CN115884810A

CN115884810A - 作为il-17调节剂的咪唑并哒嗪

Info

Publication number: CN115884810A
Application number: CN202180047160.XA
Authority: CN
Inventors: D·贝海纳; C·德克胡特; A·罗维拉; S·戈德堡; D·库默; J·基思; C·伍兹; T·罗雷尔; V·坦尼斯; C·马丁; S·梅杜纳; S·麦克卡弗; A·瓦尔德斯; S·洛斯科特; 薛晓华
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2020-04-30
Filing date: 2021-04-28
Publication date: 2023-03-31
Also published as: ZA202212967B; WO2021222404A1; IL297705A; CA3181676A1; PE20230469A1; US20230081548A1; US12024524B2; ECSP22091485A; AR121959A1; AU2021264528A1; JP2023524018A; KR20230019507A; US11702422B2; UY39188A; US11691979B2; MX2022013647A; US20230357254A1; TW202208367A; BR112022021962A2; US20220402922A1

Abstract

本申请公开了具有下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵在说明书中定义，以及制备本文所公开的化合物的方法和使用本文所公开的化合物用于治疗或改善IL‑17介导的综合征、障碍和/或疾病的方法。

Description

作为IL-17调节剂的咪唑并哒嗪

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2020年4月30日提交的美国临时申请63/017,682的权益，该美国临时申请的公开内容全文以引用方式并入本文。

以电子方式提交的参考序列表

本申请含有序列表，该序列表以电子方式经由EFS-Web作为ASCII格式化序列表提交，文件名为″716604_NTT-6306PC-SEQ-TEXT-FILE.txt″，创建日期为2021年4月27日，并且大小为5KB。经由EFS-Web提交的该序列表是本说明书的一部分并且全文以引用方式并入本文。

技术领域

本文公开了调节白介素-17A的咪唑并哒嗪化合物及其药物组合物。本文还公开了此类化合物的治疗用途，例如，治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病。

背景技术

白介素-17(″IL-17″)，也称为IL-17A和CTLA-8，主要由CD4+Th17细胞产生，并且还由其他免疫细胞(诸如CD8+T细胞、γδT细胞、NK细胞、NKT细胞和先天淋巴细胞(ILC))产生。IL-17A作为同源二聚体(A/A)或作为异源二聚体(A/F)与IL-17F一起存在，并且通过与二聚体受体复合物IL-17RA和IL-17RC结合发出信号。IL-17RA在造血细胞类型中以特别高的水平普遍表达，而IL-17RC在非造血细胞中优先表达(Gaffen，S.，″Structure and signalingin the IL-17receptor family″，Nat.Rev.Immunol.2009，9，556-567)。IL-17A/IL-17R信号传导通过ACT1-TRAF6-TRAF4触发NF-kB、C/EBP和MAPK通路组来诱导新生基因转录。它还可通过ACTl一TRAF2-TRAF5复合物来稳定靶标mRNA转录物(Amatya N.等人，Trends inImmunology，2017，38，310-322)。IL-17A刺激炎性介体的释放，这些炎性介体包括募集并激活淋巴细胞到损伤或炎症的位点并保持促炎状态的IL-6、IL-8、G-CSF、TNF-α和IL-lβ。

如下文所讨论的，临床前数据和临床数据已证明IL-17A在多种自身免疫性疾病和炎性疾病中的显著病理作用。

对于银屑病：IL-17A mRNA和/或蛋白质水平在患有银屑病的患者的病灶皮肤和血液中升高并且与疾病严重程度相关。IL-17A与角化细胞上的其他细胞因子(诸如TNFα、IFNγ或IL-22)直接协同作用，触发皮肤中的自扩增炎性应答并且导致银屑病斑块的形成。通过IL-17A或IL-23的抗体阻断IL-17A导致大多数银屑病患者中的分子和临床疾病特征完全逆转，表明IL-17A和产生IL-17的T细胞在银屑病的免疫发病机制中的显著作用。(Hawkes等人，″Psoriasis Pathogenesis and the Development of Novel，Targeted ImmuneTherapies″，J Allergy Clin Immunol.2017，140(3)：645-653)。IL-17单克隆抗体(诸如司库奇尤单抗(secukinumab)、依奇珠单抗(ixekizumab)和布罗达单抗(brodalumab))的开发和批准以及其对银屑病的转化功效已证明IL-17A为银屑病治疗的有效靶标。(Blauvelt A.和Chiricozzi A.，″The Immunologic Role of IL-17in Psoriasis and PsoriaticArthritis Pathogenesis″，Clin Rev Allergy Immunol.2018，55(3)：379-390)。

对于银屑病关节炎(PsA)：IL-17A通过NFκB激活在机制上与PsA相关，该激活触发包括核因子κB配体(RANKL)的受体激活剂的若干PsA相关基因的转录。RANKL触发破骨细胞前体细胞分化成激活的破骨细胞，导致PsA中的骨吸收以及随后的关节畸形(AdamopoulosI.和Mellins E.，Naturereviews Rheumatology 2015；11：189-94)。PsA关节富含IL-17+CD8+T细胞，并且该T细胞亚群的水平与疾病活动性相关(Menon B.等人，Arthritis&Rheumatology 2014；66：1272-81)。与骨关节炎患者相比，从PsA患者中分离的滑膜成纤维细胞还含有升高的IL-17R表达并且在体外分泌增加的IL-6、CXCL8和MMP3。司库奇尤单抗和依奇珠单抗两者都是FDA批准的PsA药物。在匹配调整的间接比较分析中，与抗TNFα抗体相比，司库奇尤单抗在患有活动性PsA的患者中与较高的ACR 20/50/70应答率相关(Mease P.等人，Eur.J.Rheumatol.20019年7月1日，6(3)：113-121；Strand V.等人，J.Comp.Eft.Res.2019，8(7)：497-510；Nash P.等人，Rheumatol.Ther.2018，5(1)：99-122)。在最近的头对头研究中，在患有PsA并且对常规合成的减轻疾病的抗风湿药物应答不足的患者中实现同时改善关节疾病和皮肤疾病(ACR50和PASIl 00)方面，依奇珠单抗优于阿达木单抗(adalimumab)(Mease，P.等人，AnnRheum Diss 2020；79：123-131)。考虑到小分子通常具有更好的组织渗透，通过接触相同的靶标，IL-17A小分子抑制剂化合物可发挥与生物制剂相似或比生物制剂更好的功效。

对于类风湿性关节炎(RA)：已认识到IL-17A对类风湿性关节炎的进展至关重要。″The recognition of IL-17as a pro-inflammatory T cell derived cytokine，and itsabundance within rheumatoid j oints，provides the strongest candidatemechanism to date tlrough which T cells can capture and localize macrophageeffector functions in rheumatoid arthritis″，Stamp，L.等人，Immunol.CellBiol.2004，82(1)：1-9。此外，在类风湿性关节炎中，IL-17A局部作用于滑膜细胞和破骨细胞，从而导致滑膜炎和关节破坏。Robert和Miossec已提议使用滑膜活检组织和/或生物标志物以精确地识别对IL-17A抑制做出应答的患者。他们的工作得出结论，现在应在RA精准医学的发展中考虑IL.17抑制剂。(Robert M.和Miossec P.，Front.Med.，2019，5：364)

对于强直性脊柱炎(AS)：各种研究已报道了在AS血液样本中升高的IL-17A和Thl7以及产生IL-17的其他细胞(Wendling D.等人，Joint Bone Spine.2007；74：304-305；ShenH.等人，Arthritis Rheum.2009；60(6)：1647-56；Zhang L.等人，PLoS One.2012；7(4)：e31000；Jansen D.等人，Rheumatology(Oxford).2015年4月，54(4)：728-735)。AS脊柱的原位分析揭示了在小(关节突)关节骨中的产生IL-17A的细胞增加(Appel H.等人，ArthritisRes.Ther.2011；13(3)：R95)。两种先进的IL-17A中和抗体，即经FDA批准用于AS的司库奇尤单抗和依奇珠单抗，已证明即使在抗TNF不足的应答者中，其功效亦优于安慰剂。相反，抗IL-23p40和p19生物制剂无法证明有益效果(Deodhar A.等人，ArthritisRheumatol.2019，71(2)：258-270；Baeten D.等人，Ann.Rheum.Dis.2018,77(9)：1295-1302)，指示在AS中沿IL-23/IL-17通路的分化基础机制，并且提供了有力证据以支持继续开发IL-17A抑制剂。

对于化脓性汗腺炎(HS)：据报道，HS患者皮肤病灶中的IL-17和产生IL-17的T辅助细胞增加，并且分子蛋白质组学和基因表达数据表明HS病灶中的IL-23/Thl 7通路上调(Schlapbach C.等人，J.Am.Acad.Dermatol.2011；65(4)：790；Kelly G.等人，BritishJ.Dermatol.2015年12月，173(6)：1431-9；Moran B.等人，J.Invest.Dermatol.2017；137(11)：2389，Thomi R.等人，JAMA Dermatol.2018；154(5)：592)。患有中度到重度HS的九名患者中有七名患者(78％)在使用司库奇尤单抗的开放标签试点试验中实现了HiSCR(PrussickL.等人，British J.Dermatol.2019年9月，181(3)：609-611)，并且更多关于HS中的抗IL-17mAb的临床试验正在进行中。

对于大疱性类天疱疮(BP)：IL-17在BP患者的水疱液和病灶周围皮肤中升高。(LeJan S.等人，J.Invest.Dermatol.2014；134(12)：2908-2917.；Chakievska L.JAutoimmun.2019，96：104-112)。BP患者的外显子组测序揭示了三分之一的患者中十二个IL-17相关基因中的突变，提供了IL-17通路与BP之间的遗传连接(Chakievska L.JAutoimmun.2019，96：104-112)。在实验鼠BP中，IL-17A-/-小鼠受到保护，并且抗IL-17A治疗显著减少了野生型小鼠中的皮肤病灶(Chakievska L.J Autoimmun.2019，96：104-112)。未接受过治疗的和难治性BP患者的依奇珠单抗2期正在进行中(NCT03099538)。

对于特应性皮炎(AD)：发现IL-17在AD患者的外周血液和病灶中升高，并且Thl7细胞在急性病灶中的浸润比慢性病灶更明显，表明其在AD急性期起作用(Koga C.等人，J.Invest.Dermatol.2008，128，2625-2630)。来自优特克单抗(ustekinumab)II期的分子谱分析表明IL-23/Thl 7/IL-17通路在AD中可能起作用(Khattri S.等人，Exp.Dermatol.2017年1月，26(1)：28-35)。

对于白斑病：对白斑病患者的许多研究已证明在循环和病灶两者中的Thl7细胞频率增加以及IL-17水平升高与疾病持续时间、程度和活动性呈正相关(Singh R.等人，Autoimmun.Rev，2016年4月，15(4)：397-404)。小鼠研究证明脱色与IL-17表达/分泌升高相关，这调节了白斑病发展(Eb_y J.等人，Pigment Cell&Melanoma Res.2014年11月，27(6)：1075-85)。

对于多发性硬化症(MS)：IL-17表达在PBMC、脑脊液(CSF)中以及来自MS患者的脑病灶和细胞中增加(LoCk，C.等人，Nat.Med.2002，8：500-508；Matusevicius，D.等人，Mult.Scler.1999，5：101-104；Tzartos，J.等人，Am.J.Pathol.2008，172：146-155)。产生IL-17的T细胞富含活动性MS病灶((Tzartos，J.等人，Am.J.Pathol.2008，172：146-155；Willing A.等人，J.hmmunol.2018，200(3)：974-982)。IL-17A水平在复发缓解型MS(RRMS)患者的CSF中升高，并且与CSF/血清白蛋白商(一种血脑屏障(BBB)功能障碍的衡量指标)以及体外数据相关，体外数据显示IL-17A与IL-6联用降低了紧密连接相关基因的表达并且破坏了BBB细胞系中的单层完整性，这突出了靶向IL-17A在RRMS中保持BBB完整性的潜在重要性(Setiadi AF等人，JNeuroimmunol.2019，332：147-154)。司库奇尤单抗在MS患者的概念验证研究中首次取得了有希望的结果(Havrdová，E.等人，J.Neurol.2016，263：1287-1295)。

对于哮喘：IL-17表达在患有哮喘的患者的肺、痰、支气管肺泡灌洗液和血清中增加，并且气道高反应性的严重程度与IL-17表达水平呈正相关。(Chakir J.等人，J.AllergyClin.Immunol.2003,111(6)：1293-8)。据报道，IL-17在哮喘气道中增加并且诱导人支气管成纤维细胞以产生细胞因子(Molet S.等人，J.Allergy Clin.Immunol.200l，108(3)：430-8)。抗IL-17抗体调节慢性小鼠哮喘模型的气道反应性、炎症、组织重塑和氧化应激(Camargo LdN.等人，Front Immunol.2018；8：1835；dos Santos T.等人，Front.Physiol.2018，9：1183)。

对于慢性阻塞性肺疾病(COPD)：与未患COPD的当前吸烟者和健康受试者相比，在患有COPD的患者中观察到Thl7细胞增加，并且发现Thl7细胞与肺功能之间呈负相关(Vargas-Rojas M.等人，Respir.Med.2011年11月，105(11)：1648-54)。在最近三项人类COPD研究中，支气管上皮中的基因表达谱显示，较高的IL-17特征表达与对吸入皮质类固醇缺乏应答相关，这表明存在可能受益于IL-17抑制剂疗法的COPD亚组(Christenson S.等人，J.Clin.Invest.2019；129(1)：169-181)。

对于葡萄膜炎：IL-17促进炎性介体从视网膜色素上皮细胞系中释放，破坏视网膜色素上皮屏障功能(Chen Y.等人，PLoS One.2011；6：e18139)。IL-17水平在葡萄膜炎患者的血清或房水中升高(E1-Asrar A.等人，Clin.Immunol.201l；139(2)：177-84；Jawad S.等人，Ocul.Immunol.Inflamm.2013；21(6)：434-9；Kuiper J.等人，Am.J.Ophthahnol.2011；152(2)：177-182.)。抗IL-17抗体延迟大鼠中眼睛炎症的发作并且明显抑制实验自身免疫性葡萄膜炎的发展(ZhangR.等人，Curr.Eye Res.2009年4月，34(4)：297-303)。对来自葡萄膜炎的皮下(sc)司库奇尤单抗3期试验的次要功效数据的分析表明，司库奇尤单抗在减少伴随免疫抑制药物的使用方面具有有益作用(Dick A.等人，Ophthalmology 2013，120(4)：777-87)。随后对葡萄膜炎的静脉内司库奇尤单抗的研究证明该静脉内司库奇尤单抗的功效优于sc给药，这表明需要最佳暴露以获得功效并且证实IL-17A抑制的治疗潜力(LetkoE.等人，Ophthalmology 2015，122(5)，939-948)。还报道了阻断IL-23/IL-17通路的优特克单抗成功地治疗患有严重伴随银屑病和PsA并且无法对常规免疫抑制剂做出应答的非感染性葡萄膜炎患者(Mugheddu C.等人，Dermatol.Ther.2017年9月，30(5)；e12527.)。

对于多发性骨髓瘤(MM)：与健康受试者相比，IL-17A血清水平在MM患者中显著升高，并且在晚期患者中也显著升高(Lemancewicz D.等人，Med.Sci.Monit.2012；18(1)：BR54-BR59)。首次在小鼠中检测到肿瘤后，在人类骨髓瘤的SCIDhu模型中每周施用司库奇尤单抗达4周，导致与同种型对照小鼠相比，肿瘤生长得到显著抑制并且骨损伤减少(PrabhalaR.等人，Leukemia.2016年2月，30(2)：379-389)。

对于系统性红斑狼疮(SLE)：在SLE患者中观察到血清或血浆中IL-17水平升高、外周血中产生IL-17的T细胞扩增，并且靶器官(如肾脏)中Thl7细胞浸润(Wong C.等人，Lupus.2000；9(8)：589-593；Wong C.等人，Clinical Immunology.2008；127(3)：385-393；Zhao X-F.等人，Mol.Biol.Rep.2010年1月，37(1)：81-5；Chen X.等人，J.Clin.Immunol.2010年3月，30(2)：221-5；Xing Q.等人，Rheumatol.Int.，2012年4月，32(4)：949-58)。在包括静止期的SLE患者中观察到Th17细胞与调节性T(Treg)细胞之间不平衡((Ma J.等人，Clin.Rheumatol.2010；29(11)：1251-1258；DolffS.等人，Clin.Immunol.2011，141(2)：197-204)。使用腺病毒过表达IL-17A增强了狼疮肾炎的严重程度，而使用中和抗体阻断IL-17A导致狼疮肾炎的严重程度降低(Wen，Z.等人，PLoSOne.2013，8：e58161)。在2期研究中，优特克单抗(一种阻断IL-23/IL-17通路的抗IL-12/23p40单克隆抗体)已证明对SLE患者有效(van VollenhovenR.等人，Lancet 2018；392：1330-39)。人类表达研究、动物模型和临床试验表明，IL-17阻断可能成为SLE的有前景的治疗策略(Koga T.等人，Expert Rev.Clin.hnmunol.2019，15(6)629-637)。

总之，动物和人类研究已表明IL-17A在上述多种疾病和/或病症的发病机理中起着关键作用。靶向IL-17A的显著性已通过患者中IL-17A中和抗体的转化功效得以证明。虽然口服小分子IL-17抑制剂尚未进入晚期临床试验，但它们正处于有吸引力的发现领域，因为它们的开发可能会为许多无法获得生物制剂的患者拓宽治疗选择。另外，安全有效的小分子IL-17A抑制剂可向患者提供显著益处，诸如便利的给药方案和成本节约，这继而可提供有效的长期疾病管理。因此，存在对新的小分子IL-17A调节剂(例如，抑制剂)的需求。

发明内容

本申请公开了一种式I的化合物:

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹为-C_(1-6)烷基、-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基、或具有1至2个氮原子的5元至6元杂环基；

其中-C_(1-6)烷基未被取代或被一至六个R^1a基团取代；

其中-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基未被取代或被一至六个R^1b基团取代；并

且

其中5元至6元杂环基未被取代或被一至三个R^1c基团取代；

R²为H、-C_(3-5)环烷基或-C_(1-4)烷基；其中-C_(1-4)烷基未被取代或被一至六个R^2a基团取代；

R^1a、R^1b和R^2a各自独立地为氟、-C_(3-5)环烷基、-CN、-OH、-OC_(1-3)烷基或-OC_(3-4)环烷基，其中-OC_(1-3)烷基和-OC_(3-4)环烷基未被取代或被一至三个氟原子取代；

每个R^1c独立地为-OCH₃、-OCF₃、-OCHF₂、或未被取代或被一至六个氟原子取代的-C_(1-4)烷基；

R³为-C_(0-1)烷基C_(3-6)环烷基、-C_(3-6)烷基或-C_(1-2)烷基-O-C_(1-3)烷基，其中-C_(0-1)烷基C_(3-6)环烷基、-C_(3-6)烷基和-C_(1-2)烷基-O-C_(1-3)烷基未被取代或被各自独立地选自以下的一至五个R^3a基团取代：氟、-CH₃-CHF₂、-CF₃、OH和＝O；

R⁴为-C_(3-6)环烷基、苯基、或具有1至4个选自N、O和S的杂原子的5元至6元杂芳基；

其中C_(3-6)环烷基未被取代或被各自独立地选自以下的一至三个R^4a基团取代：卤素、-OC_(1-3)烷基和-C_(1-4)烷基，其中-OC_(1-3)烷基和-C_(1-4)烷基未被取代或被一至三个氟原子取代；

另选地，附接到同一环原子的两个R^4a基团可与它们所附接的原子组合以形成C_(3-6)环烷基；

其中苯基未被取代或被各自独立地选自以下的一至三个R^4b基团取代：卤素、-CN、-C_(0-2)烷基-C_(3-4)环烷基、-OC_(0-2)烷基-C_(3-4)环烷基、-OC_(1-3)烷基、-C_(1-4)烷基和具有1至2个选自N和O的杂原子的3元至6元杂环基，其中-OC_(1-3)烷基、-C_(0-2)烷基-C_(3-4)环烷基和-C_(1-4)烷基未被取代或被一至三个氟原子取代，并且其中杂环基未被取代或被1个氧代基取代；

其中5元至6元杂芳基未被取代或被一个或两个R^4c基团取代；

每个R^4c独立地为卤素、-CN、-OH、-N(R^4c1)(R^4c2)、-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基、-OC_(0-2)烷基-C_(3-4)环烷基、-C_(1-4)烷基、-OC_(1-3)烷基、或具有1至2个选自N和O的杂原子的3元至6元杂环基，其中-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基、-C(_1-4)烷基、-OC_(1-3)烷基和杂环基未被取代或被一至六个R^4d基团取代；

另选地，附接到相邻环原子的两个R^4c基团可组合以形成C_(4-6)环烷基；

每个R^4d独立地为氟、-CN、-OH、氧代基、-C_(1-3)烷基、-OC_(1-3)烷基、-OC_(3-4)环烷基、-C_(0-2)烷基-N(R^4d1)(R^4d2)、-C_(0-2)烷基-N(C_(1-4)烷基)C(O)(C_(1-4)烷基)、或具有1至2个选自N和O的杂原子的3元至6元杂环基，其中-C_(1-3)烷基、-OC_(1-3)烷基、-OC_(3-4)环烷基和杂环基未被取代或被一至三个氟原子取代；

R^4c1、R^4c2、R^4d1和R^4d2各自独立地为H或-C_(1-3)烷基，其中-C_(1-3)烷基未被取代或被选自氟和氯的一至六个基团取代；

另选地，R^4d1和R^4d2可与它们所附接的原子组合以形成具有1至3个选自N、O和S的杂原子的3元至6元杂环基，其中杂环基未被取代或被1至4个氟原子取代；并且

R⁵为氢或卤素；

其中

当R⁴为1,2,4-三唑基时，则R⁴为

并且

当R⁴为被取代的6元杂芳基时，该被取代的杂芳基在对位处未被取代。

本申请还公开了式I’的化合物。式I的所有化合物都是式I’的化合物。式I’的一些化合物是式I的化合物。

因此，本文公开了一种式I’的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹为-C_(1-6)烷基、-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基、-C_(0-2)烷基-环丙基-C_(1-3)全氟烷基、或具有1至2个氮原子的5元至6元杂环基；

其中-C_(1-6)烷基未被取代或被一至六个R^1a基团取代；

且

其中5元至6元杂环基未被取代或被一至三个R^1c基团取代；

R²为H、-C_(3-5)环烷基、-C_(1-4)烷基、或具有1至2个氧原子的6元杂环；其中-C_(1-4)烷基未被取代或被一至六个R^2a基团取代；并且其中-C_(3-5)环烷基未被取代或被-CN取代；

其中5元至6元杂芳基未被取代或被一个或两个R^4c基团取代；

每个R^4c独立地为卤素、-CN、-OH、-N(R^4c1)(R^4c2)、-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基、-OC_(0-2)烷基-C_(3-4)环烷基、-C_(1-4)烷基、-OC_(1-3)烷基、或具有1至2个选自N和O的杂原子的3元至6元杂环基，其中-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基、-C_(1-4)烷基、-OC_(1-3)烷基和杂环基未被取代或被一至六个R^4d基团取代；

R⁵为氢或卤素；

其中：

当R⁴为1,2,4-三唑基时，则R⁴为

并且

在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

本文还描述了一种用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病(例如，银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等)的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文公开了治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病(例如，银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等)的用途。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病(例如，银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等)的药物中的用途。

在一些实施方案中，本文提供了本文所公开的可用于制备式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法和中间体。

在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含式I’的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

本文还描述了一种用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病(例如，银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等)的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I’的化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文公开了治疗有效量的式I’的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病(例如，银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等)的用途。

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病(例如，银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等)的药物中的用途。

在一些实施方案中，本文提供了本文所公开的可用于制备式I’的化合物或其药学上可接受的盐的方法和中间体。

本公开还提供了如本文所述的化合物或方法。

具体实施方式

定义

背景以及说明书全篇中引用或描述了各种出版物、文章和专利；这些参考文献中的每一者全文均以引用方式并入本文。本说明书中包括的对文件、行为、材料、装置、文章等的讨论旨在为本发明提供上下文。此类讨论并不是承认这些事项中的任一事项或全部事项均相对于所公开或受权利要求书保护的任何发明形成现有技术的一部分。

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。否则，本文所用的某些术语具有本说明书中所述的含义。本文引用的所有专利、公布的专利申请和出版物均以引用方式并入本文，如同在本文中进行了充分阐述。

应该注意的是，除非上下文清楚地指明，否则如本文和所附权利要求中所用的单数形式″一个/一种″和″所述/该″包括复数引用物。

为了帮助本申请的读者，已将说明书分成各个段落或章节，或者涉及本申请的各个实施方案。这些分割不应被认为是将段落或章节或实施方案的实质与另一段落或章节或实施方案的实质拆开。相反，本领域技术人员将理解，本说明书具有广泛的应用，并且涵盖可设想到的各个章节、段落和句子的所有组合。对任何实施方案的讨论仅意图是示例性的，并且不旨在表明本公开(包括权利要求书)的范围限于这些示例。

就本发明的方法而言，术语″施用″意指通过使用本公开的化合物或其药学上可接受的盐、其组合物或其药物来治疗性地或预防性地预防、治疗或改善如本文所述的综合征、障碍或疾病的方法。此类方法包括在治疗过程期间的不同时间施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、其组合物或其药物，或者作为联合疗法同时或依次施用。

术语″受试者″是指患者，该患者可以是动物，优选地哺乳动物，最优选地人，将通过或者已经通过根据本申请的实施方案的方法对该患者进行治疗。哺乳动物的示例包括但不限于奶牛、马、绵羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、非人灵长类(NHP)(诸如，猴子或猿)、人等，更优选地包括人。

术语″治疗有效量″或″有效量″意指在组织系统、动物或人中引起生物学应答或药物应答的活性化合物或药剂的量，而该生物学应答或药物应答正是研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的，包括预防、治疗或改善所治疗的综合征、障碍或疾病的症状。

如本文所用，″IL-17″或″IL-17A″是指白介素17A。它也被命名为IL17、CTLA8、CTLA-8。白介素17A是一种促炎细胞因子。该细胞因子由一组免疫细胞对该组免疫细胞的刺激做出应答而产生。人IL-17的示例性氨基酸序列在GenBank登录号NP_0021811中表示，其可由核酸序列(诸如GenBank登录号NM_002190.3中的核酸序列)编码。

如本文所用，术语″调节剂″是指能够与IL-17结合的任何试剂或分子，包括小分子化合物。

如本文所用，术语″组合物″旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及通过组合指定量的指定成分而直接或间接得到的任何产品。

如本文所用，在一个实施方案中，术语任何疾病、病症、综合征或障碍的″治疗″是指改善疾病、病症、综合征或障碍(即，减慢或阻止或减缓疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。在另一个实施方案中，″治疗″是指缓解或改善与疾病、病症、综合征或障碍相关或引起疾病、病症、综合征或障碍的至少一种生理或生化参数，包括患者可能无法辨别的参数。在另一个实施方案中，″治疗″是指在身体上(例如，稳定可辨别的症状)、生理上(例如，稳定身体参数)或者两者兼有地调节疾病、病症、综合征或障碍。在又一个实施方案中，″治疗″是指预防或延缓疾病、病症、综合征或障碍的发作或发展或进展。

如本文所用，术语″QD″意指每天一次。

如本文所用，术语″BID″意指每天两次。

术语″烷基″是直链或支链饱和烃。例如，烷基可具有1至12个碳原子(即，(C₁-C₁₂)烷基)或1至6个碳原子(即，(C₁-C₆)烷基)。烷基的示例包括但不限于甲基(Me、-CH₃)、乙基(Et、-CH₂CH₃)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH₂CH₂CH₃)、异丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH₃)₂)、1-丁基(n-bu、n-丁基、-CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-丁基(s-bu、s-丁基、-CH(CH₃)CH₂CH₃)、叔丁基(t-bu、t-丁基、-CH(CH₃)₃)、1-戊基(n-戊基、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-戊基(-CH(CH₃)₂CH₂CH₃)、1-己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)、庚基(-(CH₂)₆CH₃)、辛基(-(CH₂)₇CH₃)、2,2,4-三甲基戊基(-CH₂C(CH₃)₂CH₂CH(CH₃)₂)、壬基(-(CH₂)₈CH₃)、癸基(-(CH₂)₉CH₃)、十一烷基(-(CH₂)₁₀CH₃)和十二烷基(-(CH₂)₁₁CH₃)。任何烷基可以是未被取代或被取代的。

术语″C_(a-b)″(其中a和b为整数，是指碳原子的指定数目)是指烷基、烯基、炔基、烷氧基或环烷基，或者指基团中的烷基部分，其中烷基作为前缀词根出现，合有a至乃(包括a和b)个碳原子。例如，C_(1-4)表示合有1、2、3或4个碳原子的基团。

术语″全氟烷基″是指如本文所定义的烷基，其中所有碳-氢键已被碳-氟键取代。例如，全氟烷基可具有1至6个碳原子(即，(C_1-6)全氟烷基)或1至3个碳原子(即，(C_1-3)全氟烷基)。全氟烷基的示例包括但不限于三氟甲基(-CF₃)、五氟乙基(-CF₂CF₃)、七氟丙基(-CF₂CF₂CF₃)和七氟异丙基(-CF(CF₃)₂)。

术语″杂环″或″杂环基″是指具有除环中的碳之外的至少一个原子的单个饱和或部分不饱和环，其中该原子选自由氧、氮和硫组成的组。示例性杂环包括但不限于氧杂环丁烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基和硫代吗啉基。

术语″环烷基″是指具有3至8个碳原子(即，C(3_-8)环烷基)并且优选地3至6个碳原子(即，C_(3-6)环烷基)的饱和或部分不饱和的所有碳环系，其中环烷基环系具有螺环或双环形式的单个环或多个环。示例性环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。除非本说明书中另有特别说明，否则环烷基可以是未被取代或被取代的。一些环烷基可作为螺环烷基存在，其中两个环烷基环通过单个碳原子稠合；例如但不限于，螺戊基的示例为

例如但不限于，螺己基的示例包括

例如但不限于，环庚基的示例包括

例如但不限于，环辛基的示例包括

除非本说明书中另有特别说明，否则螺环烷基可以是未被取代或被取代的。双环环烷基环系还包括

术语″杂芳基″是指具有除环中的碳之外的至少一个原子的单个芳环，其中该原子选自由氧、氮和硫组成的组。术语″杂芳基″包括具有1至6个碳原子以及1至4个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子的单个芳环。示例性杂芳基环系包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、

唑基、

二唑基、异

唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基或呋喃基。

术语″邻位″、″元″和″对位″具有如本领域所理解的含义，并且在本文中用于指示苯基或6元杂芳基环上的取代基相对于环的附接点的位置。例如，下方的结构被描述为具有在邻位的X₁取代基、在间位的X₂取代基和在对位的X₃取代基的3-吡啶基：

术语″卤素″是指溴代(-Br)、氯代(-C1)、氟代(-F)或碘代(-I)。

当本文所公开的化合物具有至少一个立体中心时，它们可作为对映异构体或非对映异构体相应地存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。

″非对映异构体″是具有至少两个不对称原子但互为非镜像的立体异构体。

″对映异构体″是互为不可重叠镜像的一对立体异构体。″外消旋″混合物是一对对映异构体的1：1混合物。对映异构体的″非外消旋″混合物是以非1：1的比例混合的对映异构体。

如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可通过常规技术诸如制备型色谱法来分离。这些化合物可以外消旋形式、非外消旋混合物制备，或者可通过对映体特异性合成或通过拆分来制备单独的对映异构体。例如，可通过标准技术，诸如通过与光学活性酸(诸如(-)-二对甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-L-酒石酸)形成盐来形成非对映异构对，然后分级结晶并且再生游离碱，从而将这些化合物拆分成它们的组分对映异构体。这些化合物也可通过形成非对映异构的酯或酰胺，随后进行色谱分离并去除手性助剂来拆分。另选地，这些化合物可使用手性柱瓶HPLC或SFC来拆分。在一些情况下，可存在化合物的旋转异构体，这些旋转异构体可通过¹H NMR观察，从而导致在¹H NMR光谱中复杂的多重峰和峰积分。

根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统指定绝对立体化学。已知其中绝对构型的手性中心通过使用标准顺序规则程序指定的前缀R和S标记，并且在必要时通过适当的位次优先(Pure&Appl.Chem.45，1976，11-30)。某些示例合有被描绘或标记为(R*)或(S*)的化学结构。当(R*)或(S*)用于化合物的名称或化合物的化学表示中时，旨在表示该化合物是该立体中心处的纯单一异构体；然而，该立体中心的绝对构型尚未确定。因此，指定为(R*)的化合物是指在具有(R)或(S)的绝对构型的该立体中心处的纯单一异构体的化合物，并且指定为(S*)的化合物是指在具有(R)或(S)的绝对构型的该立体中心处的纯单一异构体的化合物。例如，N-((S)-(7-((S*)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-一^--氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺：

是指以下化合物之一：

虽然假不对称立体异构源中心以与手性中心相同的方式处理，但赋予其小写字母符号，r或s（Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1982，21，567-583)。

在用于制备本文所公开的化合物的任何方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子中的敏感基团或反应性基团。这可通过常规保护基团来实现，诸如描述于以下文献中的那些基团：″Protective Groups in Organic .Chemistry″，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973；以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″，John Wiley&Sons，1991。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段去除保护基团。

此外，在本发明的范围内，任何元素，特别是当针对本公开的化合物或其药学上可接受的盐而提及时，意在应当以其天然丰度或以其同位素富集形式而包含所述元素的全部同位素或同位素混合物(天然存在的或合成产生的)。例如，对氢的提及在其范围内包括¹H、²H(即氘或D)和³H(即氚或T)。在一些实施方案中，本文所述的化合物包括²H(即氘)同位素。举例来说，表示-C_(1-6)烷基的基团不仅包括-CH₃，还包括CD₃；不仅包括CH₂CH₃，还包括CD₂CD₃，等等。类似地，对碳和氧的提及在其范围内分别包括¹²C、¹³C和¹⁴C，以及¹⁵O和¹⁶O和¹⁷O和¹⁸O。同位素可为放射性的或非放射性的。本公开的放射性标记化合物可包括放射性同位素，该放射性同位素选自包括以下的组：³H、¹¹C、¹⁸F、³⁵S、¹²²I、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br和⁸²Br。优选地，放射性同位素选自包括³H、¹¹C和¹⁸F的组。

本公开的化合物

本申请公开了一种式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

其中-C_(1-6)烷基未被取代或被一至六个R^1a基团取代；

且

其中5元至6元杂环基未被取代或被一至三个R^1c基团取代；

其中5元至6元杂芳基未被取代或被一个或两个R^4c基团取代；

R⁵为氢或卤素；

其中

当R⁴为1,2,4-三唑基时，则R⁴为

并且

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R¹为-C_(1-6)烷基、-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基或哌啶基；

其中-C_(1-6)烷基未被取代或被一至六个R^1a基团取代；

且

其中哌啶基未被取代或被一至三个R^1c基团取代；

R^1a和R^1b各自独立地为-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OCHF₂或氟；

每个R^1c独立地为未被取代或被一至三个氟原子取代的-C_(1-2)烷基；

R²为H、-C_(3-5)环烷基或-C_(1-4)烷基；

R³为未被取代或被一至两个氟原子取代的-C(5_-6)环烷基；

R⁴为-C_(3-4)环烷基、苯基、或具有1至4个选自N、O和S的杂原子的5元杂芳基；

其中C_(3-6)环烷基未被取代或被各自独立地选自以下的一至三个R^4a基团取代：卤素和未被取代或被一至三个氟原子取代的C_(1-4)烷基；

其中苯基未被取代或被各自独立地选自以下的一个或两个R^4b基团取代：卤素、-CN、-C_(0-2)烷基-C_(3-4)环烷基、-OC_(0-2)烷基-C_(3-4)环烷基、-OC_(1-3).烷基、C_(1-4)烷基和具有1至2个选自N和O的杂原子的3元至6元杂环基，其中-OC_(1-3)烷基、-C_(0-2)烷基-C_(3-4)环烷基和-C_(1-4)烷基未被取代或被一至三个氟原子取代，并且其中杂环基未被取代或被1个氧代基

取代；

其中5元杂芳基未被取代或被一个或两个R^4c基团取代；

每个R^4c独立地为卤素、-CN、-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基、-OC_(0-2)烷基-C_(3-4)环烷基、-C_(1-4)烷基、-OC_(1-3)烷基、或具有1至2个选自N和O的杂原子的3元至6元杂环基，其中-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基、-C_(1-4)烷基、-OC_(1-3)烷基和杂环基未被取代或被一至六个R^4d基团取代；

每个R^4d独立地为氟、-CN、氧代基、-C_(1-3)烷基、-OC_(1-3)烷基、-OC_(3-4)环烷基、-C_(0-2)烷基-N(R^4d1)(R^4d2)、或-C_(0-2)烷基-N(C_(1-4)烷基)C(O)(C_(1-4)烷基)，其中-C_(1-3)烷基、-OC_(1-3)烷基和-OC_(3-4)环烷基未被取代或被一至三个氟原子取代；

R^4d1和R^4d2各自独立地为H或-C_(1-3)烷基，其中-C_(1-3)烷基未被取代或被选自氟和氯的一至六个基团取代；

R⁵为氢或氟；

其中

当R⁴为1,2,4-三唑基时，则R⁴为

R¹为-C_(1-6)烷基、-CH₂C_(3-6)环烷基或哌啶基；

其中-C_(1-6)烷基未被取代或被一至六个R^1a基团取代；

其中-CH₂C_(3-6)环烷基未被取代或被一至四个氟原子取代；并且

其中哌啶基未被取代或被-C_(1-2)烷基取代，该-C_(1-2)烷基未被取代或被一至三个氟原子取代；

每个R^1a独立地为-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OCHF₂或氟；

R²为H、-C_(3-5)环烷基或-C_(1-3)烷基；

R³为未被取代或被一至两个氟原子取代的环己基；

R⁴为-C_(3-4)环烷基、螺戊烷基、螺己烷基、螺庚烷基、螺辛烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、

唑基、

二唑基、异

唑基、三唑基、咪唑基或噻二唑基；

其中-C_(3-4)环烷基未被取代或被选自以下的一至三个基团取代：卤素和未被取代或被一至三个氟原子取代的C_(1-2)烷基；

其中苯基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基未被取代或被选自以下的一个或两个基团取代：卤素和未被取代或被一至三个氟原子取代的C_(1-2)烷基；

其中吡唑基、

唑基、

二唑基、异

唑基、三唑基、咪唑基和噻二唑基被一个或两个R^4c基团取代；

每个R^4c独立地为-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基或-C_(1-4)烷基，其中-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基和-C_(1-4)烷基未被取代或被一至四个R^4d基团取代；

每个R^4d独立地为-OCH₃、-OCF₃、-OCHF₂或氟；并且

R⁵为氢或氟。

R¹为-C_(3-5)烷基、

其中-C₍₃-₅₎烷基未被取代或被一至六个R^1a基团取代；

其中

未被取代或被一至四个氟原子取代；并且

其中

未被取代或被-C_(1-2)烷基取代，该-C_(1-2)烷基未被取代或被一至三个氟原子取代；

每个R^1a独立地为-OH或氟；

R²为H、环丙基、甲基或异丙基；

R³为环己基或

R⁴为环丙基、螺戊烷基、螺己烷基、苯基、吡啶基、吡唑基、

唑基、异

唑基、三唑基、咪唑基或1，2，3-噻二唑基；

其中环丙基未被取代或被选自以下的一至三个基团取代：氟和未被

取代或被一至三个氟原子取代的C_(1-2)烷基；

其中苯基和吡啶基未被取代或被选自以下的一至两个基团取代：氯

和未被取代或被一至三个氟原子取代的C_(1-2)烷基；

其中1，2，3-噻二唑基未被取代或被C_(1-3)烷基取代，其中C_(1-3)烷基未

被取代或被一至三个氟原子取代；

其中吡唑基、

唑基、异

唑基、三唑基和咪唑基未被取代或被一个或两个R^4c基团取代；

每个R^4c独立地为-C_(0-1)烷基C_(3-4)环烷基或-C_(1-4)烷基，其中-C_(0-1)烷基C_(3-4)环烷基和-C_(1-4)烷基未被取代或被一至四个R^4d基团取代；

每个R^4d独立地为-OCH₃、-OCF₃、-OCHF₂或氟；并且

R⁵为氢或氟。

R¹为-C_(1-6)烷基、-CH2C_(3-6)环烷基或哌啶基；

其中-C_(1-6)烷基未被取代或被一至六个R^1a基团取代；

每个R^1a独立地为-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OCHF₂或氟；

R²为H、-C_(3-5)环烷基或-C_(1-3)烷基；

R³为未被取代或被一至两个氟原子取代的环己基；

R⁴为-C_(3-4)环烷基、螺戊烷基、螺己烷基、螺庚烷基、螺辛烷基、苯基、吡咯基、吡唑基、

唑基、

二唑基、异

唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基；其中-C_(3-4)环烷基未被取代或被选自以下的一至三个基团取代：卤素和未被取代或被一至三个氟原子取代的C_(1-2)烷基；

其中苯基未被取代或被选自以下的一个或两个基团取代：卤素、-CN、-C_(0-2)烷基-C_(3-4)环烷基、-OC_(0-2)烷基-C_(3-4)环烷基、-OC_(1-3)烷基、C_(1-4)烷基和具有1至2个选自N和O的杂原子的3元至6元杂环基，其中-OC_(1-3)烷基、-C_(0-2)烷基-C_(3-4)环烷基和-C_(1-4)烷基未被取代或被一至三个氟原子取代，并且其中杂环基未被取代或被1个氧代基取代；

其中吡唑基、

唑基、

二唑基、异

唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基被一个或两个R^4c基团取代；

每个R^4c独立地为卤素、-CN、-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基、-OC_(0-2)烷基-C_(3-4)环烷基、-C_(1-4烷基、-OC_(1-3)烷基、或具有1至2个选自N和O的杂原子的3元至6元杂环基，其中-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基、-C_(1-4)烷基、-OC_(1-3)烷基和杂环基未被取代或被一至四个R^4d基团取代；

每个R^4d独立地为-OCH₃、-OCF₃、-OCHF₂或氟；并且

R⁵为氢或氟；

其中

当R⁴为1,2,4-三唑基时，则R⁴为

R¹为-C_(3-5)烷基、

其中-C_(3-5)烷基被一至六个R^1a基团取代；

其中

被两个氟原子取代；并且

其中

被-CF₃取代；

每个R^1a独立地为-OH或氟；

R²为H、环丙基、甲基或异丙基；

R³为环己基或

唑基、异

唑基、三唑基、咪唑基或1,2,3-噻二唑基；

其中环丙基被选自以下的一至两个基团取代：氟和未被取代或被三

个氟原子取代的C₍₁₎烷基；

其中苯基未被取代或被-C1或-C_(1-2)烷基取代；

其中吡啶基被C_(1-2)烷基取代，该C_(1-2)烷基未被取代或被一至三个氟

原子取代；

其中1，2，3-噻二唑基被C_(2-3)烷基取代；

其中吡唑基、

唑基、异

唑基、三唑基和咪唑基被一个或两个

R^4c基团取代；

每个R^4c独立地为-C_(0-1)烷基C_(3-4)环烷基或-C_(1-3)烷基，其中-C_(0-1)烷基C_(3-4)环烷基和-C_(1-3)烷基未被取代或被一至四个R^4d基团取代；

每个R^4d独立地为-OCH₃、-OCF₃、-OCHF₂或氟；并且

R⁵为氢。

R¹为-C_(3-5)烷基、

其中-C_(3-5)烷基未被取代或被一至六个R^1a基团取代；

其中

未被取代或被一至四个氟原子取代；

其中

未被取代或被一至四个氟原子取代；并且

其中

未被取代或被-C_(1-2)烷基取代，该-C_(1-2)烷基未被取代或

被一至三个氟原子取代；

每个R^1a独立地为-OH或氟；

R²为H、甲基、异丙基或环丙基；

R³为环己基或

R⁴为环丙基、螺戊烷基、螺己烷基、苯基、吡唑基、

唑基、异

唑基、1.2.5-

二唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基或1,2,5-噻二唑基；

其中环丙基未被取代或被选自以下的一至三个基团取代：氟和未被取代或被一至三个氟原子取代的C_(1-2)烷基；

其中苯基未被取代或被选自以下的一至两个基团取代：氯和未被取

代或被一至三个氟原子取代的C_(1-2)烷基；

被取代或被一至三个氟原子取代；

其中吡唑基、

唑基、异

唑基、1，2，5-

二唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基或1，2，5-噻二唑基未被取代或被一个或两个R^4c基团取代；

每个R^4d独立地为-OCH₃、-OCF₃、-OCHF₂或氟；并且

R⁵为氢或氟；

其中

当R⁴为1,2,4-三唑基时，则R⁴为

R¹为-C_(3-5)烷基、

其中-C_(3-5)烷基被一至六个R^1a基团取代；

其中

未被取代或被一至两个氟原子取代；

其中

被两个氟原子取代；并且

其中

被-CF₃取代；

每个R^1a独立地为-OH或氟；

R²为H、甲基、异丙基或环丙基；

R³为环己基或

R⁴为环丙基、螺戊烷基、螺己烷基、苯基、吡唑基、

唑基、异

唑基、

二唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、1，2，3-噻二唑基或1，2，5-噻二唑基；

个氟原子取代的C₍₁₎烷基；

其中苯基未被取代或被-C1或-C_(1-2)烷基取代；

其中1，2，3-噻二唑基和1，2，5-噻二唑基被C_(2-3)烷基取代；

其中吡唑基、

唑基、异

唑基、

二唑基、三唑基、四唑基和咪唑基被一个或两个R^4c基团取代；

每个R^4d独立地为-OCH₃、-OCF₃、-OCHF₂或氟；并且

R⁵为氢；

其中

当R⁴为1,2,4-三唑基时，则R⁴为

R¹为-C_(3-6)烷基、-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基、或具有1至2个氮原子的6元杂环基；

其中-C_(1-6)烷基未被取代或被一至六个R^1a基团取代；

其中-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基未被取代或被一至三个R^1b基团取代；并

且

其中6元杂环基被一个R^1c基团取代；

每个R^1a独立地为氟或-OH；

每个R^1b独立地为氟；

R^1c为被一至三个氟原子取代的-C_(1-4)烷基。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为：

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为H、甲基、异丙基或环丙基。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为H或环丙基。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为H。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为环丙基。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为未被取代的环丙基。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其为式Ia的化合物：

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为未被取代或被一至两个氟原子取代的-C_(0-1)烷基C_(3-6)环烷基。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为未被取代或被一至两个氟原子取代的环己基。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为

在一些实施方案中，本文公开了式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐，其为式Ib的化合物：

其中R^3a为氟，并且n为0、1或2。

在一些实施方案中，本文公开了式I、Ia或Ib的化合物或其药学上可接受的盐，其为式Ib-1的化合物：

其中R^3a为氟，并且n为2。

在一些实施方案中，本文公开了式I、Ia、Ib或Ib-1的化合物或其药学上可接受的盐，其为式Ib-2a的化合物：

其中R^3a为氟，并且n为2。

在一些实施方案中，本文公开了式I、Ia、Ib或Ib-1的化合物或其药学上可接受的盐，其为式Ib-2b的化合物：

其中R^3a为氟，并且n为2。

在一些实施方案中，本文公开了式I、Ia、Ib、Ib-1或Ib-2a的化合物或其药学上可接受的盐，其为式Ib-3a的化合物：

在一些实施方案中，本文公开了式I、Ia、Ib、Ib-1或Ib-2b的化合物或其药学上可接受的盐，其为式Ib-3b的化合物：

R⁴为未被取代或被一至三个R^4a基团取代的-C_(3-6)环烷基；并且

每个R^4a独立地选自卤素、-OC_(1-3)烷基和-C_(1-4)烷基，其中-OC_(1-3)烷基和-C_(1-4)烷基未被取代或被一至三个氟原子取代；

另选地，附接到同一环原子的两个R^4a基团可与它们所附接的原子组合以形成C_(3-6)环烷基。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R^4a基团为氟、甲基或-CF₃，或者附接到同一环原子的两个R^4a基团可与它们所附接的原子组合以形成环丙基、环丁基或环戊基。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为未被取代或被选自氟、CH₃和CF₃的一至三个基团取代的环丙基。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为未被取代或被选自氟、CH₃和CF₃的一至两个基团取代的环丙基。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为螺环基。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为螺戊烷基或螺己烷基。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为：

R⁴为未被取代或被一至两个R^4b基团取代的苯基；并且

每个R^4b独立地选自氯、氟、-CN、环丙基、-OCH₂-环丙基、-OC_(1-2)烷基、-C_(1-2)烷基和吡咯烷-2-酮，其中环丙基、-OC_(1-2)烷基和C_(1-2)烷基未被取代或被一至三个氟原子取代。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R^4b基团独立地为H、氟、氯、-CN、甲基、乙基、-CHF₂、-CH₂CF₃、-OCHF₂、-OCH₂CHF₂、-OCH₂CF₃、环丙基、

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为未被取代或被卤素(例如氯)-CH₃或-CH₂CH₃取代的苯基。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为未被取代或被氯、-CH₃或-CH₂CH₃取代的苯基。

R⁴为具有1至4个选自N、O和S的杂原子的5元至6元杂芳基，该杂芳基被一个或两个R^4c基团取代；

每个R^4c独立地为卤素、-CN、-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基、

-OC_(0-2)烷基-C_(3-4)环烷基、-C_(1-4)烷基、-OC_(1-3)烷基、或具有1至2个选自N和O的杂原子的3元至6元杂环基，其中-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基、-C_(1-4)烷基、-OC_(1-3)烷基和杂环基未被取代或被一至六个R^4d基团取代；

每个R^4d独立地为氟、-CN、氧代基、-C_(1-3)烷基、-OC_(1-3)烷基、-OC_(3-4)环烷基、-C_(0-2)烷基-N(R^4d1)(R^4d2)、或-C_(0-2)烷基-N(C_(1-4)烷基)C(O)(C_(1-4)烷基)，其中-C_(1-3)烷基、-OC_(1-3)烷基和-OC_(3-4)环烷基未被取代或被一至三个氟原子取代；并且

另选地，R^4d1和R^4d2可与它们所附接的原子组合以形成具有1至3个选自N、O和S的杂原子的3元至6元杂环基，其中杂环基未被取代或被1至4个氟原子取代；

其中

当R⁴为1,2,4-三唑基时，则R⁴为1H-1,2,4-三唑基，并且

当R⁴为6元杂芳基时，该杂芳基在对位处未被取代。

每个R^4c独立地为氟、-CN、甲基、乙基、异丙基、-CD₂CD₃、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH(CH₃)₂、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CH₂F、-CH₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CF₂CH₃、-CH₂CH₂CH₂F、-CH₂CH₂CHF₂、-CH₂CH₂CF₃、-CH(CH₃)CF₃、-CH(CH₂F)₂、-CH₂OCH₃、-CH₂CH₂OCH₃、-CH₂CH₂OCHF₂、-CH₂CH₂OCF₃、-OCHF₂、-OCH₂CHF₂、-OCH₂CF₃、环丙基、环丁基、环戊基、-CH₂-环丙基、-O-环丙基、-O-环丁基、

另选地，附接到相邻环原子的两个R^4c基团可组合以形成基团：

R⁴为具有1至4个选自N、O和S的杂原子的5元杂芳基环，该杂芳基环被一个或两个R^4c基团取代，

其中当R⁴为1,2,4-三唑基时，则R⁴为

R⁴为被一个或两个R^4c基团取代的吡略基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、

唑基、异

唑基、

二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基，

其中当R⁴为1，2，4-三唑基时，则R⁴为

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为被一个或两个R^4c基团取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基、四唑基、呋喃基、

唑基、异

唑基、1，2，3-

二唑基、1，2，4-

二唑基、1，2，5-

二唑基、1，3，4-

二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基或1，3，4-噻二唑基。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为被一个或两个R^4c基团取代的吡唑基、咪唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基、四唑基、

唑基、异

唑基、1，2，5-

唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基或1，2，5-噻二唑基。

R⁴为被一个或两个R^4c基团取代的

唑基、异

唑基或

二唑基，

其中每个R^4c独立地为C_(3-5)环烷基、-C_(1-3)烷基或

其中C_(3-5)环烷基和-C_(1-3)烷基未被取代或被-OCH₃或一至三个氟原子取代。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R⁴为被一个或两个R^4c基团取代的

唑基、异

唑基或噻二唑基(例如，1，2，3-噻二唑基)，

其中每个R^4c独立地为环丙基或-C_(1-3)烷基，其中环丙基和-C_(1-3)烷基未被取代或被一至三个氟原子取代。

被各自独立地为以下的一个或两个R^4c基团取代的异

唑基：甲基、乙基、异丙基、-CF₃、-CH₂CH₂F、-CH₂CH₂CF₃、-CH₂-OCH₃、环丙基、环戊基或

被一个异丙基取代的

唑基，或者

被一个甲基或乙基取代的

二唑基。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为被一个-C_(1-3)烷基取代的

二唑基。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其为式Ic的化合物：

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其为式Ic-1的化合物：

其中R^3a为氟，并且n为2。

R⁴为未被取代或被一个或两个R^4c基团取代的吡唑基或咪唑基，

其中每个R^4c独立地为氟，或者未被取代或被选自以下的一至三个基团取代的-C_(1-3)烷基：-CHF₂、-CF₃、-OCHF₂、-OCF₃和氟。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为未被取代或被一个或两个R^4c基团取代的吡唑基或咪唑基，其中每个R^4c独立地为未被取代或被选自以下的一至三个基团取代的-C_(1-3)烷基：-CHF₂、-CF₃、-OCHF₂、-OCF₃和氟。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为被一个或两个R^4c基团取代的吡唑基或咪唑基，其中每个R^4c独立地为未被取代或被选自以下的一至三个基团取代的-C_(1-3)烷基：-CHF₂、-CF₃、-OCHF₂、-OCF₃和氟。

被各自独立地为甲基、乙基、异丙基、-CD₂CD₃、氟、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CH(CH₃)CF₃、-CH(CH₂F)₂、-CH₂CH₂OCHF₂或-CH₂CH₂OCF₃的一个或两个R^4c基团取代的吡唑基，或者

被一个异丙基取代的咪唑基。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为被一个-C_(1-3)烷基取代的吡唑基。

R⁴为未被取代或被一个或两个R^4c基团取代的三唑基；

每个R^4c独立地为-C_(0-1)烷基C_(3-4)环烷基、-C_(1-3)烷基、

其中-C_(0-1)烷基C_(3-4)环烷基和-C_(1-3)烷基未被取代或被一至四个R^4d基团取代；并且

每个R^4d独立地为-OCH₃、-OCF₃、-OCHF₂、氟、

其中当R⁴为1,2,4-三唑基时，则R⁴为

另选地，当R⁴为1,2,4-三唑基时，则R⁴为1H-1,2,4-三唑基。

R⁴为未被取代或被一个或两个R^4c基团取代的三唑基，其中：

每个R^4c独立地为-C_(0-1)烷基C_(3-4)环烷基或-C_(1-3)烷基，其中-C_(0-1)烷基C_(3-4)环烷基和-C_(1-3)烷基未被取代或被一至四个R^4d基团取代；并且

每个R^4d独立地为-OCH₃、-OCF₃或-OCHF₂或氟。

R⁴为未被取代或被一个或两个R^4c基团取代的三唑基；并且

每个R^4c独立地为甲基、乙基、异丙基、-CH₂CH₂OCH₃、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CH₂F、-CH₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂CH₂F、-CH₂CH₂CHF₂、-CH₂CH₂CF₃、-CH₂CH₂OCHF₂、-CH₂CH₂OCF₃、环丙基、-CH₂-环丙基、

其中当R⁴为1，2，4-三唑基时，则R⁴为

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为被-C_(1-4)烷基取代的四唑基。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为被甲基或异丙基取代的四唑基。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为各自被-C_(1-3)烷基或-C_(3-6)环烷基取代的噻吩基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为各自被甲基、异丙基或环丙基取代的噻吩基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基。

被异丙基取代的噻吩基，

被甲基取代的异噻唑基，

被异丙基取代的噻唑基，或者

被甲基、异丙基或环丙基取代的噻二唑基。

R⁴为具有1至2个选自N的杂原子的6元杂芳基，该杂芳基被一个或两个R^4c基团取代；并且

每个R^4c基团独立地为氟、-CN、吡咯烷-2-酮、C_(3-4)环烷基、-OC_(3-4)环烷基、-OC_(1-3)烷基或C_(1-3)烷基，其中-OC_(1-3)烷基和C_(1-3)烷基未被取代或被-OCH₃或一至三个氟原子取代，

其中杂芳基在对位处未被取代。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中当R⁴为被取代的6元杂芳基时，则R⁴为

并且

每个R^4c基团独立地为氟、-CN、吡略烷-2-酮、C_(3-4)环烷基、-OC_(3-4)环烷基、-OC_(1-3)烷基或C_(1-3)烷基，其中-OC_(1-3)烷基和C_(1-3)烷基未被取代或被-OCH₃或一至三个氟原子取代，

另选地，附接到相邻环原子的两个R^4c基团可组合以形成C_(4-6)环烷基。

R⁴为被一个或两个R^4c基团取代的吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；并且

每个R^4c基团独立地为氟、-CN、吡咯烷-2-酮、C_(3-4)环烷基、-OC_(3-4)环烷基、-OC_(1-3)烷基或C_(1-3)烷基，其中-OC_(1-3)烷基和C_(1-3)烷基未被取代或被-OCH₃或一至三个氟原子取代；

其中杂芳基在对位处未被取代。

R⁴为未被取代或被1至2个R^4c基团取代的吡啶基；并且

其中吡啶基在对位处未被取代。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为未被取代或被C_(1-2)烷基取代的吡啶基，该C_(1-2)烷基未被取代或被一至三个氟原子取代，其中吡啶基在对位处未被取代。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为未被取代或被C_(1-2)烷基取代的吡啶基，该C_(1-2)烷基未被取代或被一至三个氟原子取代。

R⁴为未被取代或被1至2个R^4c基团取代的吡啶基；并且

每个R^4c基团独立地为氟、-CN、吡略烷-2-酮、环丙基、环丁基、-O-环丙基、-O-环丁基、-OMe、-OEt、-O-异丙基、-OCHF₂、-OCH₂CHF₂、-OCH₂CF₃、甲基、乙基、异丙基、-CH₂-OCH₃、-CHF₂、-CF₃、-C(CH₃)F₂、-CH₂CHF₂、-CH₂CF₃或-CH₂CH₂CHF₂；

另选地，附接到相邻环原子的两个R^4c基团可组合以形成环戊基，

其中吡啶基在对位处未被取代。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中当R⁴为被取代的6元杂芳基时，则R⁴为：

R⁴为哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其中各自未被取代或被一个或两个R^4c基团取代；

每个R^4c独立地选自-C_(3-4)环烷基、-OC_(1-3)烷基和-C_(1-4)烷基，其中-C_(1-4)烷基未被取代或被一至三个氟原子取代，

其中哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基在对位处未被取代。

R⁴为哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其中各自未被取代或被一个或两个R^4c基团取代；并且

每个R^4c独立地选自甲基、异丙基、-OMe、环丙基、-CHF₂和-CF₃，

其中哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基在对位处未被取代。

未被取代或被-OCH₃或-CH₃取代的哒嗪基，

未被取代或被甲基、异丙基、-OCH₃或环丙基取代的嘧啶基，其中甲基未被取代或被一至三个氟原子取代，或者

未被取代或被-OCH₃、-CH₃或-CF₃取代的吡嗪基，

其中哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基在对位处未被取代。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R⁵为氢或卤素。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R⁵为氢或氟。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R⁵为氢。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R⁵为卤素。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R⁵为氟。

表1A

表1B

表1C

表1D

表1E

表1F

表1G

表1H

表1I

表1J

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由表1A、表1B、表1C、表1D、表1E、表1F、表1G、表1H、表1I和表1J中的化合物组成的组。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下组成的组：

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物，该化合物为

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物，该化合物为

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物，该化合物为

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物，该化合物为

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物，该化合物为

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物，该化合物为

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物，该化合物为

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物，该化合物为

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物，该化合物为

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物，该化合物为

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物，该化合物为

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，该药物组合物被配制用于口服施用(例如，片剂或胶囊)。

在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物通过混合式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体而制成。

在一些实施方案中，本文公开了一种用于制备药物组合物的方法，该方法包括混合式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

因此，本文公开了一种式I’的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

其中-C_(1-6)烷基未被取代或被一至六个R^1a基团取代；

其中-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基未被取代或被一至六个R^1b基团取代；并且

其中5元至6元杂环基未被取代或被一至三个R^1c基团取代；

其中5元至6元杂芳基未被取代或被一个或两个R^4c基团取代；

每个R^4c独立地为卤素、-CN、-OH、-N(R^4c1)(R^4c2)、-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基、-OC_(0-2)烷基-C_(3-4₎环烷基、-C_(1-4)烷基、-OC_(1-3)烷基、或具有1至2个选自N和O的杂原子的3元至6元杂环基，其中-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基、-C_(1-4)烷基、-OC_(1-3)烷基和杂环基未被取代或被一至六个R^4d基团取代；

R⁵为氢或卤素；

其中：

当R⁴为1，2，4-三唑基时，则R⁴为

并且

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R¹为-C_(1-6)烷基、-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基、-C_(0-2)烷基-环丙基-C_(1-3)全氟烷基、吡略烷基或哌啶基；

其中-C_(1-6)烷基未被取代或被一至六个R^1a基团取代；

其中哌啶基和吡咯烷基未被取代或被一至三个R^1c基团取代；

R^1a和R^1b各自独立地为-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OCHF₂或氟；

R²为H、-C_(3-5)环烷基、-C_(1-4)烷基或具有1至2个氧原子的6元杂环；其中-C_(3-5)环烷基未被取代或被-CN取代；

R³为未被取代或被一至两个氟原子取代的-C_(5-6)环烷基；

其中苯基未被取代或被各自独立地选自以下的一个或两个R^4b基团取代：卤素、-CN、-C_(0-2)烷基-C_(3-4)环烷基、-OC_(0-2)烷基-C_(3-4)环烷基、-OC_(1-3)烷基、C_(1-4)烷基和具有1至2个选自N和O的杂原子的3元至6元杂环基，其中-OC_(1-3)烷基、-C_(0-2)烷基-C_(3-4)环烷基和-C_(1-4)烷基未被取代或被一至三个氟原子取代，并且其中杂环基未被取代或被1个氧代基取代；

其中5元杂芳基未被取代或被一个或两个R^4c基团取代；

R⁵为氢或氟；

其中

当R⁴为1，2，4-三唑基时，则R⁴为

R¹为-C_(1-6)烷基、-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基、-C_(0-2)烷基-环丙基-C_(1-3)全氟烷基、吡咯烷基或哌啶基；

其中-C_(1-6)烷基未被取代或被一至六个R^1a基团取代；

其中吡咯烷基和哌啶基未被取代或被一至三个R^1c基团取代；

R^1a和R^1b各自独立地为-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OCHF₂或氟；

R²为H、-C_(3-5)环烷基或-C_(1-4)烷基；其中-C_(3-5)环烷基未被取代或被-CN取代；

R³为未被取代或被一至两个氟原子取代的-C_(5-6)环烷基；

其中5元杂芳基未被取代或被一个或两个R^4c基团取代；

每个R^4d独立地为氟、-CN、氧代基、-C_(1-3)烷基、-OC_(1-3)烷基、-OC_(3-4)环烷基、-C_(0-2)烷基-N(R^4d1)(R^4d2)、或-C_(0-2)烷基-N(C_(1-4)烷基)C(O)(C_(1-4)烷基)，其中-C_(1-3)烷基、-OC_(1-3)烷烷基和-OC_(3-4)环烷基未被取代或被一至三个氟原子取代；

R⁵为氢或氟；

其中

当R⁴为1，2，4-三唑基时，则R⁴为

R¹为-C_(1-6)烷基、-C_(1-2)烷基C_(3-6)环烷基、-C_(0-2)烷基-环丙基-CF₃、吡咯烷基或哌啶基：

其中-C_(1-6)烷基未被取代或被一至六个R^1a基团取代；

其中-C_(1-2)烷基C_(3-6)环烷基未被取代或被一至四个氟原子取代；并且

其中吡咯烷基和哌啶基未被取代或被-C_(1-2)烷基取代，该-C_(1-2)烷基未被取代或被一至三个氟原子取代；

每个R^1a独立地为-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OCHF₂或氟；

R²为H、-C_(3-5)环烷基或-C_(1-3)烷基；其中-C_(3-5)环烷基未被取代或被-CN取代；

R³为未被取代或被一至两个氟原子取代的环己基；

唑基、

二唑基、异

其中吡唑基、

唑基、

二唑基、异

每个R^4c独立地为卤素、-CN、-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基、-OC_(0-2)烷基-C_(3-4)环烷基、-C_(1-4)烷基、-OC_(1-3)烷基、或具有1至2个选自N和O的杂原子的3元至6元杂环基，其中-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基、-C_(1-4)烷基、-OC_(1-3)烷基和杂环基未被取代或被一至四个R^4d基团取代；

每个R^4d独立地为-OCH₃、-OCF₃、-OCHF₂或氟；并且

R⁵为氢或氟；

其中

当R⁴为1，2，4-三唑基时，则R⁴为

R¹为-C_(3-5)烷基、

其中-C_(3-5)烷基未被取代或被一至六个R^1a基团取代；

其中

未被取代或被一至四个氟原子取代；

其中

未被取代或被一至四个氟原子取代；

其中

未被取代或被一至四个氟原子取代；并且

其中

每个R^1a独立地为-OH或氟；

R²为H、甲基、异丙基、环丙基或环丁基；其中环丙基和环丁基未被取代或被-CN取代；

R³为环己基或

R⁴为环丙基、螺戊烷基、螺己烷基、苯基、吡唑基、

唑基、异

唑基、1，2，5-

二唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基或1，2，5-噻二唑基；

其中苯基未被取代或被选自以下的一至两个基团取代：氯和未被取代或被一至三个氟原子取代的C_(1-2)烷基；

其中1，2，3-噻二唑基未被取代或被C_(1-3)烷基取代，其中C_(1-3)烷基未被取代或被一至三个氟原子取代；

其中吡唑基、

唑基、异

唑基、1，2，5-

每个R^4d独立地为-OCH₃、-OCF₃、-OCHF₂或氟；并且

R⁵为氢或氟；

其中

当R⁴为1，2，4-三唑基时，则R⁴为

R¹为-C_(3-5)烷基、

其中-C_(3-5)烷基被一至六个R^1a基团取代；

其中

未被取代或被一至两个氟原子取代；

其中

未被取代或被一至四个氟原子取代；

其中

被两个氟原子取代；并且

其中

被-CF₃取代；

每个R^1a独立地为-OH或氟；

R³为环己基或

R⁴为环丙基、螺戊烷基、螺己烷基、苯基、吡唑基、

唑基、异

唑基、1，2，5-

其中环丙基被选自以下的一至两个基团取代：氟和未被取代或被三个氟原子取代的C₍₁₎烷基；

其中苯基未被取代或被-Cl或-C_(1-2)烷基取代；

其中1，2，3-噻二唑基和1，2，5-噻二唑基被C_(2-3)烷基取代；

其中吡唑基、

唑基、异

唑基、1，2，5-

每个R^4d独立地为-OCH₃、-OCF₃、-OCHF₂或氟；并且

R⁵为氢；

其中

当R⁴为1，2，4-三唑基时，则R⁴为

上文描述的关于式I的化合物的所有实施方案均以关于式I’的化合物的引用方式并入本文。因此，用于变量R¹、R²、R³、R⁴和/或R⁵的任何定义既适用于式I，也适用于式I’。下文还提供了式I’的化合物的某些实施方案。

其中-C_(1-6)烷基未被取代或被一至六个R^1a基团取代；

其中吡咯烷基和哌啶基未被取代或被一至三个R^1c基团取代。

R¹为-C_(1-6)烷基、-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基、-CH₂-环丙基-C_(1-3)全氟烷基、吡咯烷基或哌啶基；

其中-C_(1-6)烷基未被取代或被一至六个R^1a基团取代；

其中吡咯烷基和哌啶基未被取代或被一至三个R^1c基团取代。

R¹为-C_(3-6)烷基、-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基、-C_(0-2)烷基-环丙基-C_(1-3)全氟烷基、吡咯烷基或哌啶基；

其中-C_(1-6)烷基未被取代或被一至六个R^1a基团取代；

其中-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基未被取代或被一至四个R^1b基团取代；并且

其中吡咯烷基和哌啶基被一个R^1c基团取代；

每个R^1a独立地为氟、-CN、-OH、-OC_(1-3)烷基或-OC_(3-4)环烷基，其中-OC_(1-3)烷基和-OC_(3-4)环烷基未被取代或被一至三个氟原子取代；

每个R^1b独立地为氟；

R^1c为被一至三个氟原子取代的-C_(1-4)烷基。

R¹为-C_(3-6)烷基、-C_(1-2)烷基C_(3-6)环烷基、或-C_(1-2)烷基-环丙基-CF₃；

其中-C_(1-6)烷基未被取代或被一至六个R^1a基团取代；

其中-C_(1-2)烷基C_(3-6)环烷基未被取代或被一个或两个R^1b基团取代；

每个R^1a独立地为氟；

每个R^1b独立地为氟。

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为未被取代或被一至三个R^1b基团取代的-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基，其中每个R^1b独立地为氟。在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为未被取代或被一至三个R^1b基团取代的-CH₂C_(3-6)环烷基，其中每个R^1b独立地为氟。

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为：

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为H、环丙基、环丁基、-C_(1-3)烷基或四氢吡喃，

其中环丙基和环丁基未被取代或被-CN取代；

其中-C_(1-3)烷基被一至三个R^2a基团取代；并且

其中每个R^2a独立地为氟、-C_(3-4)环烷基、-CN、-OH或-OC_(1-3)烷基。

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为H、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、四氢吡喃基、

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为H、甲基、异丙基、环丙基、环丁基或四氢吡喃；其中环丙基和环丁基未被取代或被-CN取代。

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为H、甲基、异丙基、环丙基或环丁基；其中环丙基和环丁基未被取代或被-CN取代。

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为环丙基或环丁基，其中环丙基和环丁基未被取代或被-CN取代。

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为未被取代的环丙基。在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为被-CN取代的环丙基。在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为：

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为未被取代的环丁基。在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为被-CN取代的环丁基。在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为：

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其为式I’a的化合物：

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其为式I’b的化合物：

其中R^3a为氟，并且n为0、1或2。在一些实施方案中，R^3a为氟，并且n为2。

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其为式I’b-1的化合物：

其中R^3a为氟，并且n为2。

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其为式I’b-2a的化合物：

其中R^3a为氟，并且n为2。

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其为式I’b-2b的化合物：

其中R^3a为氟，并且n为2。

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其为式I’b-3a的化合物：

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其为式I’b-3b的化合物：

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其为式I’c的化合物：

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其为式I’d的化合物：

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其为式1’d-1的化合物：

其中R^3a为氟，并且n为2。

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其为式I’d-2a的化合物：

其中R^3a为氟，并且n为2。

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其为式I’d-2b的化合物：

其中R^3a为氟，并且n为2。

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其为式I’d-3a的化合物：

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其为式I’d-3b的化合物：

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为C_(3-6)环烷基、-C_(3-6)烷基或-CH₂-O-C_(1-3)烷基，其中C_(3-6)环烷基、-C_(3-6)烷基和-CH₂-O-C_(1-3)烷基未被取代或被各自独立地选自以下的一至三个R^3a基团取代：氟、-CH₃和-CF₃。

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为：

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其为式I’e的化合物：

每个R^4a独立地选自氟和-C_(1-4)烷基，其中-C_(1-4)烷基未被取代或被一至三个氟原子取代；

每个R^4a独立地选自氟、CH₃、CH₂F、CF₂H和CF₃；

另选地，附接到同一环原子的两个R^4a基团可与它们所附接的原子组合以形成环丙基、环丁基或环戊基。

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为：

每个R^4c独立地为卤素、-CN、-NH₂、-N(CH₃)₂、-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基、-OC_(0-2)烷基-C_(3-4)环烷基、-C_(1-4)烷基、-OC_(1-3)烷基、或具有1至2个选自N和O的杂原子的3元至6元杂环基，其中-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基、-C_(1-4)烷基、-OC_(1-3)烷基和杂环基未被取代或被一至六个R^4d基团取代；

每个R^4d独立地为氟、-CN、-OH、氧代基、-C_(1-3)烷基、-OC_(1-3)烷基、-OC_(3-4)环烷基、-C_(0-2)烷基-N(R^4d1)(R^4d2)、-C_(0-2)烷基-N(C_(1-4)烷基)C(O)(C_(1-4)烷基)、或具有1至2个选自N和O的杂原子的3元至6元杂环基，其中-C_(1-3)烷基、-OC_(1-3)烷基、-OC_(3-4)环烷基和杂环基未被取代或被一至三个氟原子取代；并且

其中

当R⁴为1，2，4-三唑基时，则R⁴为1H-1，2，4-三唑基，并且

当R⁴为6元杂芳基时，该杂芳基在对位处未被取代。

每个R^4c独立地为氟、-CN、-OH、-NH₂、N(CH₃)₂、甲基、乙基、异丙基、-CD₃、-CD₂CD₃、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH(CH₃)₂、-OC(CH₃)₃、CH(CH₃)OH、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CH₂F、-CH₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CF₂CH₃、-CH₂CH₂CH₂F、-CH₂CH₂CHF₂、-CH₂CH₂CF₃、-CH(CH₃)CHF₂、-CH(CH₃)CF₃、-CH(CH₂F)₂、-CH₂CF₂CH₃、-CH₂CH₂CF₂CH₃、-CH₂OCH₃、-CH₂CH₂OCH₃、-CH₂CH₂OCHF₂、-CH₂CH₂OCF₃、-CH₂OCHF₂、-OCHF₂、-OCH₂CHF₂、-OCH₂CH₂F、-OCH₂CF₃、环丙基、环丁基、环戊基、-CH₂-环丙基、-O-环丙基、-O-环丁基、

R⁴为被一个或两个R^4c基团取代的

唑基、异

唑基或

二唑基，

其中每个R^4c独立地为-OH、-NH₂、-N(CH₃)₂、-C_(0-1)烷基C_(3-5)环烷基、-OC_(3-4)环烷基、-C_(1-3)烷基、-OC_(1-3)烷基、

其中-C_(0-1)烷基C_(3-5)环烷基、-C_(1-3)烷基和-OC_(1-3)烷基未被取代或被选自以下的一至三个基团取代：-OH、-OCH₃、-OCHF₂、-CH₃和氟。

R⁴为未被取代或被一个或两个R^4c基团取代的

唑基、异

唑基或

二唑基(例如，1，2，5-

二唑基)，

其中每个R^4c独立地为环丙基、-C_(1-3)烷基或-OC_(1-3)烷基，其中环丙基、-C_(1-3)烷基和-OC_(1-3)烷基未被取代或被一至三个氟原子取代。

被各自独立地为以下的一个或两个R^4c基团取代的异

唑基：甲基、乙基、异丙基、-CF₃、-CH₂CH₂F、-CH₂CH₂CF₃、-CH₂OCH₃、环丙基、环戊基或

被一个异丙基取代的

唑基，或者

被一个甲基、乙基、-OCH₂CHF₂或环丙基取代的

二唑基。

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为被环丙基取代的1，2，5-

二唑基。

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其为式I’f的化合物：

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其为式I’g的化合物：

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其为式I’h的化合物：

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其为式I’i的化合物：

其中R^3a为氟，n为2并且m为1或2。

其中每个R^4c独立地为氟、环丙基或-C_(1-3)烷基，其中-C_(1-3)烷基未被取代或被选自以下的一至三个基团取代：-CHF₂、-CF₃、-OCHF₂、-OCF₃和氟。

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为被一个或两个R^4c基团取代的吡唑基或咪唑基，其中每个R^4c独立地为未被取代或被选自以下的一至三个基团取代的-C_(1-3)烷基：-CHF₂、-CF₃、-OCHF₂、-OCF₃和氟。

被各自独立地为环丙基、甲基、乙基、异丙基、-CD₃、-CD₂CD₃、氟、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CH(CH₃)CF₃、-CH(CH₂F)₂、-CH₂CH₂OCHF₂或-CH₂CH₂OCF₃的一个或两个R^4c基团取代的吡唑基，或者

被一个甲基或异丙基取代的咪唑基。

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为被一个-C_(1-3)烷基取代的吡唑基。在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为被异丙基、-CD₃或-CD₂CD₃取代的吡唑基。

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为

R⁴为未被取代或被一个或两个R^4c基团取代的三唑基；

每个R^4c独立地为-C_(0-1)烷基C_(3-4)环烷基、-C_(1-4)烷基、

每个R^4d独立地为-OCH₃、-OCF₃、-OCHF₂、氟、

其中当R⁴为1，2，4-三唑基时，则R⁴为

另选地，当R⁴为1，2，4-三唑基时，则R⁴为1H-1，2，4-三唑基。

R⁴为未被取代或被一个或两个R^4c基团取代的三唑基；并且

每个R^4c独立地为甲基、乙基、异丙基、-CH₂CH₂OCH₃、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CH₂F、-CH₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂CH₂F、-CH₂CH₂CHF₂、-CH₂CH₂CF₃、-CH(CH₃)CHF₂、-CH(CH₃)CF₃、-CH₂CF₂CH₃、-CH₂CH₂CF₂CH₃、-CH₂CH₂OCHF₂、-CH₂CH₂OCF₃、环丙基、-CH₂-环丙基、

其中当R⁴为1，2，4-三唑基时，则R⁴为

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为各自被甲基、异丙基或环丙基取代的噻吩基、噻唑基或噻二唑基。

被异丙基取代的噻吩基，

被异丙基取代的噻唑基，或者

被甲基、异丙基或环丙基取代的噻二唑基。

表2A

表2B

表2C

表2D

表2E

表2F

表2G

表2H

表2I

表2J

表2K

表2L

表2M

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由表2A、表2B、表2C、表2D、表2E、表2F、表2G、表2H、表2I、表2J、表2K和表2M中的化合物组成的组。

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下组成的组：

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物，该化合物为

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物，该化合物为

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物，该化合物为

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物，该化合物为

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物，该化合物为

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物，该化合物为

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物，该化合物为

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物，该化合物为

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物，该化合物为

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物，该化合物为

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物，该化合物为

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物，该化合物为

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物，该化合物为

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含式I’的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，该药物组合物被配制用于口服施用(例如，片剂或胶囊)。

在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物通过混合式I’的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体而制成。

在一些实施方案中，本文公开了一种用于制备药物组合物的方法，该方法包括混合式I’的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

III.治疗用途

本申请还涉及一种用于治疗和/或改善IL-17介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐、其组合物或其药物。

本申请还涉及一种用于治疗和/或改善IL-17介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用有效量的式I’的化合物或其药学上可接受的盐、其组合物或其药物。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I’的化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、大疱性类天疱疮、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、大疱性类天疱疮、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是银屑病。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是银屑病。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是银屑病关节炎。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是银屑病关节炎。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是类风湿性关节炎。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是类风湿性关节炎。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是强直性脊柱炎。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是强直性脊柱炎。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是化脓性汗腺炎。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是化脓性汗腺炎。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是大疱性类天疱疮。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是大疱性类天疱疮。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是特应性皮炎。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是特应性皮炎。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是白斑病。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是白斑病。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是多发性硬化症。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是多发性硬化症。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是系统性红斑狼疮。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是系统性红斑狼疮。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是哮喘。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是哮喘。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是葡萄膜炎。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是葡萄膜炎。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是慢性阻塞性肺病。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是慢性阻塞性肺病。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是多发性骨髓瘤。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是多发性骨髓瘤。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、大疱性类天疱疮、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮，其中式I的化合物或其药学上可接受的盐口服施用(例如，作为片剂或胶囊)。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、大疱性类天疱疮、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮，其中式I’的化合物或其药学上可接受的盐口服施用(例如，作为片剂或胶囊)。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、大疱性类天疱疮、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮，其中治疗有效量为约10mg至300mg QD的剂量。在一些实施方案中，治疗有效量为约20mg至200mg QD的剂量。在一些实施方案中，治疗有效量为约50mg至100mg QD的剂量。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、大疱性类天疱疮、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮，其中治疗有效量为约10mg至300mg QD的剂量。在一些实施方案中，治疗有效量为约20mg至200mg QD的剂量。在一些实施方案中，治疗有效量为约50mg至100mg QD的剂量。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、大疱性类天疱疮、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮，其中治疗有效量为约10mg至300mg BID的剂量。在一些实施方案中，治疗有效量为约20mg至200mg BID的剂量。在一些实施方案中，治疗有效量为约50mg至100mg BID的剂量。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、大疱性类天疱疮、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮，其中治疗有效量为约10mg至300mg BID的剂量。在一些实施方案中，治疗有效量为约20mg至200mg BID的剂量。在一些实施方案中，治疗有效量为约50mg至100mg BID的剂量。

在一些实施方案中，本文公开了治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的用途，该炎性综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、大疱性类天疱疮、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮。

在一些实施方案中，本文公开了治疗有效量的式I’的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的用途，该炎性综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、大疱性类天疱疮、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮。

在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的药物中的用途，该炎性综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、大疱性类天疱疮、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮。

在一些实施方案中，本文公开了式I’的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的药物中的用途，该炎性综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、大疱性类天疱疮、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐、其组合物或其药物。

在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I’的化合物或其药学上可接受的盐、其组合物或其药物。

在一些实施方案中，本文公开了治疗和/或改善IL-17介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，其中该综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、过敏性哮喘、激素抵抗性哮喘、中性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、葡萄膜炎、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐、其组合物或其药物。

在一些实施方案中，本文公开了治疗和/或改善IL-17介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，其中该综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、过敏性哮喘、激素抵抗性哮喘、中性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、葡萄膜炎、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I’的化合物或其药学上可接受的盐、其组合物或其药物。

在一些实施方案中，本文公开了治疗或改善IL-17介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，其中该综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐、其组合物或其药物。

在一些实施方案中，本文公开了治疗或改善IL-17介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，其中该综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I’的化合物或其药学上可接受的盐、其组合物或其药物。

在一些实施方案中，本文公开了通过施用治疗有效量的式I的至少一种化合物或其药学上可接受的盐来调节哺乳动物中IL-17活性的方法。

在一些实施方案中，本文公开了通过施用治疗有效量的式I’的至少一种化合物或其药学上可接受的盐来调节哺乳动物中IL-17活性的方法。

本文还公开了抑制白介素-17的产生的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。

本文还公开了抑制白介素-17的产生的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I’的化合物或其药学上可接受的盐。

IV.联合疗法

式I的化合物或其药学上可接受的盐、其组合物或其药物还可与一种或多种附加的治疗剂联合使用。同样，式I’的化合物或其药学上可接受的盐、其组合物或其药物可与一种或多种附加的治疗剂联合使用。

在一些实施方案中，该一种或多种附加的治疗剂选自由以下组成的组：抗炎剂、免疫调节剂和免疫抑制剂。

在一些实施方案中，该一种或多种附加的治疗剂选自由以下组成的组：

抗TNFα剂，诸如英夫利昔单抗

阿达木单抗

赛妥珠单抗

戈利木单抗

依那西普

沙利度胺

来那度胺

和泊马度胺

抗p40抗体剂，诸如优特克单抗

和

抗p19抗体剂，诸如古塞库单抗

替拉珠单抗(Ilumya^TM/Ilumetri)、瑞莎珠单抗(Skyrizi^TM)和米吉珠单抗。

在一些实施方案中，本文公开了在有此需要的受试者中治疗和/或改善IL-17介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐、其组合物或其药物与一种或多种附加的治疗剂(诸如抗炎剂、免疫调节剂或免疫抑制剂)的联合疗法，其中所述综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、过敏性哮喘、激素抵抗性哮喘、中性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、葡萄膜炎、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮。

在一些实施方案中，本文公开了在有此需要的受试者中治疗和/或改善IL-17介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的式I’的化合物或其药学上可接受的盐、其组合物或其药物与一种或多种附加的治疗剂(诸如抗炎剂、免疫调节剂或免疫抑制剂)的联合疗法，其中所述综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、过敏性哮喘、激素抵抗性哮喘、中性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、葡萄膜炎、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮。

在一些实施方案中，本文公开了在有此需要的受试者中治疗和/或改善IL-17介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐、其组合物或其药物与一种或多种附加的治疗剂(诸如抗炎剂或免疫抑制剂)的联合疗法，其中所述综合征、障碍或疾病是银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎。在一些实施方案中，IL-17介导的炎性综合征、障碍或疾病是银屑病。在一些实施方案中，IL-17介导的炎性综合征、障碍或疾病是银屑病关节炎。在一些实施方案中，IL-17介导的炎性综合征、障碍或疾病是强直性脊柱炎。

在一些实施方案中，本文公开了在有此需要的受试者中治疗和/或改善IL-17介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的式I’的化合物或其药学上可接受的盐、其组合物或其药物与一种或多种附加的治疗剂(诸如抗炎剂或免疫抑制剂)的联合疗法，其中所述综合征、障碍或疾病是银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎。在一些实施方案中，IL-17介导的炎性综合征、障碍或疾病是银屑病。在一些实施方案中，IL-17介导的炎性综合征、障碍或疾病是银屑病关节炎。在一些实施方案中，IL-17介导的炎性综合征、障碍或疾病是强直性脊柱炎。

剂量方案

当用作IL-17A调节剂时，本文所公开的化合物可以约0.5mg至约1g、优选地约0.5mg至约500mg之间的剂量范围内的有效量以单次剂量或分开的日剂量施用。在一些实施方案中，剂量为约5mg至400mg。在一些实施方案中，剂量为约10mg至300mg。在一些实施方案中，剂量为约0.5mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，剂量为约100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg或200mg的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，剂量为约200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg或300mg的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，剂量为约300mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg或400mg的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，剂量为约400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg或500mg的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，剂量为约10mg至300mg。在一些实施方案中，剂量为约0.5mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg的式I’的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，剂量为约100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg或200mg的式I’的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，剂量为约200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg或300mg的式I’的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，剂量为约300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg或400mg的式I’的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，剂量为约400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg或500mg的式I’的化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐可以约10mg至300mg QD的剂量范围内的有效量施用。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐可以约20mg至200mg QD的剂量范围内的有效量施用。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐可以约50mg至100mg QD的剂量范围内的有效量施用。

在一些实施方案中，式I’的化合物或其药学上可接受的盐可以约10mg至300mg QD的剂量范围内的有效量施用。在一些实施方案中，式I’的化合物或其药学上可接受的盐可以约20mg至200mg QD的剂量范围内的有效量施用。在一些实施方案中，式I’的化合物或其药学上可接受的盐可以约50mg至100mg QD的剂量范围内的有效量施用。

在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐可以约10mg至300mg BID的剂量范围内的有效量施用。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐可以约20mg至200mg BID的剂量范围内的有效量施用。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐可以约50mg至100mg BID的剂量范围内的有效量施用。

在一些实施方案中，式I’的化合物或其药学上可接受的盐可以约10mg至300mgBID的剂量范围内的有效量施用。在一些实施方案中，式I’的化合物或其药学上可接受的盐可以约20mg至200mg BID的剂量范围内的有效量施用。在一些实施方案中，式I’的化合物或其药学上可接受的盐可以约50mg至100mg BID的剂量范围内的有效量施用。

所施用的剂量将受诸如给药途径，接受者的健康状况、体重和年龄，治疗频率以及同期治疗和不相关的治疗的存在等因素影响。

对于本领域的技术人员还将显而易见的是，本发明的化合物或其药物组合物的治疗有效剂量将根据期望的效果而变化。因此，本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、给药方式、制剂强度和疾病状况的进展而变化。另外，与接受治疗的具体受试者相关的因素，包括受试者年龄、体重、饮食和施用时间，将导致需要将剂量调整至适当的治疗水平。因此，上述剂量为一般情况的示例。当然，可能会存在其中应使用较高或较低剂量范围的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。

药学上可接受的盐

药学上可接受的酸性盐/阴离子盐包括且不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐和三乙碘化物。有机酸或无机酸还包括其不限于氢碘酸、过氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。

药学上可接受的碱性/阳离子盐包括但不限于铝、2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1，3-二醇(也称为三(羟甲基)氨基甲烷、氨基丁三醇或″TRIS″)、氨、苄星、t-丁胺、钙、葡萄糖酸钙、氢氧化钙、氯普鲁卡因、胆碱、碳酸氢胆碱、氯化胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、锂、LiOMe、L-赖氨酸、镁、葡甲胺、NH₃、NH₄OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、钾、t-丁醇钾、氢氧化钾(水溶液)、普鲁卡因、奎宁、钠、碳酸钠、2-乙基己酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺或锌。

药物组合物

可将式I的化合物或药学上可接受的盐配制成包含任何已知的药学上可接受的载体的药物组合物。可同样将式I’的化合物或其药学上可接受的盐配制成包含任何已知的药学上可接受的载体的药物组合物。示例性载体包括但不限于任何合适的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂以及等渗剂。同样可作为制剂组分的示例性赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。

式I的化合物的药学上可接受的盐包括由无机或有机的酸或碱形成的常规无毒盐或季铵盐。类似地，式I’的化合物的药学上可接受的盐也包括由无机或有机的酸或碱形成的常规无毒盐或季铵盐。此类酸加成盐的示例包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、十二烷基硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐和酒石酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐诸如钠盐和钾盐、碱土金属盐诸如钙盐和镁盐、有机碱盐诸如二环己胺盐以及氨基酸诸如精氨酸的盐。另外，可以将碱性含氮基团用例如烷基卤进行季铵化。

本发明的药物组合物可以通过能实现其预期目的的任何方式施用。示例包括通过肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、局部、口腔或眼等途径施用。另选地或同时地，可通过口服途径施用。适用于肠胃外施用的制剂包括水溶性形式的活性化合物(例如，水溶性盐)的水溶液、酸性溶液、碱性溶液、右旋糖水溶液、等渗碳水化合物溶液以及环糊精包合配合物。

本文还公开了一种制备药物组合物的方法，该方法包括将药学上可接受的载体与式I的化合物中的任一种化合物或其药学上可接受的盐混合。本文还公开了一种制备药物组合物的方法，该方法包括将药学上可接受的载体与式I’的化合物中的任一种化合物或其药学上可接受的盐混合。另外，本申请包括通过将药学上可接受的载体与本发明的化合物中的任一种化合物混合而制备的药物组合物。

实施例

缩写

在本文以及整个申请中，可使用以下缩写。

埃

Ac 乙酰基

acac 乙酰丙酮

ACN 乙腈

BAST 双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫

Boc 叔丁氧羰基

br 宽峰

Bs 对溴苯基磺酰基(溴苯磺酰)

Bu 丁基

Bz 苯甲酸盐

CAM 钼酸铵铈

COD或cod 环辛二烯

δ NMR化学位移(以相对于标准物的每百万份低场计)

d 双峰

d 天

DAST (二乙基氨基)三氟化硫

dba 二亚苄基丙酮

DBU 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯

DCM 二氯甲烷

DEA 二乙胺

DIAD 偶氮二羧酸二异丙酯

DIBAL-H 二异丁基氢化铝

DIPEA N，N-二异丙基乙胺(Hünig碱)

DMA N，N-二甲基乙酰胺

DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶

DME 1，2-二甲氧基乙烷

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMP Dess-Martin过碘烷

DMSO 二甲基亚砜

DPPE 乙烯双(二苯基膦)

dpPf 1，1′-双(二苯基膦)二茂铁

ELSD 蒸发光散射检测器

EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐

ESI 电喷射离子化

Et 乙基

EtOAc 乙酸乙酯

Fmoc 芴甲氧羰基

g 克

h 小时

HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐

HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑

HOBt 1-羟基苯并三唑

HPLC 高压液相色谱法

Hz 赫兹

i 异

J 偶联常数(NMR光谱)

L 升

LC 液相色谱法

LDA 二异丙基氨基锂

m 毫或多重峰

m/z 质荷比

M⁺ 母体分子离子

M 摩尔每升(摩尔/升)

Me 甲基

MeCN 乙腈

min 分钟

μ 微

Ms 甲磺酰基

MS 质谱法

MTBE 甲基叔丁基醚

NCS N-氯代丁二酰亚胺

n 正常

n 纳

N 标准(当量浓度)

NMM N-甲基吗啉

NMR 核磁共振

NPA n-丙胺

Pd/C 碳载钯

Ph 苯基

PPTS 对甲苯磺酸吡啶

Pr 丙基

Psi 磅每平方英寸

Pd(dtbpf)Cl₂ [1，1′-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)

q 四重峰

Rochelle盐酒石酸钾钠

rt 室温

RuPhos PD G3 甲磺酸(2-二环己基膦-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II)

s 单峰

SFC 超临界流体色谱法

t 叔

t 三重峰

TBAT 四丁基二氟三苯硅酸铵

TBD 三氮杂双环癸烯

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TLC 薄层色谱法

TMP 四甲基哌啶基

Ts 对甲苯磺酰基(甲苯磺酰)

XPhos 2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯基

XPhos Pd G1(2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基)]氯化钯(II)、(XPhos)氯化苯乙胺钯(II)、氯代(2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基)]钯(II)

(二乙基氨基)二氟锍四氟硼酸盐

在一些实施方案中，本文提供了本文所公开的可用于制备本公开化合物或其药学上可接受的盐的方法和中间体。

一般方案：

方案1

本发明中式I-aa的某些化合物可例如根据方案1制备。在催化剂诸如Pd₂(dba)₃的存在下，使用试剂诸如氰化锌对A-I进行氰化反应，得到腈A-II。在酸性条件诸如盐酸水溶液下去除Boc基团，得到胺，随后在碱诸如DIPEA的存在下，在具有或不具有添加剂诸如HOBt的溶剂(诸如DMF、MeCN或DCM)中通过使用偶联剂(诸如HATU或EDCI)将该胺与羧酸偶联以产生酰胺A-III。在催化剂诸如雷尼镍的存在下用氢还原A-III的腈，得到相应的伯胺A-IV，该伯胺可以类似于将A-II转化为A-III的方式与羧酸偶联，以得到方案1所示的一般结构I-aa的化合物。

方案2a

方案2b

本发明中一般结构I-aa-1和I-aa的某些化合物还可分别根据方案2a和2b制备。在酸性条件(诸如盐酸水溶液或TFA)下去除A-Ia型或A-Ib型的化合物的Boc基团，得到A-V型的胺(例如，A-Va和A-Vb)。式A-VIa和A-VIb的酰胺可分别由A-Va和A-Vb以类似于将A-II转化为A-III的方式而形成(参见方案1)。在催化剂诸如Pd(dtbpf)Cl₂的存在下，使用能够转移乙烯基(诸如三氟(乙烯基)硼酸钾)的试剂混合物进行A-VI型的化合物到A-VII型的化合物的转化。在催化剂诸如锇酸钾的存在下，在溶剂诸如1，4-二氧六环水溶液中，通过使用试剂(诸如高碘酸钠)氧化裂解乙烯基取代基可将一般结构A-VII的化合物转化为结构A-VIII的化合物。随后，一般结构A-VIII的化合物与(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺缩合，得到相应的亚磺酰亚胺，该亚磺酰亚胺在添加亲核含碳试剂诸如烷基卤化镁时产生一般结构A-IX的亚磺酰亚胺。结构A-IX的化合物到结构A-X的化合物的转化可在酸性条件诸如盐酸水溶液下进行，并且随后以类似于将A-II转化为A-III的方式来转化为一般结构I-aa-1和I-aa的化合物。将作为异构体混合物获得的一般结构I-aa的化合物进行附加的纯化技术，诸如使用具有手性固定相的柱的HPLC或SFC，以得到单一异构体产物I-aa-1和I-aa。

方案2c

化合物I-aa-2可通过方案2c所示的反应制备。在甲苯中用亚磷酸三甲酯处理N-氧化物I-A产生化合物I-aa-2。

方案2d

化合物I-aa-3可如方案2d所示进行制备。使用试剂诸如Co(acac)₂、(乙酰丙酮钴(II))和PhSiH₃(苯基硅烷)在THF中的氧化气氛中使I-A-I内的烯烃水合，提供化合物I-aa-3。

方案3

本发明中式I-aa的化合物还可根据方案3进行制备，其中与方案2b相比，转化的相对顺序相反。式A-XI的醛可由A-I(例如，A-Ib)以类似于将A-VI转化为A-VIII的方式而形成。类似地，一般结构A-XII的化合物可由A-XI以类似于将A-VIII转化为A-IX的方式而形成。在酸性条件诸如EtOAc中的盐酸水溶液下，从一般结构A-XII的化合物中选择性去除亚磺酰亚胺官能团，产生一般结构A-XIII的胺。可如前述方案中所述进行A-XIII的酰化，随后去除Boc基团并形成酰胺，以得到一般结构I-aa的化合物，尽管在一些情况下，这些化合物通过以下方式制备：(i)在溶剂诸如DCM中使用酰氯；(ii)在溶剂诸如甲苯中与Al(CH₃)₃加热将酯直接转化为酰胺；或(iii)在DIPEA的存在下，在溶剂诸如乙腈中转化N-羟基琥珀酸酯。

方案3a

一般结构A-XXXI的化合物可如方案3a所示进行制备。按照类似于方案3所示的顺序，氯化物A-1a可以两步顺序转化为相应的醛A-XIa。化合物A-XIa与(R)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺或(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺缩合，得到相应的亚磺酰亚胺A-XXX。在溶剂诸如DCM中将格氏(grinard)试剂诸如R²MgX(X＝卤化物)添加到A-XXX(方法a)，产生通式A-XXXI的化合物。在试剂诸如TBAF的存在下，在溶剂诸如THF中将亲核含碳试剂诸如TMSCF₃添加到A-XXX(方法b)，产生通式A-XXXI的化合物。另选地，在试剂诸如叔丁醇钾的存在下，在溶剂诸如THF中添加亲核含碳试剂诸如TMSCHF₂(方法c)，得到通式A-XXXI的化合物。三甲基甲硅烷基乙腈可在溶剂诸如THF中使用试剂诸如四丁基铵苯酚进行金属化(方法d)，以得到一般结构A-XXXI的亚磺酰亚胺。环烷基腈可在溶剂诸如THF中使用碱诸如LiHMDS进行去质子化(方法e)，并且在将该环烷基腈添加到A-XXX后，提供化合物A-XXXI。将铟试剂添加到A-XXX，诸如通过在THF中原位处理烯丙基溴和铟而形成的烯丙基铟(方法f)，提供化合物A-XXXI。

方案3b

式A-XXXIV的化合物可根据方案3b制备。式A-XXXIII的酮可由A-Ia通过以下方法形成：在催化剂诸如RuPhos Pd G3的存在下，使用乙烯基转移剂诸如4，4，5，5-四甲基-乙烯基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(J-III)；随后在催化剂诸如锇酸钾的存在下，在溶剂诸如1，4-二氧六环水溶液中使用试剂诸如高碘酸钠氧化裂解乙烯基取代基。在还原剂诸如氰基硼氢化钠的存在下，在溶剂诸如甲醇中使用试剂诸如甲酸铵与添加剂诸如乙酸进行还原胺化，产生一般结构A-XXXIV的胺。

方案3c

结构A-XVIIa的酰胺可如方案3c所示进行制备。由胺A-XIIIa形成酰胺可如先前方案所述进行，提供A-XVa。在溶剂诸如1，4-二氧六环和水中，使用试剂诸如高碘酸钠和高锰酸钾氧化裂解A-XVa内的烯烃，得到相应的醛A-XVIa。在试剂诸如三乙胺三氢氟酸盐和DAST的存在下，在溶剂诸如DCM中用

处理A-XVIa，然后产生相应的成对二氟化产物A-XVIIa。然后可使用方案3所示的顺序将这些产物转化为类似物1-aa。

方案3d

通式A-Xaa的化合物可使用方案3d所示的顺序进行制备。在DIPEA的存在下，在溶剂诸如DCM中使用FmocCl保护A-XIIIa内的胺，然后得到氨基甲酸酯A-XVIIIa。在溶剂诸如EtOAc中使用酸诸如HCl脱保护Boc基团，然后得到相应的胺盐酸盐A-XIXa。使用上述条件进行顺序的酰胺键形成，并在溶剂诸如DCM中使用试剂诸如哌啶进行Fmoc脱保护，然后得到胺A-Xaa。

方案3e

化合物I-aa诸如I-aa-4可如方案3e所示进行制备。使用如上所述的条件使用氰基乙酸进行酰胺键形成，产生酰胺A-XX。在HCl的存在下，在溶剂诸如乙腈中用NaNO₂处理A-XX，产生肟A-XXI。在THF中用羟胺对A-XXI进行后续处理，然后得到

二唑A-XXII。在过氧化氢和硫酸的存在下，使用Na₂WO₄·2H₂O氧化A-XXII内的胺，然后产生硝基化合物A-XXIII。A-XXIII中的硝基与羟基的置换可使用氢氧化钠在溶剂诸如THF/H₂O中实现，得到

二唑A-XXIV。在LiCl的存在下，在溶剂诸如水和CH₃CN中用NaNO₂处理胺A-XXII，得到氯化物A-XXIVa。在碱诸如氢化钠的存在下，在溶剂诸如THF中用脂肪醇R^4ccOH处理氯化物A-XXIVa，得到化合物I-aa-4，其中R^4cc为C_(1-3)烷基或C_(0-2)烷基-C_(3-4)环烷基，并且其中R^4cc未被取代或被一至六个R^4d基团取代。

方案3f

附加的含有

二唑的类似物可通过方案3f所示的途径制备。在溶剂诸如DCM中，或者在三氮杂双环癸烯的存在下并且在溶剂诸如THF中，用内酯I-XI处理胺A-XIIIa，得到酰胺A-XXV。在A-XXV含有伯醇的情况下，使用DMP进行氧化可产生相应的醛A-XXVI。在溶剂诸如DCM中用DAST处理A-XXVI，然后得到化合物I-aa-5。

方案3g

通式A-XXVII的酰胺可通过方案3g所述方法进行制备。在DIPEA和苯甲酸银(AgBz)的存在下，在CH₃CN中用重氮-1-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)乙-1-酮J-I处理胺A-XIIIa，得到同源酰胺A-XXVII。

方案4

式A-I的化合物可根据方案4中的途径制备。在卤化物相互转化(诸如丙酮中的碘化钠)的条件下，氯甲基酮B-I转化为相应的碘甲基酮B-II。与5-氯哒嗪-3-胺进行环缩合，然后得到咪唑并哒嗪A-I。

方案4a

式A-Ia的化合物可根据方案4a中的途径制备。在催化剂诸如氯环戊二烯基双(三苯基膦)钌(II)的存在下，在添加剂诸如三氟甲磺酸钠和

分子筛的存在下，在溶剂诸如甲苯中，一般结构C-X的内翁盐与5-氯哒嗪-3-胺进行环缩合，得到咪唑并哒嗪A-Ia。

方案4b

一般结构A-XVII的化合物可如方案4b所示进行制备。在溶剂诸如DMA中，在

分子筛的存在下，氨基哒嗪G-I与碘酮B-Ic进行环缩合，得到化合物A-XVII。另选地，在类似条件下，氯化化合物G-Ia可与碘酮B-Ic进行环缩合以产生氯化氨基哒嗪A-XVIIb。在氢气和甲酸铵的存在下在乙醇中，或者在氢气和乙酸的存在下在溶剂诸如THF中，使用钯催化进行氢化，然后产生化合物A-XVII。

方案5

另选地，A-I(例如A-Ib)可如方案5所示进行制备。用2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯和碱诸如DBU处理4，4-二氟环己基酮，得到相应的四取代烯烃B-III。在催化剂诸如Pd/C的存在下，用氢源诸如氢气还原B-III，产生外消旋B-IV。用(二甲基(氧代)-λ⁶-亚硫基)甲烷(其通过用碱诸如叔丁醇钠对三甲基碘化亚砜进行去质子化而形成)处理B-IV，得到内翁盐B-V。在催化剂诸如二-μ-氯双[(1，2，5，6-η)-1，5-环辛二烯]二铱的存在下，B-V与5-氯哒嗪-3-胺进行环缩合，随后分离对映异构体，得到化合物A-Ib。

方案6

氯甲基酮B-Ia也可通过方案6中描述的途径制备。在有或没有碱诸如TEA的情况下，在溶剂诸如DCM中用二碳酸二叔丁酯处理(S)-2-氨基-2-环己基乙酸甲酯，得到B-VI，该B-VI随后可在非质子溶剂诸如THF中用经LDA处理的氯碘甲烷处理后，转化为氯甲基酮B-Ia。

方案7

另选地，一般结构B-Ib的化合物可根据方案7制备。通过以下方法可将(S)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酸转化为C-I：在酸性条件(诸如无水甲醇中的亚硫酰氯)下将酸酯化，在弱碱诸如碳酸钾的存在下，在溶剂混合物(诸如水和1，4-二氧六环)中用二碳酸二叔丁酯进行后续处理。在溶剂诸如HOAc中使用氢源诸如氢气以及催化剂诸如铂(IV)氧化物还原C-I的苯基环，得到C-II。用氧化剂诸如DMP氧化C-II的醇，得到酮C-III。将C-III转化为成对二氟化物B-IV可通过以下方法来实现：在溶剂诸如DCM中，用脱氧氟化试剂诸如BAST(双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫)进行处理。使用碱诸如氢氧化锂对酯进行皂化，得到相应的酸C-IV，通过用试剂诸如氯甲酸异丁酯处理将C-IV转化为混合酸酐，随后添加重氮甲烷，产生相应的重氮酮C-V。通过用盐酸水溶液处理可将C-V转化为B-Ib。

方案7b

通式B-Ic和C-IX的化合物可如方案7b所示进行制备。醛H-II与(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺进行缩合，得到相应的亚磺酰亚胺C-VI。在三氟甲磺酸钪的存在下使用TMSCN进行氰化，然后得到腈C-VII。在甲醇中用HCl进行后续处理，然后得到酯C-VIII。同时进行酯皂化和胺的Boc保护，然后产生C-IX。在碱诸如叔丁醇钾的存在下，在溶剂诸如THF中使用试剂诸如CDI或氯甲酸异丁酯活化C-IX内的羧酸，然后产生结构C-X的内翁盐。在氯化锂的存在下，在溶剂诸如THF中用甲磺酸处理内翁盐C-X，然后得到氯甲基酮B-Ib，在丙酮中通过用碘化钠处理可将B-Ib转化为相应的碘化物，以产生化合物B-Ic。另选地，酸C-IX可由腈C-VII通过以下方法制备：用HCl水溶液处理腈，用氢氧化钠和Boc酸酐对所得氨基酸C-XI进行后续处理，得到保护的氨基酸C-IX。

方案8

反式-1-(叔丁氧基羰基)-3-(三氟甲基)哌啶-2-羧酸D-I可如方案8所示进行制备。在酸性甲醇中酯化3-(三氟甲基)吡啶甲酸，产生酯D-II。在催化剂诸如碳载钯的存在下，使用氢源诸如甲酸铵还原吡啶环D-II，得到外消旋哌啶D-III。然后D-I可通过以下方法制备：在碱性条件(诸如甲醇中的甲醇钠)下，对D-III的2-位置进行差向异构化，随后用二碳酸二叔丁酯用碱诸如碳酸氢钠水溶液处理，随后在碱性条件下，诸如在具有LiOH水溶液的溶剂(诸如THF)中，将酯转化为相应的酸。

方案9

被取代的1，2，3-三唑-5-羧酸E-II可如方案9所示进行制备。在溶剂诸如DMF中，1H-1，2，3-三唑-5-羧酸甲酯或乙酯可通过用碱(诸如碳酸钾或氢化钠)和烷化剂(诸如烷基溴化物、对溴苯磺酸酯或甲苯磺酸酯)处理酯而被烷基化，以产生在N1、N2或N3位置处烷基化的1，2，3-三唑-5-羧酸酯的混合物E-I，该混合物可通过硅胶色谱法分离。另选地，在溶剂诸如THF中，可通过使用光延条件诸如DIAD和三苯基膦，用醇处理1H-1，2，3-三唑-5-羧酸甲酯或乙酯来实现烷基化，提供E-I。在溶剂诸如THF或EtOH中，用水性碱(诸如氢氧化钠或氢氧化钾)水解酯，产生羧酸E-II。

