1.64 - 1.58 (m, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.39 - 1.30 (m, 1H), 1.30 - 1.21 (m, 1H), 1.16 - 1.12 (m, 1H), 0.92 (dd, J = 8.3, 4.5 ㎐, 1H), 0.75 - 0.66 (m, 2H), 0.54 - 0.45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 568.2.

실시예 368

(S*)-N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2,2-다이플루오로스피로[2.3]헥산-1-카르복스아미드

실시예 369

(R*)-N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2,2-다이플루오로스피로[2.3]헥산-1-카르복스아미드

2-((2,2-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 2,2-다이플루오로스피로[2.3]헥산-1-카르복실산을 사용하여, 실시예 4의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물들을 제조하였다. 부분입체 이성질체들을 키랄 고정상(Chiralpak^® AD-H, 20:80 MeOH/CO₂)을 사용하는 SFC를 통해 분리하였다. 첫 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 368이고, 두 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 369였다. 실시예 368: ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 8.45 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 5.09 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 2.61 - 2.40 (m, 5H), 2.37 - 2.24 (m, 4H), 2.17 - 1.95 (m, 5H), 1.90 - 1.68 (m, 3H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.52 - 1.31 (m, 2H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 0.74 - 0.66 (m, 2H), 0.53 - 0.47 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 604.2. 실시예 369: ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 8.46 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 5.09 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.35 - 4.19 (m, 1H), 2.61 - 2.45 (m, 4H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 4H), 2.15 - 1.95 (m, 5H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.49 - 1.30 (m, 2H), 1.30 - 1.21 (m, 1H), 0.76 - 0.64 (m, 2H), 0.55 - 0.45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 604.2.

실시예 370

4-아미노-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

둥근바닥 플라스크에 (E)-2-(((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)아미노)-N-하이드록시-2-옥소아세트이미도일 시아나이드(290 mg, 0.53 mmol, 중간체 323) 및 THF(2.1 mL)를 장입하였다. 50% 하이드록실아민 수용액(42 μL, 0.69 mmol)을 첨가하고, 출발 물질의 완전한 소비가 이루어질 때까지 혼합물을 35℃에서 가열하였다. 그 시점에서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, CDI(130 mg, 0.80 mmol)를 고체로서 일부씩 첨가하였다. 앞서 형성된 중간체의 완전한 소비 시에, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 분취용 염기성 HPLC(XBridge Prep OBD, 5 μm C18, 10 내지 100% 아세토니트릴/물(20 mM NH₄OH를 함유함))로 직접 정제하였다. 생성물 함유 분획을 동결건조시켜, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.32 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.13 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 4H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 1.83 (m, 3H), 1.83 - 1.67 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.45 - 1.32 (m, 1H), 1.29 - 1.14 (m, 2H), 0.61 - 0.44 (m, 3H), 0.40 - 0.30 (m, 1H). MS (ESI): m/z: [M+H]⁺ 실측치 571.2.

실시예 371

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

4H,6H-푸로[3,4-c][1,2,5]옥사다이아졸-4-온 대신에 6,6-다이메틸-4H,6H-푸로[3,4-c][1,2,5]옥사다이아졸-4-온(중간체 350)을 사용하여, 중간체 359의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.64 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 - 7.82 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.23 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 4.30 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.26 - 2.11 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.89 - 1.61 (m, 4H), 1.60 - 1.48 (m, 7H), 1.48 - 1.26 (m, 2H), 1.26 - 1.14 (m, 1H), 0.63 - 0.46 (m, 3H), 0.42 - 0.31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 614.3.

실시예 372

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메톡시아이소옥사졸-3-카르복스아미드

2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 4-메톡시아이소옥사졸-3-카르복실산(중간체 307)을 사용하여, 실시예 32의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.93 (d, J = 0.6 ㎐, 1H), 8.81 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 1H), 5.16 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 4H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.89 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 1H), 1.41 - 1.30 (m, 1H), 1.31 - 1.23 (m, 1H), 1.23 - 1.18 (m, 1H), 0.64 - 0.46 (m, 3H), 0.43 - 0.31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 585.2.

실시예 373

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-에톡시아이소옥사졸-3-카르복스아미드

2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 4-에톡시아이소옥사졸-3-카르복실산(중간체 308)을 사용하여, 실시예 32의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.93 (s, 1H), 8.76 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.01 - 7.85 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 8.9, 7.3 ㎐, 1H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.02 (qd, J = 7.0, 2.4 ㎐, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 1.33 (t, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.32 - 1.25 (m, 1H), 1.25 - 1.14 (m, 1H), 0.62 - 0.55 (m, 1H), 0.55 - 0.47 (m, 2H), 0.41 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 598.6.

실시예 374

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-아이소프로폭시아이소옥사졸-3-카르복스아미드

2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 4-아이소프로폭시아이소옥사졸-3-카르복실산(중간체 309)을 사용하여, 실시예 32의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.98 (s, 1H), 8.72 (dd, J = 8.3, 5.5 ㎐, 2H), 8.52 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.20 (t, J = 0.6 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 2.1, 0.8 ㎐, 1H), 5.20 (dd, J = 8.9, 7.1 ㎐, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 4H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 2H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.64 (d, J = 13.8 ㎐, 1H), 1.42 - 1.32 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.1 ㎐, 3H), 1.27 (d, J = 6.1 ㎐, 3H), 1.26 - 1.11 (m, 2H), 0.61 - 0.47 (m, 3H), 0.38 (dq, J = 9.8, 4.8 ㎐, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 613.3.

실시예 375

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-(2,2-다이플루오로에톡시)아이소옥사졸-3-카르복스아미드

2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 4-(2,2-다이플루오로에톡시)아이소옥사졸-3-카르복실산(중간체 311)을 사용하여, 실시예 32의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.04 (s, 1H), 8.90 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.18 (d, J = 0.6 ㎐, 1H), 7.94 (dt, J = 1.6, 0.7 ㎐, 1H), 6.36 (tt, J = 54.2, 3.5 ㎐, 1H), 5.20 - 5.11 (m, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 3H), 2.51 (s, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 3H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.85 (d, J = 13.3 ㎐, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.61 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 1.45 - 1.31 (m, 1H), 1.31 - 1.23 (m, 1H), 1.20 (tq, J = 8.6, 4.6 ㎐, 1H), 0.62 - 0.46 (m, 3H), 0.38 (dq, J = 9.6, 4.8 ㎐, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 635.2.

실시예 376

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-(2-플루오로에톡시)아이소옥사졸-3-카르복스아미드

2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 4-(2-플루오로에톡시)아이소옥사졸-3-카르복실산(중간체 310)을 사용하여, 실시예 32의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.99 (s, 1H), 8.85 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.52 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.20 (d, J = 0.7 ㎐, 1H), 7.95 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 5.21 - 5.14 (m, 1H), 4.79 - 4.74 (m, 1H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 4.30 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.28 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.21 (m, 1H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.49 - 2.46 (m, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 1.33 - 1.24 (m, 1H), 1.24 - 1.15 (m, 1H), 0.62 - 0.47 (m, 3H), 0.38 (dq, J = 9.5, 4.8 ㎐, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 617.2.

실시예 377

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아이소옥사졸-3-카르복스아미드

2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아이소옥사졸-3-카르복실산(중간체 317)을 사용하여, 실시예 32의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.16 (s, 1H), 9.14 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95 (dt, J = 1.8, 0.8 ㎐, 1H), 5.16 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 4H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.67 (m, 3H), 1.60 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 1.44 - 1.30 (m, 1H), 1.30 - 1.13 (m, 2H), 0.62 - 0.43 (m, 3H), 0.41 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 637.2.

실시예 378

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-아이소프로필아이소옥사졸-3-카르복스아미드

2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 4-아이소프로필아이소옥사졸-3-카르복실산(중간체 318)을 사용하여, 실시예 32의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.91 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.78 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 8.65 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.43 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.11 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.23 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.42 - 2.36 (m, 4H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.62 (m, 3H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 1H), 1.31 - 1.17 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 1.13 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 0.56 - 0.39 (m, 3H), 0.42 - 0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 597.3.

실시예 379

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-아이소프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

트라이메틸 포스파이트(0.85 mL, 7.2 mmol)를 톨루엔(1.8 mL) 중 4-(((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바모일)-3-아이소프로필-1,2,5-옥사다이아졸 2-옥사이드(220 mg, 0.36 mmol, 중간체 360)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 하룻밤 120℃로 가열하고, 이 시간 후에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 M HCl 수용액(20 mL)으로 희석시켰다. 2상 혼합물을 분리하고, EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc(10% MeOH)/헥산)로 정제하여, 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.48 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 1H), 5.18 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 2.55 - 2.51 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 3H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.69 (m, 3H), 1.62 (d, J = 13.5 ㎐, 1H), 1.45 - 1.33 (m, 1H), 1.33 - 1.24 (m, 7H), 1.23 - 1.16 (m, 1H), 0.62 - 0.55 (m, 1H), 0.55 - 0.47 (m, 2H), 0.41 - 0.35 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 598.3.

실시예 380

4-사이클로프로폭시-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

2,2,2-트라이플루오로에탄올 대신에 사이클로프로판올을 사용하고, 4-클로로-N-페닐-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드 대신에 4-클로로-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드(중간체 324)를 사용하여, 중간체 325의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.20 (t, J = 9.6 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.52 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.24 - 8.13 (m, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 5.21 - 5.12 (m, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.88 - 1.67 (m, 3H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.0 ㎐, 1H), 1.38 - 1.13 (m, 3H), 0.91 - 0.80 (m, 3H), 0.63 - 0.55 (m, 1H), 0.55 - 0.46 (m, 2H), 0.44 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 612.2.

실시예 381

4-사이클로프로필-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

4-(((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바모일)-3-아이소프로필-1,2,5-옥사다이아졸 2-옥사이드 대신에 3-사이클로프로필-4-(((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바모일)-1,2,5-옥사다이아졸 2-옥사이드(중간체 361)를 사용하여, 실시예 379의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.46 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 - 7.73 (m, 1H), 5.19 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.29 (dd, J = 9.0, 7.7 ㎐, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.69 (m, 3H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.46 - 1.25 (m, 2H), 1.24 - 1.16 (m, 1H), 1.15 - 1.09 (m, 2H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.62 - 0.45 (m, 3H), 0.43 - 0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 596.2.

실시예 382

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

4-클로로-N-페닐-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드 대신에 4-클로로-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드(중간체 324)를 사용하여, 중간체 325의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.38 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.52 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 - 7.87 (m, 1H), 5.20 - 5.09 (m, 3H), 4.29 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.48 - 2.44 (m, 4H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.90 - 1.68 (m, 3H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.42 - 1.26 (m, 2H), 1.26 - 1.16 (m, 1H), 0.61 - 0.55 (m, 1H), 0.55 - 0.45 (m, 2H), 0.41 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 654.2.

실시예 383

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-(2,2-다이플루오로에톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

2,2,2-트라이플루오로에탄올 대신에 2,2-다이플루오로에탄올을 사용하고, 4-클로로-N-페닐-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드 대신에 4-클로로-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드(중간체 324)를 사용하여, 중간체 325의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.33 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 - 7.84 (m, 1H), 6.43 (tt, J = 53.6, 3.1 ㎐, 1H), 5.16 (dd, J = 9.0, 7.8 ㎐, 1H), 4.77 - 4.63 (m, 2H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.55 - 2.51 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 3H), 2.22 - 2.09 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.68 (m, 3H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.43 - 1.25 (m, 2H), 1.25 - 1.16 (m, 1H), 0.64 - 0.55 (m, 1H), 0.55 - 0.47 (m, 2H), 0.42 - 0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 635.5.

실시예 384

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-(2-플루오로에톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

2,2,2-트라이플루오로에탄올 대신에 2-플루오로에탄올을 사용하고, 4-클로로-N-페닐-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드 대신에 4-클로로-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드(중간체 324)를 사용하여, 중간체 325의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.28 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02 - 7.87 (m, 1H), 5.21 - 5.12 (m, 1H), 4.87 - 4.71 (m, 2H), 4.69 - 4.55 (m, 2H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.55 - 2.51 (m, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.69 (m, 3H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.44 - 1.26 (m, 2H), 1.25 - 1.15 (m, 1H), 0.64 - 0.55 (m, 1H), 0.55 - 0.47 (m, 2H), 0.42 - 0.30 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 618.2.

실시예 385

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-((다이플루오로메톡시)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 4-((다이플루오로메톡시)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 347)을 사용하고, N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일) (사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드 대신에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 171)를 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.56 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.59 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.83 (t, J = 74.5 ㎐, 1H), 5.36 - 5.25 (m, 2H), 5.15 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.26 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.84 - 2.55 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 3H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 1H), 1.45 - 1.33 (m, 1H), 1.32 - 1.10 (m, 3H), 0.62 - 0.42 (m, 3H), 0.40 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 644.3.

실시예 386

4-(아제티딘-1-일)-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 4-(아제티딘-1-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 333)을 사용하고, N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일) (사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드 대신에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 171)를 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.37 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.59 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 1H), 5.14 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.27 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.97 (t, J = 7.6 ㎐, 4H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 3H), 2.35 - 2.22 (m, 4H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.67 (m, 3H), 1.64 - 1.52 (m, 1H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 1.31 - 1.14 (m, 2H), 0.65 - 0.41 (m, 3H), 0.42 - 0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 619.2.

실시예 387

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-((3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

트라이에틸아민(0.03 mL, 0.22 mmol)과 메실 클로라이드(6.4 μL, 82 μmol)를 0℃에서 DCM(0.55 mL) 중 N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-(하이드록시메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드(32 mg, 55 μmol, 중간체 57)의 용액에 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반한 후, 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(14 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 교반하고, DMF(1.5 mL)로 희석시키고, 여과하고, 분취용 염기성 HPLC(XBridge Prep C18 5 μm, 50 x 100 mm, 10 내지 100% 아세토니트릴/물(20 mM NH₄OH를 함유함))로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 동결건조시켜, 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.85 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 1H), 5.20 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 2H), 3.77 (td, J = 12.5, 3.7 ㎐, 4H), 2.48 - 2.41 (m, 4H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 1.87 (m, 3H), 1.86 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.45 - 1.27 (m, 2H), 1.27 - 1.15 (m, 1H), 0.63 - 0.44 (m, 3H), 0.43 - 0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 661.2.

실시예 388

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

DAST(16 μL, 0.12 mmol)를 -78℃에서 DCM(4.1 mL) 중 N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드(50 mg, 82 μmol, 실시예 371)의 용액에 적가하였다. DAST의 첨가가 완료된 후에, 반응물을 0℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO₃ 수용액으로 켄칭하고, 분액 깔때기에 옮기고, DCM(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 염기성 HPLC(XBridge Prep C18 5 μm, 50 x 100 mm, 10 내지 100% 아세토니트릴/물(20 mM NH₄OH를 함유함)), 이어서 키랄 고정상(고정상: Whelk O1 SS 5 μm, 21 x 250 mm, 이동상: 25% MeOH(0.2% i-PrNH₂를 함유함)/CO₂)을 사용하는 SFC로 정제하여, 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.60 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.52 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 5.24 - 5.17 (m, 1H), 4.30 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 4H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.89 - 1.68 (m, 8H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.46 - 1.28 (m, 2H), 1.26 - 1.13 (m, 2H), 0.67 - 0.45 (m, 3H), 0.43 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 616.3.

실시예 389

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-(2,2-다이플루오로에톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐 클로라이드 대신에 4-(2,2-다이플루오로에톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐 클로라이드(중간체 362)를 사용하여, 실시예 142의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.33 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.59 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 - 7.80 (m, 1H), 6.43 (tt, J = 53.6, 3.1 ㎐, 1H), 5.16 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.83 - 4.59 (m, 2H), 4.27 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.72 - 2.55 (m, 2H), 2.43 - 2.22 (m, 5H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.85 (t, J = 15.1 ㎐, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 1H), 1.47 - 1.10 (m, 3H), 0.65 - 0.42 (m, 3H), 0.43 - 0.32 (m, 1H).

MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 644.3.

실시예 390

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4-다이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-(2,2-다이플루오로에톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

4,4,4-트라이플루오로부탄산 대신에 4,4-다이플루오로부탄산을 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 4-(2,2-다이플루오로에톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐 클로라이드(중간체 362)를 사용하여, 실시예 142의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.33 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.65 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.43 (tt, J = 53.7, 3.1 ㎐, 1H), 6.07 (tt, J = 56.9, 4.3 ㎐, 1H), 5.16 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.83 - 4.57 (m, 2H), 4.28 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 2.21 - 1.93 (m, 5H), 1.91 - 1.67 (m, 3H), 1.67 - 1.54 (m, 1H), 1.46 - 1.10 (m, 3H), 0.64 - 0.45 (m, 3H), 0.44 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 618.2.

실시예 391

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-에톡시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐 클로라이드 대신에 4-에톡시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐 클로라이드(중간체 341)를 사용하여, 실시예 142의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.21 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.59 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 5.17 (t, J = 9.0 ㎐, 1H), 4.52 - 4.34 (m, 2H), 4.27 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.75 - 2.55 (m, 2H), 2.44 - 2.21 (m, 5H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.67 (m, 3H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.38 - 1.16 (m, 3H), 0.64 - 0.43 (m, 3H), 0.40 - 0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 608.3.

실시예 392

4-(tert-부톡시)-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐 클로라이드 대신에 4-(tert-부톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐 클로라이드(중간체 337)를 사용하여, 실시예 142의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.11 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.60 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.35 - 5.02 (m, 1H), 4.27 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.82 - 2.55 (m, 2H), 2.44 - 2.20 (m, 4H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.90 - 1.68 (m, 3H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.44 - 1.27 (m, 2H), 1.27 - 1.14 (m, 2H), 0.63 - 0.44 (m, 3H), 0.41 - 0.29 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 636.3.

실시예 393

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-(1-하이드록시사이클로펜틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

4H,6H-푸로[3,4-c][1,2,5]옥사다이아졸-4-온 대신에 6'H-스피로[사이클로펜탄-1,4'-푸로[3,4-c][1,2,5]옥사다이아조l]-6'-온(중간체 365)을 사용하여, 중간체 359의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.66 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.59 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.30 - 5.14 (m, 1H), 4.27 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.77 - 2.57 (m, 2H), 2.42 - 2.15 (m, 6H), 2.11 - 1.93 (m, 6H), 1.91 - 1.57 (m, 8H), 1.51 - 1.26 (m, 2H), 1.26 - 1.15 (m, 1H), 0.64 - 0.44 (m, 3H), 0.40 - 0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 648.2.

실시예 394

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

6,6-다이메틸푸로[3,4-c][1,2,5]옥사다이아졸-4(6H)-온 대신에 6,6-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라노[3,4-c][1,2,5]옥사다이아졸-4-온(중간체 358)을 사용하여, 실시예 499의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.56 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.19 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.27 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.77 - 2.56 (m, 2H), 2.42 - 2.21 (m, 4H), 2.21 - 1.94 (m, 3H), 1.91 - 1.57 (m, 5H), 1.47 - 1.17 (m, 3H), 1.12 (d, J = 1.9 ㎐, 6H), 0.63 - 0.43 (m, 3H), 0.34 - 0.25 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 636.2.

실시예 395

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-((R*)-1-하이드록시에틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

실시예 396

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-((S*)-1-하이드록시에틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

4H,6H-푸로[3,4-c][1,2,5]옥사다이아졸-4-온 대신에 6-메틸-4H,6H-푸로[3,4-c][1,2,5]옥사다이아졸-4-온(중간체 353)을 사용하여, 중간체 359의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물들을 얻었다. 부분입체 이성질체들을 키랄 고정상(고정상: Chiralpak IH 5 μm, 250 x 21 mm, 이동상: 20% MeOH(0.2% TEA를 함유함), 80% CO₂)을 사용하는 SFC에 의해 분리하였다. 첫 번째로 용리하는 부분입체 이성질체는 실시예 395이고, 두 번째로 용리하는 부분입체 이성질체는 실시예 396이었다. 실시예 395:¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.55 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.60 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.03 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 5.25 - 5.13 (m, 2H), 4.28 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.50 - 2.49 (m, 2H), 2.44 - 2.35 (m, 3H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.90 - 1.70 (m, 1H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.6 ㎐, 3H), 1.46 - 1.25 (m, 1H), 1.25 - 1.14 (m, 2H), 0.64 - 0.44 (m, 3H), 0.41 - 0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 608.5. 실시예 396: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.57 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.59 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 5.97 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 5.25 - 5.06 (m, 2H), 4.27 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 3H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.42 - 2.23 (m, 5H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.90 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.49 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.45 - 1.07 (m, 2H), 0.60 - 0.42 (m, 3H), 0.40 - 0.31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 608.5.

실시예 397

N-((S)-(7-((S*)-2-시아노-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로부틸)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-시아노에틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 369)를 사용하여, 실시예 493의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.42 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.78 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.54 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 1H), 5.34 - 5.28 (m, 1H), 5.18 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 3.16 (dd, J = 16.9, 5.7 ㎐, 1H), 3.09 (dd, J = 16.9, 8.5 ㎐, 1H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.45 - 2.40 (m, 3H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 1H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 1.31 - 1.19 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 577.3.

실시예 398

N-((S)-(7-((S*)-2-시아노-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로부틸)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-시아노에틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 369)를 사용하고, 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 570)을 사용하여, 실시예 493의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.49 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.78 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.55 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.27 (t, J = 0.6 ㎐, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 1H), 5.34 - 5.28 (m, 1H), 5.20 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 3.16 (dd, J = 16.9, 5.7 ㎐, 1H), 3.09 (dd, J = 16.9, 8.5 ㎐, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 3H), 2.36 - 2.25 (m, 3H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.46 - 1.34 (m, 1H), 1.33 - 1.18 (m, 1H), 1.15 - 1.07 (m, 2H), 1.00 - 0.93 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 603.3.

실시예 399

N-((S)-(7-((S*)-2-시아노-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로부틸)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-시아노에틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 369)를 사용하고, 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 493의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.78 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.73 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.54 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.40 - 5.27 (m, 2H), 5.16 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 3H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.68 (m, 3H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.44 - 1.20 (m, 8H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 603.4.

실시예 400

4-사이클로프로필-N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-3,3-다이플루오로프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로부틸)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((R*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-3,3-다이플루오로프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 375)를 사용하고, 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 570)을 사용하여, 실시예 493의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.48 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.58 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.24 (d, J = 0.6 ㎐, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 1H), 6.13 (tt, J = 56.0, 4.6 ㎐, 1H), 5.19 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 5.11 (q, J = 7.6 ㎐, 1H), 2.72 - 2.55 (m, 2H), 2.47 - 2.33 (m, 5H), 2.33 - 2.22 (m, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.69 (m, 3H), 1.65 - 1.58 (m, 1H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 1.33 - 1.21 (m, 1H), 1.15 - 1.07 (m, 2H), 0.97 - 0.93 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 628.2.

실시예 401

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-((R*)-사이클로프로필(하이드록시)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

실시예 402

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-((S*)-사이클로프로필(하이드록시)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

4H,6H-푸로[3,4-c][1,2,5]옥사다이아졸-4-온 대신에 6-사이클로프로필-4H,6H-푸로[3,4-c][1,2,5]옥사다이아졸-4-온(중간체 356)을 사용하여, 중간체 359의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 부분입체 이성질체들을 키랄 고정상(고정상: Chiralpak IH 5 μm 250 x 21 mm, 이동상: 15% MeOH, 85% CO₂)을 사용하는 SFC에 의해 2회 분리하였다. 첫 번째로 용리하는 부분입체 이성질체는 실시예 401이고, 두 번째로 용리하는 부분입체 이성질체는 실시예 402였다. 실시예 401:¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.58 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.59 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 - 7.88 (m, 1H), 6.10 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 5.22 - 5.15 (m, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 4.27 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.75 - 2.52 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 3H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.90 - 1.69 (m, 3H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.46 - 1.25 (m, 3H), 1.25 - 1.17 (m, 1H), 0.63 - 0.34 (m, 7H), 0.31 - 0.23 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 634.3. 실시예 402:¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 9.61 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.59 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.05 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 5.19 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 4.27 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.72 - 2.55 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 3H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.69 (m, 3H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.45 - 1.25 (m, 3H), 1.25 - 1.13 (m, 1H), 0.64 - 0.22 (m, 8H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 634.2.

