CN110603252A - 用于治疗医学障碍的芳基、杂芳基和杂环药物化合物 - Google Patents

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Abstract

提供了补体因子D抑制剂、药物组合物及其用途，以及其制造方法。所提供的化合物包括式I、式II、式III、式IV和式V，或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物、N‑氧化物或分离的异构体，其可任选地在药学上可接受的组合物中。本文所述的抑制剂靶向因子D并且抑制或调节补体级联。

Description

用于治疗医学障碍的芳基、杂芳基和杂环药物化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年3月1日提交的美国申请号62/465,782；以及于2017年3月2日提交的美国申请号62/466,301的优先权权益；出于所有目的，其各自通过引用并入本文。
发明领域
本发明提供了芳基、杂芳基和杂环药物以治疗医学障碍，例如补体介导的障碍。
背景技术
补体系统是先天免疫系统的一部分，其不适应于主体(host)生命过程中的变化，但是被适应性免疫系统所募集(recruit)和使用。例如，其协助或补充抗体和吞噬细胞清除病原体的能力。这一复杂的调控途径允许对病原有机体的快速反应，同时保护主体细胞不受破坏。超过三十种蛋白质和蛋白质片段组成补体系统。这些蛋白质通过调理作用(增强抗原的吞噬作用)、趋化作用(吸引巨噬细胞和嗜中性粒细胞)、细胞裂解(破坏外源细胞的膜)和凝集(病原体簇集和结合在一起)而起作用。
补体系统具有三个途径：经典途径、替代途径和凝集素途径。补体因子D在补体级联的替代途径的激活中起着早期和核心作用。替代补体途径的激活由C3内硫酯键的自发水解产生C3(H2O)来引发，C3(H2O)与因子B缔合以形成C3(H2O)B复合物。补体因子D的作用是切割C3(H2O)B复合物内的因子B以形成Ba和Bb。Bb片段保持与C3(H2O)缔合以形成替代途径C3转化酶C3(H2O)Bb。另外，由任何C3转化酶生成的C3b也与因子B缔合以形成C3bB，其由因子D切割以生成晚期替代途径C3转化酶C3bBb。替代途径C3转化酶的此后一形式可在所有三种经定义的补体途径内提供重要的下游放大，最终导致补体级联途径中其它因子的募集和组装，包括C5断裂为C5a和C5b。C5b在因子C6、C7、C8和C9组装为膜攻击复合物中发挥作用，所述复合物可通过裂解细胞来破坏病原细胞。
补体的功能障碍或过度活化已经与某些自身免疫性、炎性和神经变性疾病以及缺血-再灌注损伤和癌症相关联。例如，补体级联的替代途径的活化有助于C3a和C5a(二者均为强效过敏毒素)的产生，C3a和C5a也在许多炎性障碍中具有作用。因此，在一些情况下，期望的是减少补体途径(包括替代补体途径)的响应。由补体途径介导的障碍的一些实例包括年龄相关性黄斑变性(AMD)、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、多发性硬化症和类风湿性关节炎。
年龄相关性黄斑变性(AMD)是工业化国家中视力丧失的主要原因。基于许多遗传研究，存在补体级联与黄斑变性之间的联系的证据。在编码补体因子H的基因中具有突变的个体具有五倍增加的黄斑变性风险，且在其它补体因子基因中具有突变的个体也具有增加的AMD风险。具有突变的因子H的个体也具有增高的C-反应蛋白(一种炎症标志物)水平。在缺乏因子H的充分功能性的情况下，补体级联的替代途径将过度活化，从而导致细胞损伤。
阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)是一种非恶性血液系统障碍，其特征在于一些表面蛋白缺陷的造血干细胞和子代成熟血细胞的扩增。PNH红细胞不能够调节它们的表面补体活化，这导致PNH的典型标志-补体介导的血管内贫血的长期活化。目前，仅有一种产品，抗-C5单克隆抗体依库丽单抗(eculizumab)已在美国批准用于治疗PNH。然而，许多采用依库丽单抗治疗的患者仍然贫血，并且许多患者持续地需要输血。另外，依库丽单抗治疗需要终身静脉注射。
另外的补体介导的障碍包括归类于组分3肾小球病(component3glomerulopathy)(C3G)下的那些。C3G为最近定义的实体，其由致密性沉积物疾病(DDD)和C3肾小球肾炎(C3GN)组成，涵盖了一系列慢性肾脏疾病，其中替代补体途径和末端补体途径的活性增强导致仅由补体C3组成而无免疫球蛋白(Ig)的肾小球沉积物。
免疫复合物膜增生性肾小球肾炎(IC-MPGN)是一种肾病，其与C3G共有许多临床、病理、遗传和实验室特征，因此可被认为是C3G的姐妹疾病。在大多数患有IC-MPGN的患者中，鉴定了潜在的疾病或障碍—最常见的是感染、自身免疫疾病或单克隆丙种球蛋白病，其中肾病是继发性的。患有特发性IC-MPGN的患者可具有低C3和正常C4水平，类似于在C3G中观察到的那些，以及与异常的替代途径活性相关的许多相同遗传或获得性因子。虽然目前的假设表明大多数IC-MPGN可归因于经典途径的过度活性，但具有低C3和正常C4的那些患者可能具有替代途径的显著过度活性。具有低C3和正常C4的IC-MPGN患者可受益于替代途径抑制。
已经与补体级联关联的其它障碍包括非典型溶血尿毒症综合征(aHUS)、溶血尿毒症综合征(HUS)、腹主动脉瘤、血液透析并发症、溶血性贫血或血液透析、视神经脊髓炎(neuromyelitis optica)(NMO)、重症肌无力(MG)、脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝硬化、肝衰竭、皮肌炎和肌萎缩性侧索硬化。
由于其在替代补体途径中的早期和必要作用，以及其在经典和凝集素补体途径内的信号放大中的潜在作用，因子D是用于抑制或调节补体级联的有吸引力的靶标。因子D的抑制有效地中断该途径并减弱膜攻击复合物的形成。
虽然已经开始尝试开发因子D的抑制剂，但目前还没有临床批准的小分子因子D抑制剂。因子D抑制剂化合物的实例描述于以下公开中。
标题为“Compounds useful in the complement,coagulate and kallikreinpathways and method for their preparation”的Biocryst Pharmaceuticals的美国专利号6,653,340描述了作为因子D的有效抑制剂的稠合双环化合物。因子D抑制剂BCX1470的开发由于该化合物缺乏特异性和半衰期短而终止。
标题为“Indole compounds or analogues thereof useful for the treatmentof age-related macular degeneration”的诺华公司(Novartis)的PCT专利公开WO2012/093101描述了某些因子D抑制剂。另外的因子D抑制剂描述于诺华公司的PCT专利公开WO2013/164802、WO2013/192345、WO2014/002051、WO2014/002052、WO2014/002053、WO2014/002054、WO2014/002057、WO2014/002058、WO2014/002059、WO2014/005150、WO2014/009833、WO2014/143638、WO2015/009616、WO2015/009977和WO2015/066241中。
诺华公司发表的标题为“Structure-Based Library Design and FragmentScreening for the Identification of Reversible Complement Factor D ProteaseInhibitors”的论文(Vulpetti等人，J.Med.Chem.10.1021/acs.jmedchem.6b01684)描述了一种使用因子D晶体结构和基于NMR的筛选(基于结构的药物设计(SBDD)和基于片段的筛选(FBD))对有助于大部分结合能的区域进行硅片(in silico)活性位点作图。另一篇诺华公司的标题为“Small-molecule factor D inhibitors targeting the alternativecomplement pathway”的论文(Maibaum等人，Nat.Chem.Bio.2016；12；1105)公开了通过使用基于结构的设计方法与基于片段的筛选的组合而设计的小分子抑制剂。
标题为“Therapeutic Inhibitory Compounds”的Lifesci Pharmaceuticals的PCT专利公开WO2017/098328描述了中心核环杂环具有变化的各种因子D抑制剂。PCT专利公开WO2018/015818也标题为“Therapeutic Inhibitory Compounds”并描述了不具有环状中心核的因子D抑制剂。
标题为“Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptorfunction”的百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)的PCT专利公开WO2004/045518描述了开链脯氨酰脲和硫脲相关性化合物，其用于治疗雄激素受体相关病症，例如年龄相关疾病，例如，肌肉减少症。
标题为“Amide derivatives and nociceptin antagonists”的日本TobaccoInc.的PCT专利公开WO1999/048492描述了具有脯氨酸样核心和通过酰胺键与脯氨酸核心连接的芳族取代基的化合物，其可用于治疗疼痛。
标题为“CCK and/or gastrin receptor ligands”的Ferring B.V.和YamanouchiPharmaceutical Co.lTD.的PCT专利公开WO1993/020099描述了具有脯氨酸样核心和通过酰胺键与脯氨酸核心连接的杂环取代基的化合物，其用于治疗例如胃病或疼痛。
标题为“Methods and compositions for the treatment ofglomerulonephritis and other inflammatory diseases”的Alexion Pharmaceuticals的PCT专利公开WO1995/029697公开了针对补体途径的C5的抗体，其用于治疗涉及补体系统的病理活化的肾小球肾炎和炎性病症。Alexion Pharmaceutical的抗C5抗体依库丽单抗是目前市场上唯一的补体特异性抗体，并且是阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的第一个也是唯一一个经批准的治疗方法。
标题为“Alkyne Compounds for Treatment of Complement MediatedDisorders”的Achillion Pharmaceuticals于2015年2月25日提交的PCT专利申请号PCT/US2015/017523和美国专利申请号14/631,090；标题为“Amide Compounds for Treatmentof Complement Mediated Disorders”的PCT专利申请号PCT/US2015/017538和美国专利申请号14/631,233；标题为“Amino Compounds for Treatment of Complement MediatedDisorders”的PCT专利申请号PCT/US2015/017554和美国专利申请号14/631,312；标题为“Carbamate,Ester,and Ketone Compounds for Treatment of Complement MediatedDisorders”的PCT专利申请号PCT/US2015/017583和美国专利申请号14/631,440；标题为“Aryl,Heteroaryl,and Heterocyclic Compounds for Treatment of ComplementMediated Disorders”的PCT专利申请号PCT/US2015/017593和美国专利申请号14/631,625；标题为“Ether Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders”的PCT专利申请号PCT/US2015/017597和美国专利申请号14/631,683；标题为“PhosphonateCompounds for Treatment of Complement Mediated Disorders”的PCT专利申请号PCT/US2015/017600和美国专利申请号14/631,785；以及标题为“Compounds for Treatment ofComplement Mediated Disorders”的PCT专利申请号PCT/US2015/017609和美国专利申请号14/631,828以及标题为“Factor D Inhibitors Useful for Treating InfectiousDisorders”的美国专利申请号14/630,959。
另外的补体因子D抑制剂描述于美国专利号9,828,396；9,695,205；9,598,446；9,732,103；9,796,741；9,732,104；9,663,543；9,758,537；和9,643,986；国际公开号WO2015/130784；WO 2015/130795；WO 2015/130806；WO 2015/130830；WO 2015/130838；WO2015/130842；WO 2015/130845；和WO 2015/130854；和美国专利公开号US 2017-0298084；US 2016-0362398；US 2017-0189410；US 2017-0298085；US 2018-0030075；US 2016-0362399；US 2018-0022766；US 2016-0362433；US 2017-0260219；US 2016-0362432；US2018-0022767；US 2016-0361329；以及US 2017-0226142中；这些专利全部由AchillionPharmaceuticals,Inc所拥有。
鉴于由有害的免疫或炎症反应引起的各种各样的医学障碍，需要新的化合物用于医学治疗。
发明概述
本发明包括式I、式II、式III、式IV或式V的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物、N-氧化物或分离的异构体，其可任选地在药学上可接受的组合物中，其中A基团上的R12或R13中的至少一个为芳基、杂芳基或杂环取代基，其为R32。在一个实施方式中，如本文所述的化合物或其盐或组合物用于治疗为炎症或免疫病症的医学障碍，由补体级联(包括功能失调的级联)介导的障碍，对细胞参与或响应正常补体活动(包括替代补体途径)的能力产生不利影响的细胞障碍或异常，或对于医学治疗如手术或其它医疗程序或药物或生物制药药物施用、输血或其它同种异体组织或液体施用的不希望的补体介导的反应。
在本发明的某些方面中，本文提供的化合物具有以下一项或多项：
a.下式的A环：
b.下式的A环：
c.下式的A环：
d.下式的B环：
e.选自以下的C环：
f.下式的C环：
g.选自脯氨酸螺环的C环(例如Litter等人发表的标题为“Development of aManufacturing Process for an HCV Protease Inhibitor Candidate Molecule”的论文(Organic Process Research&Development 2015,19,270-283)中描述的那些)；
h.选自环磺酰胺的R32(例如Pemberton等人发表的标题为“Synthesis andFunctionalization of Cyclic Sulfonimidamides:A Novel Chiral HeterocyclicCarboxylic Acid Biostere”的论文(ACS Med.Chem Letters 2012,3,574-578)中描述的那些)；
i.具有至少一个选自以下的R201取代基的本发明化合物：氨基烷基-、烷基氨基烷基-、杂环烷基-和羟基烷基；-烷基-O-烷基(包括–CH2OCH3)、-烷基-S-烷基、-烷基-N(烷基)-烷基、-烷基-NH-烷基、-脂族基-O-脂族基、-脂族基-S-脂族基、-脂族基-N(脂族基)-脂族基、-脂族基-NH-脂族基、-脂族基-O-杂环、-脂族基-S-杂环、-脂族基-N(脂族基)-杂环、-脂族基-NH-杂环、-烷基-NHC(O)卤代烷基、-烷基-NR9C(O)卤代烷基、-烷基-C(O)NH卤代烷基、-烷基-C(O)NR9卤代烷基、-烷基-NHC(O)卤代烷基、-烷基-NR9C(O)脂族基、-烷基-C(O)NH脂族基、-烷基-NR9C(O)脂族基、-烷基-NHC(O)脂族基、-经取代烷基-N(R9)-经取代烷基、烷基-杂芳基、杂芳基、杂环、烷基-杂环、-烷基-O-卤代烷基、-N(脂族基)2；并且其中每个R201可以如以下术语部分中所定义地任选地经取代，并且其中每个R201可以任选地经R301取代，R301可以直接与R201连接或可以视需要和适当时通过氨基、羟基、硫代、羧酸、磷酸酯、膦酸酯或磺酸酯键与R201连接；
j.在A环上具有至少一个R201取代基的化合物；
k.在B环上具有至少一个R201取代基的化合物；
l.在C环上具有至少一个R201取代基的化合物；
m.包括R301取代基的本发明的某些稳定的酰化实施方式和酰基前药，如下文进一步描述的。
这些化合物可用于治疗有此需要的主体(通常是人)中的医学病症。所述活性化合物可以作为补体因子D级联的抑制剂。在一个实施方式中，提供了一种治疗此类障碍的方法，其包括施用有效量的式I、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物、N-氧化物或分离的异构体，其可任选地在药学上可接受的组合物中，如下文更详细描述的。
在某些实施方式中，提供了对BSEP(胆汁盐输出泵蛋白)具有最小影响(例如，IC50大于约20、30、40、50、60、75或100μM或更大)，或BSEP相对于补体D抑制的治疗指数(例如，BSEP的IC50抑制/补体D抑制剂的IC50抑制)为约至少50、100、200、300、400、500、750或1000或更大的化合物。BSEP抑制与胆汁淤积药物诱导的肝损伤相关。具有低BSEP抑制的本发明的某些化合物具有至少一个R201。
在一些实施方式中，本发明化合物在体内表现出C环和B环之间的酰胺键的最小水解，例如，通过包括相对于指向B-环的脯氨酸-羰基键具有顺式取代基的脯氨酸。在某些实施方式中，顺式取代基在Q3位置或Q2位置或作为桥接Q3和Q2的基团。
还发现在酰胺邻位的位置包括B-环取代基(例如2-(L1)-3-甲基-6-取代-吡啶或2-(L1)-3-环丙基-6-取代-吡啶)可降低形成活性代谢物的可能性。
在本发明的一个方面中，提供了本发明的活性化合物的R301酰化实施方式，其表现出延长的半衰期或其它有利的药代动力学性质，这可以通过体内白蛋白稳定化来实现。在某些实施方式中，酰化类似物可以直链、支链或环状方式包括若干连接部分。在某些实施方式中，将一个或一系列氨基酸用作末端脂肪酸的接头。在一个非限制性实例中，非天然氨基酸如下述氨基酸，例如8-氨基-3,6-二氧杂辛酸(一个或顺序的几个)通过诸如羧酸、磺酰基、羟基或氨基的官能团与经选择的本发明的补体D抑制剂共价结合。一般性参见Lau等人，“Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1(GLP-1)AnalogueSemiglutide”,J.Med.Chem.,2015,58,7370-7380。在该实施方式中，8-氨基-3,6-二氧杂辛酸或类似分子与脂族酸(包括但不限于C16、C18、C20脂族酸)或二羧酸(包括但不限于C8、C10、C12、C14、C16、C18或C20二酸)共价结合。一个或多个氨基酸也可以经选择的构型使用以增加长度或功能性。更通常地，非限制性实施方式包括使用二价接头部分如二羧酸、氨基酸、二胺、羟基羧酸、羟胺、二羟基化合物或具有至少两个可以连接母体分子与另一连接部分的官能团，并且可以是在体内白蛋白稳定(albumin stabilized)的其它化合物。在一些实施方式中，将2、3、4或5个连接部分以序列、支链或环状方式与母体化合物共价结合。在一些实施方式中，R301酰基位于活性化合物的不会显著不利地影响分子的补体D抑制的位置，例如，作为(i)R32基团上的取代基或(ii)C-环上的取代基，如脯氨酸，或作为C-环上的取代基的取代基，如在R1、R2或R3取代基上，包括例如在脯氨酸环上的桥接部分如稠合环丙基上。在某些实施方式中，酰基具有C12、C14、C16、C18、C20、C22或C24的脂族或杂脂族碳范围。
在一个实施方式中，所述障碍与替代补体级联途径有关。在又一实施方式中，所述障碍与补体经典途径有关。在另一实施方式中，所述障碍与补体凝集素途径有关。或者，所述活性化合物或其盐或前药可以通过与补体级联不同的作用机理发挥作用，或者特别是作为补体因子D抑制剂，以治疗本文所述的障碍。
在一个实施方式中，提供了一种治疗C3肾小球肾炎(C3G)的方法，其包括向主体施用有效量的式I、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物、N-氧化物或分离的异构体，其可任选地在药学上可接受的组合物中。在一个实施方式中，提供了一种治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的方法，其包括向主体施用有效量的式I、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物、N-氧化物或分离的异构体，其可任选地在药学上可接受的组合物中。在另一实施方式中，提供了一种治疗主体中的湿性或干性年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，其包括施用有效量的式I、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物、N-氧化物或分离的异构体，其可任选地在药学上可接受的组合物中。在另一实施方式中，提供了一种治疗主体中的类风湿关节炎的方法，其包括施用有效量的式I、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物、N-氧化物或分离的异构体，其可任选地在药学上可接受的组合物中。在另一实施方式中，提供了一种治疗主体中的多发性硬化的方法，其包括施用有效量的式I、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物、N-氧化物或分离的异构体，其可任选地在药学上可接受的组合物中。
在其它实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或前药可用于治疗脂肪肝和源自脂肪肝的病症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝硬化和肝衰竭、皮肌炎或肌萎缩侧索硬化症。
任选地在药学上可接受的组合物中的如本文所公开的活性化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物、N-氧化物或其分离的异构体也可以与第二种药剂组合(在相同或不同剂型中)或交替施用以用于改善或减少第二种药剂的副作用。例如，在一个实施方式中，活性化合物可以与过继性细胞转移疗法组合使用，以减少与这种疗法相关的炎症反应，例如细胞因子介导的反应，例如细胞因子反应综合征。在一个实施方式中，过继性细胞转移疗法是嵌合抗原受体T-细胞(CAR T)或用于治疗血液或实体肿瘤(例如B-细胞相关的血液癌症)的树突细胞。在一个实施方式中，血液或实体肿瘤是急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、胰腺癌、成胶质细胞瘤或表达CD19的癌症。在一个实施方式中，相关的炎症反应是细胞因子介导的反应。
提供了另一实施方式，其包括向主体施用任选地在药学上可接受的组合物中的有效量的活性化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物、N-氧化物或分离的异构体，以治疗眼、肺、胃肠或可能从局部或局域递送中受益的其它障碍。
本文所述的任何化合物(例如式I、式II、式III、式IV或式V)可以任何所需的施用形式以立即或控制释放的方式施用于眼睛，包括通过玻璃体内、基质内、前房内、筋膜下、视网膜下、眼球后、眼球周、脉络膜上、脉络膜、脉络膜下、结膜、结膜下、巩膜上、后部巩膜旁、巩膜、角膜周和泪管注射，或通过粘液、粘蛋白或粘膜屏障。在某些实施方式中，活性化合物包括亲脂基团，例如亲脂酰基，其在聚合物药物递送系统如聚乳酸、聚丙交酯-共-乙交酯、聚乙交酯或其它易蚀聚合物或其组合中递送至眼睛，或用于眼部递送的另一类型的亲脂性材料。在一些实施方式中，亲脂性活性分子在聚合物或其它形式的递送系统中比在眼液中更易溶。
在本发明的其它实施方式中，本文提供的活性化合物可用于治疗或预防由补体因子B介导的或由补体途径中过量或有害量的补体-C3扩增环介导的主体中的障碍。作为实例，本发明包括治疗或预防由抗体-抗原相互作用、免疫或自身免疫障碍的组分或缺血性损伤诱导的补体相关障碍的方法。本发明还提供了减少其中由因子D介导或影响的炎症或免疫反应(包括自身免疫反应)的方法。
在另一实施方式中，提供了一种治疗患有由补体系统介导的障碍的主体(通常是人)的方法，该方法包括施用预防性抗生素或疫苗以在使用本文所述的化合物之一治疗期间减少细菌感染的可能性。在某些实施方式中，在用本文所述的化合物之一治疗之前、期间或之后向主体(通常是人)给予预防性疫苗。在某些实施方式中，在用本文所述的化合物之一治疗之前、期间或之后向主体(通常是人)给予预防性抗生素。在一些实施方式中，感染为脑膜炎球菌感染(例如，败血症和/或脑膜炎)、曲霉属感染或由包封的生物所引起的感染，例如肺炎链球菌或b型流感嗜血杆菌(Hib)，尤其是在儿童中。在其它实施方式中，由于补体系统的抑制或伴随补体系统的抑制，在感染感染(contracting an infection)后向患者施用疫苗或抗生素。
本公开提供了式I、式II或式III的化合物：
或其药学上可接受的盐、同位素类似物、前药或分离的异构体，其可任选地在药学上可接受的载体中；
其中：
A选自A1、A2和A3；
B选自B1、B2和B3；
或B为B4；
B4在下面单独定义；
C选自C1、C2、C3和C4；
或C为C5；
C5在下面单独定义；
并且其中对于式I的化合物，存在至少一种以下限制：A为A3，B为B3，或C为C4；
C1为
Q1为N(R1)、C(R1R1’)、C(R1R1’)C(R1R1’)、C(R1R1’)C(R1R1’)C(R1R1’)、S或O；
Q2为C(R2R2’)、C(R2R2’)C(R2R2’)、C(R2R2’)C(R2R2’)C(R2R2’)、N(R2)、S、O或C(R2R2’)O；
Q3为N(R3)、S、O、C(R3R3’)、C(R3R3’)C(R3R3’)或C(R3R3’)C(R3R3’)C(R3R3’)；
X1和X2独立地为N、CH或CZ；
或X1和X2一起为C＝C；
其中X1直接结合至L3且X2直接结合至L；并且
其中选择Q1、Q2、Q3、X1和X2以使得产生稳定的化合物；
Z为F、Cl、NH2、CH3、CH2D、CHD2或CD3；
R1、R1’、R2、R2’、R3和R3’在每次出现时，适当时且仅在产生稳定的化合物时，独立地选自氢、R201、R301、卤素(且特别是氟、氯、溴)、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基(包括C1-C6烷基)、烯基(包括C2-C6烯基)、炔基(包括C2-C6炔基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、烷酰基(包括C2-C6烷酰基)、硫代烷基(包括C1-C6烷硫基)、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、-C0-C4烷基NR9R10、-C(O)OR9、-OR’、-NR’R”、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-OC(O)NR9R10、-NR9C(O)OR10、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)和C1-C6卤代烷氧基；
或R1和R1’一起以形成3-至6-元碳环螺环或含有1或2个独立选自N、O或S的杂原子的3-至6-元杂环螺环；
或R3和R3’一起以形成3-至6-元碳环螺环或含有1或2个独立选自N、O或S的杂原子的3-至6-元杂环螺环；
或R2和R2’一起以形成3-至6-元碳环螺环或3-至6-元杂环螺环；
其中，每个上述螺环可任选地经1个或多个独立选自以下的取代基取代：R201、卤素(且特别是F)、羟基、氰基、-COOH、烷基(包括C1-C4烷基)(且特别是甲基)、烯基(包括C2-C4烯基)、炔基(包括C2-C4炔基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、烷酰基(包括C2-C4烷酰基)、羟基C1-C4烷基、(单-和二-烷基氨基)C1-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-O-烷基(C3-C7环烷基)、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)和卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)；
或在一个替代实施方式中，每个上述螺环可任选地经芳环取代；
或R1和R2一起以形成3-元碳环、4-至6-元碳环或芳环、或含有1或2个独立选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环或杂芳基环；
或R2和R3一起以形成3-至6-元碳环或芳环或3-至6-元杂环或杂芳基环；
其中每个稠合的R1和R2或R2和R3环，或通常是R1、R2、R3、R1’、R2’或R3’，任选地经1个或多个独立选自以下的取代基取代：R201、卤素(且特别是F)、羟基、氰基、-COOH、烷基(包括C1-C4烷基)(且特别是甲基)、烯基(包括C2-C4烯基)、炔基(包括C2-C4炔基)、烷氧基(包括C1-C4烷氧基)、烷酰基(包括C2-C4烷酰基)、羟基C1-C4烷基、(单-和二-烷基氨基)C0-C4烷基、烷基(C3-C7环烷基)(包括-C1-C4烷基(C3-C7环烷基))、-O-(C3-C7环烷基)、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)和卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)；
或R1和R1’一起以形成羰基；
或R2和R2’一起以形成羰基；
或R3和R3’一起以形成羰基；
或R1和R2一起以形成碳-碳双键；
或R2和R3一起以形成碳-碳双键；
R和R’独立地选自H、R201、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
或在一个替代实施方式中，R、R’和R”独立地选自R301、杂烷基、H、R201、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基、和杂脂族基；
R9和R10独立地选自氢、烷基(包括C1-C6烷基)、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)和-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)；
C2选自：
q为0、1、2或3；
r为1、2或3；
R44、R44’、R45、R45’在每次出现时，适当时且仅在产生稳定的化合物时，独立地选自氢、R201、卤素(且特别是氟、氯、溴)、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基(包括C1-C6烷基)、烯基(包括C2-C6烯基)、炔基(包括C2-C6炔基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、烷酰基(包括C2-C6烷酰基)、硫代烷基(包括C1-C6烷硫基)、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、-C0-C4烷基NR9R10、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-OC(O)NR9R10、-NR9C(O)OR10、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)和C1-C6卤代烷氧基；
或R44和R44’或R45和R45’或两个R47基团一起以形成羰基；
或R44和R44’或R45和R45’取代的3-至6-元碳环螺环或含有1或2个独立选自N、O或S的杂原子的3-至6-元杂环螺环；
其中，每个上述螺环可任选地经1个或多个独立选自以下的取代基取代：R201、卤素(且特别是F)、羟基、氰基、-COOH；烷基(包括C1-C4烷基)(且特别是甲基)、烯基(包括C2-C4烯基)、炔基(包括C2-C4炔基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、烷酰基(包括C2-C4烷酰基)、羟基C1-C4烷基、(单-和二-烷基氨基)C1-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-O-烷基(C3-C7环烷基)、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)和卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)；
或R44和R45或R44’和R45’一起以形成4-至6-元碳环或芳环或4-至6-元杂环或杂芳基环；其中每个环可任选地经1个或多个取代基取代；
其中每个稠合环或通常地R44、R44’、R45或R45’任选地经1个或多个独立选自以下的取代基取代：R201、卤素(且特别是F)、羟基、氰基、-COOH、烷基(包括C1-C4烷基)(且特别是甲基)、烯基(包括C2-C4烯基)、炔基(包括C2-C4炔基)、烷氧基(包括C1-C4烷氧基)、烷酰基(包括C2-C4烷酰基)、羟基C1-C4烷基、(单-和二-烷基氨基)C0-C4烷基、烷基(C3-C7环烷基)(包括-C1-C4烷基(C3-C7环烷基))、-O-(C3-C7环烷基)、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)和卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)；
C3选自：
X3为C(R1R1’)；
X4为N或CH；
X4a为N、CH或CZ；
X5和X6为C(R1R1’)；
或X4和X5或X5和X6一起为C＝C；
X7为SO或SO2；
X8为C(R1R1’)或N(R43)；
X5a独立地选自C(R1R1’)和O；
Q4为N或CH；
Q5为N(R47)或C(R46R46’)；
Q5a独立地选自C(R47R47)、N(R47)、O、S、SO和SO2；
Q6为N(R47)、C(R46R46’)、S或O；
Q7为C(R46R46’)、S或N(R47)；
Q8、Q9、Q10、Q11和Q12各自独立地为C(R2R2’)、S、SO、SO2、O、N(R2)、B(R50)或Si(R49)2；
R40为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中每个基团可以是任选取代的；
R42为卤素、羟基、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)、-SH或–S(C1-C6烷基)；
R43为氢、酰基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中每个基团可以是任选取代的；
R46和R46’独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中每个基团可以是任选取代的；
或R46和R46’一起以形成任选取代的3-至6-元碳环螺环或含有1或2个独立选自N、O或S的杂原子的3-至6-元杂环螺环；
R47为氢、酰基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中每个基团可以是任选取代的；
或两个R47基团一起以形成羰基；
R49为卤素、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中每个基团可以是任选取代的；
R50为羟基或C1-C6烷氧基；
或X1和Q8或Q8和Q9或Q9和Q10或Q10和Q11或Q11和Q12或Q12和X2可以形成碳-碳双键；
或两个Q5a基团或X4a和Q5a基团可以形成碳-碳双键；
并且其中这些基团中的任一个可以进一步任选地经取代，如该术语在以下术语部分中所定义的，如果需要实现目标效果，则可以得到对本领域技术人员而言具有化学意义的稳定化合物，并且该基团不是冗余的(即，如本领域中已知的，用烷基取代的烷基是冗余的；然而，例如，用烷氧基取代的烷氧基不是冗余的)；
或中心核部分C3为β转角的小模拟物如苯并二氮杂卓(benzodiazepine)、Friedinger内酰胺、2-氧代-1,3-噁唑烷-4-羧酸酯或β-D-葡萄糖骨架。参见，De Marco,R.等人，“In-peptide synthesis of di-oxazolidinone and dehydroamino acid-oxazolidinone motifs asβ-turn inducers”,J.Org.Biomol.Chem.,2013,11,4316-4326，Hirschmann,R.F.等人，Theβ-D-Glucose Scaffold as aβ-Turn Mimetic,AccountsChem.Res.,2009,42,1511-1520和Smith,A.B.等人，Accounts of Chem.Res.,2011,44,180-193。在另一实施方式中，中心核部分C可以包含反向转角模拟物，其可以包括但不限于：非肽残基、基于金属螯合的模拟物或折叠剂。参见，Nair,R.V.等人，“Synthetic turnmimetics and hairpin nucleators:Quo Vadimus？”,Chem.Comm.,2014,50,13874-13884。在一些实施方式中，中心核部分C可包含构象受限的环状氨基酸，包括但不限于(S)-或(R)-α-三氟甲基焦谷氨酸衍生物。参见，Chaume,G.等人，“Concise access to enantiopure(S)-or(R)-α-trifluoromethyl pyroglutamic acids from ethyl trifluoropyruvate-base chiral CF3-oxazolidines(Fox)”,J.Fluor.Chem.,2008,129,1104-1109和Andre,C.等人，“(S)-ABOC：A Rigid Bicyclicβ-Amino Acid as Turn Inducer”,Org.Lett.,2012,14,960-963。在一些实施方式中，中心核部分C可包含折叠剂的单体单元，诸如但不限于噁唑烷-2-酮。参见，Tomasii,C.,Angelicim G.和Castellucci,N.,“Foldamers Based onOxazolidin-2-ones”,Eur.J.Org.Chem.,2011,3648-3669；
C4选自：
或C4选自：
或C4选自：
为单键或双键；
C5选自：
A1选自：
或A1选自：
A2选自：
A3选自：
或A3选自：
或A3选自：
或A3选自：
或A3选自：
或A3选自：
或A3选自：
X51、X52和X53独立地选自N、CR31和CR201；
其中X51、X52和X53中的至少一个选自CR201；
X54、X55和X56独立地选自N、CR31和CR201；
R104选自R201、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、氘、-CO2H、CO2R9、杂芳基、F、Cl、Br和氰基；
R201选自氨基烷基-、烷基氨基烷基-、杂环烷基-和羟基烷基；-烷基-O-烷基(包括–CH2OCH3)、-烷基-S-烷基、-烷基-N(烷基)-烷基、-烷基-NH-烷基、-脂族基-O-脂族基、-脂族基-S-脂族基、-脂族基-N(脂族基)-脂族基、-脂族基-NH-脂族基、-脂族基-O-杂环、-脂族基-S-杂环、-脂族基-N(脂族基)-杂环、-脂族基-NH-杂环、-烷基-NHC(O)卤代烷基、-烷基-NR9C(O)卤代烷基、-烷基-C(O)NH卤代烷基、-烷基-C(O)NR9卤代烷基、-烷基-NHC(O)卤代烷基、-烷基-NR9C(O)脂族基、-烷基-C(O)NH脂族基、-烷基-NR9C(O)脂族基、-烷基-NHC(O)脂族基、-取代的烷基-N(R9)-取代的烷基、烷基-杂芳基、-烷基-O-卤代烷基、杂芳基、杂环、烷基-杂环、-N(脂族基)2；并且其中每个R201可以如以下术语部分中所定义的那样任选地经取代，并且其中R201可以任选地经R301取代，R301可以直接与R201连接或可以通过氨基、羟基、硫代、羧酸、磷酸酯、膦酸酯或磺酸酯键与R201连接；
在一个替代实施方式中，R201选自R301、–烷基-CN、-烷基-NR9C(O)烯基、-烷基-SO2-烷基；和-烷基-S(O)NR9-烷基；
在一个替代实施方式中，R201经肟和-C(O)O烷基取代；
R202选自芳基、杂芳基和杂环，其中所述芳基、杂芳基或杂环经R201取代；
R301选自以下：
i.脂肪酸残基。实例是具有3、4或5个脂族碳的短链脂肪酸，具有6、7、8、9、10、11或12个碳的脂肪族尾部的中链脂肪酸，长链脂肪酸，其具有13、14、15、16、17、18、19、20、21或22个碳的脂肪族尾部，或非常长的脂肪酸，其具有22、23、24、25、26、27或28个或更多个脂族碳。脂族链可以是饱和的、单不饱和的、二不饱和的、三不饱和的、多不饱和的或炔基。不饱和脂肪酸可以以顺式或反式构型使用，且包括但不限于油酸、ω6脂肪酸如亚油酸、ω3脂肪酸如α-亚麻酸、二十二碳六烯酸、十八碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十碳四烯酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、顺-6-十六碳烯酸(sapienic acid)、反油酸、异油酸、鳕油酸、二十碳烯酸、神经酸、二十碳二烯酸、二十二碳二烯酸、亚麻酸、t-亚麻酸、松油酸、桐油酸(eleosteric acid)、β-桐油酸、米德酸(mead acid)、二十碳三烯酸、亚油酸、反式亚油酸、α-亚麻酸、花生四烯酸、芥酸和二十二碳六烯酸。可用于提供本发明前药的饱和脂肪酸的非限制性实例是辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、木蜡酸和蜡酸。
ii.天然存在的或合成的氨基酸残基，且包括例如α、β、γ或δ氨基酸。天然存在的氨基酸包括在蛋白质中发现的那些氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸和组氨酸。在一些实施方式中，氨基酸为L-构型。或者，氨基酸可以以D-构型使用或以L-和D-的混合物使用。或者，氨基酸可以是丙氨酰、缬氨酰、亮氨酰、异亮氨酸、脯氨酰、苯丙氨酰、色氨酰、甲硫氨酰、甘氨酰、丝氨酰、苏氨酰、半胱氨酰、酪氨酰、天冬酰胺酰、谷氨酰胺酰、天冬氨酰、戊二酰(glutaroy)、赖氨酰、精氨酸、组氨酰、β-丙氨酰、β-缬氨酰、β-亮氨酰、β-异亮氨酸、β-脯氨酰、β-苯丙氨酰、β-色氨酰、β-甲硫氨酰、β-甘氨酰、β-丝氨酰、β-苏氨酰、β-半胱氨酰、β-酪氨酸、β-天冬酰胺酰、β-谷氨酰胺酰、β-天冬氨酰、β-戊二酰、β-赖氨酰、β-精氨酸或β-组氨酰的衍生物。另外的氨基酸包括硒代半胱氨酸、吡咯赖氨酸、N-甲酰基甲硫氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)、δ-氨基乙酰丙酸、氨基苯甲酸(包括4-氨基苯甲酸)、氨基异丁酸、脱氢丙氨酸、胱硫醚、羊毛硫氨酸、金龟胺酸、二氨基庚二酸、正缬氨酸、别异亮氨酸、t-亮氨酸、α-氨基庚酸、哌可啉酸、α,β-二氨基丙酸、α,γ-二氨基丁酸、鸟氨酸、谷氨酸、别苏氨酸、高半胱氨酸、β-氨基丁酸、α-氨基异丁酸、异缬氨酸、肌氨酸、N-乙基甘氨酸、N-丙基甘氨酸、N-异丙基甘氨酸、N-甲基丙氨酸、N-乙基丙氨酸、N-甲基-β-丙氨酸、异丝氨酸、正亮氨酸、高丝氨酸、O-甲基-高丝氨酸、O-乙基高丝氨酸、高正亮氨酸、羧基谷氨酸、羟脯氨酸、羧腐胺赖氨酸(hypusine)、焦谷氨酸和α-羟基-γ-氨基丁酸。
iii.在氨基和羧酸之间具有延长长度的非天然存在的氨基酸的残基，其可以单独使用或作为连接至另一前药部分的接头使用。实例包括其中氨基和羧酸被脂族或杂脂族部分分开的氨基酸(非限制性实例是8-氨基-3,6-二氧杂辛酸)，例如烷基、烯基、炔基、乙二醇、丙二醇、亚烷基二醇等部分，例如具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个或更多个直链、支链或环状原子或部分(例如，亚烷基二醇部分)，适当地提供所需的性能。在一些实施方式中，氨基酸在杂脂族链中具有一个或多个内部胺、羰基、羧基、氧代、硫代、磷酸酯或膦酸酯部分。
iv.与末端脂肪酸或与如氢或烷基的封端连接的一个或一系列氨基酸的残基。在一个非限制性实例中，8-氨基-3,6-二氧杂辛酸(一个或顺序的几个)通过诸如羧酸、磺酰基、羟基或氨基的官能团与经选择的本发明的补体D抑制剂共价结合。一般性参见Lau等人，“Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1(GLP-1)AnalogueSemiglutide”,J.Med.Chem.,2015,58,7370-7380。8-氨基-3,6-二氧杂辛酸与脂肪酸(包括但不限于C16、C18、C20脂肪酸)或二羧酸(包括但不限于C8、C10、C12、C14、C16、C18或C20二酸)共价连接。一种或多种氨基酸也可以所选择的构型使用以增加长度或功能性。
R4、R5和R6选自氢、-JCHO、-JC(O)NH2、-JC2-C6烷酰基、-JC(O)NH(CH3)、-J-COOH、-JP(O)(OR9)2、-JOC(O)R9、-JC(O)OR9、-JC(O)N(CH2CH2R9)(R10)、-JNR9C(O)R10、-JSO2NH2、-JS(O)NH2、-JC(CH2)2F、-JCH(CF3)NH2、-JC(O)C0-C2烷基(C3-C7环烷基)、-JNR9(C2-C6烷酰基)、-JNR9C(O)NR9R10、-JSO2(C1-C6烷基)、-JSO2(C1-C6卤代烷基)、-JSO2NR7R7、-JSO＝NH(C1-C6烷基)、-J-硝基、-J-卤素、-J-羟基、-J-苯基、5-至6-元杂芳基、-J-氰基、-J-氰基亚氨基、-J-氨基、-J-亚氨基、-C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7杂环烷基)、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、
其中R4、R5和R6各自除了氢、硝基、卤素、氰基、氰基亚氨基或-CHO之外任选地经氨基、亚氨基、卤素、羟基、氰基、氰基亚氨基、烷基(包括C1-C6烷基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C4烷基氨基)、-C1-C6卤代烷基和卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)中的一个或多个取代；
J独立地选自共价键、亚烷基(包括C1-C4亚烷基)、O-亚烷基(包括-OC1-C4亚烷基)、亚烯基(包括C2-C4亚烯基)和亚炔基(C2-C4亚炔基)；
R6’为氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)或C1-C4烷氧基；
或R6和R6’可以一起以形成氧代、乙烯基或亚氨基；
R7为氢、烷基(包括C1-C6烷基)或-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)；
R8和R8’选自氢、卤素、羟基、烷基(包括C1-C6烷基)、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)和(C1-C4烷基氨基)C0-C2烷基；
或R8和R8’一起以形成氧代基团；
或R8和R8’与他们所键合的碳一起以形成3-元碳环；
R16独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、-C1-C6烷基、烯基(包括C2-C6烯基)、烷酰基(包括C2-C6烷酰基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、-C0-C4烷基(单-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)和卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)；
R19为氢、烷基(包括C1-C6烷基)、烯基(包括C2-C6烯基)、烷酰基(包括C2-C6烷酰基)、-SO2C1-C6烷基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C1-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C0-C4烷基(C3-C7杂环烷基)、-C0-C4烷基(芳基)或C0-C4烷基(杂芳基)，其中每个R19除了氢之外任选地经一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、-COOH和–C(O)OC1-C4烷基；
X11为N或CR11；
X12为N或CR12；
X13为N或CR13；
X14为N或CR14；
其中X11、X12、X13和X14中不超过2个为N；
其中R12和R13中的一个为R32且另一个为R31或R32；
并且其中如果在A环上不存在R13且不存在R32，则R12为R32；
并且其中如果在A环上不存在R12且不存在R32，则R13为R32；
R31独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、-COOH、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)、卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)、烷基(包括C1-C6烷基)、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、烯基(包括C2-C6烯基)、烷酰基(包括C2-C6烷酰基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、烯基氧基(包括C2-C6烯基氧基)、-C(O)OR9、硫代烷基(包括C1-C6硫代烷基)、-C0-C4烷基NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OC(O)R9和-C(NR9)NR9R10，其中每个R31除了氢、卤素、羟基、硝基、氰基、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)和C1-C6卤代烷氧基之外任选地经一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、-COOH、-C(O)NR9R10、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)、卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)、苯基和含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的4-至7-元杂环；其中苯基或4-至7-元杂环各自任选地经一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、烷基(包括C1-C6烷基)、烯基(包括C2-C6烯基)、烷酰基(包括C2-C6烷酰基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、烷基酯(包括C1-C6烷基酯)、-C0-C4烷基)(C3-C7环烷基)、C1-C6卤代烷基和卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)；
R32选自芳基、杂芳基和杂环，其中所述芳基、杂芳基或杂环可以是任选取代的；
在一个实施方式中，R32经R301、-CH2-R301或R201取代；
R11、R14和R15独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、-O(PO)(OR9)2、-(PO)(OR9)2、烷基(包括C1-C6烷基)、烯基(包括C2-C6烯基)、炔基(包括C2-C6炔基)、C2-C6烯基(芳基)、C2-C6烯基(环烷基)、C2-C6烯基(杂环)、C2-C6烯基(杂芳基)、C2-C6炔基(芳基)、C2-C6炔基(环烷基)、C2-C6炔基(杂环)、C2-C6炔基(杂芳基)、烷酰基(包括C2-C6烷酰基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、硫代烷基(包括C1-C6硫代烷基)、-C0-C4烷基(单-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C0-C4烷氧基(C3-C7环烷基)、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)和卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)；
X15为NH、O或S；
X16为CR12；
X17为N或CR13；
X18为CR12；
X19为N或CR13；
X20为NH或O；
X21为N或CR14；
X22为N或CR13；
X23为CR12；
X24为O或S；
X26为N或CR41；
X27为CR12、NH或O；
X28为N或CH；
X30为N或CR5；
X31为N、C(R54)2或CR54；
X32为NH、C(R54)2或CR54；
X33为–CO-、–SO-或–SO2-；
X34为CHR13、NH、O或S；
其中X28中不超过2个为N；
R41为氢、烷基(包括C1-C6烷基)或-(C0-C2烷基)(C3-C5环烷基)；
R48和R48a选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基(包括C1-C6烷基)、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)、烯基(包括C2-C6烯基)、炔基(包括C2-C6炔基)、硫代烷基(包括C1-C6硫代烷基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、-JC3-C7环烷基、-B(OH)2、-JC(O)NR9R23、-JOSO2OR21、-C(O)(CH2)1-4S(O)R21、-O(CH2)1-4S(O)NR21R22、-JOP(O)(OR21)(OR22)、-JP(O)(OR21)(OR22)、-JOP(O)(OR21)R22、-JP(O)(OR21)R22、-JOP(O)R21R22、-JP(O)R21R22、-JSP(O)(OR21)(OR22)、-JSP(O)(OR21)(R22)、-JSP(O)(R21)(R22)、-JNR9P(O)(NHR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(OR22)、-JC(S)R21、-JNR21SO2R22、-JNR9S(O)NR10R22、-JNR9SO2NR10R22、-JSO2NR9COR22、-JSO2NR9CONR21R22、-JNR21SO2R22、-JC(O)NR21SO2R22、-JC(NH2)＝NR22、-JCH(NH2)NR9S(O)2R22、-JOC(O)NR21R22、-JNR21C(O)OR22、-JNR21OC(O)R22、-(CH2)1-4C(O)NR21R22、-JC(O)NR24R30、-JNR9C(O)R21、-JC(O)R21、-JNR9C(O)NR10R22、-CCR21、-(CH2)1-4OC(O)R21、-JC(O)OR23和R103；其中每个R48可以任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代、-B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-CONR9R10、-P(O)(OH)2、烷基(包括C1-C6烷基)、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基(单-和二-C1-C4烷基NR9R10)、烷基酯(包括C1-C6烷基酯)、C1-C4烷基氨基、C1-C4羟基烷基、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-OC(O)NR9R10、-NR9C(O)OR10、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)、S(O)＝NHR21、SF5、JC(R9)＝NR21、SO2OR21和卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)；
R103独立地为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氟、氯或溴；
R54为氢、烷基(包括C1-C6烷基)、烯基(包括C2-C6烯基)、炔基(包括C2-C6炔基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、C2-C6炔基、烷酰基(包括C2-C6烷酰基)、硫代烷基(包括C1-C6硫代烷基)、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、(苯基)C0-C4烷基-、(杂环烷基)C0-C4烷基或(杂芳基)C0-C4烷基-，其中每个R54为任选取代的；
s为1或2；
L选自L1和L2；
L1为键、
R17为氢、烷基(包括C1-C6烷基)或-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)；
R18和R18’独立地选自氢、卤素、羟甲基和甲基；
m为0、1、2或3；
L2选自：
或L2选自任选取代的单环或双环碳环；任选取代的单环或双环碳环-氧基；具有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子且每个环具有4至7个环原子的任选取代的单环或双环杂环基团；任选取代的–(C0-C4烷基)(芳基)；任选取代的–(C0-C4烷基)(5-元杂芳基)；任选取代的–(C0-C4烷基)(6-元杂芳基)；任选取代的–(C0-C4烷基)(8-元杂芳基)；任选取代的–(C0-C4烷基)(9-元杂芳基)；和–(C0-C4烷基)(10-元杂芳基)；
q为1、2或3；
R51为CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R53为氰基、硝基、羟基或烷氧基(包括C1-C6烷氧基)；
X29可为O或S；
L3为–C(O)-、-C(S)-、-P(O)OH-、-S(O)-、-S(O)2-或-C(R52)2-；
每个R52独立地选自卤素、氢或任选取代的烷基(包括C1-C6烷基)；
或两个R52基团一起以形成3-至6-元碳环螺环或含有1或2个独立选自N、O或S的杂原子的3-至6-元杂环螺环；
B1为杂芳基；芳基；联苯基、单环或双环碳环；单环或双环碳环-氧基；具有1、2、3或4个独立选自硼、Si、N、O和S的杂原子且每个环具有4至8个环原子的单环、二环或三环杂环基团；烯基(包括C2-C6烯基)；或炔基(包括C2-C6炔基)；其中每个B1任选地经一个或多个独立选自以下的取代基取代：R33、R34、R35和R36；
R33独立地选自卤素、羟基、-COOH、氰基、烷基(包括C1-C6烷基)、烷酰基(包括C2-C6烷酰基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、-C0-C4烷基NR9R10、-SO2R9、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)、S(O)＝NHR21、SF5和JC(R9)＝NR21和卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)；
R34独立地选自硝基、烯基(包括C2-C6烯基)、炔基(包括C2-C6炔基)、硫代烷基(包括C1-C6硫代烷基)、-JC3-C7环烷基、-JB(OH)2、-JC(O)NR9R23、-JOSO2OR21、-JC(O)(CH2)1-4S(O)R21、-O(CH2)1-4S(O)NR21R22、-JOP(O)(OR21)(OR22)、-JP(O)(OR21)(OR22)、-JOP(O)(OR21)R22、-JP(O)(OR21)R22、-JOP(O)R21R22、-JP(O)R21R22、-JSP(O)(OR21)(OR22)、-JSP(O)(OR21)(R22)、-JSP(O)(R21)(R22)、-JNR9P(O)(NHR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(OR22)、-JC(S)R21、-JNR21SO2R22、-JNR9S(O)NR10R22、-JNR9SO2NR10R22、-JSO2NR9COR22、-JSO2NR9CONR21R22、-JNR21SO2R22、-JC(O)NR21SO2R22、-JC(NH2)＝NR22、-JCH(NH2)NR9S(O)2R22、-JOC(O)NR21R22、-JNR21C(O)OR22、-JNR21OC(O)R22、-(CH2)1-4C(O)NR21R22、-JC(O)R24R30、-JNR9C(O)R21、-JC(O)R21、-JNR9C(O)NR10R22、-CCR21、-(CH2)1-4OC(O)R21、-S(O)2OR21和-JC(O)OR23；其中每个R34可以是未取代的或经一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代、-B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-CONR9R10、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C6烷基酯、C1-C4烷基氨基、C1-C4羟基烷基、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)和C1-C6卤代烷氧基；
R35独立地选自萘基、萘基氧基、茚满基(indanyl)、含有1或2个选自N、O和S的杂原子的(4-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基和含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子并且每个环中含有4-至8个环原子的双环杂环；其中每个R35任选地经一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、烯基(包括C2-C6烯基)、烷酰基(包括C2-C6烷酰基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-SO2R9、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)和卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)；
R36独立地选自四唑基、(苯基)C0-C2烷基、(苯基)C1-C6烷氧基、苯氧基和含有1、2或3个独立选自N、O、硼、Si和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中每个R36任选地经一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、烷基(包括C1-C6烷基)、烯基(包括C2-C6烯基)、烷酰基(包括C2-C6烷酰基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-SO2R9、-OSi(CH3)2C(CH3)3、–Si(CH3)2C(CH3)3、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)和卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)；
在一个替代实施方式中，R36为双环杂芳基如9-元杂芳基；
R21和R22独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、-C1-C4烷基OC(O)OC1-C6烷基、-C1-C4烷基OC(O)C1-C6烷基、-C1-C4烷基C(O)OC1-C6烷基、具有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的(4-至8-元杂环烷基)C0-C4烷基和具有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的(5-或6-元不饱和或芳族杂环)C0-C4烷基，并且R21和R22各自可以是任选取代的；
或R21和R22可以一起以形成碳环或杂环；
R23在每次出现时独立地选自烷基(包括C1-C6烷基)、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)、(芳基)C0-C4烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、具有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的(4-至8-元杂环)C0-C4烷基和具有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的(5-或6-元不饱和或芳族杂环)C0-C4烷基，其中每个R23可以是任选取代的；
R24和R30与它们所连接的氮一起以形成4-至7-元单环杂环或具有稠环、螺环或桥环的6-至10-元双环杂环基团，其中每个环可以是任选取代的；
B2选自：
a.稠合至具有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基的4-元碳环；其中所述4-5或4-6环系统可以是任选取代的；
b.(任选取代的烷基)-(任选取代的环烷基)、(任选取代的烯基)-(任选取代的环烷基)或(任选取代的炔基)-(任选取代的环烷基)；
c.稠合至6-元芳环的4-元碳环，其中所述4-6环系统可以是任选取代的；
d.(环烷基)-(任选取代的芳基)、(环烷基)-(任选取代的杂芳基)、(环烷基)-(任选取代的杂环)、(烷基)-烯基)、环烷基-烯基；
e.烷基、烷基(炔基)，其各自可以是任选取代的；
其中B2可以进一步经独立选自R33、R34、R35、R36和R48的取代基取代1、2、3或4次或更多次；
B3为单环或双环碳环；单环或双环碳环-氧基；具有1、2、3或4个独立选自硼、Si、N、O和S的杂原子且每个环具有4至8个环原子的单环、二环或三环杂环基团；烯基(包括C2-C6烯基)；炔基(包括C2-C6炔基)；–(C0-C4烷基)(芳基)；–(C0-C4烷基)(杂芳基)；或–(C0-C4烷基)(联苯基)，其中每个B3经至少一个R201取代并且任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：R33、R34、R35和R36；
B4为具有至少两个选自R25、R26、R27和R28的取代基的六元杂芳基环；
或B4为具有至少三个选自R25、R26、R27和R28的取代基的六元杂芳基环；
或B4为具有至少两个选自R25、R26、R27和R28的取代基的吡啶；
或B4选自：
R25、R26、R27和R28独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、烷基(包括C1-C6烷基)、烯基(包括C2-C6烯基)、烷酰基(包括C2-C6烷酰基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、硫代烷基(包括C1-C6硫代烷基)、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(芳基)C0-C4烷基-、(杂芳基)C0-C4烷基-和-C0-C4烷氧基(C3-C7环烷基)；其中R25、R26、R27和R28各自除了氢、卤素、羟基、硝基、氰基之外是未取代的或经一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基-和卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)；
或R25、R26、R27和R28独立地选自四唑、卤素、羟基、硝基、氰基、烷基(包括C1-C6烷基)、烯基(包括C2-C6烯基)、烷酰基(包括C2-C6烷酰基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、硫代烷基(包括C1-C6硫代烷基)、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(芳基)C0-C4烷基-、(杂芳基)C0-C4烷基-和-C0-C4烷氧基(C3-C7环烷基)；其中R25、R26、R27和R28各自除了氢、卤素、羟基、硝基、氰基之外是未取代的或经一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基-和卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)；
并且其中这些基团中的任一个可以进一步任选地经取代，如该术语在以下术语部分中所定义的，如果需要实现目标效果，则可以得到对本领域技术人员而言具有化学意义的稳定化合物，并且该基团不是冗余的(即，如本领域中已知的，用烷基取代的烷基是冗余的；然而，例如，用烷氧基取代的烷氧基不是冗余的)；并且
其中本文所示的任何结构，例如A1、A2、A3、B1、B2、B3、B4、C1、C2、C3、C4、C5、L、L3或任何R部分均可以任选独立地经0、1、2、3或4个(适当时)R48取代基取代。
在另一方面中，本发明提供了式IV的化合物：
或其药学上可接受的盐、同位素类似物、前药或分离的异构体，其任选地在药学上可接受的载体中；
其中：
A-环上的R32基团选自
并且其中所有其它变量如本文所定义。
在另一方面中，本发明提供了式V的化合物：
或其药学上可接受的盐、同位素类似物、前药、N-氧化物或分离的异构体，其任选地在药学上可接受的载体中；
其中：
B如上文所定义。
C如上文所定义。
L如上文所定义。
L3如上文所定义。
A4选自：
其中所有其它变量如本文所定义。
还公开了包含式I、式II、式III、式IV或式V的化合物或盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。
因此，本发明包括至少以下特征：
a.式I、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物、N-氧化物或分离的异构体，其任选地在药学上可接受的组合物中，
b.式I、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物、N-氧化物或分离的异构体，其任选地在药学上可接受的组合物中，其用于治疗或预防包括但不限于以下的障碍：脂肪肝的发展和脂肪肝引起的病症，例如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝硬化或肝衰竭；皮肌炎；肌萎缩性侧索硬化症；响应于生物治疗(例如CAR T-细胞疗法)的细胞因子或炎症反应；阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、类风湿性关节炎、多发性硬化、年龄相关性黄斑变性(AMD)、视网膜变性、其它眼科疾病(例如地图样萎缩)、呼吸系统疾病或心血管疾病；
c.药学上可接受的载体中的式I、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物、N-氧化物或其分离的异构体的药学上可接受的组合物；
d.选自式I、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物、N-氧化物或分离的异构体，其任选地在药学上可接受的组合物中，其用于治疗或预防由补体途径，并且例如级联因子D介导的障碍；
e.任选地在药学上可接受的组合物中的如本文所述的式I、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物、N-氧化物或分离的异构体在制造用于治疗或预防包括但不限于以下的障碍的药物中的用途：脂肪肝的发展和脂肪肝引起的病症，例如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝硬化、肝衰竭；皮肌炎；肌萎缩性侧索硬化症；响应于生物治疗(例如CAR T-细胞疗法)的细胞因子或炎症反应；阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、类风湿性关节炎、多发性硬化、年龄相关性黄斑变性(AMD)、视网膜变性、其它眼科疾病(例如，地图样萎缩)、呼吸系统疾病或心血管疾病；
f.一种制造用于治疗或预防障碍，或通常用于治疗或预防由补体级联因子D介导的障碍的治疗用途的药物的方法，其特征在于，在制造中使用选自式I、式II、式III、式IV或式V的化合物或活性化合物的实施方式；
g.基本上纯净形式(例如，至少90或95％)的如本文所述的选自式I、式II、式III、式IV或式V的化合物或其盐；
h.如本文所述的式I、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物、N-氧化物或分离的异构体，其任选在载体中以形成药学上可接受的组合物，其用于治疗为炎症或免疫病症的医学障碍，由补体级联(包括功能失调的级联)介导的障碍，对细胞参与或响应正常补体活性的能力产生不利影响的细胞障碍或异常，或对于医学治疗如手术或其它医疗程序或药物或生物制药药物施用、输血或其它同种异体组织或液体施用的不希望的补体介导的反应。
i.对于以上(a)至(i)各项及本文中的其它方面，图中部分的各自组装和由其制得的各自活性化合物或其用途被认为或视为具体地且个别地公开，因为这种描述仅是为了方便起见，而不是旨在描述用于这种指示的唯一的类属或甚至亚类。
附图说明
图1为合成中间体(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的六步程序。
图2为中间体2-溴-3-氟-5-甲基吡啶1-氧化物(图2中的化合物3)的两步合成。
图3为合成中间体2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯的三步程序。
图4为合成中间体2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸的七步程序。
图5为合成中间体2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯的两步程序。
图6为合成中间体(S)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-胺盐酸盐的六步程序。
图7为合成中间体(R)-1-((R)-2,2-二氯环丙基)乙-1-胺盐酸盐的六步程序。
图8为方案153中所示的化合物208的扩展的八步合成。
图9为合成(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-(氧杂环丁-3-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺的八步程序。
图10为合成(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-(2-(7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺的四步程序。
图11为合成(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-((S)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺的三步程序。
图12为合成化合物100的七步程序。
图13为合成化合物50的三步程序，并且为方案45中所示合成的替代方法。
图14为方案80中所示的化合物107的扩展的六步合成。
图15A为合成中间体2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-(3-((三甲基硅烷基)氧基)氧杂环丁-3-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸的八步程序。
图15B为从图18A所示的中间体合成(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-(3-羟基氧杂环丁-3-基)嘧啶-5-基)-7-甲基-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺的最后两步。
图16为合成(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-(3-氟氧杂环丁-3-基)嘧啶-5-基)-7-甲基-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺的八步程序。
图17为显示在A-环、B-环、C-环或含杂芳基的R32基团上R301官能团(functionality)的各种潜在连接点的示意图。如图17中使用的X9选自–CH2–、–O–、–NH–和–N烷基–。
图18A、18B、18C、18D、18E、18F、18G、18H、18I、18J、18K、18L、18M、18N、18O、18P、18Q、18R、18S、18T、18U和18V为例示式I、式II或式III的化合物的实例。
图19描绘了式I、式II和式III。
详细说明
术语
使用标准命名法描述化合物。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解的相同的含义。
除非上下文另有说明或以其它方式排除在外，本文描述的任何式中的化合物包括对映体、对映体的混合物、非对映异构体、互变异构体、外消旋体和其它异构体，力图旋转异构体，如同各自被明确述及一样。
术语“一(a)”和“一个/种(an)”不表示量的限制，而是表示存在至少一个所提及项目。术语“或”意指“和/或”。值的范围的叙述仅意在起到单独地提及落在该范围内的每一个单独的值的简略方法的作用，除非本文另有指出，并且每一个单独的值并入本说明书中，如同其在本文中被单独述及一样。所有范围的端点均包括在所述范围内并可独立地合并。本文描述的所有方法可以按照合适的顺序执行，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。实例或示例性语言(例如，“如”)的使用仅意在更好地例示本发明而不对本发明的范围施加限制，除非另有声明。除非另有定义，否则本文中使用的技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解的相同的含义。
本发明包括式I、式II、式III、式IV或式V的化合物，其具有原子的至少一种所需同位素以高于该同位素的天然丰度的量进行置换，即富集的。同位素为具有相同的原子序数但具有不同的质量数(即相同的质子数但不同的中子数)的原子。
可引入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。在一个实施方式中，可在代谢研究(采用14C)、反应动力学研究(采用例如2H或3H)、检测或成像技术如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)(包括药物或底物组织分布测定)中或在患者的放射治疗中使用同位素标记的化合物。特别地，18F标记的化合物对于PET或SPECT研究来说可能是特别理想的。本发明的同位素标记化合物及其前药的制备通常可通过以下：通过用易得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂而进行方案中或实施例中公开的程序以及以下描述的制备。
作为一般实例并且非限制性地，可任选地在获得所需结果的所述结构中的任何地方使用氢的同位素如氘(2H)和氚(3H)。替代地或另外地，可使用碳的同位素如13C和14C。在一个实施方式中，同位素取代为在分子上的一个或多个位置处用氘替代氢以改善药物的性能，例如药效学、药动学、生物分布、半衰期、稳定性、AUC、Tmax、Cmax等。例如，氘可结合到代谢过程中键断裂的位置中(α-氘动力学同位素效应)或者紧邻或靠近键断裂的位点(β-氘动力学同位素效应)的碳。
同位素取代，例如氘取代，可以是部分的或完全的。部分氘取代意指至少一个氢用氘取代。在某些实施方式中，在任何感兴趣的位置处同位素是80、85、90、95或99％或更高同位素富集的。在一个实施方式中，在所需位置处氘是80、85、90、95或99％富集的。除非另有指出，否则在任何点处的富集均高于天然丰度。并且在一个实施方式中足以改变药物在人中的可检测性质。
在一个实施方式中，氘原子对氢原子的取代可以提供在A1、A1’、A2、B1、B1’、B2、B3、B4、C1、C1’、C2、C3、C4、L1、L1’、L2、L2’、L4或L5中的任一个中。在一个实施方式中，氘原子对氢原子的取代发生在任何R基团内。在一个实施方式中，R基团选自R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R6、R6’、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18’、R19、R21、R22、R23、R25、R26、R27、R28、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R40、R41、R42、R43、R44、R44’、R45、R45’、R46、R46’、R47、R48、R48a、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R103、R104、R201、R202和R301中的任一个。例如，当R基团中的任一个是，或者例如通过取代包含甲基、乙基或甲氧基时，烷基残基可以是氘化的(在非限制性实施方式中，CD3、CH2CD3、CD2CD3、CDH2、CD2H、CD3、CHDCH2D、CH2CD3、CHDCHD2、OCDH2、OCD2H或OCD3等)。在某些其它实施方式中，R基团具有“‘”或“一个(a)”符号，其在一个实施方式中可以是氘化的。在某些其它实施方式中，当中心核环的两个取代基组合以形成环丙基环时，未取代的亚甲基碳可以是氘化的。
本发明的化合物可与溶剂(包括水)形成溶剂化物。因此，在一个实施方式中，本发明包括活性化合物的溶剂化形式。术语“溶剂化物”是指本发明化合物(包括其盐)与一个或多个溶剂分子的分子复合物。溶剂的非限制性实例为水、乙醇、二甲亚砜、丙酮和其它常见的有机溶剂。术语“水合物”是指包含本发明化合物和水的分子复合物。根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶的溶剂可经同位素取代的那些，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。溶剂化物可呈液体或固体形式。
不在两个字母或符号之间的短线("-")用来指示取代基的连接点。例如，-(C＝O)NH2通过酮(C＝O)基团的碳连接。
如本文所用的术语“取代的”是指所指定的原子或基团上的任何一个或多个氢被选自所指示基团的部分所替代，条件是不超过所指定原子的正常价位且所得化合物是稳定的。例如，当取代基为氧代(即，＝O)时，则该原子上的两个氢被替代。例如，被氧代取代的吡啶基为吡啶酮。仅当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体时，此类组合才是允许的。
稳定的活性化合物是指可被分离并可配制成具有至少一个月的储存寿命的剂量形式的化合物。如果针对活性化合物的稳定的制造中间体或前体在反应或其它用途所需的时间段内不降解，则它是稳定的。稳定的部分或取代基是在使用所需的时间段内不降解、反应或崩解的部分或取代基。不稳定的部分的非限制性实例是以不稳定的排列组合杂原子的那些部分，如本领域技术人员通常已知和可确定的。
任何合适的基团均可存在于“取代的”或“任选取代的”位置上，其形成稳定的分子并符合本发明的预期目的，并且包括但不限于例如卤素(其可独立地为F、Cl、Br或I)；氰基；羟基；硝基；叠氮基；烷酰基(如C2-C6烷酰基)；甲酰胺；烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基如苯氧基；硫代烷基，包括具有一个或多个硫醚键的那些；烷基亚硫酰基；烷基磺酰基，包括具有一个或多个磺酰键的那些；氨基烷基，包括具有一个以上N原子的基团；芳基(例如，苯基、联苯基、萘基等，每个环为取代的或未取代的)；具有例如1至3个单独的或稠合的环以及6至约14或18个环碳原子的芳基烷基，苄基为示例性的芳基烷基；芳基烷氧基，例如具有1至3个单独的或稠合的环，苄基氧基为示例性的芳基烷氧基；或具有1至3个单独的或稠合的环与一个或多个N、O或S原子的饱和的或部分不饱和的杂环，或具有1至3个单独的或稠合的环与一个或多个N、O或S原子的杂芳基，例如香豆素基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡咯烷基。此类基团可例如经羟基、烷基、烷氧基、卤素和氨基进一步取代。在某些实施方式中，“任选取代的”包括一个或多个独立选自以下的取代基：卤素、羟基、氨基、氰基、-CHO、-COOH、-CONH2、烷基(包括C1-C6烷基)、烯基(包括C2-C6烯基)、炔基(包括C2-C6炔基)、-C1-C6烷氧基、烷酰基(包括C2-C6烷酰基)、C1-C6烷基酯、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C2烷基、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)、羟基C1-C6烷基、酯、氨基甲酸酯、脲、磺酰胺、-C1-C6烷基(杂环)、C1-C6烷基(杂芳基)、-C1-C6烷基(C3-C7环烷基)、O-C1-C6烷基(C3-C7环烷基)、B(OH)2、磷酸酯、膦酸酯和卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)。
“烷基”为支链或直链饱和脂族烃基团。在一个实施方式中，烷基含有1至约12个碳原子，更通常1至约6个碳原子或1至约4个碳原子。在一个实施方式中，烷基含有1至约8个碳原子。在某些实施方式中，烷基为C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5或C1-C6。如本文所用的指定范围表示具有作为独立种类描述的范围的每个成员的烷基。例如，如本文所用的术语C1-C6烷基表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基，并且旨在意指这些中的每一个作为独立的种类而描述。例如，如本文所用的术语C1-C4烷基表示具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基，并且旨在意指这些中的每一个作为独立的种类而描述。当C0-Cn烷基在本文中结合另一基团使用时，例如(C3-C7环烷基)C0-C4烷基或-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)，所指示的基团—在此情况下环烷基—或通过单一共价键(C0烷基)直接结合，或通过烷基链(在此情况下，1、2、3或4个碳原子)连接。烷基也可经由其它基团如杂原子连接，如在-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)中。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷、2,3-二甲基丁烷和己基。在一个实施方式中，烷基任选地如上所述经取代。在一个实施方式中，可以使用三甲基硅烷基代替叔丁基。
“脂族基”是指饱和或不饱和的直链、支链或环状烃。“脂族基”在本文中旨在包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基部分，因此引入这些定义中的每一个。在一个实施方式中，“脂族基”用于表示具有1-20个碳原子的那些脂族基。脂族链可以是，例如，单不饱和的、二不饱和的、三不饱和的、多不饱和的或炔基。不饱和脂族基可以是顺式或反式构型。在一个实施方式中，脂族基含有1至约12个碳原子，更通常1至约6个碳原子或1至约4个碳原子。在一个实施方式中，脂族基含有1至约8个碳原子。在某些实施方式中，脂族基是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5或C1-C6。如本文所用的指定范围表示具有作为独立种类描述的范围的每个成员的脂族基。例如，如本文所用的术语C1-C6脂族基表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基、烯基或炔基，并且旨在意指这些中的每一个作为独立的种类而描述。例如，如本文所用的术语C1-C4脂族基表示具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基、烯基或炔基，并且旨在意指这些中的每一个作为独立的种类而描述。在一个实施方式中，脂族基经一个或多个导致形成稳定部分的官能团取代。
术语“杂脂族基”是指在链中含有至少一个杂原子的脂族基部分，例如胺、羰基、羧基、氧代、硫代、磷酸酯、膦酸酯、氮、磷、硅或硼原子代替碳原子。在一个实施方式中，唯一的杂原子为氮。在一个实施方式中，唯一的杂原子为氧。在一个实施方式中，唯一的杂原子为硫。“杂脂族基”在本文中旨在包括但不限于杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环烷基、杂环烯基和杂环炔基部分。在一个实施方式中，“杂脂族基”用于表示具有1-20个碳原子的杂脂族基(环状、非环状、取代的、未取代的、支链的或非支链的)。在一个实施方式中，杂脂族基任选地以导致形成稳定部分的方式而被取代。杂脂族基部分的非限制性实例为聚乙二醇、聚亚烷基二醇、酰胺、聚酰胺、聚丙交酯、聚乙交酯、硫醚、醚、烷基-杂环-烷基、-O-烷基-O-烷基、烷基-O-卤代烷基等。
在一个实施方式中，当使用包括“烷(alk)”的术语时，应理解“环烷基”或“碳环”可以被认为是定义的部分，除非通过上下文明确排除。例如且非限制地，术语烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷酰基、烯氧基(alkenloxy)、卤代烷基、氨基烷基、烯基、亚烯基、亚炔基等全部可以被认为包括烷基的环状形式，除非通过上下文明确排除。
“烯基”为具有一个或多个碳-碳双键的支链或直链脂族烃基团，所述双键可在沿链的稳定点处存在。非限制性实例为C2-C8烯基、C2-C7烯基、C2-C6烯基、C2-C5烯基和C2-C4烯基。如本文所用的指定的范围表示具有作为独立种类描述的范围的每个成员的烯基，如上面针对烷基部分所述的。烯基的实例包括但不限于乙烯基和丙烯基。在一个实施方式中，烯基任选地如上所述经取代。
“炔基”为具有一个或多个碳-碳三键的支链或直链脂族烃基团，所述三键可在沿链的任何稳定点处存在，例如C2-C8炔基或C2-C6炔基。如本文所用的指定的范围表示具有作为独立种类描述的范围的每个成员的炔基，如上面针对烷基部分所述的。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。在一个实施方式中，炔基任选地如上所述经取代。
“亚烷基”为二价饱和烃。亚烷基可例如为1、2、3、4、5、6、7至8个碳部分、1至6个碳部分或指定数量的碳原子，例如C1-C2亚烷基、C1-C3亚烷基、C1-C4亚烷基、C1-C5亚烷基或C1-C6亚烷基。
“亚烯基”为具有至少一个碳-碳双键的二价烃。亚烯基可例如为2至8个碳部分、2至6个碳部分或指定数量的碳原子，例如C2-C4亚烯基。
“亚炔基”为具有至少一个碳-碳三键的二价烃。亚炔基可例如为2至8个碳部分、2至6个碳部分或指定数量的碳原子，例如C2-C4亚炔基。
“烷氧基”为通过氧桥(-O-)共价结合的如上所定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。类似地，“烷硫基”或“硫代烷基”基团为通过硫桥(-S-)共价结合的具有指定数量的碳原子的如上所定义的烷基。在一个实施方式中，烷氧基任选地如上所述经取代。
“烯基氧基”为通过氧桥(-O-)共价结合到其取代的基团的所定义的烯基。
“烷酰基”为通过羰基(C＝O)桥共价结合的如上所定义的烷基。羰基碳包括在碳数目中，即C2烷酰基为CH3(C＝O)-基团。在一个实施方式中，烷酰基任选地如上所述经取代。
“烷基酯”为通过酯键共价结合的如本文所定义的烷基。酯键可在任一方向，例如式-O(C＝O)烷基的基团或式-(C＝O)O烷基的基团。
“酰胺”或“羧酰胺”为-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自氢、烷基例如烷基(包括C1-C6烷基)、烯基例如C2-C6烯基、炔基例如C2-C6炔基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C0-C4烷基(C3-C7杂环烷基)、-C0-C4烷基(芳基)和-C0-C4烷基(杂芳基)；或Ra和Rb可与他们所键合的氮一起形成C3-C7杂环。在一个实施方式中，Ra和Rb基团各自独立地任选地如本文所述经取代。
“碳环基团”、“碳环”或“环烷基”为含有全部碳环原子的饱和或部分不饱和(即，非芳族)基团。碳环基团通常含有3至7个碳原子的1个环或各自含有3至7个碳原子的2个稠合环。环烷基取代基可以是取代的氮或碳原子的侧基，或者可具有两个取代基(可具有环烷基，其作为螺环基团连接)的取代碳原子的侧基。碳环的实例包括环己烯基、环己基、环戊烯基、环戊基、环丁烯基、环丁基和环丙基环。在一个实施方式中，碳环任选地如上所述经取代。在一个实施方式中，环烷基为含有全部碳环原子的部分不饱和(即，非芳族)基团。在另一实施方式中，环烷基为含有全部碳环原子的饱和基团。
“碳环-氧基”为经由氧(-O-)接头连接到其取代的基团的如上所定义的单环碳环或者单-或双-环碳环基团。
“卤代烷基”表示经1个或多个卤素原子，直至最大允许数量的卤素原子取代的支链和直链烷基。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、单氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基。
“卤代烷氧基”表示通过氧桥(醇基的氧)连接的如本文所定义的卤代烷基。
“羟基烷基”为经至少一个羟基取代基取代的如前所述的烷基。
“氨基烷基”为经至少一个氨基取代基取代的如前所述的烷基。
“卤代”或“卤素”独立地表示氟、氯、溴和碘中的任一个。
“芳基”表示在一个或多个芳族环中仅含碳的芳族基团。在一个实施方式中，芳基含有1至3个单独的或稠合的环并且具有6至约14或18个环原子，而无杂原子作为环成员。当指明时，此类芳基可进一步经碳或非碳原子或基团取代。此类取代可包括与4至7或5至7-元饱和或部分不饱和的环基团稠合，所述环基团任选地含有1、2或3个独立选自N、O、B、P、Si和/或S的杂原子，以形成例如3,4-亚甲基二氧基苯基。芳基包括例如苯基和萘基，包括1-萘基和2-萘基。在一个实施方式中，芳基是侧基。侧基环的实例为用苯基取代的苯基。在一个实施方式中，芳基任选地如上所述经取代。
如本文所用的术语“杂环”或“杂环环”是指具有3至约12，且更通常3、4、5、6、7、8至10个环原子的饱和或部分不饱和(即，在环内具有一个或多个双键和/或三键而无芳香性)的碳环部分，其中至少一个环原子为选自氮、氧、磷、硫、硅和硼的杂原子，而其余的环原子为C，其中一个或多个环原子任选地经一个或多个上述取代基独立地取代。杂环可为具有3至7个环成员(2至6个碳原子和1至4个选自N、O、P、S、Si和B的杂原子)的单环或具有6至10个环成员(4至9个碳原子和1至6个选自N、O、P、S、Si和B的杂原子)的双环，例如：双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统。在一个实施方式中，唯一的杂原子为氮。在一个实施方式中，唯一的杂原子为氧。在一个实施方式中，唯一的杂原子为硫、硼或硅。杂环描述在Paquette,Leo A.；“Principles of Modern Heterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin,New York,1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；“The Chemistry of Heterocyclic Compounds,Aseries of Monographs”(John Wiley&Sons,New York，1950至现在)，特别是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566中。杂环环的实例包括但不限于吡咯烷基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基(piperidino)、哌啶酮基、吗啉代(morpholino)、硫代吗啉代、氧硫杂环己烷基(thioxanyl)、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚基(oxepanyl)、硫杂环庚基(thiepanyl)、氧氮杂卓基(oxazepinyl)、二氮杂卓基(diazepinyl)、硫氮杂卓基(thiazepinyl)、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、氮杂双环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基、喹嗪基、N-吡啶基脲和吡咯并嘧啶。螺部分也包括在本定义的范围内。其中1或2个环碳原子经氧代(＝O)部分取代的杂环基团的实例为嘧啶酮基和1,1-二氧代基-硫代吗啉基。本文中的杂环基团任选地经一个或多个本文所述的取代基，例如1、2或3个取代基独立地取代。
“杂环氧基”为经由氧(-O-)接头连接到其取代的基团的如前所述的单环杂环或双环杂环基团。
“杂芳基”是指含有1至3个，或在一些实施方式中含有1、2或3个选自N、O、S、B或P的杂原子，而其余环原子为碳的稳定的单环、双环或多环芳族环，或者包含其中含1至3个，或在一些实施方式中含1至2个选自N、O、S、B或P的杂原子，而其余环原子为碳的至少一个5、6或7元芳族环的稳定的双环或三环系统。在一个实施方式中，唯一的杂原子为氮。在一个实施方式中，唯一的杂原子为氧。在一个实施方式中，唯一的杂原子为硫。单环杂芳基通常具有5、6或7个环原子。在一些实施方式中，双环杂芳基为8-至10-元杂芳基，即含8或10个环原子的基团，其中一个5、6或7元芳族环与第二芳族或非芳族环稠合。当杂芳基中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。在一个实施方式中，杂芳基中S和O原子的总数不超过2。在另一实施方式中，芳族杂环中S和O原子的总数不超过1。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基(包括，例如，2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括，例如，4-羟基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、四氢呋喃基和呋喃并吡啶基。杂芳基任选地经一个或多个本文所述的取代基独立地取代。“杂芳基氧基”为经由氧(-O-)接头结合到其取代的基团的所述杂芳基。
“杂环烷基”为如本文所定义的完全饱和的杂环。其可具有例如1、2、3或4个独立选自N、S、O、Si和B的杂原子，而其余环原子为碳。在一个典型的实施方式中，氮为杂原子。单环杂环烷基通常具有3至约8个环原子或4至6个环原子。
术语“单-和/或二-烷基氨基”表示仲或叔烷基氨基，其中烷基是如本文所定义的独立选择的烷基。烷基氨基的连接点在氮上。单-和二-烷基氨基的实例包括乙基氨基、二甲基氨基和甲基-丙基-氨基。
“剂量形式”意指活性剂的施用单元。剂量形式的实例包括片剂、胶囊剂、注射剂、混悬剂、液体剂、乳剂、植入物、颗粒、球体、乳膏剂、软膏剂、栓剂、可吸入形式、透皮形式、口腔剂、舌下剂、局部剂、凝胶剂、粘膜剂等。“剂量形式”可还包括植入物，例如眼植入物。
“药物组合物”为包含至少一种活性剂，和至少一种其它物质如载体的组合物。“药物组合”为至少两种活性剂的组合，所述至少两种活性剂可组合成单一剂量形式或以分开的剂型一起提供，连同所述活性剂一起使用来治疗本文描述的任何障碍的说明。
“药学上可接受的盐”是所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过形成其无机和有机的、药学上可接受的、酸或碱加成盐来改性。本发明化合物的盐可自含有酸性或碱性部分的母体化合物通过常规化学方法合成。通常，此类盐可通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜的碱(例如Na、Ca、Mg或K氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜的酸反应来制备。这样的反应通常在水中或在有机溶剂中或在这两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是典型的。本发明化合物的盐还包括化合物和化合物盐的溶剂化物。
药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属或有机盐；等。药学上可接受的盐包括人类消费(consumption)可接受的盐和例如由无机或有机酸形成的母体化合物的季铵盐。这样的盐的实例包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；和从有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟基乙磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0-4)等，或使用产生相同抗衡离子的不同酸制得的盐。其它合适的盐的列表可见于例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,p.1418(1985)中。
应用于本发明的药物组合物/组合的术语“载体”是指活性化合物与之一起提供的稀释剂、赋形剂或媒介物。
“药学可接受的赋形剂”意指通常安全、人类消费可接受并且既不在生物学上也不在其它方面不宜施用于主体(通常是人)的可用于制备药物组合物/组合的赋形剂。在一个实施方式中，使用对于兽医用途而言可接受的赋形剂。
“患者”或“主体”或“受试者”为需要治疗或预防如本文中具体描述的任何障碍(包括但不限于通过调节补体因子D途径)或具有可用本文所述的化合物之一治疗的病症的人或非人类动物。通常，所述主体为人。“患者”或“主体”或“受试者”还指例如哺乳动物、灵长类(例如人)、奶牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鸟等。
如本文所用的“前药”意指当体内施用于主体时转化为母体药物的化合物。如本文所用的术语“母体药物”意指本文中任何目前描述的化学化合物。可使用前药来取得任何期望的效果，包括增强母体药物的性质，或者改善母体的药理或药代动力学性质，包括在体内增加药物的半衰期。前药策略提供对母体药物的体内生成的条件的调节的选择。前药策略的非限制性实例包括可移除基团或基团的可移除部分的共价连接，例如但不限于酰化、磷酸化、膦酸化、氨基磷酸酯衍生物、酰胺化、还原、氧化、酯化、烷基化、其它羧基衍生物、亚砜或砜衍生物、羰基化或酸酐等。在某些实施方式中，前药使母体化合物更具亲脂性。在某些实施方式中，可以提供具有线性、支化或环状方式的若干前药部分的前药。例如，非限制性实施方式包括使用二价接头部分，例如二羧酸、氨基酸、二胺、羟基羧酸、羟胺、二羟基化合物或具有可连接母体分子与另一种前药部分的至少两个官能团，并且通常在体内可生物降解的其它化合物。在一些实施方式中，2、3、4或5个前药可生物降解的部分以顺序、支化或环状方式共价结合至母体化合物。根据本发明的前药的非限制性实例由以下形成：
i.母体药物上的羧酸和羟基化的前药部分以形成酯；
ii.母体药物上的羧酸和胺前药以形成酰胺；
iii.母体药物上的氨基和羧酸前药部分以形成酰胺；
iv.母体药物上的氨基和磺酸以形成磺酰胺；
v.母体药物上的磺酸和前药部分上的氨基以形成磺酰胺；
vi.母体药物上的羟基和前药部分上的羧酸以形成酯；
vii.母体药物上的羟基和羟基化的前药部分以形成醚；
viii.母体药物上的膦酸酯和羟基化的前药部分以形成膦酸酯；
ix.母体药物上的磷酸和羟基化的前药部分以形成磷酸酯；
x.母体药物上的羟基和前药上的膦酸酯以形成膦酸酯；
xi.母体药物上的羟基和磷酸前药部分以形成磷酸酯；
xii.母体药物上的羧酸和HO-(CH2)2-O-(C2-24脂族基团)结构，例如HO-(CH2)2-O-(C2-24烷基)的前药以形成酯；
xiii.母体药物上的羧酸和HO-(CH2)2-S-(C2-24脂族基团)结构，例如HO-(CH2)2-S-(C2-24烷基)的前药以形成硫酯；
xiv.母体药物上的羟基和HO-(CH2)2-O-(C2-24脂族基团)结构，例如HO-(CH2)2-O-(C2-24烷基)的前药以形成醚；
xv.母体药物上的羧酸和HO-(CH2)2-S-(C2-24脂族基团)结构，例如HO-(CH2)2-S-(C2-24烷基)的前药以形成硫醚；和
xvi.母体化合物上的羧酸、肟、酰肼、腙、胺或羟基和作为可生物降解的聚合物或低聚物的前药部分，其包括但不限于聚乳酸、聚丙交酯-共-乙交酯、聚乙交酯、聚乙二醇、聚酐、聚酯、聚酰胺或肽。Jin等人在BioMacromolecules,2011,12(10),3460-3468中发表的标题为“Oxime Linkage:A Robust Tool for the Design of PH-Sensitive PolymericDrug Carriers”的论文中提供了肟键的示例性合成。
在一个实施方式中，前药的提供是通过将天然或非天然氨基酸连接到母体化合物上的适当的官能部分，例如氧、氮或硫，且典型地是氧或氮，通常以可以在体内切割氨基酸以提供母体药物的方式。氨基酸可单独使用或共价连接(直链、支链或环状)至一个或多个其它前药部分以修饰母体药物而实现所需性能，例如增加的半衰期、亲脂性或其它药物递送或药代动力学性质。氨基酸可以是具有氨基和羧酸的任何化合物，其包括脂族氨基酸、烷基氨基酸、芳族氨基酸、杂脂族氨基酸、杂烷基氨基酸或者杂环氨基酸或杂芳基氨基酸。
例如，在一个实施方式中，“与至少一种另外的活性剂一起提供化合物”可以意指该化合物和一种或多种另外的活性剂以单一剂量形式同时提供、以分开的剂量形式伴随(concomitantly)提供、或以分开的剂量形式提供而用于施用。在一个实施方式中，化合物施用隔开一定量的时间，其中在该时间内化合物和至少一种另外的活性剂两者均在患者的血流内。在某些实施方式中，化合物和另外的活性剂不必由同一医疗保健工作者开处方给患者。在某些实施方式中，一种或多种另外的活性剂不必需要处方。化合物或至少一种另外的活性剂的施用可经由任何适当的途径进行，例如口服片剂、口服胶囊剂、口服液体剂、吸入、注射剂、栓剂、肠胃外、舌下、口腔、静脉内、主动脉内、透皮、聚合物控制递送、非聚合物控制递送、纳米粒或微粒、脂质体和/或局部接触。在一个实施方式中，药物标签中提供了联合治疗形式的施用说明。
本发明的药物组合物/组合的“治疗有效量”意指当施用于主体时有效地提供治疗益处如症状改善或者疾病自身的减轻或缩减的量。在一个实施方式中，治疗有效量为足以预防患者的血液、血清或组织中补体因子D的可检测水平的显著增加或将显著降低患者的血液、血清或组织中补体因子D的可检测水平的量。
活性化合物的详细说明
N-氧化物
在某些实施方式中，任何活性化合物可以以其N-氧化物形式提供给有此需要的患者。在一个实施方式中，在制造方案中使用活性化合物的N-氧化物或活性化合物的前体。在又一个实施方式中，N-氧化物是施用本文的活性化合物之一的代谢物，且可以具有独立的活性。N-氧化物可以通过用氧化剂，例如，合适的过氧酸或过氧化物处理目标化合物以生成N-氧化物化合物来形成。例如，杂芳基，例如吡啶基，可以在温和反应条件下用氧化剂如过碳酸钠在铼基催化剂的存在下处理以生成N-氧化物化合物。本领域技术人员将理解，可能需要适当的保护基来完成化学作用。参见，Jain,S.L.等人，“Rhenium-Catalyzed HighlyEfficient Oxidations of Tertiary Nitrogen Compounds to N-Oxides Using SodiumPercarbonate as Oxygen Source,Synlett,2261-2663,2006。
在一个实施方式中，N-氧化物在A-环中。在一个实施方式中，N-氧化物在B-环中。在一个实施方式中，N-氧化物在R32基团上。
在其它实施方式中，任何具有硫的活性化合物可以以其亚砜或砜形式提供给有此需要的患者。在不同的实施方式中，在制造方案中使用活性化合物之一或活性化合物的前体的亚砜或砜。如本文所述的所选择化合物中的硫原子可以使用已知的方法经氧化以形成亚砜或砜例如，化合物1,3,5-三氮杂-2,4,6-三磷杂苯(triphosphorine)-2,2,4,4,6,6-四氯化物(TAPC)是硫化物氧化成亚砜的有效促进剂。参见，Bahrami,M.等人，“TAPC-Promoted Oxidation of sulfides and Deoxygenation of Sulfoxides”,J.Org.Chem.,75,6208-6213(2010)。通过碳化钽催化的采用30％过氧化氢的硫化物氧化以高产率提供亚砜类，参见，Kirihara,A.等人，“Tantalum Carbide or Niobium CarbideCatalyzed Oxidation of Sulfides with Hydrogen Peroxide:Highly Efficient andChemoselective Syntheses of Sulfoxides and Sulfones”,Synlett,1557-1561(2010)。可以使用例如碳化铌作为催化剂将硫化物氧化成砜类，参见，Kirihara,A.等人，“TantalumCardide or Niobium Carbide Catalyzed Oxidation of Sulfides with HydrogenPeroxide:Highly Efficient and Chemoselective Syntheses of Sulfoxides andSulfones”,Synlett,1557-1561(2010)。脲-过氧化氢加合物是用于将硫化物氧化成砜类的稳定的、廉价的和易操作的试剂，参见Varma,R.S.和Naicker,K.P.,“The Urea-HydrogenPeroxide Complex:Solid-State Oxidative Protocols for Hydroxylated Aldehydesand Ketones(Dakin Reaction),Nitriles,Sulfides,and Nitrogen Heterocycles”,Org.Lett.,1,189-191(1999)。本领域技术人员将理解，在进行氧化硫原子以产生所需的化合物时，其它杂原子如氮可能需要经保护，然后脱保护。
“烷基”的实施方式
在一个实施方式中，“烷基”为C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基或C1-C2烷基。
在一个实施方式中，“烷基”具有一个碳。
在一个实施方式中，“烷基”具有二个碳。
在一个实施方式中，“烷基”具有三个碳。
在一个实施方式中，“烷基”具有四个碳。
在一个实施方式中，“烷基”具有五个碳。
在一个实施方式中，“烷基”具有六个碳。
“烷基”的非限制性实例包括：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
“烷基”的另外的非限制性实例包括：异丙基、异丁基、异戊基和异己基。
“烷基”的另外的非限制性实例包括：仲丁基、仲戊基和仲己基。
“烷基”的另外的非限制性实例包括：叔丁基、叔戊基和叔己基。
“烷基”的另外的非限制性实例包括：新戊基、3-戊基和活性戊基。在一个实施方式中，“烷基”为“取代的烷基”
在一个实施方式中，“烯基”为“取代的烯基”
在一个实施方式中，“炔基”为“取代的炔基”
“卤代烷基”的实施方式
在一个实施方式中，“卤代烷基”为C1-C10卤代烷基、C1-C9卤代烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C7卤代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C5卤代烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C2卤代烷基。
在一个实施方式中，“卤代烷基”具有一个碳。
在一个实施方式中，“卤代烷基”具有一个碳和一个卤素。
在一个实施方式中，“卤代烷基”具有一个碳和二个卤素。
在一个实施方式中，“卤代烷基”具有一个碳和三个卤素。
在一个实施方式中，“卤代烷基”具有二个碳。
在一个实施方式中，“卤代烷基”具有三个碳。
在一个实施方式中，“卤代烷基”具有四个碳。
在一个实施方式中，“卤代烷基”具有五个碳。
在一个实施方式中，“卤代烷基”具有六个碳。
“卤代烷基”的非限制性实例包括：
“卤代烷基”的另外的非限制性实例包括：
“卤代烷基”的另外的非限制性实例包括：
“卤代烷基”的另外的非限制性实例包括：
“芳基”的实施方式
在一个实施方式中，“芳基”为6碳芳族基团(苯基)。
在一个实施方式中，“芳基”为10碳芳族基团(萘基)。
在一个实施方式中，“芳基”为“取代的芳基”。
“杂芳基”的实施方式
在一个实施方式中，“杂芳基”为含有1、2或3个氮原子的5元芳族基团。
5元“杂芳基”基团的非限制性实例包括吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三唑、异噁唑、噁唑、噁二唑、噁三唑、异噻唑、噻唑、噻二唑和噻三唑。
5元“杂芳基”基团的另外的非限制性实例包括：
在一个实施方式中，“杂芳基”为含有1、2或3个氮原子的6元芳族基团(即吡啶基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基和吡嗪基)。
具有1或2个氮原子的6元“杂芳基”基团的非限制性实例包括：
在一个实施方式中，“杂芳基”为含有1或2个选自氮、氧和硫的原子的9元双环芳族基团。
双环“杂芳基”基团的非限制性实例包括吲哚、苯并呋喃、异吲哚、吲唑、苯并咪唑、氮杂吲哚、氮杂吲唑、嘌呤、异苯并呋喃、苯并噻吩、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并噁唑和苯并噻唑。
双环“杂芳基”基团的另外的非限制性实例包括：
双环“杂芳基”基团的另外的非限制性实例包括：
双环“杂芳基”基团的另外的非限制性实例包括：
在一个实施方式中，“杂芳基”为含有1或2个选自氮、氧和硫的原子的10元双环芳族基团。
双环“杂芳基”基团的非限制性实例包括喹啉、异喹啉、喹喔啉、酞嗪、喹唑啉、噌啉和萘啶。
双环“杂芳基”基团的另外的非限制性实例包括：
在一个实施方式中，“杂芳基”为“取代的杂芳基”。
在一个替代实施方式中，杂芳基为四唑。
“环烷基”的实施方式
在一个实施方式中，“环烷基”为C3-C8环烷基、C3-C7环烷基、C3-C6环烷基、C3-C5环烷基、C3-C4环烷基、C4-C8环烷基、C5-C8环烷基或C6-C8环烷基。
在一个实施方式中，“环烷基”具有三个碳。
在一个实施方式中，“环烷基”具有四个碳。
在一个实施方式中，“环烷基”具有五个碳。
在一个实施方式中，“环烷基”具有六个碳。
在一个实施方式中，“环烷基”具有七个碳。
在一个实施方式中，“环烷基”具有八个碳。
在一个实施方式中，“环烷基”具有九个碳。
在一个实施方式中，“环烷基”具有十个碳。
“环烷基”的非限制性实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环癸基。
在一个实施方式中，“环烷基”为“取代的环烷基”。
“杂环”的实施方式
在一个实施方式中，“杂环”是指具有一个氮和3、4、5、6、7或8个碳原子的环。
在一个实施方式中，“杂环”是指具有一个氮和一个氧和3、4、5、6、7或8个碳原子的环。
在一个实施方式中，“杂环”是指具有两个氮和3、4、5、6、7或8个碳原子的环。
在一个实施方式中，“杂环”是指具有一个氧和3、4、5、6、7或8个碳原子的环。
在一个实施方式中，“杂环”是指具有一个硫和3、4、5、6、7或8个碳原子的环。
“杂环”的非限制性实例包括氮丙啶、环氧乙烷、硫杂丙环、氮杂环丁烷、1,3-二氮杂环丁烷、氧杂环丁烷和硫杂环丁烷。
“杂环”的另外的非限制性实例包括吡咯烷、3-吡咯啉、2-吡咯啉、吡唑烷和咪唑烷。
“杂环”的另外的非限制性实例包括四氢呋喃、1,3-二氧戊环、四氢噻吩、1,2-氧硫杂环戊烷和1,3-氧硫杂环戊烷。
“杂环”的另外的非限制性实例包括哌啶、哌嗪、四氢吡喃、1,4-二噁烷、噻吩、1,3-二噻烷、1,4-二噻烷、吗啉和硫代吗啉。
“杂环”的非限制性实例还包括：
“杂环”的另外的非限制性实例包括：
“杂环”的另外的非限制性实例包括：
“杂环”的非限制性实例还包括：
“杂环”的非限制性实例还包括：
“杂环”的另外的非限制性实例包括：
“杂环”的另外的非限制性实例包括：
在一个实施方式中，“杂环”为“取代的杂环”。
R201的实施方式
在一个实施方式中，R201选自–(CH2)m-O-杂环、–(CH2)m-NH-杂环或–(CH2)m-NR9-杂环；
在一个实施方式中，R201选自–(CH2)m-NR9R10、–(CH2)m-OR9或–(CH2)m-杂环；
在一个实施方式中，R201选自–CH2-O-杂环、–CH2-NH-杂环或–CH2-NR9-杂环；
在一个实施方式中，R201选自–CH2-NR9R10、–CH2-OR9或–CH2-杂环；
在一个实施方式中，R201选自–(CH2)m-NH2、–(CH2)m-OH或–(CH2)m-OC1-C6烷基；
在一个实施方式中，m为1、2或3。
在一个实施方式中，m为1。
在一个实施方式中，m为2。
在一个实施方式中，m为3。
在一个实施方式中，R201选自：
在一个实施方式中，R201选自：
在一个实施方式中，R201选自：
在一个实施方式中，R201选自：
在一个实施方式中，R201选自：
在一个实施方式中，R201选自：
在一个实施方式中，R201选自：
在一个实施方式中，R201选自：
在一个实施方式中，R201选自：
在一个实施方式中，R201选自：
在一个实施方式中，R201选自：
C的实施方式
在一个实施方式中，C5为
在一个实施方式中，C5为
在一个实施方式中，C5为
在一个实施方式中，C5为
在一个实施方式中，C1选自：
在一个实施方式中，C1选自：
在一个实施方式中，上述结构中的甲基可以用如本文所定义的不同烷基替代。在另一实施方式中，上述结构中的氟原子可以用任何其它卤素替代。任何以上或以其它方式所示结构可以视情况并独立地任选地经0、1、2、3或4个R48取代基取代。
β-转角(turn)的中心核小模拟物、β转角诱导物、反向转角模拟物和折叠体单体(foldamer monomer)的实例包括：
在一个实施方式中，C选自：
其中：
R101为C1-C4烷基或C3-C7环烷基；且
R102为C1-C4烷基、氟、氯或溴。
在一个实施方式中，C4选自：
在一个实施方式中，C4选自：
在一个实施方式中，C4选自：
在一个实施方式中，C4选自：
在一个实施方式中，C选自：
在一个实施方式中，R1选自F、Cl、Br和C1-C6烷基。
在一个实施方式中，R1选自羟基和C1-C6烷氧基。
在一个实施方式中，R1选自C2-C6炔基、C2-C6烷酰基和C1-C6硫代烷基。
在一个实施方式中，R1选自氨基C1-C6烷基和-C0-C4烷基NR9R10。
在一个替代实施方式中，C选自
A的实施方式
A1的非限制实例包括：
在一个实施方式中，A1选自：
在一个实施方式中，A3选自：
在一个实施方式中，A3选自：
在一个实施方式中，A3选自：
在一个实施方式中，A3选自：
在一个实施方式中，A3选自：
在一个实施方式中，A3选自：
在一个实施方式中，A3选自：
在一个实施方式中，A1选自：
在一个实施方式中，A1选自：
在一个实施方式中，A1选自：
在一个实施方式中，A1选自：
在一个实施方式中，A1选自：
在一个实施方式中，A1选自：
在上述实施方式和整个本说明书中，R101为C1-C4烷基或C3-C7环烷基。
在另一实施方式中，A1选自：
在另一实施方式中，A选自：
在一个实施方式中，A4选自：
在一个实施方式中，A4为
在一个实施方式中，A4选自：
在一个实施方式中，A4选自：
在一个实施方式中，A4选自：
在一个实施方式中，A4为
L的实施方式
在一个实施方式中，L1选自：
在一个实施方式中，L1选自：
在一个实施方式中，L1选自：
在一个实施方式中，L1选自：
在一个实施方式中，L1选自：
在一个实施方式中，上述结构中的甲基可以用如本文所定义的另一烷基替代。
在一个实施方式中，L2选自：
L2的非限制性实例包括：
L2的非限制性实例包括：
L2的非限制性实例包括：
L2的非限制性实例包括：
L2的非限制性实例包括：
在一个实施方式中，上述结构中的甲基可以用如本文所定义的另一烷基或酰基替代。在另一实施方式中，碳环、杂环、芳基或杂芳基环可以是任选取代的。如上文所指出，上文或下文所示的任何结构可以视情况并独立地任选地经0、1、2、3或4个R48取代基取代。
在某些实施方式中，L2为键。在某些实施方式中，如果L2为杂环或杂芳基，则B可以为氢。
B的实施方式
在一个另外的替代实施方式中，B选自：
在另一实施方式中，B1选自：
在一个另外的替代实施方式中，R36选自：
在一个实施方式中，B选自：
其中R27为氢、甲基或三氟甲基；R28为氢或卤素；且R29为氢、甲基、三氟甲基或–Si(CH3)2C(CH3)3。
在一个实施方式中，B选自：
B部分的实例包括但不限于
在一个实施方式中，B4为
在一个实施方式中，B4为
在一个实施方式中，B4为
在一个实施方式中，B4为
在一个实施方式中，B4为
在一个实施方式中，B4选自：
在一个实施方式中，B4选自：
在一个实施方式中，B4选自：
在一个实施方式中，B4选自：
在一个实施方式中，B4选自：
在一个实施方式中，B4选自：
在一个实施方式中，B4选自：
在一个实施方式中，B4选自：
在一个实施方式中，B4选自：
在一个实施方式中，B4选自：
在一个实施方式中，B4选自：
在一个实施方式中，B4选自：
在一个实施方式中，B4选自：
在一个实施方式中，B4选自：
在一个实施方式中，B4选自：
在一个实施方式中，B4选自：
在一个实施方式中，B4选自：
在一个实施方式中，B4选自：
在一个实施方式中，B4选自：
在一个实施方式中，B4选自：
在一个实施方式中，B4选自：
在一个实施方式中，B4选自：
在一个实施方式中，B4选自：
在一个实施方式中，B4选自：
在一个实施方式中，B4选自：
在一个实施方式中，B4选自：
在一个实施方式中，B4选自：
在一个实施方式中，B4选自：
在一个实施方式中，B4选自：
在一个实施方式中，B4选自：
在一个实施方式中，B4选自：
在一个实施方式中，B4选自：
在一个实施方式中，B4选自：
在一个实施方式中，B4选自：
在一个实施方式中，B4选自：
在一个实施方式中，B4选自：
在一个实施方式中，R25、R26、R27和R28独立地选自氢、卤素和C1-C6烷基。
在另一实施方式中，B4选自：
在另一实施方式中，B4选自：
在另一实施方式中，B4选自：
在另一实施方式中，B4选自：
在另一实施方式中，B4选自：
在另一实施方式中，B4选自：
在一个替代实施方式中，B4选自：
在另一替代实施方式中，B4选自：
在另一替代实施方式中，B4为–烷基-Si(烷基)3或–烷基-SF5。
在另一替代实施方式中，B4为用氧代取代的B环。在该实施方式中，如果所述B环为含氮杂芳基，则所述氮也可以如本文所定义经取代。例如：经氧代取代的可以选自以下化合物：并且的实例包括：
在另一替代实施方式中，B4选自：
在另一替代实施方式中，R32为化合价所允许的经氧代取代的杂芳基环。在该实施方式中，如果所述R32环为含氮杂芳基，则所述氮也可以如本文所定义经取代。例如：经氧代取代的可以选自以下化合物：并且的实例包括：
在另一替代实施方式中，R32选自：
在另一替代实施方式中，B4为烷基。
在另一替代实施方式中，B4为烯基。
在另一实施方式中，C4选自：
在一个实施方式中，L2为连接至C环的螺环接头，使得得到的式I化合物为：
在一个实施方式中，L2为连接至C环的螺环接头，使得得到的式II化合物为：
在一个实施方式中，L2为连接至C环的螺环接头，使得得到的式III化合物为：
在一个实施方式中，提供了式的化合物。
在一个实施方式中，R32选自：
在一个实施方式中，R32选自：
在一个替代实施方式中，R32选自：
在一个替代实施方式中，R11、R12、R13、R14或R15为–烷基–R32或–O–烷基–R32。
在一个替代实施方式中，R11、R12、R13、R14或R15为
在一个实施方式中，R11、R12、R13、R14或R15为
在一个实施方式中，X31选自N和CR54；
在另一实施方式中，X31为C(R54)2；
在一个实施方式中，X25为O或S；
在一个实施方式中，R4’选自-JCHO、-JCONH2、-JCONR9R10、JC2-C6烷酰基、-JSO2NH2、-JSO2NR21R22、-JC(CH2)2F、-JCH(CF3)NH2、-J-卤代烷基-NH2、-J-卤代烷基-NR9R10、烷基(包括C1-C6烷基)、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-JC(O)C0-C2烷基(C3-C7环烷基)、-JNR9(C2-C6烷酰基)、-JNR9C(O)NR9R10、
其中每个R4’除了-CHO之外任选地经一个或多个以下基团取代：氨基、亚氨基、卤素、羟基、氰基、氰基亚氨基、烷基(包括C1-C6烷基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C4烷基氨基)、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)和卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)。
R32的另外的实施方式
在一个实施方式中，R32为
B的实施方式
在一个实施方式中，B选自：
R301的实施方式
下面提供R301的实例。在本发明的化合物中，R301单价连接至分子。提供以下二价种类以说明R301可以在任一点连接而另一端用例如H、烷基、卤素、卤代烷基、芳基、杂芳基和杂环封端，其各自可以如本文所述任选地经取代。在一个实施方式中，R301选自：
其中如果所述部分显示为二价种类，则其也可以用氢、甲基、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环、另一生物活性部分的其它封端部分或另外的前药部分封端。
在一个实施方式中，R301选自：
在一个实施方式中，R301为
其中R302、R303、R304、R305、R306、R307和R308选自：键、聚乙二醇、天然氨基酸、非天然氨基酸、
R309选自：烷基、氢、
n2在每次出现时独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20；并且
X300选自键、-NH-、-N(烷基)-、O、-CH2-O-、-CH2-NH-和-CH2-N(烷基)。
在一个实施方式中，R302、R303、R304、R305、R306、R307和R308中只有1、2、3、4或5个经选择为键。
在一个实施方式中，R302、R303、R304、R305、R306、R307和R308均未经选择为键。
在一个实施方式中，R302、R303、R304、R305、R306、R307和R308中只有1个经选择为键。
在一个实施方式中，R302、R303、R304、R305、R306、R307和R308中只有2个经选择为键。
在一个实施方式中，R302、R303、R304、R305、R306、R307和R308中只有3个经选择为键。
在一个实施方式中，R302、R303、R304、R305、R306、R307和R308中只有4个经选择为键。
在一个实施方式中，R302、R303、R304、R305、R306、R307和R308中只有5个经选择为键。
具有R301基团的本发明化合物的非限制性实例包括：
具有R301基团的本发明化合物的非限制性实例包括：
具有R301基团的本发明化合物的非限制性实例包括：
具有R301基团的本发明化合物的非限制性实例包括：
具有R301基团的本发明化合物的非限制性实例包括：
在一个实施方式中，C选自：
在一个实施方式中，A选自：
在一个实施方式中，B选自：
在一个实施方式中，R32为：
其它式
在一个方面中，本公开包括用于本申请中描述的任何用途和任何组合物中的表1中的式的化合物和盐。
仅出于方便和空间目的，在一些下式中，R32被示为然而本申请中每个描述或说明的R32被认为在这些式中的每一个中独立地示出。
表1.本发明中的其它示例性式
其中R103为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氟、氯或溴。
表2.本发明中的其它示例性式
其中R103为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氟、氯或溴。
表3.本发明中的其它示例性式
其中R103独立地为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氟、氯或溴。
表4.本发明中的其它示例性式
表5.本发明中的其它示例性式
R12和R13杂芳基和杂环取代基
本发明包括式I、式II、式III、式IV或式V的化合物、其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物、N-氧化物或分离的异构体，其任选地在药学上可接受的组合物中，其中A基团上的R12或R13中的至少一个为杂芳基或杂环，例如R32。
R12和R13中的一个选自R31且R12和R13中的另一个选自R32。在另一实施方式中，R12和R13中的每一个可以独立地选自R32。
R31选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、-COOH、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)、卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)、烷基(包括C1-C6烷基)、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、烯基(包括C2-C6烯基)、烷酰基(包括C2-C6烷酰基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、烯基氧基(包括C2-C6烯基氧基)、-C(O)OR9、硫代烷基(包括C1-C6硫代烷基)、-C0-C4烷基NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OC(O)R9和-C(NR9)NR9R10，其中每个R31除了氢、卤素、羟基、硝基、氰基、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)和卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)之外是未取代的或经一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、-COOH、-CONH2、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)和卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)，并且其中每个R31还任选地经一个选自以下的取代基取代：苯基和含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的4-至7-元杂环；其中苯基或4-至7-元杂环是未取代的或经一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、烷基(包括C1-C6烷基)、烯基(包括C2-C6烯基)、烷酰基(包括C2-C6烷酰基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基)(C3-C7环烷基)、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)和卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)；
R32选自杂芳基；饱和杂环或部分不饱和杂环；其中所述杂芳基、饱和杂环或部分不饱和杂环可以是任选取代的。
R12/R13的非限制性实施方式
在一个实施方式中，R12为R32。
在一个实施方式中，R13为R32。
在一个实施方式中，R12为任选取代的杂芳基。
在一个实施方式中，R13为任选取代的杂芳基。
在一个实施方式中，R12为R32。
在一个实施方式中，R12为R32，其为具有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的(4-至7-元杂环烷基)。
在一个实施方式中，本公开提供了式I的化合物，其中：
R12和R13中的一个为H且R12和R13中的另一个为R32，其中
R32选自杂芳基；饱和杂环或部分不饱和杂环；其中所述杂芳基；饱和杂环或部分不饱和杂环可以是任选取代的。
在另一实施方式中，本公开提供了式I、式II、式III、式IV或式V的化合物，其中：
R1、R1’、R2和R3’均为氢；
R2为氟且R3为氢、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)或-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)；
R5为氢、卤素或C1-C6烷基；
R11、R13、R14和R15如果存在则在每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C6烷基氨基)、三氟甲基和三氟甲氧基；
X12为CR12；且
R12选自杂芳基；饱和杂环或部分不饱和杂环；其中所述杂芳基；饱和杂环或部分不饱和杂环可以是任选取代的。
在一个实施方式中，本公开提供了式I的化合物，其中：
m为0或1；
R2为卤素，R2’为氢或卤素，且R3为氢、卤素、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)或-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)；
R6为–C(O)C1-C4烷基、-C(O)NH2、-C(O)CF3、-C(O)(C3-C7环烷基)或-乙基(氰基亚氨基)；
R12和R13中的一个选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；R12和R13中的另一个为R32，其中
R32选自芳基、杂芳基；饱和或不饱和杂环；其中所述芳基、杂芳基、饱和或不饱和杂环可以是任选取代的。
在一个实施方式中，本公开提供了式I、式II、式III、式IV或式V的化合物，其中R12和R13中的一个为氢、羟基、卤素、甲基或甲氧基；且R12和R13中的另一个为R32，其中
R32选自杂芳基；饱和杂环或部分不饱和杂环；其中所述杂芳基；饱和杂环或部分不饱和杂环可以是任选取代的。
在一个实施方式中，R32可以是未取代的或经一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代、-B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-CONH2、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C6烷基酯、C1-C4烷基氨基、C1-C4羟基烷基、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)和卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)。
在一个实施方式中，R31为氢且R32为嘧啶基。
在另一实施方式中，R31为氢且R32为甲基取代的嘧啶。
非限制性中心核实施方式
在某些实施方式中，R1和R1’或R3和R3’可以一起以形成3-至6-元碳环螺环或含有1或2个独立选自N、O或S的杂原子的3-至6-元杂环螺环；R2和R2’可以一起以形成3-至6-元碳环螺环；或R2和R2’可以一起以形成3-至6-元杂环螺环；其中每个环可以是未取代的或经1个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素(且特别是F)、羟基、氰基、-COOH、C1-C4烷基(包括特别是甲基)、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、羟基C1-C4烷基、(单-和二-C1-C4烷基氨基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)和卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)。
在其它实施方式中，R1和R2可以一起以形成3-元碳环；R1和R2可以一起以形成4、5或6-元碳环或芳环或含有1或2个独立选自N、O和S的杂原子的4、5至6-元杂环或杂芳基环；或R2和R3，如果与相邻的碳原子结合，则可以一起以形成3-至6-元碳环或芳环或3-至6-元杂环或杂芳基环；
其中每个环可以是未取代的或经1个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素(且特别是F)、羟基、氰基、-COOH、C1-C4烷基(包括特别是甲基)、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、羟基C1-C4烷基、(单-和二-C1-C4烷基氨基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)和卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)。
在一个实施方式中，中心核心部分为脯氨酸。
在一个实施方式中，中心核心部分为4-氟脯氨酸。
在一个实施方式中，如果存在，则R1、R1’、R2’、R3和R3’均为氢；且R2为氟。
在一个实施方式中，如果存在，则R1、R1’、R2’和R3’均为氢；并且R2为氟且R3为-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)或-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)。
在一个实施方式中，R1和R2一起以形成3-至6-元环烷基，并且存在时，R1’、R2’、R3和R3’均为氢。在一个实施方式中，双环以顺式方式稠合。在一个实施方式中，双环以反式方式稠合。
在一个实施方式中，R1和R2一起以形成3-至6-元环烷基，其相对于L-脯氨酸的羧基呈顺式，如下所示：
在一个实施方式中，R1和R2一起以形成3-至6-元环烷基，其相对于L-脯氨酸的羧基呈反式，如下所示：
在一个实施方式中，R1、R1’、R3和R3’，如果存在，则均为氢，且R2和R2’一起以形成具有1或2个氧原子的5-或6-元杂环烷基。
在一个实施方式中，R1为氢且R2为氟。
在一个实施方式中，R1和R2连接以形成3元环。
在一个实施方式中，R1和R2一起以形成3-元环烷基，其相对于L-脯氨酸的羧基呈顺式，如下所示：
在一个实施方式中，R1和R2一起以形成3-元环烷基，其相对于L-脯氨酸的羧基呈反式，如下所示：
在一个实施方式中，R2和R3一起以形成3-至6-元环烷基，并且R1、R1’、R2’和R3’，当存在时，选自氢、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
在一个实施方式中，R2和R3一起以形成3-至6-元环烷基，其相对于L-脯氨酸的羧基呈顺式，如下所示：
在一个实施方式中，R2和R3一起以形成3-至6-元环烷基，其相对于L-脯氨酸的羧基呈反式，如下所示：
在一个实施方式中，R2和R3一起以形成3-元环烷基，其相对于L-脯氨酸的羧基呈顺式，如下所示：
在一个实施方式中，R2和R3一起以形成3-元环烷基，其相对于L-脯氨酸的羧基呈反式，如下所示：
在一个实施方式中，R1、R1’、R3和R3’，如果存在，则均为氢，且R2和R2’一起以形成具有1或2个氧原子的5-或6-元杂环烷基。
在一个实施方式中，R1为氢且R2为氟。
在一个实施方式中，R1和R2连接以形成3元环。
中心核L-B取代基
式I中的说明性核心L取代基和B取代基描述如下：
L为键或选自下式： 其中R17为氢、C1-C6烷基或-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)且R18和R18’独立地选自氢、卤素、羟甲基和甲基；且m为0、1、2或3。
非限制性L-B实施方式
在一个实施方式中，–L1-B1-为：
其中
R18和R18’独立地选自氢、卤素、羟甲基和甲基；且m为0或1；并且
R26、R27和R28独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、烷基(包括C1-C6烷基)、烯基(包括C2-C6烯基)、烷酰基(包括C2-C6烷酰基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、硫代烷基(包括C1-C6硫代烷基)、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(芳基)C0-C4烷基-、(杂芳基)C0-C4烷基-和-C0-C4烷氧基(C3-C7环烷基)；其中R26、R27和R28各自除了氢、卤素、羟基、硝基、氰基之外是未取代的或经一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基-和卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)；并且
R29为氢、烷基(包括C1-C6烷基)、C1C2卤代烷基或–Si(CH3)2C(CH3)3。
在一个实施方式中，–L-B1-部分选自：
在一个实施方式中，–L1-B1-部分选自：
在一个实施方式中，–L2-B1-部分选自：
在一个实施方式中，–L2-B1-部分选自：
在一个实施方式中，m为0。
在一个实施方式中，本公开进一步包括式I的化合物和盐，其中B1为2-氟-3-氯苯基。在另一实施方式中，使用另一碳环、芳基、杂环基或杂芳基如2-溴-吡啶-6-基、1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基、2,2-二氯环丙基甲基或2-氟-3-三甲基硅烷基苯基。
在另一实施方式中，B1为苯基、吡啶基或茚满基，其各自是未取代的或经一个或多个独立选自以下的取代基取代：氢、卤素、羟基、硝基、氰基、烷基(包括C1-C6烷基)、烯基(包括C2-C6烯基)、烷酰基(包括C2-C6烷酰基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、硫代烷基(包括C1-C6硫代烷基)、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、-C0-C4烷氧基(C3-C7环烷基)、(苯基)C0-C2烷基、(吡啶基)C0-C2烷基；其中每个取代基除了氢、卤素、羟基、硝基、氰基之外是未取代的或经一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、烷基(包括C1-C6烷基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、–OSi(CH3)2C(CH3)3、–Si(CH3)2C(CH3)3、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)和卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)。
在另一实施方式中，B1为经1、2或3个选自以下的取代基取代的苯基或吡啶基：氯、溴、羟基、-SCF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、苯基和三氟甲氧基，其中每个取代基除了氯、溴、羟基、-SCF3之外可以是任选取代的。
在某些实施方式中，B1为2-氟-3-氯苯基或2-氟-3-三氟甲氧基苯基。
在一个实施方式中，B1为吡啶基，其任选地经卤素、C1-C6烷氧基和三氟甲基取代。
在一个实施方式中，B1为经1、2或3个独立选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基和任选取代的苯基。
在一个实施方式中，R23在每次出现时独立地选自(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、具有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的(4-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基和具有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的(5-或6-元不饱和或芳族杂环)C0-C4烷基。
在一个实施方式中，L1-B3为：
R27’和R28’独立地选自氢、氟、溴、碘、羟基、硝基、氰基、烷基(包括C1-C6烷基)、烯基(包括C2-C6烯基)、烷酰基(包括C2-C6烷酰基)、C2-C6烷氧基、C2-C6硫代烷基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(芳基)C0-C4烷基-、(杂芳基)C0-C4烷基-和-C0-C4烷氧基(C3-C7环烷基)；其中R27’和R28’各自除了氢、氟、溴、碘、羟基、硝基和氰基之外是未取代的或经一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基-和卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)。
中心核(L3)-A取代基
式I中的中心核(L3)-A取代基如下所示：
在一个实施方式中，R5和R6独立地选自–CHO、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、C2-C6烷酰基和氢。
在一个实施方式中，R5和R6各自除了氢、羟基、氰基和–COOH之外是未取代的或经一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、亚氨基、氰基、氰基亚氨基、烷基(包括C1-C6烷基)、C1-C4烷氧基、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C4烷基氨基)、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)和卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)。
在一个实施方式中，R8和R8’独立地为氢或甲基。
在一个实施方式中，R8和R8’为氢。
在一个实施方式中，R7为氢或甲基。
在一个实施方式中，R7为氢。
本发明的另外的化合物
在一个实施方式中，本发明的化合物选自：
在一个实施方式中，本发明的化合物选自：
在一个实施方式中，本发明的化合物选自：
在一个实施方式中，本发明的化合物选自：
药物制剂
本文所述的活性化合物可以作为纯化学品施用于有此需要的主体，但更通常作为包括对于需要这种治疗的主体(通常是人)而言有效量的如本文所述的活性化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物、N-氧化物或分离的异构体的药物组合物施用。因此，在一个实施方式中，本公开提供了用于本文所述的任何用途的包含有效量的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物、N-氧化物或分离的异构体以及至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。所述药物组合物可以含有化合物或盐作为唯一活性剂，或者在替代的实施方式中，包含该化合物以及至少一种另外的活性剂。
有效量的如本文所述的活性化合物，或者与另一活性剂组合或交替的、或在另一活性剂之前、与其同时或在其之后的本文所述的活性化合物可以以足以(a)抑制由补体途径介导的障碍(包括炎性、免疫(包括自身免疫)障碍或补体因子D相关障碍)的进展；(b)引起炎性、免疫(包括自身免疫)障碍或补体因子D相关障碍的消退；(c)引起炎性、免疫(包括自身免疫)障碍或补体因子D相关障碍的治愈；或者抑制或预防炎性、免疫(包括自身免疫)障碍或补体因子D相关障碍的发展的量使用。
因此，有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物当施用于患者时将提供足够量的活性剂以提供临床益处。
待递送于有此需要的主体(通常是人)的本文所述的活性化合物或药物组合物的精确量将由健康护理提供者确定以实现所需的临床益处。
在某些实施方式中，药物组合物为在单位剂量形式中含有约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg或约200mg至约600mg的活性化合物和任选的约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg或约200mg至约600mg的另外的活性剂的剂量形式。实例为具有至少约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、900、1000、1100、1200、1250、1300、1400、1500或1600mg的活性化合物或其盐或前药的剂量形式。在一个实施方式中，剂量形式具有至少约1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、200mg、400mg、500mg、600mg、1000mg、1200mg或1600mg的活性化合物或其盐。剂量形式中活性化合物的量的计算与盐无关。剂量形式可以例如，按照需要，一天一次(q.d.)、一天两次(b.i.d.)、一天三次(t.i.d.)、一天四次(q.i.d.)、每隔一天一次(Q2d)、每隔两天一次(Q3d)施用，或以提供本文所述的障碍的治疗的任何剂量时间表施用。
药物组合物可以例如包括实现所需结果的摩尔比的活性化合物和另外的活性剂。例如，药物组合物可以含有约0.5:1、约1:1、约2:1、约3:1或约1.5:1至约4:1的摩尔比的与本文所述的活性化合物或其盐组合的另外的活性剂(另外的活性剂:活性化合物)。在一个实施方式中，另外的活性剂是抗炎剂或免疫抑制剂。
本文公开的或如本文所述使用的化合物可以在含有常规药学上可接受的载体的单位剂量制剂中通过口服、局部、肠胃外、通过吸入或喷射、舌下、经由植入物(包括眼植入物)、经皮、经由口腔施用、直肠、作为眼用溶液、注射(包括眼部注射)、静脉内、动脉内、颅内、真皮下、腹膜内、皮下、经鼻、舌下、鞘内或直肠或者通过其它方式施用。对于眼部递送，化合物可以按照需要，例如，作为溶液、悬浮液或其它制剂，通过玻璃体内、基质内、前房内、眼球筋膜下、视网膜下、眼球后、眼球周、脉络膜上、脉络膜下、脉络膜、结膜、结膜下、巩膜上、眼周、透巩膜、眼球后、后巩膜旁、角膜周和泪小管注射，或通过粘膜、粘蛋白或粘膜屏障，以即释或控释方式，或者通过眼科装置、注射或局部施用制剂，例如作为滴眼剂提供的溶液或悬浮液施用。
药物组合物可配制为任何药学上可用的形式，例如配制为气雾剂、乳膏剂、凝胶剂、凝胶帽、丸剂、微粒、纳米颗粒、注射或输注溶液、胶囊剂、片剂、糖浆剂、透皮贴片、皮下贴片、干粉剂、吸入制剂、医疗器械中、栓剂、口腔或舌下制剂、肠胃外制剂或者眼用溶液或悬浮液。一些剂量形式如片剂和胶囊剂被细分为合适规格的单位剂量，其含有适宜量的活性组分，例如有效量以实现期望目的。
如本文设想的适合施用的药物组合物及制备这样的组合物的方法是本领域中已知的。已知技术的实例包括，例如，US专利号4,983,593、5,013,557、5,456,923、5,576,025、5,723,269、5,858,411、6,254,889、6,303,148、6,395,302、6,497,903、7,060,296、7,078,057、7,404,828、8,202,912、8,257,741、8,263,128、8,337,899、8,431,159、9,028,870、9,060,938、9,211,261、9,265,731、9,358,478和9,387,252，器通过引用并入本文。
本文设想的药物组合物可以任选地包括载体。载体必须是足够高纯度且足够低毒性的，以使得它们适于施用于被治疗的患者。载体可以是惰性的或者其可具有其自身的药学有益效果。与化合物结合使用的载体的量足以为施用每单位剂量的化合物提供实际的材料量。载体的类别包括，但不限于粘合剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、填充剂、调味剂、助流剂、润滑剂、pH调节剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、助溶剂、压片剂和润湿剂。一些载体可能被列在超过一个类别中，例如植物油在一些制剂中可用作润滑剂而在其它制剂中用作稀释剂。示例性的药学上可接受载体包括糖、淀粉、纤维素、黄芪胶粉末、麦芽、明胶、滑石和植物油。其它基质材料、填充剂或稀释剂的实例包括乳糖、甘露糖醇、木糖醇、微晶纤维素、焦磷酸钙和淀粉。表面活性剂的实例包括月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯80。药物复合剂或助溶剂的实例包括聚乙二醇、咖啡因、氧杂蒽、龙胆酸和环糊精。崩解剂的实例包括乙醇酸淀粉钠、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、胶体二氧化硅和交联羧甲基纤维素钠。粘合剂的实例包括甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉及树胶如瓜尔胶和黄芪胶。润滑剂的实例包括硬脂酸镁和硬脂酸钙。pH调节剂的实例包括酸如柠檬酸、乙酸、抗坏血酸、乳酸、天冬氨酸、琥珀酸、磷酸等；碱如乙酸钠、乙酸钾、氧化钙、氧化镁、磷酸三钠、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化铝等，以及一般包含酸和所述酸的盐的混合物的缓冲剂。可在药物组合物中包含任选的其它活性剂，其不会实质性地干扰本发明化合物的活性。
