KR20210057086A - 다니코판의 형태체 형태 - Google Patents

Abstract

본 발명은 유리한 치료 약학 유효성 및 투여형 안정성을 위해 안정한, 고도 결정성 형태의 보체 인자 D 억제제 화합물(1) 및 화합물(2)을 제공한다.

Description

보체 인자 D 억제제의 형태체 형태

관련 출원에 대한 교차-참조

본 출원은 2018년 9월 6일에 출원된 U.S. 출원 번호 62/727,954에 대한 우선권 이익을 청구한다. 출원의 전문이 본원에 포함된다.

발명의 분야

본 발명은 유리한 단리된 형태체 형태의 보체 인자 D 억제제 화합물(1) 및 화합물(2)을 제공한다.

보체계는 숙주의 생활 과정에 걸친 변화에 적응하지 않는 선천성 면역계의 일부이지만, 적응 면역계에 의해 모집되고 사용된다. 예를 들어, 이는 항체 및 식균 세포가 병원체를 제거하는 능력을 보조하거나 보완한다. 이러한 복잡한 조절 경로는 숙주 세포를 파괴로부터 보호하면서 병원성 유기체에 대한 신속한 반응을 허용한다. 30가지를 초과하는 단백질 및 단백질 단편이 보체계를 구성한다. 이들 단백질은 옵소닌화(항원의 식균작용 증강), 화학주성(대식구 및 호중구 유인), 세포 용해(외래 세포의 막 파열), 및 응집(agglutination)(병원체와 함께 클러스터링 및 결합)을 통해 작용한다.

보체계는 전통적, 대안적, 및 렉틴의 3가지 경로를 갖는다. 보체 인자 D는 보체 캐스케이드의 대안적 경로 활성화에서 초기 및 중추적 역할을 담당한다. 대안적 보체 경로의 활성화는 C3 단백질 내 티오에스테르 결합의 자발적 가수분해에 의해 개시되어 C3(H₂O)를 생성하고, 이는 인자 B와 연합하여 C3(H₂O)B 복합체를 형성한다. 보체 인자 D는 C3(H₂O)B 복합체 내에서 인자 B를 절단하여 Ba 및 Bb를 형성하는 작용을 한다. Bb 단편은 C3(H₂O)와 연합된 채 유지되어 대안적 경로 C3 전환효소 C3(H₂O)Bb를 형성한다. 추가적으로, 임의의 C3 전환효소에 의해 생성되는 C3b가 또한 인자 B와 연합되어 C3bB를 형성하고, 이를 인자 D가 절단하여 후기 단계의 대안적 경로 C3 전환효소 C3bBb를 생성한다. 상기 후자 형태의 대안적 경로 C3 전환효소는 모든 3가지 정의된 보체 경로 내에 중요한 하류 증폭을 제공하여, 궁극적으로 C5의 C5a 및 C5b로의 절단을 포함하는, 보체 캐스케이드 경로에서의 추가적인 인자의 모집 및 어셈블리로 이어질 수 있다. C5b는 인자 C6, C7, C8, 및 C9의 막 공격 복합체 내로의 어셈블리에서 작용하며, 이는 세포를 용해시킴으로써 병원성 세포를 파괴할 수 있다.

보체의 기능이상 또는 과도한 활성화는 소정 자가면역, 염증, 및 신경변성 질환뿐만 아니라 허혈-재관류 부상 및 암에 연관되었다. 예를 들어, 보체 캐스케이드의 대안적 경로의 활성화는 둘 다 강력한 아나필락시스 독소인 C3a 및 C5a의 생성에 기여하며, 이는 또한 여러 염증성 장애에서 역할을 갖는다. 따라서, 일부 경우에서, 대안적 보체 경로를 포함하는 보체 경로의 반응을 감소시키는 것이 바람직하다. 보체 경로에 의해 매개되는 장애의 일부 예에는 연령-관련 황반 변성(AMD), 발작성 야간 혈색뇨(PNH), 다발성 경화증, 및 류마티스성 관절염이 포함된다.

연령-관련 황반 변성(AMD)은 산업화된 국가에서 시력 손상의 주요 원인이다. 여러 유전 연구에 기반하여, 보체 캐스케이드 및 황반 변성 간 연관성의 증거가 존재한다. 보체 인자 H를 인코딩하는 유전자에 돌연변이를 갖는 개체는 황반 변성의 위험이 5배 증가하며 다른 보체 인자 유전자에 돌연변이를 갖는 개체도 AMD의 위험이 증가한다. 돌연변이체 인자 H를 갖는 개체는 또한 염증 마커인 C-반응성 단백질의 수준이 증가한다. 인자 H의 적절한 기능 없이, 보체 캐스케이드의 대안적 경로는 과도하게 활성화되어 세포 손상으로 이어진다.

발작성 야간 혈색뇨(PNH)는 일부 표면 단백질이 결핍된 조혈 줄기 세포 및 자손 성숙 혈액 세포의 증식을 특징으로 하는 비악성, 혈액학적 장애이다. PNH 적혈구는 이의 표면 보체 활성화를 조절할 수 없고, 이는 PNH의 전형적 특징 - 보체 매개된 혈관내 빈혈의 만성 활성화로 이어진다. 현재, 단 하나의 제품, 항-C5 모노클로날 항체 에쿨리주맙이 PNH의 치료를 위해 U.S.에서 승인되어 있다. 그러나, 에쿨리주맙으로 치료받은 다수의 환자에서 빈혈이 유지되며, 여러 환자는 계속해서 수혈을 필요로 한다. 또한, 에쿨리주맙으로의 치료는 일생 동안 정맥내 주사를 필요로 한다.

추가적인 보체-매개 장애에는 성분 3 사구체병증(C3G) 하에 분류되는 것들이 포함된다. C3G는 만성 신장 질환 집단을 포괄하는 고밀도 침착병(DDD) 및 C3 사구체신염(C3GN)로 이루어진 것으로 최근에 정의된 것이며 여기서 대안적 보체 경로 및 말단 보체 경로의 상승된 활성은 보체 C3으로만 면역글로불린(Ig) 없이 제조된 사구체 침착을 유도한다.

면역-복합체 막증식성 사구체신염(IC-MPGN)은 C3G와 여러 임상적, 병리적, 유전학적 및 실험실 특징을 공유하는 신장 질환이며, 이에 따라 C3G의 자매 질환으로 간주될 수 있다. IC-MPGN을 갖는 대부분의 환자에서, 기저 질환 또는 장애-대부분의 일반적인 감염, 자가면역 질환, 또는 모노클로날 감마병증-가 확인되며 이에 대해 신장 질환이 부수적이다. 특발성 IC-MPGN을 갖는 환자는 C3G에서 관찰되는 것과 유사한 낮은 C3 및 정상 C4 수준뿐만 아니라 비정상적 대안적 경로 활성과 연관되는 여러 동일한 유전학적 또는 획득된 인자를 가질 수 있다. 대부분의 IC-MPGN가 전통적 경로의 과활성에 기인할 수 있음을 제시하는 현재 가설이 존재함에도 불구하고, 낮은 C3 및 정상 C4를 갖는 환자는 대안적 경로의 상당한 과활성을 가질 수 있다. 낮은 C3 및 정상 C4를 갖는 IC-MPGN 환자는 대안적 경로 억제로부터 이익을 얻을 수 있다.

보체 캐스케이드에 연관된 다른 장애에는 비정형 용혈 요독 증후군(aHUS), 용혈 요독 증후군(HUS), 복부 대동맥류, 혈액투석 합병증, 용혈 빈혈, 또는 혈액투석, 시신경 척수염(NMO), 중증 근무력증(MG), 지방 간, 비알코올성 지방간염(NASH), 간 염증, 경화증, 간 부전, 피부근염, 및 근위축 측삭 경화증이 포함된다.

인자 D는 대안적 보체 경로에서의 그 초기의 그리고 필수적인 역할로 인해, 그리고 전통적 및 렉틴 보체 경로 내의 신호 증폭에서의 그 잠재적 역할에 대해, 보체 캐스케이드의 억제 또는 조절을 위해 매력적인 표적이다. 인자 D의 억제는 경로를 효과적으로 손상시키고 막 공격 복합체의 형성을 약화시킨다.

"Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular denegeration"을 표제로 하는 Novartis PCT 특허 공보 WO2012/093101은 특정 인자 D 억제제를 기재한다. 추가적인 인자 D 억제제는 Novartis PCT 특허 공보 WO2012093101, WO2013/164802, WO2013/192345, WO2014/002051, WO2014/002052, WO2014/002053, WO2014/002054, WO2014/002057, WO2014/002058, WO2014/002059, WO2014/005150, WO2014/009833, WO2014/143638, WO2015/009616, WO2015/009977, WO2015/066241, 및 WO2016088082에 기재되어 있다.

추가적인 보체 인자 D 억제제는 모두 Achillion Pharmaceuticals, Inc. 소유의 U.S. 특허 번호 9,598,446; 9,643,986; 9,663,543; 9,695,205; 9,732,103; 9,732,104; 9,758,537; 9,796,741; 9,828,396; 10,000,516; 10,005,802; 10,011,612; 10,081,645; 10,087,203; 10,092,584; 10,100,072; 10,138,225; 10,189,869; 10,106,563; 10,301,336; 및 10,287,301; 국제 공보 번호 WO2019/028284; WO2018/160889; WO2018/160891; WO2018/160892; WO2017/035348; WO2017/035349; WO 2017/035351; WO 2017/035352; WO 2017/035353; WO 2017/035355; WO2017/035357; WO2017/035360; WO2017/035361; WO2017//035362; WO2017/035415; WO2017/035401; WO2017/035405; WO2017/035413; WO2017/035409; WO2017/035411; WO2017/035417; WO2017/035408 WO2015/130784; WO2015/130795; WO2015/130806; WO2015/130830; WO2015/130838; WO2015/130842; WO2015/130845; 및 WO2015/130854; 및 U.S. 특허 공보 번호 US 2016-0361329; US 2016-0362432; US 2016-0362433; US 2016-0362399; US 2017-0056428; US 2017-0057950; US 2017-0057993; US 2017-0189410; US 2017-0226142; US 2017-0260219; US 2017-0298084; US 2017-0298085; US 2018-0022766; US 2018-0022767; US 2018-0072762; US 2018-0030075; US 2018-0169109; US 2018-0177761; US 2018-0179185; US 2018-0179186; US 2018-0179236; US 2018-0186782; US 2018-0201580; US 2019-0031692; US 2019-0048033; US 2019-0144473; 및 US 2019-0211033에 기재되어 있다.

유해한 면역 또는 염증 반응에 의해 유도되는 매우 다양한 의학적 장애에 있어서, 치료 활성 및/또는 안정성을 증가시킬 수 있는 유리한 전달을 위해 추가적인 유리한 화합물 및 이의 형태를 제공하는 것이 유익할 것이다.

화합물(1) 및 화합물(2)이 예상치 못한 유리한 치료 특성을 나타내는 고도 정제된 형태체 형태로 제조될 수 있음이 발견되었다. 화합물(1)은 Achillion Pharmaceuticals에 허여된 PCT 출원 WO2015130795에 개시되어 있으며 화합물(2)은 Achillion Pharmaceuticals에 허여된 PCT 출원 WO2017035353에 개시되어 있다. 화합물(1)의 형태체 형태는 형태 II로 언급되며 화합물(2)의 형태체 형태는 형태 I로 언급된다. 이들 형태체 형태는 치료 유효성을 위해 그리고 약학 제형물의 제조를 위해 유익하다.

화합물(1) 화합물(2)

화합물(1)의 형태 II는 고체 화합물(1)의 예상치 못한, 고도 안정한, 고도 결정성 형태이다. 실시예 2 및 실시예 3에서 논의된 바와 같이, 38개의 고유 용매계, 현탁- 및 용액-기반 결정화 방식, 및 5 내지 40℃ 범위의 온도가 관여되는 결정화 연구가 수행되었다. 연구는 더 우수한 결정성 형태인 형태 II를 생성하였고, 이는 5개 실험에서 확인되었다. 형태 II는 PLM(도 4d) 및 PXRD(도 4c)에 의하면 결정성이며 40~125℃에서 DSC에서 광범위 흡열과 함께 방출되는 2.7% 결합수(약 0.9 eq.)를 함유한다. 최종 용융 흡열이 155.3℃에서 관찰되었다(도 4b). 탈수 흡열을 지나는 형태 II의 가열 및 실온으로의 복귀는 PXRD에 의한 결정-형태 또는 TGA에 의한 물 함량을 변화시키지 않아, 이것이 가역적 수화물임을 시사한다.

실시예 4에서 논의된 바와 같이, 형태 II에 대한 실험은 5가지 다른 결정 형태: 형태 III(수화물), 형태 IV(수화물), 형태 V(수화물), 형태 VI(혼합된 용매화물/수화물), 및 형태 VII(혼합된 용매화물/수화물)의 발견으로 이어졌다. 형태는 특성규명되었고 선택 형태는 25℃에서의 상대 안정성에 대해 평가되었다(실시예 5). 형태 II는 0.55의 수활성 값(a_w)(25℃에서) 이하에서 안정한 수화물로 나타났다. 형태 V는 aw=0.75에서 안정한 수화물로 결정되었고 형태 III은 a_w=0.90에서 안정한 수화물이었다.

화합물(2)의 형태 I도 예상치 못한, 고도 안정한, 고도 결정성 형태였다. 실시예 8에서 논의되고 도 13에 나타낸 바와 같이, 화합물(2) 형태 I의 XRPD는 고도 결정성 형태를 나타낸다. 실시예 7에서 논의된 바와 같이, 연구는 화합물(2)의 고체 거동을 탐침분석하도록 설계되었다. 매우 다양한 용매 및 용매계가 사용되어 형태 I의 발견을 유도하였다.

화합물(1)의 형태 II 및 화합물(2)의 형태 I은 고체 투여형에서 활성 약학 성분으로 사용하기 위해 유리한 특성을 가지며 이러한 제형물에서 증가된 유효성을 가질 수 있다.

하나의 구현예에서, 화합물(1)의 형태 II는 아래에서 보다 상세히 기재되는 바와 같이, 헵탄 및 이소프로필 알코올로부터의 재결정화에 의해 생성된다. 하나의 구현예에서, 화합물(1)의 형태 II는 도 4c에 나타낸 것과 실질적으로 유사한 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 하나의 구현예에서, 단리된 화합물(1) 형태 II는 시차 주사 열량측정 분석에서 40 내지 125℃에서 약 2~3%, 예를 들어, 2.7% 중량 손실을 갖는 것을 특징으로 한다.

하나의 구현예에서, 화합물(2)의 형태 I은 아래에서 보다 상세히 기재되는 바와 같이, 헵탄 및 이소프로판올로부터의 재결정화에 의해 생성된다. 하나의 구현예에서, 화합물(2)의 형태 I은 도 13에 나타낸 것과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 하나의 구현예에서, 단리된 화합물(1) 형태 II는 대략 118℃에서 발열 특징 및 대략 242℃에서 흡열 개시를 갖는 것을 특징으로 한다.

따라서, 본 발명은 일반적으로 화합물(1)의 단리된 형태체 형태 II, 이러한 형태체 형태를 함유하는 약학 조성물, 상기 단리된 형태체 형태를 사용하여 숙주에서 인자 D의 활성을 억제하거나 감소시키는 방법, 본원에서 기재되는 형태체 형태를 사용하여 발작성 야간 혈색뇨 또는 C3 사구체병증을 갖는 숙주를 치료하는 방법, 및 이러한 형태체 형태를 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 일반적으로 화합물(2)의 단리된 형태체 형태 I, 이러한 형태체 형태를 함유하는 약학 조성물, 상기 단리된 형태체 형태를 사용하여 숙주에서 인자 D의 활성을 억제하거나 감소시키는 방법, 본원에서 기재되는 형태체 형태를 사용하여 발작성 야간 혈색뇨(PNH) 또는 C3 사구체병증(C3G)을 갖는 숙주를 치료하는 방법, 및 이러한 형태체 형태를 제조하는 방법을 제공한다.

하나의 구현예에서 단리된 화합물(1)의 형태체 형태 II 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 하나의 구현예에서 단리된 화합물(2)의 형태체 형태 I 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 보체 인자 D에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 예를 들어, 이를 필요로 하는 숙주에 치료 유효량의 화합물(1)의 단리된 형태 II를 투여하는 단계를 포함하는, 발작성 야간 혈색뇨(PNH) 또는 C3 사구체병증(C3G)을 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 이를 필요로 하는 숙주에 치료 유효량의 화합물(1)의 단리된 형태 II를 투여하는 단계를 포함하는, 막증식성 사구체신염 II형(MPGNII), 비알코올성 지방간염(NASH), 지방 간, 간 염증, 경화증, 또는 간 부전, 피부근염, 및 근위축 측삭 경화증으로부터 선택되는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 이를 필요로 하는 숙주에 치료 유효량의 화합물(1)의 단리된 형태 II를 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 경화증, 관절염, 호흡기 질환, 심혈관 질환, COPD, 류마티스성 관절염, 비정형 용혈 요독 증후군, 및 정형 용혈 요독 증후군으로부터 선택되는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 이를 필요로 하는 숙주에 치료 유효량의 화합물(1)의 단리된 형태 II를 투여하는 단계를 포함하는, 막 사구체신염, 연령-관련 황반 변성(AMD), 망막 변성, 및 I형 당뇨병 또는 이의 합병증으로부터 선택되는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 보체 인자 D에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 예를 들어, 이를 필요로 하는 숙주에 치료 유효량의 화합물(2)의 단리된 형태 I을 투여하는 단계를 포함하는, 발작성 야간 혈색뇨(PNH) 또는 C3 사구체병증(C3G)을 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 이를 필요로 하는 숙주에 치료 유효량의 화합물(2)의 단리된 형태 I을 투여하는 단계를 포함하는, 막증식성 사구체신염 II형(MPGNII), 비알코올성 지방간염(NASH), 지방 간, 간 염증, 경화증, 또는 간 부전, 피부근염, 및 근위축 측삭 경화증으로부터 선택되는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 이를 필요로 하는 숙주에 치료 유효량의 화합물(2)의 단리된 형태 I을 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 경화증, 관절염, 호흡기 질환, 심혈관 질환, COPD, 류마티스성 관절염, 비정형 용혈 요독 증후군, 및 정형 용혈 요독 증후군으로부터 선택되는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 이를 필요로 하는 숙주에 치료 유효량의 화합물(2)의 단리된 형태 I을 투여하는 단계를 포함하는, 막 사구체신염, 연령-관련 황반 변성(AMD), 망막 변성, 및 I형 당뇨병 또는 이의 합병증으로부터 선택되는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.

하나의 구현예에서 유효량의 화합물(1) 형태 II 및 C5 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 보체 인자 D 매개된 장애를 갖는 환자를 치료하기 위한 치료 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서 화합물(1) 형태 II 및 C5 억제제는 중복되는 치료 효과를 갖는다. 하나의 구현예에서 유효량의 화합물(1) 형태 II 및 에쿨리주맙을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 보체 인자 D 매개된 장애를 갖는 환자를 치료하기 위한 치료 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 화합물(1) 형태 II 및 에쿨리주맙은 중복되는 치료 효과를 갖는다. 하나의 구현예에서 화합물(1) 형태 II 및 라불리주맙을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 보체 인자 D 매개된 장애를 갖는 환자를 치료하기 위한 치료 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서 화합물(1) 형태 II 및 라불리주맙은 중복되는 치료 효과를 갖는다. 예를 들어, 치료 효과는 조합 또는 상승적 억제일 수 있다.

하나의 구현예에서, 화합물(1) 형태 II 및 C5 억제제에 대한 AUC는 중복된다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 에쿨리주맙이다. 하나의 구현예에서, C5 억제제는 라불리주맙이다. 하나의 구현예에서 C5 억제제는 소분자이다. 또 다른 구현예에서 C5 억제제는 C5를 표적화하는 폴리클로날 항체이다. 또 다른 구현예에서 C5 억제제는 압타머이다.

하나의 구현예에서 유효량의 화합물(2) 형태 I 및 C5 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 보체 인자 D 매개된 장애를 갖는 환자를 치료하기 위한 치료 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서 화합물(2) 형태 I 및 C5 억제제는 중복되는 치료 효과를 갖는다. 하나의 구현예에서 유효량의 화합물(2) 형태 I 및 에쿨리주맙을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 보체 인자 D 매개된 장애를 갖는 환자를 치료하기 위한 치료 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 화합물(2) 형태 I 및 에쿨리주맙은 중복되는 치료 효과를 갖는다. 하나의 구현예에서 화합물(2) 형태 I 및 라불리주맙을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 보체 인자 D 매개된 장애를 갖는 환자를 치료하기 위한 치료 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서 화합물(2) 형태 I 및 라불리주맙은 중복되는 치료 효과를 갖는다. 예를 들어, 치료 효과는 조합 또는 상승적 억제일 수 있다.

하나의 구현예에서, 화합물(2) 형태 I 및 C5 억제제에 대한 AUC는 중복된다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 에쿨리주맙이다. 하나의 구현예에서, C5 억제제는 라불리주맙이다. 하나의 구현예에서 C5 억제제는 소분자이다. 또 다른 구현예에서 C5 억제제는 C5를 표적화하는 폴리클로날 항체이다. 또 다른 구현예에서 C5 억제제는 압타머이다.