方案10

方案10表明被取代的1，2，4-三唑-5-羧酸E-IV可如方案9所述的类似顺序进行制备，使用1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯作为原料，其中PCy₃为三环己基膦。

方案11

5-位取代的异

唑-4-羰基氯E-V可如方案11所述进行制备。用过量的亚硫酰氯处理5-位取代的异

唑-4-羧酸，并且浓缩后得到相应的酰氯E-V。

方案12

方案12表明被取代的1，2-吡唑-4-羧酸E-VII可如方案9所述的类似顺序进行制备。

方案13

3-位取代的异

唑-4-羧酸E-X可如方案13所示进行制备。在溶剂诸如乙醇中，4，4，4-三氟丁醛与羟胺盐酸盐进行缩合，产生相应的肟E-VIII。用NCS进行后续处理，并且在溶剂诸如氯仿中用乙基-3-(二乙基氨基)丙烯酸酯进行环加成，得到酯E-IX。在乙醇水溶液中，用试剂诸如氢氧化钠实现酯的皂化，得到异

唑-4-羧酸E-X。

方案13a

3-位取代的异

唑-4-羧酸酯E-IXa可如方案13a所示进行制备。在溶剂诸如乙醇中，醛与羟胺盐酸盐进行缩合，产生相应的肟E-VIIIa。用NCS进行后续处理，并且在溶剂诸如THF中用乙基-3-(二乙基氨基)丙烯酸酯进行环加成，得到酯E-IXa。

方案13b

异

唑E-Xa可通过方案13b中描述的方法制备。在Et₃N的存在下用苯基异氰酸酯处理合适的硝基烷，随后在三乙胺的存在下在溶剂诸如苯中用3-吡咯烷-1-基-丙烯酸乙酯处理，得到相应的酯E-IXa。在乙醇水溶液中使用试剂诸如LiOH或NaOH进行后续皂化，产生相应的酸E-Xa。

方案13c

异

唑酯E-XIII和E-XV可通过方案13c所示的途径制备。使用TBAF对酯E-XI进行脱硅烷化，得到醇E-XII。在添加剂诸如CuI和碱诸如Et₃N的存在下，在溶剂诸如CH₃CN中使用2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸进行二氟甲基化，得到酯E-XIII。在氢化钠的存在下，在溶剂诸如DMF中可用碘代烷对3-羟基异

唑-4-羧酸乙酯E-XIV进行烷基化，得到醚E-XV。另选地，在溶剂诸如THF中用脂肪醇和试剂(诸如三苯基膦和DIAD)处理3-羟基异

唑-4-羧酸乙酯E-XIV，得到醚E-XV。

方案13d

异

唑酸E-XVI可通过方案13d所示的途径制备。在碱诸如碳酸铯的存在下，在溶剂诸如DMF中使用烷基碘对4-羟基异

唑-3-羧酸乙酯进行烷基化，得到相应的酯。在溶剂混合物诸如THF和水中，使用试剂诸如LiOH进行后续皂化，得到异

唑酸E-XVI。

方案13e

通式E-XVIII的4-位取代的异

唑-3-羧酸可如方案13e所示进行制备。在吡咯烷的存在下，在溶剂诸如DCM和碱诸如三乙胺中，合适的醛与2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯缩合，产生化合物E-XVII。在溶剂诸如DCM中，使用试剂诸如mCPBA氧化E-XVII内的吡咯烷，然后得到相应的异

唑-3-羧酸酯(未示出结构)，该异

唑-3-羧酸酯在溶剂诸如THF中使用试剂诸如LiOH水溶液进行皂化后，得到式E-XVIII的化合物。

方案14

具有R⁵＝F的化合物I-ab可如方案14所示进行制备。在溶剂诸如乙腈中，化合物A-XIV(如方案3所示由A-VIII制备)可用氟化试剂诸如1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)处理，得到具有带R⁵＝F的结构A-XV的化合物。如先前所述进行后续酰胺键形成，然后得到化合物I-ab。

方案15

官能化的四嗪可如方案15所示进行制备。在试剂诸如DIPEA的存在下，在溶剂诸如MTBE中用(4-甲氧基苯基)甲胺处理3，6-二氯-1，2，4，5-四嗪，产生胺化产物(未示出)。使用钯催化以及胺的Boc保护进行后续脱氯还原，得到四嗪F-I。

方案16

一般结构G-I的氨基哒嗪可通过方案16所示的途径制备。通过涉及Weinreb酰胺形成以及在溶剂诸如THF中使用氢化物试剂诸如DIBAL-H进行后续还原的两步过程将Boc保护的氨基酸转化为相应的醛，得到醛G-II。在碱诸如碳酸钾的存在下，在溶剂诸如甲醇中用(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯处理醛G-II，然后得到炔烃G-III。在甲醇中使用盐酸对Boc基团进行脱保护，得到胺G-IV。在添加剂诸如DIPEA的存在下，在溶剂诸如DCM中使用试剂诸如HATU与羧酸进行后续酰胺键形成，然后产生酰胺G-V。G-V与四嗪F-I在热条件(60℃至115℃)下缩合，产生化合物G-VI。在甲醇中用HCl对Boc进行脱保护，得到G-VII，并且用TFA对4-甲氧基苄基进行后续脱保护，然后得到氨基哒嗪G-I。

方案17

一般结构G-Ia的氨基哒嗪可通过方案17所示的途径制备。在吡啶的存在下，在DCM中用新戊酰氯处理6-氯哒嗪-3-胺，然后产生酰胺G-VIII。在溶剂诸如THF中，使用试剂诸如TMPMgCl·LiCl金属化酰胺G-VIII，随后用亚磺酰亚胺H-I处理，然后得到亚磺酰胺G-IX。使用试剂诸如盐酸水溶液通过酸性水解去除亚磺酰亚胺和新戊酰基，然后得到二胺G-X。进行后续酰胺键形成，产生氨基哒嗪G-Ia。

方案18

亚磺酰亚胺H-I如方案18所示进行制备。在试剂诸如硫酸铜和PPTS的存在下，在溶剂诸如DCM、THF和/或甲苯中，醛与亚磺酰胺(诸如(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺)缩合，产生亚磺酰亚胺H-I。

方案19

一般结构H-II的醛如方案19所示进行制备。在一些情况下，可在溶剂诸如DCM中使用试剂诸如DIBAL-H还原羧酸酯H-III，得到醛H-II。在试剂诸如HATU或CDI的存在以及添加剂诸如DIPEA的存在下，在溶剂诸如DCM中，通过用N，O-二甲基羟基胺处理可将羧酸H-IV转化为相应的酰胺H-V。在溶剂诸如DCM或乙醚中，使用还原剂诸如DIBAL-H或氢化铝锂还原酰胺H-V，得到相应的醛H-II。末端烯烃H-VI可通过以下方法裂解得到H-II：在氧化条件下，在DCM中用试剂诸如臭氧处理，随后用二甲基硫化物处理。另选地，在溶剂诸如THF和水中用试剂诸如锇酸钾二水合物和高碘酸钠处理H-VI，得到醛H-II。

方案20

5-位取代的

二唑-4-羰基氯(I-II)和N-羟基琥珀酸酯(I-III)可如方案20所述进行制备。用氯化剂诸如过量亚硫酰氯处理酸I-I，并且浓缩后，得到相应的酰氯I-II。与N-羟基琥珀酰亚胺进行后续反应，得到相应的酯I-III。

方案21

二唑酸I-V可如方案21所示进行制备。在溶剂诸如乙酸中用亚硝酸钠处理αβ-不饱和醛，得到相应的

二唑甲酰基-1，2，5-

二唑-2-氧化物I-IV。在溶剂诸如丙酮中，用试剂诸如Jones试剂氧化I-IV，得到羧酸I-V。

方案22

通式I-I的

二唑酸可如方案22所示进行制备。用苯胺处理酸I-V，得到酰胺I-VI。在溶剂诸如甲苯中用亚磷酸三甲酯进行还原，然后得到化合物I-VII。在DMAP的存在下，在溶剂诸如DCM中用二碳酸二叔丁酯对I-VII进行后续处理，得到化合物I-VIII。在THF/水中用LiOH处理I-VIII，然后产生酸I-I。

方案23

酰胺I-IX可通过方案23所示的途径制备。内酯I-XI可使用如下文献中描述的程序进行制备：Pollet，P.；Gelin，S.，″Tetronic Acids and Derivatives″，第VI部分，″AConvenient Synthesis ofNew 4-Oxo-2-phenyl-2H-4，6-dihydrofuro[3，4-d]triazoleand 4-Oxo-4，6-dihydrofuro[3，4-c]furazan Systems″，Synthesis.1979，12，977。在溶剂混合物诸如DMF和EtOH中用苯胺处理内酯I-XI，然后得到酰胺I-IX。

方案24

二唑酰胺可如方案24所示进行制备。在溶剂诸如乙腈中，用碘化铜(I)和2-(氟磺酰基)乙酸处理醇I-IXa，得到相应的二氟甲基醚I-XII。在Et₃N的存在下，在溶剂诸如DCM中使用甲磺酰氯活化I-IXa中的羟基，得到I-XIII。在溶剂诸如DCM中，用3-位存在的DIPEA处理I-XIII，得到I-XIV。

方案25

二唑酰胺I-IXb和I-IXc可如方案25所示进行制备。在1，4-二氧六环中存在DIPEA或在THF中存在氢化钠或不存在的情况下，用某些胺处理氯-N-苯基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺，得到酰胺I-IXb。类似地，在THF中存在氢化钠的情况下，或者在甲醇中存在R^4cc＝Me、甲醇钠的情况下，用某些醇处理氯-N-苯基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺，产生酰胺I-IXc。

方案26

重氮酮J-I可如方案26所示进行制备。在DMF的存在下，在溶剂诸如DCM中使3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸与草酰氯反应，得到相应的酰氯J-II。在THF和乙腈中，用(三甲硅烷基)重氮甲烷对J-II进行后续处理，然后得到重氮酮J-I。

中间体

中间体1

3-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯

将甲醇(600mL)在冰浴中冷却至0℃，然后以保持内部温度低于10℃的速率逐滴添加AcCl(95g，1.2mol)。添加完成后，将所得溶液升温至室温。然后添加纯3-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸(30g，160mmol)，并将所得溶液在回流温度下加热16h。此后，使反应混合物冷却至室温，然后浓缩。将残余物用EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液稀释，将各层混合，然后分离，并将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，用无水MgSO₄干燥并浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物。

中间体2

(顺式-2，3)-3-(三氟甲基)哌啶-2-羧酸甲酯

在氮气气氛下，将3-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(20g，97mmol，中间体1)、HCO₂NH₄(37g，0.58mol)和Pd/C(9.0g，20％w/w，17mmol)添加到含有DMF(260mL)的反应器中，并将所得混合物在室温下搅拌3h。此后，将混合物过滤，并将滤饼用MTBE洗涤。将合并的滤液和洗涤液用水稀释。将各层混合，然后分离，并将水层用MTBE萃取两次。将有机层合并，然后浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物。

中间体3

(反式-2，3)-1-(叔丁氧基羰基)-3-(三氟甲基)哌啶-2-羧酸

将甲醇钠(2.6g，47mmol)添加到(顺式-2，3)-3-(三氟甲基)哌啶-2-甲酸羧酸甲酯(10g，47mmol，中间体2)于无水MeOH(100mL)中的溶液中，并将所得溶液在室温下保持1h。然后将溶液升温至45℃并在该温度下保持过夜。然后将溶液冷却至室温并在该温度下再保持24h。此后，添加HCl水溶液(80mL，1.0M，80mmol)，并将混合物部分浓缩以去除大部分MeOH。将所得浓缩水性溶液用水(220mL)稀释，然后添加Boc₂O(46g，0.21mol)和NaHCO₃(18g，0.21mol)。将所得混合物在室温下搅拌20h。此后，用1N HCl水溶液将反应混合物的pH调节至pH 6-7。然后将混合物用THF(250mL)稀释。添加氢氧化锂(3.95g，165mmol)和水(75mL)，并将所得混合物在室温下搅拌16h。此后，添加1N HCl水溶液以使混合物呈酸性。分离各层，并将水层用EtOAc萃取两次。将有机层合并，然后浓缩，得到无色固体。该固体由EtOAc/n-庚烷(250mL，1∶4 v/v)结晶而成，得到呈无色结晶固体的标题化合物。

中间体4

(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酸甲酯

将二碳酸二叔丁酯(200mL，870mmol)添加到(S)-甲基-2-氨基-2-环己基乙酸盐酸盐(120g，578mmol)和TEA(240mL，1.73mol)于DCM(1.5L)中的混合物中，并将所得混合物在室温下搅拌16h。此后，通过添加饱和柠檬酸水溶液将混合物的pH调节至pH 5。然后将混合物倒入水(1L)中，并用DCM萃取三次。将有机萃取物合并，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物用石油醚(350mL)研磨，然后通过过滤分离，得到呈无色固体的标题化合物。

中间体5

(S)-(3-氯-1-环己基-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯

LDA的溶液通过以下方法制备：将n-BuLi(194mL，2.5M的己烷溶液，485mmol)逐滴添加到二异丙基胺(62.0mL，441mmol)于THF(80mL)中的-70℃溶液中，然后将所得溶液在30min内升温至0℃(冰浴)。然后将该溶液逐滴添加到甲基(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酸甲酯(20g，74mmol，中间体4)和氯碘甲烷(21.6mL，295mmol)于THF(120mL)中的-70℃溶液中。将所得混合物在-70℃下搅拌3h，然后用饱和NH₄Cl水溶液(200mL)淬灭并将其升温至室温。将所得混合物用EtOAc萃取三次。将有机萃取物合并，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(20∶1至5∶1石油醚/EtOAc)纯化残余物，得到呈黑色油状物的标题化合物。

中间体6

(S)-(1-环己基-3-碘-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯

将碘化钠(11.0g，73.4mmol)添加到(S)-(3-氯-1-环己基-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(35.0g，121mmol，中间体5)于丙酮(150mL)中的溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌48h。然后浓缩混合物，并将残余物用EtOAc(150mL)稀释。将所得悬浮液过滤，并将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液和洗涤液合并并浓缩，得到标题化合物，该标题化合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。

中间体7

(S)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯盐酸盐

在0℃下，将亚硫酰氯(711g，5.98mol)添加到(S)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酸(500g，2.99mol)于MeOH(2.0L)中的溶液中。添加完成后，将混合物在80℃下搅拌12h。此后，将混合物冷却至室温，然后浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物。

中间体8

(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯

将K₂CO₃(508g，3.68mol)于水(2.0L)中的溶液添加到(S)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯盐酸盐(400g，1.84mol，中间体7)于1，4-二氧六环(1.0L)中的悬浮液中，并将混合物冷却至0℃。然后添加二碳酸二叔丁酯(421g，1.93mol)，并将混合物升温至18℃并搅拌12h。此后，将混合物用EtOAc稀释，并将各层混合，然后分离。将有机层用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤然后浓缩，得到呈无色固体的标题化合物。

中间体9

(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-羟基环己基)乙酸甲酯

将二氧化铂(7.50g，33.1mmol)添加到(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯(100g，355mmol，中间体8)于乙酸(1.0L)中的溶液中，并在H₂气氛(48psi)下将所得混合物在30℃下搅拌96h。此后，将反应混合物过滤，并将滤液浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶色谱法(10∶1至1∶1石油醚/EtOAc)纯化该油状物，得到呈无色油状物的标题化合物。

中间体10

(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-氧代环己基)乙酸甲酯

在0℃下，将戴斯-马丁氧化剂(442g，1.04mol)添加到(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-羟基环己基)乙酸甲酯(200g，696mmol，中间体9)于DCM(2.0L)中的溶液中，并将所得混合物在10℃下搅拌12h。此后，添加Na₂SO₃(400g，3.2mol)于水(5L)中的溶液。将各层混合，然后分离。将有机层用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，随后用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物。

中间体11

(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4，4-二氟环己基)乙酸甲酯

在0℃下，将双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(85.6g，387mmol)逐滴添加到(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-氧代环己基)乙酸甲酯(30.0g，105mmol，中间体10)于DCM(300mL)中的溶液中，并将所得溶液在10℃下搅拌12h。此后，在搅拌下添加冷的饱和NaHCO₃水溶液，直至水层的pH保持在pH 7。然后将各层分离，并将有机层用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶色谱法(10∶1 石油醚/EtOAc)纯化该油状物，得到呈黄色固体的标题化合物。

中间体12

(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4，4-二氟环己基)乙酸

将LiOH·H₂O(21.8g，520mmol)于水(250mL)中的溶液添加到(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4，4-二氟环己基)乙酸甲酯(80.0g，260mmol，中间体11)于THF(500mL)中的溶液中，并将混合物在10℃下搅拌3h。此后，添加DCM(500mL)，并将各层混合，然后分离。丢弃有机层。用1M HCl水溶液将水层的pH调节至pH 2，并将所得混合物用DCM萃取三次。将有机萃取物合并，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物。

中间体13

(S)-(3-重氮-1-(4，4-二氟环己基)-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯

在-20℃下，将氯甲酸异丁酯(25.6g，187mmol)逐滴添加到(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4，4-二氟环己基)乙酸(50.0g，170.4mmol，中间体12)和4-甲基吗啉(18.9g，187mmol)于THF(500mL)中的溶液中，然后将所得混合物在-20℃下搅拌30min。此后，过滤混合物。然后在0℃下，将新鲜制备的重氮甲烷于Et₂O*(1.8L，大约3当量)中的溶液添加到滤液中，将所得溶液在0℃下保持12h。此后，将溶液部分浓缩以去除过量的重氮甲烷，用水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。通过硅胶色谱法(20∶1 石油醚/EtOAc)纯化该固体，得到呈浅黄色固体的标题化合物。

*根据de Boer，Th.J.；Backer，H.J.Org.Synth.1956，36，16进行制备。

中间体14

(S)-(3-氯-1-(4，4-二氟环己基-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯

将HCl于EtOAc(7.80mL，4.0M，31.2mmol)中的溶液添加到(S)-(3-重氮-1-(4，4-二氟环己基)-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁基酯(9.00g，28.3mmol，中间体13)于EtOAc(100mL)中的溶液中，并将混合物在10℃下搅拌2h。然后将混合物用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(10∶1 石油醚/EtOAc)纯化残余物，得到无色固体。将固体用石油醚(200mL)研磨，然后过滤，并将滤饼真空干燥，得到呈无色固体的标题化合物。

中间体15

(S)-(1-(4，4-二氟环己基)-3-碘-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体6的合成所述，使用(S)-(3-氯-1-(4，4-二氟环己基)-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体14)代替(S)-(3-氯-1-环己基-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。

中间体16

N-(5-氯哒嗪-3-基)-1，1-二苯基甲胺

将Cs₂CO₃(875g，2.68mol)、dppf(59.5g，107mmol)和Pd₂(dba)₃(49.2g，53.7mmol)于DME(1.4L)中的搅拌混合物升温至40℃，然后逐滴添加3，5-二氯哒嗪(200g，1.34mol)和二苯酮亚胺(243g，1.34mol)于DME(600mL)中的溶液，同时将内部温度保持在40℃至45℃。当添加完成时，将所得混合物在85℃下搅拌16h。此后，将反应混合物冷却至室温，然后过滤。将滤饼用EtOAc洗涤，并将滤液和洗涤液合并并浓缩。将残余物用EtOAc(600mL)稀释，并将所得浆料在室温下搅拌3h。将混合物过滤，并将滤饼通过抽吸干燥，得到呈棕色固体的标题化合物。

中间体17

5-氯哒嗪-3-胺

将N-(5-氯哒嗪-3-基)-1，1-二苯基甲胺(297g，84％w/w，0.85mol，中间体16)用EtOAc(1.0L)和水(700mL)稀释。然后在20℃下，逐滴添加HCl水溶液(300mL，5.0N，1.5mol)，并将所得混合物在20℃下搅拌30min。此后，将混合物过滤，并将过滤垫用1N HCl水溶液(100mL)洗涤。分离合并滤液和洗涤液的各层，并且将水层用EtOAc洗涤三次。将水层合并，并使用5N NaOH水溶液将pH调节至pH 8-9。在10℃至20℃下搅拌1h后，沉淀物通过过滤收集并用水洗涤，得到呈棕色固体的粗标题化合物(134g，71％w/w)。将该物质与以类似方式获得的另一批次(36.2g，56％w/w)合并。将合并的批次用HCl水溶液(2.0L，1.0N，2.0mol)稀释，并在室温下搅拌30min。未溶解的杂质通过过滤去除，并将过滤垫用水(100mL)洗涤。将

硫醇(20g)添加到合并的滤液和洗涤液中，并将所得混合物在40℃下搅拌2h，然后过滤。用

硫醇再进行两次如上所述的处理。使用5N NaOH水溶液将最终滤液的pH调节至pH 9-10，并将所得混合物在10℃至20℃下搅拌1h。沉淀物通过过滤分离，然后真空干燥，得到呈灰白色固体的标题化合物。

中间体18

2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4，4-二氟亚环己基)乙酸甲酯

以保持内部温度低于10℃的速率将4，4-二氟环己-1-酮(250g，1.86mol)于DCM(500mL)中的溶液逐滴添加到2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(582g，1.96mol)和DBU(289g，1.90mol)于DCM(2.0L)的0℃(冰浴)搅拌溶液中。然后将反应物升温至20℃，并保持该温度16h。此后，添加水(800mL)，并将混合物搅拌30min。分离各层，并将有机层用水洗涤三次，然后浓缩。将残余物用n-庚烷(1L)稀释，并搅拌所得浆料，然后过滤。将滤饼在50℃下真空干燥，得到呈灰白色固体的标题化合物。

中间体19

2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4，4-二氟环己基)乙酸甲酯

在氮气气氛下，将2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4，4-二氟亚环己基)乙酸甲酯(750.0g，2.46mol，中间体18)和Pd/C(75.0g，10％w/w，71mmol)添加到含有THF(6.0L)的反应器中。使用H₂球囊将所得混合物在室温下氢化18h。此后，将反应混合物过滤，并将滤饼用THF(1.5L)冲洗。将滤液和冲洗液合并并浓缩。将残余物用n-庚烷(3.75L)稀释，并搅拌所得浆料，然后过滤。将滤饼在50℃下真空干燥，得到呈灰白色固体的标题化合物。

中间体20

(1-(4，4-二氟环己基)-3-(二甲基(氧代)-λ⁶-亚硫基)-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯

将三甲基氯化亚砜(552g，4.29mol)和叔丁醇钾(386g，3.44mol)于THF(2.64L)中的悬浮液在10℃至20℃下搅拌2h。此后，以保持内部温度低于20℃的速率逐滴添加2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4，4-二氟环己基)乙酸甲酯(660g，2.15mol，中间体19)于THF(2.64L)中的溶液。添加完成后，将所得混合物在10℃至20℃下搅拌48h。此后，逐滴添加饱和NH₄Cl水溶液(1.32L)。将所得混合物用水(1.32L)稀释并搅拌30min。然后将混合物部分浓缩以去除THF，并通过过滤分离沉淀物。将滤饼悬浮于水(1L)中并搅拌2h。将混合物过滤，并将滤饼在50℃下真空干燥，得到呈灰白色固体的标题化合物。

中间体21

N-[(S)-(7-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-(4，4-二氟环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯

将5-氯哒嗪-3-胺(15.0g，116mmol，中间体17)、(1-(4，4-二氟环己基)-3-(二甲基(氧代)-λ⁶-磺胺亚基)-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(46.8g，127mmol，中间体20)、K₃PO₄(1.23g，5.80mmol)和

分子筛(3.0g)于甲苯(500mL)中的混合物在室温下搅拌30min。然后在氮气气氛下，添加[Ir(cod)Cl]₂(1.56g，2.32mmol)，并将所得混合物加热至95℃，并在该温度下搅拌16h。此后，将反应混合物冷却至30℃，然后过滤。将过滤垫用EtOAc洗涤，然后将合并的滤液和洗涤液浓缩。通过硅胶色谱法(5∶1 石油醚/EtOAc)纯化该残余物，得到呈浅黄色固体的标题化合物。该固体通过SFC在手性固定相(Daicel

AS-H，60∶40 2mM NH₃的MeOH溶液/CO₂)上纯化，得到作为第二洗脱异构体的S对映异构体。将所需级分浓缩，用n-庚烷(2.5个体积)稀释，并在室温下搅拌1h。产物通过过滤分离，然后真空干燥，得到呈无色固体的标题化合物。

中间体21替代合成

将(S)-(1-(4，4-二氟环己基)-3-碘-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.98mmol，中间体15)、5-氯哒嗪-3-胺(171mg，1.32mmol)、NaHCO₃(302mg，3.60mmol)和t-BuOH(20mL)添加到50L圆底烧瓶中。将所得混合物在135℃下搅拌20h。此后，将反应物冷却至室温，然后用EtOAc(50mL)研磨，过滤，并将滤液减压浓缩至干，得到粗标题产物，通过硅胶色谱法(10％-100％石油醚∶乙酸乙酯)纯化该粗标题产物，得到呈白色固体的标题化合物。

中间体22

(S)-((7-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

将5-氯哒嗪-3-胺(1.5g，12mmol，中间体17)添加到(S)-(1-环己基-3-碘-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(13.2g，34.6mmol，中间体6)和NaHCO₃(3.89g，46.3mmol)于t-BuOH(30mL)中的溶液中。然后将混合物在130℃下搅拌48h。此后，将混合物冷却至室温，然后通过

垫过滤。将垫用EtOAc冲洗，并将冲洗液与滤液合并，并用水(50mL)稀释。分离各层，并将水层用EtOAc萃取三次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(1∶0至4∶1 石油醚/EtOAc)纯化残余物，得到呈棕色油状物的标题化合物。

中间体23

(S)-((7-氰基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

将(S)-((7-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(800mg，2.19mmol，中间体22)、Zn(CN)₂(644mg，5.48mmol)和锌粉(29mg，0.44mmol)于DMA(8.0mL)中的混合物用氩气鼓泡5min，然后添加Pd₂(dba)₃(405mg，0.442mmol)和XPhos(420mg，0.881mmol)。将混合物用氩气再鼓泡5min。然后将混合物在微波辐射下于120℃搅拌2h。此后，将混合物冷却至室温，然后通过

垫过滤。将垫用EtOAc冲洗，并将冲洗液与滤液合并，并用水(30mL)稀释。分离各层，并将水层用EtOAc萃取三次。将有机萃取物合并，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(2∶1 石油醚/EtOAc)纯化残余物，得到呈棕色油状物的标题化合物。

中间体24

(S)-2-(氨基(环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-甲腈盐酸盐

将HCl溶液(5.5mL，4.0M的EtOAc溶液，22mmol)添加到(S)-((7-氰基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.41mmol，中间体23)和EtOAc(5mL)的0℃溶液中，并将所得混合物在0℃下搅拌4h。然后将混合物浓缩，得到呈无色固体的标题化合物。

中间体25

(S)-N-((7-氰基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(环己基)甲基)苯甲酰胺

将纯HATU(156mg，0.410mmol)添加到(S)-2-(氨基(环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-甲腈盐酸盐(100mg，0.343mmol，中间体24)、苯甲酸(50mg，0.41mmol)和DIPEA(0.20mL，1.1mmol)于DCM(2.0mL)中的0℃混合物中，并将所得混合物在0℃下搅拌2h。然后将混合物倒入水(10mL)中并用DCM萃取三次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(1∶0至3∶1 DCM/EtOAc)纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物。

中间体26

(S)-N-((7-(氨基甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(环己基)甲基)苯甲酰胺

将

-镍(193mg，水中的浆料)添加到(S)-N-((7-氰基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(环己基)甲基)苯甲酰胺(191mg，0.531mmol，中间体25)和NH₄OH水溶液(1.0mL，28％w/w氨，15mmol)于EtOH(10mL)中的混合物中。在H2(15psi)下，将反应混合物在室温下搅拌2h。此后，将混合物通过

垫过滤，并将该垫用EtOH洗涤。将滤液和洗涤液合并，然后浓缩，得到呈棕色油状物的标题化合物。

中间体27

(反式-2，3)-2-(((2-((S)-苯并酰胺基(环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基) 甲基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯

在0℃下，将纯HATU(399mg，1.05mmol)添加到(S)-N-((7-(氨基甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(环己基)甲基)苯甲酰胺(350mg，0.963mmol，中间体26)、(反式-2，3)-1-(叔丁氧基羰基)-3-(三氟甲基)哌啶-2-羧酸(273mg，0.918mmol，中间体3)和DIPEA(0.47mL，2.7mmol)于DCM(5mL)中的溶液中，并将所得混合物在0℃下搅拌2h。将混合物倒入水(30mL)中，然后用DCM萃取三次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(1∶0至1∶2 石油醚/EtOAc)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物，即非对映异构混合物。

中间体28

(反式-2R*，3R*)-2-(((2-((S)-苯甲酰胺基(环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪- 7-基)甲基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

中间体29

(反式-2S*，3S*)-2-(((2-((S)-苯甲酰胺基(环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪- 7-基)甲基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

(反式-2，3)-2-(((2-((S)-苯甲酰胺基(环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)甲基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体27)通过SFC使用手性固定相(Daicel

IC，45∶55 EtOH(含有0.1％(v/v)的25％NH₃水溶液)/CO₂)纯化，得到一对非对映异构体。第一洗脱异构体为中间体28，并且第二洗脱异构体为中间体29。

中间体30

(反式-2，3)-2-(((2-((S)-环己基(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)甲基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-7-基)甲基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

如针对中间体27的合成所述，使用1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸代替苯甲酸来制备标题化合物，得到呈棕色固体的标题化合物。

中间体31

(反式-2R*，3R*)-2-(((2-((S)-环己基(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)甲基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

(反式-2，3)-2-(((2-((S)-环己基(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)甲基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体30)通过SFC使用手性固定相(Daicel

IC，45∶55 i-PrOH(含有0.1％(v/v)的25％NH₃水溶液)/CO₂)纯化，得到作为第一洗脱异构体的标题化合物。

中间体32

(S)-(7-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲胺

将三氟乙酸(8.0mL，100mmol)添加到N-[(S)-(7-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-(4，4-二氟环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(2.00g，4.99mmol，中间体21)，并将混合物在室温下搅拌10min。此后，将所得溶液浓缩，然后用饱和NaHCO₃水溶液和EtOAc稀释。将各层混合，然后分离，并将水层用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到呈灰白色固体的标题化合物。

中间体33

(S)-N-((7-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

将Hünig′s碱(0.52mL，3.0mmol)添加到(S)-(7-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲胺(750mg，2.49mmol，中间体32)、1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-羧酸(523mg，2.54mmol)和HOBt(337mg，2.49mmol)于MeCN(13mL)中的混合物中，并将悬浮液搅拌10min。然后添加EDCI(478mg，2.49mmol)，并将混合物在室温下搅拌3h。此后，过滤悬浮液，并且将滤饼用MeCN/水(20mL，1∶1 v/v)洗涤，然后用水(20mL)洗涤。滤液随着水的引入而变得异构，与滤饼结合并重新过滤。将新滤饼用水洗涤，然后通过抽吸干燥。将该滤饼用丙酮(约10mL)稀释，然后过滤。然后将滤液浓缩，得到呈灰白色固体的标题化合物。

中间体34

(S)-N-((4，4-二氟环己基)(7-乙烯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)-1-(3，3， 3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

将(S)-N-((7-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(790mg，1.37mmol，85％w/w，中间体33)、三氟(乙烯基)硼酸钾(275mg，2.05mmol)、Pd(dtbpf)Cl₂(180mg，0.27mmol)和K₃PO₄(870mg，4.1mmol)在反应器中合并，将反应器抽空并用氮气回填三次。然后将混合物用1，4-二氧六环和水(15mL，4∶1v/v)稀释，并将所得混合物用氩气鼓泡15min。然后将混合物在100℃下搅拌2.5h。此后，将反应混合物冷却至室温，然后用水和EtOAc稀释。分离各层，并将水层用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到棕色残余物。通过硅胶色谱法(50％至100％EtOAc/己烷，然后50％至100％丙酮/己烷)纯化该残余物，得到呈无色固体的标题化合物。

中间体35

(S)-N-((4，4-二氟环己基)(7-甲酰基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)-1-(3，3， 3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

将NaIO₄(1.1g，5.2mmol)于水(25mL)中的溶液添加到(S)-N-((4，4-二氟环己基)(7-乙烯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(500mg，1.04mmol，中间体34)于1，4-二氧六环(25mL)中的溶液中，然后添加K₂OsO₄·2H₂O(76mg，0.21mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1.5h。此后，将所得浓稠悬浮液用水稀释并用EtOAc萃取三次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到棕色残余物。通过硅胶色谱法(30％至100％丙酮/己烷)纯化该残余物，得到呈无色固体的标题化合物。

中间体36

N-((S)-(7-((E)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

然后将硫酸铜(II)(31lmg，1.95mmol)和PPTS(15mg，0.061mmol)依次添加到(S)-N-((4，4-二氟环己基)(7-甲酰基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(310mg，0.61mmol，中间体35)和(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(77mg，0.64mmol)于THF(2mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌18h。此后，添加附加的部分CuSO₄(311mg，1.95mmol)，并将混合物在55℃下搅拌8h，然后在45℃下再搅拌16h。此后，添加

并将混合物过滤。将该垫用DCM洗涤，并将滤液和洗涤液合并，然后浓缩，得到呈棕色固体的标题化合物。

中间体37

N-((1S)-(7-((((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪- 2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

将环丙基溴化镁溶液(2.0mL，0.92M的2-MeTHF溶液，1.8mmol)逐滴添加到N-((S)-(7-((((S)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(360mg，0.61mmol，中间体36)于DCM(6.5mL)中的-78℃搅拌溶液中，并将所得溶液在1h内缓慢升温至0℃。此后，添加饱和NH₄Cl水溶液，然后添加水。将各层混合，然后分离。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到棕色泡沫。通过硅胶色谱法(50％至100％丙酮/己烷)纯化该泡沫，得到呈无色膜的标题化合物。¹H NMR分析显示非对映异构体的4∶1混合物。

中间体38

N-((1S)-(7-(氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2--b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基) 甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

将HCl溶液(0.32mL，4.0M的二氧六环溶液，1.3mmol)添加到N-((1S)-(7-((((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(292mg，91％w/w，0.420mmol，中间体37)于1，4-二氧六环(3.0mL)中的溶液中，并将混合物搅拌1.5h。此后，将所得溶液浓缩。将残余物用EtOAc和水稀释。将各层混合，然后分离，并将水层用EtOAc洗涤。将有机层合并，用水萃取，然后丢弃。将水层合并，用15％NaOH水溶液使其呈碱性，并用EtOAc萃取三次。将有机萃取物合并，用无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈灰白色固体的标题化合物，即非对映异构混合物。

中间体39

N-((1S)-(7-(环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4， 4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

将N-((1S)-(7-(氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2--b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(117mg，0.210mmol，96％w/w，中间体38)、4，4，4-三氟丁酸(34mg，0.24mmol)和HOBt(29mg，0.21mmol)的混合物用MeCN(1.2mL)稀释。添加Hünig′s碱(0.044mL，0.26mmol)，然后添加EDCI(41mg，0.21mmol)，并将所得溶液在室温下保持30min，然后在45℃下保持2h。此后，添加水和EtOAc。分离各层，并将水层用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(40％至100％丙酮/己烷)纯化残余物，得到呈无色膜的标题化合物，即非对映异构混合物。

中间体40

N-((1S)-(7-(环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪- 2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

如针对中间体39的合成所述，使用2-(3，3-二氟环丁基)乙酸代替4，4，4-三氟丁酸来制备标题化合物，得到呈无色固体的标题化合物，即非对映异构混合物。

中间体41

N-((1S)-(7-(环丙基(4，4，4-三氟-3-(三氟甲基)丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对中间体39的合成所述，使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-羧酸，并且使用4，4，4-三氟-3-(三氟甲基)丁酸代替4，4，4-三氟丁酸来制备标题化合物，得到呈无色固体的标题化合物，即非对映异构混合物。

中间体42

N-((1S)-(7-(环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4， 4-二氟环己基)甲基)苯甲酰胺

如针对中间体39的合成所述，使用苯甲酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-羧酸来制备标题化合物，得到呈无色固体的标题化合物，即非对映异构混合物。

中间体43

N-((1S)-(7-(环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4， 4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对中间体58的合成所述，使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-羧酸来制备标题化合物，得到呈无色固体的标题化合物，即非对映异构混合物。

中间体44

N-((1S)-(7-(环丙基(4，4，4-三氟-3-(三氟甲基)丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)苯甲酰胺

如针对中间体39的合成所述，使用苯甲酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-羧酸，并且使用4，4，4-三氟-3-(三氟甲基)丁酸代替4，4，4-三氟丁酸来制备标题化合物，得到呈无色固体的标题化合物，即非对映异构混合物。

中间体45

(S)-((4，4-二氟环己基)(7-乙烯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯

在氮气正压下，将N-[(S)-(7-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-(4，4-二氟环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(9.00g，22.5mmol，中间体21)、三氟(乙烯基)硼酸钾(4.51g，33.7mmol)和K₃PO₄(14.3g，67.4mmol)添加到含有1，4-二氧六环和水(250mL，5∶1 v/v，在使用前用氩气鼓泡)的反应器中。将混合物加热至回流温度(88℃)，然后添加RuPhos Pd G3(470mg，0.56mmol)于1，4-二氧六环(5mL)中的溶液，并将混合物在回流温度下搅拌1.5h。此后，将混合物冷却至室温，然后浓缩以去除大部分1，4-二氧六环。将残余物用EtOAc和水稀释，分离各层，并将水层用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈棕色泡沫的标题化合物。

中间体46

(S)-((4，4-二氟环己基)(7-甲酰基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

将NaIO₄(24.0g，112mmol)于水(540mL)中的溶液添加到(S)-((4，4-二氟环己基)(7-乙烯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(8.81g，22.5mmol，中间体45)于1，4-二氧六环(540mL)中的溶液中，然后添加K₂OsO₄·2H₂O(827mg，2.25mmol)。反应立即开始升温，因此将反应器置于冰浴中15min以保持温度接近30℃。此后，将反应混合物在室温下搅拌1.75h。此后，将所得浓稠悬浮液通过

过滤，并将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液和洗涤液合并，将各层混合，然后分离，并将水层用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用浓缩Na₂S₂O₃水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到棕褐色泡沫。通过硅胶色谱法(20％至50％丙酮/己烷)纯化该泡沫，得到呈淡黄色泡沫的标题化合物。

中间体47

((S)-(7-((((S)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4， 4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

将(S)-((4，4-二氟环己基)(7-甲酰基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(7.65g，19.4mmol，中间体46)、(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(2.47g，20.4mmol)、CuSO₄(9.91g，62.1mmol)和PPTS(488mg，1.94mmol)的混合物用THF(64mL)稀释，并将混合物在55℃下搅拌过夜。此后，将混合物用DCM稀释，添加

并将混合物过滤。将过滤垫用DCM洗涤，并将滤液和洗涤液合并并浓缩，得到呈橙色泡沫的标题化合物。

中间体48

((S)-(7-((R)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

将((S)-(7-((((S)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(9.65g，19.4mmol，中间体47)于DCM(205mL)中的溶液冷却至-78℃。然后以保持内部温度低于-60℃的速率添加环丙基溴化镁于2-MeTHF(51mL，0.88M，45mmol)中的溶液。当添加完成时，将所得溶液移至冰浴中，并使其在1h内缓慢升温至0℃。此后，添加饱和NH₄Cl水溶液。然后添加足够的水以溶解加入NH₄Cl溶液时形成的沉淀物，并将各层混合，然后分离。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到棕色泡沫。通过硅胶色谱法(30％至70％丙酮/己烷)纯化该残余物两次，得到呈无色泡沫的标题化合物。

中间体49

((S)-(7-((R)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基) 甲基)氨基甲酸叔丁酯

将HCl于1，4-二氧六环(6.7mL，4.0M，27mmol)中的溶液添加到((S)-(7-((R)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(6.64g，11.7mmol，中间体48)于EtOAc(58mL)中的溶液中，并将溶液在室温下搅拌20h。此后，将附加的HCl于1，4-二氧六环(0.29mL，4.0M，1.2mmol)中的溶液添加到所得悬浮液中，并继续搅拌24h。然后将悬浮液用水(40mL)稀释，并将各层混合，然后分离。将有机层用水(2×10mL)萃取两次，并将水层全部合并，然后用Et₂O(25mL)洗涤。将Et₂O洗涤液丢弃。用15％NaOH水溶液使水层呈碱性，然后用EtOAc萃取三次。将有机萃取物合并，用无水MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到呈棕褐色泡沫的标题化合物。

中间体50

((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

在烧瓶中装入搅拌子、((S)-(7-((R)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.11mmol，中间体49)、4，4，4-三氟丁酸(171mg，1.17mmol)、HOBt(158mg，1.17mmol)、乙腈(50mL)和Hünig′s碱(0.29mL，1.67mmol)，并搅拌溶液直至均匀(约5min)。向溶液中添加EDCI(224mg，1.17mmol)并将混合物搅拌30min。将反应物加热至45℃并搅拌1h。将反应物冷却至室温并通过添加水和乙酸乙酯将其淬灭。分离各层，并将水相用乙酸乙酯(3×10mL)进一步萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体的标题化合物。

中间体51

N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺

在小瓶中装入搅拌子、((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.072mmol，中间体50)和TFA(3mL，39.2mmol)，然后搅拌5min。将反应物冷凝成黄色油状物，并通过小心添加饱和NaHCO₃水溶液将其淬灭。将碱性水相用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并冷凝，产生呈灰白色泡沫的标题化合物。

中间体52

(S)-N-((7-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

在烧瓶中装入搅拌子、(S)-(7-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲胺(0.5g，1.48mmol，中间体32)、2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸(0.34g，1.63mmol，中间体76)、HOBt(0.21g，1.56mmol)、乙腈(45mL)和Hünig碱(1.02mL，0.75g/mL，5.93mmol)。将反应物搅拌5min，然后将EDCI(0.298g，1.56mmol)添加到溶液中。将反应物搅拌过夜。将反应物在水与乙酸乙酯之间分配。分离各层，并将水相用乙酸乙酯(3×3mL)进一步萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并冷凝，得到呈灰白色泡沫的标题化合物。

中间体53

(S)-N-((4，4-二氟环己基)(7-乙烯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)-2-(3，3， 3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

在微波小瓶中装入搅拌子、(S)-N-((7-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(460mg，0.935mmol，中间体52)、三氟(乙烯基)硼酸钾(188mg，1.40mmol)、K₃PO₄(596mg，2.81mmol)，以及1，4-二氧六环和水(10mL，5∶1 v/v)。将反应混合物用氩气鼓泡5min，然后添加Pd(dtbpf)Cl₂(122mg，0.187mmol)，并将混合物用氩气再鼓泡5min。将小瓶密封并用微波辐射加热至100℃并搅拌2h。此后，将反应物冷却至室温并用水和乙酸乙酯稀释。分离各层，并将水相用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并冷凝成棕色油状物。通过硅胶色谱法(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化粗物质，产生呈棕褐色固体的标题化合物。

中间体54

(S)-N-((4，4-二氟环己基)(7-甲酰基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)-2-(3，3， 3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

在烧瓶中装入搅拌子、(S)-N-((4，4-二氟环己基)(7-乙烯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)-2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(350mg，0.724mmol，中间体53)、1，4-二氧六环和水(60mL，1∶1 v/v)和K₂OsO₄·2H₂O(53.3mg，0.145mmol)。向溶液中添加NaIO₄(0.774g，3.62mmol)并将反应物在室温下搅拌1h。此后，将所得浓稠悬浮液用附加的水稀释，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并冷凝成棕色残余物。通过硅胶色谱法(10％-100％乙酸乙酯/己烷)纯化粗物质，得到呈灰白色固体的标题化合物。

中间体55

N-((S)-(7-((E)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

在小瓶中装入搅拌子、N-((S)-(7-((E)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(280mg，0.57mmol，中间体54)、(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(141mg，1.17mmol)、PPTS(39mg，0.15mmol)、硫酸铜(II)(956mg，5.99mmol)和THF(2.5mL)。将小瓶密封并在75℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并添加

并将混合物过滤并用DCM洗涤。将滤液和合并的洗涤液冷凝，得到呈玻璃状黄色固体的标题化合物。

中间体56

N-((1S)-(7-((((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪- 2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

在烧瓶中装入N-((S)-(7-((E)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(180mg，0.306mmol，中间体55)和THF(3.25mL)。将烧瓶冷却至0℃，并逐滴添加环丙基溴化镁溶液(0.950mL，1M的2-甲基四氢呋喃溶液，0.948mmol)。将反应物在30min内升温至室温。将反应物倒入饱和NH₄Cl水溶液中，并用水和乙酸乙酯进一步稀释。分离各层，并将水相用乙酸乙酯(10mL)再萃取一次。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并冷凝，得到呈灰白色泡沫的标题化合物。¹H NMR分析显示非对映异构体的3∶1混合物。

中间体57

N-((1S)-(7-(氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2--b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基) 甲基)-2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

在烧瓶中装入搅拌子、N-((1S)-(7-((((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(175mg，0.27mmol，中间体56)、1，4-二氧六环(2mL)和HCl(0.21mL，4M的二氧六环溶液)。将反应物搅拌10min，然后冷凝成灰白色残余物。将粗物质吸收在水中，并用己烷(2×5mL)洗涤。通过添加1N NaOH水溶液使水层呈碱性，然后用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈灰白色泡沫的标题化合物，即非对映异构混合物。

中间体58

N-((1S)-(7-(环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4， 4-二氟环己基)甲基)-2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

在小瓶中装入搅拌子、4，4，4-三氟丁酸(40mg，0.27mmol)、HATU(105mg，0.27mmol)和DMF(1mL)，然后搅拌5min。向搅拌后的均匀溶液中添加N-((1S)-(7-(氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2--b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(110mg，0.21mmol，中间体57)和Hünig碱(0.072mL，0.42mmol)。将反应物进一步搅拌10min，然后倒入水中并用乙酸乙酯稀释。分离各层，并将水相用乙酸乙酯(2×5mL)进一步萃取。将合并的有机物用10％氯化锂水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并冷凝成玻璃状残余物。通过硅胶色谱法(0-100％(10％MeOH的乙酸乙酯溶液)/己烷)纯化粗物质，产生呈灰白色泡沫的非对映异构体的混合物。

中间体59

N-((1S)-(7-(环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪- 2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺

如针对中间体58的合成所述，使用1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-羧酸代替2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸，并且使用2-(3，3-二氟环丁基)乙酸代替4，4，4-三氟丁酸来制备标题化合物，得到呈玻璃状固体的标题化合物，即非对映异构混合物。

中间体60

N-((1S)-(7-(环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4， 4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺

如针对中间体59的合成所述，使用4，4，4-三氟丁酸代替2-(3，3-二氟环丁基)乙酸来制备标题化合物，得到呈玻璃状固体的标题化合物，即非对映异构混合物。

中间体61

N-((1S)-(7-(环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪- 2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

如针对中间体58的合成所述，使用2-(3，3-二氟环丁基)乙酸代替4，4，4-三氟丁酸来制备标题化合物，得到呈玻璃状固体的标题化合物，即非对映异构混合物。

中间体62

N-((1S)-(7-(环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4， 4-二氟环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对中间体58的合成所述，使用1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸代替2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，得到呈玻璃状固体的标题化合物，即非对映异构体的混合物。

中间体63

N-((1S)-(7-(环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪- 2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对中间体62的合成所述，使用2-(3，3-二氟环丁基)乙酸代替4，4，4-三氟丁酸来制备标题化合物，得到呈玻璃状固体的标题化合物，即非对映异构体的混合物。

中间体64

N-((1S)-(7-(环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4， 4-二氟环己基)甲基)-2-(环丙基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

如针对中间体58的合成所述，使用2-(环丙基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸(中间体106)代替2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，得到呈玻璃状固体的标题化合物，即非对映异构体的混合物。

中间体65

N-((1S)-(7-(环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪- 2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(环丙基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

如针对中间体64的合成所述，使用2-(3，3-二氟环丁基)乙酸代替4，4，4-三氟丁酸来制备标题化合物，得到呈玻璃状固体的标题化合物，即非对映异构体的混合物。

中间体66

N-((1S)-7-(环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4， 4-二氟环己基)甲基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

如针对中间体58的合成所述，使用2-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸(中间体104)代替2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，得到呈玻璃状固体的标题化合物，即非对映异构体的混合物。

中间体67

N-((1S)-(7-(环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪- 2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

如针对中间体66的合成所述，使用2-(3，3-二氟环丁基)乙酸代替4，4，4-三氟丁酸来制备标题化合物，得到呈玻璃状固体的标题化合物，即非对映异构体的混合物。

中间体68

N-((1S)-(7-(环丙基((R)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(环丙基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

如针对中间体64的合成所述，使用(R)-2-羟基-3，3-二甲基丁酸代替4，4，4-三氟丁酸来制备标题化合物，得到呈玻璃状固体的标题化合物，即非对映异构体的混合物。

中间体69

N-((1S)-(7-(环丙基(4，4，4-三氟-2-羟基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪- 2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

如针对中间体66的合成所述，使用4，4，4-三氟-2-羟基丁酸代替4，4，4-三氟丁酸来制备标题化合物，得到呈玻璃状固体的标题化合物，即非对映异构体的混合物。

中间体70

(S)-N-((7-氰基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(3，3，3- 三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

在微波小瓶中装入搅拌子、(S)-N-((7-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(1520mg，3.09mmol，中间体52)、二氰基锌(363mg，3.09mmol)、XPhos(76mg，0.155mmol)、XPhos Pd G1(122mg，0.155mmol)和NMP(15mL)。将小瓶用氩气吹扫5min，密封，用微波辐射升温至110℃，并搅拌2h。将反应物冷却至室温，然后将其倒入水中。将所得悬浮液搅拌30min，然后通过过滤收集。将固体溶解于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并冷凝。通过硅胶色谱法(0-100％(10％甲醇的乙酸乙酯溶液)/己烷)纯化粗残余物，得到呈灰白色固体的标题化合物。

中间体71

(S)-N-((7-(氨基甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2- (3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

在烧瓶中装入搅拌子、(S)-N-((7-氰基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(400mg，0.83mmol，中间体70)、

镍(340mg，2.9mmol)、NH3(8mL，28％的水溶液)和乙醇(24mL)。将烧瓶抽空并用氮气回填三次，然后将烧瓶抽空并置于氢气气氛下。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物通过

垫过滤并用MeOH洗涤。将合并的滤液和有机洗涤液冷凝成玻璃状棕色固体。通过酸性HPLC(

Prep C18 OBD^TM 5μm，30mm×250mm柱，0-100％乙腈(0.05％TFA)/水(0.05％TFA))纯化该物质，得到呈灰白色固体的标题化合物。

中间体72

(4，4，4-三氟丁酰基)-D-亮氨酸甲酯

在烧瓶中装入搅拌子、D-亮氨酸甲酯(500mg，2.75mmol)、4，4，4-三氟丁酸(423mg，2.89mmol)、MeCN(50mL)、HOBt(390mg，2.89mmol)和Hünig碱(1.2mL，6.88mmol)。将反应物搅拌10min，然后添加EDCI(555mg，2.89mmol)。将反应物在45℃下搅拌2h。将反应物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥并冷凝成透明油状物，通过硅胶色谱法(0-100％乙酸乙酯/己烷，ELSD检测，CAM染色，用于TLC可视化)纯化该透明油状物，得到呈透明油状物的标题化合物。

中间体73

(4，4，4-三氟丁酰基)-D-亮氨酸

在烧瓶中装入搅拌子、(4，4，4-三氟丁酰基)-D-亮氨酸甲酯(650mg，2.40mmol，中间体72)、乙醇(1mL)、水(1mL)和氢氧化锂(289mg，12.1mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物冷凝以去除乙醇，并且用水进一步稀释。通过添加乙酸将使反应物呈酸性(pH 5)。将水相用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并冷凝，得到呈白色固体的标题化合物。

中间体74

2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯

向1H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯(5g，38.2mmol)、K₂CO₃(5.27g，38.2mmol)和DMF(49mL)的混合物中添加3-溴-1，1，1-三氟丙烷(4.07mL，38.2mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌17h。此后，将混合物通过

垫过滤，用EtOAc冲洗并真空浓缩滤液。将残余物在EtOAc(50mL)与水(50mL)之间分配。分离各层，并将水溶液用EtOAc(2×50mL)进一步萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0至75％EtOAc/己烷；第二洗脱异构体)纯化残余物，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体75

1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸甲酯

如针对中间体74的合成所述制备标题化合物，并且该标题化合物是分离出的呈透明无色油状物的第一洗脱异构体。

中间体76

2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸

向2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯(4.28g，19.2mmol，中间体74)于THF(58mL)中的混合物中添加2M NaOH水溶液(58mL，115mmol)，并将混合物在室温下搅拌15h。此后，将混合物浓缩以去除THF，然后用EtOAc(2×50mL)洗涤。然后通过添加1NHCl水溶液将水层酸化至pH 3，并用2-MeTHF(3×50mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体77

1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸

如针对中间体76的合成所述，使用1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸甲酯(中间体75)代替2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体78

1-(3，3-二氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯

向微波小瓶中添加1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(1.25g，9.64mmol)、3，3-二氟丙-1-醇(1.39g，14.5mmol)、PPh₃(2.76g，10.5mmol)和THF(16mL)。然后，添加DIAD(2mL，10.5mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩至干，并通过硅胶色谱法(0至100％EtOAc/己烷)纯化残余物，提供呈浅黄色油状物的标题化合物。

中间体79

1-(3-氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯

如针对中间体78的合成所述，使用3-氟丙-1-醇代替3，3-二氟丙-1-醇来制备标题化合物，并在添加DIAD之前将混合物冷却至0℃，提供呈透明无色油状物的标题化合物。

中间体80

1-(3-氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸

将1-(3-氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯(300mg，1.6mmol，中间体79)于THF(1.6mL)中的溶液冷却至0℃，然后缓慢添加1M LiOH水溶液(1.76mL，1.76mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1h。此后，将混合物浓缩以去除THF，然后用EtOAc(2×15mL)洗涤。通过添加1N HCl水溶液将水层酸化至pH 1.5，并形成沉淀物。通过过滤收集该沉淀物，用水冲洗并真空干燥，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体81

1-(环丙基甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸甲酯

如针对中间体74的合成所述，使用(溴甲基)环丙烷代替3-溴-1，1，1-三氟丙烷来制备标题化合物，提供呈黄色油状物的标题化合物。

中间体82

1-(环丙基甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸

如针对中间体76的合成所述，使用1-(环丙基甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸甲酯(中间体81)代替2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体83

1-(3，3-二氟丙基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯

如针对中间体78的合成所述，使用1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯代替1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯，在添加DIAD之前将混合物冷却至0℃，并在室温下搅拌2.5h而不是1h来制备标题化合物，提供呈黄色油状物的标题化合物。

中间体84

1-(3，3-二氟丙基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸

如针对中间体76的合成所述，使用1-(3，3-二氟丙基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(中间体83)代替2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯，并在室温下搅拌5天而不是15h来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体85

(S)-N-((7-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-5-甲基-1-(3， 3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

将(S)-(7-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲胺(75mg，0.25mmol，中间体32)、5-甲基-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-羧酸(67mg，0.29mmol)、HOBt(35mg，0.26mmol)、DIPEA(52μL，0.3mmol)和ACN(2.8mL)的混合物搅拌直至均匀。然后，添加EDCI(50mg，0.26mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌3.5h。此后，将水添加到混合物中，并将溶液用EtOAc(2×15mL)萃取。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干，提供呈浅棕色固体的标题化合物。

中间体86

(S)-N-((4，4-二氟环己基)(7-乙烯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)-5-甲基- 1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

向微波小瓶中添加(S)-N-((7-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-5-甲基-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(985mg，1.95mmol，中间体85)、三氟(乙烯基)硼酸钾(392mg，2.93mmol)、K₃PO₄(1.24g，5.85mmol)和1，4-二氧六环/水(5/1，总计17mL)，并将混合物用氮气鼓泡10min。然后，添加Pd(dtbpf)Cl₂(257mg，0.39mmol)，并将混合物用氮气鼓泡5min。将小瓶封盖并在100℃下搅拌2h。此后，将混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc(3×25mL)萃取。将有机层合并，用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0至100％EtOAc/己烷)纯化残余物，提供呈琥珀色油状物的标题化合物。

中间体87

(S)-N-((4，4-二氟环己基)(7-甲酰基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)-5-甲基- 1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

向(S)-N-((4，4-二氟环己基)(7-乙烯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)-5-甲基-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(580mg，1.l7mmol，中间体86)和K₂OsO₄·2H₂O(86mg，0.23mmol)于1，4-二氧六环/水(1∶1，30mL)中的混合物中添加NaIO₄(1.25g，5.84mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1.5h。此后，添加另一部分K₂OsO₄·2H₂O(86mg，0.23mmol)，并将混合物在37℃下搅拌30min。此后，将混合物冷却至室温，用水(25mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将有机层合并，用盐水(25mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0至100％EtOAc/己烷)纯化残余物，提供呈黄色泡沫的标题化合物。

中间体88

N-((S)-(7-((E)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基)(4，4-二氟环己基)甲基)-5-甲基-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

向密封管中添加(S)-N-((4，4-二氟环己基)(7-甲酰基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)-5-甲基-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(418mg，0.84mmol，中间体87)、4-甲基苯磺酸吡啶(56mg，0.22mmol)、硫酸铜(II)(1.39g，8.72mmol)、(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(206mg，1.7mmol)和THF(10.5mL)。将管封盖并在80℃下搅拌16h。此后，将混合物冷却至室温并通过

垫过滤，用DCM冲洗。将滤液浓缩至干，并通过硅胶色谱法(0至100％EtOAc/己烷)纯化所得残余物，提供呈黄色油状物的标题化合物。

中间体89

N-((1S)-(7-((((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪- 2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-5-甲基-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

将环丙基溴化镁溶液(1.9mL，1M的2-MeTHF溶液，1.9mmol)逐滴添加到N-((S)-(7-((E)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-5-甲基-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(368mg，0.61mmol，中间体88)于DCM(6.5mL)中的-78℃搅拌溶液中，并将所得溶液在1h内缓慢升温至0℃。然后，将溶液在1.5h内升温至室温。此后，添加饱和NH₄Cl水溶液(25mL)，然后添加水(10mL)。将各层混合，然后分离。将水层用EtOAc(2×20mL)萃取。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0至100％(10％2M NH₃/MeOH的DCM溶液)/DCM)纯化残余物，提供呈浅黄色油状物的标题化合物。

中间体90

N-((1S)-(7-(氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2--b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基) 甲基)-5-甲基-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

将HCl溶液(0.21mL，4.0M的二氧六环溶液，0.84mmol)添加到N-((1S)-(7-((((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-5-甲基-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(270mg，0.42mmol，中间体89)于EtOAc(4.5mL)中的溶液中，并将混合物搅拌30min。添加另一等分试样的HCl溶液(0.1mL，4.0M的二氧六环溶液，0.4mmol)，并将溶液在室温下搅拌3h。此后，将所得溶液浓缩，添加水(20mL)，并将混合物用己烷(2×20mL)洗涤。通过添加1N NaOH水溶液使水层呈碱性，然后用EtOAc(2×25mL)萃取。将有机层合并，用盐水(25mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干，提供呈黄色油状物的标题化合物，即非对映异构混合物。

中间体91

N-((1S)-(7-(环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪- 2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-5-甲基-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

将N-((1S)-(7-(氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2--b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-5-甲基-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(102mg，0.19mmol，中间体90)、2-(3，3-二氟环丁基)乙酸(34mg，0.22mmol)、HOBt(27mg，0.2mmol)、DIPEA(39μL，0.23mmol)和ACN(2.1mL)的混合物搅拌直至均匀。然后，添加EDCI(38mg，0.2mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌2h。此后，添加水并用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。将有机层合并，用盐水(25mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0至100％(10％2M NH₃的MeOH/DCM溶液)/DCM)纯化残余物，提供呈奶油色固体的标题化合物，即非对映异构混合物。

中间体92

N-((1S)-(7-(环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4， 4-二氟环己基)甲基)-5-甲基-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

如针对中间体91的合成所述，使用4，4，4-三氟丁酸代替2-(3，3-二氟环丁基)乙酸，并在室温下搅拌之后将混合物加热至40℃持续1.5h来制备标题化合物，得到呈奶油色固体的标题化合物，即非对映异构混合物。

中间体93

1-(环丙基甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯

如针对中间体74的合成所述，使用1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯代替1H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯，并使用(溴甲基)环丙烷代替3-溴-1，1，1-三氟丙烷来制备标题化合物，提供呈浅黄色油状物的标题化合物。

中间体94

1-(环丙基甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸

向1-(环丙基甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-甲酸(500mg，2.76mmol，中间体93)于THF(2.76mL)中的混合物中添加2M NaOH水溶液(2.76mL，5.52mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h。此后，将混合物浓缩以去除THF，然后用EtOAc(2×15mL)洗涤。然后通过添加1N HCl水溶液将水层酸化至pH为1-2并形成沉淀物。过滤混合物，将滤饼用水冲洗并真空干燥，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体95

1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯

如针对中间体78的合成所述，使用3，3，3-三氟丙-1-醇代替3，3-二氟丙-1-醇并在120℃而不是室温下在微波中搅拌2h来制备标题化合物，提供呈透明无色油状物的标题化合物。

中间体96

1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸

如针对中间体94的合成所述，使用1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯(中间体95)代替1-(环丙基甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体97

1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯

向1H-吡唑-4-羧酸乙酯(650mg，4.64mmol)、K₂CO₃(641mg，4.64mmol)和DMF(1lmL)的混合物中添加1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷(0.56mL，4.64mmol)并将所得混合物在室温下搅拌20h。此后，将混合物在EtOAc(30mL)与水(30mL)之间分配。分离各层，并将水层用EtOAc(2×30mL)进一步萃取。将有机层合并，用水(30mL)洗涤，随后用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0至75％EtOAc/己烷)纯化残余物，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体98

1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-羧酸

如针对中间体76的合成所述，使用1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(中间体97)代替2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯并在室温下搅拌19h之后在90℃下搅拌2h来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体99

1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯

如在中间体97的合成中所述，使用1-溴-2-(二氟甲氧基)乙烷代替1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体100

1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-羧酸

如针对中间体76的合成所述，使用1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(中间体99)代替2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯并在室温下搅拌19h之后在90℃下搅拌3h来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体101

2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体78的合成所述，使用1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯代替1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯，在添加DIAD之前将混合物冷却至0℃并在室温下搅拌2.5h而不是1h来制备标题化合物，提供呈透明无色油状物的标题化合物。

中间体102

2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸

如针对中间体76的合成所述，使用2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(中间体101)代替2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯并在室温下搅拌2h而不是15h来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体103

2-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯

向1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(1g，6.73mmol)、Cs₂CO₃(2.19g，6.73mmol)和DMF(8.6mL)的混合物中添加2-碘-1，1，1-三氟乙烷(0.67mL，6.73mmol)并将所得混合物在40℃下搅拌2.5h。此后，添加另一等分试样的2-碘-1，1，1-三氟乙烷(0.67mL，6.73mmol)并将混合物在60℃下搅拌3d。此后，将混合物在80℃下搅拌3d。此后，将混合物冷却至室温并且通过

垫过滤，用EtOAc冲洗并真空浓缩滤液。将残余物在EtOAc(30mL)与水(30mL)之间分配。分离各层，并将水层用EtOAc(2×30mL)进一步洗涤。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0至75％EtOAc/己烷)纯化残余物，提供呈透明无色油状物的标题化合物。

中间体104

2-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸

如针对中间体76的合成所述，使用2-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(中间体103)代替2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体105

2-(环丙基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯

如针对中间体74的合成所述，使用(溴甲基)环丙烷代替3-溴-1，1，1-三氟丙烷来制备标题化合物，提供呈透明无色油状物的标题化合物。

中间体106

2-(环丙基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸

如针对中间体76的合成所述，使用2-(环丙基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯(中间体105)代替2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体107

2-(2-甲氧基乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体74的合成所述，使用1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯代替1H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯，并使用2-溴乙基甲基醚代替3-溴-1，1，1-三氟丙烷来制备标题化合物，提供呈黄色油状物的标题化合物。

中间体108

2-(2-甲氧基乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸

如针对中间体76的合成所述，使用2-(2-甲氧基乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(中间体107)代替2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯来制备标题化合物，提供呈黄色固体的标题化合物。

中间体109

2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体74的合成所述，使用1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯代替1H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯，并使用1-溴-2-(二氟甲氧基)乙烷代替3-溴-1，1，1-三氟丙烷来制备标题化合物，提供呈黄色油状物的标题化合物。

中间体110

1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯

中间体111

2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸

如针对中间体76的合成所述，使用2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(中间体109)代替2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体112

1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸

如针对中间体76的合成所述，使用1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(中间体110)代替2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体113

1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯

如针对中间体74的合成所述，使用1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯代替1H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯，并使用2-溴-1，1-二氟乙烷代替3-溴-1，1，1-三氟丙烷来制备标题化合物。在室温下搅拌17h之后，将附加等分试样的2-溴-1，1-二氟乙烷(1.03mL，11.6mmol)添加到混合物中，并且再继续搅拌24h，提供呈透明无色油状物的标题化合物。

中间体114

1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯

如针对中间体78的合成所述，使用2-氟乙醇代替3，3-二氟丙-1-醇，并在添加DIAD之前将混合物冷却至0℃来制备标题化合物，提供呈透明无色油状物的标题化合物。

中间体115

1-(1，3-二氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸

如针对中间体76的合成所述，使用1-(1，3-二氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(中间体122)代替2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体116

1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯

如针对中间体78的合成所述，使用2，2，2-三氟乙醇代替3，3-二氟丙-1-醇并在120℃而不是室温下在微波中搅拌2h来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体117

1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯

如针对中间体78的合成所述，使用3，3，3-三氟丙-1-醇代替3，3-二氟丙-1-醇并在120℃而不是室温下在微波中搅拌2h来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体118

2-((3，3-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯

如针对中间体74的合成所述，使用3-(溴甲基)-1，1-二氟环丁烷代替3-溴-1，1，1-三氟丙烷来制备标题化合物，提供呈透明无色油状物的标题化合物。

中间体119

2-((3，3-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸

如针对中间体76的合成所述，使用2-((3，3-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-5-羧酸甲酯(中间体118)代替2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体120

1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯

如针对中间体74的合成所述，使用1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯代替1H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯，并使用1-溴-2-(二氟甲氧基)乙烷代替3-溴-1，1，1-三氟丙烷来制备标题化合物，提供呈透明无色油状物的标题化合物。

中间体121

1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯

如针对中间体74的合成所述，使用1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯代替1H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯，并使用1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷代替3-溴-1，1，1-三氟丙烷来制备标题化合物，提供呈透明无色油状物的标题化合物。

中间体122

1-(1，3-二氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯

如针对中间体78的合成所述，使用1，3-二氟-2-丙醇代替3，3-二氟丙-1-醇来制备标题化合物，提供呈透明浅黄色油状物的标题化合物。

中间体123

(S)-N-((7-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺

在室温下搅拌含有(S)-(7-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲胺(618mg，2.06mmol，中间体32)、1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸(571mg，2.73mmol，中间体77)、HOBt(366mg，2.71mmol)和EDCI(530mg，2.77mol)于DIEPA(1.4mL)和DMF(10mL)中的溶液的混合物。3h后，将混合物升温至40℃。1.5h后，将反应物冷却至室温，然后在水与乙酸乙酯之间分配。分离各层。将有机层用水洗涤，然后用半饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将洗涤后的溶液经无水硫酸钠干燥、过滤，然后减压浓缩。通过硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈白色泡沫的标题化合物。

中间体124

(S)-N-((4，4-二氟环己基)(7-乙烯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)-1-(3，3， 3-三氟丙基)-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺

如针对中间体34的合成所述，使用(S)-N-((7-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺(中间体123)代替(S)-N-((7-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺来制备标题化合物。

中间体125

(S)-N-((4，4-二氟环己基)(7-甲酰基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)-1-(3，3， 3-三氟丙基)-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺

如针对中间体35的合成所述，使用(S)-N-((4，4-二氟环己基)(7-乙烯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺(中间体124)代替(S)-N-((4，4-二氟环己基)(7-乙烯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺来制备标题化合物。

中间体126

N-((S)-(7-((E)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺

如针对中间体36的合成所述，使用(S)-N-((4，4-二氟环己基)(7-甲酰基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺(中间体125)代替(S)-N-((4，4-二氟环己基)(7-甲酰基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺来制备标题化合物。

中间体127

N-((1S)-(7-((((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪- 2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺

如针对中间体37的合成所述，使用N-((S)-(7-((((S)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺(中间体126)代替N-((S)-(7-((((S)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)咪唑并[1，2--b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺来制备标题化合物。

中间体128

N-((1S)-(7-(氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基) 甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺

如针对中间体38的合成所述，使用N-((1S)-(7-((((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺(中间体127)代替N-((1S)-(7-((((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺来制备标题化合物。

中间体129

N-((1S)-(7-(环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4， 4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺

如针对中间体39的合成所述，使用N-((1S)-(7-(氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺(中间体128)代替N-((1S)-(7-(氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2--b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-iH-吡唑-4-甲酰胺来制备标题化合物。

中间体130

N-((1S)-(7-(环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪- 2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺

如针对中间体39的合成所述，使用N-((1S)-(7-(氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺(中间体128)代替N-((1S)-(7-(氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2--b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，并使用2-(3，3-二氟环丁基)乙酸代替4，4，4-三氟丁酸来制备标题化合物。

中间体131

2-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)异烟酸甲酯

在搅拌下将三甲基(三氟甲基)硅烷(14.5g，102mmol)添加到2-甲酰基异烟酸甲酯(16g，97mmol)和CsF(22.1g，145mmol)的冰水冷却的溶液中。将混合物升温至室温。2h后，将反应混合物倒入处于10℃的2M HCl水溶液(20mL)中。3h后，用乙酸乙酯将混合物萃取多次。将有机级分合并，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法(0至30％乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，提供呈黄色固体的标题化合物。

中间体132

2-(2，2，2-三氟-1-((甲基磺酰基)氧基)乙基)异烟酸酯

将MsCl(8.4g，73mmol)添加到2-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)异烟酸甲酯(10g，43mmol，中间体131)和DIPEA(16.5g，128mmol)于二氯甲烷(100mL)中的搅拌溶液中。2h后，添加饱和碳酸氢钠水溶液并且分离双相混合物，并将有机物用盐水溶液洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法(0至25％乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，提供呈黄色油状物的标题化合物。

中间体133

2-(2，2，2-三氟乙基)异烟酸甲酯

将碳载钯(2g，10重量％)添加到2-(2，2，2-三氟-1-((甲基磺酰基)氧基)乙基)异烟酸酯(11.5g，36.7mmol，中间体132)于甲醇(100mL)中的搅拌混合物中。将反应混合物置于氢气气氛(15psi)下。12h后，将混合物过滤，并将滤液减压浓缩，提供残余物。通过硅胶色谱法(0至25％乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，提供呈无色油状物的标题化合物。

中间体134

2-(2，2，2-三氟乙基)异烟酸

将2-(2，2，2-三氟乙基)异烟酸甲酯(3.6g，16.4mmol，中间体133)和12M HCl水溶液(36mL)的混合物加热至100℃。12h后，将混合物减压浓缩，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体135

3-(3，3，3-三氟丙基)异

唑-4-羧酸乙酯

将NCS(392mg，2.93mmol)添加到4，4，4-三氟丁醛肟(394mg，2.79mmol，中间体154)和氯仿(2mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3h。添加乙基-3-(二乙基氨基)丙烯酸酯(400mg，2.79mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16h。将混合物减压浓缩，将残余物分散到EtOAc(10mL)的混合物中，然后用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩至干。通过制备型HPLC(Boston Green柱，ODS 150mm×30mm×5μm)纯化(洗脱液：50％至80％(v/v)水/(0.2％甲酸)-ACN)，并将所得产物悬浮于水(10mL)中，使用干冰/丙酮冷冻，然后冻干至干，得到标题化合物。

中间体136

3-(3，3，3-三氟丙基)异

唑-4-羧酸

将氢氧化钠(84mg，2.1mmol)添加到由3-(3，3，3-三氟丙基)异

唑-4-羧酸乙酯(100mg，0.42mmol，中间体135)、H₂O(0.5mL)和EtOH(2.5mL)组成的混合物中。将所得混合物在室温下搅拌3h，然后减压浓缩，并将残余物用水(10mL)稀释。将所得混合物用1N HCl水溶液酸化至pH为3，使用干冰/丙酮冷冻，然后冻干至干，得到呈白色固体的标题化合物。

中间体137

对甲苯磺酸(2，2，3，3-四氟环丁基)甲酯

将(R/S)2，2，3，3-四氟环丁基甲醇(0.921g，5.83mmol)、TsCl(1.37g，7.17mmol)、DCM(6.5mL)、吡啶(0.60mL，7.4mmol)和搅拌子添加到20mL小瓶中，并将所得混合物在室温下搅拌22h。然后将反应混合物用EtOAc稀释，用1N NaOH、水和盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩至干。使粗产物经受硅胶色谱法(0-100％(10％EtOAc的己烷溶液/己烷)，得到标题化合物。

中间体138

4-溴苯磺酸(2，2-二氟环丁基)甲酯

将(R/S)(2，2-二氟环丁基)甲醇(994mg，8.14mmol)、4-溴苯磺酰氯(2.34g，9.16mmol)、搅拌子、DCM(16.5mL)和Et₃N(1.80mL，13.0mmol)添加到40mL小瓶中，并将所得混合物在室温下搅拌22h。然后将混合物用EtOAc稀释，用1N HCl和盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩至干，得到粗产物。使粗产物经受硅胶色谱法(0-20％EtOAc/己烷)，得到呈白色固体的标题化合物。

中间体139

1-((2，2-二氟环丁基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯

中间体140

2-((2，2-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯

将NaH(60％的矿物油分散物，145mg，3.62mmol)、搅拌子和DMF(5mL)添加到氮气吹扫的100mL圆底烧瓶中。然后通过注射器在两分钟内用由4-溴苯磺酸(R/S)(2，2-二氟环丁基)甲酯(1.01g，2.95mmol，中间体138)、1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(457mg，3.24mmol)和DMF(5.0mL)组成的溶液逐滴处理混合物。用DMF(5mL)冲洗盛有对溴苯磺酸酯和三唑的烧瓶，并且通过注射器将DMF添加到反应容器中。在室温下继续搅拌5min，然后将反应混合物在80℃下加热18.6h。然后将烧瓶冷却至室温，并且用水缓慢淬灭过量的NaH。然后将淬灭的反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤(3次)，经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩至干，得到黄棕色油状物。使该油状物经受硅胶色谱法(0-30％EtOAc/己烷；中间体140在中间体139之前洗脱)，得到两种标题化合物。

中间体141

1-((2，2，3，3-四氟环丁基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯

中间体142

2-((2，2，3，3-四氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯

中间体143

1-((2，2，3，3-四氟环丁基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯

将对甲苯磺酸(R/S)(2，2，3，3-四氟环丁基)甲酯(603mg，1.93mmol，中间体137)、1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(281mg，1.99mmol)、K₂CO₃(546mg，3.95mmol)、搅拌子和DMF(4mL)添加到20mL小瓶中，并将混合物在室温下搅拌15h。将反应物用EtOAc稀释，用水(3次)和盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩至干。使粗产物经受硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷；洗脱顺序：中间体142，然后中间体141，再然后中间体143)，得到标题化合物。

中间体144

1-((2，2-二氟环丙基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯

中间体145

2-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯

将三苯基膦(3.03g，11.6mmol)、搅拌子和THF(13.0mL)添加到氮气吹扫的100mL圆底烧瓶中。将烧瓶冷却至0℃并在6min内用DIAD(2.2mL，11mmol)逐滴处理，在此期间，PPh₃/DIAD复合物析出。将异质混合物搅拌10min，然后在9min内逐滴添加2，2-二氟环丙基甲醇(1.01g，9.32mmol)和1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(1.33g，9.41mmol)于THF(10mL)中的溶液。将混合物再搅拌14h，并且逐渐升温至室温。将反应混合物浓缩至干，吸收在EtOAc中，用1N NaOH和盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩至干，得到粘稠油状物。使粗产物经受硅胶色谱法(0-25％EtOAc/己烷；中间体145在中间体144之前洗脱)，得到两种标题化合物。

中间体146

1-((2，2-二氟环丁基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸

将1-((2，2-二氟环丁基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯

(94.9mg，0.387mmol，中间体139)、搅拌子、THF(1.2mL)和2N NaOH(水溶液)(1.2mL，2.4mmol)添加到20mL小瓶中，并将混合物在室温下搅拌21h。真空去除THF并且通过用1N HCl水溶液处理将所得水溶液调节至pH约为1。通过真空过滤分离出在酸化时析出的白色固体，并证明其是纯标题化合物。用EtOAc(25mL×2)萃取滤液，并将合并的萃取物经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩至干，得到附加的纯标题化合物。

中间体147

2-((2，2-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸

如在中间体146的合成中所述，使用2-((2，2-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(中间体140)代替1-((2，2-二氟环丁基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体148

1-((2，2，3，3-四氟环丁基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸

如在中间体146的合成中所述，使用1-((2，2，3，3-四氟环丁基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(中间体141)

代替1-((2，2-二氟环丁基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体149

2-((2，2，3，3-四氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸

如在中间体146的合成中所述，使用2-((2，2，3，3-四氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(中间体142)代替1-((2，2-二氟环丁基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体150

1-((2，2，3，3-四氟环丁基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸

如在中间体146的合成中所述，使用1-((2，2，3，3-四氟环丁基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(中间体143)代替1-((2，2-二氟环丁基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体151

1-((2，2-二氟环丙基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸

如在中间体146的合成中所述，使用1-((2，2-二氟环丙基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(中间体144)代替1-((2，2-二氟环丁基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体152

2-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸

如在中间体146的合成中所述，使用2-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(中间体145)代替1-((2，2-二氟环丁基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体153

1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸

如针对中间体94的合成所述，使用1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(中间体117)代替1-(环丙基甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体154

(EZ)-4，4，4-三氟丁醛肟

将碳酸钾(3.29g，23.8mmol)添加到4，4，4-三氟丁醛(2g，15.9mmol)、羟胺盐酸盐(1.21g，17.5mmol)和EtOH(20mL)的混合物中，并将所得混合物在室温下搅拌16h。此后，将混合物浓缩至干，用水(10mL)稀释并用DCM(3×10mL)萃取。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干，提供呈无色油状物的标题化合物。

中间体155

3-(2-氟乙基)异

唑-4-羧酸乙酯

向3-吡咯烷-1-基-丙烯酸乙酯(1g，5.79mmol)、1-氟-3-硝基丙烷(758mg，6.37mmol)和异氰酸苯酯(1.27mL，11.6mmol)的混合物中添加三乙胺(0.14mL，1.04mmol)于苯(4.2mL)中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌5h，随后在85℃下搅拌30min。将混合物冷却至室温，通过过滤去除二苯基脲副产物，并且将滤液浓缩至干，提供呈黄色油状物/黄色固体的标题化合物。

中间体156

3-(2-氟乙基)异

唑-4-羧酸

在冰浴中将3-(2-氟乙基)异

唑-4-羧酸乙酯(2.01g，5.8mmol，中间体155)于THF(5.8mL)中的溶液冷却至0℃。然后，缓慢添加1M LiOH水溶液(6.4mL，6.4mmol)，并将所得混合物在0℃下搅拌1h。然后将混合物在3h内升温至室温，然后浓缩以去除THF。将水层用EtOAc(2×10mL)萃取，然后通过添加1N HCl水溶液将水溶液酸化至pH约为1.5。然后将水层用盐饱和并用2-MeTHF(5×10mL)萃取。将有机层合并，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干，提供呈黄色固体的标题化合物。

中间体157

1-(2-氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸甲酯

如在中间体74的合成中所述，使用1-溴-2-氟乙烷代替3-溴-1，1，1-三氟丙烷来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体158

2-(2-氟乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯

如针对中间体157的合成所述来制备标题化合物，分离出无色油状物。

中间体159

1-(2-氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸

向1-(2-氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸甲酯(1.15g，6.64mmol，中间体157)于THF(33mL)中的混合物中添加2M NaOH水溶液(16.6mL，33.2mmol)，并将混合物在室温下搅拌16h。此后，将混合物浓缩以去除THF，然后用DCM(2×50mL)洗涤。然后通过添加1N HCl水溶液将水层酸化至pH为3并冻干至干。通过制备型HPLC(Welch Xtimate C18，40mm×150mm，10μm，2％-22％ACN/水+0.2％甲酸)纯化粗残余物，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体160

2-(2-氟乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸

如针对中间体159的合成所述，使用2-(2-氟乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯(中间体158)代替1-(2-氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸甲酯来制备标题化合物。将冻干的固体溶解于DCM(200mL)中，过滤并浓缩至干。通过制备型HPLC(Welch Xtimate C18，40mm×150mm，10μm，0-30％ACN/水+0.2％甲酸)进一步纯化残余物，随后冻干，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体161

1-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯

向微波小瓶中添加1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(1.25g，9.64mmol)、环丙醇(0.85mL，12.5mmol)、PPh₃(2.78g，10.6mmol)和THF(16mL)。然后，添加DIAD(2.25mL，11.6mmol)，并将所得混合物在120℃下在微波中搅拌2h。将反应混合物浓缩至干，并且通过硅胶色谱法(0至75％EtOAc/己烷)纯化残余物，提供呈浅黄色油状物的标题化合物。

中间体162

1-(3-氟丙基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸甲酯

如针对中间体74的合成所述，使用1-溴-3-氟丙烷代替3-溴-1，1，1-三氟丙烷来制备标题化合物，提供呈透明无色油状物的标题化合物。

中间体163

2-(3-氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯

中间体164

1-(3-氟丙基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸

如针对中间体76的合成所述，使用1-(3-氟丙基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸甲酯(中间体162)代替2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯并通过制备型HPLC(WelchXtimate柱，ODS 150mm×40mm×10μm(洗脱液：8％至80％(v/v)水/(0.2％甲酸)-ACN)纯化来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体165

2-(3-氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸

如针对中间体76的合成所述，使用2-(3-氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯(中间体163)代替2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯并通过制备型HPLC(WelchXtimate柱，ODS 150mm×40mm×10μm(洗脱液：0％至40％(v/v)水/(0.2％甲酸)-ACN)纯化来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体166

2-(2-(N-甲基乙酰胺基)乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯

如针对中间体78的合成所述，使用1H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯代替1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯，并且使用N-(2-羟基乙基)-N-甲基乙酰胺代替3，3-二氟丙-1-醇，并将混合物在110℃下在微波条件下加热1.5h来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(10％至100％EtOAc/己烷)，随后通过制备型HPLC(Phenomenex Luna柱，ODS 250mm×50mm×10μm(洗脱液：1％至25％(v/v)水/(0.2％甲酸)-ACN)纯化残余物，提供呈无色固体的标题化合物。

中间体167

2-(2-(N-甲基乙酰胺基)乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸

向2-(2-(N-甲基乙酰胺基)乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯(2.0g，8.84mmol，中间体166)于MeOH(40mL)和水(8mL)中的混合物中添加NaOH(1.77g，44.2mmol)，并将混合物在室温下搅拌16h。此后，将混合物浓缩以去除MeOH，然后用DCM(2×50mL)洗涤。然后通过添加柠檬酸将水层酸化至pH为4并真空浓缩。通过制备型HPLC(Phenomenex Luna柱，ODS250mm×50mm×10μm(洗脱液：1％至25％(v/v)水/(0.2％甲酸)-ACN))纯化，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体168

1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯

将丙酮酸乙酯(1.36mL，12.15mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.73mL，12.15mmol)的混合物在室温下搅拌18h。此后，将混合物添加到(1，1，1-三氟丙-2-基)肼盐酸盐(1.0g，6.08mmol)于EtOH(18mL)中的溶液中，并将混合物在85℃下搅拌3h。将混合物真空浓缩。通过硅胶色谱法(20％至100％EtOAc/己烷)纯化残余物，提供标题化合物。

中间体169

1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸

如针对中间体76的合成所述，使用1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(中间体168)代替2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体170

N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)-3-氟咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基) (环丙基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺

在小瓶中装入搅拌子、N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺(200mg，0.44mmol，中间体51)、MeCN(8mL)和

(386mg，1.1mmol)。将反应物在室温下搅拌3h，此时用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并冷凝。通过制备型HPLC(XBridge C18，10％至100％MeCN/NH₄OH水溶液(20mM))纯化粗物质。将含有产物的级分冻干，得到呈白色粉末的标题化合物。

中间体171

N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺

如针对中间体51的合成所述，使用2-(3，3-二氟环丁基)乙酸代替4，4，4-三氟丁酸来制备标题化合物。

中间体172

N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺

如针对中间体51的合成所述，使用4，4，4-三氟-3-甲基丁酸代替4，4，4-三氟丁酸来制备标题化合物。

中间体173

N-((1S)-(7-((1R)-环丙基(4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

在小瓶中装入搅拌子、N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺(125mg，0.26mmol，中间体172)、1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸(43mg，0.28mmol)、MeCN(2mL)、HOBt(37mg，0.28mmol)和Hünig碱(68μL，0.28mmol)。将溶液加热至40℃并搅拌5min。向溶液中添加EDCI(53mg，0.28mmol)并将反应物进一步搅拌30min。将反应物倒入水中并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并冷凝。使用硅胶色谱法(0-100％(10％MeOH的乙酸乙酯溶液)/己烷)纯化粗物质，得到呈非对映异构体的混合物的标题化合物。

中间体174

N-((1S)-(7-((1R)-环丙基(4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-3-甲基异

唑-4-甲酰胺

如针对中间体173所述，使用3-甲基异

唑-4-羧酸代替1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈非对映异构体的混合物的标题化合物。

中间体175

3-环丙基-N-((1S)-(7-((1R)-环丙基(4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)异

唑-4-甲酰胺

如针对中间体173所述，使用3-环丙基异

中间体176

N-((1S)-(7-(氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基) 甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对中间体57所述，使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，得到呈非对映异构体的混合物的标题化合物。

中间体177

N-((1S)-(7-(环丙基(4，4，4-三氟-3-羟基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪- 2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

在小瓶中装入搅拌子、N-((1S)-(7-(氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(200mg，0.42mmol，中间体176)、4，4，4-三氟-3-羟基丁酸(70mg，0.45mmol)、MeCN(2mL)、HOBt(60mg，0.45mmol)和Hünig碱(110μL，0.45mmol)。将溶液加热至40℃并搅拌5min。向溶液中添加EDCI(85mg，0.45mmol)并将反应物进一步搅拌30min。将反应物倒入水中并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并冷凝。使用硅胶色谱法(0-100％(10％MeOH的乙酸乙酯溶液)/己烷)纯化粗物质，得到呈非对映异构体的混合物的标题化合物。

中间体178

N-((1S)-(7-(环丙基(4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对中间体177所述，使用4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酸代替4，4，4-三氟-3-羟基丁酸来制备标题化合物，得到呈非对映异构体的混合物的标题化合物。

中间体179

N-((1S)-(7-(环丙基(4，4-二氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4- 二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对中间体177所述，使用4，4-二氟丁酸代替4，4，4-三氟-3-羟基丁酸来制备标题化合物，得到呈非对映异构体的混合物的标题化合物。

中间体180

N-((1S)-(7-(环丙基(3-羟基-3-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对中间体177所述，使用3-羟基-3-甲基丁酸代替4，4，4-三氟-3-羟基丁酸来制备标题化合物，得到呈非对映异构体的混合物的标题化合物。

中间体181

N-((1S)-(7-(环丙基(2-(2，2-二氟环丙基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪- 2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对中间体177所述，使用2-(2，2-二氟环丙基)乙酸代替4，4，4-三氟-3-羟基丁酸来制备标题化合物，得到呈非对映异构体的混合物的标题化合物。

中间体182

(反式-1，2)-N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺

如针对中间体173所述，使用2-(3，3-二氟环丁基)乙酸代替4，4，4-三氟-3-甲基丁酸，并使用(反式)-2-(三氟甲基)环丙烷-1-羧酸代替1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈非对映异构体的混合物的标题化合物。

中间体183

4-溴苯磺酸(3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲酯

将3-(羟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲腈(959mg，7.79mmol)、4-溴苯磺酰氯(2.23g，8.74mmol)、搅拌子、DCM(16mL)和Et₃N(1.7mL，12mmol)添加到40mL小瓶中，并将所得混合物在室温下搅拌22h，然后用EtOAc稀释并用1N HCl水溶液和盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩至干，得到粗产物。硅胶色谱法(0-30％EtOAc/己烷)得到呈白色固体的标题化合物。

中间体184

1-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯

中间体185

2-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯

中间体186

1-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯

将NaH(60％的矿物油分散物，154mg，3.84mmol)、搅拌子和DMF(20mL)添加到氮气吹扫的200mL圆底烧瓶中。然后在7min内用由4-溴苯磺酸(3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲酯(1004mg，2.94mmol，中间体183)、1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(460mg，3.26mmol)和DMF(10mL)组成的溶液逐滴处理混合物。用DMF(5mL)冲洗盛有4-溴苯磺酸氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲酯和1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯的烧瓶，并且通过注射器将所得溶液转移到反应容器中。在室温下继续搅拌5min，然后在80℃下加热8h。将混合物冷却至室温，并且用水缓慢淬灭过量的NaH。一旦泡腾停止，就将混合物用EtOAc稀释，用水洗涤(3次)，经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩至干，得到黄棕色油状物。使该油状物经受硅胶色谱法(0-50％EtOAc/己烷)，得到三种异构产物。第一洗脱产物为中间体186，第二洗脱产物为中间体184，并且第三洗脱产物为中间体185。

中间体187

1-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸

将1-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(69.6mg，0.283mmol，中间体184)、EtOH(0.66mL)和搅拌子添加到20mL小瓶中，并且对混合物进行超声波处理，直至获得均匀溶液。然后将混合物用2M KOH的EtOH溶液(0.33mL，0.561mmol)处理并在60℃下加热24h。将小瓶冷却至室温，并且真空去除EtOH。将水(2mL)添加到小瓶中，并且用1N HCl水溶液逐滴处理混合物直至形成白色沉淀物。通过真空过滤来分离固体，然后将其空气干燥，得到标题化合物。随后用EtOAc(25mL×3)萃取滤液，并将合并的萃取物经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物。

中间体188

2-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸

如在中间体187的合成中所述，使用2-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(中间体185)代替1-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体189

1-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸

如在中间体187的合成中所述，使用1-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(中间体186)代替1-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体190

(E)-5-(2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙烯基)烟酸甲酯

在室温下在N₂下将Pd(OAc)₂(1.1g，4.6mmol)添加到含有5-溴烟酸甲酯(10g，46mmol)、2-乙烯基-1，3-二氧戊环(6.7g，67mmol)、Na₂CO₃(5.4g，51mmol)和DPPE(3.7g，9.3mmol)于DMF(100mL)中的溶液的混合物中。将混合物在110℃下搅拌过夜，接着将其冷却至室温并减压浓缩。将残余物在水与乙酸乙酯之间分配。分离各层。用乙酸乙酯萃取水层，并将有机级分合并，用盐水溶液洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚，1∶0至1∶1)纯化残余物，提供标题化合物。

中间体191

5-(2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基)烟酸甲酯

在氢气气氛和室温下搅拌含有(E)-5-(2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙烯基)烟酸甲酯(1.5g，6.4mmol，中间体190)和碳载钯(100mg，10重量％，50％润湿)于甲醇(50mL)中的溶液的混合物。1h后，将混合物过滤，并将滤液浓缩，得到呈无色液体的标题化合物。

中间体192

5-(3-氧代丙基)烟酸甲酯

在室温下搅拌5-(2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基)烟酸甲酯(1g，4mmol，中间体191)于4M HCl的乙酸乙酯溶液(10mL)中的混合物。2h后，将混合物倒入水中，然后添加碳酸氢钠水溶液直至pH约为7。将混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将有机级分合并，用盐水溶液洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，提供呈无色液体的标题化合物。

中间体193

5-(3，3-二氟丙基)烟酸甲酯

将含有5-(3-氧代丙基)烟酸甲酯(870mg，4.5mmol，中间体192)和DAST(0.87mg，5.4mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液的混合物在室温下搅拌过夜，接着添加碳酸氢钠水溶液直至pH约为7。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取混合物，并将有机级分合并，用盐水溶液洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，提供标题化合物。

中间体194

5-(3，3-二氟丙基)烟酸

在室温下搅拌含有5-(3，3-二氟丙基)烟酸甲酯(550mg，2.6mmol，中间体193)、一水氢氧化锂(215mg，5.1mmol)、甲醇(5mL)和水(5mL)的混合物。2h后，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。通过添加硫酸氢钾水溶液将水层的pH调节至3，然后用乙酸乙酯(3×20mL)再次萃取混合物。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，提供标题化合物。

中间体195

5-(2，2-二氟乙烯基)烟酸甲酯

将2-氯-2，2-二氟乙酸钠(1.7g，11mmol)，随后将三苯基膦(2.4g，9.2mmol)添加到5-甲酰基烟酸甲酯(1g，6.1mmol)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中。将混合物升温至110℃。35min后，使混合物冷却至室温，接着添加乙酸乙酯。将所得混合物用水、盐水溶液洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(0-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，提供标题化合物。

中间体196

5-(2，2-二氟乙基)烟酸甲酯

在氢气气氛和室温下搅拌含有5-(2，2-二氟乙烯基)烟酸甲酯(1g，5.0mmol，中间体195)和碳载钯(200mg，10重量％，50％润湿)于甲醇(10mL)中的溶液的混合物。2h后，过滤混合物，并浓缩滤液。通过硅胶色谱法(0-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，提供标题化合物。

中间体197

5-(2，2-二氟乙基)烟酸

在室温下搅拌含有5-(2，2-二氟乙基)烟酸甲酯(550mg，2.7mmol，中间体196)、一水氢氧化锂(138mg，3.3mmol)、甲醇(10mL)和水(5mL)的混合物。2h后，将混合物减压浓缩以去除甲醇，并通过添加1M HCl水溶液将pH调节至6。通过制备型HPLC(YMC-Triart PrepC18，150mm×40mm×7μm，洗脱液：含有0.225％v/v甲酸的1％至30％(v/v)水-乙腈)纯化混合物，得到标题化合物。

中间体198

N-((1S)-(7-(1-氨基乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)- 3-甲基异

唑-4-甲酰胺

如针对中间体38所述，使用3-甲基异

唑-4-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-羧酸，并使用甲基溴化镁代替环丙基溴化镁来制备标题化合物。

中间体199

N-((S)-(7-((R*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-甲基丙基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

中间体200

N-((S)-(7-((S*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-甲基丙基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-_吡唑-5-甲酰胺

如针对中间体37所述，使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-羧酸，并使用异丙基氯化镁代替环丙基溴化镁来制备标题化合物，形成一对非对映异构体。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物。中间体199是第一洗脱异构体，被指定为R*，并且中间体200是第二洗脱异构体，被指定为S*。

中间体201

N-((S)-(7-((R*)-1-氨基-2-甲基丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对中间体38所述，使用N-((S)-(7-((R*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-甲基丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体199)代替N-((1S)-(7-((((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺来制备标题化合物。

中间体202

N-((S)-(7-((S*)-1-氨基-2-甲基丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对中间体38所述，使用N-((S)-(7-((S*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-甲基丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体200)代替N-((1S)-(7-((((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺来制备标题化合物。

中间体203

1-(乙基-d₅)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯

向1H-吡唑-3-羧酸乙酯(6.16g，44.0mmol)、K₂CO₃(9.12g，66.0mmol)和DMF(55mL)的混合物中添加溴乙烷-d₅(5.0g，44.0mmol)并将所得混合物在室温下搅拌15h。此后，将反应混合物在EtOAc与水之间分配。分离各层，并将水层用EtOAc进一步萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(10％-60％EtOAc/己烷)纯化该残余物，得到呈无色油状物的标题化合物，作为第一洗脱级分。

中间体204

1-(乙基-d₅)-1H-吡唑-5-羧酸

如针对中间体76的合成所述，使用1-(乙基-d₅)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(中间体203)代替2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体205

3-(氧杂环丁烷-3-基)异

唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体155的合成所述，使用3-(硝基甲基)氧杂环丁烷代替1-氟-3-硝基丙烷来制备标题化合物，提供呈橙色固体的标题化合物。

中间体206

3-(氧杂环丁烷-3-基)异

唑-4-羧酸

如针对中间体156的合成所述，使用3-(氧杂环丁烷-3-基)异

唑-4-羧酸乙酯(中间体205)代替3-(2-氟乙基)异

唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物，提供呈黄色固体的标题化合物。

中间体207

3-(环丙基甲基)异

唑-4-羧酸乙酯

如针对中间体155的合成所述，使用(2-硝基乙基)环丙烷代替1-氟-3-硝基丙烷来制备标题化合物，提供呈黄色固体的标题化合物。

中间体208

3-(环丙基甲基)异

唑-4-羧酸

如针对中间体156的合成所述，使用3-(环丙基甲基)异

唑-4-羧酸乙酯(中间体207)代替3-(2-氟乙基)异

唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物，提供呈浅黄色固体的标题化合物。

中间体209

(EZ)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醛肟

向(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛(5g，28.7mmol)于EtOH(200mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(2.39g，34.4mmol)和2M NaOH水溶液(17.2mL，34.4mmol)，并将所得混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，然后在水(1L)与EtOAc(200mL)之间分配。将水层用EtOAc(2×200mL)进一步萃取，然后将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/石油醚)纯化残余物，提供呈无色液体的标题化合物。

中间体210

(EZ)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-羟基氯乙酰亚胺

将NCS(11.6g，87.2mmol)添加到(EZ)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醛肟(11g，58.1mmol，中间体209)于DMF(500mL)中的溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌4h。此后，将混合物浓缩以去除DMF，然后添加水(500mL)并用EtOAc(3×100mL)萃取混合物。将有机层合并，用盐水(300mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干，提供呈白色液体的标题化合物。

中间体211

3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)异

唑-4-羧酸乙酯

将(E(-3-(吡咯烷-1-基)丙烯酸乙酯(7.56g，44.7mmol)添加到(EZ)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-羟基氯乙酰亚胺(10g，44.7mmol，中间体210)于THF(250mL)中的溶液中，并将所得混合物在80℃下搅拌16h。将反应物冷却至室温，添加水(500mL)并用EtOAc(3×100mL)萃取混合物。将有机层合并，用盐水(300mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干，提供呈黄色液体的标题化合物。

中间体212

3-(羟甲基)异

唑-4-羧酸乙酯

将TBAF(54.7mL，54.7mmol，1M的THF溶液)添加到3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)异

唑-4-羧酸乙酯(12g，42mmol，中间体211)于DCM(160mL)中的溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌2h。此后，添加水(1L)并用DCM(3×50mL)萃取混合物。将有机层合并，用盐水(500mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/石油醚)纯化残余物，提供呈黄色液体的标题化合物。

中间体213

3-((二氟甲氧基)甲基)异

唑-4-羧酸乙酯

在50℃下向3-(羟甲基)异

唑-4-羧酸乙酯(4g，23.4mmol，中间体212)于ACN(80mL)中的溶液中添加CuI(0.89g，4.67mmol)和TEA(2.92mL，21mmol)。然后缓慢添加2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(7.25mL，70.1mmol)，并将所得混合物在50℃下搅拌6h。此后，添加水(200mL)并用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。将有机层合并，用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/石油醚)纯化残余物，提供呈黄色液体的标题化合物。

中间体214

3-((二氟甲氧基)甲基)异

唑-4-羧酸

将3-((二氟甲氧基)甲基)异

唑-4-羧酸乙酯(1.0g，4.5mmol，中间体213)于THF(20mL)和水(20mL)中的溶液冷却至0℃，然后添加LiOH·H₂O(228mg，5.43mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。此后，添加水(100mL)并用石油醚(3×30mL)洗涤混合物。通过添加1NHCl水溶液将水相的pH调节至pH 3，然后用EtOAc(3×30mL)萃取水层。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干，提供呈黄色固体的标题化合物。

中间体215

3-羟基异

唑-4-羧酸乙酯

向2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(10g，46.3mmol)于MeOH(60mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(3.21g，46.3mmol)和NaOMe(5.5g，101.7mmol)，并将所得混合物在-5℃下搅拌30min。过滤混合物，并且通过添加浓HCl将滤液的pH调节至pH约为2-3。滤出所得沉淀物，并将滤液浓缩至干。将粗残余物吸收在DCM(30mL)中，过滤，并将滤液浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化残余物，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体216

3-乙氧基异

唑-4-羧酸乙酯

将3-羟基异

唑-4-羧酸乙酯(2.0g，12.7mmol，中间体215)、碘乙烷(2.38g，15.3mmol)、NaH(0.46g，19.1mmol)和DMF(30mL)的混合物在60℃下搅拌16h。将混合物添加到水(20mL)中并用EtOAc(20mL)萃取。将有机层用水(3×20mL)洗涤，随后用盐水(25mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc/石油醚)纯化残余物，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体217

3-乙氧基异

唑-4-羧酸

将3-乙氧基异

唑-4-羧酸乙酯(500mg，2.7mmol，中间体216)于EtOH(10mL)和水(10mL)中的溶液冷却至0℃，然后添加LiOH·H₂O(125mg，2.97mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1h，然后通过制备型HPLC(AgelaASB 150mm×25mm×5μm柱(水(0.05％HCl)/ACN))直接纯化。将纯物质悬浮于水(10mL)中，冷冻并冻干，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体218

3-甲氧基异

唑-4-羧酸乙酯

如在中间体216的合成中所述，使用碘甲烷代替碘乙烷来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体219

3-甲氧基异

唑-4-羧酸

将3-甲氧基异

唑-4-羧酸乙酯(523mg，3.06mmol，中间体218)于EtOH(6mL)和水(6mL)中的溶液冷却至0℃，然后添加LiOH·H₂O(154mg，3.67mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌3h，然后添加ACN和1M HCl水溶液以达到约7的pH。通过制备型HPLC(Agela ASB150mm×25mm×5μm柱(10％-40％ACN/水(0.05％HCl)))直接纯化混合物。将纯物质悬浮于水(10mL)中，冷冻并冻干，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体220

N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-((R*)-2，2-二氟环丙基)乙酰胺

中间体221

N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-((S*)-2，2-二氟环丙基)乙酰胺

如针对中间体51所述，使用2-(2，2-二氟环丙基)乙酸代替4，4，4-三氟丁酸来制备标题化合物。通过SFC使用手性固定相(固定相：AS-H2mm×15mm，流动相：20％乙醇(含0.2％NPA)/CO₂)分离非对映异构体。第一洗脱点为中间体220，并且第二洗脱点为中间体221。

中间体222

4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羰基氯

在圆底烧瓶中装入搅拌子、4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸(6.4g，50mmol)、DCM(100mL)，并将其在氮气气氛下冷却至0℃。向溶液中逐滴添加草酰氯(8.6mL，100mmol)，随后逐滴添加DMF(0.4mL，5mmol)。搅拌反应物，同时使反应物缓慢升温至室温。一旦气体逸出停止，就将反应物冷凝成黄色油状物，然后将该油状物吸收在25mL无水DCM中以作为2M溶液储存。

中间体223

2，5-二氧代吡咯烷-1-基-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酸酯

在圆底烧瓶中装入搅拌子、N-羟基琥珀酰亚胺(1.8g，15mmol)、DCM(25mL)和DIPEA(2.6mL，15mmol)，并将其在氮气气氛下冷却至0℃。向溶液中添加4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羰基氯(5mL，10mmol，2M的DCM溶液，中间体222)的溶液。使溶液升温至室温，同时搅拌1h。将溶液用水和盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc(含10％MeOH)/己烷)纯化粗物质，得到呈灰白色固体的标题化合物。

中间体224

N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(二环[1.1.1]-戊-1-基)乙酰胺

如针对中间体51所述，使用2-(二环[1.1.1]-戊-1-基)乙酸代替4，4，4-三氟丁酸来制备标题化合物，得到呈白色固体的标题化合物。

中间体225

3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-羰基氯

在小瓶中装入搅拌子、3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(300mg，2.3mmol)和DCM(8mL)。向溶液中逐滴添加草酰氯(0.3mL，3.5mmol)，随后添加1滴DMF。搅拌反应物直至气体逸出停止，搅拌约30min。将反应物浓缩，得到呈浅黄色固体的标题化合物。

中间体226

2-重氮-1-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)乙-1-酮

在圆底烧瓶中装入搅拌子、3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-羰基氯(342mg，2.3mmol、中间体225)、THF(4mL)和MeCN(4mL)。将反应物置于氮气气氛下并冷却至0℃。向反应物中添加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.3mL，4.6mmol，2M的己烷溶液)。将反应物搅拌3h，然后浓缩，用二乙醚稀释并用0.5M柠檬酸水溶液洗涤，随后用5％碳酸氢钠水溶液洗涤。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到呈橙色固体的标题化合物。

中间体227

((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

在小瓶中装入搅拌子、((S)-(7-((R)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(466mg，1.1mmol，中间体49)、MeCN(9.5mL)、2-重氮-1-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)乙-1-酮(150mg，0.97mmol，中间体226)、DIPEA(0.5mL，2.9mmol)和苯甲酸银(22mg，0.1mmol)。将反应物在45℃下搅拌过夜。将反应物倒入水中并用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc(含10％MeOH)/己烷)纯化粗物质，得到呈白色固体的标题化合物。

中间体228

N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3-氟双环[1.1.1]-戊-1-基)乙酰胺

如针对中间体51所述，使用((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体227)代替((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备该物质，得到呈白色泡沫的标题化合物。

中间体229

如针对中间体51所述，使用4，4，4-三氟-3-甲基丁酸代替4，4，4-三氟丁酸来制备标题化合物，得到呈白色固体的标题化合物。

中间体230

N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙酰胺

如针对中间体51所述，使用2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙酸代替4，4，4-三氟丁酸来制备标题化合物，得到呈白色固体的标题化合物。

中间体231

((S)-(7-((R)-环丙基(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

向2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙酸(0.1g，0.63mmol)、((S)-(7-((R)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(303mg，0.70mmol，中间体49)、EDCI(242mg，1.26mmol)和HOBt(103mg，0.76mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加Hünig碱(0.33mL，1.9mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物减压浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法(0-2％MeOH/DCM)纯化残余物，得到呈白色粉末的标题化合物。

中间体232

N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙酰胺盐酸盐

向((S)-(7-((R)-环丙基(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.52mmol，中间体231)于MeOH(3mL)中的溶液中添加HCl(3.0mL，12mmol，4M的EtOAc溶液)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物减压浓缩，得到呈白色固体的粗盐酸盐。

中间体233

N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(2，2-二氟乙氧基)乙酰胺

如针对中间体232的合成所述，使用2-(2，2-二氟乙氧基)乙酸代替2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙酸来制备标题化合物。将粗残余物吸收在水中并用己烷洗涤。通过添加1N NaOH水溶液使所得水相呈碱性，并用DCM萃取。将有机相经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(固定相：Boston Prime C18(150mm×30mm×5μm)，流动相：35％-65％MeCN/水(0.05％NH₄OH+10mM NH₄HCO₃))纯化粗物质，得到呈白色粉末的标题化合物。

中间体234

2-环丙氧基乙酸

在0℃下向环丙醇(10g，0.17mol)于THF(150mL)中的溶液中添加NaH(60％的矿物油分散物，14g，0.36mmol)。将反应物在室温下搅拌2h。然后，添加2-溴乙酸(20g，0.14mmol)并将反应物在室温下搅拌20h。将混合物缓慢添加到冰水(300mL)中并加以搅拌直至获得澄清溶液。用Et₂O(200mL)萃取溶液。将水层用浓HCl(30mL)酸化至pH＝1并用Et₂O(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到呈棕色液体的标题化合物。

中间体235

((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁氧基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体231所述，使用2-(3，3-二氟环丁氧基)乙酸代替2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。

中间体236

(S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁氧基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲烷三氟乙酸铵