在某些实施方式中，用于施用的药物组合物进一步包括式I、II或III的化合物或盐，且任选地包含以下一种或多种：磷酸甘油酯；磷脂酰胆碱；二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)；二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)；二油酰氧基丙基三乙基铵(dioleyloxypropyltriethylammonium)(DOTMA)；二油酰基磷脂酰胆碱；胆固醇；胆固醇酯；二酰基甘油；二酰基甘油琥珀酸酯；二磷脂酰甘油(DPPG)；十六醇(hexanedecanol)；脂肪醇如聚乙二醇(PEG)；聚氧乙烯-9-月桂基醚；表面活性脂肪酸，如棕榈酸或油酸；脂肪酸；脂肪酸单甘油酯；脂肪酸二甘油酯；脂肪酸酰胺；失水山梨糖醇三油酸酯(85)甘胆酸盐；失水山梨糖醇单月桂酸酯(20)；聚山梨醇酯20(20)；聚山梨醇酯60(60)；聚山梨醇酯65(65)；聚山梨醇酯80(80)；聚山梨醇酯85(85)；聚氧乙烯单硬脂酸酯；表面活性素(surfactin)；泊洛沙姆；失水山梨糖醇脂肪酸酯诸如失水山梨糖醇三油酸酯；卵磷脂；溶血卵磷脂；磷脂酰丝氨酸；磷脂酰肌醇；鞘磷脂；磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)；心磷脂；磷脂酸；脑苷脂；双十六烷基磷酸酯；二棕榈酰基磷脂酰甘油；硬脂胺；十二烷基胺；十六烷基胺；乙酰基棕榈酸酯；甘油蓖麻醇酸酯；十六烷基硬脂酸酯；异丙基肉豆蔻酸酯；泰洛沙泊；聚(乙二醇)5000-磷脂酰乙醇胺；聚(乙二醇)400-单硬脂酸酯；磷脂；具有高表面活性剂性质的合成和/或天然清洁剂；脱氢胆酸盐；环糊精；离液盐；离子配对剂；葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、甘露糖醛酸、葡萄糖胺、半乳糖胺和神经氨酸；普鲁兰多糖、纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟基纤维素(HC)、甲基纤维素(MC)、右旋糖、环糊精(cyclodextran)、糖原、羟乙基淀粉、卡拉胶、糖基(glycon)、直链淀粉、壳聚糖、N,O-羧甲基壳聚糖、褐藻胶和海藻酸、淀粉、几丁质、菊粉、魔芋、葡甘露聚糖、石耳素、肝素、透明质酸、凝胶多糖和黄原胶、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇、普朗尼克聚合物、聚乙烯、聚碳酸酯(例如聚(1,3-二氧杂环己烷-2-酮))、聚酸酐(例如聚(癸二酸酐))、聚丙基富马酸酯(polypropylfumerate)、聚酰胺(例如聚己内酰胺)、聚缩醛、聚醚、聚酯(例如，聚交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚己内酯、聚羟基酸(例如聚((β-羟基链烷酸)))、聚(原酸酯)、聚氰基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚氨酯、聚磷腈、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚脲、聚苯乙烯和聚胺、聚赖氨酸、聚赖氨酸-PEG共聚物和聚(乙烯亚胺)、聚(乙烯亚胺)-PEG共聚物、甘油单辛酰癸酸酯、丙二醇、维生素E TPGS(也称为d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、明胶、二氧化钛、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物(PEO/PPO)、聚乙二醇(PEG)、羧甲基纤维素钠(NaCMC)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
在一些实施方式中，药物制剂可以包括用于控制递送所述化合物的聚合物，其包括但不限于普朗尼克聚合物、聚酯(例如，聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚己内酯、聚戊内酯、聚(1,3-二氧杂环己烷-2-酮))；聚酸酐(例如，聚(癸二酸酐))；聚醚(例如，聚乙二醇)；聚氨酯；聚甲基丙烯酸酯；聚丙烯酸酯；和聚氰基丙烯酸酯。在一些实施方式中，聚合物可以经聚乙二醇(PEG)、碳水化合物和/或源自多糖的非环状聚缩醛进行改性。参见，例如，Papisov,2001,ACS Symposium Series,786:301，其通过引用并入本文。
本发明化合物可以配制为颗粒。在一个实施方式中，颗粒是或包括微粒。在替代的实施方式中，颗粒是或包括纳米颗粒。
在另外的替代实施方式中，用于制备颗粒的常用技术包括，但不限于溶剂蒸发、溶剂移除、喷雾干燥、相转化、凝聚和低温浇铸。颗粒配制的合适方法简要地描述如下。药学上可接受的赋形剂，包括pH调节剂、崩解剂、防腐剂和抗氧化剂可以任选地在颗粒形成期间并入颗粒中。
在一个实施方式中，颗粒通过溶剂蒸发方法衍生。在这一方法中，本文所述的化合物(或聚合物基质和一种或多种本文所述的化合物)溶解于挥发性有机溶剂如二氯甲烷中。包含本文所述的化合物的有机溶液然后悬浮在包含表面活性剂如聚(乙烯醇)的水性溶液中。搅拌所得的乳液直到大多数的有机溶剂蒸发，从而留下固体纳米颗粒或微粒。将所得的纳米颗粒或微粒用水洗涤并在冻干器中干燥过夜。可以通过这一方法获得具有不同大小和形态的纳米颗粒。
包含不稳定的聚合物如某些聚酸酐的药物组合物可能在制造过程中由于水的存在而降解。对于这些聚合物，在完全或基本上无水的有机溶剂中进行的方法可以用于制备颗粒。
溶剂移除也可以用于从水解不稳定的化合物制备颗粒。在这种方法中，将化合物(或聚合物基质和一种或多种化合物)分散或溶解在挥发性有机溶剂如二氯甲烷中。然后通过在有机油(如硅油)中搅拌来悬浮该混合物以形成乳液。固体颗粒自乳液形成，其随后可以从上清液分离。利用这一技术产生的球体的外部形态高度依赖于药物的性质。
在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物作为通过溶剂移除形成的颗粒施用于有此需要的患者。在另一实施方式中，本发明提供了通过溶剂移除形成的包含本发明化合物和如本文中限定的一种或多种药学上可接受的赋形剂的颗粒。在另一实施方式中，通过溶剂移除形成的颗粒包含本发明化合物和另外的治疗剂。在进一步的实施方式中，通过溶剂移除形成的颗粒包含本发明化合物、另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一实施方式中，通过溶剂移除形成的任何所描述的颗粒可以配制成片剂，然后经包衣以形成包衣片剂。在替代的实施方式中，通过溶剂移除形成的颗粒配制成片剂，但该片剂是未包衣的。
在一个实施方式中，颗粒通过喷雾干燥得到。在这种方法中，将化合物(或聚合物基质和一种或多种化合物)溶解在有机溶剂如二氯甲烷中。通过由压缩气体流驱动的微粉化喷嘴泵送溶液，并将所得的气溶胶悬浮在加热的空气旋流器中，从而允许溶剂从微滴蒸发而形成颗粒。可以使用这一方法获得微粒和纳米颗粒。
在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物作为喷雾干燥分散体(spray drieddispersion)(SDD)施用于有此需要的患者。在另一实施方式中，本发明提供了包含本发明化合物和如本文中限定的一种或多种药学上可接受的赋形剂的喷雾干燥分散体(SDD)。在另一实施方式中，SDD包含本发明化合物和另外的治疗剂。在进一步的实施方式中，SDD包含本发明化合物、另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一实施方式中，任何所描述的喷雾干燥分散体可以经包衣以形成包衣片剂。在替代的实施方式中，喷雾干燥分散体配制成片剂，但是未包衣的。
可以使用相转化方法从如本文所述的活性化合物形成颗粒。在这种方法中，将化合物(或聚合物基质和一种或多种活性化合物)溶解在合适的溶剂中，并将溶液倒入强非溶剂(non-solvent)中以使得化合物在有利的条件下自发地产生微粒或纳米颗粒。该方法可以用于产生广泛大小范围的纳米颗粒，包括，例如，从纳米颗粒至微粒，其通常具有窄的粒度分布。
在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物作为通过相转化形成的颗粒施用于有此需要的患者。在另一实施方式中，本发明提供了通过相转化形成的包含本发明化合物和如本文中限定的一种或多种药学上可接受的赋形剂的颗粒。在另一实施方式中，通过相转化形成的颗粒包含本发明化合物和另外的治疗剂。在进一步的实施方式中，通过相转化形成的颗粒包含本发明化合物、另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一实施方式中，通过相转化形成的任何所描述的颗粒可以配制成片剂，然后经包衣以形成包衣片剂。在替代的实施方式中，通过相转化形成的颗粒配制成片剂，但该片剂是未包衣的。
使用凝聚形成颗粒的技术是本领域中已知的，例如，如GB-B-929 406；GB-B-929401及美国专利号3,266,987、4,794,000和4,460,563中所描述的。凝聚包括将化合物(或聚合物基质和一种或多种化合物)的溶液分离成两个不混溶的液体相。一个相是稠密的凝聚相，其包含高浓度的化合物，而第二相包含低浓度的化合物。在稠密的凝聚相内，化合物形成纳米级或微米级小滴，其硬化成颗粒。凝聚的诱导可以通过温度变化、非溶剂的添加或微盐(micro-salt)的添加(简单凝聚)，或者通过添加另一聚合物从而形成聚合物间复合物(复杂凝聚)。
在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物作为通过凝聚形成的颗粒施用于有此需要的患者。在另一实施方式中，本发明提供了通过凝聚形成的包含本发明化合物和如本文中限定的一种或多种药学上可接受的赋形剂的颗粒。在另一实施方式中，通过凝聚形成的颗粒包含本发明化合物和另外的治疗剂。在进一步的实施方式中，通过凝聚形成的颗粒包含本发明化合物、另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一实施方式中，通过凝聚形成的任何所描述的颗粒可以配制成片剂，然后经包衣以形成包衣片剂。在替代的实施方式中，通过凝聚形成的颗粒配制成片剂，但该片剂是未包衣的。
用于控释微球的极低温浇铸的方法描述于Gombotz等人的美国专利号5,019,400中。在这种方法中，将化合物溶于溶剂中。然后在低于药物溶液的冰冻点(其冰冻化合物液滴)的温度下将混合物雾化到包含液体非溶剂的容器中。随着液滴和化合物的非溶剂经加温，液滴中的溶剂融化并萃入非溶剂中，从而硬化微球。
在一个实施方式中，本发明化合物作为通过低温浇铸形成的颗粒施用于有此需要的患者。在另一实施方式中，本发明提供了通过低温浇铸形成的包含本发明化合物和如本文中限定的一种或多种药学上可接受的赋形剂的颗粒。在另一实施方式中，通过低温浇铸形成的颗粒包含本发明化合物和另外的治疗剂。在进一步的实施方式中，通过低温浇铸形成的颗粒包含本发明化合物、另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一实施方式中，通过低温浇铸形成的任何所描述的颗粒可以配制成片剂，然后经包衣以形成包衣片剂。在替代的实施方式中，通过低温浇铸形成的颗粒配制成片剂，但该片剂是未包衣的。
在本发明的一个方面中，有效量的如本文所述的活性化合物并入到纳米颗粒中，例如为了递送的便利性和/或延长的释放递送。纳米级材料的使用提供了改变基础物理性质如溶解性、扩散性、血液循环半衰期、药物释放特征和/或免疫原性的能力。多种基于纳米颗粒的治疗剂和诊断剂已经开发用于治疗癌症、糖尿病、疼痛、哮喘、过敏症和感染。这些纳米级试剂可以提供更有效和/或更方便的施用途径，降低治疗毒性，延长产品寿命周期并最终降低健康护理费用。作为治疗剂递送系统，纳米颗粒可以允许靶向递送和受控释放。
另外，基于纳米颗粒的化合物递送可以用于以持续速率释放化合物且因此降低施用的频率，以靶向方式递送药物以最小化全身性副作用，或同时递送两种或更多种药物用于组合疗法以产生协同效应和抑制耐药性。多种基于纳米技术的治疗产品已经批准用于临床应用。在这些产品中，脂质体药物和基于聚合物的缀合物占到这些产品的较大部分。参见，Zhang,L.等人，Nanoparticles in Medicine：Therapeutic Applications andDevelopments,Clin.Pharm.and Ther.,83(5):761-769,2008。
用于产生纳米颗粒的方法是本领域中已知的。例如，参见Muller,R.H.等人，Solidlipid nanoparticles(SLN)for controlled drug delivery–a review of the state ofthe art,Eur.H.Pharm.Biopharm.,50:161-177,2000；Consien等人的US 8,691,750；Kanwar的WO 2012/145801；Armes,S.等人的US 8,580,311；Petros,R.A.和DeSimone,J.M.,Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic applications,NatureReviews/Drug Discovery,vol.9:615-627,2010；US 8,465,775；US 8,444,899；US 8,420,124；US 8,263,129；US 8,158,728；8,268,446；Pellegrino等人，2005,Small,1:48；Murray等人，2000,Ann.Rev.Mat.Sci.,30:545；和Trindade等人，2001,Chem.Mat.,13:3843；其全部通过引用并入本文。另外的方法已经描述于文献中(参见，例如，Doubrow,Ed.,“Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy,”CRC Press,BocaRaton,1992；Mathiowitz等人，1987,J.Control.Release,5:13；Mathiowitz等人，1987,Reactive Polymers,6:275；和Mathiowitz等人，1988,J.Appl.Polymer Sci.,35:755；美国专利号5,578,325和6,007,845；P.Paolicelli等人，“Surface-modified PLGA-basedNanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-likeParticles”Nanomedicine.5(6):843-853(2010)),Gref等人的美国专利号5,543,158,或Von Andrian等人的WO公开WO2009/051837；Zauner等人，1998,Adv.Drug Del.Rev.,30:97；和Kabanov等人，1995,Bioconjugate Chem.,6:7；(PEI；Boussif等人，1995,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,1995,92:7297),和聚(酰胺胺)树状聚合物(Kukowska-Latallo等人，1996,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,93:4897；Tang等人，1996,Bioconjugate Chem.,7:703；和Haensler等人，1993,Bioconjugate Chem.,4:372；Putnam等人，1999,Macromolecules,32:3658；Barrera等人，1993,J.Am.Chem.Soc.,115:11010；Kwon等人，1989,Macromolecules,22:3250；Lim等人，1999,J.Am.Chem.Soc.,121:5633；和Zhou等人，1990,Macromolecules,23:3399)。这些聚酯的实例包括聚(L-丙交酯-共-L-赖氨酸)(Barrera等人，1993,J.Am.Chem.Soc.,115:11010),聚(丝氨酸酯)(Zhou等人，1990,Macromolecules,23:3399),聚(4-羟基-L-脯氨酸酯)(Putnam等人，1999,Macromolecules,32:3658；和Lim等人，1999,J.Am.Chem.Soc.,121:5633)和聚(4-羟基-L-脯氨酸酯)(Putnam等人，1999,Macromolecules,32:3658；和Lim等人，1999,J.Am.Chem.Soc.,121:5633；美国专利号6,123,727；美国专利号5,804,178；美国专利号5,770,417；美国专利号5,736,372；美国专利号5,716,404；美国专利号6,095,148；美国专利号5,837,752；美国专利号5,902,599；美国专利号5,696,175；美国专利号5,514,378；美国专利号5,512,600；美国专利号5,399,665；美国专利号5,019,379；美国专利号5,010,167；美国专利号4,806,621；美国专利号4,638,045；和美国专利号4,946,929；Wang等人，2001,J.Am.Chem.Soc.,123:9480；Lim等人，2001,J.Am.Chem.Soc.,123:2460；Langer,2000,Acc.Chem.Res.,33:94；Langer,1999,J.Control.Release,62:7；和Uhrich等人，1999,Chem.Rev.,99:3181；ConciseEncyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts,Ed.byGoethals,Pergamon Press,1980；Principles of Polymerization by Odian,JohnWiley&Sons,Fourth Edition,2004；Contemporary Polymer Chemistry by Allcock等人，Prentice-Hall,1981；Deming等人，1997,Nature,390:386；和美国专利号6,506,577,6,632,922,6,686,446和6,818,732中；C.Astete等人，“Synthesis and characterizationof PLGA nanoparticles”J.Biomater.Sci.Polymer Edn,Vol.17,No.3,pp.247-289(2006)；K.Avgoustakis“Pegylated Poly(Lactide)and Poly(Lactide-Co-Glycolide)Nanoparticles：Preparation,Properties and Possible Applications in DrugDelivery”Current Drug Delivery 1:321-333(2004)；C.Reis等人，“NanoencapsulationI.Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles”Nanomedicine2:8-21(2006)；P.Paolicelli等人，“Surface-modified PLGA-based Nanoparticles thatcan Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles”Nanomedicine.5(6):843-853(2010)；Unger的美国专利号6,632,671，2003年10月14日，其全部通过引用并入本文。
在一个实施方式中，聚合物颗粒为约0.1nm至约10000nm之间、约1nm至约1000nm之间、约10nm和1000nm之间、约1和100nm之间、约1和10nm之间、约1和50nm之间、约100nm和800nm之间、约400nm和600nm之间或约500nm。在一个实施方式中，微粒不超过约0.1nm、0.5nm、1.0nm、5.0nm、10nm、25nm、50nm、75nm、100nm、150nm、200nm、250nm、300nm、400nm、450nm、500nm、550nm、600nm、650nm、700nm、750nm、800nm、850nm、900nm、950nm、1000nm、1250nm、1500nm、1750nm或2000nm。在一些实施方式中，本文所述的化合物可以与纳米颗粒(例如，聚苯乙烯颗粒、PLGA颗粒、PLA颗粒或其它纳米颗粒)中使用的聚合物共价偶联。
药物组合物可配制用于口服施用。这些组合物可包含达到期望结果的任何量的活性化合物，例如0.1和99重量％(wt％)之间的化合物，且通常至少约5重量％的化合物。一些实施方式包含约10％、15％、20％、25重量％至约50重量％或约5重量％至约75重量％的化合物。
适合用于直肠施用的药物组合物通常作为单位剂量栓剂存在。它们可以通过将活性化合物与一种或多种常规固体载体(例如，可可脂)混合并随后使所得混合物成型而制备。
适合用于局部施用至皮肤的药物组合物优选采取软膏、乳膏、洗剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油的形式。可以使用的载体包括矿脂、羊毛脂、聚乙二醇、醇类、透皮促进剂及其两种或更多种的组合。
适合用于透皮施用的药物组合物可以作为适应于保持与接受者的表皮密切接触延长的时间段的离散贴片存在。适合用于透皮施用的药物组合物也可以通过离子电渗递送(参见，例如，Pharmaceutical Research 3(6):318(1986))，且通常采取活性化合物的任选缓冲的水性溶液的形式。在一个实施方式中，提供微针贴片或装置用于递送药物跨越生物组织(特别地皮肤)或进入生物组织。微针贴片或装置允许以临床相关的速率跨越皮肤或其它组织屏障递送药物或者递送至皮肤或其它组织屏障中，而对组织具有最小的或无损伤、疼痛或刺激。
适合用于施用至肺的药物组合物可以通过广泛的被动呼吸驱动的或主动能力驱动的单剂量/多剂量干粉吸入器(DPI)递送。最常用于呼吸系统递送的装置包括雾化器、定量吸入器和干粉吸入器。若干类型的雾化器是可用的，包括喷射雾化器、超声雾化器和振动网孔雾化器。合适的肺递送装置的选择取决于诸如药物及其制剂的性质、作用位点以及肺的病理生理的参数。
吸入药物递送装置和方法的另外的非限制性实例包括，例如，标题为“Inhalationdevice”的US 7,383,837(SmithKline Beecham Corporation)；标题为“Powder inhaler”的WO/2006/033584(Glaxo SmithKline Pharmaceuticals SA)；标题为“Inhalablepharmaceutical formulations employing desiccating agents and methods ofadministering the same”的WO/2005/044186(Glaxo Group Ltd和SmithKline BeechamCorporation)；标题为“Inhalation device and method of dispensing medicament”的US9,095,670，标题为“Dry powder inhaler”的US 8,205,611(Astrazeneca AB)；标题为“Inhaler”的WO/2013/038170(Astrazeneca AB and Astrazeneca UK Ltd.)；标题为“Inhalation Device with Feedback System”的US/2014/0352690，标题为“InhalationDevice for Use in Aerosol Therapy”的US 8,910,625和US/2015/0165137(VecturaGmbH)；标题为“Inhalers”的US 6,948,496，标题为“Powders comprising anti-adherentmaterials for use in dry powder inhalers”的US/2005/0152849，标题为“Carrierparticles for use in dry powder inhalers”的US 6,582,678、US 8,137,657、US/2003/0202944和US/2010/0330188，标题为“Method of producing particles for use in drypowder inhalers”的US 6,221,338，标题为“Powders”的US 6,989,155，标题为“Pharmaceutical compositions for treating premature ejaculation by pulmonaryinhalation”的US/2007/0043030，标题为“Inhaler”的US 7,845,349，标题为“Formulations for Use in Inhaler Devices”的US/2012/0114709和US 8,101,160，标题为“Compositions and Uses”的US/2013/0287854，标题为“Particles for Use in aPharmaceutical Composition”的US/2014/0037737和US 8,580,306，标题为“MixingChannel for an Inhalation Device”的US/2015/0174343，标题为“Method of makingparticles for use in a pharmaceutical composition”的US 7,744,855和US/2010/0285142，标题为“Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers”的US 7,541,022、US/2009/0269412和US/2015/0050350(Vectura Limited)。
用于递送药物至眼睛的许多方法和装置是本领域中已知的。非限制性实例描述于以下专利和专利申请中(通过引用完全并入本文)。实例为标题为“Ocular trocarassembly”的US 8,192,408(Psivida Us,Inc.)；标题为“Transcleral delivery”的US 7,585,517(Macusight,Inc.)；标题为“Ophthalmic composition”的US 5,710,182和US 5,795,913(Santen OY)；标题为“Formulations for treating ocular diseases andconditions”的US 8,663,639，标题为“Formulations and methods for vascularpermeability-related diseases or conditions”的US 8,486,960，标题为“Liquidformulations for treatment of diseases or conditions”的US 8,367,097和US 8,927,005，标题为“Delivering substance and drug delivery system using the same”的US 7,455,855(Santen Pharmaceutical Co.,Ltd.)；标题为“Conformable TherapeuticShield For Vision and Pain”的WO/2011/050365和标题为“Therapeutic Device forPain Management and Vision”的WO/2009/145842(Forsight Labs,LLC)；标题为“Implantable therapeutic device”的US 9,066,779和US 8,623,395，标题为“Ophthalmic Implant for Delivering Therapeutic Substances”的WO/2014/160884，标题为“Posterior segment drug delivery”的US 8,399,006、US 8,277,830、US 8,795,712、US 8,808,727、US 8,298,578和WO/2010/088548，标题为“Systems for SustainedIntraocular Delivery of Low Solubility Compounds from a Port Delivery SystemImplant”的WO/2014/152959和US20140276482，标题为“Injector apparatus and methodfor drug delivery”的US 8,905,963和US 9,033,911，标题为“Formulations andMethods for Increasing or Reducing Mucus”的WO/2015/057554，标题为“Ocularinsert apparatus and methods”的US 8,715,712和US 8,939,948，标题为“Insertionand Removal Methods and Apparatus for Therapeutic Devices”的WO/2013/116061，标题为“Ophthalmic System for Sustained Release of Drug to the Eye”的WO/2014/066775，标题为“Implantable Therapeutic Device”的WO/2015/085234和WO/2012/019176，标题为“Methods and Apparatus to determine Porous Structures for DrugDelivery”的WO/2012/065006，标题为“Anterior Segment Drug Delivery”的WO/2010/141729,标题为“Corneal Denervation for Treatment of Ocular Pain”的WO/2011/050327，标题为“Small Molecule Delivery with Implantable Therapeutic Device”的WO/2013/022801，标题为“Subconjunctival Implant for Posterior Segment DrugDelivery”的WO/2012/019047，标题为“Therapeutic Agent Formulations for ImplantedDevices”的WO/2012/068549，标题为“Combined Delivery Methods and Apparatus”的WO/2012/019139，标题为“Ocular Insert Apparatus and Methods”的WO/2013/040426，标题为“Injector Apparatus and Method for Drug Delivery”的WO/2012/019136，标题为“Fluid Exchange Apparatus and Methods”的WO/2013/040247(ForSight Vision4,Inc.)。
如何递送活性化合物的另外的非限制性实例提供于标题为“IntracameralImplant for Treatment of an Ocular Condition”的WO/2015/085251(EnvisiaTherapeutics,Inc.)；标题为“Engineered Aerosol Particles,and AssociatedMethods”的WO/2011/008737，标题为“Geometrically Engineered Particles andMethods for Modulating Macrophage or Immune Responses”的WO/2013/082111，标题为“Degradable compounds and methods of use thereof,particularly with particlereplication in non-wetting templates”的WO/2009/132265,的WO/2010/099321标题为“Interventional drug delivery system and associated methods”，标题为“Polymerparticle composite having high fidelity order,size,and shape particles”的WO/2008/100304，标题为“Nanoparticle fabrication methods,systems,and materials”的WO/2007/024323(Liquidia Technologies,Inc.和the University of North Carolinaat Chapel Hill)；标题为“Iontophoretic Delivery of a Controlled-ReleaseFormulation in the Eye”的WO/2010/009087(Liquidia Technologies,Inc.and EyegatePharmaceuticals,Inc.)和标题为“Compositions and Methods for IntracellularDelivery and Release of Cargo”的WO/2009/132206，标题为“Nano-particles forcosmetic applications”的WO/2007/133808，标题为“Medical device,materials,andmethods”的WO/2007/056561，标题为“Method for producing patterned materials”的WO/2010/065748，标题为“Nanostructured surfaces for biomedical/biomaterialapplications and processes thereof”的WO/2007/081876(Liquidia Technologies,Inc.)。
用于递送药物至眼睛的方法和装置的另外的非限制性实例包括，例如，标题为“Sustained delivery of therapeutic agents to an eye compartment”的WO2011/106702和US 8,889,193，标题为“Controlled release formulations for the deliveryof HIF-1inhibitors”的WO2013/138343和US 8,962,577，标题为“Non-Linear MultiblockCopolymer-Drug Conjugates for the Delivery of Active Agents”的WO/2013/138346和US2013/0272994，标题为“Drug and Gene Carrier Particles that Rapidly MoveThrough Mucus Barriers”的WO2005/072710和US 8,957,034，标题为“Compositions andMethods for Enhancing Transport Through Mucous”的WO2008/030557、US2010/0215580、US2013/0164343，标题为“Compositions and Methods Relating to ReducedMucoadhesion”的WO2012/061703、US2012/0121718和US2013/0236556，标题为“RapidDiffusion of Large Polymeric Nanoparticles in the Mammalian Brain”的WO2012/039979和US2013/0183244，标题为“Mucus Penetrating Gene Carriers”的WO2012/109363和US2013/0323313，标题为“Nanoparticles with enhanced mucosal penetration ordecreased inflammation”的WO 2013/090804和US2014/0329913，标题为“Nanoparticleformulations with enhanced mucosal penetration”的WO2013/110028，标题为“Lipid-based drug carriers for rapid penetration through mucus linings”的WO2013/166498和US2015/0086484(The Johns Hopkins University)；标题为“PharmaceuticalNanoparticles Showing Improved Mucosal Transport”的WO2013/166385，标题为“Nanocrystals,Compositions,And Methods that Aid Particle Transport in Mucus”的US2013/0323179(The Johns Hopkins University和Kala Pharmaceuticals,Inc.)；标题为“Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications”的WO/2015/066444，标题为“Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosaltransport”的WO/2014/020210和WO/2013/166408(Kala Pharmaceuticals,Inc.)；标题为“Ophthalmic injection device including dosage control device”的US 9,022,970，标题为“Ophthalmic compositions comprising pbo-peo-pbo block copolymers”的WO/2011/153349，标题为“Stabilized ophthalmic galactomannan formulations”的WO/2011/140203，标题为“Ophthalmic emulsion”的WO/2011/068955，标题为“Injectableaqueous ophthalmic composition and method of use therefor”的WO/2011/037908，标题为“Pharmaceutical Formulation for Delivery of Receptor Tyrosine KinaseInhibiting(RTKi)Compounds to the Eye”的US2007/0149593，标题为“Water insolublepolymer matrix for drug delivery”的US 8,632,809(Alcon,Inc.)。
药物递送装置和方法的另外的非限制性实例包括，例如，标题为“PharmaceuticalDosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor”的US20090203709(Abbott Laboratories)；标题为“Delivery of an active drug to theposterior part of the eye via subconjunctival or periocular delivery of aprodrug”的US20050009910，标题为“Biodegradable polymers for loweringintraocular pressure”的US 20130071349，标题为“Tyrosine kinase microspheres”的US 8,481,069，标题为“Method of making tyrosine kinase microspheres”的US 8,465,778，标题为“Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinaseinhibitors and related methods”的US 8,409,607，标题为“Biodegradableintravitreal tyrosine kinase implants”的US 8,512,738和US 2014/0031408，标题为“Microsphere Drug Delivery System for Sustained Intraocular Release”的US2014/0294986，标题为“Methods For Treating Retinopathy With ExtendedTherapeutic Effect”的US 8,911,768(Allergan,Inc.)；标题为“Preparation ofinjectable suspensions having improved injectability”的US 6,495,164(AlkermesControlled Therapeutics,Inc.)；标题为“Biodegradable Microcapsules ContainingFilling Material”的WO 2014/047439(Akina,Inc.)；标题为“Compositions And MethodsFor Drug Delivery”的WO 2010/132664(Baxter International Inc.Baxter HealthcareSA)；标题为“Polymeric nanoparticles with enhanced drugloading and methods ofuse thereof”的US20120052041(The Brigham and Women’s Hospital,Inc.)；标题为“Therapeutic Nanoparticles Comprising a Therapeutic Agent and Methods ofMaking and Using Same”的US20140178475、US20140248358和US20140249158(BINDTherapeutics,Inc.)；标题为“Polymer microparticles for drug delivery”的US 5,869,103(Danbiosyst UK Ltd.)；标题为“Pegylated Nanoparticles”的US 8628801(Universidad de Navarra)；标题为“Ocular drug delivery system”的US2014/0107025(Jade Therapeutics,LLC)；标题为“Agent delivering system comprised ofmicroparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile andmethods of use thereof”的US 6,287,588，标题为“Bioactive agent deliveringsystem comprised of microparticles within a biodegradable to improve releaseprofiles”的US 6,589,549(Macromed,Inc.)；标题为“Nanoparticles andmicroparticles of non-linear hydrophilichydrophobic multiblock copolymers”的US 6,007,845和US 5,578,325(Massachusetts Institute of Technology)；标题为“Ophthalmic depot formulations for periocular or subconjunctivaladministration的US20040234611、US20080305172、US20120269894和US20130122064(Novartis Ag)；标题为“Block polymer”的US 6,413,539(Poly-Med,Inc.)；标题为“Delivery of an agent to ameliorate inflammation”的US 20070071756(Peyman)；标题为“Injectable Depot Formulations And Methods For Providing SustainedRelease Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles”的US 20080166411(Pfizer,Inc.)；标题为“Methods and compositions for enhanced delivery ofbioactive molecules”的US 6,706,289(PR Pharmaceuticals,Inc.)；和标题为“Microparticle containing matrices for drug delivery”的US 8,663,674(Surmodics)。
活性化合物用于治疗所选障碍的用途
在一个方面中，有效量的如本文中所述的活性化合物或其盐或组合物用于治疗作为炎性或免疫病症的医学障碍、通过补体级联(包括功能异常的级联)介导的障碍(包括补体因子D相关障碍或替代补体途径相关障碍)、不利地影响细胞参与正常补体活性或对正常补体活性作出反应的能力的细胞障碍或异常、或者对于医学治疗(如手术或其它医疗过程)或药物或生物药物施用、输血或其它同种异体组织或流体施用的不希望的补体介导的反应。
在一个实施方式中，所述障碍选自脂肪肝和源自脂肪肝的病症如非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝硬化和肝衰竭。在本发明的一个实施方式中，提供了用于通过施用有效量的本文所述的活性化合物或者其盐或组合物治疗主体中的脂肪肝疾病的方法。
在另一实施方式中，本文所述的活性化合物或者其盐或组合物用于在手术或其它医疗过程之前或期间调节免疫反应。一种非限制性实例是针对急性或慢性移植物抗宿主病使用，该疾病是同种异体组织移植导致的常见并发症，且也可以由于输血而发生。
在一个实施方式中，本发明提供了通过向有此需要的受试者施用有效量的本文所述的活性化合物或者其盐或组合物而治疗或预防皮肌炎的方法。
在一个实施方式中，本发明提供了通过向有此需要的受试者施用有效量的本文所述的活性化合物或者其盐或组合物而治疗或预防肌萎缩性侧索硬化的方法。
在一个实施方式中，本发明提供了通过向有此需要的受试者施用有效量的本文所述的活性化合物或者其盐或组合物而治疗或预防腹主动脉瘤、血液透析并发症、溶血性贫血或血液透析的方法。
在另一实施方式中，提供了用于通过施用有效量的本文所述的活性化合物或者其盐或组合物而治疗或预防主体的响应于药物或生物治疗药物的施用(例如CAR T-细胞疗法或单克隆抗体疗法)的细胞因子或炎性反应的方法。各种类型的细胞因子或炎性反应可以响应于多种因素如生物治疗药物的施用而发生。在一个实施方式中，细胞因子或炎性反应是细胞因子释放综合征。在一个实施方式中，细胞因子或炎性反应是肿瘤溶解综合征(其也导致细胞因子释放)。细胞因子释放综合征的症状包括从发热、头痛和皮疹到支气管痉挛、高血压以及甚至心脏骤停。严重的细胞因子释放综合征描述为细胞因子风暴，且可为致死的。
致死性的细胞因子风暴已经在若干单克隆抗体治疗剂输注的反应中观察到。参见，Abramowicz D等人“Release of tumor necrosis factor,interleukin-2,and gamma-interferon in serum after injection of OKT3 monoclonal antibody in kidneytransplant recipients”Transplantation(1989)47(4):606-8；Chatenoud L等人“Invivo cell activation following OKT3 administration.Systemic cytokine releaseand modulation by corticosteroids”Transplantation(1990)49(4):697-702；及LimLC,Koh LP和Tan P.“Fatal cytokine release syndrome with chimeric anti-CD20monoclonal antibody rituximab in a 71-year-old patient with chroniclymphocytic leukemia”J.Clin Oncol.(1999)17(6):1962-3。
本文还设想了本文所述的活性化合物或者其盐或组合物在接受双特异性T细胞衔接体(BiTE)的患者中介导不利的免疫反应的用途。双特异性T细胞衔接体指导T细胞靶向癌细胞的表面上的特定抗原以及与其结合。例如，博纳吐单抗(Blinatumomab)(Amgen)(一种BiTE)，最近已经批准在费城染色体阴性的复发或难治性急性淋巴母细胞性白血病中作为二线治疗。博纳吐单抗通过在4-周周期中连续静脉内输注给予。BiTE剂的使用与不利的免疫反应相关，包括细胞因子释放综合征。在与ACT相关的CRS中最显著提高的细胞因子包括IL-10、IL-6和IFN-γ(Klinger等人，Immunopharmacologic response of patients withB-lineage acute lymphoblastic leukemia to continuous infusion of T cell-engaging CD19/CD3-bispecific BiTE antibody blinatumomab.Blood(2012)119:6226–6233)。
在另一实施方式中，所述障碍是巩膜外层炎、特发性巩膜外层炎、前部巩膜外层炎或后部巩膜外层炎。在一个实施方式中，所述障碍是特发性前葡萄膜炎、HLA-B27相关葡萄膜炎、疱疹性角膜葡萄膜炎、Posner Schlossman综合征、Fuch异色性虹膜睫状体炎或巨细胞病毒性前葡萄膜炎。
在一个实施方式中，本发明提供了通过向有此需要的受试者施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物而治疗或预防C3肾小球病(glomurenopathy)的方法。在一个实施方式中，所述障碍选自致密物沉积病(DDD)和C3肾小球肾炎(C3GN)。
在一个实施方式中，本发明提供了通过向有此需要的受试者施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物而治疗或预防IC-MPGN的方法。
在一个实施方式中，本发明提供了通过向有此需要的受试者施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物而治疗或预防阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的方法。
在一个实施方式中，本发明提供了通过向有此需要的受试者施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物而治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法。
在一个实施方式中，本发明提供了通过向有此需要的受试者施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物而治疗或预防类风湿性关节炎的方法。
在一个实施方式中，本发明提供了通过向有此需要的受试者施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物而治疗或预防多发性硬化的方法。
在一个实施方式中，本发明提供了通过向有此需要的受试者施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物而治疗或预防重症肌无力的方法。
在一个实施方式中，本发明提供了通过向有此需要的受试者施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物而治疗或预防非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)的方法。
在一个实施方式中，本发明提供了通过向有此需要的受试者施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物而治疗或预防视神经脊髓炎(NMO)的方法。
在另一实施方式中，本发明提供了通过向有此需要的受试者施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物而治疗或预防如下所述的障碍的方法，包括：玻璃体炎、结节病、梅毒、结核病或莱姆病；视网膜脉管炎、Eales病、结核病、梅毒或弓形体病；视神经视网膜炎、病毒性视网膜炎或急性视网膜坏死；水痘带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒、扁平苔癣或登革热相关疾病(例如，出血性登革热)；伪装(Masquerade)综合征、接触性皮炎、创伤诱导的炎症、UVB诱导的炎症、湿疹、环状肉芽肿或痤疮。
在另外的实施方式中，所述障碍选自：急性心肌梗塞、动脉瘤、心肺转流、扩张性心肌病、心肺转流术过程中的补体激活、冠状动脉病、支架置入后的再狭窄或经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)；抗体介导的移植排斥、过敏性休克、过敏性反应、同种异体移植、体液性和血管移植排斥、移植物功能障碍、移植物抗宿主病、格雷夫斯氏病、不良药物反应或慢性移植物血管病变；变应性支气管肺曲菌病、变态反应性神经炎、药物过敏反应、辐射诱导的肺损伤、嗜酸细胞性肺炎、放射照相造影剂过敏反应、闭塞性细支气管炎或间质性肺炎；复合帕金森痴呆、散发性额颞叶痴呆、7号染色体连锁的额颞叶痴呆合并帕金森征、额颞叶变性、缠结痴呆(tangle only dementia)、脑淀粉样血管病、脑血管障碍、特定形式的额颞叶痴呆、慢性创伤性脑病变(CTE)、帕金森病伴发痴呆(PDD)、嗜银颗粒痴呆、拳击员痴呆、路易体痴呆(DLB)或多发梗死性痴呆；克雅氏病、亨廷顿氏病、多灶性运动神经病(MMN)、朊蛋白脑淀粉样血管病、多肌炎、脑炎后帕金森症、亚急性硬化性全脑炎、伴发神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病、神经再生或弥漫性神经原纤维缠结伴钙化症。
在一个实施方式中，所述障碍选自：特应性皮炎、皮炎、皮肌炎大疱性类天疱疮、硬皮病、硬化性皮肌炎、银屑病性关节炎、寻常型天疱疮、盘状红斑狼疮、皮肤狼疮、冻疮样红斑狼疮或红斑狼疮-扁平苔藓重叠综合征；冷凝球蛋白血症血管炎、肠系膜/肠血管障碍、周围血管障碍、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)-相关脉管炎(AAV)、IL-2诱导的血管渗漏综合征或免疫复合物脉管炎；血管性水肿、血小板下降(HELLP)综合征、镰状细胞病、血小板输注无效、红细胞管型(red cell casts)或者典型或感染性溶血尿毒症综合征(tHUS)；血尿症、出血性休克、药物诱导的血小板减少症、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、氮血症、血管和/或淋巴管炎症、冠状动脉旋磨术或迟发性溶血性输血反应；英国型淀粉样血管病、血栓闭塞性脉管炎、大疱性类天疱疮、C1q肾病、癌症或灾难性抗磷脂综合征。
在另一实施方式中，所述障碍选自：湿式(渗出性)AMD、干式(非渗出性)AMD、脉络膜视网膜变性、脉络膜新生血管(CNV)、脉络膜炎、RPE功能的损失、视力损失(包括视敏度或视野的损失)、由于AMD的视力损失、响应于光暴露的视网膜损伤、视网膜变性、视网膜脱离、视网膜功能障碍、视网膜新生血管(RNV)、早产儿视网膜病变、病理性近视或RPE变性；假晶状体大疱性角膜病、症状性黄斑变性相关障碍、视神经变性、光感受器退化、视锥细胞退化、光感受细胞的损失、扁平部睫状体炎、巩膜炎、增生性玻璃体视网膜病变或眼脉络膜小疣(ocular drusen)的形成；慢性荨麻疹、Churg-Strauss综合征、冷凝集素病(CAD)、皮质基底节变性(CBD)、冷球蛋白血症、睫状体炎、布鲁赫氏膜的损伤、德戈斯病、糖尿病血管病变、肝酶升高、内毒素血症、大疱性表皮松解或获得性大疱性表皮松解；特发性混合型冷球蛋白血症、过度血尿素氮-BUN、局灶性节段性肾小球硬化、Gerstmann-Straussler-Scheinker病、巨细胞动脉炎、痛风、哈勒沃登-施帕茨病、桥本氏甲状腺炎、过敏性紫癜肾炎或异常尿沉渣；肝炎、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎或人免疫缺陷病毒(HIV)；更一般地例如选自以下的病毒感染：黄病毒科、逆转录病毒、冠状病毒科、痘病毒科、腺病毒科、疱疹病毒科、杯状病毒科、呼肠孤病毒科、小RNA病毒科、披膜病毒科、正粘病毒科、弹状病毒科或嗜肝DNA病毒科；脑膜炎奈瑟氏菌、产志贺毒素大肠杆菌溶血性尿毒综合征(STEC-HUS)、溶血性尿毒综合征(HUS)、链球菌或链球菌感染后肾小球肾炎。
在进一步的实施方式中，所述障碍选自：高脂血症、高血压、低白蛋白血症、低血容量性休克(hypobolemic shock)、低补体血性荨麻疹性血管炎综合征、低磷酸酯酶症(hypophosphastasis)、血量减少性休克、特发性肺炎综合症或特发性肺纤维化；包涵体肌炎、肠缺血、虹膜睫状体炎、虹膜炎、幼年型慢性关节炎、川崎病(动脉炎)或脂肪尿；膜增生性肾小球性肾炎(MPGN)I、显微镜下多血管炎、混合性冷球蛋白血症、A型钼辅酶缺乏症(MoCD)、胰腺炎、脂膜炎、皮克氏病、结节性多动脉炎(PAN)、进行性皮质下胶质增生、蛋白尿、降低的肾小球滤过率(GFR)或肾血管性障碍；多器官衰竭、多系统萎缩症(MSA)、肌强直性营养不良、C型尼曼-匹克病、慢性脱髓鞘疾病或进行性核上性麻痹；脊髓损伤、脊髓性肌萎缩、脊椎关节病、Reiter综合征、自然流产、复发性流产、先兆子痫、共核蛋白病(synucleinopathy)、高安氏动脉炎、产后甲状腺炎(post-partum thyroiditis)、甲状腺炎、I型冷球蛋白血症、II型混合性冷球蛋白血症、III型混合性冷球蛋白血症、溃疡性结肠炎、尿毒症、荨麻疹、静脉气栓(VGE)或韦格纳氏肉芽肿病；von Hippel-Lindau病、眼睛的组织胞浆菌病、硬性玻璃膜疣、软性玻璃膜疣、色素凝集(pigment clumping)或光感受器和/或视网膜色素上皮(RPE)损失。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可用于治疗或预防选自以下的障碍：自身免疫性卵巢炎、子宫内膜异位、自身免疫性睾丸炎、Ord甲状腺炎、自身免疫性肠病、乳糜泄、桥本氏脑病、抗磷脂综合征(APLS)(Hughes综合征)、再生障碍性贫血、自身免疫性淋巴细胞增生综合征(Canale-Smith综合征)、自身免疫性中性粒细胞减少症、Evans综合征、恶性贫血、纯红细胞再生障碍、血小板减少症、痛性肥胖症(Dercum病)、成人斯蒂尔病、强直性脊柱炎、CREST综合征、药物诱导的狼疮、嗜酸细胞性筋膜炎(Shulman综合征)、Felty综合征、IgG4-相关疾病、混合性结缔组织病(MCTD)、回纹型风湿症(Hench-Rosenberg综合征)、Parry-Romberg综合征、Parsonage-Turner综合征、复发性多软骨炎(Meyenburg-Altherr-Uehlinger综合征)、腹膜后纤维变性(retroperitonial fibrosis)、风湿热、Schnitzler综合征、纤维肌痛、神经性肌强直(Isaac’s病)、副肿瘤性变性(paraneoplastic degeneration)、自身免疫性内耳病、梅尼埃病、间质性膀胱炎、自身免疫性胰腺炎、寨卡病毒相关障碍、基孔肯雅病毒相关障碍、亚急性细菌性心内膜炎(SBE)、IgA肾病、IgA脉管炎、风湿性多肌痛、类风湿性脉管炎、斑秃、自身免疫性孕酮性皮炎、疱疹样皮炎、结节性红斑、妊娠性类天疱疮(gestational pemphigoid)、化脓性汗腺炎、硬化性苔藓、线状IgA病(LAD)、硬斑病、肌炎、急性痘疮样苔藓样糠疹、白癜风心肌梗死后综合征(Dressler综合征)、心包切开术后综合征、自身免疫性视网膜病、Cogan综合征、Graves眼病、木样结膜炎(ligneous conjunctivitis)、蚕蚀性角膜溃疡、眼阵挛-肌阵挛综合征(opsoclonus myoclonus syndrome)、视神经炎、视网膜脉络膜脑血管病(retinocochleocerebral vasculopathy)(Susac综合征)、交感性眼炎(sympatheticopthalmia)、Tolosa-Hunt综合征、间质性肺病、抗合成酶综合征、阿狄森氏病、I型自身免疫性多内分泌腺体综合征(APS)、II型自身免疫性多内分泌腺体综合征(APS)、III型自身免疫性多内分泌腺体综合征(APS)、播散性硬化(多发性硬化，II型)、急进型肾小球肾炎(RPGN)、幼年型类风湿性关节炎、附着点炎相关关节炎、反应性关节炎(Reiter综合征)、自身免疫性肝炎或狼疮样肝炎、原发性胆汁性肝硬化(PBS)、原发性硬化性胆管炎、显微镜下结肠炎、隐匿性狼疮(latent lupus)(未分化结缔组织病(UCTD))、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、急性运动轴突性神经病、抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎、巴洛同心性硬化(Schilders病)、Bickerstaff脑炎、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、特发性炎性脱髓鞘疾病、Lambert-Eaton肌无力综合征(Lambert-Eaton mysathenic syndrome)、Oshtoran综合征、与链球菌感染有关的儿童自身免疫性神经精神障碍(PANDAS)、进行性炎性神经病、不宁腿综合征、僵人综合征、Sydenhem综合征、横贯性脊髓炎、狼疮性血管炎、白细胞碎裂性血管炎、显微镜下多血管炎、多肌炎或眼睛的局部缺血-再灌注损伤。
可根据本文公开的组合物和方法进行治疗的眼睛障碍的实例包括阿米巴角膜炎、真菌性角膜炎、细菌性角膜炎、病毒性角膜炎、onchorcercal角膜炎、细菌性角膜结膜炎、病毒性角膜结膜炎、角膜营养不良疾病、Fuchs内皮营养不良、干眼综合征、Stevens-Johnson综合征、自身免疫性干眼病、环境性干眼病、角膜新生血管性疾病、角膜移植后排斥预防和治疗、自身免疫性葡萄膜炎、感染性葡萄膜炎、后葡萄膜炎(包括弓形体病)、全葡萄膜炎、玻璃体或视网膜的炎性疾病、眼内炎预防和治疗、黄斑水肿、黄斑变性、年龄相关性黄斑变性、增生性和非增生性糖尿病性视网膜病变、高血压性视网膜病变、视网膜的自身免疫性疾病、原发性和转移性眼内黑色素瘤、其它眼内转移性肿瘤、开角型青光眼、闭角型青光眼、色素性青光眼及其组合。
在进一步的实施方式中，所述障碍选自青光眼、糖尿病性视网膜病、水疱性皮肤病(blistering cutaneous diseases)(包括大疱性类天疱疮、天疱疮和大疱性表皮松解症)、眼瘢痕性类天疱疮、葡萄膜炎、成人黄斑变性、糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopa)色素性视网膜炎、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、白塞氏葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、Vogt-Koyangi-Harada综合征、中间葡萄膜炎(imtermediate uveitis)、鸟枪弹样视网膜-脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮(ocular dicatricial pemphigoid)、眼天疱疮、非动脉缺血性视神经病变(nonartertic ischemic optic neuropathy)、术后炎症和视网膜静脉阻塞或视网膜中央静脉阻塞(CVRO)。
在一些实施方式中，补体介导的疾病包括眼科疾病(包括早期或新生血管性年龄相关性黄斑变性和地图样萎缩)、自身免疫性疾病(包括关节炎、类风湿性关节炎)、呼吸系统疾病、心血管疾病。在其它实施方式中，本发明的化合物适用于治疗与脂肪酸代谢相关的疾病和障碍，包括肥胖和其它代谢障碍。
可以通过如本文所述的活性化合物或其盐或组合物治疗或预防的补体介导的障碍包括，但不限于：遗传性血管水肿、毛细血管渗漏综合征、溶血尿毒症综合征(HUS)、神经障碍、格林-巴利综合征、中枢神经系统的疾病和其它神经退行性病症、肾小球性肾炎(包括膜性增生性肾小球性肾炎)、SLE肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、组织再生和神经再生或Barraquer-Simons综合征；败血症的炎性效应、全身炎性反应综合症(SIRS)、不适当的或不希望的补体激活的障碍、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎(lupus nephritides)、关节炎、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、系统性狼疮或红斑狼疮；局部缺血/再灌注损伤(I/R损伤)、心肌梗死、心肌炎、缺血后再灌注状况、球囊血管成形术、动脉粥样硬化、心肺转流或肾分流术中的泵后综合征、肾缺血、主动脉重建后的肠系膜动脉再灌注、抗磷脂综合征、自身免疫性心脏病、局部缺血-再灌注损伤、肥胖症或糖尿病；阿尔茨海默氏痴呆、中风、精神分裂症、创伤性脑损伤、创伤、帕金森氏病、癫痫、移植排斥、妊娠丢失的预防、生物材料反应(例如在血液透析、在设备中)、超急性同种异体移植排斥、异种移植排斥、移植、银屑病、烧伤、热损伤包括烧伤或冻伤、或挤压伤；哮喘、过敏症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊性纤维化、成人呼吸窘迫综合征、呼吸困难、咳血、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗塞、肺炎、纤维化粉尘病、惰性粉尘和矿物质(例如，硅、煤尘、铍和石棉)、肺纤维化、有机粉尘疾病、化学损伤(由于刺激性气体和化学品，例如，氯、光气、二氧化硫、硫化氢、二氧化氮、氨和盐酸)、烟雾损伤、热损伤(例如，烧伤，冻伤)、支气管收缩、过敏性肺炎、寄生虫病、肺出血肾炎综合征(抗肾小球基底膜肾炎)、肺脉管炎、寡免疫脉管炎或免疫复合物相关炎症。
在一个实施方式中，提供了用于治疗主体中的镰状细胞的方法，其包括施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物。在一个实施方式中，提供了用于治疗主体中的免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)或原发性血小板减少性紫癜(ITP)的方法，其包括施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物。在一个实施方式中，提供了用于治疗主体中的ANCA-脉管炎的方法，其包括施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物。在一个实施方式中，提供了用于治疗主体中的IgA肾病的方法，其包括施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物。在一个实施方式中，提供了用于治疗主体中的急进型肾小球肾炎(RPGN)的方法，其包括施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物。在一个实施方式中，提供了用于治疗主体中的狼疮性肾炎的方法，其包括施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物。在一个实施方式中，提供了用于治疗主体中的出血性登革热的方法，其包括施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物。
在另外的替代实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物用于治疗自身免疫障碍。
补体途径增强抗体和吞噬细胞从机体清除微生物和受损细胞的能力。它是先天免疫系统的部分且在健康个体中是必要过程。抑制补体途径会降低身体的免疫系统反应。因此，本发明的目的是通过向有此需要的受试者施用有效剂量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物而治疗自身免疫障碍。
在一个实施方式中，所述自身免疫障碍由补体系统的活性引起。在一个实施方式中，所述自身免疫障碍由替代补体途径的活性引起。在一个实施方式中，所述自身免疫障碍由经典补体途径的活性引起。在另一实施方式中，所述自身免疫障碍由不直接与补体系统相关的作用机制引起，例如T-淋巴细胞的过度增殖或细胞因子的过度产生。
自身免疫障碍的非限制性实例包括：狼疮、同种异体移植排斥、自身免疫性甲状腺病(如格雷夫斯氏病和桥本氏甲状腺炎)、自身免疫性葡萄膜视网膜炎、巨细胞动脉炎、炎性肠病(包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、局限性肠炎、肉芽肿性肠炎、回肠末端炎、局限性回肠炎和末端回肠炎)、糖尿病、多发性硬化、恶性贫血、银屑病、类风湿性关节炎、结节病和硬皮病。
在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物用于治疗狼疮。狼疮的非限制性实例包括红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状红斑狼疮、冻疮样红斑狼疮、红斑狼疮-扁平苔藓重叠综合征。
红斑狼疮是包括全身性和皮肤障碍的一大类疾病。该疾病的全身性形式可以具有皮肤以及全身的表现。但是，也存在仅涉及皮肤而没有全身牵累的疾病形式。例如，SLE是主要在女性中发生的病因学未知的炎性障碍，且特征在于关节症状、蝶形红斑、复发性胸膜炎、心包炎、广义腺病、脾肿大以及CNS牵连和进行性肾衰竭。大多数患者(超过98％)的血清包含抗核抗体，包括抗DNA抗体。高滴度的抗DNA抗体本质上对于SLE是特异性的。对于这一疾病的常规治疗是施用皮质类固醇或免疫抑制剂。
存在三种形式的皮肤狼疮：慢性皮肤狼疮(也称为盘状红斑狼疮或DLE)、亚急性皮肤狼疮和急性皮肤狼疮。DLE是主要影响皮肤的外形损伤性慢性障碍，其具有表现出红斑、毛囊栓塞、鳞屑、毛细管扩张和萎缩症的明显局限的斑点和斑块。该病症通常通过日晒促成，且早期病变为直径5-10mm且表现出毛囊栓塞的红斑性、圆形鳞屑性丘疹。DLE病变最通常出现在面颊、鼻子、头皮和耳朵上，但它们也可以普遍存在于躯干的上部、四肢的伸肌面和嘴的粘膜上。如果不经治疗，中心病变萎缩且留下疤痕。与SLE不同，针对双链DNA的抗体(例如，DNA-结合测试)在DLE中几乎总是不存在的。
多发性硬化是据信为T淋巴细胞依赖性的自身免疫性脱髓鞘障碍。MS一般表现出复发-缓解性病程或慢性进展性病程。MS的病因学是未知的，但是，病毒感染、遗传倾向性、环境和自身免疫性全部表现为造成所述障碍。MS患者中的病变包含主要T淋巴细胞介导的小胶质细胞和浸润性巨噬细胞的浸润物。CD4+T淋巴细胞是这些病变处存在的主要细胞类型。MS病变的标志是斑块，在MRI扫描中看到的与通常白质明显分界的脱髓鞘区域。MS斑块的组织学表现在疾病的不同阶段是变化的。在活跃病变中，血脑屏障受损，由此允许血清蛋白溢出到细胞外空间中。炎性细胞可以在血管套(perivascular cuffs)中和整个白质中观察到。CD4+T-细胞，尤其是Th1，在斑块边缘处积聚在毛细血管后微静脉周围且也散布在白质中。在活跃病变中，也观察到粘附分子和淋巴细胞和单核细胞活化的标志物如IL2-R和CD26的上调。活跃病变中的脱髓鞘不伴随少突细胞的破坏。相反，在该疾病的慢性期中，病变特征在于少突细胞的损失且因此血液中髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体的存在。
糖尿病可以指1型或2型糖尿病。在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物以有效的剂量提供以治疗患有1型糖尿病的患者。在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物以有效的剂量提供以治疗患有2型糖尿病的患者。
1型糖尿病是自身免疫疾病。当机体对抗感染的系统(免疫系统)攻击身体的部分时产生自身免疫疾病。在1型糖尿病的情况下，胰腺然后产生很少或不产生胰岛素。
联合疗法
在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与有效量的至少一种另外的治疗剂组合地、或者与其交替地、或者在至少一种另外的治疗剂之后、同时或之前提供，例如，用于治疗本文中列出的障碍。用于这种联合疗法的第二活性剂的非限制性实例在下面提供。
在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与至少一种另外的补体系统抑制剂或具有不同的生物作用机制的第二活性化合物组合地或交替地提供。在以下描述中以及一般地在本文中，在使用涉及如本文所述的活性化合物或其盐或组合物的任何术语时，应当理解药学上可接受的盐、前药或组合物也被认为包括在内，除非另外阐明或与文本不一致。
在非限制性实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与蛋白酶抑制剂、可溶性补体调节剂、治疗性抗体(单克隆或多克隆)、补体组分抑制剂、受体激动剂或siRNA一起提供。
在其它实施方式中，本文所述的活性化合物可以与针对肿瘤坏死因子(TNF)的抗体或受体融合蛋白组合或交替地施用，所述抗体包括但不限于英夫利昔单抗(Remicade)、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗，所述受体融合蛋白例如依那西普(Embrel)。
在另一实施方式中，如本文所述的活性化合物可以与抗CD20抗体组合或交替地施用，其包括但不限于利妥昔单抗(Rituxan)、阿达木单抗(Humira)、奥法木单抗(Arzerra)、托西莫单抗(Bexxar)、奥滨尤妥珠单抗(Gazyva)或替伊莫单抗(Zevalin)。
在替代的实施方式中，如本文所述的活性化合物可以与抗IL6抗体组合或交替地施用，其包括但不限于托珠单抗(tocilizumab)(Actemra)和司妥昔单抗(siltuximab)(Sylvant)。
在替代的实施方式中，如本文所述的活性化合物可以与IL17抑制剂组合或交替地施用，其包括但不限于secukibumab(Cosentyx)。
在替代的实施方式中，如本文所述的活性化合物可以与p40(IL12/IL23)抑制剂组合或交替地施用，其包括但不限于优特克单抗(ustekinumab)(Stelara)。
在替代的实施方式中，如本文所述的活性化合物可以与IL23抑制剂组合或交替地施用，其包括但不限于risankizumab。
在替代的实施方式中，如本文所述的活性化合物可以与抗干扰素α抗体组合或交替地施用，其例如但不限于西法木单抗(sifalimumab)。
在替代的实施方式中，如本文所述的活性化合物可以与激酶抑制剂组合或交替地施用，其例如但不限于JAK1/JAK3抑制剂，例如但不限于托法替尼(Xelianz)。在替代的实施方式中，如本文所述的活性化合物可以与JAK1/JAK2抑制剂组合或交替地施用，其例如但不限于baracitibib。
在一个替代实施方式中，如本文所述的活性化合物可以与抗VEGF剂组合或交替施用，其例如但不限于：阿柏西普(Regeneron Pharmaceuticals)；兰尼单抗(Genentech和Novartis)；哌加他尼(OSI Pharmaceuticals和Pfizer)；贝伐单抗(Avastin；Genentech/Roche)；拉帕替尼(Tykerb)；舒尼替尼(Sutent)；阿西替尼(Inlyta)；帕唑帕尼；索拉非尼(Nexavar)；帕纳替尼(Inclusig)；瑞格非尼(Stivarga)；卡博替尼(Abometyx；Cometriq)；vendetanib(Caprelsa)；雷莫芦单抗(Cyramza)；乐伐替尼(Lenvima)；ziv-阿柏西普(Zaltrap)；西地尼布(Recentin)；醋酸阿奈可他(anecortaneacetate)、乳酸角鲨胺和皮质类固醇。
在另一实施方式中，如本文所述的活性化合物可以与免疫检查点抑制剂组合或交替地施用。检查点抑制剂的非限制性实例包括抗PD-1或抗PDL1抗体，例如，纳武单抗(Opdivo)，派姆单抗(Keytruda)，pidilizumab，AMP-224(AstraZeneca和MedImmune)，PF-06801591(Pfizer)，MEDI0680(AstraZeneca)，PDR001(Novartis)，REGN2810(Regeneron)，SHR-12-1(江苏恒瑞医药公司和Incyte公司)，TSR-042(Tesaro)和PD-L1/VISTA抑制剂CA-170(Curis Inc.)，阿特朱单抗，度伐单抗和KN035，或抗CTLA4抗体，例如伊匹单抗，Tremelimumab，AGEN1884和AGEN2041(Agenus)。
可以与本文所述的活性化合物组合使用的活性剂的非限制性实例是：
蛋白酶抑制剂：血浆来源的C1-INH浓缩物，例如(Sanquin)、(CSL Behring,Lev Pharma)和重组人C1-抑制剂，例如利托那韦(Abbvie,Inc.)；
可溶性补体调节剂：可溶性补体受体1(TP10)(Avant Immunotherapeutics)；sCRl-sLex/TP-20(Avant Immunotherapeutics)；MLN-2222/CAB-2(MilleniumPharmaceuticals)；Mirococept(Inflazyme Pharmaceuticals)；
治疗性抗体：依库珠单抗/艾库组单抗(Soliris)(Alexion Pharmaceuticals)；培克珠单抗(Alexion Pharmaceuticals)；奥法木单抗(Genmab A/S)；TNX-234(Tanox)；TNX-558(Tanox)；TA106(Taligen Therapeutics)；Neutrazumab(G2 Therapies)；抗-备解素(Novelmed Therapeutics)；HuMax-CD38(Genmab A/S)；
补体组分抑制剂：Compstatin/POT-4(Potentia Pharmaceuticals)；ARC 1905(Archemix)；4(1MEW)APL-1，APL-2(Appelis)；CP40/AMY-101，PEG-Cp40(Amyndas)；
PDGF抑制剂：索拉非尼甲苯磺酸盐；甲磺酸伊马替尼(STI571)；舒尼替尼苹果酸；帕纳替尼(AP24534)；阿西替尼；伊马替尼(STI571)；尼达尼布(BIBF 1120)；帕唑帕尼HCl(GW786034 HCl)；多韦替尼(TKI-258，CHIR-258)；Linifanib(ABT-869)；Crenolanib(CP-868596)；马赛替尼(AB1010)；Tivozanib(AV-951)；莫特塞尼二磷酸盐(AMG-706)；Amuvatinib(MP-470)；TSU-68(SU6668，Orantinib)；CP-673451；Ki8751；替拉替尼；PP121；帕唑帕尼；KRN 633；多韦替尼(TKI-258)二乳酸；MK-2461；Tyrphostin(AG1296)；多韦替尼(TKI258)乳酸盐；番泻苷B；舒尼替尼；AZD2932；和曲匹地尔；
抗因子H或抗因子B剂：抗-FB siRNA(Alnylam)；FCFD4514S(Genentech/Roche)用于CFB和CFD的SOMAmers(SomaLogic)；TA106(Alexion Pharmaceuticals)；5C6和AMY-301(Amyndas)；
补体C3或CAP C3转化酶靶向分子：TT30(CR2/CFH)(Alexion)；TT32(CR2/CR1)(Alexion Pharmaceuticals)；萘莫司他(FUT-175，Futhan)(Torri Pharmaceuticals)；Bikaciomab，NM9308(Novelmed)；CVF，HC-1496(InCode)ALXN1102/ALXN1103(TT30)(Alexion Pharmaceuticals)；rFH(Optherion)；H17C3(C3b/iC3b)(EluSysTherapeutics)；Mini-CFH(Amyndas)Mirococept(APT070)；sCR1(CDX-1135)(Celldex)；CRIg/CFH；抗CR3，抗MASP2，抗C1s和抗C1n分子：Cynryze(ViroPharma/Baxter)；TNT003(Ture North)；OMS721(Omeros)；OMS906(Omeros)；和Imprime PGG(Biothera)；
受体激动剂：PMX-53(Peptech Ltd.)；JPE-137(Jerini)；JSM-7717(Jerini)；
其它：重组人MBL(rhMBL；Enzon Pharmaceuticals)；酰亚胺和戊二酰亚胺衍生物如沙利度胺、来那度胺、泊马度胺；可以与如本文所述的活性化合物或其盐或组合物组合或交替地使用的另外的非限制性实例包括以下。
在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与抑制代谢所施用的蛋白酶抑制剂的酶的化合物一起提供。在一个实施方式中，化合物或盐可以与利托那韦一起提供。
在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与补体C5抑制剂或C5转化酶抑制剂组合提供。在另一实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与依库珠单抗(一种针对补体因子C5且由Alexion Pharmaceuticals以商品名Soliris制造和销售的单克隆抗体)组合提供。依库珠单抗已经由U.S.FDA批准用于治疗PNH和aHUS。
在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与抑制补体因子D的化合物一起提供。在本发明的一个实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与以下文献中描述的化合物组合或交替地使用：标题为“Compounds useful inthe complement,coagulate and kallikrein pathways and method for theirpreparation”的Biocryst Pharmaceuticals的US专利号6,653,340描述了作为因子D的强效抑制剂的稠合双环化合物；标题为“Indole compounds or analogues thereof usefulfor the treatment of age-related macular degeneration”的Novartis的PCT专利公开WO2012/093101描述了某些因子D抑制剂；Novartis的PCT专利公开WO2013/164802,WO2013/192345,WO2014/002051,WO2014/002052,WO2014/002053,WO2014/002054,WO2014/002057,WO2014/002058,WO2014/002059,WO2014/005150,WO2014/009833,WO2014/143638,WO2015/009616,WO2015/009977,WO2015/066241，标题为“Open chain prolyl urea-relatedmodulators of androgen receptor function”的Bristol-Myers Squibb的PCT专利公开WO2004/045518；标题为“Amide derivatives and nociceptin antagonists”的日本烟草公司的PCT专利公开WO1999/048492；标题为“CCK and/or gastrin receptor ligands”的Ferring B.V.和Yamanouchi Pharmaceutical Co.LTD.的PCT专利公开WO1993/020099；标题为“Methods and compositions for the treatment of glomerulonephritis andother inflammatory diseases”的Alexion Pharmaceuticals的PCT专利公开WO1995/029697；或标题为“Alkyne Compounds for Treatment of Complement MediatedDisorders”的Achillion Pharmaceuticals提交的PCT专利申请号PCT/US2015/017523和美国专利申请号14/631,090；标题为“Amide Compounds for Treatment of ComplementMediated Disorders”的PCT专利申请号PCT/US2015/017538和美国专利申请号14/631,233；标题为“Amino Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders”的PCT专利申请号PCT/US2015/017554和美国专利申请号14/631,312；标题为“Carbamate,Ester,and Ketone Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders”的PCT专利申请号PCT/US2015/017583和美国专利申请号14/631,440；标题为“Aryl,Heteroaryl,and Heterocyclic Compounds for Treatment of Complement MediatedDisorders”的PCT专利申请号PCT/US2015/017593和美国专利申请号14/631,625；标题为“Ether Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders”的PCT专利申请号PCT/US2015/017597和美国专利申请号14/631,683；标题为“Phosphonate Compoundsfor Treatment of Complement Mediated Disorders”的PCT专利申请号PCT/US2015/017600和美国专利申请号14/631,785；以及标题为“Compounds for Treatment ofComplement Mediated Disorders”的PCT专利申请号PCT/US2015/017609和美国专利申请号14/631,828。
在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物与抗炎药物、抗微生物剂、抗血管生成剂、免疫抑制剂、抗体、类固醇、降眼压药及其组合组合施用。这样的药剂的实例包括阿米卡星、醋酸阿奈可他、蒽二酮、蒽环类抗生素、唑类、两性霉素B、贝伐珠单抗、喜树碱、头孢呋辛、氯霉素、氯己定、二葡萄糖酸氯己定、克霉唑、克霉唑头孢菌素、糖皮质激素、地塞米松、氟美松(desamethazone)、益康唑、头孢他啶、表鬼臼毒素、氟康唑、氟胞嘧啶、氟嘧啶类、氟喹啉类、加替沙星、糖肽类、咪唑类、伊曲康唑、伊维菌素、酮康唑、左氧氟沙星、大环内酯类、咪康唑、硝酸咪康唑、莫西沙星、纳他霉素、新霉素、制霉菌素、氧氟沙星、聚六亚甲基双胍、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、哌加他尼、铂类似物、多粘菌素B、丙烷脒羟乙磺酸盐、嘧啶核苷、兰尼单抗、乳酸角鲨胺、磺胺类、去炎松、曲安奈德、三唑类、万古霉素、抗血管内皮生长因子(VEGF)剂、VEGF抗体、VEGF抗体片段、长春花生物碱、噻吗洛尔、倍他洛尔、曲伏前列素、拉坦前列素、比马前列素、溴莫尼定、多佐胺、乙酰唑胺、毛果芸香碱、环丙沙星、阿奇霉素、庆大霉素、托普霉素、头孢唑啉、伏立康唑、更昔洛韦、西多福韦、膦甲酸、双氯芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、布洛芬、吲哚美辛、氟米龙、瑞美松龙、阿奈可他、环孢菌素、氨甲喋呤、他克莫司、抗PDGFR分子以及它们的组合。
在本发明的一个实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与至少一种免疫抑制剂组合地或交替地施用。作为非限制性实例，免疫抑制剂可为钙调神经磷酸酶抑制剂，例如，环孢菌素或子囊霉素，如环孢菌素AFK506(他克莫司)、吡美莫司；mTOR抑制剂，例如，雷帕霉素或其衍生物，如西罗莫司依维莫司坦罗莫司、佐他莫司、百奥莫司(biolimus)-7、百奥莫司-9；雷帕类似物，例如地磷莫司(ridaforolimus)、硫唑嘌呤、阿仑单抗1H；SIP受体调节剂，例如，芬戈莫德或其类似物；抗IL-8抗体、霉酚酸或其盐(例如，其钠盐)或前药，例如霉酚酸酯OKT3(ORTHOCLONE)、强的松、布喹那钠、OKT4、T10B9.A-3A、33B3.1、15-脱氧精胍菌素、曲培莫司、来氟米特CTLAI-Ig、抗CD25、抗IL2R、巴利昔单抗达利珠单抗咪唑立宾、甲氨蝶呤、地塞米松、ISAtx-247、SDZ ASM 981(吡美莫司，)、CTLA4lg(阿柏西普)、贝拉西普、LFA3lg、依那西普(由Immunex以出售)、阿达木单抗英夫利昔单抗抗-LFA-1抗体、那他珠单抗恩莫单抗、加维莫单抗、抗胸腺细胞免疫球蛋白、西利珠单抗、阿来塞普依法珠单抗、颇得斯安、美沙拉嗪、亚沙可(asacol)、磷酸可待因、贝诺酯、芬布芬、萘普生、双氯芬酸、依托度酸和吲哚美辛、托珠单抗(Actemra)、司妥昔单抗(Sylvant)、secukibumab(Cosentyx)、优特克单抗(Stelara)、risankizumab、西法木单抗、阿司匹林和布洛芬。
抗炎剂的实例包括甲氨蝶呤、地塞米松、地塞米松醇、地塞米松磷酸钠、醋酸氟米龙、氟米龙醇、氯替泼诺、甲羟松、醋酸泼尼松龙、强的松龙磷酸钠、醋丁二氟龙、利美索龙、氢化可的松、醋酸氢化可的松、洛度沙胺氨丁三醇、阿司匹林、布洛芬、舒洛芬、吡罗昔康、美洛昔康、氟比洛芬、萘普生、酮洛芬、替诺昔康、双氯芬酸钠、富马酸酮替芬、双氯芬酸钠、奈帕芬胺、溴芬酸、氟比洛芬钠、舒洛芬、塞来考昔、萘普生、罗非考昔、糖皮质激素、双氯芬酸和它们的任何组合。在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物与选自以下的一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)组合：萘普生钠(Anaprox)、塞来昔布(Celebrex)、舒林酸(Clinoril)、奥沙普秦(Daypro)、双水杨酯(Disalcid)、二氟尼柳(Dolobid)、吡罗昔康(Feldene)、吲哚美辛(Indocin)、依托度酸(Lodine)、美洛昔康(Mobic)、萘普生(Naprosyn)、萘丁美酮(Relafen)、酮咯酸氨丁三醇(Toradol)、萘普生/艾美拉唑(Vimovo)和双氯芬酸(Voltaren)以及它们的组合。
在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物与ω-3脂肪酸或过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂组合或交替地施用。ω-3脂肪酸已知通过抑制DGAT和通过刺激过氧物酶体和线粒体β氧化来减少血清甘油三酯。两种ω-3脂肪酸，二十碳五烯(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，已经发现具有对于PPAR-α和PPAR-γ两者的高亲和力。海洋油，例如，鱼油，是EPA和DHA的良好来源，它们已经被发现调节脂质代谢。ω-3脂肪酸已经被发现对于心血管疾病的风险因子(特别是轻度高血压、高甘油三酯血症和对于凝血因子VII磷脂复合物活性)具有有益效果。ω-3脂肪酸降低血清甘油三酯，提高血清HDL-胆固醇，降低收缩和舒张压及脉搏率，和降低凝血因子VII-磷脂复合物的活性。此外，ω-3脂肪酸看起来是良好耐受的，没有产生任何严重的副作用。一种这样形式的ω-3脂肪酸是来自包含DHA和EPA的鱼油的ω-3、长链、多不饱和脂肪酸的浓缩物且以商标销售。这样的ω-3脂肪酸的形式描述于，例如，美国专利号5,502,077、5,656,667和5,698,594中，其公开内容通过引用并入本文。
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是与类维生素A、类固醇和甲状腺激素受体相关的核激素受体超家族配体激活转录因子的成员。存在三种不同的PPAR亚型，其是不同基因的产物且通常命名为PPAR-α、PPAR-β/δ(或仅δ)和PPAR-γ。刺激过氧物酶体活性的药物剂的大类称为PPAR激动剂，例如，PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂和PPAR-δ激动剂。一些药物剂是PPAR激动剂的组合，例如α/γ激动剂等，且一些其它的药物剂具有双重激动剂/拮抗剂活性。贝特类如非诺贝特、苯扎贝特、氯贝特和吉非贝齐是PPAR-α激动剂且用于患者中以降低富含甘油三酯的脂蛋白，增加HDL和降低致动脉粥样硬化的-致密的LDL。贝特类通常口服施用至这样的患者。非诺贝特或2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸,1-甲基乙基酯多年来由于其降低血液甘油三酯和胆固醇水平的效力而作为医药活性成分是已知的。
在一个实施方式中，本发明提供了通过向有此需要的受试者施用与抗VEGF剂组合的有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物来治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法。抗VEGF剂的非限制性实例包括，但不限于阿柏西普(RegeneronPharmaceuticals)；兰尼单抗(Genentech和Novartis)；哌加他尼(OSIPharmaceuticals和Pfizer)；贝伐单抗(Avastin；Genentech/Roche)；拉帕替尼(Tykerb)；舒尼替尼(Sutent)；阿西替尼(Inlyta)；帕唑帕尼；索拉非尼(Nexavar)；帕纳替尼(Inclusig)；瑞格拉非尼(Stivarga)；卡博替尼(Abometyx；Cometriq)；vendetanib(Caprelsa)；雷莫芦单抗(Cyramza)；乐伐替尼(Lenvima)；ziv-阿柏西普(Zaltrap)；西地尼布(Recentin)；醋酸阿奈可他、乳酸角鲨胺和皮质类固醇，包括但不限于曲安奈德。
在一个实施方式中，本发明提供了一种通过向有此需要的受试者施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物与补体C5抑制剂的组合而用于治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，例如，本文和以上标题为用于联合治疗的潜在治疗剂的非限制性实例的表中描述的补体C5抑制剂，其包括但不限于依库珠单抗；LFG316(Novartis/Morphosys)；抗C5siRNA(Alnylam)；ARC1005(Novo Nordisk)；Coversin(Volution Immuno-Pharmaceuticals)；Mubodine(Adienne Pharma)；RA101348(Ra Pharma)；SOBI002(SwedishOrphan Biovitrum)；SOMAmers(SomaLogic)；Erdigna(Adienne Pharma)；ARC1905(Opthotech)；MEDI7814(MedImmune)；NOX-D19(Noxxon)；IFX-1，CaCP29(InflaRx)；PMX53，PMX205(Cephalon，Teva)；CCX168(ChemoCentryx)；ADC-1004(Alligator Bioscience)；和抗C5aR-151，NN8209；抗C5aR-215，NN8210(Novo Nordisk)。
在一个实施方式中，本发明提供了一种通过向有此需要的受试者施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物与抗丙哌利定剂的组合而用于治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，所述抗丙哌利定剂例如如上所述的抗丙哌利定剂，其包括但不限于NM9401(Novelmed)。
在一个实施方式中，本发明提供了一种通过向有此需要的受试者施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物与补体C3抑制剂的组合而治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，所述补体C3抑制剂例如上述补体C3抑制剂，其包括但不限于compstatin或compstatin类似物，例如Compstatin/POT-4(Potentia Pharmaceuticals)；ARC1905(Archemix)；4(1MEW)APL-1,APL-2(Appelis)；CP40/AMY-101，PEG-Cp40(Amyndas)补体C3或CAP C3转化酶靶向分子：TT30(CR2/CFH)(Alexion)；TT32(CR2/CR1)(AlexionPharmaceuticals)；萘莫司他(FUT-175，Futhan)(Torri Pharmaceuticals)；Bikaciomab，NM9308(Novelmed)；CVF，HC-1496(InCode)ALXN1102/ALXN1103(TT30)(AlexionPharmaceuticals)；rFH(Optherion)；H17C3(C3b/iC3b)(EluSys Therapeutics)；Mini-CFH(Amyndas)Mirococept(APT070)；sCR1(CDX-1135)(Celldex)；和CRIg/CFH。
在一个实施方式中，本发明提供了一种通过向有此需要的受试者施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物与抗因子H或抗因子B剂的组合而治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，所述抗因子H或抗因子B剂选自抗FB siRNA(Alnylam)；FCFD4514S(Genentech/Roche)用于CFB和CFD的SOMAmers(SomaLogic)；TA106(AlexionPharmaceuticals)；5C6和AMY-301(Amyndas)。
在一个实施方式中，本发明提供了一种通过给予有此需要的受试者有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物与抗MASP2、抗C1s或抗CR3分子的组合而治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，所述分子例如但不限于：Cynryze(ViroPharma/Baxter)；TNT003(Ture North)；OMS721(Omeros)；OMS906(Omeros)；和Imprime PGG(Biothera)。
在一个实施方式中，本发明提供了一种通过向有此需要的受试者施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物与PDGF抑制剂的组合而治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，所述PDGF抑制剂例如如本文所述的，其包括但不限于索拉非尼甲苯磺酸盐；甲磺酸伊马替尼(STI571)；舒尼替尼苹果酸；帕纳替尼(AP24534)；阿西替尼；伊马替尼(STI571)；尼达尼布(BIBF 1120)；帕唑帕尼HCl(GW786034HCl)；多韦替尼(TKI-258，CHIR-258)；Linifanib(ABT-869)；Crenolanib(CP-868596)；马赛替尼(AB1010)；Tivozanib(AV-951)；二磷酸莫沙替尼(AMG-706)；Amuvatinib(MP-470)；TSU-68(SU6668，Orantinib)；CP-673451；Ki8751；替拉替尼；PP121；帕唑帕尼；KRN633；多韦替尼(TKI-258)二乳酸；MK-2461；Tyrphostin(AG1296)；多韦替尼(TKI258)乳酸盐；番泻苷B；舒尼替尼；AZD2932；和曲匹地尔。
在一个实施方式中，本发明提供了通过向有此需要的受试者施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物与补体系统的另外抑制剂或具有不同的生物作用机制的另一活性化合物而治疗或预防阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的方法。在另一实施方式中，本发明提供了通过将有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物与依库珠单抗组合或交替地施用于有此需要的受试者体而治疗或预防阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的方法。在另一实施方式中，本发明提供了通过将有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物与CP40组合或交替地施用于有此需要的受试者而治疗或预防阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的方法。在一个实施方式中，另外的药剂是PEG化CP40。CP40是显示出对C3b的强结合亲和力且抑制阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)红细胞的溶血的肽抑制剂。在一个实施方式中，另外的药剂是补体成分抑制剂，例如但不限于Compstatin/POT-4(Potentia Pharmaceuticals)；ARC1905(Archemix)；4(1MEW)APL-1,APL-2(Appelis)；CP40/AMY-101,PEG-Cp40(Amyndas)；PDGF抑制剂，例如但不限于索拉非尼甲苯磺酸盐；甲磺酸伊马替尼(STI571)；舒尼替尼苹果酸；帕纳替尼(AP24534)；阿西替尼；伊马替尼(STI571)；尼达尼布(BIBF 1120)；帕唑帕尼HCl(GW786034HCl)；多韦替尼(TKI-258，CHIR-258)；Linifanib(ABT-869)；Crenolanib(CP-868596)；马赛替尼(AB1010)；Tivozanib(AV-951)；二磷酸莫沙替尼(AMG-706)；Amuvatinib(MP-470)；TSU-68(SU6668，Orantinib)；CP-673451；Ki8751；替拉替尼；PP121；帕唑帕尼；KRN 633；多韦替尼(TKI-258)二乳酸；MK-2461；Tyrphostin(AG1296)；多韦替尼(TKI258)乳酸盐；番泻苷B；舒尼替尼；AZD2932和曲匹地尔；抗因子H或抗因子B剂，例如抗FB siRNA(Alnylam)；FCFD4514S(Genentech/Roche)用于CFB和CFD的SOMAmers(SomaLogic)；TA106(Alexion Pharmaceuticals)；5C6和AMY-301(Amyndas)；补体C3或CAP C3转化酶靶向分子，例如但不限于TT30(CR2/CFH)(Alexion)；TT32(CR2/CR1)(Alexion Pharmaceuticals)；萘莫司他(FUT-175，Futhan)(TorriPharmaceuticals)；Bikaciomab，NM9308(Novelmed)；CVF，HC-1496(InCode)ALXN1102/ALXN1103(TT30)(Alexion Pharmaceuticals)；rFH(Optherion)；H17C3(C3b/iC3b)(EluSysTherapeutics)；Mini-CFH(Amyndas)Mirococept(APT070)；sCR1(CDX-1135)(Celldex)；CRIg/CFH，抗CR3，抗MASP2，抗C1s或抗C1n分子，例如但不限于Cynryze(ViroPharma/Baxter)；TNT003(Ture North)；OMS721(Omeros)；OMS906(Omeros)；和Imprime PGG(Biothera)。
在一个实施方式中，本发明提供了通过将有效量的包含如本文所述的活性化合物或其盐或组合物的组合物与补体系统的另外的抑制剂或通过不同的作用机制发挥作用的活性剂组合或交替地施用于有此需要的受试者而治疗或预防类风湿性关节炎的方法。在另一实施方式中，本发明提供了通过将有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物与甲氨蝶呤组合或交替地施用于有此需要的受试者而治疗或预防类风湿性关节炎的方法。在某些实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物与选自以下的至少一种另外的治疗剂组合或交替地施用：水杨酸盐，包括阿司匹林(Anacin，Ascriptin，Bayer Aspirin，Ecotrin)和双水杨酸酯(Mono-Gesic，Salgesic)；非甾类抗炎药(NSAID)；环加氧酶(COX-1和COX-2)的非选择性抑制剂，包括双氯芬酸(Cataflam，Voltaren)、布洛芬(Advil，Motrin)、酮洛芬(Orudis)、萘普生(Aleve，Naprosyn)、吡罗昔康(Feldene)、依托度酸(Lodine)、吲哚美辛、奥沙普秦(Daypro)、萘丁美酮(Relafen)和美洛昔康(Mobic)；选择性环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，包括塞来昔布(Celebrex)；缓解疾病的抗风湿药(DMARD)，包括硫唑嘌呤(Imuran)、环孢霉素(Sandimmune，Neoral)、金盐(Ridaura，Solganal，Aurolate，Myochrysine)、羟化氯喹(Plaquenil)、来氟米特(Arava)、氨甲喋呤(Rheumatrex)、青霉胺(Cuprimine)和柳氮磺胺吡啶(Azulfidine)；生物药物，包括阿柏西普(Orencia)、依那西普(Enbrel)、英夫利昔单抗(Remicade)、阿达木单抗(Humira)和阿那白滞素(Kineret)；糖皮质激素，包括倍他米松(Celestone Soluspan)、可的松(Cortone)、地塞米松(Decadron)、甲基强的松龙(SoluMedrol，DepoMedrol)、强的松龙(Delta-Cortef)、泼尼松(Deltasone，Orasone)和去炎松(Aristocort)；金盐，包括金诺芬(Ridaura)；硫代葡萄糖金(Solganal)；金硫代苹果酸钠注射剂(Aurolate)；硫代苹果酸金钠；或它们的任何组合。
在一个实施方式中，本发明提供了通过将有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物与补体系统的另外的抑制剂或通过不同的作用机制发挥作用的活性剂组合或交替地施用于有此需要的受试者而治疗或预防多发性硬化的方法。在另一实施方式中，本发明提供了通过将有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物与皮质类固醇组合或交替地施用于有此需要的受试者而治疗或预防多发性硬化的方法。皮质类固醇的实例包括，但不限于强的松、地塞米松、甲泼尼龙和甲基强的松龙。在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物与例如，选自以下的至少一种抗多发性硬化药物组合：Aubagio(特立氟胺)、Avonex(干扰素β-1a)、Betaseron(干扰素β-1b)、Copaxone(醋酸格拉替雷)、Extavia(干扰素β-1b)、Gilenya(芬戈莫德)、Lemtrada(阿仑珠单抗)、Novantrone(米托蒽醌)、Plegridy(聚乙二醇干扰素β-1a)、Rebif(干扰素β-1a)、Tecfidera(富马酸二甲酯)、Tysabri(那他珠单抗)、Solu-Medrol(甲基强的松龙)、高剂量口服Deltasone(泼尼松)、H.P.Acthar Gel(ACTH)或其组合。
在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与另一药剂组合使用以缓解或减轻该药剂的副作用。例如，在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与过继细胞转移疗法结合使用以减轻与这类疗法相关的关联炎性反应，例如，细胞因子介导的反应如细胞因子释放综合征。在一个实施方式中，过继细胞转移疗法包括使用嵌合抗原受体T细胞(CAR T)。在一个实施方式中，过继细胞转移疗法包括使用嵌合抗原受体T细胞(CAR T)或树状细胞以治疗血液肿瘤或实体肿瘤，例如，B细胞相关血液癌症。在一个实施方式中，血液或实体肿瘤是急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、胰腺癌、成胶质细胞瘤或表达CD19的癌症。
在另外的替代实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与依库珠单抗组合提供以治疗PNH、aHUSs、STEC-HUS、ANCA-脉管炎、AMD、CAD、C3肾小球病，例如DDD或C3GN、慢性溶血、视神经脊髓炎或移植排斥。在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与compstatin或compstatin衍生物组合提供以治疗PNH、aHUS、STEC-HUS、ANCA-脉管炎、AMD、CAD、C3肾小球病，例如DDD或C3GN、慢性溶血、视神经脊髓炎或移植排斥。在一个实施方式中，另外的药剂是补体成分抑制剂，例如但不限于Compstatin/POT-4(Potentia Pharmaceuticals)；ARC1905(Archemix)；4(1MEW)APL-1,APL-2(Appelis)；CP40/AMY-101，PEG-Cp40(Amyndas)；PDGF抑制剂，例如但不限于索拉非尼甲苯磺酸盐；甲磺酸伊马替尼(STI571)；舒尼替尼苹果酸；帕纳替尼(AP24534)；阿西替尼；伊马替尼(STI571)；尼达尼布(BIBF 1120)；帕唑帕尼HCl(GW786034 HCl)；多韦替尼(TKI-258，CHIR-258)；Linifanib(ABT-869)；Crenolanib(CP-868596)；马赛替尼(AB1010)；Tivozanib(AV-951)；二磷酸莫沙替尼(AMG-706)；Amuvatinib(MP-470)；TSU-68(SU6668，Orantinib)；CP-673451；Ki8751；替拉替尼；PP121；帕唑帕尼；KRN 633；多韦替尼(TKI-258)二乳酸；MK-2461；Tyrphostin(AG 1296)；多韦替尼(TKI258)乳酸盐；番泻苷B；舒尼替尼AZD2932和曲匹地尔；抗-因子H或抗-因子B剂，例如抗-FB siRNA(Alnylam)；FCFD4514S(Genentech/Roche)用于CFB和CFD的SOMAmers(SomaLogic)；TA106(Alexion Pharmaceuticals)；5C6和AMY-301(Amyndas)；补体C3或CAP C3转化酶靶向分子，例如但不限于TT30(CR2/CFH)(Alexion)；TT32(CR2/CR1)(Alexion Pharmaceuticals)；萘莫司他(FUT-175，Futhan)(TorriPharmaceuticals)；Bikaciomab，NM9308(Novelmed)；CVF，HC-1496(InCode)ALXN1102/ALXN1103(TT30)(Alexion Pharmaceuticals)；rFH(Optherion)；H17C3(C3b/iC3b)(EluSysTherapeutics)；Mini-CFH(Amyndas)Mirococept(APT070)；sCR1(CDX-1135)(Celldex)；CRIg/CFH，抗CR3，抗MASP2，抗C1s或抗C1n分子，例如但不限于Cynryze(ViroPharma/Baxter)；TNT003(Ture North)；OMS721(Omeros)；OMS906(Omeros)；和Imprime PGG(Biothera)。
在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与利妥昔单抗组合提供以治疗补体介导的障碍。在一个实施方式中，补体介导的障碍是，例如，类风湿性关节炎、肉芽肿性多血管炎(GPA)(韦格纳氏肉芽肿病)和显微镜下多血管炎(MPA)。在一个实施方式中，所述障碍是狼疮。
在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与环磷酰胺组合提供以治疗补体介导的障碍。在一个实施方式中，所述障碍是自身免疫疾病。在一个实施方式中，所述补体介导的障碍是，例如，类风湿性关节炎、肉芽肿性多血管炎(GPA)(韦格纳氏肉芽肿病)和显微镜下多血管炎(MPA)。在一个实施方式中，所述障碍是狼疮。
在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与常规DLE治疗组合对需要的受试者给药以用于治疗狼疮。
常规DLE治疗的实例包括局部皮质类固醇软膏或乳膏，例如曲安奈德、氟轻松、氟氢缩松、戊酸倍他米松或二丙酸倍他米松。抗性斑块可以注射皮内皮质类固醇。其它潜在DLE治疗包括钙调神经蛋白抑制剂如吡美莫司乳膏或他克莫司软膏。特别地抗性病例可以用全身性抗疟药如羟化氯喹(PLAQUENIL)治疗。
在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与甲氨蝶呤组合提供用于治疗狼疮。
在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与咪唑硫嘌呤组合提供用于治疗狼疮。
在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与非甾体抗炎药物组合提供用于治疗狼疮。
在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与皮质类固醇组合提供用于治疗狼疮。
在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与贝利木单抗(Benlysta)组合提供用于治疗狼疮。
在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与羟化氯喹(Plaquenil)组合提供用于治疗狼疮。
在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与西法木单抗组合提供用于治疗狼疮。
在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与OMS721(Omeros)组合提供用于治疗补体介导的障碍。在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与OMS906(Omeros)组合提供用于治疗补体介导的障碍。在一个实施方式中，所述补体介导的障碍是，例如，血栓性血小板减少性紫癜(TTP)或aHUS。
在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与抗炎剂、免疫抑制剂或抗细胞因子剂组合提供用于治疗或预防响应于药物或生物治疗药物的施用(例如过继T细胞疗法(ACT)如CAR T细胞疗法，或单克隆抗体疗法)的细胞因子或炎性反应。在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与皮质类固醇(例如强的松、地塞米松、甲泼尼龙和甲基强的松龙)和/或靶向例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ的抗细胞因子化合物组合提供。在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与抗细胞因子抑制剂组合提供，其包括但不限于阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普、普特皮(protopic)、依法利珠单抗、阿法西普(alefacept)、阿那白滞素、司妥昔单抗、secukibumab、优特克单抗、戈利木单抗和托珠单抗或其组合。可以与如本文所述的活性化合物或其盐或组合物组合使用的另外的抗炎剂包括，但不限于非甾体抗炎药物(NSAID)；细胞因子抑制性抗炎药(CSAID)；CDP-571/BAY-10-3356(人源化抗-TNFα抗体；Celltech/Bayer)；cA2/英夫利昔单抗(嵌合抗TNFα抗体；Centocor)；75kd TNFR-IgG/依那西普(75kDTNF受体-IgG融合蛋白；Immunex)；55kd TNF-IgG(55kD TNF受体-IgG融合蛋白；Hoffmann-LaRoche)；IDEC-CE9.1/SB 210396(非消耗性灵长类化抗-CD4抗体；IDEC/SmithKline)；DAB486-IL-2和/或DAB 389-IL-2(IL-2融合蛋白；Seragen)；抗-Tac(人源化抗-IL-2Rα；Protein Design Labs/Roche)；IL-4(抗炎细胞因子；DNAX/Schering)；IL-10(SCH 52000；重组IL-10、抗炎细胞因子；DNAX/Schering)；IL-4；IL-10和/或IL-4激动剂(例如，激动剂抗体)；IL-1RA(IL-1受体拮抗剂；Synergen/Amgen)；阿那白滞素(/Amgen)；TNF-bp/s-TNF(可溶性TNF结合蛋白)；R973401(IV型磷酸二酯酶抑制剂)；MK-966(COX-2抑制剂)；伊洛前列素，来氟米特(抗炎和细胞因子抑制剂)；氨甲环酸(纤溶酶原激活的抑制剂)；T-614(细胞因子抑制剂)；前列腺素E1；替尼达普(非甾体抗炎药物)；萘普生(非甾体抗炎药物)；美洛昔康(非甾体抗炎药物)；布洛芬(非甾体抗炎药物)；吡罗昔康(非甾体抗炎药物)；双氯芬酸(非甾体抗炎药物)；吲哚美辛(非甾体抗炎药物)；柳氮磺胺吡啶；咪唑硫嘌呤；ICE抑制剂(白介素-1β转化酶的抑制剂)；zap-70和/或lck抑制剂(酪氨酸激酶zap-70或lck的抑制剂)；TNF-转化酶抑制剂；抗IL-12抗体；抗IL-18抗体；白介素-11；白介素-13；白介素-17抑制剂；金；青霉胺；氯喹；苯丁酸氮芥；羟基氯喹；环孢菌素；环磷酰胺；抗胸腺细胞球蛋白；抗CD4抗体；CD5-毒素；口服施用的肽和胶原蛋白；氯苯扎利二钠(lobenzarit disodium)、细胞因子调节剂(CRAB)HP228和HP466(Houghten Pharmaceuticals,Inc.)；ICAM-1反义硫代磷酸酯寡脱氧核苷酸(ISIS 2302；Isis Pharmaceuticals,Inc.)；可溶性补体受体1(TP10；T Cell Sciences,Inc.)；强的松；奥古蛋白(orgotein)；多硫酸糖胺聚糖；米诺环素；抗IL2R抗体；海洋和植物脂质(鱼和植物种子脂肪酸)；金诺芬；苯基丁氮酮；甲氯芬那酸；氟芬那酸；静脉内免疫球蛋白；齐留通；阿扎立平；霉酚酸(RS-61443)；他克莫司(FK-506)；西罗莫司(雷帕霉素)；氨普立糖(盐酸氨普立糖)；克拉屈滨(2-氯脱氧腺苷)。
在特定的实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与皮质类固醇组合提供用于治疗或预防响应于药物或生物治疗药物的施用的细胞因子或炎性反应。在另一实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与依那西普(etarnercept)组合提供用于治疗或预防响应于药物或生物治疗药物的施用的细胞因子或炎性反应。在另一实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与托珠单抗组合提供用于治疗或预防响应于药物或生物治疗药物的施用的细胞因子或炎性反应。在另一实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与依那西普和托珠单抗组合提供用于治疗或预防响应于药物或生物治疗药物的施用的细胞因子或炎性反应。在另一实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与英夫利昔单抗组合提供用于治疗或预防响应于药物或生物治疗药物的施用的细胞因子或炎性反应。在另一实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与戈利木单抗组合提供用于治疗或预防响应于药物或生物治疗药物的施用的细胞因子或炎性反应。
用于预防性或伴随的抗细菌疗法的组合
在本发明的一个方面中，提供了治疗有此需要的主体的方法，其包括在施用用于本文所述的任何障碍的活性化合物或其盐或组合物之前施用有效量的预防性抗细菌疫苗。在本发明的另一方面中，提供了用于治疗有此需要的主体的方法，其包括在施用用于本文所述的任何障碍的活性化合物或其盐或组合物之前施用有效量的预防性抗细菌药物，如药品。在本发明的一个方面中，提供了治疗有此需要的主体的方法，其包括在施用用于本文所述的任何障碍的活性化合物或其盐或组合物之后施用有效量的抗细菌疫苗。在本发明的另一方面中，提供了治疗有此需要的主体的方法，其包括在施用用于本文中所述的任何障碍的活性化合物或其盐或组合物之后施用有效量的抗细菌药物，如药品。在一个实施方式中，所述障碍是PNH、C3G或aHUS。在一个实施方式中，主体接受了器官或其它组织或生物流体移植。在一个实施方式中，主体也施用依库珠单抗。
在本发明的一个方面中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物在针对细菌感染的疫苗的预防性施用后附随地施用于主体。在一个实施方式中，所述补体介导的障碍是PNH、C3G或aHUS。在一个实施方式中，受试者接受了器官或其它组织或生物流体移植。在一个实施方式中，受试者也施用依库珠单抗。
在本发明的一个方面中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物与针对细菌感染的疫苗的预防性施用同时施用于受试者。在一个实施方式中，所述补体介导的障碍是PNH、C3G或aHUS。在一个实施方式中，受试者接受了器官或其它组织或生物流体移植。在一个实施方式中，受试者也施用依库珠单抗。
在本发明的一个方面中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物施用于受试者，且在化合物或盐的施用期中，将针对细菌感染的疫苗施用于受试者。在一个实施方式中，所述补体介导的障碍是PNH、C3G或aHUS。在一个实施方式中，受试者接受了器官或其它组织或生物流体移植。在一个实施方式中，受试者也施用依库珠单抗。
在本发明的一个方面中，受试者在因子D抑制剂施用期间连同抗生素化合物组合施用如本文所述的活性化合物或其盐或组合物。在一个实施方式中，所述补体介导的障碍是PNH、C3G或aHUS。在一个实施方式中，受试者接受了器官或其它组织或生物流体移植。在一个实施方式中，受试者也施用依库珠单抗。
在本发明的一个方面中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物在针对细菌感染的疫苗的预防性施用后且在因子D抑制剂施用期间连同抗生素化合物组合施用于受试者。在一个实施方式中，所述补体介导的障碍是PNH或aHUS。在一个实施方式中，受试者接受了器官或其它组织或生物流体移植。在一个实施方式中，受试者也施用依库珠单抗。在一个实施方式中，在接受如本文所述的活性化合物或其盐或组合物之前，受试者针对由脑膜炎奈瑟氏菌细菌引起的细菌感染接种疫苗。在一个实施方式中，受试者针对由流感嗜血杆菌细菌引起的细菌感染接种疫苗。在一个实施方式中，流感嗜血杆菌是流感嗜血杆菌血清型B(Hib)。在一个实施方式中，受试者针对由肺炎链球菌引起的细菌感染接种疫苗。在一个实施方式中，受试者针对由细菌脑膜炎奈瑟氏菌、流感嗜血杆菌或肺炎链球菌或者脑膜炎奈瑟氏菌、流感嗜血杆菌或肺炎链球菌中的一种或多种的组合引起的细菌感染接种疫苗。在一个实施方式中，受试者针对由细菌脑膜炎奈瑟氏菌、流感嗜血杆菌和肺炎链球菌引起的细菌感染接种疫苗。
在其它实施方式中，受试者针对由选自格兰氏阴性菌的细菌引起的细菌感染接种疫苗。在一个实施方式中，受试者针对由选自格兰氏阳性菌的细菌引起的细菌感染接种疫苗。在一个实施方式中，受试者针对由细菌脑膜炎奈瑟氏菌、流感嗜血杆菌或肺炎链球菌(Streptococcus pneunemoniae)或者脑膜炎奈瑟氏菌、流感嗜血杆菌或肺炎链球菌中的一种或多种与以下(不限于此)的一种或多种的组合引起的细菌感染接种疫苗：炭疽杆菌、百日咳博尔德氏杆菌、破伤风梭菌、白喉棒状杆菌、贝氏柯克斯体、结核分枝杆菌、伤寒沙门氏菌、霍乱弧菌、嗜粒细胞无形体(Anaplasma phagocytophilum)、伊氏埃立克体(Ehrlichiaewingii)、查菲埃立克体、犬埃立克体、Neorickettsia sennetsu、麻风分枝杆菌、伯氏疏螺旋体、梅奥疏螺旋体(Borrelia mayonii)、埃氏疏螺旋体、伽氏疏螺旋体、牛分枝杆菌、金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、苍白密螺旋体、土拉热弗朗西丝菌、鼠疫耶尔森菌。
在一个实施方式中，受试者接种选自以下(但不限于此)的一种或多种疫苗：活伤寒菌苗(Vivotif Berna Vaccine,PaxVax)、伤寒Vi多糖疫苗(Typhim Vi,Sanofi)、23价肺炎球菌疫苗，PCV13(Pneumovax 23,Merck)、七价肺炎球菌疫苗，PCV7(Prevnar,Pfizer)、13价肺炎球菌疫苗,PCV13(Prevnar 13,Pfizer)、流感嗜血杆菌b结合(prp-t)疫苗(ActHIB,Sanofi；Hibrix,GSK)、流感嗜血杆菌b结合(hboc)疫苗(HibTITER,Neuron Biotech)、流感嗜血杆菌b结合(prp-omp)疫苗(PedvaxHIB,Merck)、流感嗜血杆菌b结合(prp-t)疫苗/脑膜炎球菌结合疫苗(MenHibrix,GSK)、流感嗜血杆菌b结合(prp-t)疫苗/脑膜炎球菌结合疫苗/乙型肝炎疫苗(Comvax,Merck)、脑膜炎球菌多糖菌苗(Menomune A/C/Y/W-135,Sanofi)、脑膜炎球菌结合疫苗/白喉CRM197结合物(Menveo,GSK；Menactra,Sanofi)、B型脑膜炎球菌疫苗(Bexsero,GSK；Trumenba,Pfizer)、炭疽吸附疫苗(Biothrax,EmergentBiosolutions)、破伤风类毒素(Te Anatoxal Berna,Hendricks Regional Health)、卡介苗(Bacillus Calmette and Guérin)、活疫苗,膀胱内(TheraCys,Sanofi；Tice BCG,Organon)、霍乱活疫苗,口服(Vachora,Sanofi；Dukoral,SBL Vaccines；ShanChol,ShanthaBiotec；Micromedex,Truven Health)、破伤风类毒素和白喉吸附疫苗(Tdap；Decavac,Sanofi；Tenivac,Sanofi；td,Massachusetts Biological Labs)、白喉-破伤风-百日咳疫苗(DTap；Daptacel,Sanofi；Infanrix,GSK；Tripedia,Sanofi)、白喉-破伤风-百日咳/脊髓灰质炎疫苗(Kinrix,GSK；Quadracel,Sanofi)、白喉-破伤风-百日咳/乙型肝炎/脊髓灰质炎疫苗(Pediarix,GSK)、白喉-破伤风-百日咳/脊髓灰质炎，b型流感嗜血杆菌疫苗(Pentacel,Sanofi)和/或白喉和百日咳疫苗(Tdap；Boostrix,GSK；Adacel,Sanofi)或其组合。
如上所述，接受本发明化合物以治疗障碍的受试者在本文所述的因子D抑制剂之外预防性地施用抗生素化合物。在一个实施方式中，受试者在施用活性化合物期间施用抗生素化合物以减少细菌感染的发生。用于与本文所述的因子D抑制剂同时施用的抗生素化合物可以是可用于预防或减少细菌感染的效应的任何抗生素。抗生素是本领域中公知的且包括，但不限于阿米卡星(Amikin)、庆大霉素(Garamycin)、卡那霉素(Kantrex)、新霉素(Neo-Fradin)、奈替米星(Netromycin)、妥布霉素(Nebcin)、巴龙霉素(Humatin)、链霉素、壮观霉素(Trobicin)、格尔德霉素、除莠霉素、利福昔明(Xifaxan)、氯碳头孢(Lorabid)、厄他培南(Invanz)、多利培南(Doribax)、亚胺培南/西司他丁(Primaxin)、美罗培南(Merrem)、头孢羟氨苄(Duricef)、头孢唑啉(Ancef)、头孢噻啶/头孢噻吩(Keflin)、头孢力新(Keflex)、头孢克洛(Distaclor)、头孢羟唑(Mandol)、头孢西丁(Mefoxin)、头孢丙烯(Cefzil)、头孢呋辛(Ceftin,Zinnat)、头孢克肟(Cefspan)、头孢地尼(Omnicef,Cefdiel)、头孢妥仑(Spectracef,Meiact)、头孢哌酮(Cefobid)、头孢噻肟(Claforan)、头孢泊肟(Vantin)、头孢他啶(Fortaz)、头孢布烯(Cedax)、头孢唑肟(Cefizox)、头孢曲松(Rocephin)、头孢吡肟(Maxipime)、头孢洛林酯(Teflaro)、头孢吡普(Zeftera)、替考拉宁(Targocid)、万古霉素(Vancocin)、特拉万星(Vibativ)、达巴万星(Dalvance)、奥利万星(oritavancin)(Orbactiv)、克林霉素(Cleocin)、林可霉素(Lincocin)、达托霉素(Cubicin)、阿奇霉素(Zithromax,Sumamed,Xithrone)、克拉霉素(Biaxin)、地红霉素(Dynabac)、红霉素(Erythocin,Erythroped)、罗红霉素、醋竹桃霉素(Tao)、泰利霉素(Ketek)、螺旋霉素(Rovamycine)、氨曲南(Azactam)、呋喃唑酮(Furoxone)、呋喃妥英(Macrodantin,Macrobid)、利奈唑酮(Zyvox)、泼斯唑来、雷得唑来、特地佐利、阿莫西林(Novamox,Amoxil)、氨苄青霉素(Principen)、阿洛西林、羧苄青霉素(Geocillin)、氯唑西林(Tegopen)、双氯西林(Dynapen)、氟氯西林(Floxapen)、美洛西林(Mezlin)、甲氧西林(Staphcillin)、萘夫西林(Unipen)、苯唑西林(Prostaphlin)、青霉素G(Pentids)、青霉素V(Veetids)(Pen-Vee-K)、哌拉西林(Pipracil)、青霉素G(Pfizerpen)、替莫西林(Negaban)、替卡西林(Ticar)、阿莫西林/克拉维酸(Augmentin)、氨苄青霉素/舒巴坦(Unasyn)、哌拉西林/他唑巴坦(Zosyn)、替卡西林/克拉维酸(Timentin)、杆菌肽、粘菌素(Coly-Mycin-S)、多粘菌素B、环丙沙星(Cipro,Ciproxin,Ciprobay)、依诺沙星(Penetrex)、加替沙星(Tequin)、吉米沙星(Factive)、左氧氟沙星(Levaquin)、洛美沙星(Maxaquin)、莫西沙星(Avelox)、萘啶酸(NegGram)、诺氟沙星(Noroxin)、氧氟沙星(Floxin,Ocuflox)、曲伐沙星(Trovan)、格帕沙星(Raxar)、司帕沙星(Zagam)、替马沙星(Omniflox)、磺胺米隆(Sulfamylon)、磺乙酰胺(Sulamyd,Bleph-10)、磺胺嘧啶(Micro-Sulfon)、磺胺嘧啶银(Silvadene)、磺胺地索辛(Di-Methox,Albon)、磺胺甲噻二唑(Thiosulfil Forte)、磺胺甲噁唑(Gantanol)、对氨基苯磺酰胺、柳氮磺胺吡啶(Azulfidine)、磺胺异噁唑(Gantrisin)、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲噁唑(Co-trimoxazole)(TMP-SMX)(Bactrim,Septra)、磺胺柯衣定(sulfonamidochrysoidine)(Prontosil)、地美环素(Declomycin)、强力霉素(Vibramycin)、米诺环素(Minocin)、氧四环素(Terramycin)、四环素(Sumycin,AchromycinV,Steclin)、氯法齐明(Lamprene)、氨苯砜(Avlosulfon)、卷曲霉素(Capastat)、环丝氨酸(Seromycin)、乙胺丁醇(Myambutol)、乙硫异烟胺(Trecator)、异烟肼(I.N.H.)、吡嗪酰胺(Aldinamide)、利福平(Rifadin,Rimactane)、利福布汀(Mycobutin)、利福喷汀(Priftin)、链霉素、胂凡纳明(Salvarsan)、氯霉素(Chloromycetin)、磷霉素(Monurol,Monuril)、夫西地酸(Fucidin)、甲硝哒唑(Flagyl)、莫匹罗星(Bactroban)、平板霉素、奎奴普丁/达福普汀(Synercid)、甲砜霉素、替加环素(Tigacyl)、替硝唑(Tindamax Fasigyn)、甲氧苄氨嘧啶(Proloprim,Trimpex)和/或泰斯巴汀(teixobactin)或其组合。
在一个实施方式中，受试者施用选自以下的预防性抗生素：头孢菌素(例如，头孢曲松或头孢噻肟)、氨苄青霉素-舒巴坦、青霉素G、氨苄青霉素、氯霉素、氟喹诺酮、氨曲南、左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星、万古霉素、克林霉素、头孢唑啉、阿奇霉素、美罗培南、头孢洛林、替加环素、克拉霉素、莫西沙星、甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲噁唑、头孢呋辛酯、环丙沙星、利福平、米诺环素、螺旋霉素和头孢克肟，或者其两种或更多种的组合。
本发明化合物的制备方法
缩写
一般方法
所有非水反应均在干燥氩气或氮气气氛下使用无水溶剂进行。使用以下列出的两种液相色谱(LC)方法之一测定反应进程和目标化合物的纯度。原料、中间体和最终产物的结构通过标准分析技术(包括NMR光谱和质谱)进行确认。
LC方法A
仪器：Waters Acquity Ultra Performance LC
柱：ACQUITY UPLC BEH C18 2.1×50mm，1.7μm
柱温：40℃
流动相：溶剂A：H2O+0.05％FA；溶剂B：CH3CN+0.05％FA
流速：0.8mL/分钟
梯度：0.24分钟@15％B，3.26分钟梯度(15-85％B)，然后0.5分钟@85％B。
检测：UV(PDA)、ELS和MS(EI模式下的SQ)
LC方法B
仪器：Shimadzu LC-2010A HT
柱：Athena,C18-WP,50×4.6mm，5μm
柱温：40℃
流动相：溶剂A：H2O/CH3OH/FA＝90/10/0.1；溶剂B：H2O/CH3OH/FA＝10/90/0.1
流速：3mL/分钟
梯度：0.4分钟@30％B，3.4分钟梯度(30-100％B)，然后0.8分钟@100％B
检测：UV(220/254nm)
LC方法C
仪器：具有DAD检测器的Agilent 1100/1200系列LC系统
柱：Atlantis dC18(250x 4.6)mm，5μm
柱温：环境温度
流动相A：0.1％TFA/水，流动相B：乙腈
流速：1.0mL/分钟
梯度：
时间(min) 0.0 15 20 23 30
％B 10 100 100 10 10
检测：(210-400nm)
LC方法D
仪器：具有PDA检测器的Shimadzu LC 20AD系统
柱：Phenomenex Gemini NX C18(150x 4.6)mm，5μm
柱温：环境温度
流动相A：10mM NH4OAC/水，流动相B：乙腈
流速：1.0mL/分钟
梯度：
时间(min) 0.0 15 20 23 30
％B 10 100 100 10 10
检测：(210-400nm)
实施例1.合成的一般路线
本发明的化合物可以例如由中心核制备。在一个实施方式中，例如，中心核结构1为N-保护的氨基酸，其中X1为氮并且PG＝保护基团。在一个实施方式中，中心核与胺偶联以产生结构2的酰胺(其中L-B包括C(O)N部分)。然后可以将结构2脱保护以产生结构3。结构3与结构4(A-COOH)偶联以产生第二酰胺键，形成式I内的化合物。化学反应在路线1中说明。
路线1
在一个替代实施方式中，中心核结构5与杂环或杂芳基化合物反应以产生结构6的化合物。在一个实施方式中，将结构6脱保护以产生羧酸结构7。在一个实施方式中，结构7与胺偶联以产生式I的化合物。这种化学反应在路线2中说明。
路线2
在一个替代实施方式中，将结构8脱保护以产生结构9的胺。然后将结构9偶联以产生结构6的酰胺。然后将结构6脱保护以产生结构7的羧酸。然后将结构7偶联以形成落入式I内的酰胺。化学反应在路线3中说明。
路线3
在一个替代实施方式中，杂芳基或芳基部分4-1与中心核偶联以产生4-2。将受保护的酸4-2解封以形成羧酸4-3。然后将羧酸偶联以形成4-4的酰胺(L-B)。然后可以将杂芳基或芳基部分A’进一步衍生化以在X11、X12、X13和X14位置处添加取代基以产生式I的化合物。这种化学反应在路线4中说明。
路线4
在一个替代实施方式中，结构5-1与酸结构5-2偶联以产生结构5-3。将结构5-3的羧酸解封以产生结构5-4的羧酸。将羧酸结构5-4与胺偶联以形成产物酰胺(L-B)，其为式I内的化合物。这种化学反应在路线5中说明。
路线5
在一个替代实施方式中，将结构10的杂芳基化合物酰化以产生结构11的化合物，其中LG为离去基团。作为一个实例，离去基团可以为卤化物，例如溴化物。将结构11与结构12偶联以产生结构13。在一些实施方式中，LG1为离去基团。在一些实施方式中，LG1为卤化物。将结构13与芳基、杂芳基或杂环化合物偶联以产生结构14。在一些实施方式中，将结构13用芳基、杂芳基或杂环硼酸、有机金属催化剂、碱和有机溶剂处理。在一些实施方式中，有机金属催化剂为四(三苯基膦)钯(0)。在一些实施方式中，碱为碳酸铯。在一些实施方式中，有机溶剂为DMF。将结构14用有机酸(例如但不限于三氟乙酸)处理以产生结构15。将结构15与来自路线1的结构3偶联以产生式I内的化合物。这种化学反应在路线6中说明。
路线6
在一个替代实施方式中，将结构17的杂芳基化合物酰化以产生结构18的化合物，其中LG为离去基团。作为一个实例，离去基团可以为卤化物，例如溴化物。将结构18与来自路线6的活化酯结构12偶联，其中LG1可以为卤素以产生结构19。
将结构19与芳基、杂芳基或杂环化合物偶联以产生结构20。在一些实施方式中，将结构19用芳基、杂芳基或杂环硼酸、有机金属催化剂、碱和有机溶剂处理。在一些实施方式中，有机金属催化剂为四(三苯基膦)钯(0)。在一些实施方式中，碱为碳酸铯。在一些实施方式中，有机溶剂为DMF。将结构20用有机酸(例如但不限于三氟乙酸)处理以产生结构21。将结构21与来自路线1的结构3偶联以产生式I内的化合物。这种化学反应在路线7中说明。
路线7
在一个替代实施方式中，将结构8-1的杂芳基化合物酰化以产生结构8-2的化合物，其中LG为离去基团。作为一个实例，离去基团可以为卤化物，例如溴化物。将结构8-2与结构8-3偶联以产生结构8-4。在一些实施方式中，LG1为离去基团。在一些实施方式中，LG1为卤化物。
将结构8-4与芳基、杂芳基或杂环化合物偶联以产生结构8-5。在一些实施方式中，将结构8-4用芳基、杂芳基或杂环硼酸、有机金属催化剂、碱和有机溶剂处理。在一些实施方式中，有机金属催化剂为四(三苯基膦)钯(0)。在一些实施方式中，碱为碳酸铯。在一些实施方式中，有机溶剂为DMF。将结构8-5用有机酸(例如但不限于三氟乙酸)处理以产生结构8-6。将结构8-6与来自路线1的结构3偶联以产生式I内的化合物。这种化学反应在路线8中说明。
路线8
在一个替代实施方式中，将结构9-1的杂芳基化合物酰化以产生结构9-2的化合物，其中LG为离去基团。作为一个实例，离去基团可以为卤化物，例如溴化物。将结构9-2与活化的酯结构9-3偶联，其中LG1可以为卤化物以产生结构9-4。将结构9-4与芳基、杂芳基或杂环化合物偶联以产生结构9-5。在一些实施方式中，将结构9-4用芳基、杂芳基或杂环硼酸、有机金属催化剂、碱和有机溶剂处理。在一些实施方式中，有机金属催化剂为四(三苯基膦)钯(0)。在一些实施方式中，碱为碳酸铯。在一些实施方式中，有机溶剂为DMF。将结构9-5用有机酸(例如但不限于三氟乙酸)处理以产生结构9-6。将结构9-6与来自路线1的结构3偶联以产生式I内的化合物。这种化学反应在路线9中说明。
路线9
在一个替代实施方式中，将结构10-1与胺偶联以产生酰胺(L-B)和结构10-2。将结构10-2与胺偶联以产生式I内的化合物。这种化学反应在路线10中说明。‘’
路线10
实施例2.中心合成子的实例
ZA为卤素。
在一个实施方式中，公开了氘代L-脯氨酸合成子。氘代合成子包括但不限于例如以下化合物：
结构A可以用氧化氘处理以产生结构B。参见，Barraclough,P.等人，TetrahedronLett.2005,46,4653-4655；Barraclough,P.等人，Org.Biomol.Chem.2006,4,1483-1491和WO 2014/037480(p.103)。结构B可以经还原以产生结构C。参见，Barraclough,P.等人，Tetrahedron Lett.2005,46,4653-4655；Barraclough,P.等人，Org.Biomol.Chem.2006,4,1483-1491。结构C可以用Mitsunobu反应条件处理以产生结构D。结构B可以用DAST处理以产生结构E。参见，WO 2014/037480。结构A可以用硼氘化钠处理以产生结构F。参见，Dormoy,J.–R.；Castro,B.Synthesis 1986,81-82。化合物F可以用于产生结构K。参见，Dormoy,J.–R.；Castro,B.Synthesis 1986,81-82。结构B可以用氘代还原剂(例如硼氘化钠)处理以产生结构G。结构G可以用DAST处理以产生结构H。结构F可以用于产生结构K。参见，Dormoy,J.–R.；Castro,B.Synthesis 1986,81-82。结构G可以用于产生结构I。结构J可以根据Hruby,V.J.等人，J.Am.Chem.Soc.1979,101,202-212制备。结构A-J可以用于制备式I的化合物。
实施例3.中心-L-B合成子的制备
路线1a、1b和1c。
在路线1a中，(4S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,5-二羧酸，5-(1,1-二甲基乙基)酯，CAS209269-08-9，可如Tandon,M.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1998,8,1139-1144中所述制备。在步骤2中，将受保护的氮杂螺[2.4]庚烷在有机溶剂、碱和偶联剂的存在下与胺偶联以产生酰胺键；L-B部分。在一个实施方式中，胺为(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一个实施方式中，有机溶剂为DMF。在一个实施方式中，碱为二异丙基乙胺。在一个实施方式中，偶联剂为HATU。在步骤3中，移除保护基团。在一个实施方式中，将原料在有机溶剂的存在下与酸反应。在一个实施方式中，酸为4N盐酸。在一个实施方式中，有机溶剂为二噁烷。
在路线1b中，将(4S)4-噁唑烷甲酸盐酸盐用胺保护剂处理。在一个实施方式中，胺保护剂为二碳酸二叔丁酯。在另一实施方式中，(4S)-3,4-噁唑烷二甲酸，3-(1,1-二甲基乙基)酯可自JPM2Pharmaceuticals商购获得。在一个实施方式中，反应在碱的存在下在有机溶剂中进行。在一个实施方式中，有机溶剂为乙腈。在一个实施方式中，碱为4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。在步骤2中，将受保护的4-噁唑烷甲酸在有机溶剂、碱和偶联剂的存在下与胺偶联以产生酰胺键；L-B部分。在一个实施方式中，胺为(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一个实施方式中，有机溶剂为DMF。在一个实施方式中，碱为二异丙基乙胺。在一个实施方式中，偶联剂为HATU。在步骤3中，移除保护基团。在一个实施方式中，将原料在有机溶剂的存在下与酸反应。在一个实施方式中，酸为4N盐酸。在一个实施方式中，有机溶剂为二噁烷。
在路线1c中，(S)-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸，CAS 1129634-44-1，可自Ark Pharm商购获得。在步骤2中，将羧酸在有机溶剂、碱和偶联剂的存在下与胺偶联以产生酰胺键；L-B部分。在一个实施方式中，胺为(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一个实施方式中，有机溶剂为DMF。在一个实施方式中，碱为二异丙基乙胺。在一个实施方式中，偶联剂为HATU。在步骤3中，移除保护基团。在一个实施方式中，将原料在有机溶剂的存在下与酸反应。在一个实施方式中，酸为4N盐酸。在一个实施方式中，有机溶剂为二噁烷。
路线2a、2b、2c和2d。
在路线2a中，将可商购获得的Boc-L-脯氨酸在有机溶剂、碱和偶联剂的存在下与胺偶联以产生酰胺键；L-B部分。在一个实施方式中，胺为(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一个实施方式中，有机溶剂为DMF。在一个实施方式中，碱为二异丙基乙胺。在一个实施方式中，偶联剂为HATU。在步骤2中，移除Boc保护基团。在一个实施方式中，将原料在有机溶剂的存在下与酸反应。在一个实施方式中，酸为4N盐酸。在一个实施方式中，有机溶剂为二噁烷。
在路线2b中，将可自Enamine商购获得的(1R,3S,5R)-2-[(叔丁氧基)羰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸在有机溶剂、碱和偶联剂的存在下与胺偶联以产生酰胺键；L-B部分。在一个实施方式中，胺为(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一个实施方式中，有机溶剂为DMF。在一个实施方式中，碱为二异丙基乙胺。在一个实施方式中，偶联剂为HATU。在步骤2中，移除Boc保护基团。在一个实施方式中，将原料在有机溶剂的存在下与酸反应。在一个实施方式中，酸为4N盐酸。在一个实施方式中，有机溶剂为二噁烷。
在路线2c中，将可自Manchester Organics商购获得的(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸在有机溶剂、碱和偶联剂的存在下与胺偶联以产生酰胺键；L-B部分。在一个实施方式中，胺为(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一个实施方式中，有机溶剂为DMF。在一个实施方式中，碱为二异丙基乙胺。在一个实施方式中，偶联剂为HATU。在步骤2中，移除Boc保护基团。在一个实施方式中，将原料在有机溶剂的存在下与酸反应。在一个实施方式中，酸为4N盐酸。在一个实施方式中，有机溶剂为二噁烷。
在路线2d中，将可自Chem-Impex商购获得的(S)-1-(叔丁氧基羰基)二氢吲哚-2-羧酸在有机溶剂、碱和偶联剂的存在下与胺偶联以产生酰胺键；L-B部分。在一个实施方式中，胺为(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一个实施方式中，有机溶剂为DMF。在一个实施方式中，碱为二异丙基乙胺。在一个实施方式中，偶联剂为HATU。在步骤2中，移除Boc保护基团。在一个实施方式中，将原料在有机溶剂的存在下与酸反应。在一个实施方式中，酸为4N盐酸。在一个实施方式中，有机溶剂为二噁烷。该化学反应在方案2中说明。
可以容易地转化为中心-L-B-合成子的其它原料包括但不限于：(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2,3-二氢-1H-吡咯-2-羧酸，CAS 90104-21-5，其可自Ark Pharm获得；环戊-1-烯-1,2-二羧酸，CAS 3128-15-2，其购自Ark Pharm；咪唑，1H-咪唑-1,2-二羧酸，1-(1,1-二甲基乙基)2-乙基酯，CAS 553650-00-3，其可自FCH Group商购获得；Boc-L-八氢吲哚-2-羧酸可购自Chem Impex。化合物，
可以根据WO 2004/111041中公开的程序制备；(S)-Boc-5-氧代吡咯烷-2-羧酸可自Aldrich Chemical Co.获得；(1S,2S,5R)-3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.3.0]己烷-2-羧酸可自Ark Pharm获得；(S)-3-Boc-噻唑烷-2-羧酸可自AlfaAesar获得；(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氯吡咯烷-2-羧酸可自Arch Bioscience获得；(1S,3aR,6aS)-2-(叔丁氧基羰基)八氢环戊[c]吡咯-1-羧酸可自Ark Pharm获得；(2S,3R)-1,2-吡咯烷二羧酸3-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]酯1-(1,1-二甲基乙基)酯可如WO2004/007501中所公开的进行制备。可以除去Cbz基团并且可以将氨基烷基化以产生本发明的中心核化合物。
化合物可如Braun,J.V.；Heymons,Albrecht Berichte derDeutschen Chemischen Gesellschaft[Abteilung]B:Abhandlungen(1930)63B,502-7中所公开的进行制备。
化合物(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯和(2R,3R,4R)-3-氟-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯可以根据Novartis的WO2012/093101以混合物的形式制备，并且一旦偶联以产生中心核-L-B合成子，可以最终分离区域异构体。化合物(S)-Boc-5-氧代吡咯烷-2-羧酸可自Aldrich Chemical Co.获得。
实施例4.L-B部分的合成
方案4-1
方案4-1：在步骤1中，如本领域已知的，将适当取代的二溴物质(species)与适当的硼酸偶联以形成联芳基和三芳基产物的混合物，从中分离出所需的联芳基化合物。在步骤2中，用活化镁将适当取代的联芳基物质转化为格氏试剂。在步骤3中，将适当取代的醛用先前制备的格氏试剂处理以形成醇。在步骤4中，如本领域已知的，用四溴化碳和三苯基膦将适当取代的醇转化为溴化物。在步骤5中，用活化镁将适当取代的溴化物转化为格氏试剂。
实施例5.C-L-B部分的合成
方案5-1
方案5-1续
1.Herdeis，C.，et al.(1994).liebigs Ann.Chem.(11)：1117-1120.
方案5-1：在步骤1中，如本领域已知的，将适当取代的羧酸与适当取代的胺偶联以形成酰胺。在步骤2中，将适当取代的Boc-保护的物质用酸脱保护以释放游离胺。在步骤3中，如本领域已知的，将适当取代的胺进行Cbz-保护以形成受保护的羧酸。在步骤4中，如本领域已知的，可以对适当取代的羧酸进行正交保护以形成酯。在步骤5中，使适当取代的和受保护的烯烃经受卡宾以形成双环。在步骤6中，将适当取代的酯用酸皂化以释放羧酸。在步骤7中，将适当取代的Cbz-保护的物质用氢脱保护以释放游离胺。
方案5-2
1.Vasil′eva，T.P.(2003).Russ.Chem.Bull.52(4)：958-960.
方案5-2：在步骤1中，如本领域已知的，将适当取代的硫化物氧化成亚砜。或者，在步骤2中，如本领域已知的，将适当取代的硫化物氧化成砜。在步骤3中，如本领域已知的，将适当取代的羧酸与适当取代的胺偶联以形成酰胺。在步骤4中，将适当取代的Boc-保护的物质用酸脱保护以释放游离胺。
方案5-3：在步骤1中，如本领域已知的，将适当取代的羧酸转化为酰氯。在步骤2中，如本领域已知的，将适当取代的酰氯转化为Weinreb酰胺。在步骤3中，使适当取代的Weinreb酰胺与格氏试剂反应以得到酮。实施例4中描述了复合格氏试剂的合成。在步骤4中，将适当取代的氨基甲酸酯保护的胺脱保护以释放游离胺。
方案5-4
方案5-4：在步骤1中，用Lawesson试剂将适当取代的酰胺转化为硫代酰胺。在步骤2中，将适当取代的Boc-保护的胺用酸脱保护以释放游离胺。
方案5-5
方案5-5：在步骤1中，如本领域已知的，将适当取代的羧酸转化为Weinreb酰胺。在步骤2中，如本领域已知的，将适当取代的Weinreb酰胺还原以得到醛。在步骤3中，使适当取代的醛经受胺以形成席夫碱，其随后在步骤4中淬灭。在步骤4中，使适当取代的席夫碱经受适当的亲核试剂以形成络合胺。在步骤5中，将适当取代的Boc-保护的物质用酸脱保护以释放游离胺。
方案5-6
1.Prosser，A.R.and D.C.Liotta(2015).Tetrahedron Lett.56(23)：3005-3007.
方案5-6：在步骤1中，如本领域已知的，使适当取代的醇经受TMS-Cl以得到甲硅烷基醚。在步骤2中，使适当取代的甲硅烷基醚经受氰化钠以得到氰基物质。在步骤3中，如本领域已知的，将适当取代的氰基物质还原以得到醛。在步骤4中，将适当取代的醛用硼烷进一步还原以得到醇。在步骤5中，如本领域已知的，将适当取代的醇氧化以得到羧酸。在步骤6中，如本领域已知的，将适当取代的羧酸与适当取代的胺偶联以形成酰胺。在步骤7中，通过原位形成Weinreb酰胺，随后用甲基格氏试剂攻击而将适当取代的酯转化为甲基酮。在步骤8中，使适当取代的甲基酮经受溴以得到溴化物。通过选择适当的起始材料，可以如同所述制备所有手性中心的混合物。
实施例6.A部分的合成
方案6续
1.Babler，J.H.(1987).Synth.Commun.17(1)：77-84.
2.Mas，T.，et al.(2002).ARKIVOC(Gainesville，FL，U.S.)(5)：48-61.
3.Lebedev，A.Y.，etal.(2005).J.Org.Chem.70(2)：596-602.
方案6-1：在步骤1中，如本领域已知的，将适当取代的硝基物质用钯还原以得到胺。在步骤2中，如本领域已知的，将适当取代的烯烃物质溴化，同时加入乙醇以得到溴化物物质。在步骤3中，如本领域已知的，使适当取代的互变异构体混合物经受先前制备的溴化物物质以得到两种异构体。对应于每种互变异构体的适当取代的异构体可以经分离或在随后的反应中作为混合物使用并在后续步骤中分离。在步骤4中，如本领域已知的，将适当取代的缩酮物质脱保护，随后在酸的存在下环化。在步骤5中，使适当取代的氰基物质经受强酸以得到伯酰胺。在步骤6中，使适当取代的杂环经受适当接头的溴化物物质以得到适当保护的物质。通过对该合成方案的略微修改可以适当地制备各种5-5稠合双环系统，在步骤5至12中呈现了另一非限制性实例，其具有用于形成伯酰胺和引入(installation)连接子的相同条件。在步骤7中，如本领域已知的，将适当取代的芳基物质溴化。在步骤8中，如本领域已知的，将适当取代的醚物质用钯脱保护以得到醇。在步骤9中，如本领域已知的，将适当取代的醇氧化以得到醛。在步骤10中，使适当取代的醛经受肼以首先形成席夫碱，随后环化以得到双环系统。在步骤11中，如本领域已知的，将适当取代的双环系统碘化。在步骤12中，使适当取代的碘化物经受氰化钠以得到氰基物质。
方案6-2
方案6-2：提供了芳基取代基的非限制性实例，其证明了合成方案的稳健性质。使硼酸1-8经受适当取代的芳基溴以得到联芳基体系。
方案6-3
方案6-3：在步骤1中，如本领域已知的，将适当取代的和经保护的苯胺转化为磺酰胺。在步骤2中，如本领域已知的，将适当取代的醇转化为三氟磺酰胺。在步骤3中，使先前制备的试剂经受氢化钠以得到其加合物。在步骤4中，使适当取代的缩酮经受强路易斯酸以进行脱保护并随后环化成联芳基物质。在步骤5中，将适当取代的磺酰胺在碱的存在下脱保护以得到游离胺。在一个替代实施方式中，该合成方案可以应用于其它苯胺异构体以在替代位置上得到取代基。
1Thompson，A.L.S.，et al.(2005).Synthesis(4)：547-550.
方案6-4：在步骤1中，如本领域已知的，将适当取代的吲哚酰化。在步骤2中，使适当取代的杂环经受适当接头的溴化物物质以得到适当保护的物质。在步骤3中，使适当取代的芳基溴经受硼酸以得到芳基物质。在步骤4中，在氢气和钯的存在下将适当取代的苄醇脱保护以得到游离醇。在步骤5中，使适当取代的苯酚经受磺酸酐以得到离去基团。在步骤6中，如本领域已知的，将适当取代的芳基物质转化为硼酸。在步骤7中，使适当取代的硼酸经受溴化铜以得到芳基溴物质。在一个替代实施方式中，该合成方案可以简单地应用于其它吲哚异构体以在替代位置上得到取代基。