도 1a는 실시예 2의 용해도 연구 및 실시예 3의 결정화 연구에서 사용된 물질인 무정형 화합물(1)의 ¹HNMR이다. x-축은 cm^-1로 측정되는 라만(Raman) 변위이며 y-축은 카운트로 측정되는 세기이다.
도 1b는 실시예 2의 용해도 연구 및 실시예 3의 결정화 연구에서 사용된 물질인 무정형 화합물(1)의 DSC 및 TGA 그래프이다. x-축은 ℃로 측정되는 온도이며, 왼쪽 y-축은 (W/g)로 측정되는 열류이고, 오른쪽 y-축은 %로 측정되는 중량이다.
도 1c는 실시예 2의 용해도 연구 및 실시예 3의 결정화 연구에서 사용된 물질인 무정형 화합물(1)의 PXRD(분말 X-선 회절)이다. x-축은 각도로 측정되는 2세타이며 y-축은 카운트로 측정되는 세기이다.
도 1d는 실시예 2의 용해도 연구 및 실시예 3의 결정화 연구에서 사용된 물질인 무정형 화합물(1)의 PLM 이미지이다.
도 1e는 실시예 2의 용해도 연구 및 실시예 3의 결정화 연구에서 사용된 물질인 무정형 화합물(1)의 DVS 등온 그래프이다. x-축은 %로 측정되는 표적 P/P_o이며 y축은 %로 측정되는 질량 변화이다.
도 1f는 실시예 2의 용해도 연구 및 실시예 3의 결정화 연구에서 사용된 물질인 무정형 화합물(1)의 조절된 DSC 그래프이다. x-축은 ℃로 측정되는 온도이며, 왼쪽 y-축은 W/g로 측정되는 열류이고 오른쪽 y-축은 W/g로 측정되는 역 열류이다.
도 2는 실시예 4에서 논의되는 화합물(1)의 형태 A, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 V, 형태 VI, 및 형태 VII의 PXRD 패턴의 오버레이이다.
도 3a는 실시예 4에서 논의되는 화합물(1) 형태 A의 ¹HNMR이다. x-축은 cm^-1로 측정되는 라만 변위이며 y-축은 카운트로 측정되는 세기이다.
도 3b는 실시예 4에서 논의되는 화합물(1) 형태 A의 DSC 및 TGA 그래프이다. x-축은 ℃로 측정되는 온도이며, 왼쪽 y-축은 (W/g)로 측정되는 열류이고, 오른쪽 y-축은 %로 측정되는 중량이다.
도 3c는 실시예 4에서 논의되는 화합물(1) 형태 A의 PXRD(분말 X-선 회절)이다. x-축은 각도로 측정되는 2세타이고 y-축은 카운트로 측정되는 세기이다.
도 3d는 실시예 4에서 논의되는 화합물(1) 형태 A의 PLM 이미지이다.
도 4a는 실시예 4에서 논의되는 화합물(1) 형태 II의 ¹HNMR이다. x-축은 cm^-1로 측정되는 라만 변위이며 y-축은 카운트로 측정되는 세기이다.
도 4b는 실시예 4에서 논의되는 화합물(1) 형태 II의 DSC 및 TGA 그래프이다. x-축은 ℃로 측정되는 온도이며, 왼쪽 y-축은 (W/g)로 측정되는 열류이고, 오른쪽 y-축은 %로 측정되는 중량이다.
도 4c는 실시예 4에서 논의되는 화합물(1) 형태 II의 PXRD(분말 X-선 회절)이다. x-축은 각도로 측정되는 2세타이며 y-축은 카운트로 측정되는 세기이다.
도 4d는 실시예 4에서 논의되는 화합물(1) 형태 II의 PLM 이미지이다.
도 4e는 실시예 4에서 논의되는 화합물(1) 형태 II의 DVS 등온 그래프이다. x-축은 %로 측정되는 표적 P/P_o이며 y축은 %로 측정되는 질량 변화이다.
도 5는 화합물(1) 형태 II의 결정화로부터 수득된 화합물(1) 형태 III(실시예 4에서 논의됨) 및 실시예 5의 상대 안정성 실험 동안 관찰되는 화합물(1) 형태 III을 비교하는 PXRD 패턴의 오버레이이다. x-축은 각도로 측정되는 2세타이며 y-축은 카운트로 측정되는 세기이다.
도 6a는 실시예 4에서 논의되는 화합물(1) 형태 III의 PXRD(분말 X-선 회절)이다. x-축은 각도로 측정되는 2세타이며 y-축은 카운트로 측정되는 세기이다.
도 6b는 실시예 4에서 논의되는 화합물(1) 형태 III의 DSC 및 TGA 그래프이다. x-축은 ℃로 측정되는 온도이며, 왼쪽 y-축은 (W/g)로 측정되는 열류이고, 오른쪽 y-축은 %로 측정되는 중량이다.
도 7a는 실시예 4에서 논의되는 화합물(1) 형태 IV의 PXRD(분말 X-선 회절)이다. x-축은 각도로 측정되는 2세타이며 y-축은 카운트로 측정되는 세기이다.
도 7b는 실시예 4에서 논의되는 화합물(1) 형태 IV의 DSC 및 TGA 그래프이다. x-축은 ℃로 측정되는 온도이며, 왼쪽 y-축은 (W/g)로 측정되는 열류이고, 오른쪽 y-축은 %로 측정되는 중량이다.
도 8a는 실시예 4에서 논의되는 화합물(1) 형태 V의 PXRD(분말 X-선 회절)이다. x-축은 각도로 측정되는 2세타이며 y-축은 카운트로 측정되는 세기이다.
도 8b는 실시예 4에서 논의되는 화합물(1) 형태 V의 DSC 및 TGA 그래프이다. x-축은 ℃로 측정되는 온도이며, 왼쪽 y-축은 (W/g)로 측정되는 열류이고, 오른쪽 y-축은 %로 측정되는 중량이다.
도 9a는 실시예 4에서 논의되는 화합물(1) 형태 VI의 PXRD(분말 X-선 회절)이다. x-축은 각도로 측정되는 2세타이며 y-축은 카운트로 측정되는 세기이다.
도 9b는 실시예 4에서 논의되는 화합물(1) 형태 VI의 DSC 및 TGA 그래프이다. x-축은 ℃로 측정되는 온도이며, 왼쪽 y-축은 (W/g)로 측정되는 열류이고, 오른쪽 y-축은 %로 측정되는 중량이다.
도 10a는 실시예 4에서 논의되는 화합물(1) 형태 V 및 화합물(1) 형태 VI을 비교하는 PXRD 패턴의 오버레이이다. 2개의 PXRD 패턴은 유의미한 중복을 공유한다.
도 10b는 실시예 4에서 논의되는 하룻밤 동안 상온으로의 노출 후 화합물(1) 형태 V 및 화합물(1) 형태 VI을 비교하는 PXRD 패턴의 오버레이이다. 2개의 PXRD 패턴은 유의미한 중복을 공유한다.
도 11a는 실시예 4에서 논의되는 화합물(1) 형태 VII의 PXRD(분말 X-선 회절)이다. x-축은 각도로 측정되는 2세타이며 y-축은 카운트로 측정되는 세기이다.
도 11b는 실시예 4에서 논의되는 화합물(1) 형태 VII의 TGA-IRA 추적이다. x-축은 ℃로 측정되는 온도이며 y-축은 %로 측정되는 중량이다.
도 12는 실시예 4에서 논의되는 화합물(1) 형태 VI 및 화합물(1) 형태 VII을 비교하는 PXRD 패턴의 오버레이이다. 2개의 PXRD 패턴은 유의미한 중복을 공유하여 화합물(1) 형태 VII이 물 및 IPA를 함유하는 혼합된 용매화물일 수 있음을 시사한다.
도 13은 실시예 8에서 논의되는 화합물(2) 형태 I의 XRPD(X-선 분말 회절)이다. x-축은 각도로 측정되는 2세타이며 y-축은 카운트로 측정되는 세기이다.
도 14는 실시예 8에서 논의되는 화합물(2) 형태 I의 DSC 및 TGA 그래프이다. x-축은 ℃로 측정되는 온도이며, 왼쪽 y-축은 (W/g)로 측정되는 열류이고, 오른쪽 y-축은 %로 측정되는 중량이다.
도 15a는 실시예 8에서 논의되는 화합물(2) 형태 I의 고온 스테이지 현미경측정 분석으로부터 수집된 이미지이다. 이미지는 가열이 개시됨에 따라(26℃) 촬영되었다.
도 15b는 실시예 8에서 논의되는 화합물(2) 형태 I의 고온 스테이지 현미경측정 분석으로부터 수집된 이미지이다. 이미지는 116.4℃에서 촬영되었다. 복굴절 특징에서 약간의 증가가 검출되었다.
도 15c는 실시예 8에서 논의되는 화합물(2) 형태 I의 고온 스테이지 현미경측정 분석으로부터 수집된 이미지이다. 이미지는 188.1℃에서 촬영되었다. 샘플의 복굴절 특징은 상기 온도에서 계속 변화하며 커버슬립의 흐릿해짐이 관찰되었다.
도 15d는 실시예 8에서 논의되는 화합물(2) 형태 I의 고온 스테이지 현미경측정 분석으로부터 수집된 이미지이다. 이미지는 191.6℃에서 촬영되었다. 커버슬립의 흐릿해짐이 계속 관찰되었다.
도 15e는 실시예 8에서 논의되는 화합물(2) 형태 I의 고온 스테이지 현미경측정 분석으로부터 수집된 이미지이다. 이미지는 191.6℃ 내지 236.4℃에서 촬영되었다.
도 15f는 실시예 8에서 논의되는 화합물(2) 형태 I의 고온 스테이지 현미경측정 분석으로부터 수집된 이미지이다. 이미지는 236.4℃에서 촬영되었다.
도 15g는 실시예 8에서 논의되는 화합물(2) 형태 I의 고온 스테이지 현미경측정 분석으로부터 수집된 이미지이다. 이미지는 250.9℃에서 촬영되었고 용융의 개시가 관찰되었다.
도 15h는 실시예 8에서 논의되는 화합물(2) 형태 I의 고온 스테이지 현미경측정 분석으로부터 수집된 이미지이다. 이미지는 260℃에서 촬영되었고 용융이 관찰되었다.
도 15i는 실시예 8에서 논의되는 화합물(2) 형태 I의 고온 스테이지 현미경측정 분석으로부터 수집된 이미지이다. 이미지는 262.9℃에서 촬영되었고 용융이 관찰되었다.
도 15j는 실시예 8에서 논의되는 화합물(2) 형태 I의 고온 스테이지 현미경측정 분석으로부터 수집된 이미지이다. 이미지는 용융점이 완료된 263.4℃에서 촬영되었다. 열을 껐다.
도 15k는 실시예 8에서 논의되는 화합물(2) 형태 I의 고온 스테이지 현미경측정 분석으로부터 수집된 이미지이다. 이미지는 30℃에서 촬영되었고 재결정화 징후는 관찰되지 않았다.
도 15l은 실시예 8에서 논의되는 화합물(2) 형태 I의 고온 스테이지 현미경측정 분석으로부터 수집된 이미지이다. 이미지는 샘플이 재가열을 거치는 지점인 25.7℃에서 촬영되었다.
도 15m은 실시예 8에서 논의되는 화합물(2) 형태 I의 고온 스테이지 현미경측정 분석으로부터 수집된 이미지이다. 이미지는 샘플에 대한 변화가 관찰되지 않는 지점인 99.3℃에서 촬영되었다.
도 15n은 실시예 8에서 논의되는 화합물(2) 형태 I의 고온 스테이지 현미경측정 분석으로부터 수집된 이미지이다. 이미지는 샘플에 대한 변화가 관찰되지 않는 지점인 123.4℃에서 촬영되었다.
도 16은 인자 D 억제제 화합물(1) 및 화합물(2)이다.

화합물이 하나를 초과하는 고체 형태로 존재하는지 여부 또는 하나 이상이 존재하는 경우, 임의의 고체 형태의 어떠한 다양한 특성이 있을 수 있는지, 또는 그 특성이 치료 투여형에 대해 또는 제조 및/또는 제형화의 용이성을 위해 유리한지 여부는 미리 예측될 수 없다. 하나의 예로서, 약물 리토나비르는 하나의 다형태체 형태에서는 활성이고 또 다른 형태에서는 비활성이며, 비활성 형태가 더 안정하다.

고체 형태의 화합물은 X-선 분말 회절 패턴(XRDP 또는 PXRD), 열중량측정 분석(TGA), IR 배기체(off-gas) 분석을 포함하는 TGA, 시차 주사 열량측정(DSC), 용융점, FT-라만 분광측정, 동적 증기 흡착(DVS), 편광 현미경측정(PLM) 또는 당분야에 알려져 있는 다른 기법과 같은 분석 방법에 의해 특성규명될 수 있다.

화합물(1)

용해도 및 결정화 실험으로 유리한 결정성 형태인 형태 II를 생성하였다. 실험은 또한 5가지 다른 형태: 형태 III, 형태 IV, 형태 V, 형태 VI, 및 형태 VII의 발견으로 이어졌다. 형태 II는 0.55의 수활성(a_w) 이하에서 안정한 수화물인 것으로 나타났다.

화합물(1)

형태 II

화합물(1)의 단리된 형태체 형태 II가 본 발명에서 제공된다.

하나의 구현예에서, 화합물(1) 형태 II는 도 4c에 나타낸 또는 이와 실질적으로 유사한 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 하나의 구현예에서, 화합물(1) 형태 II 는 하기를 포함하는 PXRD 패턴을 특징으로 한다:

a) 적어도 또는 5.1, 7.8, 13.5, 14.0, 15.4, 15.6, 18.6, 20.5, 20.7, 및 23.4°2θ로부터 선택되는 것을 포함하는 2θ 값;

b) 5.1, 7.8, 13.5, 14.0, 15.4, 15.6, 18.6, 20.5, 20.7, 및 23.4°2θ로부터 선택되는 적어도 2개, 3개, 또는 4개의 2θ 값;

c) 5.1, 7.8, 13.5, 14.0, 15.4, 15.6, 18.6, 20.5, 20.7, 및 23.4°2θ로부터 선택되는 적어도 5개, 6개, 또는 7개의 2θ 값;

d) 5.1, 7.8, 13.5, 14.0, 15.4, 15.6, 18.6, 20.5, 20.7, 및 23.4°2θ로부터 선택되는 적어도 8개 또는 9개의 2θ 값;

e) 적어도 또는 5.1, 14.0, 15.4, 18.6, 및 20.5°2θ로부터 선택되는 것을 포함하는 2θ 값; 또는

f) 5.1, 14.0, 15.4, 18.6, 및 20.5°2θ로부터 선택되는 적어도 1개의 2θ 값.

하나의 구현예에서 5.1±0.2°, 7.8±0.2°, 13.5±0.2°, 14.0±0.2°, 15.4±0.2°, 15.6±0.2°, 18.6±0.2°, 20.5±0.2°, 20.7±0.2°, 및 23.4±0.2°로부터 선택되는 적어도 3개의 2θ 값을 포함하는 분말 X-선 회절(PXRD) 패턴을 특징으로 하는 화합물(1)의 단리된 결정성 형태 II가 제공된다:

화합물(1).

또 다른 구현예에서, 청구항 1에 있어서, PXRD 패턴이 5.1±0.2°, 7.8±0.2°, 13.5±0.2°, 14.0±0.2°, 15.4±0.2°, 15.6±0.2°, 18.6±0.2°, 20.5±0.2°, 20.7±0.2°, 및 23.4±0.2°로부터 선택되는 적어도 4개의 2θ 값을 포함하는 단리된 결정성 형태 II가 제공한다.

하나의 구현예에서, 화합물(1) 형태 II는 하기를 포함하는 PXRD 패턴을 특징으로 한다:

a) 적어도 또는 5.1, 7.8, 13.5, 14.0, 15.4, 15.6, 18.6, 20.5, 20.7, 및 23.4 +/- 0.2°2θ로부터 선택되는 것을 포함하는 2θ 값;

b) 5.1, 7.8, 13.5, 14.0, 15.4, 15.6, 18.6, 20.5, 20.7, 및 23.4 +/- 0.2°2θ로부터 선택되는 적어도 2개, 3개, 또는 4개의 2θ 값;

c) 5.1, 7.8, 13.5, 14.0, 15.4, 15.6, 18.6, 20.5, 20.7, 및 23.4 +/- 0.2°2θ로부터 선택되는 적어도 5개, 6개, 또는 7개의 2θ 값;

d) 5.1, 7.8, 13.5, 14.0, 15.4, 15.6, 18.6, 20.5, 20.7, 및 23.4 +/- 0.2°2θ로부터 선택되는 적어도 8개 또는 9개의 2θ 값;

e) 적어도 또는 5.1, 14.0, 15.4, 18.6, 및 20.5°2θ로부터 선택되는 것을 포함하는 2θ 값; 또는

f) 5.1, 14.0, 15.4, 18.6, 및 20.5 +/- 0.2°2θ로부터 선택되는 적어도 1개의 2θ 값.

형태체 형태를 설명하기 위해 사용되는 플러스-마이너스 표시 "+/- 0.2°2θ"는 +/- 0.2°2θ를 특징으로 하는 목록에서의 모든 2θ에 적용된다. 예를 들어, 상기 (a)에서, 적어도 또는 5.1, 7.8, 13.5, 14.0, 15.4, 15.6, 18.6, 20.5, 20.7, 및 23.4 +/- 0.2°2θ로부터 선택되는 것을 포함하는 2θ 값에는 하기 2θ 값 5.1 +/- 0.2, 7.8 +/- 0.2, 13.5 +/- 0.2, 14.0 +/- 0.2, 15.4 +/- 0.2, 15.6 +/- 0.2, 18.6 +/- 0.2, 20.5 +/- 0.2, 20.7 +/- 0.2, 및 23.4 +/- 0.2가 포함된다.

하나의 구현예에서, 단리된 화합물(1) 형태 II는 시차 주사 열량측정 분석에서 40 내지 125℃에서 대략 2~3%, 예를 들어, 2.7% 중량 손실을 갖는 것을 특징으로 한다.

화합물(1) 형태 II는 선택적 결정화를 사용하여 제조될 수 있다. 방법은 적합한 용매(들) 및 화합물(1)을 포함하는 용액을 선택적으로 화합물(1) 형태 II를 포함하는 하나 이상의 씨드의 존재 하에 화합물(1) 형태 II의 결정화를 제공하는 조건으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 선택적 결정화는 임의의 적합한 유기 용매 중에 수행될 수 있다. 예를 들어, 이는 비양성자성 용매 또는 이의 혼합물 중에 수행될 수 있다. 선택적 결정화는, 예를 들어, 온도를 40℃ 내지 5℃로 사이클링함으로써 수행될 수 있다. 하나의 구현예에서, 결정화는 헵탄:THF의 용매계 중에서 온도를 사이클링하면서 수행된다. 하나의 구현예에서, 결정화는 헵탄:메탄올:에탄올의 용매계 중에서 온도를 사이클링하면서 수행된다. 하나의 구현예에서, 결정화는 t-BuOH:1,4 디옥산:에탄올:헵탄의 용매계 중에서 온도를 사이클링하면서 수행된다. 하나의 구현예에서, 결정화는 사이클로헥산:톨루엔:아세토니트릴의 용매계 중에서 온도를 사이클링하면서 수행된다.

하나의 구현예에서, 화합물(1) 형태 II는 이소프로필 알코올 및 헵탄의 용액 중 재결정화에 의해 생성된다.

형태 III

화합물(1)의 단리된 형태체 형태 III이 본 발명에서 제공된다.

하나의 구현예에서, 화합물(1) 형태 III은 도 6a에 나타낸 또는 이와 실질적으로 유사한 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 하나의 구현예에서, 화합물(1) 형태 III은 하기를 포함하는 PXRD 패턴을 특징으로 한다:

a) 적어도 또는 4.4, 7.6, 11.6, 13.2, 15.3, 15.9, 17.7, 20.2, 27.0, 및 29.1°2θ로부터 선택되는 것을 포함하는 2θ 값;

b) 4.4, 7.6, 11.6, 13.2, 15.3, 15.9, 17.7, 20.2, 27.0, 및 29.1°2θ로부터 선택되는 적어도 2개, 3개, 또는 4개의 2θ 값;

c) 4.4, 7.6, 11.6, 13.2, 15.3, 15.9, 17.7, 20.2, 27.0, 및 29.1°2θ로부터 선택되는 적어도 5개, 6개, 또는 7개의 2θ 값;

d) 4.4, 7.6, 11.6, 13.2, 15.3, 15.9, 17.7, 20.2, 27.0, 및 29.1°2θ로부터 선택되는 적어도 8개 또는 9개의 2θ 값;

e) 적어도 또는 4.4, 7.6, 15.3, 15.9, 및 20.2°2θ로부터 선택되는 것을 포함하는 2θ 값; 또는

f) 4.4, 7.6, 15.3, 15.9, 및 20.2°2θ로부터 선택되는 적어도 1개의 2θ 값.

하나의 구현예에서, 화합물(1) 형태 III은 하기를 포함하는 PXRD 패턴을 특징으로 한다:

a) 적어도 또는 4.4, 7.6, 11.6, 13.2, 15.3, 15.9, 17.7, 20.2, 27.0, 및 29.1 +/- 0.2°2θ로부터 선택되는 것을 포함하는 2θ 값;

b) 4.4, 7.6, 11.6, 13.2, 15.3, 15.9, 17.7, 20.2, 27.0, 및 29.1 +/- 0.2°2θ로부터 선택되는 적어도 2개, 3개, 또는 4개의 2θ 값;

c) 4.4, 7.6, 11.6, 13.2, 15.3, 15.9, 17.7, 20.2, 27.0, 및 29.1 +/- 0.2°2θ로부터 선택되는 적어도 5개, 6개, 또는 7개의 2θ 값;

d) 4.4, 7.6, 11.6, 13.2, 15.3, 15.9, 17.7, 20.2, 27.0, 및 29.1 +/- 0.2°2θ로부터 선택되는 적어도 8개 또는 9개의 2θ 값;

e) 적어도 또는 4.4, 7.6, 15.3, 15.9, 및 20.2°2θ로부터 선택되는 것을 포함하는 2θ 값; 또는

f) 4.4, 7.6, 15.3, 15.9, 및 20.2 +/- 0.2°2θ로부터 선택되는 적어도 1개의 2θ 값.

하나의 구현예에서, 단리된 화합물(1) 형태 III은 시차 주사 열량측정 분석에서 40 내지 125℃에서 4.0% 중량 손실을 갖는 것을 특징으로 한다.

화합물(1) 형태 III은 선택적 결정화를 사용하여 제조될 수 있다. 방법은 적합한 용매(들) 및 화합물(1)을 포함하는 용액을 선택적으로 화합물(1) 형태 III을 포함하는 하나 이상의 씨드의 존재 하에 화합물(1) 형태 III의 결정화를 제공하는 조건으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 선택적 결정화는 임의의 적합한 유기 용매 중에 수행될 수 있다. 예를 들어, 이는 비양성자성 용매 또는 이의 혼합물 중에 수행될 수 있다. 선택적 결정화는, 예를 들어, 온도를 40℃ 내지 5℃로 사이클링함으로써 수행될 수 있다. 하나의 구현예에서, 결정화는 헵탄 및 에탄올의 용매계 중에서 온도를 40℃ 내지 5℃로 사이클링하면서 수행된다.

형태 V

화합물(1)의 단리된 형태체 형태 V가 본 발명에서 제공된다.

하나의 구현예에서, 화합물(1) 형태 V는 도 8a에 나타낸 또는 이와 실질적으로 유사한 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 하나의 구현예에서, 화합물(1) 형태 V는 하기를 포함하는 PXRD 패턴을 특징으로 한다:

a) 5.4, 9.4, 10.0, 15.6, 18.8, 20.3, 20.8, 22.7, 24.3, 및 28.4°2θ를 포함하거나 이로부터 선택되는 2θ 값;

b) 5.4, 9.4, 10.0, 15.6, 18.8, 20.3, 20.8, 22.7, 24.3, 및 28.4°2θ로부터 선택되는 적어도 2개, 3개, 또는 4개의 2θ 값;

c) 5.4, 9.4, 10.0, 15.6, 18.8, 20.3, 20.8, 22.7, 24.3, 및 28.4°2θ로부터 선택되는 적어도 5개, 6개, 또는 7개의 2θ 값;

d) 5.4, 9.4, 10.0, 15.6, 18.8, 20.3, 20.8, 22.7, 24.3, 및 28.4°2θ로부터 선택되는 적어도 8개 또는 9개의 2θ 값;

e) 5.4, 9.4, 15.6, 20.8, 및 24.3°2θ를 포함하거나 이로부터 선택되는 2θ 값; 또는

f) 5.4, 9.4, 15.6, 20.8, 및 24.3°2θ로부터 선택되는 적어도 1개의 2θ 값.

하나의 구현예에서, 화합물(1) 형태 V는 하기를 포함하는 PXRD 패턴을 특징으로 한다:

a) 5.4, 9.4, 10.0, 15.6, 18.8, 20.3, 20.8, 22.7, 24.3, 및 28.4 +/- 0.2°2θ를 포함하거나 이로부터 선택되는 2θ 값;

b) 5.4, 9.4, 10.0, 15.6, 18.8, 20.3, 20.8, 22.7, 24.3, 및 28.4 +/- 0.2°2θ로부터 선택되는 적어도 2개, 3개, 또는 4개의 2θ 값;

c) 5.4, 9.4, 10.0, 15.6, 18.8, 20.3, 20.8, 22.7, 24.3, 및 28.4 +/- 0.2°2θ로부터 선택되는 적어도 5개, 6개, 또는 7개의 2θ 값;

d) 5.4, 9.4, 10.0, 15.6, 18.8, 20.3, 20.8, 22.7, 24.3, 및 28.4 +/- 0.2°2θ로부터 선택되는 적어도 8개 또는 9개의 2θ 값;

e) 5.4, 9.4, 15.6, 20.8, 및 24.3 +/- 0.2°2θ를 포함하거나 이로부터 선택되는 2θ 값; 또는

f) 5.4, 9.4, 15.6, 20.8, 및 24.3 +/- 0.2°2θ로부터 선택되는 적어도 1개의 2θ 값.

하나의 구현예에서, 단리된 화합물(1) 형태 V는 시차 주사 열량측정 분석에서 62.3℃에서 광범위 흡열을 갖는 것을 특징으로 한다.

화합물(1) 형태 V는 선택적 결정화를 사용하여 제조될 수 있다. 방법은 적합한 용매(들) 및 화합물(1)을 포함하는 용액을 선택적으로 화합물(1) 형태 V를 포함하는 하나 이상의 씨드의 존재 하에 화합물(1) 형태 V의 결정화를 제공하는 조건으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 선택적 결정화는 임의의 적합한 유기 용매 중에 수행될 수 있다. 예를 들어, 이는 비양성자성 용매 또는 이의 혼합물 중에 수행될 수 있다. 선택적 결정화는, 예를 들어, 온도를 40℃ 내지 5℃로 사이클링함으로써 수행될 수 있다. 하나의 구현예에서, 결정화는 대략 25℃에서 메탄올 및 10%(vol) 물의 용매계 중에서 수행된다.

화합물(2)

화합물(2)의 다형태체 연구는 형태 1의 발견을 유도하였다. 화합물(2) 형태 I은 도 13에 나타낸 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

화합물(2)

형태 I

화합물(2)의 단리된 형태체 형태 I이 본 발명에서 제공된다.

하나의 구현예에서, 형태 I은 도 13에 나타낸 또는 이와 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 하나의 구현예에서, 화합물(2) 형태 I은 하기를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:

a) 적어도 또는 4.5, 8.2, 9.2, 9.6, 11.9, 15.8, 16.2, 17.4, 18.0, 18.4, 21.1, 22.0, 22.6, 23.8 및 27.4 +/- 0.2°2θ로부터 선택되는 것을 포함하는 2θ 값;

b) 4.5, 8.2, 9.2, 9.6, 11.9, 15.8, 16.2, 17.4, 18.0, 18.4, 21.1, 22.0, 22.6, 23.8 및 27.4 +/- 0.2°2θ로부터 선택되는 적어도 2개, 3개, 또는 4개의 2θ 값;

c) 4.5, 8.2, 9.2, 9.6, 11.9, 15.8, 16.2, 17.4, 18.0, 18.4, 21.1, 22.0, 22.6, 23.8 및 27.4 +/- 0.2°2θ로부터 선택되는 적어도 5개, 6개, 또는 7개의 2θ 값;

d) 4.5, 8.2, 9.2, 9.6, 11.9, 15.8, 16.2, 17.4, 18.0, 18.4, 21.1, 22.0, 22.6, 23.8 및 27.4 +/- 0.2°2θ로부터 선택되는 적어도 8개 또는 9개의 2θ 값;

e) 적어도 또는 15.8, 16.2, 17.4, 18.4, 및 22.6 +/- 0.2°2θ로부터 선택되는 것을 포함하는 2θ 값; 또는

f) 15.8, 16.2, 17.4, 18.4, 및 22.6 +/- 0.2°2θ로부터 선택되는 적어도 1개의 2θ 값.

하나의 구현예에서, 단리된 화합물(2) 형태 I은 시차 주사 열량측정 분석에서 대략 118℃에서 약한 발열 특징 및 대략 242℃의 개시를 갖는 예리한 흡열을 갖는 것을 특징으로 한다. 하나의 구현예에서, 단리된 화합물(2) 형태 I은 고온 스테이지 현미경측정 동안 251℃ 내지 263℃에서의 용융을 특징으로 한다.