실시예 403

4-사이클로프로필-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)아이소옥사졸-3-카르복스아미드

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 4-사이클로프로필아이소옥사졸-3-카르복실산(중간체 314)을 사용하고, N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일) (사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드 대신에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 171)를 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.94 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.74 (d, J = 0.7 ㎐, 1H), 8.58 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.19 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.27 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.74 - 2.56 (m, 2H), 2.45 - 2.21 (m, 5H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.67 (m, 4H), 1.67 - 1.54 (m, 1H), 1.45 - 1.16 (m, 3H), 0.92 - 0.78 (m, 2H), 0.64 - 0.32 (m, 6H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 603.3.

실시예 404

N-((S*)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)((1R,3s,5S)-6,6-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로부틸)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((R)-(2-((S*)-아미노((1R,3s,5S)-6,6-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 386)를 사용하고, 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 493의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.79 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.58 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.48 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.38 (hept, J = 6.6 ㎐, 1H), 5.09 (t, J = 9.0 ㎐, 1H), 4.26 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.77 - 2.56 (m, 3H), 2.43 - 2.22 (m, 5H), 2.17 - 2.02 (m, 3H), 1.99 - 1.77 (m, 3H), 1.36 (d, J = 6.6 ㎐, 3H), 1.32 (d, J = 6.6 ㎐, 3H), 1.26 - 1.14 (m, 1H), 0.64 - 0.31 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 602.3.

실시예 405

N-((S*)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)((1R,3s,5S)-6,6-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로부틸)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((R)-(2-((S*)-아미노((1R,3s,5S)-6,6-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 386)를 사용하여, 실시예 493의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.52 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.58 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.13 (t, J = 8.9 ㎐, 1H), 4.27 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.77 - 2.56 (m, 3H), 2.47 - 2.22 (m, 8H), 2.19 - 2.04 (m, 3H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.29 - 1.15 (m, 1H), 0.62 - 0.31 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 576.3.

실시예 406

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-(다이메틸아미노)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

DCM(5 mL) 중 4-(다이메틸아미노)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(25 mg, 0.16 mmol, 중간체 389) 및 HATU(91 mg, 0.24 mmol)의 혼합물에 DIPEA(140 μL, 0.8 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(75 mg, 0.16 mmol, 중간체 171)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 DCM(10 mL)으로 희석시키고, 물(15 mL), 이어서 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 2% MeOH/DCM), 이어서 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini-NX, 150 x 30 mm, 5 μm, 45 내지 75% ACN/물(0.05% NH₄OH))로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.67 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.69 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 5.18 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.26 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.87 (s, 6H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.43 - 2.25 (m, 5H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.89 - 1.69 (m, 3H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.43 - 1.19 (m, 3H), 0.64 - 0.44 (m, 3H), 0.42 - 0.33 (m, 1H).MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 607.2.

실시예 407

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(23 mg, 0.11 mmol, 중간체 393), HATU(34 mg, 0.09 mmol), DIPEA(39 μL, 0.22 mmol) 및 DMF(1.5 mL)의 혼합물에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(35 mg, 0.08 mmol, 중간체 171)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 분취용 HPLC(Boston Prime C18, 150 x 30 mm, 5 μm, 48 내지 78% ACN/물(0.05% NH₄OH + 10 mM NH₄HCO₃))로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 10.28 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.61 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 5.37 - 5.10 (m, 2H), 4.29 - 4.24 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.40 - 2.39 (m, 2H), 2.34 - 2.27 (m, 2H), 2.20 - 2.14 (m, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 2H), 1.92 - 1.75 (m, 3H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.38 - 1.29 (m, 2H), 1.24 - 1.20 (m, 2H), 0.59 - 0.46 (m, 3H), 0.39 - 0.35 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 651.3.

실시예 408

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-모르폴리노-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

DIPEA(0.09 mL, 0.51 mmol)를 DCM(1 mL) 중 4-모르폴리노-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(31 mg, 0.16 mmol, 중간체 396) 및 1-프로판포스폰산 무수물(245 mg, 0.38 mmol, THF 중 50%)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 30℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(60 mg, 0.13 mmol, 중간체 171)를 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 하룻밤 교반하였다. 그 시간 후에, 혼합물을 물(20 mL)과 DCM(20 mL) 사이에 분배하고, 수성 층을 DCM(3 x 50 mL)으로 추가로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.64 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.63 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 5.13 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.27 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 4H), 3.24 - 3.17 (m, 4H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.42 - 2.38 (m, 2H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.68 (m, 3H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.44 - 1.13 (m, 4H), 0.64 - 0.44 (m, 3H), 0.41 - 0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 649.3.

실시예 409

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메톡시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

4-모르폴리노-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 4-메톡시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 399)을 사용하여, 실시예 408의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 2% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.31 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.62 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 5.16 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.28 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 2.44 - 2.23 (m, 5H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.90 - 1.68 (m, 3H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.44 - 1.16 (m, 3H), 0.63 - 0.44 (m, 3H), 0.41 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 594.2.

실시예 410

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

THF(2 mL) 중 6,6-다이메틸-4H,6H-푸로[3,4-c][1,2,5]옥사다이아졸-4-온(30 mg, 0.19 mmol, 중간체 350) 및 TBD(8.1 mg, 0.06 mmol)의 혼합물에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(109 mg, 0.23 mmol, 중간체 171)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 75℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini-NX, 150 x 30 mm, 5 μm, 42 내지 72% ACN/물(0.05% NH₄OH))로 정제하였다. 이 순수한 물질을 물(10 mL) 중에 현탁시키고, 드라이 아이스/EtOH 중에 냉동시키고, 동결건조에 의해 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.74 - 9.62 (m, 1H), 8.62 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.27 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 2.73 - 2.56 (m, 2H), 2.44 - 2.12 (m, 6H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.89 - 1.62 (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.48 - 1.28 (m, 2H), 1.25 - 1.15 (m, 1H), 0.62 - 0.44 (m, 3H), 0.41 - 0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 622.2.

실시예 411

4-사이클로프로필-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(3-사이클로프로필-2,2-다이플루오로프로판아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((1S,2S)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 하이드로클로라이드 대신에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-3-사이클로프로필-2,2-다이플루오로프로판아미드(중간체 401)를 사용하고, 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 570)을 사용하여, 실시예 322의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 25% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC(Boston Prime C18, 150 x 30 mm, 5 μm, 50 내지 80% ACN/물(0.05% NH₃ 수용액 + 10 mM NH₄HCO₃))로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.55 - 9.47 (m, 2H), 8.59 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.25 - 5.14 (m, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.05 - 1.71 (m, 7H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.51 - 1.36 (m, 2H), 1.30 - 1.23 (m, 1H), 1.15 - 1.09 (m, 1H), 1.15 - 1.09 (m, 1H), 0.99 - 0.94 (m, 2H), 0.70 - 0.50 (m, 4H), 0.46 - 0.37 (m, 2H), 0.36 - 0.29 (m, 1H), 0.14 - 0.02 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 604.2.

실시예 412

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-하이드록시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-니트로-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드(50 mg, 0.08 mmol, 중간체 405), NaOH(5 mg, 0.12 mmol) 및 THF/H₂O (2:1, 6 mL)의 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 시간 후에, 혼합물을 물(20 mL)로 희석시키고, EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(Boston Prime C18, 150 x 30 mm, 5 μm, 20 내지 50% ACN/물(0.05%의 25% NH₃ 수용액 + 10 mM NH₄HCO₃))로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.36 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.67 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 5.19 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.26 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 4H), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 3H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.43 - 1.24 (m, 4H), 0.65 - 0.51 (m, 2H), 0.51 - 0.41 (m, 1H), 0.41 - 0.29 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 580.2.

실시예 413

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

0℃에서 무수 DCM(2 mL) 중 N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-포르밀-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드(140 mg, 0.24 mmol, 중간체 407)의 용액에 DAST(0.06 mL, 0.5 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하면서 2시간 동안 교반하였다. 그 시간 후에, 혼합물을 포화 NaHCO₃ 수용액(50 mL)에 붓고, DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini-NX C18, 75 x 30 mm, 3 μm, 50 내지 80% ACN/물(0.05% NH₄OH + 10 mM NH₄HCO₃))로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.72 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.65 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.62 - 7.33 (m, 1H), 5.21 - 5.08 (m, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 2H), 2.40 - 2.38 (m, 2H), 2.35 - 2.18 (m, 3H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.67 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.45 - 1.26 (m, 2H), 1.26 - 1.14 (m, 2H), 0.61 - 0.43 (m, 3H), 0.40 - 0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 614.2.

실시예 414

5-사이클로프로필-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)니코틴아미드

1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 5-사이클로프로필니코틴산을 사용하여, 실시예 48의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.04 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.87 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.76 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.60 (dd, J = 21.5, 2.1 ㎐, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.05 - 7.91 (m, 2H), 5.31 - 5.10 (m, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 4H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.13 - 1.55 (m, 8H), 1.45 - 1.17 (m, 2H), 1.10 - 1.03 (m, 2H), 0.88 (dt, J = 6.8, 4.5 ㎐, 2H), 0.65 - 0.33 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치, 605.2.

실시예 415

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-아이소프로필니코틴아미드

1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 5-아이소프로필니코틴산을 사용하여, 실시예 48의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.06 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.95 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.80 - 8.68 (m, 2H), 8.57 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.34 - 8.24 (m, 2H), 8.05 - 7.92 (m, 1H), 5.30 - 5.20 (m, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 3.16 - 3.00 (m, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 6H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.11 - 1.90 (m, 2H), 1.88 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 1H), 1.48 - 1.35 (m, 1H), 1.35 - 1.14 (m, 7H), 0.64 - 0.46 (m, 3H), 0.42 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치, 607.3.

실시예 416

5-사이클로부틸-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)니코틴아미드

1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 5-사이클로부틸니코틴산을 사용하여, 실시예 48의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.06 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.92 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.75 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.65 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.57 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.25 - 5.16 (m, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 3.71 - 3.55 (m, 1H), 2.51 - 2.42 (m, 6H), 2.41 - 2.29 (m, 2H), 2.31 - 2.12 (m, 3H), 2.12 - 1.57 (m, 6H), 1.45 - 1.16 (m, 3H), 0.64 - 0.32 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치, 619.3.

실시예 417

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-(다이플루오로메톡시)니코틴아미드

1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 5-(다이플루오로메톡시)니코틴산을 사용하여, 실시예 48의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.12 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.95 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.78 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.64 (dd, J = 13.6, 2.4 ㎐, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 1H), 8.02 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.54 - 7.21 (m, 1H), 5.26 - 5.17 (m, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 3H), 2.28 - 2.14 (m, 1H), 2.13 - 1.61 (m, 7H), 1.46 - 1.14 (m, 3H), 0.66 - 0.33 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치, 631.2.

실시예 418

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-6-메틸피리다진-4-카르복스아미드

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 6-메틸피리다진-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 9.36 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.47 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.28 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.55 - 2.57 (m, 2H), 2.47 - 2.49 (m, 2H), 2.24 - 2.27 (m, 1H), 2.09 - 2.11 (m, 1H), 2.00 - 2.02 (m, 2H), 1.78 - 1.80 (m, 2H), 1.66 - 1.69 (m, 1H), 1.49 - 1.52 (m, 1H), 1.39 - 1.42 (m, 1H), 1.25 - 1.28 (m, 1H), 0.69 - 0.71 (m, 2H), 0.48 - 0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 580.2.

실시예 419

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아미드

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 8.47 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.29 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86 - 7.87 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.51 - 7.54 (m, 1H), 5.31 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.67 - 4.69 (m, 2H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.55 - 2.57 (m, 2H), 2.48 - 2.50 (m, 2H), 2.20 - 2.22 (m, 1H), 2.05 - 2.07 (m, 1H), 1.99 - 2.01 (m, 2H), 1.77 - 1.79 (m, 2H), 1.68 - 1.69 (m, 1H), 1.53 - 1.55 (m, 1H), 1.46 - 1.48 (m, 1H), 1.25 - 1.27 (m, 1H), 0.69 - 0.71 (m, 2H), 0.48 - 0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 663.2.

실시예 420

N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2,2-다이플루오로에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메틸프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-(1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2,2-다이플루오로에틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 526)를 사용하고, 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 513의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 키랄 고정상(Regis (S,S) Whelk-O^® 1, 20:80 MeOH/CO₂)을 사용하는 SFC에 의해 추가의 정제 단계를 수행하여, 백색 분말로서 표제 화합물(두 번째로 용리하는 이성질체)을 얻었다. MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 614.2.

실시예 421

4-사이클로프로필-N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2,2,2-트라이플루오로에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메틸프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2,2,2-트라이플루오로에틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 530)를 사용하고, 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 570)을 사용하여, 실시예 513의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC(Waters XSelect CSH 5 μm C18, 19 x 100 mm, 45 내지 80% MeCN/H₂O(0.16% TFA를 함유함))로 정제하였다. 합한 생성물-함유 분획을 동결건조시켜, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.52 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 9.27 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.36 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.35 (s, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.24 - 5.18 (m, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.37 - 2.23 (m, 3H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 1H), 1.15 - 1.07 (m, 2H), 0.99 - 0.92 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 632.2.

실시예 422

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2,2,2-트라이플루오로에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메틸프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2,2,2-트라이플루오로에틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 530)를 사용하고, 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 513의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC(Waters XSelect CSH 5 μm C18, 19 x 100 mm, 40 내지 75% MeCN/H₂O(0.16% TFA를 함유함))로 정제하였다. 합한 분획을 동결건조시켜, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 8.75 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.35 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 5.23 - 5.17 (m, 1H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.43 - 1.37 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.5 ㎐, 3H), 1.32 (d, J = 6.6 ㎐, 3H), 1.30 - 1.20 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 632.3.

실시예 423

N-((S)-(7-((S*)-(1-시아노사이클로프로필)(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메틸프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((S*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(1-시아노사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 540)를 사용하여, 실시예 513의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC(Waters XBridge BEH 5 μm C18, 19 x 100 mm, 40 내지 75% MeCN/H₂O(0.16% NH₄OH를 함유함))로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축 건조시켜, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.43 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.99 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.60 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 5.22 - 5.16 (m, 1H), 4.81 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.47 (m, 7H), 2.20 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.45 - 1.18 (m, 5H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 603.2.

실시예 424

N-((S)-(7-((S*)-(1-시아노사이클로프로필)(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메틸프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((S*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(1-시아노사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 540)를 사용하고, 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 570)을 사용하여, 실시예 513의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC(Waters XBridge BEH C18, 5 μm, 19 x 100 mm, 40 내지 75% MeCN/H₂O(0.16% NH₄OH를 함유함))로 정제를 행하였다. 생성물 함유 분획을 농축 건조시켜, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.50 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.99 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.61 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 2.1, 1.1 ㎐, 1H), 5.24 - 5.19 (m, 1H), 4.84 - 4.78 (m, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 2H), 2.46 - 2.25 (m, 5H), 2.20 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.86 - 1.71 (m, 2H), 1.64 (mz, 1H), 1.52 - 1.46 (m, 1H), 1.43 - 1.25 (m, 4H), 1.21 (m, 1H), 1.15 - 1.09 (m, 2H), 0.96 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 629.3.

실시예 425

N-((S)-(7-((S*)-(1-시아노사이클로프로필)(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-(2,2-다이플루오로에톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메틸프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((S*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(1-시아노사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 540)를 사용하고, 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 4-(2,2-다이플루오로에톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 330)을 사용하여, 실시예 513의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC(Waters XBridge BEH 5 μm C18, 19 x 100 mm, 40 내지 75% MeCN/H₂O(0.16% NH₄OH를 함유함))로 정제를 행하였다. 생성물 함유 분획을 농축 건조시켜, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.37 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.99 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.61 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 - 8.13 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 5.21 - 5.17 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.47 - 2.26 (m, 4H, masked by DMSO peak), 2.16 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.93 - 1.70 (m, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 1H), 1.44 - 1.25 (m, 4H), 1.21 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 669.2.

실시예 426

N-((S)-(7-((S*)-(1-시아노사이클로프로필)(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메틸프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((S*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(1-시아노사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 540)를 사용하고, 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 513의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC(Waters XSelect CSH 5 μm C18, 19 x 100 mm, 15 내지 55% MeCN/H₂O(0.16% TFA를 함유함))로 정제를 행하였다. 생성물 함유 분획을 농축 건조시켜, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.00 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.74 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.63 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.37 (m, 1H), 5.23 - 5.21 (m, 1H), 4.82 (dd, J = 8.0, 0.9 ㎐, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.46 - 2.27 (m, 4H), 2.18 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.69 (m, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.52 - 1.45 (m, 1H), 1.44 - 1.25 (m, 10H), 1.20 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 629.3.

실시예 427

N-((S)-(7-((S*)-(1-시아노사이클로프로필)(2-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메틸프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((S*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(1-시아노사이클로프로필)메틸)-2-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)아세트아미드(중간체 541)을 사용하여, 실시예 513의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC(Waters XSelect CSH 5 μm C18, 19 x 100 mm, 30 내지 65% MeCN/H₂O(0.16% TFA를 함유함))로 정제를 행하였다. 생성물 함유 분획을 농축 건조시켜, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 9.44 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 9.09 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.60 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 5.22 - 5.17 (m, 1H), 4.79 (d, J = 8.0, 0.9 ㎐, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.10 - 1.87 (m, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.44 - 1.16 (m, 5H), 0.99 - 0.90 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 621.2.

실시예 428

N-((S)-(7-((S*)-(1-시아노사이클로프로필)(2-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메틸프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((S*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(1-시아노사이클로프로필)메틸)-2-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)아세트아미드(중간체 541)를 사용하고, 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 513의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC(Waters XSelect CSH 5 μm C18, 19 x 100 mm, 30 내지 65% MeCN/H₂O(0.16% TFA를 함유함))로 정제를 행하였다. 생성물 함유 분획을 농축 건조시켜, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.09 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.74 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.61 - 8.57 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12 - 8.09 (m, 1H), 7.49 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.41 - 5.32 (m, 1H), 5.21 - 5.15 (m, 1H), 4.80 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.69 (m, 3H), 1.68 -1.59 (m, 1H), 1.56 - 1.50 (m, 1H), 1.42 - 1.30 (m, 8H), 1.30 - 1.17 (m, 2H), 0.98 - 0.85 (m, 5H).). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 647.2.

실시예 429

N-((S)-(7-((R*)-(1-시아노사이클로프로필)(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메틸프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(1-시아노사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 542)를 사용하고, 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 570)을 사용하여, 실시예 513의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC(Waters XBridge BEH 5 μm C18, 19 x 100 mm, 40 내지 75% MeCN/H₂O(0.16% NH₄OH를 함유함))로 정제를 행하였다. 생성물 함유 분획을 농축 건조시켜, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.50 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.99 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.61 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 5.24 - 5.18 (m, 1H), 4.81 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.47 - 2.14 (m, 5H), 2.08 - 1.88 (m, 4H), 1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.52 - 1.45 (m, 1H), 1.44 - 1.24 (m, 4H), 1.21 (m, 1H), 1.15 - 1.07 (m, 2H), 0.99 - 0.92 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 629.3.

실시예 430

N-((S)-(7-((R*)-(1-시아노사이클로프로필)(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-(2,2-다이플루오로에톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메틸프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(1-시아노사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 542)를 사용하고, 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 4-(2,2-다이플루오로에톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 330)을 사용하여, 실시예 513의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC(Waters XBridge BEH 5 μm C18, 19 x 100 mm, 40 내지 75% MeCN/H₂O(0.16% NH₄OH를 함유함))로 정제를 행하였다. 생성물 함유 분획을 농축 건조시켜, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.37 (m, 1H), 8.98 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.61 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.43 (tt, J = 3.1, 53.6 ㎐, 1H), 5.22 - 5.16 (m, 1H), 4.81 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.70 (dt, J = 2.9, 14.7 ㎐, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.47 - 2.26 (m, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.50 - 1.44 (m, 1H), 1.43 - 1.25 (m, 4H), 1.24 - 1.18 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 669.2.

실시예 431

N-((S)-(7-((R*)-(1-시아노사이클로프로필)(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메틸프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(1-시아노사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 542)를 사용하고, 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 513의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC(Waters XSelect CSH 5 μm C18, 19 x 100 mm, 15 내지 55% MeCN/H₂O(0.16% TFA를 함유함))로 정제를 행하였다. 생성물 함유 분획을 농축 건조시켜, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.98 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.73 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.60 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.37 (m, 1H), 5.21 - 5.15 (m, 1H), 4.80 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.49 (s, 1H), 2.46 - 2.26 (m, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.63 m, 1H), 1.51 - 1.45 (m, 1H), 1.44 - 1.37 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.6 ㎐, 3H), 1.33 (d, J = 6.5 ㎐, 3H), 1.31 - 1.17 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 629.3.

실시예 432

N-((S)-(7-((R*)-(1-시아노사이클로프로필)(2-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메틸프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(1-시아노사이클로프로필)메틸)-2-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)아세트아미드(중간체 543)를 사용하여, 실시예 513의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC(Waters XBridge BEH 5 μm C18, 19 x 100 mm, 40 내지 75% MeCN/H₂O(0.16% NH₄OH를 함유함))로 정제를 행하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켜, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.44 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 9.09 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.59 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.22 - 5.16 (m, 1H), 4.79 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.88 (m, 1H), 1.86 - 1.69 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.56 - 1.49 (m, 1H), 1.45 - 1.24 (m, 4H), 1.23 - 1.17 (m, 1H), 0.99 - 0.88 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 621.5.

실시예 433

N-((S)-(7-((R*)-(1-시아노사이클로프로필)(2-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메틸프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(1-시아노사이클로프로필)메틸)-2-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)아세트아미드(중간체 543)를 사용하고, 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 570)을 사용하여, 실시예 513의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC(Waters XBridge BEH 5 μm C18, 19 x 100 mm, 40 내지 75% MeCN/H₂O(0.16% NH₄OH를 함유함))로 정제를 행하였다. 생성물 함유 분획을 농축 건조시켜, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.50 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 9.09 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.60 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 5.24 - 5.19 (m, 1H), 4.79 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 2.28 m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.56 - 1.49 (m, 1H), 1.46 - 1.25 (m, 4H), 1.23 - 1.17 (m, 1H), 1.14 - 1.09 (m, 2H), 0.98 - 0.90 (m, 6H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 647.2.

실시예 434

N-((S)-(7-((R*)-(1-시아노사이클로프로필)(2-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메틸프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(1-시아노사이클로프로필)메틸)-2-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)아세트아미드(중간체 543)를 사용하고, 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 513의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC(Waters XBridge BEH 5 μm C18, 19 x 100 mm, 40 내지 75% MeCN/H₂O(0.16% NH₄OH를 함유함))로 정제를 행하였다. 생성물 함유 분획을 농축 건조시켜, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.09 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.74 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.58 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.21 - 5.16 (m, 1H), 4.79 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.56 - 1.50 (m, 1H), 1.44 - 1.33 (m, 3H), 1.36 (d, J = 6.6 ㎐, 3H), 1.33 (d, J = 6.6 ㎐, 3H), 1.30 - 1.14 (m, 2H), 0.99 - 0.89 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 647.2.