方案6-5
方案6-5：提供了芳基取代基的非限制性实例，其证明了合成方案的稳健性质。使硼酸1-8经受适当取代的芳基溴以及得到芳基体系。
实施例7.L3-A部分的合成
方案7-1
方案7-1：在步骤1中，使适当取代的芳基化合物经受溴化物以得到磺酸取代的物质。在步骤2中，如本领域已知的，将适当取代的磺酸物质氯化。
方案7-2
方案7-2：在步骤1中，使适当取代的芳基化合物经受氯化物以得到膦酸取代的物质。在步骤2中，如本领域已知的，将适当取代的膦酸物质氯化。
实施例8.本发明的前药化合物的非限制性合成实例
方案1.(((2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-羰基)氨基)甲基)-o-碳硼烷(1)&(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-羰基)氨基)甲基)-巢式(nido)-十二氢十一硼酸锂盐(8)的合成
步骤1：(((2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-羰基)氨基)甲基)-o-碳硼烷(1)：在0℃下在氮气氛下向(((2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-羰基)氨基)甲基)-o-碳硼烷盐酸盐(8-S1,1当量)在DMF(10体积)中的溶液中加入2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(8-S2,1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用水淬灭。将所得混合物用DCM萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.04(s,2H),8.86(t,J＝6.2Hz,1H),8.43(s,1H),7.88-7.81(m,2H),5.86-5.82(m,1H),5.61-5.47(m,2H),4.68-4.67(m,1H),4.38(t,J＝8.6Hz,1H),4.25-4.16(m,1H),3.92-3.77(m,4H),2.69(s,3H),2.65(s,3H),2.30-1.30(br,10H)。
步骤2：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-羰基)氨基)甲基)-巢式-十二氢十一硼酸锂(8)：在室温下向化合物1(1当量)在EtOH(10体积)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.9当量)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到化合物8。1H NMR(400MHz,D2O)δ：8.30(s,2H),7.66-7.60(m,1H),7.16-6.95(m,2H),5.47-4.99(m,3H),4.67-4.65(m,2H),4.62-3.95(m,2H),3.49-3.09(m,3H),2.49(s,3H),2.47(s,3H),2.02-1.30(br,10H)。
方案2：(1S,3aS,6aR)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)八氢环戊[c]吡咯-1-甲酰胺(2)的合成
步骤1：(S)-4-(甲基硫基)-2-(丙-2-炔-1-基氨基)丁酸甲酯(2-S2)：向LiOH·H2O(6.6g,157.7mmol)、分子筛(39g)和DMF(70mL)的混合物(其在0℃下搅拌20分钟)中加入L-蛋氨酸甲酯盐酸盐(2-S1,15.0g,75.1mmol)。将混合物在0℃下搅拌45分钟，然后向该混合物中加入3-溴丙-1-炔(10.6g,90.1)。将所得混合物在室温下搅拌过夜并过滤。将滤液在EtOAc(100mL)与水(200mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝20:1至15:1洗脱)纯化以得到呈浅色油状的2-S2(8.8g,58.6％收率)。LC/MS(ESI)m/z：202(M+H)+。
步骤2：(S)-2-(((苄基氧基)羰基)(丙-2-炔-1-基)氨基)-4-(甲基硫基)丁酸甲酯(2-S3)：在0℃下向(S)-4-(甲基硫基)-2-(丙-2-炔-1-基氨基)丁酸甲酯(2-S2,8.8g,43.8mmol)、K2CO3(18.1g,131.4mmol)、EtOAc(150mL)和水(150mL)的混合物中滴加CbzCl(11.2g,65.7mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌过夜。在0℃下通过加入10％HCl水溶液将混合物淬灭直至pH～3。将混合物用EtOAc(2×100mL)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝10:1洗脱)纯化以得到呈浅色油状的2-S3(12.9g,87.9％收率)。LC/MS(ESI)m/z：336(M+H)+。
步骤3：(2S)-2-(((苄基氧基)羰基)(丙-2-炔-1-基)氨基)-4-(甲基亚磺酰基)丁酸甲酯(2-S4)：在0℃下向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)(丙-2-炔-1-基)氨基)-4-(甲基硫基)丁酸甲酯(2-S3,12.9g,38.5mmol)在MeOH(100mL)和水(100mL)中的溶液中分批加入NaIO4(8.7g,40.4mmol)。将混合物在该温度下搅拌4小时。将混合物用EtOAc(2×50mL)萃取并将合并的各层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发以得到呈黄色油状的S4(12g,88.8％收率)。该粗产物未经进一步纯化即继续用于下一合成步骤。LC/MS(ESI)m/z：352(M+H)+。
步骤4：(S)-2-(((苄基氧基)羰基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁-3-烯酸甲酯(2-S5)：将(2S)-2-(((苄基氧基)羰基)(丙-2-炔-1-基)氨基)-4-(甲基亚磺酰基)丁酸甲酯(2-S4,2.0g,5.69mmol)在二甲苯(8mL)中的溶液在140℃下搅拌2天。将混合物在减压下蒸发并将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝25:1至20:1洗脱)纯化以得到呈黄色油状的2-S5(480mg,23.5％收率)。LC/MS(ESI)m/z：288(M+H)+。
步骤5：(1S)-5-氧代-1,5,6,6a-四氢环戊[c]吡咯-1,2(3H)-二甲酸2-苄酯1-甲酯(2-S6)：向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丁-3-烯酸甲酯(2-S5,480mg,1.65mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入Co2(CO)8(81.4mg,0.24mmol)。将反应混合物用CO气氛(50psi)加压并在100℃下混合过夜。过滤混合物并在减压下蒸发滤液。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝4:1至2:1洗脱)纯化以得到呈棕色油状的2-S6(130mg,18.8％收率)。LC/MS(ESI)m/z：316(M+H)+。
步骤6：(1S,3aS,6aR)-5-氧代六氢环戊[c]吡咯-1,2(1H)–二甲酸2-苄酯1-甲酯(2-S7)：向(1S)-5-氧代-1,5,6,6a-四氢环戊[c]吡咯-1,2(3H)-二甲酸2-苄酯1-甲酯(2-S6,130mg,0.41mmol)在MeOH(1mL)和THF(1mL)中的溶液中加入Pd/C(13mg)并将反应混合物在0℃下在氢气氛(气球)下搅拌30分钟。过滤混合物并在减压下蒸发滤液以得到呈黄色油状的2-S7(120mg,92.6％收率)。该粗产物未经进一步纯化即继续用于下一合成步骤。LC/MS(ESI)m/z：318(M+H)+。
步骤7：(1S,3aS,6aR)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-1,2(1H)–二甲酸2-苄酯1-甲酯(2-S8)：在0℃下在氮气氛下向(1S,3aS,6aR)-5-氧代六氢环戊[c]吡咯-1,2(1H)-二甲酸2-苄酯1-甲酯(2-S7,120mg,0.38mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入NaBH4(14.3mg)并将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。通过加入NH4Cl水溶液(15mL)淬灭混合物并用EtOAc(2×10mL)萃取。经合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝3:1至2:1洗脱)纯化以得到呈黄色油状的2-S8(90mg，收率74.4％)。LC/MS(ESI)m/z：320(M+H)+。
步骤8：(1S,3aS,6aR)-5-(((4-氟苯氧基)碳硫基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-1,2(1H)-二甲酸2-苄酯1-甲酯(2-S9)：向(1S,3aS,6aR)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-1,2(1H)-二甲酸2-苄酯1-甲酯(2-S8,143mg,0.45mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入4-氟苯基氯硫代甲酸酯(127.7mg,0.67mmol)和DMAP(164.3mg,1.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用DCM(20mL)稀释，先后用0.5N HCl水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝20:1至4:1)纯化以得到呈白色固体状的2-S9(110mg，收率51.6％)。LC/MS(ESI)m/z：496(M+Na)+。
步骤9：(1S,3aS,6aR)-六氢环戊[c]吡咯-1,2(1H)-二甲酸2-苄酯1-甲酯(2-S10)：向(1S,3aS,6aR)-5-(((4-氟苯氧基)碳硫基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-1,2(1H)-二甲酸2-苄酯1-甲酯(2-S9,110mg,0.23mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中加入1,1′-偶氮双(环己烷腈)(Vazo,18.9mg,0.12mmol)和四(三甲基硅烷基)硅烷(86.8mg,0.35mmol)。将反应混合物在105℃下搅拌40分钟。将反应混合物浓缩至干并将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝40:1至10:1洗脱)纯化以得到呈浅色油状的2-S10(68mg,97.5％收率)。LC/MS(ESI)m/z：304(M+H)+。
步骤10：(1S,3aS,6aR)-2-((苄基氧基)羰基)八氢环戊[c]吡咯-1-甲酸(2-S11)：在0℃下向(1S,3aS,6aR)-六氢环戊[c]吡咯-1,2(1H)-二甲酸2-苄酯1-甲酯(2-S10,68mg,0.22mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入1M NaOH水溶液(0.44mL,0.44mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用水(15mL)稀释并在减压下浓缩。将剩余的残余物用Et2O(2×10mL)洗涤。水层用2N HCl水溶液酸化直至pH～3并用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到呈浅色油状的2-S11(40mg,61.7％收率)。该粗产物未经进一步纯化即继续使用。LC/MS(ESI)m/z：290(M+H)+。
步骤11：(1S,3aS,6aR)-1-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(2-S12)：向(1S,3aS,6aR)-2-((苄基氧基)羰基)八氢环戊[c]吡咯-1-甲酸(2-S11,40mg,0.14mmol)、6-溴吡啶-2-胺(25mg,0.14mmol)和EEDQ(69.2mg,0.28mmol)在DCE(4mL)中的混合物中加入DIPEA(54.2mg,0.42mmol)并将反应混合物在90℃下在氮气氛下搅拌过夜。将混合物浓缩至干并将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝20:1至10:1洗脱)纯化以得到呈浅色油状的2-S12(30mg,48.4％收率)。LC/MS(ESI)m/z：444(M+H)+。
步骤12：(1S,3aS,6aR)-N-(6-溴吡啶-2-基)八氢环戊[c]吡咯-1-甲酰胺(2-S13)：在0℃下向(1S,3aS,6aR)-1-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(2-S12,30mg,0.07mmol)在AcOH(1.5mL)中的溶液中加入30％HBr/AcOH溶液(0.3mL)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物倒入冰冷却的NaHCO3水溶液中并用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到呈棕色油状的2-S13(25mg,粗)。该粗产物未经进一步纯化即直接用于下一反应。LC/MS(ESI)m/z：310(M+H)+。
步骤13：(1S,3aS,6aR)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)八氢环戊[c]吡咯-1-甲酰胺(2)：向(1S,3aS,6aR)-N-(6-溴吡啶-2-基)八氢环戊[c]吡咯-1-甲酰胺(2-S13,25mg,0.08mmol)、2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(25mg,0.08mmol)和HATU(45.6mg,0.12mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入DIPEA(31mg,0.24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc和水分配。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将剩余的残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的2(5mg,16.6％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),9.04(s,2H),8.43(s,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.87-7.85(m,2H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.74(d,J＝17.3Hz,1H),5.62(d,J＝17.2Hz,1H),4.42(d,J＝2.8Hz,1H),4.09–4.03(m,1H),3.67-3.63(m,1H),2.87-2.84(m,1H),2.69(s,3H),2.65(s,3H),1.98–1.58(m,7H)。LC/MS(ESI)m/z：602(M+H)+。
方案3：(S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺(3)的合成
上述方案和下面的详细说明描述了一种通过以下步骤合成化合物的非限制性方法：1)利用偶联剂如EEDQ或HATU在B环和C环之间形成酰胺键；2)使用酸去除Boc基团；和3)利用HATU在C环(已经与B环连接)和A环之间形成酰胺键。本领域技术人员将认识到，C和B环合成中间体可以用其它合成中间体代替，以得到本发明的另外的化合物。本领域技术人员还将认识到，A环合成中间体可以用其它合成中间体代替，以得到本发明的另外的化合物。
步骤1：(S)-3-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(3-S2)：向3-S1(230mg,0.902mmol)、6-溴-3-甲基吡啶-2-胺(169mg,0.902mmol)和EEDQ(446mg,1.80mmol)在DCE(10mL)中的混合物中加入DIPEA(0.6mL,3.61mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。然后将混合物在减压下浓缩并将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝20:1至10:1洗脱)纯化以得到呈黄色固体状的3-S2(100mg,26.2％收率)。LC/MS(ESI)m/z：424(M+H)+。
步骤2：(S)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺(3-S3)：在0℃下向3-S2(100mg,0.236mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷溶液(1mL,2M)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩至干以得到呈棕色固体状的3-S3(105mg,100％收率)，其未经进一步纯化即用于下一合成步骤。LC/MS(ESI)m/z：324(M+H)+。
步骤3：(S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺(3)：向2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(24mg,0.078mmol)在DMF中的混合物中加入DIPEA(0.03mL,0.195mmol)、HATU(37.0mg,0.097mmol)和3-S3(21.0mg,0.065mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将剩余的残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的3(2.5mg,6.27％收率)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.01(s,2H),8.54(s,1H),7.79(s,2H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.36(d,J＝7.9Hz,1H),5.63(q,J＝16.8Hz,2H),4.50(s,1H),4.22(s,1H),2.75(s,3H),2.71–2.66(m,3H),2.41(s,1H),2.30(d,J＝15.1Hz,1H),2.09(m,3H),1.88(m,5H),1.69(d,J＝6.7Hz,1H),1.34(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：616(M+H)+。
(1R,3S,5S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)-5-(甲氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(49)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.01(d,J＝6.9Hz,2H),8.54(s,1H),8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.80(d,J＝9.8Hz,2H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),5.81(d,J＝17.2Hz,1H),5.66(d,J＝17.1Hz,1H),4.76(s,1H),4.46(s,2H),3.79(s,1H),3.74–3.69(m,1H),3.63(d,J＝10.2Hz,1H),3.51(d,J＝10.3Hz,1H),3.43(s,3H),3.40(s,3H),2.75(s,3H),2.70(s,3H),2.59(dd,J＝16.6,6.7Hz,2H),2.19(t,J＝7.6Hz,1H),1.16–1.11(m,1H),0.90(t,J＝6.8Hz,1H)。LC/MS(ESI)m/z：662(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(2-(3-氯-2-氟苯基)丙-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ0.87(dd,J＝2.3,5.4Hz,1H),1.14(t,J＝5.5Hz,1H),1.32(s,3H),1.62(s,3H),1.68(s,3H),2.07(dd,J＝8.6,13.3Hz,1H),2.55(dd,J＝2.7,13.3Hz,1H),2.72(s,3H),2.76(s,3H),2.80(s,3H),3.05(dd,J＝2.3,5.5Hz,1H),4.58(dd,J＝2.7,8.7Hz,1H),5.68(s,2H),7.01(t,J＝8.0Hz,1H),7.10(s,1H),7.23-7..29(m,2H),7.35(s,1H),8.47(d,J＝1.6Hz,1H),8.90(s,2H)。19Fδ-115.9。
(S)-2-((1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺基)-4-甲基戊酸：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.99(s,2H),8.41(s,1H),7.53(s,1H),5.90-5.94(d,J＝17.6Hz,1H),5.73-5.78(d,J＝17.6Hz,1H),4.43–4.35(m,2H),3.46–3.44(m,1H),2.72(s,6H),2.68(s,3H),2.48(m,1H),2.17(dd,J＝13.2,4.4Hz,1H),1.65(m,1H),1.62–1.53(m,2H),1.35(s,3H),1.09(m,1H),0.90(m,1H),0.85(s,3H),0.84(s,3H)。LC/MS(ESI)m/z：561(M+H)+。
(S)-2-((1R,3R,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺基)-3-苯基丙酸：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,2H),8.32(t,J＝4.8Hz,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.35–7.04(m,5H),5.95-5.99(d,J＝18Hz,1H),5.61-5.66(d,J＝17.6Hz,1H),4.28–4.41(m,2H),3.43-3.44(m,1H),3.01(dd,J＝14,5.2Hz,1H),2.89(dd,J＝14.4,6Hz,1H),2.68(s,3H),2.65(s,3H),2.64(s,3H),2.34(dd,J＝13.2,9.6Hz,2H),1.91(m,1H),1.17(s,3H),0.97-1.00(m,1H),0.82-0.84(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：595(M+H)+。
(R)-2-((1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺基)-4-甲基戊酸：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.98(s,2H),8.39(s,1H),7.52(s,1H),5.90(d,J＝17.6Hz,1H),5.78(d,J＝18.0Hz,1H),4.46–4.37(m,2H),3.46-3.48(m,1H),2.74(s,3H),2.73(s,3H),2.67(s,3H),2.48-2.54(m,1H),2.09-2.14(m,1H),1.61-1.64(m,3H),1.36(s,3H),1.12–1.07(m,1H),1.00(m,1H),0.92–0.87(m,6H)。LC/MS(ESI)m/z：561(M+H)+。
(2R)-2-{[(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酰胺基}-3-苯基丙酸：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.99(s,2H),8.41(s,1H),7.52(s,1H),7.30–7.16(m,5H),5.88(d,J＝17.7Hz,1H),5.75(d,J＝17.8Hz,1H),4.72–4.68(m,1H),4.37–4.32(m,1H),3.38–3.36(m,1H),3.25–3.20(m,1H),2.97–2.91(m,1H),2.81–2.65(m,9H),2.34–2.28(m,1H),1.75–1.70(m,1H),1.22(s,3H),1.07–1.02(m,1H),0.87–0.83(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：595(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苄基)-5-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.99(s,2H),8.41(s,1H),7.52(s,1H),7.29(dd,J＝11.0,4.1Hz,1H),7.21(t,J＝6.9Hz,1H),6.97(t,J＝7.8Hz,1H),5.93(d,J＝17.7Hz,1H),5.79(d,J＝17.7Hz,1H),4.57–4.35(m,3H),3.79(dd,J＝5.7,2.7Hz,1H),3.12(d,J＝16.0Hz,1H),2.75(s,3H),2.69(d,J＝6.1Hz,3H),2.65(d,J＝11.2Hz,3H),2.62–2.55(m,1H),2.37(s,3H),2.29(dd,J＝13.8,4.6Hz,1H),1.36(m,1H),1.13(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：671[M+H]+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苄基)-5-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,2H),8.42-8.45(t,1H),8.32(s,1H),7.62(s,1H),7.41-7.45(t,1H),7.17-7.20(t,1H),7.04-7.08(t,1H),5.97-6.01(d,J＝17.6Hz,1H),5.67-5.71(d,J＝17.6Hz,1H),4.25-4.33(m,3H),3.73-3.76(m,1H),3.15-3.16(d,J＝16Hz,1H),3.02-3.06(d,J＝16Hz,1H),2.68(s,3H),2.65(s,3H),2.63(s,3H),2.48(s,3H),2.46-2.47(m,1H),2.06-2.10(m,1H),1.24-1.25(m,1H),1.07-1.09(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：671(M+H)+。
(1R,2S,5S)-3-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-N-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.99(s,2H),8.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.53–7.50(m,1H),7.31–7.24(m,2H),6.94(td,J＝1.2,1.2Hz,1H),5.65(s,2H),4.57(d,J＝6.0Hz,1H),4.47(d,J＝15.2Hz,1H),4.37(d,J＝15.6Hz,1H),4.03(dd,J＝5.6,5.6Hz,1H),3.90(d,J＝10.0Hz,1H),2.74(s,3H),2.71(s,3H),2.66(s,3H),2.04–2.00(m,1H),1.95–1.90(m,1H),0.89(q,J＝4.6Hz,1H),0.83–0.79(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：575(M+H)+。
(2S,4R)-N-(5'-乙酰基-2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),9.03(s,2H),8.43(s,1H),8.02-8.00(m,2H),7.98(s,1H),7.97-7.96(m,2H),7.76-7.73(m,1H),7.28-7.24(m,1H),7.14-7.11(m,1H),5.86(d,J＝17.2Hz,1H),5.66(d,J＝17.2Hz,1H),4.79-4.75(m,1H),4.30-4.21(m,1H),4.08-3.97(m,1H),2.69(s,3H),2.64(s,3H),2.61-2.60(m,2H),2.58(s,3H),2.26-2.22(m,1H)。
方案4：(3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4)的合成
上述方案和下面的详细说明描述了一种用于合成在C环上具有亲核R201基团的化合物的非限制性方法。本领域技术人员将认识到，可以用其它亲核试剂代替哌啶以得到本发明的另外的化合物。本领域技术人员可以使用的代替哌啶的基团的非限制性实例包括氮杂环丁烷、6-氮杂螺[2.5]辛烷和2-氮杂螺[3.3]庚烷。
步骤1：(3S)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-(哌啶-1-基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(4-S2)：在0℃下向4-S1(25mg,0.05mmol)在MeCN(2mL)中的混合物中加入DIPEA(0.035mL,0.2mmol)、哌啶(4mg,0.055mmol)和NaI。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将混合物浓缩，用DCM稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝40:1至30:1洗脱)纯化以得到呈黄色固体状的标题化合物(8mg,33.3％收率)。LC/MS(ESI)m/z：493(M+H)+。
步骤2：(3S)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4-S3)：在0℃下向4-S2(8mg,0.016mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩至干以得到呈棕色固体状的标题化合物(10mg,100％收率)。粗物质未经进一步纯化即继续用于下一合成步骤。LC/MS(ESI)m/z：393(M+H)+。
步骤3：(3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-(哌啶-1-基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4)：在0℃下向4-S3(10mg,0.025mmol)和4-S4(7.75mg,0.025mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入HATU(17.1mg,0.045mmol)和DIPEA(0.018mL,0.10mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释并用10％LiCl水溶液和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩至干。将剩余的残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的4(2.1mg,12.3％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.02(s,2H),8.56(s,1H),7.81(s,2H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),5.82(d,J＝17.2Hz,1H),5.67(d,J＝17.2Hz,1H),5.35–5.33(m,1H),4.68(t,J＝7.2Hz,1H),3.04(d,J＝7.3Hz,2H),2.75(s,3H),2.70(d,J＝2.0Hz,4H),2.66(d,J＝8.4Hz,2H),2.20(t,J＝7.2Hz,2H),2.13(s,3H),2.04(s,2H),1.83(s,4H),1.60(s,4H)。LC/MS(ESI)m/z：685(M+H)+。
(3S)-5-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基甲基)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(5)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.01(s,2H),8.57(s,1H),7.80(s,2H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),5.82(d,J＝17.1Hz,1H),5.67(d,J＝16.9Hz,1H),2.75(s,3H),2.70(s,3H),2.67(s,1H),2.13(s,3H),1.48(s,2H),1.33(s,2H),1.29(s,6H),0.90(s,3H),0.51(s,3H)。LC/MS(ESI)m/z：711(M+H)+。
(3S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-(氮杂环丁-1-基甲基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(6)：1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.01(s,2H),8.56(s,1H),7.80(s,2H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),5.81(d,J＝17.2Hz,1H),5.66(d,J＝17.1Hz,1H),5.35(d,J＝5.0Hz,1H),4.72–4.65(m,1H),4.30(s,2H),3.53(d,J＝13.3Hz,1H),3.46(t,J＝6.8Hz,2H),2.75(s,3H),2.70(s,3H),2.66–2.59(m,1H),2.54–2.50(m,1H),2.20(dd,J＝15.8,8.3Hz,2H),2.12(s,3H),2.04(s,2H),1.60(s,2H),1.41(d,J＝6.2Hz,1H),1.10–1.08(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：657(M+H)+。
(3S)-5-(3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基甲基)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(13)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.01(s,2H),8.55(s,1H),7.84–7.76(m,2H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),5.88(d,J＝17.2Hz,1H),5.64(d,J＝17.2Hz,1H),4.64(dd,J＝9.0,4.2Hz,1H),4.22(s,3H),4.01(d,J＝3.2Hz,1H),3.52–3.37(m,2H),2.75(s,3H),2.69(s,3H),2.61(d,J＝9.2Hz,1H),2.54(d,J＝3.8Hz,1H),2.34(s,4H),2.12(s,3H),1.90(t,J＝7.6Hz,2H),1.40(s,1H),1.10–1.08(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：697(M+H)+。
(3S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(24)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.01(s,2H),8.56(s,1H),7.80(d,J＝1.2Hz,2H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),5.80(d,J＝17.2Hz,1H),5.66(d,J＝17.2Hz,1H),4.65–4.61(m,4.7Hz,1H),3.66–3.64(m,1H),3.28(s,3H),2.99(s,4H),2.75(s,4H),2.72(s,1H),2.69(s,4H),2.65(s,3H),2.54–2.44(m,2H),2.12(s,3H),1.20–1.02(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z：700(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(69)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.99(s,2H),8.40(s,1H),7.50-7.53(m,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),5.87(s,2H),4.85-5.03(m,1H),3.63-3.66(m,1H),3.29-3.33(m,5H),2.67-2.92(m,17H),2.32-2.48(m,2H),2.04(s,3H),1.72-1.74(m,1H),1.03-1.06(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：714/716(M+H)+。
方案5：(3S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-(氮杂环丁-1-基甲基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(9)的合成
上述方案和下面的详细说明描述了一种通过利用HATU或不同的肽偶联剂如TBTU在C环(已经与B环连接)和A环之间形成酰胺键来合成化合物的非限制性方法。本领域技术人员将认识到，C和B环合成中间体可以用其它合成中间体代替以得到本发明的另外的化合物。本领域技术人员还将认识到，A环合成中间体可以用其它合成中间体代替，以得到本发明的另外的化合物。
在0℃下向9-S1(45mg,0.086mmol)和9-S2(26.7mg,0.086mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入HATU(58.9mg,0.155mmol)和DIPEA(0.06mL,0.344mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释并用10％LiCl水溶液和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩至干。将剩余的残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的9(23mg,41.5％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),9.51(s,1H),9.05(s,2H),8.45(s,1H),7.87(s,2H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),5.94(d,J＝17.3Hz,1H),5.62(d,J＝17.3Hz,1H),4.47(dd,J＝9.0,5.0Hz,1H),2.82(s,2H),2.69(s,3H),2.66(s,3H),2.66–2.64(m,1H)，2.51(d,J＝1.7Hz,6H),2.42–2.31(m,2H),2.04(s,3H),2.00(d,J＝7.7Hz,1H),1.34(d,J＝6.1Hz,1H)。LC/MS(ESI)m/z：645(M+H)+。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(立方烷-1-基甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(16)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.05(s,2H),8.44(s,1H),8.02-8.01(m,1H),7.89-7.82(m,2H),5.82-5.78(m,1H),5.61-5.43(m,2H),4.39(t,J＝8.3Hz,1H),4.22-3.80(m,4H),3.73-3.72(m,3H),3.51-3.36(m,2H),3.17-3.10(m,3H),2.69(s,3H),2.64(s,3H),2.11-1.98(m,1H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-(氟甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(30)：1H NMR(400MHz CD3OD)δ9.05(s,2H),8.68(t,J＝1.9Hz,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(dd,J＝3.1,1.7Hz,1H),7.63(t,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝7.7Hz,1H),5.60–6.05(m,4H),4.52(dd,J＝9.0,5.8Hz,1H),3.56(dd,J＝5.5,2.4Hz,1H),2.77(s,3H),2.73(s,3H),2.61(dd,J＝13.4,9.3Hz,1H),2.18–2.24(m,1H),1.41(s,3H),1.10–1.16(m,1H),1.01–1.04(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：620/622(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(33)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：9.01(s,2H),8.42(s,1H),7.92-7.89(m,1H),7.54(s,1H),7.21-7.19(m,2H),5.98(d,J＝17.6Hz,1H),5.82(d,J＝17.6Hz,1H),4.60(m,1H),3.57-3.55(m,1H),2.76(s,3H),2.74(s,3H),2.71(s,3H),2.63-2.57(m,1H),2.28-2.23(m,1H),1.42(s,3H),1.15-1.13(m,1H),1.00-0.99(m,1H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((S)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(34)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：9.00(s,2H),8.42(s,1H),7.54(s,1H),5.92(d,J＝17.6Hz,1H),5.78(d,J＝17.6Hz,1H),4.36-4.32(m,1H),3.48-3.46(m,1H),2.76(s,3H),2.74(s,3H),2.69(s,3H),2.50-2.47(m,1H),2.12-2.00(m,1H),1.67(s,3H),1.57(s,3H),1.40(s,3H),1.24(s,3H),1.22-1.21(m,1H),1.10-1.09(m,1H),0.92-0.90(m,1H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-甲基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(35)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：9.01(s,2H),8.42(s,1H),7.61(s,1H),7.55(s,1H),6.67(s,1H),5.98(d,J＝18.0Hz,1H),5.83(d,J＝18.0Hz,1H),4.81-4.76(m,1H),4.51-4.47(m,1H),3.56-3.54(m,1H),2.77(s,3H),2.76(s,3H),2.70(s,3H),2.62-2.56(m,1H),2.22-2.17(m,1H),1.40(s,3H),1.22-1.20(m,1H),1.19-1.10(m,1H),0.97-0.99(m,1H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-甲基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(36)：1HNMR(400MHz,CD3OD)δ：9.01(s,2H),8.42-8.36(m,2H),7.99-7.95(m,1H),7.54(s,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),6.01(d,J＝18.0Hz,1H),5.81(d,J＝20.0Hz,1H),4.54-4.52(m,1H),3.59-3.58(m,1H),2.78(s,3H),2.75(s,3H),2.68(s,3H),2.61-2.59(m,1H),2.23-2.19(m,1H),1.40(s,3H),1.14-1.11(m,1H),1.00-0.98(m,1H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(37)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：9.05-9.02(m,2H),8.43(s,1H),8.11-8.09(m,1H),7.91-7.87(m,1H),7.54(s,1H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),6.00(d,J＝18.0Hz,1H),5.80(d,J＝17.6Hz,1H),4.55-4.54(m,1H),3.74-3.58(m,1H),3.57-3.56(m,1H),2.77(s,3H),2.75(s,3H),2.74-2.73(m,2H),2.61-2.57(m,1H),2.21-2.16(m,1H),1.40(s,3H),1.14-1.11(m,1H),0.98-0.97(m,1H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(38)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.80(s,1H),9.01(s,2H),8.31(s,1H),7.95-7.94(m,1H),7.61-7.37(m,5H),7.13-7.21(m,1H),7.07-7.06(m,1H),6.08(d,J＝18.0Hz,1H),5.67(d,J＝18.0Hz,1H),4.55-4.52(m,1H),3.63-3.61(m,1H),2.69(s,3H),2.68(s,3H),2.63(s,3H),2.11-2.09(m,1H),1.32(s,3H),1.26-1.24(m,1H),0.94-0.92(m,1H),0.86-0.83(m,1H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(39)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.77(s,1H),9.03(s,2H),8.43(s,1H),7.91-7.80(m,3H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.37(m,3H),7.25-7.21(m,1H),7.08-7.06(m,1H),5.95(d,J＝17.2Hz,1H),5.58(d,J＝17.2Hz,1H),4.58-4.56(m,1H),3.62-3.60(m,1H),2.69(s,3H),2.64(s,3H),2.47-2.46(m,1H),2.11-2.09(m,1H),1.32(s,3H),1.01-1.00(m,1H),0.86-0.83(m,1H)。
1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(55)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.28(s,1H),9.03(s,2H),8.44(s,1H),7.83-7.76(m,3H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.49-7.44(m,2H),5.82(d,J＝17.6Hz,1H),5.49(d,J＝17.2Hz,1H),4.41-4.37(m,1H),3.58-3.56(m,1H),2.68(s,3H),2.57-2.54(m,1H),2.04(s,3H),2.03-2.00(m,1H),1.32(s,3H),1.00-0.96(m,2H)。
1-(2-((1R,2S,5S)-2-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-2-氧代乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(56)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.31(s,1H),9.03(s,2H),8.42(s,1H),7.79-7.74(m,2H),7.69(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),5.58-5.47(m,2H),4.58-4.57(m,1H),4.01-4.00(m,1H),3.88-3.81(m,1H),2.77(s,3H),2.03(s,3H),2.02-2.01(m,1H),1.89-1.82(m,1H),0.92-0.69(m,2H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((R)-1-((R)-2,2-二氯环丙基)乙基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(52)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.03(s,2H),8.32(s,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(s,1H),5.97(d,J＝18.0Hz,1H),5.70(d,J＝18.0Hz,1H),4.25-4.22(m,1H),3.52-3.51(m,2H),2.68(s,3H),2.65(s,6H),2.45-2.42(m,1H),1.96-1.92(m,2H),1.74-1.72(m,1H),1.45-1.43(m,1H),1.41-1.31(m,2H),1.27-1.24(m,2H),1.15-1.13(m,2H),1.09-1.08(m,1H),1.04-0.88(m,1H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(53)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.18(s,1H),9.26(s,1H),9.01(s,2H),8.53(s,1H),8.30(s,1H),7.61(s,1H),6.07(d,J＝18.0Hz,1H),5.66(d,J＝18.0Hz,1H),4.44(t,J＝14.0Hz,1H),3.65-3.59(m,1H),2.69(s,3H),2.67(s,3H),2.63(s,3H),2.62-2.61(m,1H),2.05-2.00(m,1H),1.35(s,3H),0.99-0.92(m,2H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-甲基吡嗪-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(54)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.06(s,1H),9.13(s,1H),9.03(s,2H),8.31(s,1H),7.62(s,1H),6.07(d,J＝18.0Hz,1H),5.67(d,J＝18.0Hz,1H),4.45-4.41(m,1H),3.65-3.64(m,1H),2.73(s,3H),2.69(s,3H),2.68(s,3H),2.61(s,3H),2.60-2.59(m,1H),2.04-2.00(m,1H),1.31(s,3H),0.99-0.98(m,2H)。
1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(57)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.33(s,1H),9.02(s,2H),8.32(s,1H),7.73(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.46-7.42(m,2H),5.94(d,J＝18.0Hz,1H),5.59(d,J＝17.6Hz,1H),4.41-4.37(m,1H),3.60-3.58(m,1H),2.68(s,3H),2.66(s,3H),2.66-2.53(m,1H),2.01(s,3H),2.00-1.99(m,1H),1.32(s,3H),1.03-1.00(m,1H),0.89-0.88(m,1H)。
1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(58)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.82(s,1H),9.00(s,2H),8.30(s,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.74-7.70(m,2H),7.56(s,1H),7.46(s,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),5.97(d,J＝18.0Hz,1H),5.57(d,J＝18.0Hz,1H),4.40(t,J＝14.8Hz,1H),3.62(t,J＝8.8Hz,1H),2.67(s,6H),2.00-1.96(m,1H),1.30(s,3H),1.29-1.27(m,1H),1.00-0.84(m,2H)。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟-4-(氟甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(66):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.02(s,2H),8.44(s,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),5.84(d,J＝17.6Hz,1H),5.74(d,J＝17.5Hz,1H),4.74-4.70(m,2H),4.35-4.31(m,1H),4.17-4.15(m,1H),4.10-4.07(m,1H),2.77(s,6H),2.70(s,3H),2.50–2.44(m,1H),2.42–2.36(m,1H),2.12(s,3H)。LC/MS(ESI)m/z：640(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(3,3-二甲基丁基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(80)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.03(s,2H),8.32(s,1H),7.75-7.73(m,1H),7.63(s,1H),5.96(d,J＝17.2Hz,1H),5.67(d,J＝17.2Hz,1H),4.14-4.12(m,1H),3.86-3.75(m,4H),3.50-3.49(m,1H),3.06-3.00(m,2H),2.66(s,3H),2.61(s,3H),2.49-2.33(m,1H),1.90-1.89(m,1H),1.30-1.28(s,5H),1.00-0.99(m,1H),0.98(s,9H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-甲基-N-(2-(三氟甲氧基)乙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(81)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.03(s,2H),8.31(s,1H),8.15-8.12(m,1H),7.62(s,1H),5.96(d,J＝18Hz,1H),5.67(d,J＝18Hz,1H),4.22-4.02(m,4H),3.51-3.49(m,1H),3.36-3.24(m,2H),2.68(s,3H),2.64(s,3H),2.49-2.33(m,3H),1.89-1.85(m,1H),1.26(s,3H),1.00-0.99(m,1H),0.88-0.87(m,1H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(82)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.20(s,1H),9.01(s,2H),8.30(s,1H),7.67-7.61(m,3H),6.49(d,J＝7.6Hz,1H),6.08(d,J＝16Hz,1H),5.65(d,J＝17.6Hz,1H),4.51-4.48(m,1H),3.78(s,3H),3.63-3.62(m,1H),2.67(s,3H),2.61(s,3H),2.55(s,3H),2.02-1.97(m,1H),1.31(s,3H),0.88-0.86(m,3H)。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(6-羟基吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(83)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.38(s,1H),9.04(s,2H),8.43(s,1H),7.89-7.83(m,2H),7.54-7.50(m,1H),7.25-7.18(m,1H),6.28(d,J＝8.0Hz,1H),5.85(d,J＝17.2Hz,1H),5.65(d,J＝17.2Hz,1H),4.69-4.65(m,1H),4.28-4.19(m,1H),4.06-3.94(m,2H),2.68(s,3H),2.64(s,3H),2.18-2.04(m,1H)。
(1R,3S,5S)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-(甲氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(98)：1H NMR(400MHz CD3OD)δ9.00(s,2H),8.42(d,J＝1.1Hz,1H),7.57–7.51(m,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),5.98(d,J＝16.0Hz,1H),5.82(d,J＝16.0Hz,1H),4.64(m,1H),3.73(m,1H),3.58(d,J＝1.2Hz,2H),3.43(s,3H),2.76(s,6H),2.70(s,3H),2.62(m,1H),2.54(m,1H),2.14(s,3H),1.34(t,J＝5.5Hz,1H),1.09(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：646(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-羟基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(105)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.20(s,1H),9.02(s,2H),8.31(s,1H),7.55(s,1H),7.53-7.50(m,1H),7.21-7.20(m,1H),6.27-6.26(m,1H),6.08(d,J＝20Hz,1H),5.66(d,J＝20Hz,1H),4.47-4.43(m,2H),3.77-3.62(m,1H),2.68(s,9H),2.04-2.00(m,1H),1.24(s,3H),1.01-0.98(m,1H),0.89-0.88(m,1H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-羟基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(106)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.29(s,1H),8.66(s,2H),8.30(s,1H),7.90-7.72(m,2H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),5.90(d,J＝17.6Hz,1H),5.55(d,J＝17.6Hz,1H),4.42-4.38(m,1H),3.59-3.58(m,1H),2.64(s,3H),2.04(s,3H),1.32-1.24(m,5H),1.03-1.00(m,2H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(108)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.77(s,1H),8.94(s,1H),8.37(s,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.85-7.79(m,2H),7.72-7.70(m,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),5.94(d,J＝17.2Hz,1H),5.55(d,J＝17.2Hz,1H),4.43-4.39(m,1H),3.97(s,3H),3.67-3.61(m,1H),2.68(s,3H),2.00-1.96(m,1H),1.29(s,3H),0.95-0.83(m,3H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-羟基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(109)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.79(s,1H),8.74(s,2H),8.30(s,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.82-7.69(m,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),5.94(d,J＝17.2Hz,1H),5.55(d,J＝17.2Hz,1H),4.43-4.39(m,1H),3.64-3.62(m,1H),2.67(s,3H),2.01-1.96(m,1H),1.30(s,3H),0.97-0.86(m,3H)。
(1R,3S,5S)-2-(2-(3-乙酰基-7-(甲氧基甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-(甲氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(114)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.04(s,2H),8.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),6.04(d,J＝16.0Hz,1H),5.89(d,J＝16.0Hz,1H),4.98(d,J＝12.0Hz,1H),4.71(d,J＝12.0Hz,1H),4.63(m,1H),3.69(m,1H),3.58(m,2H),3.43(s,3H),3.39(s,3H),2.77(s,3H),2.71(s,3H),2.58(m,2H),2.15(s,3H),1.33(m,1H),1.15(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：676(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-羟基嘧啶-5-基)-7-甲基-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(121)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.32(s,1H),8.72(s,2H),8.19(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),6.01(d,J＝17.6Hz,1H),5.66(d,J＝18.0Hz,1H),4.42-4.38(m,1H),2.67(s,3H),2.64(s,3H),2.63-2.58(m,1H),2.04(s,3H),2.01-1.99(m,1H),1.32(s,3H),1.01-0.94(m,2H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-4-氟-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(130)：1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.92(d,J＝1.1Hz,2H),7.60(m,3H),7.38(d,J＝7.9Hz,1H),5.80(m,1H),5.65(m,1H),4.53(m,1H),3.53(m,1H),2.76(s,3H),2.71(s,3H),2.63(m,1H),2.31(m,1H),2.12(s,3H),1.40(s,3H),1.10(m,1H),1.00(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：620(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-环丙基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(131)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),9.03(S,2H),8.32(d,J＝1.2Hz,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(s,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),6.14(d,J＝17.6Hz,1H),5.87(d,J＝17.6Hz,1H),4.42–4.38(m,1H),3.61–3.59(m,1H),2.68(s,3H),2.65(s,3H),2.58–2.52(m,1H),2.30(m,1H),2.04(m,4H),1.32(m,3H),1.04–1.00(m,4H),0.91–0.89(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z：642(M+H)+。
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(141)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.73–0.89(m,2H),1.88–1.96(m,1H),2.03(s,4H),2.67(s,3H),2.70(s,3H),3.91(d,J＝9.6Hz,1H),4.02–4.11(m,1H),4.62(d,J＝5.4Hz,1H),5.65–5.80(m,2H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),8.60(s,1H),9.26(d,J＝1.3Hz,1H),9.34(s,2H),10.30(s,1H)。
(1R,3S,5S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)-5-(甲氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(152)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.99(s,2H),8.53(s,1H),7.78(d,J＝1.2Hz,2H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),5.81(d,J＝16.0Hz,1H),5.66(d,J＝16.0Hz,1H),4.58(m,1H),4.28(m,2H),3.73(m,1H),3.55(m,2H),3.42(s,3H),3.17(s,3H),2.75(s,3H),2.69(s,3H),2.63–2.50(m,2H),1.32(d,J＝4.0Hz,1H),1.11(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：662(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((2,2-二氟环戊烷甲酰胺基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(159)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.93(s,2H),8.47(s,1H),7.71(s,2H),7.47(d,J＝7.9Hz,1H),7.31(dd,J＝7.9,2.2Hz,1H),5.69(m,1H),5.57(m,1H),4.54(m,1H),3.67–3.29(m,3H),3.05–2.88(m,1H),2.66(s,3H),2.61(s,3H),2.18–1.88(m,6H),1.94–1.73(m,2H),1.65(m,1H),1.21(m,1H),1.06–0.93(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：749(M+H)+。
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(172)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.74–0.88(m,2H),1.88–1.98(m,1H),2.02–2.09(m,4H),2.68(s,3H),2.70(s,3H),3.91(d,J＝9.6Hz,1H),4.01–4.09(m,1H),4.60(d,J＝5.4Hz,1H),5.67–5.83(m,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),8.60(d,J＝1.3Hz,1H),9.26(s,1H),9.34(s,2H),10.30(s,1H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(182)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.94–0.98(m,1H),1.02–1.08(m,1H),1.33(s,3H),1.97–2.14(m,4H),2.54–2.60(m,1H),2.68(s,3H),2.71(s,3H),3.59–3.66(m,1H),4.40(dd,J＝5.1,9.2Hz,1H),5.62(d,J＝17.0Hz,1H),5.91(d,J＝17.1Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),8.84(d,J＝2.0Hz,1H),9.02(d,J＝2.0Hz,1H),9.14(s,2H),10.27(s,1H)。
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(183)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.73–0.81(m,1H),0.82–0.92(m,2H),1.89(s,1H),2.04(s,3H),2.66(s,3H),2.71(s,3H),3.93(d,J＝9.8Hz,1H),4.05–4.13(m,1H),4.60(d,J＝5.4Hz,1H),5.59(s,2H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.99(d,J＝2.0Hz,1H),9.13(s,2H),10.27(s,1H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(185)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.96–1.08(m,2H),1.31–1.35(m,3H),2.07(s,4H),2.53–2.60(m,1H),2.73(s,3H),2.82(s,3H),3.53–3.60(m,1H),4.35–4.43(m,1H),5.61(d,J＝17.2Hz,1H),5.93(d,J＝17.2Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(d,J＝9.0Hz,1H),8.35(d,J＝8.9Hz,1H),9.44(s,2H),10.26(s,1H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(192)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),9.36(s,2H),9.33(s,1H),8.63(s,1H),7.77(d,1H,J＝8.4Hz),7.47(d,1H,J＝8.4Hz),6.08(d,1H,J＝17.7Hz),5.74(d,1H,J＝17.7Hz),4.44-4.49(m,1H),3.61-3.65(m 1H),3.42-3.46(m,4H),3.28(s,2H),2.70(s,3H),2.69(s,3H),2.54-2.59(m,1H),2.07-2.18(m,5H),1.35(s,3H),0.99-1.13(m,2H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(195)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.98–1.04(m,1H),1.07–1.12(m,1H),1.33(s,3H),2.01–2.12(m,4H),2.54–2.61(m,1H),2.67(s,3H),3.56–3.65(m,1H),4.38–4.45(m,1H),5.69(d,J＝17.2Hz,1H),6.00(d,J＝17.2Hz,1H),6.90(s,2H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),8.37(s,1H),8.93(s,2H),9.20(s,1H),10.27(s,1H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(198)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.99–1.06(m,1H),1.07–1.12(m,1H),1.34(s,3H),2.00–2.12(m,4H),2.53–2.61(m,1H),2.69(s,3H),3.55–3.63(m,1H),4.01(s,3H),4.29–4.49(m,1H),5.73(d,J＝17.2Hz,1H),6.04(d,J＝17.3Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),8.55(d,J＝1.3Hz,1H),9.20–9.33(m,3H),10.27(s,1H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),9.26(s,2H),8.49(d,J＝6.0Hz,2H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),5.79(d,J＝17.9Hz,1H),5.48(d,J＝17.8Hz,1H),4.39(m,1H),3.57(m,1H),2.82(s,3H),2.67(s,3H),2.60–2.52(m,1H),2.10–1.97(m,4H),1.33(s,3H),1.02(m,1H),0.91(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：634/636(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-4-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.97(s,2H),8.39(s,1H),7.91(s,1H),7.52(s,1H),7.11(s,1H),5.95-6.00(d,J＝18Hz,1H),5.76-5.80(d,J＝18Hz,1H),4.46-4.50(m,1H),3.53-3.55(m,1H),2.75(s,3H),2.73(s,3H),2.67(s,3H),2.53-2.59(m,1H),2.31(s,3H),2.15-2.19(m,1H),1.38(s,3H),1.08-1.11(m,1H),0.94-0.96(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：616/618(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-4-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.31(s,2H),9.20(s,1H),8.63(s,1H),7.90(s,1H),7.10(s,1H),5.93-5.98(d,J＝17.6Hz,1H),5.72-5.77(d,J＝17.2Hz,1H),4.48-4.51(m,1H),3.54-3.56(m,1H),2.74(s,3H),2.70(s,3H),2.53-2.59(m,1H),2.29(s,3H),2.15-2.20(m,1H),1.38(s,3H),1.08-1.11(m,1H),1.00-1.02(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：603/605(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-N-(6-溴-4-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.97(d,J＝7.1Hz,2H),8.54–8.48(m,1H),7.90(s,1H),7.77(d,J＝1.2Hz,2H),7.11(s,1H),5.80(d,J＝17.2Hz,1H),5.63(d,J＝17.2Hz,1H),4.53–4.44(m,1H),3.57–3.52(m,1H),2.74(s,3H),2.69(s,3H),2.59–2.52(m,1H),2.30(s,3H),2.21–2.14(m,1H),1.37(s,3H),1.10–1.04(m,1H),0.99–0.95(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：602/604(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-4-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),9.32(s,2H),8.48(s,1H),7.84-7.87(dd,J＝11.2Hz,1.6Hz,1H),7.41-7.43(dd,J＝7.6Hz,1.2Hz,1H),6.16-6.20(d,J＝18.0Hz,1H)5.75-5.79(d,J＝18.0Hz,1H),4.35-4.45(m,1H),3.66-3.67(m,1H),2.92(s,3H),2.68(s,3H),2.67(s,3H),2.64-2.65(m,1H),2.02-2.03(m,1H),1.31(s,3H),0.99-1.01(m,1H),0.92-0.94(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：621/623(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),9.33(s,2H),8.50(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.17(d,J＝18.0Hz,1H),5.80(d,J＝18.0Hz,1H),4.45(m,1H),3.86(m,1H),3.25(d,J＝16.0Hz,1H),3.10(d,J＝16.0Hz,1H),2.92(s,3H),2.68(s,3H),2.67(s,3H),2.66–2.62(m,1H),2.46(s,3H),2.18(m,1H),2.03(s,3H),1.25(m,1H),1.16(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：717/719(M+H)+。
(2S,4R)-1-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]乙酰基}-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),9.33(d,J＝5.4Hz,2H),8.49(d,J＝6.9Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),6.01(d,J＝17.9Hz,1H),5.82(d,J＝17.8Hz,1H),4.68–4.62(m,1H),4.30–4.22(m,1H),3.94–3.83(m,1H),2.89(s,3H),2.68(s,3H),2.67(s,3H),2.24–2.16(m,1H),2.13–2.04(m,1H),1.99(s,3H),1.64(d,J＝21.0Hz,3H)。LC/MS(ESI)m/z：623(M+H)+。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),9.02(d,J＝6.8Hz,2H),8.30(d,J＝1.1Hz,1H),7.63–7.56(m,2H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),5.89(d,J＝17.9Hz,1H),5.70(d,J＝17.8Hz,1H),4.67–4.62(m,1H),4.28–4.20(m,1H),3.92–3.80(m,1H),2.68(s,3H),2.66(s,3H),2.64(s,3H),2.24–2.14(m,1H),2.13–2.02(m,1H),2.00(s,3H),1.63(d,J＝21.0Hz,3H)。LC/MS(ESI)m/z：622(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.98(s,2H),8.40(d,J＝1.1Hz,1H),7.58–7.48(m,2H),5.98(d,J＝17.7Hz,1H),5.80(d,J＝17.7Hz,1H),4.59–4.56(m,1H),3.85(dd,J＝5.7,2.7Hz,1H),3.37(d,J＝16.1Hz,1H),3.16(d,J＝16.1Hz,1H),2.73(dd,J＝11.1,3.4Hz,7H),2.67(s,3H),2.48(dd,J＝13.7,4.3Hz,1H),2.36(s,3H),2.12(s,3H),1.37(t,J＝5.7Hz,1H),1.29(m,1H),1.18(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：717/719[M+H]+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-(氟甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),9.07(s,2H),8.58(s,1H),8.01(s,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),5.72–5.97(m,3H),5.62–5.70(m,1H),4.45(dd,J＝9.3,5.3Hz,1H),3.82(dd,J＝5.6,2.7Hz,1H),3.09–3.23(m,2H),2.69(s,3H),2.68(s,3H),2.51–2.52(m,1H),2.45(s,3H),2.14–2.21(m,1H),1.99(s,3H),1.22–1.26(m,1H),1.13–1.20(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：716/718(M+H)+。
(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-{2-[3-氨基甲酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]乙酰基}-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.34(s,2H),9.21(d,J＝1.2Hz,1H),8.69(d,J＝1.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),5.90(d,J＝20.0Hz,1H),5.75(d,J＝20.0Hz,1H),4.54(m,1H),3.54(m,1H),2.76(s,3H),2.63(m,1H),2.31(m,1H),2.11(s,3H),1.41(s,3H),1.10(t,J＝4.0Hz,1H),1.00(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：604/606(M+H)+。
(1R,2S,5S)-3-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]乙酰基}-N-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,2H),8.49(s,1H),8.43(t,J＝5.7Hz,1H),7.40(dd,J＝14.7,7.8Hz,1H),7.23(dd,J＝14.0,7.4Hz,1H),7.00(t,J＝7.5Hz,1H),5.87–5.70(m,2H),4.47(t,J＝9.6Hz,1H),4.35(dd,J＝15.6,5.9Hz,1H),4.24(dd,J＝15.6,5.6Hz,1H),4.00(dd,J＝9.7,5.1Hz,1H),3.85(d,J＝9.8Hz,1H),2.88(s,3H),2.66(t,J＝9.4Hz,6H),1.93(d,J＝12.2Hz,1H),1.84(s,1H),0.81–0.67(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z：576(M+H)+。
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.00(s,2H),8.53(s,1H),7.75(s,2H),7.31–7.23(m,2H),6.97–6.91(m,1H),5.48(t,J＝13.4Hz,2H),4.56(d,J＝5.6Hz,1H),4.49(d,J＝15.6Hz,1H),4.38(d,J＝15.6Hz,1H),4.08–4.03(m,1H),3.91(d,J＝9.7Hz,1H),2.75(s,3H),2.67(s,3H),2.05–2.00(m,1H),1.96–1.90(m,1H),0.87–0.78(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z：561(M+H)+。
(2S)-1-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]乙酰基}-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟-4-(氟甲基)吡咯烷-2-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),9.32(s,2H),8.48(s,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),6.06(d,J＝17.9Hz,1H),5.88(d,J＝17.8Hz,1H),4.96(d,J＝22.5Hz,1H),4.84(d,J＝21.2Hz,1H),4.72(t,J＝8.4Hz,1H),4.41–4.31(m,1H),4.14–4.03(m,1H),2.90(s,3H),2.69(s,3H),2.67(s,3H),2.37–2.15(m,2H),1.99(s,3H)。LC/MS(ESI)m/z：641/643(M+H)+。
2-{2-[3-乙酰基-7-(氟甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.04(s,2H),8.67(t,J＝1.9Hz,1H),7.85(d,J＝1.7Hz,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.41–7.33(m,1H),5.98–5.64(m,4H),4.59(dd,J＝9.2,4.9Hz,1H),3.84(dd,J＝5.7,2.7Hz,1H),3.39(d,J＝16.1Hz,1H),3.16(d,J＝16.1Hz,1H),2.85–2.62(m,6H),2.52(dd,J＝13.5,5.2Hz,1H),2.33(d,J＝20.8Hz,3H),2.13–1.98(m,3H),1.60(s,1H),1.42–1.37(m,1H),1.22(dd,J＝5.9,2.6Hz,1H)。LC/MS(ESI)m/z：716(M+H)+。
(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-(2-(3-氰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),9.13(s,2H),8.13(s,1H),7.73(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.22(m,1H),7.17-7.10(m,1H),6.05(d,J＝18.0Hz,1H),5.70(d,J＝18.0Hz,1H),4.40-4.37(m,1H),3.57-3.56(m,1H),2.68(s,3H),2.67(s,3H),2.66-2.65(m,1H),2.02(s,3H),2.01-2.02(m,1H),1.31(s,3H),1.01-0.98(m,1H),0.93-0.92(m,1H)。
方案6：(1S,3S,5S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(10)
步骤1：(3S)-3-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(10-S2)：在0℃下在氮气氛下向10-S1(1g,2.34mmol)、异吲哚啉-1,3-二酮(517mg,3.52mmol)和PPh3(1.22g,4.68mmol)在THF(15mL)中的溶液中滴加DIAD(0.92mL,4.68mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将所得混合物用EtOAc和水分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝10:1至3:1洗脱)纯化以得到呈浅黄色固体状的标题化合物(1.25g,96.1％收率)。LC/MS(ESI)m/z：555/557(M+H)+。
步骤2：(3S)-5-(氨基甲基)-3-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(10-S3)：向10-S2(1.2g,2.16mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入水合肼(1mL,85％)。将反应混合物在60℃下搅拌3小时，然后冷却至室温。过滤混合物，将滤液浓缩至干，并将剩余的粗产物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝80:1至5:1洗脱)纯化以得到呈浅黄色油状的10-S3(500mg,52.4％收率)。LC/MS(ESI)m/z：425/427(M+H)+。
步骤3：(3S)-3-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(10-S4)：向10-S3(500mg,1.18mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入NaBH3CN(148mg,2.36mmol)和15％甲醛水溶液(0.3mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝30:1洗脱)纯化，随后通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的10-S4(90mg,16.8％收率)。LC/MS(ESI)m/z：453/455(M+H)+。
步骤4：(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(10-S5)：向10-S4(90mg,0.21mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后在减压下浓缩以得到呈黄色固体状的10-S5(65mg,94.6％收率)。粗物质未经进一步纯化即继续用于下一合成步骤。LC/MS(ESI)m/z：353/355(M+H)+。
步骤5：(1S,3S,5S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(10)：向10-S5(90mg,0.20mmol)、2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(75mg,0.24mmol)和HATU(152mg,0.40mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入DIPEA(0.13mL,0.80mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用EtOAc和水分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化以得到呈白色固体状的10(35mg,27.3％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.99(s,2H),8.52(s,1H),7.75(s,2H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),5.78-5.82(m,1H),5.62-5.67(m,1H),5.10-5.12(m,1H),3.82-3.85(m,1H),3.42-3.48(m,1H),2.73-2.86(m,10H),2.69(s,3H),2.47-2.52(m,1H),2.06(s,3H),1.79-1.81(m,1H),0.89-0.92(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z：645/647(M+H)+。
方案7：(3S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(11)的合成
步骤1：(3aR,6aS)-5-(((4-氟苯氧基)硫代羰基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(11-S2)：向(3aR,6aS)-5-羟基-3a-甲基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(11-S1,300mg,0.94mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入4-氟苯基氯硫代甲酸酯(213.5mg,1.12mmol)和DMAP(344.6mg,2.82mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用DCM(20mL)稀释，用0.5N HCl水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝20:1至10:1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的11-S2(338mg,94.3％收率)。LC/MS(ESI)m/z：404(M+Na)+。
步骤2：(3aR,6aS)-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(11-S3)：向(3aR,6aS)-5-(((4-氟苯氧基)硫代羰基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(11-S2,338mg,0.89mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中加入1,1′-偶氮双(环己烷腈)(Vazo,73.0mg,0.45mmol)和三(三甲基硅烷基)硅烷(330.9mg,1.33mmol)。将反应混合物在105℃下搅拌40分钟，并在室温下搅拌30分钟。将混合物浓缩至干以得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝40:1至10:1洗脱)纯化以得到呈黄色油状的11-S3(73mg,38.8％收率)。LC/MS(ESI)m/z：156(M+H-56)+。
步骤3：(3aR,6aS)-八氢环戊[c]吡咯(11-S4)：在0℃下向(3aR,6aS)-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(11-S3,73mg,0.14mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(1mL)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物在减压下蒸发以得到11-S4(70mg,100％收率)。该粗物质未经进一步纯化即继续用于下一合成步骤。LC/MS(ESI)m/z：112(M+H)+。
步骤4：(3S)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-((六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(11-S6)：在0℃下向(3aR,6aS)-八氢环戊[c]吡咯(11-S4,35mg,0.3mmol)和DIPEA(77.4mmol,0.6mmol)在MeCN(3mL)中的混合物中加入(3S)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(S5,100mg,0.20mmol)和NaI(32mg,0.2mmol)。在室温下搅拌过夜后，将混合物在减压下蒸发并将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝5:1至1:1)纯化以得到呈棕色油状的11-S6(30mg,28.9％收率)。LC/MS(ESI)m/z：519(M+H)+。
步骤5：(3S)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(11-S7)：在0℃下向(3S)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-((六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(11-S6,30mg)在1,4-二噁烷(1mL)中的溶液中加入HCl在1,4-二噁烷(1mL)中的4N溶液并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩至干以得到11-S7(30mg,100％收率)，其未经进一步纯化即用于下一合成步骤。
步骤6：(3S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(11)：向(3S)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(11-S7,20mg,0.05mmol)、2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(14.8mg,0.05mmol)和HATU(28.5mg,0.08mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入DIPEA(19.3mg,0.15mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc和水分配。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将剩余的残余物通过制备型TLC纯化以得到呈白色固体状的11(1.1mg,3.1％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.01(d,J＝2.8Hz,2H),8.56(d,J＝5.3Hz,1H),7.79-7.76(m,2H),7.58-7.54(m,1H),7.44–7.39(m,1H),5.83-5.79(d,1H),5.69-5.64(s,1H),3.93-3.86(m,2H),3.49–3.46(m,1H),2.97-2.93(m,2H),2.75(s,3H),2.70(s,3H),2.10(d,J＝18.6Hz,3H),1.40–1.26(m,13H)。LC/MS(ESI)m/z：711(M+H)+。
方案8：(3S)-5-(3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基甲基)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(12)的合成
二噁烷
步骤1：1-苄基-6-氧代-1,4,5,6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯(12-S2)：在0℃下向苄胺(6g,56.1mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入12-S1(4.55g,56.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩并溶于THF(100mL)。在0℃下将丙烯酰氯(5.55g,61.7mmol)加入到溶液中并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶液用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝5:1至3:1洗脱)纯化以得到呈黄色油状的标题化合物(3.5g,25.5％收率)。LC/MS(ESI)m/z：246(M+H)+。
步骤2：1-苄基-6-氧代哌啶-3-甲酸甲酯(12-S3)：向12-S2(3.5g,14.3mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中加入Pd/C(10％mol,151mg)。将混合物用氮气吹扫，用氢气吹扫，并在室温下在氢气氛(气球)下搅拌1.5小时。将混合物过滤通过Celite垫并用EtOH洗涤。将滤液浓缩至干以得到呈无色油状的标题化合物(3.2g,90.2％收率)。LC/MS(ESI)m/z：248(M+H)+。
步骤3：1-苄基-5-(羟基甲基)哌啶-2-酮(12-S4)：在0℃下向12-S3(3.2g,13.0mmol)在THF(45mL)中的溶液中加入LiBH4(566mg,26.0mmol)。将反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc(50mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝50:1洗脱)纯化以得到呈黄色油状的标题化合物(2.2g,77.3％收率)。LC/MS(ESI)m/z：220(M+H)+。
步骤4：1-苄基-5-(碘甲基)哌啶-2-酮(12-S5)：在0℃下在氮气氛下向12-S4(2.2g,10.0mmol)在DCM(45mL)中的溶液中加入Et3N(3.47mL,25.0mmol)和MsCl(1.72g,15mmol)。将反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌过夜。加入冰水并分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤。浓缩滤液并用丙酮(25mL)稀释。加入NaI(4.50g,30.0mmol)后，将混合物在回流下搅拌24小时。将混合物冷却至室温并浓缩。将剩余的残余物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝5:1至3:1洗脱)纯化以得到呈黄色油状的标题化合物(1.5g,45.5％收率)。LC/MS(ESI)m/z：330(M+H)+。
步骤5：3-苄基-3-氮杂双环[3.1.1]庚-2-酮(12-S6)：在-20℃下在氮气氛下向12-S5(1.5g,4.56mmol)在THF(45mL)中的溶液中加入LiHMDS(THF中的1M溶液,13.68mL,13.68mmol)。将反应混合物在-20℃下在氮气氛下搅拌1.5小时。将反应混合物通过加入水淬灭并用EtOAc(50mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝8:1洗脱)纯化以得到呈无色油状的标题化合物(600mg,65.5％收率)。LC/MS(ESI)m/z：202(M+H)+。
步骤6：3-苄基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷(12-S7)：在0℃下在氮气氛下向12-S6(600mg,2.99mmol)在THF(45mL)中的溶液中加入BH3·THF(THF中的1M溶液,8.97mL,8.97mmol)。将反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌3小时。将反应混合物在0℃下用MeOH淬灭并浓缩。将剩余的残余物用EtOH(4.5mL)和水(0.5mL)稀释，然后在100℃下搅拌3小时。浓缩混合物，用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝50:1洗脱)纯化以得到呈无色油状的标题化合物(300mg,53.7％收率)。LC/MS(ESI)m/z：188(M+H)+。
步骤7：3-苄基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷盐酸盐(12-S8)：向化合物12-S7(300mg,1.6mmol)和浓HCl(0.27mL)在EtOH(35mL)中的溶液中加入Pd/C(60mg)。将混合物用氮气吹扫并在室温下在氢气氛(气球)下搅拌2小时。过滤混合物并蒸发滤液以得到呈浅棕色固体状的标题化合物(180mg,65.9％收率)。LC/MS(ESI)m/z：98(M+H)+。
步骤8：(3S)-5-(氮杂环丁-1-基甲基)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(12-S10)：在0℃下向12-S9(80mg,0.19mmol)在MeCN(2mL)中的溶液中加入DIPEA(0.13mL,0.76mmol)、12-S8(18.5mg,0.19mmol)和NaI。将反应混合物在室温下搅拌4小时。浓缩混合物并将剩余的残余物用DCM稀释并用水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝50:1洗脱)纯化以得到呈黄色固体状的标题化合物(21mg,21.9％收率)。LC/MS(ESI)m/z：505(M+H)+。
步骤9：(3S)-5-(氮杂环丁-1-基甲基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(12-S11)：在0℃下向12-S10(21mg,0.042mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩至干以得到呈棕色固体状的标题化合物(25mg,100％收率)。LC/MS(ESI)m/z：405(M+H)+。
步骤10：(3S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-(氮杂环丁-1-基甲基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(12)：在0℃下向12-S11(25mg,0.042mmol)和12-S12(13.02mg,0.042mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入HATU(28.7mg,0.076mmol)和DIPEA(0.029mL,0.168mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释并用10％LiCl水溶液和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩至干。将剩余的残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的12(2.1mg,7.2％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.01(s,2H),8.56(s,1H),7.80(s,2H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),5.82(d,J＝17.1Hz,1H),5.67(d,J＝17.1Hz,1H),5.34(t,J＝4.6Hz,1H),4.70(d,J＝4.2Hz,1H),2.75(d,J＝5.0Hz,4H),2.70(s,3H),2.57–2.47(m,4H),2.38–2.27(m,4H),2.22–2.17(m,2H),2.12(s,3H),2.02(d,J＝7.8Hz,2H),1.49–1.46(m,1H),1.39(d,J＝6.8Hz,1H),1.10–1.08(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：697(M+H)+。
方案9.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-异丙基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(14)的合成
步骤1：2-溴-5-异丙基-1–(氧烷基)-吡啶(14-S2)：向2-溴-5-异丙基吡(14-S1,3g,1当量)在CHCl3(200mL)中的搅拌溶液中加入3-氯苯并过氧酸(10g,3当量)。将反应混合物加热至50℃直到完成。将反应混合物冷却并加入饱和NaHCO3水溶液(100mL)。分离有机层和水层并将有机层用饱和NaHCO3水溶液(100mL x 3)洗涤。将合并的有机层浓缩至干。将残余物通过SiO2胶柱色谱(用5％MeOH/DCM洗脱)纯化以得到14-S2(2.6g,80％)。
步骤2：5-溴-N-(叔丁基)-2-异丙基苯胺(14-S3)：在0-5℃下在氩气氛下向14-S2(812mg,1当量)和2-甲基丙-2-胺(1.97mL,5当量)在DCM(100mL)中的搅拌溶液中，滴加三氟乙酸酐(0.7mL,1.1当量)。将反应混合物在0-5℃下搅拌1小时并加入TFAA溶液(0.7mL于5mLDCM中，I当量))，随后加入2-甲基丙-2-胺(0.4mL,1当量)。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)中和。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(通过己烷/EtOAc＝3:1洗脱)纯化以得到14-S3(397mg,39％)。
步骤3：5-溴-N-(叔丁基)-2-异丙基苯胺(14-S4)：将TFA(10mL)加入到14-S3(397mg)中并将反应混合物在70℃下加热。将反应混合物浓缩至干并将残余物溶于DCM(15mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(15mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到14-S4(316mg,定量收率)
步骤4：(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-异丙基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(14-S5)：向(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(99mg,1当量)的搅拌溶液中加入DCM(8mL)和吡啶(0.17mL,5当量)中的14-S4(89mg,1当量)。然后在0-5℃下在氩气氛下滴加POCl3(0.04mL,2当量)。将反应混合物升温至室温并搅拌2小时。然后用DCM(10mL)稀释反应，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)中和，并将水层用DCM(1x 10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(通过5％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化以得到14-S5(130mg,73％)。
步骤5：(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-异丙基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(14-S6)：向14-S5(130mg)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩至干以得到TFA盐形式的14-S6(135mg,定量收率)。
步骤6：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-异丙基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(14)：在0℃下在氩气氛下向14-S6(72mg,1当量)、2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(50mg,1.2当量)在DMF(8mL)和DIPEA(0.17ml,5当量)中的溶液中加入HATU(70mg,1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用EtOAc(25mL)和水(15mL)稀释。将水层用EtOAc(15mL)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(通过DCM/MeOH＝10:1洗脱)纯化以得到14(84mg,82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),9.05(s,2H),8.45(s,1H),7.87(s,2H),7.75(d,1H,J＝8.3Hz),7.54(d,1H,J＝8.3Hz),5.91(d,1H,J＝17.5Hz),5.59(d,1H,J＝17.5Hz),4.41-4.46(m,1H),3.58(t,1H,J＝5.4Hz),3.16-3.19(m,1H),2.89-2.97(m,1H),2.70(s,3H),2.68(s,3H),2.54-2.58(m,1H),2.01-2.09(m,1H),1.33(s,3H),1.16-1.27(m,1H),1.03-1.09(m,6H)。
方案10.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(15)的合成
上述方案和下面的详细说明描述了一种通过以下步骤合成化合物的非限制性方法：1)通过首先用POCl3产生酰氯B环，在B环和C环之间形成酰胺键；2)使用酸去除Boc基团；和3)利用HATU在C环(已经与B环连接)和A环之间形成酰胺键。本领域技术人员将认识到，C和B环合成中间体可以用其它合成中间体代替，以得到本发明的另外的化合物。本领域技术人员还将认识到，A环合成中间体可以用其它合成中间体代替，以得到本发明的另外的化合物。本领域技术人员将进一步认识到，在HATU偶联之前，与C环连接的B环可以进一步官能化。另外的官能化包括Stille交叉偶联和Ullmann交叉偶联。
步骤1：(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(15-S3)：将(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(15-S1,483mg,2.0mmol)和6-溴-3-甲基吡啶-2-胺(15-S2,374mg,2.0mmol)溶于无水DCM(15mL)中。将反应在冰浴中冷却并一次性加入干吡啶(0.5mL,6.0mmol)，随后加入POCl3(200μL,2.0mmol)。加入完成后，将混合物在0℃下搅拌4小时，并将反应用水(15mL)淬灭。将水相用DCM(15mL×2)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥。过滤溶液并浓缩，将所得残余物纯化以得到15-S3(595mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：(主要旋转异构体)δ0.61(dd,J＝2.4,5.3Hz,1H),0.68(t,J＝5.6Hz,1H),1.20(s,3H),1.38(s,9H),1.88-1.98(m,1H),2.11(s,3H),2.37-2.45(m,1H),3.12(s,1H),4.06(dd,J＝6.6,8.9Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),10.17(s,1H)ppm。
步骤2：(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(15-S4)：将(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(15-S3,595mg)溶解在4N HCl二噁烷(3.0mL)中并将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成(如通过HPLC所监测)后，在减压下除去溶剂。将剩余的残余物(15-S4)未经另外纯化即继续使用并直接用于下一步骤。
步骤3：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(15)：向(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(15-S4,87mg,0.25mmol)、2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸(15-S5,78mg,0.25mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中，加入HATU(114mg,0.3mmol)，随后在室温下滴加DIEA(4.0当量)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后蒸发挥发物。将残余物用10％碳酸钠(50mL)稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机溶液先后用水、盐水洗涤，并经MgSO4干燥。过滤溶液并除去溶剂。纯化残余物以得到15(136.1mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：(主要旋转异构体)δ1.02(t,J＝5.4Hz,1H),1.07–1.13(m,1H 1.33(s,3H),2.04(s,3H),2.05–2.11(m,1H),2.56(dd,J＝9.2,13.3Hz,1H),2.69(s,3H),2.70(s,3H),3.54–3.62(m,1H),4.35–4.48(m,1H),5.72(d,J＝17.2Hz,1H),6.04(d,J＝17.3Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),8.60(s,1H),9.30(s,1H),9.34(s,2H),10.27(s,1H)ppm。LC(方法A)：tR＝1.71min。LC/MS(EI)m/z：[M+H]+605.44。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(3-溴异喹啉-1-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(73)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),9.04(s,2H),8.46(s,1H),8.09(s,1H),7.82-7.96(m,4H),7.74-7.80(m,1H),7.51(t,1H,J＝7.7Hz),5.97(d,1H,J＝17.5Hz),5.62(d,1H,J＝17.5Hz),4.51-4.58(m,1H),3.64-3.67(m,1H),2.70(s,3H),2.66(s,3H),2.61-2.65(m,1H),2.14-2.20(m,1H),1.38(s,3H),1.00-1.10(m,2H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ0.87(dd,J＝2.4,5.4Hz,1H),1.15(t,J＝5.4Hz,1H),1.42(s,3H),2.08(s,3H),2.30-2.36(m,1H),2.53(s,3H),2.67(d,J＝14.8Hz,1H),2.72(s,3H),2.79(s,3H),3.10(d,J＝2.8,1H),4.83(d,J＝8.3Hz,1H),5.30(d,J＝17.7Hz,1H),5.46(d,J＝17.7Hz,1H),7.16–7.26(m,2H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.71(s,1H),8.55(s,1H),8.56(brs,1H),8.89(s,2H)。
(1R,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟-3-((甲基硫基)甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.97–1.08(m,2H),1.34(s,3H),1.77(s,3H),2.06(m,1H),2.56(m,1H),2.66(s,3H),2.70(s,3H),3.60(m,1H),4.00-4.80(m,2H),4.40(m,1H),5.59(m,1H),5.92(m,1H),7.85–7.96(m,3H),8.45(s,1H),9.05(s,2H),10.35(s,1H)。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(6-碘吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.03(s,2H),8.42(s,1H),8.00–8.02(d,J＝7.2Hz,1H),7.85-7.86(m,2H),7.51–7.53(d,J＝7.2Hz,1H),7.42-7.46(t,1H),5.82-5.86(d,J＝13.2Hz,1H),5.62-5.66(d,J＝13.2Hz,1H),5.48-5.61(m,1H),4.65-4.69(m,1H),4.18-4.27(m,1H),3.96-4.08(m,1H),2.68(s,3H),2.64(s,3H),2.51-2.56(m,1H),2.06-2.23(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：628(M+H)+。
(2S,4R)-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-4-氟-N-(吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),9.03(s,2H),8.41(s,1H),8.28-8.29(m,1H),8.01-8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(m,2H),7.72-7.76(m,1H),7.06-7.09(m,1H),5.82-5.86(d,J＝17.2Hz,1H),5.63-5.74(d,J＝17.2Hz,1H),5.62(m,0.5H),5.49(m,0.5H),4.69-4.73(m,1H),4.23-4.28(m,1H),3.95-4.08(m,1H),2.67(s,3H),2.64(s,3H),2.53-2.58(m,1H),2.11-2.21(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：502(M+H)+。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)4-氟-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,2H),8.43(s,1H),7.77-7.92(m,3H),7.53-7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.47(d,J＝8.0Hz,1H),5.76-5.81(d,J＝17.2Hz,1H),5.58-5.62(d,J＝17.2Hz,1H),5.49-5.51(m,1H),4.60-4.63(m,1H),4.18-4.27(m,1H),3.92-4.05(m,1H),3.23(s,3H),2.72(s,1H),2.71(s,1H),2.63-2.69(m,1H),2.20-2.33(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：595/597(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-4-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(s,2H),7.91(s,1H),7.11(s,1H),6.04-6.08(d,J＝17.6Hz,1H),5.84-5.88(d,J＝17.6Hz,1H),4.48-4.49(m,1H),3.56-3.58(m,1H),2.97(s,3H),2.74(s,3H),2.69(s,3H),2.55-2.60(m,1H),2.31(s,3H),2.16-2.21(m,1H),1.39(s,3H),1.10-1.13(m,1H),0.97-0.99(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：617/619(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-甲基-N-(5-甲基-[2,2'-联吡啶]-6-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.96(s,2H),8.58(d,J＝4.8Hz,1H),8.52–8.49(m,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(t,J＝7.6Hz,1H),7.77–7.69(m,3H),7.36(t,J＝6.4Hz,1H),5.79(d,J＝17.2Hz,1H),5.63(d,J＝17.2Hz,1H),4.67–4.55(m,2H),3.56–3.52(m,1H),2.74(s,3H),2.69(s,3H),2.35(dd,J＝13.6,13.6Hz,1H),2.23(s,3H),1.42(s,3H),1.11(t,J＝5.2Hz,1H),1.03–0.99(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：601(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-甲基-N-(6-(吡啶-2-基氧基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),9.01(s,2H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.18(m,1H),7.91–7.82(m,3H),7.60(dd,J＝1.6,1.6Hz,1H),7.16(m,1H),7.07(m,1H),6.81–6.77(m,1H),6.07(d,J＝17.6Hz,1H),5.64(d,J＝17.6Hz,1H),4.41(dd,J＝9.2,9.2Hz,1H),3.62(dd,J＝5.6,5.6Hz,1H),2.72–2.62(m,9H),2.43(d,J＝12.0Hz,1H),1.96(dd,J＝13.2,13.2Hz,1H),1.29(s,3H),0.98(t,J＝5.2Hz,1H),0.86–0.82(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：617(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-5-甲基-N-{2-氧代-[1,2'-联吡啶]-6'-基}-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),9.01(s,2H),8.30(s,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.98–7.93(m,1H),7.77(d,J＝5.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.52–7.47(m,1H),7.38(d,J＝7.7Hz,1H),6.47(d,J＝9.2Hz,1H),6.33–6.28(m,1H),6.09(d,J＝17.9Hz,1H),5.66(d,J＝17.8Hz,1H),4.48–4.43(m,1H),3.64(m,1H),2.70(s,3H),2.67(s,3H),2.64(s,3H),2.05–1.99(m,1H),1.81(m,1H),1.31(s,3H),1.02–0.97(m,1H),0.90(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：617(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),9.33(s,2H),8.50(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.17(d,J＝18.0Hz,1H),5.80(d,J＝18.0Hz,1H),4.45(m,1H),3.86(m,1H),3.25(d,J＝16.0Hz,1H),3.10(d,J＝16.0Hz,1H),2.92(s,3H),2.68(s,3H),2.67(s,3H),2.66–2.62(m,1H),2.46(s,3H),2.18(m,1H),2.03(s,3H),1.25(m,1H),1.16(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：717/719(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)-5-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.00(s,2H),8.42(s,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),6.01(d,J＝17.7Hz,1H),5.83(d,J＝17.8Hz,1H),4.76(m,1H),3.87–3.84(m,1H),3.20(s,2H),2.78(s,3H),2.74(s,3H),2.69(s,3H),2.67(d,J＝4.3Hz,1H),2.54(s,3H),2.47(d,J＝10.3Hz,1H),1.42(m,1H),1.21(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：718/720(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-5-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：9.27(s,1H),8.98(s,2H),8.42(s,1H),8.40(d,J＝1.1Hz,1H),7.53(s,1H),6.01(d,J＝17.7Hz,1H),5.80(d,J＝17.7Hz,1H),4.68–4.49(m,2H),3.87(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),3.23(d,J＝1.9Hz,2H),2.77(s,3H),2.73(s,3H),2.68(s,3H),2.67–2.62(m,1H),2.45(dd,J＝13.8,3.6Hz,1H),2.31(s,3H),1.40(m,1H),1.20(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：685/687[M+H]+。
(2S,4S)-1-{2-[3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-4-(1,2,3-三唑-1-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.01(s,2H),8.54(s,1H),8.13(s,1H),7.85(s,1H),7.82–7.79(m,2H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H),7.38(d,J＝7.9Hz,1H),5.67–5.55(m,2H),5.11(d,J＝10.4Hz,1H),5.05(d,J＝4.8Hz,1H),5.01–4.97(m,1H),4.38–4.28(m,1H),4.16–4.08(m,1H),2.76(s,3H),2.70(s,3H),2.67–2.50(m,2H),2.10(s,3H)。LC/MS(ESI)m/z：675(M+H)+。
(2S,4R)-1-{2-[3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-乙酰基}-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-[(二甲基氨基)甲基]-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),9.05(s,2H),8.44(s,1H),7.92–7.85(m,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝7.9Hz,1H),5.74(d,J＝16.4Hz,1H),5.62(d,J＝17.2Hz,1H),4.70(d,J＝9.6Hz,1H),4.20–4.08(m,2H),2.78–2.71(m,2H),2.69(s,3H),2.65(s,3H),2.47–2.35(m,2H),2.32(s,6H),2.02(s,3H),LC/MS(ESI)m/z：651(M+H)+。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟-4-(氟甲基)吡咯烷-2-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,2H),8.49(s,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.06(d,J＝18.0Hz,1H),5.88(d,J＝17.8Hz,1H),4.85–4.68(m,3H),4.36(dd,J＝19.0,12.3Hz,1H),4.14–4.05(m,1H),2.90(s,3H),2.68(d,J＝6.5Hz,6H),2.35–2.24(m,2H),2.02(s,3H)。LC/MS(ESI)m/z：659(M+H)+。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡嗪-2-基)-4-氟-4-(氟甲基)吡咯烷-2-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),9.32(s,2H),9.25(s,1H),8.56–8.53(m,1H),8.48(s,1H),6.09(d,J＝18.0Hz,1H),5.91(d,J＝17.9Hz,1H),4.94–4.78(m,3H),4.38(dd,J＝18.6,12.2Hz,1H),4.17–4.06(m,1H),2.92(s,3H),2.68(s,3H),2.67(s,3H),2.63–2.56(m,1H),2.33–2.23(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：628(M+H)+。
(2S,4S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟-4-(氟甲基)吡咯烷-2-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),9.05(s,2H),8.44(d,J＝1.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝7.9Hz,1H),5.75(d,J＝17.3Hz,1H),5.63(d,J＝17.3Hz,1H),4.88–4.72(m,3H),4.30–4.16(m,2H),2.69(s,3H),2.65(s,3H),2.63–2.53(m,1H),2.43–2.34(m,1H),2.03(s,3H)。LC/MS(ESI)m/z：626(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.99(d,J＝5.2Hz,2H),8.40(d,J＝1.1Hz,1H),7.61–7.46(m,2H),5.98(d,J＝17.7Hz,1H),5.80(d,J＝17.7Hz,1H),4.57(dd,J＝9.2,5.0Hz,2H),3.85(dd,J＝5.7,2.7Hz,1H),3.37(d,J＝16.1Hz,1H),3.16(d,J＝16.1Hz,1H),2.75(s,3H),2.73(d,J＝7.8Hz,3H),2.72–2.68(m,1H),2.67(s,3H),2.48(dd,J＝13.7,4.3Hz,1H),2.36(s,3H),2.12(s,3H),1.37(m,1H),1.29(m,1H),1.18(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：716/718[M+H]+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)-5-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.99(s,2H),8.42(s,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.44(d,J＝8.3Hz,1H),6.00(d,J＝17.6Hz,1H),5.82(d,J＝17.8Hz,1H),4.74(d,J＝8.2Hz,1H),3.85(d,J＝3.1Hz,1H),3.40(s,1H),3.14(d,J＝15.9Hz,1H),2.77(s,3H),2.74(s,3H),2.68(s,3H),2.57–2.50(m,1H),2.35(s,3H),1.41(t,J＝5.5Hz,1H),1.34–1.26(m,1H),1.20(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：718/720[M+H]+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-N-(3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.99(s,2H),8.41(s,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(s,1H),6.00(M,1H),5.82(M,1H),4.66–4.61(m,1H),3.86(m,1H),3.38(m,1H),3.15(m,1H),2.75(m,6H),2.68(s,3H),2.54–2.49(m,1H),2.33(s,4H),2.23(s,3H),1.38(m,1H),1.18(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：688(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-N-(3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),9.02(s,2H),8.32(d,J＝0.9Hz,1H),7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(s,1H),6.08(d,J＝17.6Hz,1H),5.70(d,J＝18.0Hz,1H),5.32(t,J＝4.4Hz,1H),4.51(dd,J＝9.6,5.2Hz,1H),3.85(dd,J＝5.2,2.4Hz,1H),3.27–3.22(m,1H),3.12–3.06(m,1H),2.92–2.51(m,9H),2.45(s,3H),2.22–2.11(m,3H),2.03–1.96(m,2H),1.48–1.42(m,1H),1.16–1.12(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：688(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-(2-氧代丙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),9.35(s,2H),9.32(d,J＝1.2Hz,1H),8.62(d,J＝1.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),6.07(d,J＝17.2Hz,1H),5.74(d,J＝17.2Hz,1H),4.43(dd,J＝9.6,5.2Hz,1H),3.71(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),2.93(d,J＝16.8Hz,1H),2.69(d,J＝3.2Hz,6H),2.64–2.56(m,2H),2.16(s,3H),2.11–2.05(m,1H),2.03(s,3H),1.21–1.18(m,1H),1.13–1.08(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：646(M+H)+。
(1R,2S,5S)-3-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),9.03(s,2H),8.41(s,1H),7.86-7.85(m,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),5.63-5.53(m,2H),4.59-4.58(m,1H),4.05-4.01(m,1H),3.89-3.87(m,1H),2.67(s,3H),2.63(s,3H),2.00(s,3H),1.92-1.91(m,1H),1.90-1.85(m,1H),0.86-0.75(m,2H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-[(4-乙基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.89(s,2H),8.83(s,1H),8.56(t,J＝1.3Hz,1H),7.61(d,J＝1.3Hz,2H),7.42(d,J＝1.1Hz,1H),7.33(dd,J＝0.8,7.9Hz,1H),7.20(s,0H),5.58–5.44(m,2H),4.78(dd,J＝3.5,9.3Hz,1H),3.54(dd,J＝2.7,5.7Hz,1H),3.41(d,J＝15.8Hz,1H),3.24–3.11(m,2H),2.80(s,4H),2.68(s,3H),2.41(dd,J＝9.0,13.7Hz,1H),1.33(d,J＝6.8Hz,6H),0.99(dd,J＝2.7,5.9Hz,1H)。LC(方法A)：tR＝2.20min。LC/MS(EI)m/z：[M+H]+727。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),9.35(s,2H),9.32(d,J＝1.2Hz,1H),8.62(d,J＝1.2Hz,1H),7.81–7.75(m,1H),7.57(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),6.06(d,J＝17.2Hz,1H),5.74(d,J＝17.2Hz,1H),4.45(m,1H),3.59(m,1H),2.71(s,3H),2.69(s,3H),2.53-2.60(m,1H),2.03(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),1.31(s,3H),1.11(m,1H),1.02(t,m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：607(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((二异丙基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.00(s,2H),8.43(s,1H),7.54(d,J＝7.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),5.98(d,J＝17.7Hz,1H),5.81(d,J＝17.7Hz,1H),4.59–4.57(m,1H),3.52(dd,J＝4.9,2.0Hz,1H),3.21–3.19(m,1H),3.14–3.11(m,1H),2.77(s,3H),2.74(s,3H),2.68(s,3H),2.64–2.62(m,1H),2.60–2.58(m,1H),2.48–2.43(m,2H),2.13(s,3H),1.30–1.29(m,1H),1.20–1.18(m,1H),1.08–1.00(m,12H)。LC/MS(ESI)m/z：715(M+H)+。
方案11.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-n-((e)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(17)的合成
下面所示的三部分合成和随附的详细说明描述了一种通过使用Ghosez试剂首先产生中间体17-S7以产生酰胺键来合成化合物的非限制性方法。使用偶联剂如HATU将中间体17-S7与A环偶联。本领域技术人员将认识到，下面所示的A环合成中间体可以用其它A环合成中间体代替，以得到本发明的另外的化合物。
(1R,3S,5R)-3-(((E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(中间体17-S7)的合成
步骤1：(E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯酸乙酯(S2)和(Z)-2-氟-3-苯基丁-2-烯酸乙酯(17-S3)：在0℃下向NaH(0.9g,60％于矿物油中)在DME(50mL)中的搅拌溶液中滴加2-(二乙氧基磷酰基)-2-氟乙酸乙酯(5g)，移除冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌1小时。在室温下加入苯甲醛(3.6mL)并将反应混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用乙醚稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。将所得残余物通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：0-0.5％EtOAc/己烷)纯化。首先洗脱的是呈无色液体状的(Z)-2-氟-3-苯基丁-2-烯酸乙酯(17-S3)(0.37g)，其次洗脱的是呈浅黄色液体状的(E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯酸乙酯(17-S2)(1.3g)。(参考文献WO 2014/002052和J.Org.Chem.2009,74,4124-4131)
步骤2：(E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-醇(17-S4)：在室温下向LAH(0.221g)在醚(20mL)中的搅拌溶液中滴加醚(10mL)中的(E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯酸乙酯(17-S2)(1.3g)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并通过小心地加入饱和NH4Cl水溶液淬灭。然后将非均相混合物用醚萃取，用水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。浓缩有机层后，残余物未经另外纯化即继续使用并继续用于下一步骤。
步骤3：(E)-2-(2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(17-S5)：向(E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-醇(1g)、邻苯二甲酰亚胺(1.06g)和三苯基膦(2.4g)在THF(20mL)中的搅拌溶液中滴加DEAD(1.52mL)。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：0-2.5％EtOAc/己烷)纯化以得到1.5g呈白色固体状的17-S5。
步骤4：(E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-胺盐酸盐(17-S6)：将水合肼(0.74mL)加入到(E)-2-(2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.7g)在EtOH(30mL)中的非均相溶液中并在室温下搅拌过夜。滤除沉淀物并浓缩滤液。将残余物用二噁烷(10mL)中的4NHCl研磨并在减压下除去挥发物。将所得白色固体在高真空下干燥以得到17-S6。
步骤5：(1R,3S,5R)-3-(((E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(17-S7)：在搅拌下向(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(17-S6a)(0.25g)在6mL CH2Cl2中的冰冷溶液中，滴加1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺(0.16mL,1.1当量.)。在相同温度下搅拌3小时后，加入固体(E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-胺盐酸盐(17-S6)(0.2g,1.0当量.)，随后加入0.7mL DIPEA(4当量)。移除冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂与MeOH(1mL)共蒸发并将粗产物通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：0-0.5％MeOH/CH2Cl2)纯化以得到0.18g无色树脂。