형태 I은 선택적 결정화를 사용하여 제조될 수 있다. 방법은 적합한 용매(들) 및 화합물(2)을 포함하는 용액을 선택적으로 형태 I을 포함하는 하나 이상의 씨드의 존재 하에 형태 I의 결정화를 제공하는 조건으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 선택적 결정화는 임의의 적합한 유기 용매 중에 수행될 수 있다. 예를 들어, 이는 비양성자성 용매 또는 이의 혼합물 중에 수행될 수 있다. 선택적 결정화는, 예를 들어, 온도를 40℃ 내지 5℃로 사이클링함으로써 수행될 수 있다.

본 발명에는 화합물(2) 형태 I의 적어도 하기 구현예가 포함된다:

a) 4.5±0.2°, 8.2±0.2°, 9.2±0.2°, 9.6±0.2°, 11.9±0.2°, 15.8±0.2°, 16.2±0.2°, 17.4±0.2°, 18.0±0.2°, 18.4±0.2°, 21.1±0.2°, 22.0±0.2°, 22.6±0.2°, 23.8±0.2° 및 27.4±0.2°로부터 선택되는 적어도 3개의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(2)의 단리된 결정성 형태 I;

b) 구현예 (a)에 있어서, 4.5±0.2°, 8.2±0.2°, 9.2±0.2°, 9.6±0.2°, 11.9±0.2°, 15.8±0.2°, 16.2±0.2°, 17.4±0.2°, 18.0±0.2°, 18.4±0.2°, 21.1±0.2°, 22.0±0.2°, 22.6±0.2°, 23.8±0.2° 및 27.4±0.2°로부터 선택되는 적어도 4개의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(2)의 단리된 결정성 형태 I;

c) 구현예 (a)에 있어서, 4.5±0.2°, 8.2±0.2°, 9.2±0.2°, 9.6±0.2°, 11.9±0.2°, 15.8±0.2°, 16.2±0.2°, 17.4±0.2°, 18.0±0.2°, 18.4±0.2°, 21.1±0.2°, 22.0±0.2°, 22.6±0.2°, 23.8±0.2° 및 27.4±0.2°로부터 선택되는 적어도 5개의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(2)의 단리된 결정성 형태 I;

d) 구현예 (a)에 있어서, 4.5±0.2°, 8.2±0.2°, 9.2±0.2°, 9.6±0.2°, 11.9±0.2°, 15.8±0.2°, 16.2±0.2°, 17.4±0.2°, 18.0±0.2°, 18.4±0.2°, 21.1±0.2°, 22.0±0.2°, 22.6±0.2°, 23.8±0.2° 및 27.4±0.2°로부터 선택되는 적어도 6개의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(2)의 단리된 결정성 형태 I;

e) 구현예 (a)에 있어서, 4.5±0.2°, 8.2±0.2°, 9.2±0.2°, 9.6±0.2°, 11.9±0.2°, 15.8±0.2°, 16.2±0.2°, 17.4±0.2°, 18.0±0.2°, 18.4±0.2°, 21.1±0.2°, 22.0±0.2°, 22.6±0.2°, 23.8±0.2° 및 27.4±0.2°로부터 선택되는 적어도 7개의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(2)의 단리된 결정성 형태 I;

f) 구현예 (a)에 있어서, 4.5±0.2°, 8.2±0.2°, 9.2±0.2°, 9.6±0.2°, 11.9±0.2°, 15.8±0.2°, 16.2±0.2°, 17.4±0.2°, 18.0±0.2°, 18.4±0.2°, 21.1±0.2°, 22.0±0.2°, 22.6±0.2°, 23.8±0.2° 및 27.4±0.2°로부터 선택되는 적어도 8개의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(2)의 단리된 결정성 형태 I;

g) 구현예 (a)에 있어서, 4.5±0.2°, 8.2±0.2°, 9.2±0.2°, 9.6±0.2°, 11.9±0.2°, 15.8±0.2°, 16.2±0.2°, 17.4±0.2°, 18.0±0.2°, 18.4±0.2°, 21.1±0.2°, 22.0±0.2°, 22.6±0.2°, 23.8±0.2° 및 27.4±0.2°로부터 선택되는 적어도 9개의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(2)의 단리된 결정성 형태 I;

h) 구현예 (a)에 있어서, 4.5±0.2°, 8.2±0.2°, 9.2±0.2°, 9.6±0.2°, 11.9±0.2°, 15.8±0.2°, 16.2±0.2°, 17.4±0.2°, 18.0±0.2°, 18.4±0.2°, 21.1±0.2°, 22.0±0.2°, 22.6±0.2°, 23.8±0.2° 및 27.4±0.2°로부터 선택되는 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(2)의 단리된 결정성 형태 I;

i) 구현예 (a)~(g) 중 어느 하나에 있어서, 적어도 22.6±0.2°의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(2)의 단리된 결정성 형태 I;

j) 구현예 (a)~(g) 중 어느 하나에 있어서, 적어도 16.2±0.2°의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(2)의 단리된 결정성 형태 I;

k) 구현예 (a)~(g) 중 어느 하나에 있어서, 적어도 15.8±0.2°의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(2)의 단리된 결정성 형태 I;

l) 구현예 (a)~(k) 중 어느 하나에 있어서, XRPD 패턴이 도 13의 특징적 2θ 값을 갖는 화합물(2)의 단리된 결정성 형태 I;

m) 구현예 (a)~(l) 중 어느 하나에 있어서, 약 242℃의 시차 주사 열량측정(DSC) 개시 흡열을 갖는 화합물(2)의 단리된 결정성 형태 I;

n) 구현예 (a)~(l) 중 어느 하나에 있어서, 약 118℃의 시차 주사 열량측정(DSC) 발열을 갖는 화합물(2)의 단리된 결정성 형태 I;

o) 고체 투여량 전달을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중 구현예 (a)~(n) 중 어느 하나의 화합물(2)의 단리된 결정성 형태 I를 포함하는 약학 조성물;

p) 이를 필요로 하는 대상체에, 선택적으로 고체 투여량 전달을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중, 구현예 (a)~(n) 중 어느 하나에 따른 치료 유효량의 화합물(2)의 단리된 결정성 형태 I 또는 이의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 보체 인자 D 매개된 장애의 치료 방법;

q) 구현예 (p)에 있어서, 대상체가 인간인 방법;

r) 구현예 (a)~(n) 중 어느 하나에 있어서, 이를 필요로 하는 대상체에서 보체 인자 D 매개된 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 선택적으로 고체 투여량 전달을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중, 화합물(2)의 단리된 결정성 형태 I;

s) 구현예 (r)에 있어서, 대상체가 인간인, 단리된 결정성 형태 I 화합물(2);

t) 이를 필요로 하는 대상체에서 보체 인자 D 매개된 장애의 치료용 약제의 제조에서, 선택적으로 고체 투여량 전달을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중, 구현예 (a)~(n) 중 어느 하나의 화합물(2)의 단리된 결정성 형태 I 또는 이의 약학 조성물의 용도;

u) 구현예 (t)에 있어서, 대상체가 인간인 용도.

화학적 설명 및 용어

화합물은 표준 명명법을 사용하여 기재된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.

용어 "하나(a 및 an)"는 양의 제한을 표시하는 것이 아니라, 적어도 하나의 언급되는 품목의 존재를 표시한다. 용어 "또는"은 "및/또는"을 의미한다. 값의 범위 인용은 본원에서 달리 나타내지 않는 한, 단순히 범위 내에 속하는 각각의 별도 값을 개별적으로 언급하는 약식 방법으로서 작용하려는 것이며, 각각의 별도 값은 본원에서 개별적으로 인용되는 경우와 마찬가지로 명세서 내에 포함된다. 모든 범위의 종결점은 범위 내에 포함되며 독립적으로 조합 가능하다.

본원에서 기재되는 모든 방법은 본원에서 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 맥락에 의해 명확히 금기되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 임의의 모든 예, 또는 예시적 언어(예컨대, "와 같은")의 사용은 단순히 예시를 위한 것이며 달리 청구되지 않는 한 본 발명의 범위에 대한 제한을 부여하지 않는다.

"중수소화" 및 "중수소화된"은 중수소가 천연 존재비를 초과하여 존재하며 이에 따라 "농축되도록" 수소가 중수소에 의해 대체됨을 의미한다. 50% 농축은 특정된 위치에서 수소가 아니라 중수소 함량이 50%임을 의미한다. 명확성을 위해, 본원에서 사용되는 용어 "농축된"은 천연 존재비를 초과하여 농축된 백분율을 의미하지 않음이 확인된다. 다른 구현예에서, 특정된 중수소화된 위치 또는 위치들에 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 중수소 농축이 존재할 것이다. 다른 구현예에서 나타낸 특정된 중수소화된 위치 또는 위치들에 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 중수소 농축이 존재할 것이다. 반대 표시의 부재 하에, 본원에서 기재되는 화합물의 특정된 위치에서 중수소의 농축은 적어도 90%이다.

"투여형"은 활성 제제의 투여 단위를 의미한다. 투여형의 비제한적 예에는 정제, 캡슐, 겔 캡, 주사, 현탁액, 액체, 정맥내 플루이드, 에멀젼, 크림, 연고, 좌약, 흡입 가능한 형태, 경피 형태 등이 포함된다.

"약학 조성물"은 본원에서 개시되는 화합물 또는 활성 화합물 중 하나의 염과 같은 적어도 하나의 활성 제제, 및 담체와 같은 적어도 하나의 다른 성분을 포함하는 조성물이다. 약학 조성물은 선택적으로 하나를 초과하는 활성 제제를 포함한다. "약학 조합" 또는 "조합 치료법"은 적어도 2개 활성 제제의 투여를 나타내며, 하나의 구현예에서, 단일 투여형으로 조합되거나 선택적으로 활성 제제가 장애를 치료하기 위해 함께 사용될 것이라는 지침과 함께 별도 투여형으로 함께 제공될 수 있는 3개 또는 4개 이상의 활성 제제의 투여를 나타낸다.

용어 "담체"는 형태체 형태와 함께 제공되는 희석제, 부형제, 또는 비히클을 의미한다.

"약학적으로 허용 가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고, 충분히 무독성이며, 생물학적으로든 다르게든 바람직하지 못하지 않은 약학 조성물/조합의 제조에서 유용한 부형제를 의미한다. 본 출원에서 사용되는 "약학적으로 허용 가능한 부형제"에는 하나 및 하나를 초과하는 이러한 부형제가 모두 포함된다.

"환자" 또는 "숙주"는 의학적 치료를 필요로 하는 인간 또는 비제한적으로 유인원, 조류, 고양이, 개, 소, 말 또는 돼지를 포함하는 비-인간 동물이다. 의학적 치료에는 질환 또는 장애와 같은 기존 병태의 치료, 또는 예방적 또는 진단적 치료가 포함될 수 있다. 특정 구현예에서, 환자 또는 숙주는 인간 환자이다. 대안적 구현예에서, 숙주와 같은 환자는 본원에서 기재되는 장애 또는 질환을 방지하기 위해 치료된다.

본원에서 사용되는 용어 "단리된"은 실질적으로 순수한 형태의 물질을 나타낸다. 단리된 화합물은 화합물의 특성에 물질적으로 영향을 미치는 또 다른 성분을 갖지 않는다. 특정 구현예에서, 단리된 형태는 적어도 60, 70, 80, 90, 95, 98 또는 99% 순수하다.

약학 제조물

본원에서 기재되는 단리된 형태체 형태는 요망되는 치료 결과를 달성하는 임의의 적합한 접근을 사용하여 본원에서 기재되는 임의의 장애를 치료하기 위해 숙주에 유효량으로 투여될 수 있다. 투여되는 단리된 형태체 형태의 양 및 시점은, 당연히, 치료받는 숙주, 감독 의학 전문가의 지시, 노출의 시간 경과, 투여 방식, 특정 활성 화합물의 약동학적 특성, 및 처방의의 판단에 의존할 것이다. 따라서, 숙주 대 숙주 변동성으로 인해, 아래 주어지는 투여량은 가이드라인이며 의사가 숙주에 대해 적절한 것으로 간주하는 치료를 달성하기 위해 의사는 화합물의 용량을 적정할 수 있다. 요망되는 치료 정도를 고려함에 있어서, 의사는 숙주의 연령 및 체중, 기존 질환의 존재뿐만 아니라 다른 질환의 존재와 같은 다양한 요인을 균형잡을 수 있다.

본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태, 또는 또 다른 활성 제제와의 조합으로 또는 교대로, 또는 이에 선행되거나, 이와 동시적이거나, 이에 후행되는 본원에서 기재되는 형태체 형태가 (a) 염증성, 자가면역을 포함하는 면역, 장애 또는 보체 인자 D 관련된 장애를 포함하는, 보체 경로에 의해 매개되는 장애의 진행을 억제하거나; (b) 염증성, 자가면역을 포함하는 면역, 장애 또는 보체 인자 D 관련된 장애의 퇴행을 유도하거나; (c) 염증성, 자가면역을 포함하는 면역, 장애 또는 보체 인자 D 관련된 장애의 근치를 유도하거나; 염증성, 자가면역을 포함하는 면역, 장애 또는 보체 인자 D 관련된 장애의 발생을 억제하거나 방지하기 충분한 양으로 사용될 수 있다. 따라서, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물은 임상적 이익을 제공하기 위해 환자에게 투여되는 경우 충분한 양의 활성 제제를 제공할 것이다.

약학 조성물은 임의의 약학적으로 유용한 형태, 예컨대, 알약, 캡슐, 정제, 경피 패치, 피하 패치, 건조 분말, 흡입 제형물로, 의학 장치에서, 좌약, 협측, 또는 설하 제형물로 제형화될 수 있다. 정제 및 캡슐과 같은 일부 투여형은 활성 성분의 적절한 양, 예컨대, 요망되는 목적을 달성하기 위한 유효량을 함유하는 적합한 크기의 단위 용량으로 세분된다.

본원에서 기재되는 형태체 형태의 치료 유효 투여량은 환자의 상태, 체격 및 연령뿐만 아니라 전달 경로에 따라 헬스케어 종사자에 의해 결정될 것이다. 특정 구현예에서 약학 조성물은 단위 투여형 중 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg의 활성 화합물 및 선택적으로 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg의 추가적인 활성 제제를 함유하는 투여형 중에 있다. 예는 적어도 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1250, 1300, 1400, 1500, 또는 1600 mg의 활성 화합물을 갖는 투여형이다. 하나의 구현예에서, 투여형은 적어도 약 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 1000mg, 1200 mg, 또는 1600 mg의 활성 화합물을 갖는다. 투여형은, 예를 들어, 1일 1회(q.d.), 1일 2회(b.i.d.), 1일 3회(t.i.d.), 1일 4회(q.i.d.), 2일 1회(Q2d), 3일 1회(Q3d), 필요에 따라, 또는 본원에서 기재되는 장애의 치료를 제공하는 임의의 투여량 일정으로 투여될 수 있다.

본원에서 개시되거나 본원에서 기재된 바와 같이 사용되는 단리된 형태체 형태는 통상적인 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 투여량 단위 제형물 중, 경구, 국소, 비경구, 흡입 또는 분무, 설하, 눈 임플란트를 포함하는 임플란트, 경피, 협측 투여, 직장, 근육내, 흡입, 동맥내, 두개내, 피부하, 복강내, 피하, 비강내, 설하, 또는 직장 또는 다른 수단에 의해 투여될 수 있다.

본원에서 개시되는 방법에 따라, 투여를 위한 경구 투여형은 형태체 형태가 고체로 안정한 임의의 요망되는 형태일 수 있다. 특정 구현예에서, 단리된 형태체 형태는 고체 마이크로입자 또는 나노입자 중에 전달된다. 흡입을 통해 투여되는 경우, 단리된 형태체 형태는 임의의 요망되는 입자 크기, 그리고 예를 들어, 약 0.01, 0.1 또는 0.5 내지 약 5, 10, 20마이크론 이상, 선택적으로 약 1 내지 약 2마이크론을 갖는 복수의 고체 입자 또는 액적 형태일 수 있다. 본 발명에서 개시되는 단리된 형태체 형태는, 예를 들어 경구 경로에 의해 투여되는 경우, 우수한 약동학 및 약력학 특성을 갖는다.

약학 제형물은 임의의 약학적으로 허용 가능한 담체 중 본원에서 기재되는 단리된 형태체 형태를 포함할 수 있다.

하나의 구현예에서 본원에서 기재되는 형태체 형태는 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는 분무 건조된 분산물(SDD)을 생성하기 위해 사용된다. 상기 방식으로, 형태체 형태는 아세톤, 메틸렌 클로라이드, 또는 다른 유기 용매와 같은 유기 용매 중에 용해된다. 용액은 압축된 기체의 흐름에 의해 유도되는 마이크론화 노즐을 통해 펌핑되며, 생성 에어로졸은 공기의 가열된 사이클론 중에 현탁되어 용매가 마이크로 액적으로부터 증발하여 입자를 형성할 수 있도록 한다. 마이크로입자 및 나노입자가 상기 방법을 사용하여 수득될 수 있다.

하나의 구현예에서 본원에서 기재되는 형태체 형태는 분무 건조된 분산물(SDD)로 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 또 다른 구현예에서 본 발명은 본원에서 정의되는 본 발명의 형태체 형태 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 분무 건조된 분산물(SDD)을 제공한다. 또 다른 구현예에서 SDD는 본 발명의 형태체 형태 및 추가적인 치료제를 포함한다. 추가 구현예에서 SDD는 본 발명의 형태체 형태, 추가적인 치료제, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 또 다른 구현예에서 임의의 기재된 분무 건조된 분산물은 코팅되어 코팅된 정제를 형성할 수 있다. 대안적 구현예에서 분무 건조된 분산물은 정제로 제형화되지만 코팅되지 않는다.

입자는 상 역전 방법을 사용하여 본원에서 기재되는 형태체 형태로부터 형성될 수 있다. 상기 방법에서, 형태체 형태는 적합한 용매 중에 용해되며, 용액은 화합물에 대한 강력한 비-용매 내로 부어져서 선호되는 조건 하에 마이크로입자 또는 나노입자를 자발적으로 생성한다. 방법은, 예를 들어, 전형적으로 좁은 입자 크기 분포를 보유하는, 나노입자부터 마이크로입자까지를 포함하는, 광범위한 범위의 크기로 나노입자를 생성하기 위해 사용될 수 있다.

대안적 구현예에서, 형태체 형태는 비제한적으로 핸드-밀링, 로터-밀링, 볼-밀링, 및 제트-밀링을 포함하는 밀링 공정을 거쳐 마이크로입자 및 나노입자를 수득한다.

하나의 구현예에서, 입자는 약 0.1 nm 내지 약 10000 nm, 약 1 nm 내지 약 1000 nm, 약 10 nm 내지 1000 nm, 약 1 내지 100 nm, 약 1 내지 10 nm, 약 1 내지 50 nm, 약 100 nm 내지 800 nm, 약 400 nm 내지 600 nm, 또는 약 500 nm이다. 하나의 구현예에서, 마이크로입자는 약 0.1 nm, 0.5 nm, 1.0 nm, 5.0 nm, 10 nm, 25 nm, 50 nm, 75 nm, 100 nm, 150 nm, 200 nm, 250 nm, 300 nm, 400 nm, 450 nm, 500 nm, 550 nm, 600 nm, 650 nm, 700 nm, 750 nm, 800 nm, 850 nm, 900 nm, 950 nm, 1000 nm, 1250 nm, 1500 nm, 1750 nm, 또는 2000 nm 이하이다.

담체에는 부형제 및 희석제가 포함되며 이를 치료받는 환자에 대한 투여에 적합하게 만들기 위해 충분히 고순도이고 충분히 저독성이어야 한다. 담체는 불활성일 수 있거나 그 자체의 약학적 이점을 보유할 수 있다. 화합물과 함께 채택되는 담체의 양은 화합물의 단위 용량 당 투여를 위한 물질의 실질적 양을 제공하기 충분하다.

담체 클래스에는 비제한적으로 결합제, 완충제, 착색제, 희석제, 붕해제, 유화제, 풍미제, 활택제, 윤활제, 보존제, 안정화제, 계면활성제, 타정제, 및 수화제가 포함된다. 일부 담체는 하나를 초과하는 클래스에 기재될 수 있으며, 예를 들어 식물성 오일은 일부 제형물에서 윤활제로 그리고 다른 제형물에서 희석제로 사용될 수 있다. 예시적인 약학적으로 허용 가능한 담체에는 당, 전분, 셀룰로스, 분말화된 트래거캔스, 맥아, 젤라틴; 활석, 및 식물성 오일이 포함된다. 선택적 활성 제제가 약학 조성물 중에 포함될 수 있고, 이는 본 발명의 화합물의 활성을 실질적으로 방해하지 않는다.

의도되는 투여 방식에 따라, 약학 조성물은 단리된 형태체 형태가, 예를 들어, 정제, 좌약, 알약, 캡슐, 분말 등 중에서 안정한 고체 형태 또는 반고체 투여형, 바람직하게는 정확한 투여량의 단회 투여에 적합한 단위 투여형 형태일 수 있다. 조성물에는 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합으로 유효량의 선택된 약물이 포함될 것이며, 또한, 다른 약학 제제, 아주반트, 희석제, 완충제 등이 포함될 수 있다.

따라서, 본 개시의 조성물은 경구(협측 및 설하 포함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질 투여에 적합한 것들 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적합한 형태를 포함하는 약학 제형물로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 병의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 1일 투여량 요법을 사용하는 경구이다. 고체 조성물에 있어서, 통상적인 무독성 고체 담체에는, 예를 들어, 약학 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 마그네슘 카보네이트 등이 포함된다.

또 다른 구현예에서는 다중양이온(키토산 및 그 사차 암모늄 유도체, 폴리-L-아르기닌, 아민화 젤라틴); 다중음이온(N-카복시메틸 키토산, 폴리-아크릴산); 및 티올화 중합체(카복시메틸 셀룰로스-시스테인, 폴리카보필-시스테인, 키토산-티오부틸아미딘, 키토산-티오글리콜산, 키토산-글루타치온 콘주게이트)같은 중합체를 포함하는 투과 증강제 부형제가 사용된다.

경구 투여에 있어서, 조성물은 일반적으로 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 것이다. 정제 및 캡슐은 바람직한 경구 투여 형태이다. 경구 사용을 위한 정제 및 캡슐에는 락토스 및 옥수수 전분과 같은 하나 이상의 일반적으로 사용되는 담체가 포함될 수 있다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 전형적으로, 본 개시의 조성물은 락토스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 2칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 만니톨, 소르비톨 등과 같은 경구, 무독성, 약학적으로 허용 가능한, 불활성 담체와 조합될 수 있다. 또한, 요망되거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제, 및 착색제가 또한 혼합물 내에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제에는 전분, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래거캔스, 또는 나트륨 알기네이트와 같은 천연 및 합성 검, 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이들 투여형에서 사용되는 윤활제에는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드 등이 포함된다. 붕해제에는 비제한적으로 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등이 포함된다.

활성 화합물 또는 이의 염에 부가하여, 약학 제형물은 pH-조정 첨가제와 같은 다른 첨가제를 함유할 수 있다. 특히, 유용한 pH-조정제에는 염화수소산과 같은 산, 나트륨 락테이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 포스페이트, 나트륨 시트레이트, 나트륨 보레이트, 또는 나트륨 글루코네이트와 같은 염기 또는 완충제가 포함된다. 또한, 제형물은 항미생물 보존제를 함유할 수 있다. 유용한 항미생물 보존제에는 메틸파라벤, 프로필파라벤, 및 벤질 알코올이 포함된다. 항미생물 보존제는 제형물이 다회-용량 사용을 위해 고안된 바이알에 배치되는 경우 전형적으로 채택된다. 본원에서 기재되는 약학 제형물은 당분야에 널리 알려진 기법을 사용하여 동결건조될 수 있다.

경구 투여를 위해, 약학 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 분말 등의 형태를 취할 수 있다. 나트륨 시트레이트, 칼슘 카보네이트 및 칼슘 포스페이트와 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제가 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께, 전분(예컨대, 감자 또는 타피오카 전분) 및 특정 복합체 실리케이트와 같은 다양한 붕해제와 더불어 채택될 수 있다. 추가적으로, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 활석과 같은 윤활제가 종종 타정 목적을 위해 매우 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물이 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 중 충전제로 채택될 수 있다.

당분야에 알려진 바와 같은 분해 가능한 중합체의 사용을 통한 것을 포함하는, 본원에서 기재되는 화합물의 제어된 방출을 제공하는 약학 제형물이 또한 제공된다.

하나의 구현예에서 아래의 조합 섹션에 기재되는 추가적인 치료제가 약학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어, 후술되는 염으로 투여된다.