실시예 435

N-((S)-(7-((R*)-(1-시아노사이클로프로필)(3-사이클로프로필-2,2-다이플루오로프로판아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메틸프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(1-시아노사이클로프로필)메틸)-3-사이클로프로필-2,2-다이플루오로프로판아미드(중간체 544)를 사용하여, 실시예 513의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC(Waters XBridge BEH C18, 5 μm, 19 x 100 mm, 40 내지 75% MeCN/H₂O(0.16% NH₄OH를 함유함))로 정제를 행하였다. 생성물 함유 분획을 농축 건조시켜, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.82 (m, 1H), 9.44 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.64 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 5.19 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.99 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.06 - 1.88 (m, 5H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 4H), 1.33 - 1.19 (m, 2H), 0.80 - 0.68 (m, 1H), 0.52 - 0.37 (m, 2H), 0.18 - 0.08 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 603.2.

실시예 436

N-((S)-(7-((R*)-(1-시아노사이클로프로필)(3-사이클로프로필-2,2-다이플루오로프로판아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메틸프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(1-시아노사이클로프로필)메틸)-3-사이클로프로필-2,2-다이플루오로프로판아미드(중간체 544)를 사용하고, 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 570)을 사용하여, 실시예 513의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC(Waters XBridge BEH C18, 5 μm, 19 x 100 mm, 40 내지 75% MeCN/H₂O(0.16% NH₄OH를 함유함))로 정제를 행하였다. 생성물 함유 분획을 농축 건조시켜, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.83 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 9.50 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.65 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 5.21 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.99 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 2.28 (tt, J = 5.0, 8.4 ㎐, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 4H), 1.91 (m, 1H), 1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 4H), 1.36 - 1.19 (m, 2H), 1.15 - 1.07 (m, 2H), 0.98 - 0.92 (m, 2H), 0.78 - 0.69 (m, 1H), 0.50 - 0.36 (m, 2H), 0.18 - 0.08 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 629.6.

실시예 437

N-((S)-(7-((R*)-(1-시아노사이클로프로필)(3-사이클로프로필-2,2-다이플루오로프로판아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메틸프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(1-시아노사이클로프로필)메틸)-3-사이클로프로필-2,2-다이플루오로프로판아미드(중간체 544)를 사용하고, 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 513의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC(Waters XBridge BEH C18, 5 μm, 19 x 100 mm, 40 내지 75% MeCN/H₂O(0.16% NH₄OH를 함유함))로 정제를 행하였다. 생성물 함유 분획을 농축 건조시켜, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.82 (m, 1H), 8.74 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.63 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.18 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.99 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 3H), 1.92 - 1.69 (m, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 3H), 1.36 (d, J = 6.6 ㎐, 3H), 1.33 (d, J = 6.6 ㎐, 3H), 1.29 - 1.12 (m, 3H), 0.78 - 0.69 (m, 1H), 0.49 - 0.37 (m, 2H), 0.17 - 0.09 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 629.3.

실시예 438

N-((S)-(7-((R*)-2-사이클로부틸-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-(1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-사이클로부틸에틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 549)를 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. SFC(Daicel ChiralPak AD-H, 250 x 30 mm, 5 μm, 30% EtOH(0.1% NH₄OH를 함유함)/CO₂)를 통해 두 번째 정제를 수행하였으며, 첫 번째로 용리하는 이성질체는 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.44 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 8.46 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.42 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 5.16 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.79 - 4.70 (m, 1H), 2.69 - 2.65 (m, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.47 - 2.45 (m, 3H), 2.39 - 2.30 (m, 4H), 2.29 - 2.13 (m, 3H), 2.00 (d, J = 7.6 ㎐, 3H), 1.94 - 1.56 (m, 11H), 1.32 - 1.26 (m, 1H), 1.23 - 1.18 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 606.2.

실시예 439

N-((S)-(7-((S*)-2-사이클로부틸-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

실시예 438의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. SFC(Daicel ChiralPak AD-H, 250 x 30 mm, 5 μm, 30% EtOH(0.1% NH₄OH를 함유함)/CO₂)를 통해 두 번째 정제를 수행하였다. 생성물 함유 분획을 합하여, 백색 고체로서 두 번째로 용리하는 이성질체인 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.44 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 8.46 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.42 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.22 (s, 1H),7.85 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 5.16 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.78 - 4.71 (m, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.41 - 2.12 (m, 7H), 2.09 - 1.94 (m, 3H), 1.92 - 1.55 (m, 11H), 1.43 - 1.31 (m, 1H), 1.27 - 1.13 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 606.2.

실시예 440

N-((S)-(7-((R*)-2-사이클로부틸-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 171) 대신에 N-(1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-사이클로부틸에틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 549)를 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. SFC(Daicel ChiralPak AD-H, 250 x 30 mm, 5 μm, 30% IPA(0.1% NH₄OH를 함유함)/CO₂)를 통해 두 번째 정제를 수행하였다. 생성물 함유 분획을 합하여, 백색 고체로서 첫 번째로 용리하는 이성질체를 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.74 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.84 (s,1H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.41 - 5.31 (m, 1H), 5.14 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.79 - 4.71 (m, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.42 - 2.10 (m, 7H), 2.08 - 1.94 (m, 3H), 1.91 - 1.56 (m, 10H), 1.43 - 1.30 (m, 7H), 1.28 - 1.13 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 632.3.

실시예 441

N-((S)-(7-((S*)-2-사이클로부틸-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

실시예 440의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. SFC(Daicel ChiralPak AD-H, 250 x 30 mm, 5 μm, 30% EtOH(0.1% NH₄OH를 함유함)/CO₂)를 통해 두 번째 정제를 수행하였다. 생성물 함유 분획을 합하여, 백색 고체로서 두 번째로 용리하는 이성질체를 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.75 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 8.48 - 8.42 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.41 - 5.30 (m, 1H), 5.14 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.81 - 4.68 (m, 1H), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 2.40 - 2.13 (m, 7H), 2.08 - 1.94 (m, 3H), 1.91 - 1.57 (m, 10H), 1.40 - 1.30 (m, 7H), 1.30 - 1.15 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 632.3.

실시예 442

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-하이드록시-2-메틸프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

교반 막대 및 무수 THF(3.0 mL) 중 N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메틸알릴)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드(180 mg, 0.298 mmol, 중간체 558)의 용액에 실온에서 새로 증류된 PhSiH₃(80.7 mg, 0.75 mmol) 및 Co(acac)₂(19.2 mg, 74.5 μmol)를 첨가하였다. 반응 플라스크를 O₂로 스파징하고, 혼합물을 O₂ 분위기(15 psi) 하에서 25℃에서 6시간 동안 격렬하게 교반한 후, 그것을 H₂O(20 mL)에 붓고, EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 9% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하였다. 이 불순한 물질을 SFC(Daicel ChiralPak AD, 250 x 30 mm, 10 μm, (35% EtOH(0.04% NH₄OH 수용액을 함유함))/CO₂), 이어서 HPLC(Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 μm, 40 내지 70% (v/v) MeCN/H₂O(0.05% NH₄OH 수용액을 함유함))로 추가로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.74 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.43 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.41 - 5.31 (m, 1H), 5.14 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.90 - 4.80 (m, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 2H), 2.46 - 2.24 (m, 5H), 2.22 - 1.67 (m, 7H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.29 - 1.22 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.07 (s, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 622.3.

실시예 443

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-하이드록시-2-메틸프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메틸알릴)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 대신에 N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메틸알릴)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드(중간체 559)를 사용하여, 실시예 442의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.43 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.41 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 5.16 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.87 - 4.80 (m, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.39 - 2.14 (m, 5H), 2.07 - 1.67 (m, 6H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.40 - 1.23 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.07 (s, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 596.2.

실시예 444

N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-하이드록시-2-메틸프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((S)-(7-((*R)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메틸알릴)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 대신에 N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메틸알릴)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드(중간체 560)를 사용하여, 실시예 442의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.73 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.42 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 5.15 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.87 - 4.81 (m, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 2H), 2.46 - 2.26 (m, 5H), 2.19 - 1.68 (m, 7H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.4 ㎐, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.28 - 1.22 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.07 (s, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 622.2.

실시예 445

N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-하이드록시-2-메틸프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((S)-(7-((*R)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메틸알릴)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 대신에 N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메틸알릴)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드(중간체 561)를 사용하여, 실시예 442의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.44 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.42 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 5.16 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.87 - 4.81 (m, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.41 - 2.16 (m, 5H), 2.08 - 1.67 (m, 6H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.41 - 1.22 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.07 (s, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 596.2.

실시예 446

N-((S)-(7-((R*)-2-시아노-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로부틸)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 442) 대신에 N-((R*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-시아노에틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 565)를 사용하여, 중간체 439의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.46 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 8.83 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.55 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.35 - 5.28 (m, 1H), 5.18 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.21 - 3.05 (m, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.45 - 2.36 (m, 3H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 2.18-2.20 (m, 1H), 2.07 - 1.68 (m, 5H), 1.61-1.58 (m, 1H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 577.2.

실시예 447

N-((S)-(7-((R*)-2-시아노-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로부틸)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 442) 대신에 N-((R*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-시아노에틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 565)를 사용하고, 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 중간체 439의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.82 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.75 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.54 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.40 - 5.27 (m, 2H), 5.16 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.21 - 3.05 (m, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.45 - 2.27 (m, 5H), 2.19-2.17 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.90 - 1.67 (m, 3H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.37-1.32 (m, 6H), 1.28 - 1.22 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 603.5.

실시예 448

N-((S)-(7-((S*)-(1-시아노사이클로부틸)(2-((R*)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

실시예 449

N-((S)-(7-((S*)-(1-시아노사이클로부틸)(2-((S*)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((S)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(1-시아노사이클로부틸)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((S*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(1-시아노사이클로부틸)메틸)-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)아세트아미드(중간체 433)를 사용하여, 실시예 487의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물들을 제조하였다. 부분입체 이성질체들을 키랄 고정상(Lux 셀룰로스 4 5 μm, 250 x 21 mm, 이동상: 10% 메탄올/아이소프로판올(1:1)(0.2% 아이소프로필아민을 함유함), 90% CO₂)을 사용하는 SFC로 분리하였다. 첫 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 448이고, 두 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 449였다. 실시예 448: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.74 - 9.24 (m, 1H), 8.84 (br d, J = 8.5 ㎐, 1H), 8.65 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 5.47 (br d, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.20 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.47 (br d, J = 7.4 ㎐, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 2H), 2.13 - 1.94 (m, 4H), 1.90 - 1.69 (m, 4H), 1.66 - 1.50 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 1H), 1.34 - 1.25 (m, 1H), 1.24 - 1.16 (m, 1H), 1.13 - 1.10 (m, 2H), 0.98 - 0.93 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 629.1. 실시예 449: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.85 (br s, 1H), 8.64 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.45 (br s, 1H), 5.20 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.46 (d, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 2.13 - 1.95 (m, 4H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 1.29 (dt, J = 9.3, 12.3 ㎐, 1H), 1.25 - 1.18 (m, 1H), 1.13 - 1.11 (m, 2H), 0.96 - 0.93 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 629.1.

실시예 450

5-시아노-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)니코틴아미드

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 5-시아노니코틴산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 9.22 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 9.04 - 9.05 (m, 1H), 8.61 - 8.62 (m, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.28 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 2.55 - 2.57 (m, 2H), 2.49 - 2.50 (m, 2H), 2.25 - 2.26 (m, 1H), 2.11 - 2.13 (m, 1H), 2.00 - 2.03 (m, 2H), 1.77 - 1.80 (m, 2H), 1.67 - 1.68 (m, 1H), 1.49 - 1.51 (m, 1H), 1.38 - 1.40 (m, 1H), 1.25 - 1.27 (m, 1H), 0.69 - 0.71 (m, 2H), 0.48 - 0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 590.2.

실시예 451

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-플루오로니코틴아미드

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 5-플루오로니코틴산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 8.88 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.47 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 - 8.07 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.28 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.55 - 2.58 (m, 2H), 2.49 - 2.51 (m, 2H), 2.20 - 2.23 (m, 1H), 2.10 - 2.11 (m, 1H), 2.00 - 2.02 (m, 2H), 1.78 - 1.80 (m, 2H), 1.64 - 1.66 (m, 1H), 1.50 - 1.52 (m, 1H), 1.39 - 1.42 (m, 1H), 1.25 - 1.26 (m, 1H), 0.69 - 0.71 (m, 2H), 0.48 - 0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 583.2.

실시예 452

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-에틸니코틴아미드

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 5-에틸니코틴산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 8.80 - 8.82 (m, 1H), 8.55 - 8.56 (m, 1H), 8.46 - 8.47 (m, 1H), 8.12 - 8.14 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 5.29 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.77 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.55 - 2.57 (m, 2H), 2.48 - 2.50 (m, 2H), 2.25 - 2.27 (m, 1H), 2.08 - 2.11 (m, 1H), 2.02 - 2.03 (m, 2H), 1.79 - 1.80 (m, 2H), 1.64 - 1.66 (m, 1H), 1.52 - 1.53 (m, 1H), 1.40 - 1.42 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.6 ㎐, 3H), 1.25 - 1.26 (m, 1H), 0.69 - 0.71 (m, 2H), 0.48 - 0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 593.2.

실시예 453

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-에틸피콜린아미드

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 4-에틸피콜린산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 8.52 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 8.46 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 - 7.89 (m, 1H), 7.42 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 5.27 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 2.76 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.56 - 2.58 (m, 2H), 2.49 - 2.50 (m, 2H), 2.23 - 2.24 (m, 1H), 2.04 - 2.06 (m, 2H), 1.97 - 1.99 (m, 1H), 1.78 - 1.79 (m, 2H), 1.66 - 1.68 (m, 1H), 1.49 - 1.50 (m, 1H), 1.39 - 1.40 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.6 ㎐, 3H), 1.22 - 1.24 (m, 1H), 0.69 - 0.71 (m, 2H), 0.50 - 0.51 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 593.2.

실시예 454

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-메틸니코틴아미드

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 5-메틸니코틴산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.08 - 8.12 (m, 2H), 7.85 - 7.88 (m, 1H), 5.28 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.56 - 2.58 (m, 2H), 2.48 - 2.50 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.21 - 2.24 (m, 1H), 2.08 - 2.11 (m, 1H), 2.00 - 2.02 (m, 2H), 1.78 - 1.79 (m, 2H), 1.66 - 1.68 (m, 1H), 1.49 - 1.52 (m, 1H), 1.38 - 1.42 (m, 1H), 1.24 - 1.26 (m, 1H), 0.69 - 0.71 (m, 2H), 0.48 - 0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 579.2.

실시예 455

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-(다이플루오로메틸)니코틴아미드

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 5-(다이플루오로메틸)니코틴산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 9.15 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.45 - 8.47 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.00 (t, J = 55.3 ㎐, 1H), 5.30 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.55 - 2.57 (m, 2H), 2.48 - 2.50 (m, 2H), 2.23 - 2.25 (m, 1H), 2.09 - 2.11 (m, 1H), 2.01 - 2.03 (m, 2H), 1.81 - 1.82 (m, 2H), 1.65 - 1.67 (m, 1H), 1.50 - 1.52 (m, 1H), 1.39 - 1.42 (m, 1H), 1.25 - 1.27 (m, 1H), 0.69 - 0.71 (m, 2H), 0.48 - 0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 615.4.

실시예 456

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)피콜린아미드

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 피콜린산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 8.65 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 8.46 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.94 - 7.96 (m, 1H), 7.85 - 7.87 (m, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 5.27 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.56 - 2.58 (m, 2H), 2.48 - 2.50 (m, 2H), 2.21 - 2.23 (m, 1H), 2.04 - 2.06 (m, 1H), 1.97 - 2.00 (m, 2H), 1.77 - 1.79 (m, 2H), 1.64 - 1.65 (m, 1H), 1.48 - 1.52 (m, 1H), 1.38 - 1.42 (m, 1H), 1.26 - 1.28 (m, 1H), 0.68 - 0.70 (m, 2H), 0.48 - 0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 565.2.

실시예 457

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)피리다진-4-카르복스아미드

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 피리다진-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 9.55 (s, 1H), 9.38 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 8.47 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 - 8.06 (m, 1H), 7.87 - 7.89 (m, 1H), 5.29 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.53 - 2.56 (m, 2H), 2.47 - 2.50 (m, 2H), 2.21 - 2.25 (m, 1H), 2.06 - 2.10 (m, 1H), 2.00 - 2.02 (m, 2H), 1.76 - 1.80 (m, 2H), 1.63 - 1.69 (m, 1H), 1.54 - 1.56 (m, 1H), 1.42 - 1.48 (m, 1H), 1.22 - 1.26 (m, 1H), 0.69 - 0.71 (m, 2H), 0.48 - 0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 566.2.

실시예 458

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)피리다진-3-카르복스아미드

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 피리다진-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 9.31 - 9.38 (m, 1H), 8.46 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.26 - 8.31 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.88 - 7.92 (m, 2H), 5.33 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 2.56 - 2.59 (m, 2H), 2.44 - 2.49 (m, 2H), 2.23 - 2.26 (m, 1H), 2.03 - 2.09 (m, 1H), 2.00 - 2.02 (m, 2H), 1.74 - 1.79 (m, 2H), 1.63 - 1.67 (m, 1H), 1.48 - 1.51 (m, 1H), 1.38 - 1.42 (m, 1H), 1.22 - 1.26 (m, 1H), 0.68 - 0.71 (m, 2H), 0.48 - 0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 566.2.

실시예 459

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-6-메톡시피리다진-4-카르복스아미드

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 6-메톡시피리다진-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 9.15 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.47 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.87 - 7.88 (m, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 5.26 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.57 - 2.59 (m, 2H), 2.49 - 2.50 (m, 2H), 2.21 - 2.23 (m, 1H), 2.08 - 2.10 (m, 1H), 2.02 - 2.03 (m, 2H), 1.78 - 1.79 (m, 2H), 1.64 - 1.65 (m, 1H), 1.48 - 1.50 (m, 1H), 1.37 - 1.39 (m, 1H), 1.25 - 1.26 (m, 1H), 0.69 - 0.70 (m, 2H), 0.49 - 0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+2H]⁺ 실측치 597.2.

실시예 460

4-사이클로프로필-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)피콜린아미드

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 4-사이클로프로필피콜린산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 8.46 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.44 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.25 - 7.26 (m, 1H), 5.26 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.54 - 2.56 (m, 2H), 2.51 - 2.53 (m, 2H), 2.20 - 2.22 (m, 1H), 2.08 - 2.09 (m, 1H), 2.02 - 2.04 (m, 2H), 1.96 - 1.98 (m, 1H), 1.76 - 1.78 (m, 2H), 1.63 - 1.64 (m, 1H), 1.48 - 1.50 (m, 1H), 1.39 - 1.41 (m, 1H), 1.23 - 1.25 (m, 1H), 1.15 - 1.17 (m, 1H), 1.12 - 1.14 (m, 1H), 0.86 - 0.87 (m, 2H), 0.69 - 0.71 (m, 2H), 0.48 - 0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 605.3.

실시예 461

4-시아노-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)피콜린아미드

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 4-시아노피콜린산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 8.88 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 8.46 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 - 7.90 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.28 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 2.56 - 2.58 (m, 2H), 2.48 - 2.50 (m, 2H), 2.22 - 2.24 (m, 1H), 2.04 - 2.06 (m, 2H), 1.98 - 1.99 (m, 1H), 1.78 - 1.79 (m, 2H), 1.63 - 1.65 (m, 1H), 1.48 - 1.50 (m, 1H), 1.36 - 1.38 (m, 1H), 1.27 - 1.28 (m, 1H), 0.69 - 0.71 (m, 2H), 0.48 - 0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 590.2.

실시예 462

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-(메톡시메틸)니코틴아미드

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 5-(메톡시메틸)니코틴산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 8.93 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.66 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.47 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.24 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88 - 7.90 (m, 1H), 5.29 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.55 - 2.57 (m, 2H), 2.49 - 2.50 (m, 2H), 2.23 - 2.25 (m, 1H), 2.08 - 2.11 (m, 1H), 2.00 - 2.02 (m, 2H), 1.79 - 1.81 (m, 2H), 1.64 - 1.66 (m, 1H), 1.51 - 1.53 (m, 1H), 1.38 - 1.40 (m, 1H), 1.23 - 1.25 (m, 1H), 0.69 - 0.71 (m, 2H), 0.48 - 0.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 609.2.

실시예 463

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-아이소프로필티오펜-2-카르복스아미드

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 3-아이소프로필티오펜-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.75 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.33 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.56 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 5.20 - 5.09 (m, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 4H), 2.18 - 1.94 (m, 3H), 1.87 - 1.67 (m, 3H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.43 - 1.35 (m, 1H), 1.32 - 1.18 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.8 ㎐, 6H), 0.62 - 0.46 (m, 3H), 0.41 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 612.2.

실시예 464

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-아이소프로필티아졸-5-카르복스아미드

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 4-아이소프로필티아졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.03 (s, 1H), 8.74 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.67 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 5.14 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.28 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 3H), 2.22 - 1.91 (m, 3H), 1.89 - 1.53 (m, 4H), 1.42 - 1.15 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.8 ㎐, 6H), 0.64 - 0.43 (m, 3H), 0.42 - 0.31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 613.2.

실시예 465

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-6-메톡시피리미딘-4-카르복스아미드

2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 6-메톡시피리미딘-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 32의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 8.81 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.46 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 - 7.90 (m, 1H), 7.41 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 5.25 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.45 - 2.61 (m, 4H), 2.17 - 2.28 (m, 1H), 1.91 - 2.11 (m, 3H), 1.59 - 1.87 (m, 3H), 1.34 - 1.51 (m, 2H), 1.21 - 1.32 (m, 1H), 0.66 - 0.74 (m, 2H), 0.46 - 0.52 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 596.1.

실시예 466

5-사이클로프로필-N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,3-티아다이아졸-4-카르복스아미드

2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 5-사이클로프로필-1,2,3-티아다이아졸-4-카르복실산을 사용하고, N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드 대신에 N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(중간체 411)를 사용하여, 실시예 32의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.00 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 8.47 - 8.56 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.96 - 8.00 (m, 1H), 5.26 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.25 - 4.33 (m, 1H), 3.16 - 3.24 (m, 1H), 2.44 - 2.49 (m, 3H), 2.14 - 2.27 (m, 1H), 1.90 - 2.10 (m, 3H), 1.70 - 1.86 (m, 2H), 1.58 - 1.69 (m, 1H), 1.38 - 1.48 (m, 3H), 1.13 - 1.37 (m, 3H), 0.80 - 0.89 (m, 2H), 0.47 - 0.61 (m, 3H), 0.33 - 0.42 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 612.1.

실시예 467

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-티아다이아졸-3-카르복스아미드

2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 4-메틸-1,2,5-티아다이아졸-3-카르복실산을 사용하고, N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드 대신에 N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(중간체 411)를 사용하여, 실시예 32의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ 8.46 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 - 7.92 (m, 1H), 5.25 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.45 - 2.62 (m, 4H), 2.16 - 2.30 (m, 1H), 1.94 - 2.15 (m, 3H), 1.59 - 1.90 (m, 3H), 1.34 - 1.55 (m, 2H), 1.20 - 1.32 (m, 1H), 0.65 - 0.75 (m, 2H), 0.46 - 0.53 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 586.1.

실시예 468

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-메틸-1H-테트라졸-5-카르복스아미드

4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 포타슘 1-메틸-1H-테트라졸-5-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 142의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 8.44 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 - 7.87 (m, 1H), 5.22 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.33 (s, 3H), 4.26 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.45 - 2.62 (m, 4H), 2.14 - 2.26 (m, 1H), 1.92 - 2.14 (m, 3H), 1.56 - 1.89 (m, 3H), 1.42 - 1.54 (m, 1H), 1.21 - 1.42 (m, 2H), 0.66 - 0.75 (m, 2H), 0.46 - 0.53 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 570.1.