2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(中间体17-S12)的合成
步骤6：7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑(17-S9)：将0.5g溴吲唑(1当量)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)嘧啶(0.782g，1.5当量)、碳酸铯(2.315g,3当量)在二噁烷(10mL)和水(1.0mL)中的混合物在压力容器中用氩气吹扫5分钟。然后在氩气下加入四(三苯基膦)钯(0)(0.550g,0.2当量)并将压力容器密封，在90℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并在减压下除去溶剂。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：0-3％MeOH/CH2Cl2)纯化以得到0.395g呈白色固体状的产物。
步骤7：3-溴-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑(17-S10)：向吲唑17-S9(1.75g)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中加入NBS(1.05g)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并另外加入NBS(0.209g)，随后在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倒入水中并通过过滤分离沉淀物，干燥并通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：0-5％MeOH/CH2Cl2)纯化以得到呈白色固体状的17-S10。
步骤8：2-(3-溴-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯17-(S11)：将3-溴-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑(0.215g)、溴乙酸叔丁酯(115μL)和碳酸钾(0.196g)在无水乙腈(10mL)中的混合物回流4小时。然后将反应混合物冷却至室温并在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：0-1％MeOH/CH2Cl2)纯化以得到呈白色泡沫状的产物。
步骤9：2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(17-S12)：将2-(3-溴-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(17-S11)(0.170g 1当量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.249g,2当量)和PdCI2(PPh3)2(28mg,0.1当量)在DMF(3mL)中的溶液在80℃下在氩气氛下加热过夜。将混合物在减压下浓缩，用CH2Cl2稀释，并用冷HCl水溶液(1N)洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：0-1％MeOH/CH2Cl2)纯化以得到黄色固体。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(17)的合成
步骤10：(1R,3S,5R)-N-((E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺TFA盐(17-S13)：将(1R,3S,5R)-3-(((E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(0.1g)溶于CH2Cl2(1mL)中并加入等体积的TFA。将混合物在室温下搅拌30分钟。然后在减压下除去挥发物并将残余物未经另外纯化即继续用于下一步骤。
步骤11：2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(17-S14)：将2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(17-S12,0.13g)在CH2Cl2(1mL)和TFA(2mL)中搅拌。反应完成(通过HPLC监测)后，在减压下除去溶剂并将剩余的残余物未经纯化即用于下一合成步骤。
步骤12：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(17)：将化合物17-S14溶于DMF(1mL)中并加入iPr2NEt(0.297mL,5当量)，随后在5℃下加入17-S13。然后在5℃下缓慢加入HATU(0.156g,1.2当量)并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倒入水中并通过过滤分离沉淀物。将固体干燥并通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：0-2.5％MeOH/CH2Cl2)纯化以得到呈奶油色固体状的17。1H NMR(400MHz,DMSO)δ0.65-0.71(m,1H),0.78(s,0H),1.02-1.07(m,1H),1.15-1.26(m,1H),1.81–1.98(m,1H),1.93(d,J＝3.2Hz,3H),2.06-2.12(m,1H),2.23-2.26(m,1H),2.64(s,3H),2.68(s,6H),3.70–3.93(m,2H),4.24(dd,J＝5.0,9.1Hz,1H),5.70(d,J＝17.7Hz,1H),6.03(d,J＝17.8Hz,1H),7.20–7.33(m,5H),7.63(s,1H),8.15(t,J＝5.3Hz,1H),8.32(d,J＝1.6Hz,1H),9.02(s,2H)。19F-NMR(DMSO-d6)：δ-113.2。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ0.85(dd,J＝2.4,5.4Hz,1H),1.13(t,J＝5.3Hz,1H),1.41(s,3H),1.95(d,J＝3.7Hz,3H),2.13(dd,J＝8.7,13.4Hz,1H),2.64–2.68(m,1H),2.72(s,3H),2.81(s,3H),3.11(dd,J＝2.4,5.5Hz,1H),3.85–4.07(m,2H),4.55(dd,J＝3.0,8.7Hz,1H),5.45(d,J＝2.7Hz,2H),6.78(t,J＝5.2Hz,1H),7.08–7.15(m,2H),7.18–7.32(m,3H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(dd,J＝1.7,8.7Hz,1H),8.59(s,1H),8.89(s,2H)。19Fδ-115.9。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-C]吡啶-1-基)乙酰基)-N-((E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.94(dd,J＝2.4,5.4Hz,1H),1.00(t,J＝5.4Hz,1H),1.28(s,3H),1.84–1.97(m,1H),1.94(d,J＝3.2Hz,3H),2.39(dd,J＝9.1,13.2Hz,1H),2.53(s,3H),2.68(s,3H),3.48(d,J＝3.2Hz,1H),3.84(dd,J＝5.3,20.8Hz,2H),4.21(dd,J＝4.9,9.2Hz,1H),5.36(d,J＝17.1Hz,1H),5.63(d,J＝17.2Hz,1H),7.20–7.35(m,5H),8.17(t,J＝5.4Hz,1H),8.52(s,1H),8.58(s,1H),8.98(s,1H),9.29(s,2H)。19Fδ-113.6。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((E)-2-氟-3-苯基丁-2-烯-1-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ0.87(dd,J＝2.4,5.5Hz,1H),1.15(t,J＝5.4Hz,1H),1.42(s,3H),1.94(d,J＝3.6Hz,3H),2.14(dd,J＝8.7,13.4Hz,1H),2.68(s,3H),2.71(s,3H),2.80(s,3H),3.08(dd,J＝2.4,5.5Hz,1H),3.96(dd,J＝5.3,20.9Hz,2H),4.55(dd,J＝3.0,8.7Hz,1H),5.64(s,2H),6.81(t,J＝5.4Hz,1H),7.07–7.14(m,2H),7.18–7.31(m,4H),7.32(s,1H),8.47(s,1H),8.88(s,2H)。19Fδ-115.6。
方案12：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-7-((二甲基氨基)甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(19)的合成
步骤1：2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸(19-S2)：在0℃下向19-S1(15g,0.1mol)在AcOH(80mL)中的溶液中滴加Br2(5.1mL,0.1mol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。将混合物用EtOAc稀释并用NaOH水溶液(4N)碱化至pH 7。将混合物用EtOAc萃取，干燥，并浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝100:0至50:1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的19-S2(12.0g,52.2％收率)。LC/MS(ESI)m/z：230(M+H)+。
步骤2：2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(19-S3)：在0℃下向19-S2(12g,52.2mmol)在DMF(60mL)中的溶液中加入Cs2CO3(25.5g,78.3mmol)和CH3I(7.79g,54.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将混合物用EtOAc稀释，用5％LiCl水溶液和盐水洗涤，干燥，并浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝50:1至20:1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的19-S3(11.0g,86.6％收率)。LC/MS(ESI)m/z：244(M+H)+。
步骤3：5-溴-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(19-S4)：在0℃下在氮气氛下向19-S3(10.9g,44.7mmol)和AcOK(1.32g,13.41mmol)在CHCl3(50mL)中的混合物中缓慢加入Ac2O(10.6g,103mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将混合物加热至60℃并将t-BuONO(10.2g,98.3mmol)加入到上述混合物中。将所得混合物在60℃下搅拌4小时。冷却后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。分离有机层，干燥，并浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝100:0至10:1洗脱)纯化以得到呈黄色固体状的19-S4(8.0g,70.5％收率)。LC/MS(ESI)m/z：255(M+H)+。
步骤4：(5-溴-1H-吲唑-7-基)甲醇(19-S5)：在0℃下向19-S4(5g,19.6mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中分批加入LiAlH4(1.49g,39.2mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟并在室温下搅拌1小时。然后将混合物用水(1.5mL)、10％NaOH水溶液(3g)和水(4.5mL)淬灭。过滤混合物并将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液干燥并浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝100:0至20:1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的19-S5(3.36g,76.1％收率)。LC/MS(ESI)m/z：227(M+H)+。
步骤5：(5-溴-3-碘-1H-吲唑-7-基)甲醇(19-S6)：在0℃下向19-S5(2.27g,10mmol)在DMF(25mL)中的溶液中加入KOH(1.26g,22.5mmol)和I2(3.81g,15mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。然后将混合物用5％Na2S2O3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。分离有机层，干燥，并浓缩以得到粗产物，将其用EtOAc/PE(1:2)重结晶以得到呈棕色固体状的19-S6(2.85g,81.0％收率)。LC/MS(ESI)m/z：353(M+H)+。
步骤6：2-(5-溴-7-(羟基甲基)-3-碘-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯(19-S7)：向19-S6(1.98g,5.6mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入K2CO3(1.38g,10mmol)和2-溴乙酸甲酯(900mg,5.88mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。将混合物用EtOAc稀释，用10％LiCl水溶液洗涤，干燥，并浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝10:1至3:1洗脱)纯化以得到呈无色油状的19-S7(1.34g,56.4％收率)。LC/MS(ESI)m/z：425(M+H)+。
步骤7：2-(5-溴-7-(氯甲基)-3-碘-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯(19-S8)：向19-S7(424mg,1mol)在干DCM(10mL)中的混合物中加入Et3N(250mg,2.5mmol)，随后在0℃下滴加MsCl(173mg,1.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。分离有机层，干燥，并浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝100:0至15:1洗脱)纯化以得到呈棕色固体状的19-S8(360mg,81.1％收率)。LC/MS(ESI)m/z：443(M+H)+。
步骤8：2-(5-溴-7-((二甲基氨基)甲基)-3-碘-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯(19-S9)：在0℃下向19-S8(360mg,0.82mol)在MeCN(10mL)中的溶液中加入Et3N(249mg,2.46mmol)和二甲胺盐酸盐(133mg,1.64mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。分离有机层，干燥，并浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝20:1至10:1洗脱)纯化以得到呈棕色固体状的19-S9(328mg,88.5％收率)。LC/MS(ESI)m/z：452(M+H)+。
步骤9：2-(3-乙酰基-5-溴-7-((二甲基氨基)甲基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(19-S10)：向19-S9(68mg,0.15mol)在干甲苯(10mL)中的混合物中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(82mg,0.226mmol)和Pd(PPh3)4(14mg,0.012mmol)。将反应混合物在95℃下在氮气氛下搅拌16小时。冷却后，将混合物用1N HCl水溶液淬灭并将混合物在室温下搅拌15分钟。将混合物用DCM/MeOH(20:1)萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20:1)纯化以得到呈无色油状的19-S10(38mg,71.7％收率)。LC/MS(ESI)m/z：354(M+H)+。
步骤10：2-(3-乙酰基-7-((二甲基氨基)甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(19-S11)：向19-S10(38mg,0.11mol)在1,4-二噁烷/H2O(7mL,6:1)中的溶液中加入2-甲基嘧啶-5-基硼酸(23mg,0.162mmol)、K2CO3(46mg,0.33mmol)和Pd(PPh3)4(12mg,0.011mmol)。将反应混合物在90℃下在氮气氛下搅拌16小时。冷却后，将混合物用10％HCl水溶液酸化并用DCM/MeOH(10:1)萃取。分离有机层，干燥，并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型TLC(DCM/MeOH＝5:1)纯化以得到呈黄色固体状的19-S11(21mg,52.0％收率)。LC/MS(ESI)m/z：368(M+H)+。
步骤11：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-7-((二甲基氨基)甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(19)：向19-S11(21mg,0.057mmol)和(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(19mg,0.057mmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入DIPEA(23mg,0.171mmol)，随后在0℃下加入HATU(43mg,0.114mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物用EtOAc稀释，用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，干燥，并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的19(6mg,16.7％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),9.10(s,2H),8.50(d,J＝1.7Hz,1H),8.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.73–7.83(m,2H),7.39(d,J＝7.7Hz,1H),6.31(d,J＝17.4Hz,1H),6.09(d,J＝17.3Hz,1H),5.55–5.68(m,1H),4.80(t,J＝8.7Hz,1H),4.30–4.39(m,1H),3.86–3.99(m,2H),3.43–3.48(m,1H),2.73(s,3H),2.68(s,3H),2.57–2.66(m,1H),2.29(s,6H),2.13–2.19(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：637(M+H)+。
方案13：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-7-(氟甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(20)的合成
上述方案和下面的详细说明描述了一种通过以下步骤合成化合物的非限制性方法：1)使用三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡进行Stille羰基化交叉偶联，以使A环的R6位置官能化；2)Suzuki交叉偶联以使A环的R32官能化；和3)利用HATU在C环(已经与B环连接)和A环之间形成酰胺键。本领域技术人员将认识到，C和B环合成中间体可以用其它合成中间体代替，以得到本发明的另外的化合物。本领域技术人员还将认识到，A环合成中间体可以用其它合成中间体代替，以得到本发明的另外的化合物。
步骤1：2-(5-溴-7-(氟甲基)-3-碘-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯(20-S2)：在-30℃下向20-S1(85mg,0.2mmol)在干DCM(6mL)中的溶液中滴加DAST(64mg,0.4mmol)。将所得混合物从-30℃至室温搅拌1小时。然后将混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。分离有机层，干燥，并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝20:1至10:1洗脱)纯化以得到呈黄色油状的20-S2(73mg,85.7％收率)。LC/MS(ESI)m/z：427(M+H)+。
步骤2：2-(3-乙酰基-5-溴-7-(氟甲基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(20-S3)：向20-S2(73mg,0.171mol)在干甲苯(8mL)中的混合物中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(87mg,0.24mmol)和Pd(PPh3)4(16mg,0.0137mmol)。将反应混合物在95℃下在氮气氛下搅拌16小时。冷却后，将混合物用1N HCl水溶液淬灭并将混合物在室温下搅拌15分钟。然后将混合物用DCM/MeOH(15:1)萃取，分离有机层，干燥，并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型TLC(DCM/MeOH＝15:1)纯化以得到呈无色油状的20-S3(50mg,88.8％收率)。LC/MS(ESI)m/z：329(M+H)+。
步骤3：2-(3-乙酰基-7-(氟甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(2-S4)和2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-7-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(20-S4A)：向20-S3(50mg,0.152mol)在1,4-二噁烷/H2O(7mL,6:1)中的混合物中加入2-甲基嘧啶-5-基硼酸(26mg,0.182mmol)、K2CO3(63mg,0.456mmol)和Pd(PPh3)4(18mg,0.0152mmol)。将反应混合物在90℃下在氮气氛下搅拌16小时。冷却后，将混合物用10％HCl水溶液酸化并用DCM/MeOH(10:1)萃取。分离有机层，干燥，并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型TLC(DCM/MeOH＝5:1)纯化以得到呈无色油状的20-S4(30mg,57.5％收率)和20-S4A(25mg,39.4％收率)。LC/MS(ESI)m/z：343(M+H)+,417(M+H)+。
步骤4：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-7-(氟甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(20)：向20-S4(30mg,0.088mmol)和(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(30mg,0.088mmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入DIPEA(36mg,0.264mmol)，随后在0℃下加入HATU(52mg,0.132mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，干燥，并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的20(6mg,11.1％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.06(s,2H),8.55(s,1H),8.06–7.94(m,2H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝7.3Hz,1H),5.94(d,J＝18.0Hz,1H),5.78–5.88(m,1H),5.47–5.71(m,3H),4.68–4.74(m,1H),4.24–4.33(m,1H),3.86–4.02(m,1H),2.69(s,3H),2.67(s,3H),2.18–2.27(m,1H),2.07–2.16(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：612(M+H)+。
3-乙酰基-1-(2-((3S)-3-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-7-甲酸(63)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.99(s,2H),8.46(d,J＝1.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),6.08(d,J＝16.8Hz,1H),5.93(d,J＝16.8Hz,1H),5.82-5.85(m,1H),4.33–4.40(m,1H),3.62-3.66(m,1H),3.57-3.61(m,1H),2.68(s,3H),2.66(s,3H),2.40-2.44(m,1H),2.37(s,3H),2.33(s,3H),2.17-2.22(m,1H),2.01(s,3H),1.21-1.25(m,1H),1.10-1.15(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：689/691(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-4-氟-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(155)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.84(s,2H),7.61–7.44(m,3H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),5.73(d,J＝17.3Hz,1H),5.58(d,J＝17.5Hz,1H),4.55(m,1H),3.63(m,1H),2.96(m,1H),2.67(s,3H),2.62(s,3H),2.59–2.47(m,3H),2.44(m,6H),2.04(s,3H),1.20(d,J＝19.2Hz,2H)。LC/MS(ESI)m/z：662(M+H)+。
(1S,3S,5S)-2-(2-(3-乙酰基-4-氟-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(156)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.83(s,2H),7.57–7.44(m,3H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),5.74(d,J＝17.0Hz,1H),5.55(d,J＝17.1Hz,1H),4.99(d,J＝9.5Hz,1H),3.59(s,1H),2.81(s,1H),2.67(s,3H),2.62(s,3H),2.33(m,9H),1.99(m,3H),1.60(m,1H),1.01(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：662(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(181)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.93–0.99(m,1H),1.02–1.08(m,1H),1.33(s,3H),2.07(s,4H),2.52–2.61(m,1H),2.68(s,3H),2.71(s,3H),3.62(dd,J＝2.4,5.7Hz,1H),4.42(dd,J＝5.0,9.3Hz,1H),5.62(d,J＝17.0Hz,1H),5.91(d,J＝17.0Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),8.84(d,J＝2.2Hz,1H),9.02(d,J＝2.1Hz,1H),9.14(s,2H),10.26(s,1H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(184)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.97–1.07(m,2H),1.33(s,3H),2.00–2.10(m,4H),2.53–2.59(m,1H),2.72(s,3H),2.82(s,3H),3.54–3.63(m,1H),4.37–4.50(m,1H),5.61(d,J＝17.2Hz,1H),5.94(d,J＝17.2Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),8.23(d,J＝9.0Hz,1H),8.34(d,J＝8.9Hz,1H),9.44(s,2H),10.26(s,1H)。
(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-1-(2-(3-乙基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.05(s,2H),8.15(s,1H),8.02-8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.68-7.75(m,2H),7.59-7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.31-7.33(d,J＝7.6Hz,1H),5.45-5.58(m,1H),5.50-5.54(m,J＝17.2Hz,1H),5.30-5.34(d,J＝17.2Hz,1H),4.61-4.65(m,1H),4.13-4.22(m,1H),3.88-3.98(m,1H),2.94-2.97(m,2H),2.66(s,3H),2.07-2.17(m,1H),1.29-1.35(t,3H)。LC/MS(ESI)m/z：566/568(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-6-氟-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),8.91(s,2H),8.30(d,J＝8Hz,1H),7.84(d,J＝12Hz,1H),7.64(d,J＝8Hz,1H),7.45(d,J＝8Hz,1H),5.92(d,J＝20Hz,1H),5.56(d,J＝20Hz,1H),4.40(t,J＝4Hz,1H),3.57(t,J＝3.2Hz,1H),2.70(S,3H),2.64(S,3H),2.04(S,3H),1.32(S,3H),1.08–1.05(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z：620(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-氯-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),9.06(s,2H),8.44(d,J＝1.6Hz,1H),8.00(d,J＝1.6Hz,1H),7.71(d,J＝7.2Hz,1H),7.43(d,J＝6.8Hz,1H),6.02(d,J＝17.6Hz,1H),5.87(d,J＝17.6Hz,1H),5.32(t,J＝4.8Hz,1H),4.47–4.34(m,1H),3.64–3.56(m,1H),3.41–3.37(m,1H),3.04–2.52(m,6H),2.08(s,3H),2.04–1.87(m,2H),1.23(s,3H),1.10–1.00(m,1H),0.99–0.88(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：679(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-6-氯-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-N-{6-溴-3-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),8.81(d,J＝5.5Hz,2H),8.19(s,1H),8.17(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),5.95(d,J＝17.3Hz,1H),5.60(d,J＝17.2Hz,1H),4.43(s,1H),3.61–3.59(m,1H),3.23–3.19(m,1H),2.71(s,3H),2.62(s,3H),2.59–2.55(m,1H),2.12–2.09(m,1H),2.06(s,6H),1.34(s,3H),1.23(m,1H),1.11–1.08(m,1H),1.00(t,J＝5.3Hz,1H)。LC/MS(ESI)m/z：681(M+H)+。
方案14：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-7-((5-甲基嘧啶-2-基)甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(21)的合成
根据方案13的步骤4中描述的程序，使用适当的原料制备标题化合物(21)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),8.94(s,2H),8.55(s,2H),8.37–8.44(m,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(t,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝7.3Hz,1H),7.24(s,1H),5.92(d,J＝18.1Hz,1H),5.45–5.61(m,2H),4.67–4.76(m,1H),4.51(d,J＝16.9Hz,1H),4.34(d,J＝16.7Hz,1H),4.23(dd,J＝20.8,13.0Hz,1H),3.84–3.94(m,1H),2.68(s,3H),2.62(s,3H),2.52(s,3H),2.18–2.26(m,1H),2.06–2.15(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：686(M+H)+。
方案15：(3S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-(哌嗪-1-基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(22)
步骤1：哌嗪-1,4-二甲酸1-烯丙酯4-叔丁酯(22-S2)
在0℃下向22-S1(375mg,2.02mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入DIPEA(0.032mL,10.10mmol)和氯甲酸烯丙酯(727mg,6.06mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水和盐水洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝30:1至20:1洗脱)纯化以得到呈黄色油状的标题化合物(400mg,73.4％收率)。LC/MS(ESI)m/z：271(M+H)+。
步骤2：哌嗪-1-甲酸烯丙酯盐酸盐(22-S3)：在0℃下向22-S2(400mg,1.48mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩至干以得到呈棕色油状的标题化合物(450mg,100％收率)。LC/MS(ESI)m/z：171(M+H)+。
步骤3：(3S)-5-((4-((烯丙氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(22-S5)：在0℃下向22-S4(280mg,0.66mmol)在MeCN(5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.45mL,2.64mmol)、22-S3(179mg,0.66mmol)和NaI。将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，用DCM稀释，并用水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝20:1洗脱)纯化以得到呈黄色固体状的标题化合物(45mg,11.8％收率)。LC/MS(ESI)m/z：578(M+H)+。
步骤4：4-(((3S)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸烯丙酯(22-S6)：在0℃下向22-S5(45mg,0.078mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩至干以得到呈棕色油状的标题化合物(65mg,100％收率)。LC/MS(ESI)m/z：477(M+H)+。
步骤5：4-(((3S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸烯丙酯(22-S8)：在0℃下向22-S6(65mg,0.078mmol)和22-S7(24.18mg,0.078mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入HATU(53.4mg,0.14mmol)和DIPEA(0.054mL,0.312mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝20:1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的标题化合物(30mg,50.0％收率)。LC/MS(ESI)m/z：697(M+H)+。
步骤6：(3S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-(哌嗪-1-基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(22)：在0℃下在氮气氛下向22-S8(30mg,0.039mmol)在干THF(5mL)中的溶液中加入吗啉(33.93mg,0.39mmol)和Pd(PPh3)4(2.3mg,0.0020mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释并用10％LiCl水溶液和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩至干。将剩余的残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的22(3.5mg,13.1％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.01(s,2H),8.56(s,1H),7.80(d,J＝1.2Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝7.9Hz,1H),5.80(d,J＝17.2Hz,1H),5.66(d,J＝17.1Hz,1H),4.65–4.62(m,1H),3.64–3.66m,1H),2.93(t,J＝4.9Hz,4H),2.75(s,3H),2.72–2.61(m,6H),2.56(d,J＝6.9Hz,5H),2.14(d,J＝8.2Hz,3H),1.15(t,J＝5.6Hz,1H),1.10–1.08(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：686(M+H)+。
方案16.(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-(氰基甲基)吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(23)的合成
步骤1：2-(6-溴-1-(1-氧烷基)-吡啶-3-基)乙腈(23-S2)：向2-(6-溴吡啶-3-基)乙腈(23-S1,1g,1当量)在CHCl3(100mL)中的搅拌溶液中加入3-氯苯并过氧酸(1.72g,77％,1.5当量)。将反应混合物加热至50℃。将反应混合物冷却并用饱和NaHCO3水溶液(100mL)中和。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱(5％CH3OH于DCM中,梯度)纯化以得到23-S2(99mg,10％)。
步骤2：2-(6-溴-2-(叔丁基氨基)吡啶-3-基)乙腈(23-S3)：在0-5℃下在氩气氛下向23-S2(99mg,1当量)和2-甲基丙-2-胺(0.24mL,5当量)在DCM(8mL)中的搅拌溶液中滴加DCM(3mL)中的三氟乙酸酐(0.08mL,1.1当量)溶液。将反应混合物在0-5℃下搅拌1小时并加入TFAA(0.07mL,1当量)，随后加入2-甲基丙-2-胺(0.02mL,1当量)。将反应混合物用DCM(25mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)中和。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(通过己烷/EtOAc＝3/1洗脱)纯化以得到23-S3(80mg,30％)
步骤3：2-(2-氨基-6-溴吡啶-3-基)乙腈(23-S4)：将TFA(10mL)加入到固体23-S3(80mg)中并将反应混合物在70℃下加热。将反应混合物浓缩至干。将残余物溶于DCM(15mL)并用饱和NaHCO3水溶液(8mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到23-S4(63mg,定量收率)
步骤4：(2S,4R)-2-((6-溴-3-(氰基甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(23-S5)：向(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸(69mg,1当量)和23-S4(63mg,1当量)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中加入吡啶(0.12mL,5当量)。将反应冷却至0-5℃并在氩气氛下滴加POCl3(0.024mL,2当量)。将反应混合物升温至室温，用DCM(10mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)中和。将水层用DCM(1x 10mL)萃取并将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(通过5％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化以得到23-S5(56mg,26％)。
步骤5：(2S,4R)-N-(6-溴-3-(氰基甲基)吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(23-S6)：向23-S5的溶液中加入二噁烷(10mL)中的4N HCl。将所得溶液在室温下搅拌6小时，然后浓缩至干以得到23-S6(61mg)。
步骤6：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-(氰基甲基)吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(23)：在0℃下在氩气氛下向23-S6(61mg,1当量)、2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(50mg,1.2当量)在DMF(8ml)和DIPEA(0.12mL,5当量)中的溶液中加入HATU(63mg,1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后将其用EtOAc(25mL)和水(15mL)稀释。将水层用EtOAc(15mL)萃取并将合并的有机层用盐水(15mLx3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱(通过DCM/MeOH＝10:1洗脱)纯化以得到23。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),9.04(s,2H),8.45(s,1H),7.77-7.90(m,3H),7.63(d,1H,J＝8.2Hz),5.52-5.89(m,3H),4.57-4.64(m,1H),4.19-4.31(m,1H),3.95–4.13(m,1H),3.61-3.74(m,2H),2.70(s,3H),2.66(s,3H),2.65-2.68(m,1H),2.24-2.33(m,1H),0.84-0.90(m,2H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ–176.02(s,1F)。
方案17.3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(25)的合成
步骤1：5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(25-S2)：将5-溴-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(0.95g)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)嘧啶(1.231g,1.5当量)、碳酸铯(3.64g,3当量)在二噁烷(20mL)和水(2.0mL)中的混合物在压力容器中用氩气吹扫5分钟。在氩气下加入四(三苯基膦)钯(0)(0.842g,0.2当量)并将压力容器密封，在90℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并在减压下除去溶剂。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：0-4.5％MeOH/CH2Cl2)纯化以得到0.538g呈白色固体状的产物。
步骤2：3-溴-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(25-S3)：向5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(0.538g)在DMF(15mL)中的冰冷却溶液中滴加溴(113μL)。将所得浆液在室温下搅拌2小时并加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭。通过过滤分离固体，用水洗涤，并干燥。该物质未经另外纯化即继续用于下一步骤。
步骤3：3-溴-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(25-S4)：将3-溴-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(0.150g)、溴乙酸叔丁酯(67μL)和碳酸钾(0.090g)在无水乙腈(10mL)和DMF(1mL)中的混合物回流4小时。然后将反应混合物冷却至室温并在减压下除去溶剂。将残余物与水一起研磨，过滤并干燥。该物质未经另外纯化即继续用于下一步骤。
步骤4：3-乙酰基-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(25-S5)：将3-溴-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(0.100g 1当量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.15mL,2当量)和PdCI2(PPh3)2(15mg,0.1当量)在DMF(2mL)中的溶液在80℃下在氩气氛下加热过夜。然后将反应在减压下浓缩，用CH2Cl2稀释并用冷HCl水溶液(1N)洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，浓缩，并将残余物通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：0-1.5％MeOH/CH2Cl2)纯化以得到黄色固体。
步骤5：2-(3-乙酰基-7-(甲氧基羰基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(25-S6)：将3-乙酰基-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(25-S5)(0.08g)在CH2Cl2(1mL)和TFA(2mL)中搅拌。反应完成(通过HPLC监测)后，在减压下除去溶剂并将剩余的残余物未经纯化即直接用于下一合成步骤。
步骤6：3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(25)：将上述化合物25-S6溶于DMF(1mL)中并加入iPr2NEt(0.164mL,5当量)，随后在5℃下加入25-S7。然后在5℃下缓慢加入HATU(86mg,1.2当量)并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倒入水中并通过过滤分离沉淀物。将固体干燥并通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：0-2.0％MeOH/CH2Cl2)纯化以得到呈白色固体状的25。1H NMR(400MHz,DMSO)δ2.05–2.23(m,1H),2.50-2.59(m,1H),2.68(s,3H),2.69(s,3H),3.88–4.03(m,1H),3.94(s,3H),4.19(dd,J＝12.4,21.8Hz,1H),4.64(t,J＝8.4Hz,1H),5.54(d,J＝52Hz,1H),5.76(d,J＝17.4Hz,1H),5.95(d,J＝17.4Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),8.22(d,J＝2Hz,1H),8.70(d,J＝1.8Hz,1H),9.06(s,2H),10.95(s,1H)。19F NMR(DMSO-d6)：δ-176.1。
方案18：(3S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-(氨基甲基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(26)的合成
步骤1：(3S)-5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-苄酯2-叔丁酯(26-S2)：在0℃下在氮气氛下向26-S1(300mg,0.86mmol)、异吲哚啉-1,3-二酮(190mg,1.29mmol)和PPh3(452mg,1.72mmol)在THF(6mL)中的溶液中滴加DIAD(0.34mL,1.72mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将所得混合物用EtOAc和水分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝6:1洗脱)纯化以得到呈浅黄色粘稠油状的26-S2(400mg,97.1％收率)。LC/MS(ESI)m/z：377(M+H-100)+。
步骤2：(3S)-2-(叔丁氧基羰基)-5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(26-S3)：将26-S2(400mg,0.83mmol)在MeOH(10mL)中的溶液用氮气吹扫并加入Pd/C(60mg,5％wt)。然后将混合物用氢气吹扫并在室温下在氢气氛(气球)下搅拌12h。将反应混合物过滤通过Celite，并浓缩滤液。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝40:1洗脱)纯化以得到呈浅黄色油状的26-S3(170mg,32.3％收率)。LC/MS(ESI)m/z：287(M+H-100)+。
步骤3：(3S)-3-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(26-S4)：向26-S3(170mg,0.44mmol)和6-甲基吡啶-2-胺(90mg,0.48mmol)在DCE(5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.29mL,1.76mmol)和EEDQ(217mg,0.88mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜并在高真空下浓缩。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝4:1洗脱)纯化以得到呈黄色固体状的26-S4(103mg,41％收率)。LC/MS(ESI)m/z：555/557(M+H)+。
步骤4：(3S)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(26-S5)：向26-S4(100mg,0.18mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4M,1mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并浓缩以得到呈白色固体状的26-S5(82mg,100％收率)。粗物质未经纯化即继续用于下一合成步骤。
步骤5：(3S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(26-S6):向26-S5(82mg,0.18mmol)、2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(67mg,0.21mmol)和HATU(136mg,0.36mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIPEA(0.12mL,0.72mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用EtOAc和水分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝30:1洗脱)纯化以得到呈灰白色固体状的26-S6(60mg,44.7％收率)。
步骤6：(3S)-5-(氨基甲基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-(2-(3-((Z)-1-亚肼基乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(26-S7)：向26-S6(60mg,0.08mmol)在EtOH(3mL)中的溶液中加入水合肼(0.1mL,85％)。将反应混合物在50℃下搅拌12小时，然后冷却至室温。过滤混合物，将滤液浓缩至干，并将剩余的粗产物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝20:1洗脱)纯化以得到呈黄色油状的26-S7(30mg,60.1％收率)。
步骤7：(3S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-(氨基甲基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(26)：向26-S7(30mg,0.047mmol)在THF/H2O(1mL/1mL)中的溶液中加入硫酸铜(II)(38mg,0.24mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌12小时，然后冷却至室温。过滤混合物，将滤液浓缩至干，并将剩余的粗产物通过制备型TLC纯化以得到呈黄色固体状的26(3.6mg,12.4％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.01(s,2H),8.55(s,1H),7.78(s,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),5.65-5.79(m,2H),5.14-5.19(m,1H),3.90-3.94(m,1H),3.40-3.43(m,1H),3.01-3.05(m,1H),2.75(s,3H),2.70(s,3H),2.47-2.51(m,1H),2.29-2.39(m,1H),2.08(s,3H),0.83-0.90(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z：617(M+H)+。
方案19.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(27)的合成
在0℃下在氩气氛下将HATU(128mg,1.2当量)加入到27-S6(102mg,1当量)、2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(92mg,1.2当量)和DIPEA(0.24mL,5当量)在DMF(8mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后将其用EtOAc(30mL)和水(15mL)稀释。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝10:1洗脱)纯化以得到27(70mg,39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),9.03(s,2H),8.35(s,1H),7.82(d,1H,J＝8.4Hz),7.62(s,1H),6.03(d,1H,J＝18.0Hz),5.69(d,1H,J＝18.0Hz),4.37-4.43(m,1H),3.59-3.62(m,1H),2.69(s,6H),2.65(s,3H),2.53-2.60(m,1H),2.08(s,3H),2.02-2.10(m,1H),1.33(s,3H),0.93-1.05(m,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)：δ–119.12(s,1F)。
方案20.(1S,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-((烯丙氧基)甲基)-N-(3-((烯丙氧基)甲基)-6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(29)的合成
步骤1：(1S,3S,5R)-5-(羟基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-(叔丁基)酯3-乙基酯(29-S4)：将无水DCM(12.5mL)在冰浴中冷却，并向烧瓶中加入ZnEt2在己烷(1.0M)(2.27mL,2.27mmol)中的溶液，随后在氩气氛下小心滴加CH2I2(4.54mmol)。加入完成后，将混合物在0℃下搅拌10分钟，此时出现白色沉淀。快速加入(S)-4-(羟基甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-乙基酯(29-S1,279mg,1.03mmol)和L-二氧杂硼烷29-S2(316mg,1.17mmol)的溶液并将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后使反应升温至室温并搅拌2小时。在0℃下用饱和NH4Cl水溶液(15mL)淬灭反应并将水相用DCM(15mL×2)萃取。将合并的DCM溶液用盐水洗涤并经MgSO4干燥。过滤溶液并浓缩，将所得残余物纯化以得到29-S4(153mg)。
步骤2：(1S,3S,5R)-5-((烯丙氧基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-(叔丁基)酯3-乙基酯(29-S5)：在0℃下在氩气下向(1S,3S,5R)-5-(羟基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-(叔丁基)酯3-乙基酯(29-S4,153mg,0.53mmol)在THF中的溶液中加入NaH(60％,2.65mmol)。将混合物搅拌30分钟，加入烯丙基溴(3.0mmol)，并将反应升温至40℃达4小时。将反应在冰浴中冷却并用NH4Cl水溶液小心地淬灭。用乙酸乙酯(15mL×3)萃取混合物并将合并的有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥。将溶液浓缩并将残余物纯化以得到29-S5(137mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)：δ0.77-0.85(m,1H),1.18-1.94(m,1H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H),1.41(s,9H),2.09-2.14(m,1H),2.57-2.71(m,1H),3.33-3.45(m,3H),3.97(d,J＝5.2Hz,2H),4.10-4.20(m,2H),4.52-4.64(m,1H),5.18(d,J＝10.4hz,1H),5.26(d,J＝17.2Hz,1H),5.84-5.93(m,1H)ppm。
步骤3：(1S,3S,5R)-5-((烯丙氧基)甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(29-S6)：将化合物29-S5(137mg,0.42mmol)溶于CH3OH-THF-H2O混合物(2mL-2mL-2mL)中并用LiOH(40mg,1.67mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在减压下蒸发挥发物并将剩余的残余物用10％柠檬酸(10mL)酸化。用乙酸乙酯(15mL×3)萃取混合物并将合并的有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥。将溶液浓缩并将残余物29-S6(108mg)干燥，其未经另外纯化即继续使用。LC(方法A)：tR＝1.66min。LC/MS(EI)m/z：[M+H]+298.4
步骤4：(1S,3S,5R)-5-((烯丙氧基)甲基)-3-((3-((烯丙氧基)甲基)-6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(29-S8)：在预先干燥的烧瓶中将(1S,3S,5R)-5-((烯丙氧基)甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(29-S6,108mg,0.36mmol)、3-((烯丙氧基)甲基)-6-溴吡啶-2-胺(29-S7,97mg,0.40mmol)溶于无水DCM(5mL)中。将烧瓶使用冰浴冷却并一次性加入干吡啶(0.25mL)，随后加入POCl3(100μL,1.0mmol)。加入完成后，将混合物在0℃下搅拌4小时并将反应用水(15mL)淬灭。收集DCM层并将水相用DCM(15mL×2)萃取。将合并的DCM溶液用盐水洗涤并经MgSO4干燥。过滤溶液并浓缩，纯化所得残余物以得到29-S8(126mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ0.75-0.92(m,1H),1.02-1.17(m,1H),1.51(s,9H),2.35-2.80(m,2H),3.42(d,J＝10.4Hz,1H),3.52-3.63(m,2H),3.90-4.11(m,4H),4.36-4.44(m,2H),4.74-4.87(br,1H),5.18-5.31(m,4H),5.85-5.92(m,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),9.16(s,1H)ppm。LC(方法A)：tR＝2.68min。LC/MS(EI)m/z：[M+H]+524.44
步骤5：(1S,3S,5R)-5-((烯丙氧基)甲基)-N-(3-((烯丙氧基)甲基)-6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺TFA盐(29-S9)：将(1S,3S,5R)-5-((烯丙氧基)甲基)-3-((3-((烯丙氧基)甲基)-6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(29-S8,104mg)溶于DCM(4mL)中并用TFA(1mL)处理。将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下蒸发挥发物。将剩余的物质与甲苯共蒸发两次并将残余物(29-S9)未经另外纯化即继续用于下一步骤。
步骤6：(1S,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-((烯丙氧基)甲基)-N-(3-((烯丙氧基)甲基)-6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(29)：向(1S,3S,5R)-5-((烯丙氧基)甲基)-N-(3-((烯丙氧基)甲基)-6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺TFA盐(29-S9,0.2mmol)、2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸(29-S10,62mg,0.2mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中加入HATU(114mg,0.3mmol)，随后在室温下滴加DIEA(5.0eq)。将混合物在室温下搅拌1小时并蒸发挥发物。将残余物用10％碳酸钠(50mL)稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机溶液先后用水和盐水洗涤并经MgSO4干燥。过滤溶液并除去溶剂。纯化残余物以得到29(31.1mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：(主要旋转异构体)δ1.05(t,J＝5.7Hz,1H),1.44-1.46(m,1H),2.07(dd,J＝13.5,3.6Hz,1H),2.64(s,3H),2.68(s,4H),3.41-3.76(m,4H),3.79(dd,J＝6.0,2.6Hz,1H),4.03(d,J＝5.5Hz,2H),4.16(s,2H),4.91(dd,J＝11.4,3.6Hz,1H),4.96-5.13(m,2H),5.20-5.36(m,2H),5.58(d,J＝17.2Hz,1H),5.69-5.74(m1H),5.91-5.98(m,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.75–7.88(m,3H),8.43(s,1H),9.03(s,2H),10.55(s,1H)ppm。LC(方法A)：tR＝2.28min。LC/MS(EI)m/z：[M+H]+714.44,716.47。
方案21：1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-(氟甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(31)的合成
步骤1：2-(3-乙酰基-7-(氟甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(31-S2)：在-30℃下在氮气氛下向31-S1(163mg,0.38mmol)在干DCM(10mL)中的混合物中加入DAST(124mg,0.76mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以得到呈白色固体状的31-S2(140mg,92％收率)，其未经进一步纯化即用于下一合成步骤。LC/MS(ESI)m/z：399(M+H)+。
步骤2：2-(3-乙酰基-7-(氟甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(31-S3)：向31-S2(65mg,0.16mmol)在THF/H2O(3:1v/v,4mL)中的溶液中加入NaOH(14mg,0.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用水稀释并用乙醚洗涤两次。用10％HCl水溶液将水层调节至pH 5并用DCM萃取两次。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩以得到呈白色固体状的31-S3(35mg,63.8％收率)，其未经进一步纯化即用于下一合成步骤。LC/MS(ESI)m/z：343(M+H)+。
步骤3：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-(氟甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(31)：向31-S3(35mg,0.1mmol)、(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(46mg,0.13mmol)和HATU(57mg,0.15mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入DIPEA(39mg,0.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用EtOAc稀释，先后用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将剩余的残余物通过制备型HPLC(用MeCN/水洗脱)纯化以得到呈白色固体状的31(8mg,12.6％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),9.08(s,2H),8.58(s,1H),8.01(s,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),5.95(t,J＝5.7Hz,1H),5.81–5.91(m,1H),5.72–5.78(m,1H),5.61–5.69(m,1H),4.38–4.44(m,1H),3.58(d,J＝2.9Hz,1H),2.69(s,3H),2.66(s,3H),2.55–2.62(m,1H),1.98–2.13(m,4H),1.33(s,3H),0.97–1.06(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z：634(M+H)+。
方案22.(1R,3S,5S)-2-(2-(3-乙酰基-7-(甲氧基甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-(甲氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(32)的合成
步骤1：(3S)-5-(甲氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-(叔丁基)酯3-乙基酯(32-S2)：在0℃下在氮气氛下向32-S1(500mg,1.75mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入NaH(105.4mg,4.39mmol)并将混合物在0℃下搅拌20分钟。加入碘甲烷(740mg,5.25mmol)并将所得混合物在0℃下在氮气氛下搅拌3小时。将反应混合物通过NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc稀释。将混合物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝5:1洗脱)纯化以得到呈无色油状的32-S2(160mg,30.5％收率)。LC/MS(ESI)m/z：300(M+H)+。
步骤2：(3S)-2-(叔丁氧基羰基)-5-(甲氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(32-S3)：在0℃下向32-S2(160mg,0.5mmol)在THF(2mL)和水(2mL)中的混合物中加入LiOH(62.7mg,1.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩至一半体积并用EtOAc洗涤两次。将混合物通过2N HCl水溶液酸化并用DCM萃取两次。将合并的有机层浓缩至干以得到呈无色油状的32-S3(120mg,88.9％收率)。LC/MS(ESI)m/z：272(M+H)+。
步骤3：(3S)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-(甲氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(32-S4)：在0℃下向32-S3(100mg,0.37mmol)和6-溴吡啶-2-胺(24.6mg,0.37mmol)在DCE(5mL)中的混合物中加入DIPEA(0.25mL,1.48mmol)和EEDQ(183mg,0.74mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物浓缩至干并将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝1:1洗脱)纯化以得到呈黄色固体状的32-S4(110mg,69.8％收率)。LC/MS(ESI)m/z：426(M+H)+。
步骤4：(3S)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-(甲氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(32-S5)：在0℃下向32-S4(95mg,0.223mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(2mL,2M)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩至干以得到呈棕色浆状的32-S5(114mg,100％收率)。其未经纯化即用于下一合成步骤。LC/MS(ESI)m/z：326(M+H)+。
步骤5：(3S)-2-(2-(3-乙酰基-7-(甲氧基甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-(甲氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(32)：在0℃下向32-S5(57mg,0.11mmol)、2-(3-乙酰基-7-(甲氧基甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(39mg,0.078mmol)和HATU(75mg,0.198mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入DIPEA(0.076mL,0.44mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩至干。将剩余的残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的32(19mg,50.4％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.02(s,2H),8.59(d,J＝1.7Hz,1H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.73(d,J＝1.7Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝7.3Hz,1H),6.04(d,J＝17.5Hz,1H),5.86(d,J＝17.4Hz,1H),4.99(s,1H),4.72(d,J＝12.6Hz,1H),4.56(d,J＝9.0Hz,1H),3.69(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),3.53(q,J＝10.3Hz,2H),3.39(d,J＝3.1Hz,6H),2.75(s,3H),2.70(d,J＝2.5Hz,3H),2.53(dd,J＝13.5,9.2Hz,1H),2.41(dd,J＝12.8,5.1Hz,1H),1.15–1.11(m,1H),0.90(t,J＝6.8Hz,1H)。LC/MS(ESI)m/z：662(M+H)+。
方案23.3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-7-甲酸(41)的合成
向3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(25,0.13g)在THF(3mL)中的悬浮液中加入LiOH(25mg)在水(1mL)中的溶液。将所得均匀溶液在室温下搅拌过夜。除去有机溶剂并将残余物用水(2mL)稀释。用2N HCl水溶液酸化水溶液来分离获得的白色固体并通过反相HPLC纯化以得到41。1H NMR(400MHz,DMSO)δ2.03–2.25(m,1H),2.50-2.58(m,1H),2.68(s,3H),2.69(s,3H),3.56–3.68(m,1H),3.91–4.13(m,2H),4.64(t,J＝8.4Hz,1H),5.53(d,J＝52.4Hz,1H),5.74(d,J＝17.1Hz,1H),6.10(d,J＝17.1Hz,1H),7.30(d,J＝7.7Hz,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,1H),8.26(d,J＝1.8Hz,1H),8.69(d,J＝1.8Hz,1H),9.05(s,2H),10.96(s,1H),13.72(s,1H)。19F-NMR(DMSO-d6)：δ-175.2。
方案24.(3S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((甲基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(42)的合成
上述方案和下面的详细说明描述了一种合成在C环上具有亲核R201基团的化合物的非限制性方法。本领域技术人员将认识到，MeNH2可以用其它亲核试剂代替，以得到本发明的另外的化合物。本领域技术人员可以代替MeNH2使用的基团的非限制性实例包括乙胺、2-氟乙-1-胺、2,2,2-三氟乙胺、N-乙基丙-1-胺、环丙胺、哌嗪、氮杂环丁烷、氮杂环丁-3-醇、3,3-二氟氮杂环丁烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氮杂螺[3.4]辛烷、(3aR,6aS)-八氢环戊[c]吡咯、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氮杂螺[3.4]辛烷、苯基甲胺、(2-氟苯基)甲胺和氰化钠。
向42-S1(84mg,0.12mmol)在MeCN(3mL)中的溶液中加入DIPEA(0.04mL,0.24mmol)、NaI(18mg,0.12mmol)和MeNH2·HCl(16mg,0.24mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌过夜。将混合物用EtOAc和水分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝10:1洗脱)纯化并通过制备型HPLC进一步纯化以得到呈白色固体状的42(1.5mg,3.3％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.01(s,2H),8.57(s,1H),7.76-7.83(m,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),5.65-5.79(m,2H),4.72-4.75(m,1H),3.85-3.87(m,1H),2.61-2.79(m,11H),2.59-2.60(m,2H),2.12(s,3H),1.28-1.45(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z：631/633(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-(哌嗪-1-基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(88)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.02(s,2H),8.55(s,1H),8.45(s,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),6.00(m,1H),5.83(m,1H),4.66(m,1H),3.68(m,1H),3.25(m,4H),2.91(m,2H),2.77(d,J＝4.9Hz,6H),2.74(d,J＝3.9Hz,2H),2.70(s,3H),2.68(s,2H),2.51(m,2H),2.14(s,3H),1.20(m,1H),1.10(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：700(M+H)+。
(1R,3S,5R)-5-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基甲基)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(89)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.02(s,2H),8.45(s,1H),7.64–7.52(m,2H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),5.99(m,1H),5.82(m,1H),4.64(m,1H),3.79(m,4H),3.16–3.06(m,1H),2.77(d,J＝2.9Hz,6H),2.70(s,3H),2.66(s,2H),2.63–2.49(m,2H),2.26(m,4H),2.15(s,3H),1.93–1.85(m,2H),1.35(m,1H),1.16(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：711(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((甲基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(94)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.02(s,2H),8.45(d,J＝6.7Hz,1H),7.67–7.45(m,2H),7.40(m,1H),6.03–5.77(m,2H),3.84(s,1H),3.15(m,1H),2.93(m,1H),2.79(d,J＝10.8Hz,2H),2.75(m,4H),2.77–2.68(m,4H),2.70–2.63(m,2H),2.66–2.56(m,1H),2.47(dd,J＝13.8,3.5Hz,1H),2.10(m,3H),1.79(m,1H),1.30(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z：645(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((2-氟乙基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(113)：1H NMR(400MHz CD3OD)δ9.01(s,2H),8.43(s,1H),7.66–7.47(m,3H),7.41(d,J＝7.9Hz,2H),5.99(m,1H),5.82(m,1H),4.71(m,1H),4.66(m,1H),4.60(m,1H),3.77(m,1H),3.19(m,1H),3.15–3.09(m,2H),3.00(d,J＝12.9Hz,1H),2.76(s,6H),2.70(s,3H),2.63(m,2H),2.14(s,3H),1.18(m,1H),0.92(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：677(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((二乙基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(118)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.89(s,2H),8.33(s,1H),7.51–7.42(m,2H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),5.80(dd,J＝18.0,18.0Hz,2H),4.59(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),3.76(d,J＝3.2Hz,1H),3.36(d,J＝14.6Hz,1H),3.10(s,5H),2.65(d,J＝5.3Hz,6H),2.57(d,J＝7.6Hz,4H),2.48(dd,J＝13.3,4.3Hz,1H),2.06(s,6H),2.02(s,3H),1.40–1.36(m,1H),0.82–0.78(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：687(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-(((3aR,6aS)-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(119)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.92(s,2H),8.47(s,1H),7.72(s,2H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),5.74(d,J＝16.7Hz,1H),5.57(d,J＝17.2Hz,1H),(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),3.80(d,J＝5.2Hz,1H),3.63(s,2H),3.54(s,2H),3.40–3.38(m,1H),3.04-3.03(m,1H),2.80(s,3H),2.66(s,4H),2.62–2.55(m,6H),2.04(s,3H),1.64(s,4H),1.50(s,2H),1.36-1.31(m,1H),1.21-1.18(s,1H)。LC/MS(ESI)m/z：711(M+H)+。
(1R,3S,5R)-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基甲基)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(127)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.98(s,2H),8.41(s,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),5.94-5.99(m,1H),5.76-5.81(m,1H),4.80(s,4H),4.63-4.65(m,1H),4.08-4.15(m,4H),3.81-3.83(m,1H),3.13(s,2H),2.74(s,6H),2.65(s,3H),2.49-2.59(m,2H),2.12(s,3H),1.30-1.33(m,1H),0.95-0.98(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：713(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-(((3aR,6aS)-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(128)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.98(s,2H),8.41(s,1H),7.53-7.58(m,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),5.96-6.01(m,2H),5.77-5.81(m,1H),4.66-4.70(m,1H),3.86-3.89(m,3H),2.63-2.89(m,17H),2.12(s,3H),1.59-1.76(m,6H),1.43-1.46(m,1H),1.27-1.30(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：725(M+H)+。
(1R,3S,5R)-5-(2-氮杂螺[3.4]辛-2-基甲基)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(129)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.98(s,2H),8.41(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),5.97(m,1H),5.79(m,1H),4.67(m,1H),4.07–4.04(m,1H),4.03–3.90(m,1H),3.44(q,J＝13.6Hz,2H),2.74(m,6H),2.67(s,3H),2.61–2.55(m,1H),2.12(s,3H),1.94(m,4H),1.66(m,5H),1.45(m,1H),1.29–1.20(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：725(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((乙基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(132)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.00(s,2H),8.44(s,1H),7.60–7.44(m,2H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),5.98(d,J＝17.6Hz,1H),5.83(d,J＝17.6Hz,1H),4.74(dd,J＝8.3,4.4Hz,1H),3.91(dd,J＝5.8,2.8Hz,1H),3.28–3.07(m,3H),2.77(s,6H),2.70(s,3H),2.68–2.59(m,2H),2.14(s,3H),1.50(d,J＝5.9Hz,1H),1.39(t,J＝7.3Hz,3H),1.35(dd,J＝5.9,2.8Hz,1H)。LC/MS(ESI)m/z：658(M+H)+。
(1R,3S,5R)-5-(2-氮杂螺[3.4]辛-2-基甲基)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(142)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.99(s,2H),8.53(s,1H),7.77(s,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),5.77-5.81(m,1H),5.62-5.66(m,1H),4.65-4.68(m,1H),3.99-4.07(m,4H),3.88-3.90(m,1H),3.36(s,2H),2.75(s,3H),2.68(s,3H),2.57-2.60(m,2H),2.12(s,3H),1.91-1.95(m,4H),1.63-1.67(m,4H),1.37-1.39(m,1H),1.23-1.25(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：711(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-(氮杂环丁-1-基甲基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(149)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.00(s,2H),8.42(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),5.96-6.01(m,1H),5.78-5.83(m,1H),4.64-4.68(m,1H),4.04-4.09(m,4H),3.86-3.88(m,1H),3.32-3.34(m,1H),3.18-3.21(m,1H),2.76(s,6H),2.71(s,4H),2.44-2.53(m,3H),2.13(s,3H),1.39-1.42(m,1H),1.21-1.23(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：671(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((3,3-二氟氮杂环丁-1-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(150)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.01(s,2H),8.43(s,1H),7.55-7.57(m,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),5.97-6.02(m,1H),5.78-5.83(m,1H),4.59-4.63(m,1H),3.67-3.82(m,5H),2.70-2.81(m,11H),2.58-2.60(m,2H),2.16(s,3H),1.24-1.27(m,1H),1.03-1.05(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：707(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((环丙基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(151)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.03(s,2H),8.58(s,1H),7.81(s,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),5.82(d,J＝17.2Hz,1H),5.68(d,J＝17.1Hz,1H),4.68–4.57(m,1H),3.69(s,1H),3.16–3.01(m,1H),2.84(d,J＝12.7Hz,1H),2.77(s,3H),2.72(s,3H),2.66–2.56(m,2H),2.35(s,1H),1.30(s,1H),1.13(s,1H),0.58(d,J＝5.5Hz,2H),0.47(s,2H)。LC/MS(ESI)m/z：657(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(160)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.01(s,2H),8.44(s,1H),7.56-7.58(m,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),5.97-6.02(m,1H),5.80-5.85(m,1H),4.61-4.64(m,1H),3.66-3.69(m,1H),3.32-3.34(m,2H),2.94-2.96(m,2H),2.78(s,6H),2.76(s,3H),2.59-2.61(m,2H),2.15(s,3H),1.29-1.32(m,1H),1.05-1.08(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：713(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-((苄基氨基)甲基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(161)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.85(s,2H),8.27(s,1H),7.28-7.46(m,8H),5.81-5.86(m,1H),5.64-5.69(m,1H),4.56-4.58(m,1H),4.01-4.11(m,2H),3.71-3.74(m,1H),3.01(s,2H),2.63(s,6H),2.56(s,3H),2.50-2.54(m,2H),1.99(s,3H),1.29-1.31(m,1H),1.14-1.17(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：721(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-(氰基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(162)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.99(s,2H),8.41(s,1H),7.53-7.56(m,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),5.96-6.00(m,1H),5.77-5.82(m,1H),4.62-4.66(m,1H),3.82-3.84(m,1H),3.04-3.08(m,1H),2.87-2.91(m,1H),2.69-2.78(m,10H),2.46-2.50(m,1H),2.14(s,3H),1.40-1.43(m,1H),1.22-1.25(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：641(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((3-羟基氮杂环丁-1-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(164)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.01(s,2H),8.44(s,1H),7.63–7.53(m,2H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),6.00(d,J＝17.7Hz,1H),5.82(d,J＝17.7Hz,1H),4.70–4.48(m,2H),4.15(d,J＝26.0Hz,2H),3.81(s,1H),3.50(s,2H),3.24–3.12(m,1H),3.03(d,J＝13.0Hz,1H),2.77(d,J＝2.9Hz,6H),2.70(s,3H),2.61(d,J＝8.8Hz,1H),2.53(dd,J＝13.5,4.8Hz,1H),2.14(s,3H),1.34(d,J＝22.4Hz,2H),1.17(s,1H)。LC/MS(ESI)m/z：687(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-(((2-氟苄基)氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(170)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.99(s,2H),8.43(s,1H),7.59–7.54(m,3H),7.48–7.41(m,2H),7.29–7.22(m,2H),5.96(d,J＝12.8Hz,1H),5.81(d,J＝9Hz,1H),4.70(s,1H),4.26(d,J＝3Hz,2H),3.86–3.84(m,1H),3.24(d,J＝2.4Hz,2H),2.76(d,J＝2.8Hz,6H),2.69(s,3H),2.66–2.63(m,2),2.12(s,3H),1.45(s,1H),1.28–1.26(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：739(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-(((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.99(s,2H),8.41(s,1H),7.53(d,J＝7.4Hz,2H),7.42(d,J＝2.5Hz,1H),7.37(d,J＝7.9Hz,1H),5.95(d,J＝17.8Hz,1H),5.80(d,J＝17.7Hz,1H),5.72(d,J＝2.5Hz,1H),4.71–4.58(m,3H),3.74–3.65(m,1H),3.48(d,J＝13.6Hz,1H),3.34(s,1H),2.75(d,J＝4.4Hz,6H),2.68(s,3H),2.63–2.49(m,2H),2.11(s,3H),1.38–1.35(m,1H),1.10–1.01(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：779(M+H)+。
方案25.(1S,3S,5S)-5-(乙酰氨基甲基)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(43)和(1R,3S,5R)-5-(乙酰氨基甲基)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(44)的合成
步骤1：(3S)-3-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(44-S2)：向44-S1(250mg,0.64mmol)和6-溴吡啶-2-胺(123mg,0.71mmol)在DCE(5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.43mL,2.58mmol)和EEDQ(319mg,1.29mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜并在真空下浓缩。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝4:1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的44-S2(300mg,85.9％收率)。LC/MS(ESI)m/z：541/543(M+H)+。
步骤2：(3S)-5-(氨基甲基)-3-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(44-S3)：向44-S2(300mg,0.55mmol)在EtOH(6mL)中的溶液中加入水合肼(0.3mL,85％w/w)。将反应混合物在75℃下搅拌2小时，然后冷却至室温。过滤混合物，将滤液浓缩至干，并将剩余的粗产物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝10:1洗脱)纯化以得到呈浅黄色油状的44-S3(210mg,92.5％收率)。LC/MS(ESI)m/z：411/413(M+H)+。
步骤3：(3S)-5-(乙酰氨基甲基)-3-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(44-S4)：在0℃下向44-S3(100mg,0.24mmol)在干DCM(3mL)中的混合物中加入DIPEA(0.08mL,0.48mmol)和乙酰氯(0.02mL,0.28mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将混合物用水(20mL)稀释并用DCM(4mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将剩余的粗产物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝30:1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的44-S4(94mg,85.4％收率)。LC/MS(ESI)m/z：453/455(M+H)+。
步骤4：(3S)-5-(乙酰氨基甲基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(44-S5)：向44-S4(90mg,0.2mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后在减压下浓缩以得到呈黄色固体状的44-S5(80mg,100.0％收率)，其未经进一步纯化即继续用于下一合成步骤。LC/MS(ESI)m/z：353/355(M+H)+。
步骤5：(1S,3S,5S)-5-(乙酰氨基甲基)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(43)和(1R,3S,5R)-5-(乙酰氨基甲基)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(44)：向44-S5(35mg,0.078mmol)、2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(44-S6,29mg,0.093mmol)和HATU(59mg,0.155mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIPEA(0.065mL,0.40mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用EtOAc和水分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的43(25mg,49.8％收率)和44(2mg,3.98％收率)。
(1S,3S,5S)-5-(乙酰氨基甲基)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(43)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),9.04(s,2H),8.48(s,1H),8.02-8.05(m,2H),7.83-7.89(m,2H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),5.86-5.90(m,1H),5.58-5.63(m,1H),4.92-4.95(m,1H),3.72-3.74(m,1H),3.37-3.40(m,2H),2.62-2.68(m,6H),2.01-2.05(m,1H),1.86(s,3H),1.40-1.42(m,1H),0.89-1.01(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z：645/647(M+H)+。
(1R,3S,5R)-5-(乙酰氨基甲基)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(44)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.00(s,2H),8.54(s,1H),8.08-8.10(m,1H),7.79(s,2H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),5.77-5.82(m,1H),5.63-5.68(m,1H),4.57-4.62(m,1H),3.70-3.72(m,1H),3.46-3.50(m,1H),3.20-3.23(m,1H),2.73-2.75(m,6H),2.30-2.52(m,2H),1.92(s,3H),1.26-1.29(m,1H),1.06-1.08(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：645/647(M+H)+。
方案26.(2S)-1-(((3S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-3-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-5-基)甲基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯(45)的合成
步骤1：(3S)-3-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-(((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(45-S2)：向45-S1(100mg,0.24mmol)、(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(51mg,0.29mmol)和HATU(182mg,0.48mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入DIPEA(0.16mL,0.96mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用EtOAc和水分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将剩余的残余产物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝30:1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的45-S2(105mg,76.0％收率)。LC/MS(ESI)m/z：568/570(M+H)+。
步骤2：(2S)-1-(((3S)-3-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-5-基)甲基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯(S3)：向45-S2(105mg,0.18mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后在减压下浓缩以得到呈黄色固体状的45-S3(85mg,100.0％收率)，其未经进一步纯化即继续用于下一合成步骤。LC/MS(ESI)m/z：468/470(M+H)+。
步骤3：(2S)-1-(((3S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-3-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-5-基)甲基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯(45)：向45-S3(35mg,0.074mmol)、2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(45-S4,28mg,0.089mmol)和HATU(57mg,0.15mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIPEA(0.05mL,0.29mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用EtOAc和水分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将剩余的残余物通过制备型HPLC(用MeCN/水洗脱)纯化以得到呈白色固体状的45(39mg,68.6％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.9(s,1H),9.04(s,2H),8.47(s,1H),8.01-8.25(m,2H),7.70-7.89(m,3H),7.30-7.33(m,1H),7.11-7.24(m,1H),5.84-5.91(m,1H),5.57-5.64(m,1H),4.92-4.95(m,1H),3.71-3.79(m,2H),3.49(s,4H),3.29-3.33(m,1H),2.65-2.68(m,7H),1.97-2.02(m,2H),1.05-1.36(m,2H),0.87-0.95(m,6H)。LC/MS(ESI)m/z：760/762(M+H)+。
方案27.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-乙基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(47)的合成
步骤1：4-溴-2-乙基-6-甲基苯胺(47-S2)：在0℃下向47-S1(12g,88.7mmol)在AcOH(250mL)中的溶液中滴加Br2(5.1mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。过滤混合物并将滤饼用乙醚洗涤。将固体悬浮于水中并用饱和K2CO3水溶液中和。将混合物用EtOAc萃取两次，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩至干以得到呈紫色油状的47-S2(12.2g,57.0％收率)。LC/MS(ESI)m/z：214(M+H)+。
步骤2：5-溴-7-乙基-1H-吲唑(47-S3)：在0℃下在氮气氛下向47-S2(6g,28.2mmol)和KOAc(3.3g 33.8mmol)在CHCl3(60mL)中的溶液中滴加乙酸酐(8.6g,86.4mmol)并将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物加热至60℃并加入亚硝酸叔丁酯(5.8g,56.4mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物用DCM稀释并用水和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。将剩余的残余物溶于MeOH和6N HCl水溶液(20mL)中并将混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用2N NaOH水溶液碱化并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩以得到呈浅黄色固体状的47-S3(5.0g,79.2％收率)。LC/MS(ESI)m/z：225(M+H)+。
步骤3：5-溴-7-乙基-3-碘-1H-吲唑(47-S4)：在0℃下向47-S3(4.5g,20.1mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入KOH(2.53g,45.23mmol)和碘(7.65g,30.15mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。通过加入饱和Na2S2O3水溶液(15mL)将反应混合物淬灭。将混合物用DCM稀释并用10％LiCl水溶液和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩至干以得到呈白色固体状的47-S4(6.56g,93.2％收率)。LC/MS(ESI)m/z：351(M+H)+。
步骤4：2-(5-溴-7-乙基-3-碘-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(47-S5)：向47-S4(6.56g,18.75mmol)在DMF(70mL)中的溶液中加入K2CO3(7.76g,56.2mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(2.73mL,18.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释并用10％LiCl水溶液和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝10:1洗脱)纯化以得到呈黄色固体状的47-S5(3.5g,40.2％收率)。LC/MS(ESI)m/z：465(M+H)+。
步骤5：2-(3-乙酰基-5-溴-7-乙基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(47-S6)：向47-S5(1.5g,3.23mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(1.75g,4.85mmol)和Pd(PPh3)4(373mg,0.32mmol)。将混合物在100℃下在氮气氛下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并加入0.5M HCl水溶液。将所得混合物再搅拌30分钟，用EtOAc稀释,并用盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝60:1洗脱)纯化以得到呈棕色固体状的47-S6(976mg,79.5％收率)。LC/MS(ESI)m/z：381(M+H)+。
步骤6：2-(3-乙酰基-7-乙基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(47-S7)：向47-S6(500mg,1.32mmol)和(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸(182mg,1.32mmol)在二噁烷(6mL)和水(0.6mL)中的溶液中加入K2CO3(455mg,3.3mmol)和Pd(PPh3)4。将反应混合物在90℃下在氮气氛下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到呈白色固体状的47-S7(210mg,40.4％收率)。LC/MS(ESI)m/z：395(M+H)+。
步骤7：2-(3-乙酰基-7-乙基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(47-S8)：向47-S7(170mg,0.43mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入1M NaOH水溶液(0.86mL,0.86mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩至干，用水稀释，并用乙醚洗涤两次。通过加入1N HCl水溶液酸化水层并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干以得到呈白色固体状的47-S8(106mg,72.9％收率)。LC/MS(ESI)m/z：339(M+H)+。
步骤8：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-乙基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(47)：向47-S8(30mg,0.089mmol)、47-S9(32mg,0.093mmol)和HATU(50.0mg,0.133mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入DIPEA(34mg,0.267mmol)并将反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释并用10％LiCl水溶液和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩至干。将剩余的残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的47(8mg,10.7％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),9.04(s,2H),8.35(d,J＝1.5Hz,1H),7.64–7.60(m,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),5.96(d,J＝16.0Hz,1H),5.68(d,J＝20.0Hz,1H),4.40(m,1H),3.60(m,2H),3.03–2.97(m,2H),2.69(s,3H),2.65(s,3H),2.58(m,2H),2.04(s,4H),1.33(d,J＝8.0Hz,6H),1.06(t,J＝5.3Hz,1H),0.93(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：630(M+H)+。
方案28.甲基5-(3-乙酰基-1-(2-((1R,3S,5R)-3-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-甲基嘧啶1-氧化物(50)的合成
步骤1：5-(3-乙酰基-1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-甲基嘧啶1-氧化物(50-S2)：向50-S1(130mg,0.39mmol)在CHCl3(10mL)中的混合物中加入m-CPBA(67mg,0.39mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。用NaHCO3水溶液将混合物调节至pH 10。将混合物用DCM/MeOH(20:1)和水分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝120:1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的标题产物(77mg,49.2％收率)。LC/MS(ESI)m/z：397(M+H)+。
步骤2：5-(3-乙酰基-1-(羧基甲基)-7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-甲基嘧啶1-氧化物(50-S3)：向50-S2(77mg,0.18mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后在减压下浓缩以得到呈黄色固体状的标题产物(60mg,88.4％收率)，其未经进一步纯化即继续用于下一合成步骤。LC/MS(ESI)m/z：341(M+H)+。
步骤3：5-(3-乙酰基-1-(2-((1R,3S,5R)-3-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-甲基嘧啶1-氧化物(50)：向50-S3(60mg,0.145mmol)、(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(50mg,0.145mmol)和HATU(84mg,0.22mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入DIPEA(57mg,0.43mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用DCM/MeOH(20:1)和水分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将剩余的残余物通过制备型HPLC(用MeCN/水洗脱)纯化以得到呈白色固体状的50(2.2mg,1.6％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.95(d,J＝1.9Hz,1H),8.57(d,J＝1.9Hz,1H),8.35(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),6.03(d,J＝17.9Hz,1H),5.69(d,J＝17.8Hz,1H),4.41(dd,J＝9.1,5.5Hz,1H),3.56–3.61(m,1H),2.67(s,3H),2.65(s,3H),2.61(s,3H),2.53–2.59(m,1H),2.04(s,3H),1.97-2.03(m,1H),1.33(s,3H),1.00-1.05(m,1H),0.91–0.97(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：632/634(M+H)+。
方案29.(3S)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(51)的合成
步骤1：5-溴-7-甲基-1H-吲唑(51-S2)：在0℃下在氮气氛下向4-溴-2,6-二甲基苯胺(51-S1,10g,0.05mol)和乙酸钾(5.88g,0.06mol)在CHCl3(120mL)中的溶液中滴加乙酸酐(15.3g,0.15mol)并将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物加热至60℃并滴加亚硝酸叔丁酯(10.3g,0.1mol)。将所得混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用H2O稀释,并用DCM萃取两次。将合并的有机层通过盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干。将剩余的残余物溶于MeOH和6N HCl水溶液(50mL,v/v＝1:1)中并将所得混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用10NNaOH水溶液碱化并用DCM萃取。将有机层通过盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩以得到呈浅黄色固体状的51-S2(10.1g,95.7％收率)。LC/MS(ESI)m/z：212(M+H)+。
步骤2：5-溴-3-碘-7-甲基-1H-吲唑(51-S3)：在0℃下向51-S2(10g,0.047mol)在DMF(50mL)中的溶液中加入KOH(6.63g,0.18mol)，随后加入I2(18.06g,0.071mol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。通过Na2S2O3水溶液淬灭反应混合物并用EtOAc稀释。将混合物用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干。将剩余的残余物用PE/EtOAc混合物(50mL,5:1)洗涤并在真空下干燥以得到呈浅黄色固体状的51-S3(15.1g,94.6％收率)。LC/MS(ESI)m/z：338(M+H)+。
步骤3：2-(5-溴-3-碘-7-甲基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(51-S4)：向51-S3(6.9g,0.02mol)在DMF(20mL)中的溶液中加入K2CO3(8.48g,0.06mol)和2-溴乙酸叔丁酯(3.97g,0.02mol)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干。将剩余的粗产物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝200:1至70:1洗脱)纯化以得到呈浅黄色固体状的51-S4(5.66g,61.3％收率)。LC/MS(ESI)m/z：452(M+H)+。
步骤4：2-(3-乙酰基-5-溴-7-甲基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(51-S5)：向51-S4(4.63g,10.27mmol)在干甲苯(25mL)中的溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(5.19g,14.38mmol)和Pd(PPh3)4(0.83g,0.72mmol)。将反应混合物用氮气脱气并在100℃下在氮气氛下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，加入0.5M HCl水溶液(20mL)，然后在室温下搅拌20分钟。将反应混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层通过盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将剩余的粗产物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝150:1至60:1洗脱)纯化以得到呈乳白色固体状的51-S5(2.63g,70.0％收率)。LC/MS(ESI)m/z：367(M+H)+。
步骤5：2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(51-S6)：在氮气氛下向圆底烧瓶中装入51-S5(2.63g,7.18mmol)、2-甲基嘧啶-5-基硼酸(0.99g,7.18mmol)、K2CO3(2.48g,17.96mmol)和二噁烷/H2O(20mL,v/v＝9:1)。向该混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.42g,0.36mmol)并将所得混合物在90℃下在氮气氛下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释并过滤。将滤液用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干。将剩余的粗产物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝100:1至3:1洗脱)纯化以得到呈浅黄色固体状的51-S6(1.93g,70.7％收率)。LC/MS(ESI)m/z：381(M+H)+。
步骤6：2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(51-S7)：将化合物51-S6(1.45g,3.81mmol)用HCl/二噁烷(9mL)处理并在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干，将剩余的残余物用醚洗涤并在真空下干燥以得到呈浅黄色固体状的51-S7(1.23g,99.8％收率)。LC/MS(ESI)m/z：324(M+H)+。
步骤7：(3S)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(51)：向51-S7(30mg,0.093mmol)和51-S8(33mg,0.093mmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入DIPEA(60mg,0.46mmol)，随后加入HATU(77mg,0.20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释，用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，干燥，并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的51(2mg,3.28％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.02(s,2H),8.46(s,1H),7.64–7.55(m,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),6.01(d,J＝17.6Hz,1H),5.83(d,J＝17.6Hz,1H),4.72(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),3.95(dd,J＝5.6,2.8Hz,1H),3.59(d,J＝14.0Hz,1H),3.24(d,J＝13.6Hz,1H),2.98(s,6H),2.78(s,3H),2.77(s,3H),2.75–2.73(m,1H),2.70(s,3H),2.59(dd,J＝13.6,4.0Hz,1H),2.14(s,3H),1.52(t,J＝5.6Hz,1H),1.42–1.39(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：660(M+H)+。
方案30.(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-羟基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(59)的合成
步骤1：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(59-S3)：在0℃下在氮气氛下向2-(3-乙酰基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(59-S1,1当量)在DMF(10体积)中的溶液中加入(2S,4R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(59-S2,1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物59-S3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.47(s,1H),8.95(s,2H),8.38(s,1H),7.81(s,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),5.85(d,J＝17.2Hz,1H),5.62(d,J＝16.8Hz,1H),5.50(s,1H),4.60(t,J＝16.8Hz,1H),4.29-4.21(m,1H),4.08-4.05(m,1H),3.98(s,3H),2.67(s,3H),2.66-2.65(m,1H),2.25-2.14(m,1H),2.00(s,3H)。
步骤2：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-羟基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(59)：在0℃下在氮气氛下向化合物59-S3(1当量)在ACN(10体积)中的溶液中加入TMSCl(2.5当量)和NaI(2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物浓缩并用水淬灭。将所得固体过滤并干燥以得到化合物59。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.47(s,1H),8.65(s,2H),8.29(s,1H),7.75(s,2H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),5.82(d,J＝17.2Hz,1H),5.62(d,J＝16.8Hz,1H),5.50(s,1H),4.59(t,J＝16.8Hz,1H),4.28-4.20(m,1H),4.07-4.04(m,1H),2.55-2.54(m,1H),2.53(s,3H),2.33-2.21(m,1H),2.00(s,3H)。
方案31.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-((烯丙基(甲基)氨基)甲基)-N-(3-((烯丙氧基)甲基)-6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(70)的合成
步骤1：(1R,3S,5R)-5-((烯丙基(甲基)氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-(叔丁基)酯3-乙基酯(70-S2)：将K2CO3(1g)加入到(1R,3S,5S)-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-(叔丁基)酯3-乙基酯(70-S1,0.77mmol)和N-甲基丙-2-烯-1-胺(0.663mL,6.93mmol)在ACN(8mL)中的混合物中并将反应在40℃下在氩气下加热4小时。加入EtOAc并将稀释的反应混合物过滤通过Celite以除去任何固体。在减压下除去溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱(用MeOH/DCM(0-10％)作为洗脱液)纯化以得到呈黄色无定形固体状的(1R,3S,5R)-5-((烯丙基(甲基)氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-2,3-二甲酸2-(叔丁基)酯3-乙基酯70-S2(0.211g)。
步骤2：(1R,3S,5R)-5-((烯丙基(甲基)氨基)甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(70-S3)：将(1R,3S,5R)-5-((烯丙基(甲基)氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-2,3-二甲酸2-(叔丁基)酯3-乙基酯(70-S2,0.211g,0.624mmol)溶于THF-EtOH-水混合物(3mL-0.75mL-0.7mL)中并用LiOH一水合物(32mg,0.75mmol)处理。将反应在室温下搅拌6小时，然后加入Amberlite(弱酸性阳离子交换剂H形式，1g)。搅拌20分钟后，将反应过滤并将所得树脂用MeOH洗涤。在减压下浓缩合并的滤液并将残余物通过硅胶柱色谱(用MeOH/DCM(0-10％)作为洗脱液)纯化以得到呈无色无定形固体状的(1R,3S,5R)-5-((烯丙基(甲基)氨基)甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸70-S3(0.188g)。
步骤3：(1R,3S,5R)-5-((烯丙基(甲基)氨基)甲基)-3-((3-((烯丙氧基)甲基)-6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(70-S5)：向70-S3(188mg,0.61mmol)和70-S4(148mg,0.61mmol)在DCM(10mL)中的混合物中加入吡啶(0.246mL,3.05mmol)，随后在0℃下在氩气下加入POCl3(0.057mL,0.61mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入NaHCO3水溶液并用DCM萃取混合物。用盐水洗涤后，将有机层经无水Na2SO4干燥。过滤溶液并在减压下除去溶剂。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用MeOH/DCM(0-10％)作为洗脱液)纯化以得到(1R,3S,5R)-5-((烯丙基(甲基)氨基)甲基)-3-((3-((烯丙氧基)甲基)-6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(70-S5,173.5mg)。
步骤4：(1R,3S,5R)-5-((烯丙基(甲基)氨基)甲基)-N-(3-((烯丙氧基)甲基)-6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺TFA盐(70-S6)：在室温下将DCM(2mL)中的(1R,3S,5R)-5-((烯丙基(甲基)氨基)甲基)-3-((3-((烯丙氧基)甲基)-6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(70-S5,29.5mg)用TFA(2mL)处理1小时。在减压下除去挥发物并将残余物与甲苯共蒸发(5mL)两次以得到(1R,3S,5R)-5-((烯丙基(甲基)氨基)甲基)-N-(3-((烯丙氧基)甲基)-6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺TFA盐70-S6。该物质未经另外纯化即继续使用。
步骤5：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-((烯丙基(甲基)氨基)甲基)-N-(3-((烯丙氧基)甲基)-6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(70)：在室温下向(1R,3S,5R)-5-((烯丙基(甲基)氨基)甲基)-N-(3-((烯丙氧基)甲基)-6-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺TFA盐70-S6和2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(70-S7,17mg,0.055mmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入TBTU(26.5mg)，随后在搅拌下加入DIEA(0.096mL)。反应完成后，加入NaHCO3水溶液(10mL)以形成沉淀物，将其通过过滤收集并通过硅胶柱色谱(用MeOH/DCM(0-10％)作为洗脱液)纯化以得到呈灰白色固体状的70(29mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.89(s,3H),8.56(dd,J＝1.7,0.9Hz,1H),7.61(qd,J＝8.7,1.3Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),5.91–5.76(m,2H),5.50(d,J＝2.7Hz,2H),5.25–5.11(m,4H),4.95(s,1H),4.41–4.26(m,2H),3.88(d,J＝5.7Hz,2H),3.29(dd,J＝5.5,2.5Hz,1H),3.06(dt,J＝6.4,1.4Hz,2H),2.80(m,6H),2.72(s,3H),1.21(t,J＝5.6Hz,1H),0.99(dd,J＝5.5,2.5Hz,1H)。LC(方法A)：tR＝1.35min。LC/MS(EI)m/z：[M+H]+727。
方案32.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-(氟甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(74)和(1S,3S,5S)-2-(2-(3-乙酰基-7-(氟甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(75)的合成
步骤1：(3S)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(75-S2)：向75-S1(150mg,0.33mmol)在二噁烷(1.5mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(1.5mL,2M)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物浓缩至干，用DCM稀释，用NaHCO3水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝60:1)纯化以得到呈黄色油状的75-S2(100mg,86.2％收率)。LC/MS(ESI)m/z：352(M+H)+。
步骤2：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-(氟甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(74)和(1S,3S,5S)-2-(2-(3-乙酰基-7-(氟甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(75)：向75-S2(40mg,0.105mmol)、75-S3(30mg,0.087mmol)和HATU(50.0mg,0.13mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入DIPEA(34mg,0.26mmol)。将反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释，用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干。将剩余的残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的74(2.0mg,3.4％收率)和75(2.2mg,3.8％收率)。
化合物74：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),9.07(s,2H),8.58(s,1H),8.01(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),5.97–5.93(m,1H),5.85–5.76(m,1H),5.75–5.62(m,2H),4.46(m,1H),3.63(m,1H),2.69(d,J＝8.0Hz,6H),2.46–2.31(m,4H),2.24(s,6H),2.05(s,3H),1.09–1.02(m,2H)。
化合物75：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),9.05(s,2H),8.56(s,1H),7.98(s,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.09(d,J＝20.0Hz,1H),5.96(m,1H),5.78–5.65(m,1H),5.64–5.59(m,1H),4.92(d,J＝8.0Hz,1H),3.73–3.68(m,1H),2.77(t,J＝12.0Hz,1H),2.68(d,J＝4.0Hz,6H),2.38(s,2H),2.23(s,6H),2.00(m,1H),1.96(s,3H),1.46(d,J＝4.0Hz,1H),0.93(m,1H)。
方案33.(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-((1,1-二氧代硫杂环丁(dioxidothietan)-3-基)氧基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(84)的合成
步骤1：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(84-S3)：在0℃下在氮气氛下向2-(3-乙酰基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(84-S1,1当量)在DMF(10体积)中的溶液中加入(2S,4R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(84-S2,1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用水淬灭。所得混合物用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物84-S3。
步骤2：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-羟基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(84-S4)：在0℃下在氮气氛下向化合物84-S3(1当量)在ACN(10体积)中的溶液中加入TMSCl(2.5当量)和NaI(2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物浓缩并用水淬灭。将所得固体过滤并干燥以得到化合物84-S4。
步骤3：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-((1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)氧基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(84)：向化合物84-S4(1当量)在ACN(10体积)中的溶液中加入碳酸铯(3当量)和3-溴硫杂环丁烷1,1-二氧化物(84-S5,2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物浓缩并用水淬灭。过滤所得固体，干燥，然后通过制备型纯化来纯化以得到化合物84。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.84(s,1H),9.02(s,1H),8.59(s,1H),8.36(s,1H),7.78-7.72(m,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),5.83(d,J＝17.2Hz,1H),5.62(d,J＝17.2Hz,1H),5.58-5.50(m,1H),5.30-5.28(m,1H),5.02-4.96(m,2H),4.61-4.55(m,3H),4.28-3.88(m,2H),2.63(s,3H),2.30-2.12(m,1H),2.00(s,3H),0.98-0.95(m,1H)。
方案34.(1R,3S,5S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-((烯丙氧基)甲基)-N-(6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(93)的合成
步骤1：2-氨基-6-溴烟碱醛(93-S2)：在室温下将(2-氨基-6-溴吡啶-3-基)甲醇(93-S1,1.0g,4.93mmol)用DCM(50mL)中的活化MnO2(4.29g,49.3mmol)处理过夜。将混合物过滤通过Celite并在减压下除去溶剂以得到呈黄色固体状的2-氨基-6-溴烟碱醛93-S2(0.9g)。
步骤2：6-溴-3-乙烯基吡啶-2-胺(93-S3)：在0℃下在氩气下向甲基三苯基溴化鏻(1.28g,3.6mmol)在THF(10mL)中的悬浮液中，在搅拌下加入n-BuLi(1.6M于己烷中,2.25mL,3.6mmol)。1小时后，加入THF(5mL)中的2-氨基-6-溴烟碱醛(93-S2,0.18g,0.9mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应在冰浴中冷却并加入饱和NH4Cl水溶液(10mL)。将混合物用EtOAc萃取并将有机层用水和盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱(用MeOH/DCM(0-10％)作为洗脱液)纯化以得到呈白色固体状的6-溴-3-乙烯基吡啶-2-胺93-S3(0.13g)。
步骤3：(1R,3S,5S)-5-((烯丙氧基)甲基)-3-((6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(93-S5)：在0℃下在氩气下向93-S4(97mg,0.33mmol)和93-S3(65mg,0.33mmol)在DCM(4mL)中的混合物中加入吡啶(0.133mL)，随后加入POCl3(0.031mL,0.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水并用AcOEt萃取混合物。用盐水洗涤后，将有机层经无水Na2SO4干燥。过滤溶液并在减压下除去溶剂。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用EtOAc/己烷(0-50％)作为洗脱液)纯化以得到呈无色油状的(1R,3S,5S)-5-((烯丙氧基)甲基)-3-((6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯93-S5(88mg)。
步骤4：(1R,3S,5S)-5-((烯丙氧基)甲基)-N-(6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺TFA盐(93-S6)：将(1R,3S,5S)-5-((烯丙氧基)甲基)-3-((6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(93-S5,23mg,0.048mmol)溶于DCM(2mL)中并在室温下用TFA(1mL)处理。将反应搅拌1小时并在减压下除去挥发物。将残余物与甲苯共蒸发(5mL)两次以得到(1R,3S,5S)-5-((烯丙氧基)甲基)-N-(6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺TFA盐93-S6。粗物质未经另外纯化即继续用于下一步骤。