따라서, 용어 "염"은 본원에서 개시되는 화합물의 상대적 무독성, 무기 및 유기 산 부가 염을 나타낸다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 또는 그 자유 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 별도로 반응시키고 이렇게 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 염기성 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 매우 다양한 상이한 염을 형성할 수 있다. 염기성 화합물의 산 부가 염은 자유 염기 형태를 충분한 양의 요망되는 산과 접촉시켜 통상적 방식으로 염을 생성함으로써 제조된다. 자유 염기 형태는 염 형태를 염기와 접촉시키고 자유 염기를 통상적 방식으로 단리함으로써 재생될 수 있다. 자유 염기 형태는 극성 용매 중 용해도와 같은 특정 물리적 특성에 있어서 이의 각각의 염 형태와 상이할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염이 알칼리 및 알칼리성 토금속 하이드록시드와 같은 금속 또는 아민 또는 유기 아민으로 형성될 수 있다. 양이온으로 사용되는 금속의 예에는 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등이 포함된다. 적합한 아민의 예에는 비제한적으로 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 및 프로카인이 포함된다. 산성 화합물의 염기 부가 염은 자유 산 형태를 충분한 양의 요망되는 염기와 접촉시켜 통상적 방식으로 염을 생성함으로써 제조된다. 자유 산 형태는 염 형태를 산과 접촉시키고 자유 산을 통상적 방식으로 단리함으로써 재생될 수 있다. 자유 산 형태는 극성 용매 중 용해도와 같은 특정 물리적 특성에 있어서 다소 이의 각각의 염 형태와 상이할 수 있다.

염은 염화수소산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인 등과 같은 무기 산 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드로부터 제조될 수 있다. 대표적인 염에는 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토바이오네이트, 라우릴설포네이트 및 이세티오네이트 염 등이 포함된다. 염은 또한 지방족 모노- 및 디카복실산, 페닐-치환 알칸산, 하이드록시알칸산, 알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산 등과 같은 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 대표적인 염에는 아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트 등이 포함된다. 약학적으로 허용 가능한 염에는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 및 알칼리성 토금속에 기반한 양이온뿐만 아니라 비제한적으로 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하는 무독성 암모늄, 사차 암모늄, 및 아민 양이온이 포함될 수 있다. 또한 알기네이트, 글루코네이트, 갈락투로네이트 등과 같은 아미노산의 염이 고려된다. 예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 문헌[Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]을 참고한다.

직장 투여에 적합한 제형물은 전형적으로 단위 용량 좌약으로 제시된다. 이들은 개시된 활성 화합물을 하나 이상의 통상적인 고체 담체, 예를 들어 코코아 버터와 혼합한 후 생성 혼합물을 형상화함으로써 제조될 수 있다.

피부로의 국소 적용에 적합한 제형물은 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸, 또는 오일 형태를 취하며, 이는 단리된 형태체 형태의 안정성을 유지한다. 사용될 수 있는 담체에는 바셀린 젤리, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올, 경피 증강제, 및 이의 둘 이상의 조합이 포함된다.

경피 투여에 적합한 제형물은 연장된 시기 동안 수신체의 표피와 친밀하게 접촉하며 유지되도록 적응되는 별도 패치로 제시될 수 있다. 하나의 구현예에서, 마이크로바늘 패치 또는 장치는 생물학적 조직, 특히 피부에 걸쳐 또는 내로 약물의 전달을 위해 제공된다. 마이크로바늘 패치 또는 장치는 피부 또는 다른 조직 배리어에 걸쳐 또는 내로 임상적으로 관련된 속도로 약물 전달을 허용하며, 조직에 대한 손상, 통증, 또는 자극을 최소로 갖거나 갖지 않는다.

폐로의 투여에 적합한 제형물은 단회/다회 용량 건조 분말 흡입기(DPI)에 의해 유도된 다양한 범위의 수동 호흡 및 능동 호흡에 의해 전달될 수 있다. 호흡기 전달을 위해 가장 일반적으로 사용되는 장치에는 분무기, 계량-용량 흡입기, 및 건조 분말 흡입기가 포함된다. 제트 분무기, 초음파 분무기, 및 진동 메쉬 분무기를 포함하는 몇몇 유형의 분무기가 이용 가능하다. 적합한 폐 전달 장치의 선택은 약물 및 그 제형물의 성질, 작용 부위, 및 폐의 병태생리와 같은 파라미터에 의존한다.

선택된 장애의 치료를 위한 활성 화합물의 용도

하나의 양태에서, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물은 염증성 또는 면역 병태, 보체 인자 D-관련 장애 또는 대안적 보체 경로-관련 장애를 포함하는 보체 캐스케이드(기능이상 캐스케이드)에 의해 매개되는 장애, 정상 보체 활성에 연루되거나 반응하는 세포의 능력에 부정적으로 영향을 미치는 세포의 장애 또는 비정상성, 또는 수술 또는 다른 의학적 시술 또는 약학 또는 바이오약학 약물 투여, 혈액 수혈, 또는 다른 동종이형 조직 또는 플루이드 투여와 같은 의학적 치료에 대한 요망되지 않는 보체-매개 반응인 의학적 장애를 치료하기 위해 사용된다.

하나의 구현예에서, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 조성물 중, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태의 투여가 포함되는 C3 사구체신염(C3G)의 치료 방법이 제공된다.

하나의 구현예에서, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 조성물 중, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태의 투여가 포함되는 발작성 야간 혈색뇨(PNH)의 치료 방법이 제공된다.

또 다른 구현예에서, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 조성물 중, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태의 투여가 포함되는 숙주에서의 습식 또는 건식 연령-관련 황반 변성(AMD)의 치료 방법이 제공된다.

또 다른 구현예에서, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 조성물 중, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태의 투여가 포함되는 숙주에서의 류마티스성 관절염의 치료 방법이 제공된다.

또 다른 구현예에서, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 조성물 중, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태의 투여가 포함되는 숙주에서의 다발성 경화증 또는 근위축 측삭 경화증의 치료 방법이 제공된다.

또 다른 구현예에서, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 조성물 중, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태의 투여가 포함되는 숙주에서의 막증식성 사구체신염 II형(MPGN II)의 치료 방법이 제공된다.

또 다른 구현예에서, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 조성물 중, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태의 투여가 포함되는 숙주에서의 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료 방법이 제공된다.

또 다른 구현예에서, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 조성물 중, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태의 투여가 포함되는 숙주에서의 지방 간, 간 염증, 경화증, 또는 간 부전의 치료 방법이 제공된다.

또 다른 구현예에서, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 조성물 중, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태의 투여가 포함되는 숙주에서의 피부근염의 치료 방법이 제공된다.

또 다른 구현예에서, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 조성물 중, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태의 투여가 포함되는 숙주에서의 관절염 또는 COPD의 치료 방법이 제공된다.

또 다른 구현예에서, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 조성물 중, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태의 투여가 포함되는 숙주에서의 호흡기 질환 또는 심혈관 질환의 치료 방법이 제공된다.

또 다른 구현예에서, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 조성물 중, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태의 투여가 포함되는 숙주에서의 비정형 또는 정형 용혈 요독 증후군의 치료 방법이 제공된다.

또 다른 구현예에서, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 조성물 중, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태의 투여가 포함되는 숙주에서의 막 증식성 사구체신염 또는 연령-관련 황반 변성(AMD)의 치료 방법이 제공된다.

또 다른 구현예에서, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 조성물 중, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태의 투여가 포함되는 숙주에서의 I형 당뇨병 또는 이의 합병증의 치료 방법이 제공된다.

본원에서 개시되는, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 조성물 중, 형태체 형태는 또한 제2 약학 제제의 부작용을 완화하거나 감소시키는 데 사용하기 위한 제2 약학 제제와 조합으로(동일하거나 상이한 투여형으로) 또는 교대로 투여하기 위해 유용하다.

국소 또는 국소적 전달로부터 이익을 얻을 수 있는 눈, 폐, 위장관, 또는 다른 장애를 치료하기 위해, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 조성물 중, 유효량의 형태체 형태의 투여가 포함되는 또 다른 구현예가 제공된다.

본 발명의 다른 구현예에서, 본원에서 제공되는 형태체 형태는 보체 인자 D에 의해, 또는 보체 경로의 과도한 또는 유해한 양의 보체-C3 증폭 루프에 의해 매개되는 숙주에서의 장애를 치료하거나 방지하기 위해 사용될 수 있다. 예로서, 본 발명에는 항체-항원 상호작용, 면역 또는 자가면역 장애의 성분에 의해 또는 허혈성 부상에 의해 유도되는 보체 연관 장애를 치료하거나 방지하는 방법이 포함된다. 본 발명은 또한 인자 D에 의해 매개되거나 영향받은 경우, 염증 또는 자가면역 반응을 포함하는 면역 반응을 감소시키는 방법을 제공한다.

하나의 구현예에서, 장애는 지방 간 및 비알코올성 지방간염(NASH), 간 염증, 경화증 및 간 부전과 같은 지방 간으로부터 파생되는 병태로부터 선택된다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 숙주에서 지방 간 질환을 치료하는 방법이 제공된다.

또 다른 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 수술 또는 다른 의학적 시술 전에 또는 동안 면역 반응을 조절하기 위해 사용된다. 하나의 비제한적 예는 동종이형 조직 이식의 결과 일반적인 합병증이고, 수혈의 결과로도 일어날 수 있는 급성 또는 만성 이식편 대 숙주병과 연관된 사용이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 피부근염을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 근위축 측삭 경화증을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 복부 대동맥류, 혈액투석 합병증, 용혈 빈혈, 또는 혈액투석을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 C3 사구체병증을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다. 하나의 구현예에서, 장애는 고밀도 침착병(DDD) 및 C3 사구체신염(C3GN)으로부터 선택된다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 IC-MPGN을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 발작성 야간 혈색뇨(PNH)를 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 연령-관련 황반 변성(AMD)을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 류마티스성 관절염을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 다발성 경화증을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 중증 근무력증을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 비정형 용혈 요독 증후군(aHUS)을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 시신경 척수염(NMO)을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 후술되는 장애를 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다: 유리체염, 사르코이드증, 매독, 결핵, 또는 라임병; 망막 혈관염, 이글병, 결핵, 매독, 또는 톡소플라스마증; 시신경망막염, 바이러스성 망막염, 또는 급성 망막 괴사; 바리셀라 조스터 바이러스, 단순 헤르페스 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 편평 태선, 또는 뎅기-연관 질환(예컨대, 출혈성 뎅기열); 가면 증후군, 접촉성 피부염, 외상 유도 염증, UVB 유도 염증, 습진, 고리 육아종, 또는 여드름.

추가적인 구현예에서, 장애는 급성 심근경색, 동맥류, 심폐 바이패스, 확장된 심근병증, 심패 바이패스 수술 동안의 보체 활성화, 관상 동맥 질환, 스텐트 배치 후 재협착, 또는 경피 경관 관상 혈관성형술(PTCA); 항체-매개 이식 거부, 아나필락시스 쇼크, 아나필락시스, 동종이형 이식, 체액성 및 혈관 이식 거부, 이식편 기능이상, 이식편-대-숙주병, 그레이브스병, 유해 약물 반응, 또는 만성 이식편 혈관병증; 알러지성 기관지폐 아스페르길루스증, 알러지성 신경염, 약물 알러지, 방사선-유도 폐 부상, 호산구 폐렴, 방사선촬영 조영제 알러지, 폐쇄세기관지염, 또는 간질 폐렴; 복합 파킨슨증-치매, 산발 전두측두 치매, 염색체 17에 연관된 파킨슨증을 갖는 전두측두 치매, 전두측두엽 변성, 매듭(tangle) 단독 치매, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 뇌혈관 장애, 특정 형태의 전두측두 치매, 만성 외상성 뇌병증(CTE), 치매를 갖는 PD(PDD), 은친화 입자 치매, 권투선수 치매, 레위소체 함유 치매(DLB), 또는 다발-경색 치매; 크루츠펠트-야콥병, 헌팅턴병, 다초점 운동 신경병증(MMN), 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발근육염, 뇌염후 파킨슨증, 아급성 경화 범뇌염, 신경원섬유 매듭을 갖는 비-괌 운동 뉴런 질환, 신경 재생, 또는 석회화를 갖는 광범위 신경원섬유 매듭으로부터 선택된다.

하나의 구현예에서, 장애는 아토피성 피부염, 피부염, 피부근염 물집유사 천포창, 피부경화증, 경화피부근염, 건선 관절염, 보통 천포창, 원반모양 홍반 루푸스, 피부 루푸스, 동창 홍반 루푸스, 또는 홍반 루푸스-편평 태선 중복 증후군; 한랭글로불린혈증 혈관염, 창자간막/장 혈관 장애, 말초 혈관 장애, 항호중구 세포질 항체(ANCA)-연관 혈관염(AAV), IL-2 유도 혈관 누출 증후군, 또는 면역 복합체 혈관염; 혈관부종, 저혈소판(HELLP) 증후군, 낫적혈구 질환, 혈소판 불응, 적혈구 원주, 또는 정형 또는 감염성 용혈 요독 증후군(tHUS); 혈뇨, 출혈성 쇼크, 약물-유도 혈소판감소증, 자가면역 용혈 빈혈(AIHA), 질소혈증, 혈관 및/또는 림프관 염증, 회전 죽종절제술, 또는 지연된 용혈성 수혈 반응; 영국인 유형 아밀로이드 혈관병증, 버거병, 물집유사 천포창, C1q 신장병증, 암, 또는 파국성 항인지질 증후군으로부터 선택된다.

또 다른 구현예에서, 장애는 습식(삼출성) AMD, 건식(비-삼출성) AMD, 맥락망막 변성, 맥락막 신혈관형성(CNV), 맥락막염, RPE 기능 손실, 시력 손실(시각 명료도 또는 시야의 손실 포함), AMD로부터의 시력 손실, 광 노출에 반응하는 망막 손상, 망막 변성, 망막 박리, 망막 기능이상, 망막 신혈관형성(RNV), 미숙 망막병증, 병리적 근시, 또는 RPE 변성; 인공수정체 물집 각막병증, 증상성 황반 변성 관련된 장애, 시신경 변성, 광수용체 변성, 원뿔 변성, 광수용체 세포의 손실, 주변 포도막염, 공막염, 증식성 유리체망막병증, 또는 눈 결정체의 형성; 만성 두드러기, 처크-스트라우스 증후군, 저온 응집병(CAD), 피질기저 변성(CBD), 한랭글로불린혈증, 섬모체염, 바닥복합층의 손상, 디고스병, 당뇨병성 혈관병증, 상승된 간 효소, 내독소혈증, 표피 수포증, 또는 후천성 표피 수포증; 본태성 혼합 한랭글로불린혈증, 과도한 혈액 요소 질소-BUN, 국소 분절 사구체경화증, 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커병, 거세포 동맥염, 통풍, 할러보르덴-슈파츠병, 하시모토 갑상샘염, 헨노흐-쇤라인 자색반 신장염, 또는 비정상 소변 침전물; 간염, A형 간염, B형 간염, C형 간염 또는 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 보다 일반적으로, 예를 들어 플라비바이러스과, 레트로바이러스과, 코로나바이러스과, 폭스바이러스과, 아데노바이러스과, 헤르페스바이러스과, 칼리시바이러스과, 레오바이러스과, 피코나바이러스과, 토가바이러스과, 오르소믹소바이러스과, 랩도바이러스과, 또는 헤파드나바이러스과로부터 선택되는 바이러스 감염; 나이세리아 메닌지티디스(Neisseria meningitidis), 시가 독소 대장균-관련 용혈 요독 증후군(STEC-HUS), 용혈 요독 증후군(HUS); 스트렙토코커스, 또는 스트렙토코커스 후 사구체신염으로부터 선택된다.

추가 구현예에서, 장애는 고지혈증, 고혈압, 저알부민혈증, 하이포볼레믹(hypobolemic) 쇼크, 보체저하 두드러기성 혈관염 증후군, 저인산증, 혈량저하 쇼크, 특발성 폐렴 증후군, 또는 특발성 폐 섬유증; 봉입체 근염, 간질 허혈증, 홍채섬모체염, 홍채염, 청소년 만성 관절염, 가와사키병(동맥염), 또는 지질뇨; 막증식성 사구체신염(MPGN) I, 현미경 다발혈관염; 혼합 한랭글로불린혈증, 몰리브덴 보조인자 결핍(MoCD) A형, 췌장염, 지방층염, 픽병, 결절 다발동맥염(PAN), 진행성 피질하 뇌병, 단백질뇨, 감소된 사구체 여과율(GFR), 또는 신장혈관 장애; 다발성 장기 부전, 다발계 위축(MSA), 근긴장 디스트로피, 니만-픽병 C형, 만성 말이집탈락병, 또는 진행성 핵상 마비; 척추 부상, 척추근 위축, 척추관절병증, 라이터 증후군, 자연 유산, 재발성 유산, 전-자간증, 시누클레인병증, 다카야스 동맥염, 분만-후 갑상샘염, 갑상샘염, I형 한랭글로불린혈증, II형 혼합 한랭글로불린혈증, III형 혼합 한랭글로불린혈증, 궤양성 결장염, 요독증, 두드러기, 정맥 공기 색전증(VGE), 또는 베게너 육아종증; 폰히펠-린다우병, 눈의 히스토플라스마증, 경성 드루젠, 연성 드루젠, 색소 응괴, 또는 광수용체 및/또는 망막 색소 상피(RPE) 손실로부터 선택된다.

하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 자가면역 난소염, 자궁내막증, 자가면역 고환염, 오드 갑상샘염, 자가면역 장병증, 셀리악병, 하시모토 뇌병증, 항인지질 증후군(APLS)(휴 증후군), 재생불량 빈혈, 자가면역 림프증식성 증후군(카날레-스미스 증후군), 자가면역 호중구감소증, 에반스 증후군, 악성 빈혈, 진성 적혈구 무형성증, 혈소판감소증, 통증 지방증(데컴병), 성인 개시 스틸병, 강직 척추염, CREST 증후군, 약물-유도 루푸스, 호산구성 근막염(셜만 증후군), 펠티 증후군, IgG4-관련 질환, 혼합 연결 조직 질환(MCTD), 재발 류마티즘(헨크-로젠베르그 증후군), 패리-롬베리그 증후군, 파소니지-터너 증후군, 재발성 다발성 연골염(마이엔베르그-알테르-웰링거 증후군), 복막후 섬유증, 류마티스열, 슈니츨러 증후군, 섬유근통, 신경근긴장증(아이작병), 신생물딸림 변성, 자가면역 내이 질환, 메니에르병, 간질 방광염, 자가면역 췌장염, 지카 바이러스-관련 장애, 치쿤군야 바이러스-관련 장애, 아급성 박테리아 심내막염(SBE), IgA 신장병증, IgA 혈관염, 류마티스성 다발성 근육통, 류마티스성 혈관염, 원형 탈모, 자가면역 프로게스테론 피부염, 헤르페스모양 피부염, 결절 홍반, 임신 천포창, 고름땀샘염, 경화 태선, 선형 IgA 질환(LAD), 국소피부경화증, 근육염, 급성 태선모양 잔비늘증, 백반증 심근경색-후 증후군(드레슬러 증후군), 심장막절개술-후 증후군, 자가면역 망막병증, 코간 증후군, 그레이브스 눈병증, 목질 결막염, 무렌 궤양, 눈클로누스 근간대경련 증후군, 시신경염, 망막와우뇌 혈관병증(수작 증후군), 교감신경 안염, 톨로사-헌트 증후군, 간질 폐 질환, 항합성효소 증후군, 애디슨병, 자가면역 다발내분비 증후군(APS) I형, 자가면역 다발내분비 증후군(APS) II형, 자가면역 다발내분비 증후군(APS) III형, 파종 경화증(다발성 경화증, 패턴 II), 신속 진행 사구체신염(RPGN), 청소년 류마티스성 관절염, 골부착부염증-관련 관절염, 반응성 관절염(라이터 증후군), 자가면역 간염 또는 루포이드 간염, 원발성 쓸개관 간경화(PBS), 원발성 경화 쓸개관염, 현미경 결장염, 잠복 루푸스(미분화 연결 조직 질환(UCTD)), 급성 파종 뇌척수염(ADEM), 급성 운동 축삭 신경병증, 항-n-메틸-D-아스파르테이트 수용체 뇌염, 발로 동심 경화증(쉴더병), 기저 뇌염, 만성 염증성 말이집탈락 다발신경병증, 특발성 염증성 말이집탈락 질환, 램버트-이튼 근무력 증후군, 오슈토란 증후군, 스트렙토코커스와 연관된 소아 자가면역 신경정신병 장애(PANDAS), 진행성 염증성 신경병증, 하지불편 증후군, 강직 증후군, 사이덴헴 증후군, 횡단성 척수염, 루푸스 혈관염, 백혈구파괴 혈관염, 현미경 다발혈관염, 다발근육염 또는 눈의 허혈-재관류 부상으로부터 선택되는 장애를 치료하거나 방지하는 데 유용하다.

본원에서 개시되는 조성물 및 방법에 따라 치료될 수 있는 눈 장애의 예에는 아메바성 각막염, 진균 각막염, 박테리아 각막염, 바이러스 각막염, 회선사상충성 각막염, 박테리아 각결막염, 바이러스 각결막염, 각막 비정상 질환, 푹스 내피세포 디스트로피, 쇼그렌 증후군, 스티븐슨-존슨 증후군, 자가면역 안구 건조 질환, 환경적 안구 건조 질환, 각막 신혈관형성 질환, 각막 이식-후 거부 예방 및 치료, 자가면역 포도막염, 감염성 포도막염, 후방 포도막염(톡소플라스마증 포함), 범-포도막염, 유리체 또는 망막의 염증성 질환, 안구내염 예방 및 치료, 황반 부종, 황반 변성, 연령 관련된 황반 변성, 증식성 및 비-증식성 당뇨병성 망막병증, 고혈압 망막병증, 망막의 자가면역 질환, 원발성 및 전이성 안내 흑색종, 다른 안내 전이성 종양, 개방각 녹내장, 폐쇄각 녹내장, 색소 녹내장 및 이의 조합이 포함된다.

추가 구현예에서, 장애는 녹내장, 당뇨병성 망막병증, 수포성 피부 질환(물집유사 천포창, 천포창, 및 수포성 표피박리증 포함), 눈 흉터유사 천포창, 포도막염, 성인 황반 변성, 당뇨병성 망막병 색소 망막염, 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종, 베체트 포도막염, 다초점 맥락막염, 보그트-코양기-하라다 증후군, 중간 포도막염, 산탄(birdshot) 망막-맥락막염, 교감 눈염증, 눈 흉터유사 천포창, 눈 천포창, 비동맥염 허혈 시신경병증, 수술 후 염증, 및 망막 정맥 폐색, 또는 중심 망막 정맥 폐색(CVRO)으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 보체 매개 질환에는 안과학적 질환(초기 또는 신혈관 연령-관련 황반 변성 및 지리적 위축), 자가면역 질환(관절염, 류마티스성 관절염 포함), 호흡기 질환, 심혈관 질환이 포함된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 비만 및 다른 대사 장애를 포함하는 지방산 대사와 연관된 질환 및 장애의 치료에서 사용하기 위해 적합하다.

본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물에 의해 치료되거나 방지될 수 있는 장애에는 또한 비제한적으로 선천성 혈관부종, 모세관 누출 증후군, 용혈 요독 증후군(HUS), 신경학적 장애, 길랭 바레 증후군, 중추 신경계의 질환 및 다른 신경변성 병태, 사구체신염(막 증식성 사구체신염 포함), SLE 신장염, 증식성 신장염, 간 섬유증, 조직 재생 및 신경 재생, 또는 바라쿠어-시몬스 증후군; 패혈증의 염증성 효과, 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 부적절한 또는 요망되지 않는 보체 활성화 장애, IL-2 치료법 동안의 인터류킨-2 유도 독성, 염증성 장애, 자가면역 질환의 염증, 전신 홍반 루푸스(SLE), 루푸스 신장염, 관절염, 면역 복합체 장애 및 자가면역 질환, 전신 루푸스, 또는 홍반 루푸스; 허혈/재관류 부상(I/R 부상), 심근경색, 심근염, 허혈 재관류-후 병태, 풍선 혈관성형술, 죽상경화, 심폐 바이패스 또는 신장 바이패스에서의 펌프-후 증후군, 신장 허혈, 대동맥 재구성 후 장간막 동맥 재관류, 항인지질 증후군, 자가면역 심장 질환, 허혈-재관류 부상, 비만, 또는 당뇨병; 알츠하이머 치매, 뇌졸중, 정신분열병, 외상성 뇌 부상, 외상, 파킨슨병, 간질, 이식 거부, 유산 방지, 생체물질 반응(예컨대 혈액투석, 내삽입편(inplants)에서), 초급성 동종이식편 거부, 이종이식편 거부, 이식, 건선, 화상 부상, 화상 또는 동상을 포함하는 열 부상, 또는 충돌 부상; 천식, 알러지, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 낭성 섬유증, 성인 호흡 장애 증후군, 호흡곤란, 객혈, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 폐기종, 폐 색전증 및 경색, 폐렴, 섬유형성 분진 질환, 불활성 분진 및 미네랄(예컨대, 실리콘, 석탄 분진, 베릴륨, 및 석면), 폐 섬유증, 유기 분진 질환, 화학적 부상(자극성 기체 및 화학물질, 예컨대, 염소, 포스겐, 이산화황, 황화수소, 이산화질소, 암모니아, 및 염화수소산에 기인함), 연기 부상, 열 부상(예컨대, 화상, 동상), 기관지수축, 과민성 폐렴, 기생충 질환, 굿파스처 증후군(항-사구체 기저막 신장염), 폐 혈관염, 포시-면역 혈관염, 또는 면역 복합체-연관 염증이 포함된다.