将((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁氧基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(232mg，0.40mmol，中间体235)和TFA(6mL)在25℃下搅拌0.5h。将反应混合物减压浓缩至干，得到呈棕色油状物的标题三氟乙酸盐。

中间体237

2-(1，1-二氟丙-2-亚基)丙二酸二乙酯

在N₂气氛下将装有搅拌子和THF(350mL)的圆底烧瓶冷却至0℃。向溶液中逐滴添加TiCl₄(23.7g，0.13mol)并观察到黄色悬浮液。在0℃下向所得悬浮液中逐滴添加CCl₄(6.3mL，65.6mmol)，随后添加丙二酸二乙酯(10.0g，62.4mmol)和1，1-二氟丙-2-酮(7.05g，74.9mmol)。将反应物在0℃下搅拌1h，然后逐滴添加吡啶(40.4mL，0.5mol)。将混合物在0℃下搅拌1h，然后升温至室温并搅拌过夜。将混合物倒入水(1.6L)中并用MTBE(150mL×3)萃取，用盐水(200mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(0-10％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈无色液体的标题化合物。

中间体238

2-(1，1-二氟-2-甲基丙-2-基)丙二酸二乙酯

在-20℃下向2-(1，1-二氟丙-2-亚基)丙二酸二乙酯(2.00g，8.5mmol，中间体237)于DCM(20mL)和THF(5mL)中的溶液中逐滴添加CuI(2.4g，12.7mmol)，随后添加MeMgBr(8.5mL，25.4mmol，3M的Et₂O溶液)。将深色混合物在-20℃下搅拌1h。将溶液倒入冰水(50mL)中，并用饱和NH₄Cl水溶液(50mL)处理。然后将混合物在15℃下搅拌30min。通过过滤去除固体，并用DCM(30mL×3)萃取滤液。将有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(0-10％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈无色液体的标题化合物。

中间体239

4，4-二氟-3，3-二甲基丁酸

向2-(1，1-二氟-2-甲基丙-2-基)丙二酸二乙酯(1.3g，8.5mmol，中间体238)于DMSO(13mL)中的溶液中添加LiOH·H₂O(1.1g，25.8mmol)的H₂O溶液(2mL)，然后将黄色溶液在90℃下搅拌16h。将反应物冷却至20℃并用EtOAc(60mL)和H₂O(60mL)稀释。分离各层，并将水相用EtOAc(30mL×2)洗涤。将所得水相用浓HCl调节至pH＝2，并用EtOAc(50mL×3)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(0-10％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈无色液体的标题化合物。

中间体240

(S)-(1-(叔丁氧基)-4-(二甲基(氧代)-λ⁶-磺胺亚基)-3-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯

向三甲基碘化亚砜(14.5g，65.9mmol)于THF(155mL)中的悬浮液中添加叔丁醇钾(7.29g，64.3mmol)。将混合物加热至80℃持续2h，然后冷却至0℃。在单独的烧瓶中，将氯甲酸异丁酯(5.00mL，38.3mmol)于THF(115mL)中的溶液冷却至0℃，然后利用加料漏斗逐滴添加N-(叔丁氧基羰基)-O-(叔丁基)-L-丝氨酸(10.0g，38.3mmol)和三乙胺(5.30mL，38.3mmol)于THF(45mL)中的溶液。将所得悬浮液过滤，然后利用加料漏斗在30min内逐滴添加到先前的混合物中，同时将反应温度保持在0℃下。将反应物在该温度下搅拌2h，然后用水淬灭。将混合物用EtOAc(3×200mL)萃取，然后将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。

中间体241

(R)-(2-(叔丁氧基)-1-(7-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

在烘箱干燥的圆底烧瓶中装入5-氯哒嗪-3-胺(3.89g，30.0mmol，中间体17)、(S)-(1-(叔丁氧基)-4-(二甲基(氧代)-λ⁶-磺胺亚基)-3-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(11.1g，33.1mmol，中间体240)、二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌(II)(551mg，0.758mmol)、三氟甲磺酸钠(273mg，1.59mmol)和

分子筛(7.8g)。在N₂的气氛下添加无水甲苯(100mL)，然后将反应物加热至85℃持续15h。使混合物冷却至室温，然后通过硅藻土

过滤。将过滤垫用EtOAc洗涤，然后将合并的滤液和洗涤液浓缩。通过硅胶色谱法(0-40％EtOAc/己烷)纯化残余物，提供标题化合物。

中间体242

(R)-(2-(叔丁氧基)-1-(7-乙烯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体45的合成所述，使用(R)-(2-(叔丁氧基)-1-(7-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体241)代替N-[(S)-(7-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-(4，4-二氟环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。

中间体243

(R)-(2-(叔丁氧基)-1-(7-甲酰基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体46的合成所述，使用(R)-(2-(叔丁氧基)-1-(7-乙烯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体242)代替(S)-((4，4-二氟环己基)(7-乙烯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。

中间体244

((R)-2-(叔丁氧基)-1-(7-((E)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体47的合成所述，使用(R)-(2-(叔丁氧基)-1-(7-甲酰基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体243)代替(S)-((4，4-二氟环己基)(7-甲酰基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。

中间体245

((1R)-2-(叔丁氧基)-1-(7-((((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

中间体246

((R)-2-(叔丁氧基)-1-(7-((R)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

将((R)-2-(叔丁氧基)-1-(7-((E)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.89g，4.06mmol，中间体244)于CH₂Cl₂(53mL)中的溶液冷却至-78℃，然后利用注射器泵在30min内添加环丙基溴化镁(9.3mL，9.3mmol，1M的2-MeTHF溶液)。将反应物在该温度下再保持30min，然后升温至0℃并且通过添加饱和NH₄Cl水溶液来淬灭。将混合物升温至室温，用H₂O稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(10％-70％丙酮/己烷)纯化残余物，提供标题化合物。通过在40％丙酮/己烷中研磨来进一步纯化中间体246，提供呈单一非对映异构体的标题化合物。

中间体247

((1R)-1-(7-(氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-(叔丁氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

将HCl于1，4-二氧六环(0.19mL，0.77mmol，4.0M)中的溶液添加到((1R)-2-(叔丁氧基)-1-(7-((((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(169mg，0.333mmol，中间体245)于EtOAc(2mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌1h。然后将悬浮液用水(5mL)稀释，并且将各层混合，然后分离。将有机层用水(5mL)和1M HCl水溶液(2mL)萃取，并且将水层全部合并，然后用Et₂O(10mL)洗涤。将Et₂O洗涤液丢弃。用1M NaOH水溶液使水层呈碱性，然后用EtOAc萃取三次。将有机萃取物合并，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物。

中间体248

((1R)-2-(叔丁氧基)-1-(7-(环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体50的合成所述，使用((1R)-1-(7-(氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-(叔丁氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体247)代替((S)-(7-((R)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。

中间体249

N-((2-((R)-1-氨基-2-(叔丁氧基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺

将HCl于1，4-二氧六环(0.28mL，1.1mmol，4.0M)中的溶液添加到((1R)-2-(叔丁氧基)-1-(7-(环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(147mg，0.279mmol，中间体248)于EtOAc(1.4mL)中的溶液中，并将反应物在室温下搅拌1h。此时添加附加的HCl的1，4-二氧六环溶液(0.07mL，0.28mmol，4.0M)并将反应物在室温下搅拌过夜。24h后，添加附加的HCl的1，4-二氧六环溶液(0.07mL，0.28mmol，4.0M)，并将反应物在室温下搅拌过夜，然后用H₂O、1M HCl水溶液和H₂O萃取。将合并的水性萃取物用1M NaOH水溶液碱化，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥，过滤并冷凝，提供标题化合物。

中间体250

((R)-1-(7-((R)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-(叔丁氧基) 乙基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体247的合成所述，使用((R)-2-(叔丁氧基)-1-(7-((R)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体246)代替((1R)-2-(叔丁氧基)-1-(7-((((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体251

((R)-2-(叔丁氧基)-1-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体50的合成所述，使用((R)-1-(7-((R)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-(叔丁氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体250)代替((S)-(7-((R)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯并使用2-(3，3-二氟环丁基)乙酸代替4，4，4-三氟丁酸来制备标题化合物。

中间体252

N-((R)-(2-((R)-1-氨基-2-(叔丁氧基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺

向((R)-2-(叔丁氧基)-1-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(508mg，0.948mmol，中间体251)于CH₂Cl₂(1.8mL)中的溶液中添加TFA(1mL)并将反应物在室温下搅拌3h。此后，小心地添加1M NaOH水溶液(20mL)，然后用CH₂Cl₂萃取混合物。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥，过滤并冷凝，得到标题化合物。

中间体253

(S)-(4-氯-3-氧代-1-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯

在N₂气氛下，在烘箱干燥的圆底烧瓶中装入无水氯化锂(212mg，5.01mmol)和(S)-(4-(二甲基(氧代)-λ⁶-磺胺亚基)-3-氧代-1-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(780mg，2.00mmol，中间体282)。添加无水THF(14mL)，将反应物冷却至0℃，然后逐滴添加甲磺酸(143μL，2.20mmol)。将反应物在0℃下保持10min，然后加热至60℃持续3h。此后，将混合物冷却至室温，用H₂O稀释，并用1∶1EtOAc：己烷萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并冷凝，提供标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。

中间体254

(S)-(4-碘-3-氧代-1-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯

将(S)-(4-氯-3-氧代-1-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(610mg，1.75mmol，中间体253)和NaI(2.63g，17.5mmol)于丙酮中的混合物在室温下搅拌1h，然后用EtOAc稀释并过滤。将滤液用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并冷凝，得到标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。

中间体255

(S，E)-N-(环丙基亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

向环丙烷甲醛(24mL，320mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(35g，290mmol)于CH₂Cl₂(570mL)中的溶液中添加硫酸铜(II)(138g，866mmol)和PPTS(3.63g，14.4mmol)。将混合物在室温下搅拌40h，然后添加环丙烷甲醛(2.15mL，28.9mmol)和硫酸铜(II)(23g，140mmol)，并将反应物再搅拌72h。此后，将混合物通过硅藻土

过滤并冷凝。通过硅胶过滤(40％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。

中间体256

N-(6-氯哒嗪-3-基)新戊酰胺

向6-氯哒嗪-3-胺(14.3g，110mmol)和吡啶(17.8mL，221mmol)于CH₂Cl₂(286mL)中的悬浮液中添加新戊酰氯(34.0mL，276mmol)并将反应物在室温下搅拌过夜。将混合物用1NNaOH水溶液稀释并搅拌1h，然后分离各层。将水层用CH₂Cl₂萃取，然后将合并的有机层经无水MgSO₄干燥，过滤并冷凝。将残余物与己烷研磨，过滤，并空气干燥，得到标题化合物。

中间体257

N-(5-((R)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基-6-氯哒嗪-3-基)新戊酰胺

在30min的时间内通过管道传输将N-(6-氯哒嗪-3-基)新戊酰胺(26.0g，122mmol，中间体256)于THF(250mL)中的溶液添加到TMPMgCl·LiCl(361mL，316mmol，0.88M的THF溶液)的-40℃溶液中。将反应物在-40℃下保持3h，然后添加(S，E)-N-(环丙基亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(26.6g，146mmol，中间体255)，并且使反应物升温至室温。1.5h后，添加另一部分(S，E)-N-(环丙基亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(6.6g，37mmol，中间体255)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液淬灭，然后在水与EtOAc之间分配。将水层用EtOAc萃取两次，然后将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(25％-50％丙酮/己烷)纯化，提供标题化合物。

中间体258

(R)-5-(氨基(环丙基)甲基-6-氯哒嗪-3-胺

向N-(5-((R)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)-6-氯哒嗪-3-基)新戊酰胺(42.6g，93.5mmol，中间体257)于H₂O(181mL)中的混合物中添加浓HCl(181mL，2170mmol，37％的H₂O溶液)。将反应物在45℃下搅拌24h，然后冷却至室温并老化18h。然后将所得溶液用EtOAc洗涤两次，并且弃去有机层。用固体Na₂CO₃(114g，1080mmol)将pH调节至pH为10-11，添加盐水，并用EtOAc、nBuOH和3∶1 EtOAc∶nBuOH萃取混合物。将有机层合并，经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将浓缩物用EtOAc稀释，并将悬浮液通过

过滤，然后浓缩，提供标题化合物。

中间体259

(R)-N-((6-氨基-3-氯哒嗪-4-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺

向(R)-5-(氨基(环丙基)甲基)-6-氯哒嗪-3-胺(11.8g，49.1mmol，中间体258)、2-(3，3-二氟环丁基)乙酸(8.11g，54.0mmol)和HOBt(10.3g，54.0mmol)于DMF(163mL)中的溶液中添加DIPEA(9.31mL，54.0mmol)，然后添加EDCI(10.4g，54.0mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜，然后用500mL的H₂O稀释。将固体过滤，用水洗涤，并空气干燥。通过SFC使用手性固定相(WhelkO1 SS，25∶75 MeOH/CO₂)纯化，提供标题化合物。

中间体260

((R)-1-(6-氯-7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

在N₂气氛下在烘箱干燥的圆底烧瓶中装入(R)-N-((6-氨基-3-氯哒嗪-4-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(453mg，1.35mmol，中间体259)、(S)-(4-碘-3-氧代-1-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(770mg，1.75mmol，中间体254)和活化的

分子筛。添加DMA(18mL)并将反应物加热至45℃持续12h。此后，将混合物过滤，将滤液用EtOAc稀释并用5％LiCl水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。将有机物经无水Na₂SO₄干燥并冷凝。通过硅胶色谱法(5％-100％(10％MeOH/EtOAc)/己烷)纯化，然后通过硅胶色谱法(10％-100％EtOAc/己烷)第二次纯化，提供标题化合物。

中间体261

((R)-1-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

在N₂气氛下向((R)-1-(6-氯-7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(330mg，0.529mmol，中间体260)和AcOH(1.6mL)于THF(4.9mL)中的溶液中添加Pd/C(130mg，0.106mmol，20重量％)。将混合物置于H₂气氛(球囊)下并在室温下搅拌20h，然后用EtOAc稀释，通过硅藻土

过滤，并冷凝。将残余物吸收在EtOAc中，用饱和NaHCO₃水溶液，随后用盐水洗涤三次，然后经无水Na₂SO₄干燥，过滤并冷凝，提供标题化合物。

中间体262

N-(叔丁氧基羰基)-O-甲基-D-苏氨酸

向(2R，3S)-2-氨基-3-甲氧基丁酸(5g，37.5mmol)于NaOH(75mL，1M水溶液)和1，4-二氧六环(30mL)中的0℃溶液中逐滴添加二碳酸二叔丁酯(9.01g，41.31mmol)于1，4-二氧六环(30mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌0.5h，然后升温至室温。15h后，将混合物用H₂O(30mL)稀释，用饱和柠檬酸水溶液酸化至pH 2-3，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并冷凝，提供标题化合物。

中间体263

((2R，3S)-3-甲氧基-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯

向N-(叔丁氧基羰基)-O-甲基-D-苏氨酸(7.86g，33.7mmol，中间体262)于CH₂Cl₂(60mL)中的溶液中添加HATU(25.6g，67.4mmol)、DIPEA(20.54mL，117.94mmol)和N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(4.93g，50.5mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3h，然后添加CH₂Cl₂(30mL)和饱和NH₄Cl水溶液(30mL)，并且分离各层。将水相用CH₂Cl₂(30mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并冷凝。通过硅胶色谱法(0-30％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到标题化合物。

中间体264

((2R，3S)-3-甲氧基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯

在N₂下向((2R，3S)-3-甲氧基-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(7.78g，28.2mmol，中间体263)于THF(60mL)中的搅拌的-78℃溶液中逐滴添加DIBAL-H(70.4mL，70.4mmol，1M的甲苯溶液)。将反应物在-78℃下保持3h，然后用饱和酒石酸钠钾水溶液(70mL)淬灭并升温至0℃。将混合物搅拌3h，然后分离，并且将水相用EtOAc(25mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并冷凝，提供标题化合物。

中间体265

((3S，4S)-4-甲氧基戊-1-炔-3-基)氨基甲酸叔丁酯

向((2R，3S)-3-甲氧基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6.1g，34mmol，中间体264)和K₂CO₃(7.78g，56.3mmol)于MeOH(90mL)中的溶液中添加(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(6.48g，33.8mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤并冷凝。通过硅胶色谱法(0-40％EtOAc/石油醚)纯化，提供标题化合物。

中间体266

(3S，4S)-4-甲氧基戊-1-炔-3-胺盐酸盐

向((3S，4S)-4-甲氧基戊-1-炔-3-基)氨基甲酸叔丁酯(7.64g，35.8mmol，中间体265)于MeOH(5mL)中的溶液中添加HCl(51mL，204mmol，4M的MeOH溶液)。将反应物在室温下搅拌3h，然后冷凝，得到标题化合物。

中间体267

2-(3，3-二氟环丁基)-N-((3S，4S)-4-甲氧基戊-1-炔-3-基)乙酰胺

向(3S，4S)-4-甲氧基戊-1-炔-3-胺盐酸盐(4.01g，26.8mmol，中间体266)于DCM(60mL)中的溶液中缓慢地添加2-(3，3-二氟环丁基)乙酸(4.83g，32.2mmol)、HATU(15.3g，40.2mmol)和DIPEA(22.8mL，134mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜，然后添加CH₂Cl₂(30mL)和饱和NH₄Cl水溶液(30mL)，并且分离各层。将水相用CH₂Cl₂(30mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并冷凝。通过硅胶色谱法(0-30％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到标题化合物。

中间体268

6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-1，2，4，5-四嗪-3-胺

在N₂下，在10min内向3，6-二氯-1，2，4，5-四嗪(1.00g，6.62mmol)于MTBE(20mL)中的0℃溶液中添加(4-甲氧基苯基)甲胺(909mg，6.63mmol)的MTBE(10mL)溶液。添加DIPEA(4.67mL，26.8mmol)，并将混合物在该温度下保持1h，然后在室温下搅拌过夜。将反应物冷凝，然后通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc/石油醚)纯化，提供标题化合物。

中间体269

N-(4-甲氧基苄基)-1，2，4，5-四嗪-3-胺

将6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-1，2，4，5-四嗪-3-胺(1.00g，3.97mmol，中间体268)、湿Pd/C(1g，10％Pd和50％水)、三乙胺(1.00mL，7.19mmol)、搅拌子和MeOH(30mL)添加到100mL氢化瓶中，并且用H₂将反应容器吹扫三次。将所得混合物在H₂(15Psi)下在室温下搅拌2h。然后通过硅藻土垫

过滤，并将垫用MeOH(150mL)洗涤。将滤液减压浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-30％EtOAc/石油醚)纯化，提供标题化合物。

中间体270

(4-甲氧基苄基)(1，2，4，5-四嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯

将N-(4-甲氧基苄基)-1，2，4，5-四嗪-3-胺(1.60g，7.37mmol，中间体269)、Boc₂O(2.42g，11.1mmol)、DMAP(91mg，0.74mmol)和无水DCM(40mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物减压浓缩，然后通过硅胶色谱法(0-30％EtOAc/石油醚)纯化，提供标题化合物。

中间体271

(5-((1S，2S)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲氧基丙基)哒嗪-3-基)(4- 甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯

在100mL圆底烧瓶中装入(4-甲氧基苄基)(1，2，4，5-四嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(14.8g，46.5mmol，中间体270)、2-(3，3-二氟环丁基)-N-((3S，4S)-4-甲氧基戊-1-炔-3-基)乙酰胺(4.01g，16.3mmol，中间体267)并将其置于N₂气氛下。将反应物加热至60℃，然后以5℃/10min的速率逐渐加热至115℃。在115℃下3h后，将反应物冷却至室温并冷凝。通过硅胶色谱法(0-70％EtOAc/石油醚)纯化，提供标题化合物。

中间体272

N-((1S，2S)-1-(6-氨基哒嗪-4-基)-2-甲氧基丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺

向(5-((1S，2S)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲氧基丙基)哒嗪-3-基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(8.0g，15mmol，中间体271)于MeOH(5mL)中的溶液中添加HCl(35mL，140mmol，4M的MeOH溶液)。将反应物在室温下搅拌过夜，然后浓缩至干。将残余物用TFA(50mL)处理并在室温下搅拌2天，然后浓缩至干并用三乙胺(15mL)中和。将所得混合物冷凝并且通过硅胶色谱法(0-70％EtOAc/石油醚)纯化。通过SFC使用手性固定相(DAICELCHIRALPAKAD，35∶65(0.1％NH₄OH的EtOH溶液)/CO₂)进一步纯化，提供标题化合物。

中间体273

((S)-(7-((1S，2S)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲氧基丙基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

向(S)-(1-(4，4-二氟环己基)-3-碘-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(272mg，中间体15)于DMA(5mL)中的溶液中添加

分子筛(400mg)和N-((1S，2S)-1-(6-氨基哒嗪-4-基)-2-甲氧基丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(136mg，0.43mmol，中间体272)。将反应物在N2气氛下加热至55℃持续16h，然后经硅藻土

过滤，并将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液用H₂O和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并冷凝。通过硅胶色谱法(0-2％MeOH/CH₂Cl₂)纯化，提供标题化合物。

中间体274

N-((1S，2S)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7- 基)-2-甲氧基丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺盐酸盐

向((S)-(7-((1S，2S)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲氧基丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(105mg，0.18mmol，中间体273)于MeOH(3mL)中的溶液中添加HCl(3.0mL，12mmol，4M的1，4-二氧六环溶液)。将反应物在室温下搅拌3h，然后冷凝，得到标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。

中间体275

2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙酸

向NaH(2.12g，78.1mmol，60％的矿物油溶液)于THF(80mL)中的0℃溶液中添加1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-醇(5.0g，39mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h，然后逐滴添加2-溴乙酸(6.51g，46.8mmol)于THF(20mL)中的溶液。将反应物升温至室温，然后加热至70℃持续16h。将混合物冷凝，然后添加H₂O(200mL)。将水层用CH₂Cl₂(2×200mL)洗涤，用2M HCl水溶液酸化，然后用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的EtOAc萃取物经无水Na₂SO₄干燥，过滤并冷凝，提供标题化合物。

中间体276

N-甲氧基-N-甲基-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙酰胺

向2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙酸(4g，21.5mmol，中间体275)于CH₂Cl₂(40mL)中的溶液中添加HATU(16.3g，43.0mmol)和DIPEA(15.0mL，86.0mmol)，随后添加N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(3.14g，32.2mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后冷凝。将残余物吸收在H₂O(200mL)中，然后用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(200mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/石油醚)纯化，提供标题化合物。

中间体277

2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙醛

向N-甲氧基-N-甲基-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙酰胺(5.0g，22mmol，中间体276)于Et₂O(200mL)中的-78℃溶液中添加DIBAL-H(65mL，65mmol，1M的甲苯溶液)。将反应物在该温度下搅拌1h，然后用1M HCl水溶液(10mL)淬灭。将所得混合物用饱和Rochelle盐水溶液(100mL)稀释，然后用Et₂O萃取(3×50mL)。将合并的有机萃取物用盐水(2×100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，提供标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。

中间体278

(S，E)-2-甲基-N-(2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺

向2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙醛(3.5g，21mmol，中间体277)、(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.0g，25mmol)和CuSO₄(9.9g，62mmol)于CH₂Cl₂(60mL)中的混合物中添加PPTS(0.52g，2.1mmol)。将反应物在室温下搅拌16h，然后通过硅藻土过滤

将滤饼用EtOAc洗涤，然后将滤液冷凝。通过硅胶色谱法(0-25％EtOAc/石油醚)纯化，提供标题化合物。

中间体279

(S)-N-((R)-1-氰基-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-2-甲基丙烷- 2-亚磺酰胺

将(S，E)-2-甲基-N-(2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(6.0g，22mmol，中间体278)、TMSCN(5.51mL，43.91mmol)、Sc(OTf)₃(2.16g，4.39mmol)和

分子筛(6g)于DCM(60mL)中的混合物在室温下搅拌48h。将溶液过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/石油醚)纯化，提供标题化合物。

中间体280

O-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-L-丝氨酸

将(S)-N-((R)-1-氰基-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(15g，50mmol，中间体279)于HCl(100mL，37％水溶液)中的混合物在80℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温，在0℃下老化16h，然后过滤。将所得固体与EtOAc研磨，提供标题化合物。

中间体281

N-(叔丁氧基羰基)-O-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-L-丝氨酸

将O-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-L-丝氨酸(9.00g，41.8mmol，中间体280)、NaOH(3.18g，37.7mmol)、H₂O(36mL)和THF(100mL)的混合物在室温下搅拌30min，然后添加Boc₂O(8.22g，37.7mmol)并将反应物在室温下搅拌16h。将混合物用水(300mL)稀释并用EtOAc洗涤；丢弃洗涤液。将水层用1M HCl水溶液酸化，然后用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并冷凝。将所得固体与石油醚研磨，提供标题化合物。

中间体282

(S)-(4-(二甲基(氧代)-λ⁶-磺胺亚基)-3-氧代-1-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2- 基)氧基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯

将t-BuOK(2.38mL，2.38mmol，1M的THF溶液)添加到三甲基氯化亚砜(326mg，2.54mmol)于THF(7.5mL)中的悬浮液中，并将所得混合物在室温下搅拌2h。单独地，在0℃下向N-(叔丁氧基羰基)-O-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-L-丝氨酸(500mg，1.59mmol，中间体281)在THF(5mL)中的溶液中添加CDI(309mg，1.90mmol)。将混合物在0℃下搅拌2h，然后在5min内逐滴添加第一混合物中。将反应物在室温下搅拌2h，然后用水(50mL)稀释并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/石油醚)，然后SFC(DAICEL CHIRALPAKAD，25∶75(0.1％NH₄OH的EtOH溶液)/CO₂)纯化残余物，提供标题化合物。

中间体283

((S)-(7-((R)-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

向((S)-(7-((R)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(10g，22.96mmol，中间体49)于DCM(150mL)中的混合物中添加DIPEA(7.2mL，41.3mmol)和Fmoc-Cl(6.53g，25.26mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2h。将反应物浓缩至干，然后在水(20mL)与EtOAc(20mL)之间分配。将水层用EtOAc(2×20mL)进一步萃取，并将有机层合并，用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。使用5∶1 石油醚/EtOAc(100mL)，通过重结晶纯化残余物，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体284

(9H-芴-9-基)甲基((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)氨基甲酸酯盐酸盐

向HCl(200mL，201mmol，1M的EtOAc溶液)于EtOAc(200mL)中的溶液中添加((S)-(7-((R)-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(12g，18.24mmol，中间体283)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩至干，提供呈黄色固体的标题化合物。

中间体285

4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羰基氯

将4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸(1.5g，11.7mmol)、草酰氯(1.49g，11.71mmol)、DMF(86mL)和DCM(50mL)的混合物在室温下搅拌2h，并且随后直接用于下一反应。

中间体286

(9H-芴-9-基)甲基((R)-环丙基(2-((S)-(4，4-二氟环己基)(4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)甲基)氨基甲酸酯

向(9H-芴-9-基)甲基((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)氨基甲酸酯盐酸盐(5g，8.42mmol，中间体284)和TEA(4.7mL，33.7mmol)于DCM(50mL)中的混合物中缓慢添加4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羰基氯(1.7g，11.6mmol，中间体285，DCM和DMF的溶液)。将所得混合物在室温下搅拌10min，然后与若干其他反应物合并并在水(100mL)与DCM(200mL)之间分配。分离各层，并将水层用DCM(3×100mL)进一步萃取。将有机层合并，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-80％EtOAc/石油醚)纯化粗残余物，提供呈黄色固体的标题化合物。

中间体287

N-((S)-(7-((R)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

向哌啶(20mL，204mmol)和DCM(100mL)的溶液中添加(9H-芴-9-基)甲基((R)-环丙基(2-((S)-(4，4-二氟环己基)(4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)甲基)氨基甲酸酯(8g，11.4mmol，中间体286)并将所得混合物在室温下搅拌2h。将反应物浓缩至干并通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/DCM)，随后重结晶(4∶1石油醚/EtOAc，150mL)纯化，提供标题化合物。

中间体288

(反式-3，4)-3-(((R)-环丙基(2-((S)-(4，4-二氟环己基)(4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)甲基)氨甲酰基)-4-(三氟甲基)吡咯烷- 1-甲酸叔丁酯

如针对实施例324的合成所述，使用反式(+/-)[4-(三氟甲基)吡咯烷]-1，3-二甲酸1-叔丁酯代替(2，2，3，3-四氟环丁基)乙酸，并使反应在40℃下进行16h而不是2.5h来制备标题化合物。通过制备型HPLC(Phenomenex Gemini-NX 150mm×30mm，5μm柱；54％-84％ACN/水(0.05％NH₄OH))纯化粗物质，提供呈非对映异构体的混合物的标题化合物。

中间体289

顺式-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)环丙烷-1-羧酸顺式-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)环丙烷-1-羧酸

将顺式-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(5.00g，44.6mmol)、(4-甲氧基苯基)甲醇(6.78g，49.1mmol)、DIPEA(15.5mL，89.2mmol)和DCM(100mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将溶液倒入HCl水溶液(1N，100mL)中并在室温下搅拌0.5h。分离各相，并且将水性混合物用DCM(2×50mL)进一步萃取。将合并的萃取物用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。使所得粗产物经受硅胶色谱法(0-50％EtOAc/石油醚)，得到呈无色液体的标题化合物。

中间体290

顺式-2-(羟甲基)环丙烷-1-甲酸4-甲氧基苄酯

将由顺式-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)环丙烷-1-羧酸(10.00g，39.96mmol，中间体289)和THF(300mL)组成的溶液冷却至0℃(冰/水浴)，然后在30min内用BH₃·THF(1M的THF溶液，79.9mL，79.9mmol)逐滴处理。将所得混合物升至室温，搅拌过夜，再冷却至0℃(冰/水浴)，并在搅拌下用MeOH(50mL)逐滴处理。在泡腾已经停止之后，将混合物用MeOH(50mL)进一步稀释，并减压浓缩至干。使粗产物经受硅胶色谱法(0-50％EtOAc/石油醚)，得到呈无色液体的标题化合物。

中间体291

顺式-2-甲酰基环丙烷-1-甲酸4-甲氧基苄酯

将草酰氯(2.6mL，30mmol)和无水CH₂Cl₂(100mL)添加到配备有机械搅拌器、冷凝管和温度计的500mL三颈圆底烧瓶中。将烧瓶在连续氮气流下冷却.至-78℃(干冰/乙醇浴)，然后以使得混合物的温度不超过-70℃(约40min)的速率装入由无水DMSO(5.2g，66mmol)和CH₂Cl₂(20mL)组成的溶液。在添加完成之后，将混合物再搅拌30min，然后增加搅拌速率，直到搅拌剧烈，用顺式-2-(羟甲基)环丙烷-1-甲酸4-甲氧基苄酯(6.0g，25mmol，中间体290)逐滴处理混合物并维持内部温度低于-70℃。继续搅拌1h，然后用无水三乙胺(17.6mL，127mmol)以不会显著提升温度的速率处理混合物。继续搅拌2h，然后将反应混合物用水(100mL)稀释并用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩至干，得到粗产物，使粗产物经受硅胶色谱法(100％DCM)，得到呈无色油状物的标题化合物。

中间体292

顺式-2-(二氟甲基)环丙烷-1-甲酸4-甲氧基苄酯

将顺式-2-甲酰基环丙烷-1-甲酸4-甲氧基苄酯(4.5g，19mmol，中间体291)和DCM(100mL)添加到配备有机械搅拌器、冷凝管和温度计的250mL三颈圆底烧瓶中。用氮气吹扫系统，装入BAST(11g，48mmol)，并且将所得混合物在20℃下搅拌1h。然后将混合物用乙醇(0.3mL)处理，并继续搅拌24h，然后将其倒入剧烈搅拌的饱和NaHCO₃水溶液(150mL)中。在气体逸出停止之后，分离各相，并且将水性混合物用CH₂Cl₂(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩至干。使粗产物经受硅胶色谱法(100％DCM)，提供呈无色油状物的标题化合物。

中间体293

顺式-2-(二氟甲基)环丙烷-1-羧酸

将顺式-2-(二氟甲基)环丙烷-1-甲酸4-甲氧基苄酯(6.0g，23mmol，中间体292)、THF(50mL)和H₂O(50mL)添加到配备有机械搅拌器、冷凝管和温度计的250mL单颈圆底烧瓶中。将LiOH·H₂O(1.2g，28mmol)添加到烧瓶中，并将所得混合物在20℃下搅拌2h。然后将反应混合物用1N HCl水溶液处理直到pH为3-4并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩至干，得到粗产物。使粗产物经受硅胶色谱法(10％-20％EtOAc/石油醚)，得到白色固体。将固体悬浮于正己烷(5mL)，在室温下搅拌10min，并通过真空过滤再分离，得到呈白色固体的标题化合物。

中间体294

反式-2-(乙氧基羰基)环丙烷-1-羧酸

在室温下并在N₂气氛下将LiOH·H₂O(2.93g，69.8mmol)和EtOH(100mL)的溶液在1h的时间内逐滴添加到剧烈搅拌的反式-环丙烷-1，2-二甲酸二乙酯(13.0g，69.8mmol)于THF(400mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩至干。将残余物溶解于水(100mL)中，用石油醚(2×60mL)洗涤，用2N HCl水溶液处理直至pH约为2，并且随后用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的EtOAc萃取物经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干，提供呈无色液体的标题化合物。

中间体295

反式-2-(羟甲基)环丙烷-1-羧酸乙酯

将由反式-2-(乙氧基羰基)环丙烷-1-羧酸(5.50g，34.8mmol，中间体294)和THF(150mL)组成的溶液冷却至0℃(冰/水浴)，然后在30min内用BH₃·THF(1M的THF溶液，52.2mL，52.2mmol)逐滴处理。将所得混合物升至室温，搅拌过夜，再冷却至0℃(冰/水浴)，并在搅拌下用EtOH(30mL)逐滴处理。在泡腾已经停止之后，将混合物用EtOH(100mL)进一步稀释，并减压浓缩至干。使粗产物经受硅胶色谱法(0-50％EtOAc/石油醚)，得到呈无色液体的标题化合物。

中间体296

反式-2-甲酰基环丙烷-1-羧酸乙酯

将草酰氯(4.69g，37.0mmol)和无水CH₂Cl₂(80mL)添加到配备有机械搅拌器、冷凝管和温度计的500mL三颈圆底烧瓶中。将烧瓶在连续氮气流下冷却.至-78℃(干冰/乙醇浴)，然后以使得混合物的温度不超过-70℃(约40min)的速率装入由无水DMSO(6.26g，80.1mmol)和CH₂Cl₂(10mL)组成的溶液。在添加完成之后，将混合物再搅拌30min，然后增加搅拌速率，直到搅拌剧烈，用由反式-2-(羟甲基)环丙烷-1-羧酸乙酯(4.44g，30.8mmol，中间体295)和DCM(10mL)组成的溶液逐滴处理混合物并维持内部温度低于-70℃。继续搅拌1h，然后用无水三乙胺(21.4mL，154mmol)以不会显著提升温度的速率处理混合物。继续搅拌2h，然后将反应混合物用水(100mL)稀释并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩至干，得到粗产物，使粗产物经受硅胶色谱法(100％DCM)，得到呈无色油状物的标题化合物。

中间体297

反式-2-(二氟甲基)环丙烷-1-羧酸乙酯

在室温下用BAST(11.7g，52.8mmol)处理氮气吹扫的圆底烧瓶中的由反式-2-甲酰基环丙烷-1-羧酸乙酯(3.0g，21mmol，中间体296)和DCM(30mL)组成的溶液，并且将所得混合物在20℃下搅拌1h。然后添加乙醇(0.1mL)并继续搅拌48h，然后将混合物倒入剧烈搅拌的饱和NaHCO₃水溶液(150mL)中。在气体逸出停止之后，分离各相，并且将水性混合物用CH₂Cl₂(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩至干。使粗产物经受硅胶色谱法(100％DCM)，提供呈无色油状物的标题化合物。

中间体298

反式-2-(二氟甲基)环丙烷-1-羧酸

将反式-2-(二氟甲基)环丙烷-1-羧酸乙酯(9.0g，55mmol，中间体297)、THF(100mL)和H₂O(100mL)添加到配备有机械搅拌器、冷凝管和温度计的500mL单颈圆底烧瓶中。将LiOH·H₂O(2.76g，65.8mmol)添加到烧瓶中，并将所得混合物在20℃下搅拌16h。然后将反应混合物用1N HCl水溶液处理直到pH为3-4并用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(300mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩至干，得到粗产物。使粗产物经受硅胶色谱法(9％-33％EtOAc/石油醚)，提供呈浅黄色油状物的标题化合物。

中间体299

顺式-2-(氟甲基)环丙烷-1-甲酸4-甲氧基苄酯

在室温下将由顺式-2-(羟甲基)环丙烷-1-甲酸4-甲氧基苄酯(10.0g，42.3mmol，中间体290)和DCM(130mL)组成的溶液添加到由BAST(14.9mL，84.7mmol)和DCM(20mL)组成的溶液中，并且随后搅拌过夜。将反应混合物小心倒入饱和NaHCO₃水溶液(200mL)中，并用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。使粗产物经受硅胶色谱法(0-9％EtOAc/石油醚)，得到呈无色液体的标题化合物。

中间体300

顺式-2-(氟甲基)环丙烷-1-羧酸

将顺式-2-(氟甲基)环丙烷-1-甲酸4-甲氧基苄酯(4.50g，18.9mmol，中间体299)添加到由NaOH(1.51g，37.8mmol)、THF(30mL)、MeOH(30mL)和H₂O(30mL)组成的溶液中并将所得混合物在30℃下搅拌过夜。将溶液浓缩，用水(100mL)稀释并用EtOAc(30mL×2)萃取。将水相用2M HCl水溶液处理直至pH为3，然后用EtOAc(60mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(60mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。使所得粗产物经受硅胶色谱法(0-33％EtOAc/石油醚)两次并用己烷洗涤，得到呈白色固体的标题化合物。

中间体301

反式-2-(氟甲基)环丙烷-1-羧酸乙酯

在室温下将由反式-2-(羟甲基)环丙烷-1-羧酸乙酯(8.00g，55.5mmol，中间体295)和DCM(120mL)组成的溶液添加到由BAST(19.50mL，111.0mmol)和DCM(30mL)组成的溶液中，并且搅拌过夜。将混合物倒入饱和NaHCO₃水溶液(300mL)中，并用DCM(150mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(150mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。使所得粗产物经受硅胶色谱法(0-9％EtOAc/石油醚)，得到呈无色液体的标题化合物。

中间体302

反式-2-(氟甲基)环丙烷-1-羧酸

将反式-2-(氟甲基)环丙烷-1-羧酸乙酯(8.0g，粗品，中间体301)添加到由LiOH·H₂O(2.3g，54.7mmol)、EtOH(50mL)和H₂O(50mL)组成的溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩，用盐水(60mL)稀释，并用石油醚(20mL×2)萃取。然后将水相用2NHCl水溶液处理直至pH为3，然后用THF(30mL×3)萃取。将合并的THF萃取物浓缩至干，并使粗产物经受硅胶色谱法(0-50％EtOAc/石油醚)，得到呈无色液体的标题化合物。

中间体303

4-乙氧基异

唑-3-羧酸乙酯

将4-羟基异

唑-3-羧酸乙酯(250mg，1.6mmol)溶解于DMF(4.2mL)中，然后依次添加Cs₂CO₃(780mg，2.4mmol)和碘乙烷(0.15mL，1.8mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌16h，然后用水(50mL)淬灭。将双相混合物用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤两次，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，产生呈淡黄色油状物的标题化合物。

中间体304

4-异丙氧基异

唑-3-羧酸乙酯

如针对中间体303的合成所述，使用2-碘丙烷代替碘乙烷来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，产生呈淡黄色油状物的标题化合物。

中间体305

4-(2-氟乙氧基)异

唑-3-羧酸乙酯

如针对中间体303的合成所述，使用1-氟-2-碘乙烷代替碘乙烷来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，产生呈淡黄色油状物的标题化合物。

中间体306

4-(2，2-二氟乙氧基)异

唑-3-羧酸乙酯

如针对中间体303的合成所述，使用1，1-二氟-2-碘乙烷代替碘乙烷来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，产生呈淡黄色油状物的标题化合物。

中间体307

4-甲氧基异

唑-3-羧酸

将4-甲氧基异

唑-3-羧酸乙酯(220mg，1.3mmol)溶解于THF(0.76mL)中，并逐滴添加LiOH(62mg，2.6mmol)于水(1.3mL)中的溶液。搅拌混合物直到原料完全消耗(约1h)，此时用1N HCl水溶液酸化反应物并用水(10mL)稀释。将混合物用20％IPA的CHCl₃溶液萃取(15mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈灰白色固体的标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。

中间体308

4-乙氧基异

唑-3-羧酸

如针对中间体307的合成所述，使用4-乙氧基异

唑-3-羧酸乙酯(中间体303)代替4-甲氧基异

唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体309

4-异丙氧基异

唑-3-羧酸

如针对中间体307的合成所述，使用4-异丙氧基异

唑-3-羧酸乙酯(中间体304)代替4-甲氧基异

唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体310

4-(2-氟乙氧基)异

唑-3-羧酸

如针对中间体307的合成所述，使用4-(2-氟乙氧基)异

唑-3-羧酸乙酯(中间体305)代替4-甲氧基异

唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体311

4-(2，2-二氟乙氧基)异

唑-3-羧酸

如针对中间体307的合成所述，使用4-(2，2-二氟乙氧基)异

唑-3-羧酸乙酯(中间体306)代替4-甲氧基异

唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体312

4-环丙基-5-(吡咯烷-1-基)-4，5-二氢异

唑-3-羧酸乙酯

在0℃下，将2-环丙基乙醛(1.5g，18mmol)添加到吡咯烷(1.6mL，19mmol)和三乙胺(1.2mL，8.7mmol)于DCM(44mL)中的溶液中。将2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(1.3g，8.7mmol)于DCM(17mL)中的溶液在5min的间隔内分5份添加。在10min后，撤去冰浴并将反应物在室温下搅拌1.5h。然后将溶液减压浓缩并通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc/己烷)纯化，提供呈无色油状物的标题化合物。

中间体313

4-环丙基异

唑-3-羧酸乙酯

在室温下将mCPBA(1.6g，7.4mmol)添加到4-环丙基-5-(吡咯烷-1-基)-4，5-二氢异

唑-3-羧酸乙酯(1.2g，4.6mmol，中间体312)于DCM(18mL)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌2h，随后用饱和NaHCO₃水溶液淬灭。将双相混合物转移到分液漏斗中，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(0-45％EtOAc/己烷)纯化，得到呈低熔点无色固体的标题化合物。

中间体314

4-环丙基异

唑-3-羧酸

如针对中间体307的合成所述，使用4-环丙基异

唑-3-羧酸乙酯(中间体313)代替4-甲氧基异

唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。通过酸性制备型HPLC(Xbridge PrepC18，5μm，50mm×100mm，5％-95％MeCN(0.5％TFA)的水溶液(0.5％TFA))纯化粗产物并将含有产物的级分用水稀释，冷冻并冻干至干，得到呈白色固体的标题化合物。

中间体315

5-(吡咯烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙基)-4，5-二氢异

唑-3-羧酸乙酯

如针对中间体312的合成所述，使用4，4，4-三氟丁醛代替2-环丙基乙醛来制备标题化合物。

中间体316

4-(2，2，2-三氟乙基)异

唑-3-羧酸乙酯

如针对中间体313的合成所述，使用5-(吡咯烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙基)-4，5-二氢异

唑-3-羧酸乙酯(中间体315)代替4-环丙基-5-(吡咯烷-1-基)-4，5-二氢异

唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体317

4-(2，2，2-三氟乙基)异

唑-3-羧酸

如针对中间体307的合成所述，使用4-(2，2，2-三氟乙基)异

唑-3-羧酸乙酯(中间体316)代替4-甲氧基异

唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体318

4-异丙基异

唑-3-羧酸

如针对中间体307的合成所述，使用4-异丙基异

唑-3-羧酸乙酯代替4-甲氧基异

唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体319

4-羧基-3-异丙基-1，2，5-

二唑2-氧化物

在0℃下，将Jones试剂(2.3mL，4.6mmol，2M)逐滴添加到4-甲酰基-3-异丙基-1，2，5-

二唑2-氧化物(450mg，2.9mmol)于丙酮(5.8mL，0.5M)中的溶液中。将反应物升温至室温并搅拌，直到观察到原料完全消耗(通常2h)。此后，将反应溶液冷却至0℃，添加IPA(3mL)，并且再搅拌30min。然后将溶液减压浓缩以去除有机溶剂并用水和CH₂Cl₂稀释。然后用20％IPA的CH₂Cl₂溶液(4×15mL)萃取双相溶液。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到粗标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。

中间体320

3-环丙基-4-甲酰基-1，2，5-

二唑2-氧化物

将(E)-3-环丙基丙烯醛(1.0g，10mmol)溶解于冰醋酸(2.0mL，36mmol)中并冷却至0℃。然后通过注射器泵逐滴添加(0.325mL/min)亚硝酸钠的水溶液(2.2mL，1.2M)，并在0℃下搅拌1h。然后撤去冷却浴并将反应物在室温下搅拌过夜。在原料完全消耗时，将反应物用水(15mL)稀释并用EtOAc(4×20mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到粗标题化合物。通过硅胶色谱法(0-60％EtOAc/己烷)纯化，得到呈淡黄色油状物的标题化合物。

中间体321

4-羧基-3-环丙基-1，2，5-

二唑2-氧化物

如针对中间体319的合成所述，使用3-环丙基-4-甲酰基-1，2，5-

二唑2-氧化物(中间体320)代替4-甲酰基-3-异丙基-1，2，5-

二唑2-氧化物来制备标题化合物。

中间体322

N-((R)-(2-((S)-(2-氰基乙酰胺基)(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺

如针对实施例32的合成所述，使用2-氰基乙酸代替2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物。

中间体323

(E)-2-(((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪- 2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基)-N-羟基-2-氧代乙酰亚胺基氰化物

向N-((R)-(2-((S)-(2-氰基乙酰胺基)(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺(280mg，0.53mmol，中间体322)于MeCN(2.7mL)中的溶液中装入浓HCl(0.44mL，5.3mmol)。在室温下将NaNO₂(80mg，1.2mmol)于水(0.17mL)中的溶液逐滴添加到搅拌的反应混合物中并搅拌直到观察到原料完全消耗(约8h)。然后将反应物用水稀释并转移到分液漏斗。将水层用EtOAc(3×20mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，该标题化合物无需进一步表征即可使用。

中间体324

4-氯-N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪- 2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

将4-氨基-N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺(165mg，0.29mmol，实施例370)溶解于MeCN(1.3mL)、AcOH(1.3mL)和浓HCl(0.73mL)中。添加LiCl(37mg，0.87mmol)并将混合物冷却至0℃。在0℃下逐滴添加NaNO₂(30mg，0.43mmol)于水中(62μL)中的溶液。在10min之后，将反应物升温至室温并搅拌1h。将反应物用饱和NH₄Cl水溶液(5mL)和水(15mL)稀释并转移到分液漏斗。然后将水层用EtOAc(3×20mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，该标题化合物无需进一步表征即可使用。

中间体325

N-苯基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

程序改编自文献(Org.Lett.2018，20，7，2024-2027)。向圆底烧瓶中装入NaH(60重量％矿物油的悬浮液，1.0g，27mmol)和THF(60mL)。在室温下将2，2，2-三氟乙醇(1.3g，13.4mmol)逐滴添加到NaH悬浮液中并搅拌5min。然后添加呈固体的4-氯-N-苯基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺(2.0g，8.9mmol)，并将混合物在50℃下加热1.25h。然后将反应物冷却至室温并用1N HCl水溶液缓慢淬灭。将水层用EtOAc萃取三次，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-17％EtOAc/己烷)纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物。

中间体326

苯基(4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2，5-

二唑-3-羰基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下将Boc酸酐(480mg，2.2mmol)和DMAP(21mg，0.17mmol)依次添加到N-苯基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺(500mg，1.7mmol，中间体325)于CH₂Cl₂(8.7mL)中的溶液中并搅拌2h。在原料完全消耗后，将反应物用饱和NaHCO₃水溶液(20mL)淬灭并转移到分液漏斗。将双相混合物用EtOAc(3×20mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。

中间体327

4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2，5-

二唑-3-羧酸

将LiOH(230mg，9.6mmol)于水(4.8mL)中的溶液逐滴添加到(4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2，5-

二唑-3-羰基)(苯基)氨基甲酸叔丁酯(670mg，1.7mmol，中间体326)于THF(6.4mL)中的溶液中并将所得混合物加热至35℃。在1.5h之后，用1NHCl水溶液(10mL)将反应物酸化至pH为1并用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO₃水溶液洗涤并丢弃。用6N HCl水溶液将新水层缓慢再酸化至pH为1并用EtOAc(3×20mL)萃取。将新合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到呈吸湿固体的标题化合物。将标题化合物在MeCN和水中稀释，冷冻，并冻干至干，产生白色粉末。

中间体328

4-(2，2-二氟乙氧基)-N-苯基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对中间体325的合成所述，使用2，2-二氟乙醇代替2，2，2-三氟乙醇来制备标题化合物。

中间体329

(4-(2，2-二氟乙氧基)-1，2，5-

二唑-3-羰基)(苯基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体326的合成所述，使用4-(2，2-二氟乙氧基)-N-苯基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺(中间体328)代替N-苯基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺来制备标题化合物。

中间体330

4-(2，2-二氟乙氧基)-1，2，5-

二唑-3-羧酸

如针对中间体327的合成所述，使用(4-(2，2-二氟乙氧基)-1，2，5-

二唑-3-羰基)(苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间体329)代替苯基(4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2，5-

二唑-3-羰基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。

中间体331

4-(氮杂环丁烷-1-基)-N-苯基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对中间体325的合成所述，使用氮杂环丁烷代替2，2，2-三氟乙醇来制备标题化合物。

中间体332

(4-(氮杂环丁烷-1-基)-1，2，5-

二唑-3-羰基)(苯基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体326的合成所述，使用4-(氮杂环丁烷-1-基)-N-苯基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺(中间体331)代替N-苯基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺来制备标题化合物。

中间体333

4-(氮杂环丁烷-1-基)-1，2，5-

二唑-3-羧酸

如针对中间体327的合成所述，使用(4-(氮杂环丁烷-1-基)-1，2，5-

二唑-3-羰基)(苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间体332)代替苯基(4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2，5-

二唑-3-羰基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。

中间体334

4-(叔丁氧基)-N-苯基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对中间体325的合成所述，使用叔丁醇代替2，2，2-三氟乙醇来制备标题化合物。

中间体335

(4-(叔丁氧基)-1，2，5-

二唑-3-羰基)(苯基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体326的合成所述，使用4-(叔丁氧基)-N-苯基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺(中间体334)代替N-苯基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺来制备标题化合物。

中间体336

4-(叔丁氧基)-1，2，5-

二唑-3-羧酸

如针对中间体327的合成所述，使用(4-(叔丁氧基)-1，2，5-

二唑-3-羰基)(苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间体335)代替苯基(4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2，5-

二唑-3-羰基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。

中间体337

4-(叔丁氧基)-1，2，5-

二唑-3-羰基氯

将4-(叔丁氧基)-1，2，5-

二唑-3-羧酸(50mg，0.27mmol，中间体336)溶解于亚硫酰氯(1.3mL)中并加热至80℃持续1.5h。此后，将反应物浓缩并且无需进一步纯化即可使用粗品。

中间体338

4-乙氧基-N-苯基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对中间体325的合成所述，使用乙醇代替2，2，2-三氟乙醇来制备标题化合物。

中间体339

(4-乙氧基-1，2，5-

二唑-3-羰基)(苯基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体326的合成所述，使用4-乙氧基-N-苯基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺(中间体338)代替N-苯基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺来制备标题化合物。

中间体340

4-乙氧基-1，2，5-

二唑-3-羧酸

如针对中间体327的合成所述，使用(4-乙氧基-1，2，5-

二唑-3-羰基)(苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间体339)代替苯基(4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2，5-

二唑-3-羰基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。

中间体341

4-乙氧基-1，2，5-

二唑-3-羰基氯

如针对中间体337的合成所述，使用4-乙氧基-1，2，5-

二唑-3-羧酸(中间体340)代替4-(叔丁氧基)-1，2，5-

二唑-3-羧酸来制备标题化合物。

中间体342

3，4-双(羟基亚氨基)二氢呋喃-2(3H)-酮

标题化合物通过如以下文献中所述的已知程序由呋喃-2，4(3H，5H)-二酮合成：Pollet，P.；Gelin，S.，″Tetronic Acids and Derivatives″，第VI部分，″A ConvenientSynthesis of New 4-Oxo-2-phenyl-2H-4，6-dihydrofuro[3，4-d]triazole and 4-Oxo-4，6-dihydrofuro[3，4-c]furazan Systems″，Synthesis.1979，12，977。

中间体343

4H，6H-呋喃并[3，4-c][1，2，5]

二唑-4-酮

标题化合物通过如以下文献中所述的已知程序由3，4-双(羟基亚氨基)二氢呋喃-2(3H)-酮(中间体342)合成：Pollet，P.；Gelin，S.，″Tetronic Acids and Derivatives″，第VI部分，″A Convenient Synthesis of New 4-Oxo-2-phenyl-2H-4，6-dihydrofuro[3，4-d]triazole and 4-Oxo-4，6-dihydrofuro[3，4-c]furazan Systems″，Synthesis.1979，12，977。

中间体344

4-(羟甲基)-N-苯基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

4H，6H-呋喃并[3，4-c][1，2，5]

二唑-4-酮(500mg，4.0mmol，中间体343)溶解于DMF(2.5mL)中并用EtOH(20mL)进一步稀释。逐滴添加苯胺(0.40mL，4.4mmol)于EtOH(1.2mL)中的溶液，并在室温下搅拌30min，然后加热至50℃过夜。此后，将反应物冷却至室温，浓缩并再溶解于EtOAc(5mL)中。添加水(20mL)，并用EtOAc(3×15mL)萃取双相混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩。然后通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物。

中间体345

4-((二氟甲氧基)甲基)--N-苯基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

在惰性气氛下，将4-(羟甲基)-N-苯基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺(640mg，2.9mmol，中间体344)溶解于MeCN(6.3mL)中，并且添加CuI(110mg，2.9mmol)。将溶液加热至50℃，随后在30min内逐滴添加2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(0.45mL，4.4mmol)的MeCN(2.2mL)溶液。将反应物在室温下搅拌过夜。此后，将反应物浓缩，再溶解于EtOAc中，经硅藻土

过滤，并浓缩。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到呈黄色油状物的标题化合物。

中间体346

(4-((二氟甲氧基)甲基)-1，2，5-

二唑-3-羰基)(苯基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体326的合成所述，使用4-((二氟甲氧基)甲基)-N-苯基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺(中间体345)代替N-苯基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺来制备标题化合物。

中间体347

4-((二氟甲氧基)甲基)-1，2，5-

二唑-3-羧酸

如针对中间体327的合成所述，使用(4-((二氟甲氧基)甲基)-1，2，5-

二唑-3-羰基)(苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间体346)代替苯基(4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2，5-

二唑-3-羰基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。

中间体348

4-羟基-5，5-二甲基呋喃-2(5H)-酮

将乙酸乙酯(5.0mL，51mmol)和甲基-2-羟基异丁酸酯(7.1mL，61mmol)溶解于THF(88mL)中。添加t-BuOK(12.6g，123mmol)并将反应物加热至60℃持续16h。此后，将反应物冷却至室温，浓缩，并用Et₂O(50mL)和1M NaOH水溶液稀释。分离各层，将水层用Et₂O洗涤并丢弃。将水层用3N HCl水溶液酸化至pH为1，并用5∶1 CHCl₃∶IPA混合物(6×40mL)萃取。将合并的有机层经无水MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到粗标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。

中间体349

3，4-双(羟基亚氨基)-5，5-二甲基二氢呋喃-2(3H)-酮

如针对中间体342的合成所述，使用4-羟基-5，5-二甲基呋喃-2(5H)-酮(中间体348)代替呋喃-2，4(3H，5H)-二酮来制备标题化合物。

中间体350

6，6-二甲基-4H，6H-呋喃并[3，4-c][1，2，5]

二唑-4-酮

如针对中间体343的合成所述，使用3，4-双(羟基亚氨基)-5，5-二甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(中间体349)代替3，4-双(羟基亚氨基)二氢呋喃-2(3H)-酮来制备标题化合物。

中间体351

4-羟基-5-甲基呋喃-2(5H)-酮

如针对中间体348的合成所述，使用乙酸甲酯代替乙酸乙酯并使用2-羟基丙酸甲酯代替甲基-2-羟基异丁酸酯来制备标题化合物。

中间体352

3，4-双(羟基亚氨基)-5-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮

如针对中间体342的合成所述，使用4-羟基-5-甲基呋喃-2(5H)-酮(中间体351)代替呋喃-2，4(3H，5H)-二酮来制备标题化合物。

中间体353

6-甲基-4H，6H-呋喃并[3，4-c][1，2，5]

二唑-4-酮

、如针对中间体343的合成所述，使用3，4-双(羟基亚氨基)-5-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(中间体352)代替3，4-双(羟基亚氨基)二氢呋喃-2(3H)-酮来制备标题化合物。

中间体354

5-环丙基-4-羟基呋喃-2(5H)-酮

如针对中间体351的合成所述，使用2-环丙基-2-羟基乙酸甲酯代替2-羟基丙酸甲酯来制备标题化合物。

中间体355

5-环丙基-3，4-双(羟基亚氨基)二氢呋喃-2(3H)-酮

如针对中间体342的合成所述，使用5-环丙基-4-羟基呋喃-2(5H)-酮(中间体354)代替呋喃-2，4(3H，5H)-二酮来制备标题化合物。

中间体356

6-环丙基-4H，6H-呋喃并[3，4-c][1，2，5]

二唑-4-酮

如针对中间体343的合成所述，使用5-环丙基-3，4-双(羟基亚氨基)二氢呋喃-2(3H)-酮(中间体355)代替3，4-双(羟基亚氨基)二氢呋喃-2(3H)-酮来制备标题化合物。

中间体357

3，4-双(羟基亚氨基)-6，6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-酮

如针对中间体342的合成所述，使用6，6-二甲基二氢-2H-吡喃-2，4(3H)-二酮代替呋喃-2，4(3H，5H)-二酮来制备标题化合物。

中间体358

6，6-二甲基-6，7-二氧-4H-吡喃[3，4-c][1，2，5]

二唑-4-酮

如针对中间体343的合成所述，使用3，4-双(羟基亚氨基)-6，6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-酮(中间体357)代替3，4-双(羟基亚氨基)二氢呋喃-2(3H)-酮来制备标题化合物。

中间体359

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-4-(羟甲基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

将N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺(100mg，0.22mmol，中间体51)溶解于DCM(0.87mL)中。缓慢添加4H，6H-呋喃并[3，4-c][1，2，5]

二唑-4-酮(32mg，0.25mmol，中间体343)，并将反应物在室温下搅拌15h。此后，将反应物浓缩并通过制备型碱性HPLC(XBridge Prep Cl8 5μm，50mm×100mm，10-100乙腈/水(含有20mM NH₄OH))直接纯化，得到呈薄膜的标题化合物。

中间体360

4-(((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨甲酰基)-3-异丙基-1，2，5-

二唑2-氧化物

如针对实施例32的合成所述，使用4-羧基-3-异丙基-1，2，5-

二唑2-氧化物(中间体319)代替2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，得到呈灰白色粉末的标题化合物。

中间体361

3-环丙基-4-(((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨甲酰基)-1，2，5-

二唑2-氧化物

如针对实施例32的合成所述，使用4-羧基-3-环丙基-1，2，5-

二唑2-氧化物(中间体321)代替2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，得到呈灰白色粉末的标题化合物。

中间体362

4-(2，2-二氟乙氧基)-1，2，5-

二唑-3-羰基氯

如针对中间体337的合成所述，使用4-(2，2-二氟乙氧基-1，2，5-

二唑-3-羧酸(中间体330)代替4-(叔丁氧基)-1，2，5-

二唑-3-羧酸来制备标题化合物。

中间体363

4-羟基-1-氧杂螺[4.4]壬-3-烯-2-酮

如针对中间体351的合成所述，使用1-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯代替2-羟基丙酸甲酯来制备标题化合物。

中间体364

3，4-双(羟基亚氨基)-1-氧杂螺[4.4]壬-2-酮

如针对中间体342的合成所述，使用4-羟基-1-氧杂螺[4.4]壬-3-烯-2-酮(中间体363)代替呋喃-2，4(3H，5H)-二酮来制备标题化合物。

中间体365

6′H-螺[环戊烷-1，4′-呋喃并[3，4-c][1，2，5]

二唑]-6′-酮

如针对中间体343的合成所述，使用5-4-羟基-1-氧杂螺[4.4]壬-3-烯-2-酮(中间体364)代替3，4-双(羟基亚氨基)二氢呋喃-2(3H)-酮来制备标题化合物。

中间体366

((S)-(7-((S*)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-氰基乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

向烧瓶中装入，将((S)-(7-((E)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(360mg，0.67mmol，中间体429)溶解于THF(9.5mL)中。添加苯氧四丁基铵(980mg，2.3mmol)并将溶液冷却至-78℃。逐滴添加2-三甲基甲硅烷基乙腈(8.2mL，8.6mmol)并搅拌0.75h。将反应物用冷水(20mL)淬灭并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈灰白色泡沫的标题化合物。

中间体367

((S)-(7-((S*)-1-氨基-2-氰基乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体49的合成所述，使用((S)-(7-((S*)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-氰基乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体366)代替((S)-(7-((R)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。

中间体368

((S)-(7-((S*)-2-氰基-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)乙基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对实施例493的合成所述，使用((S)-(7-((S*)-1-氨基-2-氰基乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体367)代替N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丁基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺并使用2-(3，3-二氟环丁基)乙酸代替4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸来制备标题化合物。

中间体369

N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2- 氰基乙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺

如针对中间体51的合成所述，使用((S)-(7-((S*)-2-氰基-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体368)代替((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。

中间体370

((S)-(7-((R*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)丁-3-烯-1-基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

向((S)-(7-((E)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，3.0mmol，中间体47)于THF(7.5mL)中的溶液中添加铟(520mg，4.5mmol)。然后逐滴添加烯丙基溴(0.39mL，4.5mmol)，并将反应物加热至60℃。2h后，将反应物冷却至室温并用水和EtOAc稀释。将所得乳液通过

过滤并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(30％-100％丙酮/己烷)纯化粗产物，得到标题化合物。

中间体371

((S)-(7-((R*)-1-氨基丁-3-烯-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体49的合成所述，使用((S)-(7-((R*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)丁-3-烯-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体370)代替((S)-(7-((R)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。

中间体372

((S)-(7-((R*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)丁-3-烯-1-基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体439的合成所述，使用((S)-(7-((R*)-1-氨基丁-3-烯-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体371)代替N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丁基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。

中间体373

((S)-(7-((R*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-3-氧代丙基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体46的合成所述，使用((S)-(7-((R*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)丁-3-烯-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体372)代替(S)-((4，4-二氟环己基)(7-乙烯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。

中间体374

((S)-(7-((R*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-3，3-二氟丙基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

向三乙胺三氢氟酸盐(0.19mL，1.1mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加

(190mg，0.85mmol)，随后添加((S)-(7-((R*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-3-氧代丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(320mg，0.56mmol，中间体373)。将反应物在室温下搅拌2.6h，此后用饱和NaHCO₃水溶液淬灭反应物。将双相混合物用EtOAc(15mL×3)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩。通过制备型碱性HPLC纯化(xBridge Prep OBD，5_μM C18，10％-100％乙腈/水(含有20mMNH₄OH))，随后冻干，提供呈白色粉末的标题化合物。

中间体375

N-((R*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-3， 3-二氟丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺

如针对中间体51的合成所述，使用((S)-(7-((R*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-3，3-二氟丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体374)代替((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。

中间体376

(1R，3s，5S)-6，6-二氟双环[3.1.0]己烷-3-甲醛和(1R，3r，5S)-6，6-二氟双环 [3.1.0]己烷-3-甲醛

在-78℃下向(1R，5S)-6，6-二氟双环[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯(3.4g，19mmol)于DCM(60mL)中的溶液中逐滴添加DIBAL-H(29mL，29mmol，1M的甲苯溶液)，并将所得混合物在室温下搅拌2h。此后，用Rochelle盐的饱和水溶液(100mL)淬灭反应物。将双相混合物转移到分液漏斗中，并用CH₂Cl₂(50mL×4)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以去除CH₂Cl₂，得到呈甲苯溶液的标题化合物的粗混合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。

中间体377

(S)-N-((E)-((1R，3s，5S)-6，6-二氟双环[3.1.0]己-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷- 2-亚磺酰胺

如针对中间体47的合成所述，使用(1R，3s，5S)-6，6-二氟双环[3.1.0]己烷-3-甲醛和(1R，3r，5S)-6，6-二氟双环[3.1.0]己烷-3-甲醛(中间体376)代替(S)-((4，4-二氟环己基)(7-甲酰基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸酯来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(5％-20％EtOAc/石油醚)纯化标题化合物。

中间体378

(S)-N-((S*)-氰基((1R，3s，5S)-6，6-二氟双环[3.1.0]己-3-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

如针对中间体279的合成所述，使用(S)-N-((E)-((1R，3s，5S)-6，6-二氟双环[3.1.0]己-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体377)代替(S，E)-2-甲基-N-(2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。

中间体379

(S*)-2-氨基-2-((1R，3s，5S)-6，6-二氟双环[3.1.0]己-3-基)乙酸

如针对中间体280的合成所述，使用(S)-N-((S*)-氰基((1R，3s，5S)-6，6-二氟双环[3.1.0]己-3-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体378)代替(S)-N-((R)-1-氰基-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。

中间体380

(S*)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1R，3s，5S)-6，6-二氟双环[3.1.0]己-3-基) 乙酸

如针对中间体281的合成所述，使用(S*)-2-氨基-2-((1R，3s，5S)-6，6-二氟双环[3.1.0]己-3-基)乙酸(中间体379)代替O-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-L-丝氨酸来制备标题化合物。

中间体381

((S*)-1-((1R，3s，5S)-6，6-二氟双环[3.1.0]己-3-基)-3-(二甲基(氧代)-λ⁶-磺胺亚基)-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体282的合成所述，使用(S*)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1R，3s，5S)-6，6-二氟双环[3.1.0]己-3-基)乙酸(中间体380)代替N-(叔丁氧基羰基)-O-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-L-丝氨酸来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(66％-100％EtOAc/石油醚)，随后进行SFC(DAICEL CHIRALPAK AD，10μM 250mm×30mm，流动相：45％(0.1％(25％NH₄OH水溶液)的EtOH溶液)，55％CO₂)来纯化残余物，提供标题化合物。

中间体382

((S*)-3-氯-1-((1R，3s，5S)-6，6-二氟双环[3.1.0]己-3-基)-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体253的合成所述，使用((S*)-1-((1R，3s，5S)-6，6-二氟双环[3.1.0]己-3-基)-3-(二甲基(氧代)-λ⁶-磺胺亚基)-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体381)代替(S)-(4-(二甲基(氧代)-λ⁶-磺胺亚基)-3-氧代-1-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。

中间体383

((S*)-1-((1R，3s，5S)-6，6-二氟双环[3.1.0]己-3-基)-3-碘-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体254的合成所述，使用((S*)-3-氯-1-((1R，3s，5S)-6，6-二氟双环[3.1.0]己-3-基)-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体382)代替(S)-(4-氯-3-氧代-1-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。

中间体384

((S*)-(6-氯-7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)((1R，3s，5S)-6，6-二氟双环[3.1.0]己-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体260的合成所述，使用((S*)-1-((1R，3s，5S)-6，6-二氟双环[3.1.0]己-3-基)-3-碘-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体383)代替(S)-(4-碘-3-氧代-1-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。

中间体385

((S*)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)((1R，3s，5S)-6，6-二氟双环[3.1.0]己-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体261的合成所述，使用((S*)-(6-氯-7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)((1R，3s，5S)-6，6-二氟双环[3.1.0]己-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体384)代替((R)-1-(6-氯-7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。

中间体386

N-((R)-(2-((S*)-氨基((1R，3s，5S)-6，6-二氟双环[3.1.0]己-3-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺

如针对中间体51的合成所述，使用((S*)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)((1R，3s，5S)-6，6-二氟双环[3.1.0]己-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体385)代替((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。

中间体387

4-(二甲基氨基)-N-苯基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

将4-氯-N-苯基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺(500mg，2.24mmol)、二甲胺盐酸盐(0.91g，11.2mmol)和DIPEA(3.9mL，22.4mmol)于1，4-二氧六环(10mL)中的混合物在100℃下搅拌16h。此后，将混合物浓缩至干并通过硅胶色谱法(0-17％EtOAc/石油醚)纯化，提供呈黄色固体的标题化合物。

中间体388

(4-(二甲基氨基)-1，2，5-

二唑-3-羰基)(苯基)氨基甲酸叔丁酯

将Boc酸酐(0.56g，2.6mmol)、4-(二甲基氨基)-N-苯基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺(0.4g，1.7mmol，中间体387)、DMAP(21mg，0.17mmol)和DCM(10mL)的混合物在室温下搅拌16h并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-25％EtOAc/己烷)纯化残余物，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体389

4-(二甲基氨基)-1，2，5-

二唑-3-羧酸

将(4-(二甲基氨基)-1，2，5-

二唑-3-羰基)(苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.1g，0.3mmol，中间体388)和LiOH·H₂O(15mg，0.36mmol)于THF/水(1∶1，2mL)中的混合物在室温下搅拌16h。此后，将混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。通过添加饱和KHSO₄水溶液将水相的pH调节至pH＝3，随后用EtOAc(3×60mL)萃取。将有机层合并，用盐水(60mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物与正己烷/DCM(50∶1，51mL)在30℃下研磨30min，然后过滤并将滤饼用正己烷(5mL)洗涤，随后真空干燥，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体390

甲磺酸(4-(苯基氨甲酰基)-1，2，5-

二唑-3-基)甲酯

将4-(羟甲基)-N-苯基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺(0.77g，3.5mmol，中间体344)添加到TEA(1.7mL，12mmol)于DCM(25mL)中的混合物中。将溶液冷却至0℃，然后逐滴添加MsCl(0.48g，4.2mmol)。将所得混合物搅拌30min，然后通过添加饱和NaHCO₃水溶液(60mL)淬灭。将混合物用DCM(3×50mL)萃取，并将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干，提供呈黄色固体的标题化合物。

中间体391

4-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-N-苯基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

向甲磺酸(4-(苯基氨甲酰基)-1，2，5-

二唑-3-基)甲酯(0.50g，1.7mmol，中间体390)于DCE(10mL)中的溶液中添加3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(225mg，2.02mmol)，随后添加DIPEA(0.83mL，5.1mmol)，并将所得混合物在60℃下搅拌16h。此后，将混合物用DCM(50mL)稀释并用水(30mL)淬灭。分离各层，并将水层用DCM(2×20mL)进一步萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-5％EtOAc/石油醚)纯化残余物，提供呈黄色油状物的标题化合物。

中间体392

(4-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-1，2，5-

二唑-3-羰基)(苯基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体388的合成所述，使用4-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-N-苯基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺(中间体391)代替4-(二甲基氨基)-N-苯基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺来制备标题化合物。

中间体393

4-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-1，2，5-

二唑-3-羧酸

将(4-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-1，2，5-

二唑-3-羰基)(苯基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.40mmol，中间体392)和LiOH·H₂O(25mg，0.60mmol)于THF/水(1∶1，2mL)中的混合物在室温下搅拌16h。此后，将混合物用水(40mL)稀释并用MTBE(2×20mL)萃取。通过添加饱和KHSO₄水溶液将水相的pH调节至pH＝3，然后通过冻干去除溶剂。用THF(3×30mL)萃取残余物，浓缩至干，用DCM(2×20mL)洗涤，并且再次冻干，提供呈无色固体的标题化合物。

中间体394

4-吗啉基-N-苯基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

将4-氯-N-苯基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺(1.0g，4.5mmol)和吗啉(4mL)的混合物在100℃下搅拌16h。此后，将混合物倒入水(60mL)中并用EtOAc(2×20mL)萃取。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干，提供呈黄色固体的标题化合物。

中间体395

(4-吗啉基-1，2，5-

二唑-3-羰基)(苯基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体388的合成所述，使用4-马啉基-N-苯基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺(中间体394)代替4-(二甲基氨基)-N-苯基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺来制备标题化合物。

中间体396

4-马啉基-1，2，5-

二唑-3-羧酸

如针对中间体393的合成所述，使用(4-吗啉基-1，2，5-

二唑-3-羰基)(苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间体395)代替(4-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-1，2，5-

二唑-3-羰基)(苯基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。

中间体397

4-甲氧基-N-苯基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

将4-氯-N-苯基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺(6.00g，26.8mmol)添加到NaOMe(5.80g，107mmol)于MeOH(200mL)中的混合物中，并将混合物在室温下搅拌过夜。此后，将混合物浓缩至干，并将残余物在水(200mL)与EtOAc(150mL)之间分配。将水层用EtOAc(150mL)进一步萃取，将有机层合并，用盐水(200mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-40％EtOAc/石油醚)纯化残余物，提供呈黄色固体的标题化合物。

中间体398

(4-甲氧基-1，2，5-

二唑-3-羰基)(苯基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体388的合成所述，使用4-甲氧基-N-苯基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺(中间体397)代替4-(二甲基氨基)-N-苯基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-25％EtOAc/石油醚)纯化残余物，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体399

4-甲氧基-1，2，5-

二唑-3-羧酸

将(4-甲氧基-1，2，5-

二唑-3-羰基)(苯基)氨基甲酸叔丁酯(5.52g，17.3mmol，中间体398)和LiOH·H₂O(1.09g，26.0mmol)于THF/水(1∶1，55mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。此后，将混合物用水(100mL)稀释，并且用MTBE(2×100mL)萃取。通过添加饱和KHSO₄水溶液将水相的pH调节至pH＝3，然后用EtOAc(2×100mL)萃取。将有机层合并，用盐水(150mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干，提供呈灰白色固体的标题化合物。

中间体400

((S)-(7-((R)-环丙基(3-环丙基-2，2-二氟丙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪- 2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

向3-环丙基-2，2-二氟丙酸(88mg，0.59mmol)、((S)-(7-((R)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.34mmol，中间体49)、EDCI(130mg，0.69mmol)和HOBt(61mg，0.45mmol)于ACN(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.18mL，1.03mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩至干。将残余物在DCM(50mL)与水(30mL)之间分配，并且将水层用DCM(2×20mL)进一步萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(5％MeOH/DCM)纯化残余物，提供呈黄色油状物的标题化合物。

中间体401

N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-3-环丙基-2，2-二氟丙酰胺

将HCl于1，4-二氧六环(2.15mL，8.59mmol，4M)中的溶液添加到((S)-(7-((R)-环丙基(3-环丙基-2，2-二氟丙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(195mg，0.340mmol，中间体400)于1，4-二氧六环(2mL)中的0℃溶液中。将反应物在室温下搅拌4h，然后浓缩至干。将残余物用水(5mL)稀释，并通过添加饱和NaHCO₃水溶液(5mL)将pH调节至pH＝7。将混合物用DCM(3×10mL)萃取，并将有机层合并，用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体402

2-氰基-N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)乙酰胺

如针对实施例322的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体171)代替N-((1S，2S)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺盐酸盐和2-氰基乙酸代替1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸来制备标题化合物。将混合物在30℃下搅拌16h而不是在室温下搅拌过夜，并且通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/石油醚)纯化残余物，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体403

(E)-2-(((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基)-N-羟基-2-氧代乙酰亚胺基氰化物

如针对中间体323的合成所述，使用2-氰基-N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)乙酰胺(中间体402)代替N-((R)-(2-((S)-(2-氰基乙酰胺基)(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丁基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺来制备标题化合物。将混合物在室温下搅拌16h而不是8h，并且标题化合物采取粗品形式，而无需进一步纯化。

中间体404

4-氨基-N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

向(E)-2-(((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基)-N-羟基-2-氧代乙酰亚胺基氰化物(500mg，0.360mmol，中间体403)于THF(6mL)中的混合物中添加羟胺(117mg，1.77mmol，50％的水溶液)，并将所得混合物在50℃下搅拌16h。然后，添加Et₃N(2mL，14.4mmol)并将混合物在微波中在120℃下搅拌2h。此后，将混合物浓缩至干并通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/石油醚)纯化残余物，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体405

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-硝基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

在0℃下向盛有H₂SO₄(1mL)的烧瓶中添加H₂O₂(1mL，30％的水溶液)，随后添加Na₂WO₄·2H₂O(57mg，0.17mmol)和4-氨基-N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺(100mg，0.17mmol，中间体404)。将所得混合物在30℃下搅拌16h，然后用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/石油醚)纯化残余物，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体406

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-(羟甲基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

将N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(250mg，0.54mmol，中间体171)添加到4H，6H-呋喃并[3，4-c][1，2，5]

二唑-4-酮(108mg，0.86mmol，中间体343)和TBD(22mg，0.16mmol)于THF(8mL)中的混合物中，并且将所得混合物在75℃下搅拌过夜。此后，将混合物浓缩至干并且通过制备型HPLC(Boston Prime C18，150mm×30mm，5μm，42％至72％ACN/水(0.05％NH₄OH))纯化，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体407

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲酰基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

在0℃下将DMP(204mg，0.48mmol)添加到N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-(羟甲基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺(143mg，0.24mmol，中间体406)于DCM(5mL)中的溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌2h。此后，过滤混合物，并将滤液用盐水(15mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-2％MeOH/DCM)纯化残余物，提供呈无色油状物的标题化合物。

中间体408

((S)-(7-((R*)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体48的合成所述来制备标题化合物，但不指定该中间体的绝对立体化学。

中间体409

((S)-(7-((R*)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体49的合成所述，使用((S)-(7-((R*)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体408)代替((S)-(7-((R)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。

中间体410

((S)-(7-((R*)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体50的合成所述，使用

((S)-(7-((R*)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体409)代替((S)-(7-((R)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。

中间体411

N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺

如针对中间体51的合成所述，使用((S)-(7-((R*)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体410)代替((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。

中间体412

1-((2，2-二氟环丙基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯

如针对中间体161的合成所述，使用(2，2-二氟环丙基)甲醇代替环丙醇来制备标题化合物，提供呈结晶固体的标题化合物。

中间体413

1-((2，2-二氟环丙基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-甲酸锂

在0℃下，向1-((2，2-二氟环丙基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯(70mg，0.32mmol，中间体412)于THF(1.1mL)中的混合物中逐滴添加1M LiOH水溶液(0.35mL，0.35mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌30min，然后浓缩至干，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体414

1-(3，3-二氟丁基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯

如针对中间体161的合成所述，使用3，3-二氟丁-1-醇代替环丙醇来制备标题化合物，提供呈结晶固体的标题化合物。

中间体415

1-(3，3-二氟丁基)-1H-1，2，4-三唑-5-甲酸锂

如针对中间体413的合成所述，使用1-(3，3-二氟丁基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯(中间体414)代替1-((2，2-二氟环丙基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯来制备标题化合物，提供呈结晶固体的标题化合物。

中间体416

1-(2，2-二氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯

如针对中间体161的合成所述，使用2，2-二氟丙醇代替环丙醇来制备标题化合物，提供呈结晶固体的标题化合物。

中间体417

1-(2，2-二氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-甲酸锂

如针对中间体413的合成所述，使用1-(2，2-二氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯(中间体416)代替1-((2，2-二氟环丙基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯来制备标题化合物，提供呈结晶固体的标题化合物。

中间体418

(R)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯

如针对中间体161的合成所述，使用(R)-1，1，1-三氟丙-2-醇代替环丙醇来制备标题化合物，提供呈结晶固体的标题化合物。

中间体419

(R)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-甲酸锂

如针对中间体413的合成所述，使用(R)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯(中间体418)代替1-((2，2-二氟环丙基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯来制备标题化合物，提供呈结晶固体的标题化合物。

中间体420

1-(1，1-二氟丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯

如针对中间体161的合成所述，使用1，1-二氟丙-2-醇代替环丙醇来制备标题化合物，提供呈结晶固体的标题化合物。

中间体421

1-(1，1-二氟丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-甲酸锂

如针对中间体413的合成所述，使用1-(1，1-二氟丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯(中间体420)代替1-((2，2-二氟环丙基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯来制备标题化合物，提供呈结晶固体的标题化合物。

中间体422

1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯

向微波小瓶中添加1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(0.50g，3.9mmol)、丙-2-醇(0.47g，7.9mmol)、三环己基膦(1.2g，4.3mmol)和THF(8mL)。然后，添加偶氮二甲酸二叔丁酯(1.4g，6.1mmol)，并将所得混合物在110℃下搅拌1.5h。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/石油醚)纯化残余物，提供呈浅黄色油状物的标题化合物。

中间体423

1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-甲酸锂

在室温下向1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯(200mg，1.182mmol，中间体422)于MeOH(5mL)和水(1mL)中的混合物中逐滴添加LiOH-H₂O(52mg，1.241mmol)。将所得混合物在室温下搅拌40min，然后浓缩至干，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体424

1-异丙基-1H-四唑-5-羧酸乙酯

如针对中间体97的合成所述，使用2-碘丙烷代替1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷并使用1H-四唑-5-羧酸乙酯代替1H-吡唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物，提供呈黄色固体的标题化合物。

中间体425

1-异丙基-1H-四唑-5-甲酸锂

如针对中间体423的合成所述，使用1-异丙基-1H-四唑-5-羧酸乙酯(中间体424)代替1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯来制备标题化合物，提供呈结晶固体的标题化合物。

中间体426

2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-醇

向100mL烧瓶中添加MeCN(50mL)、3，3-二氟氮杂环丁烷(5.00g，38.6mmol、HCl盐)和2-溴乙醇(4.82g，38.6mmol)。此后，将K₂CO₃(16.0g，116mmol)添加到溶液中并在80℃下搅拌16h。将反应物过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/石油醚)纯化残余物，提供呈黄色油状物的标题化合物。

中间体427

2-(2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯

如针对中间体74的合成所述，使用2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-醇(中间体426)代替3-溴-1，1，1-三氟丙烷来制备标题化合物，提供呈透明油状物的标题化合物。

中间体428

2-(2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸锂

如针对中间体423的合成所述，使用2-(2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯(中间体427)代替1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯来制备标题化合物，提供呈结晶固体的标题化合物。

中间体429

((S)-(7-((E)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

向(S)-((4，4-二氟环己基)(7-甲酰基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(4.50g，11.4mmol，中间体46)、(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(1.45g，12.0mmol)、对甲苯磺酸吡啶盐(287mg，1.14mmol)于THF(38mL)中的搅拌的溶液中添加硫酸铜(II)(5.83g，36.5mmol)。将反应混合物在60℃下加热16h，使其冷却至环境温度，用DCM(40mL)稀释并过滤。将滤液浓缩并通过硅胶色谱法(15％-60％丙酮/己烷)纯化，提供标题化合物。

中间体430

((S)-(7-((S*)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(1-氰基环丁基)甲基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

向烘箱干燥的N₂冲洗的烧瓶中添加环丁烷甲腈(2.43mL，25.2mmol)和THF(83.6mL)。将烧瓶冷却(0℃)并在4min内以逐滴方式添加LiHMDS(26.0mL，26.9mmol，1M的THF溶液)。在0℃下另外2h之后，在5min内以逐滴方式用((S)-(7-((E)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(4.18g，8.40mmol，中间体429)于THF(30mL)中的溶液处理反应混合物。在0℃下再搅拌2h之后，将反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液(20mL)淬灭，升至室温，并用半饱和盐水(100mL)和EtOAc(100mL)稀释。分离各层，并将水层用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(10％-70％丙酮/己烷(含有0.1％TEA))纯化残余物，得到非对映异构体的混合物。通过SFC使用手性固定相(Chiralpak IC 5μm，250mm×21mm，流动相：20％EtOH，80％CO₂)分离非对映异构体。第二洗脱非对映异构体是上文所示的标题化合物并且被指定为S*非对映异构体：((S)-(7-((S*)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(1-氰基环丁基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。第一洗脱非对映异构体：((S)-(7-((R*)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(1-氰基环丁基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯被指定为R*非对映异构体。

中间体431

((S)-(7-((S*)-氨基(1-氰基环丁基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

向((S)-(7-((S*)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(1-氰基环丁基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.53g，2.65mmol，中间体430)于EtOAc(26.5mL)中的搅拌溶液中添加HCl(1.66mL，4M的1，4-二氧六环溶液)。在室温下搅拌1.5h后，添加附加部分的HCl(0.60mL，4M的1，4-二氧六环溶液)。在室温下另外1h之后，用己烷(50mL)、水(200mL)和HCl水溶液(5mL，0.05M)稀释反应混合物。分离各层，并将有机层用HCl水溶液(3×100mL，0.0005M)萃取。将合并的水层用己烷(100mL)洗涤，用3M NaOH水溶液将pH升至约11.5，用盐水(100mL)稀释并用EtOAc(4×100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，提供呈棕褐色泡沫的标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。

中间体432

N-((S*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(1-氰基环丁基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺

向2-(3，3-二氟环丁基)乙酸(475mg，3.16mmol)和1-丙烷膦酸酐(1.66mL，2.78mmol，50％的EtOAc溶液)于EtOAc(8.4mL)中的搅拌溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(0.867mL，5.06mmol)。5min后，以DCM(6mL)中的溶液形式添加((S)-(7-((S*)-氨基(1-氰基环丁基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.26mmol，中间体431)。16h后，将反应混合物用HCl水溶液(40mL，0.05M)和EtOAc(40mL)稀释。将水层用EtOAc(3×20mL)萃取。将有机层合并，用饱和NaHCO₃水溶液(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物溶解于DCM(50mL)中，冷却(0℃)并用三氟乙酸(25mL)处理。在0℃下2.5h后，将反应混合物浓缩至干，吸收在EtOAc(50mL)和饱和NaHCO₃水溶液(50mL)中并用3M NaOH水溶液将pH调节至约11。将水层用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，提供呈浅黄色固体的标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。

中间体433

N-((S*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(1-氰基环丁基)甲基)-2-(2，2-二氟环丙基)乙酰胺

如针对中间体432的合成所述，使用2-(2，2-二氟环丙基)乙酸代替2-(3，3-二氟环丁基)乙酸来制备标题化合物，提供呈灰白色固体的标题化合物。

中间体434

1-(甲基-d₃)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯

如针对中间体203的合成所述，使用碘甲烷-d₃代替溴乙烷-d₅来制备标题化合物，提供呈无色油状物的第一洗脱级分的标题化合物。

中间体435

1-(甲基-d₃)-1H-吡唑-5-羧酸

如针对中间体76的合成所述，使用1-(甲基-d₃)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(中间体434)代替2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体436

((S)-(7-((R*)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丁基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

中间体437

((S)-(7-((S*)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丁基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体48的合成所述，使用环丁基溴化镁的0.5M THF溶液代替环丙基溴化镁的2-MeTHF溶液并通过SFC使用手性固定相进一步纯化(Regis(S，S)

1，30∶70的含有0.2％iPrNH₂的MeOH∶IPA/CO₂)来制备标题化合物，提供中间体436作为第一洗脱级分和中间体437作为第二洗脱级分。

中间体438

((S)-(7-((R*)-氨基(环丁基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体49的合成所述，使用((S)-(7-((R*)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丁基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体436)代替((S)-(7-((((S)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，提供呈白色泡沫的标题化合物。

中间体439

((S)-(7-((R*)-环丁基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体50的合成所述，使用((S)-(7-((R*)-氨基(环丁基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体438)代替((S)-(7-((R)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，并通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc(含有10％MeOH)/己烷)纯化，提供标题化合物。

中间体440

N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丁基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺

在小瓶中装入搅拌子、((S)-(7-((R*)-环丁基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.05mmol，中间体439)、TFA(1.60mL，20.9mmol)和DCM(2mL)，然后搅拌5min。将反应物冷凝并通过小心添加饱和NaHCO₃水溶液淬灭。将碱性水相用EtOAc分配。将有机相用0.5M NaOH水溶液洗涤，然后将水相用EtOAc洗涤。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-100％DCM/(10％(2M NH₃的MeOH溶液)的DCM溶液))纯化残余物，提供呈白色泡沫的标题化合物。

中间体441

((S)-(7-((R*)-环丁基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体50的合成所述，使用((S)-(7-((R*)-氨基(环丁基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体438)代替((S)-(7-((R)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯并使用2-(3，3-二氟环丁基)乙酸代替4，4，4-三氟丁酸来制备标题化合物，并通过硅胶色谱法(5％-90％MeOH/DCM)纯化，提供标题化合物。

中间体442

N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丁基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺

在0℃下向((S)-(7-((R*)-环丁基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.43mmol，中间体441)于DCM(4mL)中的溶液中逐滴添加HCl的1，4-二氧六环溶液(1.25mL，4.0M，5.00mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌12h。将混合物浓缩并用饱和NaHCO₃水溶液(2mL)碱化直至pH为8～9。然后用EtOAc(3×10mL)萃取混合物。将有机层合并，用盐水(5mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，提供呈白色固体的标题化合物。

中间体443

N-((S*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丁基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺

在针对中间体442的合成所述的4步序列中，使用((S)-(7-((S*)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丁基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体437)代替((S)-(7-((R*)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丁基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体444

((S)-(7-((R*)-环丁基(4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体50的合成所述，使用((S)-(7-((R*)-氨基(环丁基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体438)代替((S)-(7-((R)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯并使用4，4，4-三氟-3-甲基丁酸代替4，4，4-三氟丁酸来制备标题化合物。

中间体445

N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丁基)甲基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺

如针对中间体442的合成所述，使用((S)-(7-((R*)-环丁基(4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体444)代替((S)-(7-((R*)-环丁基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。

中间体446

((S)-(7-((R*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)戊-4-烯-1-基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体48的合成所述，使用环丙基甲基溴化镁的0.5M THF溶液代替环丙基溴化镁的2-MeTHF溶液来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体447

N-((R*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)戊- 4-烯-1-基)-4，4，4-三氟丁酰胺

如针对中间体440的合成所述，使用((S)-(7-((R*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)戊-4-烯-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体446)代替((S)-(7-((R*)-环丁基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体448

((S)-(7-((R*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

中间体449

((S)-(7-((S*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体48的合成所述，使用乙基溴化镁的3.0M二乙醚溶液代替环丙基溴化镁的2-MeTHF溶液并通过SFC使用手性固定相进一步纯化(Regis(S，S)

1，25∶75的含有0.2％Et₃N的MeOH/CO2)来制备标题化合物，提供标题化合物中间体448作为第一洗脱级分和中间体449作为第二洗脱级分。

中间体450

N-((R*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺

如针对中间体440的合成所述，使用((S)-(7-((R*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体448)代替((S)-(7-((R*)-环丁基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体451

N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺

如针对中间体440的合成所述，使用((S)-(7-((S*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体449)代替((S)-(7-((R*)-环丁基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体452

(S)-((4，4-二氟环己基)(7-(3-甲氧基丙-1-烯-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) 甲基)氨基甲酸叔丁酯

在微波小瓶中装入搅拌子、N-[(S)-(7-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-(4，4-二氟环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(520mg，1.3mmol，中间体21)、2-(3-甲氧基丙-1-烯-2-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(310mg，1.6mmol)、磷酸三钾(830mg，3.9mmol)和1，4-二氧六环/水(5∶1v/v，14.5mL)。将溶液用Ar鼓泡5min，然后添加RuPhos Pd G3(29mg，0.035mmol)。将反应物在微波中在100℃下加热30min。将反应物浓缩以去除1，4-二氧六环，然后在附加的水与乙酸乙酯之间分配。分离各层，并将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并冷凝。通过硅胶色谱法(0-50％乙酸乙酯(含有10％MeOH)/己烷)纯化，提供标题化合物。

中间体453

(S)-((4，4-二氟环己基)(7-(2-甲氧基乙酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基) 氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体35的合成所述，使用(S)-((4，4-二氟环己基)(7-(3-甲氧基丙-1-烯-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体452)代替(S)-N-((4，4-二氟环己基)(7-乙烯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体454

((1S)-(7-(1-氨基-2-甲氧基乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基) 甲基)氨基甲酸叔丁酯

向盛有(S)-((4，4-二氟环己基)(7-(2-甲氧基乙酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(300.0mg，0.680mmol，中间体453)于MeOH(6.84mL)和AcOH(39μL)中的溶液的小瓶中添加NH₄OAc(1.06g，13.7mmol)。将混合物在微波中加热至100℃持续5min。然后，添加氰基硼氢化钠(129mg，2.05mmol)，并将反应物在微波中在130℃下加热5min。将反应物在EtOAc与1.0N NaOH水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并冷凝，提供标题化合物。

中间体455

((S)-(7-((R*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

中间体456

((S)-(7-((S*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

将((1S)-(7-(1-氨基-2-甲氧基乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，0.8mmol，中间体454)、TEA(330.0μL，2.39mmol)、2-(3，3-二氟环丁基)乙酸(155mg，1.03mmol)和DCM(15.8mL)添加到装有搅拌子的小瓶中。然后缓慢添加1-丙烷膦酸酐(380mg，1.19mmol)。将反应物在室温下搅拌19h。通过硅胶色谱法(0-50％乙酸乙酯(含10％MeOH)/己烷)直接纯化混合物，提供非对映异构体的混合物。通过SFC使用手性固定相(Regis(S，S)

1，30∶70的含0.2％Et₃N的MeOH/CO₂)分离异构体，提供标题化合物。中间体455是第一洗脱级分，并且中间体456是第二洗脱级分。

中间体457

N-((R*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2- 甲氧基乙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺

如针对中间体440的合成所述，使用((S)-(7-((R*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体455)代替((S)-(7-((R*)-环丁基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体458

N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2- 甲氧基乙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺

如针对中间体440的合成所述，使用((S)-(7-((S*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体456)代替((S)-(7-((R*)-环丁基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体459

(S)-((4，4-二氟环己基)(7-(3-乙氧基丙-1-烯-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) 甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体18的合成所述，使用(3-乙氧基丙1-烯-2-基)三氟硼酸钾代替2-(3-甲氧基丙1-烯-2-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体460

(S)-((4，4-二氟环己基)(7-(2-乙氧基乙酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基) 氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体35的合成所述，使用(S)-((4，4-二氟环己基)(7-(3-乙氧基丙-1-烯-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体459)代替(S)-N-((4，4-二氟环己基)(7-乙烯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体461

((1S)-(7-(1-氨基-2-乙氧基乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基) 甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体454的合成所述，使用(S)-((4，4-二氟环己基)(7-(2-乙氧基乙酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体460)代替(S)-((4，4-二氟环己基)(7-(2-甲氧基乙酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。

中间体462

((S)-(7-((R*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-乙氧基乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

中间体463

((S)-(7-((S*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-乙氧基乙基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体456的合成所述，使用((1S)-(7-(1-氨基-2-乙氧基乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体461)代替((1S)-(7-(1-氨基-2-甲氧基乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。通过SFC使用手性固定相(Regis(S，S)

1，20∶80 MeOH/CO₂)分离异构体，提供标题化合物中间体462作为第一洗脱级分和中间体463作为第二洗脱级分。

中间体464

N-((R*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2- 乙氧基乙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺

如针对中间体440的合成所述，使用((S)-(7-((R*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-乙氧基乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体462)代替((S)-(7-((R*)-环丁基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体465

N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2- 乙氧基乙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺

如针对中间体440的合成所述，使用((S)-(7-((S*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-乙氧基乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体463)代替((S)-(7-((R*)-环丁基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体466

(S)-N-((7-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H- 吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例506的合成所述，使用(S)-(7-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲胺(中间体32)代替N-((R*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺并使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替1-(乙基-d₅)-1H-吡唑-5-羧酸来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体467

(S)-N-((7-(3-(苄氧基)丙-1-烯-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对中间体18的合成所述，使用(3-(苄氧基)丙-1-烯-2-基)三氟硼酸钾代替2-(3-甲氧基丙1-烯-2-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷并使用(S)-N-((7-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体466)代替N-[(S)-(7-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-(4，4-二氟环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体468

(S)-N-((7-(2-(苄氧基)乙酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对中间体35的合成所述，使用(S)-N-((7-(3-(苄氧基)丙-1-烯-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体467)代替(S)-N-((4，4-二氟环己基)(7-乙烯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体469

N-((1S)-(7-(1-氨基-2-(苄氧基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对中间体454的合成所述，使用(S)-N-((7-(2-(苄氧基)乙酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体468)代替(S)-((4，4-二氟环己基)(7-(2-甲氧基乙酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体470

N-((S)-(7-((R*)-2-(苄氧基)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)乙基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

中间体471

N-((S)-(7-((S*)-2-(苄氧基)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)乙基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

在小瓶中装入搅拌子、2-(3，3-二氟环丁基)乙酸(195mg，1.3mmol)、HATU(494mg，1.3mmol)、DIPEA(0.34mL，2.0mmol)和CH₃CN(7mL)。将溶液搅拌20min，然后添加N-((1S)-(7-(1-氨基-2-(苄氧基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(551mg，1.0mmol，中间体469)并将反应物再搅拌18h。将混合物在EtOAc与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，然后经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-100％乙酸乙酯(含10％MeOH)/己烷)纯化粗物质，提供呈异构体的混合物的标题化合物。通过SFC使用手性固定相(Chiralpak IA，25∶75 MeOH/CO₂)分离异构体，提供标题化合物。中间体470是第一洗脱级分，并且中间体471是第二洗脱级分。

中间体472

((S)-(7-((R*)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基甲基) 咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体48的合成所述，使用四氢吡喃-4-基溴化镁的0.5M THF溶液代替环丙基溴化镁的2-MeTHF溶液并通过SFC使用手性固定相(Regis(S，S)

1，30％含0.2％iPrNH₂的MeOH∶IPA/70％CO₂)实现进一步纯化来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体473

((S)-(7-((R*)-氨基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4， 4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体49的合成所述，使用((S)-(7-((R*)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体472)代替((S)-(7-((R)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，提供呈白色泡沫的标题化合物。

中间体474

((S)-(7-((R*)-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体50的合成所述，使用((S)-(7-((R*)-氨基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体473)代替((S)-(7-((R)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，使用2-(3，3-二氟环丁基)乙酸代替4，4，4-三氟丁酸，并通过硅胶色谱法(0-100％乙酸乙酯(含10％MeOH)/己烷)纯化来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体475

N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺

如针对中间体440的合成所述，使用((S)-(7-((R*)-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体474)代替((S)-(7-((R*)-环丁基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体476

(R)-(3-甲氧基-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体263的合成所述，使用(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲氧基丙酸代替N-(叔丁氧基羰基)-O-甲基-D-苏氨酸来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体477

(R)-(1-甲氧基-3-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体264的合成所述，使用(R)-(1-甲氧基-3-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体476)代替((2R，3S)-3-甲氧基-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体478

(S)-(1-甲氧基丁-3-炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体265的合成所述，使用(R)-(1-甲氧基-3-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体477)代替((2R，3S)-3-甲氧基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体479

(S)-1-甲氧基丁-3-炔-2-胺盐酸盐

如针对中间体266的合成所述，使用(S)-1-甲氧基丁-3-炔-2-胺(中间体478)代替((3R，4S)-4-甲氧基戊-1-炔-3-基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体480

(S)-2-(3，3-二氟环丁基)-N-(1-甲氧基丁-3-炔-2-基)乙酰胺

如针对中间体267的合成所述，使用(S)-1-甲氧基丁-3-炔-2-胺盐酸盐(中间体479)代替(3S，4S)-4-甲氧基戊-1-炔-3-胺盐酸盐来制备标题化合物。

中间体481

(S)-(5-(1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲氧基乙基)哒嗪-3-基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体271的合成所述，使用(S)-2-(3，3-二氟环丁基)-N-(1-甲氧基丁-3-炔-2-基)乙酰胺(中间体480)代替2-(3，3-二氟环丁基)-N-((3S，4S)-4-甲氧基戊-1-炔-3-基)乙酰胺来制备标题化合物。

中间体482

(S)-N-(1-(6-氨基哒嗪-4-基)-2-甲氧基乙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺

如针对中间体272的合成所述，使用(S)-(5-(1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲氧基乙基)哒嗪-3-基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(中间体481)代替(5-((1S，2S)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲氧基丙基)哒嗪-3-基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。

中间体483

((R)-1-(7-((S)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)甲基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体273的合成所述，使用(S)-N-(1-(6-氨基哒嗪-4-基)-2-甲氧基乙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺

(中间体482)代替N-((1S，2S)-1-(6-氨基哒嗪-4-基)-2-甲氧基丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺，使用(S)-(4-碘-3-氧代-1-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体254)代替(S)-(1-(4，4-二氟环己基)-3-碘-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且通过硅胶色谱法纯化(0-100％乙酸乙酯(含10％MeOH)/己烷)来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(10％-100％乙酸乙酯/己烷)和制备型HPLC(XBridge Prep C18 5μm，50mm×100mm柱，0-100％乙腈/水(含20mM NH₄OH))进行附加纯化步骤，提供标题化合物。

中间体484

N-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺

如针对中间体440的合成所述，使用((R)-1-(7-((S)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)甲基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体483)代替((S)-(7-((R*)-环丁基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体485

(S，E)-2-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺

如针对中间体255的合成所述，使用四氢-2H吡喃-4-甲醛代替环丙烷甲醛来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体486

N-(5-((R)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基))-6-氯哒嗪-3-基)新戊酰胺

如针对中间体257的合成所述，使用(S，E)-2-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(中间体485)代替(S，E)-N-(环丙基亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体487

(R)-5-(氨基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6-氯哒嗪-3-胺

如针对中间体258的合成所述，使用N-(5-((R)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基))-6-氯哒嗪-3-基)新戊酰胺(中间体486)代替N-(5-((R)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)-6-氯哒嗪-3-基)新戊酰胺，并用20％IPA的CHCl₃溶液(4倍)另外萃取水层，提供标题化合物。

中间体488

(R)-N-((6-氨基-3-氯哒嗪-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺

如针对中间体259的合成所述，使用(R)-5-(氨基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6-氯哒嗪-3-胺(中间体487)代((R)-5-(氨基(环丙基)甲基)-6-氯哒嗪-3-胺来制备标题化合物，并且通过SFC使用手性固定相(Chiralpak IB N3，25∶75(MeOH/CO₂))纯化提供标题化合物。

中间体489

((R)-1-(6-氯-7-((R)-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体260的合成所述，使用(R)-N-((6-氨基-3-氯哒嗪-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体488)代替(R)-N-((6-氨基-3-氯哒嗪-4-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-100％丙酮/己烷)纯化，提供标题化合物。

中间体490

((R)-1-(7-((R)-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

在N₂气氛下向((R)-1-(6-氯-7-((R)-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(463mg，0.69mmol，中间体489)和NH₄OH(1.5mL)于EtOH(13mL)中的溶液中添加Pd/C(147mg，0.14mmol，20重量％)。将混合物置于H₂气氛(球囊)下并在室温下搅拌28h，然后通过硅藻土

过滤，并浓缩。通过硅胶色谱法(0-100％丙酮/己烷)纯化，提供标题化合物。

中间体491

N-((R)-(2-((R)-1-氨基-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-7-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺

如针对中间体440的合成所述，使用((R)-1-(7-((R)-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体490)代替((S)-(7-((R*)-环丁基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体492

(S，E)-2-甲基-N-(4，4，4-三氟-3，3-二甲基亚丁基)丙烷-2-亚磺酰胺

向3，3，3-三氟丙醛(140.0g，908.3mmol)于DCM(1500mL)中的溶液中添加(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(132.1g，1.09mol)、PPTS(23.1g，91.7mmol)和CuSO₄(430g，2.74mol)。将所得混合物在30℃下搅拌12h。将反应物通过

过滤，然后将滤液减压浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶色谱法(0-10％EtOAc/石油醚)纯化黄色油状物，获得呈黄色油状物的标题化合物。

中间体493

(S)-N-((S)-1-氰基-4，4，4-三氟-3，3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

如针对中间体279的合成所述，使用(S，E)-2-甲基-N-(4，4，4-三氟-3，3-二甲基亚丁基)丙烷-2-亚磺酰胺(中间体492)代替(S，E)-2-甲基-N-(2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体494

(S)-2-氨基-5，5，5-三氟-4，4-二甲基戊酸

如针对中间体280的合成所述，使用(S)-N-((S)-1-氰基-4，4，4-三氟-3，3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体493)代替(S)-N-((R)-1-氰基-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体495

(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5，5，5-三氟-4，4-二甲基戊酸

如针对中间体281的合成所述，使用(S)-2-氨基-5，5，5-三氟-4，4-二甲基戊酸(中间体494)代替O-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-L-丝氨酸来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体496

(S)-(1-(二甲基(氧代)-λ⁶-磺胺亚基)-6，6，6-三氟-5，5-二甲基-2-氧代己-3- 基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体282的合成所述，使用(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5，5，5-三氟-4，4-二甲基戊酸(中间体495)代替N-(叔丁氧基羰基)-O-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-L-丝氨酸来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体497

(S)-(1-氯-6，6，6-三氟-5，5-二甲基-2-氧代己-3-基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体253的合成所述，使用(S)-(1-(二甲基(氧代)-λ⁶-磺胺亚基)-6，6，6-三氟-5，5-二甲基-2-氧代己-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体496)代替(S)-(4-(二甲基(氧代)-λ⁶-磺胺亚基)-3-氧代-1-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体498

(S)-(6，6，6-三氟-1-碘-5，5-二甲基-2-氧代己-3-基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体254的合成所述，使用(S)-(1-氯-6，6，6-三氟-5，5-二甲基-2-氧代己-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体497)代替(S)-(4-氯-3-氧代-1-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体499

((S)-1-(6-氯-7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)-4，4，4-三氟-3，3-二甲基丁基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体260的合成所述，使用

(S)-(6，6，6-三氟-1-碘-5，5-二甲基-2-氧代己-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体498)代替(S)-(4-碘-3-氧代-1-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体500

((S)-1-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-4，4，4-三氟-3，3-二甲基丁基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体490的合成所述，使用((S)-1-(6-氯-7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-4，4，4-三氟-3，3-二甲基丁基)氨基甲酸叔丁酯(中间体499)代替((R)-1-(6-氯-7-((R)-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体501

N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4，4，4-三氟-3，3-二甲基丁基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7- 基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺

如针对中间体440的合成所述，使用((S)-1-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-4，4，4-三氟-3，3-二甲基丁基)氨基甲酸叔丁酯(中间体500)代替((S)-(7-((R*)-环丁基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，提供标题化合物。

中间体502

((S)-(7-((R*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-甲基丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体48的合成所述，使用异丙基溴化镁代替环丙基溴化镁来制备标题化合物，并且标题化合物是第一洗脱异构体。

中间体503

((S)-(7-((S*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-甲基丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体48的合成所述，使用异丙基溴化镁代替环丙基溴化镁来制备标题化合物，并且标题化合物是第二洗脱异构体。

中间体504

((S)-(7-((R*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体48的合成所述，使用甲基溴化镁代替环丙基溴化镁来制备标题化合物，并且标题化合物是第一洗脱异构体。

中间体505

((S)-(7-((S*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体48的合成所述，使用甲基溴化镁代替环丙基溴化镁来制备标题化合物，并且标题化合物是第二洗脱异构体。

中间体506

((S)-(7-((R*)-1-氨基-2-甲基丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体49的合成所述，使用((S)-(7-((R*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-甲基丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体502)代替((S)-(7-((R)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，得到呈灰白色泡沫的标题化合物。

中间体507

((S)-(7-((S*)-1-氨基-2-甲基丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体49的合成所述，使用((S)-(7-((S*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-甲基丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体503)代替((S)-(7-((R)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，得到呈灰白色泡沫的标题化合物。

中间体508

((S)-(7-((R*)-1-氨基乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基) 氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体49的合成所述，使用((S)-(7-((R*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体504)代替((S)-(7-((R)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，得到呈灰白色泡沫的标题化合物。

中间体509

((S)-(7-((S*)-1-氨基乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基) 氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体49的合成所述，使用((S)-(7-((S*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体505)代替((S)-(7-((R)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，得到呈灰白色泡沫的标题化合物。