步骤5：(1R,3S,5S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-((烯丙氧基)甲基)-N-(6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(93)：在室温下在搅拌下向(1R,3S,5S)-5-((烯丙氧基)甲基)-N-(6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺TFA盐93-S6和2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(S7 15.5mg,0.05mmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入TBTU(32.1mg,0.1mmol)，随后加入DIEA(0.0435mL)。1h后，加入NaHCO3水溶液(10mL)以形成沉淀物。通过过滤收集固体并通过硅胶柱色谱(用MeOH/DCM(0-10％)作为洗脱液)纯化以得到93(21mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.90(s,2H),8.75(s,1H),8.58(dd,J＝1.7,0.9Hz,1H),7.71–7.58(m,3H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),6.45(dd,J＝17.4,11.0Hz,1H),5.89(ddt,J＝17.3,10.4,5.7Hz,1H),5.65(dd,J＝17.5,0.8Hz,1H),5.52(s,2H),5.32–5.15(m,3H),4.91(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),4.01(dq,J＝5.7,1.5Hz,2H),3.73(d,J＝9.8Hz,1H),3.56(d,J＝9.8Hz,1H),3.42(dd,J＝5.6,2.6Hz,1H),2.80(s,3H),2.72(s,3H),2.29(dd,J＝13.8,8.8Hz,1H),1.46(t,J＝5.5Hz,1H),0.99(dd,J＝5.5,2.7Hz,1H)。LC(方法A)：tR＝2.01min。LC/MS(EI)m/z：[M+H]+670。
方案35：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((2-氟环戊-1-烯甲酰胺基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(95)的合成
步骤1：(1R,3S,5R)-3-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-((2-氟环戊-1-烯甲酰胺基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(95-S2)：向95-S1(30mg,0.07mmol)、2,2-二氟环戊烷甲酸(11mg,0.07mmol)和HATU(40mg,0.48mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入DIPEA(0.03mL,0.21mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用EtOAc和水分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝80:1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的95-S2(15mg,40.0％收率)。LC/MS(ESI)m/z：537(M+H)+。
步骤2：(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((2-氟环戊-1-烯甲酰胺基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(95-S3)：向95-S2(15mg,0.03mmol)在二噁烷(0.5mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(2M,2mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩以得到呈白色固体状的95-S3(15mg,100％收率)，其未经纯化即继续用于下一合成步骤。LC/MS(ESI)m/z：437(M+H)+。
步骤3：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((2-氟环戊-1-烯甲酰胺基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(95)：向95-S3(15mg,0.03mmol)、2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(19mg,0.05mmol)和HATU(27mg,0.07mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入DIPEA(0.02mL,0.11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用EtOAc和水分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝30:1洗脱)纯化并通过制备型HPLC进一步纯化以得到呈白色固体状的95(4.0mg,15.0％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.91(s,2H),8.33(d,J＝1.1Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(d,J＝7.9Hz,1H),5.88(m,1H),5.72(m,1H),4.54(m,1H),3.68–3.53(m,2H),2.67(m,6H),2.60(s,3H),2.53–2.34(m,6H),2.03(s,3H),1.80(dt,J＝15.4,7.9Hz,2H),1.24(m,2H),0.98(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：743(M+H)+。
方案36.(1R,3S,5R)-5-(乙酰氨基甲基)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(96)的合成
步骤1：(1R,3S,5R)-5-(乙酰氨基甲基)-3-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(96-S2)：在0℃下向96-S1(30mg,0.071mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入DIPEA(18mg,0.14mmol)，随后加入乙酰氯(7mg,0.089mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用DCM稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝30:1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的96-S2(31mg,93.9％收率)。LC/MS(ESI)m/z：467(M+H)+。
步骤2：(1R,3S,5R)-5-(乙酰氨基甲基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(96-S3)：向96-S2(31mg,0.067mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后在减压下浓缩以得到呈浅黄色固体状的96-S3(24mg,100.0％收率)，其未经进一步纯化即继续用于下一合成步骤。LC/MS(ESI)m/z：367(M+H)+。
步骤3：(1R,3S,5R)-5-(乙酰氨基甲基)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(96)：在0℃下向96-S3(24mg,0.066mmol)、2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(23mg,0.071mmol)和HATU(50mg,0.13mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIPEA(25mg,0.20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩至干。将剩余的残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的96(5.5mg,12.5％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.89(d,J＝3.3Hz,2H),8.32(s,1H),7.53–7.57(m,2H),7.29(d,J＝8Hz,1H),5.86(d,J＝17.6Hz,1H),5.71(d,J＝17.6Hz,1H),4.53(m,1H),3.61(m,1H),3.45(d,J＝14.2Hz,1H),3.18–3.05(m,1H),2.66(s,3H),2.65(s,3H),2.58(s,3H),2.42(m,2H),2.02(s,3H),1.90(s,3H),1.22(m,1H),0.98(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：673(M+H)+。
方案37.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((2-氟苯甲酰氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(97)的合成
步骤1：(1R,3S,5R)-3-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-((2-氟苯甲酰氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(97-S2)：在0℃下向97-S1(30mg,0.071mmol)、2-氟苯甲酸(12mg,0.086mmol)和HATU(54mg,0.14mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入DIPEA(27mg,0.21mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝20:1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的97-S2(31mg,80.3％收率)。LC/MS(ESI)m/z：547(M+H)+。
步骤2：(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((2-氟苯甲酰氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(97-S3)：在0℃下向97-S2(31mg,0.057mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(2mL,2M)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩至干以得到呈棕色油状的97-S3(25mg,100％收率)，其未经纯化即继续用于下一合成步骤。LC/MS(ESI)m/z：447(M+H)+。
步骤3：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((2-氟苯甲酰氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(97)：在0℃下向97-S3(25mg,0.056mmol)、2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(20mg,0.062mmol)和HATU(32mg,0.084mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIPEA(15mg,0.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩至干。将剩余的残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的97(4.2mg,10.0％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.01(s,2H),8.44(s,1H),7.72(td,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.52(m,3H),7.38(d,J＝7.9Hz,1H),7.27–7.15(m,2H),6.00(d,J＝18Hz,1H),5.84(d,J＝18Hz,1H),4.64(m,1H),3.85–3.75(m,2H),3.58–3.49(m,1H),2.78(s,3H),2.76(s,3H),2.70(s,3H),2.67–2.54(m,2H),2.09(s,3H),1.42(m,1H),1.13(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：753(M+H)+。
方案38：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-(甲基磺酰胺基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(101)的合成
步骤1：(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-(甲基磺酰胺基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(101-S2)：在0℃下向101-S1(40mg,0.09mmol)在干DCM(3mL)中的溶液中加入Et3N(0.03mL,0.18mmol)，随后加入甲磺酰氯(0.01mL,0.11mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后将混合物用水(4mL)稀释并用DCM(3mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝60:1洗脱)纯化以得到呈浅黄色油状的101-S2(30mg,62.5％收率)。LC/MS(ESI)m/z：503(M+H)+。
步骤2：(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-(甲基磺酰胺基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(101-S3)：向101-S2(30mg,0.06mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中加入TFA(0.2mL)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后在减压下浓缩以得到呈黄色油状的101-S3(24mg,100.0％收率)，其未经进一步纯化即继续用于下一合成步骤。LC/MS(ESI)m/z：403(M+H)+。
步骤3：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-(甲基磺酰胺基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(101)：向101-S3(24mg,0.06mmol)、2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(101-S4,23mg,0.07mmol)和HATU(45mg,0.12mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIPEA(0.04mL,0.24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc和水分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将剩余的残余物通过制备型HPLC(用MeCN/水洗脱)纯化以得到呈白色固体状的101(5.3mg,12.6％收率)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.99(s,2H),8.41(s,1H),7.52-7.56(m,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),5.94-5.99(m,1H),5.78-5.83(m,1H),4.63-4.65(m,1H),3.72-3.75(m,1H),3.35-3.43(m,2H),3.01(s,3H),2.76(s,6H),2.69(s,3H),2.53-2.59(m,2H),2.15(s,3H),1.36-1.39(m,1H),1.11-1.13(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：709(M+H)+。
方案39：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((3,3,3-三氟丙酰胺基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(102)的合成
步骤1：(3S)-3-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-(((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(102-S2)：向102-S1(70mg,0.16mmol)、3,3,3-三氟丙酸(25mg,0.19mmol)和HATU(122mg,0.32mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入DIPEA(0.05mL,0.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用EtOAc和水分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将剩余的残余产物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝80:1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的102-S2(75mg,85.2％收率)。LC/MS(ESI)m/z：535(M+H)+。
步骤2：(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((3,3,3-三氟丙酰胺基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(102-S3)：向102-S2(75mg,0.14mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后在减压下浓缩以得到呈黄色油状的102-S3(61mg,100.0％收率)，其未经进一步纯化即继续用于下一合成步骤。LC/MS(ESI)m/z：435(M+H)+。
步骤3：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((3,3,3-三氟丙酰胺基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(102)：向102-S3(30mg,0.07mmol)、2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(102-S4,27mg,0.08mmol)和HATU(53mg,0.14mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIPEA(0.06mL,0.35mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc和水分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将剩余的残余物通过制备型HPLC(用MeCN/水洗脱)纯化以得到呈白色固体状的102(4.5mg,12.8％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.01(s,2H),8.36(s,1H),7.45-7.47(m,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),5.85-5.89(m,1H),5.69-5.73(m,1H),4.75-4.79(m,1H),3.62-3.64(m,1H),3.24-3.46(m,4H),2.69(s,3H),2.63(s,3H),2.58(s,3H),2.39-2.47(m,2H),1.23-1.25(m,1H),1.00-1.02(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：741(M+H)+
方案40.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-((二甲基氨基)甲基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(103)的合成
步骤1：2-(3-乙酰基-5-(2-(羟基甲基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(103-S3)：向(5-溴嘧啶-2-基)甲醇(103-S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10体积)中的溶液中加入化合物103-S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。将反应混合物在90℃下搅拌5小时并在减压下浓缩。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物103-S3。
步骤2：2-(3-乙酰基-5-(2-((二甲基氨基)甲基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(103-S4)：向化合物103-S3(1当量)在干DCM(10体积)中的混合物中加入Et3N(1当量)，随后在0℃下滴加MsCl(1.5当量)并将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。在0℃下加入二甲胺盐酸盐(1.1当量)并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用DCM萃取。分离合并的有机层，干燥，并浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶柱(用DCM/EtOAc洗脱)纯化以得到化合物103-S4。
步骤3：2-(3-乙酰基-5-(2-((二甲基氨基)甲基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(103-S5)：在氩气氛下向化合物103-S4(1当量)的溶液中加入4N二噁烷HCl(10体积)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并浓缩至干。将剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤4：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-((二甲基氨基)甲基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(103)：在0℃下在氩气氛下向化合物103-S5(1当量)在DMF(10体积)中的溶液中加入(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用水(30体积)淬灭。将所得混合物用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以得到化合物103。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.05–1.13(m,2H),1.39(s,3H),2.07–2.16(m,4H),2.54–2.60(m,1H),2.73(s,3H),3.01(s,6H),3.64–3.74(m,1H),4.47(dd,J＝5.2,9.3Hz,1H),4.78(s,2H),5.66(d,J＝17.2Hz,1H),6.02(d,J＝17.3Hz,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.99(q,J＝8.8Hz,2H),8.60(s,1H),9.36(s,2H),10.36(s,1H)。
方案41.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(104)的合成
步骤1：2-(5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(104-S2)：向5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1当量)在CH3CN(10体积)中的溶液中加入2-溴乙酸叔丁酯(1.1当量)和碳酸钾(1.1当量)。将混合物在氩气氛下回流过夜。将反应混合物冷却至室温后，将混合物过滤通过Celite并用CH3CN洗涤。在减压下浓缩滤液并将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以得到化合物104-S2。
步骤2：2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(104-S3)：向2-(5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(1当量)在干DMF(10体积)中的溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.5当量)和PdCl2(PPh3)2(0.05当量)并将所得混合物在80℃下在氩气氛下搅拌过夜并浓缩至干。将剩余的残余物用DCM稀释并用2N HCl水溶液洗涤。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干。将获得的粗产物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以得到化合物104-S3。
步骤3：2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(104-S5)：向2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)嘧啶(104-S4,1当量)在二噁烷/H2O(9:1,10体积)中的溶液中加入化合物104-S3(1当量)、Cs2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。将反应混合物在90℃下搅拌5小时并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以得到化合物104-S5。
步骤4：2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸(104-S6)：在0℃下在氩气氛下向化合物104-S5(1当量)在DCM(10体积)中的溶液中加入TFA(5体积)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并浓缩至干。剩余的物质未经另外纯化即继续使用并直接用于下一合成步骤。
步骤5：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(104)：在0℃下在氩气氛下向化合物104-S6(1当量)在DMF(10体积)中的溶液中加入(1R,3S,5R)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(S7,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用水(30体积)淬灭。所得混合物用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以得到化合物104。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.90–0.97(m,1H),1.00–1.05(m,1H),1.26(s,3H),2.00(s,4H),2.45–2.52(m,1H),2.62(d,J＝4.3Hz,6H),3.47–3.56(m,1H),4.27–4.39(m,1H),5.66(d,J＝17.2Hz,1H),5.97(d,J＝17.3Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),8.51–8.57(m,1H),9.23(d,J＝1.4Hz,1H),9.27(s,2H),10.20(s,1H)。
方案42.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-((1,1-二氧代硫丁环-3-基)氧基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(107)的合成
步骤1：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(107-S3)：在0℃下在氮气氛下向2-(3-乙酰基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(107-S1,1当量)在DMF(10体积)中的溶液中加入(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(107-S2,1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用水淬灭。用DCM萃取所得混合物。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物107-S3。
步骤2：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-羟基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(107-S4)：在0℃下在氮气氛下向化合物107-S3(1当量)在ACN(10体积)中的溶液中加入TMSCl(2.5当量)和NaI(2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物浓缩并用水淬灭。将所得固体过滤并干燥以得到化合物107-S4。
步骤3：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-((1,1-二氧代硫丁环-3-基)氧基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(107)：向化合物107-S4(1当量)在ACN(10体积)中的溶液中加入碳酸铯(3当量)和3-溴硫杂环丁烷1,1-二氧化物(107-S5,2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物浓缩并用水淬灭。过滤所得固体，干燥并通过制备型纯化来纯化以得到化合物107。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.29(s,1H),9.03(s,1H),8.60(s,1H),8.37(s,1H),7.82-7.14(m,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),5.91(d,J＝17.6Hz,1H),5.56(d,J＝17.6Hz,1H),5.29-5.27(m,1H),5.02-4.97(m,2H),4.62-4.56(m,2H),4.42-4.38(m,1H),2.67(s,3H),2.05(s,3H),1.32(s,3H),1.04-1.00(m,2H),0.99-0.85(m,2H)。
方案43：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-环丙基吡啶-2-基)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(112)的合成
步骤1：(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-环丙基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(112-S2)：在0℃下向112-S1(100mg,0.26mmol)和6-溴-3-环丙基吡啶-2-胺(55.1mg,0.26mmol)在干DCM(3mL)中的混合物中加入吡啶(0.1mL,1.30mmol)，随后加入POCl3(39.8mg,0.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物倒入冰水中并用DCM萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将剩余的残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝6:1至2:1)纯化以得到呈白色固体状的112-S2(127mg,84.2％收率)。LC/MS(ESI)m/z：581(M+H)+。
步骤2：(1R,3S,5R)-5-(氨基甲基)-3-((6-溴-3-环丙基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(112-S3)：向112-S2(127mg,0.22mmol)在EtOH(3mL)中的溶液中加入水合肼(21.9mg,0.44mmol)。将反应混合物在75℃下搅拌2小时，然后冷却至室温。过滤混合物并在减压下浓缩滤液。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝5:1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的112-S3(79mg,79.8％收率)。LC/MS(ESI)m/z：451(M+H)+。
步骤3：(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-环丙基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(112-S4)：在0℃下向112-S3(79mg,0.18mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入HCHO水溶液(42.6mg,0.53mmol,～37％wt)和NaBH3CN(22mg,0.35mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将混合物用水(20mL)稀释并用DCM(5mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将剩余的粗产物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝10:1洗脱)纯化以得到呈浅色油状的112-S4(55mg,63.9％收率)。LC/MS(ESI)m/z：479(M+H)+。
步骤4：(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-环丙基吡啶-2-基)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(112-S5)：向112-S4(55mg,0.12mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后在减压下浓缩以得到呈黄色固体状的112-S5(43mg)，其未经进一步纯化即继续用于下一合成步骤。LC/MS(ESI)m/z：379(M+H)+。
步骤5：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-环丙基吡啶-2-基)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(112)：向112-S5(43mg,0.113mmol)、2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(112-S6,36.6mg,0.118mmol)和HATU(64.6mg,0.17mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入DIPEA(0.06mL,0.339mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用EtOAc和水分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的112(6.5mg,8.57％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.02(s,2H),8.56(s,1H),7.80(d,J＝1.2Hz,2H),7.38(d,J＝8.1Hz,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),5.82(d,J＝17.2Hz,1H),5.67(d,J＝17.1Hz,1H),4.71(t,J＝7.0Hz,1H),3.68–3.66(m,1H),2.95-2.90(m,1H),2.77(s,3H),2.71(s,3H),2.66–2.60(m,2H),2.40(s,6H),2.35-2.30(m,1H),1.87-1.84(m,1H),1.28-1.25(m,1H),1.22-1.20(m,1H),0.87-0.84(m,2H),0.60-0.568(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z：671(M+H)+。
方案44.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-4-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(116)的合成
步骤1：2-溴-4-氟-1-氧烷基吡啶(116-S2)：向2-溴-4-氟吡啶(116-S1,2g,1当量)在CHCl3(130mL)中的搅拌溶液中加入3-氯苯并过氧酸(5g,2当量)。将反应混合物加热至50℃。将反应冷却并用饱和NaHCO3水溶液(100mL)中和。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(50mL x2)洗涤并将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(通过5％CH3OH/DCM梯度洗脱)纯化以得到116-S2(622mg,31％)。
步骤2：6-溴-N-(叔丁基)-4-氟吡啶-2-胺(116-S3)：在0-5℃下在氩气氛下向116-S2(622mg,1当量)、2-甲基丙-2-胺(1.7mL,5当量)在DCM(100mL)中的搅拌溶液中滴加DCM(10mL)中的三氟乙酸酐溶液(1.1mL,1.1当量)。将反应混合物在0-5℃下搅拌1小时，然后加入DCM(10mL)中的TFA溶液(1mL,1当量)，随后加入2-甲基丙-2-胺(0.4mL,1.1当量)。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)中和并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(通过30％EtOAc/己烷洗脱)纯化以得到116-S3(81mg,10％)。
步骤3：6-溴-4-氟吡啶-2-胺(116-S4)：将TFA(6mL)加入到固体116-S3中并将反应混合物在70℃下加热直到完成。将反应混合物浓缩至干并将残余物溶于DCM(15mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到116-S4(63mg)。
步骤4：(1R,3S,5R)-3-((6-溴-4-氟吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(116-S5)：在0-5℃下在氩气氛下向(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(79mg,1当量)和116-S4(63mg,1当量)在DCM(15mL)和吡啶(0.13mL,5当量)中的搅拌溶液中滴加POCl3(0.04mL,2当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后将反应用DCM(10mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)中和。将水层用DCM(1x 10mL)萃取并将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(通过5％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化以得到116-S5(97mg,71％)。
步骤5：(1R,3S,5R)-N-(6-溴-4-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(116-S6)：向116-S5(97mg)的溶液中加入二噁烷中的4N HCl(10mL)并将所得溶液在室温下搅拌6小时。将反应混合物浓缩至干以得到116-S6(75mg)。
步骤6：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-4-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(116)：在0℃下在氩气氛下向116-S6(75mg,1当量)、2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(78mg,1.1当量)和DIPEA(0.21mL,5当量)在DMF(8mL)中的溶液中加入HATU(109mg,1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后将其用EtOAc(35mL)和水(15mL)稀释。将水层用EtOAc(15mL)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(通过DCM/MeOH＝10:1洗脱)纯化以得到116(87mg,53％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),9.02(s,2H),8.31(s,1H),7.86(d,1H,J＝10.6Hz),7.63(s,1H),7.43(d,1H,J＝7.6Hz),6.08(d,1H,J＝17.6Hz),5.67(d,1H,J＝17.6Hz),4.39-4.45(m,1H),3.62-3.66(m,1H),2.70(s,3H),2.69(s,3H),2.65(s,3H),2.08(s,3H),1.98-2.03(m,1H),1.31(s,3H),1.17-1.21(m,1H),0.86-1.03(m,2H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ–98.11(s,1F)。
方案45.2-(2-((2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)-6-溴吡啶-3-基)乙酸甲酯(61)和2-(2-((2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)-6-溴吡啶-3-基)乙酸(62)和(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(117)的合成
步骤1：2-(6-溴-1-氧烷基)-吡啶-3-基)乙酸甲酯(117-S2)：向2-(6-溴吡啶-3-基)乙酸甲酯(117-S1,1g,1当量)在CHCl3(100mL)中的搅拌溶液中加入3-氯苯并过氧酸(1.93g,2当量)。将反应混合物加热至50℃直至完成。将反应冷却并用饱和NaHCO3水溶液(50mL)中和。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(5％CH3OH/DCM,梯度)纯化以得到117-S2(848mg,80％)。
步骤2：2-(6-溴-2-(叔丁基氨基)吡啶-3-基)乙酸甲酯(117-S3)：在0-5℃下在氩气氛下向117-S2(848mg,1当量)和2-甲基丙-2-胺(1.8mL,5当量)在DCM(90mL)中的搅拌溶液中滴加DCM(10mL)中的三氟乙酸酐溶液(0.87mL,1.5当量)。将反应混合物在0-5℃下搅拌2小时，然后将其用饱和NaHCO3水溶液(20mL)中和。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(40mL)和盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(通过30％EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化以得到117-S3(104mg,10％)。
步骤3：2-(2-氨基-6-溴吡啶-3-基)乙酸甲酯(117-S4)：将TFA(10mL)加入到固体117-S3(104mg)中并将反应混合物在70℃下加热。将反应浓缩至干并将残余物溶于DCM(25mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)中和。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到117-S4(96mg)。
步骤-4：(2S,4R)-2-((6-溴-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(117-S5)：在0-5℃下在氩气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸(91mg,1当量)和117-S4(96mg,1当量)在DCM(10mL)和吡啶(0.16mL,5当量)中的溶液中滴加POCl3(0.08mL,2当量)。将反应混合物升温至室温并搅拌直至完成。将反应用DCM(10mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)中和。用DCM(1x10 mL)萃取水层并将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(通过5％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化以得到117-S5(146mg,82％)。
步骤5：2-(6-溴-2-((2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)吡啶-3-基)乙酸甲酯盐酸盐(117-S6)：向117-S5(146mg)的溶液中加入二噁烷(10mL)中的4N HCl。将所得溶液在室温下搅拌6小时。将反应混合物浓缩至干以得到117-S6(117mg)。
步骤6：2-(2-((2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)-6-溴吡啶-3-基)乙酸甲酯(61)：在0℃下在氩气氛下向117-S6(117mg,1当量)、2-(3-乙酰基--5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(92mg,1当量)和DIPEA(0.25mL,5当量)在DMF(15mL)中的溶液中加入HATU(137mg,1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后将反应混合物用EtOAc(35mL)和水(15mL)稀释。水层用EtOAc(15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(通过DCM/MeOH＝10:1洗脱)纯化以得到61(99mg,50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),9.04(s,2H),8.40(s,1H),7.79-7.90(m,2H),7.68(d,1H,J＝8.1Hz),7.52(d,1H,J＝8.1Hz),5.49-5.88(m,3H),4.56-4.62(m,1H),4.19-4.29(m,1H),3.94-4.30(m,1H),3.55(s,2H),3.44(s,3H),2.70(s,3H),2.65(s,3H),2.07-2.34(m,1H),0.85-0.92(m,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ–176.07(s,1F)。
步骤7：2-(2-((2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺基)-6-溴吡啶-3-基)乙酸(62)：向61(45mg,1当量)在甲醇(6mL)中的溶液中加入水(3mL,1M,1.2当量)中的LiOH水溶液并将反应混合物在室温下搅拌。反应完成后，将反应混合物用HCl(1N)酸化并用DCM(10mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干以得到62(15mg,34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.98(s,2H),8.36(s,1H),7.69-7.82(m,2H),7.60(d,1H,J＝8.2Hz),7.44(d,1H,J＝8.2Hz),5.42-5.77(m,3H),4.52-4.58(m,1H),4.11-4.23(m,1H),3.86-4.01(m,1H),3.41(s,2H),2.62(s,3H),2.58(s,3H),2.46-2.56(m,1H),2.01-2.21(m,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ–176.12(s,1F)。
步骤-8：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(117)：在0℃下在氩气氛下向62(44mg,1.2当量)、二甲胺盐酸盐(33mg,1.0当量)和DIPEA(0.08mL,5当量)在DMF(10mL)中的溶液中加入HATU(32mg,1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后将反应混合物用EtOAc(20mL)和水(10mL)稀释。将水层用EtOAC(15mL)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(通过DCM/MeOH＝10:1洗脱)纯化以得到117(32mg,50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.98(s,2H),8.38(s,1H),7.70-7.84(m,1H),7.78(s,1H),7.48(d,1H,J＝8.0Hz),7.40(d,1H,J＝8.0Hz),5.42-5.81(m,3H),4.46-4.52(m,1H),4.11-4.21(m,1H),3.89-4.04(m,1H),2.57(s,2H),2.61(s,3H),2.58(s,3H),2.51(s,3H),2.36(s,3H),1.96-2.15(m,2H)；19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ–175.89(s,1F)。
方案46.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(120)的合成
上述方案和下面的详细说明描述了一种通过Suzuki交叉偶联反应合成在R32位置具有取代嘧啶的化合物的非限制性方法，其中A环用硼酸酯官能化。本领域技术人员将认识到，上面所示的芳基卤化物5-溴-N-甲基嘧啶-2-胺可以用其它芳基卤代替，以得到本发明的另外的化合物。本领域技术人员可以使用的芳基卤的非限制性实例包括5-溴-2-甲基嘧啶。
步骤1：2-(3-乙酰基-5-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(120-S3)：向5-溴-N-甲基嘧啶-2-胺(120-S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10体积)中的溶液中加入化合物120-S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。将反应混合物在90℃下搅拌5小时并在减压下浓缩。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以得到化合物120-S3。
步骤2：2-(3-乙酰基-5-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(120-S4)：在0℃下在氩气氛下向化合物120-S3(1当量)在DCM(10体积)中的溶液中加入TFA(5体积)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并浓缩至干。剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(120)：在0℃下在氩气氛下向化合物120-S4(1当量)在DMF(10体积)中的溶液中加入(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用水(30体积)淬灭。所得混合物用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以得到化合物120。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.97–1.06(m,2H),1.33(s,3H),2.05(s,4H),2.53–2.58(m,1H),2.65(s,3H),2.87(d,J＝4.5Hz,3H),3.55–3.64(m,1H),4.33–4.47(m,1H),5.55(d,J＝17.2Hz,1H),5.88(d,J＝17.3Hz,1H),7.26(q,J＝4.9Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.69–7.80(m,2H),8.29(s,1H),8.64(s,2H),10.26(s,1H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ0.86-0.88(m,1H),1.16(t,J＝5.2Hz,1H),1.41(s,3H),2.08(s,3H),2.33(t,J＝8.8Hz,1H)2.55(s,3H),2.67(d,J＝13.2Hz,1H),2.81(s,3H),3.14(d,J＝2.8Hz,1H),4.83(d,J＝6.4Hz,1H),5.18(s,2H),7.23(d,J＝8Hz,1H),7.35(d,J＝8Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.88(s,1H),8.57(brs,1H),8.65(s,1H),8.94(s,2H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),8.66(dd,J＝4.5,1.6Hz,2H),8.52(d,J＝0.8Hz,1H),7.91(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),7.85(d,J＝8.6Hz,1H),7.76(dd,J＝4.5,1.6Hz,2H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),5.92(d,J＝17.3Hz,1H),5.58(d,J＝17.2Hz,1H),4.41(m,1H),3.59(m,1H),2.66(s,3H),2.60–2.52(m,1H),2.11–1.99(m,4H),1.32(s,3H),1.07–0.96(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z：587/589(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),8.86(s,1H),8.54(s,1H),8.19(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(dd,J＝16.9,8.5Hz,2H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),5.89(d,J＝17.3Hz,1H),5.55(d,J＝17.1Hz,1H),4.41(dd,J＝9.3,5.1Hz,1H),3.59(dd,J＝5.3,2.4Hz,1H),2.64(d,J＝6.6Hz,3H),2.58–2.51(m,1H),2.35(s,3H),2.04(s,3H),1.32(s,3H),1.18–1.14(m,1H),1.04–1.00(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：601/603(M+H)+。
方案47.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)-5-((己-5-烯-1-基(甲基)氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(123)的合成
步骤1：(1R,3S,5R)-5-((己-5-烯-1-基(甲基)氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-(叔丁基)酯3-乙基酯(123-S2)：将Cs2CO3(0.8g)加入到(1R,3S,5S)-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-(叔丁基)酯3-乙基酯(123-S1,0.807mmol)和N-甲基己-5-烯-1-胺HCl盐(0.145g,0.968mmol)在ACN(10mL)中的混合物中。将反应加热并在50℃下在氩气下在存在下搅拌过夜。加入EtOAC并将稀释的反应混合物过滤通过Celite以除去固体。在减压下除去溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱(用MeOH/DCM(0-10％)作为洗脱液)纯化以得到呈淡黄色油状的(1R,3S,5R)-5-((己-5-烯-1-基(甲基)氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-(叔丁基)酯3-乙基酯123-S2(0.193g)。
步骤2：(1R,3S,5R)-5-((己-5-烯-1-基(甲基)氨基)甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(123-S3)：将(1R,3S,5R)-5-((己-5-烯-1-基(甲基)氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-(叔丁基)酯3-乙基酯(123-S2,0.193g,0.508mmol)溶于THF-EtOH-水的混合物(3mL-0.5mL-0.5mL)中并用LiOH一水合物(25.6mg,0.609mmol)处理。将反应在室温下搅拌24小时，然后加入Amberlite(弱酸性阳离子交换剂H形式，1g)。搅拌5分钟后，将反应过滤并将所得树脂用MeOH洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩以得到呈无色无定形固体状的(1R,3S,5R)-5-((己-5-烯-1-基(甲基)氨基)甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸123-S3(0.171g)。
步骤3：(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-((己-5-烯-1-基(甲基)氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(123-S5)：在0℃下在氩气下向123-S3(171mg,0.486mmol)和123-S4(77mg,0.389mmol)在DCM(10mL)中的混合物中加入吡啶(0.196mL,2.43mmol)，随后加入POCl3(0.045mL,0.486mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入NaHCO3水溶液并用DCM萃取混合物。用盐水洗涤后，将有机层经无水Na2SO4干燥。过滤溶液并在减压下除去溶剂。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用MeOH/DCM(0-10％)作为洗脱液)纯化以得到(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-((己-5-烯-1-基(甲基)氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯123-S5(99mg)。
步骤4：(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)-5-((己-5-烯-1-基(甲基)氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺TFA盐(123-S6)：在室温下将DCM(1mL)中的(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-((己-5-烯-1-基(甲基)氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(123-S5,5.7mg)用TFA(1mL)处理。将反应搅拌1小时，然后在减压下除去挥发物并将残余物与甲苯共蒸发(5mL)两次以得到(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)-5-((己-5-烯-1-基(甲基)氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺TFA盐123-S6。该物质未经另外纯化即继续使用。
步骤5：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)-5-((己-5-烯-1-基(甲基)氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(123)：在搅拌下向(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)-5-((己-5-烯-1-基(甲基)氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺TFA盐123-S6和2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(123-S7,3.4mg,0.011mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物中加入TBTU(7.1mg)，随后加入DIEA(0.0096mL)。反应完成后，加入NaHCO3水溶液(10mL)以形成沉淀物，将其通过过滤收集并通过硅胶柱色谱(用MeOH/DCM(0-10％)作为洗脱液)纯化以得到呈灰白色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)-5-((己-5-烯-1-基(甲基)氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(123)(6.2mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.90(s,2H),8.67(s,1H),8.58(dd,J＝0.9,1.6Hz,1H),7.69–7.59(m,4H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),6.46(dd,J＝11.0,17.4Hz,1H),5.80(ddt,J＝6.7,10.2,16.9Hz,1H),5.66(dd,J＝0.8,17.4Hz,1H),5.51(d,J＝1.1Hz,2H),5.27(d,J＝11.1Hz,1H),5.05–4.91(m,2H),4.88(d,J＝8.6Hz,1H),3.25(dd,J＝2.5,5.8Hz,1H),2.91(t,J＝14.1Hz,2H),2.80(s,3H),2.72(s,3H),2.41(tt,J＝5.7,13.0Hz,1H),2.28(s,4H),2.11–2.01(m,2H),1.54–1.34(m,4H),1.30(s,0H),1.02(dt,J＝2.1,4.1Hz,1H),0.93–0.76(m,1H)。LC(方法A)：tR＝1.48min。LC/MS(EI)m/z：[M+H]+725。
方案48.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-氰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(124)的合成
步骤1：5-溴-1H-吲唑-7-甲酰胺(124-S2)：在5℃下将5-溴-1H-吲唑-7-甲酸(1g)溶于DMF(10mL)中并加入iPr2NEt(3.42mL,5当量)，随后加入NH4Cl(1.2g)。在5℃下缓慢加入HATU(1.8g,1.2当量)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物倒入水中并通过过滤分离沉淀物。将白色固体干燥且未经另外纯化即继续用于下一步骤。
步骤2：5-溴-1H-吲唑-7-甲腈(124-S3)：向5-溴-1H-吲唑-7-甲酰胺(0.6g)在CH2Cl2(6mL)和吡啶(6mL)中的非均相混合物中，滴加TFAA(0.87mL)。将所得均匀溶液在室温下搅拌10分钟。除去挥发物并将残余物倒入水(60mL)中。通过过滤分离沉淀的白色产物，用水洗涤，并真空干燥。固体未经另外纯化即继续用于下一步骤。
步骤3：5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-7-甲腈(124-S4)：将5-溴-1H-吲唑-7-甲腈(0.32g当量)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)嘧啶(0.708g)、碳酸铯(1.4g)在二噁烷(12mL)和水(3.0mL)中的混合物在压力容器中用氩气吹扫5分钟。在氩气下加入PdCl2(dppf)(0.4g)并将压力容器密封并在90℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并在减压下除去溶剂。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：0-30％MeOH/CH2Cl2)纯化以得到0.24g呈白色固体状的124-S4。
步骤4：3-溴-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-7-甲腈(124-S5)：向5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-7-甲腈(0.24g)在DMF(4mL)中的搅拌溶液中，加入NBS(0.2g)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后将反应混合物倒入水中并通过过滤分离沉淀物，用水洗涤，并干燥。固体未经另外纯化即继续用于下一步骤。
步骤5：2-(3-溴-7-氰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(124-S6)：将3-溴-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-7-甲腈(0.3g)、溴乙酸叔丁酯(148μl)和碳酸钾(0.264g)在无水乙腈(5mL)中的混合物回流2小时。然后将反应混合物冷却至室温并在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：0-1.5％MeOH/CH2Cl2)纯化以得到呈白色泡沫状的124-S6。
步骤6：2-(3-乙酰基-7-氰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(124-S7)：将2-(3-溴-7-氰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(0.06g 1当量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.101g,2当量)和PdCI2(PPh3)2(10mg,0.1当量)在DMF(5mL)中的溶液在80℃下在氩气氛下加热过夜。将反应混合物在减压下浓缩，用CH2Cl2稀释，并用冷HCl水溶液(1N)洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：0-1.5％MeOH/CH2Cl2)纯化以得到标题化合物。
步骤7：2-(3-乙酰基-7-氰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(124-S8)：将2-(3-乙酰基-7-氰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(124-S7,45mg)在CH2Cl2(0.5mL)和TFA(1mL)中搅拌。反应完成(通过HPLC监测)后，在减压下除去溶剂并将剩余的残余物未经另外纯化即继续用于下一合成步骤。
步骤8：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-氰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(124)：将化合物124-S8溶于DMF(1mL)中并加入iPr2NEt(60μL,3当量)，随后在5℃下加入(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺的TFA盐(124-S9，通过在室温下将47mg(1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯在0.5mL TFA和0.5mL CH2Cl2中搅拌15分钟并蒸发挥发物而获得)。然后在该相同温度下缓慢加入HATU(48mg,1.2当量)并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倒入水中并通过过滤分离沉淀物。将固体干燥并通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：0-2.0％MeOH/CH2Cl2)纯化以得到呈白色固体状的124。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.01-1.06(m,2H),1.32(s,3H),2.05(s,3H),2.07(t,J＝5.6Hz,1H),2.51-2.56(m,1H),2.69(s,3H),2.70(s,3H),3.59(t,J＝3.8Hz,1H),4.41(dd,J＝5.3,9.1Hz,1H),5.88(d,J＝17.9Hz,1H),6.09(d,J＝17.9Hz,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),8.52(s,1H),8.78(s,1H),9.12(s,2H),10.26(s,1H)。
方案49.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(125)的合成
步骤1：2-(3-乙酰基-5-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(125-S3)：向5-溴-N,N-二甲基嘧啶-2-胺(125-S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10体积)中的溶液中加入化合物(125-S1,1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。将反应混合物在90℃下搅拌5小时并在减压下浓缩。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以得到化合物125-S3。
步骤2：2-(3-乙酰基-5-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(125-S4)：在0℃下在氩气氛下向化合物125-S3(1当量)在DCM(10体积)中的溶液中加入TFA(5体积)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并浓缩至干。剩余的物质未经另外纯化即继续使用并直接用于下一合成步骤。
步骤3：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(125)：在0℃下在氩气氛下向化合物125-S4(1当量)在DMF(10体积)中的溶液中加入(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用水(30体积)淬灭。所得混合物用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以得到化合物125。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.97–1.05(m,2H),1.33(s,3H),2.05(s,4H),2.53–2.58(m,1H),2.65(s,3H),3.19(s,6H),3.54–3.62(m,1H),4.41(dd,J＝5.1,9.3Hz,1H),5.55(d,J＝17.2Hz,1H),5.88(d,J＝17.3Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.71–7.81(m,2H),8.30(s,1H),8.71(s,2H),10.26(s,1H)。
方案50：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-7-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(133)的合成
步骤1：4-溴-2-甲基-6-(三氟甲基)苯胺(133-S2)：在0℃下向133-S1(1.0g,5.7mmol)在MeCN(15mL)中的溶液中分批加入N-溴琥珀酰亚胺(1.0g,5.7mmol)。使反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将剩余的残余物通过硅胶色谱(用PE洗脱)纯化以得到呈棕色油状的133-S2(1.3g,90.3％收率)。LC/MS(ESI)m/z：254(M+H)+。
步骤2：5-溴-7-(三氟甲基)-1H-吲唑(133-S3)：在0℃下向133-S2(700mg,2.77mmol)和乙酸钾(325.8mg,3.32mmol)在CHCl3(20mL)中的混合物中滴加乙酸酐(846.6mg,8.30mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物加热至60℃并加入亚硝酸叔丁酯(570.6mg,5.54mmol)。在60℃下搅拌过夜后，将混合物用水稀释并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将剩余的残余物溶于MeOH(5mL)和6N HCl(5mL)中。将混合物在室温下搅拌4小时，用10N NaOH水溶液碱化，并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝10:1至3:1)纯化以得到呈黄色油状的133-S3(420mg,57.5％收率)。LC/MS(ESI)m/z：265(M+H)+。
步骤3：5-溴-3-碘-7-(三氟甲基)-1H-吲唑(133-S4)：在0℃下向133-S3(420mg,1.6mmol)在DMF(6mL)中的溶液中加入KOH(201.6mg,3.6mmol)，随后分批加入I2(605.7mg,2.4mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用5％Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩以得到呈黄色固体状的133-S4(610mg,97.7％收率)，其未经进一步纯化即继续使用。LC/MS(ESI)m/z：391(M+H)+。
步骤4：2-(5-溴-3-碘-7-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(133-S5a)和2-(5-溴-3-碘-7-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基)乙酸叔丁酯(133-S5b)：向133-S4(610mg,1.57mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入K2CO3(541.7mg,3.93mmol)，随后加入2-溴乙酸叔丁酯(399.8mg,2.05mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，用水稀释，并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将剩余的残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝1:0至50:1至30:1)纯化以得到呈浅黄色固体状的133-S5a(173mg,21.8％收率)和133-S5b(433mg,54.7％收率)。LC/MS(ESI)m/z：505(M+H)+。
步骤5：2-(3-乙酰基-5-溴-7-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(133-S6)：向133-S5a(144mg,0.28mmol)在干甲苯(9mL)中的溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(155mg,0.43mmol)和Pd(PPh3)4(33mg,0.028mmol)。将所得混合物在100℃下在氮气氛下搅拌过夜。将冷却的反应混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将剩余的粗产物溶于THF(0.5mL)和0.5M HCl(5mL)中并在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物用2N NaOH水溶液碱化并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将剩余的残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝50:1至30:1)纯化以得到呈棕色固体状的133-S6(86mg,71.4％收率)。LC/MS(ESI)m/z：421(M+H)+。
步骤6：2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-7-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(133-S7)：向133-S6(86mg,0.2mmol)、(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸(42mg,0.31mmol)和K2CO3(70mg,0.51mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入Pd(PPh3)4(23mg,0.02mmol)。将反应混合物在90℃下在氮气氛下搅拌过夜。过滤混合物并将滤液用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将剩余的残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝3:1至1:1)纯化以得到呈黄色固体状的133-S7(67mg,75.5％收率)。LC/MS(ESI)m/z：435(M+H)+。
步骤7：2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-7-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(133-S8)：向133-S7(35mg,0.08mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后在减压下浓缩以得到呈黄色固体状的133-S8(31mg,100％收率)，其未经进一步纯化即继续用于下一合成步骤。LC/MS(ESI)m/z：335(M+H)+。
步骤8：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-7-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(133)：向133-S8(26mg,0.07mmol)和133-S9(23mg,0.07mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入DIPEA(0.04mL,0.22mmol)，随后加入HATU(41.8mg,0.11mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释，用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，干燥，并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的133(11.0mg,3.28％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),9.13(s,2H),8.82(s,1H),8.28(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),5.99(d,J＝18.1Hz,1H),5.59(d,J＝17.9Hz,1H),4.34-4.31(m,1H),3.59–3.55(m,1H),2.71(d,J＝2.1Hz,6H),2.59–2.53(m,1H),2.09-2.07(m,1H),2.05(s,3H),1.33(s,3H),1.09-1.06(m,1H),0.85-0.83(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：670(M+H)+。
方案51.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(3-((烯丙氧基)甲基)-6-溴吡啶-2-基)-5-乙烯基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(134)的合成
步骤1：(1R,3S,5S)-5-甲酰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-(叔丁基)酯3-乙基酯(134-S2)：在0℃下在氩气下向(1R,3S,5S)-5-(羟基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-(叔丁基)酯3-乙基酯(134-S1,67mg,0.23mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入Dess-Martin试剂(0.31mmol)。将混合物再搅拌3小时，将反应用DCM(20mL)稀释，并用NaHCO3水溶液(10％,15mL)淬灭。收集DCM层并将水相用DCM(15mL×2)萃取。合并DCM相，用盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。过滤溶液并浓缩以得到粗产物134-S2(62mg)，其未经另外纯化即继续使用。
步骤2：(1R,3S,5R)-5-乙烯基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-(叔丁基)酯3-乙基酯(134-S3)：在0℃下在氩气下向甲基三苯基溴化鏻(111mg,0.31mmol)在5mL干THF中的悬浮液中，滴加BuLi(0.31mmol)。将混合物搅拌1小时并滴加醛134-S2(62mg)在THF(2mL)中的溶液。将混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应用水(10ml)淬灭并用EtOAc(15mL×3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。将溶液过滤，浓缩并纯化以得到134-S3(31mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.89-0.94(m,1H),1.04-1.08(m,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),1.44(s,9H),2.32(dd,J＝13.2,7.0Hz,1H),2.43(dd,J＝13.1,8.8Hz,1H),3.43(s,1H),3.97-4.09(m,1H),4.16-4.26(m,2H),4.99(d,J＝7.8Hz,1H),5.02(s,1H),5.70(dd,J＝17.0,10.7Hz,1H)ppm。
步骤3：(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-乙烯基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(134-S4)：将化合物134-S3(31mg,0.11mmol)溶于CH3OH-THF-H2O的混合物(2mL-2mL-2mL)中并用LiOH(24mg)处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下蒸发挥发物并将剩余的残余物用10％柠檬酸(10mL)酸化。将混合物用EtOAc(15mL×3)萃取并将合并的有机层用水和盐水洗涤并经MgSO4干燥。将溶液浓缩并将残余物(134-S4,26mg)干燥，其未经另外纯化即继续使用。
步骤4：(1R,3S,5R)-3-((3-((烯丙氧基)甲基)-6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-乙烯基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(134-S5)：在预先干燥的烧瓶中将(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-乙烯基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(134-S4,26mg,0.10mmol)和3-((烯丙氧基)甲基)-6-溴吡啶-2-胺(27mg,0.11mmol)溶于无水DCM(5mL)中。将烧瓶在冰浴中冷却并一次性加入干吡啶(0.25mL,3.0mmol)，随后加入POCl3(100μL,1.0mmol)。加入完成后，将混合物在0℃下搅拌4小时，并将反应用水(15mL)淬灭。收集DCM层并将水相用DCM(15mL×2)萃取。将合并的DCM溶液用盐水洗涤，并经MgSO4干燥。过滤溶液并浓缩，将所得残余物纯化以得到134-S5(35mg)。
步骤5：(1R,3S,5R)-N-(3-((烯丙氧基)甲基)-6-溴吡啶-2-基)-5-乙烯基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(134-S6)：将(1R,3S,5R)-3-((3-((烯丙氧基)甲基)-6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-乙烯基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(134-S5,28mg,0.058mmol)溶解在4N HCl二噁烷(2.0mL)中并将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成(如通过HPLC所监测)后，在减压下除去溶剂。剩余的残余物134-S6未经另外纯化即继续使用。
步骤6：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(3-((烯丙氧基)甲基)-6-溴吡啶-2-基)-5-乙烯基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(134)：向(1R,3S,5R)-N-(3-((烯丙氧基)甲基)-6-溴吡啶-2-基)-5-乙烯基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(134-S6,0.058mmol)和2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸(134-S7,18mg,0.058mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中，加入HATU(33mg,0.087mmol)，随后在室温下滴加DIEA(5.0eq)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后蒸发挥发物。将残余物用10％碳酸钠(50mL)稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机溶液先后用水和盐水洗涤并经MgSO4干燥。过滤溶液并除去溶剂。纯化残余物以得到134(8.1mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：(主要旋转异构体)δ1.21–1.25(m,1H),1.35–1.41(m,1H),2.37-2.44(m,1H),2.52-2.57(m,1H),2.65(s,3H),2.69(s,3H),3.62–3.79(m,2H),3.87-3.93(m,1H),4.20(d,J＝3.2Hz,2H),4.42-4.46(m,1H),4.96-5.23(m,4H),5.60(d,J＝17.3Hz,1H),5.65–5.79(m,1H),5.84(dd,J＝17.3,10.6Hz,1H),5.95(d,J＝17.3Hz,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,1H),7.86(s,2H),8.44(s,1H),9.03(s,2H),10.48(s,1H)ppm。LC(方法A)：tR＝2.15min。LC/MS(EI)m/z：[M+H]+670.20,672.16方案52.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(3-溴异喹啉-1-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(91)和(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-氯-3-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(135)的合成
步骤1：6-溴-3-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-胺(135-S2)：在0-5℃下在氩气氛下向6-溴-3-(氯甲基)吡啶-2-胺(133mg,1当量)在乙腈(10mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.3mL,3当量)和二甲胺盐酸盐(84mg,2当量)。将反应混合物在室温下搅拌，然后将反应用DCM(10mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)碱化。将水层用DCM(2x 10mL)萃取并将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到135-S2(100mg,99％)。
步骤2：(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(135-S3)：在0-5℃下在氩气氛下向(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(106mg,1当量)和135-S2(100mg,1当量)在DCM(20mL)和吡啶(0.18mL,5当量)中的搅拌溶液中滴加POCl3(0.08mL,2当量)。将反应混合物在室温下搅拌直至完成，然后将其用DCM(10mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)中和。将水层用DCM(1x 10mL)萃取并将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(通过5％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化以得到135-S3(169mg,85％)。
步骤3：(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(135-S4)和(1R,3S,5R)-N-(6-氯-3-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(136-S5)：向135-S3(169mg)的溶液中加入二噁烷中的4N HCl(15mL)并将所得溶液在室温下搅拌6小时。将反应混合物浓缩至干以得到135-S4(133mg)。
步骤4：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(3-溴异喹啉-1-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(91)和(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-氯-3-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(135)：在0℃下在氩气氛下向135-S4和135-S5(133mg,1当量)、2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(158mg,1.2当量)和DIPEA(0.53mL,5当量)在DMF(10mL)中的溶液中加入HATU(233mg,1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后将其用EtOAc(30mL)和水(15mL)稀释。将水层用EtOAc(20mL)萃取并将合并的有机层用盐水(3x25 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相C18色谱(YMC包，用乙腈和水洗脱)纯化以得到91(60mg,24％)和135(15mg)。
化合物91：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),9.07(s,2H),8.46(s,1H),7.86-7.91(m,3H),7.72(d,1H,J＝8.3Hz),6.01(d,1H,J＝17.1Hz),5.65(d,1H,J＝17.1Hz),4.27(t,1H,J＝8.5Hz),3.92-4.02(m,2H),3.70-3.74(m 1H),2.71(s,3H),2.66(s,3H),2.54-2.61(m,1H),2.32(s,3H),2.16(s,3H),1.98-2.05(m,1H),1.35(s,3H),0.96-1.07(m,2H)。
化合物135：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),9.09(s,2H),8.48(s,1H),8.00(d,1H,J＝8.4Hz),7.87-7.95(m,2H),7.60(d,1H,J＝8.4Hz),6.02(d,1H,J＝16.8Hz),5.65(d,1H,J＝16.8Hz),4.27(t,1H,J＝8.2Hz),3.94-4.04(m,2H),3.69-3.74(m,1H),2.70(s,3H),2.67(s,3H),2.54-2.61(m,1H),2.31(s,3H),2.16(s,3H),1.98-2.05(m,1H),1.35(s,3H),0.95-1.07(m,2H)。
方案53.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(136)和(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-氯-3-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(137)的合成
步骤1：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(136)和(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-氯-3-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(137)：在0℃下在氩气氛下向136-S1和137-S2(84mg,1当量)、2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(71mg,1当量)、DIPEA(0.2mL,5当量)在DMF(10mL)中的溶液中加入HATU(100mg,1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后将反应混合物用EtOAc(30mL)和水(15mL)稀释。将水层用EtOAc(15mL)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过C18 HPLC柱色谱(通过ACN/水/TFA＝20:80:0.1洗脱)纯化以得到136(48mg)和137(32mg)。
化合物136：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),9.06(s,2H),8.33(s,1H),7.95(d,1H,J＝8.5Hz),7.72(d,1H,J＝8.5Hz),7.65(s,1H),6.13(d,1H,J＝18.1Hz),5.73(d,1H,J＝18.1Hz),4.26-4.31(m,1H),3.91-4.03(m,3H),2.73(s,3H),2.70(s,3H),2.65(s,3H),2.54-2.61(m,1H),2.27(s,3H),2.14(s,3H),1.97-2.00(m,1H),1.35(s,3H),0.96-1.00(m,2H)。
化合物137：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.85(s,1H),9.05(s,2H),8.34(s,1H),7.99(d,1H,J＝8.0Hz),7.65(s,1H),7.59(d,1H,J＝8.0Hz),6.13(d,1H,J＝17.9Hz),5.72(d,1H,J＝17.9Hz),4.25-4.31(m,1H),3.94-4.03(m,3H),2.73(s,3H),2.70(s,3H),2.66(s,3H),2.55-2.60(m,1H),2.28(s,3H),2.15(s,3H),1.96-2.06(m,1H),1.35(s,3H),0.97-1.03(m,2H)。
方案54.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(138)和(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-氯-3-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(139)的合成
步骤1：6-溴-3-(吗啉代甲基)吡啶-2-胺(139-S2)：在0-5℃下在氩气氛下向6-溴-3-(氯甲基)吡啶-2-胺(241mg,1当量)和三乙胺(0.48mL,3当量)在乙腈(20mL)中的搅拌溶液中加入吗啉(162mg,2当量)。将反应混合物在室温下搅拌直到完成。将反应用DCM(25mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)碱化。水层用DCM(2x 10mL)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(通过5％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化以得到139-S2(215mg,85％)。
步骤2：(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(139-S3)：在0-5℃下在氩气氛下向(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(69mg,1当量)和139-S2(78mg,1当量)在DCM(10mL)和吡啶(0.12mL,5当量)中的搅拌溶液中滴加POCl3(0.03mL,2当量)。将反应混合物在室温下搅拌直到完成。将反应混合物用DCM(10mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)中和。水层用DCM(1x 10mL)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(通过5％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化以得到139-S3(87mg,70％)。
步骤3：(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(138-S4)和(1R,3S,5R)-N-(6-氯-3-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(139-S5)：向139-S3(87mg)的溶液中加入二噁烷中的4N HCl(10mL)并将所得溶液在室温下搅拌6小时。将反应混合物浓缩至干以得到138-S4和139-S5。
步骤4：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(138)和(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-氯-3-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(139)：在0℃下在氩气氛下向138-S4和139-S5(65mg,1当量)、2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(47mg,1.05当量)和DIPEA(0.13mL,5当量)在DMF(10mL)中的溶液中加入HATU(68mg,1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后反应混合物用EtOAc(35mL)和水(15mL)稀释。将水层用EtOAc(20mL)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过HPLC C18柱色谱(用ACN/水/TFA＝20/80/0.1洗脱)纯化以得到138(30mg)和139(12mg)。
化合物138：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.72(s,1H),8.97(s,2H),8.39(s,1H),7.70-7.89(m,3H),7.57(s,1H),5.98(d,1H,J＝17.5Hz),5.55(d,1H,J＝17.5Hz),4.13-4.27(m,1H),3.86-4.02(m,4H),3.63-3.73(m,1H),2.62(s,3H),2.59(s,3H),2.46-2.52(m,1H),2.33(s,2H),2.11-2.24(m,4H),1.89-2.09(m,1H),1.26(s,3H),0.87-0.99(m,2H)。
化合物139：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.69(s,1H),8.98(s,2H),9.33(s,1H),8.38(s,1H),7.79-7.93(m,3H),7.46(s,1H),5.96(d,1H,J＝17.2Hz),5.55(d,1H,J＝17.2Hz),4.14-4.32(m,1H),3.80-4.02(m 1H),3.57-3.69(m,4H),3.06(s,2H),2.62(s,3H),2.59(s,3H),2.47-2.52(m,1H),1.92-2.13(m,5H),1.28(s,3H),0.89-0.99(m,2H)。
方案55：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-氰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(143)和(1S,3S)-2-(2-(3-乙酰基-7-氰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(144)的合成
步骤1：2-(3-乙酰基-7-氰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(144-S2)：在氮气氛下向可密封的小瓶中装入144-S1(50mg,0.112mmol)、Zn(CN)2(53mg,0.449mmol)、Pd(PPh3)4(7mg,0.056mmol)和甲苯(3mL)。将小瓶密封并在微波反应器中在150℃下照射2小时。将混合物用EtOAc稀释并过滤。浓缩滤液并将剩余的残余物通过制备型TLC纯化以得到呈白色固体状的144-S2(42mg,95.9％收率)。LC/MS(ESI)m/z：392(M+H)+。
步骤2：2-(3-乙酰基-7-氰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(144-S3)：向144-S2(42mg,0.102mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时并浓缩以得到呈白色固体状的144-S3(36mg,100％收率)，其未经纯化即继续用于下一合成步骤。LC/MS(ESI)m/z：336(M+H)+。
步骤3：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-氰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(143)和(1S,3S)-2-(2-(3-乙酰基-7-氰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(144)：在室温下向144-S3(35mg,0.093mmol)、144-S4(37mg,0.093mmol)和DIPEA(40mg,0.279mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入HATU(79mg,0.186mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，用5％LiCl水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。将剩余的残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的143(3mg，收率4.8％收率)和144(1mg,1.6％收率)。
化合物143：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.06(s,2H),8.89(d,J＝1.6Hz,1H),8.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),6.08(d,J＝17.8Hz,1H),6.00(d,J＝17.8Hz,1H),4.73(m,1H),3.89–3.84(m,1H),3.50(m,2H),3.13(d,J＝14.0Hz,1H),2.90(s,6H),2.79(s,3H),2.73(s,3H),2.62(m,1H),2.15(s,3H),1.58(d,J＝3.1Hz,1H),1.50(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：670(M+H)+。
化合物144：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.07(s,2H),8.90(d,J＝1.6Hz,1H),8.34(d,J＝1.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),6.18(d,J＝17.7Hz,1H),5.90(d,J＝17.6Hz,1H),5.19(m,1H),4.00(m,1H),3.70m,1H),3.50(m,1H),3.21–3.15(m,1H),2.98(s,6H),2.79(s,3H),2.73(s,3H),2.62(m,1H),2.19–2.08(m,3H),1.90(s,1H),1.42(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：670(M+H)+。
方案56：1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-4-氟-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(145)的合成
步骤1：5-溴-4-氟-1H-吲唑-3-甲腈(145-S2)：向145-S1(800mg,2.346mmol)在DMA(8mL)中的溶液中加入Zn粉(18mg,0.282 00mmol)、Zn(CN)2(138mg,1.173mmol)、dppf(52mg,0.094mmol)、Pd2(dba)3(43mg,0.0469mmol)并将混合物用氮气吹扫。将反应混合物在氮气氛下在100℃下加热过夜。将溶液冷却至室温并在EtOAc与0.5N HCl水溶液之间分配。将有机相用0.5N HCl水溶液和盐水洗涤两次，并经Na2SO4干燥。过滤混合物并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝5:1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的145-S2(469mg,83.3％收率)。LC/MS(ESI)m/z：240(M+H)+。
步骤2：5-溴-4-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺(145-S3)：在0℃下向145-S2(469mg,1.95mmol)在MeOH(25mL)中的溶液中加入过氧化脲(1.8g,19.54mmol)在1N NaOH水溶液(25mL,19.54mmol)中的冰冷却溶液并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩至一半体积并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干以得到呈白色固体状的145-S3(270mg,54％收率)。LC/MS(ESI)m/z：258(M+H)+。
步骤3：2-(5-溴-3-氨基甲酰基-4-氟-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(145-S4)：向145-S3(270mg,1.05mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入2-溴乙酸叔丁酯(0.18mL,1.26mmol)和K2CO3(363mg,2.625mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释，用EtOAc萃取，用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤混合物并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝1:1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的145-S4(210mg,53.7％收率)。LC/MS(ESI)m/z：372(M+H)+。
步骤4：2-(3-氨基甲酰基-4-氟-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(145-S5)：在氮气氛下向145-S4(41mg,0.11mmol)和2-甲基嘧啶-5-基硼酸(18mg,0.13mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入K3PO4(0.17mL,2N,0.33mmol)和Pd(dppf)Cl2(4mg,0.005mmol)。将反应混合物用氮气进一步吹扫并在100℃下搅拌3小时。将混合物倒入冰水中并用EtOAc萃取，用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤混合物并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝50:1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的145-S5(32mg,76％收率)。LC/MS(ESI)m/z：386(M+H)+。
步骤5：2-(3-氨基甲酰基-4-氟-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(145-S6)：在0℃下向145-S5在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(1mL)并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩至干以得到145-S6(32mg,100％收率)，其未经进一步纯化即继续用于下一合成步骤。LC/MS(ESI)m/z：330(M+H)+。
步骤6：1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-4-氟-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(145)：向145-S6(32mg,0.097mmol)、145-S7(52mg,0.126mmol)和HATU(74mg,0.194mmol)在DMF(1mLl)中的混合物中加入DIPEA(0.1mL,0.582mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释，用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将剩余的残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈浅黄色固体状的145(7mg,12％收率)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.93(s,2H),7.64–7.53(m,3H),7.38(d,J＝8Hz,1H),5.76–5.59(m,2H),4.54–4.50(m,1H),3.53–5.50(m,1H),2.73(s,3H),2.65–2.58(m,1H),2.32–2.27(m,1H),2.12(s,3H),1.40(s,3H),1.07(t,J＝5.6Hz,1H),0.97–0.95(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：621(M+H)+。
方案57：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-(二氟甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(146)的合成
步骤1：5-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(146-S2)：在0℃下向146-S1(765mg,3mmol)在干THF(2mL)中的溶液中加入NaH(144mg,3.6mmol,60％分散体于矿物油中)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，将SEMCl(648mg,3.9mmol)加入上述混合物中，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取。分离有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝100:0至7:1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的146-S2(750mg,65.1％收率)。LC/MS(ESI)m/z：385(M+H)+。
步骤2：(5-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-7-基)甲醇(146-S3)：在0℃下向146-S2(750mg,1.95mmol)在干THF(20mL)中的溶液中分小份加入LiAlH4(148mg,3.5mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后升温至室温共1小时。然后将混合物用水(0.75mL)、10％NaOH水溶液(1.5mL)和水(2.25mL)缓慢淬灭。将所得混合物过滤并用EtOAc稀释滤液，经Na2SO4干燥，并浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱(用PE/EA＝100:1至5:1洗脱)纯化以得到呈无色油状的146-S3(494mg,71.1％收率)。LC/MS(ESI)m/z：357(M+H)+。
步骤3：(5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-7-基)甲醇(146-S4)：向146-S3(494mg,1.384mol)在1,4-二噁烷/H2O(28mL,6:1)中的溶液中加入2-甲基嘧啶-5-基硼酸(210mg,1.52mmol)、K2CO3(573mg,4.152mmol)和Pd(PPh3)4(128mg,0.111mmol)。将反应混合物在95℃下在氮气氛下搅拌16小时。冷却后，将混合物用水稀释并用DCM/MeOH(20:1)萃取。分离有机层，干燥，并浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝100:0至50:1洗脱)纯化以得到呈无色油状的146-S4(288mg,56.2％收率)。LC/MS(ESI)m/z：371(M+H)+。
步骤4：5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-7-甲醛(146-S5)：向146-S4(240mg,0.65mmol)在CHCl3(12mL)中的溶液中加入MnO2(565mg,6.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后将混合物过滤并浓缩滤液以得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱(用DCM/EtOAc＝100:1至8:1洗脱)纯化以得到呈无色油状的146-S5(150mg,62.7％收率)。LC/MS(ESI)m/z：369(M+H)+。
步骤5：7-(二氟甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(146-S6)：在0℃下在氮气氛下向146-S5(150mg,0.41mmol)在干DCM(10mL)中的溶液中缓慢加入DAST(198mg,1.23mmol)。将所得混合物从0℃至室温搅拌1小时，然后加热至40℃共24小时。然后将混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。分离有机层，干燥，并浓缩至干。将剩余的残余物通过制备型TLC(用DCM/MeOH＝20:1洗脱)纯化以得到呈无色油状的146-S6(92mg,58.2％收率)。LC/MS(ESI)m/z：391(M+H)+。
步骤6：7-(二氟甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑(146-S7)：在室温下在氮气氛下向146-S6(92mg,0.24mmol)在干DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物浓缩以得到呈无色油状的146-S7(62mg,68.8％收率)。LC/MS(ESI)m/z：261(M+H)+。
步骤7：7-(二氟甲基)-3-碘-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑(146-S8)：在0℃下向146-S7(62mg,0.24mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入KOH(41mg,0.72mmol)和I2(92mg,0.36mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。然后将混合物用5％Na2S2O3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。分离有机层，干燥，并浓缩以得到呈无色油状的146-S8(85mg,91.7％收率)。LC/MS(ESI)m/z：387(M+H)+。
步骤8：2-(7-(二氟甲基)-3-碘-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(146-S9)：向146-S8(85mg,0.22mmol)在DMF(6mL)中的溶液中加入K2CO3(61mg,0.44mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(65mg,0.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用EtOAc稀释，用10％LiCl水溶液洗涤，干燥，并浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝100:0至4:1洗脱)纯化以得到呈无色油状的146-S9(66mg,60.0％收率)。LC/MS(ESI)m/z：501(M+H)+。
步骤9：2-(3-乙酰基-7-(二氟甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(146-S10)：向146-S9(66mg,0.132mmol)在干甲苯(8mL)中的混合物中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(67mg,0.185mmol)和Pd(PPh3)4(13mg,0.01mmol)。将反应混合物在100℃下在氮气氛下搅拌16小时。冷却后，将混合物用1N HCl水溶液淬灭并将混合物在室温下搅拌15分钟。将混合物用EtOAc萃取并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝100:0至50:1洗脱)纯化以得到呈无色油状的146-S10(52mg,92.8％收率)。LC/MS(ESI)m/z：417(M+H)+。
步骤10：2-(3-乙酰基-7-(二氟甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(146-S11)：向146-S10(52mg,0.13mmol)在THF/H2O(8mL,3:1,v/v)中的混合物中加入LiOH·H2O(12mg,0.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。将混合物用水稀释，用乙醚洗涤，并将水层用HCl水溶液(1N)酸化至pH 5。所得混合物用DCM/MeOH(5mL×2,10:1v/v)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以得到呈白色固体状的146-S11(36mg，收率76.9％)。LC/MS(ESI)m/z：361(M+H)+。
步骤11：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-(二氟甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(146)：向146-S11(36mg,0.1mmol)、146-S12(45mg,0.13mmol)和HATU(57mg,0.15mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIPEA(40mg,0.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将混合物用EtOAc稀释，用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，干燥，并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的146(15mg,23.0％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),9.10(s,2H),8.72(s,1H),8.17(s,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.27–7.55(m,2H),5.95(d,J＝18.0Hz,1H),5.72(d,J＝17.7Hz,1H),4.35(dd,J＝9.1,5.2Hz,1H),3.53–3.58(m,1H),2.71(s,3H),2.69(s,3H),2.53-2.59(m,1H),2.05(s,3H),1.96–2.03(m,1H),1.33(s,3H),1.02–1.07(m,1H),0.87–0.94(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：652(M+H)+。
方案58.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-氟-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(147)的合成
步骤1：7-氟-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑(147-S2)：将5-溴-7-氟-1H-吲唑(0.32g当量)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)嘧啶(0.384g)、碳酸铯(1.14g)在二噁烷(8mL)和水(2.0mL)中的混合物在压力容器中用氩气吹扫5分钟。在氩气下加入PdCl2(dppf)(0.190g)并将压力容器密封并在90℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并倒入水中。通过过滤分离沉淀的产物，用水洗涤，并干燥。该物质未经另外纯化即继续使用，并直接用于下一步骤。
步骤2：3-溴-7-氟-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑(147-S3)：向7-氟-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑(0.39g)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中，加入NBS(0.335g)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入水中并通过过滤分离沉淀物，用水洗涤，并干燥。该物质不经另外纯化即继续使用，并直接用于下一步骤。
步骤3：2-(3-溴-7-氟-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(147-S4)：将3-溴-7-氟-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑(0.36g)、溴乙酸叔丁酯(181μL)和碳酸钾(0.323g)在无水乙腈(5mL)和DMF(2mL)中的混合物回流1小时。然后将反应混合物冷却至室温并在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：0-1.5％MeOH/CH2Cl2)纯化以得到呈白色固体状的147-S4。
步骤4：2-(3-乙酰基-7-氟-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(147-S5)：将2-(3-溴-7-氟-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(0.25g 1当量)、三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(0.429g,2当量)和PdCI2(PPh3)2(42mg,0.1当量)在DMF(3mL)中的溶液在氩气氛下在80℃下加热过夜。然后在减压下浓缩，用CH2Cl2稀释并用冷HCl水溶液(1N)洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：0-1.5％MeOH/CH2Cl2)纯化以得到147-S5。
步骤6：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-氟-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(147)：将2-(3-乙酰基-7-氟-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(70mg)在CH2Cl2(0.5mL)和TFA(1.5mL)中搅拌。反应完成(通过HPLC监测)后，在减压下除去溶剂。将剩余的残余物溶于DMF(1mL)中并加入iPr2NEt(95μL,3当量)，随后在5℃下加入(1R,3S,5R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺的TFA盐(通过在室温下将74mg(1R,3S,5R)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯在1mL TFA和1mL CH2Cl2中搅拌15分钟并蒸发挥发物获得)。在该相同温度下缓慢加入HATU(76mg，1.2当量)并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后将反应混合物倒入水中并通过过滤分离沉淀物。将固体干燥并通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：0-2.5％MeOH/CH2Cl2)纯化以得到呈浅黄色固体状的147。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.84–0.91(m,1H),1.05(t,J＝5.4Hz,1H),1.32(s,3H),2.05(s,3H),2.03-2.07(m,1H),2.52–2.58(m,1H),2.67(s,3H),2.69(s,3H),3.56(d,J＝4Hz,1H),4.41(dd,J＝5.2,9.2Hz,1H),5.65(d,J＝17.4Hz,1H),5.90(d,J＝17.4Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.79(d,J＝12.7Hz,1H),8.28(s,1H),9.06(s,2H),10.26(s,1H)。19F NMR(DMSO-d6)：δ-131.6。
方案59.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(148)的合成
步骤1：2-(3-乙酰基-5-(2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(148-S3)：向2-(5-溴嘧啶-2-基)乙酸甲酯(148-S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10体积)中的溶液中加入化合物148-S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。将反应混合物在90℃下搅拌5小时并在减压下浓缩。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以得到化合物148-S3。
步骤2：2-(3-乙酰基-5-(2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(148-S4)：在0℃下在氩气氛下向化合物148-S3(1当量)在DCM(10体积)中的溶液中加入TFA(5体积)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并浓缩至干。剩余的物质未经进一步纯化即继续使用，并直接用于下一合成步骤。
步骤3：2-(5-(3-乙酰基-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)乙酸甲酯(148-S6)：在0℃下在氩气氛下向化合物148-S4(1当量)在DMF(10体积)中的溶液中加入(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(148-S5,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并用水(30体积)淬灭。将所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以得到化合物148-S6。
步骤4：2-(5-(3-乙酰基-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)乙酸(148-S7)：向2-(5-(3-乙酰基-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)乙酸甲酯(148-S6,1当量)在THF/H2O(3:1,10体积)中的溶液中加入LiOH(2.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌5小时并在减压下浓缩。使用2N HCl中和剩余的残余物并过滤沉淀的固体，干燥，并将其直接用于下一合成步骤。
步骤5：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(148)：在0℃下在氩气氛下向化合物148-S7(1当量)在DMF(10体积)中的溶液中加入二甲胺盐酸盐(1.2当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并用水(30体积)淬灭。将所得混合物用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以得到化合物148。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.98–1.06(m,2H),1.33(s,3H),2.05(s,4H),2.53–2.59(m,1H),2.67(s,3H),2.88(s,3H),3.07(s,3H),3.55–3.68(m,1H),4.08(s,2H),4.37–4.47(m,1H),5.59(d,J＝17.2Hz,1H),5.92(d,J＝17.2Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.87(t,J＝6.5Hz,2H),8.47(s,1H),9.10(s,2H),10.26(s,1H)。
方案60：((S)-1-((((1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-3-((6-溴-3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-5-基)甲基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸甲酯(153)的合成
步骤1：(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(153-S2)：在0℃下向153-S1(290mg,0.75mmol)和6-溴-3-(甲氧基甲基)吡啶-2-胺(162mg,0.75mmol)在干DCM(3mL)中的混合物中加入吡啶(0.3mL,3.75mmol)，随后加入POCl3(114.7mg,0.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物倒入冰水中并用DCM萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将剩余的残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝6:1至2:1)纯化以得到呈白色固体状的153-S2(180mg,41.0％收率)。LC/MS(ESI)m/z：585(M+H)+。
步骤2：(1R,3S,5R)-5-(氨基甲基)-3-((6-溴-3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(153-S3)：向153-S2(180mg,0.31mmol)在EtOH(3mL)中的溶液中加入水合肼(72.5mg,1.24mmol)。将反应混合物在75℃下搅拌2小时，然后冷却至室温。过滤混合物并在减压下浓缩滤液。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝5:1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的153-S3(130mg,92.2％收率)。LC/MS(ESI)m/z：455/(M+H)+。
步骤3：(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-(((S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(153-S4)：向153-S3(30mg,0.066mmol)、(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(13.9mg,0.079mmol)和HATU(37.6mg,0.099mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入DIPEA(0.04mL,0.198mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用EtOAc和水分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝2:1至0:1)纯化以得到呈浅色油状的153-S4(29mg,72.0％收率)。LC/MS(ESI)m/z：612(M+H)+。
步骤4：((S)-1-((((1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-5-基)甲基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸甲酯(153-S5)：向153-S4(29mg,0.05mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后在减压下浓缩以得到呈黄色固体状的153-S5(25.6mg,100％收率)，其未经进一步纯化即继续用于下一合成步骤。LC/MS(ESI)m/z：512(M+H)+。
步骤5：((S)-1-((((1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-3-((6-溴-3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-5-基)甲基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸甲酯(153)：向153-S5(25.6mg,0.05mmol)、2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(153-S6,16.1mg,0.05mmol)和HATU(29.6mg,0.08mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入DIPEA(0.03mL,0.14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用EtOAc和水分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的153(5.2mg,12.9％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),9.04(s,2H),8.44(s,1H),8.16(s,1H),7.87(d,J＝1.1Hz,2H),7.77(d,J＝8.1Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝9.1Hz,1H),5.88(d,J＝17.2Hz,1H),5.61(d,J＝17.1Hz,1H),4.44–4.39(m,1H),4.17(s,1H),3.85–3.79(m,1H),3.76-3.73(m,1H),3.65-3.63(m,1H),3.54(s,3H),3.08(s,3H),3.07-3.05(m,1H),2.69(s,3H),2.68-2.67(m,1H),2.66(s,3H),2.20-2.17(m,1H),1.97-1.94(m,1H),1.24(s,1H),1.17(t,J＝5.6Hz,1H),1.08(s,1H),0.94–0.81(m,6H)。LC/MS(ESI)m/z：804(M+H)+。
方案61：(1R,3S,5S)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((2-(二甲基氨基)乙氧基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(157)的合成
步骤1：(1R,3S,5S)-5-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯(157-S2)：在0℃下向157-S1(200mg,0.70mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入NaH(56mg,60％分散体于矿物油中,1.40mmol)，并在5分钟后，加入2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(232mg,1.40mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用冰水和EtOAc分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以得到呈黄色油状的157-S2(110mg,42.5％收率)。LC/MS(ESI)m/z：371(M+H)+。
步骤2：(1R,3S,5S)-2-(叔丁氧基羰基)-5-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(157-S3)：在0℃下向157-S2(110mg,0.30mmol)在THF(3mL)和水(3mL)中的溶液中加入NaOH(36mg,0.90mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩至一半体积并用EtOAc洗涤两次。将混合物用2N HCl水溶液酸化至pH 4并用DCM萃取三次。将合并的有机层浓缩至干以得到呈无色油状的157-S3(85mg,83.3％收率)。LC/MS(ESI)m/z：343(M+H)+。
步骤3：(1R,3S,5S)-5-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-苄酯2-叔丁酯(157-S4)：向157-S3(85mg,0.25mmol)在MeCN(2mL)中的溶液中加入K2CO3(69mg,0.50mmol)和BnBr(58mg,0.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时并在减压下浓缩。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝2:1洗脱)纯化以得到呈无色油状的157-S4(95mg,88.0％收率)。LC/MS(ESI)m/z：433(M+H)+。
步骤4：(1R,3S,5S)-5-((2-(二甲基氨基)乙氧基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-苄酯2-叔丁酯(157-S5)：向157-S4(95mg,0.22mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入BH3·THF(0.66mL,0.66mmol,1M)。将反应混合物在回流下搅拌16小时。将反应混合物用MeOH淬灭并浓缩至干。将剩余的残余物用EtOH(8mL)和H2O(1mL)稀释并将混合物在回流下搅拌4小时。将混合物浓缩至干并将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝30:1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的157-S5(90mg,97.8％收率)。LC/MS(ESI)m/z：419(M+H)+。
步骤5：(1R,3S,5S)-2-(叔丁氧基羰基)-5-((2-(二甲基氨基)乙氧基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(157-S6)：向157-S5(90mg,0.21mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入Pd/C(10mg,10％wt)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物过滤并浓缩至干以得到呈白色固体状的157-S6(65mg,94.3％收率)。LC/MS(ESI)m/z：329(M+H)+。
步骤6：(1R,3S,5S)-3-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-((2-(二甲基氨基)乙氧基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(157-S7)：在0℃下向157-S6(65mg,0.20mmol)和6-溴-3-甲基吡啶-2-胺(23mg,0.24mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入吡啶(24mg,1.22mmol)，随后滴加POCl3(0.02mL,0.20mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物用冰冷却的水淬灭并用DCM萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝50:1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的157-S7(80mg,67.2％收率)。LC/MS(ESI)m/z：497(M+H)+。
步骤7：(1R,3S,5S)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((2-(二甲基氨基)乙氧基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(157-S8)：向157-S7(80mg,0.14mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后在减压下浓缩以得到呈黄色固体状的157-S8(80mg,100.0％收率)，其未经进一步纯化即继续用于下一合成步骤。LC/MS(ESI)m/z：397(M+H)+。
步骤8：(1R,3S,5S)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((2-(二甲基氨基)乙氧基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(157)：向157-S8(30mg,0.08mmol)、2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(157-S9,28mg,0.089mmol)和HATU(46mg,0.12mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIPEA(0.04mL,0.24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用EtOAc和水分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。剩余的残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的157(2.9mg,5.3％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.04(s,2H),8.59(s,1H),7.85–7.77(m,2H),7.61(d,J＝7.5Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),5.82(m,1H),5.71(m,1H),5.36(m,1H),4.72(m,1H),3.98–3.89(m,2H),3.87–3.76(m,2H),3.41(m,2H),2.94(s,6H),2.78(s,3H),2.67(m,1H),2.59(m,1H),2.14(s,3H),1.20(m,1H),0.91(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：689(M+H)+。
方案62：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((2,2-二氟环戊烷甲酰胺基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(158)的合成
步骤1：(1R,3S,5R)-3-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-((2,2-二氟环戊烷甲酰胺基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(158-S2)：在0℃下向158-S1(50mg,0.12mmol)和2,2-二氟环戊烷甲酸(18mg,0.12mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入DCC(36mg,0.18mmol)，随后加入DMAP(2mg,0.01mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物在真空下浓缩并将剩余的残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝80:1)纯化以得到呈白色固体状的158-S2(60mg,89.8％收率)。LC/MS(ESI)m/z：557(M+H)+。
步骤2：(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((2,2-二氟环戊烷甲酰胺基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(158-S3)：向158-S2(60mg,0.11mmol)在二噁烷(1.5mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(2M,0.4mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩以得到呈白色固体状的158-S3(60mg,100％收率)，其未经纯化即继续用于下一合成步骤。LC/MS(ESI)m/z：457(M+H)+。
步骤3：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((2,2-二氟环戊烷甲酰胺基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(158)：在0℃下向158-S3(30mg,0.08mmol)和2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(27mg,0.08mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入DCC(25mg,0.12mmol)，随后加入DMAP(2mg,0.01mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩至干并将剩余的残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的158(10.1mg,16.6％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.99(s,2H),8.40(s,1H),7.61–7.48(m,2H),7.39(d,J＝8.1Hz,1H),5.96(m,1H),5.80(m,1H),4.65(m,1H),3.58(m,3H),3.13–3.00(m,1H),2.76(s,6H),2.69(s,3H),2.62–2.41(m,2H),2.21–2.06(m,6H),1.99–1.86(m,2H),1.73(m,1H),1.34(m,1H),1.10(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：763(M+H)+。