하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물의 투여가 포함되는 숙주에서 낫적혈구의 치료 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물의 투여가 포함되는 숙주에서 면역성 저혈소판 자색반(ITP), 혈전성 저혈소판 자색반(TTP), 또는 특발성 저혈소판 자색반(ITP)의 치료 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물의 투여가 포함되는 숙주에서 ANCA-혈관염의 치료 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물의 투여가 포함되는 숙주에서 IgA 신장병증의 치료 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물의 투여가 포함되는 숙주에서 신속 진행 사구체신염(RPGN)의 치료 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물의 투여가 포함되는 숙주에서 루푸스 신장염의 치료 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물의 투여가 포함되는 숙주에서 출혈성 뎅기열의 치료 방법이 제공된다.

추가적인 대안적 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 자가면역 장애의 치료에서 사용된다.

보체 경로는 항체 및 식균 세포가 신체로부터 미생물 및 손상된 세포를 제거하는 능력을 증강시킨다. 이는 선천성 면역계의 일부이며 건강한 개인에서 필수 공정이다. 보체 경로의 억제는 신체의 면역계 반응을 감소시킬 것이다. 따라서, 본 발명의 목적은 본원에서 기재되는 유효 용량의 형태체 형태 또는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여함으로써 자가면역 장애를 치료하는 것이다.

하나의 구현예에서 자가면역 장애는 보체계의 활성에 의해 유도된다. 하나의 구현예에서 자가면역 장애는 대안적 보체 경로의 활성에 의해 유도된다. 하나의 구현예에서 자가면역 장애는 전통적 보체 경로의 활성에 의해 유도된다. 또 다른 구현예에서 자가면역 장애는 T-림프구의 과증식 또는 사이토카인의 과생산과 같은, 보체계와 직접 관련되지 않는 작용 기전에 의해 유도된다.

자가면역 장애의 비제한적 예에는 루푸스, 동종이식편 거부, 자가면역 갑상샘 질환(예컨대 그레이브스병 및 하시모토 갑상샘염), 자가면역 포도망막염, 거세포 동맥염, 염증성 대장 질환(크론병, 궤양성 결장염, 국소 장염, 육아종 장염, 원위 회장염, 국소 회장염, 및 말단 회장염 포함), 당뇨병, 다발성 경화증, 악성 빈혈, 건선, 류마티스성 관절염, 사르코이드증, 및 피부경화증이 포함된다.

하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 루푸스의 치료에서 사용된다. 루푸스의 비제한적 예에는 홍반 루푸스, 피부 루푸스, 원반모양 홍반 루푸스, 동창 홍반 루푸스, 또는 홍반 루푸스-편평 태선 중복 증후군이 포함된다.

홍반 루푸스는 전신 및 피부 장애가 모두 포함되는 질환의 일반적 분류이다. 질환의 전신 형태는 피부뿐만 아니라 전신 발현을 가질 수 있다. 그러나, 또한 전신 관여 없이 피부만인 형태의 질환이 존재한다. 예를 들어, SLE는 주로 여성에서 일어나며 관절 증상, 나비모양 홍반, 재발성 가슴막염, 심장막염, 전반 샘병증, 비장비대뿐만 아니라 CNS 관여 및 진행성 신부전을 특징으로 하는 병인이 알려지지 않은 염증성 장애이다. 대부분의 환자(98% 초과)의 혈청은 항-DNA 항체를 포함하는 항-핵 항체를 함유한다. 높은 역가의 항-DNA 항체는 본질적으로 SLE에 대해 특이적이다. 상기 질환에 대한 통상적 치료는 코르티코스테로이드 또는 면역억제제의 투여였다.

3가지 형태의 피부 루푸스: 만성 피부 루푸스(원반모양 홍반 루푸스 또는 DLE로도 알려져 있음), 아급성 피부 루푸스, 및 급성 피부 루푸스가 존재한다. DLE는 주로 피부에 영향을 미치는 보기 사나운 만성 장애로, 홍반, 포상 전색, 비늘, 모세혈관확장 및 위축을 나타내는 또렷한 경계의 반점 및 플라크를 갖는다. 이 병태는 종종 일광 노출에 의해 촉발되며, 초기 병소는 지름이 5 내지 10 mm이고 포상 전색을 나타내는 홍반성, 원형 비늘형 구진이다. DLE 병소는 가장 일반적으로 볼, 코, 두피, 및 귀 상에 나타나지만, 몸통 상부, 사지의 신전 표면에 걸쳐, 그리고 입의 점막 상에서 전반화될 수도 있다. 치료하지 않고 방치하면, 중심 병소가 위축되어 흉터를 남긴다. SLE와는 달리, 이중-가닥 DNA에 대한 항체(예컨대, DNA-결합 평가)가 거의 항상 DLE에 부재한다.

다발성 경화증은 T 림프구 의존적인 것으로 여겨지는 자가면역 말이집탈락 장애이다. MS는 일반적으로 재발-진정 과정 또는 만성 진행 과정을 나타낸다. MS의 병인은 알려져 있지 않지만, 바이러스 감염, 유전적 소인, 환경, 및 자가면역성이 항상 장애에 기여하는 것으로 나타난다. MS 환자에서의 병소는 주로 T 림프구 매개 미세아교 세포 및 침윤 대식구의 침윤을 포함한다. CD4+ T 림프구가 이들 병소에 존재하는 우세한 세포 유형이다. MS 병소의 특징은 MRI 스캔에서 나타나는 일반 백색질로부터 또렷하게 경계를 지닌 말이집탈락 영역인 플라크이다. MS 플라크의 조직학적 외관은 질환의 상이한 단계에 따라 변한다. 활성 병소에서, 혈액-뇌 장벽이 손상되고, 이에 따라 혈청 단백질의 세포외 공간 내로의 삼출을 허용한다. 염증성 세포가 혈관주위 커프스(cuffs) 및 백색질에 걸쳐 나타날 수 있다. CD4+ T-세포, 특히 Th1은 플라크 가장자리에서 모세혈관후 세정맥 주변에 축적되며 또한 백색질에 산란된다. 활성 병소에서, 접착 분자 그리고 IL2-R 및 CD26과 같은 림프구 및 단핵구 활성화 마커의 상향조절이 또한 관찰되었다. 활성 병소에서의 말이집탈락에는 희소돌기아교세포의 파괴가 수반되지 않는다. 대조적으로, 질환의 만성상 동안, 병소는 희소돌기아교세포의 손실, 그리고 이에 따라 혈액 중 말이집 희소돌기아교세포 당단백질(MOG) 항체의 존재를 특징으로 한다.

당뇨병은 1형 또는 2형 당뇨병을 나타낼 수 있다. 하나의 구현예에서 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 1형 당뇨병을 갖는 환자를 치료하기 위한 유효 용량으로 제공된다. 하나의 구현예에서 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 2형 당뇨병을 갖는 환자를 치료하기 위한 유효 용량으로 제공된다. 1형 당뇨병은 자가면역 질환이다. 감염과 싸우기 위한 신체 시스템(면역계)이 신체의 일부를 공격하는 경우 자가면역 질환이 일어난다. 이어서 당뇨병 1형의 경우, 췌장은 인슐린을 거의 또는 전혀 생성하지 않는다.

일부 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 IC-MPGN을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 지연된 이식편 기능(DGF)을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 상처 치유를 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 HSCT-TMA를 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 발작성 야간 혈색뇨(PNH)를 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 연령-관련 황반 변성(AMD)을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 황반 디스트로피를 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 크론병을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 스타가르트병(스타가르트 황반 디스트로피)을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 급성 췌장염을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 천식(TH2) 또는 천식(비-TH2)을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 치주염을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 당뇨병성 망막병증을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 화농 땀샘염을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 급성 신장 부상(AKI), 특발성 막 신장병증, IgA 신장병증(IgAN) 루푸스 신장염(LN), 및 원발성 국소 분절 사구체경화증을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 전자간증을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

조합 치료법

하나의 구현예에서 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은, 예를 들어, 본원에서 기재되는 장애의 치료를 위한, 유효량의 적어도 하나의 추가적인 치료제와 조합으로 또는 교대로 또는 선행되어, 동시적으로, 또는 후행되어 제공될 수 있다. 이러한 조합 치료법에 대한 제2 활성 제제의 비제한적 예가 아래에서 제공된다.

하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 보체계의 적어도 하나의 추가적인 억제제 또는 상이한 생물학적 작용 기전의 제2 활성 화합물과 조합으로 또는 교대로 제공될 수 있다.

비제한적인 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 프로테아제 억제제, 가용성 보체 조절제, 치료 항체(모노클로날 또는 폴리클로날), 보체 성분 억제제, 수용체 작용제, 또는 siRNA와 함께 제공될 수 있다.

다른 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태는 비제한적으로 인플릭시맙(레미케이드(Remicade)), 아달리무맙, 세르톨리주맙, 골리무맙을 포함하는 종양 괴사 인자(TNF)에 대한 항체, 또는 에타네르셉트(엔브렐(Embrel))와 같은 수용체 융합 단백질과 조합으로 또는 교대로 투여된다.

또 다른 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태는 비제한적으로 리툭시맙(리툭산(Rituxan)), 아달리무맙(휴미라(Humira)), 오파투무맙(아르제라(Arzerra)), 토시투모맙(벡사르(Bexxar)), 오비누투주맙(가자이바(Gazyva)), 또는 이브리투모맙(제발린(Zevalin))을 포함하는 항-CD20 항체와 조합으로 또는 교대로 투여될 수 있다.

대안적 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태는 비제한적으로 토실리주맙(악템라(Actemra)) 및 실툭시맙(실반트(Sylvant))을 포함하는 항-IL6 항체와 조합으로 또는 교대로 투여될 수 있다.

대안적 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태는 비제한적으로 세쿠키부맙(코센틱스(Cosentyx))을 포함하는 IL17 억제제와 조합으로 또는 교대로 투여될 수 있다.

대안적 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태는 비제한적으로 우스테키누맙(스텔라라(Stelara))을 포함하는 p40(IL12/IL23) 억제제와 조합으로 또는 교대로 투여될 수 있다.

대안적 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태는 비제한적으로 리산키주맙을 포함하는 IL23 억제제와 조합으로 또는 교대로 투여될 수 있다.

대안적 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태는 비제한적으로 시팔리무맙을 포함하는 항-인터페론 α 항체와 조합으로 또는 교대로 투여될 수 있다.

대안적 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태는 비제한적으로 토파시티닙(젤리안즈(Xelianz))을 포함하는 키나제 억제제, 예를 들어 비제한적으로 JAK1/JAK3 억제제와 조합으로 또는 교대로 투여될 수 있다. 대안적 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태는 JAK1/JAK2 억제제, 예를 들어 비제한적으로 바라시티빕과 조합으로 또는 교대로 투여될 수 있다.

대안적 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태는 항-VEGF 제제, 예를 들어 비제한적으로 아플리베르셉트(Eylea®; Regeneron Pharmaceuticals); 라니비주맙(Lucentis®: Genentech 및 Novartis); 페그압타닙(Macugen®; OSI Pharmaceuticals 및 Pfizer); 베바시주맙(아바스틴(Avastin); Genentech/Roche); 라파티닙(타이케르브(Tykerb)); 수니티닙(수텐트(Sutent)); 악시티닙(인라이타(Inlyta)); 파조파닙; 소라페닙(넥사바르(Nexavar)); 포나티닙(인클루시그(Inclusig)); 레고라페닙(스티바르가(Stivarga)); 카보잔티닙(아보메틱스(Abometyx); 코메트리크(Cometriq)); 벤데타닙(카프렐사(Caprelsa)); 라무시루맙(사이람자(Cyramza)); 렌바티닙(렌비마(Lenvima)); 지브-아플리베르셉트(잘트랩(Zaltrap)); 세디라닙(레센틴(Recentin)); 아네코르탄 아세테이트, 스쿠알아민 락테이트, 및 코르티코스테로이드와 조합으로 또는 교대로 투여될 수 있다.

또 다른 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태는 면역 체크포인트 억제제와 조합으로 또는 교대로 투여될 수 있다. 체크포인트 억제제의 비제한적 예에는 항-PD-1 또는 항-PDL1 항체, 예를 들어, 니볼루맙(옵디보(Opdivo)), 펨브롤리주맙(키트루다(Keytruda)), 피딜리주맙, AMP-224(AstraZeneca 및 MedImmune), PF-06801591(Pfizer), MEDI0680(AstraZeneca), PDR001(Novartis), REGN2810(Regeneron), SHR-12-1(Jiangsu Hengrui Medicine Company 및 Incyte Corporation), TSR-042(Tesaro), 및 PD-L1/VISTA 억제제 CA-170(Curis Inc.), 아테졸리주맙, 두르발루맙, 및 KN035, 또는 항-CTLA4 항체, 예를 들어 이필리무맙(Ipilimumab), 트레멜리무맙(Tremelimumab), AGEN1884 및 AGEN2041(Agenus)이 포함된다.

본원에서 기재되는 활성 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 활성 제제의 비제한적 예는 하기와 같다:

프로테아제 억제제: 혈장-유래 C1-INH 농축물, 예를 들어 Cetor®(Sanquin), Berinert-P®(CSL Behring, Lev Pharma), 및 Cinryze®; 재조합 인간 C1-억제제, 예를 들어 Rhucin®; 리토나비르(Norvir®, Abbvie, Inc.);

가용성 보체 조절제: 가용성 보체 수용체 1(TP10)(Avant Immunotherapeutics); sCR1-sLe^x/TP-20(Avant Immunotherapeutics); MLN-2222/CAB-2(Millenium Pharmaceuticals); 미로코셉트(Mirococept)(Inflazyme Pharmaceuticals);

치료 항체: 에쿨리주맙(Eculizumab)/솔리리스(Soliris)(Alexion Pharmaceuticals); 펙셀리주맙(Pexelizumab)(Alexion Pharmaceuticals); 오파투무맙(Ofatumumab)(Genmab A/S); TNX-234(Tanox); TNX-558(Tanox); TA106(Taligen Therapeutics); 뉴트라주맙(Neutrazumab)(G2 Therapies); 항-프로페르딘(Novelmed Therapeutics); HuMax-CD38(Genmab A/S);

보체 성분 억제제: 콤프스타틴(콤프스타틴)/POT-4(Potentia Pharmaceuticals); ARC1905(Archemix); 4(1MEW)APL-1,APL-2(Appelis); CP40/AMY-101,PEG-Cp40(Amyndas);

PDGF 억제제: 소라페닙 토실레이트(Sorafenib Tosylate); 이마티닙 메실레이트(Imatinib Mesylate(STI571)); 수니티닙(Sunitinib) 말레이트; 포나티닙(Ponatinib(AP24534)); 악시티닙(Axitinib); 이마티닙(Imatinib(STI571)); 닌테다닙(Nintedanib(BIBF 1120)); 파조파닙(Pazopanib) HCl(GW786034 HCl); 도비티닙(Dovitinib(TKI-258, CHIR-258)); 리니파닙(Linifanib(ABT-869)); 크레놀라닙(Crenolanib(CP-868596)); 마시티닙(Masitinib(AB1010)); 티보자닙(Tivozanib(AV-951)); 모테사닙(Motesanib) 디포스페이트(AMG-706); 아무바티닙(Amuvatinib(MP-470)); TSU-68(SU6668, 오란티닙(Orantinib)); CP-673451; Ki8751; 텔라티닙(Telatinib); PP121; 파조파닙(Pazopanib); KRN 633; 도비티닙(Dovitinib(TKI-258)) 디락트산; MK-2461; 티르포스틴(Tyrphostin(AG 1296)); 도비티닙(Dovitinib(TKI258)) 락테이트; 센노시드(Sennoside) B; 수니티닙(Sunitinib); AZD2932; 및 트라피딜(Trapidil);

항-인자 H 또는 항-인자 B 제제: 항-FB siRNA(Alnylam); FCFD4514S(Genentech/Roche) CFB 및 CFD에 대한 SOMA머(SomaLogic); TA106(Alexion Pharmaceuticals); 5C6, 및 AMY-301(Amyndas);

보체 C3 또는 CAP C3 전환효소 표적화 분자: TT30(CR2/CFH)(Alexion); TT32(CR2/CR1)(Alexion Pharmaceuticals); 나파모스타트(Nafamostat(FUT-175, 푸탄(Futhan)))(Torri Pharmaceuticals); 바이카시오맙(Bikaciomab), NM9308(Novelmed); CVF, HC-1496(InCode) ALXN1102/ALXN1103(TT30)(Alexion Pharmaceuticals); rFH(Optherion); H17 C3(C3b/iC3b)(EluSys Therapeutics); Mini-CFH(Amyndas) 미로코셉트(Mirococept(APT070)); sCR1(CDX-1135)(Celldex); CRIg/CFH; 항-CR3, 항-MASP2, 항 C1s, 및 항-C1n 분자: 신라이제(Cynryze)(ViroPharma/Baxter); TNT003(True North); OMS721(Omeros); OMS906(Omeros); 및 임프라임(Imprime) PGG(Biothera);

수용체 작용제: PMX-53(Peptech Ltd.); JPE-137(Jerini); JSM-7717(Jerini);

기타: 재조합 인간 MBL(rhMBL; Enzon Pharmaceuticals); 탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드와 같은 이미드 및 글루타르이미드 유도체; 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물과 조합으로 또는 교대로 사용될 수 있는 추가적인 비제한적 예에는 하기가 포함된다.

하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 투여된 프로테아제 억제제를 대사하는 효소를 억제하는 화합물과 함께 제공될 수 있다. 하나의 구현예에서, 형태체 형태는 리토나비르와 함께 제공될 수 있다.

하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 보체 C5 억제제 또는 C5 전환효소 억제제와 조합으로 제공될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 보체 인자 C5에 대한 모노클로날 항체이며 상표명 Soliris 하에 Alexion Pharmaceuticals에서 제조되고 판매되는 에쿨리주맙과 조합으로 제공될 수 있다. 에쿨리주맙은 PNH 및 aHUS의 치료를 위해 U.S. FDA에서 승인되었다.

하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 보체 인자 D를 억제하는 화합물과 함께 제공될 수 있다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 인자 D의 강력한 억제제인 융합 바이사이클릭 고리 화합물을 기재하는 "Compounds useful in the complement, coagulate and kallikrein pathways and method for their preparation"를 표제로 하는 Biocryst Pharmaceuticals US 특허 번호 6,653,340; 특정 인자 D 억제제를 기재하는 "Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration"을 표제로 하는 Novartis PCT 특허 공보 WO2012/093101; Novartis PCT 특허 공보 WO2013/164802, WO2013/192345, WO2014/002051, WO2014/002052, WO2014/002053, WO2014/002054, WO2014/002057, WO2014/002058, WO2014/002059, WO2014/005150, WO2014/009833, WO2014/143638, WO2015/009616, WO2015/009977, WO2015/066241, "Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function"을 표제로 하는 Bristol-Myers Squibb PCT 특허 공보 WO2004/045518; "Amide derivatives and nociceptin antagonists"를 표제로 하는 Japan Tobacco Inc. PCT 특허 공보 WO1999/048492; "CCK and/or gastrin receptor ligands"를 표제로 하는 Ferring B.V. 및 Yamanouchi Pharmaceutical Co. LTD. PCT 특허 공보 WO1993/020099; "Methods and compositions for the treatment of glomerulonephrirtis and other inflammatory diseases"를 표제로 하는 Alexion Pharmaceuticals PCT 특허 공보 WO1995/029697; 또는 "Alkyne Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"를 표제로 하는 Achillion Pharmaceuticals 출원 PCT 특허 출원 번호 PCT/US2015/017523 및 U.S. 특허 출원 번호 14/631,090; "Amide Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"를 표제로 하는 PCT 특허 출원 번호 PCT/US2015/017538 및 U.S. 특허 출원 번호 14/631,233; "Amino Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"를 표제로 하는 PCT 특허 출원 번호 PCT/US2015/017554 및 U.S. 특허 출원 번호 14/631,312; "Carbamate, Ester, and Ketone Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"를 표제로 하는 PCT 특허 출원 번호 PCT/US2015/017583 및 U.S. 특허 출원 번호 14/631,440; "Aryl, Heteroaryl, and Heterocyclic Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"를 표제로 하는 PCT 특허 출원 번호 PCT/US2015/017593 및 U.S. 특허 출원 번호 14/631,625; "Ether Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"를 표제로 하는 PCT 특허 출원 번호 PCT/US2015/017597 및 U.S. 특허 출원 번호 14/631,683; "Phosphonate Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"를 표제로 하는 PCT 특허 출원 번호 PCT/US2015/017600 및 U.S. 특허 출원 번호 14/631,785; 및 "Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"를 표제로 하는 PCT 특허 출원 번호 PCT/US2015/017609 및 U.S. 특허 출원 번호 14/631,828에 기재된 화합물과 조합으로 또는 교대로 사용될 수 있다.

하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 항-염증성 약물, 항미생물 제제, 항-혈관신생 제제, 면역억제제, 항체, 스테로이드, 눈 고혈압 약물 또는 이의 조합과 조합으로 투여된다. 이러한 제제의 예에는 아미카신, 아네코르탄 아세테이트, 안트라센디온, 안트라사이클린, 아졸, 암포테리신 B, 베바시주맙, 캄프토테신, 세푸록심, 클로람페니콜, 클로르헥시딘, 클로르헥시딘 디글루코네이트, 클로르트리마졸, 클로트리마졸 세팔로스포린, 코르티코스테로이드, 덱사메타손, 데사메타존, 에코나졸, 에프타지딤, 에피포도필로독신, 플루코나졸, 플루시토신, 플루오로피리미딘, 플루오로퀴놀린, 가티플록사신, 글리코펩티드, 이미다졸, 이트라코나졸, 이베르멕틴, 케토코나졸, 레보플록사신, 마크롤리드, 미코나졸, 미코나졸 니트레이트, 목시플록사신, 나타마이신, 네오마이신, 나이스타틴, 오플록사신, 폴리헥사메틸렌 바이구아니드, 프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 페그압타닙, 백금 유사체, 폴리미신 B, 프로파미딘 이세티오네이트, 피리미딘 뉴클레오시드, 라니비주맙, 스쿠알아민 락테이트, 설폰아미드, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리아졸, 반코마이신, 항-혈관 내피 성장 인자(VEGF) 제제, VEGF 항체, VEGF 항체 단편, 빈카 알칼로이드, 티몰롤, 베탁솔롤, 트라보프로스트, 라타노프로스트, 바이마토프로스트, 브리모니딘, 도르졸아미드, 아세타졸아미드, 필로카르핀, 시프로플록사신, 아지트로마이신, 젠타마이신, 토브라마이신, 세파졸린, 보리코나졸, 갱사이클로비어, 시도포비어, 포스카르네트, 디클로페낙, 네파페낙, 케토롤락, 이부프로펜, 인도메타신, 플루오로메탈론, 리멕솔론, 아네코르테이브, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 타크롤리무스, 항-PDGFR 분자, 및 이의 조합이 포함된다.

본 발명의 하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 적어도 하나의 면역억제제와 조합으로 또는 교대로 투여될 수 있다. 비제한적 예로서의 면역억제제는 칼시뉴린 억제제, 예컨대 사이클로스포린 또는 아스코마이신, 예컨대 사이클로스포린(Cyclosporin A(NEORAL®)), FK506(타크롤리무스), 피메크롤리무스, mTOR 억제제, 예컨대 라파마이신 또는 이의 유도체, 예컨대 시롤리무스(Sirolimus(RAPAMUNE®)), 에버롤리무스(Everolimus(Certican®)), 템시롤리무스, 조타롤리무스, 바이올리무스-7, 바이올리무스-9, 라파로그, 예컨대 리다포롤리무스, 아자티오프린, 캄파트 1H, S1P 수용체 조절제, 예컨대 핑골리모드 또는 이의 유사체, 항 IL-8 항체, 미코페놀산 또는 이의 염, 예컨대 나트륨 염, 또는 이의 전구약물, 예컨대 미코페놀레이트 모페틸(Mycophenolate Mofetil(CELLCEPT®)), OKT3(ORTHOCLONE OKT3®), 프레드니손(Prednisone), ATGAM®, THYMOGLOBULIN®, 브레퀴나르(Brequinar) 나트륨, OKT4, T10B9.A-3A, 33B3.1, 15-데옥시스페르구알린, 트레스페리무스, 레플룰노미드(Leflunomide) ARAVA®, CTLAI-Ig, 항-CD25, 항-IL2R, 바실릭시맙(Basiliximab(SIMULECT®)), 다클리주맙(Daclizumab(ZENAPAX®)), 미조르빈, 메토트렉세이트, 덱사메타손, ISAtx-247, SDZ ASM 981(피메크롤리무스(pimecrolimus), Elidel®), CTLA4lg(아바타셉트(Abatacept)), 벨라타셉트, LFA3lg, 에타네르셉트(Immunex에서 Enbrel®로 판매됨), 아달리무맙(Humira®), 인플릭시맙(Remicade®), 항-LFA-1 항체, 나탈리주맙(Antegren®), 엔리모맙(Enlimomab), 가빌리모맙, 항가슴샘세포 면역글로불린, 시플리주맙, 알레파셉트(Alefacept) 에팔리주맙, 펜타사, 메살라진, 아사콜, 코데인 포스페이트, 베노릴레이트, 펜부펜, 나프로신, 디클로페낙, 에토돌락 및 인도메타신, 토실리주맙(악템라(Actemra)), 실툭시맙(실반트(Sylvant)), 세쿠키부맙(코센틱스(Cosentyx)), 우스테키누맙(스텔라라(Stelara)), 리산키주맙, 시팔리무맙, 아스피린 및 이부프로펜일 수 있다.