中间体510

((S)-(4，4-二氟环己基)(7-((R*)-2-甲基-1-(4，4，4-三氟丁酰胺基)丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体50的合成所述，使用((S)-(7-((R*)-1-氨基-2-甲基丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体506)代替((S)-(7-((R)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，得到呈灰白色泡沫的标题化合物。

中间体511

((S)-(4，4-二氟环己基)(7-((S*)-2-甲基-1-(4，4，4-三氟丁酰胺基)丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体50的合成所述，使用((S)-(7-((S*)-1-氨基-2-甲基丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体507)代替((S)-(7-((R)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，得到呈灰白色泡沫的标题化合物。

中间体512

((S)-(7-((S*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲基丙基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体50的合成所述，使用((S)-(7-((S*)-1-氨基-2-甲基丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体507)代替((S)-(7-((R)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯并使用2-(3，3-二氟环丁基)乙酸代替4，4，4-三氟丁酸来制备标题化合物，得到呈灰白色泡沫的标题化合物。

中间体513

((S)-(4，4-二氟环己基)(7-((R*)-1-(4，4，4-三氟丁酰胺基)乙基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体50的合成所述，使用((S)-(7-((R*)-1-氨基乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体508)代替((S)-(7-((R)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，得到呈灰白色泡沫的标题化合物。

中间体514

((S)-(4，4-二氟环己基)(7-((S*)-1-(4，4，4-三氟丁酰胺基)乙基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体50的合成所述，使用((S)-(7-((S*)-1-氨基乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体509)代替((S)-(7-((R)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，得到呈灰白色泡沫的标题化合物。

中间体515

N-((R*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2- 甲基丙基)-4，4，4-三氟丁酰胺

如针对中间体51的合成所述，使用((S)-(4，4-二氟环己基)(7-((R*)-2-甲基-1-(4，4，4-三氟丁酰胺基)丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体510)代替((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，得到呈灰白色泡沫的标题化合物。

中间体516

N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2- 甲基丙基)-4，4，4-三氟丁酰胺

如针对中间体51的合成所述，使用((S)-(4，4-二氟环己基)(7-((S*)-2-甲基-1-(4，4，4-三氟丁酰胺基)丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体511)代替((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，得到呈灰白色泡沫的标题化合物。

中间体517

N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2- 甲基丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺

如针对中间体51的合成所述，使用((S)-(7-((S*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲基丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体512)代替((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，得到呈灰白色泡沫的标题化合物。

中间体518

4-(((S)-(4，4-二氟环己基)(7-((S*)-2-甲基-1-(4，4，4-三氟丁酰胺基)丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨甲酰基)-3-异丙基-1，2，5-

二唑2-氧化物

在小瓶中装入搅拌子、4-羧基-3-异丙基-1，2，5-

二唑2-氧化物(65.6mg，0.381mmol，中间体319)、HATU(147mg，0.381mmol)和DMF(1.5mL)。将溶液搅拌5min，然后添加N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-甲基丙基)-4，4，4-三氟丁酰胺(135.0mg，0.293mmol，中间体516)和Hünig碱(0.100mL，0.586mmol)，并将反应物再搅拌30min。将反应物倒入水中并用乙酸乙酯稀释。分离各层，将水相用乙酸乙酯(2×5mL)进一步萃取。将合并的有机萃取物用10％LiCl水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩至干，得到呈橙色油状物的标题化合物。

中间体519

N-((R*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)乙基)-4，4，4-三氟丁酰胺

如针对中间体51的合成所述，使用((S)-(4，4-二氟环己基)(7-((R*)-1-(4，4，4-三氟丁酰胺基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体513)代替((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，得到呈灰白色泡沫的标题化合物。

中间体520

N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)乙基)-4，4，4-三氟丁酰胺

如针对中间体51的合成所述，使用((S)-(4，4-二氟环己基)(7-((S*)-1-(4，4，4-三氟丁酰胺基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体514)代替((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，得到呈灰白色泡沫的标题化合物。

中间体521

((1S)-(7-(1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2，2-二氟乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

将((S)-(7-((((S)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(5.00g，10.0mmol，中间体47)于THF(112mL)中的溶液冷却至-78℃。然后将叔丁醇钾(3.34g，29.7mmol)和(二氟甲基)三甲基硅烷(3.98mL，29.1mmol)依次添加到反应混合物中，并随时间推移缓慢升温至0℃。1h后，将内容物转移到分液漏斗中，并将有机层用水洗涤两次。然后将有机层经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到金黄色泡沫。通过硅胶色谱法(30-70％丙酮/己烷)纯化该残余物，得到呈黄色泡沫的标题化合物。

中间体522

((1S)-(7-(1-氨基-2，2-二氟乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基) 甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体49的合成所述，使用((1S)-(7-(1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2，2-二氟乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体521)代替((S)-(7-((R)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，得到呈灰白色泡沫的标题化合物。

中间体523

((1S)-(7-(2，2-二氟-1-(4，4，4-三氟丁酰胺基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体50的合成所述，使用((1S)-(7-(1-氨基-2，2-二氟乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体522)代替((S)-(7-((R)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，得到呈白色泡沫的标题化合物。

中间体524

((1S)-(7-(1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2，2-二氟乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体50的合成所述，使用((1S)-(7-(1-氨基-2，2-二氟乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体522)代替((S)-(7-((R)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯并使用2-(3，3-二氟环丁基)乙酸代替4，4，4-三氟丁酸来制备标题化合物，得到呈灰白色泡沫的标题化合物。

中间体525

N-(1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2，2-二氟乙基)-4，4，4-三氟丁酰胺

如针对中间体51的合成所述，使用((1S)-(7-(2，2-二氟-1-(4，4，4-三氟丁酰胺基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体523)代替((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，得到呈灰白色泡沫的标题化合物。

中间体526

N-(1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2，2-二氟乙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺

如针对中间体51的合成所述，使用((1S)-(7-(1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2，2-二氟乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体524)代替((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，得到呈灰白色泡沫的标题化合物。

中间体527

((S)-(7-((S*)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2，2，2-三氟乙基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

在烧瓶中装入搅拌子、((S)-(7-((E)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.21mmol，中间体429)、THF(24mL)和TBAT(716mg，1.33mmol)，并将溶液冷却至-55℃。然后将三甲基(三氟甲基)硅烷(214μL，1.45mmol)添加到反应混合物中，并且将反应物搅拌4h。通过添加处于-55℃的饱和NH₄Cl水溶液(10mL)来淬灭反应物并且使反应混合物升至室温。将反应混合物倒入分液漏斗中，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩成黄色残余物。通过制备型酸性HPLC(Waters XSelect CSH C18，5μm，19mm×100mm，35％-55％MeCN/H₂O(含0.16％TFA))纯化残余物。将含有产物的级分合并，得到呈白色粉末的标题化合物。

中间体528

((S)-(7-((S*)-1-氨基-2，2，2-三氟乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体49的合成所述，使用((S)-(7-((S*)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2，2，2-三氟乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体527)代替((S)-(7-((R)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，得到呈灰白色泡沫的标题化合物。

中间体529

((S)-(7-((S*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2，2，2-三氟乙基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体50的合成所述，使用((S)-(7-((S*)-1-氨基-2，2，2-三氟乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体528)代替((S)-(7-((R)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯并使用2-(3，3-二氟环丁基)乙酸代替4，4，4-三氟丁酸来制备标题化合物，得到呈灰白色泡沫的标题化合物。

中间体530

N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2， 2，2-三氟乙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺

如针对中间体51的合成所述，使用((S)-(7-((S*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2，2，2-三氟乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体529)代替((S)-(7-((R)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，得到呈灰白色泡沫的标题化合物。

中间体531

((S)-(7-((S*)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(1-氰基环丙基)甲基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

中间体532

((S)-(7-((R*)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(1-氰基环丙基)甲基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

在烘箱干燥的烧瓶中装入搅拌子、环丙烷甲腈(1.78mL，24.1mmol)和THF(60mL)，并将溶液冷却至0℃。在0℃下5分钟后，逐滴添加LHMDS(1.5M THF溶液，18.8mL，28.1mmol)，并将反应物在0℃下搅拌1h。1h之后，将((S)-(7-((((S)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸酯(4.00g，8.04mmol，中间体47)于THF(15mL)中的溶液逐滴添加到反应物。将反应物在0℃下搅拌2h，此时通过添加饱和NH₄Cl水溶液来淬灭反应物，然后用水和EtOAc稀释，并使其搅拌5min。使双相混合物沉降，并且分离各层。将水层用EtOAc(2×30mL)洗涤，然后将合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩至干，得到黄色残余物。通过制备型碱性HPLC(Waters XBridge BEHC18，5μm，19mm×100mm，(20％-75％MeCN/H₂O(含0.16％NH₄OH)))纯化残余物。将含有产物的级分浓缩成黄色残余物，使该残余物经受通过手性SFC(Whelk O1 5μm，250mm×25mm，流动相：20∶80 MeOH/CO₂)的第二轮纯化。浓缩含有产物的级分，得到作为第一洗脱异构体的中间体531和作为第二洗脱异构体的中间体532。

中间体533

((S)-(7-((S*)-氨基(1-氰基环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体49的合成所述，使用((S)-(7-((S*)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(1-氰基环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体531)代替((S)-(7-((R)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，得到呈灰白色泡沫的标题化合物。

中间体534

((S)-(7-((R*)-氨基(1-氰基环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体49的合成所述，使用((S)-(7-((R*)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(1-氰基环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体532)代替((S)-(7-((R)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，得到呈灰白色泡沫的标题化合物。

中间体535

((S)-(7-((S*)-(1-氰基环丙基)(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体50的合成所述，使用((S)-(7-((S*)-氨基(1-氰基环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体533)代替((S)-(7-((R)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯并使用2-(3，3-二氟环丁基)乙酸代替4，4，4-三氟丁酸来制备标题化合物，得到呈灰白色泡沫的标题化合物。

中间体536

((S)-(7-((S*)-(1-氰基环丙基)(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体50的合成所述，使用((S)-(7-((S*)-氨基(1-氰基环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体533)代替((S)-(7-((R)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯并使用2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙酸代替4，4，4-三氟丁酸来制备标题化合物，得到呈灰白色泡沫的标题化合物。

中间体537

((S)-(7-((R*)-(1-氰基环丙基)(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体50的合成所述，使用((S)-(7-((R*)-氨基(1-氰基环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体534)代替((S)-(7-((R)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯并使用2-(3，3-二氟环丁基)乙酸代替4，4，4-三氟丁酸来制备标题化合物，得到呈灰白色泡沫的标题化合物。

中间体538

((S)-(7-((R*)-(1-氰基环丙基)(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体50的合成所述，使用((S)-(7-((R*)-氨基(1-氰基环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体534)代替((S)-(7-((R)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯并使用2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙酸代替4，4，4-三氟丁酸来制备标题化合物，得到呈灰白色泡沫的标题化合物。

中间体539

((S)-(7-((R*)-(1-氰基环丙基)(3-环丙基-2，2-二氟丙酰胺基)甲基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体50的合成所述，使用((S)-(7-((R*)-氨基(1-氰基环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体534)代替((S)-(7-((R)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯并使用3-环丙基-2，2-二氟丙酸代替4，4，4-三氟丁酸来制备标题化合物，得到呈灰白色泡沫的标题化合物。

中间体540

N-((S*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(1-氰基环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺

如针对中间体51的合成所述，使用((S)-(7-((S*)-(1-氰基环丙基)(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体535)代替((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，得到呈米色泡沫的标题化合物。

中间体541

N-((S*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(1-氰基环丙基)甲基)-2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙酰胺

如针对中间体51的合成所述，使用((S)-(7-((S*)-(1-氰基环丙基)(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体536)代替((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，得到呈米色泡沫的标题化合物。

中间体542

N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(1-氰基环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺

如针对中间体51的合成所述，使用((S)-(7-((S*)-(1-氰基环丙基)(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体537)代替((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，得到呈米色泡沫的标题化合物。

中间体543

N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(1-氰基环丙基)甲基)-2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙酰胺

如针对中间体51的合成所述，使用((S)-(7-((R*)-(1-氰基环丙基)(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体538)代替((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，得到呈米色泡沫的标题化合物。

中间体544

N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(1-氰基环丙基)甲基)-3-环丙基-2，2-二氟丙酰胺

如针对中间体51的合成所述，使用((S)-(7-((R*)-(1-氰基环丙基)(3-环丙基-2，2-二氟丙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体539)代替((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，得到呈米色泡沫的标题化合物。

中间体545

(环丁基甲基)溴化镁

在室温下向镁粉末(212mg，8.72mmol)和碘(85.2mg，0.34mmol)于无水THF(10mL)中的搅拌悬浮液中逐滴添加(溴甲基)环丁烷(1.00g，6.71mmol)。在反应开始时，将残余物在回流下加热30min，此时使反应混合物冷却至室温，并且将所得溶液直接用于下一步骤。

中间体546

((1S)-(7-(1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-环丁基乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体48的合成所述，使用(环丁基甲基)溴化镁(中间体545)代替环丙基溴化镁来制备标题化合物。

中间体547

((1S)-(7-(1-氨基-2-环丁基乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基) 甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体49的合成所述，使用((1S)-(7-(1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-环丁基乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体546)代替((S)-(7-((R)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，得到呈黄色固体的标题化合物。

中间体548

((1S)-(7-(2-环丁基-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体50的合成所述，使用((1S)-(7-(1-氨基-2-环丁基乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体547)代替((S)-(7-((R)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯并使用2-(3，3-二氟环丁基)乙酸代替4，4，4-三氟丁酸来制备标题化合物，得到呈灰白色泡沫的标题化合物。

中间体549

N-(1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基-2-环丁基乙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺

在50℃下将HCl(0.30mL，1.2mmol，4M的1，4-二氧六环溶液)添加到((1S)-(7-(2-环丁基-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.17mmol，中间体548)于1，4-二氧六环(0.6mL)中的溶液中并将所得混合物在50℃下搅拌0.5h。向反应混合物中添加石油醚(10mL)和水(10mL)，并且将所得混合物搅拌5min。然后将反应混合物转移到分液漏斗，并且分离各层。向水相中添加饱和NaHCO₃水溶液至pH＝8，然后用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物。

中间体550

((S)-(7-((R*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-甲基烯丙基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体48的合成所述，使用丙-1-烯-2-基溴化镁代替环丙基溴化镁来制备标题化合物。通过SFC(Daicel Chiralpak AD，250mm×30mm，10μm，45％EtOH(含有0.025％NH₄OH)/CO₂)执行附加纯化步骤。将含有产物的级分合并，得到呈浅黄色油状物的标题化合物(第一洗脱异构体)。

中间体551

((S)-(7-((S*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-甲基烯丙基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体48的合成所述，使用丙-1-烯-2-基溴化镁代替环丙基溴化镁来制备标题化合物。通过SFC(Daicel Chiralpak AD，250mm×30mm，10μm，45％EtOH(含有0.025％NH₄OH)/CO₂)执行附加纯化步骤。将含有产物的级分合并，得到呈浅黄色油状物的标题化合物(第二洗脱异构体)。

中间体552

((S)-(7-((R*)-1-氨基-2-甲基烯丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体49的合成所述，使用((S)-(7-((R*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-甲基烯丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体550)代替((S)-(7-((R)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，得到呈无色油状物的标题化合物。

中间体553

((S)-(7-((S*)-1-氨基-2-甲基烯丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体49的合成所述，使用((S)-(7-((S*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-甲基烯丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体551)代替((S)-(7-((R)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，得到呈无色油状物的标题化合物。

中间体554

((S)-(7-((R*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲基烯丙基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体50的合成所述，使用((S)-(7-((R*)-1-氨基-2-甲基烯丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体552)代替((S)-(7-((R)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯并使用2-(3，3-二氟环丁基)乙酸代替4，4，4-三氟丁酸来制备标题化合物，得到呈浅黄色油状物的标题化合物。

中间体555

((S)-(7-((S*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲基烯丙基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体50的合成所述，使用((S)-(7-((S*)-1-氨基-2-甲基烯丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体553)代替((S)-(7-((R)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯并使用2-(3，3-二氟环丁基)乙酸代替4，4，4-三氟丁酸来制备标题化合物，得到呈浅黄色油状物的标题化合物。

中间体556

N-((R*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2- 甲基烯丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺

如针对中间体549的合成所述，使用((S)-(7-((R*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲基烯丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体554)代替((1S)-(7-(2-环丁基-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，得到呈浅黄色油状物的标题化合物。

中间体557

N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2- 甲基烯丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺

如针对中间体549的合成所述，使用((S)-(7-((S*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲基烯丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体555)代替((1S)-(7-(2-环丁基-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，得到呈浅黄色油状物的标题化合物。

中间体558

N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲基烯丙基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用N-((R*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-甲基烯丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体556)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺，并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈无色油状物的标题化合物。

中间体559

N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲基烯丙基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用N-((R*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-甲基烯丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体556)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺，并且使用4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈无色油状物的标题化合物。

中间体560

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲基烯丙基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-甲基烯丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体557)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺，并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈无色油状物的标题化合物。

中间体561

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲基烯丙基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-甲基烯丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体557)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺，并且使用4-甲基-1，2，5-

中间体562

((S)-(7-((R*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-氰基乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

将((S)-(7-((E)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.01mmol，中间体47)溶解于THF(5mL)中，然后添加苯氧四丁基铵(442mg，1.04mmol)，并将所得溶液冷却至-78℃。逐滴添加2-三甲基甲硅烷基乙腈(0.62mL，4.52mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌0.75h。将反应物用冷水(20mL)淬灭并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈灰白色泡沫的标题化合物。

中间体563

((S)-(7-((R*)-1-氨基-2-氰基乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体49的合成所述，使用((S)-(7-((R*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-氰基乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体562)代替((S)-(7-((R)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，得到标题化合物。

中间体564

((S)-(7-((R*)-2-氰基-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)乙基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体439的合成所述，使用((S)-(7-((R*)-1-氨基-2-氰基乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体563)代替((S)-(7-((R*)-氨基(环丁基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯并使用2-(3，3-二氟环丁基)乙酸代替4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸来制备标题化合物，得到标题化合物。

中间体565

N-((R*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2- 氰基乙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺

如针对中间体51的合成所述，使用((S)-(7-((R*)-2-氰基-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体564)代替((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，得到标题化合物。

中间体566

3-异丙基-4-(苯基氨甲酰基)-1，2，5-

二唑2-氧化物

向4-羧基-3-异丙基-1，2，5-

二唑2-氧化物(400mg，2.32mmol，中间体319)于DMF(11.6mL)中的溶液中依次添加DIPEA(0.80mL，4.65mmol)和HATU(1.17g，3.02mmol)。将混合物搅拌3min，随后添加苯胺(0.30mL，3.25mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后倒入填充有水的分液漏斗中，并用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤两次，经无水MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化粗标题化合物，得到呈白色固体的标题化合物。

中间体567

4-异丙基-N-苯基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

将3-异丙基-4-(苯基氨甲酰基)-1，2，5-

二唑2-氧化物(630mg，2.55mmol，中间体566)溶解于甲苯(12.7mL)中并用惰性N₂气氛脱气。然后逐滴添加亚磷酸三甲酯(6.0mL，51mmol)，并将反应物加热至120℃并在该温度下搅拌12h。然后将反应物冷却至室温并倒入填充有1N HCl水溶液(50mL)的分液漏斗中。将双相混合物用EtOAc(3×50mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化粗标题化合物，得到呈灰白色固体的纯标题化合物。

中间体568

(4-异丙基-1，2，5-

二唑-3-羰基)(苯基)氨基甲酸叔丁酯

在烧瓶中装入4-异丙基-N-苯基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺(460mg，2.0mmol，中间体567)和DCM(10mL)。依次添加二碳酸二叔丁酯(480mg，2.2mmol)和DMAP(24mg，0.2mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌1h。然后添加硅胶，并将所得浆料浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。

中间体569

4-异丙基-1，2，5-

二唑-3-羧酸

将LiOH(10mg，0.43mmol)溶解于去离子水(0.2mL)中并且添加到(4-异丙基-1，2，5-

二唑-3-羰基)(苯基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.33mmol，中间体568)于THF(0.33mL)中的溶液中。将所得反应物在室温下搅拌1h。将反应物用1N HCl水溶液(5mL)淬灭并用EtOAc(3×5mL)萃取。然后用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)萃取合并的有机层，并丢弃有机层。然后将碱性水层用6N HCl水溶液缓慢酸化至pH约为1，并用EtOAc(3×10mL)萃取。然后将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到粗标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。

中间体570

4-环丙基-1，2，5-

二唑-3-羧酸

如针对中间体569的合成所述，使用3-环丙基-4-甲酰基-1，2，5-

二唑2-氧化物(中间体321)代替4-羧基-3-异丙基-1，2，5-

二唑2-氧化物来制备标题化合物。

中间体571

3-异丙氧基异

唑-4-羧酸乙酯

将异丙醇(363mg，6.0mmol)添加到3-羟基异

唑-4-羧酸乙酯(1.0g，4.83mmol，中间体215)于THF(80mL)中的溶液中，随后添加三苯基膦(1.68g，6.28mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌2min。然后逐滴添加DIAD(1.27g，6.28mmol)。搅拌16h后，将反应混合物浓缩，并通过硅胶色谱法(0-30％醚/石油醚)纯化粗产物，得到标题化合物。

中间体572

3-异丙氧基异

唑-4-羧酸

如针对中间体217的合成所述，使用3-异丙氧基异

唑-4-羧酸乙酯(中间体571)代替3-乙氧基异

唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。

中间体573

3-(2，2-二氟乙氧基)异

唑-4-羧酸

如针对中间体572的合成所述，使用2，2-二氟乙醇代替异丙醇来制备标题化合物。

实施例

实施例1

(反式-2R*，3R*)-N-((2-((S)-苯甲酰胺基(环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7- 基)甲基)-3-(三氟甲基)哌啶-2-甲酰胺盐酸盐

将盐酸(0.92mL，4.0M的EtOAc溶液，3.7mmol)添加到(反式-2R*，3R*)-2-(((2-((S)-苯甲酰胺基(环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)甲基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.233mmol，中间体28)于EtOAc(2mL)中的0℃溶液中，并将所得混合物在0℃下搅拌2h。然后将混合物浓缩。通过制备型HPLC(Agela ASB C18，25％至55％MeCN/HCl水溶液(0.006N))纯化残余物，得到呈无色固体的盐酸盐的标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.50-10.69(m，1H)，9.64(t，J＝5.6Hz，1H)，9.02-9.16(m，1H)，8.80(d，J＝8.8Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.42(s，1H)，8.21(s，1H)，7.87-7.94(m，2H)，7.44-7.55(m，3H)，5.17(t，J＝8.7Hz，1H)，4.61(dd，J＝6.2，16.3Hz，1H)，4.44(dd，J＝5.0，16.3Hz，1H)，3.84-3.87(m，1H)，3.24(d，J＝12.2Hz，1H)，2.84-2.99(m，2H)，2.01-2.11(m，2H)，1.61-1.88(m，6H)，1.46-1.52(m，，1H)，0.90-1.29(m，6H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值543.3。

实施例2

(反式-2S*，3S*)-N-((2-((S)-苯甲酰胺基(环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7- 基)甲基)-3-(三氟甲基)哌啶-2-甲酰胺盐酸盐

如针对实施例1的合成所述，使用(反式-2S*，3S*)-2-(((2-((S)-苯甲酰胺基(环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)甲基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体29)代替(反式-2R*，3R*)-2-(((2-((S)-苯甲酰胺基(环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)甲基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物，得到呈无色固体的盐酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.80-10.95(m，1H)，9.68-9.79(m，1H)，9.00-9.18(m，1H)，8.89(d，J＝8.3Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.51(s，1H)，8.30(s，1H)，7.94(d，J＝7.3Hz，2H)，7.45-7.56(m，3H)，5.20(t，J＝8.7Hz，1H)，4.63(dd，J＝5.9，15.9Hz，1H)，4.47(dd，J＝5.0，16.3Hz，1H)，3.87(t，J＝10.9Hz，1H)，3.23(d，J＝10.5Hz，1H)，2.81-3.00(m，2H)，2.01-2.12(m，2H)，1.62-1.87(m，6H)，1.42-1.54(m，1H)，1.01-1.25(m，6H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值543.3。

实施例3

(反式-2R*，3R*)-N-((2-((S)-环己基(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)甲基)-3-(三氟甲基)哌啶-2-甲酰胺盐酸盐

如针对实施例1的合成所述，使用(反式-2R*，3R*)-2-(((2-((S)-环己基(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)甲基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体31)代替(反式-2R*，3R*)-2-(((2-((S)-苯甲酰胺基(环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)甲基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到呈无色固体的盐酸盐的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.05(d，J＝10.2Hz，1H)，9.81(t，J＝5.8Hz，1H)，9.17-9.01(m，2H)，8.92(d，J＝1.9Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.39(s，1H)，7.47(d，J＝2.0Hz，1H)，7.18(d，J＝2.1Hz，1H)，5.18(t，J＝8.9Hz，1H)，4.66(dd，J＝16.6，6.3Hz，1H)，4.49(dd，J＝16.6，5.2Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.89(t，J＝10.8Hz，1H)，3.27-3.17(m，1H)，2.99-2.80(m，2H)，2.12-2.00(m，2H)，1.92-1.55(m，7H)，1.52-1.43(m，1H)，1.21-0.92(m，5H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值547.3。

实施例4

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-2-(2，2-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

将N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺(100.3mg，0.218mmol，中间体51)、2-((2，2-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸(63mg，0.29mmol，中间体147)和搅拌子添加到20mL小瓶中，随后用刚刚制备的由0.071M HOBt、0.071M EDCI、ACN(4.0mL)和0.15M DIPEA组成的储备溶液处理。将混合物在室温下搅拌67h，然后将其浓缩至干，并使所得琥珀色油状物经受硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.30(d，J＝2.1Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.84(s，1H)，7.83-7.80(m，1H)，7.54(d，J＝9.1Hz，1H)，6.79(d，J＝7.1Hz，1H)，5.29-5.20(m，1H)，4.67(ddd，J＝13.9，7.1，1.0Hz，1H)，4.46(dd，J＝13.9，8.3Hz，1H)，4.33-4.26(m，1H)，3.49-3.34(m，1H)，2.56-2.36(m，6H)，2.18-2.05(m，2H)，2.04-1.96(m，1H)，1.97-1.85(m，2H)，1.78-1.55(m，4H)，1.53-1.41(m，1H)，1.41-1.29(m，1H)，1.16-1.05(m，1H)，0.73-0.59(m，2H)，0.52-0.44(m，1H)，0.44-0.35(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值659.3。

实施例5

(S)-N-((4，4-二氟环己基)(7-((4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2--b]哒嗪-2-基)甲基)苯甲酰胺

如针对中间体27的合成所述，使用(S)-(1-(4，4-二氟环己基)-3-碘-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体15)代替(S)-(1-环己基-3-碘-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯并使用4，4，4-三氟丁酸代替(2RS，3RS)-1-(叔丁氧基羰基)-3-(三氟甲基)哌啶-2-羧酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18，40％至70％MeCN/NH₄OH水溶液(0.05％))纯化得到呈无色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.78-8.66(m，2H)，8.41(d，J＝1.8Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.92-7.82(m，3H)，7.57-7.50(m，1H)，7.49-7.43(m，2H)，5.27-5.15(m，1H)，4.37(d，J＝5.8Hz，2H)，2.60-2.52(m，2H)，2.49-2.43(m，2H)，2.25-2.13(m，1H)，2.09-1.93(m，2H)，1.92-1.69(m，3H)，1.66-1.56(m，1H)，1.46-1.33(m，1H)，1.31-1.21(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值524.2。

实施例6

N-((S)-(7-((R*)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

实施例7

N-((S)-(7-((S*)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

N-((1S)-(7-(环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(中间体39)通过SFC使用手性固定相(Regis(S，S)

1，25∶75 MeOH/CO₂)纯化，得到一对非对映异构体。通过制备型HPLC(XBridge C18，10％至100％MeCN/NH₄OH水溶液(20mM))再纯化第一洗脱异构体，得到呈无色固体的主要非对映异构体实施例6。通过制备型HPLC(XBridge C18，10％至100％MeCN/NH₄OH水溶液(20mM))再纯化第二洗脱异构体，得到呈无色固体的次要非对映异构体实施例7。实施例6：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.71(d，J＝7.7Hz，1H)，8.49(d，J＝1.9Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.30(d，J＝9.2Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.00(s，1H)，7.92(d，J＝0.8Hz，1H)，5.16(t，J＝8.6Hz，1H)，4.39(t，J＝6.8Hz，2H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，2.95-2.81(m，2H)，2.56-2.42(m，4H)，2.20-1.91(m，3H)，1.90-1.66(m，3H)，1.65-1.55(m，1H)，1.43-1.30(m，1H)，1.31-1.15(m，2H)，0.63-0.44(m，3H)，0.42-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值650.3。实施例7：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.71(d，J＝7.7Hz，1H)，8.48(d，J＝2.1Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.29(d，J＝9.1Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.99(s，1H)，7.92(d，J＝2.1Hz，1H)，5.16(t，J＝8.6Hz，1H)，4.39(t，J＝6.8Hz，2H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，2.94-2.81(m，2H)，2.49-2.42(m，4H)，2.20-2.09(m，1H)，2.09-1.91(m，2H)，1.91-1.66(m，3H)，1.65-1.55(m，1H)，1.44-1.31(m，1H)，1.31-1.14(m，2H)，0.63-0.44(m，3H)，0.42-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值650.4。

实施例8

N-((S)-(7-((R*)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

实施例9

N-((S)-(7-((S*)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

N-((1S)-(7-(环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(中间体40)通过SFC使用手性固定相(Regis(S，S)

1，35∶65 MeOH/CO₂)纯化，得到一对非对映异构体。通过制备型HPLC(XBridge C18，10％至100％MeCN/NH₄OH水溶液(20mM))再纯化第一洗脱异构体，得到呈无色固体的主要非对映异构体实施例8。通过制备型HPLC(XBridgeC18，10％至100％MeCN/NH₄OH水溶液(20mM))再纯化第二洗脱异构体，得到呈无色固体的次要非对映异构体实施例9。实施例8：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.58(d，J＝7.8Hz，1H)，8.48(d，J＝2.1Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.30(d，J＝9.2Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.00-7.99(m，1H)，7.90(d，J＝2.0Hz，1H)，5.16(t，J＝8.6Hz，1H)，4.39(t，J＝6.8Hz，2H)，4.26(t，J＝8.4Hz，1H)，2.94-2.81(m，2H)，2.71-2.55(m，2H)，2.44-2.21(m，5H)，2.19-2.09(m，1H)，2.09-1.91(m，2H)，1.91-1.66(m，3H)，1.65-1.56(m，1H)，1.43-1.30(m，1H)，1.30-1.15(m，2H)，0.61-0.42(m，3H)，0.40-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值658.3。实施例9：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.58(d，J＝7.8Hz，1H)，8.47(d，J＝2.0Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.29(d，J＝9.1Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.99(d，J＝0.4Hz，1H)，7.90(d，J＝2.0Hz，1H)，5.16(t，J＝8.6Hz，1H)，4.39(t，J＝6.8Hz，2H)，4.26(t，J＝8.4Hz，1H)，2.95-2.81(m，2H)，2.71-2.54(m，2H)，2.43-2.21(m，5H)，2.20-2.09(m，1H)，2.08-1.90(m，2H)，1.90-1.65(m，3H)，1.65-1.55(m，1H)，1.44-1.31(m，1H)，1.31-1.14(m，2H)，0.62-0.42(m，3H)，0.40-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值658.3。

实施例10

N-((S)-(7-((R*)-环丙基(4，4，4-三氟-3-(三氟甲基)丁酰胺基)甲基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

实施例11

N-((S)-(7-((S*)-环丙基(4，4，4-三氟-3-(三氟甲基)丁酰胺基)甲基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

N-((1S)-(7-(环丙基(4，4，4-三氟-3-(三氟甲基)丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体41)通过SFC使用手性固定相(Regis(S，S)

1，30∶70 MeOH(含有0.1％(v/v)的25％NH₃水溶液)/CO₂)纯化，得到一对非对映异构体。第一洗脱异构体是主要非对映异构体实施例10。第二洗脱异构体是次要非对映异构体实施例11。实施例10：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.97(d，J＝7.6Hz，1H)，8.74(d，J＝9.0Hz，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.97-7.92(m，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.43-5.31(m，1H)，5.19-5.10(m，1H)，4.35-4.28(m，1H)，4.27-4.13(m，1H)，2.90-2.75(m，2H)，2.23-2.12(m，1H)，2.09-1.93(m，2H)，1.90-1.69(m，3H)，1.65-1.57(m，1H)，1.43-1.30(m，8H)，1.23-1.17(m，1H)，0.63-0.48(m，3H)，0.42-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值664.3。实施例11：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.01(d，J＝7.6Hz，1H)，8.74(d，J＝9.0Hz，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.99-7.92(m，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，6.92(d，J＝2.0Hz，1H)，5.43-5.30(m，1H)，5.20-5.09(m，1H)，4.34-4.27(m，1H)，4.27-4.14(m，1H)，2.90-2.75(m，2H)，2.23-2.12(m，1H)，2.07-1.93(m，2H)，1.90-1.71(m，3H)，1.65-1.57(m，1H)，1.45-1.31(m，8H)，1.23-1.17(m，1H)，0.65-0.50(m，3H)，0.43-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值664.2。

实施例12

N-((S)-(7-((R*)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基)(4，4-二氟环己基)甲基)苯甲酰胺

实施例13

N-((S)-(7-((S*)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基)(4，4-二氟环己基)甲基)苯甲酰胺

N-((1S)-(7-(环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)苯甲酰胺(中间体42)通过SFC使用手性固定相(Daicel

AD-H，35∶65 i-PrOH(含有0.1％(v/v)的25％NH₃水溶液)/CO₂)纯化，得到一对非对映异构体。第一洗脱异构体是次要非对映异构体实施例13。第二洗脱异构体是主要非对映异构体实施例12。实施例12：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.79-8.66(m，2H)，8.49(d，J＝2.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.90-7.85(m，2H)，7.55-7.50(m，1H)，7.49-7.43(m，2H)，5.24-5.16(m，1H)，4.31-4.23(m，1H)，2.48-2.40(m，4H)，2.23-2.13(m，1H)，2.09-1.95(m，2H)，1.93-1.86(m，1H)，1.85-1.69(m，2H)，1.66-1.57(m，1H)，1.45-1.34(m，1H)，1.28-1.21(m，2H)，0.61-0.44(m，3H)，0.40-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值564.2。实施例13：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.76(d，J＝7.6Hz，1H)，8.71(d，J＝8.8Hz，1H)，8.49(d，J＝1.7Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.94-7.90(m，1H)，7.89-7.84(m，2H)，7.56-7.50(m，1H)，7.49-7.42(m，2H)，5.23-5.16(m，1H)，4.30-4.24(m，1H)，2.48-2.42(m，4H)，2.24-2.13(m，1H)，2.07-1.95(m，2H)，1.93-1.86(m，1H)，1.85-1.67(m，2H)，1.66-1.56(m，1H)，1.44-1.34(m，1H)，1.29-1.23(m，2H)，0.61-0.44(m，3H)，0.40-0.31(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值564.2。

实施例14

N-((S)-(7-((R*)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

实施例15

N-((S)-(7-((S*)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

N-((1S)-(7-(环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体43)通过SFC使用手性固定相(Regis(S，S)

1，35∶65 MeOH(含有0.1％(v/v)的25％NH₃水溶液)/CO₂)纯化，得到一对非对映异构体。第一洗脱异构体是主要非对映异构体实施例14。第二洗脱异构体是次要非对映异构体实施例15。实施例14：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.79-8.70(m，2H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.96-7.91(m，1H)，7.49(d，J＝1.5Hz，1H)，6.92(d，J＝2.0Hz，1H)，5.44-5.30(m，1H)，5.20-5.11(m，1H)，4.33-4.24(m，1H)，2.50-2.43(m，4H)，2.23-2.12(m，1H)，2.10-1.93(m，2H)，1.92-1.68(m，3H)，1.66-1.58(m，1H)，1.44-1.27(m，8H)，1.23-1.17(m，1H)，0.62-0.46(m，3H)，0.42-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值596.2。实施例15：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.79-8.68(m，2H)，8.50(d，J＝1.7Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.96-7.91(m，1H)，7.49(d，J＝1.7Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.42-5.30(m，1H)，5.19-5.11(m，1H)，4.32-4.24(m，1H)，2.49-2.42(m，4H)，2.23-2.12(m，1H)，2.10-1.94(m，2H)，1.91-1.67(m，3H)，1.64-1.57(m，1H)，1.44-1.27(m，8H)，1.23-1.17(m，1H)，0.64-0.45(m，3H)，0.43-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值596.2。

实施例16

N-((S)-(7-((R*)-环丙基(4，4，4-三氟-3-(三氟甲基)丁酰胺基)甲基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)苯甲酰胺

实施例17

N-((S)-(7-((S*)-环丙基(4，4，4-三氟-3-(三氟甲基)丁酰胺基)甲基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)苯甲酰胺

N-((1S)-(7-(环丙基(4，4，4-三氟-3-(三氟甲基)丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)苯甲酰胺(中间体44)通过SFC使用手性固定相(Regis(S，S)

1，35∶65 EtOH(含有0.1％(v/v)的25％NH₃水溶液)/CO₂)纯化，得到一对非对映异构体。第一洗脱异构体是主要非对映异构体实施例16。第二洗脱异构体是次要非对映异构体实施例17。实施例16：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δδ8.97(d，J＝7.6Hz，1H)，8.73(d，J＝9.0Hz，1H)，8.49(d，J＝2.0Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.95(d，J＝1.7Hz，1H)，7.91-7.85(m，2H)，7.57-7.51(m，1H)，7.50-7.43(m，2H)，5.24-5.16(m，1H)，4.34-4.28(m，1H)，4.27-4.13(m，1H)，2.90-2.75(m，2H)，2.24-2.13(m，1H)，2.07-1.69(m，5H)，1.66-1.58(m，1H)，1.44-1.33(m，1H)，1.32-1.18(m，2H)，0.63-0.50(m，3H)，0.42-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值632.3。实施例17：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δδ8.98(d，J＝7.8Hz，1H)，8.73(d，J＝9.0Hz，1H)，8.49(d，J＝2.0Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.96-7.92(m，1H)，7.91-7.84(m，2H)，7.57-7.50(m，1H)，7.49-7.41(m，2H)，5.24-5.17(m，1H)，4.34-4.27(m，1H)，4.26-4.13(m，1H)，2.89-2.76(m，2H)，2.25-2.12(m，1H)，2.05-1.71(m，5H)，1.66-1.58(m，1H)，1.45-1.33(m，1H)，1.30-1.22(m，2H)，0.62-0.50(m，3H)，0.41-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值632.3。

实施例18

N-((S)-(7-((R*)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

实施例19

N-((S)-(7-((S*)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

N-((S)-(7-(环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(中间体58)通过SFC使用手性固定相(Chiralpak IE，5μm，250mm×21mm，流动相：18％甲醇，82％CO₂，在220nm处监测)来拆分，得到一对非对映异构体。将第一洗脱级分冷凝，得到呈白色粉末的主要非对映异构体实施例18。将第二洗脱级分冷凝，得到呈白色粉末的次要非对映异构体实施例19。实施例18：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.72(d，J＝7.6Hz，1H)，8.52(d，J＝9.1Hz，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.25-8.23(m，2H)，7.97-7.91(m，1H)，5.18(t，J＝8.8Hz，1H)，4.76(t，J＝6.6Hz，2H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，3.13-2.94(m，2H)，2.48-2.44(m，4H)，2.20-2.10(m，1H)，2.10-1.92(m，2H)，1.88(br d，J＝12.9Hz，1H)，1.85-1.67(m，2H)，1.58(br d，J＝13.6Hz，1H)，1.40-1.13(m，3H)，0.62-0.45(m，3H)，0.41-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值651.3。实施例19：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.71(d，J＝7.6Hz，1H)，8.59-8.45(m，2H)，8.28-8.17(m，2H)，8.04-7.85(m，1H)，5.17(t，J＝8.8Hz，1H)，4.76(t，J＝6.6Hz，2H)，4.29(t，J＝8.3Hz，1H)，3.13-2.96(m，2H)，2.48-2.42(m，4H)，2.20-2.10(m，1H)，2.10-1.93(m，2H)，1.93-1.85(m，1H)，1.85-1.67(m，2H)，1.58(br d，J＝12.4Hz，1H)，1.41-1.17(m，3H)，0.62-0.46(m，3H)，0.41-0.35(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值651.4。

实施例20

N-((S)-(7-((R*)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺

N-((S)-(7-(环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体59)通过SFC使用手性固定相(Whelk-01(S，S)2cm×25cm，流动相：40％异丙醇(0.1％DEA/CO₂，100巴，65mL/min，在220nm处监测)来拆分，产生一对非对映异构体。将第二洗脱化合物冷凝，得到呈白色粉末的主要非对映异构体标题化合物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD，)δ8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.93-7.83(m，1H)，7.75(d，J＝2.4Hz，1H)，6.75(d，J＝2.4Hz，1H)，5.26(d，J＝8.5Hz，1H)，4.50(t，J＝7.1Hz，2H)，4.28(d，J＝9.4Hz，1H)，2.95-2.83(m，2H)，2.78-2.64(m，2H)，2.56-2.46(m，3H)，2.39-2.16(m，3H)，2.15-1.96(m，3H)，1.91-1.69(m，2H)，1.68-1.60(m，1H)，1.56-1.34(m，2H)，1.32-1.23(m，1H)，0.77-0.68(m，2H)，0.56-0.46(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值658.3。

实施例21

N-((S)-(7-((R*)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺

N-((S)-(7-(环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体60)通过SFC使用手性固定相(Whelk-01(S，S)2cm×25cm，流动相：30％甲醇(0.1％DEA/CO₂，100巴，65mL/min，在220nm处监测)来拆分，产生一对非对映异构体。将第二洗脱化合物冷凝，得到呈白色粉末的主要非对映异构体标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD，)δ8.48(s，1H)，8.12(d，J＝0.9Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.79-7.64(m，1H)，6.75(t，J＝2.1Hz，1H)，5.26(d，J＝8.3Hz，1H)，4.55-4.42(m，2H)，4.29(d，J＝9.5Hz，1H)，2.96-2.83(m，2H)，2.62-2.44(m，4H)，2.27-1.95(m，4H)，1.90-1.68(m，2H)，1.66-1.60(m，1H)，1.57-1.34(m，2H)，1.33-1.23(m，1H)，0.77-0.68(m，2H)，0.55-0.49(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值650.3。

实施例22

N-((S)-(7-((R*)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

N-((S)-(7-(环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(中间体61)通过SFC使用手性固定相(AD-H 3cm×25cm，流动相：30％乙醇/CO₂，100巴，65mL/min，在220nm处监测)来拆分，产生一对非对映异构体。将第二洗脱化合物冷凝，得到呈白色粉末的主要非对映异构体标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.59(d，J＝7.8Hz，1H)，8.53(d，J＝9.1Hz，1H)，8.49(d，J＝2.0Hz，1H)，8.24(d，J＝1.8Hz，2H)，7.94(s，1H)，5.17(t，J＝8.8Hz，1H)，4.76(t，J＝6.6Hz，2H)，4.27(t，J＝8.4Hz，1H)，3.13-2.97(m，2H)，2.69-2.60(m，2H)，2.39(br s，3H)，2.35-2.23(m，2H)，2.20-2.11(m，1H)，2.09-1.93(m，2H)，1.93-1.85(m，1H)，1.85-1.67(m，2H)，1.64-1.54(m，1H)，1.42-1.15(m，3H)，0.62-0.42(m，3H0.39-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值659.3。

实施例23

N-((S)-(7-((R*)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺

N-((S)-(7-(环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体62)通过SFC使用手性固定相(Whelk-01(S，S)2cm×25cm，流动相：25％甲醇/CO₂，100巴，65mL/min，在220nm处监测)来拆分，产生一对非对映异构体。将第一洗脱化合物冷凝，得到呈白色粉末的主要非对映异构体标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.72-8.68(m，2H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.01(d，J＝2.1Hz，1H)，5.14(t，J＝8.7Hz，1H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，4.01(s，3H)，2.49-2.42(m，4H)，2.23-2.12(m，1H)，2.10-1.93(m，2H)，1.93-1.85(m，1H)，1.84-1.68(m，2H)，1.64-1.57(m，1H)，1.43-1.15(m，3H)，0.62-0.45(m，3H)，0.40-0.34m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值658.3。

实施例24

N-((S)-(7-((R*)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺

N-((S)-(7-(环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体63)通过SFC使用手性固定相(Whelk-01(S，S)2cm×25cm，流动相：30％甲醇/CO₂，100巴，65mL/min，在220nm处监测)来拆分，产生一对非对映异构体。将第一洗脱化合物冷凝，得到呈白色粉末的主要非对映异构体标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.70(d，J＝9.0Hz，1H)，8.59(d，J＝7.9Hz，1H)，8.49(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.91(d，J＝2.0Hz，1H)，7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.01(d，J＝2.0Hz，1H)，5.14(t，J＝8.7Hz，1H)，4.26(t，J＝8.3Hz，1H)，4.01(s，3H)，2.70-2.54(m，2H)，2.44-2.36(m，3H)，2.36-2.14(m，3H)，2.10-1.94(m，2H)，1.93-1.67(m，3H)，1.65-1.55(m，1H)，1.44-1.33(m，1H)，1.31-1.17(m，2H)，0.62-0.42(m，3H)，0.39-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值576.3。

实施例25

N-((S)-(7-((R*)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(环丙基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

N-((S)-(7-(环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(环丙基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(中间体64)通过SFC使用手性固定相(Whelk-01(S，S)2cm×25cm，流动相：35％甲醇(DEA)/CO₂，100巴，65mL/min，在220nm处监测)来拆分，产生一对非对映异构体。将第一洗脱化合物冷凝，得到呈白色粉末的主要非对映异构体标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.71(d，J＝7.6Hz，1H)，8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，8.47(d，J＝9.1Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.18(s，1H)，7.95(d，J＝1.8Hz，1H)，5.18(t，J＝8.7Hz，1H)，4.35(d，J＝7.4Hz，2H)，4.29(t，J＝8.3Hz，1H)，2.49-2.42(m，4H)，2.19-2.10(m，1H)，2.09-1.93(m，2H)，1.92-1.85(m，1H)，1.85-1.66(m，2H)，1.62-1.53(m，1H)，1.41-1.30(m，2H)，1.29-1.17(m，2H)，0.61-0.47(m，5H)，0.45-0.34(m，3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值609.3。

实施例26

N-((S)-(7-((R*)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(环丙基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

N-((S)-(7-(环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(环丙基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(中间体65)使用SFC通过手性固定相(Whelk-01(S，S)2cm×25cm，流动相：35％甲醇(DEA)/CO₂，100巴，65mL/min，在220nm处监测)来拆分，产生一对非对映异构体。将第一洗脱化合物冷凝，得到呈白色粉末的主要非对映异构体标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.58(d，J＝7.9Hz，1H)，8.51-8.44(m，2H)，8.24(s，1H)，8.18(s，1H)，7.94(d，J＝1.9Hz，1H)，5.18(t，J＝8.7Hz，1H)，4.35(d，J＝7.3Hz，2H)，4.27(t，J＝8.4Hz，1H)，2.70-2.56(m，2H)，2.43-2.36(m，3H)，2.35-2.23(m，2H)，2.20-2.10(m，1H)，2.08-1.93(m，2H)，1.92-1.85(m，1H)，1.85-1.66(m，2H)，1.62-1.54(m，1H)，1.39-1.30(m，2H)，1.29-1.16(m，2H)，0.61-0.50(m，4H)，0.50-0.45(m，1H)，0.45-0.40(m，2H)，0.39-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值617.3。

实施例27

N-((S)-(7-((R*)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2-(2，2,2-三氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺

N-((S)-(7-(环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2-(2，2,2-三氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(中间体66)通过SFC使用手性固定相(Whelk-01(S，S)2cm×25cm，流动相：30％甲醇/CO₂，100巴，65mL/min，在220nm处监测)来拆分，产生一对非对映异构体。将第一洗脱化合物冷凝，得到呈白色粉末的主要非对映异构体标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.71(d，J＝7.8Hz，1H)，8.63(d，J＝9.1Hz，1H)，8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.25(s，1H)，7.95(d，J＝2.0Hz，1H)，5.64(q，J＝8.9Hz，2H)，5.18(t，J＝8.7Hz，1H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，2.48-2.42(m，4H)，2.22-2.11(m，1H)，2.09-1.93(m，2H)，1.93-1.86(m，1H)，1.85-1.67(m，2H)，1.62-1.54(m，1H)，1.40-1.17(m，3H)，0.62-0.46(m，3H)，0.42-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值637.2。

实施例28

N-((S)-(7-((R*)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2-(2，2,2-三氟乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

N-((S)-(7-(环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2-(2，2,2-三氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(中间体67)通过SFC使用手性固定相(Whelk-01(S，S)2cm×25cm，流动相：35％甲醇/CO₂，100巴，65mL/min，在220nm处监测)来拆分，产生一对非对映异构体。将第一洗脱化合物冷凝，得到呈白色粉末的主要非对映异构体标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.64(d，J＝9.0Hz，1H)，8.59(d，J＝7.9Hz，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.25(s，1H)，7.94(d，J＝1.9Hz，1H)，5.64(q，J＝8.9Hz，2H)，5.18(t，J＝8.7Hz，1H)，4.27(t，J＝8.4Hz，1H)，2.72-2.55(m，2H)，2.44-2.36(m，3H)，2.36-2.23(m，2H)，2.21-2.12(m，1H)，2.09-1.93(m，2H)，1.94-1.85(m，1H)，1.85-1.66(m，2H)，1.62-1.54(m，1H)，1.43-1.30(m，1H)，1.30-1.15(m，2H)，0.61-0.50(m，2H)，0.50-0.44(m，1H)，0.40-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值645.3。

实施例29

N-((S)-(7-((R*)-环丙基((R)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2-(环丙基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

N-((S)-(7-(环丙基((R)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2-(环丙基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(中间体68)通过SFC使用手性固定相(Whelk-01(S，S)2cm×25cm，流动相：30％异丙醇(0.1％DEA)/CO₂，100巴，60mL/min，在220nm处监测)来拆分，产生一对非对映异构体。将第一洗脱化合物冷凝，得到呈白色粉末的主要非对映异构体标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.58(d，J＝2.1Hz，1H)，8.46(d，J＝9.1Hz，1H)，8.29(d，J＝8.4Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.18(s，1H)，8.02(d，J＝2.0Hz，1H)，5.58(d，J＝5.3Hz，1H)，5.18(t，J＝8.6Hz，1H)，4.35(d，J＝7.3Hz，2H)，4.24(t，J＝9.1Hz，1H)，3.54(d，J＝5.4Hz，1H)，2.19-2.10(m，1H)，2.09-1.92(m，2H)，1.92-1.85(m，1H)，1.84-1.66(m，2H)，1.64-1.54(m，1H)，1.43-1.30(m，3H)，1.28-1.19(m，1H)，0.92(s，9H)，0.59-0.50(m，5H)，0.45-0.39(m，2H)，0.34-0.28(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值599.3。

实施例30

N-((S)-(7-((R*)-环丙基((R*)-4,4,4-三氟-2-羟基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2-(2，2,2-三氟乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

实施例31

N-((S)-(7-((R*)-环丙基((S*)-4,4,4-三氟-2-羟基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2-(2，2,2-三氟乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

N-((1S)-(7-(环丙基(4，4,4-三氟-2-羟基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2-(2，2,2-三氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺

(中间体69)通过SFC使用手性固定相(Whelk-01(S，S)2cm×25cm，流动相：30％异丙醇(0.1％DEA)/CO₂，100巴，60mL/min，在220nm处监测)来拆分，产生一组四种非对映异构体。将第一洗脱级分冷凝，得到呈白色粉末的共主要非对映异构体实施例30。将第三洗脱级分冷凝，得到呈白色粉末的共主要非对映异构体实施例31。实施例30：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.70(d，J＝8.1Hz，1H)，8.62(d，J＝9.0Hz，1H)，8.58(d，J＝2.0Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.24(s，1H)，8.02(d，J＝2.0Hz，1H)，6.14(d，J＝6.3Hz，1H)，5.64(q，J＝8.8Hz，2H)，5.18(t，J＝8.6Hz，1H)，4.26-4.16(m，2H)，2.76-2.60(m，1H)，2.22-2.10(m，1H)，2.10-1.94(m，2H)，1.93-1.85(m，1H)，1.83-1.67(m，2H)，1.63-1.54(m，1H)，1.46-1.32(m，2H)，1.31-1.16(m，2H)，0.63-0.47(m，3H)，0.40-0.30(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值653.2。实施例31：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.71(d，J＝8.3Hz，1H)，8.63(d，J＝9.1Hz，1H)，8.57(d，J＝2.0Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.24(s，1H)，8.00(d，J＝2.0Hz，1H)，6.16(d，J＝6.5Hz，1H)，5.64(q，J＝8.9Hz，2H)，5.18(t，J＝8.7Hz，1H)，4.32-4.16(m，2H)，2.71-2.57(m，1H)，2.22-2.11(m，1H)，2.09-1.94(m，2H)，1.93-1.86(m，1H)，1.84-1.66(m，2H)，1.62-1.53(m，1H)，1.47-1.32(m，2H)，1.31-1.18(m，2H)，0.61-0.46(m，3H)，0.41-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值653.2。

实施例32

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

在小瓶中装入搅拌子、2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸(54mg，0.28mmol，中间体102)、HATU(110mg，0.28mmol)和DMF(1mL)。将溶液搅拌5min，然后添加N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺(100mg，0.22mmol，中间体51)和Hünig碱(0.075mL，0.42mmol)，并将反应物再搅拌30min。将反应物倒入水中并用乙酸乙酯稀释。分离各层，将水相用乙酸乙酯(2×5mL)进一步萃取。将合并的有机萃取物用10％LiCl水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，经无水MgS04干燥，过滤并冷凝。通过硅胶色谱法(0-100％乙酸乙酯(含10％MeOH)/己烷)纯化粗物质。将含有产物的级分冷凝成玻璃状固体。通过反相碱性HPLC进一步纯化该物质(

5μM C 18

150mm×21.2mm，0-100％乙腈/水(含20mMNH₄OH))。将含有产物的级分冻干，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.71(d，J＝7.6Hz，1H)，8.54-8.48(m，2H)，8.24(s，1H)，8.21(s，1H)，7.97-7.94(m，1H)，6.37-6.05(m，1H)，5.17(t，J＝8.8Hz，1H)，4.65(t，J＝6.9Hz，2H)，4.29(t，J＝8.3Hz，1H)，2.59-2.52(m，2H)，2.49-2.43(m，4H)，2.21-2.11(m，1H)，2.09-1.93(m，2H)，1.92-1.85(m，1H)，1.85-1.66(m，2H)，1.62-1.54(m，1H)，1.42-1.30(m，1H)，1.29-1.17(m，2H)，0.61-0.55(m，1H)，0.55-0.46(m，2H)，0.42-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值633.3。

实施例33

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺

如针对实施例32所述，使用1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(中间体153)代替2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.73(s，1H)，8.71(d，J＝7.6Hz，1H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.45(d，J＝9.1Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.98(d，J＝2.0Hz，1H)，5.17(t，J＝8.6Hz，1H)，4.54(t，J＝6.8Hz，2H)，4.29(t，J＝8.3Hz，1H)，3.05-2.86(m，2H)，2.54(br s，1H)，2.49-2.44(m，3H)，2.18-2.06(m，1H)，2.06-1.91(m，2H)，1.91-1.84(m，1H)，1.83-1.64(m，2H)，1.63-1.53(m，1H)，1.39-1.27(m，1H)，1.26-1.16(m，2H)，0.62-0.46(m，3H)，0.42-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值651.3。

实施例34

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺

如针对实施例32所述，使用1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(中间体112)代替2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.15(d，J＝8.9Hz，1H)，8.72(d，J＝7.6Hz，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.22(s，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，6.83-6.15(m，1H)，5.16(t，J＝8.6Hz，1H)，4.99-4.75(m，2H)，4.32-4.17(m，3H)，2.56-2.53(m，1H)，2.49-2.43(m，3H)，2.26-2.13(m，1H)，2.10-1.93(m，2H)，1.93-1.85(m，1H)，1.84-1.67(m，2H)，1.66-1.57(m，1H)，1.46-1.32(m，1H)，1.32-1.15(m，2H)，0.63-0.45(m，3H)，0.42-0.31(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值649.3。

实施例35

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺

如针对实施例32所述，使用2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸(中间体109)代替2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝8.71(d，J＝7.8Hz，1H)，8.55-8.47(m，2H)，8.26-8.21(m，2H)，7.96(d，J＝2.0Hz，1H)，6.92-6.28(m，1H)，5.18(t，J＝8.7Hz，1H)，4.75(t，J＝5.1Hz，2H)，4.36(t，J＝5.1Hz，2H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，2.56-2.52(m，1H)，2.49-2.43(m，3H)，2.22-2.10(m，1H)，2.09-1.93(m，2H)，1.93-1.84(m，1H)，1.84-1.64(m，2H)，1.63-1.52(m，1H)，1.42-1.28(m，1H)，1.27-1.13(m，2H)，0.63-0.45(m，3H)，0.43-0.31(m，1H)。

MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值649.3。

实施例36

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

如针对实施例32所述，使用1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(中间体98)代替2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.71(d，J＝7.6Hz，1H)，8.49(d，J＝2.1Hz，1H)，8.35-8.28(m，2H)，8.16(s，1H)，8.01(d，J＝0.6Hz，1H)，7.92(d，J＝2.1Hz，1H)，5.16(t，J＝8.7Hz，1H)，4.46(s，4H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，2.56-2.51(m，1H)，2.48-2.42(m，3H)，2.21-2.09(m，1H)，2.08-1.91(m，2H)，1.90-1.66(m，3H)，1.64-1.55(m，1H)，1.44-1.31(m，1H)，1.30-1.14(m，2H)，0.62-0.45(m，3H)，0.14-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值666.3。

实施例37

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

如针对实施例32所述，使用1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(中间体100)代替2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.71(d，J＝7.8Hz，1H)，8.49(d，J＝2.1Hz，1H)，8.30(d，J＝9.1Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.16(s，1H)，7.98(s，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，6.64(t，J＝78.3Hz，1H)，5.16(t，J＝8.6Hz，1H)，4.41-4.32(m，2H)，4.29(t，J＝8.3Hz，1H)，4.19(t，J＝5.2Hz，2H)，2.56-2.51(m，1H)，2.48-2.43(m，3H)，2.20-2.09(m，1H)，2.09-1.91(m，2H)，1.90-1.67(m，3H)，1.64-1.56(m，1H)，1.42-1.31(m，1H)，1.29-1.15(m，2H)，0.61-0.44(m，3H)，0.40-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值648.3。

实施例38

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺

在小瓶中装入搅拌子、N-((R)-(24(S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁酰胺(100mg，0.218mmol，中间体51)、MeCN(2mL)、HOBt(31mg，0.23mmol)和1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸(48mg，0.23mmol，中间体96)。将反应物搅拌5min，然后添加EDCI(44mg，0.23mmol)和Hünig碱(0.056mL，0.33mmol)，并将反应物在40℃下搅拌30min。将反应物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯稀释。分离各层，并将水相用乙酸乙酯(2×5mL)进一步萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并冷凝成玻璃状固体。通过硅胶色谱法(0-100％乙酸乙酯(含10％MeOH)/己烷)纯化粗物质。将含有产物的级分冷凝成油状固体。通过反相碱性HPLC进一步纯化该物质(

5μM C18

150mm×21.2mm，0-100％乙腈/水(含20mMNH₄OH))。将含有产物的级分冻干，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.94(d，J＝9.3Hz，1H)，8.71(d，J＝7.8Hz，1H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.16(s，1H)，7.98(d，J＝2.0Hz，1H)，5.14(t，J＝8.6Hz，1H)，4.86(t，J＝6.8Hz，2H)，4.29(t，J＝8.3Hz，1H)，3.00-2.77(m，2H)，2.53(m，1H)，2.48-2.43(m，3H)，2.21-2.10(m，1H)，2.08-1.94(m，2H)，1.94-1.84(m，1H)，1.84-1.65(m，2H)，1.64-1.56(m，1H)，1.40-1.28(m，1H)，1.28-1.15(m，2H)，0.64-0.44(m，3H)，0.41-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值651.3。

实施例39

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-1-(环丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺

如针对实施例38所述，使用1-(环丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸(中间体94)代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.91(d，J＝9.1Hz，1H)，8.72(d，J＝7.8Hz，1H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.10(s，1H)，7.98(s，1H)，5.13(t，J＝8.6Hz，1H)，4.42(d，J＝7.3Hz，2H)，4.29(t，J＝8.3Hz，1H)，2.56-2.51(m，1H)，2.49-2.42(m，3H)，2.20-2.10(m，1H)，2.08-1.93(m，2H)，1.92-1.86(m，1H)，1.85-1.67(m，2H)，1.64-1.55(m，1H)，1.40-1.30(m，1H)，1.30-1.16(m，3H)，0.62-0.48(m，3H)，0.47-0.42(m，2H)，0.41-0.31(m，3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值609.3。

实施例40

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺

如针对实施例38所述，使用2-甲基苯甲酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。1HNMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.71(d，J＝7.8Hz，1H)，8.65(d，J＝9.1Hz，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.95(d，J＝2.0Hz，1H)，7.38-7.29(m，2H)，7.26-7.20(m，2H)，5.25-5.20(m，1H)，4.30(t，J＝8.4Hz，1H)，2.56-2.51(m，1H)，2.49-2.44(m，3H)，2.29(s，3H)，2.18-2.08(m，1H)，2.07-1.95(m，2H)，1.87-1.77(m，2H)，1.76-1.64(m，2H)，1.50-1.27(m，2H)，1.26-1.16(m，1H)，0.62-0.46(m，3H)，0.42-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值578.2。

实施例41

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-2-乙基苯甲酰胺

如针对实施例38所述，使用2-乙基苯甲酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。1HNMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.72-8.67(m，2H)，8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，7.38-7.33(m，1H)，7.32-7.16(m，3H)，5.25-5.20(m，1H)，4.30(t，J＝8.4Hz，1H)，2.73-2.59(m，2H)，2.54-2.51(m，1H)，2.49-2.43(m，3H)，2.17-2.08(m，1H)，2.07-1.95(m，2H)，1.86-1.76(m，2H)，1.75-1.64(m，2H)，1.48-1.28(m，2H)，1.25-1.16(m，1H)，1.09(t，J＝7.5Hz，3H)，0.63-0.46(m，3H)，0.42-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值592。

实施例42

2-氯-N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪- 2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)苯甲酰胺

如针对实施例38所述，使用2-氯苯甲酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。1HNMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.89(d，J＝9.3Hz，1H)，8.71(d，J＝7.8Hz，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.99-7.83(m，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.47-7.36(m，3H)，5.31-5.14 m，1H)，4.30(t，J＝8.4Hz，1H)，2.56-2.51(m，1H)，2.48-2.44(m，3H)，2.19-2.08(m，1H)，2.06-1.96(m，2H)，1.87-1.65(m，4H)，1.51-1.33(m，2H)，1.26-1.15(m，1H)，0.62-0.47(m，3H)，0.42-0.35(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值598.1。

实施例43

(反式-1，2)-N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺

如在实施例4的合成中所述，使用外消旋的反式-2-(三氟甲基)环丙烷-1-羧酸代替2-((2，2-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色固体的一对非对映异构体化合物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.45(dd，J＝2.2，1.0Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.88-7.84(m，1H)，5.13-5.04(m，1H)，4.31-4.23(m，1H)，2.63-2.41(m，4H)，2.25-2.16(m，1H)，2.16-1.94(m，4H)，1.93-1.56(m，4H)，1.53-1.13(m，5H)，0.77-0.65(m，2H)，0.56-0.45(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值596.4。

实施例44

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺

如在实施例4的合成中所述，使用螺[2.2]戊烷-1-羧酸代替2-((2，2-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.36-8.27(m，1H)，7.86-7.72(m，2H)，6.39(dd，J＝13.0，8.7Hz，1H)，6.07(t，J＝6.4Hz，1H)，5.15(td，J＝8.5，7.1Hz，1H)，4.33(dt，J＝9.1，7.4Hz，1H)，2.59-2.42(m，3H)，2.19-2.08(m，1H)，2.08-1.93(m，2H)，1.93-1.81(m，2H)，1.79-1.60(m，3H)，1.50-1.11(m，4H)，1.06-0.96(m，1H)，0.95-0.81(m，3H)，0.81-0.70(m，2H)，0.57-0.43(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值554.3。

实施例45

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)螺[2.3]己烷-1-甲酰胺

如在实施例4的合成中所述，使用螺[2.3]己烷-1-羧酸代替2-((2,2-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.32(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，7.88-7.76(m，2H)，6.44(dd，J＝14.5，8.7Hz，1H)，6.15-6.04(m，1H)，5.23-5.08(m，1H)，4.39-4.27(m，1H)，2.62-2.41(m，4H)，2.27-1.83(m，7H)，1.81-1.55(m，4H)，1.53-1.38(m，1H)，1.38-1.11(m，4H)，0.97-0.83(m，1H)，0.81-0.69(m，2H)，0.57-0.42(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值568.2。

实施例46

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3-二氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺

向微波小瓶中添加N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁酰胺(25mg，0.054mmol，中间体51)、1-(3，3-二氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸甲酯(17mg，0.082mmol，中间体78)和甲苯(2mL)。然后，逐滴添加A1Me3(0.11mL，0.22mmol，2M的甲苯溶液)并将所得混合物在90℃下搅拌1 h。然后将混合物冷却至室温并用1N HCl水溶液淬灭。将混合物用EtOAc(20mL)稀释并用1NHCl水溶液(20mL)洗涤。将水层用EtOAc(20mL)进一步萃取，然后将有机物合并，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过制备型HPLC(Xbridge C 18，30％至100％ACN/20mM NH₄OH水溶液)纯化残余物，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.37-8.16(m，2H)，7.89-7.79(m，3H)，7.46-7.52(m，1H)，6.14-5.84(m，2H)，5.20(dd，J＝9.1，7.6Hz，1H)，5.11-4.82(m，2H)，4.35-4.26(m，1H)，2.50-2.40(m，3H)，2.19-1.88(m，5H)，1.78-1.26(m，6H)，1.19-1.12(m，1H)，0.77-0.71(m，2H)，0.53-0.45(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值633.2。

实施例47

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-1-(3-氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺

将N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁酰胺(100mg，0.22mmol，中间体51)、1-(3-氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸(43mg，0.25mmol，中间体80)、HOBt(31mg，0.23mmol)、DIPEA(45μL，0.26mmol)和ACN(2.4mL)的混合物搅拌至均匀。然后，添加EDCI(44mg，0.23mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌3h，随后在40℃下搅拌18.5h。此后，将混合物冷却至室温，添加水并用EtOAc(2×20mL)萃取溶液。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过制备型HPLC(Xbridge C 18，30％至100％ACN/20mM NH₄OH水溶液)纯化残余物，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.30(d，J＝2.1Hz，1H)，8.20(d，J＝9.1Hz，1H)，7.87-7.81(m，3H)，6.12(d，J＝7.0Hz，1H)，5.20(dd，J＝9.1，7.6Hz，1H)，4.87-4.76(m，2H)，4.49(dt，J＝46.9，5.7Hz，2H)，4.31(dd，J＝9.5，6.9Hz，1H)，2.50-2.43(m，2H)，2.33-2.23(m，2H)，2.19-1.87(m，6H)，1.80-1.60(m，3H)，1.56-1.33(m，2H)，1.18-1.10(m，1H)，0.78-0.68(m，2H)，0.53-0.42(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值615.3。

实施例48

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺

将1-(环丙基甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸(47mg，0.28mmol，中间体82)、HATU(110mg，0.28mmol)、DIPEA(75μL，0.44mmol)和DMF(1mL)的混合物在室温下搅拌5min。然后添加N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁酰胺(100mg，0.22mmol，中间体51)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。此后，将混合物在饱和NaHCO₃水溶液(20mL)与EtOAc(20mL)之间分配。将水层用EtOAc(20mL)进一步萃取，然后将有机层合并，用饱和NH₄C1水溶液洗涤，随后用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过制备型HPLC(Xbridge C18，30％至100％ACN/20mM NH₄OH水溶液)纯化残余物，提供呈米白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.35(d，J＝2.2Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.88-7.83(m，2H)，7.34(d，J＝8.5Hz，1H)，6.44(d，J＝6.9Hz，1H)，5.29-5.20(m，1H)，4.63-4.53(m，2H)，4.35-4.28(m，1H)，2.57-2.44(m，4H)，2.21-2.05(m，3H)，2.00-1.94(m，1H)，1.80-1.60(m，3H)，1.56-1.46(m，1H)，1.44-1.30(m，2H)，1.23-1.16(m，1H)，0.79-0.70(m，2H)，0.56-0.42(m，6H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值609.3。

实施例49

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3-二氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺

如针对实施例48的合成所述，使用1-(3，3-二氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(中间体84)代替1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，提供呈米白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.35(d，J＝2.1Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.89-7.84(m，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，1H)，6.31(d，J＝6.8Hz，1H)，5.96(tt，J＝55.8，4.3Hz，1H)，5.24(t，J＝8.0Hz，1H)，4.92(t，J＝7.0Hz，2H)，4.35-4.27(m，1H)，2.57-2.45(m，6H)，2.19

-2.12(m，1H)，2.08-2.03(m，2H)，1.99-1.93(m，1H)，1.80-1.61(m，3H)，1.56

-1.47(m，1H)，1.39-1.29(m，1H)，1.22-1.15(m，1H)，0.78-0.71(m，2H)，0.55

-0.45(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值633.3。

实施例50

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-1-(2,2-2氟乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺

如针对实施例48的合成所述，使用1-(2，2-二氟乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸代替1-(环丙基甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，提供呈米白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.32(d，J＝2.1Hz，1H)，7.86-7.81(m，2H)，7.76(s，1H)，6.74(d，J＝8.5Hz，1H)，6.21-5.95(m，2H)，5.29-5.23(m，1H)，4.40(td，J＝13.2，4.4Hz，2H)，4.35-4.30(m，1H)，2.59(s，3H)，2.56-2.45(m，4H)，2.17-1.94(m，4H)，1.79-1.64(m，3H)，1.56-1.46(m，1H)，1.40-1.30(m，1H)，1.20-1.13(m，1H)，0.80-0.71(m，2H)，0.54-0.45(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值632.3。

实施例51

N-((S)-(7-((S*)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-5-甲基-1-(3，3，3-三氟丙基)-1 H-吡唑-4-甲酰胺

实施例52

N-((S)-(7-((R*)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-5-甲基-1-(3，3，3-三氟丙基)-1 H-吡唑-4-甲酰胺

N-((1S)-(7-(环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-5-甲基-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(中间体91)通过SFC使用手性固定相(Whelk-01(R，R)(2cm×25cm)，20％EtOH(0.1％DEA)/CO₂)纯化，得到一对非对映异构体。第一洗脱异构体是呈白色固体的次要非对映异构体实施例51。第二洗脱异构体是呈白色固体的主要非对映异构体实施例52。实施例51：¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.00(s，1H)，7.87(s，1H)，5.23(d，J＝8.5Hz，1H)，4.38(t，J＝7.0Hz，2H)，4.27(d，J＝9.3Hz，1H)，2.79(dt，J＝10.8，7.0Hz，4H)，2.55(s，3H)，2.53-2.48(m，3H)，2.38-1.96(m，6H)，1.90-1.61(m，3H)，1.55-1.21(m，3H)，0.75-0.69(m，2H)，0.54-0.47(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值672.3。实施例52：¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.01(s，1H)，7.88(s，1H)，5.25-5.04(m，1H)，4.38(t，J＝7.0Hz，2H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，2.78(dt，J＝10.8，7.0Hz，4H)，2.55(s，3H)，2.53-2.48(m，3H)，0.75-0.69(m，2H)，0.49(br t，J＝4.5Hz，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值672.3。

实施例53

N-((S)-(7-((S*)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基)(4，4-二氟环己基)甲基)-5-甲基-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

实施例54

N-((S)-(7-((R*)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基)(4，4-二氟环己基)甲基)-5-甲基-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

N-((1S)-(7-(环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-5-甲基-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(中间体92)通过SFC使用手性固定相(Whelk-01(R，R)(2cm×25cm)，20％MeOH(0.1％DEA)/CO₂)纯化，得到一对非对映异构体。第一洗脱异构体是呈白色固体的次要非对映异构体实施例53。第二洗脱异构体是呈白色固体的主要非对映异构体实施例54。实施例53：¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.32(d，J＝2.3Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.85(s，1H)，7.74(d，J＝2.0Hz，1H)，5.09(d，J＝8.5Hz，1H)，4.23(t，J＝7.0Hz，2H)，4.14(d，J＝9.5Hz，1H)，2.70-2.56(m，2H)，2.55-2.30(m，7H)，2.08-1.81(m，4H)，1.73-1.46(m，3H)，1.41-0.98(m，4H)，0.64-0.50(m，2H)，0.43-0.32(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值664.3。实施例54：¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.46(d，J＝2.2Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.00(s，1H)，7.88(d，J＝2.1Hz，1H)，5.23(d，J＝8.5Hz，1H)，4.37(t，J＝6.9Hz，2H)，4.29(d，J＝9.4Hz，1H)，2.84-2.71(m，2H)，2.60-2.57(m，1H)，2.57-2.54(m，4H)，2.54-2.45(m，2H)，2.22-1.95(m，4H)，1.86-1.59(m，3H)，1.54-1.33(m，2H)，1.29-1.21(m，1H)，0.75-0.66(m，2H)，0.54-0.46(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值664.3。

实施例55

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺

向微波小瓶中添加N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁酰胺(100mg，0.22mmol，中间体51)和甲苯(7.3mL)。然后，逐滴添加A1Me3(0.44mL，0.87mmol，2M的甲苯溶液)，并将所得混合物在室温下搅拌15min。此后，添加1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸甲酯(60mg，0.27mmol，中间体120)并将混合物在90℃下搅拌1 h。然后将混合物冷却至室温并用1N HCl水溶液淬灭。将混合物用EtOAc(20mL)稀释并用1N HCl水溶液(20mL)洗涤。将水层用EtOAc(20mL)进一步萃取，然后将有机物合并，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过制备型HPLC(Xbridge C 18，30％至100％ACN/20mM NH₄OH水溶液)，随后通过制备型HPLC(XbridgeC 18，30％至100％ACN/0.05％TFA水溶液)纯化残余物，提供呈白色固体的标题化合物。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δ8.60-8.53(m，1H)，8.50-8.17(m，2H)，7.97-7.86(m，2H)，7.69-7.62(m，1H)，6.11(t，J＝73.8Hz，1H)，5.23-5.14(m，1H)，4.94-4.84(m，2H)，4.32-4.20(m，3H)，2.54-2.40(m，4H)，2.25-2.20(m，1H)，2.05-2.00(m，2H)，1.84-1.60(m，3H)，1.53-1.33(m，2H)，1.27-1.11(m，2H)，0.74-0.68(m，2H)，0.52-0.41(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值649.2。

实施例56

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺

如在实施例46的合成中所述，使用1-(2，2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸甲酯(中间体113)代替1-(3，3-二氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.35-8.24(m，2H)，7.93-7.77(m，3H)，7.39-7.30(m，1H)，6.16(tt，J＝55.4，4.3Hz，1H)，5.20-5.11(m，1H)，5.04(td，J＝13.0，4.3Hz，2H)，4.31-4.20(m，1H)，2.53-2.38(m，5H)，2.12-1.91(m，3H)，1.76-1.58(m，3H)，1.52-1.33(m，2H)，1.19-1.08(m，1H)，0.71-0.63(m，2H)，0.50-0.38(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值619.0。

实施例57

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺

如在实施例46的合成中所述，使用1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸甲酯(中间体114)代替1-(3，3-二氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.31(d，J＝2.1Hz，1H)，8.20(d，J＝9.1Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.85(d，J＝2.2Hz，2H)，6.09(d，J＝6.9Hz，1H)，5.19(dd，J＝9.1，7.6Hz，1H)，5.07-4.95(m，2H)，4.89-4.72(m，2H)，4.34-4.27(m，1H)，2.55-2.45(m，4H)，2.19-1.93(m，4H)，1.75-1.61(m，3H)，1.55-1.34(m，2H)，1.20-1.11(m，1H)，0.81-0.69(m，2H)，0.54-0.43(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值601.0。

实施例58

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺

如在实施例47的合成中所述，使用1-乙基-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸代替1-(3-氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.35(d，J＝2.1Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.86(s，1H)，7.85-7.82(m，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，1H)，6.46(d，J＝6.9Hz，1H)，5.28-5.20(m，1H)，4.76(q，J＝7.2Hz，2H)，4.34-4.27(m，1H)，2.57-2.44(m，4H)，2.21-2.04(m，3H)，2.00-1.93(m，1H)，1.82-1.53(m，4H)，1.53-1.49(m，3H)，1.39-1.29(m，1H)，1.22-1.13(m，1H)，0.78-0.70(m，2H)，0.55-0.42(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值583.2。

实施例59

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-乙基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

如在实施例47的合成中所述，使用2-乙基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸代替1-(3-氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸并在40℃下搅拌1.5h而不是18.5h，随后在室温下搅拌18h来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.31(d，J＝2.1Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.88-7.82(m，2H)，7.53(d，J＝9.1Hz，1H)，6.22(d，J＝7.0Hz，1H)，5.34-5.25(m，1H)，4.47(q，J＝7.3Hz，2H)，4.34-4.28(m，1H)，2.55-2.45(m，4H)，2.17-1.94(m，4H)，1.72-1.63(m，2H)，1.58(t，J＝7.4Hz，3H)，1.54-1.36(m，2H)，1.19-1.11(m，1H)，0.78-0.69(m，2H)，0.53-0.44(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值583.2。

实施例60

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-1-氟环丙烷-1-甲酰胺

如在实施例4的合成中所述，使用1-氟环丙烷-1-羧酸代替2-((2,2-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.32(d，J＝2.1Hz，1H)，7.86-7.82(m，2H)，6.05(d，J＝7.0Hz，1H)，5.21-5.12(m，1H)，4.36-4.29(m，1H)，2.59-2.43(m，4H)，2.21-2.00(m，3H)，2.00-1.90(m，1H)，1.82-1.58(m，4H)，1.54-1.43(m，1H)，1.42-1.20(m，5H)，1.19-1.11(m，1H)，0.81-0.67(m，2H)，0.56-0.41(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值546.1。

实施例61

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-1-(2，2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺

向微波小瓶中添加N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁酰胺(75mg，0.16mmol，中间体51)、1-(2，2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸甲酯(43mg，0.2mmol，中间体116)和甲苯(5.5mL)。然后，逐滴添加A1Me3(0.33mL，0.65mmol，2M的甲苯溶液)并将所得混合物在90℃下搅拌2h。然后将混合物冷却至室温并用饱和Rochelle盐淬灭。在室温下搅拌过夜后，将混合物在EtOAc(20mL)与水(20mL)之间分配。分离各层，并将水层用EtOAc(20mL)进一步萃取。将有机层合并，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过制备型HPLC(Xbridge C18，30％至100％ACN/20mM NH₄OH水溶液)纯化残余物，提供呈米白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.31(d，J＝2.2Hz，1H)，8.30-8.27(m，1H)，7.95(s，1H)，7.86(s，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.00(d，J＝7.2Hz，1H)，5.46-5.34(m，2H)，5.20-5.14(m，1H)，4.33-4.26(m，1H)，2.53-2.42(m，4H)，2.20-2.08(m，3H)，2.07-2.01(m，1H)，1.97-1.91(m，1H)，1.70-1.62(m，2H)，1.52-1.33(m，2H)，1.18-1.09(m，1H)，0.74-0.65(m，2H)，0.51-0.39(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值637.2。

实施例62

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-2,2---甲基环丙烷-1-甲酰胺

如在实施例4的合成中所述，使用2,2---甲基环丙烷-1-羧酸代替2-((2,2---氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色固体的标题化合物。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ8.45(d，J＝2.1Hz，1H)，8.00-7.96(m，1H)，7.87-7.83(m，1H)，5.16-5.06(m，1H)，4.27(d，J＝9.4Hz，1H)，2.61-2.41(m，4H)，2.18-1.94(m，3H)，1.91-1.54(m，4H)，1.53-1.31(m，2H)，1.31-1.21(m，1H)，1.21-1.00(m，7H)，0.79-0.66(m，4H)，0.53-0.46(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值556.2。

实施例63

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-2-((3，3-二氟环丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺

在小瓶中装入搅拌子、2-((3，3-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸(62mg，0.29mmol，中间体119)、HATU(110mg，0.28mmol)、DIPEA(0.075mL，0.44mmol)和DMF(1mL，12.91mmol)。将溶液搅拌5min，然后添加N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁酰胺(100mg，0.218mmol，中间体51)，并将反应物再搅拌3h。将混合物在EtOAc与饱和NaHCO₃水溶液之间分配。将有机层用饱和氯化铵水溶液、盐水洗涤，然后经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-100％乙酸乙酯(含10％MeOH)/己烷)纯化粗物质，提供呈白色固体的标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.71(d，J＝7.7Hz，1H)，8.53-8.47(m，2H)，8.24(s，1H)，8.21(s，1H)，7.99-7.92(m，1H)，5.17(t，J＝8.7Hz，1H)，4.63(d，J＝6.5Hz，2H)，4.29(t，J＝8.3Hz，1H)，2.78-2.63(m，3H)，2.48-2.41(m，6H)，2.22-2.10(m，1H)，2.09-1.64(m，5H)，1.63-1.53(m，1H)，1.42-1.14(m，3H)，0.63-0.45(m，3H)，0.42-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值659.3。

实施例64

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-2-(2-甲氧基乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

如针对实施例63的合成所述，使用2-(2-甲氧基乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸(中间体108)代替2-((3，3-二氟环丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.71(d，J＝7.7Hz，1H)，8.53-8.44(m，2H)，8.24(s，1H)，8.19(s，1H)，8.00-7.91(m，1H)，5.18(t，J＝8.7Hz，1H)，4.69-4.59(m，2H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，3.84(dd，J＝5.6，4.8Hz，2H)，3.21(s，3H)，2.48-2.42(m，5H)，2.20-2.09(m，1H)，2.09-1.63(m，4H)，1.64-1.52(m，1H)，1.42-1.14(m，3H)，0.62-0.45(m，3H)，0.42-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值613.3。

实施例65

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺

如针对实施例63的合成所述，使用3-异丙基-3H-1,2,3-三唑-4-羧酸代替2-((3，3-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.08(d，J＝8.9Hz，1H)，8.71(d，J＝7.7Hz，1H)，8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.22(s，1H)，7.97-7.89(m，1H)，5.45-5.31(m，1H)，5.16(t，J＝8.6Hz，1H)，4.29(t，J＝8.3Hz，1H)，2.48-2.42(m，4H)，2.24-2.13(m，1H)，2.11-1.93(m，2H)，1.93-1.67(m，3H)，1.67-1.56(m，1H)，1.52-1.44(m，6H)，1.45-1.15(m，3H)，0.63-0.31(m，4H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值597.3。

实施例66

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

如针对实施例63的合成所述，使用5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸代替2-((3，3-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.92(d，J＝9.1Hz，1H)，8.71(d，J＝7.7Hz，1H)，8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.97(dd，J＝1.9，1.0Hz，1H)，7.65(t，J＝52.3Hz，1H)，5.17(t，J＝8.7Hz，1H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，4.22(s，3H)，2.48-2.42(m，4H)，2.23-2.11(m，1H)，2.11-1.64(m，5H)，1.65-1.54(m，1H)，1.42-1.13(m，3H)，0.62-0.44(m，3H)，0.43-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值619.2。

实施例67

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例63的合成所述，使用1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸代替2-((3，3-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.16(d，J＝8.9Hz，1H)，8.72(d，J＝7.9Hz，1H)，8.58-8.49(m，1H)，8.44-8.11(m，2H)，7.91(d，J＝23.7Hz，2H)，7.30(s，1H)，5.13(t，J＝8.8Hz，1H)，4.28(t，J＝8.4Hz，1H)，2.49-2.41(m，4H)，2.33-1.55(m，7H)，1.49-1.14(m，3H)，0.69-0.32(m，4H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值604.2。

实施例68

1-环丙基-N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺

如针对实施例63的合成所述，使用1-环丙基-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸代替2-((3，3-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.07(d，J＝9.0Hz，1H)，8.71(d，J＝7.7Hz，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.23(s，1H)，7.94(dd，J＝1.9，1.0Hz，1H)，5.18(t，J＝8.5Hz，1H)，4.34-4.25(m，2H)，2.49-2.42(m，4H)，2.25-2.12(m，1H)，2.10-1.57(m，5H)，1.47-1.03(m，8H)，0.63-0.45(m，3H)，0.42-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值595.3。

实施例69

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-1-(1，3--二氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例63的合成所述，使用1-(1，3-二氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸(中间体115)代替2-((3，3-二氟环丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.84(d，J＝9.0Hz，1H)，8.71(d，J＝7.7Hz，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.97-7.90(m，1H)，7.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.10(d，J＝2.0Hz，1H)，6.03-5.85(m，1H)，5.14(t，J＝8.7Hz，1H)，4.94-4.66(m，4H)，4.29(t，J＝8.3Hz，1H)，2.48-2.43(m，4H)，2.25-2.12(m，1H)，2.06-1.92(m，2H)，1.92-1.67(m，3H)，1.67-1.56(m，1H)，1.45-1.13(m，3H)，0.62-0.45(m，3H)，0.42-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值632.2。

实施例70

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺

向微波小瓶中添加N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁酰胺(50mg，0.11mmol，中间体51)、1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸甲酯(39mg，0.16mmol，中间体121)和甲苯(4mL)。然后，逐滴添加A1Me3(0.22mL，0.44mmol，2M的甲苯溶液)，并将小瓶封盖。将所得混合物加热至90℃持续1h。然后将反应物用水淬灭并用0.2M HCl水溶液酸化。将水层用DCM、盐水和EtOAc萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，通过

垫过滤，并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-100％乙酸乙酯(含10％MeOH)/己烷)并通过碱性反相HPLC(ISCO ACCQ Prep，Gemini PrepNX-C185μm柱21.5mm×150mm，梯度为在20min内10％-70％乙腈：20mM氢氧化铵(水溶液))纯化粗物质。将纯化的级分浓缩至干，得到标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.97(d，J＝9.2Hz，1H)，8.71(d，J＝7.7Hz，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.18(s，1H)，8.01-7.93(m，1H)，5.13(t，J＝8.6Hz，1H)，5.01-4.86(m，2H)，4.52-4.42(m，2H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，2.49-2.42(m，4H)，2.20-2.10(m，1H)，2.06-1.92(m，2H)，1.92-1.65(m，3H)，1.65-1.53(m，1H)，1.39-1.16(m，3H)，0.62-0.46(m，3H)，0.42-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z∶[M+H]⁺实测值667.3。

实施例71

N-((S)-(7-((R*)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺

N-((1S)-(7-(环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4---氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺(中间体129)通过SFC使用手性固定相(Chiralpak IA，含0.2％异丙胺的9∶1∶90甲醇∶异丙醇∶CO₂)纯化，得到一对非对映异构体。第二洗脱异构体(实施例71)被指定为R*：1HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.36(d，J＝2.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.89-7.84(m，2H)，7.54(d，J＝8.7Hz，1H)，6.52(d，J＝6.9Hz，1H)，5.24(t，J＝8.1Hz，1H)，4.98(t，J＝7.3Hz，2H)，4.31(dd，J＝9.5，6.8Hz，1H)，2.88-2.74(m，2H)，2.58-2.40(m，4H)，2.20-1.93(m，3H)，1.83-1.12(m，7H)，0.78-0.68(m，2H)，0.55-0.42(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值651.2。

实施例72

N-((S)-(7-((S*)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4,4---氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺

实施例73

N-((S)-(7-((R*)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4,4---氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺

N-((1S)-(7-(环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺

(中间体130)通过SFC使用手性固定相(

1(SS)，25％甲醇，75％CO₂)纯化，得到一对非对映异构体。第一洗脱异构体为实施例72并且被指定为S*。第二洗脱异构体为实施例73并且被指定为R*。实施例72：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.17(d，J＝8.9Hz，1H)，8.59(d，J＝7.8Hz，1H)，8.49(d，J＝2.0Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.23(s，1H)，7.94-7.89(m，1H)，5.16(t，J＝8.7Hz，1H)，4.90(td，J＝6.9，3.9Hz，2H)，4.26(t，J＝8.4Hz，1H)，2.99-2.84(m，2H)，2.71-2.57(m，2H)，2.42-2.13(m，6H)，2.10-1.55(m，6H)，1.44-1.14(m，3H)，0.61-0.42(m，3H)，0.40-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值659.1。实施例73：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.17(d，J＝8.9Hz，1H)，8.59(d，J＝7.8Hz，1H)，8.49(d，J＝2.0Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.23(s，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，5.16(t，J＝8.6Hz，1H)，4.90(td，J＝6.9，4.0Hz，2H)，4.26(t，J＝8.4Hz，1H)，2.99-2.85(m，2H)，2.62(ddd，J＝13.8，7.7，4.2Hz，2H)，2.42-2.15(m，6H)，2.10-1.56(m，6H)，1.44-1.14(m，3H)，0.61-0.42(m，3H)，0.41-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值659.1。

实施例74

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-2-(2，2，2-三氟乙基)异烟酰胺

如针对实施例47的合成所述，使用2-(2，2,2-三氟乙基)异烟酸(中间体134)代替1-(3-氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.08(d，J＝8.9Hz，1H)，8.73-8.69(m，2H)，8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.93(d，J＝2.1Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.80(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，5.19(t，J＝8.6Hz，1H)，4.28(dd，J＝9.0，7.7Hz，1H)，3.89(q，J＝11.4Hz，2H)，2.49-2.44(m，4H)，2.26-1.14(m，10H)，0.63-0.45(m，3H)，0.43-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值647.2。

实施例75

3-环丙基-N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)异

唑-4-甲酰胺

将DMF(3mL)、3-环丙基异

唑-4-羧酸(42.4mg，0.28mmol)、Hünig碱(125μL，0.73mmol)和HATU(97.8mg，0.26mmol)合并并搅拌3min，随后添加N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁酰胺(100.6mg，0.22mmol，中间体51)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后转移到盛有乙酸乙酯稀释液的分液漏斗中。分离水相，然后用去离子水将有机相洗涤三次。将有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0-100％DCM/(10％(2M NH₃的MeOH溶液)的DCM溶液，产生标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ9.05(s，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.85-7.90(m，1H)，5.25(d，J＝8.0Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，2.45-2.61(m，4H)，2.32-2.40(m，1H)，2.13-2.24(m，1H)，1.92-2.13(m，3H)，1.61-1.87(m，3H)，1.34-1.53(m，2H)，1.22-1.30(m，1H)，0.92-1.05(m，4H)，0.66-0.74(m，2H)，0.46-0.52(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值595.1。

实施例76

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-3-异丙基异

唑-4-甲酰胺

如在实施例75的合成中所述，使用3-异丙基异

唑-4-羧酸代替3-环丙基异

唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ(δ9.06(s，1H)，8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.85-7.88(m，1H)，5.22(d，J＝8.3Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，3.40-3.50(m，1H)，2.45-2.61(m，4H)，1.91-2.23(m，4H)，1.61-1.86(m，3H)，1.44-1.54(m，1H)，1.34-1.44(m，1H)，1.24-1.30(m，7H)，0.66-0.74(m，2H)，0.46-0.53(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值597.2。

实施例77

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-3-(3，3，3-三氟丙基)异

唑-4-甲酰胺

如在实施例75的合成中所述，使用3-(3，3，3-三氟丙基)异

唑-4-羧酸(中间体136)代替3-环丙基异

唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ9.18(s，1H)，8.45(d，J＝2.3Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.83-7.89(m，1H)，5.21(d，J＝8.5Hz，1H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，3.11-3.20(m，2H)，2.46-2.66(m，6H)，2.14-2.23(m，1H)，1.94-2.13(m，3H)，1.69-1.85(m，2H)，1.60-1.69(m，1H)，1.40-1.53(m，1H)，1.32-1.42(m，1H)，1.22-1.31(m，1H)，0.66-0.74(m，2H)，0.46-0.52(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值651.1。

实施例78

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如在实施例75的合成中所述，使用1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸代替3-环丙基异

唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.84-7.91(m，1H)，6.54(s，1H)，5.25-5.34(m，1H)，5.22(d，J＝8.5Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，2.45-2.61(m，4H)，2.25(s，3H)，2.14-2.23(m，1H)，1.91-2.14(m，3H)，1.59-1.87(m，3H)，1.34-1.53(m，8H)，1.22-1.30(m，1H)，0.66-0.74(m，2H)，0.46-0.53(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值610.2。

实施例79

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-3-甲基异

唑-4-甲酰胺

如在实施例75的合成中所述，使用3-甲基异

唑-4-羧酸代替3-环丙基异

唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ9.11(s，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.84-7.89(m，1H)，5.22(d，J＝8.3Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，2.45-2.60(m，4H)，2.42(s，3H)，1.92-2.23(m，4H)，1.59-1.87(m，3H)，1.43-1.54(m，1H)，1.32-1.42(m，1H)，1.21-1.30(m，1H)，0.66-0.74(m，2H)，0.46-0.53(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值569.1。

实施例80

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-3，5-二甲基异

唑-4-甲酰胺

如在实施例75的合成中所述，使用3，5-二甲基异

唑-4-羧酸代替3-环丙基异

唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δδ8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.84-7.91(m，1H)，5.26(d，J＝7.8Hz，1H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，2.43-2.62(m，7H)，2.33(s，3H)，1.90-2.26(m，4H)，1.61-1.89(m，3H)，1.34-1.58(m，2H)，1.19-1.32(m，1H)，0.63-0.77(m，2H)，0.46-0.54(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值583.1。

实施例81

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-5-异丙基-3-甲基异

唑-4-甲酰胺

如在实施例75的合成中所述，使用5-异丙基-3-甲基异

唑-4-羧酸代替3-环丙基异

唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(400MHz，CD3OD)δδ8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.84-7.90(m，1H)，5.26(d，J＝7.8Hz，1H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，3.33-3.43(m，1H)，2.43-2.62(m，4H)，2.30(s，3H)，1.98-2.25(m，3H)，1.88-1.98(m，1H)，1.61-1.88(m，3H)，1.35-1.57(m，2H)，1.22-1.31(m，7H)，0.65-0.76(m，2H)，0.45-0.55(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值611.2。

实施例82

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-3-乙基-5-甲基异

唑-4-甲酰胺

如在实施例75的合成中所述，使用3-乙基-5-甲基异

唑-4-羧酸代替3-环丙基异

唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.83-7.91(m，1H)，5.25(d，J＝8.0Hz，1H)，4.26(d，J＝9.5Hz，1H)，2.81(s，1H)，2.72-2.79(m，2H)，2.44-2.58(m，6H)，2.14-2.24(m，1H)，1.98-2.14(m，2H)，1.89-1.98(m，1H)，1.62-1.87(m，3H)，1.35-1.56(m，2H)，1.20-1.30(m，1H)，1.16(t，J＝7.5Hz，3H)，0.66-0.74(m，2H)，0.45-0.54(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值597.2。

实施例83

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-3-乙基异

唑-4-甲酰胺

如在实施例75的合成中所述，使用3-乙基异

唑-4-羧酸代替3-环丙基异

唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ9.10(s，1H)，8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.85-7.89(m，1H)，5.22(d，J＝8.3Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，2.79-2.95(m，3H)，2.45-2.61(m，4H)，1.92-2.24(m，4H)，1.60-1.87(m，3H)，1.43-1.54(m，1H)，1.32-1.43(m，1H)，1.20-1.26(m，3H)，0.66-0.74(m，2H)，0.46-0.53(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值583.1。

实施例84

5-环丙基-N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4,4-2氟环己基)甲基)异

唑-4-甲酰胺

将5-环丙基异

唑-4-羧酸(40.3mg，0.26mmol)和亚硫酰氯(3mL，41.4mmol)合并，并在氮气气氛下在预平衡的80℃油浴中加热2.5h。将反应物冷却至室温，并且在减压下去除过量的亚硫酰氯，产生浓稠琥珀色油状物。向酰氯中添加DCM(4mL)并将溶液在冰水浴中冷却至0℃，随后)在氮气气氛下添加Hünig碱(150μL，0.87mmol)和N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁酰胺(100.3mg，0.22mmol，中间体51)。将内容物在0℃下搅拌15min，然后撤去冰浴，并使混合物升至室温并在室温下搅拌过夜。然后将混合物冷却至0℃，用去离子水淬灭，然后转移到盛有乙酸乙酯稀释液的分液漏斗中。分离水相，然后将有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，产生标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)888.73(s，1H)，8.45(d，J＝2.3Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.84-7.90(m，1H)，5.24(d，J＝8.5Hz，1H)，4.28(d，J＝9.3Hz，1H)，2.80-2.89(m，1H)，2.45-2.60(m，4H)，2.14-2.23(m，1H)，2.09(td，J＝3.3，6.88Hz，1H)，1.95-2.05(m，2H)，1.68-1.85(m，2H)，1.59-1.68(m，1H)，1.43-1.54(m，1H)，1.32-1.42(m，1H)，1.21-1.31(m，1H)，1.11-1.20(m，4H)，0.66-0.74(m，2H)，0.45-0.53(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值595.2。

实施例85

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺

将N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亚胺盐酸盐(50mg，0.26mmol)添加到由1-异丙基-1H-咪唑-5-羧酸(40mg，0.26mmol)、HOAt(36mg，0.26mmol)、Hünig碱(0.18mL，1.1mmol)和二氯甲烷(1mL)组成的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌10min，随后添加N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁酰胺(100mg，0.22mmol，中间体51)。将所得混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物在饱和氯化铵水溶液(5mL)与二氯甲烷(5mL)之间分配。分离各层，并将水相用二氯甲烷(5mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩至干，得到粗产物。通过制备型HPLC(BostonPrime C18柱，150mm×30mm×5μm柱(洗脱液：含0.04％NH₃的H₂O溶液和10mM NH₄HCO₃的45％至75％(v/v)ACN和H₂O))纯化并浓缩级分分离出期望产物，将该产物悬浮于水(10mL)中，使用干冰/乙醇冷冻，然后冻干至干，得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.77(d，J＝7.5Hz，1H)，8.61-8.48(m，2H)，8.20(s，1H)，8.01-7.91(m，2H)，7.69(s，1H)，5.23-5.09(m，2H)，4.35-4.24(m，1H)，2.51-2.44(m，4H)，2.23-2.11(m，1H)，2.11-1.94(m，2H)，1.92-1.68(m，3H)，1.67-1.58(m，1H)，1.45-1.34(m，7H)，1.32-1.17(m，2H)，0.64-0.46(m，3H)，0.43-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值596.3。

实施例86

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-5-异丙基

唑-4-甲酰胺

如在实施例85的合成中所述，使用5-异丙基

唑-4-羧酸代替1-异丙基-1H-咪唑-5-羧酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δδ8.77(d，J＝7.7Hz，1H)，8.53(d，J＝2.0Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.27(s，1H)，8.16(d，J＝9.3Hz，1H)，8.03-7.98(m，1H)，5.20-5.12(m，1H)，4.34-4.25(m，1H)，3.85-3.74(m，1H)，2.51-2.44(m，4H)，2.13-1.93(m，3H)，1.91-1.65(m，3H)，1.64-1.53(m，1H)，1.41-1.29(m，1H)，1.26-1.17(m，8H)，0.64-0.47(m，3H)，0.43-0.35(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值597.3。

实施例87

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-5-异丙基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰胺

如在实施例85的合成中所述，使用5-异丙基-1，2，3-噻二唑-4-羧酸代替1-异丙基-1H-咪唑-5-羧酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.08(d，J＝9.3Hz，1H)，8.75(d，J＝7.7Hz，1H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.00-7.95(m，1H)，5.29-5.21(m，1H)，4.32-4.23(m，1H)，4.14-4.02(m，1H)，2.48-2.44(m，4H)，2.24-2.11(m，1H)，2.08-1.89(m，3H)，1.88-1.70(m，2H)，1.68-1.58(m，1H)，1.45-1.36(m，1H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H)，1.31(d，J＝6.8Hz，3H)，1.27-1.14(m，2H)，0.63-0.46(m，3H)，0.42-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值614.2。

实施例88

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-5-乙基异

唑-4-甲酰胺

如在实施例84的合成中所述，使用5-乙基异

唑-4-羧酸代替5-环丙基异

唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.76(s，1H)，8.45(d，J＝2.0Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.82-7.91(m，1H)，5.21(d，J＝8.5Hz，1H)，4.27(d，J＝9.3Hz，1H)，3.10(q，J＝7.8Hz，2H)，2.44-2.61(m，4H)，1.95-2.23(m，4H)，1.58-1.88(m，3H)，1.33-1.54(m，2H)，1.22-1.30(m，4H)，0.66-0.74(m，2H)，0.45-0.53(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值583.1。

实施例89

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-5-异丙基异

唑-4-甲酰胺

如在实施例84的合成中所述，使用5-异丙基异

唑-4-羧酸代替5-环丙基异

唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)(δ88.76(s，1H)，8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.83-7.92(m，1H)，5.23(d，J＝8.5Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，3.75-3.89(m，1H)，2.45-2.62(m，4H)，2.14-2.24(m，1H)，2.05-2.13(m，1H)，1.94-2.05(m，2H)，1.70-1.85(m，2H)，1.58-1.70(m，1H)，1.42-1.54(m，1H)，1.23-1.39(m，8H)，0.66-0.74(m，2H)，0.46-0.53(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值597.1。

实施例90

(1S，2R)-N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺

如在实施例4的合成中所述，使用(1S,2R)-2-氟环丙烷-1-羧酸代替2-((2,2-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色固体的标题化合物。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ8.45(d，J＝2.1Hz，1H)，7.99(d，J＝0.6Hz，1H)，7.85(dd，J＝2.0，0.9Hz，1H)，5.07(d，J＝7.7Hz，1H)，4.88-4.65(m，1H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，2.64-2.41(m，4H)，2.26-1.94(m，4H)，1.93-1.84(m，1H)，1.84-1.68(m，2H)，1.68-1.57(m，1H)，1.54-1.10(m，5H)，0.77-0.66(m，2H)，0.56-0.44(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值546.1。

实施例91

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-1-((2，2-二氟环丁基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺

如在实施例4的合成中所述，使用1-((2，2-二氟环丁基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸(中间体146)代替2-((2，2-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.46(d，J＝2.1Hz，1H)，8.21(d，J＝4.1Hz，1H)，8.10(d，J＝2.9Hz，1H)，7.91-7.82(m，1H)，5.22(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，5.05-4.91(m，1H)，4.81-4.74(m，1H)，4.26(d，J＝9.5Hz，1H)，3.51-3.34(m，1H)，2.63-2.35(m，6H)，2.31-2.16(m，1H)，2.16-1.94(m，3H)，1.92-1.79(m，2H)，1.79-1.70(m，1H)，1.70-1.56(m，2H)，1.56-1.31(m，2H)，1.31-1.18(m，1H)，0.71(ddd，J＝7.8，4.5，3.0Hz，2H)，0.55-0.45(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值659.2。

实施例92

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-1-((2，2-二氟环丙基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺

如在实施例4的合成中所述，使用1-((2，2-二氟环丙基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸(中间体151)代替2-((2，2-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.34(s，1H)，8.11(d，J＝3.9Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.82(s，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，6.88(d，J＝7.0Hz，1H)，5.26-5.18(m，1H)，5.01-4.85(m，1H)，4.79-4.61(m，1H)，4.35-4.22(m，1H)，3.17-2.79(m，1H)，2.61-2.35(m，4H)，2.35-2.19(m，1H)，2.19-1.86(m，4H)，1.80-1.55(m，3H)，1.55-1.27(m，3H)，1.20-1.02(m，1H)，0.75-0.62(m，2H)，0.54-0.35(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值645.2。

实施例93

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-2-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

如在实施例4的合成中所述，使用2-((2，2-二氟环丙基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸(中间体152)代替2-((2，2-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.30(dd，J＝2.1，0.8Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.84(s，1H)，7.81(dd，J＝2.1，1.0Hz，1H)，7.60(d，J＝9.1Hz，1H)，6.85(d，J＝7.1Hz，1H)，5.25-5.22(m，1H)，4.59(m，1H)，4.44-4.36(m，1H)，4.28(dd，J＝9.4，7.1Hz，1H)，2.55(s，2H)，2.52-2.38(m，4H)，2.26-2.14(m，1H)，2.14-2.04(m，1H)，1.97-1.89(m，1H)，1.78-1.59(m，3H)，1.59-1.41(m，2H)，1.40-1.28(m，2H)，1.17-1.05(m，1H)，0.73-0.59(m，2H)，0.52-0.35(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值645.3。

实施例94

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-1-((2,2,3，3-四氟环丁基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺

如在实施例4的合成中所述，使用1-((2,2,3，3-四氟环丁基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸(中间体148)代替2-((2，2-二氟环丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.34(d，J＝2.0Hz，1H)，8.10(d，J＝4.3Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.83-7.76(m，1H)，7.61(d，J＝8.6Hz，1H)，6.59(d，J＝6.8Hz，1H)，5.26-5.18(m，1H)，5.10-5.01(m，1H)，4.91-482(m，1H)，4.33-4.24(m，1H)，3.51-3.32(m，1H)，2.80-2.66(m，1H)，2.65-2.32(m，4H)，2.20-1.99(m，3H)，1.99-1.89(m，1H)，1.81-1.56(m，3H)，1.56-1.44(m，1H)，1.39-1.27(m，1H)，1.21-1.11(m，1H)，0.79-0.65(m，2H)，0.56-0.39(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值695.3。

实施例95

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-2-((2,2,3，3-四氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

如在实施例4的合成中所述，使用2-((2，2，3，3-四氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-5-羧酸(中间体149)代替2-((2，2-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.30(d，J＝2.2Hz，1H)，8.01(d，J＝0.8Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.81(dd，J＝2.0，1.0Hz，1H)，7.55(dd，J＝9.0，1.7Hz，1H)，6.70(dd，J＝7.1，1.6Hz，1H)，5.25-5.21(m，1H)，4.78-4.70(m，1H)，4.54(dd，J＝14.1，8.5Hz，1H)，4.31-4.25(m，1H)，3.45-3.27(m，1H)，2.73-2.56(m，1H)，2.55-2.41(m，4H)，2.40-2.27(m，1H)，2.18-2.04(m，2H)，2.04-1.96(m，1H)，1.96-1.87(m，1H)，1.78-1.54(m，3H)，1.53-1.41(m，1H)，1.41-1.28(m，1H)，1.17-1.05(m，1H)，0.74-0.60(m，2H)，0.52-0.36(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值695.3。

实施例96

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-1-((2，2，3，3-四氟环丁基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

如在实施例4的合成中所述，使用1-((2，2，3，3-四氟环丁基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸(中间体150)代替2-((2，2-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.45(d，J＝2.1Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.11(s，1H)，7.90-7.86(m，1H)，5.27(d，J＝8.3Hz，1H)，4.88-4.78(m，1H)，4.70(dd，J＝14.5，7.2Hz，1H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，3.58-3.39(m，1H)，2.89-2.67(m，1H)，2.63-2.41(m，5H)，2.29-2.15(m，1H)，2.15-1.93(m，3H)，1.91-1.59(m，3H)，1.58

-1.31(m，2H)，1.30-1.19(m，1H)，0.78-0.65(m，2H)，0.57-0.44(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值695.3。

实施例97

(1R,2R)-N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺

如在实施例4的合成中所述，使用(1R,2R)-2-氟环丙烷-1-羧酸代替2-((2,2-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色固体的标题化合物。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ8.45(d，J＝2.1Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.85(dd，J＝2.0，1.0Hz，1H)，5.23-5.08(m，1H)，4.94-4.62(m，1H)，4.27(d，J＝9.4Hz，1H)，2.61-2.41(m，4H)，2.23-1.96(m，3H)，1.96-1.89(m，1H)，1.89-1.74(m，2H)，1.74-1.59(m，3H)，1.53-1.31(m，2H)，1.31-1.19(m，1H)，1.16-1.04(m，1H)，0.76-0.64(m，2H)，0.56-0.43(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值546.1。