方案63：(1R,3S,5S)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-(氟甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(163)的合成
将163-S1(40mg,0.056mmol)在TBAF/THF(3mL,1M)中的溶液在60℃下搅拌1小时。将混合物用EtOAc和水分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将剩余的残余产物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的163(5mg,13.8％收率)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.98(s,2H),8.40(s,1H),7.52-7.55(m,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),5.94-5.99(m,1H),5.78-5.83(m,1H),4.64-4.68(m,1H),4.59(s,1H),4.47(s,1H),3.81-3.83(m,1H),2.74(s,6H),2.69(s,4H),2.56-2.59(m,1H),2.12(s,3H),1.38-1.42(m,1H),1.18-1.20(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：634(M+H)+。
方案64：(1R,3S,5R)-5-(乙酰氨基甲基)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(165)的合成
步骤1：(1R,3S,5R)-5-(乙酰氨基甲基)-3-((6-溴-3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(165-S2)：向165-S1(40mg,0.088mmol)在干DCM(3mL)中的混合物中加入DIPEA(0.03mL,0.176mmol)，随后在0℃下加入乙酰氯(8.3mg,0.106mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将混合物用水(20mL)稀释并用DCM(4mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝240:1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的165-S2(40mg,91.7％收率)。LC/MS(ESI)m/z：497(M+H)+。
步骤2：(1R,3S,5R)-5-(乙酰氨基甲基)-N-(6-溴-3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(165-S3)：向165-S2(40mg,0.08mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后在减压下浓缩以得到呈黄色固体状的165-S3(35.6mg,100％收率)，其未经进一步纯化即继续用于下一合成步骤。LC/MS(ESI)m/z：397(M+H)+。
步骤3：(1R,3S,5R)-5-(乙酰氨基甲基)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(165)：向165-S3(35.6mg,0.09mmol)、2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(26.9mg,0.09mmol)和HATU(49.6mg,0.13mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入DIPEA(0.04mL,0.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用EtOAc和水分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的165(15.5mg,25.0％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),9.04(s,2H),8.44(s,1H),8.03(t,J＝5.9Hz,1H),7.87(d,J＝1.6Hz,2H),7.77(d,J＝8.1Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),5.88(d,J＝17.3Hz,1H),5.61(d,J＝17.2Hz,1H),4.44-4.41(m,1H),4.21-4.12(m,2H),3.71-3.69(m,1H),3.34-3.32(m,1H),3.25-3.23(m,1H),3.10(s,3H),2.69(s,3H),2.65(s,3H),2.47–2.43(m,1H),2.24-2.21(m,1H),1.86(s,3H),1.16-1.14(m,1H),1.09-1.07(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：689(M+H)+。
方案65：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(166)的合成
步骤1：(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(166-S2)：在0℃下向166-S1(67mg,0.147mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入HCHO水溶液(13.3mg,0.443mmol)和NaBH3CN(18.5mg,0.294mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用水(20mL)稀释并用DCM(5mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝20:1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的166-S2(60mg,84.6％收率)。LC/MS(ESI)m/z：483(M+H)+。
步骤2：(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(166-S3)：向166-S2(38.5mg,0.08mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后在减压下浓缩以得到呈黄色固体状的166-S3(38mg,100％收率)，其未经进一步纯化即继续用于下一合成步骤。LC/MS(ESI)m/z：383(M+H)+。
步骤3：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(166)：向166-S3(30.5mg,0.08mmol)、2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(25.3mg,0.08mmol)和HATU(44.3mg,0.12mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入DIPEA(0.04mL,0.24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc和水分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的166(6.5mg,12.1％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.99(s,2H),8.53(s,1H),7.78(s,2H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),5.82(d,J＝17.2Hz,1H),5.66(d,J＝17.1Hz,1H),4.67(d,J＝4.0Hz,1H),4.30-4.22(m,2H),3.87(d,J＝2.9Hz,1H),3.46(d,J＝13.2Hz,1H),3.14(s,3H),3.03(d,J＝13.3Hz,1H),2.83(s,6H),2.76(s,3H),2.70(s,3H),2.67(s,1H),2.59-2.55(m,1H),1.46-1.43(m,1H),1.37-1.35(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：675(M+H)+。
方案66：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-((二甲基氨基)甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(167)的合成
步骤1：2-(3-乙酰基-7-(羟基甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(167-S2)：向167-S1(1.19g,3.1mmol)在二噁烷/H2O(20mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(358mg,0.31mmol)、K2CO3(1.28g,9.3mmol)和2-甲基嘧啶-5-基硼酸(470mg,3.4mmol)。将反应混合物用氮气吹扫并在90℃下在氮气氛下搅拌16小时。将混合物用EtOAc和水分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将剩余的残余物通过硅胶色谱(DCM/EtOAc＝5:1)纯化以得到呈白色固体状的167-S2(400mg,32.5％收率)。LC/MS(ESI)m/z：397(M+H)+。
步骤2：2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-7-((甲基磺酰基氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(167-S3)：在0℃下向167-S2(200mg,0.51mmol)在干DCM(8mL)中的溶液中加入Et3N(128mg,1.26mmol)，随后滴加MsCl(88mg,0.77mmol)。将反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌1小时。将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以得到呈白色固体状的167-S3(220mg,90.8％收率)，其未经进一步纯化即用于下一合成步骤。LC/MS(ESI)m/z：475(M+H)+。
步骤3：2-(3-乙酰基-7-((二甲基氨基)甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(167-S4)：在0℃下向167-S3(110mg,0.3mmol)在干DCM(8mL)中的溶液中加入Et3N(90mg,0.9mmol)和二甲胺盐酸盐(60mg,0.54mmol)。将反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌16小时。将混合物用DCM和NaHCO3分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝5:1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的167-S4(62mg,48.7％收率)。LC/MS(ESI)m/z：424(M+H)+。
步骤4：2-(3-乙酰基-7-(甲氧基羰基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(167-S5)：向167-S4(62mg,0.15mmol)在MeOH/THF/H2O(2:1:1,4mL)中的溶液中加入NaOH(18mg,0.45mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用水稀释并用乙醚洗涤两次。将水层用10％HCl水溶液调节至pH 5并用DCM萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩以得到呈白色固体状的167-S5(50mg,90.6％收率)，其未经进一步纯化即继续用于下一合成步骤。LC/MS(ESI)m/z：368(M+H)+。
步骤5：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-((二甲基氨基)甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(167)：向167-S5(30mg,0.08mmol)和(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(28mg,0.08mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入DIPEA(42mg,0.32mmol)和HATU(61mg,0.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用EtOAc稀释，先后用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将剩余的残余物通过制备型HPLC(用MeCN/水洗脱)纯化以得到呈白色固体状的167(10mg,18.9％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),9.05(s,2H),8.46(d,J＝1.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),6.49(d,J＝17.3Hz,1H),5.82(d,J＝17.1Hz,1H),4.43(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),3.79(d,J＝12.8Hz,1H),3.46–3.54(m,2H),2.69(s,3H),2.65(s,3H),2.54–2.58(m,1H),2.23(s,6H),2.04(s,3H),1.97–2.02(m,1H),1.32(s,3H),0.96-1.04(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z：661(M+H)+。
方案67：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((2,2,2-三氟乙酰氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(168)的合成
步骤1：(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-((2,2,2-三氟乙酰氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(168-S2)：在0℃下在氮气氛下向168-S1(40mg,0.094mmol)、Et3N(23mg,0.24mmol)和DMAP(1mg,催化量)在干DCM(2mL)中的混合物中加入2,2,2-三氟乙酸酐(40mg,0.19mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物用DCM稀释，用盐水洗涤，干燥，并浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝10:1至5:1至4:1)纯化以得到呈浅色油状的168-S2(35mg,71.5％收率)。LC/MS(ESI)m/z：521(M+H)+。
步骤2：3-(6-溴-3-甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-[(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(168-S3)：在0℃下向168-S2(35mg,0.067mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩以得到呈浅色油状的168-S3(28mg,99.5％收率)，其未经进一步纯化即继续用于下一合成步骤。LC/MS(ESI)m/z：421(M+H)+。
步骤3：2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基-嘧啶-5-基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-5-[(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(6-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-酰胺(168)：向168-S3(28mg,0.067mmol)、168-S4(22mg,0.067mmol)和HATU(38mg,0.10mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入DIPEA(26mg,0.20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释，用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，干燥，并浓缩以得到粗产物，将其用制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的168(5.5mg,11.3％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),9.68(s,1H),9.03(s,2H),8.32(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),6.00(d,J＝20.0Hz,1H),5.71(d,J＝20.0Hz,1H),4.47(m,1H),3.79(m,1H),3.51(m,1H),2.68(s,6H),2.64(d,J＝8.0Hz,3H),2.54(d,J＝8.0Hz,1H),2.24(m,1H),2.07(d,J＝12.0Hz,3H),1.27–1.04(m,3H)。LC/MS(ESI)m/z：727(M+H)+。
方案68：2-{2-[3-乙酰基-7-甲氧基甲基-5-(2-甲基-嘧啶-5-基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-5-甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(6-溴-3-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-酰胺(169)的合成
步骤1：2-溴-5-溴甲基-吡啶(169-S2)：向169-S1(5.0g,29.1mmol)在CCl4(40mL)中的溶液中加入NBS(5.22g,29.1mmol)和BPO(350mg,1.4mmol)。将反应混合物在80℃下在氮气氛下搅拌2小时。将混合物用DCM稀释，用水和盐水洗涤，干燥，并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝120:1洗脱)纯化以得到呈黄色油状的169-S2(3.81g,52.6％收率)。LC/MS(ESI)m/z：250(M+H)+。
步骤2：2-溴-5-甲氧基甲基-吡啶(169-S3)：在0℃下向169-S2(3.81g,15.3mmol)在MeOH(38mL)中的溶液中加入MeONa(4.1mL,30％wt于MeOH中)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并浓缩至干。将剩余的物质用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝100:1洗脱)纯化以得到呈黄色油状的169-S3(2.7g,87.8％收率)。LC/MS(ESI)m/z：202(M+H)+。
步骤3：2-溴-5-甲氧基甲基-吡啶1-氧化物(169-S4)：向169-S3(2.7g,13.4mmol)在DCM(23mL)中的溶液中加入m-CPBA(3.47g,20.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物并将滤液用DCM稀释，用1N NaOH水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝40:1洗脱)纯化以得到呈黄色油状的169-S4(2.5g,86.2％收率)。LC/MS(ESI)m/z：218(M+H)+。
步骤4：(6-溴-3-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-叔丁基-胺(169-S5)：向169-S4(1.0g,4.6mmol)在DCM/甲苯(20mL,v/v＝5/2)中的溶液中加入叔丁胺(2.42g,33.2mmol)，随后在-15℃下滴加对甲苯磺酸酐(4.96g,15.2mmol)在DCM/甲苯(240mL,v/v＝5/2)中的溶液达4h。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥，并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝400:1洗脱)纯化以得到呈黄色油状的169-S5(425mg,34.0％收率)。LC/MS(ESI)m/z：273(M+H)+。
步骤5：6-溴-3-甲氧基甲基-吡啶-2-基胺(169-S6)：向169-S5(214mg,0.78mmol)在氯仿(3mL)中的溶液中加入TFA(3mL)。将混合物在微波反应器中在90℃下搅拌20分钟。将混合物浓缩至干并用DCM稀释。将混合物用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥，并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝6:1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的169-S6(65mg,38.4％收率)。LC/MS(ESI)m/z：217(M+H)+。
步骤6：3-(6-溴-3-甲氧基甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(169-S8)：在0℃下在氮气氛下向169-S6(40mg,0.18mmol)和169-S7(45mg,0.186mmol)在DCM(3mL)中的混合物中加入吡啶(0.08mL,0.93mmol)和POCl3(0.02mL,0.186mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物用DCM稀释，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥，并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc＝3:1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的169-S8(38mg,46.9％收率)。LC/MS(ESI)m/z：440(M+H)+。
步骤7：5-甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(6-溴-3-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-酰胺(169-S9)：在0℃下向169-S8(38mg,0.086mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩以得到呈浅色油状的169-S9(29mg,99.5％收率)，其未经进一步纯化即继续用于下一合成步骤。LC/MS(ESI)m/z：340(M+H)+。
步骤8：2-{2-[3-乙酰基-7-甲氧基甲基-5-(2-甲基-嘧啶-5-基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-5-甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(6-溴-3-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-酰胺(169)：向169-S9(29mg,0.086mmol)、169-S10(40mg,0.11mmol)和HATU(49mg,0.13mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入DIPEA(33mg,0.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，干燥，并浓缩以得到粗产物，将其用制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的169(5.3mg,9.1％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),9.05(s,2H),8.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(d,J＝1.5Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝12.0Hz,1H),6.00(d,J＝16.0Hz,1H),5.73(d,J＝20.0Hz,1H),4.84(d,J＝12.0Hz,1H),4.66(d,J＝12.0Hz,1H),4.39(m,1H),4.15(d,J＝4.0Hz,2H),3.56(m,1H),3.34–3.33(m,3H),3.08(s,3H),2.69(s,3H),2.66(s,3H),2.58–2.53(m,1H),2.04(m,1H),1.34(s,3H),1.04–0.99(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z：676(M+H)+。
方案69.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)-5-((丁-3-烯-1-基亚磺酰氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(171)
步骤1：(1R,3S,5R)-5-(叠氮甲基)-3-((6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(171-S3)：在0℃下在氩气下向171-S1(135mg,0.479mmol)和171-S2(95.3mg,0.479mmol)在DCM(5mL)中的混合物中，加入吡啶(0.193mL,2.4mmol)，随后加入POCl3(0.045mL,0.48mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入NaHCO3水溶液并用DCM萃取混合物。用盐水洗涤后，将有机层经无水Na2SO4干燥。过滤溶液并在减压下除去溶剂以得到呈泡沫状的(1R,3S,5R)-5-(叠氮甲基)-3-((6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯171-S3(0.23g)。该物质未经另外纯化即继续使用。
步骤2：(1R,3S,5R)-5-(氨基甲基)-3-((6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(171-S4)：在室温下在水(0.017mL,0.958mmol)的存在下将(1R,3S,5R)-5-(叠氮甲基)-3-((6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(171-S3,0.23g)用THF(10mL)中的三甲基磷(1.0M于THF中,0.958mL,0.958mmol)处理过夜。将混合物用EtOAc萃取并将有机层用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂以得到呈淡黄色浆状的(1R,3S,5R)-5-(氨基甲基)-3-((6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯171-S4(0.221g)。该物质未经另外纯化即继续用于下一步骤。
步骤3：(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-((丁-3-烯-1-基亚磺酰氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(171-S5)：在DIEA(0.066mL,0.378mmol)的存在下将(1R,3S,5R)-5-(氨基甲基)-3-((6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(171-S4,0.221g)用DCM(5mL)中的丁-3-烯-1-磺酰氯(46.5mg,0.30mmol)处理。将反应在室温下搅拌30分钟，然后加入NaHCO3水溶液并将有机层用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂以得到呈淡黄色浆状的(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-((丁-3-烯-1-基亚磺酰氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯171-S5(0.158g)。该物质未经另外纯化即继续用于下一步骤。
步骤4：(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)-5-((丁-3-烯-1-基亚磺酰氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺TFA盐(171-S6)：将DCM(1mL)中的(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-((丁-3-烯-1-基亚磺酰氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(171-S5,19.8mg)用TFA(1mL)处理。将反应在室温下搅拌1小时，然后在减压下除去挥发物并将残余物与甲苯共蒸发(5mL)两次以得到(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)-5-((丁-3-烯-1-基亚磺酰氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺TFA盐171-S6，其用于下一步骤。该物质未经另外纯化即继续用于下一步骤。
步骤5：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)-5-((丁-3-烯-1-基亚磺酰氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(171)：在搅拌下向(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)-5-((丁-3-烯-1-基亚磺酰氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺TFA盐(171-S6,0.0356mmol)和2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(171-S7,11mg)在DMF(1.0mL)中的混合物中加入TBTU(23mg)，随后加入DIEA(0.031mL)。反应完成后，加入NaHCO3水溶液(10mL)以形成沉淀物，将其通过过滤收集并通过硅胶柱色谱((0-10％)MeOH/DCM作为洗脱液纯化)以得到呈淡黄色固体状的(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)-5-((丁-3-烯-1-基亚磺酰氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(171)(17mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.90(s,2H),8.83(s,1H),8.58(t,J＝1.2Hz,1H),7.69–7.58(m,3H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H),6.44(dd,J＝11.0,17.4Hz,1H),5.81(ddt,J＝6.5,10.2,16.8Hz,1H),5.74(s,1H),5.64(d,J＝17.4Hz,1H),5.51(d,J＝3.1Hz,2H),5.28(d,J＝11.1Hz,1H),5.18–5.06(m,2H),4.94(d,J＝8.3Hz,1H),3.58(dd,J＝4.6,13.7Hz,1H),3.52(dd,J＝2.8,5.7Hz,1H),3.16–3.08(m,3H),2.80(s,4H),2.72(s,3H),2.56(q,J＝7.0Hz,2H),2.27(dd,J＝8.4,13.9Hz,1H),1.44(t,J＝5.8Hz,1H),1.12(dd,J＝2.8,5.9Hz,1H)。LC(方法A)：tR＝1.85min。LC/MS(EI)m/z：[M+H]+747。
方案70.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-((3,3-二氟氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(177)的合成
步骤1：6-溴-3-((3,3-二氟氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-胺(177-S2)：在0-5℃下在氩气氛下向6-溴-3-(氯甲基)吡啶-2-胺(204mg,1当量)和三乙胺(0.4,3当量)在乙腈(20mL)中的搅拌溶液中加入3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(230mg,2当量)。将反应混合物在室温下搅拌直到完成。将反应用DCM(25mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)碱化。用DCM(2x 10mL)萃取水层并将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到177-S2(96mg,40％)。
步骤2：(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-((3,3-二氟氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(177-S3)：在0-5℃下在氩气氛下向(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(83mg,1当量)和177-S2(96mg,1当量)在DCM(10mL)和吡啶(0.1mL,5当量)中的搅拌溶液中滴加POCl3(0.04mL,2当量)。将反应混合物在室温下搅拌直到完成。将反应用DCM(15mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)碱化。用DCM(1x 15mL)萃取水层并将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(通过5％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化以得到177-S3(147mg,85％)。
步骤3：(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-((3,3-二氟氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(TFA盐)(177-S4)：向177-S3(147mg)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干以得到177-S4。
步骤4：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-((3,3-二氟氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(177)：在0℃下在氩气氛下向177-S4(135mg,1当量)、2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(100mg,1.05当量)和DIPEA(0.26,5当量)在DMF(10mL)中的溶液中加入HATU(146mg，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。用EtOAc(40mL)和水(20mL)稀释反应。用EtOAc(25mL)萃取水层并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(通过DCM/MeOH＝10:1洗脱)纯化以得到177(25mg,12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),8.96(s,2H),8.37(s,1H),7.80(m,2H),7.67(d,1H,J＝8.2Hz),7.42(d,1H,J＝8.2Hz),5.87(d,1H,J＝17.5Hz),5.52(d,1H,J＝17.5Hz),4.29-4.36(m,1H),3.22-3.56(m,1H),3.37-3.45(m,2H),3.25-3.33(m,3H),2.62(s,3H),2.58(s,3H),2.26(s,1H),1.99-2.04(m,1H),1.27(s,3H),0.91-0.99(m,3H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ–97.89(2F)。
方案71.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(178)的合成
步骤1：2-溴-3-氟-5-甲基-(1-氧烷基)-吡啶(178-S2)：向2-溴-3-氟-5-甲基吡啶(178-S1,10g,1当量)在CHCl3(200mL)中的搅拌溶液中加入3-氯苯并过氧酸(24g,2当量)。将反应混合物加热至50℃。将反应冷却并用饱和NaHCO3水溶液(100mL)中和。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(5％CH3OH/DCM,梯度)纯化以得到178-S2(9.4g,87％)。
步骤2：6-溴-N-(叔丁基)-5-氟-3-甲基吡啶-2-胺(178-S3)：在0-5℃下在氩气氛下使用加料漏斗(additional funnel)经40分钟向178-S2(3.2g,1当量)和2-甲基丙-2-胺(8.1mL,5当量)在DCM(100mL)中的搅拌溶液中缓慢滴加DCM(20mL)中的三氟乙酸酐(TFAA,2.7mL,1.1当量)溶液。将反应混合物在0-5℃下搅拌1小时并通过LC/MS监测。(如果1小时后反应不完全，则加入DCM(20mL,经15至20分钟加入)中的TFAA(2.5mL,1当量)溶液和2-甲基丙-2-胺(1.6mL,1当量,一次性加入))。将反应用DCM(60mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(80mL)中和。将有机层用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(通过己烷/EtOAc＝3:1洗脱)纯化以得到178-S3。
步骤3：6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-胺(178-S4)：将TFA(20mL)加入固体178-S3中并将反应混合物在70℃下加热直到完成。将反应浓缩至干并将残余物溶于DCM(35mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(15mLx2)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩以得到178-S4(838mg,26％)。
步骤4：(1R,3S,5R)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(178-S5)：在氩气氛下向(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(121mg,1当量)和178-S4(101mg,1当量)在0-5℃冷却的DCM(8mL)和吡啶(0.2mL,5当量)中的溶液中滴加POCl3(0.1mL,2当量)。将反应混合物在室温下搅拌直到完成。将反应用DCM(10mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)中和。将水层用DCM(1x mL)萃取并将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(通过5％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化以得到178-S5(131mg,62％)
步骤5：(1R,3S,5R)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(178-S6)：向178-S5(131mg)的溶液中加入二噁烷中的4NHCl(8mL)。将所得溶液在室温下搅拌6小时。将反应混合物浓缩至干以得到178-S6。
步骤6：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(178)：在0℃下在氩气氛下向178-S6(137mg,1当量)、2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(115mg,1.2当量)和DIPEA(0.3mL,5当量)在DMF(10mL)中的溶液中加入HATU(141mg,1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后将其用EtOAc(30mL)和水(15mL)稀释。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(通过DCM/MeOH＝10:1洗脱)纯化以得到178(79mg,41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),9.06(s,2H),8.46(s,1H),7.87(s,1H),7.81-7.87(m,2H),5.92(d,1H,J＝17.4Hz),5.59(d,1H,J＝17.4Hz),4.37-4.42(m,1H),3.58(d,1H,J＝5.4Hz),2.70(s,3H),2.67(s,3H),2.54-2.59(m,1H),2.08(s,3H),2.02-2.07(m,1H),1.33(s,3H),0.99-1.06(m,2H)。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ–118.95(s,1F)。
方案72.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(180)的合成
步骤1：2-(3-乙酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(180-S3)：向6-溴-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶(180-S2,1当量)在DMF/H2O(9:1,10体积)中的溶液中加入化合物180-S1(1当量)、K2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。将反应混合物在90℃下搅拌5小时并在减压下浓缩。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以得到化合物180-S3。
步骤2：2-(3-乙酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(180-S4)：在0℃下在氩气氛下向化合物180-S3(1当量)在DCM(10体积)中的溶液中加入TFA(5体积)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并浓缩至干。将剩余的物质直接用于下一合成步骤。
步骤3：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(180)：在0℃下在氩气氛下向化合物180-S4(1当量)在DMF(10体积)中的溶液中加入(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并用水(30体积)淬灭。将所得混合物用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以得到化合物180。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.98–1.09(m,2H),1.33(s,3H),2.06(s,4H),2.47(s,3H),2.52–2.59(m,1H),2.67(s,3H),3.56–3.63(m,1H),4.42(dd,J＝5.1,9.3Hz,1H),5.58(d,J＝17.2Hz,1H),5.92(d,J＝17.3Hz,1H),6.58(s,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),8.48(s,1H),8.86(d,J＝2.2Hz,1H),9.35(d,J＝2.2Hz,1H),10.26(s,1H)。
方案73.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-(二氟甲基)-4-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(187)的合成
步骤1：2-溴-5-(二氟甲基)-4-甲基-1-氧烷基)吡啶(187-S2)：向2-溴-5-(二氟甲基)-4-甲基吡啶(187-S1,1g,1当量)在CHCl3(150mL)中的搅拌溶液中加入3-氯苯并过氧酸(2.1g,2当量)。将反应混合物加热至50℃直到完成。将反应冷却并用饱和NaHCO3水溶液(60mL)中和。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(通过5％CH3OH/DCM梯度洗脱)纯化以得到187-S2(851mg,80％)。
步骤2：6-溴-N-(叔丁基)-3-(二氟甲基)-4-甲基吡啶-2-胺(187-S3)：在0-5℃下在氩气氛下向187-S2(222mg,1当量)和2-甲基丙-2-胺(0.49mL,5当量)在DCM(100mL)中的搅拌溶液中滴加DCM(5mL)中的三氟乙酸酐(0.3mL,2当量)溶液。将反应混合物在0-5℃下搅拌2小时，然后将反应用饱和NaHCO3水溶液(15mL)中和。将有机层用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱(通过30％EtOAc/己烷洗脱)纯化以得到187-S3(130mg,48％)
步骤3：6-溴-3-(二氟甲基)-4-甲基吡啶-2-胺(187-S4)：将TFA(8mL)加入固体187-S3(130mg)中并将反应混合物在70℃下加热直到完成。将反应混合物浓缩至干并将残余物溶于DCM(15mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(15mL)中和。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到187-S4(92mg,87％)。
步骤4：(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-(二氟甲基)-4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(187-S5)：在0-5℃下在氩气氛下向(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(94mg,1当量)和187-S4(92mg,1当量)在DCM(10mL)和吡啶(0.1mL,5当量)中的搅拌溶液中滴加POCl3(0.05mL,2当量)。将反应混合物在室温下搅拌直到完成。将反应用DCM(20mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(15mL)中和。将水层用DCM(1x 10mL)萃取并将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(通过5％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化以得到187-S5(109mg,61％)。
步骤5：(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-(二氟甲基)-4-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(TFA盐)(187-S6)：向S5(109mg)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干以得到187-S6(65mg)。
步骤6：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-(二氟甲基)-4-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(187)：在0℃下在氩气氛下向187-S6(65mg,1当量)、2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(44mg,1.05当量)和DIPEA(0.12mL,5当量)在DMF(8mL)中的溶液中加入HATU(64mg,1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc(40mL)和水(20mL)稀释。将水层用EtOAc(20mL)萃取并将合并的有机层用盐水(3x20 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(通过DCM/MeOH＝10:1洗脱)纯化以得到187(67mg,27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),9.04(s,2H),8.46(s,1H),7.87(S,br,2H),7.64(s,1H),6.66(m,1H),5.93(d,1H,J＝18.2Hz),5.61(d,1H,J＝18.2Hz),4.28-4.34(m,1H),3.62-3.66(m,1H),2.69(s,3H),2.66(s,3H),2.46(s,3H),2.53-2.58(m,1H),1.99-2.06(M,1H),1.33(s,3H),0.93-1.05(m,2H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ–112.35(1F),-113.24(1F)。
方案74.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)-5-((N-甲基丁-3-烯-1-基亚磺酰氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(188)的合成
步骤1：(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-((甲基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(188-S2)：在室温下将(1R,3S,5R)-5-(氨基甲基)-3-((6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(188-S1,0.104g,0.238mmol)用1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇中的三氟甲磺酸甲酯(0.032mL,0.286mmol)处理。将反应在室温下搅拌3小时，然后加入EtOAc以稀释反应。将混合物用NaHCO3和盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。除去溶剂以得到(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-((甲基氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯188-S2。该物质未经另外纯化即继续用于下一步骤。
步骤2：(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-((N-甲基丁-3-烯-1-基亚磺酰氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(188-S3)：在DIEA(0.062mL,0.357mmol)的存在下将(1R,3S,5R)-5-((甲基氨基)氨基甲基)-3-((6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯188-S2用DCM(5mL)中的丁-3-烯-1-磺酰氯(44mg,0.286mmol)处理。将反应在室温下搅拌30分钟，然后加入NaHCO3水溶液。将有机层用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂以得到含有(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-((N-甲基丁-3-烯-1-基亚磺酰氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯188-S3的混合物。该物质未经另外纯化即继续用于下一步骤。
步骤3：(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)-5-((N-甲基丁-3-烯-1-基亚磺酰氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺TFA盐(188-S4)：在室温下将DCM(3mL)中的(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-((N-甲基丁-3-烯-1-基亚磺酰氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯188-S3用TFA(3mL)处理1小时。在减压下除去挥发物并将残余物与甲苯共蒸发(5mL)两次以得到混合物(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)-5-((N-甲基丁-3-烯-1-基亚磺酰氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺TFA盐188-S4。该物质未经另外纯化即继续用于下一步骤。
步骤4：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)-5-((N-甲基丁-3-烯-1-基亚磺酰氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(188)：在搅拌下向(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)-5-((N-甲基丁-3-烯-1-基亚磺酰氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺TFA盐188-S4和2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(188-S5,74mg)在DMF(3.0mL)中的混合物中，加入TBTU(115mg)，随后加入DIEA(0.414mL)。反应完成后，通过HPLC纯化混合物以得到呈白色粉末状的(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-乙烯基吡啶-2-基)-5-((N-甲基丁-3-烯-1-基亚磺酰氨基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(188,25.5mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.90(s,2H),8.74(s,1H),8.58(s,1H),7.71–7.55(m,3H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),6.44(dd,J＝11.0,17.4Hz,1H),5.91–5.70(m,1H),5.65(d,J＝17.4Hz,1H),5.51(s,2H),5.27(d,J＝11.0Hz,1H),5.19–5.02(m,2H),4.93(d,J＝8.4Hz,1H),3.48(dd,J＝6.8,13.0Hz,3H),3.01(d,J＝18.8Hz,5H),2.80(s,4H),2.72(s,3H),2.54(q,J＝7.3Hz,2H),2.31(t,J＝11.4Hz,1H),1.48(t,J＝5.9Hz,1H),1.06(dd,J＝2.7,6.0Hz,1H)。LC(方法A)：tR＝2.01min。LC/MS(EI)m/z：[M+H]+761。
方案75.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(193)的合成
上述方案和下面的详细说明描述了一种在Suzuki交叉偶联中利用硼酸酯合成在R32位置具有取代嘧啶的化合物的非限制性方法。本领域技术人员将认识到，上述硼酸酯可以用其它硼酸酯或硼酸代替，以得到本发明的另外的化合物。本领域技术人员还将认识到，所示的A环可以用其它A环代替，以得到本发明的另外的化合物。本领域技术人员可以使用的硼酸酯的非限制性实例包括5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)嘧啶-2-胺和2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)嘧啶。
步骤1：2-(3-乙酰基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(193-S3)：向2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)嘧啶(193-S2,1当量)在二噁烷/H2O(9:1,10体积)中的溶液中加入化合物193-S1(1当量)、Cs2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。将反应混合物在90℃下搅拌5小时并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以得到化合物193-S3。
步骤2：2-(3-乙酰基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸(193-S4)：在0℃下在氩气氛下向化合物193-S3(1当量)在DCM(10体积)中的溶液中加入TFA(5体积)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并浓缩至干。剩余的物质未经另外纯化即继续使用并直接用于下一合成步骤。
步骤3：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(193)：在0℃下在氩气氛下向化合物193-S4(1当量)在DMF(10体积)中的溶液中加入(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(193-S5,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并用水(30体积)淬灭。将所得混合物用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以得到化合物193。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.02(t,J＝5.5Hz,1H),1.10(dd,J＝2.4,5.3Hz,1H),1.34(s,3H),2.01–2.10(m,4H),2.56(dd,J＝9.3,13.3Hz,1H),2.69(s,3H),3.58–3.65(m,1H),4.01(s,3H),4.35–4.52(m,1H),5.72(d,J＝17.2Hz,1H),6.04(d,J＝17.3Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),8.55(d,J＝1.3Hz,1H),9.22–9.30(m,3H),10.27(s,1H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(194)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.98–1.04(m,1H),1.06–1.11(m,1H),1.33(s,3H),1.98–2.09(m,4H),2.54–2.61(m,1H),2.67(s,3H),3.55–3.65(m,1H),4.38–4.46(m,1H),5.69(d,J＝17.2Hz,1H),6.01(d,J＝17.3Hz,1H),6.90(s,2H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),8.37(s,1H),8.93(s,2H),9.20(s,1H),10.27(s,1H)。
1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(199)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.89–0.98(m,2H),1.26(s,3H),1.93–2.02(m,4H),2.47–2.51(m,1H),2.62(s,3H),3.47–3.54(m,1H),4.27–4.40(m,1H),5.57(d,J＝17.3Hz,1H),5.87(d,J＝17.3Hz,1H),7.55(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(s,1H),8.53(s,1H),9.18(s,1H),9.26(s,2H),10.19(s,1H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ0.91-0.93(m,1H),1.20(t,J＝5.6Hz,1H),1.43(s,3H),2.11(s,3H),2.39(t,J＝8.4Hz,1H),2.58(s,3H),2.66(d,J＝11.6Hz,1H),2.81(s,3H),3.18(d,J＝4Hz,1H),4.84(d,J＝7.6Hz,1H),5.21(d,J＝16.8Hz,1H),5.32(d,J＝17.2Hz,1H),7.23(d,J＝8Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.98(s,1H),8.41(brs,1H),8.71(s,1H),8.81(s,1H),9.29(s,2H)。
((2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟-1-(2-(5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(s,1H),8.58(s,2H),8.14(s,1H),8.00(d,J＝8Hz,1H),7.84(s,1H),7.54–7.43(m,3H),7.14(d,J＝8Hz,1H),5.29-5.16(dd,J＝16Hz,2H),4.81(t,J＝8Hz,1H),4.03-3.95(q,J＝12Hz,1H),3.52–3.39(m,1H),2.8(s,3H),2.51–2.45(m,3H)。LC/MS(ESI)m/z：537(M+H)+。
(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-(2-(5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),9.02(s,2H),8.66(s,1H),8.45(s,1H),7.73-7.79(m,2H),7.61–7.63(d,J＝8Hz,1H),7.43-7.45(d,J＝7.2Hz,1H),5.67-5.71(d,J＝16.8Hz,1H),5.44-5.48(d,J＝17.2Hz,1H),4.37-4.41(m,1H),3.57-3.58(m,1H),2.68(s,3H),2.02(s,3H),1.95-2.07(m,2H),1.33(s,3H),0.98-1.05(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z：657(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.97(s,2H),8.55(s,1H),8.25(s,1H),7.55-7.58(m,3H),5.45-5.48(d,J＝17.2Hz,1H),5.34-5.39(d,J＝17.2Hz,1H),4.48-4.51(m,1H),3.51-3.53(m,1H),2.73(s,3H),2.60-2.64(m,1H),2.54(s,3H),2.28-2.29(m,1H),2.14(s,3H),1.40(s,3H),1.08-1.11(m,1H),0.97-.099(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z：619/621(M+H)+。
(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-(2-(5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),9.32(s,2H),9.09(s,1H),8.81(d,J＝1.5Hz,1H),8.62(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),5.81(d,J＝17.2Hz,1H),5.57(d,J＝17.1Hz,1H),4.41-4.42(m,1H),3.55(t,J＝3.9Hz,1H),2.69(s,3H),2.52-2.54(m,1H),2.03-2.04(m,1H),2.02(s,3H),1.33(s,3H),1.04(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z：656(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-2-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),9.03(s,2H),8.28(s,1H),7.67–7.41(m,4H),5.54(d,J＝17.8Hz,1H),5.23(d,J＝17.8Hz,1H),4.39(m,1H),3.66(m,1H),2.67(s,3H),2.65(s,3H),2.64(s,3H),2.33(m,1H),2.04-2.05(m,1H),2.02(s,3H),1.33(s,3H),1.02(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z：615/617(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),9.07(s,2H),8.73(d,J＝2.2Hz,1H),8.69(d,J＝2.2Hz,1H),8.56(s,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),5.56(d,J＝17.1Hz,1H),5.36(d,J＝16.9Hz,1H),4.41(m,1H),3.59–3.55(m,1H),2.67(s,3H),2.53-2.55(m,1H),2.51(s,3H),2.07(s,3H),2.02-2.05(m,1H),1.32(s,3H),1.06(m,1H),0.95(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：602/604(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-6-氟-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),8.87(s,2H),8.39(s,1H),8.25-8.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(dd,J＝17.8,9.7Hz,2H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),5.55(d,J＝17.2Hz,1H),5.27(d,J＝17.2Hz,1H),4.39(m,1H),3.56-3.57(m,1H),2.69(s,3H),2.51(s,3H),2.33-2.35(m,1H),2.07-2.10(m,1H),2.03(s,3H),1.33(s,3H),1.05-0.95(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z：619/621(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-{2-[1-乙酰基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-3-基]乙酰基}-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.99(d,J＝4.9Hz,2H),8.61(s,1H),7.97–7.92(m,1H),7.69–7.64(m,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝7.9Hz,1H),4.54–4.48(m,1H),4.42–4.27(m,2H),3.56–3.51(m,1H),2.75(s,3H),2.74(s,3H),2.63–2.55(m,1H),2.32–2.25(m,1H),2.14(s,3H),1.36(s,3H),1.02–0.97(m,1H),0.88–0.83(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：602/604(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-({2-氧代-[1,2'-联吡啶]-3-基}氨基)吲唑-1-基]乙酰基}-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.64–8.60(m,1H),8.10(d,J＝1.6Hz,1H),8.05–8.01(m,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,1H),7.59–7.50(m,3H),7.39–7.33(m,2H),7.28–7.25(m,1H),7.24–7.21(m,1H),6.44–6.40(m,1H),5.71(d,J＝17.2Hz,1H),5.58(d,J＝17.1Hz,1H),4.60–4.51(m,2H),3.52–3.49(m,1H),2.66(s,3H),2.64–2.58(m,1H),2.33–2.28(m,1H),2.12(s,3H),1.39(s,3H),1.08–1.04(m,1H),0.98–0.95(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：695(M+H)+。
方案76.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-甲基-N-(3-甲基-6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(196)的合成
上述方案和下面的详细说明描述了一种通过利用Togni试剂合成在B环上具有三氟甲基的化合物，以产生B环合成中间体的非限制性方法。本领域技术人员将认识到，可以制备其它具有三氟甲基官能团的B环以得到本发明的另外的化合物。本领域技术人员还将认识到，其它A环可以与上面所示的C和B环偶联，以得到本发明化合物。
步骤1：5-甲基-2-(三氟甲氧基)吡啶(196-S2)：向经干燥的玻璃杯中装入硝基甲烷(10mL)中的5-甲基-吡啶-2-醇(0.518g)和Togni试剂(0.5g)。将反应混合物在100℃下在空气存在下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温后，将反应用水稀释并用CH2Cl2反复萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩以得到196-S2，其未经另外纯化即继续用于下一合成步骤。
步骤2：2-三氟甲氧基-2-甲基-吡啶-N-氧化物(196-S3)：将CH2Cl2中的粗5-甲基-2-(三氟甲氧基)吡啶(196-S2)在冰浴中冷却并加入固体过氧化氢脲复合物(0.688g)，随后滴加TFAA(1.7mL)。加入完成后，移除冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌过夜。另外加入过氧化氢脲复合物(0.688g)和TFAA(1.7mL)并将反应混合物搅拌24小时。将反应混合物用CH2Cl2稀释。将有机层用水、饱和偏亚硫酸氢钠水溶液洗涤，并干燥(Na2SO4)。将有机层过滤并浓缩以得到196-S3，其未经另外纯化即继续使用，并原样用于下一步骤。
步骤3.N-(叔丁基)-3-甲基-6-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(196-S4)：在-20℃下向196-S3(0.46g)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中，加入叔丁胺(1.25mL)，随后滴加三氟甲磺酸酐(1.2mL)。在-20℃下搅拌1小时后，加入水淬灭反应混合物。分离各层并将有机层用饱和K2CO3溶液洗涤，干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：己烷)纯化以得到呈无色液体状的196-S4。
步骤4.3-甲基-6-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺TFA盐(196-S5)：将196-S4(50mg)在TFA(1.0mL)中的溶液在室温下搅拌24小时。然后在减压下除去挥发物，残余物未经另外纯化即继续用于下一步骤(196-S5)。
步骤5：(1R,3S,5R)-5-甲基-3-((3-甲基-6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(196-S7)：向196-S5(50mg)和(1R,2S,5S)-3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(196-S6,53mg)在CH2Cl2(1.5ml)中的冰冷却溶液中，加入吡啶(82μL)，随后在5℃下缓慢滴加POCl3(20μL)并将反应混合物搅拌3小时。然后加入饱和NaHCO3水溶液并在室温下搅拌1h。分离有机层并将水层用CH2Cl2(10mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：0-2％EtOAc/己烷)纯化以得到196-S7。
步骤6：(1R,3S,5R)-5-甲基-N-(3-甲基-6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺TFA盐(196-S8)：将化合物196-S7(11mg)在室温下在TFA(0.25mL)和CH2Cl2(0.25mL)中搅拌30分钟。将反应混合物在减压下蒸发至干并将剩余的残余物未经另外纯化即继续用于下一合成步骤。
步骤7：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-甲基-N-(3-甲基-6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(196)：向2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(12mg)在DMF(0.5mL)中的溶液中，加入iPr2NEt(35μL,5当量)，随后在5℃下加入196-S7(来自上文)。在该相同温度下缓慢加入HATU(16mg,1.1当量)并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。干燥反应混合物并将残余物溶于CH2Cl2中。将有机层用1％LiOH水溶液和水洗涤并干燥(Na2SO4)。过滤后，在减压下浓缩滤液并将残余物通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：0-2.5％MeOH/CH2Cl2)纯化以得到呈白色固体状的196。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ0.77–0.96(m,2H),1.42(s,3H),2.09(s,3H),2.29(dd,J＝8.8,13.6Hz,1H),2.71(s,3H),2.66–2.77(m,1H),2.81(s,3H),3.20(dd,J＝2.4,5.4Hz,1H),4.88(d,J＝7.7Hz,1H),5.50(s,2H),6.80(d,J＝8.1Hz,1H),7.53–7.66(m,3H),8.58(s,1H),8.68(s,1H),8.90(s,2H)。19F-NMR(氯仿-d)：δ-56.6。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-5-甲基-N-(3-甲基-6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ0.84–0.90(m,1H),1.16(t,J＝5.4Hz,1H),1.43(s,3H),2.12(s,3H),2.35(t,J＝8.4Hz,1H),2.53(s,3H),2.66(brs,1H),2.69(s,3H),2.79(s,3H),3.11(d,J＝4.4Hz,1H),4.93(s,1H),5.35(d,J＝17.6Hz,1H),5.42(d,J＝17.7Hz,1H),6.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.17(s,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(s,1H),8.49(brs,1H),8.55(s,1H),8.89(s,2H)。19F(CDCl3)：δ-56.5。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-5-甲基-N-(3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ0.88(dd,J＝2.4,5.5Hz,1H),1.16(t,J＝5.4Hz,1H),1.43(s,3H),2.22(s,3H),2.36-2.42(m,1H),2.53(s,3H),2.67(d,J＝14Hz,1H),2.72(s,3H),2.79(s,3H),3.13(d,J＝4.0Hz,1H),4.65(d,J＝5.2Hz,1H),5.31(d,J＝17.6Hz,1H),5.48(d,J＝17.5Hz,1H),7.19(s,1H),7.42(d,J＝7.7Hz,1H),7.65(d,J＝8Hz,1H),7.69(s,1H),8.55(s,1H),8.57(brs,1H),8.89(s,2H)。19F：δ-67.6。
方案77.(1R,3S,5S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-(噁唑-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(197)的合成
步骤1：(1R,3S,5S)-2-(叔丁氧基羰基)-5-(噁唑-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(197-S2)：向(1R,3S,5S)-5-甲酰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-(叔丁基)酯3-乙基酯(197-S1,142mg,0.50mmol)和对甲苯磺酰甲基异腈化物(146.4mg,0.75mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中加入固体K2CO3(1.50mmol)。将混合物在氩气下回流过夜。将反应冷却至室温并蒸发挥发物。将残余物负载在硅胶垫上并纯化以得到197-S2(72mg)。
步骤2：(1R,3S,5S)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-(噁唑-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(197-S3)：在预先干燥的烧瓶中将(1R,3S,5S)-2-(叔丁氧基羰基)-5-(噁唑-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(197-S1,72mg,0.24mmol)和6-溴-3-甲基吡啶-2-胺(197-S2,46mg,0.24mmol)溶于无水DCM(6.0mL)中。将烧瓶在冰浴中冷却并一次性加入干吡啶(0.25mL,3.0mmol)，随后加入POCl3(100μL,1.0mmol)。加入完成后，将混合物在0℃下搅拌4小时，然后将反应用水(15mL)淬灭。收集DCM层并将水相用DCM(15mL×2)萃取。将合并的DCM溶液用盐水洗涤并经MgSO4干燥。过滤溶液并浓缩，将所得残余物纯化以得到197-S3(59.3mg)。
步骤3：(1R,3S,5S)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-(噁唑-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(197-S4)：将(1R,3S,5S)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-(噁唑-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(197-S3,59.3mg,0.13mmol)溶解在4N HCl二噁烷(2.0mL)中并将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完全(如通过HPLC所监测)后，在减压下除去溶剂。剩余的残余物197-S4未经另外纯化即继续使用。
步骤4：(1R,3S,5S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-(噁唑-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(197)：在室温下向(1R,3S,5S)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-(噁唑-5-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(197-S4,0.13mmol)和2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸(197-S5,40mg,0.1 3mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中，加入HATU(1.5当量,0.20mmol)，随后滴加DIEA(5.0当量)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后蒸发挥发物。将残余物用10％碳酸钠(50mL)稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机溶液先后用水和盐水洗涤并经MgSO4干燥。过滤溶液并除去溶剂。纯化残余物以得到197(29.2mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：(主要旋转异构体)δ1.71(d,J＝4.6Hz,2H),2.03(s,3H),2.59(dd,J＝13.5,4.8Hz,1H),2.66(s,3H),2.69(s,3H),2.82(dd,J＝13.5,9.2Hz,1H),4.20(t,J＝4.6Hz,1H),4.60(dd,J＝9.2,4.7Hz,1H),5.65(d,J＝17.3Hz,1H),5.97(d,J＝17.3Hz,1H),7.15(s,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.87(s,2H),8.31(s,1H),8.45(s,1H),9.04(s,2H),10.38(s,1H)ppm。LC(方法A)：tR＝1.55min。LC/MS(EI)m/z：[M+H]+655.07,657.16
方案78.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-(氧杂环丁-3-基氧基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(208)的合成
向121(1当量)在DMF(10体积)中的溶液中加入碳酸钾(3当量)和4-甲基苯磺酸氧杂环丁-3-基酯(2当量)。将反应混合物加热至100℃共12小时。将反应混合物用水淬灭并将所得混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型纯化纯化残余物以得到208。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.94(d,J＝2.6Hz,1H),8.42(d,J＝2.3Hz,1H),8.21(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),6.02(d,J＝17.3Hz,1H),5.65(d,J＝18.0Hz,1H),5.41-5.38(m,1H),4.93-4.84(m,4H),4.34-4.32(m,1H),3.59-3.58(m,1H),2.65(s,3H),2.64-2.63(m,1H),2.58(s,3H),2.04(s,3H),2.01-1.98(m,1H),1.32(s,3H),1.01-0.94(m,2H)。
方案79.1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(211)的合成
步骤1：2-(3-氨基甲酰基-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯(211-S3)：向5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(211-S1,1当量)在CH3CN(10体积)中的溶液中加入2-溴乙酸叔丁酯(211-S2,1.1当量)和碳酸钾(1.1当量)。将混合物在氩气氛下回流过夜。将反应混合物冷却至室温后，将混合物过滤通过Celite并用CH3CN洗涤。在减压下浓缩滤液并将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/EtOAc洗脱)纯化以得到化合物211-S3。
步骤2：2-(3-氨基甲酰基-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(211-S4)：在0℃下在氩气氛下向化合物211-S3(1当量)在DCM(10体积)中的溶液中加入TFA(5体积)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并浓缩至干。剩余的物质(211-S4)未经另外纯化即继续用于下一合成步骤。
步骤3：1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(211)：在0℃下在氩气氛下向化合物211-S4(1当量)在DMF(10体积)中的溶液中加入(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用水(30体积)淬灭。用DCM萃取所得混合物。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以得到化合物211。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.02–2.24(m,1H),2.54–2.61(m,1H),3.73–3.89(m,1H),4.00–4.17(dd,J＝12.9,21.3Hz,1H),4.62–4.71(t,J＝8.3Hz,1H),5.03–5.13(d,J＝17.4Hz,1H),5.34–5.58(m,2H),6.81–6.92(d,J＝2.7Hz,1H),7.26–7.31(s,1H),7.33–7.37(d,J＝7.7Hz,1H),7.46–7.57(m,2H),7.71–7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.84–7.89(m,1H),8.03–8.12(d,J＝8.2Hz,1H),8.57–8.75(m,2H),10.18–11.70(s,1H)。
方案80.(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-(2-(3-氨基甲酰基-5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(212)和(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-(2-(5-氨基甲酰基-3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(213)的合成
步骤1：2-(3-氨基甲酰基-5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯和2-(5-氨基甲酰基-3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯(212-S3和213-S4)：向5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(213-S1,1当量)在CH3CN(10体积)中的溶液中加入2-溴乙酸叔丁酯(213-S2,1.1当量)和碳酸钾(1.1当量)。将混合物在氩气氛下回流过夜。将反应混合物冷却至室温后，将混合物过滤通过Celite并用CH3CN洗涤。在减压下浓缩滤液并将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用EtOAc/DCM洗脱)纯化以得到化合物212-S3和213-S4的混合物。该混合物未经另外纯化即以混合物形式继续使用。
步骤2：2-(3-氨基甲酰基-5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸和2-(5-氨基甲酰基-3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(212-S5和213-S6)：在0℃下在氩气氛下向化合物212-S3和213-S4(1当量,混合物)在DCM(10体积)中的溶液中加入TFA(5体积)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并浓缩至干。剩余的物质(212-S5和213-S6的混合物)未经另外纯化即以混合物形式继续使用。
步骤3：(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-(2-(3-氨基甲酰基-5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(212)和(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-(2-(5-氨基甲酰基-3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(213)：在0℃下在氩气氛下向化合物212-S5和213-S6(1当量)在DMF(10体积)中的溶液中加入(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(213-S7,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并用水(30体积)淬灭。用DCM萃取所得混合物。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以得到化合物212和213。
(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-(2-(3-氨基甲酰基-5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(212)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.87(dd,J＝2.4,5.4Hz,1H),0.99(t,J＝5.5Hz,1H),1.21–1.34(m,4H),1.94–2.08(m,4H),3.51(dd,J＝2.4,5.6Hz,1H),4.36(dd,J＝5.5,9.2Hz,1H),5.38(d,J＝17.4Hz,1H),5.52(d,J＝17.3Hz,1H),6.60(dd,J＝1.8,3.5Hz,1H),6.79(d,J＝3.4Hz,1H),6.96(s,1H),7.28(s,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.52(s,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.79(d,J＝1.7Hz,1H),10.28(s,1H)。
(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-(2-(5-氨基甲酰基-3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(213)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.83–0.93(m,1H),0.99(t,J＝5.4Hz,1H),1.20–1.32(m,4H),1.98–2.10(m,4H),3.37–3.43(m,1H),4.35(dd,J＝5.0,9.2Hz,1H),5.51(d,J＝16.4Hz,1H),5.69(d,J＝16.3Hz,1H),6.58(dd,J＝1.7,3.4Hz,1H),6.69(t,J＝3.9Hz,1H),7.19(s,1H),7.42–7.50(m,2H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.73(d,J＝1.7Hz,1H),8.02(s,1H),10.18(s,1H)。
方案81.(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-(2-(3-氨基甲酰基-5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(214)的合成
步骤1：2-(3-氨基甲酰基-5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯(214-S3)：向5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(214-S1,1当量)在CH3CN(10体积)中的溶液中加入2-溴乙酸叔丁酯(214-S2,1.1当量)和碳酸钾(1.1当量)。将混合物在氩气氛下回流过夜。将反应混合物冷却至室温后，将混合物过滤通过Celite并用CH3CN洗涤。在减压下浓缩滤液并将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/EtOAc洗脱)纯化以得到化合物214-S3。
步骤2：2-(3-氨基甲酰基-5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(214-S4)：在0℃下在氩气氛下向化合物214-S3(1当量)在DCM(10体积)中的溶液中加入TFA(5体积)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并浓缩至干。剩余的物质(214-S4)未经另外纯化即直接用于下一合成步骤。
步骤3：(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-(2-(3-氨基甲酰基-5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(214)：在0℃下在氩气氛下向化合物214-S4(1当量)在DMF(10体积)中的溶液中加入(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(214-S5,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并用水(30体积)淬灭。用DCM萃取所得混合物。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以得到化合物214。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.77(dd,J＝2.3,5.3Hz,1H),0.93(t,J＝5.4Hz,1H),1.09–1.32(m,4H),1.98–2.05(m,1H),2.07(s,3H),3.47(dd,J＝2.3,5.6Hz,1H),4.38(dd,J＝5.5,9.2Hz,1H),5.24(d,J＝17.4Hz,1H),5.44(d,J＝17.4Hz,1H),6.86(s,1H),7.13(dd,J＝3.7,5.1Hz,1H),7.24–7.33(m,2H),7.46(d,J＝7.9Hz,1H),7.53(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.70(dd,J＝1.1,5.1Hz,1H),10.30(s,1H)
方案82.1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(215)的合成
步骤1：5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(215-S3)：向5-碘-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(215-S1,1当量)在二噁烷/H2O(9:1,10体积)中的溶液中加入化合物215-S2(1当量)、Cs2CO3(3当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)。将反应混合物在90℃下搅拌5小时并在减压下浓缩。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以得到化合物215-S3。
步骤2：2-(3-氨基甲酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯和1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(215-S5和215-S6)：向5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(215-S3,1当量)在CH3CN(10体积)中的溶液中加入2-溴乙酸叔丁酯(215-S2,1.1当量)和碳酸钾(1.1当量)。将混合物在氩气氛下回流过夜。将反应混合物冷却至室温后，将混合物过滤通过Celite并用CH3CN洗涤。在减压下浓缩滤液并将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/EtOAc洗脱)纯化以得到化合物215-S5和215-S6的混合物。混合物未经另外纯化即继续使用。
步骤3：2-(3-(乙氧基羰基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸和2-(5-(乙氧基羰基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(215-S7和215-S8)：在0℃下在氩气氛下向化合物215-S5和215-S6(1当量,混合物)在DCM(10体积)中的溶液中加入TFA(5体积)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并浓缩至干。剩余的物质(215-S7和215-S8的混合物)未经另外纯化即继续使用。
步骤4：1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(215-S10)和1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(215-S11)：在0℃下在氩气氛下向化合物215-S7和215-S8(1当量)在DMF(10体积)中的溶液中加入(2S,4R)-N-(6-溴吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(215-S9,1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并用水(30体积)淬灭。用DCM萃取所得混合物。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以得到单独的纯化合物215-S10和215-S11。
步骤5：1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸(215-S12)：向1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(215-S10,1当量)在THF/H2O(3:1,10体积)中的溶液中加入LiOH(2.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌5小时并在减压下浓缩以除去挥发物。使用2N HCl中和剩余的水，然后将固体过滤并通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以得到化合物215-S12。
步骤6：1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(215)：在0℃下在氩气氛下向化合物215-S12(1当量)在DMF(10体积)中的溶液中加入NH4Cl(3当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并用水(30体积)淬灭。用DCM萃取所得混合物。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以得到化合物215。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.03–2.23(m,1H),2.52–2.58(m,1H),2.66(s,3H),3.81–3.98(m,1H),4.10(dd,J＝12.5,21.9Hz,1H),4.66(t,J＝8.4Hz,1H),5.36(d,J＝16.5Hz,1H),5.41–5.57(m,1H),5.73(d,J＝16.5Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.54(s,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.97–8.06(m,2H),9.00(d,J＝3.7Hz,2H),10.98(s,1H)。
方案83.1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(216)的合成
步骤1：1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸(216-S2)：向1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(216-S1,1当量)在THF/H2O(3:1,10体积)中的溶液中加入LiOH(2.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌5小时并在减压下浓缩以除去挥发物。使用2N HCl中和剩余的水，然后将固体过滤并通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以得到化合物216-S2。
步骤2：1-(2-((2S,4R)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(216)：在0℃下在氩气氛下向化合物216-S2(1当量)在DMF(10体积)中的溶液中加入NH4Cl(3当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并用水(30体积)淬灭。用DCM萃取所得混合物。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以得到化合物216。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.92–2.12(m,1H),2.45–2.50(m,1H),2.61(d,J＝3.1Hz,3H),3.64–3.83(m,1H),3.94–4.08(m,1H),4.57(t,J＝8.5Hz,1H),5.10(d,J＝17.5Hz,1H),5.31–5.50(m,2H),6.89(s,1H),7.19–7.29(m,2H),7.44(s,1H),7.62–7.71(m,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),8.69(s,2H),10.94(s,1H)。
方案84：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-(1-氟乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(220)的合成
步骤1：4-溴-2-碘-6-甲基苯胺(220-S2)：向化合物220-S1(5g,26.88mmol)在EtOH(100mL)中的溶液中加入I2(6.828g,26.88mmol)和Ag2SO4(8.382g,26.88mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用Na2S2O3水溶液淬灭并用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(用石油醚洗脱)纯化以得到呈浅棕色固体状的化合物220-S2(6.31g,75.5％)。LC/MS(ESI)m/z：312(M+H)+。
步骤2：5-溴-7-碘-1H-吲唑(220-3)：在0℃下在N2气氛下向化合物220-S2(6.31g,20.29mmol)和乙酸钾(2.386g,24.35mmol)在CHCl3(100mL)中的溶液中滴加乙酸酐(6.209g,60.87mmol)并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物加热至60℃，加入亚硝酸叔丁酯(10.3g,0.1mol)并将反应在60℃下搅拌过夜。将混合物用水稀释并用DCM(2x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物溶于MeOH和6N HCl(v/v＝1:1)中,并将混合物在室温下搅拌5小时。将混合物用10N NaOH水溶液碱化并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(用石油醚/EtOAc(100：1至8：1)洗脱)纯化以得到呈浅黄色固体状的化合物220-S3(3.73g,57.1％)。LC/MS(ESI)m/z：323(M+H)+。
步骤3：5-溴-7-乙烯基-1H-吲唑(220-S4)：向化合物220-S3(1.9g,5.92mmol)在DME/H2O(40mL,v/v＝3/1)中的溶液中加入三氟(乙烯基)硼酸钾(0.793g,5.92mmol)、K2CO3(0.980g,7.10mmol)和Pd(PPh3)4(0.684g,0.59mmol)。将混合物在N2气氛下脱气三次并在85℃下在N2气氛下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(用石油醚/EtOAc(100：1至8：1)洗脱)纯化以得到呈浅黄色固体状的化合物220-S4(0.78g,59.4％)。LC/MS(ESI)m/z：223(M+H)+。
步骤4：1-(5-溴-1H-吲唑-7-基)乙醇(220-S5)：在0℃下在N2气氛下向化合物220-S4(0.78g,3.51mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中滴加BH3-THF(1.13mL,1M于THF中)并将混合物在回流下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃并加入3N NaOH水溶液，随后加入30％H2O2。将混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂并将残余物溶于DCM中。将混合物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(用石油醚/EtOAc(100：1至6：1)洗脱)纯化以得到呈浅棕色固体状的化合物220-S5(170mg,20.1％)。LC/MS(ESI)m/z：242(M+H)+。
步骤5：5-溴-7-(1-氟乙基)-1H-吲唑(220-S6)：在-70℃下在N2气氛下向化合物220-S5(0.16g,0.66mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中滴加DAST(0.22g,1.33mmol)。允许反应混合物升温至室温并搅拌2小时。在0℃下用NaHCO3水溶液淬灭反应并用DCM稀释。分离各层并将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(用石油醚/EtOAc(100：1至6：1)洗脱)纯化以得到呈浅白色固体状的化合物220-S6(70mg,43.5％收率)。LC/MS(ESI)m/z：244(M+H)+。
步骤6：5-溴-7-(1-氟乙基)-3-碘-1H-吲唑(220-S7)：在0℃下向化合物220-S6(70mg,0.29mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入KOH(40mg,0.72mmol)，随后加入I2(110mg,0.43mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应用Na2S2O3水溶液淬灭，用水稀释，并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(用石油醚/EtOAc(80：1至6：1)洗脱)纯化以得到呈浅黄色固体状的化合物220-S7(80mg,75.5％收率)。LC/MS(ESI)m/z：370(M+H)+。
步骤7：2-(5-溴-7-(1-氟乙基)-3-碘-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(220-S8)：向化合物220-S7(80mg,0.22mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入K2CO3(75mg,0.54mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(46mg,0.24mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用H2O稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将获得的粗产物通过硅胶柱色谱(用石油醚/EtOAc(100：1至20：1)洗脱)纯化以得到呈浅黄色固体状的化合物220-S8(50mg,47.7％收率)。LC/MS(ESI)m/z：485(M+H)+。
步骤8：2-(3-乙酰基-5-溴-7-(1-氟乙基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(220-S9)：向化合物220-S8(50mg,0.10mmol)在干甲苯(3mL)中的溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(45mg,0.12mmol)和Pd(PPh3)4(12mg,0.01mmol)。将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，加入0.5M HCl水溶液,并将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将获得的粗产物通过硅胶柱色谱(用石油醚/EtOAc(80：1至8：1)洗脱)纯化以得到呈乳白色固体状的化合物220-S9(30mg,73.2％收率)。LC/MS(ESI)m/z：399(M+H)+。
步骤9：2-(3-乙酰基-7-(1-氟乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(220-S10)：在圆底烧瓶中装入二噁烷/H2O(2mL,v/v＝5：1)中的化合物220-S9(30mg,0.075mmol)、2-甲基嘧啶-5-基硼酸(11mg,0.083mmol)、K2CO3(26mg,0.19mmol)。在N2气氛下将四(三苯基膦)钯(0)(9mg,0.008mmol)加入到混合物中并将反应在90℃下在N2气氛下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(用石油醚/EtOAc(50：1至3：1)洗脱)纯化以得到呈浅黄色固体状的化合物220-S10(18mg,58.1％收率)。LC/MS(ESI)m/z：413(M+H)+。
步骤10：2-(3-乙酰基-7-(1-氟乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(220-S11)：向化合物220-S10(18mg,0.044mol)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)并将混合物在室温下搅拌1.5小时。除去溶剂，并将残余物用醚洗涤，并在真空下干燥以得到呈浅黄色固体状的化合物220-S11(10mg,64.3％收率)。LC/MS(ESI)m/z：357(M+H)+。
步骤11：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-(1-氟乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(220)：向化合物220-S11(9mg,0.025mmol)和化合物220-S12(10mg,0.032mmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入DIPEA(15mg,0.12mmol)，随后加入HATU(24mg,0.064mmol)。将反应在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释并用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，干燥，并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的220(2mg,12.5％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.03(s,2H),8.68–8.62(m,1H),7.83(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),6.44–6.05(m,1H),6.03–5.78(m,2H),4.58–4.46(m,1H),3.52(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),2.76(s,3H),2.70(d,J＝1.6Hz,3H),2.63(dd,J＝13.2,9.2Hz,1H),2.35–2.26(m,1H),2.11(s,3H),1.96–1.82(m,3H),1.42(s,3H),1.16–1.10(m,1H),1.03–0.97(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：648(M+H)+。
方案85：(1R,3S,5S)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N3-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3,5-二甲酰胺(221)和(1R,3S,5S)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-氰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(222)的合成
步骤1：(1R,3S,5S)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-5-甲酸(222-S2)：在0℃下向化合物222-S1(380mg,0.89mmol)在t-BuOH(10mL)中的混合物中加入NaOH水溶液(3.12mL,1M,3.12mmol)，随后是溶于水(20mL)中的高锰酸钾(281mg,1.78mmol)。将反应在30℃下搅拌过夜并在真空下除去溶剂。将残余物通过2N HCl水溶液酸化并用DCM/i-PrOH(3/1,v/v)萃取两次。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱(用DCM/MeOH＝50/1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的化合物222-S2(220mg,57.8％收率)。LC/MS(ESI)m/z：440/442(M+H)+。
步骤2：(1R,3S,5S)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-氨基甲酰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(222-S3)：在0℃下向化合物222-S2(220mg,0.50mmol)和氯化铵(53mg,2.50mmol)在DMF(4mL)中的混合物中加入HBTU(379mg,1.0mmol)和DIPEA(0.16mL,1.0mmol)。将反应在室温下搅拌16小时。将混合物用EtOAc和水分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱(用DCM/MeOH＝60/1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的化合物222-S3(200mg,90.1％收率)。LC/MS(ESI)m/z：439/441(M+H)+。
步骤3：(1R,3S,5S)-N3-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3,5-二甲酰胺(222-4)：向化合物222-S3(80mg,0.18mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4M,1mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应溶液浓缩以得到呈白色固体状的化合物222-S4(80mg,100％收率)，其未经另外纯化即直接用于下一步反应。LC/MS(ESI)m/z：339/341(M+H)+
步骤4：(1R,3S,5S)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N3-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3,5-二甲酰胺(221)：向化合物222-S4(80mg,0.18mmol)、2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(59mg,0.18mmol)和HATU(138mg,0.36mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIPEA(0.12mL,0.73mmol)。将反应在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc和水分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(用DCM/MeOH＝60/1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的221(30mg,25.6％收率)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.04(s,2H),8.43(s,1H),7.65(d,J＝7.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.44(d,J＝7.4Hz,1H),5.82(m,1H),5.71(m,1H),5.36(m,1H),4.72(m,1H),3.29-3.31(m,2H),2.67–2.80(m,10H),2.26(s,3H),0.85-0.89(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z：645/647(M+H)+。
步骤5：(1R,3S,5S)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-氰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(222)：向221(20mg,0.03mmol)和吡啶(4.9mg,0.06mmol)在干THF(3mL)中的溶液中加入TFAA(31.5mg,0.25mmol)。将反应在60℃下搅拌12小时，然后在减压下浓缩。将残余产物通过制备型TLC纯化以得到呈白色固体状的222(3.5mg,17.5％收率)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.04(s,2H),8.43(s,1H),7.65(d,J＝7.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.44(d,J＝7.4Hz,1H),5.82(m,1H),5.71(m,1H),5.36(m,1H),4.72(m,1H),3.46-3.51(m,1H),2.67–2.80(m,9H),2.01-2.11(m,1H),2.24(s,3H),0.85-0.89(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:627/629(M+H)+。
方案86：(2S,4S)-1-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(223)的合成
步骤1：(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(223-S2)：在0℃下向化合物223-S1(10g,43.7mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入K2CO3(18.1g,131.3mmol)，随后加入MeI(9.31g,65.6mmol)并将反应在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释并用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝5：1至2：1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的化合物223-S2(10.1g,94.4％收率)。LC/MS(ESI)m/z：246(M+H)+。
步骤2：(S)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(223-S3)：在0℃下向化合物223-S2(10g,41.2mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入TCCA(10.04g,43.2mmol)，随后加入TEMPO(64.3mg,0.41mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。过滤混合物，将滤液用饱和碳酸钾溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝10：1)纯化以得到呈白色固体状的化合物223-S3(8g,80.7％收率)。LC/MS(ESI)m/z：244(M+H)+。
步骤3：(2S)-4-羟基-4-(三氟甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(223-S4)：在0℃下向化合物223-S3(6g,24.7mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入TMSCF3(5.26g,37.0mmol)，随后加入TBAF(0.15mL,0.15mmol,1mol/L于THF中)并将反应在室温下搅拌过夜。将反应用NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝20：1)纯化以得到呈黄色油状的化合物223-S4(4.4g,56.8％收率)。LC/MS(ESI)m/z：314(M+H)+。
步骤4：(2S)-4-羟基-2-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(223-S5)：在0℃下向化合物223-S4(4.4g,14.1mmol)在THF(56mL)中的溶液中加入LiCl(1.31g,30.91mmol)和NaBH4(1.33g,35.1mmol)，随后滴加EtOH(112mL)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，允许其升温至室温并搅拌过夜。将混合物在0℃下冷却并用10％柠檬酸水溶液酸化至pH＝4。将混合物用DCM萃取并用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝15：1)纯化以得到呈黄色油状的化合物223-S5(3.4g,85.0％收率)。LC/MS(ESI)m/z：286(M+H)+。
步骤5：(2S)-2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-4-羟基-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(223-S6)：在0℃下向化合物223-S5(3.4g,11.9mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入TEA(1.2g,11.9mmol)和TBDMSCl(2.15g,14.28mmol)并将反应在室温下在N2气氛下搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释,用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝60：1)纯化以得到呈黄色油状的化合物223-S6(4.2g,88.3％收率)。LC/MS(ESI)m/z：400(M+H)+。
步骤6：(2S)-2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-4-(甲苯磺酰氧基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(223-S7)：在0℃下向化合物223-S6(4g,10.0mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入NaH(802mg，20.0mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟并在0℃下分批加入甲苯磺酰氯(3.82g,20.0mmol)。将反应混合物在室温下在N2气氛下搅拌过夜。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝80：1)纯化以得到呈黄色油状的化合物223-S7(4.9g,88.5％)。LC/MS(ESI)m/z：554(M+H)+。
步骤7：(S)-2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(223-S8)：在-78℃下向化合物223-S7(4.2g,7.59mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入t-BuOK(1.70g,15.19mmol)并将反应在室温下在N2气氛下搅拌2小时。将反应用冷却的水淬灭并将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝80：1)纯化以得到呈黄色油状的化合物223-S8(1.6g,55.3％收率)。LC/MS(ESI)m/z：382(M+H)+。
步骤8：(2S,4S)-2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(223-S9)：向化合物223-S8(300mg,0.78mmol)在EtOAc(5ml)中的溶液中加入Pd/C(15mg,10％wt)。将反应混合物在H2气球下在室温下搅拌2小时。将混合物过滤并浓缩至干以得到呈棕色油状的化合物223-S9(280mg,93.3％)。LC/MS(ESI)m/z：384(M+H)+。
步骤9：(2S,4S)-2-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(223-S10)：在0℃下向化合物223-S9(280mg,0.73mmol)在THF(5ml)中的溶液中加入TBAF(1mol/L于THF中)(3.65mL,3.65mmol)。将反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释,用饱和NH4Cl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝20：1)纯化以得到呈黄色油状的化合物223-S10(200mg,96.6％收率)。LC/MS(ESI)m/z：270(M+H)+。
步骤10：(2S,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-甲酸(223-S11)：向化合物223-S10(200mg,0.72mmol)在THF(5ml)中的溶液中加入NMO(842mg,7.20mmol)和TPAP(25.2mg,0.073mmol)。将反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc稀释,用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM：CH+OH＝50：1)纯化以得到呈黄色油状的化合物223-S11(150mg,71.4％)。LC/MS(ESI)m/z：284(M+H)+。
步骤11：(2S,4S)-2-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(223-S12)：在0℃下向化合物223-S11(50mg,0.18mmol)和6-溴-3-甲基吡啶-2-胺(33.3mg,0.18mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入吡啶(71.1mg,0.90mmol)，随后滴加POCl3(27.54mg,0.18mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物用冰冷却的水淬灭并用DCM萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱(用DCM/MeOH＝50/1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的化合物223-S12(45mg,57.0％)。LC/MS(ESI)m/z：452/454(M+H)+。
步骤12：(2S,4S)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-甲酰胺TFA盐(223-S13)：向化合物223-S12(45mg,0.10mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将反应在室温下搅拌1.5小时，然后在减压下浓缩以得到呈黄色固体状的化合物223-S13(50mg,100.0％收率)，其未经进一步纯化即直接继续用于下一步骤。LC/MS(ESI)m/z：352/354(M+H)+。
步骤13：(2S,4S)-1-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(223)：在0℃下向化合物223-S13(50mg,0.10mmol)、化合物223-S14(32.4mg,0.10mmol)和HATU(76.0mg,0.20mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIPEA(0.07mL,0.40mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释并用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的233(5.2mg,7.9％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.99(d,J＝3.4Hz,2H),8.41(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝7.9Hz,1H),5.78(s,2H),4.72(t,J＝8.3Hz,1H),4.37–4.29(m,1H),3.87(t,J＝10.4Hz,1H),3.48(s,1H),2.74(s,7H),2.67(s,3H),2.28(d,J＝5.8Hz,1H),2.08(s,3H)。LC/MS(ESI)m/z:658/660(M+H)+。
方案87：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-((双(2-氟乙基)氨基)甲基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(227)的合成
步骤1：2-氟乙基氨基甲酸叔丁酯(227-S2)：在0℃下向227-S1(500mg,5.03mmol)在THF(5mL)/H2O(5mL)中的溶液中加入NaHCO3(1.69g,20.1mmol)和Boc2O(1.31g,6.03mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释并用H2O溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱(用PE：EtOAc＝20：1至10：1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的化合物227-S2(400mg,48.8％)。LC/MS(ESI)m/z：108(M-56+H)+。
步骤2：双(2-氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(227-S3)：在0℃下向227-S2(200mg,1.23mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入NaH(59mg,1.47mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入1-氟-2-碘乙烷(235mg,1.35mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在0℃下将混合物用H2O稀释，用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱(用PE：EtOAc＝30：1至20：1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的化合物227-S3(130mg,50.6％)。LC/MS(ESI)m/z：154(M-56+H)+。
步骤3：双(2-氟乙基)胺(227-S4)：向化合物227-S3(130mg,0.62mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(1mL,4M)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩至干以得到呈白色固体状的化合物227-S4(120mg,100％)，其未经进一步纯化即直接用于下一反应。LC/MS(ESI)m/z：110(M+H)+。
步骤4：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-((双(2-氟乙基)氨基)甲基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(227)：向化合物227-S5(30mg,0.05mmol)在MeCN(3mL)中的溶液中加入DIPEA(0.03mL,0.21mmol)、NaI(8mg,0.05mmol)和化合物227-S4(120mg,0.62mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物用EtOAc和水分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(用DCM/MeOH＝20/1洗脱)纯化并通过制备型HPLC进一步纯化以得到呈白色固体状的227(1.3mg,3.6％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.97(s,2H),8.39(d,J＝1.0Hz,1H),7.58–7.46(m,2H),7.36(d,J＝7.9Hz,1H),5.95(m,1H),5.77(m,1H),4.62(m,3H),4.50(m,2H),3.61(m,1H),3.10–2.87(m,5H),2.74(s,7H),2.67(s,3H),2.64–2.48(m,2H),2.12(s,3H),1.06(m,1H),0.90(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:723/725(M+H)+。
方案88：5-(3-乙酰基-1-(2-((1R,3S,5R)-3-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2-甲基嘧啶1-氧化物(228)的合成
步骤1：4-甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吡啶-3-胺(228-S3)：向化合物228-S1(1.6g,8.6mmol)、(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸(2.14g,15.5mmol)和碳酸钾(3.0g,21.5mmol)在二噁烷(18mL)和水(2mL)中的混合物中加入Pd(PPh3)4(0.99g,0.86mmol)并将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌16小时。将混合物冷却并过滤，将滤液用水(20mL)稀释并用EtOAc(50mLx 3)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩以得到粗产物，将其自EtOAc重结晶以得到呈白色固体状的化合物228-S3(750mg,43.6％)。LC/MS(ESI)m/z：201(M+H)+。
步骤2：5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(228-S4)：在0℃下向化合物228-S3(750mg,3.55mmol)和乙酸钾(107mg,1.09mmol)在CHCl3(15mL)中的混合物中加入乙酸酐(869mg,8.51mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时，然后加热至60℃。滴加亚硝酸叔丁酯(831mg,8.05mmol)并将混合物在60℃下搅拌16小时。将混合物冷却并用EtOAc(20mL x3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩以得到粗产物，将其自EtOAc重结晶以得到呈白色固体状的化合物228-S4(300mg,40.1％)。LC/MS(ESI)m/z：212(M+H)+。
步骤3：3-碘-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(228-S5)：在0℃下向化合物228-S4(300mg,1.42mmol)在DMF中的混合物中加入KOH(179mg,3.20mmol)和I2(541mg,2.13mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。将混合物用5％Na2S2O3水溶液(10mL)淬灭并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩以得到呈黄色固体状的化合物228-S5(350mg,73.1％)。LC/MS(ESI)m/z：338(M+H)+。
步骤4：2-(3-碘-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(228-S6)：向化合物228-S5(350mg,1.04mmol)、2-溴乙酸叔丁酯(304mg,1.56mmol)在DMF(6mL)中的混合物中加入K2CO3(287mg,2.08mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩至干。将残余物用硅胶柱(用石油醚:乙酸乙酯＝5：1至1：1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的化合物228-S6(350mg,82.2％)。LC/MS(ESI)m/z：452(M+H)+。
步骤5：2-(3-碘-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(228-S8)：向化合物228-S6(350mg,0.78mmol)在甲苯(15mL)中的混合物中加入Pd(PPh3)4(72mg,0.062mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(336mg,0.93mmol)。将混合物在100℃下在氮气氛下搅拌16小时。将反应混合物用0.5N盐酸(10mL)淬灭并在室温下搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯萃取两次并将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩至干。将残余物用硅胶柱(用石油醚:乙酸乙酯＝5：1至1：1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的化合物228-S8(270mg,94.3％)。LC/MS(ESI)m/z：368(M+H)+。
步骤6：5-(3-乙酰基-1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2-甲基嘧啶1-氧化物(228-S9)：向化合物228-S8(270mg,0.73mmol)的溶液中加入m-CPBA(165mg,0.96mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后用5％Na2S2O3溶液淬灭并用DCM萃取。分离有机层，干燥，并浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶柱(用DCM：MeOH＝100：0至80：1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的化合物228-S9(110mg,39.3％)。LC/MS(ESI)m/z：384(M+H)+。
步骤7：5-(3-乙酰基-1-(羧基甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2-甲基嘧啶1-氧化物(228-S10)：将NaOH(34mg,0.86mmol)在1mL水中的溶液加入到化合物228-S9(110mg,0.29mmol)在甲醇(1mL)和THF(1mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时。在真空下除去溶剂并将残余物溶解在乙醚(20mL)和另外的水(10mL)中。分离有机相并将水相用EtOAc稀释，然后用1N HC1酸化至pH为大约5。将有机相用盐水洗涤并干燥，浓缩以得到呈白色固体状的化合物228-S10(80mg,84.2％)。LC/MS(ESI)m/z：328(M+H)+。
步骤8：5-(3-乙酰基-1-(2-((1R,3S,5R)-3-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2-甲基嘧啶1-氧化物(228)：向化合物228-S10(80mg,0.244mmol)、化合物228-S11(75mg,0.244mmol)和HATU(139mg,0.366mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入DIPEA(127mg,0.976mmol)。将反应在室温下搅拌16小时。将反应用EtOAc稀释，用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，干燥，并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPCL纯化以得到呈白色固体状的化合物228(14mg,9.3％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),9.32(d,J＝1.2Hz,1H),9.17(d,J＝1.8Hz,1H),8.91(d,J＝1.9Hz,1H),8.69(d,J＝1.2Hz,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),6.07(d,J＝17.3Hz,1H),5.75(d,J＝17.2Hz,1H),4.43(dd,J＝9.2,5.1Hz,1H),3.60(dd,J＝5.5,2.3Hz,1H),2.69(s,3H),2.63(s,3H),2.53–2.57(m,1H),2.05–2.11(m,1H),2.04(s,3H),1.33(s,3H),1.07–1.13(m,1H),0.98–1.04(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：619/621(M+H)+。
方案89：(1R,3S,5S)-2-(2-(3-乙酰基-7-烯丙基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-(烯丙氧基甲基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(229)的合成
步骤1：2-(3-乙酰基-7-烯丙基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(229-3)：向化合物229-S1(267mg,0.6mmol)和化合物229-S2(222mg,1.32mmol)在甲苯(10mL)和H2O(2mL)中的混合物中加入K3PO4(382mg,1.8mmol)，随后加入Pd(dppf)Cl2(44mg,0.06mmol)。将反应在100℃下在N2气氛下搅拌16小时。将混合物冷却，用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤。分离有机层，干燥并浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶柱(用PE：EtOAc＝20：1至2：1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的化合物229-S3(194mg,79.5％)。LC/MS(ESI)m/z：407(M+H)+。
步骤2：2-(3-乙酰基-7-烯丙基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(229-S4)：向化合物229-S3(130mg,0.32mmol)在MeOH/THF(4mL,1:1)中的混合物中加入NaOH水溶液(39mg,0.96mmol于2mL水中)。将混合物在室温下搅拌4小时，然后用水(3mL)稀释并用乙醚萃取。收集水层并用HCl水溶液(1N)酸化至pH为约5。将所得混合物用DCM/MeOH(20mL x2,10：1,V/V)萃取并将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到呈白色固体状的化合物229-S4(73mg,65.2％)。LC/MS(ESI)m/z：351(M+H)+。
步骤3：(1R,3S,5S)-5-(烯丙氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯(229-S7)：在0℃下在N2气氛下向化合物229-S5(1.37g,4.8mmol)在干DMF(20mL)中的混合物中加入NaH(384mg,9.6mmol)并将混合物在室温下搅拌40分钟，然后在0℃下分批加入化合物229-S6(3.24g,19.2mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时并将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将反应用DCM萃取并将有机层干燥并浓缩以得到呈无色油状的粗化合物229-S7(1.56g,99.9％收率)，其未经另外纯化即继续使用。LC/MS(ESI)m/z：348(M+Na)+。
步骤4：(1R,3S,5S)-5-(烯丙氧基甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(229-S8)：向化合物229-S7(1.56g,4.8mmol)在MeOH/THF(20mL,1：1)中的混合物中加入NaOH水溶液(384mg,9.6mmol于10mL水中)。将混合物在室温下搅拌4小时，然后用水(20mL)稀释。将反应用醚萃取，收集水层并用HCl水溶液(1N)酸化至pH为约5。将混合物用DCM/MeOH(20mL x 2,10:1,V/V)萃取并将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到呈无色油状的化合物229-S8(630mg,44.0％)。LC/MS(ESI)m/z：320(M+Na)+。
步骤5：(1R,3S,5S)-5-(烯丙氧基甲基)-3-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(229-S10)：在0℃下向化合物229-S8(210mg,0.71mmol)和6-溴-3-甲基吡啶-2-胺(133mg,0.71mmol)在干DCM(6mL)中的溶液中加入吡啶(280mg,3.55mmol)，随后滴加POCl3(120mg,0.78mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后用冰冷却的水淬灭并用DCM萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱(用PE：EtOAc＝12：1洗脱)纯化以得到呈无色油状的化合物229-S10(150mg,67.2％)。LC/MS(ESI)m/z：466/468(M+H)+。
步骤6：(1R,3S,5S)-5-(烯丙氧基甲基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(229-S11)：在室温下在N2气氛下向化合物229-S10(150mg,0.32mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时并将混合物浓缩以得到呈无色油状的化合物229-S11(100mg,85.5％)，其未经另外纯化即直接用于下一反应。LC/MS(ESI)m/z：366(M+H)+。