실시예 469

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복스아미드

2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 32의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 8.45 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 - 7.89 (m, 1H), 7.22 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.02 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 5.20 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.45 - 2.62 (m, 4H), 2.13 - 2.25 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.61 - 1.87 (m, 3H), 1.33 - 1.55 (m, 2H), 1.20 - 1.31 (m, 1H), 0.65 - 0.74 (m, 2H), 0.46 - 0.52 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 568.2.

실시예 470

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-에틸아이소옥사졸-5-카르복스아미드

2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 4-에틸아이소옥사졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 32의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 8.43 - 8.46 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.86 - 7.89 (m, 1H), 5.23 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.78 (q, J = 7.7 ㎐, 2H), 2.45 - 2.62 (m, 4H), 2.15 - 2.27 (m, 1H), 1.96 - 2.13 (m, 3H), 1.67 - 1.85 (m, 2H), 1.58 - 1.66 (m, 1H), 1.31 - 1.53 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.5 ㎐, 3H), 0.66 - 0.74 (m, 2H), 0.46 - 0.52 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 583.2.

실시예 471

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸옥사졸-5-카르복스아미드

2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 4-메틸옥사졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 32의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 8.35 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 - 7.75 (m, 1H), 5.12 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.17 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 2.49 - 2.35 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 2.01 - 1.84 (m, 3H), 1.74 - 1.56 (m, 2H), 1.52 (br d, J = 12.5 ㎐, 1H), 1.41 - 1.21 (m, 2H), 1.19 - 1.11 (m, 1H), 0.64 - 0.54 (m, 2H), 0.44 - 0.35 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 569.2.

실시예 472

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2,4-다이메틸옥사졸-5-카르복스아미드

2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 2,4-다이메틸옥사졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 32의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD) δ 8.34 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 5.08 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.17 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 2.43 (s, 7H), 2.30 (s, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 2.00 - 1.81 (m, 3H), 1.73 - 1.57 (m, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 1H), 1.39 - 1.21 (m, 2H), 1.18 - 1.11 (m, 1H), 0.64 - 0.54 (m, 2H), 0.44 - 0.33 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 583.2.

실시예 473

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3,4-다이메틸아이소옥사졸-5-카르복스아미드

2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 3,4-다이메틸아이소옥사졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 32의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ 8.48 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 5.28 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.29 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 2.63 - 2.45 (m, 7H), 2.35 (s, 3H), 2.23 - 2.02 (m, 3H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.64 (m, 3H), 1.58 - 1.37 (m, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 0.78 - 0.67 (m, 2H), 0.55 - 0.48 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 583.2.

실시예 474

3-사이클로부틸-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)아이소옥사졸-4-카르복스아미드

2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 3-사이클로부틸아이소옥사졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 32의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (600 ㎒, CDCl₃) δ 8.74 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.01 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 5.34 - 5.22 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 9.3, 6.8 ㎐, 1H), 3.86 (p, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.59 - 2.48 (m, 4H), 2.45 - 2.39 (m, 2H), 2.17 - 2.01 (m, 3H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.53 - 1.46 (m, 1H), 1.37 - 1.14 (m, 5H), 0.91 - 0.81 (m, 1H), 0.81 - 0.73 (m, 2H), 0.51 (ddt, J = 21.7, 9.3, 4.4 ㎐, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 609.2.

실시예 475

N-((R)-(7-((S)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복스아미드

2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 리튬 1-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트(중간체 413)를 사용하여, 실시예 32의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ8.31 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.20 (dd, J = 9.1, 6.9 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.86 - 7.84 (m, 2H), 6.08 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 5.21 (dd, J = 9.5, 7.5 ㎐, 1H), 4.90 - 4.69 (m, 2H), 4.31 (dd, J = 9.5, 6.9 ㎐, 1H), 2.54 - 2.47 (m, 3H), 2.29 - 1.94 (m, 5H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.56 - 1.37 (m, 4H), 1.21 - 1.10 (m, 2H), 0.87 (ddq, J = 19.4, 15.1, 8.4, 6.9 ㎐, 1H), 0.75 (ddq, J = 13.2, 9.0, 4.4 ㎐, 2H), 0.49 (ddq, J = 18.1, 9.5, 4.6 ㎐, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 645.2.

실시예 476

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3-다이플루오로부틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복스아미드

2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 메틸 1-(3,3-다이플루오로부틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트(중간체 415)를 사용하여, 실시예 32의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.31 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.20 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 3H), 6.13 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 5.22 (dd, J = 9.2, 7.6 ㎐, 1H), 4.95 - 4.84 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 9.2, 6.9 ㎐, 1H), 2.61 - 2.44 (m, 6H), 2.21 - 1.94 (m, 4H), 1.66 (t, J = 18.5 ㎐, 5H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.45 - 1.32 (m, 1H), 1.20 - 1.13 (m, 2H), 0.80 - 0.68 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 647.2.

실시예 477

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(2,2-다이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복스아미드

2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 리튬 1-(2,2-다이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트(중간체 417)를 사용하여, 실시예 32의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.31 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.23 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.9 ㎐, 2H), 6.14 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 5.23 - 5.09 (m, 3H), 4.32 (dd, J = 9.4, 6.9 ㎐, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 4H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 1.98 - 1.93 (m, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.65 (t, J = 18.6 ㎐, 6H), 1.51 (qd, J = 12.8, 3.8 ㎐, 1H), 1.44 - 1.35 (m, 1H), 1.22 - 1.12 (m, 1H), 0.89 - 0.71 (m, 2H), 0.55 - 0.43 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 633.2.

실시예 478

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복스아미드

2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 리튬 (R)-1-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트(중간체 419)를 사용하여, 실시예 32의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.32 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.22 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 0.6 ㎐, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 6.47 (p, J = 7.0 ㎐, 1H), 6.06 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.19 (dd, J = 9.1, 7.8 ㎐, 1H), 4.31 (dd, J = 10.0, 6.4 ㎐, 1H), 2.59 - 2.45 (m, 4H), 2.20 - 1.95 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 6H), 1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 1.29 - 1.23 (m, 1H), 1.22 - 1.12 (m, 1H), 0.80 - 0.72 (m, 2H), 0.55 - 0.44 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 651.2.

실시예 479

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(1,1-다이플루오로프로판-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복스아미드

2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 리튬 1-(1,1-다이플루오로프로판-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트(중간체 421)를 사용하여, 실시예 32의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.31 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.22 (dd, J = 14.1, 9.1 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 6.22 - 5.83 (m, 3H), 5.21 (ddd, J = 9.1, 7.6, 5.4 ㎐, 1H), 4.32 (dt, J = 9.5, 6.1 ㎐, 1H), 2.57 - 2.44 (m, 4H), 2.20 - 2.02 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.78 - 1.61 (m, 7H), 1.59 - 1.47 (m, 1H), 1.16 (tt, J = 9.1, 3.8 ㎐, 1H), 0.75 (ddt, J = 7.7, 6.4, 3.8 ㎐, 2H), 0.55 - 0.43 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 633.2.

실시예 480

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-아이소프로필티아졸-4-카르복스아미드

2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 5-아이소프로필티아졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 32의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.99 (s, 1H), 8.77 - 8.72 (m, 1H), 8.53 - 8.50 (m, 1H), 8.50 - 8.46 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 - 7.97 (m, 1H), 5.22 - 5.14 (m, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 2.50 - 2.43 (m, 4H), 2.12 - 1.94 (m, 3H), 1.91 - 1.67 (m, 3H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.35 - 1.19 (m, 9H), 0.60 - 0.46 (m, 3H), 0.43 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 613.3.

실시예 481

N-[(S)-[7-[(R)-사이클로프로필-(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸]-4-아이소프로필-티아다이아졸-5-카르복스아미드

2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 4-아이소프로필-1,2,3-티아다이아졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 32의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.28 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.00 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 5.21 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.23 (dd, J = 9.2, 6.8 ㎐, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 2.50 - 2.41 (m, 4H), 2.16 - 1.90 (m, 3H), 1.89 (d, J = 12.8 ㎐, 1H), 1.78 - 1.60 (m, 3H), 1.42 (dd, J = 6.8, 5.2 ㎐, 6H), 1.35 - 1.16 (m, 2H), 1.16 - 1.05 (m, 1H), 0.76 - 0.64 (m, 2H), 0.50 - 0.37 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 614.2.

실시예 482

N-[(S)-[7-[(R)-사이클로프로필-(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸]-5-아이소프로필-아이소옥사졸-4-카르복스아미드

2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 5-아이소프로필아이소옥사졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 32의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.46 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.14 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 5.26 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.30 (dd, J = 7.2, 8.8 ㎐, 1H), 3.85 (td, J = 7.2, 14.0 ㎐, 1H), 2.61 - 2.43 (m, 4H), 2.23 - 1.94 (m, 4H), 1.76 - 1.58 (m, 3H), 1.56 - 1.43 (m, 1H), 1.35 (dd, J = 6.8, 14.0 ㎐, 6H), 1.32 - 1.12 (m, 2H), 0.82 - 0.68 (m, 2H), 0.58 - 0.42 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 597.2.

실시예 483

N-[(S)-[7-[(R)-사이클로프로필-(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸]-2-아이소프로필-1,2,4-트라이아졸-3-카르복스아미드

2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 리튬 1-아이소프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트(중간체 423)를 사용하여, 실시예 32의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.88 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 8.73 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 5.55 (quin, J = 6.8 ㎐, 1H), 5.14 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.47 (s, 4H), 2.19 - 1.56 (m, 7H), 1.40 (dd, J = 6.8, 18.8 ㎐, 6H), 1.34 - 1.28 (m, 1H), 1.27 - 1.15 (m, 2H), 0.65 - 0.45 (m, 3H), 0.43 - 0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 597.2.

실시예 484

N-[(S)-[7-[(R)-사이클로프로필-(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸]-2-아이소프로필-테트라졸-5-카르복스아미드

2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 리튬 1-아이소프로필-1H-테트라졸-5-카르복실레이트(중간체 425)를 사용하여, 실시예 32의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.14 (d, J = 9.04 ㎐, 1H), 8.76 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.97 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.27 - 5.13 (m, 2H), 4.28 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.11 - 1.87 (m, 3H), 1.87 - 1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 7H),1.48 - 1.08 (m, 4H), 0.66 - 0.45 (m, 3H), 0.43 - 0.31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 598.2.

실시예 485

N-[(S)-[7-[(R)-사이클로프로필-(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸]-2-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에틸]트라이아졸-4-카르복스아미드

2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 리튬 2-(2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트(중간체 428)를 사용하여, 실시예 32의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.76 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.57 - 8.48 (m, 2H), 8.26 -8.17 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 5.17 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.50 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 4.27 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.58 - 3.53 (m, 2H), 3.09 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 2.47 (s, 4H), 2.22 - 1.63(m, 7H), 1.58 (d, J = 11.6 ㎐, 1H), 1.42 - 1.13 (m, 4H), 0.63 - 0.45 (m, 3H), 0.42 -0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 674.2.

실시예 486

2-[2-[(3-클로로-2,2-다이플루오로-프로필)아미노]에틸]-N-[(S)-[7-[(R)-사이클로프로필-(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸]트라이아졸-4-카르복스아미드

2-(3,3-다이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 리튬 2-(2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트(중간체 428)를 사용하여, 실시예 32의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.75 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.50 (d, J =2.0 ㎐, 1H), 8.47 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 5.17 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.52 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 4.28 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 3.94 (t, J = 14.2 ㎐, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.04 (t, J = 14.2 ㎐, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.20 - 1.53 (m, 8H), 1.41 - 1.10 (m, 4H), 0.63 - 0.44 (m, 3H), 0.42 - 0.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 710.2.

실시예 487

N-((S)-(7-((S)-(1-시아노사이클로부틸)(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

EtOAc(2.66 mL) 중 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(164 mg, 1.06 mmol, 중간체 570) 및 1-프로판포스폰산 무수물(0.569 mL, 0.956 mmol, EtOAc 중 50%)의 교반된 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.364 mL, 2.12 mmol)을 첨가하였다. 5분 후에, 1:1 DCM:EtOAc(4 mL) 중 N-((S*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(1-시아노사이클로부틸)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(269 mg, 0.531 mmol, 중간체 432)를 첨가하였다. 6시간 후에, 반응물을 HCl 수용액(25 mL, 0.05 M)으로 희석시키고, 수성 층을 EtOAc(4 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 NaHCO₃ 수용액(10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(15 내지 60% 아세톤/헥산)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 이 화합물의 입체화학을 IL-17A에 결합된 표제 화합물, N-((S)-(7-((S)-(1-시아노사이클로부틸)(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드의 X-선 결정 구조로부터 획득된 데이터에 기초하여 확인하였다. ¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.49 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.83 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.64 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 5.44 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 5.20 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.53 - 2.44 (m, 3H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 2.37 - 2.25 (m, 4H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 2H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.63 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 1.29 (dq, J = 3.5, 12.5 ㎐, 1H), 1.13 - 1.08 (m, 2H), 0.98 - 0.94 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 542.8.

실시예 488

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(메틸-d ₃ )-1H-피라졸-5-카르복스아미드

2-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 1-(메틸-d ₃ )-1H-피라졸-5-카르복실산(중간체 435)을 사용하고, DMF 대신에 아세토니트릴을 사용하여, 실시예 63의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.77 - 8.66 (m, 2H), 8.50 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.46 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.02 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 5.15 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.29 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 4H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 1.55 (m, 6H), 1.47 - 1.14 (m, 3H), 0.64 - 0.45 (m, 3H), 0.43 - 0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 571.2.

실시예 489

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(메틸-d ₃ )-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드 대신에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 171)를 사용하고, 2-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 1-(메틸-d ₃ )-1H-피라졸-5-카르복실산(중간체 435)을 사용하고, DMF 대신에 아세토니트릴을 사용하여, 실시예 63의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하고, 분취용 염기성 HPLC(Gemini Prep NX-C18 5 μm, 21.5 x 150 mm 컬럼, 10 내지 70% 아세토니트릴/20 mM 수산화암모늄 수용액(20분에 걸침)), 분취용 산성 HPLC(SunFire Prep C18 OBD 5 μm, 30 x 250 mm 컬럼, 10 내지 100% 아세토니트릴/0.05% TFA 수용액(20분에 걸침)), 및 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM)로 추가로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.71 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.59 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.02 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 5.15 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.27 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 2.45 - 2.23 (m, 5H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.86 - 1.69 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.44 - 1.32 (m, 1H), 1.32 - 1.14 (m, 2H), 0.63 - 0.43 (m, 3H), 0.41 - 0.31 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 579.3.

실시예 490

N-((S)-(7-((R*)-사이클로부틸(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드 대신에 N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일) (사이클로부틸릴)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(중간체 440)를 사용하여, 중간체 173의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.71 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.54 - 8.40 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.44 - 5.31 (m, 1H), 5.15 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.92 - 4.80 (m, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 4H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 3H), 1.93 - 1.67 (m, 8H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.46 - 1.18 (m, 8H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 610.3.

실시예 491

N-((S)-(7-((R*)-사이클로부틸(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드 대신에 N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일) (사이클로부틸릴)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(중간체 440)를 사용하여, 실시예 249의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였으며, 이 물질을 분취용 염기성 HPLC(X-Bridge Prep C18 5 μm, 50 x 100 mm 컬럼, 0 내지 100% 아세토니트릴/물(20 mM NH₄OH를 함유함))로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.40 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.53 - 8.41 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 5.21 - 5.12 (m, 1H), 4.93 - 4.82 (m, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 6H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 1.67 (m, 12H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 1.48 - 1.18 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 584.3.

실시예 492

N-((S)-(7-((R*)-사이클로부틸(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(메틸-d ₃ )-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드 대신에 N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일) (사이클로부틸릴)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(중간체 440)를 사용하고, 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 1-(메틸-d ₃ )-1H-피라졸-5-카르복실산(중간체 435)을 사용하여, 중간체 173의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였으며, 이 물질을 분취용 염기성 HPLC(X-Bridge Prep C18 5 μm, 50 x 100 mm 컬럼, 0 내지 100% 아세토니트릴/물(20 mM NH₄OH를 함유함))로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.71 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.48 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.44 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.02 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 5.14 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.91 - 4.82 (m, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 4H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 1.66 (m, 11H), 1.66 - 1.54 (m, 1H), 1.44 - 1.18 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 585.3.

실시예 493

N-((S)-(7-((R*)-사이클로부틸(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

DIPEA(0.09 mL, 0.519 mmol)를 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(17.3 mg, 0.135 mmol), 1-프로판포스폰산 무수물(198.2 mg, 0.312 mmol, EtOAc 중 50%) 및 DCM(1.5 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 다음으로, N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로부틸)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(50 mg, 0.104 mmol, 중간체 442)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 그 시간 후에, 혼합물을 물(5 mL) 및 DCM(10 mL)으로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하고, 이어서 잔류물을 물(20 mL) 중에 현탁시키고, 냉동시키고, 동결건조에 의해 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.43 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 5.15 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.84 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.42 - 2.26 (m, 5H), 2.25 - 1.91 (m, 6H), 1.84 - 1.61 (m, 8H), 1.41 - 1.25 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 592.2.

실시예 494

N-((S)-(7-((S*)-사이클로부틸(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드 대신에 N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로부틸)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 442)를 사용하고, 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 중간체 173의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하고, 실리카 겔 분취용 박층 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.43 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.22 (s,1H), 7.89 (s, 1H), 5.16 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.84 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.40 -2.23 (m, 5H), 2.22 - 1.89 (m, 6H), 1.83 - 1.55 (m, 8H), 1.41 - 1.21 (m, 2H).

MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 592.2.

실시예 495

N-((S)-(7-((R*)-사이클로부틸(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(에틸-d ₅ )-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드 대신에 N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로부틸)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 442)를 사용하고, 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 1-(에틸-d ₅ )-1H-피라졸-5-카르복실산(중간체 204)을 사용하여, 중간체 173의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였으며, 이 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하고, 이어서 잔류물을 물(20 mL) 중에 현탁시키고, 냉동시키고, 동결건조에 의해 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.74 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.44 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 5.15 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.84 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 2.72-2.63 (m, 2H), 2.41 - 2.23 (m, 5H), 2.21 - 1.85 (m, 6H), 1.83 - 1.58 (m, 8H), 1.41 - 1.22 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 609.3.

실시예 496

N-((S)-(7-((S*)-사이클로부틸(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(에틸-d ₅ )-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드 대신에 N-((S*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로부틸)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 443)를 사용하고, 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 1-(에틸-d ₅ )-1H-피라졸-5-카르복실산(중간체 204)을 사용하여, 중간체 173의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였으며, 이 물질을 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini C18, 40 내지 70% MeCN/NH₄OH 수용액(0.05%))로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.74 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.45 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.40 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.16 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.85 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 2.45 - 2.24 (m, 5H), 2.24 - 1.85 (m, 6H), 1.84 - 1.52 (m, 8H), 1.46 - 1.18 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 609.3.

실시예 497

N-((S)-(7-((R*)-사이클로부틸(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(메틸-d ₃ )-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드 대신에 N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로부틸)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 442)를 사용하고, 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 1-(메틸-d ₃ )-1H-피라졸-5-카르복실산(중간체 435)을 사용하여, 중간체 173의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였으며, 이 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하고, 물(20 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/에탄올을 사용하여 냉동시키고, 이어서 동결건조에 의해 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.73 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 8.44 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 ㎐, 1H),8.19 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.02 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.13 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.83 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.43 - 2.16 (m, 6H), 2.16 - 1.83 (m, 5H), 1.83 - 1.55 (m, 8H), 1.42 - 1.20(m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 593.3.

실시예 498

N-((S)-(7-((S*)-사이클로부틸(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(메틸-d ₃ )-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드 대신에 N-((S*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로부틸)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 443)를 사용하고, 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 1-(메틸-d ₃ )-1H-피라졸-5-카르복실산(중간체 435)을 사용하여, 중간체 173의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였으며, 이 물질을 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini C18, 40 내지 70% MeCN/NH₄OH 수용액(0.05%))로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.73 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.44 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.14 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.84 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.43 - 2.18 (m, 6H), 2.16 - 1.88 (m, 5H), 1.84 - 1.57 (m, 8H), 1.45 - 1.17(m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 593.3.

실시예 499

N-((S)-(7-((R*)-사이클로부틸(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((*R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로부틸)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(60 mg, 0.13 mmol, 중간체 442)를 질소 하에서 20℃에서 6,6-다이메틸푸로[3,4-c][1,2,5]옥사다이아졸-4(6H)-온(21.1 mg, 0.14 mmol, 중간체 350), 트라이아자바이사이클로데센(5.20 mg, 0.04 mmol), 및 THF(5 mL)의 용액 및 교반 막대가 담긴 10 mL 1구 둥근바닥 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 75℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하고, 물(20 mL) 중에 현탁시키고, 드라이 아이스/EtOH를 사용하여 냉동시키고, 이어서 동결건조에 의해 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.67 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.22 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.85 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.41 - 2.25 (m, 5H), 2.22 - 1.85 (m, 6H), 1.79-1.65 (m, 8H), 1.58 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.41 - 1.24 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 636.2.

실시예 500

N-((S)-(7-((R*)-사이클로부틸((S*)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(에틸-d ₅ )-1H-피라졸-5-카르복스아미드

실시예 501

N-((S)-(7-((R*)-사이클로부틸((R*)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(에틸-d ₅ )-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드 대신에 N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일) (사이클로부틸)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드(중간체 445)를 사용하고, 2-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 1-(에틸-d ₅ )-1H-피라졸-5-카르복실산(중간체 204)을 사용하여, 중간체 63의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물들을 제조하고, 이 물질을 실리카 겔 분취용 박층 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여, 백색 고체로서 부분입체 이성질체들의 혼합물을 얻었다. 부분입체 이성질체들을 키랄 고정상(Daicel Chiralpak^® IE, 20/80 EtOH(0.1%의 25% NH₃ 수용액을 함유함)/CO₂)을 사용하는 SFC로 분리하였다. 첫 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 500이고, 두 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 501이었다. 실시예 500: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.73 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.55 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.45 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 5.14 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.88 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 2.82 - 2.62 (m, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 2.10 - 1.87 (m, 4H), 1.85 - 1.59 (m, 8H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 1.32 - 1.13 (m, 2H), 0.97 (d, J = 7.2 ㎐, 3H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 615.3. 실시예 501: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.72 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.14 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.88 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 2.81 - 2.63 (m, 2H), 2.28 - 2.15 (m, 2H), 2.08 - 1.86 (m, 4H), 1.83 - 1.57 (m, 8H), 1.42 - 1.33 (m, 1H), 1.26 - 1.17 (m, 2H), 1.05 (d, J = 7.2 ㎐, 3H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 615.3.

실시예 502

N-((S)-(7-((R*)-사이클로부틸((R*)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(메틸-d ₃ )-1H-피라졸-5-카르복스아미드

실시예 503

N-((S)-(7-((R*)-사이클로부틸((S*)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(메틸-d ₃ )-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드 대신에 N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일) (사이클로부틸)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드(중간체 445)를 사용하고, 2-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 1-(메틸-d ₃ )-1H-피라졸-5-카르복실산(중간체 435)을 사용하여, 중간체 63의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물들을 제조하고, 이 물질을 실리카 겔 분취용 박층 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여, 백색 고체로서 부분입체 이성질체들의 혼합물을 얻었다. 부분입체 이성질체들을 키랄 고정상(Daicel Chiralpak^® IE, 20/80 EtOH(0.1%의 25% NH₃ 수용액을 함유함)/CO₂)을 사용하는 SFC로 분리하였다. 첫 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 502이고, 두 번째로 용리하는 이성질체는 실시예 503이었다. 실시예 502: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.73 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.01 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.13 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.87 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 2.81 - 2.63 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 2.08 - 1.88 (m, 4H), 1.83 - 1.57 (m, 8H), 1.41 - 1.34 (m, 1H), 1.30 - 1.22 (m, 2H), 0.97 (d, J = 7.2 ㎐, 3H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 599.2. 실시예 503: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.71 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.53 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.88 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.01 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.13 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.88 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 2.82 - 2.64 (m, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 2.08 - 1.90 (m, 4H), 1.85 - 1.60 (m, 8H), 1.37 - 1.33 (m, 1H), 1.28 - 1.22 (m, 2H), 1.05 (d, J = 7.2 ㎐, 3H)MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 599.2.