实施例98

(1R,2S)-N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺

如在实施例4的合成中所述，使用(1R,2S)-2-氟环丙烷-1-羧酸代替2-((2,2---氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色固体的标题化合物。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ8.45(d，J＝2.1Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.90-7.82(m，1H)，5.14-5.00(m，1H)，4.79-4.56(m，1H)，4.28(d，J＝9.4Hz，1H)，2.64-2.41(m，4H)，2.28-1.92(m，5H)，1.92-1.55(m，4H)，1.50-1.31(m，2H)，1.31-1.16(m，2H)，0.77-0.66(m，2H)，0.56-0.44(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值546.1。

实施例99

N-[(S)-[7-[(R)-环丙基-(4,4,4-三氟丁酰胺基)甲基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基]-(4,4-二氟环己基)甲基]-3-(2-氟乙基)异

唑-4-甲酰胺

将N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁酰胺(75mg，0.16mmol，中间体51)、HOBt(23mg，0.17mmol)、DIPEA(0.034mL，0.2mmol)、3-(2-氟乙基)异

唑-4-羧酸(30mg，0.19mmol，中间体156)和ACN(1.8mL)的混合物搅拌直至均匀。然后，添加EDCI(33mg，0.17mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌2h，随后在40℃下搅拌2h。将反应物冷却至室温，倒入水中并用EtOAc(2×20mL)萃取。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过反相碱性HPLC(Xbridge C 18，30％至100％ACN/20mM NH₄OH水溶液)纯化残余物，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.79(s，1H)，8.35(d，J＝2.1Hz，1H)，7.87-7.78(m，2H)，7.06-6.98(m，1H)，6.01(d，J＝6.8Hz，1H)，5.26(t，J＝7.8Hz，1H)，4.86(td，J＝6.2，1.6Hz，1H)，4.76(td，J＝6.2，1.6Hz，1H)，4.30(dd，J＝9.6，6.7Hz，1H)，3.37(dt，J＝23.6，6.1Hz，2H)，2.56-2.46(m，4H)，2.18-2.10(m，1H)，2.10-2.01(m，2H)，1.99-1.92(m，1H)，1.79-1.66(m，3H)，1.51-1.31(m，2H)，1.22-1.13(m，1H)，0.80-0.74(m，2H)，0.56-0.46(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值601.2。

实施例100

N-[(S)-[7-[(R)-环丙基-(4,4,4-三氟丁酰胺基)甲基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基]-(4,4-二氟环己基)甲基]-3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)异

唑-4-甲酰胺

如在实施例99的合成中所述，使用3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1，2-

唑-4-羧酸代替3-(2-氟乙基)异

唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.75(s，1H)，8.34(d，J＝2.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.82-7.78(m，1H)，6.96(d，J＝8.5Hz，1H)，6.05(d，J＝6.7Hz，1H)，5.21(t，J＝7.9Hz，1H)，5.11(d，J＝6.3Hz，1H)，5.06(d，J＝6.3Hz，1H)，4.65(dd，J＝6.3，5.0Hz，2H)，4.30(dd，J＝9.5，6.7Hz，1H)，2.58-2.46(m，4H)，2.17-1.90(m，4H)，1.80-1.74(m，4H)，1.69-1.61(m，2H)，1.53-1.29(m，2H)，1.21-1.14(m，1H)，0.81-0.72(m，2H)，0.56-0.45(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值625.2。

实施例101

N-[(S)-[7-[(R)-环丙基-(4,4，4-三氟丁酰胺基)甲基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基]-(4,4-二氟环己基)甲基]-3-(三氟甲基)异

唑-4-甲酰胺

如在实施例99的合成中所述，使用3-(三氟甲基)异

唑-4-羧酸代替3-(2-氟乙基)异

唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.01-8.95(m，1H)，8.37-8.30(m，1H)，7.84(s，1H)，7.82-7.77(m，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，1H)，6.00(d，J＝6.8Hz，1H)，5.31-5.25(m，1H)，4.31(dd，J＝9.5，6.8Hz，1H)，2.57-2.44(m，4H)，2.17-2.03(m，3H)，1.96-1.89(m，1H)，1.80-1.65(m，3H)，1.55-1.46(m，1H)，1.39-1.29(m，1H)，1.22-1.12(m，1H)，0.81-0.72(m，2H)，0.55-0.44(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值623.2。

实施例102

N-[(S)-[7-[(R)-环丙基-(4,4,4-三氟丁酰胺基)甲基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基]-(4,4-二氟环己基)甲基]-3-(甲氧基甲基)异

唑-4-甲酰胺

如在实施例99的合成中所述，使用3-(甲氧基甲基)-1，2-

唑-4-羧酸代替3-(2-氟乙基)异

唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供标题化合物。1HNMR(500MHz，CDCl₃)δ8.95(s，1H)，8.57(d，J＝8.7Hz，1H)，8.31(d，J＝2.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.80(dd，J＝2.1，1.0Hz，1H)，6.04(d，J＝6.9Hz，1H)，5.36(dd，J＝8.7，6.6Hz，1H)，4.76(s，2H)，4.32(dd，J＝9.5，6.9Hz，1H)，3.53(s，3H)，2.56-2.47(m，4H)，2.18-2.10(m，2H)，1.90-1.83(m，1H)，1.78-1.65(m，4H)，1.51-1.42(m，2H)，1.21-1.12(m，1H)，0.79-0.71(m，2H)，0.53-0.44(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值599.2。

实施例103

1-环丙基-N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-甲酰胺

如在实施例61的合成中所述，使用1-环丙基-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯(中间体161)代替1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯来制备标题化合物。通过手性SFC(二乙氨基丙基5μm，21.2mm×150mm，85％CO₂，15％MeOH)进一步纯化该物质，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.31(d，J＝2.1Hz，1H)，8.15(d，J＝9.1Hz，1H)，7.89-7.84(m，2H)，7.76(s，1H)，6.08(d，J＝6.9Hz，1H)，5.24(dd，J＝9.1，7.6Hz，1H)，4.79-4.72(m，1H)，4.36-4.29(m，1H)，3.49(s，1H)，2.56-2.47(m，4H)，2.21-1.96(m，4H)，1.57-1.39(m，2H)，1.37-1.05(m，7H)，0.78-0.71(m，2H)，0.53-0.43(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值595.2。

实施例104

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺

如在实施例99的合成中所述，使用2-三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸代替3-(2-氟乙基)异

唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.35(d，J＝2.1Hz，1H)，7.88-7.85(m，1H)，7.82-7.78(m，1H)，7.67(d，J＝1.8Hz，1H)，7.16(d，J＝8.5Hz，1H)，6.71(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，6.04(d，J＝6.7Hz，1H)，5.27(dd，J＝8.5，7.2Hz，1H)，4.33-4.26(m，1H)，2.56-2.46(m，4H)，2.18-2.04(m，3H)，1.99-1.92(m，1H)，1.81-1.62(m，3H)，1.56-1.47(m，1H)，1.38-1.31(m，1H)，1.21-1.14(m，1H)，0.80-0.72(m，2H)，0.54-0.45(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值622.1。

实施例105

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺

如在实施例99的合成中所述，使用1-(2-氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(中间体159)代替3-(2-氟乙基)异

唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.35(d，J＝2.1Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.88-7.81(m，2H)，7.37(d，J＝8.6Hz，1H)，6.17(d，J＝6.8Hz，1H)，5.23(dd，J＝8.6，7.7Hz，1H)，5.13-5.01(m，2H)，4.90-4.73(m，2H)，4.33-4.27(m，1H)，2.58

-2.45(m，4H)，2.20-1.93(m，4H)，1.81-1.72(m，1H)，1.69-1.60(m，2H)，1.57

-1.47(m，1H)，1.39-1.29(m，1H)，1.22-1.14(m，1H)，0.81-0.71(m，2H)，0.55

-0.44(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值601.2。

实施例106

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺

如在实施例61的合成中所述，使用1-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯代替1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.31(d，J＝2.1Hz，1H)，8.16(d，J＝9.1Hz，1H)，7.89-7.82(m，3H)，5.98(d，J＝6.9Hz，1H)，5.22(dd，J＝9.1，7.5Hz，1H)，4.76-4.65(m，2H)，4.35-4.28(m，1H)，2.57-2.46(m，4H)，2.21-1.95(m，4H)，1.79-1.64(m，3H)，1.54-1.38(m，5H)，1.21-1.12(m，1H)，0.80-0.69(m，2H)，0.53-0.45(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值583.3。

实施例107

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-2-(2-氟乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

如在实施例99的合成中所述，使用2-(2-氟乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸(中间体160)代替3-(2-氟乙基)异

唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹HNMR(600MHz，CDCl₃)δ8.32(d，J＝2.1Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.89-7.83(m，2H)，7.55(d，J＝9.1Hz，1H)，6.09(d，J＝6.9Hz，1H)，5.30(dd，J＝9.2，7.6Hz，1H)，4.93(dt，J＝46.6，4.9Hz，2H)，4.73(dt，J＝24.6，5.0Hz，2H)，4.32(dd，J＝9.4，6.9Hz，1H)，2.56-2.46(m，4H)，2.18-1.96(m，4H)，1.77-1.66(m，3H)，1.57-1.37(m，2H)，1.20-1.12(m，1H)，0.80-0.70(m，2H)，0.55-0.43(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值601.2。

实施例108

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-1-(环丙基甲基)-5-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

如针对实施例63的合成所述，使用1-(环丙基甲基)-5-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸代替2-((3，3-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸并使用乙腈代替DMF来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.05(d，J＝9.2Hz，1H)，8.71(d，J＝7.7Hz，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.96(d，J＝2.0Hz，1H)，5.18(t，J＝8.4Hz，1H)，4.48(d，J＝7.4Hz，2H)，4.30(t，J＝8.4Hz，1H)，2.49-2.42(m，4H)，2.21-2.08(m，1H)，2.09-1.92(m，2H)，1.91-1.57(m，4H)，1.43-1.14(m，4H)，0.64-0.43(m，7H)，0.43-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值677.3。

实施例109

N-((S)-(7-((R)-环内基(4，4，4，-二氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b[哒嗪-2- 基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

如针对实施例63的合成所述，使用1-(2，2-二氟乙基)-5-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸代替2-((3，3-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸并使用乙腈代替DMF来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.10(d，J＝9.1Hz，1H)，8.71(d，J＝7.7Hz，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.96(d，J＝2.0Hz，1H)，6.72-6.38(m，1H)，5.28-5.13(m，2H)，4.30(t，J＝8.4Hz，1H)，2.48-2.42(m，4H)，2.16(d，J＝10.3Hz，1H)，2.09-1.55(m，7H)，1.44-1.13(m，3H)，0.65-0.46(m，3H)，0.43-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值687.2。

实施例110

1-环丙基-N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-二氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-5-(二氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

如针对实施例63的合成所述，使用1-环丙基-5-(二氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸代替2-((3，3-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸并使用乙腈代替DMF来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.91(d，J＝9.1Hz，1H)，8.71(d，J＝7.7Hz，1H)，8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.96(dd，J＝1.9，1.0Hz，1H)，7.68(t，J＝52.3Hz，1H)，5.17(t，J＝8.6Hz，1H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，4.05-3.92(m，1H)，2.49-2.41(m，4H)，2.23-2.10(m，1H)，2.07-1.65(m，5H)，1.64-1.54(m，1H)，1.41-1.12(m，7H)，0.62-0.44(m，3H)，0.43-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值645.3。

实施例111

AN-((S)-(7-((R)-环内基(4，4，4，-二氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b[哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-氟-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例63的合成所述，使用4-氟-1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替2-((3，3-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸并使用乙腈代替DMF来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.71(d，J＝7.7Hz，1H)，8.68-8.60(m，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.98-7.92(m，1H)，7.60(d，J＝4.6Hz，1H)，5.24-5.15(m，1H)，5.05-4.91(m，1H)，4.30(t，J＝8.3Hz，1H)，2.49-2.43(m，4H)，2.19-2.09(m，1H)，2.06-1.92(m，2H)，1.88-1.61(m，4H)，1.42-1.26(m，8H)，1.26-1.13(m，1H)，0.64-0.46(m，3H)，0.43-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值614.2。

实施例112

N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并12-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3-氟丙基)-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺

如针对实施例63的合成所述，使用1-(3-氟丙基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸(中间体164)代替2-((3，3-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸并使用乙腈代替DMF来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.10(d，J＝8.9Hz，1H)，8.71(d，J＝7.6Hz，1H)，8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.22(s，1H)，7.96-7.90(m，1H)，5.16(t，J＝8.6Hz，1H)，4.73(t，J＝7.0Hz，2H)，4.49(t，J＝5.7Hz，1H)，4.37(t，J＝5.7Hz，1H)，4.28(t，J＝8.3Hz，1H)，2.48-2.41(m，4H)，2.24-2.09(m，3H)，2.09-1.67(m，5H)，1.66-1.56(m，1H)，1.45-1.14(m，3H)，0.63-0.45(m，3H)，0.42-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值615.3。

实施例113

N-((S)-(7-((R)-环内基(4，4，4，-二氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b[哒嗪-2- 基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3-氟丙基)-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺

如针对实施例63的合成所述，使用2-(3-氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸(中间体165)代替2-((3，3-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸并使用乙腈代替DMF来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.71(d，J＝7.7Hz，1H)，8.53-8.46(m，2H)，8.24(s，1H)，8.20(s，1H)，7.98-7.93(m，1H)，5.17(t，J＝8.7Hz，1H)，4.63-4.52(m，3H)，4.43(t，J＝5.7Hz，1H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，2.48-2.42(m，4H)，2.37-2.22(m，2H)，2.20-1.65(m，6H)，1.63-1.53(m，1H)，1.41-1.15(m，3H)，0.63-0.45(m，3H)，0.42-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值615.3。

实施例114

N-((S)-(7-((R)-环内基(4，4，4，-二氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b[哒嗪-2- 基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(2-(N-甲基乙酰胺基)乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

如针对实施例63的合成所述，使用2-(2-(N-甲基乙酰胺基)乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸(中间体167)代替2-((3，3-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸并使用乙腈代替DMF来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.71(d，J＝7.7Hz，1H)，8.52-8.42(m，2H)，8.26-8.15(m，2H)，7.96(d，J＝2.1Hz，1H)，5.18(t，J＝8.7Hz，1H)，4.74-4.55(m，2H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，3.86-3.69(m，2H)，2.81-2.70(m，3H)，2.48-2.43(m，4H)，2.21-2.10(m，1H)，2.06-1.91(m，2H)，1.90(s，2H)，1.88-1.64(m，4H)，1.64-1.53(m，1H)，1.42-1.14(m，3H)，0.62-0.45(m，3H)，0.42-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]+实测值654.3。

实施例115

N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并12-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-1-((R*)-1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺

实施例116

N-((S)-(7-((R)-环内基(4，4，4，-二氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b[哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-((R*)-1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例63的合成所述，使用1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸(中间体169)代替2-((3，3-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸并使用乙腈代替DMF来制备标题化合物，提供非对映异构体的混合物。通过硅胶色谱法(0至100％EtOAc(含10％MeOH)/己烷)纯化粗物质，得到所分离的标题化合物与杂质。通过制备型HPLC(ISCO ACCQPrep，Gemini Prep NX-C18 5μm柱，21.5mm×150mm，梯度为在20min内10％-70％乙腈：20mM氢氧化铵水溶液)各自进行第二次纯化，得到纯化的标题化合物。实施例115是第一洗脱异构体：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.93(d，J＝9.0Hz，1H)，8.71(d，J＝7.7Hz，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.95-7.89(m，1H)，7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，7.19(d，J＝2.0Hz，1H)，6.42-6.29(m，1H)，5.14(t，J＝8.7Hz，1H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，2.49-2.41(m，4H)，2.25-2.12(m，1H)，2.12-1.71(m，5H)，1.68(d，J＝7.0Hz，3H)，1.65-1.55(m，1H)，1.46-1.14(m，3H)，0.63-0.45(m，3H)，0.41-0.31(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值650.2。实施例116是第二洗脱异构体：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.96(d，J＝9.0Hz，1H)，8.71(d，J＝7.6Hz，1H)，8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.93(dd，J＝1.9，1.0Hz，1H)，7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，7.13(d，J＝2.0Hz，1H)，6.43-6.29(m，1H)，5.16(t，J＝8.7Hz，1H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，2.48-2.41(m，4H)，2.26-2.13(m，1H)，2.11-1.91(m，2H)，1.90-1.70(m，3H)，1.67(d，J＝7.0Hz，3H)，1.65-1.54(m，1H)，1.44-1.13(m，3H)，0.63-0.45(m，3H)，0.43-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值650.3。

实施例117

3-环戊基-N-((R)-(7-((S）-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)异

唑-4-甲酰胺

将N-((R)-(2-((S）-氨基(4，4-^二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺(75mg，0.16mmol，中间体51)、3-环戊基-1，2-

唑-4-羧酸(34mg，0.19mmol)、HOBt(23mg，0.17mmol)、DIPEA(34μL，0.20mmol)和ACN(1.8mL)的混合物搅拌至均匀。然后，添加EDCI(33mg，0.17mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌5h。此后，添加水并用EtOAc(2×20mL)萃取溶液。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过制备型HPLC(Xbridge C18，30％至100％ACN/20mM NH₄OH水溶液)纯化残余物，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.70(s，1H)，8.34(d，J＝2.1Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.79(dd，J＝2.1，1.0Hz，1H)，6.89(d，J＝8.3Hz，1H)，6.00(d，J＝6.8Hz，1H)，5.30-5.21(m，1H)，4.31(dd，J＝9.6，6.8Hz，1H)，3.50(p，J＝8.3Hz，1H)，2.61-2.46(m，4H)，2.20-2.01(m，5H)，1.95(d，J＝13.6Hz，1H)，1.89-1.75(m，4H)，1.71-1.66(m，3H)，1.54-1.46(m，1H)，1.39-1.31(m，1H)，1.26(s，1H)，1.21-1.15(m，1H)，0.91-0.82(m，1H)，0.82-0.71(m，2H)，0.51(ddq，J＝21.8，9.2，4.5Hz，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值623.2。

实施例118

N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)-3-氟咪唑并[1，2-b]哒嗪- 2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如在实施例38中所述，使用N-((R)-(2-((S）-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)-3-氟咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺(中间体170)代替N-((R)-(2-((S）-氨基(4，4-^二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺，并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC(xBridge C18，10％至100％MeCN/NH₄OH水溶液(20mM))进一步纯化该物质，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.84(d，J＝8.3Hz，1H)，8.72(d，J＝7.6Hz，1H)，8.60(d，J＝1.9Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.47(d，J＝1.9Hz，1H)，6.90(d，J＝2.0Hz，1H)，5.36(quin，J＝6.6Hz，1H)，5.10(t，J＝8.8Hz，1H)，4.28(t，J＝8.4Hz，1H)，2.48-2.41(m，4H)，2.31-2.20(m，1H)，2.12-1.91(m，3H)，1.87-1.67(m，2H)，1.63-1.54(m，1H)，1.44-1.18(m，9H)，0.63-0.55(m，1H)，0.55-0.45(m，2H)，0.42-0.32(m，1H)。MS(ESI)1m/z：[M+H]⁺实测值614.3。

实施例119

N-((S）-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁酰胺基)乙酰胺基)甲基胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用N-((R)-(2-((N--氨基(4，4-二氟环己基)甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体171)代替N-((R)-(2-((S）-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺，并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)68.70(d，J＝9.1Hz，1H)，8.59(d，J＝7.8Hz，1H)，8.49(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝1.9Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.44-5.30(m，1H)，5.15(t，J＝8.7Hz，1H)，4.27(t，J＝8.4Hz，1H)，2.71-2.56(m，2H)，2.43-2.35(m，3H)，2.35-2.22(m，2H)，2.22-2.11(m，1H)，2.09-1.93(m，2H)，1.91-1.84(m，1H)，1.84-1.68(m，2H)，1.66-1.55(m，1H)，1.44-1.28(m，7H)，1.30-1.15(m，2H)，0.61-0.54(m，1H)，0.54-0.49(m，1H)，0.49-0.42(m，1H)，0.39-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]+实测值604.3。

实施例120哒嗪-2-基)(，4-二氟环己基）甲2)-3-甲基异

唑-4-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用N-((R)-(2-((S）-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体171)代替N-((R)-(2-((S）-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺，并且使用3-甲基异

唑-4-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆）δ9.41(s，1H)，8.64(d，J＝9.0Hz，1H)，8.59(d，J＝7.8Hz，1H)，8.49(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.15(t，J＝8.4Hz，1H)，4.26(t，J＝8.4Hz，1H)，2.71-2.56(m，2H)，2.44-2.35(m，6H)，2.33-2.21(m，2H)，2.19-2.09(m，1H)，2.09-1.93(m，2H)，1.89-1.68(m，3H)，1.66-1.54(m，1H)，1.43-1.32(m，1H)，1.31-1.16(m，2H)，0.61-0.55(m，1H)，0.55-0.49(m，1H)，0.49-0.43(m，1H)，0.39-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值577.2。

实施例121AN-((S）-(7-((R)-环丙基((R*)-(4，4，4-三氟-3-甲基)丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

实施例122

N-((S)-(7-((R)-环丙基((S*)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

N-((1S）-(7-((1R)-环丙基(4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体173)通过SFC使用手性固定相(AS-H 2cm×25cm，15％IPA/CO₂，100巴，65mL/min)纯化，得到一对非对映异构体。实施例121是第一洗脱非对映异构体：¹H NMR(500MHz，DMSO-d6）δ8.76(d，J＝7.8Hz，1H)，8.71(d，J＝9.0Hz，1H)，8.49(d，J＝2.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48(d，J＝2.0Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.36(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，5.15(t，J＝8.6Hz，1H)，4.31(t，J＝8.4Hz，1H)，2.84-2.70(m，1H)，2.56-2.52(m，1H)，2.30-2.22(m，1H)，2.21-2.12(m，1H)，2.10-1.93(m，2H)，1.91-1.84(m，1H)，1.84-1.69(m，2H)，1.66-1.57(m，1H)，1.43-1.28(m，7H)，1.27-1.18(m，2H)，1.07(d，J＝7.0Hz，3H)，0.62-0.46(m，3H)，0.42-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值610.3。实施例122是第二洗脱非对映异构体：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.77(d，J＝7.8Hz，1H)，8.71(d，J＝9.0Hz，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48(d，J＝1.9Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.36(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，5.15(t，J＝8.6Hz，1H)，4.30(t，J＝8.4Hz，1H)，2.82-2.71(m，1H)，2.55-2.52(m，1H)，2.31-2.23(m，1H)，2.22-2.12(m，1H)，2.10-1.93(m，2H)，1.91-1.84(m，1H)，1.84-1.68(m，2H)，1.65-1.57(m，1H)，1.47-1.29(m，7H)，1.27-1.17(m，2H)，1.00(d，J＝6.9Hz，3H)，0.62-0.55(m，1H)，0.55-0.45(m，2H)，0.42-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值610.3。

实施例123

N-((S)-(7-((R)-环丙基((R*)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-3-甲基异

唑-4-甲酰胺

实施例124

N-((S)-(7-((R)-环丙基((S*)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-3-甲基异

唑-4-甲酰胺

M((1S）-(7-((1R)-环丙基(4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-3-甲基异

唑-4-甲酰胺(中间体174)通过SFC使用手性固定相(AS-H 2cm×25cm，10％IPA/CO₂，100巴，70mL/min)分离，得到一对非对映异构体。实施例123是第一洗脱非对映异构体：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆）δ9.41(s，1H)，8.76(d，J＝7.8Hz，1H)，8.64(d，J＝9.0Hz，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，5.15(t，J＝8.4Hz，1H)，4.30(t，J＝8.4Hz，1H)，2.83-2.71(m，1H)，2.57-2.52(m，1H)，2.36(s，3H)，2.32-2.21(m，1H)，2.20-2.09(m，1H)，2.09-1.9(m，2H)，1.91-1.69(m，3H)，1.65-1.56(m，1H)，1.45-1.32(m，1H)，1.32-1.18(m，2H)，1.07(d，J＝7.0Hz，3H)，0.63-0.44(m，3H)，0.43-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值583.2。实施例124是第二洗脱非对映异构体：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.41(s，1H)，8.77(d，J＝7.8Hz，1H)，8.65(d，J＝9.0Hz，1H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，5.15(t，J＝8.5Hz，1H)，4.30(t，J＝8.4Hz，1H)，2.85-2.96(m，1H)，2.56-2.52(m，1H)，2.36(s，3H)，2.31-2.22(m，1H)，2.20-2.08(m，1H)，2.07-1.92(m，2H)，1.91-1.67(m，3H)，1.67-1.55(m，1H)，1.45-1.32(m，1H)，1.32-1.18(m，2H)，1.00(d，J＝6.9Hz，3H)，0.63-0.45(m，3H)，0.43-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值583.3。

实施例125

3-环丙基-N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)异

唑-4-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用N-((R)-(2-((S）-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体171)代替N-((R)-(2-((S）-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺，并且使用3-环丙基异

唑-4-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.35(s，1H)，8.65(d，J＝9.0Hz，1H)，8.59(d，J＝7.8Hz，1H)，8.49(d，J＝2.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.92(d，J＝2.1Hz，1H)，5.17(t，J＝8.4Hz，1H)，4.27(t，J＝8.4Hz，1H)，2.73-2.54(m，2H)，2.48-2.22(m，6H)，2.20-2.09(m，1H)，2.09-1.93(m，2H)，1.91-1.67(m，3H)，1.67-1.57(m，1H)，1.47-1.33(m，1H)，1.33-1.15(m，2H)，1.05-0.93(m，2H)，0.93-0.82(m，2H)，0.62-0.43(m，3H)，0.41-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值603.3。

实施例126

N-((S）-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用N-((R)-(2-((S）-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体171)代替N-((R)-(2-((S）-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺，并且使用1-乙基-1H-吡唑-5-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.71(d，J＝9.0Hz，1H)，8.59(d，J＝7.8Hz，1H)，8.49(d，J＝2.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(d，J＝2.0Hz，1H)，6.97(d，J＝2.0Hz，1H)，5.15(t，J＝8.7Hz，1H)，4.47-4.42(m，2H)，4.27(t，J＝8.4Hz，1H)，2.70-2.56(m，2H)，2.43-2.36(m，3H)，2.35-2.22m，2H)，2.22-2.12(m，1H)，2.10-1.93(m，2H)，1.91-1.84(m，1H)，1.84-1.68(m，2H)，1.65-1.55(m，1H)，1.43-1.33(m，1H)，1.32-1.17(m，5H)，0.61-0.49(m，2H)，0.49-0.41(m，1H)，0.40-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值590.3。

实施例127

AN-((S)-(7-((R)-环丙基（4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用1-乙基-1H-吡唑-5-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.74-8.67(m，2H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(d，J＝2.0Hz，1H)，6.98(d，J＝2.0Hz，1H)，5.15(t，J＝8.7Hz，1H)，4.48-4.41(m，2H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，2.48-2.43(m，1H)，2.48-2.42(m，3H)，2.23-2.12(m，1H)，2.10-1.93(m，2H)，1.92-1.84(m，1H)，1.84-1.68(m，2H)，1.66-1.57(m，1H)，1.44-1333(m，1H)，1.30-1.16(m，5H)，0.62-0.46(m，3H)，0.43-0.31(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值582.3。

实施例128

3-环丙基-N-((S）-(7-((R)-环丙基((R*)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并12-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)异

唑-4-甲酰胺

实施例129

A3-环丙基-N-((S）-(7-((R)-环丙基((S*)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环基)甲基)异

唑-4-甲酰胺

3-环丙基-N-((1S）-(7-((1R)-环丙基(4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)异

唑-4-甲酰胺(中间体175)通过SFC使用手性固定相(AS-H 2cm×25cm，15％IPA/CO₂，65mL/min)分离，得到一对非对映异构体，这对非对映异构体均通过制备型HPLC(xBridge C18，10％至100％MeCN/NH₄OH水溶液(20mM))进一步纯化。实施例128是通过SFC的第一洗脱非对映异构体：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.35(s，1H)，8.76(d，J＝7.9Hz，1H)，8.66(d，J＝9.0Hz，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，5.17(t，J＝8.4Hz，1H)，4.31(t，J＝8.4Hz，1H)，2.85-2.70(m，1H)，2.56-2.52(m，1H)，2.46-2.39(m，1H)，2.31-2.23(m，1H)，2.20-2.09(m，1H)，2.09-1.93(m，2H)，1.90-1.82(m，1H)，1.82-1.69(m，2H)，1.66-1.58(m，1H)，1.45-1.34(m，1H)，1.32-1.18(m，2H)，1.07(d，J＝6.9Hz，3H)，1.03-0.94(m，2H)，0.93-0.81(m，2H)，0.62-0.46(m，3H)，0.42-0.34(m，1H)。MS(ESI)1m/z：[M+H]⁺实测值609.2。实施例129是通过SFC的第二洗脱非对映异构体：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.35(s，1H)，8.77(d，J＝7.6Hz，1H)，8.66(d，J＝8.9Hz，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，5.17(t，J＝8.4Hz，1H)，4.30(t，J＝8.4Hz，1H)，2.85-2.70(m，1H)，2.56-2.51(m，1H)，2.46-2.40(m，1H)，2.31-2.23(m，1H)，2.19-2.10(m，1H)，2.09-1.92(m，2H)，1.91-1.83(m，1H)，1.82-1.68(m，2H)，1.66-1.58(m，1H)，1.44-1.34(m，1H)，1.32-1.17(m，2H)，1.04-0.96(m，5H)，0.93-0.82(m，2H)，0.62-0.56(m，1H)，0.56-0.46(m，2H)，0.42-0.34(m，1H)。MS(ESI)1m/z：[M+H]⁺实测值609.3。

实施例130

N-((S）-(7-((R*)-环丙基((R*)-4，4，4-三氟-3-羟基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

实施例131

AN-((S）-(7-((R*)-环丙基((S*)-4，4，4-三氟-3-羟基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

NN-((1S）-(7-((1R*)-环丙基(4，，4-三氟-3-羟基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体177)通过SFC使用手性固定相(Whelk-01(R，R)2cm×25cm，15％IPA/CO₂，80mL/min)分离。第一洗脱级分是一对非对映异构体中的主要非对映异构体，该主要非对映异构体进-步经受使用手性固定相的SFC(LuX Cell-4 2cm×25cm，12％MeOH/CO₂，80mL/min)。实施例130是第-洗脱非对映异构体：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆）δ8.78(d，J＝7.8Hz，1H)，8.71(d，J＝9.1Hz，1H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.94(d，J＝1.9Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，6.39(s，1H)，5.37(td，J＝6.6，13.2Hz，1H)，5.15(t，J＝8.6Hz，1H)，4.38-4.23(m，2H)，2.21-2.11(m，1H)，2.10-1.93(m，3H)，1.92-1.79(m，2H)，1.78-1.69(m，1H)，1.66-1.56(m，1H)，1.45-1.28(m，8H)，1.28-1.17(m，2H)，0.63-0.48(m，3H)，0.44-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值612.3。实施例131是第二洗脱非对映异构体：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.78-8.65(m，2H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48(d，J＝1.9Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，6.44(s，1H)，5.36(td，J＝6.7，13.3Hz，1H)，5.15(t，J＝8.6Hz，1H)，4.40-4.28(m，2H)，2.22-2.12(m，1H)，2.09-1.92(m，3H)，1.91-1.79(m，2H)，1.78-1.68(m，1H)，1.66-1.58(m，1H)，1.44-1.29(m，8H)，1.28-1.18(m，2H)，0.61-0.48(m，3H)，0.42-0.34(m，1H)。MS(ESI)1m/z：[M+H]⁺实测值612.3。

实施例132

N-((S）-(7-((R*)-环丙基((R*)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

实施例133

N-((S）-(7-((R*)-环丙基((S*)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

N-((1S）-(7-((1R*)-环丙基(4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体178)通过SFC使用手性固定相(AD-H 2cm×25cm，15％IPA/CO₂，65mL/min)分离。实施例132是通过SFC的第一洗脱非对映异构体：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.77-8.65(m，2H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.96(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48(d，J＝2.0Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，6.20(s，1H)，5.43-5.31(m，1H)，5.15(t，J＝8.6Hz，1H)，4.30(t，J＝8.4Hz，1H)，2.64-2.54(m，1H)，2.43(d，J＝13.8Hz，1H)，2.24-2.12(m，1H)，2.10-1.93(m，2H)，1.92-1.68(m，3H)，1.66-1.57(m，1H)，1.44-1.31(m，10H)，1.29-1.16(m，2H)，0.63-0.49(m，3H)，0.42-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值626.3。实施例133是通过SFC的第二洗脱非对映异构体：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.76-8.67(m，2H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.95(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48(d，J＝1.9Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，6.25(s，1H)，5.43-5.31(m，1H)，5.15(t，J＝8.6Hz，1H)，4.31(t，J＝8.2Hz，1H)，2.62-2.54(m，1H)，2.46-2.41(m，1H)，2.23-2.12(m，1H)，2.09-1.92(m，2H)，1.92-1.68(m，3H)，1.66-1.57(m，1H)，1.41-1.30(m，10H)，1.28-1.19(m，2H)，0.63-0.47(m，3H)，0.42-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]+实测值626.3。

实施例134

N-((S）-(4，4-二氟环己基丙基)(7-(2-甲基-1-(4，4，4-三氟丁酰胺基)丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基甲基)-3-甲基异

唑-4-甲酰胺

如针对中间体39的合成所述，使用3-甲基异

唑-4-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-羧酸，并使用异丙基溴化镁代替环丙基溴化镁来制备标题化合物：非对映异构体的混合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.43-9.39(m，1H)，8.67-8.62(m，1H)，8.52-8.44(m，1H)，8.47(d，J＝1.8Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.88(s，1H)，5.18-5.10(m，1H)，4.74-4.66(m，1H)，2.49-2.42(m，4H)，2.36(s，3H)，2.19-2.10(m，1H)，2.10-2.02(m，2H)，2.02-1.93(m，1H)，1.91-1.84(m，1H)，1.84-1.70(m，2H)，1.65-1.58(m，1H)，1.44-1.34(m，1H)，1.31-1.21(m，1H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，0.82(d，J＝6.6Hz，3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值571.4。

实施例135

N-((1S)-(7-((R*)-环丙基(4，4-二氟丁酰胺基)甲基)咪唑并12-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

N-((1S）-(7-(环丙基(4，4-二氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体179)通过SFC使用手性固定相(Whelk-O1(S，S)，5m，250mm×21.2mm，40％IPA/CO₂)分离。通过SFC使用手性固定相(Chiralpak IC，5m，250mm×21.2mm，40％IPA/CO₂)进一步纯化一种级分，得到标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.71(d，J＝9.0Hz，1H)，8.65(d，J＝7.8Hz，1H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.93(d，J＝2.1Hz，1H)，7.49(d，J＝1.9Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，6.26-5.91(m，1H)，5.37(七，重峰，J＝6.6Hz，1H)，5.16(t，J＝8.6Hz，1H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，2.40-2.30(m，2H)，2.25-2.13(m，1H)，2.11-1.94(m，4H)，1.91-1.85(m，1H)，1.84-1.69(m，2H)，1.66-1.57(m，1H)，1.43-1.28(m，7H)，1.28-1.17(m，2H)，0.62-0.55(m，1H)，0.54-0.45(m，2H)，0.42-0.36(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值578.3。

实施例136

N-((S）-(7-((R*)-环丙基(3-羟基-3-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪- 2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

实施例137

N-((S）-(7-((S*)-环丙基(3-羟基-3-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并12-b]哒嗪-2- 基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

N-((1S）-(7-(环丙基(3-羟基-3-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体180)通过SFC使用手性固定相(Whelk-O1SS3，3μm，100mm×4.6mm，含0.2％TEA的35％MeOH/CO₂)分离，得到标题化合物。实施例136是第一洗脱非对映异构体：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.64(d，J＝9.1Hz，1H)，8.46-8.40(m，2H)，8.12(s，1H)，7.88(d，J＝1.8Hz，1H)，7.42(d，J＝1.9Hz，1H)，6.84(d，J＝2.0Hz，1H)，5.29(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，5.08(t，J＝8.6Hz，1H)，4.64(s，1H)，4.22(t，J＝8.4Hz，1H)，2.28-2.17(m，2H)，2.14-2.06(m，1H)，2.02-1.86(m，2H)，1.85-1.77(m，1H)，1.77-1.62(m，2H)，1.59-1.50(m，1H)，1.36-1.22(m，7H)，1.21-1.11(m，2H)，1.10-1.03(m，6H)，0.55-0.40(m，3H)，0.34-0.26(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值572.3。实施例137是第二洗脱非对映异构体：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.64(d，J＝9.0Hz，1H)，8.50-8.36(m，2H)，8.12(s，1H)，7.87(s，1H)，7.41(d，J＝1.9Hz，1H)，6.84(d，J＝1.9Hz，1H)，5.30(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，5.08(t，J＝8.6Hz，1H)，4.64(s，1H)，4.23(t，J＝8.4Hz，1H)，2.26-2.17(m，2H)，2.15-2.05(m，1H)，2.03-1.85(m，2H)，1.85-1.77(m，1H)，1.77-1.60(m，2H)，1.59-1.48(m，1H)，1.36-1.22(m，7H)，1.21-1.11(m，2H)，1.10-1.03(m，6H)，0.56-0.39(m，3H)，0.35-0.25(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值572.3。

实施例138

N-((S）-(7-((S*)-环丙基(2-((R*)-2，2-二氟环丙基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

实施例139

N-((S）-(7-((S*)-环丙基(2-((S*)-2，2-二氟环丙基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

实施例140

N-((S）-(7-((S*)-环丙基(2-((S*)-2.2-二氟环丙基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

实施例141

N-((1S）-(7-(环丙基(2-(2，2-二氟环丙基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-唑-5-甲酰胺(中间体181)通过SFC使用手性固定相(Whelk-O1(S，S)，5μm，250mm×21.2mm，40％IPA/CO₂)分离，得到三种级分。通过SFC的第二洗脱级分实施例138是次要非对映异构体：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.71(d，J＝9.0Hz，1H)，8.60(d，J＝7.8Hz，1H)，8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.93(d，J＝1.9Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.37(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，5.16(t，J＝8.6Hz，1H)，4.31(t，J＝8.3Hz，1H)，2.41-2.33(m，2H)，2.23-2.13(m，1H)，2.09-1.94(m，2H)，1.93-1.84(m，2H)，1.84-1.69(m，2H)，1.67-1.52(m，2H)，1.44-1.29(m，7H)，1.28-1.15(m，4H)，0.61-0.46(m，3H)，0.43-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值590.3。通过SFC的第三洗脱级分实施例139是次要非对映异构体：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.71(d，J＝9.1Hz，1H)，8.60(d，J＝7.8Hz，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝1.9Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.37(七重峰，J＝6.7Hz，1H)，5.15(t，J＝8.6Hz，1H)，4.30(t，J＝8.4Hz，1H)，2.44-2.33(m，2H)，2.23-2.12(m，1H)，2.10-1.93(m，2H)，1.92-1.70(m，4H)，1.66-1.59(m，1H)，1.58-1.49(m，1H)，1.44-1.28(m，7H)，1.26-1.16(m，3H)，0.62-0.45(m，3H)，0.43-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值590.3。第一洗脱级分是非对映异构体的混合物，并且通过SFC使用手性固定相(CHIRALPAK AD-H，5μm，250mm×21.2mm，13％IPA/CO₂)进一步纯化。第一洗脱级分实施例140是主要非对映异构体：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.71(d，J＝9.0Hz，1H)，8.60(d，J＝7.8Hz，1H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.37(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，5.16(t，J＝8.6Hz，1H)，4.31(t，J＝8.3Hz，1H)，2.41-2.34(m，2H)，2.23-2.12(m，1H)，2.10-1.94(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.84-1.69(m，2H)，1.66-1.53(m，2H)，1.43-1.29(m，7H)，1.26-1.15(m，3H)，0.62-0.46(m，3H)，0.43-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值590.3。第二洗脱级分实施例141是主要非对映异构体：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.71(d，J＝9.0Hz，1H)，8.60(d，J＝7.8Hz，1H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝1.9Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.37(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，5.15(t，J＝8.7Hz，1H)，4.30(t，J＝8.3Hz，1H)，2.43-2.30(m，2H)，2.23-2.13(m，1H)，2.11-1.93(m，2H)，1.92-1.69(m，4H)，1.67-1.59(m，1H)，1.58-1.49(m，1H)，1.44-1.31(m，7H)，1.26-1.15(m，3H)，0.63-0.45(m，3H)，0.42-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值590.3。

实施例142

N-((S）-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并12-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

在烧瓶中装入搅拌子、4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸(154mg，1.2mmol)和亚硫酰氯(10.9mL，150mmol)。将所得溶液加热至80℃并搅拌1.5小时。将混合物冷凝成琥珀色油状物并吸收在无水DCM(1.2mL)中，以制备1M4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羰基氯的储备溶液。在小瓶中装入N-((R)-(2-((S）-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-一^二氟环丁基)乙酰胺(100mg，0.22mmol，中间体171)、DCM(5mL)和Hünig碱(150μL，0.86mmol)。将溶液冷却至0℃，并且添加4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羰基氯(340L，0.34mmol，1M的DCM溶液)，并且将溶液在升温至室温的同时搅拌1h。将反应物用水洗涤，然后用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并冷凝成玻璃状固体。通过硅胶色谱法(0-100％(10％MeOH的乙酸乙酯溶液)/己烷)纯化粗物质。通过制备型HPLC(xBridge C18，10％至100％MeCN/NH₄OH水溶液(20mM))进一步纯化该物质。将含有产物的级分冻干，得到标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.33(d，J＝9.0Hz，1H)，8.52(d，J＝7.8Hz，1H)，8.43(d，J＝1.9Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.86(d，J＝1.3Hz，1H)，5.10(t，J＝8.6Hz，1H)，4.20(t，J＝8.4Hz，1H)，2.63-2.49(m，2H)，2.39(s，3H)，2.35-2.29(m，3H)，2.28-2.17(m，2H)，2.15-2.06(m，1H)，2.02-1.87(m，2H)，1.86-1.79(m，1H)，1.78-1.61(m，2H)，1.58-1.46(m，1H)，1.36-1.26(m，1H)，1.25-1.10(m，2H)，0.55-0.36(m，3H)，0.34-0.26(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值578.3。

实施例143

(反式-1S*，2S*)-N-)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰氨基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环乙基)甲基)-2-(三氟甲基)环丙浣-1-甲酰胺

实施例144

(反式-1，2)-N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺(中间体182)通过SFC使用手性固定相(Chiralpak IA，250mm×21mm，15％MeOH/CO₂)分离，得到呈单一反式-非对映异构体的标题化合物。实施例143是通过SFC的第一洗脱级分。实施例143：¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.80(d，J＝9.1Hz，1H)，8.59(d，J＝7.8Hz，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，5.10-4.93(m，1H)，4.28(t，J＝8.4Hz，1H)，2.72-2.57(m，2H)，2.44-2.37(m，3H)，2.37-2.23(m，3H)，2.14-1.92(m，4H)，1.86-1.66(m，3H)，1.61-1.52(m，1H)，1.39-1.26(m，1H)，1.25-1.13(m，4H)，0.64-0.43(m，3H)，0.43-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值604.3。实施例144是通过SFC的第二洗脱级分。实施例144：¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.77(d，J＝9.1Hz，1H)，8.59(d，J＝7.8Hz，1H)，8.49(d，J＝2.0Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，5.12-4.76(m，1H)，4.28(t，J＝8.4Hz，1H)，2.72-2.57(m，2H)，2.46-2.36(m，3H)，2.36-2.22(m，3H)，2.18-1.92(m，4H)，1.86-1.66(m，3H)，1.63-1.52(m，1H)，1.42-1.28(m，1H)，1.28-1.17(m，2H)，1.16-1.06(m，2H)，0.64-0.44(m，3H)，0.41-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值604.3。

实施例145

1-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺

如在实施例4的合成中所述，使用1-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸(中间体187)代替2-((2，2-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.31(d，J＝2.1Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.94-7.90(m，2H)，7.01(d，J＝8.9Hz，1H)，6.43(d，J＝8.0Hz，1H)，5.15-5.08(m，1H)，4.92(d，J＝14.1Hz，1H)，4.72(d，J＝14.0Hz，1H)，4.53-4.46(m，1H)，2.58-2.39(m，4H)，2.26-2.14(m，1H)，2.13-2.03(m，2H)，1.87(dd，J＝9.5，2.2Hz，3H)，1.81(dd，J＝9.5，2.2Hz，3H)，1.76-1.59(m，4H)，1.58-1.48(m，1H)，1.45-1.32(m，1H)，1.23-1.14(m，1H)，0.82-0.67(m，2H)，0.59-0.49(m，1H)，0.46-0.35(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值660.3。

实施例146

2-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1.2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

如在实施例4的合成中所述，使用2-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸(中间体188)代替2-((2，2-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.33(d，J＝2.1Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.87(d，J＝0.7Hz，1H)，7.86-7.84(m，1H)，7.61(d，J＝8.9Hz，1H)，6.14(d，J＝7.0Hz，1H)，5.32-5.26(m，1H)，4.52(d，J＝2.8Hz，2H)，4.37-4.29(m，1H)，2.57-2.43(m，4H)，2.31-2.22(m，6H)，2.21-2.02(m，3H)，2.02-1.92(m，1H)，1.82-1.61(m，3H)，1.57-1.47(m，1H)，1.47-1.35(m，1H)，1.23-1.14(m，1H)，0.81-0.69(m，2H)，0.56-0.42(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值660.3。

实施例147

1-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺

如在实施例4的合成中所述，使用1-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸(中间体189)代替2-((2，2-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.30(d，J＝2.2Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.92(d，J＝9.2Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.86-7.83(m，1H)，6.08(d，J＝6.9Hz，1H)，5.35-5.27(m，1H)，4.49(d，J＝1.3Hz，2H)，4.36-4.29(m，1H)，2.59-2.43(m，4H)，2.22(s，6H)，2.21-2.10(m，1H)，2.10-2.03(m，1H)，2.03-1.96(m，1H)，1.82-1.62(m，4H)，1.61-1.48(m，1H)，1.47-1.36(m，1H)，1.21-1.11(m，1H)，0.80-0.68(m，2H)，0.56-0.42(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值660.3。

实施例148

N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-2，2-二氟-1-甲基环丙烷-1-甲酰胺

如在实施例4的合成中所述，使用2，2-二氟-1-甲基环丙烷-1-羧酸代替2-((2，2-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.35-8.31(m，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.80(d，J＝4.8Hz，1H)，6.81-6.67(m，1H)，6.10-6.01(m，1H)，5.18-5.07(m，1H)，4.38-4.28(m，1H)，2.60-2.44(m，4H)，2.22-2.09(m，2H)，2.09-1.95(m，2H)，1.92-1.83(m，1H)，1.81-1.55(m，3H)，1.54-1.44(m，1H)，1.49-1.36(m，3H)，1.36-1.22(m，2H)，1.22-1.13(m，1H)，0.83-0.69(m，2H)，0.58-0.44(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值578.3。

实施例149

(反式-1S*，2S*)-N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺

实施例150

(反式-1R*，2R*)-N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺

(反式-1，2)-N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺(实施例43)通过SFC(ChiralPak IG 2cm×25cm柱，用12％IPA/CO₂洗脱，100巴，70mL/min，在220nm处检测)分离，得到呈白色固体的两种非对映异构产物。第一洗脱异构体为实施例149：¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.44(d，J＝2.1Hz，1H)，7.98(d，J＝0.6Hz，1H)，7.84(dd，J＝1.8，0.8Hz，1H)，5.08(d，J＝7.7Hz，1H)，4.26(d，J＝9.4Hz，1H)，2.63-2.42(m，4H)，2.23-2.15(m，1H)，2.15-1.95(m，4H)，1.92-1.57(m，4H)，1.53-1.41(m，1H)，1.41-1.30(m，1H)，1.30-1.20(m，2H)，1.20-1.12(m，1H)，0.77-0.64(m，2H)，0.53-0.45(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值596.3。第二洗脱异构体为实施例150：¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.45(d，J＝2.1Hz，1H)，7.99(d，J＝0.6Hz，1H)，7.86(dd，J＝2.0，1.0Hz，1H)，5.08(d，J＝7.7Hz，1H)，4.27(d，J＝9.6Hz，1H)，2.62-2.42(m，4H)，2.23-2.16(m，1H)，2.16-1.96(m，4H)，1.92-1.83(m，1H)，1.83-1.66(m，2H)，1.66-1.57(m，1H)，1.50-1.32(m，2H)，1.32-1.20(m，3H)，0.76-0.67(m，2H)，0.55-0.45(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值596.3。

实施例151

N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-5-(3，3-三氟丙基)烟酰胺

在室温下搅拌N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺(75mg，0.16mmol，中间体51)、5-(3，3-二氟丙基)烟酸(49mg，0.24mmol，中间体194)、HOBt(42mg，0.27mmol)、DIPEA(0.12mL，0.69mmol)和EDCI(50mg，0.26mmol)于ACN(2mL)中的混合物。48h之后，将混合物在乙酸乙酯与饱和氯化铵水溶液之间分配。分离各层。将有机层用半饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用盐水溶液洗涤。有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并吸收到

上以通过硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，提供在冻干后呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.90(d，J＝8.9Hz，1H)，8.87(d，J＝2.1Hz，1H)，8.71(d，J＝7.7Hz，1H)，8.61(d，J＝2.2Hz，1H)，8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.13(t，J＝2.1Hz，1H)，7.97-7.90(m，1H)，6.14(tt，J＝56.6，4.3Hz，1H)，5.21(t，J＝8.6Hz，1H)，4.28(t，J＝8.4Hz，1H)，2.84-2.75(m，2H)，2.48-2.43(m，2H)，2.29-1.58(m，10H)，1.47-1.14(m，4H)，0.62-0.45(m，3H)，0.42-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]+实测值643.2。

实施例152

N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-5-(2，2-二氟乙基)烟酰胺

如针对实施例151的合成所述，使用5-(2，2-二氟乙基)烟酸(中间体197)代替5-(3，3-二氟丙基)烟酸来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ8.99-8.92(m，2H)，8.71(d，J＝7.7Hz，1H)，8.64(d，J＝2.1Hz，1H)，8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.16(t，J＝2.1Hz，1H)，7.93(dd，J＝1.9，1.0Hz，1H)，6.33(tt，J＝56.3，4.4Hz，1H)，5.21(t，J＝8.6Hz，1H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，3.36-3.25(m，2H)，2.49-2.42(m，4H)，2.24-2.16(m，1H)，2.10-1.87(m，3H)，1.84-1.70(m，2H)，1.67-1.59(m，1H)，1.45-1.36(m，1H)，1.32-1.17(m，2H)，0.64-0.43(m，3H)，0.41-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值629.2。

实施例153

N-((1S）-(4，4-二氟环己基)(7-(1-(4，4，4-三氟丁酰胺基)乙基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)甲基)-3-甲基异

唑-4-甲酰胺

如针对中间体39的合成所述，使用NN-((1S）-(7-(1-氨基乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-3-甲基异

唑-4-甲酰胺(中间体198)代替N-((1S)-(7-(氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2--b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺来制备标题化合物。¹H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.42-9.38(m，1H)，8.64(d，J＝9.0Hz，1H)，8.56(d，J＝7.4Hz，1H)，8.49-8.44(m，1H)，8.19(s，1H)，7.87-7.83(m，1H)，5.19-5.10(m，1H)，4.98(p，J＝7.0Hz，1H)，2.50-2.40(m，4H)，2.35(s，3H)，2.18-2.09(m，1H)，2.09-1.93(m，2H)，1.89-1.69(m，3H)，1.64-1.56(m，1H)，1.42(d，J＝7.0Hz，3H)，1.40-1.34(m，1H)，1.29-1.21(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值543.2。

实施例154

N-((S）-(4，4-二氟环己基)(7-((R*)-2-甲基-1-(4，4，4-三氟丁酰胺基)丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对中间体58的合成所述，使用N-((S）-(7-((R*)-1-氨基-2-甲基丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体201)代替N-((1S）-(7-(氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2--b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.61(s，1H)，7.42(d，J＝2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.8Hz，1H)，6.52(d，J＝2.0Hz，1H)，5.89(d，J＝8.0Hz，1H)，5.41(td，J＝6.8，13.2Hz，1H)，5.18(t，J＝8.0Hz，1H)，4.68(t，J＝8.0Hz，1H)，2.54-2.29(m，4H)，2.16-1.86(m，5H)，1.60(d，J＝12.0Hz，2H)，1.44(d，J＝6.8Hz，4H)，1.38(d，J＝6.8Hz，3H)，1.34-1.15(m，2H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，0.89(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值598.2。

实施例155

N-((S）-(4，4-二氟环己基)(7-((S*)-2-甲基-1-(4，4，4-三氟丁酰胺基)丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对中间体58的合成所述，使用N-((S）-(7-((S*)-1-氨基-2-甲基丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体202)代替N-((1S）-(7-(氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2--b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(3，3，3-三氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.21(d，J＝2.0Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.66(s，1H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(d，J＝2.0Hz，1H)，5.91(d，J＝8.0Hz，1H)，5.45(td，J＝6.4，13.2Hz，1H)，5.22(t，J＝8.0Hz，1H)，4.72(t，J＝8.0Hz，1H)，2.58-2.35(m，4H)，2.19-1.91(m，5H)，1.76(s，2H)，1.49(d，J＝6.8Hz，4H)，1.42(d，J＝6.8Hz，3H)，1.38-1.21(m，2H)，1.03(d，J＝6.8Hz，3H)，0.93(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值598.2。

实施例156

N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-4-乙基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如在实施例84的合成中所述，使用4-乙基-1，2，5-

二唑-3-羧酸代替5-环丙基异

唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.85-7.89(m，1H)，5.25(d，J＝8.5Hz，1H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，2.91-3.02(m，2H)，2.44-2.61(m，4H)，2.17-2.27(m，1H)，1.96-2.13(m，3H)，1.61-1.88(m，3H)，1.33-1.55(m，2H)，1.24-1.32(m，4H)，0.66-0.74(m，2H)，0.45-0.53(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值584.1。

实施例157

N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如在实施例84的合成中所述，使用4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸代替5-环丙基异

唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)888.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.85-7.90(m，1H)，5.25(d，J＝8.5Hz，1H)，4.24-4.31(m，1H)，2.52(s，7H)，2.16-2.27(m，1H)，1.95-2.14(m，3H)，1.58-1.88(m，3H)，1.32-1.54(m，2H)，1.21-1.31(m，1H)，0.66-0.74(m，2H)，0.46-0.53(m，2H)8MS(ESI)m/z：[M+H]+实测值570.1。

实施例158

N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基异

唑-3-甲酰胺

如在实施例75的合成中所述，使用4-甲基异

唑-3-羧酸代替3-环丙基异

唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.50-8.52(m，1H)，8.45(d，J＝2.0Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.85-7.89(m，1H)，5.24(d，J＝8.5Hz，1H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，2.44-2.60(m，4H)，2.14-2.21(m，4H)，1.95-2.14(m，3H)，1.59-1.87(m，3H)，1.33-1.54(m，2H)，1.22-1.29(m，1H)，0.66-0.74(m，2H)，0.46-0.52(m，2H)δMS(ESI)m/z：[M+H]+实测值569.2。

实施例159

N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-5-甲基异

唑-4-甲酰胺

如在实施例84的合成中所述，使用5-甲基异

唑-4-羧酸代替5-环丙基异

唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.73-8.77(m，1H)，8.45(d，J＝2.0Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.84-7.89(m，1H)，5.21(d，J＝8.5Hz，1H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，2.64(s，3H)，2.42-2.59(m，4H)，1.94-2.24(m，4H)，1.67-1.87(m，2H)，1.58-1.67(m，1H)，1.42-1.52(m，1H)，1.31-1.42(m，1H)，1.20-1.30(m，1H)，0.66-0.74(m，2H)，0.46-0.53(m，2H)δMS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值569.2。

实施例160

N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-n]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基异

唑-5-甲酰胺

如在实施例75的合成中所述，使用4-甲基异

唑-5-羧酸代替3-环丙基异

唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.45(d，J＝2.3Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.10(s，1H)，7.84-7.91(m，1H)，5.22(d，J＝8.5Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，2.45-2.61(m，4H)，2.28(s，3H)，2.16-2.26(m，1H)，1.95-2.14(m，3H)，1.57-1.88(m，3H)，1.42-1.53(m，1H)，1.31-1.42(m，1H)，1.20-1.31(m，1H)，0.66-0.74(m，2H)，0.46-0.52(m，2H)δMS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值569.2。

实施例161

N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-3-甲基异噻唑-4-甲酰胺

如在实施例75的合成中所述，使用3-甲基异噻唑-4-羧酸代替3-环丙基异

唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ9.27(s，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.84-7.89(m，1H)，5.25(d，J＝8.3Hz，1H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，2.43-2.59(m，7H)，1.94-2.26(m，4H)，1.62-1.88(m，3H)，1.34-1.57(m，2H)，1.20-1.31(m，1H)，0.66-0.74(m，2H)，0.46-0.53(m，2H)δMS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值585.1。

实施例162

N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-6-异丙基嘧啶-4-甲酰胺

如在实施例75的合成中所述，使用6-异丙基嘧啶-4-羧酸代替3-环丙基异

唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ9.18(d，J＝1.3Hz，1H)，8.48(d，J＝2.0Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.00(d，J＝1.3Hz，1H)，7.88-7.91(m，1H)，5.29(d，J＝8.5Hz，1H)，4.29(d，J＝9.5Hz，1H)，3.09-3.20(m，1H)，2.46-2.62(m，4H)，2.20-2.31(m，1H)，1.94-2.15(m，3H)，1.62-1.90(m，3H)，1.43-1.56(m，1H)，1.31-1.37(m，6H)，1.22-1.31(m，1H)，1.22-1.31(m，1H)，0.67-0.76(m，2H)，0.47-0.55(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值608.3。

实施例163

N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酰胺

向N-((R)-(2-((S）-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺(23mg，0.05mmol，中间体51)和3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸(13.3mg，0.065mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加EDCI(9.1mg，0.06mmol)、HOAt(7.3g，0.052mmol)和DIPEA(16.5mg，0.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24h。将混合物在高真空下蒸发，并将残余物溶解于DMSO中。通过HPLC(Waters x-桥柱C1819mm×100mm；去离子水和HPLC级甲醇用作洗脱液，梯度为30％-60％至80％-100％甲醇)纯化所得的溶液，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.46(d，J＝2.1Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.02(t，J＝1.9Hz，1H)，7.88(d，J＝2.1Hz，1H)，7.81-7.83(m，1H)，7.65-7.69(m，1H)，7.49(t，J＝7.9Hz，1H)，5.28(d，J＝8.6Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，3.97(t，J＝7.1Hz，2H)，2.62(t，J＝8.1Hz，2H)，2.54-2.57(m，2H)，2.48-2.50(m，2H)，2.19-2.21(m，3H)，2.08-2.10(m，1H)，2.00-2.01(m，2H)，1.76-1.78(m，2H)，1.64-1.66(m，1H)，1.53-1.54(m，1H)，1.39-1.41(m，1H)，1.25-1.26(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值647.2。

实施例164

N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-3-(2，2-二氟环丙基)苯甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用3-(2，2-二氟环丙基)苯甲酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)6δ8.44-8.46(m，1H)，8.10(s，1H)，7.88(s，1H)，7.73-7.75(m，2H)，7.41-7.44(m，2H)，5.28(d，J＝8.7Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，2.91-2.93(m，1H)，2.56-2.58(m，2H)，2.48-2.50(m，2H)，2.21-2.23(m，1H)，2.09-2.11(m，1H)，2.00-2.01(m，2H)，1.89-1.91(m，1H)，1.78-1.80(m，3H)，1.62-1.64(m，1H)，1.50-1.52(m，1H)，1.37-1.39(m，1H)，1.22-1.25(m，1H)，0.68-0.70(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值640.4。

实施例165

N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-3-(二氟甲氧基)-5-氟苯甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用3-(二氟甲氧基)-5-氟苯甲酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.44-8.46(m，1H)，8.10(s，1H)，7.88(s，1H)，7.48-7.50(m，2H)，7.15(m，1H)，6.95(t，J＝73.2Hz，1H)，5.25(d，J＝8.8Hz，1H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，2.55-2.57(m，2H)，2.48-2.50(m，2H)，2.22-2.23(m，1H)，2.08-2.10(m，1H)，2.00-2.01(m，2H)，1.79-1.81(m，2H)，1.62-1.63(m，1H)，1.49-1.52(m，1H)，1.36-1.38(m，1H)，1.25-1.27(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值648.2。

实施例166

3-环丙基-N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)苯甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用3-环丙基苯甲酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.44-8.46(m，1H)，8.09-8.10(m，1H)，7.86-7.88(m，1H)，7.58-7.60(m，1H)，7.56-7.57(m，1H)，7.34-7.36(m，1H)，7.25-7.27(m，1H)，5.25-5.28(m，1H)，4.28-4.29(m，1H)，2.54-2.56(m，2H)，2.50-2.52(m，2H)，2.20-2.22(m，1H)，2.08-2.10(m，1H)，1.98-2.00(m，3H)，1.78-1.80(m，2H)，1.63-1.64(m，1H)，1.50-1.51(m，1H)，1.39-1.40(m，1H)，1.25-1.26(m，1H)，0.98-1.00(m，2H)，0.72-0.74(m，2H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值604.4。

实施例167

N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-3-(二氟甲氧基)苯甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用3-(二氟甲氧基)苯甲酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.43-8.46(m，1H)，8.11(s，1H)，7.86-7.88(m，1H)，7.72-7.75(m，1H)，7.61-7.63(m，1H)，7.51-7.53(m，1H)，7.33-7.35(m，1H)，6.89-6.92(m，1H)，5.27(d，J＝8.6Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，2.55-2.56(m，2H)，2.46-2.49(m，2H)，2.21-2.23(m，1H)，2.09-2.11(m，1H)，2.00-2.01(m，2H)，1.76-1.79(m，2H)，1.61-1.64(m，1H)，1.48-1.51(m，1H)，1.39-1.41(m，1H)，1.25-1.26(m，1H)，0.70-0.72(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值630.2。

实施例168

N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-3-(2，2-二氟乙氧基)苯甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用3-(2，2-二氟乙氧基)苯甲酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.44-8.46(m，1H)，8.10(s，1H)，7.88(s，1H)，7.47-7.50(m，1H)，7.45-7.46(m，1H)，7.40-7.42(m，1H)，7.15-7.17(m，1H)，6.17-6.19(m，1H)，5.27(d，J＝8.8Hz，1H)，4.29-4.31(m，3H)，2.57-2.59(m，2H)，2.49-2.51(m，2H)，2.22-2.23(m，1H)，2.10-2.11(m，1H)，1.99-2.01(m，2H)，1.76-1.77(m，2H)，1.62-1.64(m，1H)，1.50-1.52(m，1H)，1.38-1.40(m，1H)，1.25-1.26(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值644.3。

实施例169

N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用5-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.47(d，J＝2.3Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.86-7.88(m，1H)，7.45-7.46(m，1H)，7.31-7.33(m，1H)，7.25-7.28(m，1H)，6.83(t，J＝73.5Hz，1H)，5.31(d，J＝7.9Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，2.55-2.57(m，2H)，2.48-2.50(m，2H)，2.19-2.20(m，1H)，2.05-2.07(m，2H)，1.95-1.97(m，1H)，1.75-1.76(m，2H)，1.66-1.68(m，1H)，1.49-1.51(m，1H)，1.41-1.44(m，1H)，1.26-1.27(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)δMS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值648.4。

实施例170

N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-3-(二氟甲基)苯甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用3-(二氟甲基)苯甲酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.46(d，J＝2.1Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.04(s，1H)，8.00(d，J＝7.9Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.73(d，J＝7.7Hz，1H)，7.61(t，J＝7.8Hz，1H)，6.84(t，J＝56.0Hz，1H)，5.29(d，J＝8.7Hz，1H)，4.28(d，J＝9.4Hz，1H)，2.56-2.57(m，2H)，2.48-2.50(m，2H)，2.22-2.24(m，1H)，2.09-2.11(m，1H)，2.02-2.04(m，2H)，1.78-1.80(m，2H)，1.64-1.65(m，1H)，1.52-1.54(m，1H)，1.41-1.43(m，1H)，1.25-1.27(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值614.4。

实施例171

N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)异烟酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用2-(2，2，2-三氟乙氧基)异烟酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.46(d，J＝2.1Hz，1H)，8.29(d，J＝5.3Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.88(s，1H)，7.39-7.41(m，1H)，7.30(s，1H)，5.25(d，J＝8.6Hz，1H)，4.89-4.91(m，2H)，4.27(d，J＝9.4Hz，1H)，2.55-2.57(m，2H)，2.47-2.49(m，2H)，2.21-2.22(m，1H)，2.08-2.10(m，1H)，1.98-2.00(m，2H)，1.76-1.78(m，2H)，1.62-1.64(m，1H)，1.48-1.50(m，1H)，1.37-1.39(m，1H)，1.25-1.26(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值663.2。

实施例172

2-环丙氧基-N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)异烟酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用2-环丙氧基烟酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.46(d，J＝2.1Hz，1H)，8.28(d，J＝5.3Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.86-7.88(m，1H)，7.33-7.36(m，J＝1.5Hz，1H)，7.27(s，1H)，5.26(d，J＝8.6Hz，1H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，4.18-4.20(m，1H)，2.54-2.56(m，2H)，2.47-2.49(m，2H)，2.20-2.23(m，1H)，2.08-2.10(m，1H)，1.97-2.00(m，2H)，1.74-1.77(m，2H)，1.63-1.65(m，1H)，1.50-1.52(m，1H)，1.41-1.43(m，1H)，1.25-1.26(m，1H)，0.81-0.83(m，2H)，0.70-0.73(m，4H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值621.2。

实施例173

N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-3-氟苯甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用3-氟苯甲酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.90(s，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57-7.59(m，1H)，7.48-7.50(m，1H)，7.28-7.30(m，1H)，5.27(d，J＝8.6Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，2.55-2.56(m，2H)，2.48-2.50(m，2H)，2.23-2.25(m，1H)，2.11-2.13(m，1H)，2.00-2.02(m，2H)，1.77-1.79(m，2H)，1.64-1.66(m，1H)，1.49-1.51(m，1H)，1.38-1.44(m，1H)，1.25-1.27(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.49-0.51(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值582.0。

实施例174

N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹HNMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.46(d，J＝2.1Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.88(s，1H)，7.53-7.54(m，1H)，7.48-7.50(m，1H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.17-7.20(m，1H)，5.27(d，J＝8.7Hz，1H)，4.60(q，J＝8.4Hz，2H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，2.55-2.56(m，2H)，2.47-2.49(m，2H)，2.22-2.24(m，1H)，2.08-2.10(m，1H)，2.00-2.02(m，2H)，1.78-1.80(m，2H)，1.62-1.64(m，1H)，1.48-1.50(m，1H)，1.37-1.39(m，1H)，1.25-1.26(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)δMS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值662.0。

实施例175

N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-2-异丙氧基异烟酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用2-异丙氧基异烟酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，8.21(d，J＝5.3Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.88(s，1H)，7.24(d，J＝5.3Hz，1H)，7.09(s，1H)，5.27-5.29(m，1H)，5.25(d，J＝11.4Hz，1H)，4.27(d，J＝9.4Hz，1H)，2.55-2.57(m，2H)，2.48-2.50(m，2H)，2.21-2.23(m，1H)，2.10-2.11(m，1H)，1.98-1.99(m，2H)，1.76-1.78(m，2H)，1.63-1.64(m，1H)，1.48-1.50(m，1H)，1.37-1.40(m，1H)，1.34(d，J＝6.1Hz，6H)，1.24-1.25(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值623.3。

实施例176

N-S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)烟酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用5-(2-氧代吡咯烷-1-基)烟酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ9.07-9.08(m，1H)，8.76-8.77(m，1H)，8.44-8.46(m，2H)，8.12(s，1H)，7.88(s，1H)，5.29(d，J＝8.8Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，3.99(t，J＝7.0Hz，2H)，2.63(t，J＝8.1Hz，2H)，2.54-2.56(m，2H)，2.48-2.50(m，2H)，2.20-2.23(m，3H)，2.09-2.11(m，1H)，2.01-2.03(m，2H)，1.76-1.79(m，2H)，1.65-1.66(m，1H)，1.50-1.52(m，1H)，1.39-1.41(m，1H)，1.25-1.26(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值648.2。

实施例177

N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-2-乙氧基异烟酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用2-乙氧基异烟酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.46-8.47(m，1H)，8.22(d，J＝5.3Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.88(s，1H)，7.28-7.30(m，1H)，7.14(s，1H)，5.25(d，J＝8.7Hz，1H)，4.36(q，J＝7.0Hz，2H)，4.27(d，J＝9.4Hz，1H)，2.55-2.57(m，2H)，2.50-2.53(m，2H)，2.20-2.22(m，1H)，2.09-2.11(m，1H)，2.00-2.02(m，2H)，1.76-1.78(m，2H)，1.62-1.64(m，1H)，1.49-1.51(m，1H)，1.44-1.45(m，1H)，1.36-1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，1.25-1.26(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值609.2。

实施例178

N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-5-(三氟甲基)烟酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用5-(三氟甲基)烟酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ9.24-9.26(m，1H)，9.04(s，1H)，8.55-8.58(m，1H)，8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.88(s，1H)，5.30(d，J＝8.6Hz，1H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，2.55-2.56(m，2H)，2.47-2.49(m，2H)，2.25-2.26(m，1H)，2.09-2.11(m，1H)，2.01-2.03(m，2H)，1.76-1.79(m，2H)，1.65-1.67(m，1H)，1.50-1.52(m，1H)，1.40-1.41(m，1H)，1.25-1.27(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)δMS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值633.2。

实施例179

N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-2-(2，2-二氟乙氧基)异烟酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用2-(2，2-二氟乙氧基)异烟酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.46(d，J＝2.1Hz，1H)，8.27(d，J＝5.3Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.88(s，1H)，7.35-7.37(m，1H)，7.25(s，1H)，6.19-6.21(m，1H)，5.25(d，J＝8.6Hz，1H)，4.55-4.57(m，2H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，2.54-2.56(m，2H)，2.48-2.50(m，2H)，2.20-2.22(m，1H)，2.08-2.10(m，1H)，1.99-2.01(m，2H)，1.77-1.79(m，2H)，1.64-1.66(m，1H)，1.49-1.51(m，1H)，1.39-1.41(m，1H)，1.25-1.26(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值645.2。

实施例180

N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用3-(环丙基甲氧基)苯甲酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.44-8.46(m，1H)，8.10(s，1H)，7.88(s，1H)，7.35-7.38(m，3H)，7.07-7.08(m，1H)，5.27(d，J＝8.6Hz，1H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，3.87(d，J＝6.9Hz，2H)，2.55-2.57(m，2H)，2.46-2.49(m，2H)，2.19-2.21(m，1H)，2.08-2.10(m，1H)，2.00-2.01(m，2H)，1.76-1.78(m，2H)，1.63-1.64(m，1H)，1.48-1.51(m，1H)，1.37-1.39(m，1H)，1.25-1.26(m，2H)，0.69-0.71(m，2H)，0.58-0.61(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)，0.33-0.35(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值634.1。

实施例181

2-环丁氧基-N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)异烟酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用2-环丁氧基烟酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.45-8.47(m，1H)，8.21(d，J＝5.3Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.88(s，1H)，7.27(d，J＝5.3Hz，1H)，7.11(s，1H)，5.25(d，J＝8.6Hz，1H)，5.13-5.17(m，1H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，2.55-2.57(m，2H)，2.45-2.48(m，4H)，2.19-2.21(m，1H)，2.10-2.13(m，3H)，1.99-2.02(m，2H)，1.86-1.89(m，1H)，1.80-1.83(m，1H)，1.71-1.73(m，2H)，1.63-1.64(m，1H)，1.49-1.51(m，1H)，1.41-1.43(m，1H)，1.25-1.27(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值635.3。

实施例182

N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-4-氟苯甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用4-氟苯甲酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.44-8.48(m，1H)，8.10(s，1H)，7.89-7.91(m，2H)，7.87(s，1H)，7.20(t，J＝8.8，2H)，5.27(d，J＝8.6Hz，1H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，2.56-2.59(m，2H)，2.47-2.49(m，2H)，2.20-2.22(m，1H)，2.08-2.10(m，1H)，2.00-2.02(m，2H)，1.77-1.79(m，2H)，1.63-1.65(m，1H)，1.49-1.51(m，1H)，1.38-1.40(m，1H)，1.24-1.26(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]+实测值582.3。

实施例183

N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-5-(2，2-二氟乙氧基)烟酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用5-(2，2-二氟乙氧基)烟酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDC1)δδ8.67(S，1H)，8.43(d，J＝2.9Hz，1H)，8.32(d，J＝2.2Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.80(s，1H)，7.67-7.69(m，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，6.07-6.09(m，2H)，5.29(t，J＝8.0Hz，1H)，4.24-4.26(m，3H)，2.46-2.49(m，4H)，2.08-2.11(m，2H)，1.95-1.97(m，2H)，1.68-1.70(m，3H)，1.49-1.51(m，1H)，1.35-1.37(m，1H)，1.11-1.13(m，1H)，0.70-0.72(m，2H)，0.47-0.48(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值645.2。

实施例184

N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-2-甲氧基异烟酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用2-甲氧基异烟酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.46(d，J＝2.1Hz，1H)，8.25(d，J＝5.3Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.87-7.88(m，1H)，7.30(d，J＝5.3Hz，1H)，7.17(s，1H)，5.25(d，J＝8.7Hz，1H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，3.95(s，3H)，2.57-2.59(m，2H)，2.50-2.51(m，2H)，2.20-2.22(m，1H)，2.09-2.11(m，1H)，2.01-2.03(m，2H)，1.78-1.80(m，2H)，1.64-1.65(m，1H)，1.48-1.50(m，1H)，1.37-1.39(m，1H)，1.25-1.26(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值595.0。

实施例185

N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-5-异丙氧基烟酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用5-异丙氧基烟酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.55-8.57(m，1H)，8.47(d，J＝2.2Hz，1H)，8.33(d，J＝2.8Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.88(s，1H)，7.75-7.77(m，1H)，5.28(d，J＝8.6Hz，1H)，4.72-4.78(m，1H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，2.55-2.57(m，2H)，2.48-2.50(m，2H)，2.20-2.23(m，1H)，2.08-2.11(m，1H)，2.00-2.03(m，2H)，1.79-1.81(m，2H)，1.65-1.67(m，1H)，1.49-1.51(m，1H)，1.40-1.42(m，1H)，1.37(d，J＝6.0Hz，6H)，1.25-1.27(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)δMS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值623.2。

实施例186

N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-2-(二氟甲氧基)异烟酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用2-(二氟甲氧基)异烟酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.34(d，J＝5.2Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.88(s，1H)，7.55-7.57(m，2H)，7.36(s，1H)，5.26(d，J＝8.6Hz，1H)，4.27(d，J＝9.4Hz，1H)，2.54-2.56(m，2H)，2.50-2.52(m，2H)，2.21-2.23(m，1H)，2.09-2.11(m，1H)，1.99-2.01(m，2H)，1.77-1.79(m，2H)，1.63-1.65(m，1H)，1.48-1.50(m，1H)，1.37-1.39(m，1H)，1.25-1.26(m，1H)，0.70-0.72(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)δMS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值631.4。

实施例187

N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-2-(二氟甲基)苯甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用2-(二氟甲基)苯甲酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.88(s，1H)，7.72(d，J＝7.2Hz，1H)，7.60-7.62(m，1H)，7.57-7.59(m，2H)，7.12(t，J＝55.9Hz，1H)，5.28(d，J＝8.0Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，2.55-2.57(m，2H)，2.51-2.53(m，2H)，2.18-2.20(m，1H)，2.06-2.08(m，2H)，1.95-1.97(m，1H)，1.78-1.81(m，1H)，1.73-1.75(m，1H)，1.67-1.69(m，1H)，1.53-1.55(m，1H)，1.45-1.48(m，1H)，1.25-1.27(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.51(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值614.4。

实施例188

3-氰基-N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)苯甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用3-氰基苯甲酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD3OD)δδ8.46(d，J＝2.1Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.90(d，J＝7.7Hz，1H)，7.87-7.88(m，1H)，7.67(t，J＝7.8，1H)，5.27(d，J＝8.6Hz，1H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，2.54-2.56(m，2H)，2.49-2.51(m，2H)，2.23-2.25(m，1H)，2.08-2.10(m，1H)，2.00-2.02(m，2H)，1.76-1.78(m，2H)，1.64-1.66(m，1H)，1.50-1.51(m，1H)，1.37-1.39(m，1H)，1.25-1.26(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值589.2。

实施例189

N-((S）-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-5-甲氧基烟酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用5-甲氧基烟酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.60(s，1H)，8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.38(d，J＝2.8Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.87-7.88(m，1H)，7.80-7.81(m，1H)，5.29(d，J＝8.6Hz，1H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.57-2.59(m，2H)，2.48-2.50(m，2H)，2.23-2.24(m，1H)，2.10-2.11(m，1H)，2.00-2.02(m，2H)，1.79-1.81(m，2H)，1.65-1.66(m，1H)，1.51-1.53(m，1H)，1.38-1.40(m，1H)，1.25-1.26(m，1H)，0.68-0.70(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值595.2。

实施例190

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)异烟酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用异烟酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.68-8.72(m，2H)，8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.84-7.88(m，1H)，7.78-7.82(m，2H)，5.28(d，J＝8.5Hz，1H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，2.51-2.55(m，2H)，2.45-2.50(m，2H)，2.20-2.24(m，1H)，2.05-2.10(m，1H)，1.95-2.01(m，2H)，1.76-1.79(m，2H)，1.63-1.66(m，1H)，1.50-1.52(m，1H)，1.36-1.40(m，1H)，1.24-1.28(m，1H)，0.70-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)δMS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值565.2。

实施例191

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-羧酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.37(d，J＝5.2Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.88(s，1H)，7.32(d，J＝5.2Hz，1H)，5.29(d，J＝8.1Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，3.10(t，J＝7.5Hz，2H)，3.03(t，J＝7.7Hz，2H)，2.55-2.57(m，2H)，2.48-2.50(m，2H)，2.22-2.24(m，1H)，2.14-2.16(m，2H)，2.05-2.07(m，2H)，1.98-2.00(m，1H)，1.78-1.80(m，2H)，1.69-1.70(m，1H)，1.51-1.53(m，1H)，1.42-1.43(m，1H)，1.24-1.26(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.49-0.51(m，2H)，未观察到2NH。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值605.4。

实施例192

H-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)烟酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用烟酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ9.01(s，1H)，8.70(d，J＝3.8Hz，1H)，8.49(d，J＝2.1Hz，1H)，8.28-8.32(m，1H)，8.14(s，1H)，7.90(s，1H)，7.55-7.59(m，1H)，5.30(d，J＝8.5Hz，1H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，2.55-2.58(m，2H)，2.48-2.53(m，2H)，2.25-2.29(m，1H)，2.10-2.12(m，1H)，2.00-2.03(m，2H)，1.80-1.85(m，2H)，1.65-1.69(m，1H)，1.51-1.54(m，1H)，1.39-1.41(m，1H)，1.25-1.27(m，1H)，0.68-0.71(m，2H)，0.49-0.51(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值565.2。

实施例193

2-环丙基-N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)烟酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用2-环丙基烟酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.48(d，J＝2.1Hz，1H)，8.41-8.43(m，1H)，8.09-8.11(s，1H)，7.87-7.89(m，1H)，7.69-7.70(m，1H)，7.19-7.21(m，1H)，5.33(d，J＝7.7Hz，1H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，2.55-2.57(m，2H)，2.49-2.51(m，2H)，2.21-2.23(m，2H)，2.06-2.08(m，2H)，1.97-1.99(m，1H)，1.78-1.80(m，2H)，1.73-1.75(m，1H)，1.53-1.55(m，1H)，1.45-1.47(m，1H)，1.26-1.27(m，1H)，1.05-1.06(m，2H)，0.92-0.94(m，2H)，0.69-0.71(m，2H)，0.49-0.51(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值605.3。

实施例194

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用2-(三氟甲基)异烟酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.87(d，J＝5.0Hz，1H)，8.45-8.47(m，1H)，8.21(s，1H)，8.13(s，1H)，8.00-8.03(m，1H)，7.88(s，1H)，5.28(d，J＝8.6Hz，1H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，2.55-2.57(m，2H)，2.48-2.50(m，2H)，2.23-2.26(m，1H)，2.09-2.11(m，1H)，2.00-2.03(m，2H)，1.76-1.79(m，2H)，1.64-1.66(m，1H)，1.50-1.52(m，1H)，1.40-1.42(m，1H)，1.25-1.26(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值633.4。

实施例195

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-3-氟异烟酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用3-氟异烟酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.61(s，1H)，8.51(d，J＝4.9Hz，1H)，8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.88(s，1H)，7.63(t，J＝5.4Hz，1H)，5.32(d，J＝7.9Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，2.54-2.56(m，2H)，2.49-2.51(m，2H)，2.23-2.25(m，1H)，2.07-2.09(m，2H)，1.96-1.98(m，1H)，1.80-1.82(m，1H)，1.74-1.76(m，1H)，1.68-1.70(m，1H)，1.49-1.52(m，1H)，1.41-1.44(m，1H)，1.25-1.27(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.49-0.51(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值583.2。

实施例196

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用4-甲氧基吡啶甲酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.45-8.46(m，2H)，8.12(s，1H)，7.88-7.89(m，1H)，7.64(d，J＝2.6Hz，1H)，7.08-7.10(m，J＝5.6Hz，1H)，5.26(d，J＝8.1Hz，1H)，4.28(d，J＝9.4Hz，1H)，3.93(s，3H)，2.54-2.56(m，2H)，2.50-2.52(m，2H)，2.21-2.20(m，1H)，2.06-2.07(m，2H)，1.95-1.97(m，1H)，1.75-1.78(m，2H)，1.63-1.65(m，1H)，1.49-1.50(m，1H)，1.38-1.40(m，1H)，1.25-1.26(m，1H)，0.70-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值595.0。

实施例197

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶甲酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.50(d，J＝5.7Hz，1H)，8.46(d，J＝2.1Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.89(s，1H)，7.69(d，J＝2.6Hz，1H)，7.17-7.18(m，1H)，6.22-6.23(m，1H)，5.26(d，J＝8.2Hz，1H)，4.40-4.42(m，2H)，4.28-4.30(d，J＝9.5Hz，1H)，2.55-2.57(m，2H)，2.49-2.51(m，2H)，2.22-2.24(m，1H)，2.03-2.05(m，3H)，1.77-1.80(m，2H)，1.65-1.66(m，1H)，1.48-1.50(m，1H)，1.39-1.41(m，1H)，1.25-1.26(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.49-0.51(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值645.2。

实施例198

N-((R)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用4-(三氟甲基)吡啶甲酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.92(d，J＝5.0Hz，1H)，8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.14(s，1H)，7.87-7.89(m，2H)，5.30(d，J＝8.3Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，2.55-2.57(m，2H)，2.48-2.50(m，2H)，2.24-2.25(m，1H)，2.07-2.08(m，1H)，1.99(d，J＝16.2Hz，2H)，1.75-1.78(m，2H)，1.64-1.66(m，1H)，1.49-1.51(m，1H)，1.41-1.42(m，1H)，1.24-1.26(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值633.2。

实施例199

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-6-(二氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用6-(二氟甲基)嘧啶-4-羧酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ9.41(s，1H)，8.47-8.48(m，1H)，8.30(s，1H)，8.15(s，1H)，7.89(s，1H)，6.81(t，J＝54.4Hz，1H)，5.30(d，J＝8.4Hz，1H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，2.57-2.55(m，2H)，2.48-2.50(m，2H)，2.23-2.26(m，1H)，2.09-2.11(m，1H)，1.97-1.99(m，2H)，1.78-1.80(m，2H)，1.65-1.66(m，1H)，1.49-1.51(m，1H)，1.37-1.39(m，1H)，1.24-1.25(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值616.4。

实施例200

N-((R)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-2-甲基烟酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用2-甲基烟酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.48-8.51(m，2H)，8.12-8.10(m，1H)，7.86-7.89(m，1H)，7.78-7.80(m，1H)，7.31-7.34(m，1H)，5.29(d，J＝8.0Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，2.56-2.58(m，2H)，2.55(s，3H)，2.49-2.52(m，2H)，2.19-2.21(m，1H)，2.06-2.08(m，2H)，1.97-1.99(m，1H)，1.77-1.79(m，2H)，1.68-1.70(m，1H)，1.51-1.55(m，1H)，1.44-1.45(m，1H)，1.26-1.28(m，1H)，0.69-0.72(m，2H)，0.49-0.51(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值579.2。

实施例201

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶甲酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹HNMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.47(d，J＝2.2Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.87-7.89(m，2H)，7.76(d，J＝7.3Hz，1H)，7.09(d，J＝8.3Hz，1H)，6.25-6.27(m，1H)，5.25(d，J＝8.2Hz，1H)，4.74-4.78(m，2H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，2.55-2.57(m，2H)，2.47-2.49(m，2H)，2.21-2.23(m，1H)，2.07-2.09(m，1H)，2.00-2.03(m，2H)，1.78-1.80(m，2H)，1.63-1.65(m，1H)，1.48-1.50(m，1H)，1.39-1.40(m，1H)，1.25-1.26(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值645.4。

实施例202

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用6-(三氟甲基)嘧啶-4-羧酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ9.51(s，1H)，8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.41(d，J＝1.4Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.86-7.88(m，1H)，5.30(d，J＝8.4Hz，1H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，2.54-2.56(m，2H)，2.48-2.50(m，2H)，2.25-2.27(m，1H)，2.06-2.08(m，1H)，2.00-2.02(m，2H)，1.77-1.80(m，2H)，1.65-1.66(m，1H)，1.47-1.49(m，1H)，1.38-1.40(m，1H)，1.25-1.26(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值634.4。

实施例203

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.93(t，J＝7.8Hz，1H)，7.86-7.88(m，1H)，7.80(d，J＝7.3Hz，1H)，7.13(d，J＝8.2Hz，1H)，5.26(d，J＝8.5Hz，1H)，5.06-5.08(m，2H)，4.28(d，J＝9.4Hz，1H)，2.54-2.56(m，2H)，2.47-2.49(m，2H)，2.24-2.25(m，1H)，2.08-2.09(m，1H)，1.98-2.00(m，2H)，1.77-1.79(m，2H)，1.63-1.64(m，1H)，1.48-1.50(m，1H)，1.38-1.40(m，1H)，1.24-1.26(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值663.2。

实施例204

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)嘧啶-5-甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用嘧啶-5-羧酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ9.28(s，1H)，9.19(s，2H)，8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.86-7.88(m，1H)，5.29(d，J＝8.4Hz，1H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，2.54-2.56(m，2H)，2.48-2.50(m，2H)，2.21-2.24(m，1H)，2.08-2.11(m，1H)，2.00-2.03(m，2H)，1.76-1.80(m，2H)，1.65-1.67(m，1H)，1.48-1.52(m，1H)，1.40-1.41(m，1H)，1.24-1.26(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值566.2。

实施例205

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-6-异丙基吡啶甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用6-异丙基吡啶甲酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.88-7.90(m，3H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，5.27(d，J＝8.0Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，3.14-3.16(m，1H)，2.55-2.56(m，2H)，2.49-2.51(m，2H)，2.25-2.27(m，1H)，2.08-2.10(m，1H)，2.01-2.03(m，1H)，1.95-1.97(m，1H)，1.75-1.78(m，2H)，1.65-1.66(m，1H)，1.51-1.53(m，1H)，1.43-1.45(m，1H)，1.35-1.37(m，6H)，1.25-1.26(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.49-0.51(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值607.1。

实施例206

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基吡啶甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用4-甲基吡啶甲酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.49(d，J＝4.9Hz，1H)，8.46(d，J＝2.1Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.94(s，1H)，7.85-7.89(m，1H)，7.36-7.39(m，1H)，5.26(d，J＝8.1Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，2.51-2.56(m，2H)，2.50-2.55(m，2H)，2.44(s，3H)，2.20-2.22(m，1H)，2.01-2.04(m，2H)，1.95-1.97(m，1H)，1.74-1.78(m，2H)，1.64-1.65(m，1H)，1.48-1.50(m，1H)，1.37-1.40(m，1H)，1.25-1.28(m，1H)，0.68-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值579.2。

实施例207

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)嘧啶-4-甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用嘧啶-4-羧酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δδ9.28(d，J＝1.4Hz，1H)，9.01(d，J＝5.1Hz，1H)，8.45(d，J＝2.1Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.05-8.10(m，1H)，7.87(s，1H)，5.26(d，J＝8.4Hz，1H)，4.26(d，J＝9.5Hz，1H)，2.51-2.54(m，2H)，2.44-2.49(m，2H)，2.21-2.28(m，1H)，2.01-2.05(m，1H)，1.94-1.97(m，2H)，1.74-1.78(m，2H)，1.62-1.68(m，1H)，1.44-1.48(m，2H)，1.20-1.24(m，1H)，0.65-0.69(m，2H)，0.45-0.48(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值566.1。

实施例208

2-氰基-N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)4，4-二氟环己基)甲基)苯甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用2-氰基苯甲酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.44-8.45(m，1H)，8.26-8.28(m，1H)，7.95-7.98(m，1H)，7.81-7.84(m，2H)，7.76-7.78(m，1H)，7.71-7.73(m，1H)，5.54-5.56(m，1H)，4.27-4.29(m，1H)，3.02-3.05(m，1H)，2.55-2.57(m，2H)，2.47-2.49(m，2H)，2.04-2.05(m，2H)，1.85-1.87(m，2H)，1.77-1.78(m，2H)，1.44-1.48(m，2H)，1.25-1.26(m，1H)，0.69-0.70(m，2H)，0.48-0.49(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值589.2。

实施例209

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基烟酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用4-甲基烟酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.50(s，1H)，8.48(d，J＝2.1Hz，1H)，8.46(d，J＝5.2Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.86-7.89(m，1H)，7.35(d，J＝5.2Hz，1H)，5.31(d，J＝8.0Hz，1H)，4.28(d，J＝9.4Hz，1H)，2.57-2.59(m，2H)，2.49-2.51(m，2H)，2.41(s，3H)，2.19-2.22(m，1H)，2.08-2.10(m，2H)，1.96-1.98(m，1H)，1.82-1.85(m，1H)，1.75-1.77(m，1H)，1.68-1.70(m，1H)，1.55-1.58(m，1H)，1.44-1.46(m，1H)，1.27-1.29(m，1H)，0.70-0.72(m，2H)，0.49-0.51(m，2H)。

MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值579.2。

实施例210

N-((s)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用6-(三氟甲基)吡嗪-2-羧酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ9.52(s，1H)，9.25(s，1H)，8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.89(d，J＝2.1Hz，1H)，5.30(d，J＝8.8Hz，1H)，4.28(d，J＝9.4Hz，1H)，2.54-2.56(m，2H)，2.47-2.49(m，2H)，2.27-2.28(m，1H)，2.08-2.10(m，1H)，2.00-2.02(m，2H)，1.76-1.78(m，2H)，1.59-1.62(m，1H)，1.49-1.50(m，1H)，1.38-1.40(m，1H)，1.25-1.26(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值634.4。

实施例211

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并，1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-2-甲氧基嘧啶-4-甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用2-甲氧基嘧啶-4-羧酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.79(d，J＝4.9Hz，1H)，8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.87-7.89(m，1H)，7.68(d，J＝4.9Hz，1H)，5.25(d，J＝8.4Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，4.11(s，3H)，2.54-2.56(m，2H)，2.49-2.51(m，2H)，2.25-2.26(m，1H)，2.03-2.04(m，1H)，1.97-1.98(m，2H)，1.77-1.78(m，2H)，1.64-1.65(m，1H)，1.46-1.48(m，2H)，1.26-1.27(m，1H)，0.70-0.72(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值596.0。

实施例212

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基嘧啶-2-甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用4-甲基嘧啶-2-羧酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.76(d，J＝5.1Hz，1H)，8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.88-7.90(m，1H)，7.51(d，J＝5.1Hz，1H)，5.30(d，J＝8.4Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，2.63(s，3H)，2.55-2.57(m，2H)，2.48-2.50(m，2H)，2.21-2.25(m，1H)，2.09-2.12(m，1H)，1.98-2.00(m，2H)，1.76-1.78(m，2H)，1.64-1.65(m，1H)，1.55-1.53(m，1H)，1.42-1.44(m，1H)，1.24-1.26(m，1H)，0.68-0.70(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值580.2。

实施例213

4-氰基-N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)苯甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用4-氰基苯甲酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.47(d，J＝2.0Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.95-7.98(m，2H)，7.87-7.88(m，1H)，7.83-7.85(m，2H)，5.28(d，J＝8.5Hz，1H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，2.55-2.57(m，2H)，2.48-2.50(m，2H)，2.24-2.25(m，1H)，2.09-2.11(m，1H)，2.01-2.03(m，2H)，1.76-1.79(m，2H)，1.64-1.66(m，1H)，1.50-1.53(m，1H)，1.39-1.40(m，1H)，1.25-1.26(m，1H)，0.70-0.72(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值589.2。

实施例214

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基)(4，4-二氟环己基)甲基)-3-甲基异烟酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用3-甲基异烟酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.46-8.48(m，2H)，8.45(d，J＝5.0Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.87-7.89(m，1H)，7.37(d，J＝5.0Hz，1H)，5.30(d，J＝8.0Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，2.56-2.58(m，2H)，2.49-2.51(m，2H)，2.35(s，3H)，2.20-2.22(m，1H)，2.06-2.08(m，2H)，1.96-1.99(m，1H)，1.81-1.83(m，1H)，1.74-1.76(m，1H)，1.68-1.70(m，1H)，1.49-1.51(m，2H)，1.24-1.26(m，1H)，0.70-0.72(m，2H)，0.48-0.51(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值579.0。

实施例215

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用6-甲氧基吡嗪-2-羧酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.75-8.77(m，1H)，8.47-8.48(m，1H)，8.42-8.44(m，1H)，8.14-8.16(m，1H)，7.86-7.88(m，1H)，5.27-5.29(m，1H)，4.26-4.28(m，1H)，4.11-4.13(m，3H)，2.55-2.56(m，2H)，2.47-2.49(m，2H)，2.24-2.26(m，1H)，2.09-2.10(m，1H)，2.00-2.01(m，2H)，1.77-1.79(m，2H)，1.65-1.66(m，1H)，1.44-1.45(m，2H)，1.25-1.26(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值596.0。

实施例216

2-环丙基-N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)嘧啶-4-甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用2-环丙基嘧啶-4-羧酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.81(d，J＝5.0Hz，1H)，8.47(d，J＝2.0Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.88-7.90(m，1H)，7.78(d，J＝5.0Hz，1H)，5.25(d，J＝8.3Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，2.57-2.59(m，2H)，2.48-2.50(m，2H)，2.34-2.36(m，1H)，2.21-2.24(m，1H)，2.10-2.11(m，1H)，1.97-1.99(m，2H)，1.75-1.77(m，2H)，1.62-1.64(m，1H)，1.47-1.49(m，1H)，1.38-1.40(m，1H)，1.25-1.26(m，1H)，1.19-1.21(m，2H)，1.16-1.18(m，1H)，1.12-1.14(m，1H)，0.70-0.72(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值606.2。

实施例217

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用4-(三氟甲基)嘧啶-2-羧酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ9.25-9.27(m，1H)，8.44-8.47(m，1H)，8.15-8.16(m，1H)，8.06-8.07(m，1H)，7.87-7.89(m，1H)，5.31-5.33(m，1H)，4.27-4.28(m，1H)，2.55-2.57(m，2H)，2.48-2.50(m，2H)，2.27-2.28(m，1H)，2.08-2.10(m，1H)，2.00-2.02(m，2H)，1.78-1.80(m，2H)，1.65-1.66(m，1H)，1.49-1.51(m，1H)，1.39-1.41(m，1H)，1.25-1.26(m，1H)，0.68-0.70(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值634.4。

实施例218

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用6-甲基嘧啶-4-羧酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ9.13(s，1H)，8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.98(s，1H)，7.89(s，1H)，5.27(d，J＝8.3Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，2.63(s，3H)，2.56-2.58(m，2H)，2.48-2.50(m，2H)，2.21-2.24(m，1H)，2.06-2.09(m，2H)，1.95-1.97(m，1H)，1.76-1.79(m，2H)，1.63-1.65(m，1H)，1.45-1.48(m，1H)，1.36-1.39(m，1H)，1.24-1.26(m，1H)，0.70-0.72(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值580.2。

实施例219

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-3-甲基吡嗪-2-甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用3-甲基吡嗪-2-羧酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.62(d，J＝2.4Hz，1H)，8.53-8.51(m，1H)，8.47(d，J＝2.2Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.89-7.87(m，1H)，5.27(d，J＝8.3Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，2.82(s，3H)，2.56-2.58(m，2H)，2.48-2.50(m，2H)，2.21-2.23(m，1H)，2.00-2.04(m，3H)，1.75-1.78(m，2H)，1.64-1.69(m，1H)，1.48-1.50(m，1H)，1.40-1.42(m，1H)，1.24-1.26(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值580.0。

实施例220

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-6-甲基吡嗪-2-甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用6-甲基吡嗪-2-羧酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ9.04(s，1H)，8.70(s，1H)，8.45-8.47(m，1H)，8.14(s，1H)，7.87-7.89(m，1H)，5.29(d，J＝8.5Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，2.66(s，3H)，2.56-2.58(m，2H)，2.48-2.50(m，2H)，2.23-2.25(m，1H)，2.07-2.09(m，1H)，1.98-2.00(m，2H)，1.76-1.78(m，2H)，1.62-1.64(m，1H)，1.48-1.50(m，1H)，1.39-1.41(m，1H)，1.19-1.24(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值580.2。

实施例221

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用6-(三氟甲基)吡啶甲酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃0D)δδ8.45-8.47(m，1H)，8.36(d，J＝7.9Hz，1H)，8.24(t，J＝7.9Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，7.90(s，1H)，5.28(d，J＝8.8Hz，1H)，4.28(d，J＝9.6Hz，1H)，2.55-2.57(m，2H)，2.47-2.49(m，2H)，2.25-2.27(m，1H)，2.09-2.10(m，1H)，2.01-2.03(m，2H)，1.77-1.80(m，2H)，1.62-1.64(m，1H)，1.47-1.49(m，1H)，1.38-1.40(m，1H)，1.25-1.26(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值633.2。

实施例222

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基嘧啶_-5_-甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用4-甲基嘧啶-5-羧酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ9.06(s，1H)，8.73(s，1H)，8.48(d，J＝2.1Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.89(s，1H)，5.29(d，J＝7.9Hz，1H)，4.28(d，J＝9.4Hz，1H)，2.58-2.60(m，1H)，2.57(s，3H)，2.53-2.55(m，1H)，2.48-2.50(m，2H)，2.20-2.23(m，1H)，2.07-2.09(m，2H)，1.96-1.99(m，1H)，1.80-1.83(m，1H)，1.76-1.78(m，1H)，1.69-1.71(m，1H)，1.53-1.56(m，1H)，1.42-1.46(m，1H)，1.25-1.27(m，1H)，0.70-0.72(m，2H)，0.49-0.51(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值580.0。

实施例223

N-((S)-(7-((R)-环丙基(444-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用吡嗪-2-羧酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ9.25(s，1H)，8.80(d，J＝2.5Hz，1H)，8.68-8.71(m，1H)，8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.85-7.88(m，1H)，5.30(d，J＝8.3Hz，1H)，4.27(d，J＝9.4Hz，1H)，2.55-2.59(m，2H)，2.49-2.51(m，2H)，2.23-2.25(m，1H)，2.05-2.08(m，1H)，1.96-2.00(m，2H)，1.76-1.79(m，2H)，1.63-1.66(m，1H)，1.48-1.50(m，1H)，1.36-1.40(m，1H)，1.24-1.28(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值566.0。

实施例224

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-6-甲基吡啶甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用6-甲基吡啶甲酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.47(d，J＝2.2Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.87-7.90(m，2H)，7.83(t，J＝7.7Hz，1H)，7.43(d，J＝7.7Hz，1H)，5.26(d，J＝8.4Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，2.61(s，3H)，2.55-2.58(m，2H)，2.47-2.56(m，2H)，2.20-2.23(m，1H)，2.06-2.09(m，1H)，1.98-2.00(m，2H)，1.75-1.77(m，2H)，1.60-1.63(m，1H)，1.48-1.50(m，1H)，1.38-1.40(m，1H)，1.24-1.26(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值579.2。

实施例225

4-氰基-N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)烟酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用4-氰基烟酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD3OD)δδ9.03-9.05(m，1H)，8.94-8.96(m，1H)，8.45-8.46(m，1H)，8.28-8.29(m，1H)，7.99-8.00(m，1H)，7.84-7.86(m，1H)，5.55-5.56(m，1H)，4.26-4.28(m，1H)，3.05-3.07(m，1H)，2.53-2.55(m，2H)，2.47-2.49(m，2H)，2.04-2.05(m，2H)，1.85-1.86(m，2H)，1.75-1.77(m，2H)，1.42-1.43(m，2H)，1.23-1.24(m，1H)，0.67-0.69(m，2H)，0.47-0.49(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值590.0。

实施例226

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-6-甲氧基吡啶甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用6-甲氧基吡啶甲酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.88(s，1H)，7.82(t，J＝7.8，1H)，7.69(d，J＝7.3Hz，1H)，6.99(d，J＝8.3Hz，1H)，5.27(d，J＝8.0Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，4.05(s，3H)，2.55-2.57(m，2H)，2.49-2.50(m，2H)，2.23-2.25(m，1H)，2.09-2.10(m，1H)，2.00-2.02(m，2H)，1.75-1.77(m，2H)，1.66-1.68(m，1H)，1.51-1.52(m，1H)，1.42-1.45(m，1H)，1.25-1.26(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值595.2。

实施例227

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-6-异丙氧基吡啶甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用6-异丙氧基吡啶甲酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.45-8.47(m，1H)，8.11(s，1H)，7.87(s，1H)，7.79-7.81(m，1H)，7.63-7.65(m，1H)，6.90-6.92(m，1H)，5.45-5.47(m，1H)，5.25-5.27(m，1H)，4.25-4.28(m，1H)，2.56-2.59(m，2H)，2.48-2.50(m，2H)，2.21-2.23(m，1H)，2.05-2.07(m，2H)，1.91-1.94(m，1H)，1.79-1.82(m，2H)，1.69-1.71(m，1H)，1.48-1.50(m，1H)，1.37-1.40(m，7H)，1.25-1.26(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值623.3。

实施例228

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4_-二氟环己基)甲基)_-6_-乙，基吡啶甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用6-乙基吡啶甲酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.47(d，J＝2.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.91-7.92(m，2H)，7.86(t，J＝7.7Hz，1H)，7.45(d，J＝7.7Hz，1H)，5.27(d，J＝8.3Hz，1H)，4.28(d，J＝9.4Hz，1H)，2.90(q，J＝7.6Hz，2H)，2.55-2.56(m，2H)，2.48-2.50(m，2H)，2.25-2.26(m，1H)，2.09-2.11(m，1H)，1.97-1.98(m，2H)，1.79-1.81(m，2H)，1.64(d，J＝13.7Hz，1H)，1.49-1.51(m，1H)，1.38-1.40(m，1H)，1.35(t，J＝7.6Hz，3H)，1.25-1.26(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值593.2。

实施例229

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-6-(二氟甲基)吡啶甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用6-(二氟甲基)吡啶甲酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.47(d，J＝2.0Hz，1H)，8.25(d，J＝7.8Hz，1H)，8.17(t，J＝7.8Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.87-7.89(m，2H)，6.83(t，J＝55.1Hz，1H)，5.28(d，J＝8.5Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，2.54-2.56(m，2H)，2.47-2.49(m，2H)，2.24-.26(m，1H)，2.07-2.09(m，1H)，2.00-2.01(m，2H)，1.76-1.78(m，2H)，1.63-1.65(m，1H)，1.47-1.49(m，1H)，1.38-1.39(m，1H)，1.24-1.26(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值615.4。

实施例230

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-6-(1，1-二氟乙基)吡啶甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用6-(1，1-二氟乙基)吡啶甲酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.21(d，J＝7.8Hz，1H)，8.12-8.14(m，2H)，7.90-7.93(m，2H)，5.28(d，J＝8.4Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，2.55-2.56(m，2H)，2.45-2.48(m，2H)，2.24-2.27(m，1H)，2.10-2.15(m，4H)，2.00-2.01(m，2H)，1.80-1.83(m，2H)，1.63-1.67(m，1H)，1.48-1.50(m，1H)，1.38-1.40(m，1H)，1.25-1.26(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值629.2。

实施例231

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-2-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺

如在实施例163的合成中所述，使用2-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酸代替3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δδ8.47(d，J＝2.3Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.88(s，1H)，7.50-7.52(m，1H)，7.47-7.48(m，1H)，7.41-7.44(m，2H)，5.27(d，J＝8.1Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，3.74-3.78(m，2H)，2.54-2.58(m，2H)，2.48-2.50(m，2H)，2.19-2.21(m，1H)，2.06-2.08(m，2H)，1.98-2.00(m，1H)，1.76-1.78(m，2H)，1.66-1.68(m，1H)，1.50-1.52(m，1H)，1.42-1.44(m，1H)，1.24-1.26(m，1H)，0.70-0.72(m，2H)，0.48-0.51(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值646.4。

实施例232

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-5-异丙基异

唑-4-甲酰胺

如在实施例84的合成中所述，使用5-异丙基异

唑-4-羧酸代替5-环丙基异

唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD3OD)δδ8.76(s，1H)，8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.83-7.92(m，1H)，5.23(d，J＝8.5Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，3.75-3.89(m，1H)，2.45-2.62(m，4H)，2.14-2.24(m，1H)，2.05-2.13(m，1H)，1.94-2.05(m，2H)，1.70-1.85(m，2H)，1.58-1.70(m，1H)，1.42-1.54(m，1H)，1.23-1.39(m，8H)，0.66-0.74(m，2H)，0.46-0.53(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值597.1。

实施例233

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-1-(乙基-d5)-1H-吡唑-5-甲酰胺

在小瓶中装入搅拌子、N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺(75mg，0.16mmol，中间体51)、1-(乙基-d₅)-1H-吡唑-5-羧酸(23mg，0.16mmol，中间体204)、MeCN(2.64mL，50.6mmol)、1-甲基咪唑(0.044mL，0.54mmol)和氯-N，N，N’，N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(53mg，0.19mmol)。将反应物在室温下搅拌2h。将反应混合物过滤并且通过碱性反相HPLC(ISCO ACCQPrep，X-BridgePrep C18 5μm柱50mm×100mm，梯度为在15min内10％-70％20mM氢氧化铵(水溶液)：乙腈)直接纯化，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.76-8.65(m，2H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(d，J＝2.0Hz，1H)，6.98(d，J＝2.1Hz，1H)，5.21-5.11(m，1H)，4.36-4.23(m，1H)，2.49-2.40(m，4H)，2.26-2.11(m，1H)，2.11-1.55(m，6H)，1.46-1.11(m，3H)，0.63-0.30(m，4H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值587.3。

实施例234

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(乙基-d5)-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例233的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体171)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺，并且通过硅胶色谱法(0-100％(10％MeOH/EtOAc)/己烷)进行第二次纯化来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.71(d，J＝9.0Hz，1H)，8.59(d，J＝7.8Hz，1H)，8.49(d，J＝2.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(d，J＝2.0Hz，1H)，6.98(d，J＝2.1Hz，1H)，5.16(t，J＝8.7Hz，1H)，4.27(t，J＝8.4Hz，1H)，2.73-2.57(m，2H)，2.46-2.12(m，6H)，2.12-1.56(m，6H)，1.46-1.14(m，3H)，0.64-0.27(m，4H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值595.3。