항-염증성 제제의 예에는 메토트렉세이트, 덱사메타손, 덱사메타손 알코올, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 플루오로메탈론 아세테이트, 플루오로메탈론 알코올, 로토프렌돌 에타보네이트, 메드라이손, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 디플루프레드네이트, 리멕솔론, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 로독사미드 트로메타민, 아스피린, 이부프로펜, 수프로펜, 피록시캄, 멜록시캄, 플루바이프로펜, 나프록산, 케토프로펜, 테녹시캄, 디클로페낙 나트륨, 케토티펜 푸마레이트, 디클로페낙 나트륨, 네파페낙, 브롬페낙, 플루르바이프로펜 나트륨, 수프로펜, 셀레콕시브, 나프록센, 로페콕시브, 글루코코르티코이드, 디클로페낙, 및 이의 임의의 조합이 포함된다. 하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 나프록센 나트륨(아나프록스(Anaprox)), 셀레콕시브(셀레브렉스(Celebrex)), 설린닥(클리노릴(Clinoril)), 옥사프로진(데이프로(Daypro)), 살살레이트(디살시드(Disalcid)), 디플루니살(돌로비드(Dolobid)), 피록시캄(펠덴(Feldene)), 인도메타신(인도신(Indocin)), 에토돌락(로딘(Lodine)), 멜록시캄(모빅(Mobic)), 나프록센(나프로신(Naprosyn)), 나부메톤(렐라펜(Relafen)), 케토롤락 트로메타민(토라돌(Toradol)), 나프록센/에소메프라졸(비모보(Vimovo)), 및 디클로페낙(볼타렌(Voltaren)), 및 이의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 비-스테로이드성 항-염증성 약물(NSAID)과 조합된다.

하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 오메가-3 지방산 또는 페록시좀 증식인자-활성화 수용체(PPAR) 작용제와 조합으로 또는 교대로 투여된다. 오메가-3 지방산은 DGAT를 억제함으로써 그리고 페록시좀 및 미토콘드리아 베타 산화를 자극함으로써 혈청 트리글리세리드를 감소시키는 것으로 알려져 있다. 2가지 오메가-3 지방산인 아이코사펜사엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA)이 PPAR-알파 및 PPAR-감마에 대해 높은 친화도를 갖는 것으로 확인되었다. 해양 오일, 예컨대, 어류 오일은 EPA 및 DHA의 우수한 원천이며, 이는 지질 대사를 조절하는 것으로 확인되었다. 오메가-3 지방산은 심혈관 질환, 특히 경도 고혈압, 고트리글리세리드혈증에 대한 위험 인자에 대해 그리고 응고 인자 VII 인지질 복합체 활성에 대해 유익한 효과를 갖는 것으로 확인되었다. 오메가-3 지방산은 혈청 트리글리세리드를 낮추고, 혈청 HDL-콜레스테롤을 증가시키고, 수축기 및 이완기 혈압 그리고 맥박수를 낮추고, 혈액 응고 인자 VII-인지질 복합체의 활성을 낮춘다. 또한, 오메가-3 지방산은 임의의 중증 부작용을 일으키지 않고, 잘 관영되는 것으로 보인다. 이러한 형태의 오메가-3 지방산 중 하나는 DHA 및 EPA를 함유하는 어류 오일로부터의 오메가-3, 장쇄, 다중불포화 지방산의 농축물이며 상표명 Omacor® 하에 판매된다. 이러한 형태의 오메가-3 지방산은, 예를 들어, U.S. 특허 번호 5,502,077, 5,656,667 및 5,698,594에 기재되며, 그 개시가 본원에 참조로 포함된다.

페록시좀 증식인자-활성화 수용체(PPAR)는 레티노이드, 스테로이드 및 갑상샘 호르몬 수용체에 관련되는 핵 호르몬 수용체 수퍼패밀리 리간드-활성화 전사 인자의 구성원이다. 상이한 유전자의 산물이며 PPAR-알파, PPAR-베타/델타(또는 단순히, 델타) 및 PPAR-감마로 일반적으로 명명되는 3가지 구별되는 PPAR 서브타입이 존재한다. 페록시좀 활성을 자극하는 약리학적 제제의 일반 클래스는 PPAR 작용제, 예컨대, PPAR-알파 작용제, PPAR-감마 작용제 및 PPAR-델타 작용제로 알려져 있다. 일부 약리학적 제제는 알파/감마 작용제 등과 같은 PPAR 작용제의 조합이며, 일부 다른 약리학적 제제는 이중 작용제/길항제 활성을 갖는다. 페노파이브레이트, 베자파이브레이트, 클로파이브레이트 및 젬파이브로질과 같은 파이브레이트는 PPAR-알파 작용제이며 트리글리세리드가 풍부한 지단백질을 감소시키고, HDL을 증가시키고 죽종형성-조밀 LDL을 감소시키기 위해 환자에서 사용된다. 파이브레이트는 이러한 환자에게 전형적으로 경구 투여된다. 페노파이브레이트 또는 2-[4-(4-클로로벤조일)페녹시]-2-메틸-프로판산, 1-메틸에틸 에스테르는 혈중 트리글리세리드 및 콜레스테롤 수준을 낮추는 데 있어서 그 유효성으로 인해 여러 해 동안 의학적 활성 성분으로 알려져 왔다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 항-VEGF 제제와 조합으로 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 연령-관련 황반 변성(AMD)을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다. 항-VEGF 제제의 비제한적 예에는 아플리베르셉트(Eylea®; Regeneron Pharmaceuticals); 라니비주맙(Lucentis®: Genentech 및 Novartis); 페그압타닙(Macugen®; OSI Pharmaceuticals 및 Pfizer); 베바시주맙(아바스틴(Avastin); Genentech/Roche); 라파티닙(타이케르브(Tykerb)); 수니티닙(수텐트(Sutent)); 악시티닙(인라이타(Inlyta)); 파조파닙; 소라페닙(넥사바르(Nexavar)); 포나티닙(인클루시그(Inclusig)); 레고라페닙(스티바르가(Stivarga)); 카보잔티닙(아보메틱스(Abometyx); 코메트리크(Cometriq)); 벤데타닙(캅렐사(Caprelsa)); 라무시루맙(사이람자(Cyramza)); 렌바티닙(렌비마(Lenvima)); 지브-아플리베르셉트(잘트랩(Zaltrap)); 세디라닙(레센틴(Recentin)); 아네코르탄 아세테이트, 스쿠알아민 락테이트, 및 비제한적으로 트리암시놀론 아세토니드를 포함하는 코르티코스테로이드가 포함된다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에, 비제한적으로 에쿨리주맙; LFG316(Novartis/Morphosys); 항-C5 siRNA(Alnylam); ARC1005(Novo Nordisk); 코베르신(Coversin)(Volution Immuno-Pharmaceuticals); 무보딘(Mubodine)(Adienne Pharma); RA101348(Ra Pharma); SOBI002(Swedish Orphan Biovitrum); SOMA머(SomaLogic); 에르디그나(Erdigna)(Adienne Pharma); ARC1905(Opthotech); MEDI7814(MedImmune); NOX-D19(Noxxon); IFX-1, CaCP29(InflaRx); PMX53, PMX205(Cephalon, Teva); CCX168(ChemoCentryx); ADC-1004(Alligator Bioscience); 및 항-C5aR-151, NN8209; 항-C5aR-215, NN8210(Novo Nordisk)이 포함되는, 보체 C5 억제제, 예를 들어, 본원에서 그리고 조합 치료법을 위한 잠재적 치료제의 비제한적 예를 표제로 하는 상기 표에 기재된 보체 C5 억제제와 조합으로 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 연령-관련 황반 변성(AMD)을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 항-프로페리딘 제제, 예를 들어 비제한적으로 NM9401(Novelmed)을 포함하는, 상술된 바와 같은 항-프로페리딘 제제와 조합으로 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 연령-관련 황반 변성(AMD)을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 보체 C3 억제제, 예를 들어 비제한적으로 콤프스타틴 또는 콤프스타틴 유사체, 예를 들어 콤프스타틴/POT-4(Potentia Pharmaceuticals); ARC1905(Archemix); 4(1MEW)APL-1,APL-2(Appelis); CP40/AMY-101,PEG-Cp40(Amyndas) 보체 C3 또는 CAP C3 전환효소 표적화 분자: TT30(CR2/CFH)(Alexion); TT32(CR2/CR1)(Alexion Pharmaceuticals); 나파모스타트(Nafamostat(FUT-175, 푸탄(Futhan)))(Torri Pharmaceuticals); 바이카시오맙(Bikaciomab), NM9308(Novelmed); CVF, HC-1496(InCode) ALXN1102/ALXN1103(TT30)(Alexion Pharmaceuticals); rFH(Optherion); H17 C3(C3b/iC3b)(EluSys Therapeutics); Mini-CFH(Amyndas) 미로코셉트(Mirococept)(APT070); sCR1(CDX-1135)(Celldex); 및 CRIg/CFH를 포함하는, 상술된 바와 같은 보체 C3 억제제와 조합으로 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 연령-관련 황반 변성(AMD)을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 항-FB siRNA(Alnylam); FCFD4514S(Genentech/Roche) CFB 및 CFD에 대한 SOMA머(SomaLogic); TA106(Alexion Pharmaceuticals); 5C6, 및 AMY-301(Amyndas)로부터 선택되는 항-인자 H 또는 항-인자 B 제제와 조합으로 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 연령-관련 황반 변성(AMD)을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에, 예를 들어 비제한적으로 신라이제(Cynryze)(ViroPharma/Baxter); TNT003(True North); OMS721(Omeros); OMS906(Omeros); 및 임프라임(Imprime) PGG(Biothera)를 포함하는, 항-MASP2, 항-C1s 또는 항-CR3 분자와 조합으로 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 연령-관련 황반 변성(AMD)을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에, 예를 들어 비제한적으로 소라페닙 토실레이트(Sorafenib Tosylate); 이마티닙 메실레이트(Imatinib Mesylate(STI571)); 수니티닙(Sunitinib) 말레이트; 포나티닙(Ponatinib(AP24534)); 악시티닙(Axitinib); 이마티닙(Imatinib(STI571)); 닌테다닙(Nintedanib(BIBF 1120)); 파조파닙(Pazopanib) HCl(GW786034 HCl); 도비티닙(Dovitinib(TKI-258, CHIR-258)); 리니파닙(Linifanib(ABT-869)); 크레놀라닙(Crenolanib(CP-868596)); 마시티닙(Masitinib(AB1010)); 티보자닙(Tivozanib(AV-951)); 모테사닙(Motesanib) 디포스페이트(AMG-706); 아무바티닙(Amuvatinib)(MP-470); TSU-68(SU6668, 오란티닙(Orantinib)); CP-673451; Ki8751; 텔라티닙(Telatinib); PP121; 파조파닙(Pazopanib); KRN 633; 도비티닙(Dovitinib(TKI-258)) 디락트산; MK-2461; 티르포스핀(Tyrphostin(AG 1296)); 도비티닙(Dovitinib(TKI258)) 락테이트; 센노시드(Sennoside) B; 수니티닙(Sunitinib); AZD2932; 및 트라피딜(Trapidil)을 포함하는 본원에서 기재되는 PDGF 억제제와 조합으로 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 연령-관련 황반 변성(AMD)을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 보체계의 추가적인 억제제 또는 상이한 생물학적 작용 기전을 갖는 또 다른 활성 화합물과 함께 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 발작성 야간 혈색뇨(PNH)를 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 에쿨리주맙과 조합으로 또는 교대로 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 발작성 야간 혈색뇨(PNH)를 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 CP40과 조합으로 또는 교대로 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 발작성 야간 혈색뇨(PNH)를 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다. 하나의 구현예에서, 추가적인 제제는 PEG화-CP40이다. CP40은 C3b에 대한 강력한 결합 친화도를 나타내고 발작성 야간 혈색뇨(PNH) 적혈구의 용혈을 억제하는 펩티드 억제제이다. 하나의 구현예에서, 추가적인 제제는 보체 성분 억제제, 예를 들어 비제한적으로 콤프스타틴(Compstatin)/POT-4(Potentia Pharmaceuticals); ARC1905(Archemix); 4(1MEW)APL-1,APL-2(Appelis); CP40/AMY-101,PEG-Cp40(Amyndas); PDGF 억제제, 예를 들어, 비제한적으로 소라페닙 토실레이트(Sorafenib Tosylate); 이마티닙 메실레이트(Imatinib Mesylate(STI571)); 수니티닙(Sunitinib) 말레이트; 포나티닙(Ponatinib(AP24534)); 악시티닙(Axitinib); 이마티닙(Imatinib(STI571)); 닌테다닙(Nintedanib(BIBF 1120)); 파조파닙(Pazopanib) HCl(GW786034 HCl); 도비티닙(Dovitinib(TKI-258, CHIR-258)); 리니파닙(Linifanib(ABT-869)); 크레놀라닙(Crenolanib(CP-868596)); 마시티닙(Masitinib(AB1010)); 티보자닙(Tivozanib(AV-951)); 모테사닙(Motesanib) 디포스페이트(AMG-706); 아무바티닙(Amuvatinib(MP-470)); TSU-68(SU6668, 오란티닙(Orantinib)); CP-673451; Ki8751; 텔라티닙(Telatinib); PP121; 파조파닙(Pazopanib); KRN 633; 도비티닙(Dovitinib(TKI-258)) 디락트산; MK-2461; 티르포스핀(Tyrphostin(AG 1296)); 도비티닙(Dovitinib(TKI258)) 락테이트; 센노시드(Sennoside) B; 수니티닙(Sunitinib); AZD2932; 및 트라피딜(Trapidil); 항-인자 H 또는 항-인자 B 제제, 예를 들어 항-FB siRNA(Alnylam); FCFD4514S(Genentech/Roche) CFB 및 CFD에 대한 SOMA머(SomaLogic); TA106(Alexion Pharmaceuticals); 5C6, 및 AMY-301(Amyndas); 보체 C3 또는 CAP C3 전환효소 표적화 분자, 예를 들어 비제한적으로 TT30(CR2/CFH)(Alexion); TT32(CR2/CR1)(Alexion Pharmaceuticals); 나파모스타트(Nafamostat(FUT-175, 푸탄(Futhan)))(Torri Pharmaceuticals); 바이카시오맙(Bikaciomab), NM9308(Novelmed); CVF, HC-1496(InCode) ALXN1102/ALXN1103(TT30)(Alexion Pharmaceuticals); rFH(Optherion); H17 C3(C3b/iC3b)(EluSys Therapeutics); Mini-CFH(Amyndas) 미로코셉트(Mirococept)(APT070); sCR1(CDX-1135)(Celldex); CRIg/CFH, 항-CR3, 항-MASP2, 항 C1s, 또는 항-C1n 분자, 예를 들어 비제한적으로 신라이제(Cynryze)(ViroPharma/Baxter); TNT003(True North); OMS721(Omeros); OMS906(Omeros); 및 임프라임(Imprime) PGG(Biothera)이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 보체계의 추가적인 억제제, 또는 상이한 작용 기전을 통해 기능하는 활성 제제와 조합으로 또는 교대로 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물을 포함하는 유효량의 조성물을 투여함으로써 류마티스성 관절염을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 메토트렉세이트과 조합으로 또는 교대로 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 류마티스성 관절염을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 아스피린(아나신(Anacin), 아스크립틴(Ascriptin), 바이엘 아스피린(Bayer Aspirin), 에코트린(Ecotrin)) 및 살살레이트(모노-제식(Mono-Gesic), 살제식(Salgesic))를 포함하는 살리실레이트; 비스테로이드성 항-염증성 약물(NSAID); 디클로페낙(카타플람(Cataflam), 볼타렌(Voltaren)), 이부프로펜(아디빌(Advil), 모트린(Motrin)), 케토프로펜(오루디스(Orudis)), 나프록센(알레브(Aleve), 나프로신(Naprosyn)), 피록시캄(펠덴(Feldene)), 에토돌락(로딘(Lodine)), 인도메타신, 옥사프로진(데이프로(Daypro)), 나부메톤(렐라펜(Relafen)), 및 멜록시캄(모빅(Mobic))을 포함하는 사이클로-옥시게나제(COX-1 및 COX-2) 효소의 비선택적 억제제; 셀레콕시브(Celecoxib(셀레브렉스(Celebrex)))를 포함하는 선택적 사이클로-옥시게나제-2(COX-2) 억제제; 아자티오프린(이뮤란(Imuran)), 사이클로스포린(샌드이뮨(Sandimmune), 네오랄(Neoral)), 금 염(리다우라(Ridaura), 솔가날(Solganal), 아우롤레이트(Aurolate), 미오크리신(Myochrysine)), 하이드록시클로로퀸(플라쿠에닐(Plaquenil)), 레플루노미드(아라바(Arava)), 메토트렉세이트(류마트렉스(Rheumatrex)), 페니실아민(쿠프리민(Cuprimine)), 및 설파살라진(아절피딘(Azulfidine))을 포함하는 질환-변형 항류마티스 약물(DMARD); 아바타셉트(오렌시아(Orencia)), 에타네르셉트(엔브렐(Enbrel)), 인플릭시맙(레미케이드(Remicade)), 아달리무맙(휴미라(Humira)), 및 아나킨라(키네레트(Kineret))를 포함하는 생물학적 약물; 베타메타손(셀레스톤 솔루스판(Celestone Soluspan)), 코르티손(코르톤(Cortone)), 덱사메타손(데카드론(Decadron)), 메틸프레드니솔론(솔루메드롤(SoluMedrol), 데포메드롤(DepoMedrol)), 프레드니솔론(델타-코르테프(Delta-Cortef)), 프레드니손(델타손(Deltasone), 오라손(Orasone)), 및 트리암시놀론(아리스토코르트(Aristocort))을 포함하는 코르티코스테로이드; 아우라노핀(Auranofin(리다우라(Ridaura)))을 포함하는 금 염; 아우로티오클로라이드(솔가날(Solganal)); 아우롤레이트(Aurolate); 미오크리신(Myochrysine); 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가적인 치료제와 조합으로 또는 교대로 투여된다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 보체계의 추가적인 억제제, 또는 상이한 작용 기전을 통해 기능하는 활성 제제와 조합으로 또는 교대로 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 다발성 경화증을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 코르티코스테로이드와 조합으로 또는 교대로 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 다발성 경화증을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다. 코르티코스테로이드의 예에는 비제한적으로 프레드니손, 덱사메타손, 솔루메드롤, 및 메틸프레드니솔론이 포함된다. 하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은, 예를 들어, 아우바지오(Aubagio(테리플루노마이드)), 아보넥스(Avonex(인터페론 베타-1a)), 베타세론(Betaseron(인터페론 베타-1b)), 코팍손(Copaxone(글라티라메르 아세테이트)), 엑스타비아(Extavia(인터페론 베타-1b)), 길렌야(Gilenya(핑골리모드)), 렘트라다(Lemtrada(알렘투주맙)), 노반트론(Novantrone(미톡산트론)), 플레그리디(Plegridy(페그인터페론 베타-1a)), 레비프(Rebif(인터페론 베타-1a)), 테크피데라(Tecfidera(디메틸 푸마레이트)), 타이사브리(Tysabri(나탈리주맙)), 솔루-메드롤(Solu-Medrol(메틸프레드니솔론)), 고용량 경구 델타손(Deltasone(프레드니손)), H.P. 악타(Acthar) 겔(ACTH), 또는 이의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 항-다발성 경화증 약물과 조합된다.

추가적인 대안적 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 PNH, aHUS, STEC-HUS, ANCA-혈관염, AMD, CAD, C3 사구체병증, 예를 들어 DDD 또는 C3GN, 만성 용혈, 시신경 척수염, 또는 이식 거부의 치료를 위해 에쿨리주맙과 조합으로 제공될 수 있다. 하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 PNH, aHUS, STEC-HUS, ANCA-혈관염, AMD, CAD, C3 사구체병증, 예를 들어 DDD 또는 C3GN, 만성 용혈, 시신경 척수염, 또는 이식 거부의 치료를 위해 콤프스타틴 또는 콤프스타틴 유도체와 조합으로 제공될 수 있다. 하나의 구현예에서, 추가적인 제제는 보체 성분 억제제, 예를 들어 비제한적으로 콤프스타틴/POT-4(Potentia Pharmaceuticals); ARC1905(Archemix); 4(1MEW)APL-1,APL-2(Appelis); CP40/AMY-101,PEG-Cp40(Amyndas); PDGF 억제제, 예를 들어, 비제한적으로 소라페닙 토실레이트(Sorafenib Tosylate); 이마티닙 메실레이트(Imatinib Mesylate(STI571)); 수니티닙(Sunitinib) 말레이트; 포나티닙(Ponatinib(AP24534)); 악시티닙(Axitinib); 이마티닙(Imatinib(STI571)); 닌테다닙(Nintedanib(BIBF 1120)); 파조파닙(Pazopanib) HCl(GW786034 HCl); 도비티닙(Dovitinib(TKI-258, CHIR-258)); 리니파닙(Linifanib(ABT-869)); 크레놀라닙(Crenolanib(CP-868596)); 마시티닙(Masitinib(AB1010)); 티보자닙(Tivozanib(AV-951)); 모테사닙(Motesanib) 디포스페이트(AMG-706); 아무바티닙(Amuvatinib(MP-470)); TSU-68(SU6668, 오란티닙(Orantinib)); CP-673451; Ki8751; 텔라티닙(Telatinib); PP121; 파조파닙(Pazopanib); KRN 633; 도비티닙(Dovitinib(TKI-258)) 디락트산; MK-2461; 티르포스핀(Tyrphostin(AG 1296)); 도비티닙(Dovitinib(TKI258)) 락테이트; 센노시드(Sennoside) B; 수니티닙(Sunitinib); AZD2932; 및 트라피딜(Trapidil); 항-인자 H 또는 항-인자 B 제제, 예를 들어 항-FB siRNA(Alnylam); FCFD4514S(Genentech/Roche) CFB 및 CFD에 대한 SOMA머(SomaLogic); TA106(Alexion Pharmaceuticals); 5C6, 및 AMY-301(Amyndas); 보체 C3 또는 CAP C3 전환효소 표적화 분자, 예를 들어 비제한적으로 TT30(CR2/CFH)(Alexion); TT32(CR2/CR1)(Alexion Pharmaceuticals); 나파모스타트(Nafamostat(FUT-175, 푸탄(Futhan)))(Torri Pharmaceuticals); 바이카시오맙(Bikaciomab), NM9308(Novelmed); CVF, HC-1496(InCode) ALXN1102/ALXN1103(TT30)(Alexion Pharmaceuticals); rFH(Optherion); H17 C3(C3b/iC3b)(EluSys Therapeutics); 미니-CFH(Amyndas) 미로코셉트(Mirococept(APT070)); sCR1(CDX-1135)(Celldex); CRIg/CFH, 항-CR3, 항-MASP2, 항 C1s, 또는 항-C1n 분자, 예를 들어 비제한적으로 신라이제(Cynryze)(ViroPharma/Baxter); TNT003(True North); OMS721(Omeros); OMS906(Omeros); 및 임프라임(Imprime) PGG(Biothera)이다.

하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 보체 매개된 장애의 치료를 위해 리툭산과 조합으로 제공될 수 있다. 하나의 구현예에서, 보체 매개된 장애는, 예를 들어, 류마티스성 관절염, 다발혈관염을 갖는 육아종증(GPA)(베게너 육아종증), 및 현미경 다발혈관염(MPA)이다. 하나의 구현예에서, 장애는 루푸스이다.

하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 보체 매개된 장애의 치료를 위해 사이클로포스파미드와 조합으로 제공될 수 있다. 하나의 구현예에서, 장애는 자가면역 질환이다. 하나의 구현예에서, 보체 매개된 장애는, 예를 들어, 류마티스성 관절염, 다발혈관염을 갖는 육아종증(GPA)(베게너 육아종증), 및 현미경 다발혈관염(MPA)이다. 하나의 구현예에서, 장애는 루푸스이다.

하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에 루푸스의 치료를 위한 통상적 DLE 치료와 조합으로 투여된다.

통상적 DLE 치료의 예에는 트리암시놀론 아세토니드, 플루오시놀론, 플루란드레놀리드, 베타메타손 발레레이트, 또는 베타메타손 디프로피오네이트와 같은 국소 코르티코스테로이드 연고 또는 크림이 포함된다. 내성 플라크에는 피내 코르티코스테로이드가 함께 주사될 수 있다. 다른 잠재적 DLE 치료에는 피메크롤리무스 크림 또는 타크롤리무스 연고와 같은 칼시뉴린 억제제가 포함된다. 특히 내성 케이스는 하이드록시클로로퀸(PLAQUENIL)과 같은 전신 항말라리아 약물로 치료될 수 있다.

하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 루푸스의 치료를 위해 메토트렉세이트와 조합으로 제공될 수 있다.

하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 루푸스의 치료를 위해 아자티오프린과 조합으로 제공될 수 있다.

하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 루푸스의 치료를 위해 비-스테로이드성 항-염증성 약물과 조합으로 제공될 수 있다.

하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 루푸스의 치료를 위해 코르티코스테로이드와 조합으로 제공될 수 있다.

하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 루푸스의 치료를 위해 벨리무맙(벤라이스타(Benlysta))과 조합으로 제공될 수 있다.