실시예 504

N-((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((S*)-2-메틸-1-(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메틸프로필)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(중간체 515)를 사용하여, 실시예 142의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.40 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.47 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 5.19 - 5.14 (m, 1H), 4.71- 4.67 (m, 1H), 2.46 (m, 6H), 2.17 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.33 - 1.21 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.7 ㎐, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 ㎐, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 572.2.

실시예 505

N-((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((R*)-1-(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((R*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(중간체 519)를 사용하여, 실시예 142의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.39 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.57 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 8.48 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 5.18 - 5.14 (m, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 6H), 2.17 (m, 1H), 2.11 - 1.66 (m, 5H), 1.60 (m, 1H), 1.42 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.26 (m, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 544.2.

실시예 506

N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(에틸-d ₅ )-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((R*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(50 mg, 0.11 mmol, 중간체 450), TEA(31 μL, 0.22 mmol), 1-(에틸-d ₅ )-1H-피라졸-5-카르복실산(24 mg, 0.17 mmol, 중간체 204), 및 DCM(2.5 mL)을 교반 막대가 담긴 바이알에 첨가하였다. 이어서 서서히, 1-프로판포스폰산 무수물(56 mg, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 19시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세토니트릴로 희석시키고, 여과하고, 역상 염기성 HPLC(X-Bridge Prep C18 5 μm 컬럼 50 x 100 mm, 0 내지 100% 아세토니트릴/물(20 mM NH₄OH를 함유함))로 직접 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.72 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.46 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.40 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.15 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.82 - 4.71 (m, 1H), 2.72 - 2.55 (m, 2H), 2.44 - 2.13 (m, 6H), 2.12 - 1.56 (m, 8H), 1.45 - 1.19 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 ㎐, 3H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치, 583.2.

실시예 507

4-사이클로프로필-N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

1-(에틸-d ₅ )-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 570)을 사용하여, 실시예 506의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.51 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.44 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.22 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.86 - 4.75 (m, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.48 - 2.15 (m, 7H), 2.14 - 1.71 (m, 7H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.51 - 1.23 (m, 2H), 1.19 - 1.10 (m, 2H), 1.04 - 0.96 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 ㎐, 3H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 592.1.

실시예 508

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(에틸-d ₅ )-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드 대신에 N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 451)를 사용하고, 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 1-(에틸-d ₅ )-1H-피라졸-5-카르복실산(중간체 204)을 사용하여, 실시예 173의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였으며, 이 물질을 분취용 염기성 HPLC(X-Bridge Prep C18 5 μm, 50 x 100 mm 컬럼, 0 내지 100% 아세토니트릴/물(20 mM NH₄OH를 함유함))로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.71 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.46 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.40 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.97 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.15 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 2.72 - 2.55 (m, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 3H), 2.35 - 2.12 (m, 3H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.67 (m, 4H), 1.61 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 1.45 - 1.19 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 ㎐, 3H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 583.2.

실시예 509

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드 대신에 N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 451)를 사용하여, 실시예 249의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였으며, 이 물질을 분취용 염기성 HPLC(X-Bridge Prep C18 5 μm, 50 x 100 mm 컬럼, 0 내지 100% 아세토니트릴/물(20 mM NH₄OH를 함유함))로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.40 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.47 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.40 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 5.17 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.45 - 2.35 (m, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 4H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 1.33 - 1.22 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.3 ㎐, 3H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 566.2.

실시예 510

N-((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((S*)-1-(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(중간체 520)를 사용하여, 실시예 142의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.40 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.57 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.48 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 5.19 - 5.14 (m, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 1H), 2.46 (m, 7H), 2.17 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.42 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.41 - 1.33 (m, 1H), 1.27 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 544.2.

실시예 511

N-((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((S*)-2-메틸-1-(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-4-아이소프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

마이크로파 바이알에 4-(((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((S*)-2-메틸-1-(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)카르바모일)-3-아이소프로필-1,2,5-옥사다이아졸 2-옥사이드(302 mg, 0.491 mmol, 중간체 516) 및 톨루엔(2.45 mL)을 장입하였다. 바이알을 밀봉하고, 이어서 탈기하고, N₂(3회)로 재충전하였다. 이어서, 트라이메틸 포스파이트(1.15 mL, 9.82 mmol)를 적가하고, 반응물을 16시간 동안 120℃로 가열하였다. 이 시점에서, 반응물을 1 M HCl 수용액으로 희석시키고, 반응물을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 황색 오일을 얻었으며, 이것을 분취용 염기성 HPLC(Gemini^® 5 μM, C18, 110 Å, 150 x 21.2 mm, 0 내지 100% MeCN/H₂O(20 mM NH₄OH를 함유함))로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 동결건조시켜, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.23 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 5.90 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 5.26 (dd, J = 8.9, 7.6 ㎐, 1H), 4.75 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 3.58 (hept, J = 6.9 ㎐, 1H), 2.58 - 2.38 (m, 4H), 2.20 - 2.01 (m, 4H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 3H), 1.59 - 1.48 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 1.35 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.04 (d, J = 6.7 ㎐, 3H), 0.95 (d, J = 6.7 ㎐, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 600.2.

실시예 512

4-사이클로프로필-N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메틸프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드 대신에 N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메틸프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 517)를 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 570)을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.50 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.52 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.40 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.22 - 5.17 (m, 1H), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 2.69 - 2.54 (m, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 3H), 2.28 (m, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.05 (m, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.34 m, 2H), 1.16 - 1.07 (m, 2H), 0.96 m, 2H), 0.93 (d, J = 6.7 ㎐, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 ㎐, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 606.2.

실시예 513

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메틸프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

바이알에 교반 막대, 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(63 mg, 0.49 mmol), EtOAc(1.23 mL), 1-프로판포스폰산 무수물(EtOAc 중 50%, 0.262 mL, 0.441 mmol), 및 DIPEA(0.168 mL, 0.98 mmol)를 장입하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이 시점에서 N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메틸프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(115 mg, 0.245 mmol, 중간체 517)를 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 교반하고, 이 시점에서 그것을 0.05 M HCl 수용액으로 희석시키고, 이어서 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 최소한의 DMSO 중에 용해시키고, 산성 분취용 HPLC(Waters XBridge CSH 5 μm C18, 19 x 100 mm, 10 내지 65% MeCN/H₂O(0.16% TFA를 함유함))로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.43 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.40 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.20 - 5.15 (m, 1H), 4.70 - 4.65 (m, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 4H), 2.33 - 2.14 (m, 3H), 2.09 - 1.87 (m, 4H), 1.77 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.43 - 1.22 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.7 ㎐, 3H), 0.80 (d, J = 6.7 ㎐, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 580.2.

실시예 514

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메틸프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-(2,2-다이플루오로에톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 4-(2,2-다이플루오로에톡시)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 330)을 사용하여, 실시예 513의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.36 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.40 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.42 (tt, J = 53.6, 3.1 ㎐, 1H), 5.16 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.74 - 4.64 (m, 3H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.44 - 2.34 (m, 3H), 2.27 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 3H), 1.92 - 1.69 (m, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.33 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.7 ㎐, 3H), 0.80 (d, J = 6.7 ㎐, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 646.3.

실시예 515

N-((S)-(7-((S*)-2,2-다이플루오로-1-(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드 대신에 N-(1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2,2-다이플루오로에틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(중간체 525)를 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 키랄 고정상(Regis (S,S) Whelk-O^® 1, 20:80 MeOH/CO₂)을 사용하는 SFC에 의해 추가의 정제 단계를 수행하여, 백색 분말로서 표제 화합물(첫 번째로 용리하는 이성질체)을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.44 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 9.06 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.59 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.37 (m, 1H), 5.63 - 5.52 (m, 1H), 5.23 - 5.15 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.18 (d, J = 9.9 ㎐, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.90 (d, J = 13.0 ㎐, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.60 (d, J = 13.4 ㎐, 1H), 1.44 - 1.33 (m, 1H), 1.27 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 580.1.

실시예 516

N-((S)-(7-((R*)-2,2-다이플루오로-1-(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드 대신에 N-(1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2,2-다이플루오로에틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(중간체 525)를 사용하고, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 38의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 키랄 고정상(Regis (S,S) Whelk-O^® 1, 20:80 MeOH/CO₂)을 사용하는 SFC에 의해 추가의 정제 단계를 수행하여, 백색 분말로서 표제 화합물(두 번째로 용리하는 이성질체)을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.44 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 9.07 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.59 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.31 (d, J = 0.6 ㎐, 1H), 8.16 - 8.15 (m, 1H), 6.37 (td, J = 54.9, 3.0 ㎐, 1H), 5.62 - 5.50 (m, 1H), 5.21 - 5.13 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.06 - 1.87 (m, 3H), 1.86 - 1.69 (m, 2H), 1.60 (d, J = 13.4 ㎐, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 1.32 - 1.22 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 580.1.

실시예 517

4-사이클로프로필-N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2,2-다이플루오로에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메틸프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-(1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2,2-다이플루오로에틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 526)를 사용하고, 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 570)을 사용하여, 실시예 513의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 키랄 고정상(Regis (S,S) Whelk-O^® 1, 20:80 MeOH/CO₂)을 사용하는 SFC에 의해 추가의 정제 단계를 수행하여, 백색 분말로서 표제 화합물(첫 번째로 용리하는 이성질체)을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.50 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.94 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 6.35 (dt, J = 2.9, 55.0 ㎐, 1H), 5.60 - 5.47 (m, 1H), 5.23 - 5.17 (m, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 1.33 - 1.22 (m, 1H), 1.15 - 1.07 (m, 2H), 1.00 - 0.91 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 614.2.

실시예 518

4-사이클로프로필-N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2,2-다이플루오로에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메틸프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-(1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2,2-다이플루오로에틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 526)를 사용하고, 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 570)을 사용하여, 실시예 513의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 키랄 고정상(Regis (S,S) Whelk-O^® 1, 20:80 MeOH/CO₂)을 사용하는 SFC에 의해 추가의 정제 단계를 수행하여, 백색 분말로서 표제 화합물(두 번째로 용리하는 이성질체)을 얻었다. MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 614.2.

실시예 519

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2,2-다이플루오로에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메틸프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-(1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2,2-다이플루오로에틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 526)를 사용하고, 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 513의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 키랄 고정상(Regis (S,S) Whelk-O^® 1, 20:80 MeOH/CO₂)을 사용하는 SFC에 의해 추가의 정제 단계를 수행하여, 백색 분말로서 표제 화합물(첫 번째로 용리하는 이성질체)을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.94 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.74 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.35 (dt, J = 2.8, 55.0 ㎐, 1H), 5.60 - 5.47 (m, 1H), 5.40 - 5.31 (m, 1H), 5.19 - 5.14 (m, 1H), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 2.44 - 2.38 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.90 - 1.68 (m, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.43 - 1.38 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.6 ㎐, 3H), 1.32 (d, J = 6.6 ㎐, 3H), 1.30 - 1.20 (m, 1H), 1.02 (m, 1H) MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 614.2.

실시예 520

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드 대신에 N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 451)를 사용하여, 실시예 173의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였으며, 이 물질을 분취용 염기성 HPLC(X-Bridge Prep C18 5 μm, 50 x 100 mm 컬럼, 0 내지 100% 아세토니트릴/물(20 mM NH₄OH를 함유함))로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.71 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.46 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.40 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.41 - 5.32 (m, 1H), 5.15 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.83 - 4.71 (m, 1H), 2.71 - 2.55 (m, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 3H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.67 (m, 5H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.44 - 1.20 (m, 8H), 0.89 (t, J = 7.3 ㎐, 3H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 592.2.

실시예 521

4-사이클로프로필-N-((S*)-(7-((R)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드 대신에 N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)프로필)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 451)를 사용하고, 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 570)을 사용하여, 실시예 173의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였으며, 이 물질을 분취용 염기성 HPLC(X-Bridge Prep C18 5 μm, 50 x 100 mm 컬럼, 0 내지 100% 아세토니트릴/물(20 mM NH₄OH를 함유함))로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.47 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.48 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.40 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.22 - 5.15 (m, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.44 - 2.35 (m, 3H), 2.35 - 2.23 (m, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.88 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 4H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 1.35 - 1.23 (m, 1H), 1.16 - 1.08 (m, 2H), 1.00 - 0.93 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 ㎐, 3H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 592.2.

실시예 522

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(에틸-d ₅ )-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드 대신에 N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 458)를 사용하고, 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 1-(에틸-d ₅ )-1H-피라졸-5-카르복실산(중간체 204)을 사용하여, 실시예 173의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였으며, 이 물질을 분취용 염기성 HPLC(X-Bridge Prep C18 5 μm, 50 x 100 mm 컬럼, 0 내지 100% 아세토니트릴/물(20 mM NH₄OH를 함유함))로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.72 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.57 - 8.44 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 5.21 - 5.04 (m, 2H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.46 - 2.24 (m, 5H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.13 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.69 (m, 3H), 1.69 - 1.53 (m, 1H), 1.44 - 1.32 (m, 1H), 1.32 - 1.16 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 599.3.

실시예 523

N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(에틸-d ₅ )-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드 대신에 N-((R*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 458)를 사용하고, 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 1-(에틸-d ₅ )-1H-피라졸-5-카르복실산(중간체 204)을 사용하여, 실시예 173의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였으며, 이 물질을 분취용 염기성 HPLC(X-Bridge Prep C18 5 μm, 50 x 100 mm 컬럼, 0 내지 100% 아세토니트릴/물(20 mM NH₄OH를 함유함))로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.72 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.56 - 8.46 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.20 - 5.07 (m, 2H), 3.63 - 3.54 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.72 - 2.55 (m, 2H), 2.46 - 2.23 (m, 5H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.67 (m, 3H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.45 - 1.32 (m, 1H), 1.32 - 1.18 (m, 1H).

MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 599.3.

실시예 524

4-사이클로프로필-N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드 대신에 N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 458)를 사용하고, 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 570)을 사용하여, 실시예 173의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 이 물질을 분취용 염기성 HPLC(X-Bridge Prep C18 5 μm, 50 x 100 mm 컬럼, 0 내지 100% 아세토니트릴/물(20 mM NH₄OH를 함유함)), 이어서 분취용 산성 HPLC(SunFire^® Prep C18 5 μm, 30 x 250 mm 컬럼, 0 내지 100% 아세토니트릴(0.05% TFA)/물(0.05% TFA))로 정제하였다. 원하는 분획을 농축시키고, 이 물질을 실리카 플러그(2.0 M 암모니아를 함유하는 10% MeOH/DCM)를 통해 용리하여 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.48 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.58 - 8.44 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 5.19 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 3.65 - 3.53 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.75 - 2.56 (m, 2H), 2.45 - 2.12 (m, 7H), 2.12 - 1.67 (m, 5H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.47 - 1.22 (m, 2H), 1.19 - 1.07 (m, 2H), 1.01 - 0.89 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 608.3.

실시예 525

4-사이클로프로필-N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드 대신에 N-((R*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 457)를 사용하고, 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 570)을 사용하여, 실시예 173의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 이 물질을 분취용 염기성 HPLC(X-Bridge Prep C18 5 μm, 50 x 100 mm 컬럼, 0 내지 100% 아세토니트릴/물(20 mM NH₄OH를 함유함)), 이어서 분취용 산성 HPLC(SunFire^® Prep C18 5 μm, 30 x 250 mm 컬럼, 0 내지 100% 아세토니트릴(0.05% TFA)/물(0.05% TFA))로 정제하였다. 원하는 분획을 농축시키고, 이 물질을 실리카 플러그(2.0 M 암모니아를 함유하는 10% MeOH/DCM)를 통해 용리하여 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.48 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.57 - 8.46 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.98 - 7.86 (m, 1H), 5.19 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 3.65 - 3.53 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.73 - 2.56 (m, 2H), 2.47 - 2.12 (m, 7H), 2.12 - 1.68 (m, 5H), 1.68 - 1.54 (m, 1H), 1.50 - 1.21 (m, 2H), 1.17 - 1.08 (m, 2H), 1.00 - 0.89 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 608.3.

실시예 526

4-사이클로프로필-N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-에톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드 대신에 N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-에톡시에틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 465)를 사용하고, 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 570)을 사용하여, 실시예 173의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였으며, 이 물질을 분취용 염기성 HPLC(X-Bridge Prep C18 5 μm, 50 x 100 mm 컬럼, 0 내지 100% 아세토니트릴/물(20 mM NH₄OH를 함유함))로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.48 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.54 - 8.44 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.24 - 5.16 (m, 1H), 5.14 - 5.05 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 2.74 - 2.55 (m, 2H), 2.46 - 2.12 (m, 7H), 2.12 - 1.68 (m, 5H), 1.68 - 1.55 (m, 1H), 1.47 - 1.21 (m, 2H), 1.17 - 1.05 (m, 5H), 1.00 - 0.92 (m, 2H).MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 622.3.

실시예 527

4-사이클로프로필-N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-에톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드 대신에 N-((R*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-에톡시에틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 464)를 사용하고, 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 570)을 사용하여, 실시예 173의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였으며, 이 물질을 분취용 염기성 HPLC(X-Bridge Prep 5 μm C18, 50 x 100 mm 컬럼, 0 내지 100% 아세토니트릴/물(20 mM NH₄OH를 함유함))로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.48 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.54 - 8.44 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 5.23 - 5.16 (m, 1H), 5.13 - 5.06 (m, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 2H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 2.71 - 2.56 (m, 2H), 2.45 - 2.25 (m, 6H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 1.70 (m, 5H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.44 - 1.22 (m, 2H), 1.16 - 1.05 (m, 5H), 1.04 - 0.91 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 622.3.

실시예 528

N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-에톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

실시예 529

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-에톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드 대신에 N-((R*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-에톡시에틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 464)와 N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-에톡시에틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 465)의 혼합물을 사용하여, 실시예 173의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물들을 제조하였다. 이성질체들을 키랄 고정상(Chiralpak IA, 15:85 MeOH/CO₂)을 사용하는 SFC로 분리하여 표제 화합물들을 얻었다. 실시예 528은 첫 번째로 용리하는 분획이고, 실시예 529는 두 번째로 용리하는 분획이었다. 실시예 528: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.72 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.53 - 8.45 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.49 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.37 (hept, J = 6.6 ㎐, 1H), 5.19 - 5.04 (m, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 2.71 - 2.56 (m, 2H), 2.45 - 2.11 (m, 6H), 2.11 - 1.66 (m, 5H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.45 - 1.19 (m, 8H), 1.09 (t, J = 7.0 ㎐, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 622.3. 실시예 529: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.72 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.53 - 8.46 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.42 - 5.32 (m, 1H), 5.19 - 5.05 (m, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 2.45 - 2.11 (m, 6H), 2.11 - 1.67 (m, 5H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 1.43 - 1.19 (m, 8H), 1.08 (t, J = 7.0 ㎐, 3H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 622.3.

실시예 530

N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-에톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(에틸-d ₅ )-1H-피라졸-5-카르복스아미드

실시예 531

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-에톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(에틸-d ₅ )-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드 대신에 N-((R*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-에톡시에틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 464)와 N-((S*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-에톡시에틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 465)의 혼합물을 사용하고, 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 1-(에틸-d ₅ )-1H-피라졸-5-카르복실산(중간체 204)을 사용하여, 실시예 173의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물들을 제조하였다. 이성질체들을 키랄 고정상(Chiralpak IA, 15:85 MeOH/CO₂)을 사용하는 SFC로 분리하여 표제 화합물들을 얻었다. 실시예 530은 첫 번째로 용리하는 분획이고, 실시예 531은 두 번째로 용리하는 분획이었다. 실시예 530: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.73 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.53 - 8.42 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 5.22 - 5.03 (m, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 2.46 - 2.12 (m, 6H), 2.11 - 1.67 (m, 5H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.45 - 1.19 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.0 ㎐, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 613.4. 실시예 531: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.73 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.53 - 8.45 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.20 - 5.05 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 2.46 - 2.11 (m, 6H), 2.10 - 1.67 (m, 5H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.45 - 1.19 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.0 ㎐, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 613.3.

실시예 532

N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-하이드록시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((S)-(7-((R*)-2-(벤질옥시)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드(55 mg, 0.11 mmol, 중간체 470)를 에탄올(15 mL) 중에 용해시키고, 이 용액을 10% Pd/C 촉매 카트리지를 사용하는 ThalesNano H-큐브를 통해 1 bar H₂에서 60℃에서 4시간 동안 1.0 mL/분으로 루프로 통과시켰다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.72 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.46 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.41 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.40 - 5.33 (m, 1H), 5.15 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 5.01 (t, J = 5.7 ㎐, 1H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 3H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.43 - 1.20 (m, 8H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 594.3.

실시예 533

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-하이드록시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((S)-(7-((R*)-2-(벤질옥시)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 대신에 N-((S)-(7-((S*)-2-(벤질옥시)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드(중간체 471)를 사용하여, 실시예 532의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.72 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.46 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.42 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.42 - 5.31 (m, 1H), 5.15 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 5.03 - 4.99 (m, 1H), 4.95 - 4.88 (m, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 2H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 3H), 2.36 - 2.24 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.44 - 1.19 (m, 8H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 594.3.

실시예 534

N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드 대신에 N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 475)를 사용하여, 실시예 249의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였으며, 이 물질을 분취용 염기성 HPLC(X-Bridge Prep 5 μm C18, 50 x 100 mm 컬럼, 0 내지 100% 아세토니트릴/물(20 mM NH₄OH를 함유함))로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.40 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.50 - 8.42 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.20 - 5.13 (m, 1H), 4.70 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 3.89 (d, J = 9.9 ㎐, 1H), 3.78 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.44 - 2.34 (m, 3H), 2.33 - 2.12 (m, 3H), 2.10 - 1.87 (m, 4H), 1.84 - 1.66 (m, 3H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 1.33 - 1.22 (m, 3H), 1.21 - 1.13 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]⁺ 실측치 622.3.

실시예 535

N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드 대신에 N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 475)를 사용하여, 실시예 173의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였으며, 이 물질을 분취용 염기성 HPLC(X-Bridge Prep 5 μm C18, 50 x 100 mm 컬럼, 0 내지 100% 아세토니트릴/물(20 mM NH₄OH를 함유함))로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.71 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.50 - 8.43 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.39 - 5.33 (m, 1H), 5.15 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.69 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 3.92 - 3.74 (m, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 3H), 2.33 - 2.12 (m, 3H), 2.09 - 1.84 (m, 4H), 1.84 - 1.66 (m, 3H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.44 - 1.31 (m, 7H), 1.31 - 1.21 (m, 3H), 1.20 - 1.13 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 648.2.

실시예 536

4-사이클로프로필-N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드 대신에 N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 475)를 사용하고, 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 570)을 사용하여, 실시예 173의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 이 물질을 분취용 염기성 HPLC(X-Bridge Prep 5 μm C18, 50 x 100 mm 컬럼, 0 내지 100% 아세토니트릴/물(20 mM NH₄OH를 함유함)), 이어서 분취용 산성 HPLC(SunFire^® Prep 5 μm C18, 30 x 250 mm 컬럼, 0 내지 100% 아세토니트릴(0.05% TFA)/물(0.05% TFA))로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축시키고, 생성된 물질을 실리카 겔 플러그(2.0 M 암모니아를 함유하는 10% MeOH/DCM)를 통해 용리하여 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.47 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.52 - 8.39 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.19 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.70 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 3.89 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 3.78 (d, J = 9.9 ㎐, 1H), 3.29 - 3.12 (m, 2H), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 2.45 - 2.12 (m, 7H), 2.11 - 1.55 (m, 8H), 1.46 - 1.07 (m, 7H), 1.03 - 0.89 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 648.3.