步骤7：(1R,3S,5S)-2-(2-(3-乙酰基-7-烯丙基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-(烯丙氧基甲基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(229)：向化合物229-S11(100mg,0.21mmol)、化合物229-S4(73mg,0.21mmol)和HATU(160mg,0.42mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIPEA(110mg,0.84mmol)。将反应在室温下搅拌16小时。将混合物用EtOAc稀释并用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，干燥，并浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱(用DCM：MeOH＝100：0至80：1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的化合物229(130mg,88.4％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),9.03(s,2H),8.40(d,J＝1.7Hz,1H),7.56–7.66(m,2H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),6.17–6.26(m,1H),5.86-5.97(m,2H),5.65(d,J＝17.5Hz,1H),5.29(dd,J＝17.3,1.9Hz,1H),5.18(t,J＝9.9Hz,2H),4.91(d,J＝17.1Hz,1H),4.48(dd,J＝9.4,5.1Hz,1H),4.07(dd,J＝13.2,5.4Hz,1H),3.99(dd,J＝13.2,5.3Hz,1H),3.78–3.86(m,1H),3.67–3.75(m,2H),3.58(d,J＝10.6Hz,1H),3.47(d,J＝10.7Hz,1H),2.69(s,3H),2.66(s,3H),2.24–2.35(m,2H),2.05(s,3H),1.17–1.21(m,1H),1.03–1.08(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：698/700(M+H)+。
方案90：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基磺酰基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(230)的合成
步骤1：2-(3-乙酰基-7-(丁-3-烯基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(230-3)：向化合物230-S1(444mg,1mmol)和化合物230-S2(200mg,2mmol)在甲苯(15mL)和H2O(3mL)中的混合物中加入K3PO4(637mg,3mmol)，随后加入Pd(dppf)Cl2(74mg,0.1mmol)。将反应在100℃下在N2气氛下搅拌16小时，然后将混合物冷却，用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤。分离有机层，干燥并浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶柱(用PE：丙酮＝20：1至12：1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的化合物230-S3(354mg,84.1％)。LC/MS(ESI)m/z：421(M+H)+。
步骤2：2-(3-乙酰基-7-烯丙基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(230-S4)：向化合物230-S3(354mg,0.843mmol)在MeOH/THF(12mL，1:1)中的混合物中加入3mLNaOH水溶液(101mg,2.53mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时，然后将混合物用水(15mL)稀释并用醚萃取。收集水层并用HCl水溶液(1N)酸化至pH为约5。将所得混合物用DCM/MeOH(20mL x 2,10:1,V/V)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到呈白色固体状的化合物230-S4(280mg,90.9％)。LC/MS(ESI)m/z：365(M+H)+。
步骤3：(1R,3S,5S)-2-(2-(3-乙酰基-7-(丁-3-烯基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-(烯丙氧基甲基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(230)：向化合物230-S4(210mg,0.44mmol)、化合物230-S5(160mg,0.44mmol)和HATU(334mg,0.88mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入DIPEA(286mg,2.2mmol)。将反应在室温下搅拌16小时。将混合物用EtOAc稀释并用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，干燥，并浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶柱(用DCM：MeOH＝100：0至80：1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的化合物230(250mg,79.9％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(d,J＝8.1Hz,1H),8.95–9.10(m,2H),8.36–8.40(m,1H),7.56–7.64(m,2H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),6.19–6.32(m,1H),5.84–6.00(m,2H),5.63–5.75(m,1H),5.26–5.35(m,1H),5.06–5.18(m,2H),4.87-4.98(m,1H),4.44–4.51(m,1H),3.93–4.06(m,3H),3.72–3.81(m,2H),3.59(d,J＝10.5Hz,1H),3.46–3.51(m,1H),2.71(s,3H),2.65(s,3H),2.19–2.36(m,2H),2.05(s,3H),1.63–1.70(m,1H),1.41–1.50(m,1H),1.16–1.25(m,1H),0.92-1.06(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：712/714(M+H)+。
方案91.1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代乙基}-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-3-甲酸甲酯(467)、1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代乙基}-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-3-甲酸(469)和1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代乙基}-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-3-甲酸甲酯(474)的合成
上述方案和下面的详细说明描述了一种合成化合物的非限制性方法，其中R6位置的羧酸通过使用HATU与胺偶联而进行官能化。本领域技术人员将认识到，乙胺可以用其它胺代替，以得到本发明的另外的化合物。胺的非限制性实例包括甲胺、2,2,2-三氟乙胺、异丁胺、丙胺、丁胺、戊胺、环丙基甲胺、环丁基甲胺、2,2-二甲基-1-丙胺、乙二胺、N1-甲基乙烷-1,2-二胺、(2-氨基乙基)二甲胺、氨基环丙烷、异丙胺、烯丙胺、炔丙胺、1-环丙基乙胺、2-环丙基丙-2-胺、2-甲基戊-3-炔-2-胺和丁-3-炔-2-胺。
步骤1：5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(2)：向5-溴-1H-吲唑-3-甲酸(5.0g,21mmol,1当量)在甲醇(84mL,2.0mol,100当量.)中的搅拌悬浮液中加入硫酸(10g,100mmol,5当量.)。将混合物加热至60℃并搅拌过夜，此时LCMS显示定量转化为所需产物。然后将混合物浓缩成残余物，将其加入EtOAc(20mL)中并用水(20mL)洗涤。将水层用饱和碳酸氢钠中和，然后用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和碳酸氢盐水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到呈棕褐色固体状的所需产物2，其未经纯化即用于下一步骤。
步骤2：5-溴-1-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]吲唑-3-甲酸甲酯(4)：在室温下向5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(0.60g,2.4mmol,1当量.)在二甲基甲酰胺(23mL,0.1M,39体积)中的溶液中加入2-溴乙酸叔丁酯(0.51g,0.38mL,2.6mmol,1.1当量.)和碳酸钾(0.36g,2.6mmol,1.1当量)。将混合物在室温下在氩气氛下搅拌过夜。然后将混合物浓缩，用DCM稀释，过滤通过Celite垫，然后通过硅胶柱色谱(用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化以得到4。
步骤3：1-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-3-甲酸甲酯(6)：将5-溴-2-甲基嘧啶(250mg,1.44mmol,1当量.)、双(频哪醇)二硼(0.385g,1.52mmol,1.05当量.)、乙酸钾(0.425g,4.34mmol,3当量.)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(1:1)(0.106g,0.144mmol,0.1当量)在密封的反应容器中合并，抽真空并充入Ar气体。然后将混合物用1,4-二噁烷(5.0mL,0.29M,20体积)稀释并加热至90℃保持3小时，此时LCMS显示转化为所需硼酸酯。向该混合物中加入碳酸钾(0.665g,4.81mmol,3当量)，随后加入5-溴-1-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]吲唑-3-甲酸甲酯(0.592g,1.60mmol，1当量)和水(0.3mL)。使橙色混合物在100℃下搅拌2小时，此时LCMS显示转化为具有对应于所需产物的质量的峰。将混合物用EtOAc(20mL)稀释并用水洗涤。将水层用EtOAc(20mL)萃取一次。将有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到橙色固体。然后将该固体在硅胶色谱(用0-100％EtOAc/己烷梯度经15CV洗脱)上纯化以得到呈无色固体状的6。
步骤4：[3-(甲氧基羰基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酸(7)：在室温下向1-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-3-甲酸甲酯(250mg,0.654mmol,1当量)在1,2-二氯乙烷(6.54mL,0.1M,26体积)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(1.00mL,13.1mmol,20当量)。将溶液在室温下搅拌24小时。将混合物真空浓缩，与甲苯(2x15mL)和DCM(2x 15mL)共沸以得到呈黄色固体状的7。该物质未经进一步纯化即继续使用。
或者，以以下方式形成[3-(甲氧基羰基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酸(7)：将分子碘(14g,56mmol,3.5当量)溶解在甲醇(160mL,0.1M,32体积)中并加入[3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酸(5.0g,16mmol,1当量)。接着，加入甲醇钠(5.0g,97mmol,6当量)在MeOH(30mL)中的溶液。将所得浆液在室温下剧烈搅拌1小时。将混合物浓缩，然后溶解于乙腈和2-丙醇(100mL)的3:1混合物中。将混合物用1M HCl酸化并分离各层。将水层用乙腈和2-丙醇(2x 30mL)的3:1混合物萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到呈棕褐色固体状的所需产物7。该物质未经进一步纯化即继续使用。
步骤5：1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代乙基}-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-3-甲酸甲酯(467)：向[3-(甲氧基羰基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酸(0.019g,0.058mmol,1当量)和(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(0.022g,0.070mmol,1.2当量)在二甲基甲酰胺(0.58mL,0.1M,30体积)中的搅拌溶液中先后加入(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯)(0.055g,0.15mmol,2.5当量)，随后是二异丙基乙胺(0.023g,0.18mmol,3当量)。将混合物在室温下搅拌30分钟，此时LCMS显示定量转化为对应于所需产物的峰。将反应溶液通过反相HPLC直接纯化并浓缩以得到呈白色膜状的1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代乙基}-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-3-甲酸甲酯(467)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),9.06(s,2H),8.35(s,1H),7.86(s,2H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),5.89(d,J＝17.2Hz,1H),5.57(d,J＝17.2Hz,1H),4.40(dd,J＝9.3,5.1Hz,1H),3.96(s,3H),3.56(t,J＝4.0Hz,1H),2.69(s,3H),2.09–1.99(m,1H),2.04(s,3H),1.32(s,3H),1.30–1.22(m,1H),1.00(d,J＝4.6Hz,2H)。
步骤6：1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代乙基}-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-3-甲酸(469)：在室温下将氢氧化钠(0.23mL,0.23mmol,10当量)(1M水溶液)加入到1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代乙基}-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-3-甲酸甲酯(15mg,0.023mmol,1当量)在甲醇(1.0mL,0.023M,69体积)中的搅拌悬浮液中。将混合物在室温下搅拌2小时，此后混合物变为溶液且LCMS显示无原料。将溶液通过反相HPLC直接纯化以得到呈白色固体状的1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代乙基}-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-3-甲酸(469)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.18(s,1H),10.26(s,1H),9.05(s,2H),8.34(d,J＝1.2Hz,1H),7.84(s,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),5.88(d,J＝17.2Hz,1H),5.55(d,J＝17.2Hz,1H),4.41(dd,J＝9.2,5.1Hz,1H),3.57(t,J＝4.0Hz,1H),2.69(s,3H),2.60–2.51(m,1H),2.05(dd,J＝17.6,4.2Hz,1H),2.05(s,3H),1.33(s,3H),1.01(d,J＝4.1Hz,2H)。
步骤7：1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代乙基}-N-乙基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-3-甲酰胺(474)：向1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代乙基}-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-3-甲酸(21mg,0.035mmol)在二甲基甲酰胺(1.5mL)中的搅拌溶液中加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸酯N-氧化物(0.026g,0.069mmol)和二异丙基乙胺(0.024mL,0.139mmol)。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入乙胺(0.17mL,0.35mmol)。将混合物在室温下另外搅拌2小时，此时LCMS显示转化为具有所需质量的峰。过滤溶液并通过反相HPLC直接纯化以得到呈白色固体状的1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代乙基}-N-乙基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-3-甲酰胺(10mg,0.016mmol，收率46％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.04(s,2H),8.56(s,1H),7.84–7.73(m,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),5.73(d,J＝17.2Hz,1H),5.63(d,J＝17.1Hz,1H),4.55(dd,J＝9.3,5.3Hz,1H),3.51(dt,J＝14.4,6.3Hz,3H),2.77(s,3H),2.67(s,1H),2.67–2.57(m,1H),2.33(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),2.16(d,J＝13.7Hz,3H),1.42(s,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),1.07(t,J＝5.5Hz,1H),0.95(dd,J＝5.5,2.5Hz,1H)。
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代乙基}-N-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.04(s,2H),8.57(s,1H),8.47(s,3H),7.79(q,J＝8.7Hz,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),5.72(d,J＝17.1Hz,1H),5.63(d,J＝17.1Hz,1H),4.55(s,1H),3.53(s,1H),3.00(s,3H),2.77(s,3H),2.37–2.29(m,1H),2.14(s,3H),1.41(s,3H),1.25(m,1H),1.07(s,1H),0.94(s,1H)。
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代乙基}-N-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.04(s,2H),8.56(s,1H),7.86–7.75(m,2H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),5.76(d,J＝17.0Hz,1H),5.66(d,J＝17.1Hz,1H),4.55(t,J＝7.2Hz,1H),4.14(dd,J＝13.7,6.1Hz,2H),3.54(s,1H),2.77(s,3H),2.70–2.54(m,2H),2.38–2.28(m,1H),2.14(s,3H),1.42(s,3H),1.07(d,J＝5.7Hz,1H),0.96(s,1H)。
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代乙基}-N-(2-甲基丙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.03(s,2H),8.55(d,J＝1.4Hz,1H),8.41(t,J＝6.3Hz,1H),7.82–7.72(m,2H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(d,J＝7.9Hz,1H),5.73(d,J＝17.1Hz,1H),5.62(d,J＝17.2Hz,1H),4.55(dd,J＝9.3,5.2Hz,1H),3.53(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),3.29(t,J＝6.4Hz,2H),2.77(s,3H),2.70–2.57(m,1H),2.32(dd,J＝13.5,5.2Hz,1H),2.13(s,3H),1.97(七重峰,J＝6.7Hz,1H),1.41(s,3H),1.11–0.98(m,7H),0.95(dd,J＝5.5,2.4Hz,1H)。
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代乙基}-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-丙基吲唑-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.04(s,2H),8.56(s,1H),8.45(d,J＝5.9Hz,1H),8.30(s,1H),7.84–7.73(m,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),5.73(d,J＝17.1Hz,1H),5.63(d,J＝17.1Hz,1H),4.55(dd,J＝9.2,5.3Hz,1H),3.57–3.50(m,1H),3.48–3.34(m,2H),2.77(s,3H),2.70–2.57(m,2H),2.33(dd,J＝13.7,5.1Hz,1H),2.14(s,3H),1.70(h,J＝7.3Hz,2H),1.41(s,3H),1.11–0.92(m,5H)。
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代乙基}-N-丁基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.04(s,2H),8.56(s,1H),8.41(t,J＝5.9Hz,1H),8.24(s,1H),7.84–7.73(m,2H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),5.73(d,J＝17.1Hz,1H),5.63(d,J＝17.1Hz,1H),4.55(dd,J＝9.3,5.2Hz,1H),3.57–3.42(m,3H),3.23(dt,J＝34.7,6.7Hz,1H),2.77(s,3H),2.74–2.57(m,2H),2.38–2.28(m,1H),2.14(s,3H),1.66(p,J＝7.3Hz,2H),1.60–1.49(m,1H),1.41(m,3H),1.11–0.90(m,6H)。
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代乙基}-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-戊基吲唑-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.04(s,2H),8.56(s,1H),8.42(s,1H),8.28(s,1H),7.84–7.73(m,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),5.73(d,J＝17.1Hz,1H),5.63(d,J＝17.1Hz,1H),4.55(dd,J＝9.3,5.2Hz,1H),3.56–3.50(m,1H),3.46(q,J＝6.5Hz,2H),2.77(s,3H),2.70–2.57(m,2H),2.33(dd,J＝13.8,5.2Hz,1H),2.14(s,3H),1.68(s,2H),1.42(d,J＝5.2Hz,2H),1.41(s,3H),1.35(s,1H),1.07(t,J＝5.6Hz,1H),1.00–0.92(m,4H)。
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代乙基}-N-(环丙基甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.04(s,2H),8.56(s,1H),8.46(t,J＝6.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.84–7.73(m,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),5.74(d,J＝17.2Hz,1H),5.63(d,J＝17.1Hz,1H),4.56(dd,J＝9.4,5.2Hz,1H),3.54(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),3.36(d,J＝5.7Hz,1H),2.77(s,3H),2.70–2.57(m,2H),2.33(dd,J＝13.6,5.2Hz,1H),2.14(s,3H),1.42(s,3H),1.15(q,J＝6.4,5.4Hz,1H),1.08(t,J＝5.6Hz,1H),0.96(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),0.61–0.51(m,2H),0.34(q,J＝5.1Hz,2H)。
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代乙基}-N-(环丁基甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.04(s,2H),8.55(d,J＝1.5Hz,1H),8.37(dd,J＝12.1,6.1Hz,1H),7.83–7.72(m,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),5.73(d,J＝17.1Hz,1H),5.62(d,J＝17.1Hz,1H),4.55(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),3.57–3.45(m,3H),2.77(s,3H),2.74–2.57(m,2H),2.32(dd,J＝13.6,5.2Hz,1H),2.13(s,3H),2.19–2.06(m,2H),2.02–1.78(m,4H),1.41(s,3H),1.07(t,J＝5.7Hz,1H),0.95(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H)。
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代乙基}-N-(2,2-二甲基丙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.04(s,2H),8.58–8.48(m,1H),8.23(t,J＝6.6Hz,1H),7.84–7.73(m,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),5.75(d,J＝17.2Hz,1H),5.64(d,J＝17.2Hz,1H),4.56(dd,J＝9.3,5.3Hz,1H),3.54(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),3.30(d,J＝5.5Hz,2H),2.77(s,3H),2.70–2.57(m,1H),2.33(dd,J＝13.7,5.3Hz,1H),2.13(s,3H),1.41(s,3H),1.38(s,1H),1.02(s,8H),1.00–0.90(m,2H)。
N-(2-氨基乙基)-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代乙基}-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.04(s,2H),8.58(s,1H),8.49(s,2H),7.88–7.76(m,2H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),5.77(d,J＝17.3Hz,1H),5.64(d,J＝17.2Hz,1H),4.60–4.51(m,1H),3.74(t,J＝5.6Hz,2H),3.59–3.52(m,1H),3.22(t,J＝5.8Hz,2H),2.78(s,3H),2.74–2.59(m,4H),2.32(dd,J＝13.4,5.4Hz,1H),2.15(s,3H),1.43(s,3H),1.12(t,J＝5.5Hz,1H),1.00–0.91(m,1H)。
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代乙基}-N-[2-(甲基氨基)乙基]-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.03(s,2H),8.57(s,1H),8.43(s,2H),7.87–7.76(m,2H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),5.77(d,J＝17.2Hz,1H),5.64(d,J＝17.2Hz,1H),4.55(dd,J＝9.1,5.3Hz,1H),3.77(t,J＝5.5Hz,2H),3.59–3.52(m,1H),3.29(t,J＝5.5Hz,2H),2.78(d,J＝4.1Hz,6H),2.74–2.57(m,2H),2.32(dd,J＝13.5,5.4Hz,1H),2.15(s,3H),1.42(s,3H),1.12(t,J＝5.6Hz,1H),0.97(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H)。
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代乙基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.04(s,2H),8.57(s,1H),8.44(s,2H),7.86–7.75(m,2H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),5.77(d,J＝17.2Hz,1H),5.64(d,J＝17.2Hz,1H),4.55(dd,J＝9.1,5.2Hz,1H),3.81(t,J＝5.9Hz,2H),3.55(dd,J＝5.8,2.3Hz,1H),3.30(d,J＝5.7Hz,2H),2.92(s,6H),2.78(s,3H),2.74–2.59(m,2H),2.32(dd,J＝13.6,5.2Hz,1H),2.15(s,3H),1.42(s,3H),1.11(t,J＝5.5Hz,1H),0.97(dd,J＝5.5,2.4Hz,1H)。
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代乙基}-N-环丙基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-3-甲酰胺：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),9.03(s,2H),8.45(d,J＝4.6Hz,2H),7.86–7.73(m,2H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),5.80(d,J＝17.4Hz,1H),5.75(s,1H),5.47(d,J＝17.4Hz,1H),4.38(dd,J＝9.2,5.3Hz,1H),3.55(dd,J＝5.5,2.4Hz,1H),2.91(td,J＝11.2,4.4Hz,1H),2.69(s,3H),2.54(dd,J＝9.6,3.7Hz,1H),2.05(d,J＝13.6Hz,4H),1.32(s,3H),1.04–0.91(m,2H),0.68(tt,J＝7.1,2.2Hz,4H)。
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代乙基}-N-异丙基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-3-甲酰胺：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),9.04(s,2H),8.46(d,J＝1.5Hz,1H),8.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.89–7.75(m,2H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),5.83(d,J＝17.4Hz,1H),5.76(s,0H),5.50(d,J＝17.3Hz,1H),4.40(dd,J＝9.3,5.2Hz,1H),4.19(dt,J＝13.5,6.7Hz,1H),3.56(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),2.69(s,3H),2.60–2.51(m,1H),2.06(d,J＝12.4Hz,4H),1.33(s,3H),1.22(dd,J＝6.6,1.4Hz,6H),1.06–0.94(m,2H)。
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代乙基}-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-(丙-2-烯-1-基)吲唑-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),9.04(s,2H),8.56(t,J＝6.0Hz,1H),8.46(d,J＝1.5Hz,1H),7.89–7.76(m,2H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),6.00–5.73(m,2H),5.51(d,J＝17.3Hz,1H),5.19(dt,J＝17.2,1.8Hz,1H),5.09(dd,J＝10.2,1.7Hz,1H),4.41(dd,J＝9.2,5.1Hz,1H),3.99–3.91(m,2H),3.57(dd,J＝5.5,2.4Hz,1H),2.69(s,3H),2.55(dd,J＝9.2,4.3Hz,1H),2.05(s,3H),1.33(s,3H),1.05–0.93(m,2H)。
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代乙基}-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-(丙-2-炔-1-基)吲唑-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),9.05(s,2H),8.81(t,J＝6.0Hz,1H),8.46(d,J＝1.5Hz,1H),7.89–7.77(m,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),5.84(d,J＝17.3Hz,1H),5.51(d,J＝17.2Hz,1H),4.41(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),4.08(dt,J＝5.5,2.5Hz,2H),3.58(dd,J＝5.5,2.4Hz,1H),3.08(t,J＝2.5Hz,1H),2.69(s,3H),2.60–2.51(m,1H),2.05(s,3H),2.10–1.96(m,1H),1.33(s,3H),1.05–0.93(m,2H)。
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代乙基}-N-(1-环丙基乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),9.05(s,2H),8.47(d,J＝1.4Hz,1H),8.23(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.88–7.75(m,2H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝7.9Hz,1H),5.86(dd,J＝17.5,3.7Hz,1H),5.77(s,0H),5.52(dd,J＝17.3,3.9Hz,1H),4.42(dd,J＝9.3,5.2Hz,1H),3.58(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),3.50(q,J＝8.1Hz,1H),2.70(s,3H),2.61–2.53(m,1H),2.08(s,3H),2.01(m,1H),1.31,(s,3H),1.32–1.25(m,3H),1.26–1.08(m,1H),1.08–0.96(m,2H),0.49(m,1H),0.41(m,1H),0.29(ddt,J＝29.4,9.4,4.5Hz,2H)。
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代乙基}-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),9.06(s,2H),8.46(d,J＝1.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.89–7.75(m,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),5.85(d,J＝17.3Hz,1H),5.51(d,J＝17.2Hz,1H),4.40(dd,J＝9.2,5.1Hz,1H),3.57(dd,J＝5.3,2.6Hz,1H),3.19(s,1H),2.70(s,3H),2.60–2.51(m,1H),2.05(s,3H),2.00(m,1H),1.68(s,6H),1.33(s,3H),1.06–0.96(m,2H)。
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代乙基}-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),9.05(s,2H),8.46(d,J＝1.5Hz,1H),7.87–7.76(m,2H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.25(s,1H),5.84(d,J＝17.3Hz,1H),5.51(d,J＝17.3Hz,1H),4.40(dd,J＝9.2,5.1Hz,1H),3.58(t,J＝4.0Hz,1H),3.18(d,J＝4.7Hz,1H),2.69(s,3H),2.60–2.51(m,1H),2.06(m,1H),2.05(s,3H),1.46(dq,J＝10.8,6.2Hz,1H),1.36(s,3H),1.34(s,3H),1.02(d,J＝4.0Hz,2H),0.45–0.37(m,4H)。
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代乙基}-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-(仲丁基)吲唑-3-甲酰胺：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),9.04(s,2H),8.46(t,J＝1.2Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.87–7.75(m,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),5.84(d,J＝17.4Hz,1H),5.50(d,J＝17.3Hz,1H),4.40(dd,J＝9.3,5.2Hz,1H),4.01(p,J＝7.1Hz,1H),3.57(d,J＝5.0Hz,1H),2.69(s,3H),2.60–2.51(m,1H),2.06(m,1H),2.05(s,3H),1.33(s,3H),1.32–1.21(m,1H),1.19(dd,J＝6.7,1.7Hz,3H),1.06–0.95(m,2H),0.89(td,J＝7.4,2.2Hz,3H)。
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代乙基}-N-叔丁基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-3-甲酰胺：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),9.05(s,2H),8.46(t,J＝1.2Hz,1H),7.87–7.75(m,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(s,1H),5.83(d,J＝17.4Hz,1H),5.50(d,J＝17.3Hz,1H),4.40(dd,J＝9.3,5.1Hz,1H),3.61–3.54(m,1H),2.69(s,3H),2.60–2.51(m,1H),2.06(m,1H),2.05(s,3H),1.45(s,9H),1.33(s,3H),1.05–0.98(m,2H)。
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代乙基}-N-(丁-3-炔-2-基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),9.04(s,2H),8.73(d,J＝8.3Hz,1H),8.45(s,1H),7.89–7.77(m,2H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),5.85(d,J＝17.7Hz,1H),5.52(d,J＝17.7Hz,1H),4.92(t,J＝7.6Hz,1H),4.45–4.36(m,1H),3.57(dd,J＝5.4,2.4Hz,1H),3.21–3.13(m,1H),2.69(s,3H),2.60–2.51(m,1H),2.06(m,1H),2.05(s,3H),1.46(dd,J＝7.0,2.4Hz,3H),1.33(s,3H),1.06–0.95(m,2H)。
方案92.(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-N-乙基-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(506)的合成
上述方案和下面的详细说明描述了一种合成化合物的非限制性方法，其中C环上的羧酸通过使用丙烷膦酸酐(T3P)与胺偶联而进行官能化。本领域技术人员将认识到，乙胺可以用其它胺代替，以得到本发明的另外的化合物。胺的非限制性实例包括丙胺、丁胺、芳胺、环丙基甲胺、2,2-二甲基-1-丙胺、异丁胺、甲胺、1,3-丙二胺、二甲基氨基丙胺、戊胺、苄胺、己胺、庚胺、辛胺和2-苯基乙胺。
在0℃下在氮气氛下向1(1当量)在DCM(10体积)中的搅拌溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(3当量)和丙烷膦酸酐(T3P)(1.5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。在0℃下将乙胺加入到反应混合物中并将混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物浓缩并通过反相HPLC直接纯化以得到化合物506。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,2H),8.33(d,J＝1.6Hz,1H),7.80(t,J＝5.6Hz,1H),7.63(s,1H),5.97(d,J＝17.8Hz,1H),5.67(d,J＝17.8Hz,1H),4.16(dd,J＝9.1,5.0Hz,1H),3.51(dd,J＝5.7,2.3Hz,1H),3.11–2.99(m,2H),2.69(s,3H),2.68(s,3H),2.65(s,3H),2.38(dd,J＝13.1,9.1Hz,1H),1.90(dd,J＝13.1,5.0Hz,1H),1.28(s,3H),1.01(m,1H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H),0.85(dd,J＝5.4,2.4Hz,1H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-5-甲基-N-丙基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,2H),8.33(d,J＝1.6Hz,1H),7.79(t,J＝5.8Hz,1H),7.63(s,1H),5.97(d,J＝17.8Hz,1H),5.67(d,J＝17.8Hz,1H),4.18(dd,J＝9.1,5.0Hz,1H),3.51(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),3.00(q,J＝6.6Hz,2H),2.69(s,3H),2.68(s,3H),2.65(s,3H),2.40(dd,J＝13.1,9.1Hz,1H),1.90(dd,J＝13.0,5.0Hz,1H),1.38(h,J＝7.2Hz,2H),1.28(s,3H),1.01(t,J＝5.4Hz,1H),0.86(m,1H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-N-丁基-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,2H),8.33(d,J＝1.6Hz,1H),7.76(t,J＝5.7Hz,1H),7.63(s,1H),5.97(d,J＝17.8Hz,1H),5.67(d,J＝17.7Hz,1H),4.17(dd,J＝9.1,4.9Hz,1H),3.50(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),3.03(q,J＝6.7Hz,2H),2.69(s,3H),2.68(s,3H),2.65(s,3H),2.39(dd,J＝13.2,9.1Hz,1H),1.90(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),1.41–1.29(m,2H),1.28(s,3H),1.27–1.17(m,2H),1.01(t,J＝5.4Hz,1H),0.84(t,J＝7.2Hz,4H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-5-甲基-N-戊基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,2H),8.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.77(t,J＝5.7Hz,1H),7.63(s,1H),5.97(d,J＝17.8Hz,1H),5.67(d,J＝17.7Hz,1H),4.17(dd,J＝9.1,4.9Hz,1H),3.50(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),3.02(q,J＝6.6Hz,2H),2.69(s,3H),2.68(s,3H),2.65(s,3H),2.39(dd,J＝13.1,9.1Hz,1H),1.90(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),1.37(p,J＝6.9Hz,2H),1.31–1.14(m,7H),1.01(t,J＝5.3Hz,1H),0.89–0.78(m,4H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-N-(环丙基甲基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,2H),8.35(d,J＝1.6Hz,1H),7.87(t,J＝5.8Hz,1H),7.66(s,1H),6.01(d,J＝17.8Hz,1H),5.70(d,J＝17.7Hz,1H),4.23(dd,J＝9.1,4.9Hz,1H),3.54(dd,J＝5.6,2.3Hz,1H),2.98(t,J＝6.1Hz,2H),2.74–2.63(m,9H),2.43(dd,J＝13.1,9.1Hz,1H),1.94(dd,J＝13.3,4.9Hz,1H),1.32(s,3H),1.04(t,J＝5.5Hz,1H),0.89(dq,J＝6.2,3.7Hz,2H),0.38(dt,J＝8.6,2.8Hz,2H),0.16(p,J＝3.9,3.3Hz,2H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-N-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,2H),8.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.71(t,J＝6.4Hz,1H),7.63(s,1H),6.00(d,J＝17.8Hz,1H),5.66(d,J＝17.7Hz,1H),4.27(dd,J＝9.1,5.0Hz,1H),3.53(dd,J＝5.6,2.3Hz,1H),2.93(dd,J＝13.1,6.7Hz,1H),2.79(dd,J＝13.0,6.0Hz,1H),2.72–2.59(m,9H),2.42(dd,J＝13.1,9.1Hz,1H),1.92(dd,J＝13.1,4.9Hz,1H),1.29(s,3H),1.01(t,J＝5.4Hz,1H),0.94–0.72(m,2H),0.80(s,8H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-5-甲基-N-(2-甲基丙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,2H),8.33(d,J＝1.6Hz,1H),7.80(t,J＝5.9Hz,1H),7.63(s,1H),5.98(d,J＝17.8Hz,1H),5.67(d,J＝17.7Hz,1H),4.21(dd,J＝9.1,4.9Hz,1H),3.51(dd,J＝5.6,2.3Hz,1H),2.86(h,J＝6.6Hz,2H),2.72–2.60(m,9H),2.41(dd,J＝13.2,9.1Hz,1H),1.91(dd,J＝13.1,5.0Hz,1H),1.66(七重峰,J＝6.7Hz,1H),1.28(s,3H),1.01(t,J＝5.4Hz,1H),0.94–0.77(m,7H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-N,5-二甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.97(s,2H),8.41–8.35(m,1H),7.52(s,1H),5.89(d,J＝17.7Hz,1H),5.78(d,J＝17.7Hz,1H),4.30(dd,J＝9.2,5.3Hz,1H),3.46(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),2.78–2.65(m,12H),2.51(dd,J＝13.4,9.2Hz,1H),2.09(dd,J＝13.3,5.4Hz,1H),1.38(s,3H),1.10(t,J＝5.5Hz,1H),0.91(dd,J＝5.5,2.4Hz,1H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-N-(3-氨基丙基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,2H),8.45(s,1H),8.39(s,1H),8.12(t,J＝5.9Hz,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,2H),5.88(dd,J＝17.2,12.1Hz,1H),5.54(d,J＝17.2Hz,1H),4.17(dd,J＝9.3,4.8Hz,1H),3.51(m,1H),3.31(m,1H)3.11(m,2H),2.91(d,J＝6.6Hz,1H),2.68(d,J＝14.6Hz,7H),2.40(dt,J＝16.3,8.3Hz,1H),1.91(dd,J＝12.8,5.2Hz,1H),1.62(t,J＝6.9Hz,1H),1.53–1.45(m,1H),1.28(s,3H),0.99(p,J＝5.1Hz,2H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-5-甲基-N-[3-(甲基氨基)丙基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,2H),8.35(s,1H),8.05(t,J＝5.8Hz,1H),7.88(s,2H),5.89(d,J＝17.2Hz,1H),5.54(d,J＝17.2Hz,1H),4.16(dd,J＝9.2,4.9Hz,1H),3.51(t,J＝3.9Hz,1H),3.11(q,J＝6.6Hz,2H),2.70(s,3H),2.66(s,3H),2.58–2.61(m,3H),2.28(s,3H),1.92(dd,J＝13.1,4.9Hz,1H),1.60(p,J＝6.9Hz,2H),1.28(s,3H),0.98(s,2H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,2H),8.23(s,1H),7.87(s,2H),5.87(d,J＝17.2Hz,1H),5.54(d,J＝17.2Hz,1H),4.17(dd,J＝9.2,4.7Hz,1H),3.49(dd,J＝5.4,2.7Hz,1H),3.07(q,J＝6.5Hz,2H),2.70(d,J＝15.4Hz,3H),2.66(d,J＝15.4Hz,3H),2.38(dd,J＝13.2,9.1Hz,1H),2.20(t,J＝7.2Hz,2H),2.09(s,6H),1.92(dd,J＝13.1,4.7Hz,1H),1.51(p,J＝7.0Hz,2H),1.28(s,3H),1.03–0.94(m,2H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-5-甲基-N-丙基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,2H),8.45(s,1H),7.87(m,2H),7.82(m,1H),5.87(d,J＝17.2Hz,1H),5.53(d,J＝17.2Hz,1H),4.18(dd,J＝9.2,4.6Hz,1H),3.48(dd,J＝5.5,2.5Hz,1H),3.01(q,J＝6.5Hz,2H),2.70(s,3H),2.66(s,3H),2.38(dd,J＝13.2,9.1Hz,1H),1.92(dd,J＝13.2,4.6Hz,1H),1.39(h,J＝7.2Hz,2H),1.28(s,3H),1.03–0.85(m,2H),0.81(t,J＝7.4Hz,3H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-N-丁基-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,2H),8.45(s,1H),7.87(s,2H),7.80(t,J＝5.8Hz,1H),5.87(d,J＝17.2Hz,1H),5.53(d,J＝17.2Hz,1H),4.18(dd,J＝9.2,4.5Hz,1H),3.48(dd,J＝5.5,2.5Hz,1H),3.05(q,J＝6.7Hz,2H),2.68(d,J＝14.0Hz,6H),2.38(dd,J＝13.2,9.2Hz,1H),1.91(dd,J＝13.2,4.6Hz,1H),1.36(p,J＝7.0Hz,2H),1.30–1.18(m,5H),0.98(dt,J＝7.6,5.0Hz,2H),0.83(t,J＝7.3Hz,3H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-5-甲基-N-戊基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,2H),8.45(s,1H),7.87(s,2H),7.80(t,J＝5.8Hz,1H),5.87(d,J＝17.2Hz,1H),5.53(d,J＝17.2Hz,1H),4.18(dd,J＝9.2,4.5Hz,1H),3.48(dd,J＝5.5,2.5Hz,1H),3.04(q,J＝6.6Hz,2H),2.70(s,3H),2.66(s,3H),2.38(dd,J＝13.2,9.2Hz,1H),1.91(dd,J＝13.1,4.5Hz,1H),1.37(td,J＝13.0,11.7,6.0Hz,2H),1.33–1.16(m,7H),1.06–0.93(m,2H),0.81(t,J＝6.8Hz,3H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-N-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,2H),8.44(d,J＝6.1Hz,1H),7.86(s,2H),7.69(t,J＝6.4Hz,1H),5.90(d,J＝17.2Hz,1H),5.54(d,J＝17.1Hz,1H),4.27(dd,J＝9.2,4.6Hz,1H),3.51(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),2.94(dd,J＝13.0,6.8Hz,1H),2.81(dd,J＝13.0,6.0Hz,1H),2.70(s,3H),2.66(s,3H),2.40(dd,J＝13.2,9.2Hz,1H),1.95(dd,J＝13.2,4.6Hz,1H),1.28(s,2H),1.03–0.88(m,2H),0.80(s,9H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-N-苄基-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,2H),8.48–8.39(m,2H),7.86(s,2H),7.39–7.16(m,5H),5.88(d,J＝17.2Hz,1H),5.56(d,J＝17.2Hz,1H),4.29(m,3H),3.51(t,J＝4.1Hz,1H),2.70(s,3H),2.66(s,3H),2.44(dd,J＝13.2,9.2Hz,1H),1.97(dd,J＝13.2,4.5Hz,1H),1.28(s,3H),1.01(d,J＝3.9Hz,2H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-N-己基-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,2H),8.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.76(t,J＝5.7Hz,1H),7.63(s,1H),5.97(d,J＝17.8Hz,1H),5.67(d,J＝17.8Hz,1H),4.17(dd,J＝9.1,4.9Hz,1H),3.50(dd,J＝5.6,2.3Hz,1H),3.02(q,J＝6.5Hz,2H),2.69(s,3H),2.68(s,3H),2.65(s,3H),2.39(dd,J＝13.1,9.1Hz,1H),1.89(dd,J＝13.1,4.9Hz,1H),1.36(m,2H),1.28(s,3H),1.29-1.21(m,6H),1.01(t,J＝5.4Hz,1H),0.88–0.77(m,4H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-N-庚基-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,2H),8.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.76(t,J＝5.7Hz,1H),7.63(s,1H),5.97(d,J＝17.8Hz,1H),5.66(d,J＝17.7Hz,1H),4.17(dd,J＝9.0,4.9Hz,1H),3.50(dd,J＝5.7,2.3Hz,1H),3.02(q,J＝6.5Hz,2H),2.69(s,3H),2.68(s,3H),2.65(s,3H),2.39(dd,J＝13.2,9.1Hz,1H),1.89(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),1.36(q,J＝7.0Hz,2H),1.28(s,3H),1.21(m,8H),1.01(t,J＝5.4Hz,1H),0.88–0.77(m,4H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-5-甲基-N-辛基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,2H),8.33(s,1H),7.76(t,J＝5.7Hz,1H),7.62(s,1H),5.97(d,J＝17.8Hz,1H),5.66(d,J＝17.8Hz,1H),4.17(dd,J＝9.2,5.0Hz,1H),3.50(dd,J＝5.9,2.3Hz,1H),3.02(q,J＝6.6Hz,2H),2.69(s,3H),2.68(s,3H),2.65(s,3H)2.39(dd,J＝13.1,9.1Hz,1H),1.89(dd,J＝13.0,4.9Hz,1H),1.35(s,2H),1.28(s,3H),1.20(m,10H),1.01(t,J＝5.5Hz,1H),0.83(dt,J＝13.1,5.9Hz,4H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-5-甲基-N-壬基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,2H),8.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.76(t,J＝5.8Hz,1H),7.62(s,1H),5.97(d,J＝17.8Hz,1H),5.66(d,J＝17.8Hz,1H),4.17(dd,J＝9.1,4.9Hz,1H),3.50(dd,J＝5.7,2.3Hz,1H),3.02(q,J＝6.6Hz,2H),2.69(s,3H),2.68(s,3H),2.65(s,3H),2.39(dd,J＝13.1,9.1Hz,1H),1.89(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),1.35(t,J＝6.9Hz,2H),1.28(s,3H),1.28–1.16(m,12H),1.01(t,J＝5.4Hz,1H),0.83(q,J＝7.8,7.0Hz,4H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-N-癸基-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,2H),8.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.76(t,J＝5.8Hz,1H),7.62(s,1H),5.97(d,J＝17.8Hz,1H),5.66(d,J＝17.8Hz,1H),4.17(dd,J＝9.1,4.9Hz,1H),3.50(dd,J＝5.7,2.3Hz,1H),3.02(q,J＝6.6Hz,2H),2.69(s,3H),2.68(s,3H),2.65(s,3H),2.39(dd,J＝13.1,9.1Hz,1H),1.89(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),1.35(t,J＝6.9Hz,2H),1.28(s,3H),1.28–1.16(m,14H),1.01(t,J＝5.4Hz,1H),0.83(q,J＝7.8,7.0Hz,4H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-5-甲基-N-(2-苯基乙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,2H),8.33(s,1H),7.89(t,J＝5.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.22(dd,J＝25.8,7.1Hz,5H),5.96(d,J＝17.7Hz,1H),5.67(d,J＝17.7Hz,1H),4.17(dd,J＝9.2,4.9Hz,1H),3.48(dd,J＝5.6,2.3Hz,1H),3.24(m,2H),2.73–2.63(m,11H),2.35(dd,J＝13.2,9.1Hz,1H),1.81(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),1.24(s,3H),0.99(t,J＝5.4Hz,1H),0.84(dd,J＝5.1,2.3Hz,1H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-5-甲基-N-(3-苯基丙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,2H),8.32(s,1H),7.86(t,J＝5.5Hz,1H),7.60(s,1H),7.16(m,5H),5.98(d,J＝17.8Hz,1H),5.68(d,J＝17.7Hz,1H),4.18(dd,J＝9.2,5.1Hz,1H),3.52(dd,J＝5.6,2.3Hz,1H),3.05(q,J＝6.5Hz,2H),2.74–2.57(m,11H),2.41(dd,J＝13.2,9.1Hz,1H),1.92(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),1.64(dt,J＝13.6,6.7Hz,2H),1.29(s,3H),1.00(t,J＝5.5Hz,1H),0.86(dd,J＝5.3,2.4Hz,1H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-5-甲基-N-(4-苯基丁基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,2H),8.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.79(t,J＝5.8Hz,1H),7.61(s,1H),7.23–7.09(m,5H),5.97(d,J＝17.8Hz,1H),5.66(d,J＝17.7Hz,1H),4.16(dd,J＝9.1,5.0Hz,1H),3.50(dd,J＝5.6,2.3Hz,1H),3.06(q,J＝6.5Hz,2H),2.71–2.57(m,11H),2.38(dd,J＝13.2,9.1Hz,1H),1.88(dd,J＝13.1,5.0Hz,1H),1.52(tt,J＝8.4,4.7Hz,2H),1.39(p,J＝7.2Hz,2H),1.27(s,3H),1.00(t,J＝5.4Hz,1H),0.85(dd,J＝5.2,2.4Hz,1H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-5-甲基-N-(5-苯基戊基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,2H),8.32(s,1H),7.77(t,J＝5.9Hz,1H),7.61(s,1H),7.30–7.09(m,5H),5.97(d,J＝17.8Hz,1H),5.66(d,J＝17.8Hz,1H),4.16(dd,J＝9.1,5.0Hz,1H),3.50(dd,J＝5.6,2.3Hz,1H),3.02(q,J＝6.5Hz,2H),2.71–2.53(m,11H),2.37(dd,J＝13.2,9.2Hz,1H),1.87(dd,J＝13.1,5.0Hz,1H),1.52(p,J＝7.7Hz,2H),1.40(p,J＝7.1Hz,2H),1.26(m,5H),1.00(t,J＝5.4Hz,1H),0.85(dd,J＝5.5,2.3Hz,1H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-5-甲基-N-(6-苯基己基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,2H),8.32(s,1H),7.76(t,J＝5.7Hz,1H),7.61(s,1H),7.31–7.19(m,2H),7.13(m,3H),5.97(d,J＝17.8Hz,1H),5.66(d,J＝17.7Hz,1H),4.17(dd,J＝9.1,4.9Hz,1H),3.53–3.46(m,1H),3.01(q,J＝6.5Hz,2H),2.71–2.54(m,11H),2.38(dd,J＝13.2,9.1Hz,1H),1.89(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),1.50(t,J＝7.5Hz,2H),1.35(s,2H),1.36–1.18(m,7H),1.00(t,J＝5.5Hz,1H),0.85(dd,J＝5.0,2.4Hz,1H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-N-苄基-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(d,J＝1.7Hz,2H),8.42–8.31(m,2H),7.63(s,1H),7.32–7.19(m,5H),5.98(d,J＝17.7Hz,1H),5.78–5.65(m,1H),4.28(m,3H),3.55–3.49(m,1H),2.69(s,3H),2.67(s,3H),2.65(s,3H),2.50–2.42(m,1H),1.94(dd,J＝13.3,4.8Hz,1H),1.29(s,3H),1.02(d,J＝5.5Hz,1H),0.91–0.85(m,1H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,2H),8.34(d,J＝1.6Hz,1H),8.19(t,J＝6.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.30–6.86(m,4H),6.81(t,J＝7.4Hz,1H),5.99(d,J＝17.8Hz,1H),5.70(d,J＝17.8Hz,1H),4.31(dd,J＝9.2,4.9Hz,1H),4.29–4.15(m,2H),3.78(s,3H),3.56–3.49(m,1H),3.18(s,1H),2.72–2.61(m,9H),2.44(dd,J＝13.2,9.1Hz,1H),2.08(s,1H),1.97(dd,J＝13.3,4.8Hz,1H),1.30(s,3H),1.03(t,J＝5.4Hz,1H),0.88(dd,J＝5.2,2.4Hz,1H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,2H),8.43–8.31(m,2H),7.62(s,1H),7.16(t,J＝7.8Hz,1H),6.81–6.70(m,3H),5.99(d,J＝17.8Hz,1H),5.70(d,J＝17.8Hz,1H),4.39–4.17(m,3H),3.54(dd,J＝5.6,2.3Hz,1H),3.52(s,3H),3.18(s,1H),2.69(s,3H),2.67(s,3H),2.65(s,3H),2.45(dd,J＝13.1,9.1Hz,1H),1.94(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),1.29(s,3H),1.02(t,J＝5.3Hz,1H),0.88(dd,J＝5.4,2.4Hz,1H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,2H),8.36–8.25(m,2H),7.63(s,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,2H),6.81(d,J＝8.5Hz,2H),5.98(d,J＝17.9Hz,1H),5.68(d,J＝17.7Hz,1H),4.83(s,6H),4.23(dd,J＝22.3,5.1Hz,3H),3.69(s,3H),3.52(dd,J＝5.7,2.5Hz,1H),3.18(s,1H),2.72–2.61(m,9H),2.43(dd,J＝13.2,9.2Hz,1H),2.08(s,2H),1.93(dd,J＝13.1,4.9Hz,1H),1.28(s,3H),1.22(d,J＝18.3Hz,0H),1.01(t,J＝5.4Hz,1H),0.87(dd,J＝5.3,2.4Hz,1H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-5-甲基-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,2H),8.33(d,J＝1.7Hz,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(t,J＝1.5Hz,1H),7.41–7.17(m,5H),6.02(d,J＝17.9Hz,1H),5.65(d,J＝17.8Hz,1H),4.87(p,J＝7.1Hz,1H),4.25(dd,J＝9.0,5.4Hz,1H),3.53(dd,J＝5.6,2.3Hz,1H),2.69(s,3H),2.69(s,3H),2.65(s,3H),2.41(dd,J＝13.1,9.0Hz,1H),1.83(dd,J＝13.0,5.4Hz,1H),1.30(d,J＝7.0Hz,3H),1.23(s,3H),0.99(t,J＝5.4Hz,1H),0.86(dd,J＝5.3,2.4Hz,1H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-5-甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,2H),8.33(d,J＝1.7Hz,1H),8.18(d,J＝8.2Hz,1H),7.62(d,J＝1.7Hz,1H),7.32–7.18(m,4H),7.22–7.13(m,1H),5.99(d,J＝17.8Hz,1H),5.66(d,J＝17.8Hz,1H),4.91(p,J＝7.0Hz,1H),4.29(dd,J＝9.1,4.9Hz,1H),3.54(dd,J＝5.5,2.4Hz,1H),2.69(s,3H),2.66(s,3H),2.65(s,3H),2.42(dd,J＝13.2,9.2Hz,1H),1.92(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),1.40–1.14(m,6H),1.02(t,J＝5.4Hz,1H),0.87(dd,J＝5.3,2.4Hz,1H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-N-[(2-氟苯基)甲基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,2H),8.42–8.31(m,2H),7.63(s,1H),7.27(q,J＝7.2Hz,2H),7.24–7.12(m,1H),7.15–7.02(m,1H),5.98(d,J＝17.8Hz,1H),5.70(d,J＝17.8Hz,1H)4.39–4.24(m,3H),3.53(dd,J＝5.5,2.3Hz,1H),2.70(s,3H),2.67(s,3H),2.65(s,3H),2.45(dd,J＝13.2,9.1Hz,1H),1.93(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),1.28(s,3H),1.02(t,J＝5.4Hz,1H),0.89(dd,J＝5.4,2.3Hz,1H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-N-[(3-氟苯基)甲基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,2H),8.46(t,J＝6.0Hz,1H),8.33(d,J＝1.7Hz,1H),7.63(s,1H),7.31(td,J＝8.5,6.3Hz,1H),7.10–6.98(m,3H),5.98(d,J＝17.8Hz,1H),5.71(d,J＝17.8Hz,1H),4.33–4.24(m,3H),3.53(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),2.70(s,3H),2.67(s,3H),2.65(s,3H),2.49–2.41(m,1H),1.94(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),1.29(s,3H),1.03(t,J＝5.4Hz,1H),0.89(dd,J＝5.3,2.4Hz,1H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-N-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,2H),8.44–8.31(m,2H),7.63(s,1H),7.29–7.20(m,2H),7.12–7.02(m,2H),5.98(d,J＝17.8Hz,1H),5.68(d,J＝17.8Hz,1H),4.26(dd,J＝7.9,5.4Hz,3H),3.52(dd,J＝5.5,2.4Hz,1H),2.70(s,3H),2.66(s,3H),2.65(s,3H),2.44(dd,J＝13.2,9.1Hz,1H),1.93(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),1.28(s,3H),1.02(t,J＝5.3Hz,1H),0.88(dd,J＝5.3,2.4Hz,1H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-5-甲基-N-[(2-甲基苯基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,2H),8.34(d,J＝1.7Hz,1H),8.24(t,J＝5.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.19–7.02(m,4H),5.99(d,J＝17.8Hz,1H),5.69(d,J＝17.8Hz,1H),4.34–4.16(m,3H),3.53(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),2.70(s,3H),2.67(s,3H),2.65(s,3H),2.45(dd,J＝13.1,9.2Hz,1H),2.23(s,3H),1.95(dd,J＝13.1,5.0Hz,1H),1.30(s,3H),1.02(t,J＝5.4Hz,1H),0.88(dd,J＝5.3,2.4Hz,1H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-5-甲基-N-[(3-甲基苯基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,2H),8.39–8.31(m,2H),7.63(s,1H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),7.01(dd,J＝13.2,7.6Hz,3H),5.98(d,J＝17.8Hz,1H),5.70(d,J＝17.8Hz,1H),4.32–4.16(m,3H),3.53(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),2.70(s,3H),2.67(s,3H),2.65(s,3H),2.45(dd,J＝13.2,9.1Hz,1H),2.18(s,3H),1.95(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),1.30(s,3H),1.03(t,J＝5.5Hz,1H),0.88(dd,J＝5.2,2.5Hz,1H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-5-甲基-N-[(4-甲基苯基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,2H),8.36–8.29(m,2H),7.63(d,J＝1.7Hz,1H),7.08(q,J＝8.0Hz,4H),5.98(d,J＝17.8Hz,1H),5.70(d,J＝17.8Hz,1H),4.25(m,3H),3.52(dd,J＝5.5,2.5Hz,1H),2.70(s,3H),2.67(s,3H),2.65(s,3H),2.44(dd,J＝13.2,9.2Hz,1H),2.24(s,3H),1.94(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),1.29(s,3H),1.02(t,J＝5.4Hz,1H),0.88(dd,J＝5.4,2.4Hz,1H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-5-甲基-N-(嘧啶-2-基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,2H),8.79–8.69(m,2H),8.41–8.30(m,2H),7.63(s,1H),7.42–7.36(m,1H),5.99(d,J＝17.8Hz,1H),5.69(d,J＝17.7Hz,1H),4.49–4.42(m,2H),4.37(dd,J＝9.1,4.5Hz,1H),3.51(dd,J＝5.5,2.4Hz,1H),2.69(s,3H),2.68(s,3H),2.65(s,3H),2.43(dd,J＝13.2,9.1Hz,1H),2.15–2.08(m,1H),1.31(s,3H),1.04(t,J＝5.2Hz,1H),0.93–0.82(m,1H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-5-甲基-N-(嘧啶-4-基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(m,3H),8.59(m,2H),8.34(s,1H),7.64(m,1H),7.31(d,J＝5.3Hz,1H),5.99(d,J＝17.8Hz,1H),5.71(d,J＝17.8Hz,1H),4.33(m,3H),3.56–3.50(m,1H),2.77–2.63(m,9H),2.43–2.39(m,1H),2.04–1.96(m,1H),1.28(s,3H),1.02(t,J＝5.6Hz,1H),0.93–0.91(m,1H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-5-甲基-N-(嘧啶-5-基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(d,J＝2.9Hz,3H),8.64(s,2H),8.53(t,J＝5.9Hz,1H),8.33(d,J＝1.6Hz,1H),7.62(s,1H),5.97(d,J＝17.8Hz,1H),5.70(d,J＝17.8Hz,1H),4.32(d,J＝5.9Hz,2H),4.25(dd,J＝9.1,5.3Hz,1H),3.53(dd,J＝5.6,2.3Hz,1H),2.70(s,3H),2.65(s,3H),2.65(s,3H),2.45(dd,J＝13.1,9.1Hz,1H),1.92(dd,J＝13.3,5.4Hz,1H),1.28(s,3H),1.01(t,J＝5.4Hz,1H),0.90(dd,J＝5.3,2.4Hz,1H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-5-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,2H),8.60–8.51(m,2H),8.34(d,J＝1.7Hz,1H),7.80(t,J＝7.9Hz,1H),7.63(s,1H),7.41–7.31(m,2H),5.99(d,J＝17.8Hz,1H),5.70(d,J＝17.8Hz,1H),4.41(d,J＝5.9Hz,2H),4.31(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),3.54(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),2.70(s,3H),2.66(s,3H),2.65(s,3H),2.50–2.42(m,1H),1.99(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),1.30(s,3H),1.02(t,J＝5.5Hz,1H),0.91(dd,J＝5.2,2.4Hz,1H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-5-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,2H),8.56(dd,J＝6.6,4.0Hz,3H),8.34(d,J＝1.6Hz,1H),7.93(d,J＝7.9Hz,1H),7.63(s,1H),7.55(dd,J＝7.9,5.2Hz,1H),5.97(d,J＝17.8Hz,1H),5.70(d,J＝17.8Hz,1H),4.38(d,J＝5.9Hz,2H),4.26(dd,J＝9.1,5.4Hz,1H),3.53(dd,J＝5.5,2.4Hz,1H),2.70(s,3H),2.65(s,3H),2.64(s,3H),2.50–2.41(m,1H),1.93(dd,J＝13.0,5.4Hz,1H),1.29(s,3H),1.01(t,J＝5.4Hz,1H),0.90(dd,J＝5.2,2.4Hz,1H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-5-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,2H),8.74–8.59(m,3H),8.35(d,J＝1.6Hz,1H),7.65–7.58(m,3H),5.99(d,J＝17.8Hz,1H),5.70(d,J＝17.8Hz,1H),4.47(d,J＝5.9Hz,2H),4.30(dd,J＝9.2,5.5Hz,1H),3.55(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),3.18(s,2H),2.72–2.62(m,9H),2.48(s,0H),1.97(dd,J＝13.2,5.5Hz,1H),1.31(s,3H),1.02(t,J＝5.4Hz,1H),0.93(dd,J＝5.4,2.4Hz,1H)。
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-5-甲基-N-(哒嗪-3-基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),9.05(s,2H),8.65(t,J＝6.0Hz,1H),8.34(d,J＝1.7Hz,1H),7.63(s,1H),7.54(dd,J＝8.5,4.8Hz,1H),7.47(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),5.98(d,J＝17.8Hz,1H),5.70(d,J＝17.8Hz,1H),4.57(d,J＝5.9Hz,2H),4.29(dd,J＝9.2,5.3Hz,1H),3.53(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),2.70(s,3H),2.65(s,3H),2.56(s,3H),2.50–2.42(m,1H),1.97(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),1.29(s,3H),1.01(t,J＝5.5Hz,1H),0.90(dd,J＝5.2,2.5Hz,1H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-异戊基-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.06(s,2H),8.45(s,1H),7.87(s,2H),7.81(t,J＝5.56Hz,1H),5.87(d,J＝17.36Hz,1H),5.53(d,J＝17.08Hz,1H),4.16(q,J＝4.76Hz,1H),3.07-3.05(m,2H),2.68(s,3H),2.66(s,3H),2.40-2.34(m,2H),1.92-1.87(m,1H),1.55-1.48(m,1H),1.30-1.24(m,5H),0.99-0.98(m,2H),0.88-0.82(m,6H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-甲基-N-((S)-3-甲基丁-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.07(s,2H),8.45(s,1H),7.87(s,2H),7.51(d,J＝8.04Hz,1H),5.91(d,J＝17.36Hz,1H),5.53(d,J＝17.24Hz,1H),4.19-4.16(m,1H),3.57-3.53(m,2H),2.70(s,3H),2.66(s,3H),2.41-2.33(m,1H),1.90-1.87(m,1H),1.60-1.57(m,1H),1.27(s,3H),0.97-0.91(m,5H),0.80(t,J＝3.76Hz,6H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((S)-3,3-二甲基丁-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.06(s,2H),8.45(s,1H),7.87(s,2H),7.38(d,J＝9.60Hz,1H),5.93(d,J＝17.32Hz,1H),5.53(d,J＝17.12Hz,1H),4.23(q,J＝5.20Hz,1H),3.64(q,J＝6.56Hz,1H),3.55-3.54(m,1H),2.70(s,3H),2.66(s,3H),2.38-2.33(m,2H),1.90(d,J＝4.80Hz,1H),1.27(s,3H),0.93-0.92(m,4H),0.79(s,9H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-甲基-N-((S)-戊-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.06(s,2H),8.45(s,1H),7.87(s,2H),7.52(d,J＝8.44Hz,1H),5.90(d,J＝17.16Hz,1H),5.52(d,J＝17.12Hz,1H),4.13(q,J＝5.00Hz,2H),3.73(q,J＝6.52Hz,1H),3.52-3.51(m,1H),2.70(s,3H),2.66(s,3H),2.39-2.33(m,2H),1.87(d,J＝4.76Hz,1H),1.50-1.47(m,1H),1.35-1.33(m,1H),1.27(s,3H),1.27-1.20(m,1H),1.17-0.97(m,4H),0.80(t,J＝7.16Hz,3H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((S)-己-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.05(s,2H),8.45(s,1H),7.87(s,2H),7.52(d,J＝8.44Hz,1H),5.90(d,J＝17.20Hz,1H),5.52(d,J＝17.20Hz,1H),4.14(q,J＝4.80Hz,1H),3.73-3.69(m,1H),3.52-3.51(m,1H),2.70(s,3H),2.66(s,3H),2.41-2.34(m,1H),1.87(d,J＝5.40Hz,1H),1.37-1.32(m,3H),1.27(s,3H),1.25-1.21(m,4H),1.19-0.99(m,4H),0.77(t,J＝7.04Hz,3H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((S)-庚-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.05(s,2H),8.45(s,1H),7.87(s,2H),7.52(d,J＝8.44Hz,1H),5.90(d,J＝17.36Hz,1H),5.52(d,J＝16.88Hz,1H),4.14(q,J＝4.84Hz,1H),3.73-3.69(m,1H),3.56-3.48(m,1H),2.69(s,3H),2.66(s,3H),2.41-2.34(m,2H),1.87(d,J＝4.56Hz,1H),1.34-1.33(m,2H),1.27(s,3H),1.24-1.10(m,6H),1.00-0.96(m,4H),0.77(t,J＝6.48Hz,3H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.06(s,2H),8.46(s,1H),8.23(d,J＝8.04Hz,1H),7.87(s,2H),7.30-7.27(m,2H),7.06(t,J＝8.84Hz,2H),5.92(d,J＝17.24Hz,1H),5.54(d,J＝17.16Hz,1H),4.89(t,J＝7.36Hz,1H),4.21(q,J＝5.24Hz,1H),3.53(t,J＝3.96Hz,1H),2.70(s,3H),2.66(s,3H),2.42-2.34(m,1H),1.84(d,J＝5.32Hz,1H),1.32(d,J＝7.00Hz,3H),1.24(s,3H),0.97-0.96(m,2H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((S)-1-(2,3-二甲基苯基)乙基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.07(s,2H),8.46(s,1H),8.20(d,J＝7.64Hz,1H),7.87(s,2H),7.12-7.10(m,1H),7.01-6.99(m,2H),5.92(d,J＝17.28Hz,1H),5.53(d,J＝17.04Hz,1H),5.07(t,J＝7.16Hz,1H),4.22(q,J＝5.52Hz,1H),3.52-3.52(m,1H),2.70(s,3H),2.66(s,3H),2.40-2.33(m,2H),2.21(s,3H),2.14(s,3H),1.82(d,J＝5.00Hz,1H),1.26-1.23(m,4H),1.17-1.14(m,1H),0.97-0.88(m,2H)。
方案93：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-4-氨基甲酰基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(503)的合成
上述方案和下面的详细说明描述了一种合成化合物的非限制性方法，其中利用HATU和氯化铵对C环上的羧酸进行官能化。本领域技术人员将认识到，A环可以用其它A环代替，以得到本发明的另外的化合物。本领域技术人员还将认识到，可以利用除HATU之外的偶联剂对C环进行官能化。
向化合物493(20mg,0.032mmol)和NH4Cl(2mg,0.041mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入HATU(0.016g,0.041mmol)和DIPEA(0.012g,0.095mmol)并将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的化合物503(6.5mg，收率32.5％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.52(s,1H),8.93(s,2H),8.42(s,1H),8.31(s,1H),7.52–7.20(m,3H),6.82(s,1H),6.32(s,1H),5.43(dd,J＝38.5,16.2Hz,2H),4.73(m,1H),3.20(m,1H),2.86(s,3H),2.64(s,3H),2.33(m,2H),1.31(s,3H),1.04(m,1H),0.91(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：631/633(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.01(s,2H),8.54(s,1H),8.06(s,1H),7.80(m,2H),7.24(m,1H),5.82(d,J＝17.4Hz,1H),5.64(d,J＝17.2Hz,1H),4.48(m,1H),3.55(m,1H),3.51(m,2H),2.75(s,3H),2.70(s,3H),2.63–2.49(m,1H),2.20–2.16(m,1H),1.37(s,3H),1.07(m,1H),0.99(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：645/647(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-甲基-N-((S)-1-(对甲苯基)乙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,CD3OD)：δ9.07(s,2H),8.57(s,1H),7.80(s,2H),7.16(d,J＝8.00Hz,2H),7.10(d,J＝8.40Hz,2H),5.78(d,J＝17.20Hz,1H),5.61(d,J＝17.20Hz,1H),4.95-4.94(m,1H),4.37-4.33(m,1H),3.49-3.47(m,1H),2.79(s,3H),2.71(s,3H),2.51-2.46(m,1H),2.30(s,3H),2.01-1.96(m,1H),1.39(d,J＝6.80Hz,3H),1.31(s,3H),1.05(t,J＝5.60Hz,1H),0.95-0.93(m,1H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((S)-1-(3-氯苯基)乙基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,CD3OD)：δ9.07(s,2H),8.58(s,1H),7.84-7.79(m,2H),7.31-7.27(m,2H),7.25-7.22(m,2H),5.79(d,J＝17.20Hz,1H),5.64(d,J＝17.20Hz,1H),4.95-4.85(m,1H),4.37-4.34(m,1H),3.50-3.48(m,1H),2.79(s,3H),2.72(s,3H),2.54-2.49(m,1H),1.99(d,J＝5.60Hz,1H),1.42(d,J＝7.20Hz,3H),1.32(s,3H),1.08-1.05(m,1H),0.97-0.96(m,1H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-((S)-1-(2-氟苯基)乙基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.07(s,2H),8.46(s,1H),8.31(d,J＝7.52Hz,1H),7.90(s,2H),7.32-7.22(m,2H),7.12-7.04(m,2H),5.94(d,J＝17.12Hz,1H),5.54(d,J＝17.20Hz,1H),5.08(t,J＝6.92Hz,1H),4.22(q,J＝4.72Hz,1H),3.53-3.43(m,1H),2.70(s,3H),2.66(s,3H),2.43-2.33(m,1H),1.85-1.81(m,1H),1.32(d,J＝6.96Hz,3H),1.13(s,3H),0.96(d,J＝3.40Hz,2H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-甲基-N-((S)-1-苯基乙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,CD3OD)：δ9.06(s,2H),8.57(s,1H),7.81(s,2H),7.30-7.30(m,4H),7.29-7.18(m,1H),5.79(d,J＝17.20Hz,1H),5.63(d,J＝17.20Hz,1H),5.12-5.06(m,1H),4.38-4.34(m,1H),3.49-3.48(m,1H),2.79(s,3H),2.72(s,3H),2.50(q,J＝9.20Hz,1H),1.99(q,J＝5.20Hz,1H),1.42(d,J＝6.80Hz,3H),1.32(s,3H),1.07-1.04(m,1H),0.95-0.93(m,1H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-甲基-N-((R)-1-苯基乙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.06(s,2H),8.45(s,1H),8.20(d,J＝8.24Hz,1H),7.87(s,2H),7.30-7.19(m,5H),5.90(d,J＝17.24Hz,1H),5.54(d,J＝17.20Hz,1H),4.92(t,J＝7.88Hz,1H),4.27(q,J＝4.76Hz,1H),2.69(s,3H),2.63(s,3H),2.44-2.33(m,2H),1.92(d,J＝4.72Hz,1H),1.36-1.24(m,6H),1.00-0.98(m,2H)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(3,3-二甲基丁基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.06(s,2H),8.45(d,J＝0.92Hz,1H),7.87(s,2H),7.79(t,J＝5.64Hz,1H),5.87(d,J＝17.32Hz,1H),5.53(d,J＝17.12Hz,1H),4.17-4.13(m,1H),3.47(s,1H),3.05(q,J＝7.92Hz,2H),2.70(s,3H),2.66(s,3H),2.39-2.33(m,1H),2.09-2.08(m,1H),1.31-1.26(m,4H),0.99-0.97(m,2H),0.96(s,1H),0.87(s,9H)。
方案94.(1R,3S,5R)-5-((1H-吡唑-1-基)甲基)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(310)的合成
上述方案和下面的详细说明描述了一种合成在C环上具有亲核R201基团的化合物的非限制性方法。本领域技术人员将认识到，吡唑可以用其它亲核试剂代替，以得到本发明的另外的化合物。本领域技术人员可以代替吡唑使用的基团的非限制性实例包括：三唑、咪唑、氮杂环丁烷等。
步骤1：(1R,3S,5R)-5-((1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-(叔丁基)酯3-乙基酯(2)：在搅拌下向DMF 0.5ml中的吡唑(0.035g,0.51mmol)中加入氢化钠(0.02g,0.51mmol)。在室温下20分钟后，加入DMF(2mL)中的(1R,3S,5S)-5-[(甲烷磺酰氧基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯1(0.124g,0.34mmol)。将混合物在60℃下搅拌3小时以得到外消旋混合物。通过过滤除去所得固体并将滤液通过HPLC纯化以得到(1R,3S,5R)-5-((1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-(叔丁基)酯3-乙基酯2(24mg)。
步骤2：(1R,3S,5R)-5-((1H-吡唑-1-基)甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3)：在室温下将(1R,3S,5R)-5-((1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-(叔丁基)酯3-乙基酯2(24mg,0.072mmol)用THF(1mL)和乙醇(0.1mL)中的氢氧化锂(1.5N,0.072mL,0.107mmol)处理过夜。反应完成后，加入AmberliteCG-50(0.1g)并将混合物搅拌30分钟。通过过滤除去树脂并用MeOH洗涤。在减压下除去溶剂以得到(1R,3S,5R)-5-((1H-吡唑-1-基)甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸3(25mg)。
步骤3：(1R,3S,5R)-5-((1H-吡唑-1-基)甲基)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(4)：在搅拌下向(1R,3S,5R)-5-((1H-吡唑-1-基)甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸3(25mg)和6-溴-3-甲基吡啶-2-胺(15.2mg)在DCM(1.5mL)中的混合物中加入吡啶(0.033mL,0.407mmol)，随后加入磷酰氯(7.6μL,0.081mmol)。2小时后，加入NaHCO3水溶液。将混合物用DCM萃取。在减压下除去溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱(0-10％MeOH/DCM)纯化以得到(1R,3S,5R)-5-((1H-吡唑-1-基)甲基)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯S4(23mg)。
步骤4：(1R,3S,5R)-5-((1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺TFA盐(5)：将(1R,3S,5R)-5-((1H-吡唑-1-基)甲基)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯4(23mg,0.048mmol)用DCM(1mL)中的TFA(1.0mL)在室温下处理2小时。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯共蒸发(5ml x 2)以得到(1R,3S,5R)-5-((1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺TFA盐5，其用于下一步骤。
步骤5：(1R,3S,5R)-5-((1H-吡唑-1-基)甲基)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(310)：在搅拌下向(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-(吡唑-1-基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺TFA盐5(0.048mmol)和[3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酸6(0.015g,0.048mmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入TBTU(0.023g,0.072mmol)，随后加入N,N-二异丙基乙胺(0.062g,0.084mL,0.48mmol)。反应完成后，加入NaHCO3水溶液。将混合物用EtOAc萃取并在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱(0-10％MeOH/DCM)纯化以得到(1R,3S,5R)-5-((1H-吡唑-1-基)甲基)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(310)(25mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.93–8.86(m,2H),8.74(s,1H),8.59–8.52(m,1H),7.70–7.59(m,2H),7.55–7.51(m,1H),7.45(q,J＝2.1Hz,1H),7.34(dd,J＝3.5,8.3Hz,1H),7.23(dd,J＝4.0,7.9Hz,1H),6.27(p,J＝2.2Hz,1H),5.57–5.42(m,2H),4.88(s,1H),4.53(dd,J＝7.2,14.1Hz,1H),4.35(dt,J＝2.2,14.3Hz,1H),3.49(dd,J＝2.8,5.8Hz,1H),2.80(d,J＝2.3Hz,3H),2.70(dd,J＝1.5,2.6Hz,3H),2.26(dd,J＝8.7,13.7Hz,1H),1.26(q,J＝6.3Hz,1H),1.03(dd,J＝3.5,6.0Hz,1H)。LC(方法A)：tR＝1.62min。LC/MS(EI)m/z：[M+H]+668。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((3-(叔丁基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.90(s,2H),8.70(d,J＝14.2Hz,1H),8.57(dd,J＝0.8,1.7Hz,1H),7.70–7.56(m,2H),7.39–7.19(m,4H),6.09(d,J＝2.3Hz,1H),5.48(s,2H),4.89(d,J＝7.9Hz,1H),4.53(d,J＝14.4Hz,1H),4.34(d,J＝14.3Hz,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,1H),3.39(dd,J＝2.7,5.8Hz,1H),2.81(s,4H),2.70(s,4H),2.28(t,J＝11.3Hz,1H),2.05(d,J＝3.5Hz,4H),1.99(s,2H),1.28(s,9H),1.20–1.15(m,1H),0.96(dd,J＝2.7,5.9Hz,1H)。LC(方法A)：tR＝2.22min。LC/MS(EI)m/z：[M+H]+724。
(1R,3S,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.90(d,J＝2.6Hz,2H),8.81(s,1H),8.56(t,J＝2.2Hz,1H),8.20(s,1H),7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.67–7.55(m,2H),7.38–7.30(m,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),5.61–5.41(m,2H),4.91(d,J＝8.2Hz,1H),4.62(d,J＝14.0Hz,1H),4.30(d,J＝14.4Hz,1H),3.58(dd,J＝5.9,2.8Hz,1H),2.80(d,J＝2.0Hz,3H),2.71(d,J＝2.1Hz,3H),2.21(q,J＝15.8,13.0Hz,2H),2.03(d,J＝2.5Hz,3H),1.38(t,J＝5.8Hz,1H),1.12(dd,J＝6.1,2.9Hz,1H)。LC(方法A)：tR＝1.36min。LC/MS(EI)m/z：[M+H]+669。
(1R,3S,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.28(s,2H),9.10(d,J＝1.3Hz,1H),8.72(s,1H),8.62(d,J＝1.3Hz,1H),8.21(s,1H),7.99(s,1H),7.34(dd,J＝0.8,7.9Hz,1H),7.22(d,J＝7.9Hz,1H),5.73–5.50(m,2H),4.92(d,J＝8.4Hz,1H),4.62(d,J＝14.4Hz,1H),4.34(d,J＝14.4Hz,1H),3.64(dd,J＝2.8,5.9Hz,1H),2.81(s,3H),2.76(s,1H),2.72(s,3H),2.32(s,1H),2.04(s,3H),1.43(t,J＝6.0Hz,1H),1.18(dd,J＝2.9,6.1Hz,1H)。LC(方法A)：tR＝1.27min。LC/MS(EI)m/z：[M+H]+670。
方案95.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((4-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(314)和(1R,3R,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(315)的合成
步骤1：(1R,5R)-5-[(4-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯(2)：在室温下伴随搅拌向DMF(0.5mL)中的4-甲基-1H-咪唑(0.042g,0.51mmol)中加入氢化钠(0.02g,0.51mmol)。15分钟后，加入DMF(2mL)中的(1R,3S,5S)-5-[(甲烷磺酰氧基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯1(0.124g,0.34mmol)并将混合物在60℃下搅拌3小时以得到外消旋混合物。通过过滤除去固体并将滤液通过HPLC纯化以得到(1R,5R)-5-[(4-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯2(59mg)。
步骤2：(1R,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-[(4-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3)：将(1R,5R)-5-[(4-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯S2(57.4mg)用THF(2mL)、乙醇(0.15mL)和水(0.15mL)中的氢氧化锂(10mg)在室温下处理4天。加入Amberlite CG-50(0.2g)并将混合物搅拌30分钟。通过过滤除去树脂并用MeOH洗涤。在减压下除去溶剂以得到(1R,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-[(4-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸3(59mg)。
步骤3：(1R,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-[(4-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(4)：在0℃下在搅拌下向(1R,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-[(4-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸S3(53mg,0.164mmol)和6-溴-3-甲基吡啶-2-胺(34mg,0.18mmol)在DCM(3.0mL)中的混合物中加入吡啶(0.066mL,0.82mmol)，随后加入磷酰氯(15μL,0.16mmol)。在室温下2小时后，加入NaHCO3水溶液。将混合物用DCM萃取。在减压下除去溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱(0-10％MeOH/DCM)纯化以得到呈白色固体状的(1R,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-[(4-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯4(35mg)。
步骤4：(1R,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-[(4-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺TFA盐(5)：将(1R,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-[(4-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯4(35mg,0.065mmol)用DCM(2mL)中的TFA(2.0mL)在室温下处理2小时。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯共蒸发(5mlx2)以得到(1R,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-[(4-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺TFA盐S5，其用于下一步骤。
步骤5：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((4-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(314)和(1R,3R,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(315)：在搅拌下向(1R,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-[(4-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺TFA盐S5(0.065mmol)和[3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酸S6(0.020g,0.065mmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入TBTU(0.04g,0.098mmol)，随后加入N,N-二异丙基乙胺(0.091mL,0.52mmol)。反应完成后，将混合物用HPLC纯化以得到(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((4-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(314)(17mg)和(315)(18mg)。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((4-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(314)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.90(s,2H),8.80(s,1H),8.57(dt,J＝0.8,1.6Hz,1H),7.71–7.56(m,2H),7.53–7.33(m,2H),7.28–7.20(m,2H),6.84–6.64(m,1H),5.59–5.38(m,2H),4.96(d,J＝8.1Hz,1H),4.44(t,J＝15.5Hz,1H),4.00(dd,J＝14.5,37.2Hz,1H),3.41–3.25(m,1H),2.81(s,3H),2.71(d,J＝2.0Hz,3H),2.22(dd,J＝0.9,2.1Hz,3H),2.05(d,J＝1.5Hz,3H),2.04–1.97(m,4H),1.28(dd,J＝5.4,11.4Hz,1H),1.13(td,J＝2.7,6.0,6.7Hz,1H)。LC(方法A)：tR＝1.12min。LC/MS(EI)m/z：[M+H]+682。
(1R,3R,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((4-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(315)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.89(s,3H),8.56(dd,J＝0.9,1.8Hz,1H),7.69–7.53(m,3H),7.53–7.37(m,1H),7.33(d,J＝7.9Hz,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),6.72(d,J＝74.9Hz,1H),5.63–5.37(m,3H),5.14(t,J＝19.5Hz,2H),4.04(d,J＝6.7Hz,3H),3.54(ddd,J＝2.7,6.4,16.7Hz,1H),2.80(s,4H),2.72(d,J＝1.3Hz,4H),2.49(d,J＝13.5Hz,1H),2.21(s,4H),2.02(d,J＝6.5Hz,9H),0.95(t,J＝6.4Hz,1H),0.87(t,J＝6.2Hz,0H)。LC(方法A)：tR＝1.19min。LC/MS(EI)m/z：[M+H]+682。
方案96.(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-[(4-叔丁基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(338)的合成
步骤1：(1R,3S,5R)-5-(氰基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯(2)：在搅拌下向DMF(2.5ml)中的(1R,3S,5S)-5-[(甲烷磺酰氧基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯1(0.124g,0.34mmol)中加入氰化钠(0.083g,1.7mmol,)。将混合物在60℃下搅拌3小时。通过过滤除去固体。将滤液用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用水、盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱(EtOAc/Hex 0-50％)纯化以得到呈无色油状的(1R,3S,5R)-5-(氰基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯2(81mg)。
步骤2：(1R,3S,5R)-5-(硫代氨基甲酰基(carbamothioyl)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯(3)：将(1R,3S,5R)-5-(氰基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯(40mg,0.136mmol)溶于二噁烷(0.34mL,1.36mmol)中的4N盐酸中并用二乙基二硫代磷酸(0.034mL,0.204mmol)在室温下处理1天。加入水(10mL)，随后加入1N NaOH水溶液以调节pH至约9。伴随剧烈搅拌15分钟向混合物中加入EtOAc(10mL)中的二碳酸二叔丁酯(0.297g,1.36mmol)。分离EtOAc层并用盐水洗涤。在减压下除去溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱(EtOAc/Hex，0-50％)纯化以得到(1R,3S,5R)-5-(硫代氨基甲酰基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯3(24mg)。
步骤3：(1R,3S,5R)-5-[(4-叔丁基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯(4)：在Ar下将(1R,3S,5R)-5-(硫代氨基甲酰基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯(24mg,0.073mmol)、1-溴频哪酮(0.015g,0.08mmol)和三乙胺(0.011mL,0.08mmol)的混合物在乙醇(5mL)中回流1小时。在减压下除去溶剂并将残余物用硅胶柱色谱纯化以得到中间体。将水合物中间体在甲苯(5mL)中另外回流2小时。在减压下除去溶剂以得到(1R,3S,5R)-5-[(4-叔丁基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯4(23mg)。
步骤4：(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-[(4-叔丁基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(5)：将四氢呋喃(0.5mL)和乙醇(0.05mL)中的(1R,3S,5R)-5-[(4-叔丁基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯(23mg,0.056mmol)用氢氧化锂(1.5N,0.056mL,0.084mmol)在室温下处理过夜。反应完成后，加入Amberlite CG-50(0.1g,1当量.)并搅拌10分钟。通过过滤除去树脂并用MeOH洗涤。浓缩滤液并将残余物与甲苯共蒸发以得到(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-[(4-叔丁基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸5(21mg)，其用于下一步骤。
步骤5：(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-[(4-叔丁基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(6)：将(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-[(4-叔丁基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(21mg,0.055mmol)和6-溴-3-甲基吡啶-2-胺(0.011g,0.058mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物用吡啶(0.022mL,0.276mmol)处理，随后在0℃下加入磷酰氯(0.005mL,0.055mmol)。将反应在室温下搅拌2小时后，加入NaHCO3水溶液。将混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-[(4-叔丁基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯6(8.5mg)。
步骤6：(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-[(4-叔丁基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(7):将(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-[(4-叔丁基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(8.5mg,0.015mmol)用二氯甲烷(1mL)中的三氟乙酸(1mL)在室温下处理90分钟。在减压下除去溶剂并将残余物与甲苯共蒸发以得到呈TFA盐形式的(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-[(4-叔丁基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺7，其用于下一步骤。
步骤7：(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-[(4-叔丁基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(338):在搅拌下向(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-[(4-叔丁基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺TFA盐7(0.015mmol)和[3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酸8(4.6mg,0.015mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物中加入O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲四氟硼酸酯(0.007g,0.023mmol)，随后加入N,N-二异丙基乙胺(0.019g,0.026mL,0.15mmol)。反应完成后，加入NaHCO3水溶液并将混合物用EtOAc萃取。在减压下除去溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱(0-10％MeOH/DCM)纯化以得到(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-[(4-叔丁基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(338)(8.2mg)。1H 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.91(s,2H),8.65(s,1H),8.58(dd,J＝0.9,1.7Hz,1H),7.71–7.55(m,2H),7.39–7.30(m,1H),7.23(d,J＝7.9Hz,1H),6.78(s,1H),5.50(s,2H),4.88(d,J＝8.4Hz,1H),3.64(d,J＝15.2Hz,1H),3.46(dd,J＝2.6,5.6Hz,1H),3.14(d,J＝15.3Hz,1H),2.88(d,J＝13.7Hz,1H),2.81(s,3H),2.71(s,3H),2.40(t,J＝11.4Hz,1H),1.33(s,10H),1.00(dd,J＝2.6,5.8Hz,1H),0.92–0.79(m,1H)。LC(方法A)：tR＝2.40min。LC/MS(EI)m/z：[M+H]+741。
方案97：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-(羟基甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(526)：
步骤1.5-溴-7-甲基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(2)：将5-溴-7-甲基-1H-吲唑(45g)、Boc2O(55.8g)、碳酸钾(5.9g)和DMAP(0.26g)在二氯甲烷(900mL)和水(90mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。分离各层，干燥有机层并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到标题化合物。
步骤2.5-溴-7-(溴甲基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(3)：将5-溴-7-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.2g,0.643mmol,1当量)、NBS(0.114g,0.641mmol,0.997当量)和AIBN(0.017g,0.104mmol,0.161当量)在四氯化碳中的非均相混合物回流4小时。原料(15％的S2)保留，因此加入0.1当量的NBS和AIBN晶体并将反应回流1小时。将反应混合物冷却，用水稀释并用EtOAc萃取。干燥有机层并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：0-5％EtOAc/己烷)纯化以得到呈白色固体状的所需产物。1H-NMR(CDCl3)：δ1.72(s,9H),4.88(s,2H),7.48(s,1H),7.77(d,J＝1.2Hz,1H),8.56(s,1H)。
步骤3.7-(乙酰氧基甲基)-5-溴-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(4)：在室温下向5-溴-7-(溴甲基)吲唑-1-甲酸叔丁酯(41.43g,106.21mmol,1当量)在DMF(410mL)中的溶液中加入乙酸钾(31.27g)并将反应在室温下搅拌15分钟。然后将反应混合物置于40℃浴中并搅拌1.5小时。将反应冷却至室温，用EtOAc稀释并用水洗涤。干燥有机层，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：0-1％EtOAc/二氯甲烷)纯化以得到呈黄色固体状的标题化合物。
步骤4.7-(乙酰氧基甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(5)：将5-溴-2-甲基嘧啶(23.91g,138.198mmol,1.501当量)、双(频哪醇)二硼(38.47g,152.031mmol,1.651当量)、乙酸钾(27.13g,276.414mmol,3.002当量)和1,1'-双(二苯基膦基)二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(5.64g,6.906mmol,0.075当量)在二噁烷中的非均相混合物用氩气脱气并在100℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并装入7-[(乙酰氧基)甲基]-5-溴吲唑-1-甲酸叔丁酯(34g,92.087mmol,1当量)、碳酸钾(38.2g,276.391mmol,3.001当量)和水。将反应混合物再次脱气并在100℃下加热1.5小时。然后在减压下除去溶剂并将残余物在二氯甲烷与水之间分配。分离有机层并用水洗涤。将合并的水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：0-5％MeOH/二氯甲烷)纯化以得到呈奶油色固体状的标题化合物。
步骤5.(5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-7-基)甲基乙酸酯(6)：将细粉状的7-[(乙酰氧基)甲基]-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-甲酸叔丁酯(20.8g,54.39mmol,1当量)悬浮于二噁烷中的4N HCl(210mL,54.39mmol,1当量)中并在室温下在频繁超声下搅拌1小时。反应完成后，通过过滤分离固体。将固体在氯仿(1L)与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机层，干燥并浓缩以得到呈奶油色固体状的标题化合物。
步骤6.(3-溴-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-7-基)甲基乙酸酯(7)：将[5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-7-基]甲基乙酸酯(20g,70.846mmol,1当量)悬浮于DMF(200mL)中并将混合物升温直至溶液为均相。然后使该溶液在搅拌下达到室温。溶液冷却至室温后，在室温下分批加入NBS(13.88g)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在搅拌下倒入2L水中。通过过滤分离固体，用100mL饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤并干燥以得到呈奶油色固体状的标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.10(s,3H),2.68(s,3H),5.38(s,2H),7.89(s,1H),7.95(s,1H),9.09(s,2H),13.75(s,1H)。
步骤7.(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-7-基)甲基乙酸酯(8)：将[3-溴-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-7-基]甲基乙酸酯(10g,27.686mmol,1当量)和反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(1.94g,2.764mmol,0.1当量)在DMF(200mL)中的溶液用氩气吹扫，并加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(14.99g,14.03mL,41.506mmol,1.499当量)，同时继续用氩气另外吹扫5分钟。然后将反应混合物在80℃下加热过夜。在减压下除去溶剂。将氯仿(200mL)和冷2N HCl水溶液(50mL)加入到反应混合物中并将混合物在冰浴中搅拌10分钟。然后通过小心地加入饱和NaHCO3水溶液使反应混合物呈碱性。分离有机层并将水层用氯仿萃取。取合并的有机层蒸干。残余物原样用于下一步骤。
步骤8.2-(7-(乙酰氧基甲基)-3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(9)：将[3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-7-基]甲基乙酸酯(来自上文)加入DMF(150mL)中并加入碳酸钾(7.65g,55.351mmol，2当量)，随后加入溴乙酸叔丁酯(6.5g,4.921mL,33.325mmol，1.204当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物过滤通过烧结漏斗并在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱(0-5％MeOH/二氯甲烷)纯化以得到呈奶油色固体状的标题化合物。
步骤9.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-(羟基甲基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(526)：将{3-乙酰基-1-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-7-基}甲基乙酸酯(S9,0.05g,0.115mmol,1当量)在二氯甲烷(1mL)和TFA(1mL)中的溶液在室温下搅拌3小时并在减压下除去挥发物。单独地，将DCM(1mL)中的(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(0.047g,0.115mmol,1当量)S10、1mL TFA和1mL二氯甲烷在室温下搅拌30分钟。蒸发溶剂后，将S10混合物与S9残余物混合。将反应混合物在冰浴中冷却并先后加入DIPEA(0.1mL)和HATU(0.048g,0.126mmol,1.102当量)，然后将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后将反应混合物倒入10mL 1％LiOH水溶液中并用氯仿萃取。将有机层干燥，浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：0-4％MeOH/二氯甲烷)纯化以得到呈白色固体状的化合物526。1H-NMR(氯仿-d)δ0.97(d,J＝5.2Hz,1H),1.17(t,J＝5.5Hz,1H),1.39(s,3H),2.08-2.15(m,1H),2.15(s,3H),2.72-2.75(m,1H),2.75(s,3H),2.81(s,3H),3.18(d,J＝3.7Hz,1H),4.86(d,J＝8.1Hz,1H),5.14-5.24(m,2H),5.51(d,J＝16.9Hz,1H),6.07(d,J＝17.0Hz,1H),7.29(d,J＝8Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(s,1H),8.59(s,1H),8.91(s,2H),9.19(s,1H)。
(3-乙酰基-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-7-基)甲基乙酸酯(529)：除了步骤8之外，化合物529以与化合物526类似的方式制备：将{3-乙酰基-1-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-7-基}甲基乙酸酯(S9,0.05g,0.114mmol,1当量)在TFA(1mL)和二氯甲烷(1mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。然后在减压下除去挥发物。向残余物中加入(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(0.035g,0.114mmol,1当量)和DMF(1m L)。将溶液在冰浴中冷却。将DIPEA(0.1mL)加入到该冷却的溶液中，随后加入TBTU(0.04g)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后在减压下除去溶剂并将残余物在氯仿与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机层并用水洗涤。将有机层干燥，浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱(0-2.5％MeOH/二氯甲烷)纯化以得到呈白色固体状的化合物529。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ0.99(dd,J＝2.3,5.4Hz,1H),1.19(t,J＝5.2Hz,1H),1.44(s,3H),2.08(s,3H),2.10(s,3H),2.34(t,J＝11.4Hz,1H),2.70-2.72(m,1H),2.72(s,3H),2.81(s,3H),3.21(d,J＝3.6Hz,1H),4.83(d,J＝8.3Hz,1H),5.46–5.60(m,2H),5.70(d,J＝17.4Hz,1H),5.87(d,J＝17.4Hz,1H),7.23(d,J＝8Hz,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.69(s,1H),8.63(s,1H),8.69(s,1H),8.91(s,2H)。
方案98：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(472)的合成
步骤1：5-溴-7-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(2)：在-78℃在N2气氛下将化合物1(1.5g,6.91mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液用(乙烯基)溴化镁(20.7mL,20.7mmol,1M)处理并将混合物在-40℃下搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc稀释。分离各层并将有机相经Na2SO4干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(用PE：EtOAc＝1：0至1：1洗脱)纯化以得到呈橙色油状的化合物2(0.45g，收率30.85％)。LC/MS(ESI)m/z：211/213(M+H)+。
步骤2：1-(5-溴-7-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)乙酮(3)：向化合物2(464mg,2.2mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入乙酰氯(0.345g,4.4mmol)和AlCl3(0.59g,4.4mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。将混合物倒入冰-水中并用DCM萃取两次。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱(用PE：EtOAc＝4：1洗脱)纯化以得到呈黄色油状的化合物3(0.22g，收率39.5％)。LC/MS(ESI)m/z：253/255(M+H)+。
步骤3：2-(3-乙酰基-5-溴-7-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(4)：向化合物3(220mg,0.869mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入K2CO3(0.24g,1.74mmol)，随后加入2-溴乙酸叔丁酯(0.203g,1.04mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩以得到呈白色固体状的化合物4(0.21g，收率65.8％)。LC/MS(ESI)m/z：367/369(M+H)+。
步骤4：2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(5)：向化合物4(210mg,0.57mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液中加入2-甲基嘧啶-5-基硼酸(95mg,0.69mmol)和K2CO3(0.158g,1.144mmol)。将混合物在N2气氛下脱气三次，加入Pd(dppf)Cl2(0.042g,0.057mmol)，并将反应在100℃下在N2气氛下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶色谱(用PE：EtOAc＝1：0至1：1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的化合物5(0.15g，收率68.9％)。LC/MS(ESI)m/z：381/383(M+H)+。
步骤5：2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)乙酸(6)：向化合物5(150mg,0.39mmol)在THF(3mL)和水(1mL)中的溶液中加入氢氧化锂(0.019g,0.79mmol)并将反应混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物用水稀释并用乙醚洗涤两次。将水层用1N HCl水溶液酸化至pH为约3并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干以得到呈白色固体状的化合物6(75mg，收率58.6％)。LC/MS(ESI)m/z：325(M+H)+。
步骤6：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(472)：向化合物6(20mg,0.062mmol)和(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺TFA盐(25.6mg,0.062mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中加入HATU(23mg,0.062mmol)和DIPEA(23.2mg,0.18mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。将混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈灰白色固体状的472(4.5mg，收率11.8％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),9.26(s,2H),8.48(t,J＝11.9Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),5.80(d,J＝17.9Hz,1H),5.48(d,J＝17.8Hz,1H),4.41(m,1H),3.58–3.55(m,1H),2.55(m,1H),2.49(s,3H),2.09–1.96(m,4H),1.33(s,3H),1.02(m,1H),0.91(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：616/618(M+H)+。
方案99：2-((1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺基)-6-溴异烟酸(493)的合成
步骤1：2-溴-6-氟异烟酸(2)：在水浴中向化合物1(400mg,2.105mmol)在硫酸(3mL)中的搅拌溶液中分批加入三氧化铬(0.631g,6.315mmol)，同时将温度保持在20-50℃并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物缓慢倒入冰-水中并将混合物在室温下搅拌1小时。过滤混合物并将滤饼用水洗涤，在真空下干燥以得到呈白色固体状的化合物2(400mg，收率86.4％)。LC/MS(ESI)m/z：220/222(M+H)+。
步骤2：2-溴-6-氟吡啶-4-甲酸甲酯(3)：在0℃下向化合物2(400mg,1.82mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入硫酸(0.5mL)并将混合物加热至60℃过夜。然后将混合物浓缩至干并将残余物在水与EtOAc之间分配。分离各层并将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩以得到呈白色固体状的化合物3(380mg，收率89.2％)。LC/MS(ESI)m/z：234/236(M+H)+。
步骤3：2-溴-6-(叔丁基氨基)吡啶-4-甲酸甲酯(4)：将化合物3(200mg,0.855mmol)和特丁胺(erbumine)(0.63g,8.55mmol)溶于NMP(3mL)中并将反应混合物在密封管中在100℃下搅拌4小时。将混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱(用PE：EtOAc＝5：1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的化合物4(150mg，收率61.8％)。LC/MS(ESI)m/z：287/289(M+H)+。
步骤4：2-氨基-6-溴吡啶-4-甲酸甲酯(5)：将化合物4(150mg,0.522mmol)在TFA(3mL)中的溶液在70℃下在N2气氛下搅拌16小时。将混合物浓缩至干并将残余物倒入饱和NaHCO3水溶液中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(用PE：EtOAc＝9：1至5：1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的化合物5(81mg，收率67.1％)。LC/MS(ESI)m/z：231/233(M+H)+。
步骤5：(1R,3S,5R)-3-{[6-溴-4-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(6)：在0℃下向化合物5(71mg,0.307mmol)、吡啶(0.146g,1.844mmol)和(2S,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酸(74mg,0.307mmol)在DCM(5mL)中的混合物中滴加POCl3(0.061g,0.399mmol)并将混合物在20℃下在N2气氛下搅拌5小时。将混合物用DCM稀释并用0.5N HCl水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(用PE：EtOAc＝9：1至5：1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的化合物6(100mg，收率71.6％)。LC/MS(ESI)m/z：454/456(M+H)+。
步骤6：2-溴-6-[(1R,3S,5R)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酰氨基]吡啶-4-甲酸甲酯(7)：向化合物6(100mg,0.22mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(1mL)并将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩至干，并将残余物用乙醚洗涤，并在真空下干燥以得到呈黄色油状的化合物7(95mg，收率100％)。LC/MS(ESI)m/z：354/356(M+H)+。