하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 루푸스의 치료를 위해 하이드록시클로로퀸(플라쿠에닐(Plaquenil))과 조합으로 제공될 수 있다.

하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 루푸스의 치료를 위해 시팔리무맙과 조합으로 제공될 수 있다.

하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 보체 매개된 장애의 치료를 위해 OMS721(Omeros)과 조합으로 제공될 수 있다. 하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 보체 매개된 장애의 치료를 위해 OMS906(Omeros)과 조합으로 제공될 수 있다. 하나의 구현예에서, 보체 매개된 장애는, 예를 들어, 혈전성 저혈소판 자색반(TTP) 또는 aHUS이다.

하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 약제 또는 생물치료제(예컨대 CAR T-세포 치료법과 같은 차용 T-세포 치료법(ACT), 또는 모노클로날 항체 치료법)의 투여에 반응하는 사이토카인 또는 염증성 반응의 치료 또는 방지를 위해 항-염증성 제제, 면역억제제, 또는 항-사이토카인 제제와 조합으로 제공될 수 있다. 하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 코르티코스테로이드, 예를 들어 프레드니손, 덱사메타손, 솔루메드롤, 및 메틸프레드니솔론, 및/또는 예컨대, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 및 TGFβ를 표적화하는, 항-사이토카인 화합물과 조합으로 제공될 수 있다. 하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 비제한적으로 아달리무맙, 인플릭시맙, 에타네르셉트, 프로토픽, 에팔리주맙, 알레파셉트, 아나킨라, 실툭시맙, 세쿠키부맙, 우스테키누맙, 골리무맙, 및 토실리주맙, 또는 이의 조합을 포함하는 항-사이토카인 억제제와 조합으로 제공될 수 있다. 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물과 조합으로 사용될 수 있는 추가적인 항-염증성 제제에는 비제한적으로 비-스테로이드성 항-염증성 약물(들)(NSAID); 사이토카인 억제성 항-염증성 약물(들)(CSAID); CDP-571/BAY-10-3356(인간화 항-TNFα 항체; Celltech/Bayer); cA2/인플릭시맙(키메라 항-TNFα 항체; Centocor); 75 kdTNFR-IgG/에타네르셉트(75 kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; Immunex); 55 kdTNF-IgG(55 kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; Hoffmann-LaRoche); IDEC-CE9.1/SB 210396(비-고갈성 영장류화 항-CD4 항체; IDEC/SmithKline); DAB 486-IL-2 및/또는 DAB 389-IL-2(IL-2 융합 단백질; Seragen); 항-Tac(인간화 항-IL-2Rα; Protein Design Labs/Roche); IL-4(항-염증성 사이토카인; DNAX/Schering); IL-10(SCH 52000; 재조합 IL-10, 항-염증성 사이토카인; DNAX/Schering); IL-4; IL-10 및/또는 IL-4 작용제(예컨대, 작용제 항체); IL-1RA(IL-1 수용체 길항제; Synergen/Amgen); 아나킨라(Kineret®/Amgen); TNF-bp/s-TNF(가용성 TNF 결합 단백질); R973401(포스포디에스테르 IV형 억제제); MK-966(COX-2 억제제); 일로프로스트(Iloprost), 레플루노미드(항-염증성 및 사이토카인 억제); 트라넥삼산(플라스미노겐 활성화 억제제); T-614(사이토카인 억제제); 프로스타글란딘 E1; 테니답(Tenidap)(비-스테로이드성 항-염증성 약물); 나프록센(Naproxen)(비-스테로이드성 항-염증성 약물); 멜록시캄(Meloxicam)(비-스테로이드성 항-염증성 약물); 이부프로펜(Ibuprofen)(비-스테로이드성 항-염증성 약물); 피록시캄(Piroxicam)(비-스테로이드성 항-염증성 약물); 디클로페낙(Diclofenac)(비-스테로이드성 항-염증성 약물); 인도메타신(Indomethacin)(비-스테로이드성 항-염증성 약물); 설파살라진(Sulfasalazine); 아자티오프린(Azathioprine); ICE 억제제(효소 인터류킨-1β 전환 효소의 억제제); zap-70 및/또는 lck 억제제(티로신 키나제 zap-70 또는 lck의 억제제); TNF-전환효소 억제제; 항-IL-12 항체; 항-IL-18 항체; 인터류킨-11; 인터류킨-13; 인터류킨-17 억제제; 금; 페니실라민; 클로로퀸; 클로람부실; 하이드록시클로로퀸; 사이클로스포린; 사이클로포스파미드; 항-가슴샘세포 글로불린; 항-CD4 항체; CD5-독소; 경구-투여 펩티드 및 콜라겐; 로벤자리트 2나트륨; 사이토카인 조절제(CRAB) HP228 및 HP466(Houghten Pharmaceuticals, Inc.); ICAM-1 안티센스 포스포로티오에이트 올리고-데옥시뉴클레오티드(ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); 가용성 보체 수용체 1(TP10; T Cell Sciences, Inc.); 프레드니손; 오르고테인; 글리코스아미노글리칸 폴리설페이트; 미노사이클린; 항-IL2R 항체; 해양 및 식물 지질(어류 및 식물 종자 지방산); 아우라노핀; 페닐부타존; 메클로페남산; 플루페남산; 정맥내 면역 글로불린; 질류톤; 아자리빈; 미코페놀산(RS-61443); 타크롤리무스(FK-506); 시롤리무스(라파마이신); 아미프릴로스(테라펙틴); 클라드리빈(2-클로로데옥시아데노신)이 포함된다.

특정 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 약제 또는 바이오치료제의 투여에 반응하는 사이토카인 또는 염증성 반응의 치료 또는 방지를 위해 코르티코스테로이드와 조합으로 제공될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 약제 또는 바이오치료제의 투여에 반응하는 사이토카인 또는 염증성 반응의 치료 또는 방지를 위해 에타르네르셉트와 조합으로 제공될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 약제 또는 바이오치료제의 투여에 반응하는 사이토카인 또는 염증성 반응의 치료 또는 방지를 위해 토실리주맙과 조합으로 제공될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 약제 또는 바이오치료제의 투여에 반응하는 사이토카인 또는 염증성 반응의 치료 또는 방지를 위해 에타르네르셉트 및 토실리주맙과 조합으로 제공될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 약제 또는 바이오치료제의 투여에 반응하는 사이토카인 또는 염증성 반응의 치료 또는 방지를 위해 인플릭시맙과 조합으로 제공될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 약제 또는 바이오치료제의 투여에 반응하는 사이토카인 또는 염증성 반응의 치료 또는 방지를 위해 골리무맙과 조합으로 제공될 수 있다.

C5 억제제

대상체에 화학식 I 또는 화학식 II로부터 선택되는 유효량의 CFD 억제제와 조합으로 또는 교대로 유효량의 C5 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 인자 D 매개된 장애를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 특정 구현예에서 인자 D 매개된 장애는 PNH이다.

C5 억제제는 당분야에 알려져 있다. 하나의 구현예에서, C5 억제제는 C5를 표적화하는 모노클로날 항체이다. 하나의 구현예에서, C5 억제제는 에쿨리주맙이다(Soliris™ Alexion Pharmaceuticals, New Haven, CT, 예컨대, U.S. 특허 번호 9,352,035 참고). 하나의 구현예에서, C5 억제제는 라불리주맙이다. 하나의 구현예에서 C5 억제제는 소분자 약제이다. 또 다른 구현예에서 C5 억제제는 항체이다. 또 다른 구현예에서 C5 억제제는 C5를 표적화하는 폴리클로날 항체이다. 또 다른 구현예에서 C5 억제제는 압타머이다.

일부 구현예에서, C5 억제제는 비제한적으로 재조합 인간 미니바디, 예를 들어 Mubodina®(모노클로날 항체, Adienne Pharma and Biotech, Bergamo, Italy; U.S. 특허 번호 7,999,081 참고); 코베르신(작은 동물 단백질, Volution Immuno-Pharmaceuticals, Geneva, Switzerland; 예컨대 문헌[Penabad et al. Lupus, 2012, 23(12):1324-6] 참고); LFG316(모노클로날 항체, Novartis, Basel, Switzerland, 및 Morphosys, Planegg, Germany; U.S. 특허 번호 8,241,628 및 8,883,158 참고); ARC-1905(peg화 RNA 압타머, Ophthotech, Princeton, NJ and New York, NY; 문헌[Keefe et al., Nature Reviews Drug Discovery, 9, 537-550] 참고); RA101348 및 RA101495(매크로사이클릭 펩티드, Ra Pharmaceuticals, Cambridge, MA); SOBI002(아피바디, Swedish Orphan Biovitrum, Stockholm, Sweden); ALN-CC5(Si-RNA, Alnylam Pharmaceuticals, Cambridge, MA); ARC1005(압타머, Novo Nordisk, Bagsvaerd, Denmark); SOMA머(압타머, SomaLogic, Boulder, Co); SSL7(박테리아 단백질 독소, 예컨대 문헌[Laursen et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 107(8):3681-6] 참고); MEDI7814(모노클로날 항체, MedImmune, Gaithersburg, MD); 아우린 트리카복실산; 아우린 트리카복실산 유도체(Aurin Biotech, Vancouver, BC, U.S. 특허 출원 공개 2013/003592 참고); RG6107(항-C5 재이용 항체, Roche Pharmaceuticals, Basel, Switzerland); 라불리주맙(ALXN1210) 및 ALXN5500(모노클로날 항체, Alexion Pharmaceuticals, New Haven, CT); TT30(융합 단백질, Alexion Pharmaceuticals, New Haven, CT); REGN3918(모노클로날 항체, Regeneron, Tarrytown, NY); ABP959(에쿨리주맙 바이오시밀러, Amgen, Thousand Oaks, CA); 또는 이의 조합일 수 있다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 재조합 인간 미니바디, 예를 들어 Mubodina®이다. Mubodina®는 Adienne Pharma and Biotech에 의해 개발된 완전 인간 재조합 항체 C5이다. Mubodina®는 U.S. 특허 번호 7,999,081에 기재되어 있다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 코베르신이다. 코베르신은 현재 Akari Therapeutics에 의해 재조합 단백질로 개발된 오르니토도로스 모우바타(Ornithodoros moubata) 진드기의 침에서 발견된 단백질로부터 유도된 재조합 단백질이다. 코베르신은 문헌[Penabad et al. Lupus 2012, 23(12):1324-6]에 기재되어 있다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 테시돌루맙(Tesidolumab)/LFG316이다. 테시돌루맙은 Novartis 및 Morphosys에 의해 개발된 모노클로날 항체이다. 테시돌루맙은 U.S. 특허 번호 8,241,628 및 8,883,158에 기재되어 있다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 ARC-1905이다. ARC-1905는 Ophthotech에 의해 개발된 peg화 RNA 압타머이다. ARC-1905는 문헌[Keefe et al. Nature Reviews Drug Discovery, 9:537-550]에 기재되어 있다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 RA101348이다. RA101348은 Ra Pharmaceuticals에 의해 개발된 매크로사이클릭 펩티드이다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 RA101495이다. RA101495는 Ra Pharmaceuticals에 의해 개발된 매크로사이클릭 펩티드이다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 SOBI002이다. SOBI002는 Swedish Orphan Biovitrum에 의해 개발된 아피바디이다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 ARC1005이다. ARC1005는 Novo Nordisk에 의해 개발된 압타머이다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 C5에 대한 SOMA머이다. SOMA머는 SomaLogic에 의해 개발된 압타머이다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 SSL7이다. SSL7은 문헌[Laursen et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 107(8):3681-6]에 기재된 박테리아 단백질 독소이다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 MEDI7814이다. MEDI7814는 MedImmune에 의해 개발된 모노클로날 항체이다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 아우린 트리카복실산이다. 또 다른 구현예에서, C5 억제제는 아우린 트리카복실산 유도체이다. 이들 아우린 유도체는 Aurin Biotech에 의해 개발되었고 U.S. 특허 출원 공개 번호 2013/003592에 추가 기재되어 있다).

하나의 구현예에서, C5 억제제는 RG6107/SKY59이다. RG6107/SKY59는 Roche Pharmaceuticals에 의해 개발된 항-C5 재이용 항체이다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 라불리주맙(ALXN1210)이다. 또 다른 구현예에서, C5 억제제는 ALXN5500이다. ALXN1210 및 ALXN5500은 Alexion Pharmaceuticals에 의해 개발된 모노클로날 항체이다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 TT30이다. TT30은 Alexion Pharmaceuticals에 의해 개발된 융합 단백질이다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 ABP959이다. ABP959는 Amgen에 의해 개발된 에쿨리자맙 바이오시밀러 모노클로날 항체이다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 항-C5 siRNA이다. 항-C5 siRNA는 Alnylam Pharmaceuticals에 의해 개발되었다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 Erdigna®이다. Erdigna®는 Adienne Pharma에 의해 개발된 항체이다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 아바시나캅타드 페골/Zimura®이다. 아바시나캅타드 페골은 Opthotech에 의해 개발된 압타머이다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 SOBI005이다. SOBI005는 Swedish Orphan Biovitrum에 의해 개발된 단백질이다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 ISU305이다. ISU305는 ISU ABXIS에 의해 개발된 모노클로날 항체이다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 REGN3918이다. REGN3918은 Regeneron에 의해 개발된 모노클로날 항체이다.

또 다른 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 보체 인자 C5에 대해 유도되고 Amgen에 의해 제조되고 시판되는 모노클로날 항체인 ABP959와 조합으로 제공될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 형태체 형태 또는 조성물 또는 본원에서 기재되는 조성물은 보체 인자 C5에 대해 유도되고 Epirus BioPharmaceuticals에 의해 제조되고 시판되는 모노클로날 항체인 BOWo8o와 조합으로 제공될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 형태체 형태 또는 조성물 또는 본원에서 기재되는 조성물은 보체 인자 C5에 대해 유도되고 Samsung Bioepis에 의해 제조되고 시판되는 모노클로날 항체인 SB12와 조합으로 제공될 수 있다.

C3 억제제

대상체에 화학식 I 또는 화학식 II로부터 선택되는 유효량의 CFD 억제제와 조합으로 또는 교대로 유효량의 C3 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 보체 인자 D 매개된 장애를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 특정 구현예에서 인자 D 매개된 장애는 PNH이다.

하나의 구현예에서 C3 억제제는 소분자이다. 또 다른 구현예에서 C3 억제제는 C3을 표적화하는 폴리클로날 항체이다. 또 다른 구현예에서 C3 억제제는 C3을 표적화하는 모노클로날 항체이다. 또 다른 구현예에서 C3 억제제는 압타머이다.

C3 억제제는 당분야에 알려져 있다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 형태체 형태 또는 조성물은 콤프스타틴 및/또는 콤프스타틴 유사체와 조합으로 또는 교대로 투여된다. 콤프스타틴 및 콤파스틴 유사체는 알려져 있고 C3의 유용한 억제제로 확인되며, U.S. 특허 번호 9,056,076; 8,168,584; 9,421,240; 9,291,622; 8,580,735; 9371365; 9,169,307; 8,946,145; 7,989,589; 7,888,323; 6,319,897; 및 US 특허 출원 공개 번호 2016/0060297; 2016/0015810; 2016/0215022; 2016/0215020; 2016/0194359; 2014/0371133; 2014/0323407; 2014/0050739; 2013/0324482; 및 2015/0158915를 참고한다. 하나의 구현예에서, 콤프스타틴 유사체는 아미노산 서열 ICVVQDWGHHCRT(SEQ. ID. NO. 1)를 갖는다. 또 다른 구현예에서, C3 억제제는 콤프스타틴 유사체이다. 하나의 구현예에서, 콤프스타틴 유사체는 서열 Ac-ICV(1-mW)QDWGAHRCT(SEQ. ID. NO. 2)의 4(1MeW)/APL-1이며, 식 중 Ac는 아세틸이고 1-mW는 1-메틸트립토판이다. 또 다른 구현예에서, 콤프스타틴 유사체는 Cp40/AMY-101이며, 이는 아미노산 서열 yICV(1mW)QDW-Sar-AHRC-mI(SEQ. ID. NO. 3)를 갖고, 식 중 y는 D-티로신이고, 1mW는 1-메틸트립토판이고, Sar은 사르코신이고, mI는 N-메틸이소류신이다. 또 다른 구현예에서, 콤프스타틴 유사체는 아미노산 서열 PEG-yICV(1mW)QDW-Sar-AHRC-mI(SEQ. ID. NO. 4)를 갖는 PEG-Cp40이며, 식 중, PEG는 폴리에틸렌글리콜(40 kDa)이며, y는 D-티로신이고, 1mW는 1-메틸트립토판이고, Sar는 사르코신이고, mI는 N-메틸이소류신이다. 또 다른 구현예에서, 콤프스타틴 유사체는 4(1MeW)POT-4이다. 4(1MeW)POT-4는 Potentia에 의해 개발되었다. 또 다른 구현예에서, 콤프스타틴 유사체는 AMY-201이다. AMY-201은 Amyndas Pharmaceuticals에 의해 개발되었다.

일부 구현예에서, 본 발명의 형태체 형태 또는 조성물은 비제한적으로 H17(모노클로날 항체, EluSys Therapeutics, Pine Brook, NJ); 미로코셉트(CR1-기반 단백질); sCR1(CR1-기반 단백질, Celldex, Hampton, NJ); TT32(CR-1 기반 단백질, Alexion Pharmaceuticals, New Haven, CT); HC-1496(재조합 펩티드); CB 2782(효소, 촉매 Biosciences, South San Francisco, CA); APL-2(peg화 합성 사이클릭 펩티드, Apellis Pharmaceuticals, Crestwood, KY); 또는 이의 조합을 포함하는 C3 억제제와 조합될 수 있다.

하나의 구현예에서, C3 억제제는 H17이다. H17은 EluSys Therapeutics에 의해 개발 중인 인간화 모노클로날 항체이다. H17은 문헌[Paixao-Cavalcante et al. J. Immunol. 2014, 192(10):4844-4851]에 기재되어 있다.

하나의 구현예에서, C3 억제제는 미로코셉트이다. 미로코셉트는 Inflazyme Pharmaceuticals에 의해 개발된 CR1-기반 단백질이다.

하나의 구현예에서, C3 억제제는 sCR1이다. sCR1은 Celldex에 의해 개발된 CR1 단백질의 가용성 형태이다.

하나의 구현예에서, C3 억제제는 TT32이다. TT32는 Alexion Pharmaceuticals에 의해 개발된 CR-1 기반 단백질이다.

하나의 구현예에서, C3 억제제는 HC-1496이다. HC-1496은 InCode에 의해 개발된 재조합 펩티드이다.

하나의 구현예에서, C3 억제제는 CB 2782이다. CB 2782는 촉매 Biosciences에 의해 개발된 인간 막 유형 세린 프로테아제 1(MTSP-1)로부터 유래된 신규한 프로테아제이다.

하나의 구현예에서, C3 억제제는 APL-2이다. APL-2는 Apellis Pharmaceuticals에 의해 개발된 APL-1의 peg화 버전이다.

보체 인자 B(CFB) 억제제

본 발명의 형태체 형태 또는 조성물과 조합으로 또는 교대로 CFB 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 보체 인자 D 매개된 장애를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 특정 구현예에서 인자 D 매개된 장애는 PNH이다. CFB 억제제는 당분야에 알려져 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 형태체 형태 또는 조성물은 비제한적으로 항-FB SiRNA(Alnylam Pharmaceuticals, Cambridge, MA); TA106(모노클로날 항체, Alexion Pharmaceuticals, New Haven, CT); LNP023(소분자, Novartis, Basel, Switzerland); SOMA머(압타머, SomaLogic, Boulder, CO); 바이카시오맙(Novelmed Therapeutics, Cleveland, OH); 콤플린(문헌[Kadam et al., J. Immunol. 2010, DOI:10.409/jimmunol.10000200] 참고); 아이오니스(Ionis)-FB-L_Rx(리간드 콘주게이션된 안티센스 약물, Ionis Pharmaceuticals, Carlsbad, CA); 또는 이의 조합을 포함하는 CFB 억제제와 조합될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 CFB 억제제에는 PCT/US17/39587에 개시된 것들이 포함된다. 또 다른 구현예에서, 본원에서 기재되는 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 CFB 억제제에는 PCT/US17/014458에 개시된 것들이 포함된다. 또 다른 구현예에서, 본원에서 기재되는 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 CFB 억제제에는 U.S. 특허 출원 공개 번호 2016/0024079; PCT 국제 출원 WO 2013/192345; PCT 국제 출원 WO 2013/164802; PCT 국제 출원 WO 2015/066241; PCT 국제 출원 WO 2015/009616(Novartis AG에 양도됨)에 개시된 것들이 포함된다.

하나의 구현예에서 CFB 억제제는 소분자이다. 또 다른 구현예에서 CFB 억제제는 CFB를 표적화하는 폴리클로날 항체이다. 또 다른 구현예에서 CFB 억제제는 CFB를 표적화하는 모노클로날 항체이다. 또 다른 구현예에서 CFB 억제제는 압타머이다.

하나의 구현예에서, CFB 억제제는

이다.

또 다른 구현예에서, CFB 억제제는

이다.

또 다른 구현예에서, CFB 억제제는

이다.

하나의 구현예에서, CFB 억제제는 항-FB siRNA이다. 항-FB siRNA는 Alnylam Pharmaceuticals에 의해 개발되었다.

하나의 구현예에서, CFB 억제제는 TA106이다. TA106은 Alexion Pharmaceuticals에 의해 개발된 모노클로날 항체이다.

하나의 구현예에서, CFB 억제제는 LNP023이다. LNP023은 Novartis에 의해 개발된 CFB의 소분자 억제제이다.

하나의 구현예에서, CFB 억제제는 콤플린이다. 콤플린은 문헌[Kadam et al. J. Immunol. 2010 184(12):7116-24]에 기재되는 펩티드 억제제이다.

하나의 구현예에서, CFB 억제제는 아이오니스(Ionis)-FB-L_Rx이다. 아이오니스-FB-L_Rx는 Ionis Pharmaceuticals에 의해 개발된 리간드 콘주게이션된 안티센스 약물이다.

보체 성분의 범 - 억제제

본 발명의 화합물과 조합으로 또는 교대로 보체 성분의 범-억제제를 투여하는 단계를 포함하는 PNH를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 보체 성분의 범-억제제는 당분야에 알려져 있다. 하나의 구현예에서, 억제제는 FUT-175이다.

예방적 또는 동시적 항-박테리아 치료법을 위한 조합

본 발명의 하나의 양태에서, 본원에서 기재되는 임의의 장애에 대한 형태체 형태 또는 조성물의 투여 전에 유효량의 예방적 항-박테리아 백신을 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 숙주를 치료하는 방법이 제공된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 본원에서 기재되는 임의의 장애에 대한 형태체 형태 또는 조성물의 투여 전에 약학 약물과 같은 유효량의 예방적 항-박테리아 약물을 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 숙주를 치료하는 방법이 제공된다. 본 발명의 하나의 양태에서, 본원에서 기재되는 임의의 장애에 대한 형태체 형태 또는 조성물의 투여 후에 유효량의 항-박테리아 백신을 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 숙주를 치료하는 방법이 제공된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 본원에서 기재되는 임의의 장애에 대한 형태체 형태 또는 조성물의 투여 후에 약학 약물과 같은 유효량의 항-박테리아 약물을 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 숙주를 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 장애는 PNH, C3G, 또는 aHUS이다. 하나의 구현예에서, 숙주는 기관 또는 다른 조직 또는 생물학적 플루이드 이식을 수여받았다. 하나의 구현예에서, 숙주에는 또한 에쿨리주맙이 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 박테리아 감염에 대한 백신의 예방적 투여 후 대상체에 동시적으로 숙주에 투여된다. 하나의 구현예에서, 보체 매개된 장애는 PNH, C3G, 또는 aHUS이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 기관 또는 다른 조직 또는 생물학적 플루이드 이식을 수여받았다. 하나의 구현예에서, 대상체에는 또한 에쿨리주맙이 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 박테리아 감염에 대한 백신의 예방적 투여와 동시적으로 대상체에 투여된다. 하나의 구현예에서, 보체 매개된 장애는 PNH, C3G, 또는 aHUS이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 기관 또는 다른 조직 또는 생물학적 플루이드 이식을 수여받았다. 하나의 구현예에서, 대상체에는 또한 에쿨리주맙이 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 대상체에 투여되며, 형태체 형태의 투여 기간 동안, 박테리아 감염에 대한 백신이 대상체에 투여된다. 하나의 구현예에서, 보체 매개된 장애는 PNH, C3G, 또는 aHUS이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 기관 또는 다른 조직 또는 생물학적 플루이드 이식을 수여받았다. 하나의 구현예에서, 대상체에는 또한 에쿨리주맙이 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 대상체에는 인자 D 억제제 투여 기간 동안 항생제 화합물과 조합으로 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물이 투여된다. 하나의 구현예에서, 보체 매개된 장애는 PNH, C3G, 또는 aHUS이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 기관 또는 다른 조직 또는 생물학적 플루이드 이식을 수여받았다. 하나의 구현예에서, 대상체에는 또한 에쿨리주맙이 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 박테리아 감염에 대한 백신의 예방적 투여 후, 인자 D 억제제 투여 기간 동안 항생제 화합물과 조합으로 대상체에 투여된다. 하나의 구현예에서, 보체 매개된 장애는 PNH 또는 aHUS이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 기관 또는 다른 조직 또는 생물학적 플루이드 이식을 수여받았다. 하나의 구현예에서, 대상체에는 또한 에쿨리주맙이 투여된다. 하나의 구현예에서, 대상체는, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물을 수여받기 전에, 박테리아 나이세리아 메닌지티디스(Neisseria meningitidis)에 의해 유도되는 박테리아 감염에 대해 백신접종된다. 하나의 구현예에서, 대상체는 박테리아 해모필러스 인플루엔재(Haemophilus influenzae)에 의해 유도되는 박테리아 감염에 대해 백신접종된다. 하나의 구현예에서, 해모필러스 인플루엔재는 해모필러스 인플루엔재 혈청형 B(Hib)이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae)에 의해 유도되는 박테리아 감염에 대해 백신접종된다. 하나의 구현예에서, 대상체는 박테리아 나이세리아 메닌지티디스, 해모필러스 인플루엔재, 또는 스트렙토코커스 뉴모니애, 또는 나이세리아 메닌지티디스, 해모필러스 인플루엔재, 또는 스트렙토코커스 뉴모니애 중 하나 이상의 조합에 의해 유도되는 박테리아 감염에 대해 백신접종된다. 하나의 구현예에서, 대상체는 박테리아 나이세리아 메닌지티디스, 해모필러스 인플루엔재, 및 스트렙토코커스 뉴모니애에 의해 유도되는 박테리아 감염에 대해 백신접종된다.