实施例235

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)异

唑-4-甲酰胺

如针对实施例47的合成所述，使用3-(氧杂环丁烷-3-基)异

唑-4-羧酸(中间体206)代替1-(3-氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，并将混合物在40℃下搅拌2h而不是在室温下搅拌3h，随后在40℃下搅拌18.5h，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.87(s，1H)，8.34(d，J＝2.1Hz，1H)，7.86-7.76(m，2H)，7.17(d，J＝8.6Hz，1H)，6.16(d，J＝6.7Hz，1H)，5.25-5.17(m，1H)，5.10-5.02(m，2H)，5.03-4.91(m，2H)，4.66-4.57(m，1H)，4.29(dd，J＝9.5，6.7Hz，1H)，2.57-2.44(m，4H)，2.19-1.99(m，3H)，1.97-1.93(m，1H)，1.81-1.59(m，3H)，1.54-1.41(m，1H)，1.36-1.26(m，1H)，1.22-1.13(m，1H)，0.80-0.70(m，2H)，0.56-0.43(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值611.1。

实施例236

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-3-(环丙基甲基)异

唑-4-甲酰胺

如针对实施例47的合成所述，使用3-(环丙基甲基)异

唑-4-羧酸(中间体208)代替1-(3-氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，并将混合物在室温下搅拌2h，随后在40℃下搅拌30min，而不是在室温下搅拌3h，随后在40℃下搅拌18.5h，提供呈奶油色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.74(s，1H)，8.34(d，J＝2.1Hz，1H)，7.84(d，J＝0.7Hz，1H)，7.82-7.75(m，1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，6.08(d，J＝6.7Hz，1H)，5.29-5.22(m，1H)，4.34-4.27(m，1H)，2.86(dd，J＝7.0，1.7Hz，2H)，2.56-2.47(m，4H)，2.16-1.94(m，4H)，1.75-1.59(m，3H)，1.54-1.44(m，1H)，1.38-1.29(m，1H)，1.21-1.12(m，2H)，0.80-0.72(m，2H)，0.54-0.46(m，4H)，0.26-0.21(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值609.2。

实施例237

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-3-((二氟甲氧基)甲基)异

唑-4-甲酰胺

如针对实施例47的合成所述，使用3-((二氟甲氧基)甲基)异

唑-4-羧酸(中间体214)代替1-(3-氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，并将混合物在40℃下搅拌2h而不是在室温下搅拌3h，随后在40℃下搅拌18.5h，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.93(s，1H)，8.35(d，J＝2.2Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.82-7.78(m，1H)，7.62-7.55(m，1H)，6.47(t，J＝73.3Hz，1H)，6.14(d，J＝6.7Hz，1H)，5.30-5.24(m，1H)，5.22(d，J＝1.9Hz，2H)，4.32-4.26(m，1H)，2.54-2.47(m，4H)，2.17-2.03(m，3H)，1.99-1.92(m，1H)，1.78-1.62(m，3H)，1.53-1.32(m，2H)，1.21-1.14(m，1H)，0.79-0.72(m，2H)，0.54-0.45(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值635.2。

实施例238

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-3-乙氧基异

唑-4-甲酰胺

如针对实施例47的合成所述，使用3-乙氧基异

唑-4-羧酸(中间体217)代替1-(3-氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，并将混合物在40℃下搅拌2h而不是在室温下搅拌3h，随后在40℃下搅拌18.5h，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.71(s，1H)，8.33(d，J＝2.2Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.82-7.79(m，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，6.17(d，J＝6.9Hz，1H)，5.28(dd，J＝8.5，6.7Hz，1H)，4.53-4.44(m，2H)，4.35-4.29(m，1H)，2.55-2.46(m，4H)，2.19-2.06(m，3H)，1.91-1.87(m，1H)，1.77-1.65(m，3H)，1.58-1.53(m，3H)，1.51-1.38(m，2H)，1.20-1.13(m，1H)，0.79-0.70(m，2H)，0.54-0.44(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值599.2。

实施例239

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-3-甲基基异

唑-4-甲酰胺

如针对实施例47的合成所述，使用3-甲氧基异

唑-4-羧酸(中间体219)代替1-(3-氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，并将混合物在40℃下搅拌2h而不是在室温下搅拌3h，随后在40℃下搅拌18.5h，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.72(s，1H)，8.33(d，J＝2.1Hz，1H)，7.87-7.83(m，2H)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，6.15(d，J＝6.9Hz，1H)，5.30-5.24(m，1H)，4.36-4.29(m，1H)，4.16(s，3H)，2.56-2.48(m，4H)，2.18-2.10(m，2H)，2.09-2.04(m，1H)，1.96-1.88(m，1H)，1.76-1.64(m，3H)，1.52-1.36(m，2H)，1.21-1.12(m，1H)，0.79-0.71(m，2H)，0.53-0.45(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值585.2。

实施例240

1-环丙基-N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用1-环丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.72(dd，J＝6.3，8.3Hz，2H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.94(d，H2.0Hz，1H)，7.41(d，J＝1.9Hz，1H)，6.92(d，J＝2.0Hz，1H)，5.18(t，J＝8.6Hz，1H)，4.43-4.37(m，1H)，4.30(t，J＝8.4Hz，1H)，2.56-2.52(m，1H)，2.47(d，J＝6.3Hz，3H)，2.24-2.13(m，1H)，2.11-1.94(m，2H)，1.93-1.85(m，1H)，1.85-1.68(m，2H)，1.68-1.59(m，1H)，1.46-1.34(m，1H)，1.33-1.17(m，2H)，1.11-0.99(m，2H)，0.97-0.85(m，2H)，0.62-0.46(m，3H)，0.41-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值594.3。

实施例241

（反式-1R*，2R*)-N-((S)-(7-((R)-环丙基((R*)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺基) 甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺

实施例242

如针对实施例38的合成所述，使用4，4，4-三氟-3-甲基丁酸代替4，4，4-三氟丁酸，并且使用反式-2-(三氟甲基)环丙烷-1-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。通过SFC使用手性固定相(固定相：AD-H 2cm×25em，流动相：12％异丙醇/CO₂)分离所得非对映异构体的混合物。第二洗脱级分得到呈白色粉末的实施例241。第三洗脱级分得到呈白色粉末的实施例242。实施例241：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.84-8.68(m，2H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，5.07-4.91(m，1H)，4.31(t，J＝8.4Hz，1H)，2.87-2.72(m，1H)，2.57-2.52(m，1H)，2.35-2.21(m，2H)，2.19-2.09(m，1H)，2.08-1.92(m，3H)，1.86-1.68(m，3H)，1.63-1.52(m，1H)，1.41-1.29(m，1H)，1.28-1.17(m，2H)，1.16-1.05(m，5H)，0.64-0.46(m，3H)，0.44-0.31(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值610.2。实施例242：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.86-8.71(m，2H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，5.12-4.85(m，1H)，4.31(t，J＝8.3Hz，1H)，2.85-2.70(m，1H)，2.57-2.52(m，1H)，2.35-2.23(m，2H)，2.17-2.09(m，1H)，2.08-1.92(m，3H)，1.85-1.68(m，3H)，1.62-1.50(m，1H)，1.40-1.28(m，1H)，1.27-1.19(m，2H)，1.17-1.05(m，2H)，1.01(d，J＝7.0Hz，3H)，0.64-0.45(m，3H)，0.43-0.35(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值610.3。

实施例243

N-((S)-(7-((R)-环丙基((R*)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

在小瓶中装入搅拌子、N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺(150mg，0.32mmol，中间体229)、DCM(7mL)和Hünig碱(0.22mL，1.2mmol)。将小瓶冷却到0℃并逐滴添加作为DCM(0.5mL，0.5mmol，1M的DCM溶液，中间体222)中的溶液的4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羰基氯。将反应物搅拌过夜，同时使其逐渐升温到室温。将反应物用DCM进一步稀释，并且通过添加水淬灭。分离各层，并将有机相用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并冷凝。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc(含10％MeOH)/己烷)纯化粗物质。通过碱性制备型HPLC(

5tMC18

150mm×21.2mm，0-100％乙腈/水(含20mM NH₄OH))进一步纯化该物质。通过SFC使用手性固定相(固定相：Whelk O1 SS，3tm，100mm×4.6mm，流动相：12％甲醇∶异丙醇(1∶1)(含0.2％异丙胺)，88％CO₂)分离非对映异构体。将第三洗脱峰浓缩，吸收在最少的MeCN/水中并冻干，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.41(d，J＝9.0Hz，1H)，8.77(d，J＝7.8Hz，1H)，8.52(d，J＝1.9Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.96(d，J＝1.9Hz，1H)，5.19-5.13(m，1H)，4.36-4.22(m，1H)，2.82-2.70(m，1H)，2.47(s，3H)，2.31-2.23(m，1H)，2.22-2.13(m，1H)，2.09-1.94(m，2H)，1.93-1.86(m，1H)，1.85-1.70(m，2H)，1.65-1.55(m，1H)，1.43-1.33(m，1H)，1.32-1.18(m，3H)，1.01(d，J＝7.1Hz，3H)，0.62-0.56(m，1H)，0.56-0.46(m，2H)，0.42-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值584.3。

实施例244

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙酸代替4，4，4-三氟丁酸，并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.78-8.62(m，2H)，8.48(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.92(d，J＝1.9Hz，1H)，7.49(d，J＝1.9Hz，1H)，6.91(d，J＝1.9Hz，1H)，5.37(spt，J＝6.6Hz，1H)，5.19-5.07(m，1H)，4.31-4.19(m，1H)，2.56-2.52(m，1H)，2.48-2.44(m，1H)，2.24-2.13(m，1H)，2.10-1.93(m，2H)，1.92-1.84(m，1H)，1.84-1.69(m，2H)，1.66-1.58(m，1H)，1.43-1.31(m，7H)，1.31-1.18(m，2H)，0.95-0.85(m，4H)，0.63-0.46(m，3H)，0.41-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值622.3。

实施例245

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

在小瓶中装入搅拌子、N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙酰胺(150mg，0.31mmol，中间体230)、4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸(38mg，0.29mmo1)和MeCN(5mL)。向该搅拌的溶液中添加1-甲基咪唑(83μL，1.0mmol)，和氯-N，N，N’，N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(99mg，0.35mmol)。将反应物在室温下搅拌15min。将粗反应物倒入水中并用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并冷凝。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc(含10％MeOH)/己烷)纯化所得物质。将含有产物的级分浓缩，吸收在最少的MeCN/水中并冻干，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.41(d，J＝9.0Hz，1H)，8.70(d，J＝7.8Hz，1H)，8.49(d，J＝2.0Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.94(d，J＝1.9Hz，1H)，5.17(t，J＝8.5Hz，1H)，4.26(t，J＝8.4Hz，1H)，2.56-2.52(m，1H)，2.50-2.42(m，4H)，2.23-2.13(m，1H)，2.09-1.94(m，2H)，1.94-1.87(m，1H)，1.86-1.69(m，2H)，1.67

-1.56(m，1H)，1.45-1.33(m，1H)，1.33-1.16(m，2H)，0.96-0.84(m，4H)，0.63-0.46(m，3H)，0.40-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]+实测值596.2。

实施例246

N-((S)-(7-((R)-(2-环丁基乙酰胺基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用2-环丁基乙酸代替4，4，4-三氟丁酸，并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-_d6)δ8.70(d，J＝9.0Hz，1H)，8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.45(d，J＝7.9Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.92-7.87(m，1H)，7.48(d，J＝1.9Hz，1H)，6.90(d，J＝2.0Hz，1H)，5.34-5.25(m，1H)，5.14(t，J＝8.6Hz，1H)，4.26(t，J＝8.5Hz，1H)，2.60-2.53(m，1H)，2.31-2.22(m，2H)，2.21-2.12(m，1H)，2.09-2.02(m，1H)，2.01-1.92(m，3H)，1.91-1.84(m，1H)，1.84-1.71(m，4H)，1.70-1.58(m，3H)，1.43-1.31(m，7H)，1.30-1.14(m，2H)，0.60-0.43(m，3H)，0.38-0.31(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值568.3。

实施例247

N-((S)-(7-((R)-(2-环丁基乙酰胺基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用2-环丁基乙酸代替4，4，4-三氟丁酸，并且使用4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.40(d，J＝8.9Hz，1H)，8.49(d，J＝2.0Hz，1H)，8.46(d，J＝7.9Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.96-7.87(m，1H)，5.17(t，J＝8.6Hz，1H)，4.27(t，J＝8.4Hz，1H)，2.65-2.53(m，1H)，2.49-2.45(m，3H)，2.29-2.24(m，2H)，2.24-2.12(m，1H)，2.09-1.87(m，5H)，1.83-1.75(m，3H)，1.75-1.57(m，4H)，1.46-1.34(m，1H)，1.34-1.25(m，1H)，1.23-1.15(m，1H)，0.61-0.43(m，3H)，0.41-0.30(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值542.3。

实施例248

N-((S)-(7-((R)-(2-(双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺基)(环丙基)甲基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用2-(双环[1.1.1]戊-1-基)乙酸代替4，4，4-三氟丁酸，并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.72(d，J＝9.0Hz，1H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.45(d，J＝7.9Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.00-7.86(m，1H)，7.49(d，J＝1.9Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.44-5.31(m，1H)，5.16(t，J＝8.6Hz，1H)，4.27(t，J＝8.6Hz，1H)，2.43(s，1H)，2.37-2.25(m，2H)，2.25-2.13(m，1H)，2.11-1.93(m，2H)，1.93-1.71(m，3H)，1.71-1.59(m，7H)，1.45-1.30(m，7H)，1.28-1.16(m，2H)，0.62-0.45(m，3H)，0.42-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值580.3。

实施例249

N-((S)-(7-((R)-(2-(双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺基)(环丙基)甲基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

在小瓶中装入搅拌子、N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(75mg，0.17mmol，中间体224)、2，5-二氧代吡咯烷-1-基-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸酯(38mg，0.17mmol，中间体223)、MeCN(1mL)和DIPEA(38μL，0.22mmmo1)。将反应物在室温下搅拌15min。将反应混合物倒入水中并用EtOAc(3×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并冷凝。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc(含10％MeOH)/己烷)纯化粗物质。将含有产物的级分浓缩成玻璃状固体，将该固体溶解于最少的MeCN/水中并冻干，产生呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.42(d，J＝9.0Hz，1H)，8.52(d，J＝2.0Hz，1H)，8.46(d，J＝8.0Hz，1H)，8.28-8.19(m，1H)，8.01-7.92(m，1H)，5.18(t，J＝8.6Hz，1H)，4.28(t，J＝8.5Hz，1H)，2.48-2.42(m，4H)，2.35-2.27(m，2H)，2.25-2.12(m，1H)，2.12-1.95(m，2H)，1.95-1.87(m，1H)，1.87-1.57(m，9H)，1.46-1.16(m，3H)，0.65-0.44(m，3H)，0.42-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值554.2。

实施例250

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4-二氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例249的合成所述，使用4，4-二氟丁酸代替2-(双环[1.1.1]戊-1-基)乙酸来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d_d)δ9.40(d，J＝9.0Hz，1H)，8.65(d，J＝7.8Hz，1H)，8.52(d，J＝2.0Hz，1H)，8.31-8.13(m，1H)，8.04-7.81(m，1H)，6.30-5.84(m，1H)，5.17(t，J＝8.6Hz，1H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.39-2.32(m，2H)，2.26-2.13(m，1H)，2.13-1.95(m，4H)，1.95-1.67(m，3H)，1.67-1.56(m，1H)，1.45-1.15(m，3H)，0.63-0.44(m，3H)，0.43-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值552.2。

实施例251

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4-氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4- 二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用4-氟丁酸代替4，4，4-三氟丁酸，并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.71(d，J＝9.1Hz，1H)，8.59(d，J＝7.8Hz，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.96-7.88(m，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，6.92(d，J＝2.0Hz，1H)，5.42-5.34(m，1H)，5.16(t，J＝8.6Hz，1H)，4.54-4.33(m，2H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，2.31-2.26(m，2H)，2.23-2.12(m，1H)，2.10-1.95(m，2H)，1.93-1.69(m，5H)，1.65-1.58(m，1H)，1.44-1.31(m，7H)，1.31-1.17(m，2H)，0.62-0.44(m，3H)，0.42-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值560.3。

实施例252

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4-氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4- 二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例249的合成所述，使用4-氟丁酸代替2-(双环[1.1.1]戊-1-基)乙酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆]δ9.40(d，J＝9.0Hz，1H)，8.59(d，J＝7.9Hz，1H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.94(d，J＝1.9Hz，1H)，5.17(t，J＝8.6Hz，1H)，4.53-4.33(m，2H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，2.48-2.46(m，3H)，2.32-2.26(m，2H)，2.23-2.13(m，1H)，2.10-1.95(m，2H)，1.94-1.86(m，2H)，1.86-1.79(m，2H)，1.79-1.70(m，1H)，1.66-1.58(m，1H)，1.44-1.34(m，1H)，1.33-1.24(m，1H)，1.24-1.17(m，1H)，0.62-0.45(m，3H)，0.42-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值534.2。

实施例253

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟-3，3-二甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例249的合成所述，使用4，4，4-三氟-3，3-二甲基丁酸代替2-(双环[1.1.1]戊-1-基)乙酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆]δ9.41(d，J＝9.0Hz，1H)，8.78(d，J＝7.8Hz，1H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.96(d，J＝1.9Hz，1H)，5.17(t，J＝8.6Hz，1H)，4.29(t，J＝8.5Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.40-2.31(m，2H)，2.24-2.14(m，1H)，2.10-1.94(m，2H)，1.94-1.87(m，1H)，1.86-1.69(m，2H)，1.66-1.57(m，1H)，1.45-1.34(m，1H)，1.34-1.21(m，2H)，1.21-1.18(m，3H)，1.17-1.14(m，3H)，0.63-0.46(m，3H)，0.42-0.35(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值598.2。

实施例254

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟-3，3-二甲基丁酰胺基)甲基)咪咪唑并]，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用4，4，4-三氟-3，3-二甲基丁酸代替4，4，4-三氟丁酸，并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.78(d，J＝7.8Hz，1H)，8.72(d，J＝9.0Hz，1H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.95(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.46-5.28(m，1H)，5.16(t，J＝8.6Hz，1H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，2.41-2.29(m，2H)，2.23-2.12(m，1H)，2.11-1.93(m，2H)，1.93-1.85(m，1H)，1.85-1.69(m，2H)，1.67-1.56(m，1H)，1.44-1.26(m，8H)，1.26-1.22(m，1H)，1.21-1.18(m，3H)，1.15(s，3H)，0.63-0.46(m，3H)，0.42-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值624.3。

实施例255

N-((S)-(7-((R)-1-环丙基-2-((S*)-2，2-_二氟环丙基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪- 2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

在小瓶中装入搅拌子、N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-((S*)-2，2-二氟环丙基)乙酰胺(75mg，0.16mmol，中间体221)、2，5-二氧代吡咯烷-1-基-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸酯(37mg，0.16mmol，中间体223)、MeCN(1mL)和Hünig碱(37μL，0.21mmol)。将反应物在室温下搅拌10min，然后倒入水中。将水性混合物用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc(含10％MeOH)/己烷)纯化粗物质。将含有产物的级分浓缩，吸收在最少的MeCN/水中并冻干，产生呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ9.40(d，J＝9.0Hz，1H)，8.60(d，J＝7.8Hz，1H)，8.52(d，J＝2.1Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.96(d，J＝1.9Hz，1H)，5.22-5.03(m，1H)，4.31(t，J＝8.3Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.40-2.36(m，2H)，2.23-2.14(m，1H)，2.09-1.94(m，2H)，1.94-1.70(m，4H)，1.66-1.59(m，1H)，1.58-1.50(m，1H)，1.44-1.34(m，1H)，1.33-1.25(m，1H)，1.25-1.16(m，2H)，0.62-0.45(m，3H)，0.42-0.35(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值564.3。

实施例256

N-((S)-(7-((R)-1-环丙基-2-((R*)-2，2-二氟环丙基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如实施例255中所述，使用N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-((R*)-2，2-二氟环丙基)乙酰胺(中间体220)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-((S*)-2，2-二氟环丙基)乙酰胺来制备标题化合物，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.40(d，J＝9.0Hz，1H)，8.60(d，J＝7.6Hz，1H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.95(d，J＝2.0Hz，1H)，5.24-5.10(m，1H)，4.31(t，J＝8.3Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.41-2.35(m，2H)，2.24-2.14(m，1H)，2.09-1.94(m，2H)，1.94-1.86(m，2H)，1.85-1.69(m，2H)，1.65-1.53(m，2H)，1.45-1.33(m，1H)，1.32-1.14(m，3H)，0.62-0.46(m，3H)，0.42-0.35(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值564.2。

实施例257

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(顺式-3-氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪_-2_-基)(4，4_-二氟环己基)甲基)_-1_-异丙基_-1H_-吡唑_-5_-甲酰胺

实施例258

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(反式-3-氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用2-(3-氟环丁基)乙酸代替4，4，4-三氟丁酸，并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。通过SFC使用手性固定相(固定相：OD-H2cm×25cm，流动相：10％MeOH(0.1％NPA)/CO₂)分离所得非对映异构体的混合物。分离出呈白色粉末的第一洗脱的次要异构体(实施例257)。将第二洗脱的主要异构体(实施例258)冻干成白色粉末。实施例257：¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ8.71(d，J＝9.0Hz，1H)，8.53(d，J＝7.8Hz，1H)，8.49(d，J＝1.9Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.91(d，J＝2.1Hz，1H)，7.49(d，J＝1.9Hz，1H)，6.91(d，J＝1.9Hz，1H)，5.48-5.25(m，1H)，5.15(t，J＝8.7Hz，1H)，4.98-4.76(m，1H)，4.27(t，J＝8.4Hz，1H)，2.46-2.35(m，2H)，2.35-2.28(m，2H)，2.22-2.13(m，1H)，2.10-2.02(m，1H)，2.02-1.95(m，2H)，1.90-1.85(m，2H)，1.85-1.79(m，2H)，1.78-1.71(m，1H)，1.66-1.58(m，1H)，1.38-1.32(m，7H)，1.30-1.23(m，1H)，1.23-1.18(m，1H)，0.61-0.45(m，3H)，0.39-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值586.3。实施例258：¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ8.74-8.68(m，1H)，8.55-8.50(m，1H)，8.50-8.46(m，1H)，8.22-8.17(m，1H)，7.93-7.89(m，1H)，7.51-7.46(m，1H)，6.94-6.88(m，1H)，5.41-5.33(m，1H)，5.24-5.06(m，2H)，4.27(t，J＝8.4Hz，1H)，2.65-2.54(m，1H)，2.33-2.29(m，2H)，2.29-2.16(m，3H)，2.16-1.95(m，4H)，1.91-1.84(m，1H)，1.84-1.70(m，2H)，1.65-1.58(m，1H)，1.43-1.31(m，7H)，1.30-1.18(m，2H)，0.61-0.43(m，3H)，0.40-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值586.3。

实施例259

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4-二氟戊酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例249的合成所述，使用4，4-二氟戊酸代替2-(双环[1.1.1]戊-1-基)乙酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.32(d，J＝9.0Hz，1H)，8.57(d，J＝7.8Hz，1H)，8.43(d，J＝2.1Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.87(d，J＝1.9Hz，1H)，5.17-5.01(m，1H)，4.22(t，J＝8.4Hz，1H)，2.40(s，3H)，2.32-2.24(m，2H)，2.16-2.00(m，3H)，1.99-1.86(m，2H)，1.86-1.79(m，1H)，1.79-1.62(m，2H)，1.58-1.45(m，4H)，1.37-1.26(m，1H)，1.25-1.09(m，2H)，0.54-0.37(m，3H)，0.34-0.26(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值566.2。

实施例260

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4-二氟戊酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4.4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用4，4-二氟戊酸代替4，4，4-三氟丁酸，并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.63(d，J＝9.0Hz，1H)，8.57(d，J＝7.8Hz，1H)，8.43(d，J＝2.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.86(d，J＝1.4Hz，1H)，7.42(d，J＝1.9Hz，1H)，6.84(d，J＝1.9Hz，1H)，5.34-5.25(m，1H)，5.08(t，J＝8.6Hz，1H)，4.22(t，J＝8.4Hz，1H)，2.30-2.25(m，2H)，2.16-2.00(m，3H)，2.00-1.87(m，2H)，1.84-1.77(m，1H)，1.77-1.61(m，2H)，1.59-1.46(m，4H)，1.36-1.24(m，7H)，1.23-1.09(m，2H)，0.54-0.37(m，3H)，0.34-0.26(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值592.3。

实施例261

N-((S)_-(7_-((R)_-环丙基(3，3_-二氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2_-b]哒嗪-2-基)(4， 4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用3，3-二氟丁酸代替4，4，4-三氟丁酸，并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.76(d，J＝7.6Hz，1H)，8.64(d，J＝9.1Hz，1H)，8.43(d，J＝2.0Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.85(d，J＝1.8Hz，1H)，7.41(d，J＝1.9Hz，1H)，6.84(d，J＝2.0Hz，1H)，5.34-5.25(m，1H)，5.08(t，J＝8.6Hz，1H)，4.23(t，J＝8.3Hz，1H)，2.83(t，J＝15.2Hz，2H)，2.15-2.05(m，1H)，2.02-1.86(m，2H)，1.84-1.77(m，1H)，1.77-1.66(m，2H)，1.61(t，J＝19.3Hz，3H)，1.57-1.51(m，1H)，1.36-1.24(m，7H)，1.23-1.10(m，2H)，0.56-0.39(m，3H)，0.35-0.26(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值578.3。

实施例262

N-((1S)_-(7_-((1R)_-环丙基(4，4_-二氟_-3_-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2_-b]哒嗪- 2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用4，4-二氟-3-甲基丁酸代替4，4，4-三氟丁酸，并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.76-8.63(m，2H)，8.51(d，J＝1.4Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.93(d，J＝1.6Hz，1H)，7.49(d，J＝1.9Hz，1H)，6.91(d，J＝1.5Hz，1H)，6.16-5.74(m，1H)，5.42-5.33(m，1H)，5.15(t，J＝8.6Hz，1H)，4.36-4.20(m，1H)，2.43-2.27(m，2H)，2.23-2.10(m，2H)，2.10-1.94(m，2H)，1.92-1.85(m，1H)，1.85-1.69(m，2H)，1.66-1.58(m，1H)，1.43-1.31(m，7H)，1.30-1.18(m，2H)，0.96-0.84(m，3H)，0.62-0.45(m，3H)，0.42-0.35(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值592.3。

实施例263

N-((S)_-(7_-((R)_-环丙基(3，3_-二氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2_-b]哒嗪_-2_-基)(4， 4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例249的合成所述，使用3，3-二氟丁酸代替2-(双环[1.1.1]戊-1-基)乙酸来制备标题化合物。通过碱性反相HPLC(

5μM，C18，

150mm×21.2mm，0-100％ACN/水(含20mM NH₄OH))进一步纯化反应物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.33(d，J＝8.9Hz，1H)，8.76(d，J＝7.6Hz，1H)，8.43(d，J＝2.0Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.87(d，J＝2.0Hz，1H)，5.18-4.97(m，1H)，4.34-4.00(m，1H)，2.84(t，J＝15.1Hz，2H)，2.40(s，3H)，2.16-2.06(m，1H)，2.03-1.87(m，2H)，1.87-1.80(m，1H)，1.78-1.66(m，2H)，1.66-1.57(m，3H)，1.56-1.50(m，1H)，1.36-1.26(m，1H)，1.25-1.11(m，2H)，0.57-0.41(m，3H)，0.34-0.27(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值552.2。

实施例264

N-((S)-(7-((R)-环丙基((R*)-4，4-二氟-3-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

实施例265

N-((S)-(7-((R)-环丙基((S*)-4，4-二氟-3-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例249的合成所述，使用4，4-二氟-3-甲基丁酸代替2-(双环[1.1.1]戊-1-基)乙酸来制备标题化合物。通过SFC使用手性固定相(固定相：IC(2cm×25cm)，流动相：13％异丙醇/CO₂)分离非对映异构体。第一洗脱级分得到呈白色粉末的实施例264。第二洗脱级分得到呈白色粉末的实施例265。实施例264：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.41(d，J＝9.0Hz，1H)，8.70(d，J＝7.8Hz，1H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.95(d，J＝2.0Hz，1H)，6.15-5.79(m，1H)，5.17(t，J＝8.6Hz，1H)，4.30(t，J＝8.4Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.43-2.37(m，1H)，2.35-2.25(m，1H)，2.23-2.16(m，1H)，2.16-2.11(m，1H)，2.10-1.94(m，2H)，1.94-1.87(m，1H)，1.86-1.69(m，2H)，1.65-1.57(m，1H)，1.45-1.34(m，1H)，1.32-1.17(m，2H)，0.91-0.84(m，3H)，0.62-0.45(m，3H)，0.43-0.35(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值566.2。实施例265：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.40(d，J＝8.9Hz，1H)，8.68(d，J＝7.9Hz，1H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.25-8.20(m，1H)，7.95(d，J＝1.6Hz，1H)，6.14-5.73(m，1H)，5.17(t，J＝8.5Hz，1H)，4.32(t，J＝8.4Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.42-2.29(m，2H)，2.23-2.10(m，2H)，2.10-1.94(m，2H)，1.94-1.87(m，1H)，1.86-1.70(m，2H)，1.65-1.58(m，1H)，1.44-1.33(m，1H)，1.33-1.18(m，2H)，0.94(d，J＝6.9Hz，3H)，0.64-0.46(m，3H)，0.42-0.35(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值566.2。

实施例266

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(反式-3-氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

实施例267

N_-((S)_-(7_-((R)-环丙基(2-(顺式_-3_-氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2_-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例249的合成所述，使用2-(3-氟环丁基)乙酸代替2-(双环[1.1.1]戊-1-基)乙酸来制备标题化合物。通过SFC使用手性固定相(固定相：IC(2cm×25cm)，流动相：20％乙醇/CO₂)分离非对映异构体。第一洗脱级分得到呈白色粉末的次要非对映异构体(实施例266)。第二洗脱级分得到呈白色粉末的主要非对映异构体(实施例267)。实施例266：¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.41(d，J＝9.0Hz，1H)，8.53(d，J＝7.9Hz，1H)，8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，5.26-5.10(m，1H)，5.01-4.73(m，1H)，4.27(t，J＝8.4Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.45-2.40(m，1H)，2.40-2.35(m，1H)，2.35-2.29(m，2H)，2.24-2.13(m，1H)，2.09-1.94(m，3H)，1.93-1.70(m，5H)，1.67-1.56(m，1H)，1.45-1.34(m，1H)，1.32-1.25(m，1H)，1.24-1.18(m，1H)，0.62-0.44(m，3H)，0.42-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值560.3。实施例267：¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ9.40(d，J＝9.0Hz，1H)，8.53(d，J＝7.8Hz，1H)，8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.94(d，J＝2.1Hz，1H)，5.23-5.07(m，2H)，4.27(t，J＝8.4Hz，1H)，2.61-2.53(m，1H)，2.47(s，3H)，2.31(d，J＝7.8Hz，2H)，2.29-2.15(m，3H)，2.15-2.03(m，3H)，2.03-1.94(m，1H)，1.94-1.87(m，1H)，1.85-1.71(m，2H)，1.65-1.58(m，1H)，1.44-1.35(m，1H)，1.32-1.18(m，2H)，0.61-0.43(m，3H)，0.40-0.31(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值560.3。

实施例268

N-((S)-(7-((R)-环丙基(3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸代替4，4，4-三氟丁酸，并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.71(d，J＝9.1Hz，1H)，8.58(d，J＝8.1Hz，1H)，8.52(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝1.9Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.42-5.33(m，1H)，5.15(t，J＝8.7Hz，1H)，4.24(t，J＝8.8Hz，1H)，2.30(d，J＝2.6Hz，6H)，2.23-2.11(m，1H)，2.09-1.93(m，2H)，1.93-1.84(m，1H)，1.84-1.69(m，2H)，1.66-1.57(m，1H)，1.43-1.32(m，7H)，1.32-1.20(m，2H)，0.64-0.43(m，3H)，0.42-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值584.3。

实施例269

N-((S)-(7-((R)-环丙基(3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例249的合成所述，使用3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸代替2-(双环[1.1.1]戊-1-基)乙酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.41(d，J＝9.0Hz，1H)，8.58(d，J＝8.1Hz，1H)，8.53(d，J＝2.1Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.96(d，J＝2.1Hz，1H)，5.25-4.98(m，1H)，4.25(t，J＝8.6Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.30(d，J＝2.6Hz，6H)，2.24-2.13(m，1H)，2.11-1.96(m，2H)，1.95-1.87(m，1H)，1.87-1.68(m，2H)，1.66-1.55(m，1H)，1.45-1.35(m，1H)，1.35-1.21(m，2H)，0.66-0.45(m，3H)，0.43-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值558.3。

实施例270

N-((S)-(7-((R)-环丙基(3-((R*)-2，2-二氟环丙基)丙酰胺基)甲基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

实施例271

N-((S)-(7-((R)-环丙基(3-((S*)-2，2-二氟环丙基)丙酰胺基)甲基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用3-(2，2-二氟环丙基)丙酸代替4，4，4-三氟丁酸，并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。通过SFC使用手性固定相(固定相：AD-H(2cm×25cm)，流动相：15％异丙醇/CO₂)分离非对映异构体。第一洗脱级分得到呈白色粉末的实施例270。第二洗脱级分得到呈白色粉末的实施例271。实施例270：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.71(d，J＝9.0Hz，1H)，8.60(d，J＝7.9Hz，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.93(d，J＝1.9Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，6.92(d，J＝2.0Hz，1H)，5.43-5.32(m，1H)，5.16(t，J＝8.6Hz，1H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，2.36-2.25(m，2H)，2.24-2.11(m，1H)，2.11-1.93(m，2H)，1.93-1.83(m，1H)，1.83-1.68(m，2H)，1.68-1.55(m，4H)，1.49-1.39(m，2H)，1.39-1.32(m，6H)，1.29-1.17(m，2H)，1.12-1.01(m，1H)，0.63-0.44(m，3H)，0.42-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值604.3。实施例271：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.71(d，J＝9.1Hz，1H)，8.59(d，J＝7.9Hz，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝1.9Hz，1H)，6.92(d，J＝2.0Hz，1H)，5.45-5.26(m，1H)，5.16(t，J＝8.6Hz，1H)，4.30(t，J＝8.4Hz，1H)，2.37-2.23(m，2H)，2.23-2.11(m，1H)，2.10-1.93(m，2H)，1.93-1.84(m，1H)，1.83-1.67(m，2H)，1.67-1.55(m，4H)，1.53-1.42(m，1H)，1.42-1.26(m，7H)，1.26-1.16(m，2H)，1.15-1.02(m，1H)，0.63-0.43(m，3H)，0.43-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值604.3。

实施例272

N-((S)_-(7_-((R)_-环丙基(2-(3-氟双环]1.1.1]戊_-1_-基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例249的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(中间体228)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺来制备标题化合物，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.41(d，J＝9.0Hz，1H)，8.57(d，J＝7.8Hz，1H)，8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.95(d，J＝2.0Hz，1H)，5.18(t，J＝8.6Hz，1H)，4.27(t，J＝8.5Hz，1H)，2.58-2.53(m，1H)，2.47(s，3H)，2.25-2.14(m，1H)，2.11-1.87(m，10H)，1.86-1.68(m，2H)，1.66-1.56(m，1H)，1.45-1.33(m，1H)，1.33-1.16(m，2H)，0.64-0.45(m，3H)，0.42-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值572.2。

实施例273

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺基)甲基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(中间体228)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4三氟丁酰胺，并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.72(d，J＝9.0Hz，1H)，8.57(d，J＝7.9Hz，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.43-5.30(m，1H)，5.16(t，J＝8.6Hz，1H)，4.26(t，J＝8.4Hz，1H)，2.58-2.52(m，2H)，2.24-2.11(m，1H)，2.10-1.91(m，8H)，1.91-1.83(m，1H)，1.84-1.67(m，2H)，1.67-1.58(m，1H)，1.46-1.30(m，7H)，1.29-1.17(m，2H)，0.64-0.44(m，3H)，0.44-0.29(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值598.3。

实施例274

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(二氟甲氧基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪- 2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用2-(二氟甲氧基)乙酸代替4，4，4-三氟丁酸，并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.83-8.65(m，2H)，8.55(d，J＝2.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.98(d，J＝2.0Hz，1H)，7.50(d，J＝1.9Hz，1H)，7.02-6.43(m，2H)，5.44-5.31(m，1H)，5.16(t，J＝8.6Hz，1H)，4.38(s，2H)，4.30(t，J＝8.6Hz，1H)，2.26-2.11(m，1H)，2.12-1.93(m，2H)，1.92-1.67(m，3H)，1.67-1.55(m，1H)，1.46-1.21(m，9H)，0.66-0.48(m，3H)，0.44-0.31(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值580.3。

实施例275

N-((1S)-(7-((1R)-环丙基(2-(2，2-二氟环戊基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用2-(2，2-二氟环戊基)乙酸代替4，4，4-三氟丁酸，并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.71(d，J＝9.0Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.8，7.8Hz，1H)，8.52-8.44(m，1H)，8.20(s，1H)，7.93(d，J＝0.6Hz，1H)，7.49(d，J＝1.9Hz，1H)，6.91(d，J＝1.5Hz，1H)，5.42-5.33(m，1H)，5.16(t，J＝8.6Hz，1H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，2.45-2.35(m，1H)，2.32-2.23(m，2H)，2.23-2.09(m，3H)，2.08-1.93(m，3H)，1.92-1.68(m，5H)，1.68-1.57(m，1H)，1.49-1.31(m，8H)，1.30-1.16(m，2H)，0.63-0.44(m，3H)，0.41-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值618.3。

实施例276

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(三氟甲氧基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪- 2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用2-(三氟甲氧基)乙酸代替4，4，4-三氟丁酸，并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.92(d，J＝7.8Hz，1H)，8.71(d，J＝9.0Hz，1H)，8.55(d，J＝2.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.99(d，J＝1.9Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，6.92(d，J＝2.0Hz，1H)，5.42-5.32(m，1H)，5.16(t，J＝8.6Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.31(t，J＝8.6Hz，1H)，2.25-2.12(m，1H)，2.11-1.93(m，2H)，1.92-1.68(m，3H)，1.68-1.59(m，1H)，1.43-1.30(m，8H)，1.29-1.21(m，1H)，0.65-0.48(m，3H)，0.43-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值598.2。

实施例277

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(三氟甲氧基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪- 2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例249的合成所述，使用2-(三氟甲氧基)乙酸代替2-(双环[1.1.1]戊-1-基)乙酸来制备标题化合物，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.41(d，J＝9.0Hz，1H)，8.92(d，J＝7.8Hz，1H)，8.56(d，J＝2.1Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.00(d，J＝2.0Hz，1H)，5.18(t，J＝8.6Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.31(t，J＝8.6Hz，1H)，2.49-2.45(m，3H)，2.26-2.13(m，1H)，2.12-1.95(m，2H)，1.95-1.87(m，1H)，1.87-1.68(m，2H)，1.68-1.56(m，1H)，1.46-1.35(m，1H)，1.35-1.21(m，2H)，0.67-0.49(m，3H)，0.47-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值572.2。

实施例278

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(二氟甲氧基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪- 2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例249的合成所述，使用2-(二氟甲氧基)乙酸代替2-(双环[1.1.1]戊-1-基)乙酸来制备标题化合物，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.41(d，J＝8.9Hz，1H)，8.77(d，J＝8.0Hz，1H)，8.56(d，J＝2.1Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.00(d，J＝2.0Hz，1H)，7.03-6.54(m，1H)，5.18(t，J＝8.6Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.30(t，J＝8.6Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.25-2.13(m，1H)，2.11-1.95(m，2H)，1.95-1.87(m，1H)，1.87-1.68(m，2H)，1.67-1.56(m，1H)，1.46-1.21(m，3H)，0.67-0.49(m，3H)，0.44-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值554.2。

实施例279

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺基)甲基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-异丙基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(中间体228)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺，并且使用4-异丙基-1，2，5-

二唑-3-羧酸(中间体569)代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.51(d，J＝9.0Hz，1H)，8.57(d，J＝7.8Hz，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.95(d，J＝1.9Hz，1H)，5.19(t，J＝8.5Hz，1H)，4.27(t，J＝8.4Hz，1H)，2.54-2.52(m，2H)，2.25-2.12(m，1H)，2.10-1.97(m，2H)，1.96-1.93(m，6H)，1.93-1.68(m，3H)，1.68-1.57(m，1H)，1.46-1.32(m，1H)，1.32-1.16(m，9H)，0.66-0.45(m，3H)，0.44-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值600.3。

实施例280

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4-二氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用4，4-二氟丁酸代替4，4，4-三氟丁酸，并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.49(d，J＝9.0Hz，1H)，8.65(d，J＝7.6Hz，1H)，8.52(d，J＝2.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.95(d，J＝1.9Hz，1H)，6.26-5.85(m，1H)，5.19(t，J＝8.4Hz，1H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，3.38-3.32(m，1H)，2.41-2.31(m，2H)，2.24-2.13(m，1H)，2.13-1.95(m，4H)，1.93-1.85(m，1H)，1.85-1.68(m，2H)，1.68-1.57(m，1H)，1.46-1.32(m，1H)，1.32-1.16(m，8H)，0.64-0.44(m，3H)，0.43-0.35(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值580.2。

实施例281

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-异丙基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用2-(3，3-二氟环丁基)乙酸代替4，4，4-三氟丁酸，并且使用4-异丙基-1，2，5-

二唑-3-羧酸(中间体569)代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.50(d，J＝8.9Hz，1H)，8.60(d，J＝7.8Hz，1H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，5.19(t，J＝8.5Hz，1H)，4.28(t，J＝8.4Hz，1H)，3.38-3.33(m，1H)，2.74-2.57(m，2H)，2.44-2.37(m，3H)，2.36-2.25(m，2H)，2.22-2.13(m，1H)，2.11-1.95(m，2H)，1.93-1.69(m，3H)，1.68-1.59(m，1H)，1.46-1.33(m，1H)，1.32-1.18(m，8H)，0.64-0.44(m，3H)，0.43-0.31(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值606.3。

实施例282

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4-二氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-1-(乙基-d₅)-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用4，4-二氟丁酸代替4，4，4-三氟丁酸，并且使用1-(乙基-d₅)-1H-吡唑-5-羧酸(中间体204)代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.71(d，J＝9.1Hz，1H)，8.65(d，J＝7.8Hz，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48(d，J＝2.1Hz，1H)，6.99(d，J＝2.0Hz，1H)，6.26-5.85(m，1H)，5.16(t，J＝8.7Hz，1H)，4.29(t，J＝8.5Hz，1H)，2.39-2.31(m，2H)，2.25-2.13(m，1H)，2.13-1.94(m，4H)，1.93-1.84(m，1H)，1.84-1.67(m，2H)，1.66-1.58(m，1H)，1.45-1.33(m，1H)，1.33-1.16(m，2H)，0.63-0.44(m，3H)，0.43-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值569.3。

实施例283

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4-二氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-1-(甲基-d₃)-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用4，4-二氟丁酸代替4，4，4-三氟丁酸，并且使用1-(甲基-d₃)-1H-吡唑-5-羧酸(中间体435)代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.71(d，J＝9.0Hz，1H)，8.65(d，J＝7.8Hz，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.46(d，J＝2.1Hz，1H)，7.03(d，J＝2.0Hz，1H)，6.30-5.81(m，1H)，5.15(t，J＝8.7Hz，1H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，2.41-2.29(m，2H)，2.25-2.13(m，1H)，2.12-1.94(m，4H)，1.93-1.86(m，1H)，1.86-1.67(m，2H)，1.66-1.56(m，1H)，1.45-1.32(m，1H)，1.32-1.14(m，2H)，0.63-0.44(m，3H)，0.43-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值553.3。

实施例284

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-3-异丙氧基异

唑-4-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用3-异丙氧基异

唑-4-羧酸(中间体572)代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.22(s，1H)，8.74(d，J＝7.6Hz，1H)，8.53(d，J＝2.0Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.91(d，J＝1.9Hz，1H)，5.21-5.13(m，1H)，4.99-4.89(m，1H)，4.31(t，J＝8.4Hz，1H)，2.49-2.45(m，3H)，2.13-1.93(m，3H)，1.88-1.76(m，2H)，1.76-1.60(m，2H)，1.49-1.44(m，3H)，1.44-1.40(m，3H)，1.40-1.27(m，2H)，1.27-1.16(m，2H)，0.65-0.48(m，3H)，0.43-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值613.3。

实施例285

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-3-(2，2-二氟乙氧基)异

唑-4-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用3-(2，2-二氟乙氧基)异

唑-4-羧酸(中间体573)代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.29(s，1H)，8.76-8.70(m，1H)，8.52(d，J＝2.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.09(d，J＝8.9Hz，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，6.65-6.18(m，1H)，5.19-5.13(m，1H)，4.69-4.56(m，2H)，4.30(t，J＝8.3Hz，1H)，2.59-2.53(m，1H)，2.49-2.44(m，3H)，2.15-1.93(m，3H)，1.88-1.79(m，2H)，1.79-1.60(m，2H)，1.43-1.31(m，1H)，1.30-1.16(m，2H)，0.64-0.46(m，3H)，0.43-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值635.2。

实施例286

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4-二氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-3-(2，2-二氟乙氧基)异

唑-4-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用4，4-二氟丁酸代替4，4，4-三氟丁酸，并且使用3-(2，2-二氟乙氧基)异

唑-4-羧酸(中间体573)代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.29(s，1H)，8.66(d，J＝7.6Hz，1H)，8.52(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.10(d，J＝8.9Hz，1H)，7.92(d，J＝1.9Hz，1H)，6.63-6.28(m，1H)，6.26-5.87(m，1H)，5.29-5.10(m，1H)，4.72-4.52(m，2H)，4.37-4.22(m，1H)，2.39-2.29(m，2H)，2.16-1.92(m，5H)，1.90-1.58(m，4H)，1.44-1.13(m，3H)，0.64-0.45(m，3H)，0.44-0.35(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值617.2。

实施例287

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4-二氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-3-((二氟甲氧基)甲基)异

唑-4-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用4，4-二氟丁酸代替4，4，4-三氟丁酸，并且使用3-((二氟甲氧基)甲基)异

唑-4-羧酸(中间体214)代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.56(s，1H)，8.83(d，J＝9.0Hz，1H)，8.66(d，J＝7.6Hz，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.93(d，J＝2.1Hz，1H)，7.03-6.55(m，1H)，6.27-5.81(m，1H)，5.26-5.10(m，3H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，2.39-2.31(m，2H)，2.21-2.13(m，1H)，2.13-1.93(m，4H)，1.91-1.68(m，3H)，1.66-1.57(m，1H)，1.46-1.16(m，3H)，0.63-0.45(m，3H)，0.44-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值617.2。

实施例288

4-环丙基-N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4-二氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用4，4-二氟丁酸代替4，4，4-三氟丁酸，并且使用4-环丙基-1，2，5-

二唑-3-羧酸(中间体570)代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.47(d，J＝8.9Hz，1H)，8.65(d，J＝7.8Hz，1H)，8.52(d，J＝2.0Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.95(d，J＝2.0Hz，1H)，6.25-5.87(m，1H)，5.27-4.89(m，1H)，4.42-4.21(m，1H)，2.40-2.33(m，2H)，2.33-2.25(m，1H)，2.24-2.13(m，1H)，2.13-1.96(m，4H)，1.94-1.87(m，1H)，1.85-1.69(m，2H)，1.68-1.58(m，1H)，1.46-1.26(m，2H)，1.26-1.18(m，1H)，1.16-1.09(m，2H)，0.99-0.94(m，2H)，0.63-0.45(m，3H)，0.44-0.35(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值578.2。

实施例289

4-环丙基-N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用2-(3，3-二氟环丁基)乙酸代替4，4，4-三氟丁酸，并且使用4-环丙基-1，2，5-

二唑-3-羧酸(中间体570)代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.39(d，J＝8.9Hz，1H)，8.52(d，J＝7.9Hz，1H)，8.43(d，J＝2.1Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.87(d，J＝1.9Hz，1H)，5.18-5.06(m，1H)，4.25-4.11(m，1H)，2.66-2.48(m，2H)，2.37-2.29(m，3H)，2.29-2.16(m，3H)，2.14-2.04(m，1H)，2.04-1.87(m，2H)，1.87-1.79(m，1H)，1.79-1.61(m，2H)，1.60-1.49(m，1H)，1.39-1.18(m，2H)，1.18-1.09(m，1H)，1.09-1.01(m，2H)，0.92-0.86(m，2H)，0.55-0.36(m，3H)，0.33-0.26(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值604.3。

实施例290

N-((1S)-(7-((1R)-环丙基(3-(2，2-二氟环丙基)丙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例249的合成所述，使用3-(2，2-二氟环丙基)丙酸代替2-(双环[1.1.1]戊-1-基)乙酸来制备标题化合物，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.40(d，J＝9.0Hz，1H)，8.59(d，J＝7.8Hz，1H)，8.51(t，J＝1.6Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.95(s，1H)，5.22-5.12(m，1H)，4.32-4.25(m，1H)，2.48-2.45(m，3H)，2.32-2.26(m，2H)，2.23-2.13(m，1H)，2.10-1.94(m，2H)，1.94-1.87(m，1H)，1.85-1.71(m，2H)，1.68-1.57(m，4H)，1.52-1.34(m，2H)，1.33-1.17(m，2H)，1.13-1.02(m，1H)，0.63-0.44(m，3H)，0.42-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值578.2。

实施例291

N-((1S)-(7-((1R)-环丙基(2-(2，2-二氟环戊基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例249的合成所述，使用2-(2，2-二氟环戊基)乙酸代替2-(双环[1.1.1]戊-1-基)乙酸来制备标题化合物，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.33(d，J＝9.0Hz，1H)，8.53-8.47(m，1H)，8.45-8.39(m，1H)，8.16(s，1H)，7.90-7.84(m，1H)，5.10(t，J＝8.6Hz，1H)，4.21(t，J＝8.4Hz，1H)，2.40(s，3H)，2.37-2.28(m，1H)，2.21-2.18(m，2H)，2.18-2.02(m，3H)，2.01-1.87(m，3H)，1.87-1.79(m，2H)，1.78-1.62(m，3H)，1.58-1.50(m，1H)，1.40-1.26(m，2H)，1.25-1.10(m，2H)，0.54-0.36(m，3H)，0.34-0.27(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值592.3。

实施例292

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-3-异丙氧基异

唑-4-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用2-(3，3-二氟环丁基)乙酸代替4，4，4-三氟丁酸，并且使用3-异丙氧基异

唑-4-羧酸(中间体572)代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.22(s，1H)，8.64-8.57(m，1H)，8.52(d，J＝2.1Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.90(d，J＝1.9Hz，1H)，5.21-5.14(m，1H)，4.99-4.88(m，1H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，2.74-2.56(m，2H)，2.46-2.37(m，3H)，2.37-2.23(m，2H)，2.14-1.92(m，3H)，1.89-1.76(m，2H)，1.76-1.59(m，2H)，1.49-1.44(m，3H)，1.44-1.39(m，3H)，1.37-1.15(m，3H)，0.63-0.45(m，3H)，0.42-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值621.3。

实施例293

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-3-(2，2-二氟乙氧基)异

唑-4-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用2-(3，3-二氟环丁基)乙酸代替4，4，4-三氟丁酸，并且使用3-(2，2-二氟乙氧基)异

唑-4-羧酸(中间体573)代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.29(s，1H)，8.60(d，J＝7.8Hz，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.09(d，J＝8.9Hz，1H)，7.91(d，J＝2.0Hz，1H)，6.62-6.23(m，1H)，5.22-5.09(m，1H)，4.73-4.53(m，2H)，4.28(t，J＝8.4Hz，1H)，2.73-2.56(m，2H)，2.44-2.37(m，3H)，2.37-2.23(m，2H)，2.15-1.92(m，3H)，1.87-1.68(m，3H)，1.67-1.59(m，1H)，1.41-1.14(m，3H)，0.63-0.44(m，3H)，0.42-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值643.2。

实施例294

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-3-((二氟甲氧基)甲基)异

唑-4-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用2-(3，3-二氟环丁基)乙酸代替4，4，4-三氟丁酸，并且使用3-((二氟甲氧基)甲基)异

唑-4-羧酸(中间体214)代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.56(s，1H)，8.83(d，J＝8.9Hz，1H)，8.60(d，J＝7.6Hz，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，7.01-6.53(m，1H)，5.27-5.07(m，3H)，4.34-4.21(m，1H)，2.72-2.57(m，2H)，2.47-2.22(m，5H)，2.21-2.10(m，1H)，2.10-1.92(m，2H)，1.91-1.68(m，3H)，1.66-1.57(m，1H)，1.46-1.14(m，3H)，0.63-0.42(m，3H)，0.42-0.28(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值643.2。

实施例295

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺基)甲基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-3-(2，2-二氟乙氧基)异

唑-4-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(中间体228)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺，并且使用3-(2，2-二氟乙氧基)异

唑-4-羧酸(中间体573)代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.29(s，1H)，8.58(d，J＝7.9Hz，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.12-8.07(m，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，6.62-6.27(m，1H)，5.26-5.08(m，1H)，4.71-4.47(m，2H)，4.33-4.15(m，1H)，2.58-2.55(m，1H)，2.48-2.43(m，1H)，2.14-1.91(m，9H)，1.88-1.59(m，4H)，1.43-1.15(m，3H)，0.65-0.44(m，3H)，0.43-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值637.2。

实施例296

4-环丙基-N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(中间体228)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺，并且使用4-环丙基-1，2，5-

二唑-3-羧酸(中间体570)代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.40(d，J＝9.0Hz，1H)，8.50(d，J＝7.8Hz，1H)，8.43(d，J＝2.1Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.88(d，J＝1.9Hz，1H)，5.19-5.00(m，1H)，4.19(t，J＝8.5Hz，1H)，2.50-2.44(m，2H)，2.25-2.16(m，1H)，2.15-2.06(m，1H)，2.04-1.93(m，1H)，1.92-1.79(m，8H)，1.79-1.62(m，2H)，1.59-1.49(m，1H)，1.39-1.09(m，3H)，1.07-1.00(m，2H)，0.93-0.86(m，2H)，0.58-0.37(m，3H)，0.33-0.26(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值598.2。

实施例297

4-环丙基-N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙酸代替4，4，4-三氟丁酸，并且使用4-环丙基-1，2，5-

二唑-3-羧酸(中间体570)代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.40(d，J＝8.9Hz，1H)，8.63(d，J＝7.8Hz，1H)，8.43-8.41(m，1H)，8.17-8.14(m，1H)，7.88-7.84(m，1H)，5.16-5.08(m，1H)，4.23-4.13(m，1H)，2.45-2.44(m，2H)，2.24-2.16(m，1H)，2.16-2.06(m，1H)，2.03-1.87(m，2H)，1.86-1.80(m，1H)，1.78-1.63(m，2H)，1.60-1.51(m，1H)，1.39-1.27(m，1H)，1.26-1.11(m，2H)，1.07-1.01(m，2H)，0.92-0.87(m，2H)，0.87-0.73(m，4H)，0.55-0.38(m，3H)，0.33-0.25(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值622.2。

实施例298

N-((S)-(7-((R)-环丙基`R*)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-3-(2，2-二氟乙氧基)异

唑-4-甲酰胺

实施例299

N-((S)-(7-((R)-环丙基((S*)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-3-(2，2-二氟乙氧基)异

唑-4-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用4，4，4-三氟-3-甲基丁酸代替4，4，4-三氟丁酸，并且使用3-(2，2-二氟乙氧基)异

唑-4-羧酸(中间体573)代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。通过SFC使用手性固定相(固定相：AD-H(3cm×25cm)，流动相：20％异丙醇/CO₂)分离非对映异构体。第一洗脱级分得到呈白色粉末的实施例298。第二洗脱级分得到呈白色粉末的实施例299。实施例298：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.38-9.14(m，1H)，8.81-8.74(m，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.09(d，J＝8.9Hz，1H)，7.94-7.90(m，1H)，6.63-6.24(m，1H)，5.18-5.12(m，1H)，4.77-4.51(m，2H)，4.41-4.21(m，1H)，2.81-2.72(m，1H)，2.56-2.52(m，1H)，2.32-2.23(m，1H)，2.13-1.92(m，3H)，1.87-1.68(m，3H)，1.67-1.59(m，1H)，1.41-1.30(m，1H)，1.29-1.18(m，2H)，1.11-1.06(m，3H)，0.65-0.47(m，3H)，0.43-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值649.3。实施例299：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.29(s，1H)，8.80-8.75(m，1H)，8.52(d，J＝2.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.09(d，J＝8.9Hz，1H)，7.95-7.89(m，1H)，6.59-6.24(m，1H)，5.23-5.09(m，1H)，4.72-4.52(m，2H)，4.40-4.21(m，1H)，2.85-2.70(m，1H)，2.56-2.52(m，1H)，2.31-2.22(m，1H)，2.12-1.93(m，3H)，1.87-1.69(m，3H)，1.68-1.59(m，1H)，1.42-1.30(m，1H)，1.28-1.17(m，2H)，1.03-0.97(m，3H)，0.64-0.45(m，3H)，0.43-0.36(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值649.2。

实施例300

4-环丙基-N-((S)-(7-((R)-环丙基((R*)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

实施例301

4-环丙基-N-((S)-(7-((R)-环丙基((S*)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用4，4，4-三氟-3-甲基丁酸代替4，4，4-三氟丁酸，并且使用4-环丙基-1，2，5-

二唑-3-羧酸(中间体570)代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。通过SFC使用手性固定相(固定相：IC(2cm×15cm)，流动相：12％异丙醇/CO₂)分离非对映异构体。第一洗脱级分得到呈白色粉末的实施例300。第二洗脱级分得到呈白色粉末的实施例301。实施例300：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.47(d，J＝9.0Hz，1H)，8.77(d，J＝7.6Hz，1H)，8.52(d，J＝2.0Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.96(d，J＝1.9Hz，1H)，5.31-5.08(m，1H)，4.45-4.14(m，1H)，2.84-2.71(m，1H)，2.56-2.52(m，1H)，2.32-2.24(m，2H)，2.23-2.13(m，1H)，2.12-1.94(m，2H)，1.94-1.87(m，1H)，1.87-1.69(m，2H)，1.66-1.59(m，1H)，1.45-1.34(m，1H)，1.33-1.17(m，2H)，1.16-1.08(m，2H)，1.03-0.99(m，3H)，0.99-0.94(m，2H)，0.63-0.45(m，3H)，0.42-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值610.2。实施例301：¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.47(d，J＝8.9Hz，1H)，8.77(d，J＝7.6Hz，1H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.96(d，J＝1.5Hz，1H)，5.24-5.15(m，1H)，4.38-4.27(m，1H)，2.84-2.70(m，1H)，2.57-2.52(m，1H)，2.32-2.24(m，2H)，2.23-2.13(m，1H)，2.11-1.94(m，2H)，1.94-1.87(m，1H)，1.86-1.71(m，2H)，1.66-1.58(m，1H)，1.47-1.35(m，1H)，1.34-1.18(m，2H)，1.15-1.10(m，2H)，1.09-1.06(m，3H)，0.99-0.93(m，2H)，0.63-0.45(m，3H)，0.43-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值610.2。

实施例302

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4-二氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-3-异丙氧基异

唑-4-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用4，4-二氟丁酸代替4，4，4-三氟丁酸，并且使用3-异丙氧基异

唑-4-羧酸(中间体572)代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.22(s，1H)，8.67(d，J＝7.8Hz，1H)，8.53(d，J＝2.0Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.96(d，J＝8.6Hz，1H)，7.90(d，J＝2.0Hz，1H)，6.30-5.88(m，1H)，5.24-5.11(m，1H)，4.99-4.88(m，1H)，4.39-4.24(m，1H)，2.40-2.31(m，2H)，2.14-1.94(m，5H)，1.88-1.76(m，2H)，1.76-1.60(m，2H)，1.49-1.44(m，3H)，1.44-1.40(m，3H)，1.39-1.25(m，2H)，1.24-1.16(m，1H)，0.64-0.46(m，3H)，0.44-0.36(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值595.3。

实施例303

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

向1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸(72mg，0.47mmol)、N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙酰胺盐酸盐(266mg，0.70mmol，中间体232)、EDCI(179mg，0.93mmol)和HOBt(76mg，0.56mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加

碱(0.41mL，2.4mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物减压浓缩，得到残余物，通过硅胶色谱法(0-2％MeOH/DCM)纯化该残余物，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.73(d，J＝9.2Hz，1H)，8.62(d，J＝7.6Hz，1H)，8.56(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.98(d，J＝1.6Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.43-5.30(m，1H)，5.15(t，J＝8.4Hz，1H)，4.27(t，J＝8.8Hz，1H)，4.23-4.13(m，4H)，2.22-1.93(m，3H)，1.91-1.55(m，4H)，1.41-1.24(m，9H)，0.65-0.46(m，3H)，0.43-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值612.3。

实施例304

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(2，2-二氟乙氧基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

向N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(2，2-二氟乙氧基)乙酰胺(84mg，0.18mmol，中间体233)于DCM(3mL)中的溶液中添加4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸(21mg，0.17mmol)、EDCI(64mg，0.33mmol)、HOBt(27mg，0.20mmol)和DIPEA(108mg，0.84mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，并减压浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法(0-5％MeOH/DCM)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.43(d，J＝9.2Hz，1H)，8.60-8.53(m，2H)，8.23(s，1H)，8.00(d，J＝2.0Hz，1H)，6.36-6.04(m，1H)，5.17(t，J＝8.8Hz，1H)，4.27(t，J＝8.8Hz，1H)，4.09(s，2H)，3.87-3.73(m，2H)，2.47(s，3H)，2.25-2.11(m，1H)，2.09-1.66(m，5H)，1.65-1.53(m，1H)，1.44-1.22(m，3H)，0.65-0.46(m，3H)，0.43-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值568.3。

实施例305

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(2，2-二氟乙氧基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例304所述，使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸来制备标题化合物，得到粗残余物。通过SFC(固定相：DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm×30mm，5μm)，流动相：15％EtOH(0.1％NH₄OH)/CO₂)进一步纯化粗物质，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.73(d，J＝9.2Hz，1H)，8.58-8.52(m，2H)，8.20(s，1H)，7.98(s，1H)，7.49(d，J＝1.6Hz，1H)，6.91(d，J＝3.2Hz，1H)，6.35-6.04(m，1H)，5.42-5.31(m，1H)，5.15(t，J＝8.8Hz，1H)，4.27(t，J＝8.8Hz，1H)，4.14-4.04(m，2H)，3.86-3.73(m，2H)，2.24-2.11(m，1H)，2.10-1.92(m，2H)，1.91-1.66(m，3H)，1.65-1.55(m，1H)，1.39-1.31(m，8H)，1.28-1.18(m，1H)，0.64-0.46(m，3H)，0.42-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值594.2。

实施例306

N-((S)-(7-((R)-(2-环丙氧基乙酰胺基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例303所述，使用2-环丙氧基乙酸(中间体234)代替2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙酸，并且使用4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸代替1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈灰白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.42(d，J＝9.2Hz，1H)，8.61-8.53(m，1H)，8.51(d，J＝8.0Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.99(d，J＝1.6Hz，1H)，5.16(t，J＝8.4Hz，1H)，4.30-4.20(m，1H)，3.94(s，2H)，3.45-3.41(m，1H)，2.46(s，3H)，2.18-1.59(m，7H)，1.40-1.23(m，3H)，0.62-0.33(m，8H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值544.2。

实施例307

N-((S)-(7-((R)-(2-环丙氧基乙酰胺基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例303所述，使用2-环丙氧基乙酸(中间体234)代替2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙酸来制备标题化合物，得到呈灰白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.73(d，J＝8.8Hz，1H)，8.57(d，J＝1.6Hz，1H)，8.52(d，J＝8.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.98(s，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，6.92(d，J＝2.0Hz，1H)，5.40-5.31(m，1H)，5.18-5.11(m，1H)，4.31-4.20(m，1H)，3.95(s，2H)，3.44-3.40(m，1H)，2.18-2.16(m，1H)，2.07-1.96(m，2H)，1.90-1.70(m，3H)，1.62-1.59(m，1H)，1.38-1.31(m，7H)，1.28-1.22(m，2H)，0.62-0.43(m，7H)，0.40-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值570.2。

实施例308

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁氧基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例303所述，使用(S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁氧基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲烷三氟乙酸铵(中间体236)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙酰胺盐酸盐来制备标题化合物。通过制备型HPLC(固定相：BostonPrime C18 150mm×30mm×5μm，流动相：50％-80％(v/v)CH₃CN/H₂O(含0.05％NH₄OH+10mMNH₄HCO₃))纯化粗物质，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.43(d，J＝8.8Hz，1H)，8.62-8.50(m，2H)，8.23(s，1H)，8.00(d，J＝2.0Hz，1H)，5.17(t，J＝8.4Hz，1H)，4.26(t，J＝8.8Hz，1H)，4.14-4.01(m，1H)，3.91(s，2H)，2.98-2.80(m，2H)，2.72-2.58(m，2H)，2.46(s，3H)，2.24-2.12(m，1H)，2.11-1.67(m，5H)，1.65-1.54(m，1H)，1.44-1.21(m，3H)，0.65-0.45(m，3H)，0.42-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值594.2。

实施例309

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁氧基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例303所述，使用(S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁氧基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲烷三氟乙酸铵(中间体236)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙酰胺盐酸盐，并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC(固定相：Phenomenex Gemini-NX150mm×30mm×5μm，流动相：42％-72％(v/v)MeCN/H₂O(含0.05％NH₄OH+10mM NH₄HCO₃))纯化粗物质，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.73(d，J＝9.6Hz，1H)，8.60-8.50(m，2H)，8.20(s，1H)，7.98(d，J＝1.6Hz，1H)，7.49(d，J＝1.6Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.44-5.29(m，1H)，5.15(t，J＝8.4Hz，1H)，4.26(t，J＝8.8Hz，1H)，4.15-3.98(m，1H)，3.91(s，2H)，2.95-2.80(m，2H)，2.72-2.58(m，2H)，2.24-2.12(m，1H)，2.10-1.93(m，2H)，1.91-1.67(m，3H)，1.65-1.56(m，1H)，1.42-1.30(m，8H)，1.27-1.16(m，1H)，0.65-0.45(m，3H)，0.42-0.31(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值620.3。

实施例310

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

实施例311

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(((R)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例303所述，使用2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)乙酸代替2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙酸来制备标题化合物，得到非对映异构体的混合物。通过SFC使用手性固定相(固定相：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm×30mm×10μm，流动相：15％EtOH(0.1％NH₄OH)/CO₂)拆分非对映异构体。第一洗脱异构体得到实施例310，其立体化学通过与用对映原料制成的物质进行比较来确认。第二洗脱级分得到呈白色粉末的实施例311。实施例310：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.75(d，J＝9.2Hz，1H)，8.57(d，J＝2.0Hz，1H)，8.49(d，J＝7.6Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.99(d，J＝1.6Hz，1H)，7.50(d，J＝2.0Hz，1H)，6.92(d，J＝2.0Hz，1H)，5.43-5.32(m，1H)，5.16(t，J＝8.4Hz，1H)，4.31-4.20(m，2H)，4.18(s，2H)，2.24-2.12(m，1H)，2.11-1.93(m，2H)，1.92-1.67(m，3H)，1.66-1.57(m，1H)，1.39-1.24(m，12H)，0.66-0.46(m，3H)，0.43-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值626.2。实施例311：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.75(d，J＝9.2Hz，1H)，8.56(d，J＝2.0Hz，1H)，8.51(d，J＝7.6Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.99(d，J＝1.6Hz，1H)，7.50(d，J＝2.0Hz，1H)，6.92(d，J＝2.0Hz，1H)，5.44-5.31(m，1H)，5.17(t，J＝8.8Hz，1H)，4.32-4.22(m，2H)，4.21-4.13(m，2H)，2.25-2.12(m，1H)，2.10-1.94(m，2H)，1.92-1.68(m，3H)，1.67-1.57(m，1H)，1.42-1.23(m，12H)，0.65-0.47(m，3H)，0.44-0.35(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值626.2。

实施例312

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4-二氟-3，3-二甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

向4，4-二氟-3，3-二甲基丁酸(100mg，0.66mmol，中间体239)、N-((S)-(7-((R)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺(117mg，0.26mmol，中间体287)、EDCI(101mg，0.53mmol)和HOBt(42.7mg，0.32mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.15mL，0.86mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物减压浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法(0-4％MeOH/DCM)，随后通过SFC使用手性固定相(固定相：DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm×30mm，5μm，流动相：10％乙醇(0.1％NH₄OH)/CO₂)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.44(d，J＝9.2Hz，1H)，8.73(d，J＝8.0Hz，1H)，8.52(d，J＝2.0Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.96(d，J＝2.0Hz，1H)，6.07-5.76(m，1H)，5.17(t，J＝8.8Hz，1H)，4.28(t，J＝8.4Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.27-2.13(m，3H)，2.09-1.69(m，5H)，1.66-1.56(m，1H)，1.45-1.33(m，1H)，1.30-1.17(m，2H)，0.99(s，6H)，0.63-0.45(m，3H)，0.42-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值580.2。

实施例313

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4-二氟-3，3-二甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例303所述，使用4，4-二氟-3，3-二甲基丁酸(中间体239)代替2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙酸来制备标题化合物，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.79-8.71(m，2H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.95(d，J＝1.2Hz，1H)，7.50(d，J＝2.0Hz，1H)，6.92(d，J＝1.6Hz，1H)，6.08-5.76(m，1H)，5.43-5.32(m，1H)，5.16(t，J＝8.8Hz，1H)，4.28(t，J＝8.4Hz，1H)，2.28-2.13(m，3H)，2.11-1.93(m，2H)，1.93-1.67(m，3H)，1.66-1.57(m，1H)，1.40-1.31(m，7H)，1.28-1.22(m，2H)，1.00(s，6H)，0.63-0.46(m，3H)，0.43-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值606.2。

实施例314

N-((R)-2-(叔丁氧基)-1-(7-((R*)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-2-基)乙基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

实施例315

N-((R)-2-(叔丁氧基)-1-(7-((S*)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-2-基)乙基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

将N-((2-((R)-1-氨基-2-(叔丁氧基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺(47mg，0.11mmol，中间体249)、4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸(15mg，0.12mmol)、DIPEA(30μL，0.17mmol)和HOBt(16mg，0.12mmol)于MeCN(2mL)中的溶液加热至45℃，然后添加EDCI(22mg，0.12mmol)。将反应物在该温度下搅拌2h，然后用H₂O淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取，然后将合并的有机物冷凝并且通过硅胶色谱法(20％-100％EtOAc/己烷)纯化。通过SFC使用手性固定相(AD-H，20/80(0.1％二乙胺的iPrOH溶液)/CO₂)纯化，提供标题化合物。实施例314为第一洗脱峰，并且实施例315为第二洗脱峰。实施例314：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.31(d，J＝1.9Hz，1H)，8.00-7.93(m，1H)，7.90-7.84(m，1H)，7.80-7.73(m，1H)，6.03-5.90(m，1H)，5.53-5.38(m，1H)，4.42-4.30(m，1H)，3.95(dd，J＝9.2，4.7Hz，1H)，3.76(dd，J＝9.1，5.4Hz，1H)，2.63(s，3H)，2.60-2.44(m，4H)，1.24-1.13(m，10H)，0.83-0.67(m，2H)，0.57-0.41(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值538.3。实施例315：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.31(d，J＝2.0Hz，1H)，7.98-7.92(m，1H)，7.88-7.84(m，1H)，7.81-7.70(m，1H)，6.03-5.93(m，1H)，5.51-5.42(m，1H)，4.41-4.30(m，1H)，3.95(dd，J＝9.1，4.8Hz，1H)，3.76(dd，J＝9.1，5.4Hz，1H)，2.63(s，3H)，2.59-2.44(m，4H)，1.23-1.12(m，10H)，0.84-0.68(m，2H)，0.57-0.40(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值538.3。

实施例316

N-((R)-2-(叔丁氧基)-1-(7-((R*)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-2-基)乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

实施例317

N-((R)-2-(叔丁氧基)-1-(7-((S*)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-2-基)乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例314和实施例315所述，使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸来制备标题化合物。通过SFC使用手性固定相(AD-H，20/80(0.1％二乙胺的iPrOH溶液)/CO₂)纯化，提供标题化合物。实施例316为第一洗脱峰，并且实施例317为第二洗脱峰。实施例316：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.31(d，J＝2.1Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.88-7.80(m，1H)，7.52(d，J＝2.0Hz，1H)，7.06-6.98(m，1H)，6.57(d，J＝2.0Hz，1H)，6.02-5.94(m，1H)，5.58-5.47(m，1H)，5.46-5.37(m，1H)，4.40-4.31(m，1H)，3.95(dd，J＝8.9，4.6Hz，1H)，3.73(dd，J＝9.0，5.6Hz，1H)，2.59-2.45(m，4H)，1.53-1.47(m，6H)，1.21-1.13(m，10H)，0.83-0.67(m，2H)，0.57-0.41(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值564.3。实施例317：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.31(d，J＝2.1Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.85(s，1H)，7.52(s，1H)，7.05-6.98(m，1H)，6.57(d，J＝2.0Hz，1H)，5.99(br d，J＝6.9Hz，1H)，5.56-5.39(m，2H)，4.36(dd，J＝9.0，7.5Hz，1H)，3.95(dd，J＝9.1，4.6Hz，1H)，3.73(dd，J＝9.1，5.6Hz，1H)，2.58-2.46(m，4H)，1.53-1.47(m，6H)，1.20-1.14(m，10H)，0.83-0.67(m，2H)，0.44-0.55(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值564.3。

实施例318

N-((R)-2-(叔丁氧基)-1-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基) 咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例314所述，使用N-((R)-(2-((R)-1-氨基-2-(叔丁氧基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体252)代替N-((2-((R)-1-氨基-2-(叔丁氧基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺，并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.66-8.55(m，2H)，8.49(d，J＝2.0Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.94-7.89(m，1H)，7.49(d，J＝1.9Hz，1H)，6.86(d，J＝1.9Hz，1H)，5.50-5.36(m，1H)，5.33-5.24(m，1H)，4.27(t，J＝8.3Hz，1H)，3.85-3.76(m，1H)，3.75-3.66(m，1H)，2.72-2.56(m，2H)，2.44-2.36(m，3H)，2.35-2.20(m，2H)，1.42-1.32(m，6H)，1.25-1.16(m，1H)，1.14(s，9H)，0.62-0.41(m，3H)，0.40-0.31(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值572.3。

实施例319

N-((R)-2-(叔丁氧基)-1-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基) 咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)乙基)-4-环丙基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例314所述，使用N-((R)-(2-((R)-1-氨基-2-(叔丁氧基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体252)代替N-((2-((R)-1-氨基-2-(叔丁氧基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺，并且使用4-环丙基-1，2，5-

二唑-3-羧酸(中间体570)代替4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.33(d，J＝8.6Hz，1H)，8.60(d，J＝7.8Hz，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.96-7.92(m，1H)，5.37-5.28(m，1H)，4.32-4.23(m，1H)，3.85-3.79(m，1H)，3.78-3.70(m，1H)，2.70-2.57(m，3H)，2.39-2.21(m，5H)，1.28-1.09(m，12H)，1.04-0.98(m，2H)，0.63-0.41(m，3H)，0.40-0.31(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值572.3。

实施例320

N-((R)-1-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

将((R)-1-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(96mg，0.16mmol，中间体261)用HCl(0.41mL，1.6mmol，4M的1，4-二氧六环溶液)处理，并将所得混合物加热至45℃过夜。将反应物用饱和NaHCO₃水溶液稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于MeCN(1.6mL)中，然后添加1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸(38mg，0.24mmol)、DIPEA(84μL，0.49mmol)和HOBt(39mg，0.24mmol)。将反应物加热至45℃，然后添加EDCI(62mg，0.33mmol)。将反应物在该温度下搅拌40min，然后用H₂O稀释，过滤，并且通过制备型HPLC(XBridge C18 OBD 50mm×100mm，5％-95％MeCN/H₂O(含20mM NH₄OH))纯化，提供标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.73(d，J＝8.5Hz，1H)，8.60(d，J＝7.8Hz，1H)，8.53-8.47(m，1H)，8.17(s，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.50(d，J＝1.9Hz，1H)，6.85(d，J＝1.9Hz，1H)，5.47-5.31(m，2H)，4.28(t，J＝8.4Hz，1H)，4.01(dd，J＝9.4，5.1Hz，1H)，3.94-3.84(m，1H)，2.70-2.57(m，2H)，2.43-2.22(m，5H)，1.40-1.31(m，12H)，1.31-1.13(m，1H)，0.61-0.43(m，3H)，0.43-0.31(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值626.3。

实施例321

4-环丙基-N-((R)-1-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例320所述，使用4-环丙基-1，2，5-

二唑-3-羧酸(中间体570)代替1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.46(d，J＝8.6Hz，1H)，8.60(d，J＝7.8Hz，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.96-7.92(m，1H)，5.46-5.35(m，1H)，4.32-4.23(m，1H)，4.06-3.88(m，2H)，2.72-2.54(m，2H)，2.42-2.22(m，6H)，1.36-1.32(m，6H)，1.25-1.11(m，3H)，1.03-0.96(m，2H)，0.62-0.43(m，3H)，0.40-0.31(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁰实测值626.2。

实施例322

N-((S)-(7-((1S，2S)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲氧基丙基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

向1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸(31mg，0.20mmol)、N-((1S，2S)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺盐酸盐(107mg，0.2mmol，中间体274)、EDCI(77.5mg，0.404mmol)和HOBt(33mg，0.24mmol)于无水DCM(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.18mL，1.03mmol)。添加后，将混合物在室温下搅拌过夜，然后冷凝。通过硅胶色谱法(0-2％MeOH/CH₂Cl₂)纯化，提供标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.75(d，J＝9.2Hz，1H)，8.54-8.45(m，2H)，8.20(s，1H)，7.92(s，1H)，7.50(d，J＝2.0Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.43-5.31(m，1H)，5.15(t，J＝8.4Hz，1H)，5.07-4.99(m，1H)，3.70-3.61(m，1H)，3.20(s，3H)，2.71-2.58(m，2H)，2.49-2.45(m，2H)，2.41-2.24(m，3H)，2.20-2.13(m，1H)，2.07-1.95(m，2H)，1.90-1.71(m，3H)，1.66-1.57(m，1H)，1.41-1.28(m，8H)，1.08(d，J＝6.4Hz，3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值622.2。

实施例323

N-((S)-(7-((1S，2S)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲氧基丙基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例322所述，使用4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸代替1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.45(d，J＝9.2Hz，1H)，8.55-8.46(m，2H)，8.23(s，1H)，7.93(s，1H)，5.17(t，J＝8.4Hz，1H)，5.07-5.00(m，1H)，3.71-3.61(m，1H)，3.20(s，3H)，2.71-2.59(m，2H)，2.47(s，3H)，2.44-2.24(m，4H)，2.22-2.13(m，1H)，2.10-1.68(m，6H)，1.66-1.57(m，1H)，1.44-1.26(m，2H)，1.08(d，J＝5.6Hz，3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值596.2。

实施例324

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-((R*)-2，2，3，3-四氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

实施例325

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-((S*)-2，2，3，3-四氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

向N-((S)-(7-((R)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺(100mg，0.22mmol，中间体287)、(2，2，3，3-四氟环丁基)乙酸(46mg，0.25mmol)、HOBt(36mg，0.27mmol)和Et₃N(156μL，1.12mmol)于ACN(1mL)中的混合物中添加EDCI(52mg，0.27mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌2.5h。此后，将混合物浓缩至干并且通过硅胶色谱法(0-5％MeOH/DCM)纯化，提供呈浅黄色固体的标题化合物的混合物。通过SFC使用手性固定相(Daicel Chiralpak IG，250mm×30mm，10μM，35∶65(0.1％NH₄OH的IPA溶液)/CO₂)纯化混合物，得到一对非对映异构体。第一洗脱异构体为实施例324，并且第二洗脱异构体为实施例325。实施例324：¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.45(s，1H)，8.12(s，1H)，7.87(s，1H)，5.25(br d，J＝8.5Hz，1H)，4.26(d，J＝9.5Hz，1H)，3.21-3.04(m，1H)，2.79-2.64(m，2H)，2.64-2.55(m，1H)，2.52(s，3H)，2.35-2.17(m，2H)，2.14-2.05(m，1H)，2.00(br s，2H)，1.91-1.69(m，2H)，1.65(br d，J＝15.5Hz，1H)，1.56-1.33(m，2H)，1.25(ddd，J＝3.9，8.3，12.5Hz，1H)，0.75-0.65(m，2H)，0.54-0.44(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值614.4。实施例325：¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.86(s，1H)，5.25(d，J＝8.6Hz，1H)，4.26(br d，J＝9.4Hz，1H)，3.21-3.02(m，1H)，2.78-2.64(m，2H)，2.61-2.54(m，1H)，2.52(s，3H)，2.31-2.14(m，2H)，2.08(dt，J＝3.5，6.9Hz，1H)，2.01(br d，J＝10.5Hz，2H)，1.91-1.69(m，2H)，1.64(br d，J＝15.9Hz，1H)，1.56-1.35(m，2H)，1.33-1.19(m，1H)，0.70(br dd，J＝5.6，7.7Hz，2H)，0.50(br d，J＝2.9Hz，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值614.4。

实施例326

N-((S)-(7-((R)-环丙基(5，5-二氟戊酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例324的合成所述，使用5，5-二氟戊酸代替(2，2，3，3-四氟环丁基)乙酸，并使反应在40℃下进行16h而不是2.5h来制备标题化合物。通过制备型HPLC(BostonPrime C18 150mm×30mm，5μm柱；50％-80％ACN/水(0.05％NH₄OH+10mM NH₄CO₃))纯化粗物质，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.06(d，J＝9.0Hz，1H)，8.22(d，J＝7.9Hz，1H)，8.14(d，J＝2.0Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.58(d，J＝1.8Hz，1H)，5.89-5.48(m，1H)，4.80(t，J＝8.5Hz，1H)，3.92(t，J＝8.4Hz，1H)，2.10(s，3H)，1.92-1.84(m，2H)，1.81(br d，J＝9.3Hz，1H)，1.73-1.31(m，7H)，1.30-1.16(m，3H)，1.09-0.78(m，3H)，0.26-0.07(m，3H)，0.01(td，J＝4.4，8.8Hz，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值566.2。

实施例327

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例324的合成所述，使用2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙酸代替(2，2，3，3-四氟环丁基)乙酸，并使反应在40℃下进行16h而不是2.5h来制备标题化合物。通过制备型HPLC(Welch Xtimate C18 150mm×30mm，5μm柱；45％-75％ACN/水(0.05％NH₄OH))纯化粗物质，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.33(d，J＝2.0Hz，1H)，7.85(s，2H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，6.92(d，J＝7.3Hz，1H)，5.23(t，J＝8.3Hz，1H)，4.36(t，J＝8.4Hz，1H)，4.24-4.12(m，2H)，4.04-3.86(m，2H)，2.59(s，3H)，2.20-1.93(m，4H)，1.81-1.69(m，2H)，1.64-1.59(m，1H)，1.57-1.28(m，2H)，1.27-1.10(m，1H)，0.89-0.66(m，2H)，0.62-0.33(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值586.3。

实施例328

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4-二氟-2，2-二甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例324的合成所述，使用4，4-二氟-2，2-二甲基丁酸代替(2，2，3，3-四氟环丁基)乙酸，并使反应在40℃下进行16h而不是2.5h来制备标题化合物。通过制备型HPLC(Welch Xtimate C18 150mm×30mm，5μm柱；46％-76％ACN/水(0.05％NH₄OH))纯化粗物质，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.29(d，J＝2.1Hz，1H)，7.87-7.80(m，2H)，7.74(d，J＝8.9Hz，1H)，6.13(d，J＝6.7Hz，1H)，6.05-5.70(m，1H)，5.23(t，J＝8.3Hz，1H)，4.27(dd，J＝9.5，6.6Hz，1H)，2.59(s，3H)，2.20-1.90(m，5H)，1.83-1.10(m，13H)，0.81-0.66(m，2H)，0.51-0.43(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值580.3。

实施例329

N-((S)-(7-((R)-环丙基((S*)-4，4-二氟-2-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

实施例330

N-((S)-(7-((R)-环丙基((R*)-4，4-二氟-2-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例324的合成所述，使用4，4-二氟-2-甲基丁酸代替(2，2，3，3-四氟环丁基)乙酸，并使反应在40℃下进行16h而不是2.5h来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-80％EtOAc/石油醚)，随后通过SFC使用手性固定相(Daicel Chiralpak AD，250mm×30mm，10μm，35∶65(0.1％NH₄OH的EtOH溶液)/CO₂)纯化粗物质，得到一对非对映异构体。第一洗脱异构体为实施例330，并且第二洗脱异构体为实施例329。实施例329：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.30(d，J＝2.1Hz，1H)，7.93-7.78(m，2H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，7.24(s，1H)，6.08(d，J＝6.8Hz，1H)，6.05-5.66(m，1H)，5.22(t，J＝8.3Hz，1H)，4.27(dd，J＝9.5，6.7Hz，1H)，2.63-2.49(m，4H)，2.40-2.21(m，1H)，2.19-1.27(m，9H)，1.23(d，J＝6.9Hz，3H)，1.18-1.05(m，1H)，0.84-0.66(m，2H)，0.56-0.40(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值566.2。实施例330：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.29(s，1H)，7.83(s，2H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，6.06(d，J＝6.8Hz，1H)，5.99-5.59(m，1H)，5.22(t，J＝8.4Hz，1H)，4.39-4.20(m，1H)，2.68-2.49(m，4H)，2.39-2.21(m，1H)，2.19-1.75(m，6H)，1.64(br d，J＝4.4Hz，2H)，1.57-1.43(m，1H)，1.42-1.31(m，1H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21-1.08(m，1H)，0.81-0.65(m，2H)，0.53-0.37(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值566.2。

实施例331

N-((S)-(7-((R)-环丙基((R*)-2-环丙基-2-氟乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

实施例332

N-((S)-(7-((R)-环丙基((S*)-2-环丙基-2-氟乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例324的合成所述，使用2-环丙基-2-氟乙酸代替(2，2，3，3-四氟环丁基)乙酸来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-70％EtOAc/石油醚)，随后通过SFC使用手性固定相(Daicel Chiralpak AD，250mm×30mm，10μm，35∶65(0.1％NH₄OH的IPA溶液)/CO₂)纯化粗物质，得到一对非对映异构体。第一洗脱异构体为实施例331，并且第二洗脱异构体为实施例332。实施例331：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.32(d，J＝2.2Hz，1H)，7.85(s，2H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，6.86-6.72(m，1H)，5.23(t，J＝8.3Hz，1H)，4.53-4.37(m，1H)，4.36-4.28(m，1H)，2.58(s，3H)，2.20-1.92(m，4H)，1.82-1.73(m，1H)，1.68-1.59(m，2H)，1.57-1.43(m，1H)，1.43-1.30(m，1H)，1.28-1.13(m，2H)，0.84-0.69(m，3H)，0.65-0.57(m，2H)，0.56-0.40(m，3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值546.2。实施例332：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.28(d，J＝2.1Hz，1H)，7.88-7.77(m，2H)，7.72(d，J＝8.9Hz，1H)，6.73(s，1H)，5.18(dd，J＝8.9，7.7Hz，1H)，4.54-4.25(m，2H)，2.54(s，3H)，2.13-1.90(m，4H)，1.76-1.09(m，9H)，0.81-0.66(m，2H)，0.66-0.54(m，2H)，0.52-0.39(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值546.2。

实施例333

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(((S)-1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例324的合成所述，使用(S)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)乙酸代替(2，2，3，3-四氟环丁基)乙酸，并且使反应在25℃下进行过夜而不是在40℃下进行2.5h来制备标题化合物。通过制备型HPLC(Phenomenex Gemini-NX 150mm×30mm，5μm柱；45％-75％ACN/水(0.05％NH₄OH+10mM NH₄CO₃))纯化粗物质，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.34(d，J＝2.0Hz，1H)，7.87(s，2H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，6.97(br d，J＝7.4Hz，1H)，5.25(t，J＝8.3Hz，1H)，4.42-4.35(m，1H)，4.26-4.13(m，2H)，3.91(td，J＝6.4，12.7Hz，1H)，2.61(s，3H)，2.20-2.09(m，2H)，2.09-1.94(m，2H)，1.85-1.76(m，1H)，1.72-1.63(m，2H)，1.63-1.48(m，1H)，1.43(d，J＝6.6Hz，3H)，1.41-1.33(m，1H)，1.24(dt，J＝4.1，8.3Hz，1H)，0.78(dt，J＝4.9，7.3Hz，2H)，0.58-0.45(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值600.4。

实施例334

N-((S)-(7-((R)-环丙基((1R*，2S*)-2-氟环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

实施例335

N-((S)-(7-((R)-环丙基((1S*，2R*)-2-氟环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

实施例336

N-((S)-(7-((R)-环丙基((1R*，2R*)-2-氟环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

实施例337

N-((S)-(7-((R)-环丙基((1S*，2S*)-2-氟环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例324的合成所述，使用2-氟环丁烷-1-羧酸代替(2，2，3，3-四氟环丁基)乙酸，并使反应在25℃下进行过夜而不是在40℃下进行2.5h来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-5％MeOH/DCM)，随后通过SFC使用手性固定相(Daicel Chiralpak AD-H，250mm×30mm，5μm，35∶65(0.1％NH₄OH的IPA溶液)/CO₂)纯化粗物质，得到四种非对映异构体。第一洗脱异构体为实施例334，第二洗脱异构体为实施例335，第三洗脱异构体为实施例336，并且第四洗脱异构体为实施例337。实施例334：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.36(d，J＝2.0Hz，1H)，7.88(s，2H)，7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，6.04(d，J＝6.9Hz，1H)，5.26(t，J＝8.3Hz，1H)，5.14-4.87(m，1H)，4.31(dd，J＝7.0，9.4Hz，1H)，3.20-3.09(m，1H)，2.62(s，3H)，2.33-2.24(m，1H)，2.20-1.98(m，6H)，1.81-1.69(m，4H)，1.59-1.47(m，1H)，1.46-1.31(m，1H)，1.25-1.12(m，1H)，0.83-0.70(m，2H)，0.56-0.44(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值546.4。实施例335：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.33(d，J＝2.0Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.84(br s，1H)，7.77(d，J＝8.3Hz，1H)，6.00(br s，1H)，5.34-5.21(m，1H)，5.17-4.92(m，1H)，4.32(t，J＝8.0Hz，1H)，3.18-3.06(m，1H)，2.62(s，3H)，2.33-2.25(m，1H)，2.21-1.95(m，6H)，1.83-1.68(m，4H)，1.58-1.47(m，1H)，1.43-1.32(m，1H)，1.16(br s，1H)，0.75(d，J＝7.5Hz，2H)，0.60-0.40(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]+实测值546.4。实施例336：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.38(d，J＝2.0Hz，1H)，7.92-7.84(m，2H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，6.19(dd，J＝3.2，6.7Hz，1H)，5.35-5.08(m，2H)，4.44-4.38(m，1H)，3.42-3.35(m，1H)，2.61(s，3H)，2.50-2.29(m，3H)，2.22-2.10(m，2H)，2.10-1.95(m，2H)，1.84-1.71(m，3H)，1.64-1.47(m，2H)，1.44-1.31(m，1H)，1.22-1.08(m，1H)，0.83-0.62(m，2H)，0.51(q，J＝4.8Hz，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值546.4。实施例337：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.44-8.34(m，1H)，7.99-7.89(m，2H)，7.87(s，1H)，6.23(br s，1H)，5.34-5.07(m，2H)，4.39(dd，J＝6.5，9.1Hz，1H)，3.48-3.24(m，1H)，2.61(s，3H)，2.51-2.27(m，3H)，2.21-2.09(m，2H)，2.09-1.96(m，2H)，1.85-1.68(m，3H)，1.64-1.46(m，2H)，1.44-1.34(m，1H)，1.24-1.14(m，1H)，0.75(dq，J＝5.1，8.5Hz，2H)，0.62-0.45(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值546.4。

实施例338

N-((S)-(7-((R)-环丙基(3，3-二氟戊酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例324的合成所述，使用3，3-二氟戊酸代替(2，2，3，3-四氟环丁基)乙酸，并使反应在40℃下进行16h而不是2.5h来制备标题化合物。通过制备型HPLC(BostonPrime C18，150mm×30mm，5μm柱；50％-80％ACN/水(0.05％NH4OH))纯化粗物质，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.31(d，J＝1.8Hz，1H)，7.84(s，2H)，7.75(d，J＝9.0Hz，1H)，6.34(d，J＝6.8Hz，1H)，5.23(t，J＝8.4Hz，1H)，4.39-4.27(m，1H)，2.86(t，J＝16.4Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.13(br s，2H)，2.04-1.88(m，4H)，1.82-1.65(m，3H)，1.54-1.44(m，1H)，1.43-1.29(m，1H)，1.21-1.10(m，1H)，1.04(t，J＝7.5Hz，3H)，0.79-0.66(m，2H)，0.54-0.43(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值566.3。

实施例339

N-((S)-(7-((R)-环丙基(3-环丙基-2，2-二氟丙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例324的合成所述，使用3-环丙基-2，2-二氟丙酸代替(2，2，3，3-四氟环丁基)乙酸，并使反应在40℃下进行16h而不是2.5h来制备标题化合物。通过制备型HPLC(Venusil ASB Phenyl，150mm×30mm，5μm柱；49％-79％ACN/水(0.05％HCl))纯化粗物质，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.20(d，J＝2.0Hz，1H)，7.79-7.67(m，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(d，J＝6.2Hz，1H)，5.11(t，J＝8.3Hz，1H)，4.21(t，J＝8.5Hz，1H)，2.46(s，3H)，2.01(s，2H)，1.90(dt，J＝7.1，16.0Hz，4H)，1.67-1.50(m，3H)，1.41-1.30(m，1H)，1.29-1.18(m，1H)，1.17-1.05(m，1H)，0.72-0.56(m，3H)，0.45-0.29(m，4H)，0.10-0.05(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值578.3。

实施例340

N-((S)-(7-((R)-环丙基((1S*，3R*，4R*)-3-氟双环[2.1.0]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

实施例341

N-((S)-(7-((R)-环丙基((1R*，3S*，4S*)-3-氟双环[2.1.0]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例324的合成所述，使用外消旋-(1R，3S，4S)-3-氟双环[2.1.0]戊烷-1-羧酸代替(2，2，3，3-四氟环丁基)乙酸，并使反应在40℃下进行16h而不是2.5h来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-80％EtOAc/石油醚)，随后通过SFC使用手性固定相(DaicelChiralpak AD，250mm×30mm，10μm，60∶40(0.1％NH₄OH的EtOH溶液)/CO₂)纯化粗物质，得到两种非对映异构体。第一洗脱异构体为实施例340，并且第二洗脱异构体为实施例341。实施例340：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.34(d，J＝2.2Hz，1H)，7.85(s，2H)，7.76(d，J＝8.6Hz，1H)，6.04(d，J＝6.6Hz，1H)，5.22(t，J＝8.4Hz，1H)，4.73-4.44(m，1H)，4.29(dd，J＝6.9，9.4Hz，1H)，2.68-2.60(m，1H)，2.59(s，3H)，2.36-2.18(m，2H)，2.17-1.91(m，5H)，1.81-1.75(m，1H)，1.74-1.70(m，1H)，1.59(br s，1H)，1.56-1.43(m，1H)，1.43-1.29(m，1H)，1.21-1.17(m，1H)，1.16-1.12(m，1H)，0.79-0.68(m，2H)，0.55-0.41(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值558.2。实施例341：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.32(d，J＝2.2Hz，1H)，7.90-7.80(m，2H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，6.06(d，J＝6.9Hz，1H)，5.22(t，J＝8.3Hz，1H)，4.71-4.49(m，1H)，4.33(dd，J＝9.4，6.8Hz，1H)，2.72-2.61(m，1H)，2.59(s，3H)，2.37-1.92(m，6H)，1.67(s，8H)，0.88-0.67(m，2H)，0.64-0.36(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值558.3。

实施例342

N-((S)-(7-((R)-环丙基((R*)-3-乙基-5，5，5-三氟戊酰胺基)甲基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

实施例343

N-((S)-(7-((R)-环丙基((S*)-3-乙基-5，5，5-三氟戊酰胺基)甲基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对中间体91的合成所述，使用3-乙基-5，5，5-三氟戊酸代替2-(3，3-二氟环丁基)乙酸来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/石油醚)，随后通过SFC使用手性固定相(Daicel Chiralpak IG，250mm×30mm，10μm，30∶70(0.1％NH₄OH的IPA溶液)/CO₂)纯化粗物质，得到两种非对映异构体。第一洗脱异构体为实施例342，并且第二洗脱异构体为实施例343。实施例342：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.43(d，J＝8.9Hz，1H)，8.68(d，J＝7.8Hz，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，5.17(t，J＝8.5Hz，1H)，4.28(t，J＝8.5Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.36-1.55(m，11H)，1.46-1.17(m，5H)，0.83(t，J＝7.4Hz，3H)，0.61-0.44(m，4H)，0.45-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值612.4。实施例343：¹H NMR(400MHz，DMS0-d₆)δ9.43(d，J＝9.0Hz，1H)，8.67(d，J＝7.8Hz，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.95(d，J＝1.8Hz，1H)，5.17(t，J＝8.5Hz，1H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.31-2.25(m，1H)，2.25-2.22(m，2H)，2.19(d，J＝4.3Hz，2H)，2.07(dt，J＝5.6，12.5Hz，2H)，1.98(d，J＝8.5Hz，1H)，1.90(d，J＝13.1Hz，1H)，1.85-1.67(m，2H)，1.60(d，J＝11.0Hz，1H)，1.41-1.31(m，3H)，1.29-1.16(m，2H)，0.91-0.81(m，3H)，0.63-0.44(m，3H)，0.37(td，J＝4.2，9.0Hz，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值612.2。

实施例344

N-((S)-(7-((R)-环丙基((R*)-3-环丙基-2-氟丙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

实施例345

N-((S)-(7-((R)-环丙基((S*)-3-环丙基-2-氟丙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对中间体91的合成所述，使用3-环丙基-2-氟丙酸代替2-(3，3-二氟环丁基)乙酸，并使反应在室温下进行30min而不是2h来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/石油醚)，随后通过SFC使用手性固定相(Daicel Chiralpak IG，250mm×30mm，10μm，35∶65(0.1％NH₄OH的IPA溶液)/CO₂)纯化粗物质，得到两种非对映异构体。第一洗脱异构体为实施例344，并且第二洗脱异构体为实施例345。实施例344：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.39(d，J＝9.0Hz，1H)，8.91(d，J＝8.3Hz，1H)，8.53(d，J＝2.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.96(s，1H)，5.12(t，J＝8.5Hz，1H)，5.03(t，J＝5.5Hz，1H)，4.20(t，J＝8.9Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.13(d，J＝8.0Hz，1H)，2.05-1.89(m，2H)，1.88-1.71(m，2H)，1.71-1.62(m，2H)，1.62-1.50(m，2H)，1.41-1.26(m，2H)，1.21-1.18(m，1H)，0.73-0.61(m，1H)，0.60-0.52(m，1H)，0.51-0.40(m，2H)，0.38-0.28(m，2H)，0.27-0.16(m，1H)，0.11-0.07(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值560.2。实施例345：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.32(d，J＝9.0Hz，1H)，8.83(d，J＝8.0Hz，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.89(d，J＝1.8Hz，1H)，5.05(t，J＝8.7Hz，1H)，4.98-4.79(m，1H)，4.16(t，J＝8.8Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.07(d，J＝7.8Hz，1H)，1.99-1.83(m，2H)，1.82-1.68(m，2H)，1.67-1.60(m，2H)，1.60-1.55(m，1H)，1.54-1.42(m，1H)，1.33-1.22(m，2H)，1.17-1.11(m，1H)，0.77-0.60(m，1H)，0.54-0.36(m，3H)，0.35-0.22(m，3H)，0.08-0.07(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值560.2。

实施例346

N-((S)-(7-((R)-环丙基((R*)-4，4，4-三氟-2-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

实施例347

N-((S)-(7-((R)-环丙基((S*)-4，4，4-三氟-2-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例324的合成所述，使用2-甲基-4，4，4-三氟丁酸代替(2，2，3，3-四氟环丁基)乙酸，并使反应在30℃下进行16h而不是在40℃下进行2.5h来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-100％DCM/石油醚)，随后通过SFC使用手性固定相(Daicel ChiralpakAS，250mm×30mm，10μm，50∶50(0.1％NH₄OH的EtOH溶液)/CO₂)纯化粗物质，得到两种非对映异构体。第一洗脱异构体为实施例346，并且第二洗脱异构体为实施例347。实施例346：¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.32(d，J＝2.3Hz，1H)，7.88(s，2H)，7.77(d，J＝9.0Hz，1H)，6.06(d，J＝7.0Hz，1H)，5.27(t，J＝8.3Hz，1H)，4.35(dd，J＝7.5，9.0Hz，1H)，2.80-2.66(m，1H)，2.66-2.64(m，1H)，2.61(s，3H)，2.25-2.10(m，3H)，2.09-1.96(m，2H)，1.86-1.75(m，1H)，1.74-1.70(m，1H)，1.71-1.63(m，1H)，1.61-1.48(m，1H)，1.47-1.37(m，1H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H)，1.25-1.14(m，1H)，0.87-0.69(m，2H)，0.58-0.42(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值584.2。实施例347：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.34(d，J＝2.0Hz，1H)，7.95-7.83(m，2H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，6.09(d，J＝6.5Hz，1H)，5.27(t，J＝8.3Hz，1H)，4.31(dd，J＝7.0，9.3Hz，1H)，2.81-2.70(m，1H)，2.70-2.65(m，1H)，2.63(s，3H)，2.25-2.11(m，3H)，2.11-2.06(m，1H)，2.05-1.97(m，1H)，1.87-1.75(m，1H)，1.72-1.77(m，2H)，1.61-1.48(m，1H)，1.47-1.34(m，1H)，1.30(d，J＝7.0Hz，3H)，1.23-1.10(m，1H)，0.85-0.69(m，2H)，0.58-0.44(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值584.2。

实施例348

N-((S)-(7-((R)-((R*)-2-环丁基-2-氟乙酰胺基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

实施例349

N-((S)-(7-((R)-((S*)-2-环丁基-2-氟乙酰胺基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例324的合成所述，使用2-环丁基-2-氟乙酸代替(2，2，3，3-四氟环丁基)乙酸，并使反应在30℃下进行16h而不是在40℃下进行2.5h来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-100％DCM/石油醚)，随后通过SFC使用手性固定相(Daicel Chiralpak AS，250mm×30mm，10μm，50∶50(0.1％NH₄OH的EtOH溶液)/CO₂)纯化粗物质，得到两种非对映异构体。第一洗脱异构体为实施例348，并且第二洗脱异构体为实施例349。实施例348：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.30(d，J＝2.0Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.87-7.83(m，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，6.87-6.75(m，1H)，5.27(t，J＝8.4Hz，1H)，4.97-4.76(m，1H)，4.44-4.14(m，1H)，3.07-2.79(m，1H)，2.63(s，3H)，2.24-2.11(m，3H)，2.11-1.99(m，4H)，1.98-1.88(m，2H)，1.87-1.78(m，2H)，1.69-1.61(m，2H)，1.60-1.49(m，1H)，1.46-1.32(m，1H)，1.30-1.16(m，1H)，0.85-0.72(m，2H)，0.61-0.44(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值560.2。实施例349：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.37(d，J＝2.3Hz，1H)，7.93-7.90(m，1H)，7.89(s，1H)，7.78(d，J＝9.0Hz，1H)，6.78-6.75(m，1H)，5.27(t，J＝8.2Hz，1H)，4.96-4.70(m，1H)，4.39(t，J＝8.5Hz，1H)，3.11-2.83(m，1H)，2.71-2.53(m，3H)，2.26-2.13(m，3H)，2.12-2.05(m，3H)，2.04-1.92(m，3H)，1.91-1.82(m，1H)，1.81-1.70(m，2H)，1.63(d，J＝3.5Hz，1H)，1.60-1.47(m，1H)，1.46-1.32(m，1H)，1.30-1.14(m，1H)，0.89-0.68(m，2H)，0.58-0.41(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值560.3。

实施例350

N-((S)-(7-((R)-环丙基((R*)-5，5，5-三氟-3-甲基戊酰胺基)甲基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例324的合成所述，使用5，5，5-三氟-3-甲基-戊酸代替(2，2，3，3-四氟环丁基)乙酸，并使反应在40℃下进行过夜而不是2.5h来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/石油醚)，随后通过SFC使用手性固定相(Phenomenex-Cellulose-2，250mm×30mm，5μm，25∶75(0.1％NH₄OH的MeOH溶液)/CO₂)纯化粗物质，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.34(d，J＝2.0Hz，1H)，7.89-7.85(m，2H)，7.76(d，J＝9.0Hz，1H)，5.96(d，J＝7.3Hz，1H)，5.26(t，J＝8.2Hz，1H)，4.37-4.31(m，1H)，2.62(s，3H)，2.47-2.35(m，2H)，2.27-1.96(m，7H)，1.77-1.67(m，3H)，1.55-1.50(m，1H)，1.45-1.35(m，1H)，1.23-1.06(m，4H)，0.82-0.70(m，2H)，0.55-0.45(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值598.2。

实施例351

N-((S)-(7-((R)-(4-氰基丁酰胺基)(环丙基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例324的合成所述，使用4-氰基丁酸代替(2，2,3，3-四氟环丁基)乙酸，并使反应在40℃下进行过夜而不是2.5h来制备标题化合物。通过制备型HPLC(PhenomenexGemini-NX 150mm×30mm，5μm柱；34％-64％ACN/水(0.05％NH₄OH))纯化粗物质，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.45(d，J＝2.1Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.85(d，J＝2.0Hz，1H)，5.23(d，J＝8.6Hz，1H)，4.24(d，J＝9.4Hz，1H)，2.55-2.36(m，7H)，2.20(d，J＝10.5Hz，4H)，2.13-1.56(m，7H)，1.56-1.11(m，3H)，0.88-0.59(m，1H)，0.51-0.43(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值541.3。

实施例352

N-((S)-(7-((R)-环丙基((2R*，3R*)-2,4,4,4-四氟-3-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺

实施例353

N-((S)-(7-((R)-环丙基((2R*，3S*)-2，4，4，4-四氟-3-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺

实施例354

N-((S)-(7-((R)-环丙基((2S*，3R*)-2，4，4，4-四氟-3-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例324的合成所述，使用2，4,4，4-四氟-3-甲基丁酸代替(2，2，3，3-四氟环丁基)乙酸，并使反应在40℃下进行过夜而不是2.5h来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/石油醚)，随后通过SFC使用手性固定相(Daicel Chiralpak AD-H，250mm×30mm，5μm，30：70(0.1％NH₄OH的IPA溶液)/CO₂)纯化粗物质，得到三种非对映异构体。第一洗脱异构体为实施例352，第三洗脱异构体为实施例353，并且第四洗脱异构体为实施例354。实施例352：¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.52(d，J＝2.0Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，5.44-5.28(m，1H)，5.25(d，J＝8.6Hz，1H)，4.30(d，J＝9.9Hz，1H)，3.07-2.87(m，1H)，2.52(s，3H)，2.30-2.13(m，1H)，2.16-1.97(m，3H)，1.91-1.70(m，2H)，1.69-1.60(m，1H)，1.56-1.36(m，3H)，1.09(d，J＝7.1Hz，3H)，0.78-0.68(m，2H)，0.52(d，J＝4.9Hz，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值602.2。实施例353：¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.50(d，J＝1.8Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.95(s，1H)，5.42-5.26(m，1H)，5.23(d，J＝8.4Hz，1H)，4.33(d，J＝9.9Hz，1H)，3.13-2.90(m，1H)，2.50(s，3H)，2.20(d，J＝9.7Hz，1H)，2.13-1.94(m，3H)，1.88-1.57(m，3H)，1.54-1.32(m，3H)，1.20(d，J＝7.1Hz，3H)，0.80-0.65(m，2H)，0.58-0.42(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值602.3。实施例354：¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.49(d，J＝2.0Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.92(s，1H)，5.23(d，J＝8.6Hz，1H)，5.10-4.95(m，1H)，4.28(d，J＝9.7Hz，1H)，3.17-2.98(m，1H)，2.50(s，3H)，2.27-2.15(m，1H)，2.14-1.94(m，3H)，1.84-1.58(m，3H)，1.53-1.34(m，3H)，1.29(d，J＝7.3Hz，3H)，0.76-0.66(m，2H)，0.57-0.42(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值602.2。