실시예 537

N-((S)-(7-((R*)-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드 대신에 N-((R*)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 475)를 사용하고, 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 리튬 1-아이소프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트(중간체 423)를 사용하여, 실시예 173의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 이 물질을 분취용 염기성 HPLC(X-Bridge Prep 5 μm C18, 50 x 100 mm 컬럼, 0 내지 100% 아세토니트릴/물(20 mM NH₄OH를 함유함)), 이어서 다른 분취용 염기성 HPLC(XBridge Prep 5 μm C18, 19 x 100 mm 컬럼, 35 내지 70% 아세토니트릴(0.17 NH₃)/물)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.87 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 8.50 - 8.42 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 5.58 - 5.51 (m, 1H), 5.14 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.70 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 3H), 2.33 - 1.65 (m, 10H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.45 - 1.21 (m, 10H), 1.21 - 1.13 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 649.3.

실시예 538

4-사이클로프로필-N-((R)-1-(7-((S*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드 대신에 N-((S*)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 484)을 사용하고, 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 570)을 사용하여, 실시예 173의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였으며, 이 물질을 분취용 염기성 HPLC(X-Bridge Prep 5 μm C18, 50 x 100 mm 컬럼, 0 내지 100% 아세토니트릴/물(20 mM NH₄OH를 함유함))로 정제하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% 에틸 아세테이트(10% MeOH를 함유함)/헥산) 및 키랄 고정상(Chiralpak IA, 15:85 MeOH/CO₂)을 사용하는 SFC로 추가로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.48 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.60 - 8.48 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 5.46 - 5.35 (m, 1H), 5.17 - 5.07 (m, 1H), 4.06 - 3.90 (m, 2H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.46 - 2.23 (m, 6H), 1.35 (d, J = 3.2 ㎐, 6H), 1.18 - 1.12 (m, 2H), 1.04 - 0.95 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 630.3.

실시예 539

N-((R)-1-(7-((S*)-1-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드 대신에 N-((S*)-1-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메톡시에틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 484)를 사용하여, 실시예 173의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였으며, 이 물질을 분취용 염기성 HPLC(X-Bridge Prep 5 μm C18, 50 x 100 mm 컬럼, 0 내지 100% 아세토니트릴/물(20 mM NH₄OH를 함유함))로 정제하였다. 키랄 고정상(Chiralpak IA, 15:85 MeOH/CO₂)을 사용하는 SFC로 추가의 정제 단계를 수행하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.74 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.86 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.46 - 5.33 (m, 2H), 5.15 - 5.08 (m, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.89 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 2.45 - 2.23 (m, 5H), 1.46 - 1.29 (m, 12H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 630.3.

실시예 540

4-사이클로프로필-N-((R)-1-(7-((R)-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드 대신에 N-((R)-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 491)를 사용하고, 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 570)을 사용하여, 실시예 173의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였으며, 이 물질을 분취용 염기성 HPLC(X-Bridge Prep 5 μm C18, 50 x 100 mm 컬럼, 0 내지 100% 아세토니트릴/물(20 mM NH₄OH를 함유함))로 정제하였다. 키랄 고정상(Chiralpak IA, 15:85 MeOH/CO₂)을 사용하는 SFC로 추가의 정제 단계를 수행하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.48 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.53 - 8.42 (m, 2H), 8.20 (d, J = 0.7 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.45 - 5.35 (m, 1H), 4.71 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.06 - 3.85 (m, 3H), 3.83 - 3.71 (m, 1H), 3.29 - 3.14 (m, 2H), 2.71 - 2.54 (m, 2H), 2.44 - 2.19 (m, 6H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.39 - 1.21 (m, 8H), 1.20 - 1.11 (m, 3H), 1.04 - 0.94 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 670.3.

실시예 541

N-((R)-1-(7-((R)-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드 대신에 N-((R)-(2-((R)-1-아미노-2-((1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 491)를 사용하여, 실시예 173의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 키랄 고정상(Chiralpak IA, 15:85 MeOH/CO₂)을 사용하는 SFC로 추가의 정제 단계를 수행하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.74 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.51 - 8.43 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.86 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.47 - 5.31 (m, 2H), 4.71 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.30 - 3.13 (m, 2H), 2.71 - 2.54 (m, 2H), 2.45 - 2.18 (m, 5H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.40 - 1.20 (m, 14H), 1.20 - 1.09 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 670.3.

실시예 542

4-사이클로프로필-N-((S)-1-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드 대신에 N-((R)-(2-((S)-1-아미노-4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 501)를 사용하고, 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(중간체 570)을 사용하여, 실시예 173의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였으며, 생성된 물질을 분취용 염기성 HPLC(X-Bridge Prep 5 μm C18, 50 x 100 mm 컬럼, 0 내지 100% 아세토니트릴/물(20 mM NH₄OH를 함유함))로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.73 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.60 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 1H), 5.51 - 5.42 (m, 1H), 4.28 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 2.45 - 2.22 (m, 8H), 1.27 - 1.10 (m, 9H), 1.05 - 0.93 (m, 2H), 0.62 - 0.43 (m, 3H), 0.41 - 0.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 610.3.

실시예 543

N-((S)-1-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드 대신에 N-((R)-(2-((S)-1-아미노-4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 501)를 사용하여, 실시예 173의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였으며, 생성된 물질을 분취용 염기성 HPLC(X-Bridge Prep 5 μm C18, 50 x 100 mm 컬럼, 0 내지 100% 아세토니트릴/물(20 mM NH₄OH를 함유함))로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.93 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.59 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 2.1, 0.9 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.50 - 5.39 (m, 2H), 4.28 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.43 - 2.17 (m, 7H), 1.37 (dd, J = 6.6, 1.0 ㎐, 6H), 1.19 (s, 7H), 0.63 - 0.44 (m, 3H), 0.41 - 0.29 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 610.3.

실시예 544

N-((S)-1-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드 대신에 N-((R)-(2-((S)-1-아미노-4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 501)를 사용하고, 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 173의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였으며, 생성된 물질을 분취용 염기성 HPLC(X-Bridge Prep 5 μm C18, 50 x 100 mm 컬럼, 0 내지 100% 아세토니트릴/물(20 mM NH₄OH를 함유함))로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.69 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.59 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 5.50 - 5.38 (m, 1H), 4.28 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.75 - 2.56 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.45 - 2.19 (m, 7H), 1.28 - 1.13 (m, 7H), 0.65 - 0.43 (m, 3H), 0.43 - 0.28 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 584.2.

실시예 545

N-((S)-1-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)-1-(에틸-d ₅)-1H-피라졸-5-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드 대신에 N-((R)-(2-((S)-1-아미노-4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이메틸부틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 501)를 사용하고, 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 대신에 1-(에틸-d ₅ )-1H-피라졸-5-카르복실산(중간체 204)을 사용하여, 실시예 173의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였으며, 생성된 물질을 분취용 염기성 HPLC(X-Bridge Prep 5 μm C18, 50 x 100 mm 컬럼, 0 내지 100% 아세토니트릴/물(20 mM NH₄OH를 함유함))로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.93 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.60 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.02 - 6.88 (m, 1H), 5.50 - 5.40 (m, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.45 - 2.17 (m, 7H), 1.26 - 1.11 (m, 7H), 0.61 - 0.43 (m, 3H), 0.42 - 0.29 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 601.3.

실시예 546

N-((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(7-((R*)-2-메틸-1-(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복스아미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((R*)-1-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-2-메틸프로필)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(중간체 514)를 사용하여, 실시예 142의 합성에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.41 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.47 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.19 - 5.14 (m, 1H), 4.71 - 4.67 (m, 1H), 2.47 (m, 7H), 2.18 (m, 1H), 2.10 - 1.86 (m, 4H), 1.78 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.33 - 1.21 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.7 ㎐, 3H), 0.82 (d, J = 6.7 ㎐, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 572.2.

시험관내 생물학적 데이터

IL-17A(FLAG-태그됨): IL-17RA(His-태그됨) 결합 파괴 Eu-HTRF 검정

IL-17A(서열 번호 1)의 FLAG 태그에 대해 유도된 항체를 HTRF 공여체 발색단(유로퓸-크립테이트)으로 표지한다. IL-17A는 루프-스패닝 분자내 이황화물 가교의 형성으로 인해 이러한 4차 구조 "내로 고정된(locked into)" 이량체로서 존재한다. 이 검정에 사용되는 IL-17RA의 작제물은 이 수용체의 외부-막 부분을 배제하고, C-말단 10xHis 태그(서열 번호 2)에 융합된다. IL-17RA 키메라의 His 태그에 대해 유도된 항체를 HTRF 수용체 발색단("D2")으로 표지한다. 형광-공명 에너지 전달(FRET)은 수용체에 대한 공여체 발색단의 근접에 좌우되며, IL-17A와 IL-17RA 사이의 결합의 중단은 FRET의 감소/손실을 야기한다. 따라서, 이 검정은 공여체 vs. 수용체의 형광 강도를 모니터링함으로써 IL-17A와 IL-17RA의 결합에 대한 화합물 효과를 평가할 수 있게 한다. 이 검정은 하기에 기재된 바와 같이 진행된다.

총 22개의 희석점을 위한 40 nl의 2배 연속 희석 화합물 용액을 1536웰, 백색, 저부피, 비결합 플레이트(Greiner #782904)의 각각의 웰에 첨가하고, 이어서 PBS + 0.01% Triton-X100의 용액 중의 2x 최종 농도(2.5 nM)의 2 μl의 FLAG 태그된 IL-17A를 각각의 웰에 첨가한다. 이 검정 플레이트를 짧게 원심분리하고, 이어서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한다. PBS 중 2x 5 nM 10HISxIL-17RA, 2x 2.5 nM Eu-항-FLAG(CISBIO), 2x 5nM D2-항-HIS(CISBIO) + 0.01% Triton-X100 + 200 mM 불화칼륨(Sigma 60238)을 함유하는 혼합된 용액을 제조하고, 2 μl의 믹스를 검정 플레이트의 각각의 웰에 첨가한다. 이 플레이트를 짧게 원심분리하고, 이어서 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한다. 공여체(620 nm) 및 수용체(665 nm)의 파장에서의 HTRF 강도를 BMG Pherastar를 사용하여 측정한다. 2개의 파장에서의 강도 사이의 비를 계산하고, 화합물 농도에 대해 플롯팅하고, 이 데이터를 1-부위 경쟁 모델에 대해 적합화하여 이 화합물의 IC₅₀을 산출한다.

IL-17A는 이량체성 수용체 IL-17RA/RC에 대한 결합을 통해 각질세포에 직접 작용하고, 건선 병변 조직에서 상승되는 것으로 알려진 다수의 염증성 매개체의 생성을 유도한다. IL-17R과 상호작용하는 IL-17A를 차단하는 IL-17A 소분자 억제제는 그의 표적화된 세포, 예컨대 각질세포에서 IL-17A 신호전달을 억제할 것이다. 정상 인간 각질세포(NHK)에서의 IL-17A-유도 G-CSF 생성에 미치는 영향에 대한 화합물 기능성 활성이 평가된다.

NHK 검정

성인 정상 인간 각질세포를 약 90% 컨플루언스(confluence)에 도달할 때까지 플라스크 내에서 각질세포 성장 배지(Lonza) 중에서 배양하고, 이어서 세포를 3000 내지 4000개의 세포/웰의 밀도로 384웰 플레이트에 옮긴다. 재조합 인간 IL-17A(Gibco PHC9174)를 적정된 화합물 또는 DMSO와 함께 실온에서 1시간 동안 사전-인큐베이션하고, 이어서 세포 배양 플레이트에 첨가한다. 5% FBS를 함유하는 배양물 중에서, IL-17A의 최종 농도는 5 ng/mL이고, DMSO는 0.2%이다. 세포를 37℃에서 24시간 동안 배양/처리한다. 상층액을 수집하고, 인간 G-CSF 키트(CisBio)를 사용하여 HTRF 기술을 통해 G-CSF 생성을 측정한다. G-CSF 농도를 표준 곡선으로부터 외삽하였으며, GraphPad Prism을 사용하여 IC₅₀을 결정한다. 세포 생존력을 또한 CellTiter-Glo 키트(Promega)를 사용하여 평가하고, 세포 생존력에 대한 화합물의 효과를 DMSO 대조군과 비교한다.

화합물이 1회 초과로 시험된 경우, 제시된 IC₅₀ 값은 측정된 값들의 단순 평균이다.

[표 3]

상술한 명세서는 예시를 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시하지만, 본 발명의 실시는 하기 청구범위 및 그 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상의 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

본 명세서에 인용된 모든 문헌은 참고로 포함된다.

서열 번호 1

명칭: IL-17A-Flag

MATGSRTSLLLAFGLLCLPWLQEGSAGSDYKDDDDKGSGSGSLEVLFQGPGITIPRNPGCPNSEDKNFPRTVMVNLNIHNRNTNTNPKRSSDYYNRSTSPWNLHRNEDPERYPSVIWEAQCRHLGCINADGNVDYHMNSVPIQQEILVLRREPPHCPNSFRLEKILVSVGCTCVTPIVHHVQ

서열 번호 2

명칭: IL-17RA

MKFLVNVALVFMVVYISYIYALRLLDHRALVCSQPGLNCTVKNSTCLDDSWIHPRNLTPSSPKDLQIQLHFAHTQQGDLFPVAHIEWTLQTDASILYLEGAELSVLQLNTNERLCVRFEFLSKLRHHHRRWRFTFSHFVVDPDQEYEVTVHHLPKPIPDGDPNHQSKNFLVPDCEHARMKVTTPCMSSGSLWDPNITVETLEAHQLRVSFTLWNESTHYQILLTSFPHMENHSCFEHMHHIPAPRPEEFHQRSNVTLTLRNLKGCCRHQVQIQPFFSSCLNDCLRHSATVSCPEMPDTPEPIPDYMPLWGSGGHHHHHHHHHH*

SEQUENCE LISTING <110> Janssen Biotech, Inc. Goldberg, Steven Kummer, David Keith, John Woods, Craig Rhorer, Timonthy Tanis, Virginia Martin, Connor Meduna, Steven Xue, Xiaohua McCarver, Stefan Loskot, Steven Valdes, Alexander <120> IMIDAZOPYRIDAZINES AS MODULATORS OF IL-17 <130> 716604: NTT-6306PC <140> <141> <150> 63/017,682 <151> 2020-04-30 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 182 <212> PRT <213> artificial <220> <223> Human IL17A with a FLAg tag <400> 1 Met Ala Thr Gly Ser Arg Thr Ser Leu Leu Leu Ala Phe Gly Leu Leu 1 5 10 15 Cys Leu Pro Trp Leu Gln Glu Gly Ser Ala Gly Ser Asp Tyr Lys Asp 20 25 30 Asp Asp Asp Lys Gly Ser Gly Ser Gly Ser Leu Glu Val Leu Phe Gln 35 40 45 Gly Pro Gly Ile Thr Ile Pro Arg Asn Pro Gly Cys Pro Asn Ser Glu 50 55 60 Asp Lys Asn Phe Pro Arg Thr Val Met Val Asn Leu Asn Ile His Asn 65 70 75 80 Arg Asn Thr Asn Thr Asn Pro Lys Arg Ser Ser Asp Tyr Tyr Asn Arg 85 90 95 Ser Thr Ser Pro Trp Asn Leu His Arg Asn Glu Asp Pro Glu Arg Tyr 100 105 110 Pro Ser Val Ile Trp Glu Ala Gln Cys Arg His Leu Gly Cys Ile Asn 115 120 125 Ala Asp Gly Asn Val Asp Tyr His Met Asn Ser Val Pro Ile Gln Gln 130 135 140 Glu Ile Leu Val Leu Arg Arg Glu Pro Pro His Cys Pro Asn Ser Phe 145 150 155 160 Arg Leu Glu Lys Ile Leu Val Ser Val Gly Cys Thr Cys Val Thr Pro 165 170 175 Ile Val His His Val Gln 180 <210> 2 <211> 323 <212> PRT <213> artificial <220> <223> IL17A with a His tag <400> 2 Met Lys Phe Leu Val Asn Val Ala Leu Val Phe Met Val Val Tyr Ile 1 5 10 15 Ser Tyr Ile Tyr Ala Leu Arg Leu Leu Asp His Arg Ala Leu Val Cys 20 25 30 Ser Gln Pro Gly Leu Asn Cys Thr Val Lys Asn Ser Thr Cys Leu Asp 35 40 45 Asp Ser Trp Ile His Pro Arg Asn Leu Thr Pro Ser Ser Pro Lys Asp 50 55 60 Leu Gln Ile Gln Leu His Phe Ala His Thr Gln Gln Gly Asp Leu Phe 65 70 75 80 Pro Val Ala His Ile Glu Trp Thr Leu Gln Thr Asp Ala Ser Ile Leu 85 90 95 Tyr Leu Glu Gly Ala Glu Leu Ser Val Leu Gln Leu Asn Thr Asn Glu 100 105 110 Arg Leu Cys Val Arg Phe Glu Phe Leu Ser Lys Leu Arg His His His 115 120 125 Arg Arg Trp Arg Phe Thr Phe Ser His Phe Val Val Asp Pro Asp Gln 130 135 140 Glu Tyr Glu Val Thr Val His His Leu Pro Lys Pro Ile Pro Asp Gly 145 150 155 160 Asp Pro Asn His Gln Ser Lys Asn Phe Leu Val Pro Asp Cys Glu His 165 170 175 Ala Arg Met Lys Val Thr Thr Pro Cys Met Ser Ser Gly Ser Leu Trp 180 185 190 Asp Pro Asn Ile Thr Val Glu Thr Leu Glu Ala His Gln Leu Arg Val 195 200 205 Ser Phe Thr Leu Trp Asn Glu Ser Thr His Tyr Gln Ile Leu Leu Thr 210 215 220 Ser Phe Pro His Met Glu Asn His Ser Cys Phe Glu His Met His His 225 230 235 240 Ile Pro Ala Pro Arg Pro Glu Glu Phe His Gln Arg Ser Asn Val Thr 245 250 255 Leu Thr Leu Arg Asn Leu Lys Gly Cys Cys Arg His Gln Val Gln Ile 260 265 270 Gln Pro Phe Phe Ser Ser Cys Leu Asn Asp Cys Leu Arg His Ser Ala 275 280 285 Thr Val Ser Cys Pro Glu Met Pro Asp Thr Pro Glu Pro Ile Pro Asp 290 295 300 Tyr Met Pro Leu Trp Gly Ser Gly Gly His His His His His His His 305 310 315 320 His His His

Claims

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

(I)
(상기 식에서,
R¹은 -C_(1-6)알킬, -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴이고;
여기서 상기 -C_(1-6)알킬은 비치환되거나 1 내지 6개의 R^1a 기로 치환되고;
여기서 상기 -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 6개의 R^1b 기로 치환되고;
여기서 상기 5원 또는 6원 헤테로사이클릴은 비치환되거나 1 내지 3개의 R^1c 기로 치환되고;
R²는 H, -C_(3-5)사이클로알킬, 또는 -C_(1-4)알킬이고; 여기서 상기 -C_(1-4)알킬은 비치환되거나 1 내지 6개의 R^2a 기로 치환되고;
R^1a, R^1b 및 R^2a는 각각 독립적으로 불소, -C_(3-5)사이클로알킬, -CN, -OH, -OC_(1-3)알킬 또는 -OC_(3-4)사이클로알킬이고, 여기서 상기 -OC_(1-3)알킬 및 -OC_(3-4)사이클로알킬 기는 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고;
각각의 R^1c는 독립적으로 -OCH₃, -OCF₃, -OCHF₂, 또는 비치환되거나 1 내지 6개의 불소 원자로 치환된 -C_(1-4)알킬이고;
R³은 -C_(0-1)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -C_(3-6)알킬 또는 -C_(1-2)알킬-O-C_(1-3)알킬이고, 여기서 상기 -C_(0-1)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -C_(3-6)알킬 및 -C_(1-2)알킬-O-C_(1-3)알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 R^3a 기로 치환되고, 상기 R^3a 기는 각각 독립적으로 불소, -CH₃ -CHF₂, -CF₃, OH 및 =O로부터 선택되고;
R⁴는 -C_(3-6)사이클로알킬, 페닐, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
여기서 상기 C_(3-6)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 R^4a 기로 치환되고, 상기 R^4a 기는 각각 독립적으로 할로겐, -OC_(1-3)알킬, 및 -C_(1-4)알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 -OC_(1-3)알킬 및 -C_(1-4)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고;
대안적으로, 동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R^4a 기는 그들이 부착되어 있는 원자와 조합되어 C_(3-6)사이클로알킬을 형성할 수 있고;
여기서 상기 페닐은 비치환되거나 1 내지 3개의 R^4b 기로 치환되고, 상기 R^4b 기는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬, -OC_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬, -OC_(1-3)알킬, -C_(1-4)알킬, 및 N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -OC_(1-3)알킬, -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬 및 -C_(1-4)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 비치환되거나 1개의 옥소로 치환되고;
여기서 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되고;
각각의 R^4c는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -N(R^4c1)(R^4c2), -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -OC_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬, -C_(1-4)알킬, -OC_(1-3)알킬, 또는 N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -C_(1-4)알킬, -OC_(1-3)알킬 및 헤테로사이클릴 기는 비치환되거나 1 내지 6개의 R^4d 기로 치환되고;
대안적으로, 인접한 고리 원자들에 부착된 2개의 R^4c 기는 조합되어 C_(4-6)사이클로알킬을 형성할 수 있고;
각각의 R^4d는 독립적으로 불소, -CN, -OH, 옥소, -C_(1-3)알킬, -OC_(1-3)알킬, -OC_(3-4)사이클로알킬, -C_(0-2)알킬-N(R^4d1)(R^4d2), -C_(0-2)알킬-N(C_(1-4)알킬)C(O)(C_(1-4)알킬), 또는 N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 -C_(1-3)알킬, -OC_(1-3)알킬, -OC_(3-4)사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 기는 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고;
R^4c1, R^4c2, R^4d1 및 R^4d2는 각각 독립적으로 H 또는 -C_(1-3)알킬이고, 여기서 상기 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나, 불소 및 염소로부터 선택되는 1 내지 6개의 기로 치환되고;
대안적으로, R^4d1과 R^4d2는 그들이 부착되어 있는 원자와 조합되어, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 비치환되거나 1 내지 4개의 불소 원자로 치환되고;
R⁵는 수소 또는 할로겐이고;
여기서,
R⁴가 1,2,4-트라이아졸릴일 때, R⁴는

또는
이고,
R⁴가 치환된 6원 헤테로아릴일 때, 상기 치환된 헤테로아릴은 파라-위치에서 비치환됨).
화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