步骤7：2-[(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酰氨基]-6-溴吡啶-4-甲酸甲酯(8)：向化合物7(95mg,0.22mmol)和[3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酸(75mg,0.242mmol)在DMF(4mL)中的混合物中加入HATU(0.167g,0.44mmol)和DIPEA(0.114g,0.881mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(用PE：EtOAc＝10：1至5：1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的化合物8(110mg，收率77.3％)。LC/MS(ESI)m/z：646/648(M+H)+。
步骤8：2-[(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酰氨基]-6-溴吡啶-4-甲酸(493)：将化合物8(110mg,0.17mmol)在THF(2mL)和水(1mL)中的溶液加入到锂醇化物(lithiumol)(16mg,0.68mmol)中并将混合物在室温下搅拌2小时。通过加入1N HCl水溶液将混合物酸化并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的化合物493(80mg，收率74.34％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),9.03(s,2H),8.49(s,1H),8.42(s,1H),7.87(m,2H),7.61(m,1H),5.97(d,J＝17.3Hz,1H),5.57(d,J＝17.2Hz,1H),4.42(m,1H),3.66–3.62(m,1H),2.68(s,3H),2.65(s,3H),2.48(m,1H),2.01(m,1H),1.30(s,3H),0.98(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z：632/634(M+H)+。
方案100：2-(2-((1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺基)-6-溴吡啶-4-基)乙酸(514)的合成
步骤1：2-(2-溴-6-氟吡啶-4-基)乙酸(2)：在0℃下向化合物1(200mg,0.91mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入草酰氯(0.231g,1.82mmol)，随后加入DMF(0.1mL)。将混合物在室温下搅拌2小时并浓缩至干。将残余物溶于THF(5mL)中并在0℃下加入TMSCHN2(0.114g,1mmol)。将混合物在0℃下搅拌3小时并升温至室温。在0℃下用乙酸淬灭反应，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。将残余物溶于1,4-二噁烷(3mL)和水(3mL)中，并加入AgOAc(0.015g,0.091mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌12小时。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干以得到呈白色固体状的化合物2(150mg，收率70.5％)。LC/MS(ESI)m/z：234/236(M+H)+。
步骤2：2-(2-溴-6-氟吡啶-4-基)乙酸甲酯(3)：在0℃下向化合物2(150mg,0.64mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中加入H2SO4(1mL)并将混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩以得到呈白色固体状的化合物3(130mg，收率81.8％)。LC/MS(ESI)m/z：248/250(M+H)+。
步骤3：2-(2-溴-6-(叔丁基氨基)吡啶-4-基)乙酸甲酯(4)：将化合物3(130mg,0.524mmol)和特丁胺(0.46g,6.29mmol)溶于NMP(4mL)中并将反应混合物在100℃下在密封管中搅拌24小时。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱(用PE：EtOAc＝5：1洗脱)纯化以得到呈黄色固体状的化合物4(48mg，收率30.4％)。LC/MS(ESI)m/z：301/303(M+H)+。
步骤4：2-(2-氨基-6-溴吡啶-4-基)乙酸甲酯(5)：将化合物4(48mg,0.159mmol)在TFA(3mL)中的溶液在N2下加热至70℃共2小时。将混合物浓缩至干，加入饱和NaHCO3水溶液，并将有机层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(用PE：EtOAc＝9：1-5：1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的化合物5(30mg，收率76.7％)。LC/MS(ESI)m/z：245/247(M+H)+。
步骤5：(1R,3S,5R)-3-((6-溴-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(6)：在0℃下向化合物5(40mg,0.163mmol)、吡啶(77mg,0.979mmol)和(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(39mg,0.163mmol)在DCM(5mL)中的溶液中滴加POCl3(38mg,0.245mmol)。将混合物在20℃下搅拌5小时。将混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，干燥，并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱(用PE：EtOAc＝3：1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的化合物6(26mg，收率34.0％)。LC/MS(ESI)m/z：468/470(M+H)+。
步骤6：2-(2-溴-6-((1R,3S,5R)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺基)吡啶-4-基)乙酸甲酯(7)：向化合物6(26mg,0.055mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)并将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩至干，并将残余物用乙醚洗涤，并在真空下干燥以得到呈黄色固体状的化合物7(25mg，收率100％)。LC/MS(ESI)m/z：368/370(M+H)+。
步骤7：2-(2-((1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺基)-6-溴吡啶-4-基)乙酸甲酯(8)：向化合物7(25mg,0.055mmol)和[3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酸(21mg,0.068mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入HATU(0.043g,0.114mmol)和DIPEA(0.029g,0.228mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱(用PE：EtOAc＝3：1至1：1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的化合物8(25mg，收率66.4％)。LC/MS(ESI)m/z：660/662(M+H)+。
步骤8：2-(2-((1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺基)-6-溴吡啶-4-基)乙酸(514)：向化合物8(25mg,0.038mmol)在THF(1mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入锂醇化物(3mg,0.114mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。通过加入1N HCl水溶液将混合物酸化并将有机层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的化合物514(20mg，收率81.7％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.99(s,2H),8.52(s,1H),8.02(s,1H),7.78(m,2H),7.22(m,1H),5.81(d,J＝18.0Hz,1H),5.63(d,J＝16.9Hz,1H),5.33(m,1H),4.47(m,1H),3.54(m,1H),3.47(m,2H),2.74(s,3H),2.69(s,3H),2.55(m,1H),2.17–2.12(m,1H),1.37(s,3H),1.07(m,1H),0.98(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：646/648(M+H)+。
方案101：(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-5-甲基-N-{2-氧代-[1,2'-联吡啶]-3-基}-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(460)的合成
步骤1：N-(2-羟基吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯(2)：向3-氨基-1,2-二氢吡啶-2-醇(4.97g,44.32mmol)在THF(125mL)中的溶液中加入碳酸钠(5.16g,48.75mmol)在水(60mL)中的溶液，随后在0℃下滴加CbzCl(8.31g,48.75mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入冰-水中并将所得浆液过滤。将滤饼用水洗涤并在真空下干燥以得到呈白色固体状的N-(2-羟基吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯(6.51g，收率60.13％)。LC/MS(ESI)m/z：245(M+H)+。
步骤2：N-{2-氧代-[1,2'-联吡啶]-3-基}氨基甲酸苄酯(3)：向N-(2-羟基吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯(0.51g,2.08mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入2-溴吡啶(0.42g,2.71mmol)、1,2-二甲基乙二胺(0.074g,0.83mmol)、碘化亚铜(0.08g,0.41mmol)和K2CO3(0.57g,4.17mmol)，并将混合物在N2下脱气三次。将反应在115℃下在密封管中搅拌16小时。将混合物用EtOAc稀释并过滤。将滤液用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(用PE：EtOAc＝3：1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的N-{2-氧代-[1,2'-联吡啶]-3-基}氨基甲酸苄酯(0.19g，收率28.3％)。LC/MS(ESI)m/z：322(M+H)+。
步骤3：3-氨基-[1,2'-联吡啶]-2-酮(4)：向N-{2-氧代-[1,2'-联吡啶]-3-基}氨基甲酸苄酯(0.19g,0.59mmol)在甲醇(6mL)和THF(2mL)中的溶液中加入Pd/C(20mg,10％wt)，并将混合物在N2下脱气三次。将反应在室温下在H2气球下搅拌2小时。过滤混合物并将滤液浓缩至干以得到呈黄色固体状的3-氨基-[1,2'-联吡啶]-2-酮(0.11g，收率99.4％)。LC/MS(ESI)m/z：188(M+H)+。
步骤4：(1R,3S,5R)-5-甲基-3-({2-氧代-[1,2'-联吡啶]-3-基}氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(5)：在0℃下向3-氨基-[1,2'-联吡啶]-2-酮(0.051g,0.27mmol)和(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(0.066g,0.27mmol)在DCM(3mL)中的混合物中加入吡啶(0.11g,1.36mmol)，随后加入POCl3(0.063g,0.41mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后用DCM稀释并用0.5N HCl水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以得到呈浅黄色固体状的(1R,3S,5R)-5-甲基-3-({2-氧代-[1,2'-联吡啶]-3-基}氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(0.11g，收率98.4％)，其直接用于下一步骤。LC/MS(ESI)m/z：411(M+H)+。
步骤5：(1R,3S,5R)-5-甲基-N-{2-氧代-[1,2'-联吡啶]-3-基}-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺TFA盐(6)：在0℃下向(1R,3S,5R)-5-甲基-3-({2-氧代-[1,2'-联吡啶]-3-基}氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(0.11g,0.25mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(1.5mL)并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干并与DCM共蒸发两次并在真空下干燥以得到呈黄色油状的(1R,3S,5R)-5-甲基-N-{2-氧代-[1,2'-联吡啶]-3-基}-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺TFA盐(105mg，收率100％)，其直接用于下一步骤。LC/MS(ESI)m/z：311(M+H)+。
步骤6：(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-5-甲基-N-{2-氧代-[1,2'-联吡啶]-3-基}-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(460)：向(1R,3S,5R)-5-甲基-N-{2-氧代-[1,2'-联吡啶]-3-基}-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(40mg,0.12mmol)和[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酸(42mg,0.12mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入HATU(74mg,0.19mmol)和DIPEA(84mg,0.64mmol)并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的460(31mg，收率38.8％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.95(s,2H),8.59–8.54(m,1H),8.42–8.35(m,2H),7.98–7.93(m,1H),7.72(d,J＝8.1Hz,1H),7.57–7.53(m,1H),7.51–7.44(m,2H),6.47–6.42(m,1H),5.98(d,J＝17.8Hz,1H),5.77(d,J＝17.7Hz,1H),4.68–4.53(m,2H),3.55–3.51(m,1H),2.73(d,J＝4.9Hz,6H),2.66(s,3H),2.57–2.51(m,1H),2.30–2.25(m,1H),1.39(s,3H),1.14–1.08(m,1H),1.00–0.96(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：617(M+H)+。
方案102：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-4-丙基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(516)的合成
步骤1：2-溴-4-(丙-2-烯-1-基)吡啶(2)：向化合物1(2.0g,7.05mmol)和三丁基(丙-2-烯-1-基)锡烷(2.33g,7.05mmol)在甲苯(20mL)中的混合物中加入Pd(PPh3)4(814mg,0.70mmol)并将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌20小时。将混合物浓缩至干并将残余物通过硅胶色谱(PE：EtOAc＝75：1)纯化以得到呈黄色油状的化合物2(1.0g，收率71.7％)。LC/MS(ESI)m/z：198/200(M+H)+。
步骤2：2-溴-4-丙基吡啶(3)：在0℃下向化合物2(1.0g,5.05mmol)在EtOAc(8mL)中的溶液中加入PtO2(120mg)并将混合物在N2气氛下脱气三次并在室温下在H2气球下搅拌10分钟。过滤混合物并将滤液浓缩至干以得到呈白色固体状的化合物3(990mg，收率98.0％)，其直接用于下一步骤。LC/MS(ESI)m/z：200/202(M+H)+。
步骤3：2-溴-4-丙基吡啶1-氧化物(4)：向化合物3(990mg,4.9mmol)在氯仿(10mL)中的溶液中加入m-CPBA(1.37g,7.9mmol)并将混合物在室温下在N2气氛下搅拌过夜。将混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(DCM：MeOH＝20：1)纯化以得到呈黄色油状的化合物4(800mg，收率74.1％)。LC/MS(ESI)m/z：216/218(M+H)+。
步骤4：6-溴-N-叔丁基-4-丙基吡啶-2-胺(5)：在0℃下向化合物4(800mg,3.7mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入2-甲基丙-2-胺(1.34g,18.3mmoL)，随后滴加三氟甲磺酸酐(1.55g,5.5mmol)。将混合物在0℃下在N2气氛下搅拌30分钟。将混合物用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥，并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(PE：EtOAc＝20：1)纯化以得到呈黄色油状的化合物5(800mg，收率80.4％)。LC/MS(ESI)m/z：271/273(M+H)+。
步骤5：6-溴-4-丙基吡啶-2-胺(6)：将化合物5(800mg,2.95mmol)在TFA(8mL)中的溶液在70℃下搅拌16小时。将混合物浓缩至干并将残余物倒入冰冷却的饱和NaHCO3水溶液中并用DCM萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(用PE：EtOAc＝10：1洗脱)纯化以得到呈浅黄色油状的化合物6(144mg，收率22.7％)。LC/MS(ESI)m/z：215/217(M+H)+。
步骤6：(1R,3S,5R)-3-[(6-溴-4-丙基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(7)：在0℃下向化合物6(68mg,0.32mmol)和(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(76mg,0.32mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入吡啶(125mg,1.6mmol)，随后滴加POCl3(53mg,0.35mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用DCM稀释并用0.5N HCl水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干以得到呈黄色固体状的化合物7(139mg，收率100.0％)，其直接用于下一步骤。LC/MS(ESI)m/z：438/440(M+H)+。
步骤7：(1R,3S,5R)-N-(6-溴-4-丙基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8)：在0℃下向化合物7(139mg,0.32mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入TFA(2mL)并将反应在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩至干，用醚洗涤并在真空下干燥以得到呈棕色浆状的化合物8(130mg，收率100％)，其未经纯化即直接用于下一反应。LC/MS(ESI)m/z：338/340(M+H)+。
步骤8：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-4-丙基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(516)：在0℃下向化合物8(65mg,0.15mmol)和[3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酸(46mg,0.15mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入DIPEA(96mg,0.74mmol)和HATU(84mg,0.22mmol)并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释并用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的化合物516(12mg，收率12.9％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),9.04(t,J＝2.6Hz,2H),8.43(d,J＝3.2Hz,1H),7.91(d,J＝3.6Hz,1H),7.88(t,J＝2.4Hz,2H),7.21(t,J＝2.4Hz,1H),5.96(d,J＝17.6Hz,1H),5.57(d,J＝17.6Hz,1H),4.40(d,J＝8.8Hz,1H),3.63(d,J＝4.4Hz,1H),2.69(s,3H),2.66(s,3H),2.63–2.52(m,2H),2.46(d,J＝14.4Hz,1H),2.02–1.95(m,1H),1.57(q,J＝8.4Hz,2H),1.30(t,J＝2.7Hz,3H),0.98(d,J＝4.4Hz,2H),0.90–0.84(m,3H)。LC/MS(ESI)m/z：630/632(M+H)+。
方案103：(2S,4R)-1-{2-[3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(430)的合成
步骤1：(2S,4R)-4-氟-4-{[(4-氟苯氧基甲硫基)氧基]甲基}吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯(2)：向化合物1(0.41g,1.15mmol)和4-氟苯基氯硫代甲酸酯(0.33g,1.73mmol)在DCM(10mL)中的混合物中加入DMAP(0.42g,3.39mmol)并将混合物在25℃下搅拌1天。将混合物用DCM稀释并用0.5N HCl和盐水洗涤，干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱(用PE：EtOAc＝30：1至20：1洗脱)纯化以得到呈黄色油状的化合物2(0.19g，收率32％)。LC/MS(ESI)m/z：452(M+H)+。
步骤2：(2S,4R)-4-氟-4-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯(3)：向化合物2(0.19g,0.37mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中加入四(三甲基硅烷基)硅烷(0.14g,0.55mmol)和VAZO(0.03g,0.18mmol)，并将混合物在105℃下搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩至干并将残余物通过硅胶柱色谱(PE：EtOAc＝100：1)纯化以得到呈浅黄色油状的化合物3(84mg，收率94.60％)，其直接用于下一步骤。LC/MS(ESI)m/z：338(M+H)+。
步骤3：(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酸(4)：向化合物3(84mg,0.25mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入Pd/C(17mg,10％wt)，并将混合物在N2下脱气三次并在室温下在H2气球下搅拌2小时。过滤混合物并将浓缩滤液至干以得到呈浅色油状的化合物4(60mg，收率97.46％)。LC/MS(ESI)m/z：248(M+H)+。
步骤4：(2S,4R)-2-[(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]-4-氟-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5)：在0℃下向化合物4(60mg,0.24mmol)和6-溴-3-甲基吡啶-2-胺(0.045g,0.24mmol)在DCM(3mL)中的混合物中加入吡啶(0.096g,1.21mmol)，随后加入POCl3(0.041g,0.27mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物通过冰水淬灭并用DCM萃取。将合并的有机层用0.5N HCl和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩至干以得到呈黄色固体状的化合物5(87mg，收率86.13％)。LC/MS(ESI)m/z：416(M+H)+。
步骤5：(2S,4R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺TFA盐(6)：在0℃下向化合物5(87mg,0.21mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(1mL)，并将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物浓缩至干并用醚洗涤以得到呈黄色固体状的化合物6(90mg，收率100％)，其直接用于下一步骤。LC/MS(ESI)m/z：316(M+H)+。
步骤6：(2S,4R)-1-{2-[3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(430)：在0℃下向化合物6(30mg,0.07mmol)和[3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酸(25mg,0.079mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入HATU(45mg,0.12mmol)和DIPEA(0.031g,0.24mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的430(8mg，收率17.04％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),9.04(d,J＝2.2Hz,2H),8.43(s,1H),7.87–7.78(m,2H),7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),5.82(d,J＝17.2Hz,1H),5.57(d,J＝17.2Hz,1H),4.64–4.59(m,1H),4.27–4.20(m,1H),3.94–3.86(m,1H),2.68(s,3H),2.64(s,3H),2.20–2.04(m,2H),2.00(s,3H),1.64(d,J＝21.0Hz,3H)。LC/MS(ESI)m/z：607(M+H)+。
方案104：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-6-氟-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(505)的合成
步骤1：1,3-二苯基丙-2-胺(2)：在0℃下向二苄基酮(500mg,2.38mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入乙酸铵(1.83g,23.78mmol)和NaBH3CN(300mg,4.76mmol)并将混合物在25℃下搅拌3小时。将反应混合物用1N NaOH水溶液淬灭并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(用DCM：MeOH＝200：1至20：1洗脱)纯化以得到呈无色油状的化合物2(340mg，收率67.7％)。LC/MS(ESI)m/z：212(M+H)+。
步骤2：(1R,3S,5R)-3-((1,3-二苯基丙-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(3)：在0℃下向2(70mg,0.33mmol)和(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(88mg,0.36mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入DIPEA(86mg,0.66mmol)和HATU(252mg,0.66mmol)并将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(用石油醚：EtOAc＝50：1至1：1洗脱)纯化以得到呈无色油状的化合物3(110mg，收率76.4％)。LC/MS(ESI)m/z：435(M+H)+。
步骤3：(1R,3S,5R)-N-(1,3-二苯基丙-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(4)：在0℃下向化合物3(50mg,0.115mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(1mL)，并将混合物在25℃下搅拌4小时。将混合物浓缩至干并将残余物与DCM共蒸发两次并在真空下干燥以得到呈棕色油状的4(55mg，收率100％)，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤。LC/MS(ESI)m/z：335(M+H)+。
步骤4：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(1,3-二苯基丙-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(505)：在0℃下向化合物4(20mg,0.06mmol)和2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(16.5mg,0.05mmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入DIPEA(23mg,0.18mmol)和HATU(45mg,0.12mmol)并将混合物在室温下搅拌2hrs。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的505(1.9mg，收率6.44％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,2H),8.34(s,1H),7.58-7.73(m,2H),7.13-7.30(m,10H),5.92-5.96(d,J＝17.9Hz,1H),5.63-5.67(d,J＝17.8Hz,1H),4.10-4.17(m,2H),3.10-3.11(m,1H),2.63-2.72(m,13H),21.3-2.23(m,1H),1.08(s,3H),0.93-0.95(m,1H),0.76-0.78(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：641(M+H)+。
方案105：(2S,4S)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(421)的合成
步骤1：(2S,4S)-4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯(2)：在-65℃下在N2气氛下向化合物1(1.8g,3.87mmol)在无水DCM(30mL)中的溶液中加入DAST(0.78mL,5.81mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物倒入冰冷却的饱和NaHCO3溶液中并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干以得到呈黄色油状的化合物2(1.6g,粗品)，其未经进一步纯化即直接用于下一反应。LC/MS(ESI)m/z：468(M+H)+。
步骤2：(2S,4S)-4-氟-4-(羟基甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯(3)：在0℃下向化合物2(1.6g,34.2mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入TBAF(4.3mL,4.28mmol,1M于THF中)并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后将混合物倒入冰水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝6：1至2：1洗脱)纯化以得到浅黄色油状的化合物3(700mg，收率57.9％)。LC-MS：m/z 354(M+H)+。
步骤3：(2S,4S)-4-氟-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯(4)：向化合物3(100mg,0.283mmol)在无水DCM(4mL)中的溶液中加入AgOTf(116.4mg,0.453mmol)，随后加入2,6-二-叔丁基吡啶(0.13mL,0.566mmol)。然后反应混合物冷却至0℃(外部温度，冰浴)并滴加MeI(0.04mL,0.567mmol)。将所得浆液在0℃下搅拌1.5小时并在室温下搅拌过夜。过滤混合物并在减压下蒸发滤液。将残余物通过硅胶色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝15：1至5：1洗脱)纯化以得到呈浅色油状的化合物4(30mg，收率28.9％)。LC-MS：m/z 368(M+H)+。
步骤5：(2S,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-甲酸(5)：向化合物4(30mg,0.082mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入Pd/C(5mg,10％wt)并将反应混合物在室温下在H2气球下搅拌1小时。过滤混合物并将滤液浓缩至干以得到呈浅色油状的化合物5(22mg，收率97.2％)。LC-MS：m/z 278(M+H)+。
步骤6：(2S,4S)-2-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-氟-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(7)：向化合物5(22mg,0.079mmol)和化合物6(14.7mg,0.079mmol)在无水DCM(3mL)中的混合物中加入吡啶(31.2mg,0.395mmol)，随后在0℃下在N2气氛下加入POCl3(13.3mg,0.087mmol)并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物倒入冰水中并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干以得到呈浅黄色固体状的化合物7(30mg,粗品)，其未经进一步纯化即直接用于下一反应。LC/MS(ESI)m/z：446(M+H)+。
步骤7：(2S,4S)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(8)：在0℃下向化合物7(30mg)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(1mL)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物蒸发至干以得到呈黄色油状的化合物8(30mg,粗品)，其未经进一步纯化即直接用于下一反应。LC/MS(ESI)m/z：346(M+H)+。
步骤8：(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-4-氟-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(421)：向化合物8(30mg,0.09mmol)和化合物9(28mg,0.09mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入DIPEA(35mg,0.27mmol)，随后加入HATU(32mg,0.135mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物倒入冰水中并用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的化合物421(8mg，收率14.48％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),9.05(s,2H),8.44(s,1H),7.91–7.86(m,2H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.46(d,J＝7.9Hz,1H),5.73(d,J＝17.3Hz,1H),5.62(d,J＝17.2Hz,1H),4.72(d,J＝10.3Hz,1H),4.15(d,J＝27.8Hz,2H),3.75–3.64(m,3H),3.41(s,3H),2.69(s,3H),2.65(s,3H),2.36–2.31(m,1H),2.02(s,3H)。LC/MS(ESI)m/z：638(M+H)+。
方案106：(1R,3S,5R)-5-((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(359)的合成
上述方案和下面的详细说明描述了一种合成在R201位置具有-CH2-噁二唑的化合物的非限制性方法。本领域技术人员将认识到，甲酰肼可以用其它酰肼试剂代替，以得到本发明的另外的化合物。例如，可以使用乙酰肼代替甲酰肼以在R201位置产生取代的–CH2-噁二唑。
步骤1：(1R,3S,5R)-5-(2-(2-甲酰肼基)-2-氧代乙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-苄酯2-叔丁酯(2)：在0℃下向化合物1(0.2g,0.53mmol)和N-甲酰基肼(0.064g,1.06mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的混合物中加入EDCI(0.124g,0.8mmol)和HOBt(0.108g,0.8mmol)，随后加入DIPEA(0.37mL,2.13mmol)，并将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl水溶液洗涤三次。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱(用DCM：MeOH＝20：1至10：1洗脱)纯化以得到呈浅黄色固体状的化合物2(0.12g，收率53.9％)。LC/MS(ESI)m/z：440(M+Na)+。
步骤2：(1R,3S,5R)-5-((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-苄酯2-叔丁酯(3)：在N2气氛下向化合物2(0.12g,0.29mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中一次性加入(A1)伯吉斯试剂(0.082g,0.34mmol)并将反应在75℃下在N2气氛下搅拌4小时，此时TLC(DCM：MeOH＝20：1)显示约30％转化。另外加入伯吉斯试剂(0.089g,0.37mmol)并将反应混合物在N2气氛下搅拌16小时。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱(用DCM：MeOH＝30：1至15：1洗脱)纯化以得到呈浅黄色油状的化合物3(0.089g，收率62％)。LC/MS(ESI)m/z：422(M+Na)+。
步骤3：(1R,3S,5R)-5-((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(4)：在0℃下向化合物3(0.08g,0.16mmol)在THF(2mL)、MeOH(2mL)和水(1mL)中的溶液中加入锂醇化物(0.012g,0.481mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌3小时。将混合物浓缩至干并用水稀释。将混合物用EtOAc洗涤两次并通过加入0.5N HCl将水层酸化至pH约为3。将混合物用DCM萃取两次并将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以得到呈黄色固体状的化合物4(0.035g，收率70.6％)。LC/MS(ESI)m/z：332(M+Na)+。
步骤4：(1R,3S,5R)-5-((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(5)：向化合物4(0.035g,0.113mmol)和6-溴-3-甲基吡啶-2-胺(0.021g,0.113mmol)在DCM(2mL)中的混合物中加入吡啶(0.054g,0.679mmol)并将混合物冷却至0℃。在0℃下将POCl3(0.035g,0.226mmol)滴加到混合物中并将反应混合物在0℃下搅拌3小时。将混合物用DCM稀释并用冰冷的0.5NHCl水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干以得到呈浅黄色固体状的化合物5(0.033g，收率61％)，其未经纯化即直接用于下一反应。LC/MS(ESI)m/z：480(M+H)+。
步骤5：(1R,3S,5R)-5-((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺TFA盐(6)：在0℃下向化合物5(0.033g,0.069mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(0.4mL)并将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物浓缩至干以得到呈黄色浆状的化合物6(0.04g，收率95.6％)，其未经纯化即直接用于下一反应。LC/MS(ESI)m/z：380(M+H)+。
步骤6：(1R,3S,5R)-5-((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(359)：在0℃下向化合物6(0.04g,0.081mmol)和[3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酸(0.029g,0.089mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入DIPEA(0.053g,0.41mmol)，随后加入HATU(0.046g,0.12mmol)并将混合物在25℃下搅拌4小时。将混合物用EtOAc稀释并先后用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型TLC(用DCM：MeOH＝15：1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的化合物359(6mg，收率10.8％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.97(s,2H),8.93(s,1H),8.39(s,1H),7.51-7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.35-7.37(d,J＝8.0Hz,1H),5.95-6.00(d,J＝18.0Hz,1H),5.78-5.82(d,J＝18.0Hz,1H),4.59-4.63(m,1H),3.84-3.86(m,1H),3.37-3.41(d,J＝16.0Hz,1H),3.18-3.22(d,J＝16.0Hz,1H),2.73(s,3H),2.74(s,3H),2.69-2.72(m,1H),2.67(s,3H),2.44-2.49(m,1H),2.08(s,3H),1.28-1.30(m,1H),1.18-1.20(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：684/686(M+H)+。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.97(s,2H),8.99(s,1H),8.41(s,1H),7.52-7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(s,1H),5.97-6.01(d,J＝17.6Hz,1H),5.79-5.84(d,J＝17.6Hz,1H),4.60-4.62(m,1H),3.83-3.85(m,1H),3.23-3.27(d,J＝15.6Hz,1H),3.14-3.18(d,J＝15.6Hz,1H),2.76(s,3H),2.74(s,3H),2.70-2.72(m,1H),2.71(s,3H),2.51(s,3H),2.43-2.48(m,1H),2.08(s,3H),1.28-1.30(m,1H),1.17-1.19(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：698/700(M+H)+。
方案107：(1R,3S,5R)-N-(3-((2H-四唑-5-基)甲基)-6-溴吡啶-2-基)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(397)的合成
步骤1：6-溴-2-氟烟酸(2)：在-78℃下在N2气氛下向化合物1(5g,28.41mmol)在四氢呋喃(80mL)中的溶液中滴加LDA(15.6mL,31.2mmol,2M于THF中)并将混合物在-78℃下搅拌3小时。将干CO2蒸汽穿过溶液并将混合物在-78℃下另外搅拌30分钟。将反应用水淬灭并用EtOAc洗涤。将水层用1N HCl水溶液酸化并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩以得到呈黄色固体状的化合物2(2.85g，收率45.60％)，其直接用于下一步骤。LC/MS(ESI)m/z：221(M+H)+。
步骤2：(6-溴-2-氟吡啶-3-基)甲醇(3)：在0℃下向化合物2(2.85g,12.96mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中滴加硼烷–四氢呋喃复合物(32.3mL,32.3mmol,1M于THF中)并将混合物在室温下在N2气氛下搅拌过夜。冷却至0℃后，将反应混合物用饱和K2CO3水溶液碱化并除去溶剂。将残余物用EtOAc萃取两次并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(用PE：EtOAc＝30：1至10：1洗脱)纯化以得到呈白色固体状的化合物3(1g，收率37.47％)。LC/MS(ESI)m/z：206(M+H)+。
步骤3：6-溴-3-(氯甲基)-2-氟吡啶(4)：在0℃下在N2气氛下向化合物3(53mg,0.26mmol)在亚硫酰氯(8mL)中的溶液中加入DMF(0.02mL)并将混合物在室温下在N2气氛下搅拌5小时。将混合物浓缩至干并将残余物溶于DCM中。将混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液碱化并分离各层。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干以得到呈黄色油状的化合物4(52mg，收率90.07％)，其直接用于下一步骤。LC/MS(ESI)m/z：224(M+H)+。
步骤4：2-(6-溴-2-氟吡啶-3-基)乙腈(5)：将粉状氰化钠(0.22g,4.46mmol)加入到DMSO(5mL)中并将混合物在室温下搅拌20分钟。将化合物4(0.5g,2.23mmol)在DMSO(5mL)中的溶液滴加到上述混合物中达10分钟。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将混合物冷却至0℃并将水缓慢加入到混合物中。将所得混合物用DCM萃取两次并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(用PE：EtOAc＝50：1至40：1洗脱)纯化以得到呈浅黄色固体状的化合物5(0.17g，收率34.66％)。LC/MS(ESI)m/z：216(M+H)+。
步骤5：2-(6-溴-2-(叔丁基氨基)吡啶-3-基)乙腈(6)：向化合物5(0.17g,0.77mmol)和DIPEA(0.3g,2.32mmol)在DMSO(4mL)中的混合物中加入特丁胺(0.28g,3.86mmol)并将混合物在40℃下在密封管中搅拌过夜。将混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱(PE：EtOAc＝100：1至60：1)纯化以得到呈黄色油状的化合物6(0.11g，收率53.13％)。LC/MS(ESI)m/z：268(M+H)+。
步骤6：2-(2-氨基-6-溴吡啶-3-基)乙腈(7)：在圆底烧瓶中装入化合物6(0.11g,0.41mmol)和三氟乙酸(2mL)并将混合物在70℃下搅拌0.5小时。将反应混合物浓缩至干并将残余物用饱和NaHCO3水溶液碱化并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱(PE：EtOAc＝50：1至8：1)纯化以得到呈白色固体状的化合物7(69mg，收率79.31％)。LC/MS(ESI)m/z：214(M+H)+。
步骤7：(1R,3S,5R)-3-(6-溴-3-(氰基甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(8)：在0℃下向化合物7(65mg,0.31mmol)和(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(81mg,0.34mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物中加入吡啶(121mg 1.53mmol)，随后加入磷酰氯(52mg,0.34mmol)并将混合物在室温下在N2气氛下搅拌0.5小时。将混合物倒入冰水中并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱(PE：EtOAc＝30：1至8：1)纯化以得到呈黄色固体状的化合物8(45mg，收率33.72％)。LC/MS(ESI)m/z：436(M+H)+。
步骤8：(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-(氰基甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(9)：在0℃下向化合物8(45mg,0.10mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1mL)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干，并将残余物用醚洗涤，并在真空下干燥以得到呈黄色固体状的化合物9(30mg，收率86.58％)，其直接用于下一步骤。LC/MS(ESI)m/z：336(M+H)+。
步骤9：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-(氰基甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(11):向化合物9(30mg,0.089mmol)和化合物10(28mg,0.089mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物中加入DIPEA(58mg,0.45mmol)，随后在0℃下加入HATU(68mg,0.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM：MeOH＝100：1至50：1)纯化以得到呈深绿色固体状的化合物11(38mg，收率67.56％)。LC/MS(ESI)m/z：628(M+H)+。
步骤10：(1R,3S,5R)-N-(3-((2H-四唑-5-基)甲基)-6-溴吡啶-2-基)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(397)：在密封管中装入化合物11(34mg,0.054mmol)、TBAF(0.1mL,1M于THF中)和叠氮三甲基硅烷(1mL)，并将反应混合物在85℃下搅拌过夜。将混合物浓缩至干并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的化合物397(5mg，收率27.5％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),9.33(s,2H),9.26(d,J＝1.2Hz,1H),8.60(d,J＝1.2Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),6.23(d,J＝17.2Hz,1H),5.74(d,J＝16.8Hz,1H),4.44(dd,J＝9.6,4.8Hz,1H),4.05(d,J＝15.6Hz,2H),3.53–3.50(m,1H),2.68(d,J＝5.6Hz,6H),2.16–1.96(m,2H),1.28(s,3H),1.10–1.05(m,1H),1.05–1.00(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z：671(M+H)+。
方案108：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-(3-吗啉代丙基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(400)的合成
步骤1：(E)-3-(6-溴-2-氟吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(2)：在0℃下向化合物1(500mg,2.45mmol)在甲苯(6mL)中的溶液中加入2-(三苯基亚正膦基)乙酸乙酯(937.9mg,2.70mmol)并将反应混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物在减压下蒸发并将残余物通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝20：1至10：1)纯化以得到呈白色固体状的化合物2(523mg，收率78.4％)。LC/MS(ESI)m/z：274(M+H)+。
步骤2：3-(6-溴-2-氟吡啶-3-基)丙酸乙酯(3)：向化合物2(523mg,1.92mmol)在EtOAc(6mL)中的溶液中加入PtO2(53mg)并将混合物在N2气氛下脱气三次并在H2气球下在室温下搅拌2小时。过滤混合物并在减压下蒸发滤液以得到呈白色固体状的化合物3(500mg，收率94.7％)。LC/MS(ESI)m/z：276(M+H)+。
步骤3：3-(6-溴-2-(叔丁基氨基)吡啶-3-基)丙酸乙酯(4)：向化合物3(500mg,1.82mmol)和2-甲基丙-2-胺(664mg,9.09mmol)在DMSO(5mL)中的混合物中加入DIPEA(704mg,5.45mmol)并将反应混合物在75℃下在密封管中搅拌48小时。将混合物倒入冰水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下蒸发。将残余物通过硅胶色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝1：0至100：1洗脱)纯化以得到呈浅色油状的化合物4(104mg，收率17.4％)。LC/MS(ESI)m/z：329(M+H)+。
步骤4：3-(6-溴-2-(叔丁基氨基)吡啶-3-基)丙-1-醇(5)：在0℃下在N2气氛下向化合物4(104mg,0.32mmol)在无水THF(3mL)中的溶液中加入1M LiBH4 THF溶液(0.64mL,0.64mmol)并将反应混合物在40℃下搅拌2小时。将混合物倒入冰水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到呈黄色油状的化合物5(70mg，收率76.5％)，其未经进一步纯化即用于下一反应中。LC/MS(ESI)m/z：287(M+H)+。
步骤5：3-(6-溴-2-(叔丁基氨基)吡啶-3-基)丙基甲磺酸酯(6)：在0℃下在N2气氛下向化合物5(69mg,0.24mmol)在无水DCM(3mL)中的溶液中加入TEA(0.07mL,0.48mmol)，随后加入MsCl(41.5mg,0.36mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物倒入冰水中并用DCM萃取两次。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到呈黄色油状的化合物6(85mg，收率97.2％)，其未经进一步纯化即直接用于下一反应中。LC/MS(ESI)m/z：365(M+H)+。
步骤6：6-溴-N-(叔丁基)-3-(3-吗啉代丙基)吡啶-2-胺(7)：向化合物6(85mg,0.24mmol)和2-甲基丙-2-胺(0.1mL,1.21mmol)在MeCN(2mL)中的混合物中加入DIPEA(0.12mL,0.72mmol)，随后加入NaI(26.4mg,0.24mmol)并将反应混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物倒入冰水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下蒸发以得到呈黄色油状的化合物7(75mg,粗品)，其未经进一步纯化即直接用于下一反应中。LC/MS(ESI)m/z：329(M+H)+。
步骤7：6-溴-3-(3-吗啉代丙基)吡啶-2-胺(8)：将化合物7(75mg,0.24mmol)在TFA(2mL)中的溶液在70℃下搅拌30分钟。将混合物在减压下蒸发并将残余物用EtOAc和饱和NaHCO3水溶液分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下蒸发。将残余物通过硅胶色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝1：1至0：1洗脱)纯化以得到呈浅棕色固体状的化合物8(44mg，收率61.3％)。LC/MS(ESI)m/z：300(M+H)+。
步骤8：(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-(3-吗啉代丙基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(10)：在0℃下向化合物8(44mg,0.15mmol)和化合物9(35.5mg,0.147mmol)在无水DCM(3mL)中的混合物中加入吡啶(0.06mL,0.735mmol)，随后加入POCl3(0.02mL,0.162mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物倒入冰水中并用DCM萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝1：1至0：1洗脱)纯化以得到呈浅黄色固体状的化合物10(27mg，收率34.6％)。LC/MS(ESI)m/z：523(M+H)+。
步骤9：(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-(3-吗啉代丙基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(11)：在0℃下在N2气氛下将4N HCl/二噁烷溶液(2mL)溶液加入到化合物10(27mg,0.05mmol)中并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩至干以得到呈棕色固体状的化合物11(20mg，收率100％)，其未经进一步纯化即直接用于下一反应中。LC/MS(ESI)m/z：423(M+H)+。
步骤10：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-(3-吗啉代丙基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(400)：在0℃下向化合物11(20mg,0.052mmol)和化合物12(17.7mg,0.057mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入HATU(29.6mg,0.078mmol)，随后加入DIPEA(0.04mL,0.156mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将混合物倒入冰水中并用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的400(7mg，收率18.9％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),9.35(s,2H),9.31(d,J＝1.2Hz,1H),8.62(d,J＝1.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),6.07(d,J＝17.4Hz,1H),5.72(d,J＝17.2Hz,1H),4.40(dd,J＝9.2,5.4Hz,1H),3.61(dd,J＝5.5,2.3Hz,1H),3.40–3.37(m,4H),2.69(d,J＝3.8Hz,6H),2.60–2.52(m,2H),2.41–2.33(m,2H),2.03(d,J＝12.5Hz,4H),1.94(t,J＝7.1Hz,2H),1.54–1.46(m,2H),1.34(s,3H),1.09(dd,J＝5.3,2.2Hz,1H),1.01(t,J＝5.4Hz,1H)。LC/MS(ESI)m/z：716(M+H)+。
方案109：(1R,3S,5S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((二氟甲氧基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(384)的合成
步骤1：(1R,3S,5S)-5-((二氟甲氧基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯(2)：在室温下在N2气氛下向化合物1(500mg,1.44mmol)和CuI(55mg,0.288mmol)在无水MeCN(25mL)中的混合物中加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(513mg,2.88mmol)并将所得混合物在N2气氛下在45℃下搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释并过滤，并将滤液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以得到粗产物。将残余物通过硅胶柱(用PE：EtOAc＝15：1洗脱)纯化以得到呈无色油状的化合物2(350mg，收率61.4％)。LC/MS(ESI)m/z：420(M+Na)+。
步骤2：(1R,3S,5S)-2-(叔丁氧基羰基)-5-((二氟甲氧基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3)：向化合物2(350mg,0.88mmol)在MeOH(12mL)中的溶液中加入4mLLiOH水溶液(4mmol,1M)并将混合物在室温下搅拌4小时。将混合物用水(20mL)稀释并用乙醚萃取，收集水层并用HCl水溶液(1N)酸化至pH为5。将混合物用DCM/MeOH(20mL x 2,15：1,v/v)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到呈无色油状的化合物3(240mg，收率88.9％)。LC/MS(ESI)m/z：330(M+Na)+。
步骤3：(1R,3S,5S)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-((二氟甲氧基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(4)：向化合物3(138mg,0.45mmol)和6-溴-3-甲基吡啶-2-胺(85mg,0.45mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液中加入吡啶(178mg,2.25mmol)，随后在0℃下滴加POCl3(77mg,0.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用冰冷的水淬灭并用DCM萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱(用PE：EtOAc＝6：1洗脱)纯化以得到呈无色油状的化合物4(131mg，收率61.2％)。LC/MS(ESI)m/z：476/478(M+H)+。
步骤4：(1R,3S,5S)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((二氟甲氧基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺TFA盐(5)：在0℃下在N2气氛下向化合物4(55mg,0.116mmol)在DCM(2mL)中的溶液中滴加TFA(1mL)并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩至干以得到呈深棕色油状的化合物5(60mg，收率95.9％)，其未经进一步纯化即直接用于下一反应。LC/MS(ESI)m/z：376/378(M+H)+。
步骤5：(1R,3S,5S)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((二氟甲氧基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(384)：在0℃下向化合物5(60mg,0.116mmol)、化合物6(36mg,0.116mmol)和HATU(80mg,0.21mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入DIPEA(76mg,0.58mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释并用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的化合物384(25mg，收率32.3％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),9.25–9.42(m,3H),8.62(d,J＝1.1Hz,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),6.94(s,1H),6.75(s,1H),6.56(s,1H),6.07(d,J＝17.3Hz,1H),5.76(d,J＝17.2Hz,1H),4.51(dd,J＝9.4,4.7Hz,1H),3.98(dd,J＝25.7,10.9Hz,2H),3.85(dd,J＝5.7,2.7Hz,1H),2.70(s,3H),2.69(s,3H),2.53–2.60(m,1H),2.25–2.32(m,1H),2.04(s,3H),1.31–1.37(m,1H),1.28(t,J＝5.6Hz,1H)。LC/MS(ESI)m/z：669/671(M+H)+。
方案110：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-(1H-咪唑-2-羰基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(389)的合成
步骤1：5-溴-1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲唑-3-甲酸(2)：在0℃下在氮气氛下向5-溴-1H-吲唑-3-甲酸(1当量)在THF(10体积)中的溶液中加入DMAP(0.1当量)和三乙胺(3当量)。加入Boc酸酐(1当量)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，加入水并将所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到化合物2，其原样用于下一步骤。
步骤2：5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲酸(3)：在0℃下在氮气氛下向化合物2(1当量)在1,4-二噁烷(20体积)和水(2体积)中的溶液中加入2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)嘧啶(1.5当量)、碳酸钾(3当量)。用氮气脱气后，将PdCl2(dppf)(0.1当量)加入到反应混合物中。将反应混合物密封并在微波中在100℃下保持1小时。反应完成后，将反应混合物浓缩以得到化合物3并将所得残余物原样用于下一步骤。
步骤3：N-甲氧基-N-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(4)：在0℃下在氮气氛下向化合物3(1当量)在DMF(10体积)中的溶液中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.5当量)、EDCI-HCl(1.5当量)和DMAP(1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用水淬灭。用DCM萃取所得混合物。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到化合物4，将所得残余物原样用于下一步骤。
步骤4：(5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-基)(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲酮(5)：在-40℃下在氮气氛下向化合物4(1当量)在THF(10体积)中的溶液中加入n-BuLi(5当量)。将反应混合物在-40℃下搅拌1小时。将1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(5当量)加入到反应混合物中并在-40℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物用冰水淬灭。用DCM萃取所得混合物。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型纯化来纯化以得到化合物5。
步骤5：2-(5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-羰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯(6)：向化合物5(1当量)在DMF(10体积)中的溶液中加入碳酸钾(1.5当量)和2-溴乙酸甲酯(1.1当量)。将反应混合物在50℃下搅拌3小时，然后用水淬火。过滤所得固体，溶解于MTBE中，搅拌30分钟，过滤，并干燥以得到化合物6。
步骤6：2-(5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-羰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(7)：向化合物6(1当量)在THF/水(10体积/2体积)中的溶液中加入LiOH(3当量)。将反应混合物在室温下搅拌4小时并浓缩。将水加入残余物中并用乙酸乙酯洗涤(3次)。将水层用1.5N HCl酸化，然后用乙酸乙酯萃取。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以得到化合物7。
步骤7：(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-(2-(5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-羰基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(8)：在0℃下在氮气氛下向化合物7(1当量)在DMF(10体积)中的溶液中加入(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(1当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用水淬灭。用DCM萃取所得混合物。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型纯化来纯化以得到化合物8。
步骤8：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-(1H-咪唑-2-羰基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(389)：将化合物8(1当量)在TFA(5体积)中的溶液在室温下搅拌4小时并浓缩。将残余物通过制备型纯化来纯化以得到化合物389。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.08(s,2H),8.68(s,1H),7.97(s,2H),7.85(s,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),6.01(d,J＝18.0Hz,1H),5.96(d,J＝18.0Hz,1H),3.75-3.69(m,2H),3.61-3.59(m,2H),3.80(s,3H),2.13(s,3H),1.45(s,3H),1.21-1.28(m,1H),1.11-1.10(m,1H)。
方案111：(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-(2-(7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(390)的合成
步骤1：7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲腈(2)：在室温下向3-碘-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑(1当量)在DMF(10体积)和水(1体积)中的溶液中加入Zn(CN)2(1.1当量)。用氮气脱气后，加入Pd(dppf)Cl2(0.1当量)和Pd2(dba)3(0.1当量)并将混合物在90℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱使用己烷/EtOAc纯化以得到化合物2。
步骤2：7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲酸(3)：在0℃下向化合物2(1当量)在二噁烷(5体积)中的溶液中加入6N HCl(20体积)。将反应混合物在密封管中在90℃下搅拌3小时，然后浓缩。加入10％NaHCO3并将所得混合物用EtOAc萃取。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以得到化合物3。
步骤3：1-(叔丁氧基羰基)-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲酸(4)：在0℃下向化合物3(1当量)在二噁烷(10体积)和水(3体积)中的溶液中加入2M NaOH(3当量)。加入Boc酸酐(1.5当量)并将混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，加入水并将所得混合物用1M柠檬酸溶液酸化，然后用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物4。
步骤4：7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(5)：在0℃下在氮气氛下向化合物4(1当量)在DMF(10体积)中的溶液中加入2-氮杂螺[3.3]庚烷(1当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用水淬灭。用DCM萃取所得混合物。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物5。
步骤5：2-(7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(6)：在0℃下在氮气氛下向化合物5(1当量)在1,4-二噁烷(3体积)中的溶液中加入1,4-二噁烷中的4N HCl(10体积)并将混合物在室温下搅拌3小时。在减压下除去挥发物并将所得残余物原样用于下一步骤。
向上述残余物在DMF(10体积)中的溶液中加入碳酸钾(3当量)和2-溴乙酸叔丁酯(1.5当量)。将反应混合物在50℃下搅拌3小时。反应完成后，将混合物用水淬灭。用EtOAc萃取所得混合物。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物6。
步骤6：2-(7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(7)：在0℃下向化合物6(1当量)在DCM(10体积)中的溶液中加入TFA(5体积)。将反应混合物在50℃下搅拌2小时。在减压下除去挥发物以得到化合物7并将所得残余物原样用于下一步骤。
步骤7：(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-(2-(7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(390)：在0℃下在氮气氛下向化合物7(1当量)在DMF(10体积)中的溶液中加入(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(1.2当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用水淬灭。用DCM萃取所得混合物。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型纯化来纯化以得到化合物390。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.01(s,2H),8.41(s,1H),7.57-7.54(m,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),5.92(d,J＝18.0Hz,1H),5.78(d,J＝18.0Hz,1H),4.65-4.64(m,1H),4.19-4.17(m,2H),3.65-3.64(m,1H),3.56-3.55(m,1H),2.76(s,3H),2.33(s,3H),2.27-2.13(m,2H),1.92-1.91(m,2H),1.43-1.42(m,2H),1.30(s,3H),1.29(s,3H),0.97-0.91(m,2H)。
方案112：(1R,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟-3-((甲基硫基)甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(438)的合成
步骤1：N-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-1,1-二甲基-l4-硫烷亚胺(sulfanimine)(2)：将二氯甲烷(5mL,1.016M,5.155体积)中的6-溴-5-氟吡啶-2-胺(0.97g,5.078mmol,1当量)冷却至-60℃。在-60℃下缓慢加入二氯甲烷(10mL)中的N-氯琥珀酰亚胺(0.712g,0.432mL,5.332mmol,1.05当量)。将反应混合物搅拌30分钟，然后缓慢加入甲硫醚(0.947g,1.119mL,15.235mmol,3当量)并将反应搅拌1小时。在-60℃下缓慢加入甲醇钠(0.329g,12.188mL,6.094mmol,1.2当量)并将反应在-60℃下搅拌1小时，然后使反应升温至室温。蒸发溶剂后，将粗物质通过SiO2色谱纯化以得到N-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-S,S-二甲基-λ4-硫烷亚胺(0.98g,3.903mmol，收率76.845％)。
步骤2：6-溴-5-氟-3-((甲基硫基)甲基)吡啶-2-胺(3)：向N-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-S,S-二甲基-λ4-硫烷亚胺(0.98g,3.903mmol)中加入叔丁醇(10mL)中的叔丁醇钾(4mmol)并将反应回流16小时。除去溶剂并将残余物通过SiO2色谱纯化以得到6-溴-5-氟-3-((甲基硫基)甲基)吡啶-2-胺(0.5g,1.99mmol，收率51％)。
步骤3：(1R,5R)-3-((6-溴-5-氟-3-((甲基硫基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(4)：在0℃下将(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(0.05g,0.209mmol,1.05当量)和6-溴-5-氟-3-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-胺(0.05g,0.199mmol,1当量)溶于二氯甲烷(5ml)中并加入吡啶(0.079g,0.08mL,0.996mmol,5当量)，随后加入磷酰氯(0.031g,0.019mL,0.199mmol,1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时并加入水，随后加入K2CO3以碱化反应。分离有机层并除去溶剂。将粗物质通过SiO2色谱纯化以得到(1R,3S,5R)-3-({6-溴-5-氟-3-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(0.09g,0.19mmol，收率95.284％)。
步骤4：(1R,5R)-N-(6-溴-5-氟-3-((甲基硫基)甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(5)：向(1R,3S,5R)-3-({6-溴-5-氟-3-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(0.09g,0.19mmol,1当量)中加入二噁烷中的4N盐酸(5mL)并将反应在室温下搅拌1小时。除去溶剂并将残余物用于下一步骤。
步骤5：(1R,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟-3-((甲基硫基)甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(438)：向(1R,3S,5R)-N-{6-溴-5-氟-3-[(甲基磺酰基)甲基]吡啶-2-基}-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.078g,0.19mmol,1当量)和[3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酸(0.062g,0.199mmol,1.05当量)在N,N-二甲基甲酰胺(1.56mL,0.122M,20体积)中的溶液中加入Hunig碱(0.123g,0.165mL,0.95mmol,5当量)并将反应冷却至0℃。加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲四氟硼酸酯(0.067g,0.209mmol,1.1当量)并将反应搅拌1小时。除去过量溶剂并将残余物通过SiO2色谱纯化以得到(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)吲唑-1-基]乙酰基}-N-{6-溴-5-氟-3-[(甲基磺酰基)甲基]吡啶-2-基}-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺438(0.05g,0.064mmol，收率33.729％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.97–1.08(m,2H),1.34(s,3H),1.77(s,3H),2.06(m,1H),2.56(m,1H),2.66(s,3H),2.70(s,3H),3.60(m,1H),4.00-4.80(m,2H),4.40(m,1H),5.59(m,1H),5.92(m,1H),7.85–7.96(m,3H),8.45(s,1H),9.05(s,2H),10.35(s,1H)。
方案113：(S)-1-(5-(3-乙酰基-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)-24-羧基-3,12,21,26-四氧代-5,8,14,17-四氧杂-2,11,20,25-四氮杂四十三烷-43-酸(233)的合成
上述方案和下面的详细说明描述了一种通过利用偶联剂HATU形成酰胺键来合成在R32位置具有脂肪酸的化合物的非限制性方法。本领域技术人员将认识到，上示A环可以用其它A环代替，以得到本发明的另外的化合物。本领域技术人员还将认识到，上示R32中的脂肪酸可以用其它脂肪酸代替。
步骤1：2-(3-乙酰基-5-溴-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯(233-S2)：向1-(5-溴-1H-吲唑-3-基)乙-1-酮(1当量)在DMF(10体积)中的溶液中加入碳酸钾(2.5当量)和溴乙酸甲酯(1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并用水淬灭。过滤所得固体，溶解于MTBE中，搅拌30分钟，过滤，并干燥以得到化合物233-S2。
步骤-2：2-(3-乙酰基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯(233-S3)：在0℃下在氮气氛下向化合物233-S32(1当量)在1,4-二噁烷(10体积)中的溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼烷(1.5当量)、乙酸钾(3当量)和PdCl2(dppf)(0.1当量)。将反应混合物在90℃下搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物用水淬灭。将所得混合物用DCM萃取并将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱使用己烷/EtOAc纯化以得到化合物233-S3。
步骤-3：2-(3-乙酰基-5-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯(233-S4)：在0℃下在氮气氛下向化合物233-S3(1.2当量)在1,4-二噁烷(10体积)中的溶液中加入((5-溴嘧啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1当量)、乙酸钾(3当量)和PdCl2(dppf)(0.1当量)。将反应混合物在90℃下搅拌12小时并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱使用己烷/EtOAc纯化以得到化合物233-S4。
步骤4：2-(3-乙酰基-5-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(233-S5)：向化合物233-S4(1当量)在THF/MeOH/水(2:1:1)中的溶液中加入LiOH(1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌12小时并浓缩。将水加入残余物中并将溶液用乙酸乙酯洗涤(3次)。将水层用1.5N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到化合物233-S5。
步骤5：((5-(3-乙酰基-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(6)：在0℃下在氮气氛下向化合物233-S5(1当量)在DMF(10体积)中的溶液中加入(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(1当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用水淬灭。用DCM萃取所得混合物。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物233-S6。
步骤6：(2-(2-(2-(((5-(3-乙酰基-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(233-S7)：在0℃下在氮气氛下向化合物233-S6(1当量)在1,4-二噁烷(2体积)中的溶液中加入1,4-二噁烷(10体积)中的4N HCl并将反应在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩并溶于DMF(10体积)中。在0℃下在氮气氛下加入1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-酸(1.2当量)、EDCI-HCl(1.5当量)、HOBt(1.2当量)和DIPEA(5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用水淬灭。用DCM萃取所得混合物。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物233-S7。
步骤7：(1-(5-(3-乙酰基-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)-3,12-二氧代-5,8,14,17-四氧杂-2,11-二氮杂十九烷-19-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(233-S8)：将化合物233-S7(1当量)在DMF(20体积)中的20％哌啶中的溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并溶于DMF(10体积)中。在0℃下在氮气氛下加入1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-酸(1.2当量)、EDCI-HCl(1.5当量)、HOBt(1.2当量)和DIPEA(5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用水淬灭。用DCM萃取所得混合物。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物233-S8。
步骤8：(S)-1-(5-(3-乙酰基-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)-24-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,12,21-三氧代-5,8,14,17-四氧杂-2,11,20-三氮杂二十五烷-25-酸甲酯(233-S9)：将化合物233-S8(1当量)在DMF(20体积)中的20％哌啶中的溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并在0℃下溶于DMF(10体积)中。在氮气氛下加入(S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲氧基-5-氧代戊酸(6当量)、EDCI-HCl(6当量)、HOBt(1.2当量)和DIPEA(7.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用水淬灭。用DCM萃取所得混合物。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物233-S9。
步骤9：(2-(2-(2-(((5-(3-乙酰基-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(233-S7)：在0℃下在氮气氛下向化合物233-S9(1当量)在1,4-二噁烷(2体积)中的溶液中加入1,4-二噁烷中的4N HCl(10体积)并将反应在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩并在0℃下溶于DMF(10体积)中。在氮气氛下加入18-甲氧基-18-氧代十八烷酸(1.2当量)、EDCI-HCl(1.5当量)、HOBt(1.2当量)和DIPEA(5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用水淬灭。用DCM萃取所得混合物。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物233-S10。
步骤10：(S)-1-(5-(3-乙酰基-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)-24-羧基-3,12,21,26-四氧代-5,8,14,17-四氧杂-2,11,20,25-四氮杂四十三烷-43-酸(233)：向化合物233-S10(1当量)在THF/水(8:2)中的溶液中加入LiOH(4当量)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后用1M柠檬酸淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到233。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.10(s,1H),8.07-8.05(m,1H),7.99(s,1H),7.83-7.81(m,1H),7.65-7.56(m,1H),7.52-7.45(m,1H),7.42-7.35(m,1H),5.83(d,J＝17.2Hz,1H),5.68(d,J＝17.2Hz,1H),5.37-5.35(m,1H),4.78-4.77(m,1H),4.60-4.48(m,1H),4.38-4.25(m,1H),4.15-4.11(m,2H),4.00-3.89(m,1H),3.82-3.75(m,1H),3.73-3.71(m,1H),3.67-3.53(m,4H),3.52-3.48(m,2H),3.01-2.95(m,4H),2.88(s,3H),2.82-2.78(m,1H),2.65-2.62(m,2H),2.35-2.20(m,4H),2.15-2.13(m,1H),2.11-2.09(m,1H),2.00-1.96(m,1H),1.94(s,3H),1.70-1.58(m,3H),1.50-1.48(m,4H),1.40(s,3H),1.39-1.24(m,23H),0.93-0.92(m,2H),0.90-0.87(m,3H),0.85-0.81(m,1H)。
(S)-1-(5-(3-乙酰基-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-7-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)-24-(甲氧基羰基)-3,12,21,26-四氧代-5,8,14,17-四氧杂-2,11,20,25-四氮杂四十三烷-43-酸甲酯：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.08(s,2H),8.44(s,1H),7.56-7.55(m,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),5.95(d,J＝18.0Hz,1H),5.87(d,J＝18.0Hz,1H),4.75-4.74(m,1H),4.55-4.54(m,1H),4.34-4.33(m,2H),4.19(s,2H),3.95(s,2H),3.85-3.43(m,25H),2.82-2.79(m,2H),2.32-1.85(m,15H),1.55-1.53(m,4H),1.42(s,3H),1.28-1.19(m,28H),1.11-0.98(m,2H)。
(S)-1-(5-(3-乙酰基-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-7-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)-24-羧基-3,12,21,26-四氧代-5,8,14,17-四氧杂-2,11,20,25-四氮杂四十三烷-43-酸：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.08(s,2H),8.45(s,1H),7.57-7.55(m,2H),7.39(d,J＝7.2Hz,1H),5.97(d,J＝18.0Hz,1H),5.87(d,J＝18.0Hz,1H),4.75(m,2H),4.57-4.55(m,1H),4.32-4.31(m,1H),4.17(s,2H),3.98(s,2H),3.82-3.41(m,13H),2.81-2.80(m,2H),2.75-2.73(m,4H),2.41-1.99(m,10H),1.61-1.60(m,4H),1.42(s,3H),1.35-1.31(m,29H),1.11-1.10(m,2H)。
(S)-1-(5-(3-乙酰基-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-24-(甲氧基羰基)-3,12,21,26-四氧代-5,8,14,17-四氧杂-2,11,20,25-四氮杂四十三烷-43-酸甲酯：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.41(s,2H),9.23(s,1H),8.72(s,1H),7.55(d,J＝7.2Hz,1H),7.39(d,J＝7.2Hz,1H),5.97(d,J＝18.0Hz,1H),5.85(d,J＝18.0Hz,1H),4.77-4.75(m,2H),4.56-4.55(m,1H),4.35-4.34(m,1H),4.13(s,2H),3.98(s,2H),3.82-3.41(m,25H),2.71(s,3H),2.33-2.22(m,7H),2.15(s,3H),2.13-2.11(m,2H),1.51-1.49(m,4H),1.26-1.23(m,26H),1.11-1.10(m,2H)。
(S)-1-(5-(3-乙酰基-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-24-羧基-3,12,21,26-四氧代-5,8,14,17-四氧杂-2,11,20,25-四氮杂四十三烷-43-酸：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.44(s,2H),9.26(s,1H),8.74(s,1H),7.56(d,J＝7.2Hz,1H),7.41(d,J＝7.2Hz,1H),6.00(d,J＝18.0Hz,1H),5.85(d,J＝18.0Hz,1H),4.85(s,2H),4.55-4.54(m,1H),4.31-4.30(m,1H),4.18(s,2H),3.98(s,2H),3.82-3.21(m,18H),2.74(s,3H),2.73-2.72(m,1H),2.33-2.12(m,10H),2.02-1.98(m,1H),1.61-1.60(m,8H),1.42-1.28(m,22H),1.11-1.10(m,1H),0.98-0.97(m,1H)。
方案114：(S)-1-((1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-5-基)-24-(甲氧基羰基)-3,12,21,26-四氧代-5,8,14,17-四氧杂-2,11,20,25-四氮杂四十三烷-43-酸甲酯(391)&(S)-1-((1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-5-基)-24-羧基-3,12,21,26-四氧代-5,8,14,17-四氧杂-2,11,20,25-四氮杂四十三烷-43-酸(392)的合成
上述方案和下面的详细说明描述了一种通过利用HATU形成酰胺键而合成在R301位置具有脂肪酸的化合物的非限制性方法。本领域技术人员将认识到，上述A环可以用其它A-环代替，以得到本发明的另外的化合物。
步骤1：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(2)：在0℃下在氮气氛下向(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(1.2当量)在DMF(10体积)中的溶液中加入2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(1当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用水淬灭。用DCM萃取所得混合物。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱使用DCM/MeOH纯化以得到化合物2。
步骤2：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-(氨基甲基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(3)：在-30℃下向化合物2(1当量)在MeOH(10体积)中的溶液中加入饱和甲醇氨溶液(50体积)。将反应混合物在室温下搅拌48小时。反应完成后，在减压下除去溶剂并将残余物通过制备型纯化来纯化以得到化合物3。
步骤3：(S)-1-((1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-5-基)-24-(甲氧基羰基)-3,12,21,26-四氧代-5,8,14,17-四氧杂-2,11,20,25-四氮杂四十三烷-43-酸甲酯(391)：在0℃下在氮气氛下向化合物3(1当量)在DMF(10体积)中的溶液中加入(S)-22-(甲氧基羰基)-3,20,25,34-四氧代-2,29,32,38,41-五氧杂-21,26,35-三氮杂四十三烷-43-酸(1.1当量)、HATU(1.5当量)和DIPEA(5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用水淬灭。用DCM萃取所得混合物。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型纯化来纯化以得到化合物391：1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.00(s,2H),8.42(s,1H),7.54-7.51(m,2H),7.39(d,J＝7.2Hz,1H),5.97(d,J＝18.0Hz,1H),5.85(d,J＝18.0Hz,1H),4.63-4.62(m,1H),4.44-4.43(m,1H),4.08-4.01(m,4H),3.89-3.45(m,17H),3.31-3.29(m,4H),2.85(s,3H),2.83(s,3H),2.56-2.55(m,3H),2.32-2.12(m,8H),2.55-2.53(m,4H),1.32-1.21(m,33H),1.11-1.10(m,2H)。
步骤4：(S)-1-((1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-5-基)-24-羧基-3,12,21,26-四氧代-5,8,14,17-四氧杂-2,11,20,25-四氮杂四十三烷-43-酸(392)：向化合物391(1当量)在THF/水(8:2)中的溶液中加入CsOH(2当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用1M柠檬酸淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型纯化来纯化以得到化合物392：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.03(s,2H),8.45(s,1H),7.57-7.56(m,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),5.99(d,J＝17.0Hz,1H),5.85(d,J＝17.0Hz,1H),4.65-4.63(m,3H),4.12-4.00(m,4H),3.81-3.53(m,13H),2.81(s,3H),2.79(s,3H),2.56-2.55(m,3H),2.32-2.29(m,6H),2.12(s,3H),1.61-1.59(m,4H),1.42-1.39(m,33H),0.89-0.85(m,2H)。
(S)-1-((1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-5-基)-24-(甲氧基羰基)-3,12,21,26-四氧代-5,8,14,17-四氧杂-2,11,20,25-四氮杂四十三烷-43-酸甲酯：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.36(s,2H),9.25(s,1H),8.71(s,1H),7.55(d,J＝7.2Hz,1H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H),6.00(d,J＝18.0Hz,1H),5.82(d,J＝18.0Hz,1H),4.65-4.64(m,1H),4.45-4.44(m,1H),4.12-4.11(m,4H),3.85-3.41(m,19H),2.85(s,3H),2.82(s,3H),2.55-2.54(m,2H),2.32-2.22(m,6H),2.12(s,3H),1.61-1.59(m,5H),1.29-1.27(m,31H),1.11-0.98(m,2H)。
方案115：(4S,7S,10S,13S,16S,19S,22S)-22-乙酰氨基-4-((((1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-5-基)甲基)氨基甲酰基)-10,16-双(2-羧基乙基)-7,19-双(4-羟基苄基)-6,9,12,15,18,21-六氧代-13-(4-棕榈酰胺丁基)-5,8,11,14,17,20-六氮杂二十五烷二酸(443)
步骤-1：加载2-氯三苯甲基氯：将2-氯三苯甲基氯(1当量)在DCM(10体积)中的溶液在封闭的注射器滤器中溶胀15分钟，然后过滤。将FmocGluOAll(1.5当量)在DCM(10体积)和DIPEA(4当量)中的混合物加入到树脂中。将所得混合物摇动16小时并过滤。再次用DMF(5次)、DCM(5次)和DMF(5次)洗涤树脂。将所得树脂干燥15分钟。
封盖(Capping)：将封盖溶液(DCM、MeOH和DIPEA；17:2:1)加入到上述树脂中并将混合物在室温下摇动1小时。将封盖溶液用氮气推出并再次用DMF(5次)、DCM(5次)和DMF(5次)洗涤树脂。将所得树脂干燥15分钟以得到化合物2。
步骤-2：Fmoc的脱保护：将树脂(2)用DMF(5体积)中的20％哌啶溶液处理并摇动15分钟。将哌啶溶液用氮气推出并再次重复该过程。再次用DMF(5次)、DCM(5次)和DMF(5次)洗涤树脂。将所得树脂干燥15分钟。
氨基酸的手动偶联：向FmocTyr(OtBu)OH(3当量)、DMF(10体积)、HATU(3当量)和DIPEA(5当量)的混合物中加入上述树脂并在室温下摇动6小时。将反应混合物用氮气推出并将再次用DMF(5次)、DCM(5次)和DMF(5次)洗涤树脂。将所得树脂干燥15分钟。对所有Fmoc-脱保护和氨基酸偶联(FmocGlu(OtBu)OH、FmocLys(ivDde)OH、FmocGlu(OtBu)OH、FmocTyr(OtBu)OH和Ac-Glu(OtBu)-OH)重复相同的过程以得到化合物3。
步骤-3：ivDde的脱保护：将树脂用DMF(5体积)中的5％肼处理并摇动15分钟。将肼溶液用氮气推出并再次重复该过程。再次用DMF(5次)、DCM(5次)和DMF(5次)洗涤树脂。将所得树脂干燥15分钟。
棕榈酸偶联：将棕榈酸(3当量)、DMF(10体积)、HATU(3当量)和DIPEA(5当量)的混合物加入到上述树脂中并在室温下摇动6小时。将反应混合物用氮气推出并再次用DMF(5次)、DCM(5次)和DMF(5次)洗涤树脂。将所得树脂干燥15分钟以得到化合物4。
步骤-4：Alloc的脱保护：向树脂化合物4在DCM中的溶液(10体积)中加入四(0.5当量)和苯基硅烷(20当量)并将混合物摇动15分钟并用氮气脱气。将反应混合物用氮气推出并再次重复该过程。再次用DMF(5次)、DCM(5次)和DMF(5次)洗涤树脂。将所得树脂干燥15分钟。
API偶联：向(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-(氨基甲基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(3当量)的混合物中加入DMF(10体积)、DIPC(3当量)和HOBt(3当量)并将树脂在室温下摇动6小时。将反应混合物用氮气推出并再次用DMF(5次)、DCM(5次)和DMF(5次)洗涤树脂。将所得树脂干燥15分钟以得到化合物5。
步骤-5：树脂的裂解：将树脂(化合物5)用清除剂(scavenger)溶液(TFA:TIPS:H2O；9.5:0.25:0.25,10体积)处理并摇动4小时。将清除剂溶液过滤并将树脂用TFA(2体积)洗涤并浓缩。将粗产物通过制备型纯化来纯化以得到化合物443。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,2H),10.31(s,1H),9.21-9.20(m,1H),9.00(s,2H),8.12-8.00(m,4H),7.98-7.96(m,2H),7.56-7.55(m,2H),7.42-7.41(m,2H),7.00-6.98(m,3H),6.55-6.54(m,3H),6.00(d,J＝18.0Hz,1H),5.65(d,J＝18.0Hz,1H),4.44-4.43(m,2H),4.21-4.20(m,4H),3.63-3.62(m,1H),3.00-2.98(m,4H),2.81-2.80(m,10H),2.32-2.31(m,10H),1.98-1.97(m,10H),1.56-1.55(m,12H),1.21-1.10(m,37H),1.11-1.10(m,1H),0.98-0.97(m,1H)。
方案116：(4S,7S,10S,13S,16S,19S,22S)-22-乙酰氨基-4-((1-((1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-5-基)-3-氧代-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,54,57,60,63,66,69,72,75-二十四氧杂-2-氮杂七十七烷(heptaheptacontan)-77-基)氨基甲酰基)-10,16-双(2-羧基乙基)-7,19-双(4-羟基苄基)-6,9,12,15,18,21-六氧代-13-(4-棕榈酰胺丁基)-5,8,11,14,17,20-六氮杂二十五烷二酸(535)的合成
步骤-1：2,2,2-三氟乙酸全氟苯酯偶联：向化合物1(1当量)的混合物中加入DMF(10体积)、吡啶(5当量)和2,2,2-三氟乙酸全氟苯酯(1.2当量)并将树脂在室温下摇动16小时。将反应混合物用氮气推出并用DMF(5次)、DCM(5次)和DMF(5次)洗涤树脂。将所得树脂干燥15分钟以得到化合物2。
步骤-2：API偶联：将(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-5-(77-氨基-3-氧代-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,54,57,60,63,66,69,72,75-二十四氧杂-2-氮杂七十七烷基(heptaheptacontyl))-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(1.2当量)、DMF(10体积)和DIPEA(5当量)的混合物加入到上述树脂(化合物2)中并将树脂在室温下摇动16小时。将反应混合物用氮气推出并用DMF(5次)、DCM(5次)和DMF(5次)洗涤树脂。将所得树脂干燥15分钟以得到化合物3。
步骤-3：树脂的裂解：将树脂(化合物3)用清除剂溶液(TFA:TIPS:H2O；9.5:0.25:0.25,10体积)处理并摇动4小时。将清除剂溶液过滤并将树脂用TFA(2体积)洗涤并浓缩。将粗产物通过制备型纯化来纯化以得到化合物535。
实施例9.本发明化合物的非限制性实例
表6、表7和表8显示了具有表征数据的示例性因子D抑制剂。实施例10的测定用于确定化合物的IC50。也可以使用其它标准因子D抑制测定。三个***用于表示IC50小于1微摩尔的化合物；两个**表示IC50在1微摩尔和10微摩尔之间的化合物，且一个*表示IC50大于10微摩尔的化合物。
表6.本发明化合物的非限制性实例
表7.本发明化合物的另外的非限制性实例
表8.本发明化合物的另外的非限制性实例
实施例10.人因子D测定
将最终浓度为80nM的人因子D(自人血清，Complement Technology，Inc.纯化)与各种浓度的测试化合物在50mM Tris，1M NaCl，pH 7.5中在室温下孵育5分钟。加入合成底物Z-L-Lys-SBzl和DTNB(Ellman试剂)至各自的最终浓度为100μM。使用微孔板分光光度计以30秒的间隔记录405nm处的吸光度(A405)，持续30分钟。通过作为测试化合物浓度的函数的补体因子D反应速率的非线性回归来计算IC50值。
实施例11.溶血测定
溶血测定先前由G.Ruiz-Gomez等人，J.Med.Chem.(2009)52：6042-6052描述。在测定之前，通过滴定确定实现100％兔红细胞(RE)裂解所需的正常人血清(NHS)的最佳浓度。在测定中，将NHS(Complement Technology)在GVB0缓冲液(0.1％明胶，5mM Veronal，145mMNaCl，0.025％NaN3，pH7.3，Complement Technology)加10mM Mg-EGTA中稀释，并与不同浓度的测试化合物在37℃下孵育15分钟。加入新鲜悬浮在GVB0加10mM Mg-EGTA中的RE(Complement Technology)至终浓度为1x108个细胞/mL，并将反应在37℃下孵育30分钟。阳性对照反应(100％裂解)由GVB0加10mM Mg-EGTA与NHS和RE组成，但不含测试化合物；阴性对照反应(0％裂解)仅由GVB0加10mM Mg-EGTA与RE组成。将样品以2000g离心3分钟，并收集上清液。使用微孔板分光光度计记录在405nm处的吸光度(A405)。通过作为测试化合物浓度的函数的溶血百分比的非线性回归来计算IC50值。
已经参考本发明的实施方式描述了本说明书。然而，本领域普通技术人员将理解，在不脱离如以下权利要求书所阐述的本发明的范围的情况下，可以进行各种修改和改变。因此，本说明书应被认为是说明性的而不是限制性的，并且所有这样的修改旨在包括在本发明的范围内。

Claims (18)

1.下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、同位素类似物、前药或分离的异构体，其可任选地在药学上可接受的载体中；
其中：
A选自A1和A3；
B选自B1、B2和B3；
C5选自：
L为
L3为–C(O)-；
A1选自：
A3选自：
X51、X52和X53独立地选自N、CR31和CR201；
其中X51、X52和X53中的至少一个选自CR201；
X54、X55和X56独立地选自N、CR31和CR201；
R201选自氨基烷基-、烷基氨基烷基-、杂环烷基-和羟基烷基；-烷基-O-烷基、-烷基-S-烷基、-烷基-N(烷基)-烷基、-烷基-NH-烷基、-脂族基-O-脂族基、-脂族基-S-脂族基、-脂族基-N(脂族基)-脂族基、-脂族基-NH-脂族基、-脂族基-O-杂环、-脂族基-S-杂环、-脂族基-N(脂族基)-杂环、-脂族基-NH-杂环、-烷基-NHC(O)卤代烷基、-烷基-NR9C(O)卤代烷基、-烷基-C(O)NH卤代烷基、-烷基-C(O)NR9卤代烷基、-烷基-NHC(O)卤代烷基、-烷基-NR9C(O)脂族基、-烷基-C(O)NH脂族基、-烷基-NR9C(O)脂族基、-烷基-NHC(O)脂族基、-经取代烷基-N(R9)-经取代烷基、烷基-杂芳基、-烷基-O-卤代烷基、杂芳基、杂环、烷基-杂环和-N(脂族基)2；
R202选自芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基经R201取代；
R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、-CHO、-C(O)NH2、-C2-C6烷酰基、-C(O)NH(CH3)、-COOH、-P(O)(OR9)2、-OC(O)R9、-C(O)OR9、硝基、羟基、苯基、5-至6-元杂芳基、氰基、氨基和C1-C6烷基；
R8和R8’为氢；
R9和R10独立地选自氢、C1-C6烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)和-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)；
X11为N或CR11；
X12为N或CR12；
X13为N或CR13；
X14为N或CR14；
其中X11、X12、X13和X14中不超过2个为N；
其中R12和R13中的一个为R32且另一个为R31或R32；
并且其中如果在A环上不存在R13且不存在R32，则R12为R32；
并且其中如果在A环上不存在R12且不存在R32，则R13为R32；
R31独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、-COOH、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基氧基、-C(O)OR9、C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OC(O)R9和-C(NR9)NR9R10，其中每个R31除了氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基之外任选地经一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、-COOH、-C(O)NR9R10、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、苯基和含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的4-至7-元杂环；其中每个苯基或4-至7-元杂环任选地经一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基)(C3-C7环烷基)、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基；
R32选自芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地经1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、-CHO、-COOH、-CONH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷基酯、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C2烷基、C1-C6卤代烷基、羟基C1-C6烷基、-C0-C6烷基-杂环、-C0-C6烷基-杂芳基、C1-C6卤代烷氧基和R201；
R11、R14和R15独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、-O(PO)(OR9)2、-(PO)(OR9)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烯基(芳基)、C2-C6烯基(环烷基)、C2-C6烯基(杂环)、C2-C6烯基(杂芳基)、C2-C6炔基(芳基)、C2-C6炔基(环烷基)、C2-C6炔基(杂环)、C2-C6炔基(杂芳基)、烷酰基包括C2-C6烷酰基、烷氧基包括C1-C6烷氧基、硫代烷基包括C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基(单-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C0-C4烷氧基(C3-C7环烷基)、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基；
B1为杂芳基、芳基、联苯基、单环或双环碳环、具有1、2、3或4个独立选自硼、Si、N、O和S的杂原子且每个环具有4至8个环原子的单环、二环或三环杂环基团；C2-C6烯基或C2-C6炔基；其中每个B1任选地经一个或多个独立选自以下的取代基取代：R33、R34、R35和R36；
R33独立地选自卤素、羟基、-COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基NR9R10、-SO2R9、C1-C6卤代烷基、S(O)＝NHR21、SF5、JC(R9)＝NR21和C1-C6卤代烷氧基；
R34独立地选自硝基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6硫代烷基、-JC3-C7环烷基、-JB(OH)2、-JC(O)NR9R23、-JOSO2OR21、-JC(O)(CH2)1-4S(O)R21、-O(CH2)1-4S(O)NR21R22、-JOP(O)(OR21)(OR22)、-JP(O)(OR21)(OR22)、-JOP(O)(OR21)R22、-JP(O)(OR21)R22、-JOP(O)R21R22、-JP(O)R21R22、-JSP(O)(OR21)(OR22)、-JSP(O)(OR21)(R22)、-JSP(O)(R21)(R22)、-JNR9P(O)(NHR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(OR22)、-JC(S)R21、-JNR21SO2R22、-JNR9S(O)NR10R22、-JNR9SO2NR10R22、-JSO2NR9COR22、-JSO2NR9CONR21R22、-JNR21SO2R22、-JC(O)NR21SO2R22、-JC(NH2)＝NR22、-JCH(NH2)NR9S(O)2R22、-JOC(O)NR21R22、-JNR21C(O)OR22、-JNR21OC(O)R22、-(CH2)1-4C(O)NR21R22、-JC(O)R24R30、-JNR9C(O)R21、-JC(O)R21、-JNR9C(O)NR10R22、-CCR21、-(CH2)1-4OC(O)R21、-S(O)2OR21和-JC(O)OR23；其中每个R34可以是未取代的或经一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代、-B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-CONR9R10、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C6烷氧基、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C6烷基酯、C1-C4烷基氨基、C1-C4羟基烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基；
R35独立地选自萘基、萘基氧基、茚满基、含有1或2个选自N、O和S的杂原子的(4-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基和含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子并且每个环中含有4至8个环原子的双环杂环；其中每个R35任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、烯基包括C2-C6烯基、烷酰基包括C2-C6烷酰基、烷氧基包括C1-C6烷氧基、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-SO2R9、卤代烷基包括C1-C6卤代烷基和卤代烷氧基包括C1-C6卤代烷氧基；
R36独立地选自四唑基、(苯基)C0-C2烷基、(苯基)C1-C6烷氧基、苯氧基和含有1、2或3个独立选自N、O、硼、Si和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中每个R36任选地经一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、烷基包括C1-C6烷基、烯基包括C2-C6烯基、烷酰基包括C2-C6烷酰基、烷氧基包括C1-C6烷氧基、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-SO2R9、-OSi(CH3)2C(CH3)3、–Si(CH3)2C(CH3)3、卤代烷基包括C1-C6卤代烷基和卤代烷氧基包括C1-C6卤代烷氧基；
J独立地选自共价键、C1-C4亚烷基、-OC1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基和C2-C4亚炔基；
R21和R22独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、-C1-C4烷基OC(O)OC1-C6烷基、-C1-C4烷基OC(O)C1-C6烷基、-C1-C4烷基C(O)OC1-C6烷基、具有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的(4-至8-元杂环烷基)C0-C4烷基和具有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的(5-或6-元不饱和或芳族杂环)C0-C4烷基，并且每个R21和R22可任选地经取代；
或者R21和R22可以一起以形成碳环或杂环；
R23在每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、(芳基)C0-C4烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、具有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的(4-至8-元杂环)C0-C4烷基和具有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的(5-或6-元不饱和或芳族杂环)C0-C4烷基，其中每个R23可以任选地经取代；
R24和R30与它们所连接的氮一起形成4-至7-元单环杂环，或具有稠环、螺环或桥环的6-至10-元双环杂环基团，其中每个环可以任选地经取代；
B2选自：
a.稠合至具有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基的4-元碳环；其中所述4-5或4-6环系统可以任选地经取代；
b.(任选取代的烷基)-(任选取代的环烷基)、(任选取代的烯基)-(任选取代的环烷基)或(任选取代的炔基)-(任选取代的环烷基)；
c.稠合至6-元芳环的4-元碳环，其中所述4-6环系统可以任选地经取代；
d.(环烷基)-(任选取代的芳基)、(环烷基)-(任选取代的杂芳基)、(环烷基)-(任选取代的杂环)、(烷基)-烯基)、环烷基-烯基；
e.烷基、烷基(炔基)，其各自可以任选地经取代；
其中B2可以进一步经独立选自R33、R34、R35和R36的取代基取代1、2、3或4次或更多次；并且
B3为单环或双环碳环；具有1、2、3或4个独立选自硼、Si、N、O和S的杂原子且每个环具有4至8个环原子的单环、二环或三环杂环基团；C2-C6烯基；C2-C6炔基；–(C0-C4烷基)(芳基)；–(C0-C4烷基)(杂芳基)；或–(C0-C4烷基)(联苯基)，其中每个B3经至少一个R201取代并且任选地经一个或多个独立选自以下的取代基取代：R33、R34、R35和R36。
2.权利要求1所述的化合物，其中B1选自：
其中R25、R26、R27和R28独立地选自卤素和C1-C6烷基。
3.下式的化合物：
B4选自：
A选自A1和A3；
C选自C1和C4；
C1为
Q1为C(R1R1’)；
Q2为C(R2R2’)；
Q3为C(R3R3’)；
X1为N、CH或CZ；
X2为CH或CZ；
其中X1直接结合至L3且X2直接结合至L；
Z为F、Cl、NH2、CH3、CH2D、CHD2或CD3；
C4选自：
q为0、1、2或3；
r为1、2或3；
R1、R1’、R2、R2’、R3和R3’独立地选自氢、R201、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷硫基-、羟基C1-C6烷基-、氨基C1-C6烷基-、-C0-C4烷基NR9R10、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-OC(O)NR9R10、-NR9C(O)OR10、-OR’、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基；
或者R1和R2一起以形成3-元碳环、4-至6-元碳环或芳环、或含有1或2个独立选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环或杂芳基环；
或者R2和R3一起以形成3-至6-元碳环或芳环或3-至6-元杂环或杂芳基环；
其中每个稠合的R1和R2或R2和R3环，或R1、R2、R3、R1’、R2’或R3’，任选地经1个或多个独立选自以下的取代基取代：R201、卤素、羟基、氰基、-COOH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、羟基C1-C4烷基、(单-和二-烷基氨基)C0-C4烷基、-C1-C4烷基(C3-C7环烷基)、-O-(C3-C7环烷基)、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基；
R和R’独立地选自H、R201、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
R9和R10独立地选自氢、C1-C6烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)和-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)；
A1选自：
A3选自：
X51、X52和X53独立地选自N、CR31和CR201；
其中X51、X52和X53中的至少一个选自CR201；
X54、X55和X56独立地选自N、CR31和CR201；
R201选自氨基烷基-、烷基氨基烷基-、杂环烷基-和羟基烷基；-烷基-O-烷基、-烷基-S-烷基、-烷基-N(烷基)-烷基、-烷基-NH-烷基、-脂族基-O-脂族基、-脂族基-S-脂族基、-脂族基-N(脂族基)-脂族基、-脂族基-NH-脂族基、-脂族基-O-杂环、-脂族基-S-杂环、-脂族基-N(脂族基)-杂环、-脂族基-NH-杂环、-烷基-NHC(O)卤代烷基、-烷基-NR9C(O)卤代烷基、-烷基-C(O)NH卤代烷基、-烷基-C(O)NR9卤代烷基、-烷基-NHC(O)卤代烷基、-烷基-NR9C(O)脂族基、-烷基-C(O)NH脂族基、-烷基-NR9C(O)脂族基、-烷基-NHC(O)脂族基、-经取代烷基-N(R9)-经取代烷基、烷基-杂芳基、-烷基-O-卤代烷基、杂芳基、杂环、烷基-杂环和-N(脂族基)2；
R202选自芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基经R201取代；
R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、-CHO、-C(O)NH2、-C2-C6烷酰基、-C(O)NH(CH3)、-COOH、-P(O)(OR9)2、-OC(O)R9、-C(O)OR9、硝基、羟基、苯基、5-至6-元杂芳基、氰基、氨基和C1-C6烷基；
R8和R8’为氢；
X11为N或CR11；
X12为N或CR12；
X13为N或CR13；
X14为N或CR14；
其中X11、X12、X13和X14中不超过2个为N；
其中R12和R13中的一个为R32且另一个为R31或R32；
并且其中如果在A环上不存在R13且不存在R32，则R12为R32；
并且其中如果在A环上不存在R12且不存在R32，则R13为R32；
R31独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、-COOH、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基氧基、-C(O)OR9、C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OC(O)R9和-C(NR9)NR9R10，其中每个R31除了氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基之外任选地经一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、-COOH、-C(O)NR9R10、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、苯基和含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的4-至7-元杂环；其中每个苯基或4-至7-元杂环任选地经一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基)(C3-C7环烷基)、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基；
R32选自芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地经1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、-CHO、-COOH、-CONH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷基酯、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C2烷基、C1-C6卤代烷基、羟基C1-C6烷基、-C0-C6烷基-杂环、-C0-C6烷基-杂芳基、C1-C6卤代烷氧基和R201；
R11、R14和R15独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、-O(PO)(OR9)2、-(PO)(OR9)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烯基(芳基)、C2-C6烯基(环烷基)、C2-C6烯基(杂环)、C2-C6烯基(杂芳基)、C2-C6炔基(芳基)、C2-C6炔基(环烷基)、C2-C6炔基(杂环)、C2-C6炔基(杂芳基)、烷酰基包括C2-C6烷酰基、烷氧基包括C1-C6烷氧基、硫代烷基包括C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基(单-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C0-C4烷氧基(C3-C7环烷基)、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基；
L为
L3为–C(O)-；
R25、R26、R27和R28独立地选自卤素和C1-C6烷基。
4.下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、同位素类似物、前药或分离的异构体，其可任选地在药学上可接受的载体中；
其中：
A选自A1和A3；
B选自B1、B2和B3；
C选自C1和C4；
并且其中A为A3或C为C4；
C1为
Q1为C(R1R1’)；
Q2为C(R2R2’)；
Q3为C(R3R3’)；
X1为N、CH或CZ；
X2为CH或CZ；
其中X1直接结合至L3且X2直接结合至L；
Z为F、Cl、NH2、CH3、CH2D、CHD2或CD3；
C4选自：
q为0、1、2或3；
r为1、2或3；
R1、R1’、R2、R2’、R3和R3’独立地选自氢、R201、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷硫基-、羟基C1-C6烷基-、氨基C1-C6烷基-、-C0-C4烷基NR9R10、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-OC(O)NR9R10、-NR9C(O)OR10、-OR’、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基；
或者R1和R2一起以形成3-元碳环、4-至6-元碳环或芳环、或含有1或2个独立选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环或杂芳基环；
或者R2和R3一起以形成3-至6-元碳环或芳环或3-至6-元杂环或杂芳基环；
其中每个稠合的R1和R2或R2和R3环，或R1、R2、R3、R1’、R2’或R3’，任选地经1个或多个独立选自以下的取代基取代：R201、卤素、羟基、氰基、-COOH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、羟基C1-C4烷基、(单-和二-烷基氨基)C0-C4烷基、-C1-C4烷基(C3-C7环烷基)、-O-(C3-C7环烷基)、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基；
R和R’独立地选自H、R201、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
R9和R10独立地选自氢、C1-C6烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)和-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)；
A1选自：
A3选自：
X51、X52和X53独立地选自N、CR31和CR201；
其中X51、X52和X53中的至少一个选自CR201；
R201选自氨基烷基-、烷基氨基烷基-、杂环烷基-和羟基烷基；-烷基-O-烷基、-烷基-S-烷基、-烷基-N(烷基)-烷基、-烷基-NH-烷基、-脂族基-O-脂族基、-脂族基-S-脂族基、-脂族基-N(脂族基)-脂族基、-脂族基-NH-脂族基、-脂族基-O-杂环、-脂族基-S-杂环、-脂族基-N(脂族基)-杂环、-脂族基-NH-杂环、-烷基-NHC(O)卤代烷基、-烷基-NR9C(O)卤代烷基、-烷基-C(O)NH卤代烷基、-烷基-C(O)NR9卤代烷基、-烷基-NHC(O)卤代烷基、-烷基-NR9C(O)脂族基、-烷基-C(O)NH脂族基、-烷基-NR9C(O)脂族基、-烷基-NHC(O)脂族基、-经取代烷基-N(R9)-经取代烷基、烷基-杂芳基、-烷基-O-卤代烷基、杂芳基、杂环、烷基-杂环和-N(脂族基)2；
R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、-CHO、-C(O)NH2、-C2-C6烷酰基、-C(O)NH(CH3)、-COOH、-P(O)(OR9)2、-OC(O)R9、-C(O)OR9、硝基、羟基、苯基、5-至6-元杂芳基、氰基、氨基和C1-C6烷基；
R8和R8’为氢；
X11为N或CR11；
X12为N或CR12；
X13为N或CR13；
X14为N或CR14；
其中X11、X12、X13和X14中不超过2个为N；
其中R12和R13中的一个为R32且另一个为R31或R32；
并且其中如果在A环上不存在R13且不存在R32，则R12为R32；
并且其中如果在A环上不存在R12且不存在R32，则R13为R32；
R31独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、-COOH、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基氧基、-C(O)OR9、C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OC(O)R9和-C(NR9)NR9R10，其中每个R31除了氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基之外任选地经一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、-COOH、-C(O)NR9R10、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、苯基和含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的4-至7-元杂环；其中苯基或4-至7-元杂环各自任选地经一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基)(C3-C7环烷基)、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基；
R32选自芳基和含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地经1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、-CHO、-COOH、-CONH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷基酯、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C2烷基、C1-C6卤代烷基、羟基C1-C6烷基、-C0-C6烷基-杂环、-C0-C6烷基-杂芳基、C1-C6卤代烷氧基和R201；
R11、R14和R15独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、-O(PO)(OR9)2、-(PO)(OR9)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烯基(芳基)、C2-C6烯基(环烷基)、C2-C6烯基(杂环)、C2-C6烯基(杂芳基)、C2-C6炔基(芳基)、C2-C6炔基(环烷基)、C2-C6炔基(杂环)、C2-C6炔基(杂芳基)、烷酰基包括C2-C6烷酰基、烷氧基包括C1-C6烷氧基、硫代烷基包括C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基(单-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C0-C4烷氧基(C3-C7环烷基)、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基；
L为
R17为氢；
R18和R18’独立地选自氢、卤素、羟甲基和甲基；
m为0、1、2或3；
L3为–C(O)-；
B1为杂芳基、芳基、联苯基、单环或双环碳环、具有1、2、3或4个独立选自硼、Si、N、O和S的杂原子且每个环具有4至8个环原子的单环、二环或三环杂环基团、C2-C6烯基或C2-C6炔基；其中每个B1任选地经一个或多个独立选自以下的取代基取代：R33、R34、R35和R36；
R33独立地选自卤素、羟基、-COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基NR9R10、-SO2R9、C1-C6卤代烷基、S(O)＝NHR21、SF5、JC(R9)＝NR21和C1-C6卤代烷氧基；
R34独立地选自硝基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6硫代烷基、-JC3-C7环烷基、-JB(OH)2、-JC(O)NR9R23、-JOSO2OR21、-JC(O)(CH2)1-4S(O)R21、-O(CH2)1-4S(O)NR21R22、-JOP(O)(OR21)(OR22)、-JP(O)(OR21)(OR22)、-JOP(O)(OR21)R22、-JP(O)(OR21)R22、-JOP(O)R21R22、-JP(O)R21R22、-JSP(O)(OR21)(OR22)、-JSP(O)(OR21)(R22)、-JSP(O)(R21)(R22)、-JNR9P(O)(NHR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(OR22)、-JC(S)R21、-JNR21SO2R22、-JNR9S(O)NR10R22、-JNR9SO2NR10R22、-JSO2NR9COR22、-JSO2NR9CONR21R22、-JNR21SO2R22、-JC(O)NR21SO2R22、-JC(NH2)＝NR22、-JCH(NH2)NR9S(O)2R22、-JOC(O)NR21R22、-JNR21C(O)OR22、-JNR21OC(O)R22、-(CH2)1-4C(O)NR21R22、-JC(O)R24R30、-JNR9C(O)R21、-JC(O)R21、-JNR9C(O)NR10R22、-CCR21、-(CH2)1-4OC(O)R21、-S(O)2OR21和-JC(O)OR23；其中每个R34可以是未取代的或经一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代、-B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-CONR9R10、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C6烷氧基、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C6烷基酯、C1-C4烷基氨基、C1-C4羟基烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基；
R35独立地选自萘基、萘基氧基、茚满基、含有1或2个选自N、O和S的杂原子的(4-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基和含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子且每个环中含有4-至8个环原子的双环杂环；其中每个R35任选地经一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、烯基包括C2-C6烯基、烷酰基包括C2-C6烷酰基、烷氧基包括C1-C6烷氧基、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-SO2R9、卤代烷基包括C1-C6卤代烷基和卤代烷氧基包括C1-C6卤代烷氧基；
R36独立地选自四唑基、(苯基)C0-C2烷基、(苯基)C1-C6烷氧基、苯氧基和含有1、2或3个独立选自N、O、硼、Si和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中每个R36任选地经一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、烷基包括C1-C6烷基、烯基包括C2-C6烯基、烷酰基包括C2-C6烷酰基、烷氧基包括C1-C6烷氧基、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-SO2R9、-OSi(CH3)2C(CH3)3、–Si(CH3)2C(CH3)3、卤代烷基包括C1-C6卤代烷基和卤代烷氧基包括C1-C6卤代烷氧基；
J独立地选自共价键、C1-C4亚烷基、-OC1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基和C2-C4亚炔基；
R21和R22独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、-C1-C4烷基OC(O)OC1-C6烷基、-C1-C4烷基OC(O)C1-C6烷基、-C1-C4烷基C(O)OC1-C6烷基、具有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的(4-至8-元杂环烷基)C0-C4烷基和具有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的(5-或6-元不饱和或芳族杂环)C0-C4烷基，并且R21和R22各自可以任选地经取代；
或者R21和R22可以一起以形成碳环或杂环；
R23在每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、(芳基)C0-C4烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、具有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的(4-至8-元杂环)C0-C4烷基和具有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的(5-或6-元不饱和或芳族杂环)C0-C4烷基，其中每个R23可以任选地经取代；
R24和R30与它们所连接的氮一起形成4-至7-元单环杂环，或具有稠环、螺环或桥环的6-至10-元双环杂环基团，其中每个环可以任选地经取代；
B2选自：
a.稠合至具有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基的4-元碳环；其中所述4-5或4-6环系统可以任选地经取代；
b.(任选取代的烷基)-(任选取代的环烷基)、(任选取代的烯基)-(任选取代的环烷基)或(任选取代的炔基)-(任选取代的环烷基)；
c.稠合至6-元芳环的4-元碳环，其中所述4-6环系统可以任选地经取代；
d.(环烷基)-(任选取代的芳基)、(环烷基)-(任选取代的杂芳基)、(环烷基)-(任选取代的杂环)、(烷基)-烯基)、环烷基-烯基；
e.烷基、烷基(炔基)，其各自可以任选地经取代；
其中B2可以进一步经独立选自R33、R34、R35和R36的取代基取代1、2、3或4次或更多次；并且
B3为单环或双环碳环；具有1、2、3或4个独立选自硼、Si、N、O和S的杂原子且每个环具有4至8个环原子的单环、二环或三环杂环基团；C2-C6烯基；C2-C6炔基；–(C0-C4烷基)(芳基)；–(C0-C4烷基)(杂芳基)；或–(C0-C4烷基)(联苯基)，其中每个B3经至少一个R201取代并且任选地经一个或多个独立选自以下的取代基取代：R33、R34、R35和R36。
5.权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中B1或B4选自：
6.权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中A3选自：
7.权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R32选自
8.权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R201选自–(CH2)m-O-杂环、–(CH2)m-NH-杂环和–(CH2)m-NR9-杂环；并且其中m为0、1、2或3。
9.权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中C1和C5选自：
10.权利要求3-8中任一项所述的化合物，其中C4选自：
11.选自以下的化合物：
12.一种药物组合物，其包含权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
13.一种治疗补体因子D介导的障碍的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-12中任一项的化合物或其药物组合物或其药学上可接受的盐。
14.权利要求13所述的方法，其中所述受试者是人。
15.一种制造用于治疗补体因子D介导的障碍的治疗用途的药物的方法，其特征在于，在所述制造中使用根据权利要求1-12中任一项的化合物或其药物组合物。
16.权利要求15所述的方法，其中所述受试者是人。
17.根据权利要求1-12中任一项的化合物或其药物组合物用于制备用于治疗补体因子D介导的障碍的药物中的用途。
18.权利要求17所述的用途，其中所述受试者是人。
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