实施例355

N-((S)-(7-((R)-环丙基((反式-3R*，4R*)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-甲酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

实施例356

N-((S)-(7-((R)-环丙基((反式-3S*，4S*)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-甲酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

将TFA(0.5mL，6.53mmol)添加到(反式-3，4)-3-(((R)-环丙基(2-((S)-(4，4-二氟环己基)(4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)甲基)氨甲酰基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-羟酸叔丁酯(60mg，0.084mmol，中间体288)于DCM(1.5mL)中的溶液中，并且将所得混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物浓缩至干，然后残余物用DCM(5mL)稀释，并且添加几滴饱和NaHCO₃水溶液。将混合物在室温下搅拌10min，然后浓缩至干。通过SFC使用手性固定相(Daicel Chiralpak AS，250mm×30mm，10μm，25：75(0.1％NH₄OH的IPA溶液)/CO₂)纯化粗物质，得到呈单一反式-非对映异构体的标题化合物。第一洗脱异构体为实施例355，并且第二洗脱异构体为实施例356。实施例355：¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36-8.25(m，1H)，7.93-7.74(m，3H)，6.39(dd，J＝17.2，6.9Hz，1H)，5.23(t，J＝8.3Hz，1H)，4.83-4.40(m，2H)，4.39-4.18(m，1H)，3.37-2.94(m，4H)，2.90-2.77(m，1H)，2.59(s，3H)，2.27-1.01(m，10H)，0.84-0.56(m，2H)，0.67-0.39(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值611.4。实施例356：¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(d，J＝2.2Hz，1H)，7.85-7.67(m，3H)，6.36(d，J＝7.0Hz，1H)，5.18(t，J＝8.4Hz，1H)，4.84(s，2H)，4.31-4.19(m，1H)，3.29-2.71(m，5H)，2.54(s，3H)，2.22-1.84(m，5H)，1.49-1.02(m，5H)，0.73-0.59(m，2H)，0.50-0.33(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]+实测值611.4。

实施例357

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(((R)-1,1，1-三氟丙-2-基)氧基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例324的合成所述，使用(R)-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)乙酸代替(2，2，3，3-四氟环丁基)乙酸，并且使反应在室温下进行15h而不是在40℃下进行2.5h来制备标题化合物。通过制备型HPLC(Welch Xtimate C18150mm×30mm，5μm柱；10％-40％ACN/水(0.05％NH₄OH))纯化粗物质，得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.05(d，J＝9.2Hz，1H)，8.19(d，J＝2.0Hz，1H)，8.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.62(s，1H)，4.79(t，J＝8.4Hz，1H)，3.92-3.82(m，2H)，3.80(s，2H)，2.09(s，3H)，1.83-1.73(m，1H)，1.73-1.30(m，5H)，1.26-1.20(m，1H)，1.06-0.85(m，6H)，0.28-0.09(m，3H)，0.06-0.05(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值600.1。

实施例358

(1R*，2S*)-N-((S)-(7-((R*)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2-(二氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺

实施例359

(1S*,2R*)-N-((S)-(7-((R*)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2-(二氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺

如针对实施例4的合成所述，使用顺式-2-(二氟甲基)环丙烷-1-羧酸(中间体293)代替2-((2,2-二氟环丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物。通过SFC使用手性固定相(

IA，20：80 EtOH/CO₂)分离非对映异构体。第一洗脱异构体为实施例359，并且第二洗脱异构体为实施例358。实施例358：¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.45(d，J＝2.2Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.85(dd，J＝2.1，1.0Hz，1H)，5.74(td，J＝56.0，7.7Hz，1H)，5.10(d，J＝7.4Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，2.62-2.42(m，4H)，2.22-2.11(m，1H)，2.11-1.95(m，3H)，1.90-1.57(m，4H)，1.52-1.34(m，2H)，1.34-1.10(m，4H)，0.76-0.66(m，2H)，0.55-0.44(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值578.2。实施例359：¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.45(d，J＝2.1Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.85(dd，J＝2.0，1.0Hz，1H)，5.85(td，J＝56.1，7.7Hz，1H)，5.12(d，J＝7.6Hz，1H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，2.60-2.41(m，4H)，2.18-1.94(m，4H)，1.90-1.82(m，1H)，1.82-1.65(m，3H)，1.65-1.56(m，1H)，1.50-1.31(m，2H)，1.30-1.20(m，2H)，1.19-1.10(m，1H)，0.75-0.64(m，2H)，0.55-0.46(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值578.3。

实施例360

(1S*，2S*)-N-((S)-(7-((R*)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(二氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺

实施例361

(1R*，2R*)-N-((S)-(7-((R*)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(二氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺

如针对实施例4的合成所述，使用反式-2-(二氟甲基)环丙烷-1-羧酸(中间体298)代替2-((2，2-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物。通过SFC使用手性固定相(

IA，15：85 EtOH/CO₂)分离非对映异构体。第一洗脱异构体为实施例360，并且第二洗脱异构体为实施例361。实施例360：¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ8.45(d，J＝2.1Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.85(dd，J＝2.0，1.0Hz，1H)，5.79(td，J＝57.1，4.2Hz，1H)，5.08(d，J＝7.8Hz，1H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，2.61-2.55(m，2H)，2.55-2.45(m，2H)，2.18-2.05(m，2H)，2.05-1.96(m，2H)，1.92-1.67(m，4H)，1.66-1.58(m，1H)，1.51-1.41(m，1H)，1.39-1.31(m，1H)，1.31-1.21(m，1H)，1.16-1.09(m，1H)，1.07-0.98(m，1H)，0.75-0.65(m，2H)，0.55-0.45(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值578.3。实施例361：¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ8.45(d，J＝2.1Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.85(dd，J＝2.0，1.0Hz，1H)，5.79(td，J＝57.1，4.2Hz，1H)，5.08(d，J＝7.8Hz，1H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，2.61-2.55(m，2H)，2.55-2.45(m，2H)，2.18-2.05(m，2H)，2.05-1.96(m，2H)，1.92-1.67(m，4H)，1.66-1.58(m，1H)，1.51-1.41(m，1H)，1.39-1.31(m，1H)，1.31-1.21(m，1H)，1.16-1.09(m，1H)，1.07-0.98(m，1H)，0.75-0.65(m，2H)，0.55-0.45(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值578.3。

实施例362

(1R*，2R*)-N-((S)-(7-((R*)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺

实施例363

(1S*，2S*)-N-((S)-(7-((R*)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2-(氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺

如针对实施例4的合成所述，使用反式-2-(氟甲基)环丙烷-1-羧酸(中间体302)代替2-((2，2-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物。通过SFC使用手性固定相(

AD-H，20：80 MeOH/CO₂)分离非对映异构体。第一洗脱异构体为实施例362，并且第二洗脱异构体为实施例363。实施例362：¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ8.45(d，J＝2.1Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.85(dd，J＝2.0，1.0Hz，1H)，5.08(d，J＝7.7Hz，1H)，4.44(ddd，J＝48.6，9.9，6.1Hz，1H)，4.32-4.26(m，1H)，4.19(ddd，J＝47.9，9.9，7.5Hz，1H)，2.63-2.43(m，4H)，2.17-1.96(m，3H)，1.92-1.83(m，1H)，1.83-1.66(m，4H)，1.65-1.57(m，1H)，1.50-1.40(m，1H)，1.40-1.30(m，1H)，1.30-1.20(m，1H)，1.14-1.06(m，1H)，0.86-0.78(m，1H)，0.75-0.66(m，2H)，0.55-0.45(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值560.3。实施例363：¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.45(d，J＝2.1Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.85(dd，J＝2.0，1.0Hz，1H)，5.08(d，J＝7.8Hz，1H)，4.56-4.36(m，1H)，4.34-4.08(m，2H)，2.62-2.42(m，4H)，2.18-1.94(m，3H)，1.91-1.84(m，1H)，1.84-1.66(m，4H)，1.66-1.57(m，1H)，1.51-1.41(m，1H)，1.41-1.30(m，1H)，1.30-1.20(m，1H)，1.14-1.06(m，1H)，0.87-0.79(m，1H)，0.75-0.65(m，2H)，0.55-0.44(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值560.3。

实施例364

(1S*，2R*)-N-((S)-(7-((R*)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺

实施例365

(1R*，2S*)-N-((S)-(7-((R*)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-(氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺

如针对实施例4的合成所述，使用顺式-2-(氟甲基)环丙烷-1-羧酸(中间体300)代替2-((2，2-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物。通过SFC使用手性固定相(

AD-H，20：80 EtOH/CO₂)分离非对映异构体。第一洗脱异构体为实施例364，并且第二洗脱异构体为实施例365。实施例364：¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.45(d，J＝2.1Hz，1H)，8.01(d，J＝0.6Hz，1H)，7.85(dd，J＝2.0，1.0Hz，1H)，5.12(d，J＝7.7Hz，1H)，4.79-4.60(m，1H)，4.53-4.35(m，1H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，2.61-2.41(m，4H)，2.17-1.91(m，4H)，1.90-1.81(m，1H)，1.81-1.65(m，3H)，1.65-1.56(m，1H)，1.50-1.31(m，2H)，1.31-1.21(m，1H)，1.10-1.00(m，2H)，0.77-0.63(m，2H)，0.55-0.40(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值560.3。实施例365：¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.44(d，J＝2.1Hz，1H)，7.95(d，J＝0.7Hz，1H)，7.88-7.80(m，1H)，5.12(d，J＝7.0Hz，1H)，4.72-4.50(m，1H)，4.42-4.21(m，2H)，2.61-2.42(m，4H)，2.23-2.12(m，1H)，2.12-1.95(m，3H)，1.88-1.61(m，5H)，1.52-1.35(m，2H)，1.33-1.21(m，1H)，1.13-1.04(m，2H)，0.75-0.66(m，2H)，0.54-0.46(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值560.3。

实施例366

(R*)-N-((S)-(7-((R*)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)螺[2.3]己烷-1-甲酰胺

实施例367

(S*)-N-((S)-(7-((R*)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)螺[2.3]己烷-1-甲酰胺

如针对实施例4的合成所述，使用螺[2.3]己烷-1-羧酸代替2-((2,2-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物。通过SFC使用手性固定相(

IA，20：80 EtOH/CO₂)分离非对映异构体。第一洗脱异构体为实施例366，并且第二洗脱异构体为实施例367。实施例366：1HNMR(600MHz，CD₃OD)δ8.45(d，J＝2.1Hz，1H)，7.99(d，J＝0.7Hz，1H)，7.90-7.80(m，1H)，5.13(d，J＝7.4Hz，1H)，4.35-4.18(m，1H)，2.60-2.53(m，2H)，2.53-2.44(m，2H)，2.29-2.20(m，1H)，2.19-1.97(m，8H)，1.91-1.83(m，1H)，1.84-1.69(m，2H)，1.69-1.61(m，2H)，1.53-1.43(m，1H)，1.43-1.34(m，1H)，1.31-1.21(m，1H)，1.14-1.08(m，1H)，0.89(dd，J＝8.3，4.6Hz，1H)，0.74-0.64(m，2H)，0.55-0..45(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值568.2。实施例367：¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ8.46(d，J＝2.1Hz，1H)，8.00(d，J＝0.6Hz，1H)，7.92-7.82(m，1H)，5.10(d，J＝7.6Hz，1H)，4.28(dd，J＝9.5，0.9Hz，1H)，2.61-2.54(m，2H)，2.54-2.45(m，2H)，2.25-2.17(m，1H)，2.16-1.95(m，7H)，1.95-1.88(m，1H)，1.88-1.82(m，1H)，1.82-1.68(m，2H)，1.66(dd，J＝8.3，5.4Hz，1H)，1.64-1.58(m，1H)，1.49-1.39(m，1H)，1.39-1.30(m，1H)，1.30-1.21(m，1H)，1.16-1.12(m，1H)，0.92(dd，J＝8.3，4.5Hz，1H)，0.75-0.66(m，2H)，0.54-0.45(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值568.2。

实施例368

(S*)-N-((S)-(7-((R*)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2,2-二氟螺[2.3]己烷-1-甲酰胺

实施例369

(R*)-N-((S)-(7-((R*)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2,2-二氟螺[2.3]己烷-1-甲酰胺

如针对实施例4的合成所述，使用2,2-二氟螺[2.3]己烷-1-羧酸代替2-((2,2-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物。通过SFC使用手性固定相(

AD-H，20：80 MeOH/CO₂)分离非对映异构体。第一洗脱异构体为实施例368，并且第二洗脱异构体为实施例369。实施例368：¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.45(d，J＝2.1Hz，1H)，7.98(m，1H)，7.85(m，1H)，5.09(d，J＝7.5Hz，1H)，4.33-4.22(m，1H)，2.61-2.40(m，5H)，2.37-2.24(m，4H)，2.17-1.95(m，5H)，1.90-1.68(m，3H)，1.68-1.58(m，1H)，1.52-1.31(m，2H)，1.31-1.21(m，1H)，0.74-0.66(m，2H)，0.53-0.47(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值604.2。实施例369：¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.46(d，J＝2.1Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.86(dd，J＝2.0，1.0Hz，1H)，5.09(d，J＝7.6Hz，1H)，4.35-4.19(m，1H)，2.61-2.45(m，4H)，2.44-2.35(m，1H)，2.33-2.19(m，4H)，2.15-1.95(m，5H)，1.90-1.81(m，1H)，1.81-1.65(m，2H)，1.65-1.57(m，1H)，1.49-1.30(m，2H)，1.30-1.21(m，1H)，0.76-0.64(m，2H)，0.55-0.45(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值604.2。

实施例370

4-氨基-N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

向圆底烧瓶中装入(E)-2-(((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)氨基)-N-羟基-2-氧代乙酰亚胺基氰化物(290mg，0.53mmol，中间体323)和THF(2.1mL)。添加50％羟胺水溶液(42μL，0.69mmol)，并且将混合物在35℃下加热直至原料完全消耗。此时，将反应冷却至室温，并且分批添加固体形式的CDI(130mg，0.80mmol)。在完全消耗之前形成的中间体后，将反应混合物减压浓缩，并且通过制备型碱性HPLC(XBridge Prep OBD，5μm C18，10％-100％乙腈/水(含20mMNH₄OH))直接纯化。将含有产物的级分冻干，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.32(d，J＝8.9Hz，1H)，8.71(d，J＝7.6Hz，1H)，8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.95(d，J＝2.0Hz，1H)，6.32(s，2H)，5.13(t，J＝8.7Hz，1H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，2.49-2.42(m，4H)，2.25-2.12(m，1H)，2.09-1.83(m，3H)，1.83-1.67(m，2H)，1.63-1.52(m，1H)，1.45-1.32(m，1H)，1.29-1.14(m，2H)，0.61-0.44(m，3H)，0.40-0.30(m，1H)。MS(ESI)：m/z：[M+H]⁺实测值571.2。

实施例371

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对中间体359的合成所述，使用6,6-二甲基-4H，6H-呋喃并[3，4-c][1，2，5]

二唑-4-酮(中间体350)代替4H,6H-呋喃并[3，4-c][1，2，5]

二唑-4-酮来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.64(d，J＝9.0Hz，1H)，8.71(d，J＝7.7Hz，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.02-7.82(m，1H)，6.04(s，1H)，5.23(d，J＝8.9Hz，1H)，4.30(d，J＝8.4Hz，1H)，2.57-2.51(m，1H)，2.49-2.40(m，2H)，2.26-2.11(m，1H)，2.09-1.94(m，2H)，1.89-1.61(m，4H)，1.60-1.48(m，7H)，1.48-1.26(m，2H)，1.26-1.14(m，1H)，0.63-0.46(m，3H)，0.42-0.31(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值614.3。

实施例372

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲氧基异

唑-3-甲酰胺

如针对实施例32的合成所述，使用4-甲氧基异

唑-3-羧酸(中间体307)代替2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，得到呈灰白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.93(d，J＝0.6Hz，1H)，8.81(d，J＝9.1Hz，1H)，8.71(d，J＝7.7Hz，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.97-7.93(m，1H)，5.16(t，J＝8.2Hz，1H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，3.79(s，3H)，2.55-2.52(m，1H)，2.48-2.42(m，4H)，2.17-2.07(m，1H)，2.07-1.94(m，2H)，1.89-1.67(m，2H)，1.67-1.54(m，1H)，1.41-1.30(m，1H)，1.31-1.23(m，1H)，1.23-1.18(m，1H)，0.64-0.46(m，3H)，0.43-0.31(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值585.2。

实施例373

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-4-乙氧基异

唑-3-甲酰胺

如针对实施例32的合成所述，使用4-乙氧基异

唑-3-羧酸(中间体308)代替2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，得到呈灰白色粉末的标题化合物。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ8.93(s，1H)，8.76(d，J＝9.0Hz，1H)，8.72(d，J＝7.7Hz，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.01-7.85(m，1H)，5.18(dd，J＝8.9，7.3Hz，1H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，4.02(qd，J＝7.0，2.4Hz，2H)，2.51(s，1H)，2.49-2.42(m，3H)，2.16-2.07(m，1H)，2.07-1.93(m，1H)，1.87-1.78(m，2H)，1.78-1.68(m，2H)，1.67-1.58(m，1H)，1.42-1.35(m，1H)，1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，1.32-1.25(m，1H)，1.25-1.14(m，1H)，0.62-0.55(m，1H)，0.55-0.47(m，2H)，0.41-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值598.6。

实施例374

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-4-异丙氧基异

唑-3-甲酰胺

如针对实施例32的合成所述，使用4-异丙氧基异

唑-3-羧酸(中间体309)代替2-(3，3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，得到呈灰白色粉末的标题化合物。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ8.98(s，1H)，8.72(dd，J＝8.3，5.5Hz，2H)，8.52(d，J＝2.1Hz，1H)，8.20(t，J＝0.6Hz，1H)，7.93(dd，J＝2.1，0.8Hz，1H)，5.20(dd，J＝8.9，7.1Hz，1H)，4.35-4.25(m，2H)，2.49-2.42(m，4H)，2.17-2.06(m，1H)，2.05-1.93(m，2H)，1.85-1.78(m，2H)，1.78-1.70(m，1H)，1.64(d，J＝13.8Hz，1H)，1.42-1.32(m，1H)，1.30(d，J＝6.1Hz，3H)，1.27(d，J＝6.1Hz，3H)，1.26-1.11(m，2H)，0.61-0.47(m，3H)，0.38(dq，J＝9.8，4.8Hz，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值613.3。

实施例375

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-4-(2，2-二氟乙氧基)异

唑-3-甲酰胺

如针对实施例32的合成所述，使用4-(2，2-二氟乙氧基)异

唑-3-羧酸(中间体311)代替2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，得到呈灰白色粉末的标题化合物。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ9.04(s，1H)，8.90(d，J＝9.0Hz，1H)，8.72(d，J＝7.7Hz，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.18(d，J＝0.6Hz，1H)，7.94(dt，J＝1.6，0.7Hz，1H)，6.36(tt，J＝54.2，3.5Hz，1H)，5.20-5.11(m，1H)，4.41-4.26(m，3H)，2.51(s，1H)，2.49-2.39(m，3H)，2.23-2.08(m，1H)，2.07-1.93(m，2H)，1.85(d，J＝13.3Hz，1H)，1.82-1.69(m，2H)，1.61(d，J＝13.7Hz，1H)，1.45-1.31(m，1H)，1.31-1.23(m，1H)，1.20(tq，J＝8.6，4.6Hz，1H)，0.62-0.46(m，3H)，0.38(dq，J＝9.6，4.8Hz，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值635.2。

实施例376

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-4-(2-氟乙氧基)异

唑-3-甲酰胺

如针对实施例32的合成所述，使用4-(2-氟乙氧基)异

唑-3-羧酸(中间体310)代替2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，得到呈灰白色粉末的标题化合物。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ8.99(s，1H)，8.85(d，J＝9.0Hz，1H)，8.72(d，J＝7.7Hz，1H)，8.52(d，J＝2.1Hz，1H)，8.20(d，J＝0.7Hz，1H)，7.95(dd，J＝1.9，1.0Hz，1H)，5.21-5.14(m，1H)，4.79-4.74(m，1H)，4.74-4.65(m，1H)，4.30(t，J＝8.4Hz，1H)，4.28-4.25(m，1H)，4.24-4.21(m，1H)，2.55-2.52(m，1H)，2.49-2.46(m，3H)，2.17-2.09(m，1H)，2.07

-1.93(m，2H)，1.89-1.81(m，1H)，1.81-1.70(m，2H)，1.67-1.61(m，1H)，1.43

-1.33(m，1H)，1.33-1.24(m，1H)，1.24-1.15(m，1H)，0.62-0.47(m，3H)，0.38(dq，J＝9.5，4.8Hz，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值617.2。

实施例377

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-4-(2，2，2-三氟乙基)异

唑-3-甲酰胺

如针对实施例32的合成所述，使用4-(2，2，2-三氟乙基)异

唑-3-羧酸(中间体317)代替2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，得到呈灰白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.16(s，1H)，9.14(d，J＝9.1Hz，1H)，8.71(d，J＝7.7Hz，1H)，8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.95(dt，J＝1.8，0.8Hz，1H)，5.16(t，J＝8.6Hz，1H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，3.82-3.71(m，2H)，2.48-2.42(m，4H)，2.23-2.10(m，1H)，2.08-1.91(m，2H)，1.89-1.67(m，3H)，1.60(d，J＝13.6Hz，1H)，1.44-1.30(m，1H)，1.30-1.13(m，2H)，0.62-0.43(m，3H)，0.41-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值637.2。

实施例378

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-4-异丙基异

唑-3-甲酰胺

如针对实施例32的合成所述，使用4-异丙基异

唑-3-羧酸(中间体318)代替2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，得到呈灰白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.91(d，J＝9.1Hz，1H)，8.78(d，J＝0.9Hz，1H)，8.65(d，J＝7.6Hz，1H)，8.43(d，J＝2.1Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.88(d，J＝2.0Hz，1H)，5.11(t，J＝8.5Hz，1H)，4.23(t，J＝8.4Hz，1H)，3.01-2.91(m，1H)，2.42-2.36(m，4H)，2.13-2.03(m，1H)，1.99-1.85(m，2H)，1.84-1.62(m，3H)，1.66-1.55(m，1H)，1.43-1.32(m，1H)，1.31-1.17(m，1H)，1.16(d，J＝6.9Hz，3H)，1.13(d，J＝6.9Hz，3H)，0.56-0.39(m，3H)，0.42-0.32(m，1 H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值597.3。

实施例379

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-4-异丙基-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺

将亚磷酸三甲酯(0.85mL，7.2mmol)添加到4-(((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨甲酰基)-3-异丙基-1,2,5-

二唑-2-氧化物(220mg，0.36mmol，中间体360)于甲苯(1.8mL)中的溶液中。然后将反应加热至120℃过夜，之后将反应混合物冷却至室温并用1 M HCl水溶液(20mL)稀释。将双相混合物分离并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc(10％MeOH)/己烷)纯化，提供呈灰白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.48(d，J＝8.9Hz，1H)，8.71(d，J＝7.6Hz，1H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.97-7.85(m，1H)，5.18(t，J＝8.5Hz，1H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，3.37-3.31(m，1H)，2.55-2.51(m，1H)，2.49-2.42(m，3H)，2.23-2.11(m，1H)，2.10-1.92(m，2H)，1.91-1.69(m，3H)，1.62(d，J＝13.5Hz，1H)，1.45-1.33(m，1H)，1.33-1.24(m，7H)，1.23-1.16(m，1H)，0.62-0.55(m，1H)，0.55-0.47(m，2H)，0.41-0.35(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值598.3。

实施例380

4-环丙氧基-N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺

如针对中间体325的合成所述，使用环丙醇代替2,2,2-三氟乙醇，并且使用4-氯-N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺(中间体324)代替4-氯-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺来制备标题化合物，得到呈灰白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.20(t，J＝9.6Hz，1H)，8.72(d，J＝7.7Hz，1H)，8.52(d，J＝2.1Hz，1H)，8.24-8.13(m，1H)，7.96-7.92(m，1H)，5.21-5.12(m，1H)，4.44-4.38(m，1H)，4.38-4.34(m，1H)，4.33-4.26(m，1H)，2.48-2.42(m，3H)，2.18-2.10(m，1H)，2.07-1.93(m，2H)，1.88-1.67(m，3H)，1.65-1.57(m，1H)，1.40(t，J＝7.0Hz，1H)，1.38-1.13(m，3H)，0.91-0.80(m，3H)，0.63-0.55(m，1H)，0.55-0.46(m，2H)，0.44-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值612.2。

实施例381

4-环丙基-N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例379的合成所述，使用3-环丙基-4-(((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨甲酰基)-1,2,5-

二唑-2-氧化物(中间体361)代替4-(((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨甲酰基)-3-异丙基-1，2，5-

二唑-2-氧化物来制备标题化合物，得到呈灰白色粉末的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.46(d，J＝8.9Hz，1H)，8.71(d，J＝7.7Hz，1H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.05-7.73(m，1H)，5.19(t，J＝8.5Hz，1H)，4.29(dd，J＝9.0，7.7Hz，1H)，2.56-2.51(m，1H)，2.49-2.42(m，3H)，2.33-2.24(m，1H)，2.23-2.12(m，1H)，2.11-1.94(m，2H)，1.94-1.69(m，3H)，1.66-1.57(m，1H)，1.46-1.25(m，2H)，1.24-1.16(m，1H)，1.15-1.09(m，2H)，0.99-0.93(m，2H)，0.62-0.45(m，3H)，0.43-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值596.2。

实施例382

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟坏己基)甲基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺

如针对中间体325的合成所述，使用4-氯-N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺(中间体324)代替4-氯-N-苯基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺来制备标题化合物，得到呈灰白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.38(d，J＝9.0Hz，1H)，8.72(d，J＝7.6Hz，1H)，8.52(d，J＝2.1Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.03-7.87(m，1H)，5.20-5.09(m，3H)，4.29(t，J＝8.3Hz，1H)，2.48-2.44(m，4H)，2.21-2.11(m，1H)，2.07-1.93(m，2H)，1.90-1.68(m，3H)，1.66-1.56(m，1H)，1.42-1.26(m，2H)，1.26-1.16(m，1H)，0.61-0.55(m，1H)，0.55-0.45(m，2H)，0.41-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值654.2。

实施例383

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-4-(2，2-二氟乙氧基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对中间体325的合成所述，使用2,2-二氟乙醇代替2,2,2-三氟乙醇，并且使用4-氯-N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺(中间体324)代替4-氯-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺来制备标题化合物，得到呈灰白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.33(d，J＝8.9Hz，1H)，8.72(d，J＝7.7Hz，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.00-7.84(m，1H)，6.43(tt，J＝53.6，3.1Hz，1H)，5.16(dd，J＝9.0，7.8Hz，1H)，4.77-4.63(m，2H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，2.55-2.51(m，1H)，2.48-2.40(m，3H)，2.22-2.09(m，1H)，2.07-1.94(m，2H)，1.92-1.68(m，3H)，1.66-1.57(m，1H)，1.43-1.25(m，2H)，1.25-1.16(m，1H)，0.64-0.55(m，1H)，0.55-0.47(m，2H)，0.42-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值635.5。

实施例384

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-4-(2-氟乙氧基)-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺

如针对中间体325的合成所述，使用2-氟乙醇代替2,2,2-三氟乙醇，并且使用4-氯-N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺(中间体324)代替4-氯-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺来制备标题化合物，得到呈灰白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.28(d，J＝9.0Hz，1H)，8.72(d，J＝7.7Hz，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.02-7.87(m，1H)，5.21-5.12(m，1H)，4.87-4.71(m，2H)，4.69-4.55(m，2H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，2.55-2.51(m，1H)，2.49-2.43(m，3H)，2.21-2.09(m，1H)，2.08-1.93(m，2H)，1.91-1.69(m，3H)，1.68-1.59(m，1H)，1.44-1.26(m，2H)，1.25-1.15(m，1H)，0.64-0.55(m，1H)，0.55-0.47(m，2H)，0.42-0.30(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值618.2。

实施例385

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-((二氟甲氧基)甲基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用4-((二氟甲氧基)甲基)-1，2，5-

二唑-3-羧酸(中间体347)代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸，并且使用N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体171)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺来制备标题化合物，得到呈灰白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.56(d，J＝8.8Hz，1H)，8.59(d，J＝7.7Hz，1H)，8.49(d，J＝2.1Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.93(s，1H)，6.83(t，J＝74.5Hz，1H)，5.36-5.25(m，2H)，5.15(t，J＝8.6Hz，1H)，4.26(t，J＝8.4Hz，1H)，2.84-2.55(m，2H)，2.45-2.35(m，3H)，2.35-2.23(m，1H)，2.23-2.14(m，1H)，2.11-1.94(m，2H)，1.94-1.85(m，1H)，1.85-1.67(m，2H)，1.67-1.50(m，1H)，1.45-1.33(m，1H)，1.32-1.10(m，3H)，0.62-0.42(m，3H)，0.40-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值644.3。

实施例386

4-(氮杂环丁烷-1-基)-N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基) 甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用4-(氮杂环丁烷-1-基)-1,2,5-

二唑-3-羧酸(中间体333)代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸，并且使用N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体171)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁酰胺来制备标题化合物，得到呈灰白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.37(d，J＝9.1Hz，1H)，8.59(d，J＝7.8Hz，1H)，8.49(d，J＝2.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.95-7.92(m，1H)，5.14(t，J＝8.5Hz，1H)，4.27(t，J＝8.4Hz，1H)，3.97(t，J＝7.6Hz，4H)，2.70-2.56(m，2H)，2.42-2.35(m，3H)，2.35-2.22(m，4H)，2.19-2.10(m，1H)，2.08-1.93(m，2H)，1.91-1.67(m，3H)，1.64-1.52(m，1H)，1.43-1.33(m，1H)，1.31-1.14(m，2H)，0.65-0.41(m，3H)，0.42-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值619.2。

实施例387

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-4-((3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺

在0℃下将三乙胺(0.03mL，0.22mmol)和甲磺酰氯(6.4μL，82μmo1)依次添加到N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-4-(羟甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺(32mg，55μmol，中间体57)于DCM(0.55mL)中的溶液中。将反应物搅拌20min，随后添加3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(14mg，0.11mmol)。将反应物搅拌1.5h，用DMF(1.5mL)稀释，过滤并通过制备型碱性HPLC(XBridgePrep C185μm，50mm×l00mm，10％-100％乙腈/水(含20mM NH₄OH))纯化。将含有产物的级分冻干，得到呈灰白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.85(d，J＝8.9Hz，1H)，8.72(d，J＝7.6Hz，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.95-7.92(m，1H)，5.20(t，J＝8.3Hz，1H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，4.19-4.08(m，2H)，3.77(td，J＝12.5，3.7Hz，4H)，2.48-2.41(m，4H)，2.23-2.10(m，1H)，2.10-1.87(m，3H)，1.86-1.68(m，2H)，1.68-1.56(m，1H)，1.45-1.27(m，2H)，1.27-1.15(m，1H)，0.63-0.44(m，3H)，0.43-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值661.2。

实施例388

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-4-(2-氟丙-2-基)-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺

在-78℃下将DAST(16μL，0.12mmol)逐滴添加到N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺(50mg，82μmol，实施例371)于DCM(4.1mL)中的溶液中。DAST添加完成后，将反应升温至0℃并搅拌1 h。将反应物用饱和NaHCO₃水溶液淬灭，转移到分液漏斗中，并用DCM(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过制备型碱性HPLC(XBridge Prep C185μm，50mm×100mm，10％-100％乙腈/水(含20mM NH₄OH))，随后通过SFC使用手性固定相(固定相：Whelk O1 SS 5μm，21mm×250mm，流动相：25％MeOH(含0.2％i-PrNH₂)/CO₂)纯化残余物，得到呈灰白色固体的标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.60(d，J＝9.0Hz，1H)，8.72(d，J＝7.7Hz，1H)，8.52(d，J＝2.1Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.95(d，J＝2.1Hz，1H)，5.24-5.17(m，1H)，4.30(t，J＝8.4Hz，1H)，2.49-2.43(m，4H)，2.24-2.10(m，1H)，2.10-1.94(m，2H)，1.89-1.68(m，8H)，1.68-1.59(m，1H)，1.46-1.28(m，2H)，1.26-1.13(m，2H)，0.67-0.45(m，3H)，0.43-0.34(m，1 H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值616.3。

实施例389

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-4-(2，2-二氟乙氧基)-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例142的合成所述，使用4-(2，2-二氟乙氧基)-1,2,5-

二唑-3-羰基氯(中间体362)代替4-甲基-1,2,5-

二唑-3-羰基氯来制备标题化合物，得到呈灰白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.33(d，J＝9.0Hz，1H)，8.59(d，J＝7.8Hz，1H)，8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.03-7.80(m，1H)，6.43(tt，J＝53.6，3.1Hz，1H)，5.16(t，J＝8.4Hz，1H)，4.83-4.59(m，2H)，4.27(t，J＝8.4Hz，1H)，2.72-2.55(m，2H)，2.43-2.22(m，5H)，2.20-2.10(m，1H)，2.08-1.94(m，2H)，1.85(t，J＝15.1Hz，2H)，1.79-1.68(m，1H)，1.66-1.54(m，1H)，1.47-1.10(m，3H)，0.65-0.42(m，3H)，0.43-0.32(m，1H)。

MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值644.3。

实施例390

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4-二氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-4-(2，2-二氟乙氧基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例142的合成所述，使用4,4-二氟丁酸代替4,4,4-三氟丁酸，并且使用4-(2，2-二氟乙氧基)-1，2，5-

二唑-3-羰基氯(中间体362)代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈灰白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.33(d，J＝9.0Hz，1H)，8.65(d，J＝7.7Hz，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，6.43(tt，J＝53.7，3.1Hz，1H)，6.07(tt，J＝56.9，4.3Hz，1H)，5.16(t，J＝8.4Hz，1H)，4.83-4.57(m，2H)，4.28(t，J＝8.4Hz，1H)，2.40-2.24(m，2H)，2.21-1.93(m，5H)，1.91-1.67(m，3H)，1.67-1.54(m，1H)，1.46-1.10(m，3H)，0.64-0.45(m，3H)，0.44-0.33(m，1 H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值618.2。

实施例391

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-乙氧基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例142的合成所述，使用4-乙氧基-1,2,5-

二唑-3-羰基氯(中间体341)代替4-甲基-1,2,5-

二唑-3-羰基氯来制备标题化合物，得到呈灰白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.21(d，J＝9.0Hz，1H)，8.59(d，J＝7.8Hz，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.96-7.90(m，1H)，5.17(t，J＝9.0Hz，1H)，4.52-4.34(m，2H)，4.27(t，J＝8.4Hz，1H)，2.75-2.55(m，2H)，2.44-2.21(m，5H)，2.21-2.10(m，1H)，2.08-1.92(m，2H)，1.91-1.67(m，3H)，1.67-1.56(m，1H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)，1.38-1.16(m，3H)，0.64-0.43(m，3H)，0.40-0.32(m，1 H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值608.3。

实施例392

4-(叔丁氧基)-N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例142的合成所述，使用4-(叔丁氧基)-1,2,5-

二唑-3-羰基氯(中间体337)代替4-甲基-1,2,5-

二唑-3-羰基氯来制备标题化合物，得到呈灰白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.11(d，J＝9.0Hz，1H)，8.60(d，J＝7.8Hz，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.35-5.02(m，1H)，4.27(t，J＝8.4Hz，1H)，2.82-2.55(m，2H)，2.44-2.20(m，4H)，2.19-2.09(m，1H)，2.07-1.91(m，2H)，1.90-1.68(m，3H)，1.68-1.59(m，1H)，1.54(s，9H)，1.44-1.27(m，2H)，1.27-1.14(m，2H)，0.63-0.44(m，3H)，0.41-0.29(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值636.3。

实施例393

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-4-(1-羟基环戊基)-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺

如针对中间体359的合成所述，使用6′H-螺[环戊烷-1，4′-呋喃并[3，4-c][1，2，5]

二唑]-6′-酮(中间体365)代替4H,6H-呋喃并[3，4-c][1，2，5]

二唑-4-酮来制备标题化合物，得到呈灰白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.66(d，J＝8.9Hz，1H)，8.59(d，J＝7.8Hz，1H)，8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.94-7.87(m，1H)，5.93(s，1H)，5.30-5.14(m，1H)，4.27(t，J＝8.4Hz，1H)，2.77-2.57(m，2H)，2.42-2.15(m，6H)，2.11-1.93(m，6H)，1.91-1.57(m，8H)，1.51-1.26(m，2H)，1.26-1.15(m，1H)，0.64-0.44(m，3H)，0.40-0.32(m，1 H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值648.2。

实施例394

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-4-(2-羟基-2-甲基丙基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例499的合成所述，使用6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡喃[3，4-c][1，2，5]

二唑-4-酮(中间体358)代替6,6-二甲基呋喃并[3，4-c][1，2，5]

二唑-4(6H)-酮来制备标题化合物，得到呈灰白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.56(s，1H)，8.59(d，J＝7.8Hz，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，5.19(d，J＝7.4Hz，1H)，4.97(s，1H)，4.27(t，J＝8.4Hz，1H)，3.04(s，2H)，2.77-2.56(m，2H)，2.42-2.21(m，4H)，2.21-1.94(m，3H)，1.91-1.57(m，5H)，1.47-1.17(m，3H)，1.12(d，J＝1.9Hz，6H)，0.63-0.43(m，3H)，0.34-0.25(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值636.2。

实施例395

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-4-((R*)-1-羟基乙基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

实施例396

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-4-((S*)-1-羟基乙基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对中间体359的合成所述，使用6-甲基-4H，6H-呋喃并[3，4-c][1，2，5]

二唑-4-酮(中间体353)代替4H,6H-呋喃并[3，4-c][1，2，5]

二唑-4-酮来制备标题化合物，得到标题化合物。通过SFC使用手性固定相(固定相：Chiralpak IH 5μm，250mm×21mm，流动相：20％MeOH(含0.2％TEA)，80％CO₂)分离非对映异构体。第一洗脱非对映异构体为实施例395，并且第二洗脱非对映异构体为实施例396。实施例395：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.55(d，J＝8.9Hz，1H)，8.60(d，J＝7.8Hz，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，6.03(d，J＝5.7Hz，1H)，5.25-5.13(m，2H)，4.28(t，J＝8.4Hz，1H)，3.29(s，1H)，2.72-2.57(m，2H)，2.50-2.49(m，2H)，2.44-2.35(m，3H)，2.36-2.25(m，2H)，2.24-2.12(m，1H)，2.09-1.96(m，1H)，1.90-1.70(m，1H)，1.67-1.59(m，1H)，1.49(d，J＝6.6Hz，3H)，1.46-1.25(m，1H)，1.25-1.14(m，2H)，0.64-0.44(m，3H)，0.41-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值608.5。实施例396：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.57(d，J＝8.9Hz，1H)，8.59(d，J＝7.8Hz，1H)，8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.93(d，J＝2.1Hz，1H)，5.97(d，J＝5.6Hz，1H)，5.25-5.06(m，2H)，4.27(t，J＝8.4Hz，1H)，3.29-3.26(m，3H)，2.70-2.56(m，2H)，2.42-2.23(m，5H)，2.22-2.12(m，1H)，2.08-1.94(m，1H)，1.90-1.68(m，2H)，1.68-1.57(m，1H)，1.49(d，J＝7.1Hz，3H)，1.45-1.07(m，2H)，0.60-0.42(m，3H)，0.40-0.31(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值608.5。

实施例397

N-((S)-(7-((S*)-2-氰基-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)乙基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例493的合成所述，使用N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-氰基乙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体369)代替N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丁基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。1HNMR(600MHz，DMSO-d₆)δ9.42(d，J＝9.0Hz，1H)，8.78(d，J＝8.0Hz，1H)，8.54(d，J＝2.1Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.08-8.00(m，1H)，5.34-5.28(m，1H)，5.18(t，J＝8.5Hz，1H)，3.16(dd，J＝16.9，5.7Hz，1H)，3.09(dd，J＝16.9，8.5Hz，1H)，2.75-2.58(m，2H)，2.46(s，3H)，2.45-2.40(m，3H)，2.36-2.25(m，2H)，2.22-2.13(m，1H)，2.10-1.93(m，2H)，1.93-1.85(m，1H)，1.84-1.70(m，2H)，1.63-1.56(m，1H)，1.43-1.33(m，1H)，1.31-1.19(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值577.3。

实施例398

N-((S)-(7-((S*)-2-氰基-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)乙基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-环丙基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例493的合成所述，使用N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-氰基乙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体369)代替N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丁基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺，并且使用4-环丙基-1，2，5-

二唑-3-羧酸(中间体570)代替4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ9.49(d，J＝9.0Hz，1H)，8.78(d，J＝8.0Hz，1H)，8.55(d，J＝2.1Hz，1H)，8.27(t，J＝0.6Hz，1H)，8.08-8.03(m，1H)，5.34-5.28(m，1H)，5.20(t，J＝8.5Hz，1H)，3.16(dd，J＝16.9，5.7Hz，1H)，3.09(dd，J＝16.9，8.5Hz，1H)，2.73-2.60(m，2H)，2.46-2.38(m，3H)，2.36-2.25(m，3H)，2.22-2.14(m，1H)，2.08-1.95(m，2H)，1.93-1.86(m，1H)，1.84-1.71(m，2H)，1.65-1.57(m，1H)，1.46-1.34(m，1H)，1.33-1.18(m，1H)，1.15-1.07(m，2H)，1.00-0.93(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值603.3。

实施例399

N-((S)-(7-((S*)-2-氰基-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)乙基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例493的合成所述，使用N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-氰基乙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体369)代替N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)(环丁基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺，并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替4-甲基-1,2,5-

二唑-3-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.78(d，J＝8.1Hz，1H)，8.73(d，J＝9.0Hz，1H)，8.54(d，J＝2.2Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.04(d，J＝2.1Hz，1H)，7.48(d，J＝2.0Hz，1H)，6.90(d，J＝2.0Hz，1H)，5.40-5.27(m，2H)，5.16(t，J＝8.6Hz，1H)，3.20-3.05(m，2H)，2.74-2.59(m，2H)，2.47-2.38(m，3H)，2.37-2.24(m，2H)，2.23-2.12(m，1H)，2.09-1.93(m，2H)，1.91-1.68(m，3H)，1.66-1.56(m，1H)，1.44-1.20(m，8H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值603.4。

实施例400

4-环丙基-N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-3，3-二氟丙基) 咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例493的合成所述，使用N-((R*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-3,3-二氟丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体375)代替N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)(环丁基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺，并且使用4-环丙基-1,2,5-

二唑-3-羧酸(中间体570)代替4-甲基-1,2,5-

二唑-3-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.48(d，J＝9.0Hz，1H)，8.58(d，J＝8.0Hz，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.24(d，J＝0.6Hz，1H)，7.98-7.93(m，1H)，6.13(tt，J＝56.0，4.6Hz，1H)，5.19(t，J＝8.5Hz，1H)，5.11(q，J＝7.6Hz，1H)，2.72-2.55(m，2H)，2.47-2.33(m，5H)，2.33-2.22(m，3H)，2.21-2.12(m，1H)，2.07-1.94(m，2H)，1.94-1.69(m，3H)，1.65-1.58(m，1H)，1.45-1.35(m，1H)，1.33-1.21(m，1H)，1.15-1.07(m，2H)，0.97-0.93(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值628.2。

实施例401

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-4-((R*)-环丙基(羟基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺

实施例402

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-4-((S*)-环丙基(羟基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺

如针对中间体359的合成所述，使用6-环丙基4H，6H-呋喃并[3，4-c][1，2，5]

二唑-4-酮(中间体356)代替4H,6H-呋喃并[3，4-c][1，2，5]

二唑-4-酮来制备标题化合物，得到呈灰白色固体的标题化合物。通过SFC使用手性固定相(固定相：Chiralpak IH 5μm250mm×21mm，流动相：15％MeOH，85％CO₂)分离两次非对映异构体。第一洗脱非对映异构体为实施例401，并且第二洗脱非对映异构体为实施例402。实施例401：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.58(d，J＝9.0Hz，1H)，8.59(d，J＝7.8Hz，1H)，8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.00-7.88(m，1H)，6.10(d，J＝5.6Hz，1H)，5.22-5.15(m，1H)，4.43-4.36(m，1H)，4.27(t，J＝8.4Hz，1H)，2.75-2.52(m，2H)，2.45-2.35(m，3H)，2.36-2.23(m，2H)，2.23-2.12(m，1H)，2.08-1.93(m，2H)，1.90-1.69(m，3H)，1.69-1.60(m，1H)，1.46-1.25(m，3H)，1.25-1.17(m，1H)，0.63-0.34(m，7H)，0.31-0.23(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值634.3。实施例402：¹HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.61(d，J＝9.0Hz，1H)，8.59(d，J＝7.8Hz，1H)，8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，6.05(d，J＝5.5Hz，1H)，5.19(t，J＝8.3Hz，1H)，4.44-4.37(m，1H)，4.27(t，J＝8.4Hz，1H)，2.72-2.55(m，2H)，2.44-2.36(m，3H)，2.36-2.23(m，2H)，2.23-2.11(m，1H)，2.10-1.92(m，2H)，1.91-1.69(m，3H)，1.69-1.57(m，1H)，1.45-1.25(m，3H)，1.25-1.13(m，1H)，0.64-0.22(m，8H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值634.2。

实施例403

4-环丙基-N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)异

唑-3-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用4-环丙基异

唑-3-羧酸(中间体314)代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸，并且使用N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体171)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁酰胺来制备标题化合物，得到呈灰白色固体的标题化合物。¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.94(d，J＝9.1Hz，1H)，8.74(d，J＝0.7Hz，1H)，8.58(d，J＝7.8Hz，1H)，8.49(d，J＝2.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，5.19(t，J＝8.5Hz，1H)，4.27(t，J＝8.4Hz，1H)，2.74-2.56(m，2H)，2.45-2.21(m，5H)，2.21-2.10(m，1H)，2.10-1.93(m，2H)，1.93-1.67(m，4H)，1.67-1.54(m，1H)，1.45-1.16(m，3H)，0.92-0.78(m，2H)，0.64-0.32(m，6H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值603.3。

实施例404

N-((S*)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)((1R，3s，5S)-6，6-二氟双环[3.1.0]己-3-基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例493的合成所述，使用N-((R)-(2-((S*)-氨基((1R,3s,5S)-6,6-二氟双环[3.1.0]己-3-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体386)代替N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丁基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺，并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.79(d，J＝8.9Hz，1H)，8.58(d，J＝7.8Hz，1H)，8.48(d，J＝2.1Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.93-7.89(m，1H)，7.48(d，J＝2.0Hz，1H)，6.90(d，J＝2.0Hz，1H)，5.38(hept，J＝6.6Hz，1H)，5.09(t，J＝9.0Hz，1H)，4.26(t，J＝8.4Hz，1H)，2.77-2.56(m，3H)，2.43-2.22(m，5H)，2.17-2.02(m，3H)，1.99-1.77(m，3H)，1.36(d，J＝6.6Hz，3H)，1.32(d，J＝6.6Hz，3H)，1.26-1.14(m，1H)，0.64-0.31(m，4H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值602.3。

实施例405

N-((S*)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)((1R，3s，5S)-6，6-二氟双环[3.1.0]己-3-基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3- 甲酰胺

如针对实施例493的合成所述，使用N-((R)-(2-((S*)-氨基((1R,3s，5S)-6，6-二氟双环[3.1.0]己-3-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体386)代替N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丁基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.52(d，J＝8.8Hz，1H)，8.58(d，J＝7.8Hz，1H)，8.49(d，J＝2.0Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，5.13(t，J＝8.9Hz，1H)，4.27(t，J＝8.4Hz，1H)，2.77-2.56(m，3H)，2.47-2.22(m，8H)，2.19-2.04(m，3H)，2.00-1.91(m，1H)，1.90-1.76(m，2H)，1.29-1.15(m，1H)，0.62-0.31(m，4H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值576.3。

实施例406

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-4-(二甲基氨基)-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺

向4-(二甲基氨基)-1,2,5-

二唑-3-羧酸(25mg，0.16mmol，中间体389)和HATU(91mg，0.24mmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加DIPEA(140μL，0.8mmol)并将所得混合物在室温下搅拌1h。然后，添加N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(75mg，0.16mmol，中间体171)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应物用DCM(10mL)稀释，用水(15mL)洗涤，随后用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-2％MeOH/DCM)，随后通过制备型HPLC(PhenomenexGemini-NX，150mm×30mm，5μm，45％-75％ACN/水(0.05％NH₄OH))纯化残余物，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.67(d，J＝8.8Hz，1H)，8.69(d，J＝7.2Hz，1H)，8.51(d，J＝1.2Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.93(s，1H)，5.18(t，J＝8.4Hz，1H)，4.26(t，J＝8.4Hz，1H)，2.87(s，6H)，2.73-2.58(m，2H)，2.43-2.25(m，5H)，2.20-2.10(m，1H)，2.08-1.94(m，2H)，1.89-1.69(m，3H)，1.67-1.57(m，1H)，1.43-1.19(m，3H)，0.64-0.44(m，3H)，0.42-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值607.2。

实施例407

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

向4-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-1，2，5-

二唑-3-羧酸(23mg，0.11mmol，中间体393)、HATU(34mg，0.09mmol)、DIPEA(39μL，0.22mmol)和DMF(1.5mL)的混合物中添加N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(35mg，0.08mmol，中间体171)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后通过制备型HPLC(Boston Prime C18，150mm×30mm，5μm，48％至78％ACN/水(0.05％NH₄OH+10mM NH₄HCO₃)纯化，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.28(d，J＝8.8Hz，1H)，8.61(d，J＝8.0Hz，1H)，8.51(d，J＝2.4Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.93(d，J＝1.6Hz，1H)，5.37-5.10(m，2H)，4.29-4.24(m，1H)，4.04(s，2H)，3.71-3.63(m，2H)，3.31(s，2H)，2.70-2.60(m，2H)，2.40-2.39(m，2H)，2.34-2.27(m，2H)，2.20-2.14(m，1H)，2.03-1.97(m，2H)，1.92-1.75(m，3H)，1.66-1.58(m，1H)，1.38-1.29(m，2H)，1.24-1.20(m，2H)，0.59-0.46(m，3H)，0.39-0.35(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值651.3。

实施例408

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-吗啉基-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺

将DIPEA(0.09mL，0.51mmol)添加到4-马啉基-1,2,5-

二唑-3-羧酸(31mg，0.16mmol，中间体396)和1-丙烷膦酸酐(245mg，0.38mmol，50％的THF溶液)于DCM(1mL)中的混合物中，并且将所得混合物在30℃下搅拌30min。然后，添加N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(60mg，0.13mmol，中间体171)，并且将混合物在30℃下搅拌过夜。此后，将混合物在水(20mL)与DCM(20mL)之间分配，并且用DCM(3×50mL)进一步萃取水层。将有机层合并，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化残余物，提供呈黄色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.64(d，J＝8.8Hz，1H)，8.63(d，J＝7.6Hz，1H)，8.52(d，J＝2.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.94(s，1H)，5.13(t，J＝8.4Hz，1H)，4.27(t，J＝8.4Hz，1H)，3.64-3.55(m，4H)，3.24-3.17(m，4H)，2.72-2.57(m，2H)，2.42-2.38(m，2H)，2.36-2.22(m，2H)，2.20-2.10(m，1H)，2.08-1.94(m，2H)，1.92-1.68(m，3H)，1.65-1.56(m，1H)，1.44-1.13(m，4H)，0.64-0.44(m，3H)，0.41-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值649.3。

实施例409

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-4-甲氧基-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例408的合成所述，使用4-甲氧基-1,2,5-

二唑-3-羧酸(中间体399)代替4-马啉基-1,2,5-

二唑-3-羧酸来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-2％MeOH/DCM)纯化粗残余物，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.31(d，J＝8.8Hz，1H)，8.62(d，J＝8.0Hz，1H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.95(d，J＝1.6Hz，1H)，5.16(t，J＝8.4Hz，1H)，4.28(t，J＝8.4Hz，1H)，4.09(s，3H)，2.72-2.56(m，2H)，2.44-2.23(m，5H)，2.21-2.10(m，1H)，2.09-1.93(m，2H)，1.90-1.68(m，3H)，1.64-1.56(m，1H)，1.44-1.16(m，3H)，0.63-0.44(m，3H)，0.41-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值594.2。

实施例410

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺

向6,6-二甲基-4H,6H-呋喃并[3，4-c][1，2，5]

二唑-4-酮(30mg，0.19mmol，中间体350)和TBD(8.1mg，0.06mmol)于THF(2mL)中的混合物中添加N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(109mg，0.23mmol，中间体171)，并且将所得混合物在75℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，并且通过制备型HPLC(Phenomenex Gemini-NX，150mm×30mm，5μm，42％-72％ACN/水(0.05％NH₄OH))纯化残余物。将纯物质悬浮于水(10mL)中，在干冰/EtOH中冷冻并冻干至干，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.74-9.62(m，1H)，8.62(d，J＝7.6Hz，1H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.93(d，J＝1.6Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.23(s，1H)，4.27(t，J＝8.6Hz，1H)，2.73-2.56(m，2H)，2.44-2.12(m，6H)，2.08-1.94(m，2H)，1.89-1.62(m，4H)，1.58(s，3H)，1.57(s，3H)，1.48-1.28(m，2H)，1.25-1.15(m，1H)，0.62-0.44(m，3H)，0.41-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值622.2。

实施例411

4-环丙基-N-((S)-(7-((R)-环丙基(3-环丙基-2,2-二氟丙酰胺基)甲基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例322的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-3-环丙基-2,2-二氟丙酰胺(中间体401)代替N-((1S,2S)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺盐酸盐，并且使用4-环丙基-1,2,5-

二唑-3-羧酸(中间体570)代替1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-25％EtOAc/石油醚)纯化残余物，提供呈白色固体的标题化合物。通过制备型HPLC(BostonPrime C18，150mm×30mm，5μm，50％至80％ACN/水(0.05％NH3水溶液+10mMNH₄HCO₃))纯化残余物，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.55-9.47(m，2H)，8.59(d，J＝2.0Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.03(d，J＝2.0Hz，1H)，5.25-5.14(m，1H)，4.32-4.20(m，1H)，2.32-2.24(m，1H)，2.22-2.13(m，1H)，2.05-1.71(m，7H)，1.66-1.56(m，1H)，1.51-1.36(m，2H)，1.30-1.23(m，1H)，1.15-1.09(m，1H)，1.15-1.09(m，1H)，0.99-0.94(m，2H)，0.70-0.50(m，4H)，0.46-0.37(m，2H)，0.36-0.29(m，1H)，0.14-0.02(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值604.2。

实施例412

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-4-羟基-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺

将N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-4-硝基-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺(50mg，0.08mmol，中间体405)，NaOH(5mg，0.12mmol)和THF/H₂O(2：1，6mL)的混合物在30℃下搅拌2h。此后，该混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过制备型HPLC(Boston Prime C18，150mm×30mm，5μm，20％-50％ACN/水(0.05％的25％NH3水溶液+10mMNH₄HCO₃))纯化残余物，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.36(d，J＝8.8Hz，1H)，8.67(d，J＝7.6Hz，1H)，8.50(d，J＝1.6Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.94(s，1H)，5.19(t，J＝7.6Hz，1H)，4.26(t，J＝8.4Hz，1H)，2.73-2.59(m，1H)，2.44-2.35(m，4H)，2.34-2.25(m，2H)，2.18-2.10(m，1H)，2.05-1.96(m，2H)，1.87-1.72(m，3H)，1.65-1.57(m，1H)，1.43-1.24(m，4H)，0.65-0.51(m，2H)，0.51-0.41(m，1H)，0.41-0.29(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值580.2。

实施例413

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-4-(二氟甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺

在0℃下向N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-4-甲酰基-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺(140mg，0.24mmol，中间体407)于无水DCM(2mL)中的溶液中添加DAST(0.06mL，0.5mmol)，并且将所得混合物搅拌2h，同时升温至室温。此后，将混合物倒入饱和NaHCO₃水溶液(50mL)中并用DCM(2×30mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过制备型HPLC(Phenomenex Gemini-NX C 18，75mm×30mm，3μm，50％至80％ACN/水(0.05％NH₄OH+10mM NH₄HCO₃))纯化残余物，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.72(d，J＝8.8Hz，1H)，8.65(d，J＝7.6Hz，1H)，8.49(d，J＝2.0Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，7.62-7.33(m，1H)，5.21-5.08(m，1H)，4.30-4.19(m，1H)，2.67-2.57(m，2H)，2.40-2.38(m，2H)，2.35-2.18(m，3H)，2.07-1.95(m，2H)，1.93-1.86(m，1H)，1.85-1.67(m，2H)，1.65-1.54(m，1H)，1.45-1.26(m，2H)，1.26-1.14(m，2H)，0.61-0.43(m，3H)，0.40-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H^]+实测值614.2。

实施例414

5-环丙基-N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4,4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)烟酰胺

如针对实施例48的合成所述，使用5-环丙基烟酸代替1-(环丙基甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ9.04(d，J＝8.7Hz，1H)，8.87(d，J＝2.0Hz，1H)，8.76(d，J＝7.6Hz，1H)，8.60(dd，J＝21.5，2.1Hz，2H)，8.32(s，1H)，8.05-7.91(m，2H)，5.31-5.10(m，1H)，4.39-4.26(m，1H)，2.49-2.42(m，4H)，2.25-2.15(m，1H)，2.13-1.55(m，8H)，1.45-1.17(m，2H)，1.10-1.03(m，2H)，0.88(dt，J＝6.8，4.5Hz，2H)，0.65-0.33(m，4H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值605.2。

实施例415

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-5-异丙基烟酰胺

如针对实施例48的合成所述，使用5-异丙基烟酸代替1-(环丙基甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ9.06(d，J＝8.7Hz，1H)，8.95(d，J＝2.1Hz，1H)，8.80-8.68(m，2H)，8.57(d，J＝2.1Hz，1H)，8.34-8.24(m，2H)，8.05-7.92(m，1H)，5.30-5.20(m，1H)，4.37-4.26(m，1H)，3.16-3.00(m，1H)，2.50-2.43(m，6H)，2.31-2.17(m，1H)，2.11-1.90(m，2H)，1.88-1.71(m，2H)，1.71-1.59(m，1H)，1.48-1.35(m，1H)，1.35-1.14(m，7H)，0.64-0.46(m，3H)，0.42-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值607.3。

实施例416

5-环丁基-N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)烟酰胺

如针对实施例48的合成所述，使用5-环丁基烟酸代替1-(环丙基甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ9.06(d，J＝8.8Hz，1H)，8.92(d，J＝2.1Hz，1H)，8.75(d，J＝7.6Hz，1H)，8.65(d，J＝2.1Hz，1H)，8.57(d，J＝2.1Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.24(d，J＝2.1Hz，1H)，7.98(d，J＝2.0Hz，1H)，5.25-5.16(m，1H)，4.33-4.25(m，1H)，3.71-3.55(m，1H)，2.51-2.42(m，6H)，2.41-2.29(m，2H)，2.31-2.12(m，3H)，2.12-1.57(m，6H)，1.45-1.16(m，3H)，0.64-0.32(m，4H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值619.3。

实施例417

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-5-(二氟甲氧基)烟酰胺

如针对实施例48的合成所述，使用5-(二氟甲氧基)烟酸代替1-(环丙基甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，提供标题化合物。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ9.12(d，J＝8.7Hz，1H)，8.95(d，J＝1.7Hz，1H)，8.78(d，J＝7.6Hz，1H)，8.64(dd，J＝13.6，2.4Hz，2H)，8.36(s，1H)，8.11-8.05(m，1H)，8.02(d，J＝1.9Hz，1H)，7.54-7.21(m，1H)，5.26-5.17(m，1H)，4.34-4.23(m，1H)，2.50-2.42(m，3H)，2.28-2.14(m，1H)，2.13-1.61(m，7H)，1.46-1.14(m，3H)，0.66-0.33(m，4H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值631.2。

实施例418

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-6-甲基哒嗪-4-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用6-甲基哒嗪-4-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ9.36(d，J＝2.2Hz，1H)，8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.95(d，J＝2.1Hz，1H)，7.88(s，1H)，5.28(d，J＝8.5Hz，1H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，2.77(s，3H)，2.55-2.57(m，2H)，2.47-2.49(m，2H)，2.24-2.27(m，1H)，2.09-2.11(m，1H)，2.00-2.02(m，2H)，1.78-1.80(m，2H)，1.66-1.69(m，1H)，1.49-1.52(m，1H)，1.39-1.42(m，1H)，1.25-1.28(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值580.2。

实施例419

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.29(d，J＝4.7Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.86-7.87(m，1H)，7.69(d，J＝8.2Hz，1H)，7.51-7.54(m，1H)，5.31(d，J＝8.1Hz，1H)，4.67-4.69(m，2H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，2.55-2.57(m，2H)，2.48-2.50(m，2H)，2.20-2.22(m，1H)，2.05-2.07(m，1H)，1.99-2.01(m，2H)，1.77-1.79(m，2H)，1.68-1.69(m，1H)，1.53-1.55(m，1H)，1.46-1.48(m，1H)，1.25-1.27(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值663.2。

实施例420

N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2，2-二氟乙基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例513的合成所述，使用N-(1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2,2-二氟乙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体526)代替N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲基丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺，并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸来制备标题化合物。通过SFC使用手性固定相(Regis(S，S)

，20：80 MeOH/CO₂)执行附加的纯化步骤，得到呈白色粉末的标题化合物(第二洗脱异构体)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值614.2。

实施例421

4-环丙基-N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2，2，2-三氟乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例513的合成所述，使用N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体530)代替N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲基丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺，并且使用4-环丙基-1,2,5-

二唑-3-羧酸(中间体570)代替4-甲基-1,2,5-

二唑-3-羧酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC(WatersXSelect CSH 5μm C18，19mm×100mm，45％-80％MeCN/H₂O(含0.16％TFA))纯化粗产物。冻干合并的含有产物的级分，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.52(d，J＝9.0Hz，1H)，9.27(d，J＝9.6Hz，1H)，8.72(d，J＝1.9Hz，1H)，8.36(d，J＝1.8Hz，1H)，8.35(s，1H)，6.10(m，1H)，5.24-5.18(m，1H)，2.73-2.59(m，2H)，2.57-2.51(m，2H)，2.46-2.39(m，1H)，2.37-2.23(m，3H)，2.22-2.14(m，1H)，2.06-1.94(m，2H)，1.90(m，1H)，1.85-1.69(m，2H)，1.61(m，1H)，1.45-1.35(m，1H)，1.34-1.23(m，1H)，1.15-1.07(m，2H)，0.99-0.92(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值632.2。

实施例422

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2,2,2-三氟乙基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例513的合成所述，使用N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体530)代替N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲基丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺，并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替4-甲基-1,2,5-

二唑-3-羧酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC(Waters XSelect CSH 5μmC18，19mm×100mm，40％-75％MeCN/H₂O(含0.16％TFA))纯化粗产物。冻干合并的级分，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.27(d，J＝9.5Hz，1H)，8.75(d，J＝9.1Hz，1H)，8.72(d，J＝2.0Hz，1H)，8.35(d，J＝1.9Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，6.10(m，1H)，5.35(m，1H)，5.23-5.17(m，1H)，2.73-2.58(m，2H)，2.57-2.51(m，2H)，2.46-2.38(m，1H)，2.37-2.24(m，2H)，2.22-2.11(m，1H)，2.06-1.93(m，2H)，1.88(m，1H)，1.84-1.69(m，2H)，1.61(m，1H)，1.43-1.37(m，1H)，1.36(d，J＝6.5Hz，3H)，1.32(d，J＝6.6Hz，3H)，1.30-1.20(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值632.3。

实施例423

N-((S)-(7-((S*)-(1-氰基环丙基)(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例513的合成所述，使用N-((S*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)(1-氰基环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体540)代替N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲基丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC(WatersXBridge BEH 5μm C 18，19mm×100mm，40％-75％MeCN/H₂O(含0.16％NH₄OH))纯化粗产物。将含有产物的级分浓缩至干，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.43(d，J＝9.0Hz，1H)，8.99(d，J＝8.0Hz，1H)，8.60(d，J＝2.2Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.14(m，1H)，5.22-5.16(m，1H)，4.81(d，J＝8.0Hz，1H)，2.74-2.59(m，2H)，2.47(m，7H)，2.20(m，1H)，2.10-1.94(m，2H)，1.91(m，1H)，1.86-1.70(m，2H)，1.63(m，1H)，1.48(m，1H)，1.45-1.18(m，5H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值603.2。

实施例424

N-((S)-(7-((S*)-(1-氰基环丙基)(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-2-基(4,4-二氟环己基)甲基)-4-环丙基-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例513的合成所述，使用N-((S*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)(1-氰基环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体540)代替N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲基丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺，并且使用4-环丙基-1,2,5-

二唑-3-羧酸(中间体570)代替4-甲基-1,2,5-

二唑-3-羧酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC(WatersXBridge BEH C18，5μm，19mm×100mm，40％-75％MeCN/H₂O(含0.16％NH₄OH))进行纯化。将含有产物的级分浓缩至干，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.50(d，J＝9.0Hz，1H)，8.99(d，J＝8.0Hz，1H)，8.61(d，J＝2.2Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.14(dd，J＝2.1，1.1Hz，1H)，5.24-5.19(m，1H)，4.84-4.78(m，1H)，2.74-2.61(m，2H)，2.46-2.25(m，5H)，2.20(m，1H)，2.07-1.95(m，2H)，1.91(m，1H)，1.86-1.71(m，2H)，1.64(mz，1H)，1.52-1.46(m，1H)，1.43-1.25(m，4H)，1.21(m，1H)，1.15-1.09(m，2H)，0.96(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值629.3。

实施例425

N-((S)-(7-((S*)-(1-氰基环丙基)(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-4-(2,2-二氟乙氧基)-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例513的合成所述，使用N-((S*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)(1-氰基环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体540)代替N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲基丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺，并且使用4-(2，2-二氟乙氧基)-1,2,5-

二唑-3-羧酸(中间体330)代替4-甲基-1,2,5-

二唑-3-羧酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC(Waters XBridge BEH 5μm C 18，19mm×100mm，40％-75％MeCN/H₂O(含0.16％NH₄OH))进行纯化。将含有产物的级分浓缩至干，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.37(d，J＝8.9Hz，1H)，8.99(d，J＝8.0Hz，1H)，8.61(d，J＝2.2Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.14-8.13(m，1H)，6.43(m，1H)，5.21-5.17(m，1H)，4.82(m，1H)，4.75-4.66(m，2H)，2.67(m，2H)，2.47-2.26(m，4H，maskedby DMSO peak)，2.16(m，1H)，2.07-1.95(m，2H)，1.93-1.70(m，3H)，1.64(m，1H)，1.52-1.44(m，1H)，1.44-1.25(m，4H)，1.21(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值669.2。

实施例426

N-((S)-(7-((S*)-(1-氰基环丙基)(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例513的合成所述，使用N-((S*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)(1-氰基环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体540)代替N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲基丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺，并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替4-甲基-1,2,5-

二唑-3-羧酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC(Waters XSelect CSH 5μmC18，19mm×100mm，15％-55％MeCN/H₂O(含0.16％TFA))进行纯化。将含有产物的级分浓缩至干，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.00(d，J＝8.0Hz，1H)，8.74(d，J＝9.0Hz，1H)，8.63(d，J＝2.1Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.14(dd，J＝2.0，1.0Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，6.92(d，J＝2.0Hz，1H)，5.37(m，1H)，5.23-5.21(m，1H)，4.82(dd，J＝8.0，0.9Hz，1H)，2.73-2.60(m，2H)，2.46-2.27(m，4H)，2.18(m，1H)，2.10-1.93(m，2H)，1.92-1.69(m，3H)，1.64(m，1H)，1.52-1.45(m，1H)，1.44-1.25(m，10H)，1.20(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值629.3。

实施例427

N-((S)-(7-((S*)-(1-氰基环丙基)(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例513的合成所述，使用N-((S*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(1-氰基环丙基)甲基)-2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙酰胺(中间体541)代替N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-甲基丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC(Waters XSelect CSH 5μm C18，19mm×100mm，30％-65％MeCN/H₂O(含0.16％TFA))进行纯化。将含有产物的级分浓缩至干，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.44(d，J＝9.0Hz，1H)，9.09(d，J＝8.0Hz，1H)，8.60(d，J＝2.1Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.13(m，1H)，5.22-5.17(m，1H)，4.79(d，J＝8.0，0.9Hz，1H)，2.67-2.55(m，2H)，2.47(s，3H)，2.20(m，1H)，2.10-1.87(m，3H)，1.78(m，2H)，1.63(m，1H)，1.53(m，1H)，1.44-1.16(m，5H)，0.99-0.90(m，4H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值621.2。

实施例428

N-((S)-(7-((S*)-(1-氰基环丙基)(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例513的合成所述，使用N-((S*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(1-氰基环丙基)甲基)-2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙酰胺(中间体541)代替N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-甲基丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺，并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC(Waters XSelect CSH5μm C18，19mm×100mm，30％-65％MeCN/H₂O(含0.16％TFA))进行纯化。将含有产物的级分浓缩至干，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.09(d，J＝8.0Hz，1H)，8.74(d，J＝9.0Hz，1H)，8.61-8.57(m，1H)，8.29(s，1H)，8.12-8.09(m，1H)，7.49(d，J＝1.9Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.41-5.32(m，1H)，5.21-5.15(m，1H)，4.80(d，J＝8.0Hz，1H)，2.66-2.55(m，2H)，2.24-2.14(m，1H)，2.10-1.93(m，2H)，1.92-1.69(m，3H)，1.68-1.59(m，1H)，1.56-1.50(m，1H)，1.42-1.30(m，8H)，1.30-1.17(m，2H)，0.98-0.85(m，5H).)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值647.2。

实施例429

N-((S)-(7-((R*)-(1-氰基环丙基)(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-环丙基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例513的合成所述，使用N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(1-氰基环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体542)代替N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-甲基丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺，并且使用4-环丙基-1，2，5-

二唑-3-羧酸(中间体570)代替4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC(WatersXBridge BEH 5μm C18，19mm×100mm，40％-75％MeCN/H₂O(含0.16％NH₄OH))进行纯化。将含有产物的级分浓缩至干，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.50(d，J＝8.8Hz，1H)，8.99(d，J＝8.0Hz，1H)，8.61(d，J＝2.1Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.14(d，J＝2.1Hz，1H)，5.24-5.18(m，1H)，4.81(d，J＝7.9Hz，1H)，2.74-2.59(m，2H)，2.47-2.14(m，5H)，2.08-1.88(m，4H)，1.86-1.70(m，2H)，1.63(m，1H)，1.52-1.45(m，1H)，1.44-1.24(m，4H)，1.21(m，1H)，1.15-1.07(m，2H)，0.99-0.92(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值629.3。

实施例430

N-((S)-(7-((R*)-(1-氰基环丙基)(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-(2，2-二氟乙氧基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例513的合成所述，使用N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(1-氰基环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体542)代替N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-甲基丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺，并且使用4-(2，2-二氟乙氧基)-1，2，5-

二唑-3-羧酸(中间体330)代替4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC(Waters XBridge BEH 5μm C18，19mm×100mm，40％-75％MeCN/H₂O(含0.16％NH₄OH))进行纯化。将含有产物的级分浓缩至干，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.37(m，1H)，8.98(d，J＝8.0Hz，1H)，8.61(d，J＝2.1Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.13(d，J＝1.9Hz，1H)，6.43(tt，J＝3.1，53.6Hz，1H)，5.22-5.16(m，1H)，4.81(d，J＝8.0Hz，1H)，4.70(dt，J＝2.9，14.7Hz，2H)，2.74-2.58(m，2H)，2.49(m，1H)，2.47-2.26(m，3H)，2.21-2.12(m，1H)，2.07-1.94(m，2H)，1.89(m，1H)，1.85-1.70(m，2H)，1.62(m，1H)，1.50-1.44(m，1H)，1.43-1.25(m，4H)，1.24-1.18(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值669.2。

实施例431

N-((S)-(7-((R*)-(1-氰基环丙基)(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例513的合成所述，使用N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(1-氰基环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体542)代替N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-甲基丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺，并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC(Waters XSelect CSH 5μmC18，19mm×100mm，15％-55％MeCN/H₂O(含0.16％TFA))进行纯化。将含有产物的级分浓缩至干，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.98(d，J＝8.0Hz，1H)，8.73(d，J＝9.0Hz，1H)，8.60(d，J＝2.1Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.12(d，J＝1.9Hz，1H)，7.48(d，J＝1.9Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.37(m，1H)，5.21-5.15(m，1H)，4.80(d，J＝8.0Hz，1H)，2.75-2.59(m，2H)，2.49(s，1H)，2.46-2.26(m，3H)，2.24-2.14(m，1H)，2.07-1.95(m，2H)，1.88(m，1H)，1.85-1.70(m，2H)，1.63m，1H)，1.51-1.45(m，1H)，1.44-1.37(m，2H)，1.36(d，J＝6.6Hz，3H)，1.33(d，J＝6.5Hz，3H)，1.31-1.17(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值629.3。

实施例432

N-((S)-(7-((R*)-(1-氰基环丙基)(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例513的合成所述，使用N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(1-氰基环丙基)甲基)-2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙酰胺(中间体543)代替N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-甲基丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC(Waters XBridge BEH 5μm C18，19mm×100mm，40％-75％MeCN/H₂O(含0.16％NH₄OH))进行纯化。浓缩含有产物的级分，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.44(d，J＝8.9Hz，1H)，9.09(d，J＝8.0Hz，1H)，8.59(d，J＝2.1Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.13(d，J＝2.0Hz，1H)，5.22-5.16(m，1H)，4.79(d，J＝7.8Hz，1H)，2.66-2.56(m，2H)，2.47(s，3H)，2.26-2.15(m，1H)，2.07-1.95(m，2H)，1.94-1.88(m，1H)，1.86-1.69(m，2H)，1.62(m，1H)，1.56-1.49(m，1H)，1.45-1.24(m，4H)，1.23-1.17(m，1H)，0.99-0.88(m，4H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值621.5。

实施例433

N-((S)-(7-((R*)-(1-氰基环丙基)(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-环丙基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例513的合成所述，使用N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(1-氰基环丙基)甲基)-2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙酰胺(中间体543)代替N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-甲基丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺，并且使用4-环丙基-1，2，5-

二唑-3-羧酸(中间体570)代替4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC(Waters XBridge BEH 5μm C18，19mm×100mm，40％-75％MeCN/H₂O(含0.16％NH₄OH))进行纯化。将含有产物的级分浓缩至干，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.50(d，J＝8.9Hz，1H)，9.09(d，J＝7.9Hz，1H)，8.60(d，J＝2.1Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.13(d，J＝1.9Hz，1H)，5.24-5.19(m，1H)，4.79(d，J＝7.9Hz，1H)，2.67-2.55(m，2H)，2.28m，1H)，2.24-2.16(m，1H)，2.10-1.95(m，2H)，1.91(m，1H)，1.86-1.70(m，2H)，1.63(m，1H)，1.56-1.49(m，1H)，1.46-1.25(m，4H)，1.23-1.17(m，1H)，1.14-1.09(m，2H)，0.98-0.90(m，6H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值647.2。

实施例434

N-((S)-(7-((R*)-(1-氰基环丙基)(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例513的合成所述，使用N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(1-氰基环丙基)甲基)-2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙酰胺(中间体543)代替N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-甲基丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺，并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC(Waters XBridge BEH5μm C18，19mm×100mm，40％-75％MeCN/H₂O(含0.16％NH₄OH))进行纯化。将含有产物的级分浓缩至干，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.09(d，J＝7.9Hz，1H)，8.74(d，J＝9.0Hz，1H)，8.58(d，J＝2.1Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.11(d，J＝1.9Hz，1H)，7.48(d，J＝1.9Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.36(m，1H)，5.21-5.16(m，1H)，4.79(d，J＝7.8Hz，1H)，2.66-2.55(m，2H)，2.24-2.14(m，1H)，2.07-1.94(m，2H)，1.88(m，1H)，1.85-1.69(m，2H)，1.63(m，1H)，1.56-1.50(m，1H)，1.44-1.33(m，3H)，1.36(d，J＝6.6Hz，3H)，1.33(d，J＝6.6Hz，3H)，1.30-1.14(m，2H)，0.99-0.89(m，4H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值647.2。

实施例435

N-((S)-(7-((R*)-(1-氰基环丙基)(3-环丙基-2，2-二氟丙酰胺基)甲基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例513的合成所述，使用N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(1-氰基环丙基)甲基)-3-环丙基-2，2-二氟丙酰胺(中间体544)代替N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-甲基丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC(WatersXBridge BEH C18，5μm，19mm×100mm，40％-75％MeCN/H₂O(含0.16％NH₄OH))进行纯化。将含有产物的级分浓缩至干，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.82(m，1H)，9.44(d，J＝8.9Hz，1H)，8.64(d，J＝2.0Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.22(s，1H)，5.19(t，J＝8.6Hz，1H)，4.99(m，1H)，2.46(s，3H)，2.25-2.15(m，1H)，2.06-1.88(m，5H)，1.85-1.70(m，2H)，1.61(m，1H)，1.48-1.33(m，4H)，1.33-1.19(m，2H)，0.80-0.68(m，1H)，0.52-0.37(m，2H)，0.18-0.08(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值603.2。

实施例436

N-((S)-(7-((R*)-(1-氰基环丙基)(3-环丙基-2，2-二氟丙酰胺基)甲基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-环丙基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例513的合成所述，使用N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(1-氰基环丙基)甲基)-3-环丙基-2，2-二氟丙酰胺(中间体544)代替N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-甲基丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺，并且使用4-环丙基-1，2，5-

二唑-3-羧酸(中间体570)代替4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC(WatersXBridge BEH C18，5μm，19mm×100mm，40％-75％MeCN/H₂O(含0.16％NH₄OH))进行纯化。将含有产物的级分浓缩至干，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.83(d，J＝7.9Hz，1H)，9.50(d，J＝9.0Hz，1H)，8.65(d，J＝2.1Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.22(d，J＝1.9Hz，1H)，5.21(t，J＝8.5Hz，1H)，4.99(d，J＝7.9Hz，1H)，2.28(tt，J＝5.0，8.4Hz，1H)，2.24-2.15(m，1H)，2.08-1.95(m，4H)，1.91(m，1H)，1.86-1.70(m，2H)，1.62(m，1H)，1.49-1.37(m，4H)，1.36-1.19(m，2H)，1.15-1.07(m，2H)，0.98-0.92(m，2H)，0.78-0.69(m，1H)，0.50-0.36(m，2H)，0.18-0.08(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值629.6。

实施例437

N-((S)-(7-((R*)-(1-氰基环丙基)(3-环丙基-2，2-二氟丙酰胺基)甲基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例513的合成所述，使用N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(1-氰基环丙基)甲基)-3-环丙基-2，2-二氟丙酰胺(中间体544)代替N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-甲基丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺，并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC(Waters XBridge BEH C18，5μm，19mm×100mm，40％-75％MeCN/H₂O(含0.16％NH₄OH))进行纯化。将含有产物的级分浓缩至干，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.82(m，1H)，8.74(d，J＝9.0Hz，1H)，8.63(d，J＝2.1Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.20(s，1H)，7.48(d，J＝2.0Hz，1H)，6.91(d，J＝1.9Hz，1H)，5.36(m，1H)，5.18(t，J＝8.6Hz，1H)，4.99(m，1H)，2.25-2.14(m，1H)，2.10-1.94(m，3H)，1.92-1.69(m，3H)，1.62(m，1H)，1.48-1.38(m，3H)，1.36(d，J＝6.6Hz，3H)，1.33(d，J＝6.6Hz，3H)，1.29-1.12(m，3H)，0.78-0.69(m，1H)，0.49-0.37(m，2H)，0.17-0.09(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值629.3。

实施例438

N-((S)-(7-((R*)-2-环丁基-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)乙基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用N-(1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-环丁基乙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体549)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺，并且使用4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。通过SFC(Daicel ChiralPak AD-H，250mm×30mm，5μm，30％EtOH(含有0.1％NH₄OH)/CO₂)执行第二次纯化，并且第一洗脱异构体提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.44(d，J＝9.2Hz，1H)，8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，8.42(d，J＝7.6Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.85(d，J＝1.6Hz，1H)，5.16(t，J＝8.8Hz，1H)，4.79-4.70(m，1H)，2.69-2.65(m，1H)，2.65-2.60(m，1H)，2.47-2.45(m，3H)，2.39-2.30(m，4H)，2.29-2.13(m，3H)，2.00(d，J＝7.6Hz，3H)，1.94-1.56(m，11H)，1.32-1.26(m，1H)，1.23-1.18(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值606.2。

实施例439

N-((S)-(7-((S*)-2-环丁基-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)乙基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例438的合成所述来制备标题化合物。通过SFC(Daicel ChiralPakAD-H，250mm×30mm，5μm，30％EtOH(含有0.1％NH₄OH)/CO₂)执行第二次纯化。合并含有产物的级分，得到呈白色固体的标题化合物(第二洗脱异构体)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.44(d，J＝9.2Hz，1H)，8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，8.42(d，J＝7.6Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.85(d，J＝1.6Hz，1H)，5.16(t，J＝8.4Hz，1H)，4.78-4.71(m，1H)，2.70-2.59(m，2H)，2.46(s，3H)，2.41-2.12(m，7H)，2.09-1.94(m，3H)，1.92-1.55(m，11H)，1.43-1.31(m，1H)，1.27-1.13(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值606.2。

实施例440

N-((S)-(7-((R*)-2-环丁基-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)乙基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用N-(1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-环丁基乙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体549)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体171)，并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。通过SFC(Daicel ChiralPak AD-H，250mm×30mm，5μm，30％IPA(含有0.1％NH₄OH)/CO₂)执行第二次纯化。合并含有产物的级分，得到呈白色固体的第一洗脱异构体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.74(d，J＝9.2Hz，1H)，8.49-8.44(m，1H)，8.42(d，J＝8.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.84(s，1H)，7.51-7.48(m，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.41-5.31(m，1H)，5.14(t，J＝8.4Hz，1H)，4.79-4.71(m，1H)，2.70-2.58(m，2H)，2.42-2.10(m，7H)，2.08-1.94(m，3H)，1.91-1.56(m，10H)，1.43-1.30(m，7H)，1.28-1.13(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值632.3。

实施例441

N-((S)-(7-((S*)-2-环丁基-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)乙基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例440的合成所述来制备标题化合物。通过SFC(Daicel ChiralPakAD-H，250mm×30mm，5μm，30％EtOH(含有0.1％NH₄OH)/CO₂)执行第二次纯化。合并含有产物的级分，得到呈白色固体的第二洗脱异构体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.75(d，J＝9.2Hz，1H)，8.48-8.42(m，2H)，8.20(s，1H)，7.84(d，J＝1.6Hz，1H)，7.49(d，J＝1.8Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.41-5.30(m，1H)，5.14(t，J＝8.8Hz，1H)，4.81-4.68(m，1H)，2.72-2.56(m，2H)，2.40-2.13(m，7H)，2.08-1.94(m，3H)，1.91-1.57(m，10H)，1.40-1.30(m，7H)，1.30-1.15(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值632.3。

实施例442

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-羟基-2-甲基丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

在室温下向N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲基烯丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(180mg，0.298mmol，中间体558)和搅拌子于无水THF(3.0mL)中的溶液中添加新鲜蒸馏的PhSiH₃(80.7mg，0.75mmol)和Co(acac)₂(19.2mg，74.5μmol)。反应烧瓶用O₂鼓泡，并且在25℃下在O₂气氛(15psi)下将混合物剧烈搅拌6h，然后将其倒入H₂O(20mL)中并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩至干，得到粗产物，通过硅胶色谱法(0-9％MeOH/CH₂Cl₂)纯化该粗产物。通过SFC(DaicelChiralPak AD，250mm×30mm，10μm，(35％EtOH(含有0.04％NH₄OH水溶液)/CO₂)，随后通过HPLC(Boston Prime C18 150mm×30mm，5μm，40％-70％(v/v)MeCN/H₂O(含0.05％NH₄OH水溶液))进一步纯化该不纯物质，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.74(d，J＝8.8Hz，1H)，8.49(d，J＝1.6Hz，1H)，8.43(d，J＝8.8Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.92(d，J＝1.6Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，6.90(d，J＝2.0Hz，1H)，5.41-5.31(m，1H)，5.14(t，J＝8.8Hz，1H)，4.90-4.80(m，2H)，2.68-2.56(m，2H)，2.46-2.24(m，5H)，2.22-1.67(m，7H)，1.66-1.57(m，1H)，1.36(d，J＝6.8Hz，3H)，1.33(d，J＝6.8Hz，3H)，1.29-1.22(m，1H)，1.14(s，3H)，1.07(s，3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值622.3。

实施例443

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-羟基-2-甲基丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例442的合成所述，使用N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲基烯丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺(中间体559)代替N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲基烯丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺来制备标题化合物，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.43(d，J＝9.2Hz，1H)，8.50(d，J＝1.6Hz，1H)，8.41(d，J＝9.2Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.94(d，J＝1.6Hz，1H)，5.16(t，J＝8.4Hz，1H)，4.87-4.80(m，2H)，2.69-2.56(m，2H)，2.46(s，3H)，2.39-2.14(m，5H)，2.07-1.67(m，6H)，1.64-1.55(m，1H)，1.40-1.23(m，2H)，1.14(s，3H)，1.07(s，3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值596.2。

实施例444

N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-羟基-2-甲基丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例442的合成所述，使用N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲基烯丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体560)代替N-((S)-(7-((*R)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲基烯丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺来制备标题化合物，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.73(d，J＝8.8Hz，1H)，8.50(d，J＝1.6Hz，1H)，8.42(d，J＝8.8Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.93(d，J＝1.2Hz，1H)，7.49(d，J＝1.6Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.41-5.33(m，1H)，5.15(t，J＝8.8Hz，1H)，4.87-4.81(m，2H)，2.68-2.56(m，2H)，2.46-2.26(m，5H)，2.19-1.68(m，7H)，1.66-1.57(m，1H)，1.36(d，J＝6.4Hz，3H)，1.33(d，J＝6.8Hz，3H)，1.28-1.22(m，1H)，1.15(s，3H)，1.07(s，3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值622.2。

实施例445

N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-羟基-2-甲基丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例442的合成所述，使用N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲基烯丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺(中间体561)代替N-((S)-(7-((*R)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲基烯丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺来制备标题化合物，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.44(d，J＝9.2Hz，1H)，8.51(d，J＝1.6Hz，1H)，8.42(d，J＝9.2Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.94(s，1H)，5.16(t，J＝8.4Hz，1H)，4.87-4.81(m，2H)，2.69-2.56(m，2H)，2.47(s，3H)，2.41-2.16(m，5H)，2.08-1.67(m，6H)，1.65-1.56(m，1H)，1.41-1.22(m，2H)，1.15(s，3H)，1.07(s，3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值596.2。

实施例446

N-((S)-(7-((R*)-2-氰基-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)乙基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对中间体439的合成所述，使用N-((R*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-氰基乙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体565)代替N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丁基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体442)来制备标题化合物，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.46(d，J＝9.2Hz，1H)，8.83(d，J＝8.4Hz，1H)，8.55(d，J＝2.0Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.06(d，J＝2.0Hz，1H)，5.35-5.28(m，1H)，5.18(t，J＝8.4Hz，1H)，3.21-3.05(m，2H)，2.71-2.60(m，2H)，2.47(s，3H)，2.45-2.36(m，3H)，2.34-2.28(m，1H)，2.18-2.20(m，1H)，2.07-1.68(m，5H)，1.61-1.58(m，1H)，1.43-1.33(m，1H)，1.31-1.21(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值577.2。

实施例447

N-((S)-(7-((R*)-2-氰基-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)乙基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对中间体439的合成所述，使用N-((R*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-氰基乙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体565)代替N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丁基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体442)，并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.82(d，J＝8.0Hz，1H)，8.75(d，J＝8.8Hz，1H)，8.54(d，J＝2.0Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.05(d，J＝1.6Hz，1H)，7.49(d，J＝1.6Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.40-5.27(m，2H)，5.16(t，J＝8.8Hz，1H)，3.21-3.05(m，2H)，2.71-2.60(m，2H)，2.45-2.27(m，5H)，2.19-2.17(m，1H)，2.08-1.94(m，2H)，1.90-1.67(m，3H)，1.62-1.59(m，1H)，1.37-1.32(m，6H)，1.28-1.22(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值603.5。

实施例448

N-((S)-(7-((S*)-(1-氰基环丁基)(2-((R*)-2，2-二氟环丙基)乙酰胺基)甲基) 咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-环丙基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

实施例449

N-((S)-(7-((S*)-(1-氰基环丁基)(2-((S*)-2，2-二氟环丙基)乙酰胺基)甲基) 咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-环丙基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例487的合成所述，使用N-((S*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(1-氰基环丁基)甲基)-2-(2，2-二氟环丙基)乙酰胺(中间体433)代替N-((S)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(1-氰基环丁基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。通过SFC使用手性固定相(Lux Cellulose 4 5μm，250mm×21mm，流动相：10％甲醇/异丙醇(1∶1)(含0.2％异丙胺)，90％CO₂)分离非对映异构体。第一洗脱异构体为实施例448，并且第二洗脱异构体为实施例449。实施例448：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.74-9.24(m，1H)，8.84(brd，J＝8.5Hz，1H)，8.65(d，J＝2.1Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.19(d，J＝2.1Hz，1H)，5.47(br d，J＝8.0Hz，1H)，5.20(d，J＝8.1Hz，1H)，2.56-2.52(m，1H)，2.47(br d，J＝7.4Hz，2H)，2.44-2.33(m，2H)，2.31-2.24(m，1H)，2.24-2.15(m，2H)，2.13-1.94(m，4H)，1.90-1.69(m，4H)，1.66-1.50(m，2H)，1.43-1.34(m，1H)，1.34-1.25(m，1H)，1.24-1.16(m，1H)，1.13-1.10(m，2H)，0.98-0.93(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值629.1。实施例449：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.85(brs，1H)，8.64(d，J＝2.1Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.18(d，J＝2.0Hz，1H)，5.45(br s，1H)，5.20(d，J＝8.1Hz，1H)，2.56-2.51(m，1H)，2.46(d，J＝7.1Hz，2H)，2.43-2.34(m，2H)，2.31-2.24(m，1H)，2.24-2.14(m，2H)，2.13-1.95(m，4H)，1.94-1.86(m，2H)，1.82-1.70(m，2H)，1.66-1.54(m，2H)，1.42-1.35(m，1H)，1.29(dt，J＝9.3，12.3Hz，1H)，1.25-1.18(m，1H)，1.13-1.11(m，2H)，0.96-0.93(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值629.1。

实施例450

5-氰基-N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)烟酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用5-氰基烟酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ9.22(d，J＝2.3Hz，1H)，9.04-9.05(m，1H)，8.61-8.62(m，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.88(s，1H)，5.28(d，J＝8.5Hz，1H)，4.27(d，J＝9.3Hz，1H)，2.55-2.57(m，2H)，2.49-2.50(m，2H)，2.25-2.26(m，1H)，2.11-2.13(m，1H)，2.00-2.03(m，2H)，1.77-1.80(m，2H)，1.67-1.68(m，1H)，1.49-1.51(m，1H)，1.38-1.40(m，1H)，1.25-1.27(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值590.2。

实施例451

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-5-氟烟酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用5-氟烟酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.88(s，1H)，8.64(d，J＝2.8Hz，1H)，8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.05-8.07(m，1H)，7.88(s，1H)，5.28(d，J＝8.6Hz，1H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，2.55-2.58(m，2H)，2.49-2.51(m，2H)，2.20-2.23(m，1H)，2.10-2.11(m，1H)，2.00-2.02(m，2H)，1.78-1.80(m，2H)，1.64-1.66(m，1H)，1.50-1.52(m，1H)，1.39-1.42(m，1H)，1.25-1.26(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值583.2。

实施例452

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-5-乙基烟酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用5-乙基烟酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.80-8.82(m，1H)，8.55-8.56(m，1H)，8.46-8.47(m，1H)，8.12-8.14(m，2H)，7.88(s，1H)，5.29(d，J＝8.6Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，2.77(q，J＝7.6Hz，2H)，2.55-2.57(m，2H)，2.48-2.50(m，2H)，2.25-2.27(m，1H)，2.08-2.11(m，1H)，2.02-2.03(m，2H)，1.79-1.80(m，2H)，1.64-1.66(m，1H)，1.52-1.53(m，1H)，1.40-1.42(m，1H)，1.30(t，J＝7.6Hz，3H)，1.25-1.26(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值593.2。

实施例453

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-4-乙基吡啶甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用4-乙基吡啶甲酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.52(d，J＝5.0Hz，1H)，8.46(d，J＝2.2Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.97(s，1H)，7.90-7.89(m，1H)，7.42(d，J＝4.2Hz，1H)，5.27(d，J＝8.1Hz，1H)，4.28(d，J＝9.4Hz，1H)，2.76(q，J＝7.6Hz，2H)，2.56-2.58(m，2H)，2.49-2.50(m，2H)，2.23-2.24(m，1H)，2.04-2.06(m，2H)，1.97-1.99(m，1H)，1.78-1.79(m，2H)，1.66-1.68(m，1H)，1.49-1.50(m，1H)，1.39-1.40(m，1H)，1.27(t，J＝7.6Hz，3H)，1.22-1.24(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.50-0.51(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值593.2。

实施例454

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-5-甲基烟酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用5-甲基烟酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.80(s，1H)，8.53(s，1H)，8.47(d，J＝2.0Hz，1H)，8.08-8.12(m，2H)，7.85-7.88(m，1H)，5.28(d，J＝8.5Hz，1H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，2.56-2.58(m，2H)，2.48-2.50(m，2H)，2.43(s，3H)，2.21-2.24(m，1H)，2.08-2.11(m，1H)，2.00-2.02(m，2H)，1.78-1.79(m，2H)，1.66-1.68(m，1H)，1.49-1.52(m，1H)，1.38-1.42(m，1H)，1.24-1.26(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值579.2。

实施例455

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-5-(二氟甲基)烟酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用5-(二氟甲基)烟酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ9.15(s，1H)，8.88(s，1H)，8.45-8.47(m，1H)，8.44(s，1H)，8.13(s，1H)，7.88(s，1H)，7.00(t，J＝55.3Hz，1H)，5.30(d，J＝8.6Hz，1H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，2.55-2.57(m，2H)，2.48-2.50(m，2H)，2.23-2.25(m，1H)，2.09-2.11(m，1H)，2.01-2.03(m，2H)，1.81-1.82(m，2H)，1.65-1.67(m，1H)，1.50-1.52(m，1H)，1.39-1.42(m，1H)，1.25-1.27(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值615.4。

实施例456

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)吡啶甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用吡啶甲酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.65(d，J＝4.3Hz，1H)，8.46(d，J＝2.1Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.94-7.96(m，1H)，7.85-7.87(m，1H)，7.54-7.51(m，1H)，5.27(d，J＝8.2Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，2.56-2.58(m，2H)，2.48-2.50(m，2H)，2.21-2.23(m，1H)，2.04-2.06(m，1H)，1.97-2.00(m，2H)，1.77-1.79(m，2H)，1.64-1.65(m，1H)，1.48-1.52(m，1H)，1.38-1.42(m，1H)，1.26-1.28(m，1H)，0.68-0.70(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值565.2。

实施例457

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)哒嗪-4-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用哒嗪-4-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ9.55(s，1H)，9.38(d，J＝5.3Hz，1H)，8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.02-8.06(m，1H)，7.87-7.89(m，1H)，5.29(d，J＝8.5Hz，1H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，2.53-2.56(m，2H)，2.47-2.50(m，2H)，2.21-2.25(m，1H)，2.06-2.10(m，1H)，2.00-2.02(m，2H)，1.76-1.80(m，2H)，1.63-1.69(m，1H)，1.54-1.56(m，1H)，1.42-1.48(m，1H)，1.22-1.26(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值566.2。

实施例458

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)哒嗪-3-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用哒嗪-3-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ9.31-9.38(m，1H)，8.46(d，J＝2.1Hz，1H)，8.26-8.31(m，1H)，8.16(s，1H)，7.88-7.92(m，2H)，5.33(d，J＝8.3Hz，1H)，4.28(d，J＝9.4Hz，1H)，2.56-2.59(m，2H)，2.44-2.49(m，2H)，2.23-2.26(m，1H)，2.03-2.09(m，1H)，2.00-2.02(m，2H)，1.74-1.79(m，2H)，1.63-1.67(m，1H)，1.48-1.51(m，1H)，1.38-1.42(m，1H)，1.22-1.26(m，1H)，0.68-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值566.2。

实施例459

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-6-甲氧基哒嗪-4-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用6-甲氧基哒嗪-4-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ9.15(d，J＝1.7Hz，1H)，8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.87-7.88(m，1H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H)，5.26(d，J＝8.5Hz，1H)，4.27(d，J＝9.4Hz，1H)，4.15(s，3H)，2.57-2.59(m，2H)，2.49-2.50(m，2H)，2.21-2.23(m，1H)，2.08-2.10(m，1H)，2.02-2.03(m，2H)，1.78-1.79(m，2H)，1.64-1.65(m，1H)，1.48-1.50(m，1H)，1.37-1.39(m，1H)，1.25-1.26(m，1H)，0.69-0.70(m，2H)，0.49-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+2H]⁺实测值597.2。

实施例460

4-环丙基-N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)吡啶甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用4-环丙基吡啶甲酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.46(d，J＝2.1Hz，1H)，8.44(d，J＝5.1Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.88(s，1H)，7.77(s，1H)，7.25-7.26(m，1H)，5.26(d，J＝8.1Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，2.54-2.56(m，2H)，2.51-2.53(m，2H)，2.20-2.22(m，1H)，2.08-2.09(m，1H)，2.02-2.04(m，2H)，1.96-1.98(m，1H)，1.76-1.78(m，2H)，1.63-1.64(m，1H)，1.48-1.50(m，1H)，1.39-1.41(m，1H)，1.23-1.25(m，1H)，1.15-1.17(m，1H)，1.12-1.14(m，1H)，0.86-0.87(m，2H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值605.3。

实施例461

4-氰基-N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)吡啶甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用4-氰基吡啶甲酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.88(d，J＝5.0Hz，1H)，8.46(d，J＝2.1Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.13(s，1H)，7.92-7.90(m，1H)，7.88(s，1H)，5.28(d，J＝8.3Hz，1H)，4.27(d，J＝9.4Hz，1H)，2.56-2.58(m，2H)，2.48-2.50(m，2H)，2.22-2.24(m，1H)，2.04-2.06(m，2H)，1.98-1.99(m，1H)，1.78-1.79(m，2H)，1.63-1.65(m，1H)，1.48-1.50(m，1H)，1.36-1.38(m，1H)，1.27-1.28(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值590.2。

实施例462

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-5-(甲氧基甲基)烟酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用5-(甲氧基甲基)烟酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.93(d，J＝2.2Hz，1H)，8.66(d，J＝2.0Hz，1H)，8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.24(t，J＝2.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.88-7.90(m，1H)，5.29(d，J＝8.6Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，3.45(s，3H)，2.55-2.57(m，2H)，2.49-2.50(m，2H)，2.23-2.25(m，1H)，2.08-2.11(m，1H)，2.00-2.02(m，2H)，1.79-1.81(m，2H)，1.64-1.66(m，1H)，1.51-1.53(m，1H)，1.38-1.40(m，1H)，1.23-1.25(m，1H)，0.69-0.71(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值609.2。

实施例463

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-3-异丙基噻吩-2-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用3-异丙基噻吩-2-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.75(d，J＝7.5Hz，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.33(d，J＝9.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.94(d，J＝1.5Hz，1H)，7.56(d，J＝5.0Hz，1H)，7.12(d，J＝5.0Hz，1H)，5.20-5.09(m，1H)，4.33-4.23(m，1H)，3.59-3.49(m，1H)，2.49-2.43(m，4H)，2.18-1.94(m，3H)，1.87-1.67(m，3H)，1.65-1.57(m，1H)，1.43-1.35(m，1H)，1.32-1.18(m，2H)，1.15(d，J＝6.8Hz，6H)，0.62-0.46(m，3H)，0.41-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值612.2。

实施例464

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-4-异丙基噻唑-5-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用4-异丙基噻唑-5-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.03(s，1H)，8.74(d，J＝7.6Hz，1H)，8.67(d，J＝8.8Hz，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.93(s，1H)，5.14(t，J＝8.0Hz，1H)，4.28(t，J＝8.0Hz，1H)，3.63-3.51(m，1H)，2.50-2.43(m，3H)，2.22-1.91(m，3H)，1.89-1.53(m，4H)，1.42-1.15(m，4H)，1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，0.64-0.43(m，3H)，0.42-0.31(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值613.2。

实施例465

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-6-甲氧基嘧啶-4-甲酰胺

如针对实施例32的合成所述，使用6-甲氧基嘧啶-4-羧酸代替2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.81(d，J＝1.0Hz，1H)，8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.86-7.90(m，1H)，7.41(d，J＝1.0Hz，1H)，5.25(d，J＝8.5Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，4.03(s，3H)，2.45-2.61(m，4H)，2.17-2.28(m，1H)，1.91-2.11(m，3H)，1.59-1.87(m，3H)，1.34-1.51(m，2H)，1.21-1.32(m，1H)，0.66-0.74(m，2H)，0.46-0.52(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值596.1。

实施例466

5-环丙基-N-((S)-(7-((R*)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1，2，3-噻二唑-4-甲酰胺

如针对实施例32的合成所述，使用5-环丙基-1，2，3-噻二唑-4-羧酸代替2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸，并且使用N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺(中间体411)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.00(d，J＝9.0Hz，1H)，8.71(d，J＝7.5Hz，1H)，8.47-8.56(m，1H)，8.28(s，1H)，7.96-8.00(m，1H)，5.26(t，J＝8.5Hz，1H)，4.25-4.33(m，1H)，3.16-3.24(m，1H)，2.44-2.49(m，3H)，2.14-2.27(m，1H)，1.90-2.10(m，3H)，1.70-1.86(m，2H)，1.58-1.69(m，1H)，1.38-1.48(m，3H)，1.13-1.37(m，3H)，0.80-0.89(m，2H)，0.47-0.61(m，3H)，0.33-0.42(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值612.1。

实施例467

N-((S)-(7-((R*)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-噻二唑-3-甲酰胺

如针对实施例32的合成所述，使用4-甲基-1，2，5-噻二唑-3-羧酸代替2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸，并且使用N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺(中间体411)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.86-7.92(m，1H)，5.25(d，J＝8.5Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，2.75(s，3H)，2.45-2.62(m，4H)，2.16-2.30(m，1H)，1.94-2.15(m，3H)，1.59-1.90(m，3H)，1.34-1.55(m，2H)，1.20-1.32(m，1H)，0.65-0.75(m，2H)，0.46-0.53(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值586.1。

实施例468

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-1-甲基-1H-四唑-5-甲酰胺

如针对实施例142的合成所述，使用1-甲基-1H-四唑-5-羧酸钾代替4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.44(d，J＝2.3Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.82-7.87(m，1H)，5.22(d，J＝8.5Hz，1H)，4.33(s，3H)，4.26(d，J＝9.5Hz，1H)，2.45-2.62(m，4H)，2.14-2.26(m，1H)，1.92-2.14(m，3H)，1.56-1.89(m，3H)，1.42-1.54(m，1H)，1.21-1.42(m，2H)，0.66-0.75(m，2H)，0.46-0.53(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值570.1。

实施例469

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺

如针对实施例32的合成所述，使用1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸代替2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.45(d，J＝2.0Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.85-7.89(m，1H)，7.22(d，J＝1.0Hz，1H)，7.02(d，J＝1.0Hz，1H)，5.20(d，J＝7.8Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，4.00(s，3H)，2.45-2.62(m，4H)，2.13-2.25(m，1H)，1.94(s，3H)，1.61-1.87(m，3H)，1.33-1.55(m，2H)，1.20-1.31(m，1H)，0.65-0.74(m，2H)，0.46-0.52(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值568.2。

实施例470

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-4-乙基异

唑-5-甲酰胺

如针对实施例32的合成所述，使用4-乙基异

唑-5-羧酸代替2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.43-8.46(m，2H)，8.10(s，1H)，7.86-7.89(m，1H)，5.23(d，J＝8.8Hz，1H)，4.28(d，J＝9.5Hz，1H)，2.78(q，J＝7.7Hz，2H)，2.45-2.62(m，4H)，2.15-2.27(m，1H)，1.96-2.13(m，3H)，1.67-1.85(m，2H)，1.58-1.66(m，1H)，1.31-1.53(m，2H)，1.22-1.30(m，1H)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H)，0.66-0.74(m，2H)，0.46-0.52(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值583.2。

实施例471

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基

唑-5-甲酰胺

如针对实施例32的合成所述，使用4-甲基

唑-5-羧酸代替2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.35(d，J＝2.0Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.99(s，1H)，7.78-7.75(m，1H)，5.12(d，J＝8.5Hz，1H)，4.17(d，J＝9.5Hz，1H)，2.49-2.35(m，4H)，2.33(s，3H)，2.14-2.04(m，1H)，2.01-1.84(m，3H)，1.74-1.56(m，2H)，1.52(br d，J＝12.5Hz，1H)，1.41-1.21(m，2H)，1.19-1.11(m，1H)，0.64-0.54(m，2H)，0.44-0.35(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值569.2。

实施例472

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-2，4-二甲基

唑-5-甲酰胺

如针对实施例32的合成所述，使用2，4-二甲基

唑-5-羧酸代替2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.34(d，J＝2.0Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.81-7.74(m，1H)，5.08(d，J＝8.3Hz，1H)，4.17(d，J＝9.3Hz，1H)，2.43(s，7H)，2.30(s，3H)，2.09-2.01(m，1H)，2.00-1.81(m，3H)，1.73-1.57(m，2H)，1.56-1.49(m，1H)，1.39-1.21(m，2H)，1.18-1.11(m，1H)，0.64-0.54(m，2H)，0.44-0.33(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值583.2。

实施例473

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-3，4-二甲基异

唑-5-甲酰胺

如针对实施例32的合成所述，使用3，4-二甲基异

唑-5-羧酸代替2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.48(d，J＝2.0Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.91-7.87(m，1H)，5.28(d，J＝8.0Hz，1H)，4.29(d，J＝9.3Hz，1H)，2.63-2.45(m，7H)，2.35(s，3H)，2.23-2.02(m，3H)，2.00-1.94(m，1H)，1.89-1.64(m，3H)，1.58-1.37(m，2H)，1.33-1.23(m，1H)，0.78-0.67(m，2H)，0.55-0.48(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值583.2。

实施例474

3-环丁基-N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)异

唑-4-甲酰胺

如针对实施例32的合成所述，使用3-环丁基异

唑-4-羧酸代替2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ8.74(s，1H)，8.34(d，J＝2.2Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.83-7.74(m，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，6.01(d，J＝6.8Hz，1H)，5.34-5.22(m，1H)，4.31(dd，J＝9.3，6.8Hz，1H)，3.86(p，J＝8.3Hz，1H)，2.59-2.48(m，4H)，2.45-2.39(m，2H)，2.17-2.01(m，3H)，2.01-1.91(m，2H)，1.79-1.65(m，2H)，1.53-1.46(m，1H)，1.37-1.14(m，5H)，0.91-0.81(m，1H)，0.81-0.73(m，2H)，0.51(ddt，J＝21.7，9.3，4.4Hz，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值609.2。

实施例475

N-((R)-(7-((S)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-1-((2，2-二氟环丙基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-甲酰胺

如针对实施例32的合成所述，使用1-((2，2-二氟环丙基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸锂(中间体413)代替2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δδ8.31(t，J＝1.6Hz，1H)，8.20(dd，J＝9.1，6.9Hz，1H)，7.89(d，J＝1.8Hz，1H)，7.86-7.84(m，2H)，6.08(d，J＝6.8Hz，1H)，5.21(dd，J＝9.5，7.5Hz，1H)，4.90-4.69(m，2H)，4.31(dd，J＝9.5，6.9Hz，1H)，2.54-2.47(m，3H)，2.29-1.94(m，5H)，1.76-1.66(m，2H)，1.56-1.37(m，4H)，1.21-1.10(m，2H)，0.87(ddq，J＝19.4，15.1，8.4，6.9Hz，1H)，0.75(ddq，J＝13.2，9.0，4.4Hz，2H)，0.49(ddq，J＝18.1，9.5，4.6Hz，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值645.2。