(I')
(상기 식에서,
R¹은 -C_(1-6)알킬, -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -C_(0-2)알킬-사이클로프로필-C_(1-3)퍼플루오로알킬, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴이고;
여기서 상기 -C_(1-6)알킬은 비치환되거나 1 내지 6개의 R^1a 기로 치환되고;
여기서 상기 -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 6개의 R^1b 기로 치환되고;
여기서 상기 5원 또는 6원 헤테로사이클릴은 비치환되거나 1 내지 3개의 R^1c 기로 치환되고;
R²는 H, -C_(3-5)사이클로알킬, -C_(1-4)알킬, 또는 1개 또는 2개의 산소 원자를 갖는 6원 헤테로사이클이고; 여기서 상기 -C_(1-4)알킬은 비치환되거나 1 내지 6개의 R^2a 기로 치환되고; 여기서 상기 -C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 -CN으로 치환되고;
R^1a, R^1b 및 R^2a는 각각 독립적으로 불소, -C_(3-5)사이클로알킬, -CN, -OH, -OC_(1-3)알킬 또는 -OC_(3-4)사이클로알킬이고, 여기서 상기 -OC_(1-3)알킬 및 -OC_(3-4)사이클로알킬 기는 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고;
각각의 R^1c는 독립적으로 -OCH₃, -OCF₃, -OCHF₂, 또는 비치환되거나 1 내지 6개의 불소 원자로 치환된 -C_(1-4)알킬이고;
R³은 -C_(0-1)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -C_(3-6)알킬 또는 -C_(1-2)알킬-O-C_(1-3)알킬이고, 여기서 상기 -C_(0-1)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -C_(3-6)알킬 및 -C_(1-2)알킬-O-C_(1-3)알킬은 비치환되거나 1 내지 5개의 R^3a 기로 치환되고, 상기 R^3a 기는 각각 독립적으로 불소, -CH₃ -CHF₂, -CF₃, OH 및 =O로부터 선택되고;
R⁴는 -C_(3-6)사이클로알킬, 페닐, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
여기서 상기 C_(3-6)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 R^4a 기로 치환되고, 상기 R^4a 기는 각각 독립적으로 할로겐, -OC_(1-3)알킬, 및 -C_(1-4)알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 -OC_(1-3)알킬 및 -C_(1-4)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고;
대안적으로, 동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R^4a 기는 그들이 부착되어 있는 원자와 조합되어 C_(3-6)사이클로알킬을 형성할 수 있고;
여기서 상기 페닐은 비치환되거나 1 내지 3개의 R^4b 기로 치환되고, 상기 R^4b 기는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬, -OC_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬, -OC_(1-3)알킬, -C_(1-4)알킬, 및 N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -OC_(1-3)알킬, -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬 및 -C_(1-4)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 비치환되거나 1개의 옥소로 치환되고;
여기서 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되고;
각각의 R^4c는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -N(R^4c1)(R^4c2), -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -OC_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬, -C_(1-4)알킬, -OC_(1-3)알킬, 또는 N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -C_(1-4)알킬, -OC_(1-3)알킬 및 헤테로사이클릴 기는 비치환되거나 1 내지 6개의 R^4d 기로 치환되고;
대안적으로, 인접한 고리 원자들에 부착된 2개의 R^4c 기는 조합되어 C_(4-6)사이클로알킬을 형성할 수 있고;
각각의 R^4d는 독립적으로 불소, -CN, -OH, 옥소, -C_(1-3)알킬, -OC_(1-3)알킬, -OC_(3-4)사이클로알킬, -C_(0-2)알킬-N(R^4d1)(R^4d2), -C_(0-2)알킬-N(C_(1-4)알킬)C(O)(C_(1-4)알킬), 또는 N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 -C_(1-3)알킬, -OC_(1-3)알킬, -OC_(3-4)사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 기는 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고;
R^4c1, R^4c2, R^4d1 및 R^4d2는 각각 독립적으로 H 또는 -C_(1-3)알킬이고, 여기서 상기 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나, 불소 및 염소로부터 선택되는 1 내지 6개의 기로 치환되고;
대안적으로, R^4d1과 R^4d2는 그들이 부착되어 있는 원자와 조합되어, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 비치환되거나 1 내지 4개의 불소 원자로 치환되고;
R⁵는 수소 또는 할로겐이고;
여기서,
R⁴가 1,2,4-트라이아졸릴일 때, R⁴는

또는
이고,
R⁴가 치환된 6원 헤테로아릴일 때, 상기 치환된 헤테로아릴은 파라-위치에서 비치환됨).
제1항 또는 제2항에 있어서,
R¹은 -C_(1-6)알킬, -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, 또는 피페리디닐이고;
여기서 상기 -C_(1-6)알킬은 비치환되거나 1 내지 6개의 R^1a 기로 치환되고;
여기서 상기 -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 6개의 R^1b 기로 치환되고;
여기서 상기 피페리디닐은 비치환되거나 1 내지 3개의 R^1c 기로 치환되고;
R^1a 및 R^1b는 각각 독립적으로 -OH, -OCH₃, -OCF₃, -OCHF₂,또는 불소이고;
각각의 R^1c는 독립적으로, 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 -C_(1-2)알킬이고;
R²는 H, -C_(3-5)사이클로알킬, 또는 -C_(1-4)알킬이고;
R³은, 비치환되거나 1개 또는 2개의 불소 원자로 치환된 -C_(5-6)사이클로알킬이고;
R⁴는 -C_(3-4)사이클로알킬, 페닐, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴이고;
여기서 상기 C_(3-6)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 R^4a 기로 치환되고, 상기 R^4a 기는 각각 독립적으로 할로겐, 및 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 C_(1-4)알킬로부터 선택되고;
대안적으로, 동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R^4a 기는 그들이 부착되어 있는 원자와 조합되어 C_(3-6)사이클로알킬을 형성할 수 있고;
여기서 상기 페닐은 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4b 기로 치환되고, 상기 R^4b 기는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬, -OC_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬, -OC_(1-3)알킬, -C_(1-4)알킬, 및 N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -OC_(1-3)알킬, -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬 및 -C_(1-4)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 비치환되거나 1개의 옥소로 치환되고;
여기서 상기 5원 헤테로아릴은 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되고;
각각의 R^4c는 독립적으로 할로겐, -CN, -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -OC_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬, -C_(1-4)알킬, -OC_(1-3)알킬, 또는 N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -C_(1-4)알킬, -OC_(1-3)알킬 및 헤테로사이클릴 기는 비치환되거나 1 내지 6개의 R^4d 기로 치환되고;
각각의 R^4d는 독립적으로 불소, -CN, 옥소, -C_(1-3)알킬, -OC_(1-3)알킬, -OC_(3-4)사이클로알킬, -C_(0-2)알킬-N(R^4d1)(R^4d2), 또는 -C_(0-2)알킬-N(C_(1-4)알킬)C(O)(C_(1-4)알킬)이고, 여기서 상기 -C_(1-3)알킬, -OC_(1-3)알킬 및 -OC_(3-4)사이클로알킬 기는 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고;
R^4d1 및 R^4d2는 각각 독립적으로 H 또는 -C_(1-3)알킬이고, 여기서 상기 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나, 불소 및 염소로부터 선택되는 1 내지 6개의 기로 치환되고;
대안적으로, R^4d1과 R^4d2는 그들이 부착되어 있는 원자와 조합되어, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 비치환되거나 1 내지 4개의 불소 원자로 치환되고;
R⁵는 수소 또는 불소이고;
여기서,
R⁴가 1,2,4-트라이아졸릴일 때, R⁴는

또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제2항에 있어서,
R¹은 -C_(1-6)알킬, -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -C_(0-2)알킬-사이클로프로필-C_(1-3)퍼플루오로알킬, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이고;
여기서 상기 -C_(1-6)알킬은 비치환되거나 1 내지 6개의 R^1a 기로 치환되고;
여기서 상기 -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 6개의 R^1b 기로 치환되고;
여기서 상기 피롤리디닐 및 피페리디닐은 비치환되거나 1 내지 3개의 R^1c 기로 치환되고;
R^1a 및 R^1b는 각각 독립적으로 -OH, -OCH₃, -OCF₃, -OCHF₂,또는 불소이고;
각각의 R^1c는 독립적으로, 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 -C_(1-2)알킬이고;
R²는 H, -C_(3-5)사이클로알킬, 또는 -C_(1-4)알킬이고; 여기서 상기 -C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 -CN으로 치환되고;
R³은, 비치환되거나 1개 또는 2개의 불소 원자로 치환된 -C_(5-6)사이클로알킬이고;
R⁴는 -C_(3-4)사이클로알킬, 페닐, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴이고;
여기서 상기 C_(3-6)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 R^4a 기로 치환되고, 상기 R^4a 기는 각각 독립적으로 할로겐, 및 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 C_(1-4)알킬로부터 선택되고;
대안적으로, 동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R^4a 기는 그들이 부착되어 있는 원자와 조합되어 C_(3-6)사이클로알킬을 형성할 수 있고;
여기서 상기 페닐은 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4b 기로 치환되고, 상기 R^4b 기는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬, -OC_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬, -OC_(1-3)알킬, -C_(1-4)알킬, 및 N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -OC_(1-3)알킬, -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬 및 -C_(1-4)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 비치환되거나 1개의 옥소로 치환되고;
여기서 상기 5원 헤테로아릴은 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되고;
각각의 R^4c는 독립적으로 할로겐, -CN, -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -OC_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬, -C_(1-4)알킬, -OC_(1-3)알킬, 또는 N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -C_(1-4)알킬, -OC_(1-3)알킬 및 헤테로사이클릴 기는 비치환되거나 1 내지 6개의 R^4d 기로 치환되고;
각각의 R^4d는 독립적으로 불소, -CN, 옥소, -C_(1-3)알킬, -OC_(1-3)알킬, -OC_(3-4)사이클로알킬, -C_(0-2)알킬-N(R^4d1)(R^4d2), 또는 -C_(0-2)알킬-N(C_(1-4)알킬)C(O)(C_(1-4)알킬)이고, 여기서 상기 -C_(1-3)알킬, -OC_(1-3)알킬 및 -OC_(3-4)사이클로알킬 기는 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고;
R^4d1 및 R^4d2는 각각 독립적으로 H 또는 -C_(1-3)알킬이고, 여기서 상기 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나, 불소 및 염소로부터 선택되는 1 내지 6개의 기로 치환되고;
대안적으로, R^4d1과 R^4d2는 그들이 부착되어 있는 원자와 조합되어, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 비치환되거나 1 내지 4개의 불소 원자로 치환되고;
R⁵는 수소 또는 불소이고;
여기서,
R⁴가 1,2,4-트라이아졸릴일 때, R⁴는

또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 -C_(1-6)알킬, -CH₂C_(3-6)사이클로알킬, 또는 피페리디닐이고;
여기서 상기 -C_(1-6)알킬은 비치환되거나 1 내지 6개의 R^1a 기로 치환되고;
여기서 상기 -CH₂C_(3-6)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 4개의 불소 원자로 치환되고;
여기서 상기 피페리디닐은 비치환되거나 -C_(1-2)알킬로 치환되고, 상기 -C_(1-2)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고;
각각의 R^1a는 독립적으로 -OH, -OCH₃, -OCF₃, -OCHF₂,또는 불소이고;
R²는 H, -C_(3-5)사이클로알킬, 또는 -C_(1-3)알킬이고;
R³은, 비치환되거나 1개 또는 2개의 불소 원자로 치환된 사이클로헥실이고;
R⁴는 -C_(3-4)사이클로알킬, 스피로펜타닐, 스피로헥사닐, 스피로헵타닐, 스피로옥타닐, 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이소옥사졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴 또는 티아다이아졸릴이고; 여기서 상기 -C_(3-4)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 기로 치환되고, 상기 기는 할로겐, 및 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 C_(1-2)알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 페닐은 비치환되거나 1개 또는 2개의 기로 치환되고, 상기 기는 할로겐, -CN, -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬, -OC_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬, -OC_(1-3)알킬, -C_(1-4)알킬, 및 N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -OC_(1-3)알킬, -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬 및 -C_(1-4)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 비치환되거나 1개의 옥소로 치환되고;
여기서 상기 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이소옥사졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴 및 티아다이아졸릴은 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되고;
각각의 R^4c는 독립적으로 할로겐, -CN, -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -OC_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬, -C_(1-4)알킬, -OC_(1-3)알킬, 또는 N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -C_(1-4)알킬, -OC_(1-3)알킬 및 헤테로사이클릴 기는 비치환되거나 1 내지 4개의 R^4d 기로 치환되고;
각각의 R^4d는 독립적으로 -OCH₃, -OCF₃, -OCHF₂,또는 불소이고;
R⁵는 수소 또는 불소이고;
여기서,
R⁴가 1,2,4-트라이아졸릴일 때, R⁴는

또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제2항 또는 제4항에 있어서,
R¹은 -C_(1-6)알킬, -C_(1-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -C_(0-2)알킬-사이클로프로필-CF₃, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이고;
여기서 상기 -C_(1-6)알킬은 비치환되거나 1 내지 6개의 R^1a 기로 치환되고;
여기서 상기 -C_(1-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 4개의 불소 원자로 치환되고;
여기서 상기 피롤리디닐 및 피페리디닐은 비치환되거나 -C_(1-2)알킬로 치환되고, 상기 -C_(1-2)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고;
각각의 R^1a는 독립적으로 -OH, -OCH₃, -OCF₃, -OCHF₂,또는 불소이고;
R²는 H, -C_(3-5)사이클로알킬, 또는 -C_(1-3)알킬이고; 여기서 상기 -C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 -CN으로 치환되고;
R³은, 비치환되거나 1개 또는 2개의 불소 원자로 치환된 사이클로헥실이고;
R⁴는 -C_(3-4)사이클로알킬, 스피로펜타닐, 스피로헥사닐, 스피로헵타닐, 스피로옥타닐, 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이소옥사졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴 또는 티아다이아졸릴이고; 여기서 상기 -C_(3-4)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 기로 치환되고, 상기 기는 할로겐, 및 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 C_(1-2)알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 페닐은 비치환되거나 1개 또는 2개의 기로 치환되고, 상기 기는 할로겐, -CN, -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬, -OC_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬, -OC_(1-3)알킬, -C_(1-4)알킬, 및 N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -OC_(1-3)알킬, -C_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬 및 -C_(1-4)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 비치환되거나 1개의 옥소로 치환되고;
여기서 상기 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이소옥사졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴 및 티아다이아졸릴은 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되고;
각각의 R^4c는 독립적으로 할로겐, -CN, -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -OC_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬, -C_(1-4)알킬, -OC_(1-3)알킬, 또는 N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -C_(1-4)알킬, -OC_(1-3)알킬 및 헤테로사이클릴 기는 비치환되거나 1 내지 4개의 R^4d 기로 치환되고;
각각의 R^4d는 독립적으로 -OCH₃, -OCF₃, -OCHF₂,또는 불소이고;
R⁵는 수소 또는 불소이고;
여기서,
R⁴가 1,2,4-트라이아졸릴일 때, R⁴는

또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 -C_(3-5)알킬,
,
, 또는
이고;
여기서 상기 -C_(3-5)알킬은 비치환되거나 1 내지 6개의 R^1a 기로 치환되고;
여기서 상기
는 비치환되거나 1 내지 4개의 불소 원자로 치환되고;
여기서 상기
는 비치환되거나 1 내지 4개의 불소 원자로 치환되고;
여기서 상기
는 비치환되거나 -C_(1-2)알킬로 치환되고, 상기 -C_(1-2)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고;
각각의 R^1a는 독립적으로 -OH 또는 불소이고;
R²는 H, 메틸, 아이소프로필 또는 사이클로프로필이고;
R³은 사이클로헥실 또는
이고;
R⁴는 사이클로프로필, 스피로펜타닐, 스피로헥사닐, 페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴 또는 1,2,5-티아다이아졸릴이고;
여기서 상기 사이클로프로필은 비치환되거나 1 내지 3개의 기로 치환되고, 상기 기는 불소, 및 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 C_(1-2)알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 페닐은 비치환되거나 1개 또는 2개의 기로 치환되고, 상기 기는 염소, 및 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 C_(1-2)알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 1,2,3-티아다이아졸릴은 비치환되거나 C_(1-3)알킬로 치환되고, 여기서 상기 C_(1-3)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고;
여기서 상기 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 또는 1,2,5-티아다이아졸릴은 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되고;
각각의 R^4c는 독립적으로 -C_(0-1)알킬C_(3-4)사이클로알킬 또는 -C_(1-4)알킬이고, 여기서 상기 -C_(0-1)알킬C_(3-4)사이클로알킬 및 -C_(1-4)알킬 기는 비치환되거나 1 내지 4개의 R^4d기로 치환되고;
각각의 R^4d는 독립적으로 -OCH₃, -OCF₃, -OCHF₂,또는 불소이고;
R⁵는 수소 또는 불소이고;
여기서,
R⁴가 1,2,4-트라이아졸릴일 때, R⁴는

또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제2항, 제4항, 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 -C_(3-5)알킬,
,
,
,
, 또는
이고;
여기서 상기 -C_(3-5)알킬은 비치환되거나 1 내지 6개의 R^1a 기로 치환되고;
여기서 상기
는 비치환되거나 1 내지 4개의 불소 원자로 치환되고;
여기서 상기
는 비치환되거나 1 내지 4개의 불소 원자로 치환되고;
여기서 상기
는 비치환되거나 1 내지 4개의 불소 원자로 치환되고;
여기서 상기
는 비치환되거나 -C_(1-2)알킬로 치환되고, 상기 -C_(1-2)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고;
각각의 R^1a는 독립적으로 -OH 또는 불소이고;
R²는 H, 메틸, 아이소프로필, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고; 여기서 상기 사이클로프로필 및 사이클로부틸은 비치환되거나 -CN으로 치환되고;
R³은 사이클로헥실 또는
이고;
R⁴는 사이클로프로필, 스피로펜타닐, 스피로헥사닐, 페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴 또는 1,2,5-티아다이아졸릴이고;
여기서 상기 사이클로프로필은 비치환되거나 1 내지 3개의 기로 치환되고, 상기 기는 불소, 및 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 C_(1-2)알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 페닐은 비치환되거나 1개 또는 2개의 기로 치환되고, 상기 기는 염소, 및 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 C_(1-2)알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 1,2,3-티아다이아졸릴은 비치환되거나 C_(1-3)알킬로 치환되고, 여기서 상기 C_(1-3)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고;
여기서 상기 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 또는 1,2,5-티아다이아졸릴은 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되고;
각각의 R^4c는 독립적으로 -C_(0-1)알킬C_(3-4)사이클로알킬 또는 -C_(1-4)알킬이고, 여기서 상기 -C_(0-1)알킬C_(3-4)사이클로알킬 및 -C_(1-4)알킬 기는 비치환되거나 1 내지 4개의 R^4d기로 치환되고;
각각의 R^4d는 독립적으로 -OCH₃, -OCF₃, -OCHF₂,또는 불소이고;
R⁵는 수소 또는 불소이고;
여기서,
R⁴가 1,2,4-트라이아졸릴일 때, R⁴는

또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 -C_(3-5)알킬,
,
, 또는
이고;
여기서 상기 -C_(3-5)알킬은 1 내지 6개의 R^1a 기로 치환되고;
여기서 상기
는 비치환되거나 1개 또는 2개의 불소 원자로 치환되고;
여기서 상기
는 2개의 불소 원자로 치환되고;
여기서 상기
는 -CF₃로 치환되고;
각각의 R^1a는 독립적으로 -OH 또는 불소이고;
R²는 H, 메틸, 아이소프로필 또는 사이클로프로필이고;
R³은 사이클로헥실 또는
이고;
R⁴는 사이클로프로필, 스피로펜타닐, 스피로헥사닐, 페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴 또는 1,2,5-티아다이아졸릴이고;
여기서 상기 사이클로프로필은 1개 또는 2개의 기로 치환되고, 상기 기는 불소, 및 비치환되거나 3개의 불소 원자로 치환된 C₍₁₎알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 페닐은 비치환되거나 -염소 또는 -C_(1-2)알킬로 치환되고;
여기서 상기 1,2,3-티아다이아졸릴 및 1,2,5-티아다이아졸릴은 C_(2-3)알킬로 치환되고;
여기서 상기 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴 및 이미다졸릴은 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되고;
각각의 R^4c는 독립적으로 -C_(0-1)알킬C_(3-4)사이클로알킬 또는 -C_(1-3)알킬이고, 여기서 상기 -C_(0-1)알킬C_(3-4)사이클로알킬 및 -C_(1-3)알킬 기는 비치환되거나 1 내지 4개의 R^4d기로 치환되고;
각각의 R^4d는 독립적으로 -OCH₃, -OCF₃, -OCHF₂,또는 불소이고;
R⁵는 수소이고;
여기서,
R⁴가 1,2,4-트라이아졸릴일 때, R⁴는

또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제2항, 제4항, 제6항, 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 -C_(3-5)알킬,
,
,
,
, 또는
이고;
여기서 상기 -C_(3-5)알킬은 1 내지 6개의 R^1a 기로 치환되고;
여기서 상기
는 비치환되거나 1개 또는 2개의 불소 원자로 치환되고;
여기서 상기
는 비치환되거나 1 내지 4개의 불소 원자로 치환되고;
여기서 상기
는 2개의 불소 원자로 치환되고;
여기서 상기
는 -CF₃로 치환되고;
각각의 R^1a는 독립적으로 -OH 또는 불소이고;
R²는 H, 메틸, 아이소프로필, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고; 여기서 상기 사이클로프로필 및 사이클로부틸은 비치환되거나 -CN으로 치환되고;
R³은 사이클로헥실 또는
이고;
R⁴는 사이클로프로필, 스피로펜타닐, 스피로헥사닐, 페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴 또는 1,2,5-티아다이아졸릴이고;
여기서 상기 사이클로프로필은 1개 또는 2개의 기로 치환되고, 상기 기는 불소, 및 비치환되거나 3개의 불소 원자로 치환된 C₍₁₎알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 페닐은 비치환되거나 -염소 또는 -C_(1-2)알킬로 치환되고;
여기서 상기 1,2,3-티아다이아졸릴 및 1,2,5-티아다이아졸릴은 C_(2-3)알킬로 치환되고;
여기서 상기 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴 및 이미다졸릴은 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되고;
각각의 R^4c는 독립적으로 -C_(0-1)알킬C_(3-4)사이클로알킬 또는 -C_(1-3)알킬이고, 여기서 상기 -C_(0-1)알킬C_(3-4)사이클로알킬 및 -C_(1-3)알킬 기는 비치환되거나 1 내지 4개의 R^4d기로 치환되고;
각각의 R^4d는 독립적으로 -OCH₃, -OCF₃, -OCHF₂,또는 불소이고;
R⁵는 수소이고;
여기서,
R⁴가 1,2,4-트라이아졸릴일 때, R⁴는

또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 -C_(3-6)알킬, -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 6원 헤테로사이클릴이고;
여기서 상기 -C_(1-6)알킬은 비치환되거나 1 내지 6개의 R^1a 기로 치환되고;
여기서 상기 -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 R^1b 기로 치환되고;
여기서 상기 6원 헤테로사이클릴은 1개의 R^1c 기로 치환되고;
각각의 R^1a는 독립적으로 불소 또는 -OH이고;
각각의 R^1b는 독립적으로 불소이고;
R^1c는 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 -C_(1-4)알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제2항에 있어서,
R¹은 -C_(3-6)알킬, -C_(1-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, 또는 -C_(1-2)알킬-사이클로프로필-CF₃이고;
여기서 상기 -C_(1-6)알킬은 비치환되거나 1 내지 6개의 R^1a 기로 치환되고;
여기서 상기 -C_(1-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬은 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^1b 기로 치환되고;
각각의 R^1a는 독립적으로 불소이고;
각각의 R^1b는 독립적으로 불소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은

,
,
,
,
,
,
,
,
,
,

,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제2항에 있어서, R¹은

,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,

,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제2항, 제12항, 또는 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은

,
,
,
, 또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은

,
, 또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은
또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제6항 또는 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 H, 메틸, 아이소프로필 또는 사이클로프로필인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 비치환된 사이클로프로필인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

(Ia).
제2항, 제4항, 제6항, 제12항, 제14항, 또는 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
R²는 H, 메틸, 아이소프로필, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고; 여기서 상기 사이클로프로필 및 사이클로부틸은 비치환되거나 -CN으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제2항, 제4항, 제6항, 제8항, 제10항, 제12항, 제14항, 제15항, 또는 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 -CN으로 치환된 사이클로프로필인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제2항, 제4항, 제6항, 제8항, 제10항, 제12항, 제14항, 제15항, 제21항, 또는 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R²는

인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제2항, 제4항, 제6항, 제8항, 제10항, 제12항, 제14항, 제15항, 또는 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 -CN으로 치환된 사이클로부틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제2항, 제4항, 제6항, 제8항, 제10항, 제12항, 제14항, 제15항, 제21항, 또는 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R²는