实施例476

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-1-(3，3-二氟丁基)-1H-1，2，4-三唑-5-甲酰胺

如针对实施例32的合成所述，使用1-(3，3-二氟丁基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯(中间体415)代替2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.31(d，J＝2.1Hz，1H)，8.20(d，J＝9.2Hz，1H)，7.90-7.82(m，3H)，6.13(d，J＝6.9Hz，1H)，5.22(dd，J＝9.2，7.6Hz，1H)，4.95-4.84(m，2H)，4.32(dd，J＝9.2，6.9Hz，1H)，2.61-2.44(m，6H)，2.21-1.94(m，4H)，1.66(t，J＝18.5Hz，5H)，1.55-1.45(m，1H)，1.45-1.32(m，1H)，1.20-1.13(m，2H)，0.80-0.68(m，2H)，0.52-0.45(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值647.2。

实施例477

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-1-(2，2-二氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-甲酰胺

如针对实施例32的合成所述，使用1-(2，2-二氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸锂(中间体417)代替2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.31(d，J＝2.1Hz，1H)，8.23(d，J＝9.1Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.86(d，J＝1.9Hz，2H)，6.14(d，J＝6.9Hz，1H)，5.23-5.09(m，3H)，4.32(dd，J＝9.4，6.9Hz，1H)，2.56-2.47(m，4H)，2.20-2.09(m，2H)，1.98-1.93(m，1H)，1.86(s，1H)，1.65(t，J＝18.6Hz，6H)，1.51(qd，J＝12.8，3.8Hz，1H)，1.44-1.35(m，1H)，1.22-1.12(m，1H)，0.89-0.71(m，2H)，0.55-0.43(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值633.2。

实施例478

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-1-((R)-1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-甲酰胺

如针对实施例32的合成所述，使用(R)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸锂(中间体419)代替2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.32(d，J＝2.1Hz，1H)，8.22(d，J＝9.1Hz，1H)，7.95(d，J＝0.6Hz，1H)，7.89-7.83(m，1H)，6.47(p，J＝7.0Hz，1H)，6.06(d，J＝7.0Hz，1H)，5.19(dd，J＝9.1，7.8Hz，1H)，4.31(dd，J＝10.0，6.4Hz，1H)，2.59-2.45(m，4H)，2.20-1.95(m，2H)，1.82-1.69(m，6H)，1.58-1.50(m，1H)，1.42-1.35(m，1H)，1.29-1.23(m，1H)，1.22-1.12(m，1H)，0.80-0.72(m，2H)，0.55-0.44(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值651.2。

实施例479

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-1-(1，1-二氟丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-甲酰胺

如针对实施例32的合成所述，使用1-(1，1-二氟丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸锂(中间体421)代替2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.31(d，J＝2.3Hz，1H)，8.22(dd，J＝14.1，9.1Hz，1H)，7.92(d，J＝2.3Hz，1H)，7.89-7.80(m，2H)，6.22-5.83(m，3H)，5.21(ddd，J＝9.1，7.6，5.4Hz，1H)，4.32(dt，J＝9.5，6.1Hz，1H)，2.57-2.44(m，4H)，2.20-2.02(m，2H)，2.02-1.92(m，1H)，1.78-1.61(m，7H)，1.59-1.47(m，1H)，1.16(tt，J＝9.1，3.8Hz，1H)，0.75(ddt，J＝7.7，6.4，3.8Hz，2H)，0.55-0.43(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值633.2。

实施例480

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-5-异丙基噻唑-4-甲酰胺

如针对实施例32的合成所述，使用5-异丙基噻唑-4-羧酸代替2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.99(s，1H)，8.77-8.72(m，1H)，8.53-8.50(m，1H)，8.50-8.46(m，1H)，8.26(s，1H)，8.02-7.97(m，1H)，5.22-5.14(m，1H)，4.34-4.22(m，2H)，2.50-2.43(m，4H)，2.12-1.94(m，3H)，1.91-1.67(m，3H)，1.63-1.54(m，1H)，1.35-1.19(m，9H)，0.60-0.46(m，3H)，0.43-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值613.3。

实施例481

N-[(S)-[7-[(R)-环丙基-(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基]-(4，4-二氟环己基)甲基]-4-异丙基-噻二唑-5-甲酰胺

如针对实施例32的合成所述，使用4-异丙基-1，2，3-噻二唑-5-羧酸代替2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供呈白色粉末的标题化合物。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.28(d，J＝2.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.73(s，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，6.00(d，J＝6.8Hz，1H)，5.21(t，J＝8.0Hz，1H)，4.23(dd，J＝9.2，6.8Hz，1H)，3.68-3.59(m，1H)，2.50-2.41(m，4H)，2.16-1.90(m，3H)，1.89(d，J＝12.8Hz，1H)，1.78-1.60(m，3H)，1.42(dd，J＝6.8，5.2Hz，6H)，1.35-1.16(m，2H)，1.16-1.05(m，1H)，0.76-0.64(m，2H)，0.50-0.37(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值614.2。

实施例482

N-[(S)-[7-[(R)-环丙基-(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基]-(4，4-二氟环己基)甲基]-5-异丙基-异

唑-4-甲酰胺

如针对实施例32的合成所述，使用5-异丙基异

唑-4-羧酸代替2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.46(s，1H)，8.34(d，J＝2.0Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.81(s，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，6.14(d，J＝6.4Hz，1H)，5.26(t，J＝8.0Hz，1H)，4.30(dd，J＝7.2，8.8Hz，1H)，3.85(td，J＝7.2，14.0Hz，1H)，2.61-2.43(m，4H)，2.23-1.94(m，4H)，1.76-1.58(m，3H)，1.56-1.43(m，1H)，1.35(dd，J＝6.8，14.0Hz，6H)，1.32-1.12(m，2H)，0.82-0.68(m，2H)，0.58-0.42(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值597.2。

实施例483

N-[(S)-[7-[(R)-环丙基-(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基]-(4，4-二氟环己基)甲基]-2-异丙基-1，2，4-三唑-3-甲酰胺

如针对实施例32的合成所述，使用1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸锂(中间体423)代替2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.88(d，J＝9.2Hz，1H)，8.73(d，J＝8.0Hz，1H)，8.52(d，J＝2.0Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.10(s，1H)，7.98(d，J＝1.6Hz，1H)，5.55(quin，J＝6.8Hz，1H)，5.14(t，J＝8.8Hz，1H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，2.47(s，4H)，2.19-1.56(m，7H)，1.40(dd，J＝6.8，18.8Hz，6H)，1.34-1.28(m，1H)，1.27-1.15(m，2H)，0.65-0.45(m，3H)，0.43-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值597.2。

实施例484

N-[(S)-[7-[(R)-环丙基-(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基]-(4，4-二氟环己基)甲基]-2-异丙基-四唑-5-甲酰胺

如针对实施例32的合成所述，使用1-异丙基-1H-四唑-5-羧酸锂(中间体425)代替2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.14(d，J＝9.04Hz，1H)，8.76(d，J＝7.6Hz，1H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.97(d，J＝2.0Hz，1H)，5.27-5.13(m，2H)，4.28(t，J＝8.4Hz，1H)，2.48-2.41(m，3H)，2.27-2.15(m，1H)，2.11-1.87(m，3H)，1.87-1.67(m，2H)，1.66-1.54(m，7H)，1.48-1.08(m，4H)，0.66-0.45(m，3H)，0.43-0.31(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值598.2。

实施例485

N-[(S)-[7-[(R)-环丙基-(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基]-(4，4-二氟环己基)甲基]-2-[2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]三唑-4-甲酰胺

如针对实施例32的合成所述，使用2-(2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸锂(中间体428)代替2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.76(d，J＝7.6Hz，1H)，8.57-8.48(m，2H)，8.26-8.17(m，2H)，7.94(s，1H)，5.17(t，J＝8.6Hz，1H)，4.50(t，J＝6.0Hz，2H)，4.27(t，J＝8.4Hz，1H)，3.58-3.53(m，2H)，3.09(t，J＝5.6Hz，2H)，2.47(s，4H)，2.22-1.63(m，7H)，1.58(d，J＝11.6Hz，1H)，1.42-1.13(m，4H)，0.63-0.45(m，3H)，0.42-0.34(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值674.2。

实施例486

2-[2-[(3-氯-2，2-二氟-丙基)氨基]乙基]-N-[(S)-[7-[(R)-环丙基-(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基]-(4，4-二氟环己基)甲基]三唑-4-甲酰胺

如针对实施例32的合成所述，使用2-(2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸锂(中间体428)代替2-(3，3-二氟丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，提供呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.75(d，J＝7.6Hz，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.47(d，J＝9.2Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.18(s，1H)，7.95(s，1H)，5.17(t，J＝8.6Hz，1H)，4.52(t，J＝6.2Hz，2H)，4.28(t，J＝8.6Hz，1H)，3.94(t，J＝14.2Hz，2H)，3.13(s，2H)，3.04(t，J＝14.2Hz，2H)，2.47(s，3H)，2.20-1.53(m，8H)，1.41-1.10(m，4H)，0.63-0.44(m，3H)，0.42-0.33(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值710.2。

实施例487

N-((S)-(7-((S)-(1-氰基环丁基)(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-环丙基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

向4-环丙基-1，2，5-

二唑-3-羧酸(164mg，1.06mmol，中间体570)和1-丙烷膦酸酐(0.569mL，0.956mmol，50％的EtOAc溶液)于EtOAc(2.66mL)中的搅拌溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(0.364mL，212mmol)。5min后，添加N-((S*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(1-氰基环丁基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(269mg，0.531mmol，中间体432)的DCM∶EtOAc溶液(1∶1，4mL)。6h后，用HCl水溶液(25mL，0.05M)稀释反应，并用EtOAc(4×15mL)萃取水层。将合并的有机物用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩至干。通过硅胶色谱法(15％-60％丙酮/己烷)纯化残余物，提供呈白色固体的标题化合物。基于从与IL-17A结合的标题化合物(N-((S)-(7-((S)-(1-氰基环丁基)(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-环丙基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺)的X射线晶体结构获得的数据确认此化合物的立体化学。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ9.49(d，J＝9.0Hz，1H)，8.83(d，J＝8.8Hz，1H)，8.64(d，J＝2.1Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.18(d，J＝2.1Hz，1H)，5.44(d，J＝8.6Hz，1H)，5.20(t，J＝8.5Hz，1H)，2.70-2.59(m，2H)，2.53-2.44(m，3H)，2.44-2.38(m，2H)，2.37-2.25(m，4H)，2.23-2.15(m，2H)，2.12-2.02(m，2H)，2.01-1.95(m，2H)，1.93-1.87(m，1H)，1.85-1.71(m，2H)，1.63(d，J＝12.2Hz，1H)，1.44-1.36(m，1H)，1.29(dq，J＝3.5，12.5Hz，1H)，1.13-1.08(m，2H)，0.98-0.94(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值542.8。

实施例488

N-((S)-(7-((R)-环丙基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基) (4，4-二氟环己基)甲基)-1-(甲基-d₃)-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例63的合成所述，使用1-(甲基-d₃)-1H-吡唑-5-羧酸(中间体435)代替2-((3，3-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸，并且使用乙腈代替DMF来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.77-8.66(m，2H)，8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.96-7.89(m，1H)，7.46(d，J＝2.1Hz，1H)，7.02(d，J＝2.1Hz，1H)，5.15(t，J＝8.7Hz，1H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，2.49-2.42(m，4H)，2.25-2.11(m，1H)，2.10-1.55(m，6H)，1.47-1.14(m，3H)，0.64-0.45(m，3H)，0.43-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值571.2。

实施例489

N-((S)-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(甲基-d₃)-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例63的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体171)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺，使用1-(甲基-d₃)-1H-吡唑-5-羧酸(中间体435)代替2-((3，3-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸，使用乙腈代替DMF来制备标题化合物，并且通过制备型碱性HPLC(Gemini Prep NX-C18 5μm，21.5mm×150mm柱，10％-70％乙腈/20mM氢氧化铵水溶液，历经20min)、制备型酸性HPLC(SunFire Prep C18 OBD 5μm，30mm×250mm柱，10％-100％乙腈/0.05％TFA，历经20min)和硅胶色谱法(0-10％MeOH/DCM)进行附加纯化，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.71(d，J＝9.0Hz，1H)，8.59(d，J＝7.8Hz，1H)，8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.93(d，J＝2.1Hz，1H)，7.46(d，J＝2.1Hz，1H)，7.02(d，J＝2.1Hz，1H)，5.15(t，J＝8.7Hz，1H)，4.27(t，J＝8.4Hz，1H)，2.72-2.56(m，2H)，2.45-2.23(m，5H)，2.23-2.13(m，1H)，2.12-1.93(m，2H)，1.93-1.85(m，1H)，1.86-1.69(m，2H)，1.65-1.56(m，1H)，1.44-1.32(m，1H)，1.32-1.14(m，2H)，0.63-0.43(m，3H)，0.41-0.31(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值579.3。

实施例490

N-((S)-(7-((R*)-环丁基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对中间体173的合成所述，使用N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丁基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺(中间体440)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.71(d，J＝9.0Hz，1H)，8.54-8.40(m，2H)，8.19(s，1H)，7.89(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.44-5.31(m，1H)，5.15(t，J＝8.6Hz，1H)，4.92-4.80(m，1H)，2.76-2.61(m，1H)，2.49-2.41(m，4H)，2.25-2.12(m，1H)，2.12-1.93(m，3H)，1.93-1.67(m，8H)，1.67-1.57(m，1H)，1.46-1.18(m，8H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值610.3。

实施例491

N-((S)-(7-((R*)-环丁基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例249的合成所述，使用N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丁基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺(中间体440)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺来制备标题化合物，并且通过制备型碱性HPLC(x-BridgePrep C18 5μm，50mm×100mm柱，0-100％乙腈/水(含20mM NH₄OH))纯化该物质。将含有产物的级分浓缩，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.40(d，J＝8.9Hz，1H)，8.53-8.41(m，2H)，8.22(s，1H)，7.91(d，J＝1.9Hz，1H)，5.21-5.12(m，1H)，4.93-4.82(m，1H)，2.76-2.62(m，1H)，2.49-2.40(m，6H)，2.24-2.11(m，1H)，2.11-1.67(m，12H)，1.67-1.56(m，1H)，1.48-1.18(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值584.3。

实施例492

N-((S)-(7-((R*)-环丁基(4，4，4-三氟丁酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2- 基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(甲基-d₃)-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对中间体173的合成所述，使用N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丁基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺(中间体440)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺，使用1-(甲基-d₃)-1H-吡唑-5-羧酸(中间体435)代替1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸来制备标题化合物，并且通过制备型碱性HPLC(X-Bridge Prep C18 5μm，50mm×100mm柱，0-100％乙腈/水(含20mM NH₄OH))纯化该物质，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.71(d，J＝9.0Hz，1H)，8.48(d，J＝8.0Hz，1H)，8.44(d，J＝2.1Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.89(d，J＝2.1Hz，1H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.02(d，J＝2.1Hz，1H)，5.14(t，J＝8.7Hz，1H)，4.91-4.82(m，1H)，2.76-2.63(m，1H)，2.49-2.40(m，4H)，2.24-2.12(m，1H)，2.12-1.66(m，11H)，1.66-1.54(m，1H)，1.44-1.18(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值585.3。

实施例493

N-((S)-(7-((R*)-环丁基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

将DIPEA(0.09mL，0.519mmol)添加到4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸(17.3mg，0.135mmol)、1-丙烷膦酸酐(198.2mg，0.312mmol，50％的EtOAc溶液)和DCM(1.5mL)的混合物中。将所得混合物在30℃下搅拌0.5h。接下来，添加N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丁基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(50mg，0.104mmol，中间体442)，并将所得混合物在30℃下搅拌12h。此后，用水(5mL)和DCM(10mL)稀释混合物。将有机层分离，并经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化粗物质，然后将残余物悬浮于水(20mL)中，冷冻并冻干至干，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.43(d，J＝9.2Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.38(d，J＝8.0Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.89(s，1H)，5.15(t，J＝8.4Hz，1H)，4.84(t，J＝8.8Hz，1H)，2.70-2.61(m，2H)，2.46(s，3H)，2.42-2.26(m，5H)，2.25-1.91(m，6H)，1.84-1.61(m，8H)，1.41-1.25(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值592.2。

实施例494

N-((S)-(7-((S*)-环丁基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对中间体173的合成所述，使用N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丁基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体442)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺，使用4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸代替1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸来制备标题化合物，并且通过硅胶制备型薄层色谱法(50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.43(d，J＝8.8Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.38(d，J＝7.6Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.89(s，1H)，5.16(t，J＝8.0Hz，1H)，4.84(t，J＝8.4Hz，1H)，2.77-2.58(m，2H)，2.47(s，3H)，2.40-2.23(m，5H)，2.22-1.89(m，6H)，1.83-1.55(m，8H)，1.41-1.21(m，2H)。

MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值592.2。

实施例495

N-((S)-(7-((R*)-环丁基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(乙基-d₅)-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对中间体173的合成所述，使用N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丁基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体442)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺，使用1-(乙基-d₅)-1H-吡唑-5-羧酸(中间体204)代替1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸来制备标题化合物，并且通过硅胶色谱法(0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化该物质，然后将残余物悬浮于水(20mL)中，冷冻并冻干至干，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.74(d，J＝8.8Hz，1H)，8.44(d，J＝1.2Hz，1H)，8.39(d，J＝8.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.88(s，1H)，7.47(d，J＝1.2Hz，1H)，6.98(d，J＝1.6Hz，1H)，5.15(t，J＝8.8Hz，1H)，4.84(t，J＝8.8Hz，1H)，2.72-2.63(m，2H)，2.41-2.23(m，5H)，2.21-1.85(m，6H)，1.83-1.58(m，8H)，1.41-1.22(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值609.3。

实施例496

N-((S)-(7-((S*)-环丁基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(乙基-d₅)-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对中间体173的合成所述，使用N-((S*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丁基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体443)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺，使用1-(乙基-d₅)-1H-吡唑-5-羧酸(中间体204)代替1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸来制备标题化合物，并且通过制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18，40％-70％MeCN/NH₄OH水溶液(0.05％))纯化该物质，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.74(d，J＝8.8Hz，1H)，8.45(d，J＝2.0Hz，1H)，8.40(d，J＝8.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.88(s，1H)，7.48(d，J＝2.0Hz，1H)，6.98(d，J＝2.0Hz，1H)，5.16(t，J＝8.8Hz，1H)，4.85(t，J＝8.8Hz，1H)，2.72-2.63(m，2H)，2.45-2.24(m，5H)，2.24-1.85(m，6H)，1.84-1.52(m，8H)，1.46-1.18(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值609.3。

实施例497

N-((S)-(7-((R*)-环丁基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(甲基-d₃)-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对中间体173的合成所述，使用N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丁基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体442)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺，使用1-(甲基-d₃)-1H-吡唑-5-羧酸(中间体435)代替1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸来制备标题化合物，并且通过硅胶色谱法(0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化该物质，悬浮于水(20mL)中，混合物使用干冰/乙醇冷冻，然后冻干至干，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.73(d，J＝9.2Hz，1H)，8.44(d，J＝1.6Hz，1H)，8.38(d，J＝8.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.87(s，1H)，7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.02(d，J＝2.0Hz，1H)，5.13(t，J＝8.8Hz，1H)，4.83(t，J＝8.8Hz，1H)，2.69-2.60(m，2H)，2.43-2.16(m，6H)，2.16-1.83(m，5H)，1.83-1.55(m，8H)，1.42-1.20(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值593.3。

实施例498

N-((S)-(7-((S*)-环丁基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(甲基-d₃)-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对中间体173的合成所述，使用N-((S*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丁基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体443)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺，使用1-(甲基-d₃)-1H-吡唑-5-羧酸(中间体435)代替1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸来制备标题化合物，并且通过制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18，40％-70％MeCN/NH₄OH水溶液(0.05％))纯化该物质，提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.73(d，J＝8.8Hz，1H)，8.44(d，J＝1.2Hz，1H)，8.39(d，J＝8.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.88(s，1H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.01(d，J＝2.0Hz，1H)，5.14(t，J＝8.4Hz，1H)，4.84(t，J＝8.4Hz，1H)，2.68-2.65(m，2H)，2.43-2.18(m，6H)，2.16-1.88(m，5H)，1.84-1.57(m，8H)，1.45-1.17(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值593.3。

实施例499

N-((S)-(7-((R*)-环丁基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

在20℃下在氮气下将N-((*R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丁基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(60mg，0.13mmol，中间体442)添加到含有6，6-二甲基呋喃并[3，4-c][1，2，5]

二唑-4(6H)-酮(21.1mg，0.14mmol，中间体350)、三氮杂双环癸烯(5.20mg，0.04mmol)、搅拌子和THF(5mL)的溶液的10mL单颈圆底烧瓶中。将所得混合物在75℃下加热12h。浓缩混合物并且通过硅胶色谱法(0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，悬浮于水(20mL)中，使用干冰/EtOH冷冻，然后冻干至干，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.67(d，J＝9.2Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.40(d，J＝7.6Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.89(s，1H)，6.08(s，1H)，5.22(t，J＝8.0Hz，1H)，4.85(t，J＝8.8Hz，1H)，2.69-2.62(m，2H)，2.41-2.25(m，5H)，2.22-1.85(m，6H)，1.79-1.65(m，8H)，1.58(s，3H)，1.57(s，3H)，1.41-1.24(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值636.2。

实施例500

N-((S)-(7-((R*)-环丁基((S*)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(乙基-d₅)-1H-吡唑-5-甲酰胺

实施例501

N-((S)-(7-((R*)-环丁基((R*)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(乙基-d₅)-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对中间体63的合成所述，使用N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丁基)甲基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺(中间体445)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺，使用1-(乙基-d₅)-1H-吡唑-5-羧酸(中间体204)代替2-((3，3-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，并且通过硅胶制备型薄层色谱法(50％乙酸乙酯/石油醚)纯化该物质，得到呈白色固体的非对映异构体的混合物。通过SFC使用手性固定相(Daicel

IE，20/80 EtOH(含0.1％的25％NH₃水溶液)/CO₂)分离非对映异构体。第一洗脱异构体为实施例500，并且第二洗脱异构体为实施例501。实施例500：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.73(d，J＝8.8Hz，1H)，8.55(d，J＝8.0Hz，1H)，8.45(d，J＝1.6Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.90(s，1H)，7.47(d，J＝1.6Hz，1H)，6.98(d，J＝1.6Hz，1H)，5.14(t，J＝8.8Hz，1H)，4.88(t，J＝8.8Hz，1H)，2.82-2.62(m，2H)，2.28-2.14(m，2H)，2.10-1.87(m，4H)，1.85-1.59(m，8H)，1.43-1.33(m，1H)，1.32-1.13(m，2H)，0.97(d，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值615.3。实施例501：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.72(d，J＝8.8Hz，1H)，8.54(d，J＝8.0Hz，1H)，8.44(d，J＝2.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.88(s，1H)，7.47(d，J＝2.4Hz，1H)，6.97(s，1H)，5.14(t，J＝8.8Hz，1H)，4.88(t，J＝8.8Hz，1H)，2.81-2.63(m，2H)，2.28-2.15(m，2H)，2.08-1.86(m，4H)，1.83-1.57(m，8H)，1.42-1.33(m，1H)，1.26-1.17(m，2H)，1.05(d，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值615.3。

实施例502

N-((S)-(7-((R*)-环丁基((R*)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(甲基-d₃)-1H-吡唑-5-甲酰胺

实施例503

N-((S)-(7-((R*)-环丁基((S*)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺基)甲基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(甲基-d₃)-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对中间体63的合成所述，使用N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丁基)甲基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺(中间体445)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺，使用1-(甲基-d₃)-1H-吡唑-5-羧酸(中间体435)代替2-((3，3-二氟环丁基)甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸来制备标题化合物，并且通过硅胶制备型薄层色谱法(50％乙酸乙酯/石油醚)纯化该物质，得到呈白色固体的非对映异构体的混合物。通过SFC使用手性固定相(Daicel

IE，20/80 EtOH(含0.1％的25％NH₃水溶液)/CO₂)分离非对映异构体。第一洗脱异构体为实施例502，并且第二洗脱异构体为实施例503。实施例502：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.73(d，J＝9.2Hz，1H)，8.54(d，J＝8.0Hz，1H)，8.44(d，J＝2.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.89(d，J＝1.6Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.01(d，J＝2.0Hz，1H)，5.13(t，J＝8.8Hz，1H)，4.87(t，J＝8.8Hz，1H)，2.81-2.63(m，2H)，2.26-2.13(m，2H)，2.08-1.88(m，4H)，1.83-1.57(m，8H)，1.41-1.34(m，1H)，1.30-1.22(m，2H)，0.97(d，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值599.2。实施例503：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.71(d，J＝8.8Hz，1H)，8.53(d，J＝7.6Hz，1H)，8.43(d，J＝2.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.88(d，J＝1.2Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.01(d，J＝2.0Hz，1H)，5.13(t，J＝8.8Hz，1H)，4.88(t，J＝8.8Hz，1H)，2.82-2.64(m，2H)，2.28-2.14(m，2H)，2.08-1.90(m，4H)，1.85-1.60(m，8H)，1.37-1.33(m，1H)，1.28-1.22(m，2H)，1.05(d，J＝7.2Hz，3H)MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值599.2。

实施例504

N-((S)-(4，4-二氟环己基)(7-((S*)-2-甲基-1-(4，4，4-三氟丁酰胺基)丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例142的合成所述，使用N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-甲基丙基)-4，4，4-三氟丁酰胺(中间体515)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.40(d，J＝8.9Hz，1H)，8.49(d，J＝8.4Hz，1H)，8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.89(m，1H)，5.19-5.14(m，1H)，4.71-4.67(m，1H)，2.46(m，6H)，2.17(m，1H)，2.10-1.94(m，3H)，1.90(m，1H)，1.77(m，2H)，1.61(m，1H)，1.39(m，1H)，1.33-1.21(m，2H)，0.92(d，J＝6.7Hz，3H)，0.81(d，J＝6.7Hz，3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值572.2。

实施例505

N-((S)-(4，4-二氟环己基)(7-((R*)-1-(4，4，4-三氟丁酰胺基)乙基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例142的合成所述，使用N-((R*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)乙基)-4，4，4-三氟丁酰胺(中间体519)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.39(d，J＝9.0Hz，1H)，8.57(d，J＝7.4Hz，1H)，8.48(d，J＝2.1Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.88(m，1H)，5.18-5.14(m，1H)，5.02-4.95(m，1H)，2.48-2.42(m，6H)，2.17(m，1H)，2.11-1.66(m，5H)，1.60(m，1H)，1.42(d，J＝7.0Hz，3H)，1.26(m，3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值544.2。

实施例506

N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪- 2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(乙基-d₅)-1H-吡唑-5-甲酰胺

将N-((R*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(50mg，0.11mmol，中间体450)、TEA(31μl，0.22mmol)、1-(乙基-d₅)-1H-吡唑-5-羧酸(24mg，0.17mmol，中间体204)和DCM(2.5mL)添加到含有搅拌子的小瓶中。然后缓慢添加1-丙烷膦酸酐(56mg，0.18mmol)。将反应物搅拌19h。将反应物用乙腈稀释，过滤并通过反相碱性HPLC(x-Bridge Prep C18 5μm柱，50mm×100mm，0-100％乙腈/水(含20mM NH₄OH))直接纯化。将含有产物的级分浓缩，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.72(d，J＝9.0Hz，1H)，8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，8.40(d，J＝7.9Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.85(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(d，J＝2.0Hz，1H)，6.98(d，J＝2.0Hz，1H)，5.15(t，J＝8.7Hz，1H)，4.82-4.71(m，1H)，2.72-2.55(m，2H)，2.44-2.13(m，6H)，2.12-1.56(m，8H)，1.45-1.19(m，2H)，0.89(t，J＝7.3Hz，3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值583.2。

实施例507

4-环丙基-N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)丙基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例506的合成所述，使用4-环丙基-1，2，5-

二唑-3-羧酸(中间体570)代替1-(乙基-d₅)-1H-吡唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色固体的标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.51(d，J＝9.0Hz，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.44(d，J＝7.9Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.90(d，J＝2.0Hz，1H)，5.22(t，J＝8.5Hz，1H)，4.86-4.75(m，1H)，2.77-2.59(m，2H)，2.48-2.15(m，7H)，2.14-1.71(m，7H)，1.71-1.58(m，1H)，1.51-1.23(m，2H)，1.19-1.10(m，2H)，1.04-0.96(m，2H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值592.1。

实施例508

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪- 2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(乙基-d₅)-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例173的合成所述，使用N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体451)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺，使用1-(乙基-d₅)-1H-吡唑-5-羧酸(中间体204)代替1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸来制备标题化合物，并且通过制备型碱性HPLC(X-Bridge Prep C18 5μm，50mm×100mm柱，0-100％乙腈/水(含20mM NH₄OH))纯化该物质。将含有产物的级分浓缩，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.71(d，J＝9.0Hz，1H)，8.46(d，J＝2.1Hz，1H)，8.40(d，J＝7.9Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.85(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(d，J＝2.0Hz，1H)，6.97(d，J＝2.0Hz，1H)，5.15(t，J＝8.7Hz，1H)，4.81-4.72(m，1H)，2.72-2.55(m，2H)，2.43-2.35(m，3H)，2.35-2.12(m，3H)，2.10-1.92(m，2H)，1.92-1.85(m，1H)，1.85-1.67(m，4H)，1.61(d，J＝13.7Hz，1H)，1.45-1.19(m，2H)，0.89(t，J＝7.3Hz，3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值583.2。

实施例509

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪- 2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例249的合成所述，使用N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体451)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺来制备标题化合物，并且通过制备型碱性HPLC(X-BridgePrep C18 5μm，50mm×100mm柱，0-100％乙腈/水(含20mM NH₄OH))纯化该物质。将含有产物的级分浓缩，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.40(d，J＝9.0Hz，1H)，8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.40(d，J＝7.8Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.89-7.84(m，1H)，5.17(t，J＝8.6Hz，1H)，4.81-4.72(m，1H)，2.71-2.56(m，2H)，2.47(s，3H)，2.45-2.35(m，3H)，2.34-2.23(m，2H)，2.22-2.13(m，1H)，2.09-1.94(m，2H)，1.94-1.86(m，1H)，1.85-1.69(m，4H)，1.65-1.56(m，1H)，1.45-1.34(m，1H)，1.33-1.22(m，1H)，0.89(t，J＝7.3Hz，3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值566.2。

实施例510

N-((S)-(4，4-二氟环己基)(7-((S*)-1-(4，4，4-三氟丁酰胺基)乙基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例142的合成所述，使用N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)乙基)-4，4，4-三氟丁酰胺(中间体520)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.40(d，J＝8.9Hz，1H)，8.57(d，J＝7.3Hz，1H)，8.48(d，J＝2.1Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.90-7.85(m，1H)，5.19-5.14(m，1H)，5.02-4.95(m，1H)，2.46(m，7H)，2.17(m，1H)，2.09-1.93(m，2H)，1.89(m，1H)，1.85-1.69(m，2H)，1.61(m，1H)，1.42(d，J＝7.0Hz，3H)，1.41-1.33(m，1H)，1.27(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值544.2。

实施例511

N-((S)-(4，4-二氟环己基)(7-((S*)-2-甲基-1-(4，4，4-三氟丁酰胺基)丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)-4-异丙基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

向微波小瓶装入4-(((S)-(4，4-二氟环己基)(7-((S*)-2-甲基-1-(4，4，4-三氟丁酰胺基)丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨甲酰基)-3-异丙基-1，2，5-

二唑-2-氧化物(302mg，0.491mmol，中间体516)和甲苯(2.45mL)。将小瓶密封，然后脱气，并用N₂回填(3次)。然后逐滴添加亚磷酸三甲酯(1.15mL，9.82mmol)，并将反应加热至120。C持续16h。此时，将反应物用1M HCl水溶液稀释，并且将反应物用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩至干，得到黄色油状物，通过制备型碱性HPLC(

5μM，C18，

150mm×21.2mm，0-100％MeCN/H₂O(含20mM NH₄OH))纯化该黄色油状物。将含有产物的级分冻干，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.23(d，J＝2.1Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(d，J＝2.1Hz，1H)，5.90(d，J＝7.6Hz，1H)，5.26(dd，J＝8.9，7.6Hz，1H)，4.75(t，J＝7.5Hz，1H)，3.58(hept，J＝6.9Hz，1H)，2.58-2.38(m，4H)，2.20-2.01(m，4H)，2.02-1.95(m，1H)，1.82-1.67(m，3H)，1.59-1.48(m，1H)，1.40(d，J＝6.9Hz，3H)，1.35(d，J＝7.0Hz，3H)，1.04(d，J＝6.7Hz，3H)，0.95(d，J＝6.7Hz，3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值600.2。

实施例512

4-环丙基-N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲基丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-甲基丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体517)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺，并且使用4-环丙基-1，2，5-

二唑-3-羧酸(中间体570)代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.50(d，J＝9.0Hz，1H)，8.52(d，J＝2.1Hz，1H)，8.40(d，J＝8.5Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，5.22-5.17(m，1H)，4.71-4.65(m，1H)，2.69-2.54(m，2H)，2.45-2.34(m，3H)，2.28(m，3H)，2.18(m，1H)，2.05(m，3H)，1.91(m，1H)，1.78(m，2H)，1.63(m，1H)，1.34m，2H)，1.16-1.07(m，2H)，0.96m，2H)，0.93(d，J＝6.7Hz，3H)，0.81(d，J＝6.7Hz，3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值606.2。

实施例513

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲基丙基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

向小瓶装入搅拌子、4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸(63mg，0.49mmol)、EtOAc(1.23mL)、1-丙烷膦酸酐(50％的EtOAc溶液，0.262mL，0.441mmol)和DIPEA(0.168mL，0.98mmol)。将混合物搅拌5min，此时添加N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-甲基丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(115mg，0.245mmol，中间体517)。将反应物搅拌24h，此时将其用0.05M HCl水溶液稀释，然后用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将残余物溶解于最少的DMSO中并且通过酸性制备型HPLC(Waters XBridgeCSH 5μm C18，19mm×100mm，10％-65％MeCN/H₂O(含0.16％TFA))纯化，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.43(d，J＝8.9Hz，1H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.40(d，J＝8.5Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.20-5.15(m，1H)，4.70-4.65(m，1H)，2.70-2.55(m，2H)，2.45-2.35(m，4H)，2.33-2.14(m，3H)，2.09-1.87(m，4H)，1.77(m，2H)，1.62(m，1H)，1.43-1.22(m，2H)，0.92(d，J＝6.7Hz，3H)，0.80(d，J＝6.7Hz，3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值580.2。

实施例514

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲基丙基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-(2，2-二氟乙氧基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例513的合成所述，使用4-(2，2-二氟乙氧基)-1，2，5-

二唑-3-羧酸(中间体330)代替4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.36(d，J＝9.0Hz，1H)，8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，8.40(d，J＝8.5Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.89(d，J＝2.0Hz，1H)，6.42(tt，J＝53.6，3.1Hz，1H)，5.16(t，J＝8.4Hz，1H)，4.74-4.64(m，3H)，2.69-2.55(m，2H)，2.44-2.34(m，3H)，2.27(m，2H)，2.14(m，1H)，2.07-1.93(m，3H)，1.92-1.69(m，3H)，1.62(m，1H)，1.33(m，2H)，0.93(d，J＝6.7Hz，3H)，0.80(d，J＝6.7Hz，3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值646.3。

实施例515

N-((S)-(7-((S*)-2，2-二氟-1-(4，4，4-三氟丁酰胺基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基-4-基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例38的合成所述，使用N-(1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2，2-二氟乙基)-4，4，4-三氟丁酰胺(中间体525)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟丁酰胺，并且使用4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸代替1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸来制备标题化合物。通过SFC使用手性固定相(Regis(S，S)

1，20∶80MeOH/CO₂)执行附加的纯化步骤，得到呈白色粉末的标题化合物(第一洗脱异构体)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.44(d，J＝9.0Hz，1H)，9.06(d，J＝8.8Hz，1H)，8.59(d，J＝2.1Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.15(d，J＝2.0Hz，1H)，6.37(m，1H)，5.63-5.52(m，1H)，5.23-5.15(m，1H)，2.61-2.51(m，4H)，2.46(s，3H)，2.18(d，J＝9.9Hz，1H)，2.07-1.93(m，2H)，1.90(d，J＝13.0Hz，1H)，1.77(m，1H)，1.60(d，J＝13.4Hz，1H)，1.44-1.33(m，1H)，1.27(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值580.1。

实施例516

N-((S)-(7-((R*)-2，2-二氟-1-(4，4，4-三氟丁酰胺基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

1，20∶80MeOH/CO₂)执行附加的纯化步骤，得到呈白色粉末的标题化合物(第二洗脱异构体)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.44(d，J＝8.9Hz，1H)，9.07(d，J＝8.7Hz，1H)，8.59(d，J＝2.1Hz，1H)，8.31(d，J＝0.6Hz，1H)，8.16-8.15(m，1H)，6.37(td，J＝54.9，3.0Hz，1H)，5.62-5.50(m，1H)，5.21-5.13(m，1H)，2.61-2.51(m，4H)，2.46(s，3H)，2.24-2.15(m，1H)，2.06-1.87(m，3H)，1.86-1.69(m，2H)，1.60(d，J＝13.4Hz，1H)，1.44-1.34(m，1H)，1.32-1.22(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值580.1。

实施例517

4-环丙基-N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2，2-二氟乙基) 咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例513的合成所述，使用N-(1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2，2-二氟乙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体526)代替N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-甲基丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺，并且使用4-环丙基-1，2，5-

二唑-3-羧酸(中间体570)代替4-甲基-1，2，5-

1，20∶80 MeOH/CO₂)执行附加的纯化步骤，得到呈白色粉末的标题化合物(第一洗脱异构体)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.50(d，J＝9.0Hz，1H)，8.94(d，J＝8.9Hz，1H)，8.59(d，J＝2.0Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.15(d，J＝1.8Hz，1H)，6.35(dt，J＝2.9，55.0Hz，1H)，5.60-5.47(m，1H)，5.23-5.17(m，1H)，2.72-2.57(m，2H)，2.46-2.37(m，1H)，2.34-2.24(m，3H)，2.22-2.13(m，1H)，2.10-1.94(m，2H)，1.89(m，1H)，1.85-1.69(m，2H)，1.61(m，1H)，1.44-1.34(m，1H)，1.33-1.22(m，1H)，1.15-1.07(m，2H)，1.00-0.91(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值614.2。

实施例518

4-环丙基-N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2，2-二氟乙基) 咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

二唑-3-羧酸(中间体570)代替4-甲基-1，2，5-

1，20∶80 MeOH/CO₂)执行附加的纯化步骤，得到呈白色粉末的标题化合物(第二洗脱异构体)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值614.2。

实施例519

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2，2-二氟乙基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例513的合成所述，使用N-(1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2，2-二氟乙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体526)代替N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-甲基丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺，并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替4-甲基-1，2，5-

1，20∶80 MeOH/CO₂)执行附加的纯化步骤，得到呈白色粉末的标题化合物(第一洗脱异构体)。¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.94(d，J＝8.9Hz，1H)，8.74(d，J＝9.0Hz，1H)，8.58(d，J＝2.0Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.14(d，J＝1.8Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，6.35(dt，J＝2.8，55.0Hz，1H)，5.60-5.47(m，1H)，5.40-5.31(m，1H)，5.19-5.14(m，1H)，2.73-2.57(m，2H)，2.44-2.38(m，1H)，2.34-2.24(m，2H)，2.22-2.12(m，1H)，2.09-1.93(m，2H)，1.90-1.68(m，3H)，1.61(m，1H)，1.43-1.38(m，1H)，1.36(d，J＝6.6Hz，3H)，1.32(d，J＝6.6Hz，3H)，1.30-1.20(m，1H)，1.02(m，1H)MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值614.2。

实施例520

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪- 2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例173的合成所述，使用N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体451)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺来制备标题化合物，并且通过制备型碱性HPLC(X-Bridge PrepC18 5μm，50mm×100mm柱，0-100％乙腈/水(含20mM NH₄OH))纯化该物质。将含有产物的级分浓缩，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.71(d，J＝9.1Hz，1H)，8.46(d，J＝2.1Hz，1H)，8.40(d，J＝7.9Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.85(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.41-5.32(m，1H)，5.15(t，J＝8.6Hz，1H)，4.83-4.71(m，1H)，2.71-2.55(m，2H)，2.43-2.35(m，3H)，2.35-2.22(m，2H)，2.22-2.11(m，1H)，2.11-1.93(m，2H)，1.92-1.67(m，5H)，1.66-1.56(m，1H)，1.44-1.20(m，8H)，0.89(t，J＝7.3Hz，3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值592.2。

实施例521

4-环丙基-N-((S*)-(7-((R)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)丙基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例173的合成所述，使用N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)丙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体451)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺，使用4-环丙基-1，2，5-

二唑-3-羧酸(中间体570)代替1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸来制备标题化合物，并且通过制备型碱性HPLC(X-Bridge Prep C18 5μm，50mm×100mm柱，0-100％乙腈/水(含20mM NH₄OH))纯化该物质。将含有产物的级分浓缩，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.47(d，J＝9.0Hz，1H)，8.48(d，J＝2.1Hz，1H)，8.40(d，J＝7.9Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.87(d，J＝2.0Hz，1H)，5.22-5.15(m，1H)，4.82-4.73(m，1H)，2.70-2.57(m，2H)，2.44-2.35(m，3H)，2.35-2.23(m，3H)，2.23-2.13(m，1H)，2.10-1.94(m，2H)，1.94-1.88(m，1H)，1.85-1.69(m，4H)，1.66-1.57(m，1H)，1.45-1.35(m，1H)，1.35-1.23(m，1H)，1.16-1.08(m，2H)，1.00-0.93(m，2H)，0.89(t，J＝7.3Hz，3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值592.2。

实施例522

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(乙基-d₅)-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例173的合成所述，使用N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体458)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺，使用1-(乙基-d₅)-1H-吡唑-5-羧酸(中间体204)代替1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸来制备标题化合物，并且通过制备型碱性HPLC(X-BridgePrep C18 5μm，50mm×100mm柱，0-100％乙腈/水(含20mM NH₄OH))纯化该物质。将含有产物的级分浓缩，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.72(d，J＝9.0Hz，1H)，8.57-8.44(m，2H)，8.21(s，1H)，7.91(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(d，J＝2.1Hz，1H)，6.98(d，J＝2.1Hz，1H)，5.21-5.04(m，2H)，3.65-3.54(m，2H)，3.28(s，3H)，2.74-2.57(m，2H)，2.46-2.24(m，5H)，2.24-2.13(m，1H)，2.13-1.93(m，2H)，1.93-1.69(m，3H)，1.69-1.53(m，1H)，1.44-1.32(m，1H)，1.32-1.16(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值599.3。

实施例523

N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(乙基-d₅)-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例173的合成所述，使用N-((R*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体458)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺，使用1-(乙基-d₅)-1H-吡唑-5-羧酸(中间体204)代替1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸来制备标题化合物，并且通过制备型碱性HPLC(X-BridgePrep C18 5μm，50mm×100mm柱，0-100％乙腈/水(含20mM NH₄OH))纯化该物质。将含有产物的级分浓缩，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.72(d，J＝9.1Hz，1H)，8.56-8.46(m，2H)，8.21(s，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(d，J＝2.0Hz，1H)，6.98(d，J＝2.0Hz，1H)，5.20-5.07(m，2H)，3.63-3.54(m，2H)，3.28(s，3H)，2.72-2.55(m，2H)，2.46-2.23(m，5H)，2.23-2.11(m，1H)，2.10-1.92(m，2H)，1.92-1.67(m，3H)，1.66-1.55(m，1H)，1.45-1.32(m，1H)，1.32-1.18(m，1H)。

MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值599.3。

实施例524

4-环丙基-N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲氧基乙基) 咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例173的合成所述，使用N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体458)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺，并且使用4-环丙基-1，2，5-

二唑-3-羧酸(中间体570)代替1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸来制备标题化合物。通过制备型碱性HPLC(X-BridgePrep C18 5μm，50mm×100mm柱，0-100％乙腈/水(含20mM NH₄OH))，随后通过制备型酸性HPLC(

Prep C18 5μm，30mm×250mm柱，0-100％乙腈(0.05％TFA)/水(0.05％TFA))纯化该物质。浓缩所需级分，并且通过经由硅胶塞(10％MeOH(含2.0M氨)/DCM)洗脱来纯化该物质。将含有产物的级分浓缩，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.48(d，J＝9.0Hz，1H)，8.58-8.44(m，2H)，8.23(s，1H)，7.96-7.90(m，1H)，5.19(t，J＝8.5Hz，1H)，5.16-5.07(m，1H)，3.65-3.53(m，2H)，3.28(s，3H)，2.75-2.56(m，2H)，2.45-2.12(m，7H)，2.12-1.67(m，5H)，1.67-1.55(m，1H)，1.47-1.22(m，2H)，1.19-1.07(m，2H)，1.01-0.89(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值608.3。

实施例525

4-环丙基-N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲氧基乙基) 咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例173的合成所述，使用N-((R*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体457)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺，并且使用4-环丙基-1，2，5-

Prep C18 5μm，30mm×250mm柱，0-100％乙腈(0.05％TFA)/水(0.05％TFA))纯化该物质。浓缩所需级分，并且通过经由硅胶塞(10％MeOH(含2.0M氨)/DCM)洗脱来纯化该物质。将含有产物的级分浓缩，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.48(d，J＝9.0Hz，1H)，8.57-8.46(m，2H)，8.23(s，1H)，7.98-7.86(m，1H)，5.19(t，J＝8.5Hz，1H)，5.16-5.07(m，1H)，3.65-3.53(m，2H)，3.28(s，3H)，2.73-2.56(m，2H)，2.47-2.12(m，7H)，2.12-1.68(m，5H)，1.68-1.54(m，1H)，1.50-1.21(m，2H)，1.17-1.08(m，2H)，1.00-0.89(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值608.3。

实施例526

4-环丙基-N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-乙氧基乙基) 咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例173的合成所述，使用N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-乙氧基乙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体465)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺，使用4-环丙基-1，2，5-

二唑-3-羧酸(中间体570)代替1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸来制备标题化合物，并且通过制备型碱性HPLC(X-BridgePrep C18 5μm，50mm×100mm柱，0-100％乙腈/水(含20mM NH₄OH))纯化该物质。将含有产物的级分浓缩，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.48(d，J＝9.0Hz，1H)，8.54-8.44(m，2H)，8.24(s，1H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，5.24-5.16(m，1H)，5.14-5.05(m，1H)，3.67-3.56(m，2H)，3.52-3.43(m，2H)，2.74-2.55(m，2H)，2.46-2.12(m，7H)，2.12-1.68(m，5H)，1.68-1.55(m，1H)，1.47-1.21(m，2H)，1.17-1.05(m，5H)，1.00-0.92(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值622.3。

实施例527

4-环丙基-N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-乙氧基乙基) 咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例173的合成所述，使用N-((R*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-乙氧基乙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体464)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺，并且使用4-环丙基-1，2，5-

二唑-3-羧酸(中间体570)代替1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸来制备标题化合物，并且通过制备型碱性HPLC(X-Bridge Prep 5μm C18，50mm×100mm柱，0-100％乙腈/水(含20mM NH₄OH))纯化该物质。将含有产物的级分浓缩，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.48(d，J＝9.0Hz，1H)，8.54-8.44(m，2H)，8.23(s，1H)，7.94(dd，J＝2.0，1.0Hz，1H)，5.23-5.16(m，1H)，5.13-5.06(m，1H)，3.66-3.59(m，2H)，3.53-3.42(m，2H)，2.71-2.56(m，2H)，2.45-2.25(m，6H)，2.24-2.13(m，1H)，2.11-1.70(m，5H)，1.67-1.57(m，1H)，1.44-1.22(m，2H)，1.16-1.05(m，5H)，1.04-0.91(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值622.3。

实施例528

N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-乙氧基乙基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

实施例529

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-乙氧基乙基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例173的合成所述，使用N-((R*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-乙氧基乙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体464)和N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-乙氧基乙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体465)的混合物代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺来制备标题化合物。通过SFC使用手性固定相(Chiralpak IA，15∶85 MeOH/CO₂)分离异构体，提供标题化合物。实施例528为第一洗脱级分，并且实施例529为第二洗脱级分。实施例528：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.72(d，J＝9.0Hz，1H)，8.53-8.45(m，2H)，8.21(s，1H)，7.94-7.89(m，1H)，7.49(d，J＝1.9Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.37(hept，J＝6.6Hz，1H)，5.19-5.04(m，2H)，3.67-3.58(m，2H)，3.53-3.43(m，2H)，2.71-2.56(m，2H)，2.45-2.11(m，6H)，2.11-1.66(m，5H)，1.66-1.56(m，1H)，1.45-1.19(m，8H)，1.09(t，J＝7.0Hz，3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值622.3。实施例529：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.72(d，J＝9.1Hz，1H)，8.53-8.46(m，2H)，8.21(s，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝1.9Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.42-5.32(m，1H)，5.19-5.05(m，2H)，3.66-3.58(m，2H)，3.52-3.43(m，2H)，2.72-2.56(m，2H)，2.45-2.11(m，6H)，2.11-1.67(m，5H)，1.67-1.56(m，1H)，1.43-1.19(m，8H)，1.08(t，J＝7.0Hz，3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值622.3。

实施例530

N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-乙氧基乙基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(乙基-d₅)-1H-吡唑-5-甲酰胺

实施例531

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-乙氧基乙基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-(乙基-d₅)-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例173的合成所述，使用N-((R*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-乙氧基乙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体464)和N-((S*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-乙氧基乙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体465)的混合物代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺，并且使用1-(乙基-d₅)-1H-吡唑-5-羧酸(中间体204)代替1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸来制备标题化合物。通过SFC使用手性固定相(Chiralpak IA，15∶85 MeOH/CO₂)分离异构体，提供标题化合物。实施例530为第一洗脱级分，并且实施例531为第二洗脱级分。实施例530：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.73(d，J＝9.1Hz，1H)，8.53-8.42(m，2H)，8.21(s，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(d，J＝2.0Hz，1H)，6.98(d，J＝2.1Hz，1H)，5.22-5.03(m，2H)，3.67-3.57(m，2H)，3.52-3.43(m，2H)，2.72-2.56(m，2H)，2.46-2.12(m，6H)，2.11-1.67(m，5H)，1.67-1.55(m，1H)，1.45-1.19(m，2H)，1.09(t，J＝7.0Hz，3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值613.4。实施例531：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.73(d，J＝9.1Hz，1H)，8.53-8.45(m，2H)，8.21(s，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(d，J＝2.0Hz，1H)，6.98(d，J＝2.0Hz，1H)，5.20-5.05(m，2H)，3.66-3.57(m，2H)，3.53-3.42(m，2H)，2.72-2.56(m，2H)，2.46-2.11(m，6H)，2.10-1.67(m，5H)，1.66-1.56(m，1H)，1.45-1.19(m，2H)，1.08(t，J＝7.0Hz，3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值613.3。

实施例532

N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-羟基乙基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

将N-((S)-(7-((R*)-2-(苄氧基)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(55mg，0.11mmol，中间体470)溶解于乙醇(15mL)中，并且使溶液以1.0mL/min通过使用10％Pd/C催化剂筒的ThalesNano H-cube(1巴H₂，60℃)进入回路，持续4h。将反应混合物浓缩至干并通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化，提供呈白色泡沫的标题化合物。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ8.72(d，J＝9.1Hz，1H)，8.46(d，J＝2.1Hz，1H)，8.41(d，J＝7.9Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.88(d，J＝2.1Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.40-5.33(m，1H)，5.15(t，J＝8.6Hz，1H)，5.01(t，J＝5.7Hz，1H)，4.95-4.89(m，1H)，3.70-3.60(m，2H)，2.70-2.57(m，2H)，2.45-2.36(m，3H)，2.36-2.25(m，2H)，2.21-2.13(m，1H)，2.09-1.93(m，2H)，1.91-1.84(m，1H)，1.84-1.69(m，2H)，1.65-1.56(m，1H)，1.43-1.20(m，8H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值594.3。

实施例533

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-羟基乙基)咪唑并[1，2- b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例532的合成所述，使用N-((S)-(7-((S*)-2-(苄氧基)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体471)代替N-((S)-(7-((R*)-2-(苄氧基)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺来制备标题化合物，提供呈白色泡沫的标题化合物。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ8.72(d，J＝9.1Hz，1H)，8.46(d，J＝2.1Hz，1H)，8.42(d，J＝7.9Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.88(d，J＝2.2Hz，1H)，7.49(d，J＝1.9Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.42-5.31(m，1H)，5.15(t，J＝8.7Hz，1H)，5.03-4.99(m，1H)，4.95-4.88(m，1H)，3.71-3.58(m，2H)，2.71-2.57(m，2H)，2.47-2.36(m，3H)，2.36-2.24(m，2H)，2.22-2.13(m，1H)，2.09-1.93(m，2H)，1.92-1.84(m，1H)，1.84-1.70(m，2H)，1.65-1.57(m，1H)，1.44-1.19(m，8H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值594.3。

实施例534

N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例249的合成所述，使用N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体475)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺来制备标题化合物，并且通过制备型碱性HPLC(X-Bridge Prep 5μm C18，50mm×100mm柱，0-100％乙腈/水(含20mM NH₄OH))纯化该物质。将含有产物的级分浓缩，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.40(d，J＝9.0Hz，1H)，8.50-8.42(m，2H)，8.23(s，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，5.20-5.13(m，1H)，4.70(t，J＝8.6Hz，1H)，3.89(d，J＝9.9Hz，1H)，3.78(d，J＝9.4Hz，1H)，3.27-3.15(m，2H)，2.69-2.55(m，2H)，2.47(s，3H)，2.44-2.34(m，3H)，2.33-2.12(m，3H)，2.10-1.87(m，4H)，1.84-1.66(m，3H)，1.65-1.56(m，1H)，1.45-1.34(m，1H)，1.33-1.22(m，3H)，1.21-1.13(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值622.3。

实施例535

N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例173的合成所述，使用N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体475)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺来制备标题化合物，并且通过制备型碱性HPLC(X-Bridge Prep 5μm C18，50mm×100mm柱，0-100％乙腈/水(含20mM NH₄OH))纯化该物质。将含有产物的级分浓缩，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ8.71(d，J＝9.1Hz，1H)，8.50-8.43(m，2H)，8.19(s，1H)，7.90(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.39-5.33(m，1H)，5.15(t，J＝8.7Hz，1H)，4.69(t，J＝8.6Hz，1H)，3.92-3.74(m，2H)，3.27-3.15(m，2H)，2.70-2.55(m，2H)，2.44-2.32(m，3H)，2.33-2.12(m，3H)，2.09-1.84(m，4H)，1.84-1.66(m，3H)，1.65-1.55(m，1H)，1.44-1.31(m，7H)，1.31-1.21(m，3H)，1.20-1.13(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值648.2。

实施例536

4-环丙基-N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)(四氢-2H-吡喃- 4-基)甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例173的合成所述，使用N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体475)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺，并且使用4-环丙基-1，2，5-

二唑-3-羧酸(中间体570)代替1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸来制备标题化合物。通过制备型碱性HPLC(X-Bridge Prep 5μm C18，50mm×100mm柱，0-100％乙腈/水(含20mM NH₄OH))，随后通过制备型酸性HPLC(

Prep 5μm C18，30mm×250mm柱，0-100％乙腈(0.05％TFA)/水(0.05％TFA))纯化该物质。浓缩含有产物的级分，并且通过经由硅胶塞(10％MeOH(含2.0M氨)/DCM)洗脱来纯化所得物质。将含有产物的级分浓缩，得到呈白色固体的标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.47(d，J＝9.0Hz，1H)，8.52-8.39(m，2H)，8.22(s，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，5.19(t，J＝8.5Hz，1H)，4.70(t，J＝8.6Hz，1H)，3.89(d，J＝9.6Hz，1H)，3.78(d，J＝9.9Hz，1H)，3.29-3.12(m，2H)，2.73-2.55(m，2H)，2.45-2.12(m，7H)，2.11-1.55(m，8H)，1.46-1.07(m，7H)，1.03-0.89(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值648.3。

实施例537

N-((S)-(7-((R*)-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基) 咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)(4，4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-甲酰胺

如针对实施例173的合成所述，使用N-((R*)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体475)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺，并且使用1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸锂(中间体423)代替1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸来制备标题化合物。通过制备型碱性HPLC(X-Bridge Prep 5μm C18，50mm×100mm柱，0-100％乙腈/水(含20mM NH₄OH))，随后通过另一制备型碱性HPLC(XBridge Prep 5μm C18，19mm×100mm柱，35％-70％乙腈(0.17NH₃)/水)纯化该物质。将含有产物的级分浓缩，得到呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ8.87(d，J＝9.2Hz，1H)，8.50-8.42(m，2H)，8.26(s，1H)，8.10(s，1H)，7.94(d，J＝2.2Hz，1H)，5.58-5.51(m，1H)，5.14(t，J＝8.6Hz，1H)，4.70(t，J＝8.7Hz，1H)，3.92-3.86(m，1H)，3.80-3.75(m，1H)，3.27-3.15(m，2H)，2.70-2.56(m，2H)，2.45-2.34(m，3H)，2.33-1.65(m，10H)，1.63-1.55(m，1H)，1.45-1.21(m，10H)，1.21-1.13(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值649.3。

实施例538

4-环丙基-N-((R)-1-(7-((S*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例173的合成所述，使用N-((S*)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体484)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺，并且使用4-环丙基-1，2，5-

二唑-3-羧酸(中间体570)代替1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸来制备标题化合物，并且通过制备型碱性HPLC(X-Bridge Prep 5μm C18，50mm×100mm柱，0-100％乙腈/水(含20mMNH₄OH))纯化该物质。通过硅胶色谱法(0-100％乙酸乙酯(含10％MeOH)/己烷)并且通过SFC使用手性固定相(Chiralpak IA，15∶85 MeOH/CO₂)进行附加纯化，提供标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.48(d，J＝8.6Hz，1H)，8.60-8.48(m，2H)，8.22(s，1H)，7.95(dd，J＝2.0，1.0Hz，1H)，5.46-5.35(m，1H)，5.17-5.07(m，1H)，4.06-3.90(m，2H)，3.65-3.54(m，2H)，3.28(s，3H)，2.74-2.58(m，2H)，2.46-2.23(m，6H)，1.35(d，J＝3.2Hz，6H)，1.18-1.12(m，2H)，1.04-0.95(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值630.3。

实施例539

N-((R)-1-(7-((S*)-1-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲氧基乙基)咪唑并 [1，2-b]哒嗪-2-基)-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5- 甲酰胺

如针对实施例173的合成所述，使用N-((S*)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体484)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺来制备标题化合物，并且通过制备型碱性HPLC(X-Bridge Prep 5μm C18，50mm×100mm柱，0-100％乙腈/水(含20mMNH₄OH))纯化该物质。通过SFC使用手性固定相(Chiralpak IA，15∶85 MeOH/CO₂)执行附加的纯化步骤，提供标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.74(d，J＝8.6Hz，1H)，8.54(d，J＝8.0Hz，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.50(d，J＝2.0Hz，1H)，6.86(d，J＝2.0Hz，1H)，5.46-5.33(m，2H)，5.15-5.08(m，1H)，4.04-3.97(m，1H)，3.89(t，J＝8.8Hz，1H)，3.64-3.54(m，2H)，3.28(s，3H)，2.71-2.57(m，2H)，2.45-2.23(m，5H)，1.46-1.29(m，12H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值630.3。

实施例540

4-环丙基-N-((R)-1-(7-((R)-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)(四氢-2H-吡喃- 4-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1， 2，5

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例173的合成所述，使用N-((R)-(2-((R)-1-氨基-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体491)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺，并且使用4-环丙基-1，2，5-

二唑-3-羧酸(中间体570)代替1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸来制备标题化合物，并且通过制备型碱性HPLC(X-Bridge Prep 5μm C18，50mm×100mm柱，0-100％乙腈/水(含20mMNH₄OH))纯化该物质。通过SFC使用手性固定相(Chiralpak IA，15∶85 MeOH/CO₂)执行附加的纯化步骤，提供标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.48(d，J＝8.6Hz，1H)，8.53-8.42(m，2H)，8.20(d，J＝0.7Hz，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，5.45-5.35(m，1H)，4.71(t，J＝8.6Hz，1H)，4.06-3.85(m，3H)，3.83-3.71(m，1H)，3.29-3.14(m，2H)，2.71-2.54(m，2H)，2.44-2.19(m，6H)，2.00-1.86(m，1H)，1.74-1.63(m，1H)，1.39-1.21(m，8H)，1.20-1.11(m，3H)，1.04-0.94(m，2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值670.3。

实施例541

N-((R)-1-(7-((R)-(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基) 咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1-异丙基-1H- 吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例173的合成所述，使用N-((R)-(2-((R)-1-氨基-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体491)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺来制备标题化合物。通过SFC使用手性固定相(Chiralpak IA，15∶85 MeOH/CO₂)执行附加的纯化步骤，提供标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.74(d，J＝8.6Hz，1H)，8.51-8.43(m，2H)，8.17(s，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，7.50(d，J＝2.0Hz，1H)，6.86(d，J＝2.0Hz，1H)，5.47-5.31(m，2H)，4.71(t，J＝8.6Hz，1H)，4.06-3.96(m，1H)，3.95-3.85(m，2H)，3.83-3.73(m，1H)，3.30-3.13(m，2H)，2.71-2.54(m，2H)，2.45-2.18(m，5H)，2.00-1.87(m，1H)，1.73-1.62(m，1H)，1.40-1.20(m，14H)，1.20-1.09(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值670.3。

实施例542

4-环丙基-N-((S)-1-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-4，4，4-三氟-3，3-二甲基丁基)-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例173的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4，4，4-三氟-3，3-二甲基丁基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体501)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺，并且使用4-环丙基-1，2，5-

二唑-3-羧酸(中间体570)代替1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸来制备标题化合物，并且通过制备型碱性HPLC(X-Bridge Prep 5μm C18，50mm×100mm柱，0-100％乙腈/水(含20mM NH₄OH))纯化所得物质，提供标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.73(d，J＝8.7Hz，1H)，8.60(d，J＝7.8Hz，1H)，8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.00-7.91(m，1H)，5.51-5.42(m，1H)，4.28(t，J＝8.4Hz，1H)，2.71-2.57(m，2H)，2.45-2.22(m，8H)，1.27-1.10(m，9H)，1.05-0.93(m，2H)，0.62-0.43(m，3H)，0.41-0.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值610.3。

实施例543

N-((S)-1-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)-4，4，4-三氟-3，3-二甲基丁基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例173的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4，4，4-三氟-3，3-二甲基丁基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体501)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺来制备标题化合物，并且通过制备型碱性HPLC(X-Bridge Prep 5μm C18，50mm×100mm柱，0-100％乙腈/水(含20mM NH₄OH))纯化所得物质，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.93(d，J＝8.8Hz，1H)，8.59(d，J＝7.8Hz，1H)，8.49(d，J＝2.1Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.95(dd，J＝2.1，0.9Hz，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，6.90(d，J＝2.0Hz，1H)，5.50-5.39(m，2H)，4.28(t，J＝8.4Hz，1H)，2.70-2.57(m，2H)，2.43-2.17(m，7H)，1.37(dd，J＝6.6，1.0Hz，6H)，1.19(s，7H)，0.63-0.44(m，3H)，0.41-0.29(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值610.3。

实施例544

N-((S)-1-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)-4，4，4-三氟-3，3-二甲基丁基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例173的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4，4，4-三氟-3，3-二甲基丁基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体501)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺，并且使用4-甲基-1，2，5-

二唑-3-羧酸代替1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸来制备标题化合物，并且通过制备型碱性HPLC(X-Bridge Prep 5μmC18，50mm×100mm柱，0-100％乙腈/水(含20mM NH₄OH))纯化所得物质，提供标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.69(d，J＝8.7Hz，1H)，8.59(d，J＝7.8Hz，1H)，8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.96(d，J＝2.1Hz，1H)，5.50-5.38(m，1H)，4.28(t，J＝8.4Hz，1H)，2.75-2.56(m，2H)，2.49(s，3H)，2.45-2.19(m，7H)，1.28-1.13(m，7H)，0.65-0.43(m，3H)，0.43-0.28(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值584.2。

实施例545

N-((S)-1-(7-((R)-环丙基(2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基)-4，4，4-三氟-3，3-二甲基丁基)-1-(乙基-d₅)-1H-吡唑-5-甲酰胺

如针对实施例173的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-1-氨基4，4，4-三氟-3，3-二甲基丁基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体501)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺，并且使用1-(乙基-d₅)-1H-吡唑-5-羧酸(中间体204)代替1-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸来制备标题化合物，并且通过制备型碱性HPLC(X-Bridge Prep 5μm C18，50mm×100mm柱，0-100％乙腈/水(含20mM NH₄OH))纯化所得物质，提供标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.93(d，J＝8.8Hz，1H)，8.60(d，J＝7.8Hz，1H)，8.49(d，J＝2.1Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.95(d，J＝2.2Hz，1H)，7.49(d，J＝1.9Hz，1H)，7.02-6.88(m，1H)，5.50-5.40(m，1H)，4.32-4.23(m，1H)，2.70-2.57(m，2H)，2.45-2.17(m，7H)，1.26-1.11(m，7H)，0.61-0.43(m，3H)，0.42-0.29(m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值601.3。

实施例546

N-((S)-(4，4-二氟环己基)(7-((R*)-2-甲基-1-(4，4，4-三氟丁酰胺基)丙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)甲基)-4-甲基-1，2，5-

二唑-3-甲酰胺

如针对实施例142的合成所述，使用N-((R*)-1-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)-2-甲基丙基)-4，4，4-三氟丁酰胺(中间体514)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4，4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-2-(3，3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.41(d，J＝9.0Hz，1H)，8.49(d，J＝8.4Hz，1H)，8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.90(d，J＝2.0Hz，1H)，5.19-5.14(m，1H)，4.71-4.67(m，1H)，2.47(m，7H)，2.18(m，1H)，2.10-1.86(m，4H)，1.78(m，2H)，1.61(m，1H)，1.39(m，1H)，1.33-1.21(m，1H)，0.93(d，J＝6.7Hz，3H)，0.82(d，J＝6.7Hz，3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺实测值572.2。

体外生物学数据

IL-17A(FLAG-标记)：IL-17RA(His-标记)结合中断Eu-HTRF测定

针对IL-17A的FLAG标签(SEQ ID NO：1)的抗体用HTRF供体发色团(铕-穴状化合物)标记。IL-17A作为二聚体存在，该二聚体由于形成跨越环的分子内二硫桥而被″锁入″该四级结构中。测定中使用的IL-17RA的构建体排除受体的外膜部分并且融合至C末端10xHis标签(SEQ ID NO：2)。针对IL-17RA嵌合体的His标签的抗体用HTRF受体发色团(″D2″)标记。荧光共振能量转移(FRET)取决于供体发色团与受体的邻近程度，并且IL-17A与IL-17RA之间的结合的中断导致FRET的减少/丧失。因此，该测定允许通过监测供体与受体的荧光强度来评价化合物对结合IL-17A和IL-17RA的作用。该测定如下所述进行。

将总共22个稀释点的40nL的2倍系列稀释的化合物溶液添加到1536孔白色小体积非结合板(Greiner#782904)的每个孔中，然后将2μL的FLAG标记的IL-17A以在PBS+0.01％Triton-X100溶液中的2×终浓度(2.5nM)添加到每个孔中。将该测定板短暂离心，然后在室温下孵育1h。制备含有于PBS+0.01％Triton-X100+200mM氟化钾(Sigma 60238)中的2×5nM10HIS×IL-17RA、2×2.5nM Eu-抗-FLAG(CISBIO)、2×5nM D2-抗-HIS(CISBIO)的混合溶液并将2μL混合物添加到测定板的每个孔中。将该板短暂离心，然后在室温下孵育2h。使用BMGPherastar测量供体(620nm)和受体(665nm)波长处的HTRF强度。计算两个波长下的强度之间的比率并针对化合物浓度作图，并且将数据拟合到单位点竞争模型以产生化合物的IC₅₀。

IL-17A通过结合到二聚体受体IL-17RA/RC而直接对角化细胞起作用，并驱动已知在银屑病病变组织中升高的许多炎性介质的产生。阻断IL-17A与IL-17R相互作用的IL-17A小分子抑制剂将抑制其靶向细胞诸如角化细胞中的IL-17A信号传导。评价化合物功能活性对人正常角化细胞(NHK)中IL-17A诱导的G-CSF产生的影响。

NHK测定

将成人正常人角化细胞在烧瓶中的角化细胞生长培养基(Lonza)中培养，直到达到约90％的汇合度，然后将细胞以3000-4000个细胞/孔的密度转移到384孔板中。将重组人IL-17A(Gibco PHC9174)与滴定的化合物或DMSO一起在室温下预孵育1h，然后添加到细胞培养板中。在含有5％FBS的培养物中，IL-17A的最终浓度为5ng/mL，并且DMSO的最终浓度为0.2％。将细胞在37℃下培养/处理24h。收集上清液并且使用人G-CSF试剂盒(CisBio)通过HTRF技术测量G-CSF产生。G-CSF浓度从标准曲线外推，并且IC₅₀使用GraphPad Prism确定。还使用CellTiter-Glo试剂盒(Promega)评价细胞活力，并将化合物对细胞活力的影响与DMSO对照进行比较。

在测试化合物超过一次的情况下，显示的IC₅₀值为测量值的简单平均值。

表3

尽管上述说明通过提供的实施例进行说明来指出了本发明的原理，但应当理解，本发明的实践涵盖以下权利要求书及其等同形式的范围内的所有一般变型形式、改变形式和/或修改形式。

本文引用的所有文献均以引用方式并入本文。

SEQ ID NO：1

名称：IL-17A-Flag

SEQ ID NO：2

名称：IL-17RA

序列表

<110> Janssen Biotech, Inc.

Goldberg, Steven

Kummer, David

Keith, John

Woods, Craig

Rhorer, Timonthy

Tanis, Virginia

Martin, Connor

Meduna, Steven

Xue, Xiaohua

McCarver, Stefan

Loskot, Steven

Valdes, Alexander

<120> 作为IL-17调节剂的咪唑并哒嗪

<130> 716604: NTT-6306PC

<140>

<141>

<150> 63/017,682

<151> 2020-04-30

<160> 2

<170> PatentIn版本3.5

<210> 1

<211> 182

<212> PRT

<213> 人工合成

<220>

<223> 具有FLAg标签的人IL17A

<400> 1

Met Ala Thr Gly Ser Arg Thr Ser Leu Leu Leu Ala Phe Gly Leu Leu

1 5 10 15

Cys Leu Pro Trp Leu Gln Glu Gly Ser Ala Gly Ser Asp Tyr Lys Asp

20 25 30

Asp Asp Asp Lys Gly Ser Gly Ser Gly Ser Leu Glu Val Leu Phe Gln

35 40 45

Gly Pro Gly Ile Thr Ile Pro Arg Asn Pro Gly Cys Pro Asn Ser Glu

50 55 60

Asp Lys Asn Phe Pro Arg Thr Val Met Val Asn Leu Asn Ile His Asn

65 70 75 80

Arg Asn Thr Asn Thr Asn Pro Lys Arg Ser Ser Asp Tyr Tyr Asn Arg

85 90 95

Ser Thr Ser Pro Trp Asn Leu His Arg Asn Glu Asp Pro Glu Arg Tyr

100 105 110

Pro Ser Val Ile Trp Glu Ala Gln Cys Arg His Leu Gly Cys Ile Asn

115 120 125

Ala Asp Gly Asn Val Asp Tyr His Met Asn Ser Val Pro Ile Gln Gln

130 135 140

Glu Ile Leu Val Leu Arg Arg Glu Pro Pro His Cys Pro Asn Ser Phe

145 150 155 160

Arg Leu Glu Lys Ile Leu Val Ser Val Gly Cys Thr Cys Val Thr Pro

165 170 175

Ile Val His His Val Gln

180

<210> 2

<211> 323

<212> PRT

<213> 人工合成

<220>

<223> 具有His标签的IL17A

<400> 2

Met Lys Phe Leu Val Asn Val Ala Leu Val Phe Met Val Val Tyr Ile

1 5 10 15

Ser Tyr Ile Tyr Ala Leu Arg Leu Leu Asp His Arg Ala Leu Val Cys

20 25 30

Ser Gln Pro Gly Leu Asn Cys Thr Val Lys Asn Ser Thr Cys Leu Asp

35 40 45

Asp Ser Trp Ile His Pro Arg Asn Leu Thr Pro Ser Ser Pro Lys Asp

50 55 60

Leu Gln Ile Gln Leu His Phe Ala His Thr Gln Gln Gly Asp Leu Phe

65 70 75 80

Pro Val Ala His Ile Glu Trp Thr Leu Gln Thr Asp Ala Ser Ile Leu

85 90 95

Tyr Leu Glu Gly Ala Glu Leu Ser Val Leu Gln Leu Asn Thr Asn Glu

100 105 110

Arg Leu Cys Val Arg Phe Glu Phe Leu Ser Lys Leu Arg His His His

115 120 125

Arg Arg Trp Arg Phe Thr Phe Ser His Phe Val Val Asp Pro Asp Gln

130 135 140

Glu Tyr Glu Val Thr Val His His Leu Pro Lys Pro Ile Pro Asp Gly

145 150 155 160

Asp Pro Asn His Gln Ser Lys Asn Phe Leu Val Pro Asp Cys Glu His

165 170 175

Ala Arg Met Lys Val Thr Thr Pro Cys Met Ser Ser Gly Ser Leu Trp

180 185 190

Asp Pro Asn Ile Thr Val Glu Thr Leu Glu Ala His Gln Leu Arg Val

195 200 205

Ser Phe Thr Leu Trp Asn Glu Ser Thr His Tyr Gln Ile Leu Leu Thr

210 215 220

Ser Phe Pro His Met Glu Asn His Ser Cys Phe Glu His Met His His

225 230 235 240

Ile Pro Ala Pro Arg Pro Glu Glu Phe His Gln Arg Ser Asn Val Thr

245 250 255

Leu Thr Leu Arg Asn Leu Lys Gly Cys Cys Arg His Gln Val Gln Ile

260 265 270

Gln Pro Phe Phe Ser Ser Cys Leu Asn Asp Cys Leu Arg His Ser Ala

275 280 285

Thr Val Ser Cys Pro Glu Met Pro Asp Thr Pro Glu Pro Ile Pro Asp

290 295 300

Tyr Met Pro Leu Trp Gly Ser Gly Gly His His His His His His His

305 310 315 320

His His His

Claims

1.一种式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

其中所述-C_(1-6)烷基未被取代或被一至六个R^1a基团取代；

其中所述-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基未被取代或被一至六个R^1b基团取代；并且

其中所述5元至6元杂环基未被取代或被一至三个R^1c基团取代；

R²为H、-C_(3-5)环烷基或-C_(1-4)烷基；其中所述-C_(1-4)烷基未被取代或被一至六个R^2a基团取代；

R^1a、R^1b和R^2a各自独立地为氟、-C_(3-5)环烷基、-CN、-OH、-OC_(1-3)烷基或-OC_(3-4)环烷基，其中所述-OC_(1-3)烷基和-OC_(3-4)环烷基未被取代或被一至三个氟原子取代；

R³为-C_(0-1)烷基C_(3-6)环烷基、-C_(3-6)烷基或-C_(1-2)烷基-O-C_(1-3)烷基，其中所述-C_(0-1)烷基C_(3-6)环烷基、-C_(3-6)烷基和-C_(1-2)烷基-O-C_(1-3)烷基未被取代或被各自独立地选自以下的一至五个R^3a基团取代：氟、-CH₃-CHF₂、-CF₃、OH和＝O；

其中所述C_(3-6)环烷基未被取代或被各自独立地选自以下的一至三个R^4a基团取代：卤素、-OC_(1-3)烷基和-C_(1-4)烷基，其中所述-OC_(1-3)烷基和-C_(1-4)烷基未被取代或被一至三个氟原子取代；

其中所述苯基未被取代或被各自独立地选自以下的一至三个R^4b基团取代：卤素、-CN、-C_(0-2)烷基-C_(3-4)环烷基、-OC_(0-2)烷基-C_(3-4)环烷基、-OC_(1-3)烷基、-C_(1-4)烷基和具有1至2个选自N和O的杂原子的3元至6元杂环基，其中所述-OC_(1-3)烷基、-C_(0-2)烷基-C_(3-4)环烷基和-C_(1-4)烷基未被取代或被一至三个氟原子取代，并且其中所述杂环基未被取代或被1个氧代基取代；

其中所述5元至6元杂芳基未被取代或被一个或两个R^4c基团取代；

每个R^4c独立地为卤素、-CN、-OH、-N(R^4c1)(R^4c2)、-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基、-OC_(0-2)烷基-C_(3-4)环烷基、-C_(1-4)烷基、-OC_(1-3)烷基、或具有1至2个选自N和O的杂原子的3元至6元杂环基，其中所述-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基、-C_(1-4)烷基、-OC_(1-3)烷基和杂环基未被取代或被一至六个R^4d基团取代；

R^4c1、R^4c2、R^4d1和R^4d2各自独立地为H或-C_(1-3)烷基，其中所述-C_(1-3)烷基未被取代或被选自氟和氯的一至六个基团取代；

另选地，R^4d1和R^4d2可与它们所附接的原子组合以形成具有1至3个选自N、O和S的杂原子的3元至6元杂环基，其中所述杂环基未被取代或被1至4个氟原子取代；并且

R⁵为氢或卤素；

其中

当R⁴为1,2,4-三唑基时，则R⁴为

并且

当R⁴为被取代的6元杂芳基时，所述被取代的杂芳基在对位处未被取代。

2.一种式I’的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

其中所述-C_(1-6)烷基未被取代或被一至六个R^1a基团取代；

R²为H、-C_(3-5)环烷基、-C_(1-4)烷基、或具有1至2个氧原子的6元杂环；其中所述-C_(1-4)烷基未被取代或被一至六个R^2a基团取代；并且其中所述-C_(3-5)环烷基未被取代或被-CN取代；

每个R^4d独立地为氟、-CN、-OH、氧代基、-C_(1-3)烷基、-OC_(1-3)烷基、-OC_(3-4)环烷基、-C_(0-2)烷基-N(R^4d1)(R^4d2)、-C_(0-2)烷基-N(C_(1-4)烷基)C(O)(C_(1-4)烷基)、或具有1至2个选自N和O的杂原子的3元至6元杂环基，其中所述-C_(1-3)烷基、-OC_(1-3)烷基、-OC_(3-4)环烷基和杂环基未被取代或被一至三个氟原子取代；

R⁵为氢或卤素；

其中

当R⁴为1,2,4-三唑基时，则R⁴为

并且

3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R¹为-C_(1-6)烷基、-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基或哌啶基；

其中所述-C_(1-6)烷基未被取代或被一至六个R^1a基团取代；

其中所述哌啶基未被取代或被一至三个R^1c基团取代；

R^1a和R^1b各自独立地为-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OCHF₂或氟；

R²为H、-C_(3-5)环烷基或-C_(1-4)烷基；

R³为未被取代或被一至两个氟原子取代的-C_(5-6)环烷基；

其中所述C_(3-6)环烷基未被取代或被各自独立地选自以下的一至三个R^4a基团取代：卤素和未被取代或被一至三个氟原子取代的C_(1-4)烷基；

其中所述苯基未被取代或被各自独立地选自以下的一个或两个R^4b基团取代：卤素、-CN、-C_(0-2)烷基-C_(3-4)环烷基、-OC_(0-2)烷基-C_(3-4)环烷基、-OC_(1-3)烷基、C_(1-4)烷基和具有1至2个选自N和O的杂原子的3元至6元杂环基，其中所述-OC_(1-3)烷基、-C_(0-2)烷基-C_(3-4)环烷基和-C_(1-4)烷基未被取代或被一至三个氟原子取代，并且其中所述杂环基未被取代或被1个氧代基取代；

其中所述5元杂芳基未被取代或被一个或两个R^4c基团取代；

每个R^4c独立地为卤素、-CN、-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基、-OC_(0-2)烷基-C_(3-4)环烷基、-C_(1-4)烷基、-OC_(1-3)烷基、或具有1至2个选自N和O的杂原子的3元至6元杂环基，其中所述-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基、-C_(1-4)烷基、-OC_(1-3)烷基和杂环基未被取代或被一至六个R^4d基团取代；

每个R^4d独立地为氟、-CN、氧代基、-C_(1-3)烷基、-OC_(1-3)烷基、-OC_(3-4)环烷基、-C_(0-2)烷基-N(R^4d1)(R^4d2)、或-C_(0-2)烷基-N(C_(1-4)烷基)C(O)(C_(1-4)烷基)，其中所述-C_(1-3)烷基、-OC_(1-3)烷基和-OC_(3-4)环烷基未被取代或被一至三个氟原子取代；

R^4d1和R^4d2各自独立地为H或-C_(1-3)烷基，其中所述-C_(1-3)烷基未被取代或被选自氟和氯的一至六个基团取代；

R⁵为氢或氟；

其中：

当R⁴为1,2,4-三唑基时，则R⁴为

4.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

其中所述-C_(1-6)烷基未被取代或被一至六个R^1a基团取代；

其中所述吡咯烷基和所述哌啶基未被取代或被一至三个R^1c基团取代；

R^1a和R^1b各自独立地为-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OCHF₂或氟；

R²为H、-C_(3-5)环烷基或-C_(1-4)烷基；其中所述-C_(3-5)环烷基未被取代或被-CN取代；

R³为未被取代或被一至两个氟原子取代的-C_(5-6)环烷基；

其中所述5元杂芳基未被取代或被一个或两个R^4c基团取代；

R⁵为氢或氟；

其中

当R⁴为1,2,4-三唑基时，则R⁴为

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R¹为-C_(1-6)烷基、-CH₂C_(3-6)环烷基或哌啶基；

其中所述-C_(1-6)烷基未被取代或被一至六个R^1a基团取代；

其中所述-CH₂C_(3-6)环烷基未被取代或被一至四个氟原子取代；并且

其中所述哌啶基未被取代或被-C_(1-2)烷基取代，所述-C_(1-2)烷基未被取代或被一至三个氟原子取代；

每个R^1a独立地为-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OCHF₂或氟；

R²为H、-C_(3-5)环烷基或-C_(1-3)烷基；

R³为未被取代或被一至两个氟原子取代的环己基；

唑基、

二唑基、异

唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基；其中所述-C_(3-4)环烷基未被取代或被选自以下的一至三个基团取代：卤素和未被取代或被一至三个氟原子取代的C_(1-2)烷基；

其中所述苯基未被取代或被选自以下的一个或两个基团取代：卤素、-CN、-C_(0-2)烷基-C_(3-4)环烷基、-OC_(0-2)烷基-C_(3-4)环烷基、-OC_(1-3)烷基、C_(1-4)烷基和具有1至2个选自N和O的杂原子的3元至6元杂环基，其中所述-OC_(1-3)烷基、-C_(0-2)烷基-C_(3-4)环烷基和-C_(1-4)烷基未被取代或被一至三个氟原子取代，并且其中所述杂环基未被取代或被1个氧代基取代；

其中所述吡唑基、

唑基、

二唑基、异

每个R^4c独立地为卤素、-CN、-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基、-OC_(0-2)烷基-C_(3-4)环烷基、-C_(1-4)烷基、-OC_(1-3)烷基、或具有1至2个选自N和O的杂原子的3元至6元杂环基，其中所述-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基、-C_(1-4)烷基、-OC_(1-3)烷基和杂环基未被取代或被一至四个R^4d基团取代；

每个R^4d独立地为-OCH₃、-OCF₃、-OCHF₂或氟；并且

R⁵为氢或氟；

其中

当R⁴为1,2,4-三唑基时，则R⁴为

6.根据权利要求2或权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R¹为-C_(1-6)烷基、-C_(1-2)烷基C_(3-6)环烷基、-C_(0-2)烷基-环丙基-CF₃、吡咯烷基或哌啶基；

其中所述-C_(1-6)烷基未被取代或被一至六个R^1a基团取代；

其中所述-C_(1-2)烷基C_(3-6)环烷基未被取代或被一至四个氟原子取代；并且

其中所述吡咯烷基和哌啶基未被取代或被-C_(1-2)烷基取代，所述-C_(1-2)烷基未被取代或被一至三个氟原子取代；

每个R^1a独立地为-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OCHF₂或氟；

R²为H、-C_(3-5)环烷基或-C_(1-3)烷基；其中所述-C_(3-5)环烷基未被取代或被-CN取代；

R³为未被取代或被一至两个氟原子取代的环己基；

唑基、

二唑基、异

其中所述吡唑基、

唑基、

二唑基、异

每个R^4d独立地为-OCH₃、-OCF₃、-OCHF₂或氟；并且

R⁵为氢或氟；

其中

当R⁴为1,2,4-三唑基时，则R⁴为

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R¹为-C_(3-5)烷基、

其中所述-C_(3-5)烷基未被取代或被一至六个R^1a基团取代；

其中所述

未被取代或被一至四个氟原子取代；

其中所述

未被取代或被一至四个氟原子取代；并且

其中所述

未被取代或被-C_(1-2)烷基取代，所述-C_(1-2)烷基未被取代或被一至三个氟原子取代；

每个R^1a独立地为-OH或氟；

R²为H、甲基、异丙基或环丙基；

R³为环己基或

R⁴为环丙基、螺戊烷基、螺己烷基、苯基、吡唑基、

唑基、异

唑基、1,2,5-

其中所述环丙基未被取代或被选自以下的一至三个基团取代：氟和未被取代或被一至三个氟原子取代的C_(1-2)烷基；

其中所述苯基未被取代或被选自以下的一至两个基团取代：氯和未被取代或被一至三个氟原子取代的C_(1-2)烷基；

其中所述1,2,3-噻二唑基未被取代或被C_(1-3)烷基取代，其中所述C_(1-3)烷基未被取代或被一至三个氟原子取代；

其中所述吡唑基、

唑基、异

唑基、1,2,5-

二唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基或1,2,5-噻二唑基未被取代或被一个或两个R^4c基团取代；

每个R^4c独立地为-C_(0-1)烷基C_(3-4)环烷基或-C_(1-4)烷基，其中所述-C_(0-1)烷基C_(3-4)环烷基和-C_(1-4)烷基未被取代或被一至四个R^4d基团取代；

每个R^4d独立地为-OCH₃、-OCF₃、-OCHF₂或氟；并且

R⁵为氢或氟；

其中

当R⁴为1,2,4-三唑基时，则R⁴为

8.根据权利要求2、4或6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R¹为-C_(3-5)烷基、

其中所述-C_(3-5)烷基未被取代或被一至六个R^1a基团取代；

其中所述

未被取代或被一至四个氟原子取代；

其中所述

未被取代或被一至四个氟原子取代；

其中所述

未被取代或被一至四个氟原子取代；并且

其中所述

每个R^1a独立地为-OH或氟；

R²为H、甲基、异丙基、环丙基或环丁基；其中所述环丙基和环丁基未被取代或被-CN取代；

R³为环己基或

R⁴为环丙基、螺戊烷基、螺己烷基、苯基、吡唑基、

唑基、异

唑基、1,2,5-

其中所述吡唑基、

唑基、异

唑基、1,2,5-

每个R^4d独立地为-OCH₃、-OCF₃、-OCHF₂或氟；并且

R⁵为氢或氟；

其中

当R⁴为1,2,4-三唑基时，则R⁴为

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R¹为-C_(3-5)烷基、

其中所述-C_(3-5)烷基被一至六个R^1a基团取代；

其中所述

未被取代或被一至两个氟原子取代；

其中所述

被两个氟原子取代；并且

其中所述

被-CF₃取代；

每个R^1a独立地为-OH或氟；

R²为H、甲基、异丙基或环丙基；

R³为环己基或

R⁴为环丙基、螺戊烷基、螺己烷基、苯基、吡唑基、

唑基、异

唑基、

二唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、1,2,3-噻二唑基或1,2,5-噻二唑基；

其中所述环丙基被选自以下的一至两个基团取代：氟和未被取代或被三个氟原子取代的C₍₁₎烷基；

其中所述苯基未被取代或被-Cl或-C_(1-2)烷基取代；

其中所述1,2,3-噻二唑基和1,2,5-噻二唑基被C_(2-3)烷基取代；

其中所述吡唑基、

唑基、异

唑基、

每个R^4c独立地为-C_(0-1)烷基C_(3-4)环烷基或-C_(1-3)烷基，其中所述-C_(0-1)烷基C_(3-4)环烷基和-C_(1-3)烷基未被取代或被一至四个R^4d基团取代；

每个R^4d独立地为-OCH₃、-OCF₃、-OCHF₂或氟；并且

R⁵为氢；

其中

当R⁴为1,2,4-三唑基时，则R⁴为

10.根据权利要求2、4、6或8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R¹为-C_(3-5)烷基、

其中所述-C_(3-5)烷基被一至六个R^1a基团取代；

其中所述

未被取代或被一至两个氟原子取代；

其中所述

未被取代或被一至四个氟原子取代；

其中所述

被两个氟原子取代；并且

其中所述

被-CF₃取代；

每个R^1a独立地为-OH或氟；

R³为环己基或

R⁴为环丙基、螺戊烷基、螺己烷基、苯基、吡唑基、

唑基、异

唑基、1,2,5-

其中所述苯基未被取代或被-Cl或-C_(1-2)烷基取代；

其中所述1,2,3-噻二唑基和1,2,5-噻二唑基被C_(2-3)烷基取代；

其中所述吡唑基、

唑基、异

唑基、1,2,5-

二唑基、三唑基、四唑基和咪唑基被一个或两个R^4c基团取代；每个R^4c独立地为-C_(0-1)烷基C_(3-4)环烷基或-C_(1-3)烷基，其中所述-C_(0-1)烷基C_(3-4)环烷基和-C_(1-3)烷基未被取代或被一至四个R^4d基团取代；

每个R^4d独立地为-OCH₃、-OCF₃、-OCHF₂或氟；并且

R⁵为氢；

其中

当R⁴为1,2,4-三唑基时，则R⁴为

11.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为R¹为-C_(3-6)烷基、-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基、或具有1至2个氮原子的6元杂环基；

其中所述-C_(1-6)烷基未被取代或被一至六个R^1a基团取代；

其中所述-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基未被取代或被一至三个R^1b基团取代；并且

其中所述6元杂环基被一个^1c基团取代；

每个R^1a独立地为氟或-OH；

每个R^1b独立地为氟；

R^1c为被一至三个氟原子取代的-C_(1-4)烷基。

12.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

其中所述-C_(1-6)烷基未被取代或被一至六个R^1a基团取代；

其中所述-C_(1-2)烷基C_(3-6)环烷基未被取代或被一个或两个R^1b基团取代；

每个R^1a独立地为氟；

每个R^1b独立地为氟。

13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为：

14.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为：

15.根据权利要求2、12或14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为：

16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为：

17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为

18.根据权利要求1至6或11至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为H、甲基、异丙基或环丙基。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为未取代的环丙基。

20.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为式Ia的化合物：

21.根据权利要求2、4、6、12、14或15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为H、甲基、异丙基、环丙基或环丁基；其中所述环丙基和环丁基未被取代或被-CN取代。

22.根据权利要求2、4、6、8、10、12、14、15或21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为被-CN取代的环丙基。

23.根据权利要求2、4、6、8、10、12、14、15、21或22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为

24.根据权利要求2、4、6、8、10、12、14、15或21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为被-CN取代的环丁基。

25.根据权利要求2、4、6、8、10、12、14、15、21或24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为：

26.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为H、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、四氢吡喃基、

27.根据权利要求1、2或11至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为未被取代或被一至两个氟原子取代的-C_(0-1)烷基C_(3-6)环烷基。

28.根据权利要求1至4或11至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为未被取代或被一至两个氟原子取代的环己基。

29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为

30.根据权利要求1至6、11至19、27或28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为式Ib的化合物：

其中R^3a为氟，并且n为0、1或2。

31.根据权利要求1至6、11至19、27、28或30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为式Ib-2a的化合物：

其中R^3a为氟，并且n为2。

32.根据权利要求1至19或27至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为式Ib-3a的化合物：

33.根据权利要求1、2或11至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为

34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

每个R^4a独立地选自卤素、-OC_(1-3)烷基和-C_(1-4)烷基，其中所述-OC_(1-3)烷基和-C_(1-4)烷基未被取代或被一至三个氟原子取代；

35.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R^4a基团为氟、甲基或-CF₃，或者附接到同一环原子的两个R^4a基团可与它们所附接的原子组合以形成环丙基、环丁基或环戊基。

36.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为未被取代或被选自氟、CH₃和CF₃的一至三个基团取代的环丙基。

37.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为

38.根据权利要求1、2或11至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为：

39.根据权利要求1至35或38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为：

40.根据权利要求1至35、38或39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为：

41.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R⁴为未被取代或被一至两个R^4b基团取代的苯基；并且

每个R^4b独立地选自氯、氟、-CN、环丙基、-OCH₂-环丙基、-OC_(1-2)烷基、-C_(1-2)烷基和吡咯烷-2-酮，其中所述环丙基、-OC_(1-2)烷基和C_(1-2)烷基未被取代或被一至三个氟原子取代。

42.根据权利要求1至33或41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R^4b基团独立地为H、氟、氯、-CN、甲基、乙基、-CHF₂、-CH₂CF₃、-OCHF₂、-OCH₂CHF₂、-OCH₂CF₃、环丙基、

43.根据权利要求1至33、41或42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为未被取代或被氯、-CH₃或-CH₂CH₃取代的苯基。

44.根据权利要求1至33或41至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为：

45.根据权利要求1至33或41至44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为：

46.根据权利要求1、2或11至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R⁴为具有1至4个选自N、O和S的杂原子的5元至6元杂芳基，所述杂芳基被一个或两个R^4c基团取代；

每个R^4d独立地为氟、-CN、氧代基、-C_(1-3)烷基、-OC_(1-3)烷基、-OC_(3-4)环烷基、-C_(0-2)烷基-N(R^4d1)(R^4d2)、或-C_(0-2)烷基-N(C_(1-4)烷基)C(O)(C_(1-4)烷基)，其中所述-C_(1-3)烷基、-OC_(1-3)烷基和-OC_(3-4)环烷基未被取代或被一至三个氟原子取代；并且

另选地，R^4d1和R^4d2可与它们所附接的原子组合以形成具有1至3个选自N、O和S的杂原子的3元至6元杂环基，其中所述杂环基未被取代或被1至4个氟原子取代；

其中

当R⁴为1,2,4-三唑基时，则R⁴为1H-1,2,4-三唑基，并且

当R⁴为6元杂芳基时，所述杂芳基在对位处未被取代。

47.根据权利要求1、2或11至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

每个R^4c独立地为卤素、-CN、-NH₂、-N(CH₃)₂、-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基、-OC_(0-2)烷基-C_(3-4)环烷基、-C_(1-4)烷基、-OC_(1-3)烷基、或具有1至2个选自N和O的杂原子的3元至6元杂环基，其中所述-C_(0-2)烷基C_(3-6)环烷基、-C_(1-4)烷基、-OC_(1-3)烷基和杂环基未被取代或被一至六个R^4d基团取代；

每个R^4d独立地为氟、-CN、-OH、氧代基、-C_(1-3)烷基、-OC_(1-3)烷基、-OC_(3-4)环烷基、-C_(0-2)烷基-N(R^4d1)(R^4d2)、-C_(0-2)烷基-N(C_(1-4)烷基)C(O)(C_(1-4)烷基)、或具有1至2个选自N和O的杂原子的3元至6元杂环基，其中所述-C_(1-3)烷基、-OC_(1-3)烷基、-OC_(3-4)环烷基和杂环基未被取代或被一至三个氟原子取代；并且

其中

当R⁴为1,2,4-三唑基时，则R⁴为1H-1,2,4-三唑基，并且

当R⁴为6元杂芳基时，所述杂芳基在对位处未被取代。

48.根据权利要求1至6、11至33、46或47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

49.根据权利要求1、2、11至33或47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R^4c独立地为氟、-CN、-NH₂、N(CH₃)₂、甲基、乙基、异丙基、-CD₃、-CD₂CD₃、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH(CH₃)₂、-OC(CH₃)₃、CH(CH₃)OH、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CH₂F、-CH₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CF₂CH₃、-CH₂CH₂CH₂F、-CH₂CH₂CHF₂、-CH₂CH₂CF₃、-CH(CH₃)CHF₂、-CH(CH₃)CF₃、-CH(CH₂F)₂、-CH₂CF₂CH₃、-CH₂CH₂CF₂CH₃、-CH₂OCH₃、-CH₂CH₂OCH₃、-CH₂CH₂OCHF₂、-CH₂CH₂OCF₃、-CH₂OCHF₂、-OCHF₂、-OCH₂CHF₂、-OCH₂CH₂F、-OCH₂CF₃、环丙基、环丁基、环戊基、-CH₂-环丙基、-O-环丙基、-O-环丁基、

50.根据权利要求1至4、11至33或46至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R⁴为具有1至4个选自N、O和S的杂原子的5元杂芳基环，所述杂芳基环被一个或两个R^4c基团取代，

其中当R⁴为1,2,4-三唑基时，则R⁴为

51.根据权利要求1至6、11至33或46或50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R⁴为被一个或两个R^4c基团取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、

唑基、异

唑基、

二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基，

其中当R⁴为1,2,4-三唑基时，则R⁴为

52.根据权利要求1至6、11至33或46至51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为被一个或两个R^4c基团取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、四唑基、呋喃基、

唑基、异

唑基、1,2,3-

二唑基、1,2,4-

二唑基、1,2,5-

二唑基、1,3,4-

二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基。

53.根据权利要求1至6、11至33或46至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为被一个或两个R^4c基团取代的吡唑基、咪唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、四唑基、

唑基、异

唑基、1,2,5-

二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、

1,2,3-噻二唑基或1,2,5-噻二唑基。

54.根据权利要求1至33或46至51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R⁴为被一个或两个R^4c基团取代的

唑基、异

唑基或

二唑基，其中每个R^4c独立地为C_(3-5)环烷基、-C_(1-3)烷基或

其中所述C_(3-5)环烷基和-C_(1-3)烷基未被取代或被-OCH₃或一至三个氟原子取代。

55.根据权利要求1至33、46至51或54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为

被各自独立地为以下的一个或两个R^4c基团取代的异

被一个异丙基取代的

唑基，或者

被一个甲基或乙基取代的

二唑基。

56.根据权利要求1、2、11至33、47或49至51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为

被一个或两个R^4c基团取代的

唑基、异

唑基或

二唑基，

其中每个R^4c独立地为-NH₂、-N(CH₃)₂、-C_(0-1)烷基C_(3-5)环烷基、-OC_(3-4)环烷基、-C_(1-3)烷基、-OC_(1-3)烷基、

其中所述-C_(0-1)烷基C_(3-5)环烷基、-C_(1-3)烷基和-OC_(1-3)烷基未被取代或被选自以下的一至三个基团取代：-OH、-OCH₃、-OCHF₂、-CH₃和氟。

57.根据权利要求1、2、11至33、47、49至51或56中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为

被各自独立地为以下的一个或两个R^4c基团取代的异

被一个异丙基取代的

唑基，或者

被一个甲基、乙基、-OCH₂CHF₂或环丙基取代的

二唑基。

58.根据权利要求1至33、46至51或54至57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为被一个-C_(1-3)烷基取代的

二唑基。

59.根据权利要求1至33或46至54、56或57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为被环丙基取代的1,2,5-

二唑基。

60.根据权利要求1至33或46至56中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为：

61.根据权利要求1、2、11至33、47、49或56中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为：

62.根据权利要求1至6、11至33或47、49、56或61中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为：

63.根据权利要求1至33、46至57或60至62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为：

64.根据权利要求1至33、46至54、56、57、61或62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为：

65.根据权利要求1至19、21至29、33或46至59中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为式I’f的化合物：

66.根据权利要求2、4、6、8、12、14、15、21、24、25、27至29、33或46至59中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为式I’g的化合物：

67.根据权利要求2、4、6、8、10、12、14、15、21至23、27至29、33或46至59中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为式I’h的化合物：

68.根据权利要求1至33或46至53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

69.根据权利要求1至33、46至53或68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为

被一个异丙基取代的咪唑基。

70.根据权利要求1至33或46至53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为

被一个甲基或异丙基取代的咪唑基。

71.根据权利要求1至33、46至53或68至70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为被一个-C_(1-3)烷基取代的吡唑基。

72.根据权利要求1至33、46至53或68至71中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为被异丙基、-CD₃或-CD₂CD₃取代的吡唑基。

73.根据权利要求1至33、46至53、68或69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为：

74.根据权利要求1至33、46至53、68或70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为

75.根据权利要求1至33、46至53、68、70或74中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为

76.根据权利要求1至33或46至51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R⁴为未被取代或被一个或两个R^4c基团取代的三唑基；

每个R^4c独立地为-C_(0-1)烷基C_(3-4)环烷基、-C_(1-3)烷基、

其中所述-C_(0-1)烷基C_(3-4)环烷基和-C_(1-3)烷基未被取代或被一至四个R^4d基团取代；并且

每个R^4d独立地为-OCH₃、-OCF₃、-OCHF₂、氟、

其中当R⁴为1,2,4-三唑基时，则R⁴为

77.根据权利要求1至33、46至51或76中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R⁴为未被取代或被一个或两个R^4c基团取代的三唑基；并且

其中当R⁴为1,2,4-三唑基时，则R⁴为

78.根据权利要求1至33、46至51、76或77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为：

79.根据权利要求1至33或46至51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为

80.根据权利要求1至33或46至53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为被-C_(1-4)烷基取代的四唑基。

81.根据权利要求1至33、46至53或80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为被甲基或异丙基取代的四唑基。

82.根据权利要求1至33、46至53、80或81中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为：

83.根据权利要求1至33或46至51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为各自被-C_(1-3)烷基或-C_(3-6)环烷基取代的噻吩基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基。

84.根据权利要求1至33、46至51或83中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为各自被甲基、异丙基或环丙基取代的噻吩基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基。

85.根据权利要求1至33、46至51、83或84中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为

被异丙基取代的噻吩基，

被甲基取代的异噻唑基，

被异丙基取代的噻唑基，或者

被甲基、异丙基或环丙基取代的噻二唑基。

86.根据权利要求1至33、46至51或83至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为：

87.根据权利要求1、2、11至33或46至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R⁴为具有1至2个选自N的杂原子的6元杂芳基，所述杂芳基被一个或两个R^4c基团取代；并且

每个R^4c基团独立地为氟、-CN、吡咯烷-2-酮、C_(3-4)环烷基、-OC_(3-4)环烷基、-OC_(1-3)烷基或C_(1-3)烷基，其中所述-OC_(1-3)烷基和C_(1-3)烷基未被取代或被-OCH₃或一至三个氟原子取代，

其中所述杂芳基在对位处未被取代。

88.根据权利要求1、2、11至33、46至49或87中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

每个R^4c基团独立地为氟、-CN、吡咯烷-2-酮、C_(3-4)环烷基、-OC_(3-4)环烷基、-OC_(1-3)烷基或C_(1-3)烷基，其中所述-OC_(1-3)烷基和C_(1-3)烷基未被取代或被-OCH₃或一至三个氟原子取代；

其中所述杂芳基在对位处未被取代。

89.根据权利要求1、2、11至33、46至49、87或88中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R⁴为未被取代或被1至2个R^4c基团取代的吡啶基；并且

其中所述吡啶基在对位处未被取代。

90.根据权利要求1、2、11至33、46至49或87至89中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为未被取代或被C_(1-2)烷基取代的吡啶基，所述C_(1-2)烷基未被取代或被一至三个氟原子取代，其中所述吡啶基在对位处未被取代。

91.根据权利要求1、2、11至33、46至49或87至89中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R⁴为未被取代或被1至2个R^4c基团取代的吡啶基；并且

每个R^4c基团独立地为氟、-CN、吡咯烷-2-酮、环丙基、环丁基、-O-环丙基、-O-环丁基、-OMe、-OEt、-O-异丙基、-OCHF₂、-OCH₂CHF₂、-OCH₂CF₃、甲基、乙基、异丙基、-CH₂-OCH₃、-CHF₂、-CF₃、-C(CH₃)F₂、-CH₂CHF₂、-CH₂CF₃或-CH₂CH₂CHF₂；

另选地，附接到相邻环原子的两个R^4c基团可组合以形成环戊基，其中所述吡啶基在对位处未被取代。

92.根据权利要求1、2、11至33、46至49、87至89或91中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为：

93.根据权利要求1、2、11至33、46至49、87或88中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

每个R^4c独立地选自-C_(3-4)环烷基、-OC_(1-3)烷基和-C_(1-4)烷基，其中所述-C_(1-4)烷基未被取代或被一至三个氟原子取代，

其中所述哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基在对位处未被取代。

94.根据权利要求1、2、11至33、46至49、87、88或93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

其中所述哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基在对位处未被取代。

95.根据权利要求1、2、11至33、46至49、87、88、93或94中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为

未被取代或被-OCH₃或-CH₃取代的哒嗪基，

未被取代或被甲基、异丙基、-OCH₃或环丙基取代的嘧啶基，其中所述甲基未被取代或被一至三个氟原子取代，或者

未被取代或被-OCH₃、-CH₃或-CF₃取代的吡嗪基，

其中所述哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基在对位处未被取代。

96.根据权利要求1、2、11至33、46至49、87、88或93至95中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为：

97.根据权利要求1、2、11至33、46至49、87、88或93至96中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为：

98.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自由表1A、表1B、表1C、表1D、表1E、表1F、表1G、表1H、表1I和表1J中的化合物组成的组。

99.根据权利要求98所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下组成的组：

100.根据权利要求98所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为

101.根据权利要求98所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为

102.根据权利要求98所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为

103.根据权利要求98所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为

104.根据权利要求98所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为

105.根据权利要求98所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为

106.根据权利要求98所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为

107.根据权利要求98所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为

108.根据权利要求98所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为

109.根据权利要求98所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为

110.根据权利要求98所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为

111.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自由表2A、表2B、表2C、表2D、表2E、表2F、表2G、表2H、表2I、表2J、表2K和表2M中的化合物组成的组。

112.根据权利要求111所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下组成的组：

113.根据权利要求111所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为

114.根据权利要求111所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为

115.根据权利要求111所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为

116.根据权利要求111所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为

117.根据权利要求111所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为

118.根据权利要求111所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为

119.根据权利要求111所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为

120.根据权利要求111所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为

121.根据权利要求111所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为

122.根据权利要求111所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为

123.根据权利要求111所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为

124.根据权利要求111所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为

125.根据权利要求111所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为

126.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至125中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

127.一种药物组合物，所述药物组合物通过混合根据权利要求1至125中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体制备。

128.根据权利要求126或127所述的药物组合物，所述药物组合物口服施用。

129.根据权利要求128所述的药物组合物，所述药物组合物作为片剂或胶囊施用。

130.一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括混合根据权利要求1至125中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

131.一种用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至125中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

132.根据权利要求131所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、大疱性类天疱疮、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮。

133.根据权利要求132所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病为银屑病。

134.根据权利要求132所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病为银屑病关节炎。

135.根据权利要求132所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病为类风湿性关节炎。

136.根据权利要求132所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病为强直性脊柱炎。

137.根据权利要求132所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病为化脓性汗腺炎。

138.根据权利要求132所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病为大疱性类天疱疮。

139.根据权利要求132所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病为特应性皮炎。

140.根据权利要求132所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病为白斑病。

141.根据权利要求132所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病为多发性硬化症。

142.根据权利要求132所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病为系统性红斑狼疮。

143.根据权利要求132所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病为哮喘。

144.根据权利要求132所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病为葡萄膜炎。

145.根据权利要求132所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病为慢性阻塞性肺病。

146.根据权利要求132所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病为多发性骨髓瘤。

147.根据权利要求132所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病为系统性红斑狼疮。

148.根据权利要求132至147中任一项所述的方法，其中根据权利要求1至125中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐口服施用。

149.根据权利要求132至148中任一项所述的方法，其中根据权利要求1至125中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为片剂或胶囊施用。

150.一种如本文所述的化合物。

151.一种如本文所述的方法。