인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제2항에 있어서, R²는 H, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 테트라하이드로피라닐,

,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항, 제2항, 또는 제11항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R³은, 비치환되거나 1개 또는 2개의 불소 원자로 치환된 -C_(0-1)알킬C_(3-6)사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제4항, 또는 제11항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R³은, 비치환되거나 1개 또는 2개의 불소 원자로 치환된 사이클로헥실인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R³은
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제6항, 제11항 내지 제19항, 제27항, 또는 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ib의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

(Ib)
(상기 식에서, R^3a는 불소이고, n은 0, 1, 또는 2임).
제1항 내지 제6항, 제11항 내지 제19항, 제27항, 제28항, 또는 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ib-2a의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

(Ib-2a)
(상기 식에서, R^3a는 불소이고, n은 2임).
제1항 내지 제19항 또는 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ib-3a의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

(Ib-3a).
제1항, 제2항, 또는 제11항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R³은

,
,
,
,
, 또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴는, 비치환되거나 1 내지 3개의 R^4a 기로 치환된 -C_(3-6)사이클로알킬이고;
각각의 R^4a는 독립적으로 할로겐, -OC_(1-3)알킬, 및 -C_(1-4)알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 -OC_(1-3)알킬 및 -C_(1-4)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고;
대안적으로, 동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R^4a 기는 그들이 부착되어 있는 원자와 조합되어 C_(3-6)사이클로알킬을 형성할 수 있는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R^4a 기는 불소, 메틸, 또는 -CF₃이거나, 또는 동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R^4a 기는 그들이 부착되어 있는 원자와 조합되어 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성할 수 있는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는, 비치환되거나, 불소, CH₃, 및 CF₃로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 사이클로프로필인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는

, 또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항, 제2항, 또는 제11항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는

,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제35항 또는 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는

,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제35항, 제38항, 또는 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는

,
,
,
,
,
,
,
,
, 또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴는, 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4b 기로 치환된 페닐이고;
각각의 R^4b는 독립적으로 염소, 불소, -CN, 사이클로프로필, -OCH₂-사이클로프로필, -OC_(1-2)알킬, -C_(1-2)알킬 및 피롤리딘-2-온으로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로프로필, -OC_(1-2)알킬, 및 C_(1-2)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제33항 또는 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R^4b 기는 독립적으로 H, 불소, 염소, -CN, 메틸, 에틸, -CHF₂, -CH₂CF₃, -OCHF₂, -OCH₂CHF₂, -OCH₂CF₃, 사이클로프로필,

,
, 또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제33항, 제41항, 또는 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는, 비치환되거나 염소, -CH₃, 또는 -CH₂CH₃로 치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제33항 또는 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는

,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제33항 또는 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는

,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항, 제2항, 또는 제11항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴는, 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
각각의 R^4c는 독립적으로 할로겐, -CN, -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -OC_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬, -C_(1-4)알킬, -OC_(1-3)알킬, 또는 N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -C_(1-4)알킬, -OC_(1-3)알킬 및 헤테로사이클릴 기는 비치환되거나 1 내지 6개의 R^4d 기로 치환되고;
대안적으로, 인접한 고리 원자들에 부착된 2개의 R^4c 기는 조합되어 C_(4-6)사이클로알킬을 형성할 수 있고;
각각의 R^4d는 독립적으로 불소, -CN, 옥소, -C_(1-3)알킬, -OC_(1-3)알킬, -OC_(3-4)사이클로알킬, -C_(0-2)알킬-N(R^4d1)(R^4d2), 또는 -C_(0-2)알킬-N(C_(1-4)알킬)C(O)(C_(1-4)알킬)이고, 여기서 상기 -C_(1-3)알킬, -OC_(1-3)알킬 및 -OC_(3-4)사이클로알킬 기는 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고;
R^4d1 및 R^4d2는 각각 독립적으로 H 또는 -C_(1-3)알킬이고, 여기서 상기 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나, 불소 및 염소로부터 선택되는 1 내지 6개의 기로 치환되고;
대안적으로, R^4d1과 R^4d2는 그들이 부착되어 있는 원자와 조합되어, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 비치환되거나 1 내지 4개의 불소 원자로 치환되고;
여기서,
R⁴가 1,2,4-트라이아졸릴일 때, R⁴는 1H-1,2,4-트라이아졸릴이고,
R⁴가 6원 헤테로아릴일 때, 상기 헤테로아릴은 파라-위치에서 비치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항, 제2항, 또는 제11항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴는, 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
각각의 R^4c는 독립적으로 할로겐, -CN, -NH₂, -N(CH₃)₂, -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -OC_(0-2)알킬-C_(3-4)사이클로알킬, -C_(1-4)알킬, -OC_(1-3)알킬, 또는 N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 -C_(0-2)알킬C_(3-6)사이클로알킬, -C_(1-4)알킬, -OC_(1-3)알킬 및 헤테로사이클릴 기는 비치환되거나 1 내지 6개의 R^4d 기로 치환되고;
대안적으로, 인접한 고리 원자들에 부착된 2개의 R^4c 기는 조합되어 C_(4-6)사이클로알킬을 형성할 수 있고;
각각의 R^4d는 독립적으로 불소, -CN, -OH, 옥소, -C_(1-3)알킬, -OC_(1-3)알킬, -OC_(3-4)사이클로알킬, -C_(0-2)알킬-N(R^4d1)(R^4d2), -C_(0-2)알킬-N(C_(1-4)알킬)C(O)(C_(1-4)알킬), 또는 N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 -C_(1-3)알킬, -OC_(1-3)알킬, -OC_(3-4)사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴 기는 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고;
R^4d1 및 R^4d2는 각각 독립적으로 H 또는 -C_(1-3)알킬이고, 여기서 상기 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나, 불소 및 염소로부터 선택되는 1 내지 6개의 기로 치환되고;
대안적으로, R^4d1과 R^4d2는 그들이 부착되어 있는 원자와 조합되어, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 비치환되거나 1 내지 4개의 불소 원자로 치환되고;
여기서,
R⁴가 1,2,4-트라이아졸릴일 때, R⁴는 1H-1,2,4-트라이아졸릴이고,
R⁴가 6원 헤테로아릴일 때, 상기 헤테로아릴은 파라-위치에서 비치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제6항, 제11항 내지 제33항, 제46항, 또는 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R^4c는 독립적으로 불소, -CN, 메틸, 에틸, 아이소프로필, -CD₂CD₃, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃, -CF₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂F, -CH₂CH₂CHF₂, -CH₂CH₂CF₃, -CH(CH₃)CF₃, -CH(CH₂F)₂, -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCHF₂, -CH₂CH₂OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂CHF₂, -OCH₂CF₃, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -CH₂-사이클로프로필, -O-사이클로프로필, -O-사이클로부틸,

,
,
,
,
,
,
,
,
, 또는
이고,
대안적으로, 인접한 고리 원자들에 부착된 2개의 R^4c 기는 조합되어 기

를 형성할 수 있는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항, 제2항, 제11항 내지 제33항, 또는 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R^4c는 독립적으로 불소, -CN, -NH₂, N(CH₃)₂, 메틸, 에틸, 아이소프로필, -CD₃, -CD₂CD₃, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂, -OC(CH₃)₃, CH(CH₃)OH, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃, -CF₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂F, -CH₂CH₂CHF₂, -CH₂CH₂CF₃, -CH(CH₃)CHF₂, -CH(CH₃)CF₃, -CH(CH₂F)₂, -CH₂CF₂CH₃, -CH₂CH₂CF₂CH₃, -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCHF₂, -CH₂CH₂OCF₃, -CH₂OCHF₂, -OCHF₂, -OCH₂CHF₂, -OCH₂CH₂F, -OCH₂CF₃, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -CH₂-사이클로프로필, -O-사이클로프로필, -O-사이클로부틸,

,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 또는
이고,
대안적으로, 인접한 고리 원자들에 부착된 2개의 R^4c 기는 조합되어 기

를 형성할 수 있는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제4항, 제11항 내지 제33항, 또는 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴는, 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 고리이고,
여기서, R⁴가 1,2,4-트라이아졸릴일 때, R⁴는

또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제6항, 제11항 내지 제33항, 또는 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴 또는 티아다이아졸릴이며, 이들은 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되고,
여기서, R⁴가 1,2,4-트라이아졸릴일 때, R⁴는

또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제6항, 제11항 내지 제33항, 또는 제46항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1H-1,2,3-트라이아졸릴, 2H-1,2,3-트라이아졸릴, 1H-1,2,4-트라이아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 1,2,5-티아다이아졸릴 또는 1,3,4-티아다이아졸릴이며, 이들은 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제6항, 제11항 내지 제33항, 또는 제46항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 피라졸릴, 이미다졸릴, 1H-1,2,3-트라이아졸릴, 2H-1,2,3-트라이아졸릴, 1H-1,2,4-트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 또는 1,2,5-티아다이아졸릴이며, 이들은 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제33항 또는 제46항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴는 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴 또는 옥사다이아졸릴이며, 이들은 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되고,
여기서 각각의 R^4c는 독립적으로 C_(3-5)사이클로알킬, -C_(1-3)알킬 또는

이고,
여기서 상기 C_(3-5)사이클로알킬 및 -C_(1-3)알킬 기는 비치환되거나, -OCH₃ 또는 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제33항, 제46항 내지 제51항, 또는 제54항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는,
각각 독립적으로 메틸, 에틸, 아이소프로필, -CF₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂-OCH₃, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 또는

인 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환된 아이소옥사졸릴,
1개의 아이소프로필로 치환된 옥사졸릴, 또는
1개의 메틸 또는 에틸로 치환된 옥사다이아졸릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항, 제2항, 제11항 내지 제33항, 제47항, 또는 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는
옥사졸릴, 아이소옥사졸릴 또는 옥사다이아졸릴이며, 이들은 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되고,
여기서 각각의 R^4c는 독립적으로 -NH₂, -N(CH₃)₂, -C_(0-1)알킬C_(3-5)사이클로알킬, -OC_(3-4)사이클로알킬, -C_(1-3)알킬, -OC_(1-3)알킬,

,
,
,
,
, 또는
이고,
여기서 상기 -C_(0-1)알킬C_(3-5)사이클로알킬, -C_(1-3)알킬, 및 -OC_(1-3)알킬 기는 비치환되거나 1 내지 3개의 기로 치환되고, 상기 기는 -OH, -OCH₃, -OCHF₂, -CH₃, 및 불소로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항, 제2항, 제11항 내지 제33항, 제47항, 제49항 내지 제51항, 또는 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는,
각각 독립적으로 메틸, 에틸, 아이소프로필, -CF₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂-OCH₃, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 또는

인 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환된 아이소옥사졸릴,
1개의 아이소프로필로 치환된 옥사졸릴, 또는
1개의 메틸, 에틸, -OCH₂CHF₂, 또는 사이클로프로필로 치환된 옥사다이아졸릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제33항, 제46항 내지 제51항, 또는 제54항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 1개의 -C_(1-3)알킬로 치환된 옥사다이아졸릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제33항 또는 제46항 내지 제54항, 제56항, 또는 제57항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 사이클로프로필로 치환된 1,2,5-옥사다이아졸릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제33항 또는 제46항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는

,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항, 제2항, 제11항 내지 제33항, 제47항, 제49항, 또는 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는

또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제6항, 제11항 내지 제33항, 또는 제47항, 제49항, 제56항, 또는 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는

,
,
,
, 또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제33항, 제46항 내지 제57항, 또는 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는

,
, 또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제33항, 제46항 내지 제54항, 제56항, 제57항, 제61항, 또는 제62항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는

,
,
, 또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제19항, 제21항 내지 제29항, 제33항, 또는 제46항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I'f의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

(I'f).
제2항, 제4항, 제6항, 제8항, 제12항, 제14항, 제15항, 제21항, 제24항, 제25항, 제27항 내지 제29항, 제33항, 또는 제46항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I'g의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

(I'g).
제2항, 제4항, 제6항, 제8항, 제10항, 제12항, 제14항, 제15항, 제21항 내지 제23항, 제27항 내지 제29항, 제33항, 또는 제46항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I'h의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

(I'h).
제1항 내지 제33항 또는 제46항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴는 피라졸릴 또는 이미다졸릴이며, 이들은 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되고,
여기서 각각의 R^4c는 독립적으로 불소 또는 -C_(1-3)알킬이며, 상기 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 기로 치환되고, 상기 기는 -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃ 및 불소로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제33항, 제46항 내지 제53항, 또는 제68항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는,
각각 독립적으로 메틸, 에틸, 아이소프로필, -CD₂CD₃, 불소, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃, -CH(CH₃)CF₃, -CH(CH₂F)₂, -CH₂CH₂OCHF₂, 또는 -CH₂CH₂OCF₃인 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환된 피라졸릴, 또는
1개의 아이소프로필로 치환된 이미다졸릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제33항 또는 제46항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는,
각각 독립적으로 사이클로프로필, 메틸, 에틸, 아이소프로필, -CD₃, -CD₂CD₃, 불소, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃, -CH(CH₃)CF₃, -CH(CH₂F)₂, -CH₂CH₂OCHF₂, 또는 -CH₂CH₂OCF₃인 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환된 피라졸릴, 또는
1개의 메틸 또는 아이소프로필로 치환된 이미다졸릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제33항, 제46항 내지 제53항, 또는 제68항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 1개의 -C_(1-3)알킬로 치환된 피라졸릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제33항, 제46항 내지 제53항, 또는 제68항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는, 아이소프로필, -CD₃, 또는 -CD₂CD₃로 치환된 피라졸릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제33항, 제46항 내지 제53항, 제68항, 또는 제69항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는

,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제33항, 제46항 내지 제53항, 제68항, 또는 제70항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는

, 또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제33항, 제46항 내지 제53항, 제68항, 제70항, 또는 제74항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는

또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제33항 또는 제46항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴는, 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환된 트라이아졸릴이고,
각각의 R^4c는 독립적으로 -C_(0-1)알킬C_(3-4)사이클로알킬, -C_(1-3)알킬,

,
, 또는
이고,
여기서 상기 -C_(0-1)알킬C_(3-4)사이클로알킬 및 -C_(1-3)알킬 기는 비치환되거나 1 내지 4개의 R^4d기로 치환되고;
각각의 R^4d는 독립적으로 -OCH₃, -OCF₃, -OCHF₂,불소,

,
또는
이고,
여기서, R⁴가 1,2,4-트라이아졸릴일 때, R⁴는

또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제33항, 제46항 내지 제51항, 또는 제76항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴는, 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환된 트라이아졸릴이고,
각각의 R^4c는 독립적으로 메틸, 에틸, 아이소프로필, -CH₂CH₂OCH₃,-CHF₂, -CF₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂F, -CH₂CH₂CHF₂, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂OCHF₂, -CH₂CH₂OCF₃, 사이클로프로필, -CH₂-사이클로프로필,

,
,
,
,
,
,
,
,
, 또는
이고,
여기서, R⁴가 1,2,4-트라이아졸릴일 때, R⁴는

또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제33항, 제46항 내지 제51항, 제76항, 또는 제77항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는

또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제33항 또는 제46항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는

또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제33항 또는 제46항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 -C_(1-4)알킬로 치환된 테트라졸릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제33항, 제46항 내지 제53항, 또는 제80항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 메틸 또는 아이소프로필로 치환된 테트라졸릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제33항, 제46항 내지 제53항, 제80항, 또는 제81항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는

또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제33항 또는 제46항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 티에닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴 또는 티아다이아졸릴이며, 각각은 -C_(1-3)알킬 또는 -C_(3-6)사이클로알킬로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제33항, 제46항 내지 제51항, 또는 제83항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 티에닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴 또는 티아다이아졸릴이며, 각각은 메틸, 아이소프로필 또는 사이클로프로필로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제33항, 제46항 내지 제51항, 제83항, 또는 제84항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는
아이소프로필로 치환된 티에닐,
메틸로 치환된 아이소티아졸릴,
아이소프로필로 치환된 티아졸릴, 또는
메틸, 아이소프로필 또는 사이클로프로필로 치환된 티아다이아졸릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제33항, 제46항 내지 제51항, 또는 제83항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는

,
,
,
,
,
,
, 또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항, 제2항, 제11항 내지 제33항, 또는 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴는, 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환된, N으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 6원 헤테로아릴이고;
각각의 R^4c 기는 독립적으로 불소, -CN, 피롤리딘-2-온, C_(3-4)사이클로알킬, -OC_(3-4)사이클로알킬, -OC_(1-3)알킬, 또는 C_(1-3)알킬이고, 여기서 상기 -OC_(1-3)알킬 및 C_(1-3)알킬은 비치환되거나, -OCH₃ 또는 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고,
대안적으로, 인접한 고리 원자들에 부착된 2개의 R^4c 기는 조합되어 C_(4-6)사이클로알킬을 형성할 수 있고;
여기서 상기 헤테로아릴은 파라-위치에서 비치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항, 제2항, 제11항 내지 제33항, 제46항 내지 제49항, 또는 제87항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이며, 이들은 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되고;
각각의 R^4c 기는 독립적으로 불소, -CN, 피롤리딘-2-온, C_(3-4)사이클로알킬, -OC_(3-4)사이클로알킬, -OC_(1-3)알킬, 또는 C_(1-3)알킬이고, 여기서 상기 -OC_(1-3)알킬 및 C_(1-3)알킬은 비치환되거나, -OCH₃ 또는 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고;
대안적으로, 인접한 고리 원자들에 부착된 2개의 R^4c 기는 조합되어 C_(4-6)사이클로알킬을 형성할 수 있고;
여기서 상기 헤테로아릴은 파라-위치에서 비치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항, 제2항, 제11항 내지 제33항, 제46항 내지 제49항, 제87항 또는 제88항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴는, 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환된 피리딜이고;
각각의 R^4c 기는 독립적으로 불소, -CN, 피롤리딘-2-온, C_(3-4)사이클로알킬, -OC_(3-4)사이클로알킬, -OC_(1-3)알킬, 또는 C_(1-3)알킬이고, 여기서 상기 -OC_(1-3)알킬 및 C_(1-3)알킬은 비치환되거나, -OCH₃ 또는 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고;
대안적으로, 인접한 고리 원자들에 부착된 2개의 R^4c 기는 조합되어 C_(4-6)사이클로알킬을 형성할 수 있고;
여기서 상기 피리딜은 파라-위치에서 비치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항, 제2항, 제11항 내지 제33항, 제46항 내지 제49항, 또는 제87항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는, 비치환되거나 C_(1-2)알킬로 치환된 피리딜이고, 상기 C_(1-2)알킬은 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고, 여기서 상기 피리딜은 파라-위치에서 비치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항, 제2항, 제11항 내지 제33항, 제46항 내지 제49항, 또는 제87항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴는, 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환된 피리딜이고;
각각의 R^4c 기는 독립적으로 불소, -CN, 피롤리딘-2-온, 사이클로프로필, 사이클로부틸, -O-사이클로프로필, -O-사이클로부틸, -OMe, -OEt, -O-아이소프로필, -OCHF₂, -OCH₂CHF₂, -OCH₂CF₃, 메틸, 에틸, 아이소프로필, -CH₂-OCH₃, -CHF₂, -CF₃, -C(CH₃)F₂, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃, 또는 -CH₂CH₂CHF₂이고;
대안적으로, 인접한 고리 원자들에 부착된 2개의 R^4c 기는 조합되어 사이클로펜틸을 형성할 수 있고,
여기서 상기 피리딜은 파라-위치에서 비치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항, 제2항, 제11항 내지 제33항, 제46항 내지 제49항, 제87항 내지 제89항, 또는 제91항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는

또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항, 제2항, 제11항 내지 제33항, 제46항 내지 제49항, 제87항 또는 제88항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴는 피리다지닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이고, 여기서 각각은 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되고;
각각의 R^4c는 독립적으로 -C_(3-4)사이클로알킬, -OC_(1-3)알킬 및 -C_(1-4)알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 -C_(1-4)알킬 기는 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되고,
여기서 상기 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐은 파라-위치에서 비치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항, 제2항, 제11항 내지 제33항, 제46항 내지 제49항, 제87항, 제88항 또는 제93항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴는 피리다지닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이고, 여기서 각각은 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4c 기로 치환되고;
각각의 R^4c는 독립적으로 메틸, 아이소프로필, -OMe, 사이클로프로필, -CHF₂, 및 -CF₃로부터 선택되고,
여기서 상기 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐은 파라-위치에서 비치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항, 제2항, 제11항 내지 제33항, 제46항 내지 제49항, 제87항, 제88항, 제93항, 또는 제94항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는,
비치환되거나 -OCH₃ 또는 -CH₃로 치환된 피리다지닐,
비치환되거나 메틸, 아이소프로필, -OCH₃, 또는 사이클로프로필로 치환된 피리미디닐 - 여기서 상기 메틸은 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환됨 -, 또는
비치환되거나 -OCH₃, -CH₃, 또는 -CF₃로 치환된 피라지닐이고,
여기서 상기 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐은 파라-위치에서 비치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항, 제2항, 제11항 내지 제33항, 제46항 내지 제49항, 제87항, 제88항, 또는 제93항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는

, 또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항, 제2항, 제11항 내지 제33항, 제46항 내지 제49항, 제87항, 제88항, 또는 제93항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는

또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 표 1A, 표 1B, 표 1C, 표 1D, 표 1E, 표 1F, 표 1G, 표 1H, 표 1I 및 표 1J의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제98항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

;
;
;
;
;
;
;
;
;
; 및
.
제98항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

.
제98항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

.
제98항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

.
제98항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

.
제98항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

.
제98항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

.
제98항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

.
제98항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

.
제98항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

.
제98항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

.
제98항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

.
제2항에 있어서, 표 2A, 표 2B, 표 2C, 표 2D, 표 2E, 표 2F, 표 2G, 표 2H, 표 2I, 표 2J, 표 2K, 및 표 2M의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제111항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 및
.
제111항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

.
제111항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

.
제111항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

.
제111항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

.
제111항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

.
제111항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

.
제111항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

.
제111항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

.
제111항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

.
제111항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

.
제111항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

.
제111항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

.
제111항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

.
제1항 내지 제125항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
제1항 내지 제125항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조되는 약제학적 조성물.
제126항 또는 제127항에 있어서, 경구 투여되는, 약제학적 조성물.
제128항에 있어서, 정제 또는 캡슐로서 투여되는, 약제학적 조성물.
약제학적 조성물의 제조 방법으로서,
제1항 내지 제125항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 방법.
IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병을 치료 및/또는 개선하는 방법으로서,
이를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제125항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제131항에 있어서, 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 수포성 유사천포창, 아토피성 피부염, 백반증, 다발성 경화증, 천식, 포도막염, 만성 폐색성 폐 장애, 다발성 골수종, 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제132항에 있어서, 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 건선인, 방법.
제132항에 있어서, 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 건선성 관절염인, 방법.
제132항에 있어서, 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 류마티스성 관절염인, 방법.
제132항에 있어서, 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 강직성 척추염인, 방법.
제132항에 있어서, 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 화농성 한선염인, 방법.
제132항에 있어서, 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 수포성 유사천포창인, 방법.
제132항에 있어서, 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 아토피성 피부염인, 방법.
제132항에 있어서, 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 백반증인, 방법.
제132항에 있어서, 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 다발성 경화증인, 방법.
제132항에 있어서, 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 전신 홍반성 루푸스인, 방법.
제132항에 있어서, 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 천식인, 방법.
제132항에 있어서, 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 포도막염인, 방법.
제132항에 있어서, 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 만성 폐색성 폐 장애인, 방법.
제132항에 있어서, 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 다발성 골수종인, 방법.
제132항에 있어서, 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애, 또는 질병은 전신 홍반성 루푸스인, 방법.
제132항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제125항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 경구 투여되는, 방법.
제132항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제125항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 정제 또는 캡슐로서 투여되는, 방법.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물.
본 명세서에 기재된 바와 같은 방법.