다른 구현예에서, 대상체는 그람-음성 박테리아로부터 선택되는 박테리아에 의해 유도되는 박테리아 감염에 대해 백신접종된다. 하나의 구현예에서, 대상체는 그람-양성 박테리아로부터 선택되는 박테리아에 의해 유도되는 박테리아 감염에 대해 백신접종된다. 하나의 구현예에서, 대상체는 박테리아 나이세리아 메닌지티디스, 해모필러스 인플루엔재, 또는 스트렙토코커스 뉴모니애, 또는 나이세리아 메닌지티디스, 해모필러스 인플루엔재, 또는 스트렙토코커스 뉴모니애 중 하나 이상, 및 비제한적으로 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 보르데텔라 퍼투시스(Bordetella pertussis), 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani), 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium diphtheria), 콕시엘라 부르네티이(Coxiella burnetii), 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 살모넬라 타이피(Salmonella typhi), 비브리오 콜레래(Vibrio cholerae), 아나플라즈마 파고사이토필럼(Anaplasma phagocytophilum), 에를리키아 어윙기이(Ehrlichia ewingii), 에를리키아 샤페엔시스(Ehrlichia chaffeensis), 에를리키아 카니스(Ehrlichia canis), 네오리케챠 센네추(Neorickettsia sennetsu), 미코박테리움 렙래(Mycobacterium leprae), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 보렐리아 매이요니아(Borrelia mayonii), 보렐리아 아프젤리이(Borrelia afzelii), 보렐리아 가리니이(Borrelia garinii), 미코박테리움 보비스(Mycobacterium bovis), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis) 중 하나 이상의 조합에 의해 유도되는 박테리아 감염에 대해 백신접종된다,

하나의 구현예에서, 대상체는 비제한적으로, 장티푸스 생백신(Vivotif Berna 백신, PaxVax), 장티푸스 Vi 다당류 백신(Typhim Vi, Sanofi), 폐렴 23-가 백신, PCV13(Pneumova 23, Merck), 폐렴 7가 백신, PCV7(Prevnar, Pfizer), 폐렴 13-가 백신, PCV13(Prevnar 13, Pfizer), 혈우병 b 콘주게이트(prp-t) 백신(ActHIB, Sanofi; Hibrix, GSK), 혈우병 b 콘주게이트(hboc) 백신(HibTITER, Neuron Biotech), 혈우병 b 콘주게이트(prp-omp) 백신(PedvaxHIB, Merck), 혈우병 b 콘주게이트(prp-t) 백신/수막구균 콘주게이트 백신(MenHibrix, GSK), 혈우병 b 콘주게이트(prp-t) 백신/수막구균 콘주게이트 백신/B형 간염 백신(Comvax, Merck), 수막구균 다당류 백신(Menomune A/C/Y/W-135, Sanofi), 수막구균 콘주게이트 백신/디프테리아 CRM197 콘주게이트(Menveo, GSK; Menactra, Sanofi), 수막구균 B군 백신(Bexsero, GSK; Trumenba, Pfizer), 흡착 탄저병 백신(Biothrax, Emergent Biosolutions), 파상풍 변성독소(Te Anatoxal Berna, Hendricks Regional Health), 방광내, 바실러스 칼메트 및 게린(Bacillus Calmette 및

), 생백신(TheraCys, Sanofi; Tice BCG, Organon), 경구, 콜레라 생백신(Vachora, Sanofi; Dukoral, SBL Vaccines; ShanChol, Shantha Biotec; Micromedex, Truven Health), 흡수 파상풍 변성독소 및 디프테리아(Tdap; Decavac, Sanofi; Tenivac, Sanofi; td, Massachusetts Biological Labs), 디프테리아 및 테타누스 톡소이스(Tetanus toxois) 및 백일해(DTap; Daptacel, Sanofi; Infanrix, GSK; Tripedia, Sanofi), 디프테리아 및 테타누스 톡소이스 및 백일해/폴리오(Kinrix, GSK; Quadracel, Sanofi), 디프테리아 및 테타누스 톡소이스 및 백일해 파상풍/B형 간염/폴리오(Pediarix, GSK), 디프테리아 및 테타누스 톡소이스 및 백일해/폴리오, 해모필러스 인플루엔자 b형(Pentacel, Sanofi), 및/또는 디프테리아, 및 백일해(Tdap; Boostrix, GSK; Adacel, Sanofi), 또는 이의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 백신으로 백신접종된다.

본원에서 기재되는, 장애를 치료하기 위한 본 발명의 화합물을 수여받는 대상체에는 본원에서 기재되는 인자 D 억제제에 부가하여 항생제 화합물이 예방적으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 대상체에는 박테리아 감염의 발생을 감소시키기 위해 활성 화합물의 투여 기간 동안 항생제 화합물이 투여된다. 본원에서 기재되는 인자 D 억제제와의 동시적 투여를 위한 항생제 화합물은 박테리아 감염의 효과를 방지하거나 감소시키는 데 유용한 임의의 항생제일 수 있다. 항생제는 당분야에 잘 알려져 있으며, 비제한적으로 아미카신(아미킨(Amikin)), 겐타미신(가라마이신(Garamycin)), 카나마이신(칸트렉스(Kantrex)), 네오마이신(네오-프라딘(Neo-Fradin)), 네틸미신(네트로마이신(Netromycin)), 토브라마이신(네브신(Nebcin)), 파로모마이신(휴마틴(Humatin)), 스트렙토마이신, 스펙티노마이신(트로비신(Trobicin)), 겔다나마이신, 헤르비마이신, 리팍시민(자이팍산(Xifaxan)), 로라카르베프(로라비드(Lorabid)), 에르타페넴(인반즈(Invanz)), 도리페넴(도리박스(Doribax)), 이미페넴/실라스타틴(프리막신(Primaxin)), 메로페넴(메렘(Merrem)), 세파드록실(두리세프(Duricef)), 세파졸린(안세프(Ancef)), 세팔로틴/세팔로친(케플린(Keflin)), 세팔렉신(케플렉스(Keflex)), 세파클로르(디스타클로르(Distaclor)), 세파만돌(만돌(Mandol)), 세폭시틴(메폭신(Mefoxin)), 세프프로질(세프질(Cefzil)), 세푸록심(세프틴(Ceftin), 진나트(Zinnat)), 세픽심(세프스판(Cefspan)), 세프디니르(옴니세프(Omnicef), 세프디엘(Cefdiel)), 세프디토렌(스펙트라세프(Spectracef), 메이액트(Meiact)), 세포페라존(세포비드(Cefobid)), 세포탁심(클라포란(Claforan)), 세프포독심(반틴(Vantin)) 세프타지딤(포르타즈(Fortaz)), 세프티부텐(세닥스(Cedax)), 세프티족심(세피족스(Cefizox)), 세프트리악손(로세핀(Rocephin)), 세페핌(막시핌(Maxipime)), 세프타롤린 포사밀(테플라로(Teflaro)), 세프토바이프롤(제프테라(Zeftera)), 테이코플라닌(타르고시드(Targocid)), 반코마이신(반코신(Vancocin)), 텔라반신(비바티브(Vibativ)), 달바반신(달반스(Dalvance)), 오리타반신(오르박티프(Orbactiv)), 클린다마이신(클레오신(Cleocin)), 린코마이신(린코신(Lincocin)), 답토마이신(쿠비신(Cubicin)), 아지트로마이신(지트로막스(Zithromax), 수마메드(Sumamed), 자이트론(Xithrone)), 클라리트로마이신(바이악신(Biaxin)), 디리트로마이신(다이나박(Dynabac)), 에리트로마이신(에리토신(Erythocin), 에리트로페드(Erythroped)), 록시트로마이신, 트롤레안도마이신(타오(Tao)), 텔리트로마이신(케텍(Ketek)), 스피라마이신(로바마이신(Rovamycine)), 아즈트레오남(아작탐(Azactam)), 푸라졸리돈(푸록손(Furoxone)), 니트로푸란토인(매크로단틴(Macrodantin), 매크로비드(Macrobid)), 리네졸리드(자이복스(Zyvox)), 포시졸리드, 라데졸리드, 토레졸리드, 아목시실린(노바목스(Novamox), 아목실(Amoxil)), 암피실린(프린시펜(Principen)), 아즐로실린, 카르베니실린(지오실린(Geocillin)), 클록사실린(테고펜(Tegopen)), 디클록사실린(다이나펜(Dynapen)), 플루클록사실린(플록사펜(Floxapen)), 메즐로실린(메즐린(Mezlin)), 메티실린(스타프실린(Staphcillin)), 나프실린(유니펜(Unipen)), 옥사실린(프로스타플린(Prostaphlin)), 페니실린 G(펜티드(Pentids)), 페니실린 V(비이티드(Veetids(Pen-Vee-K)), 피페라실린(피프라실(Pipracil)), 페니실린 G(화이자펜(Pfizerpen)), 테모실린(네가반(Negaban)), 티카르실린(티카르(Ticar)), 아목시실린/클라불라네이트(오그멘틴(Augmentin)), 암피실린/설박탐(유나신(Unasyn)), 피페라실린/타조박탐(조신(Zosyn)), 티카르실린/클라불라네이트(티멘틴(Timentin)), 바시트라신, 콜리스틴(콜리-마이신-S(Coly-Mycin-S)), 폴리믹신 B, 시프로플록사신(시프로(Cipro), 시프록신(Ciproxin), 시프로배이(Ciprobay)), 에녹사신(페네트렉스(Penetrex)), 가티플록사신(테퀸(Tequin)), 제미플록사신(팩티브(Factive)), 레보플록사신(레바퀸(Levaquin)), 로메플록사신(막사퀸(Maxaquin)), 목시플록사신(아벨록스(Avelox)), 날리딕신산(네그그람(NegGram)), 노르플록사신(노록신(Noroxin)), 오플록사신(플록신(Floxin), 오쿠플록스(Ocuflox)), 트로바플록사신(트로반(Trovan)), 그레파플록사신(락사르(Raxar)), 스파르플록사신(자감(Zagam)), 테마플록사신(옴니플록스(Omniflox)), 마페니드(설파마일론(Sulfamylon)), 설프아세트아미드(설라미드(Sulamyd), 블레프(Bleph-10)), 설파디아진(마이크로-설폰(Micro-Sulfon)), 은 설파디아진(실바덴(Silvadene)), 설파디메톡신(디-메톡스(Di-Methox), 알본(Albon)), 설파메티졸(티오설필 포르테(Thiosulfil Forte)), 설파메톡사졸(간타놀(Gantanol)), 설파닐아미드, 설파살라진(아줄피딘(Azulfidine)), 설피속사졸(간트리신(Gantrisin)), 트리메토프림-설파메톡사졸(코-트림옥사졸(TMP-SMX)(박트림(Bactrim), 셉트라(Septra)), 설폰아미도크리소이딘(프론토실(Prontosil)), 데메클로사이클린(데클로마이신(Declomycin)), 독시사이클린(비브라마이신(Vibramycin)), 미노사이클린(미노신(Minocin)), 옥시테트라사이클린(테라마이신(Terramycin)), 테트라사이클린(수마이신(Sumycin), 아크로마이신(Achromycin) V, 스테클린(Steclin)), 클로파지민(람프렌(Lamprene)), 댑손(아블로설폰(Avlosulfon)), 카프레오마이신(카파스타트(Capastat)), 사이클로세린(세로마이신(Seromycin)), 에탐부톨(마이암부톨(Myambutol)), 에티온아미드(트레카토르(Trecator)), 이소니아지드(I.N.H.), 피라진아미드(알딘아미드(Aldinamide)), 리팜피신(리파딘(Rifadin), 리막탄(Rimactane)), 리파부틴(미코부틴(Mycobutin)), 리파펜틴(프리프틴(Priftin)), 스트렙토마이신, 아르스펜아민(살바르산(Salvarsan)), 클로람페니콜(클로로마이세틴(Chloromycetin)), 포스포마이신(모누롤(Monurol), 모누릴(Monuril)), 푸시딘산(푸시딘(Fucidin)), 메트로니다졸(플라길(Flagyl)), 무피로신(박트로반(Bactroban)), 플라텐시마이신, 퀴누프리스틴/달포프리스틴(사이네르시드(Synercid)), 티암페니콜, 티게사이클린(티가실(Tigacyl)), 티니다졸(틴다맥스 파시긴(Tindamax Fasigyn)), 트리메토프림(프롤로프림(Proloprim), 트림펙스(Trimpex)), 및/또는 테익소박틴, 또는 이의 조합이 포함된다.

하나의 구현예에서, 대상체에는 세팔로스포린, 예를 들어, 세프트리악손 또는 세포탁심, 암피실린-설박탐, 페니실린 G, 암피실린, 클로람페니콜, 플루오로퀴놀론, 아즈트레오남, 레보플록사신, 목시플록사신, 제미플록사신, 반코마이신, 클린다마이신, 세파졸린, 아지트로마이신, 메로페넴, 세프타롤린, 티게사이클린, 클라리트로마이신, 목시플록사신, 트리메토프림/설파메톡사졸, 세푸록심, 악세틸, 시프로플록사신, 리팜핀, 미노사이클린, 스피라마이신, 및 세픽심, 또는 이의 2개 이상의 조합으로부터 선택되는 예방적 항생제가 투여된다.

화합물(1) 및 화합물(2)의 합성

화합물(1)은, 예를 들어, PCT 출원 WO2015130795에 개시된 절차에 의해 합성할 수 있고 화합물(2)은, 예를 들어, PCT 출원 WO2017035353에 개시된 절차에 의해 합성할 수 있다. 화합물(1)의 대안적 합성을 반응식 1에서 아래에 나타내며 화합물(2)의 대안적 합성을 반응식 2~7에서 아래에 나타낸다.

화합물(1)의 합성에서, 중간체(9)를 원-팟 팔라듐-촉매 미야우라(Miyaura) 보릴화/스즈키(Suzuki) 교차-커플링 반응을 통해 중간체(6)로부터 합성하였다. 4-브로모-2-메틸피리미딘(7)을 비스(피나콜레이토)2붕소와 반응시켜 보로네이트 에스테르(8)를 산출하였다. 촉매 Pd(ddpf)Cl₂의 존재 하에, 중간체(6)로 보로네이트 에스테르(8)와 스즈키 반응을 거쳐 커플링된 산물인 중간체(9)를 산출하였다. 유사하게, 화합물(2)의 합성에서, 중간체(12)를 원-팟 미야우라 보릴화/스즈키 커플링을 사용하여 중간체(11)로부터 합성하였다.

상기 원-팟 미야우라 보릴화/스즈키 커플링은 브롬-함유 시약, 클로라이드-함유 시약, 요오다이드-함유 시약, 유기 트리플레이트-함유 시약, 또는 이의 임의의 조합 간에 수행할 수 있다. 문헌[Molander et al. (Journal of Organic Chemistry, 2012, 72, 8678-8688)]에 기재된 바와 같이, 반응은 또한, 문헌[Molander et al.]에 정의된 바와 같은 XPhos-Pd-G1, XPhos-Pd-G2, XPhos, 또는 CataCXium A를 포함하는 대안적 스즈키 촉매로 수행할 수 있다. 하나의 구현예에서, 반응은 스즈키 촉매 XPhos-Pd-G1 및 XPhos 또는 XPhos-Pd-G2 및 XPhos로 수행한다. 비스(피나콜레이토)2붕소에 부가하여, 보릴화 시약은 또한, 비제한적으로 피나콜보란 또는 비스-보론산으로부터 선택할 수 있다.

실시예

반응식 1. 화합물(1)((2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복사미드) 형태 II의 합성

단계 1: tert -부틸 (2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(3)의 합성: N-Boc-트랜스-4-플루오로-L-프롤린(50.8 kg)을 질소 분위기 하에 유리-라이닝 반응기에서 DCM(1000 L)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0±5℃로 냉각하고 N-메틸이미다졸(44.7 kg)을 0±5℃에서 온도를 유지하면서 첨가하였다. 메탄설포닐 클로라이드(29.97 kg)를 반응 혼합물에 천천히 첨가한 후 2-아미노-6-브로모피리딘(2)을 첨가하였다. 반응 온도를 실온으로 가온하고 12 h 동안 교반하였다. 반응을 HPLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후 물(2,000 kg)을 첨가하고, 반응을 교반하고 DCM 층을 분리하였다. 수성층을 DCM(1000 L)으로 한번 더 추출하였다. 조합한 DCM 층을 묽은 HCl, 수성 NaHCO₃ 및 염수로 연속 세척하였다. DCM 추출물을 증발 건조하고 tert-부틸 (2S,4R)-2-((6-브로모피리딘-2-일)카바모일)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(3)를 DCM 헵탄 혼합물을 사용하여 단리하고 건조하였다. 수율, 71.76 Kg(84.86%))

단계 2: (2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복사미드(4)의 합성: 4 M HCl/디옥산(168 kg) 용액에 질소 분위기 하에 25±5℃에서 중간체(3)(40 kg)를 첨가하고 반응을 1 h 동안 교반하였다. 반응을 HPLC에 의해 모니터링하고 완료 후, 반응을 DCM(800 L)으로 희석하고 수성 NaHCO₃로 세척하였다. DCM 층을 분리하고 농축하였다. 산물, 2S,4R)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카복사미드(4)를 DCM/헵탄을 사용하여 단리하고 건조하였다. 수율, 25.81 kg, 87%.

단계 3: tert-부틸 2-(3-아세틸-5-브로모-1H-인다졸-1-일)아세테이트(6)의 합성: 1-(5-브로모-1H-인다졸-일)에탄-1-온(5, 30 kg)을 질소 분위기 하에 DMF(210 L)를 함유하는 반응기에 첨가한 후 칼륨 카보네이트(4.05 kg)를 첨가하였다. Tert-부틸 브로모아세테이트(3.42 kg)를 교반하고 온도를 30±10℃로 유지하면서 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 1 h 동안 50±5℃에서 가열하였다. 반응이 완료된 후 반응 혼합물을 25±5℃로 냉각하고 물(630 L)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물(90 L)로 세척하고 건조하였다. 수율, 43.13 kg, 97.13%.

단계 4: tert-부틸 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(9)의 합성: 비스피나콜레이토 2붕소(14.67 kg)를 질소 분위기 하에 디옥산(206 kg) 중 4-브로모-2-메틸피리미딘(7, 10 kg)의 용액에 첨가한 후 칼륨 아세테이트(17 kg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소를 사용하여 탈기하였다. Pd(dppf)Cl₂(0.94 kg)를 첨가하고 반응 혼합물을 피리미딘이 소비될 때까지 90±5℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 25±5℃로 냉각하고 중간체(6)(16.33 kg)에 이어 칼륨 카보네이트(20.7 kg) 및 물(16.33 kg)을 첨가하고 반응을 질소를 사용하여 탈기하였다. 반응을 다시 완료될 때까지 90±5℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 25±5℃로 냉각하고 온도를 10±5℃로 유지하면서 에틸 아세테이트(269 kg) 및 물(150 kg)로 희석하였다. 활성탄(1 kg)을 교반하며 혼합물에 첨가한 후 셀라이트층을 통해 여과하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 5% 수성 나트륨 클로라이드에 이어 5% L-시스테인 용액으로 세척하여 팔라듐 관련 불순물을 제거하였다. 에틸 아세테이트 층을 증발 건조하였다. 산물(9)을 MTBE/헵탄으로부터 단리하였다. 수율, 11.8 kg, 56%.

단계 5: 2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세트산(10)의 합성: 15±5℃에서 DCM(465 kg) 중 중간체(9)(50 kg)의 교반 용액에 상기 온도를 유지하면서 TFA(374.5 kg)를 첨가하였다. 반응을 35±5℃로 가온하고 반응이 완료될 때까지 교반을 계속하였다. DCM 및 TFA를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔여물을 DCM(kg) 중에 용해시키고 수성 나트륨 바이카보네이트와 함께 교반하였다. 2상 혼합물을 진한 HCl로 산성화하고 pH를 2~3으로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조하였다. 수율, 42.4 kg, 정량적.

단계 6: 화합물(1)의 합성: DMF(277 kg) 중 중간체(9)(42 kg)의 용액에 중간체(4)(38.7 kg)를 첨가하고 반응을 10±5℃로 냉각하였다. 커플링 제제 TBTU(56.7 kg)를 반응 혼합물에 첨가한 후 반응 온도를 10±5℃로 유지하면서 DIPEA(86.5 kg)를 첨가하였다. 반응을 25±+5℃로 가온하고 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(1344 kg)로 희석하고 물로 2회 세척하였다. (불소 관련 불순물이 존재하는 경우, 반응을 수성 K₂CO₃로 세척할 수 있음). 무수 나트륨 설페이트를 실리카 겔에 첨가하고 에틸 아세테이트층에 첨가하고 여과하였다. 에틸 아세테이트층을 실리카 겔(40 kg) 칼럼 상에 통과시키고 순수한 분획을 수집하였다. 분획을 활성탄으로 처리한 후 셀라이트 상에서 여과하였다. 팔라듐 함량을 확인하고, 10 ppm 초과인 경우, 에틸 아세테이트층을 팔라듐 포획 수지(SilabondThiol®)로 처리하였다. 에틸 아세테이트를 진공 하에 증발 건조하고 잔여물을 IPA(결정성 씨드가 첨가될 수 있음) 및 헵탄으로부터 결정화하여 화합물(1) 형태 II를 산출하였다. 수율, 60 kg, 78%.

실시예 2. 무정형 화합물(1)의 용해도 평가

무정형 화합물(1)을 FT-라만 분광측정, 시차 주사 열량측정(DSC), 열중량측정 분석(TGA), IR 배기체 검출을 포함하는 TGA(TGA-IR), 편광 현미경측정(PLM), 분말 X-선 회절(PXRD), 동적 증기 흡착(DVS), 및 조절된 DSC에 의해 분석하였다. 무정형 화합물(1)의 선택된 물리화학적 데이터를 도 1a, 도 1b, 도 1c, 도 1d, 도 1e, 및 도 1f에 나타낸다. 도면은 물질이 PXRD(도 1c) 및 PLM(도 1d)에 의해 무정형으로 결정되는 담갈색 분말임을 시사한다. DSC 데이터는 37.3℃ 및 113.4℃에서 저에너지 광범위 흡열을 나타낸다(도 1b). TGA-IR 데이터(도 1b)는 물질이 잔여수(2.0%) 및 DCM(1.8%)을 함유함을 시사한다. 무정형 형태 상에서 수행된 DVS 분석은 0~90% RH로부터 4.0% 물 흡수를 시사한다(도 1e). 샘플은 PXRD에 의한 DVS 실험 후 무정형으로 유지되었다. 또한, 물리적 외관에 대한 시각적 변화는 관찰되지 않았다. 117.8℃의 추정되는 유리 전이 온도를 mDSC에 의해 관찰하였다(도 1f).

무정형 화합물(1)의 용해도를 결정화 연구를 위한 용매 선택을 촉진하기 위해 14개 용매 중에 추정하였다. 용해점 또는 최대 부피(1.7 mL)에 도달할 때까지 용매의 소량 분취물을 고정된 양의 고체(약 10 mg) 내로 투여함으로써 화합물(1)의 용해도를 실온(RT; 약 23℃)에서 시각적으로 추정하였다.

용해도 데이터를 표 1에 나타내며 무정형 화합물(1)이 DMSO 중(452 mg/mL 초과) 및 아세톤을 포함하는 대부분의 유기 용매 중(121~484 mg/mL) 매우 고도로 가용성임을 시사한다. 이는 또한 메탄올 중 고도로 가용성이지만(48~96 mg/mL), 헵탄(6 mg/mL 미만), MTBE(6 mg/mL 미만) 및 물(6 mg/mL 미만) 중에서는 가용성이 불량하다.

샘플을 40 내지 5℃에서 하룻밤 동안 현탁액을 열사이클링하여 가공하였다. 용액을 하룻밤 동안 냉동기에 배치하여 핵화를 유도한 후, 1주에 걸쳐 실온에서 증발 건조하였다. 결과를 표 2에 나타내며 실시예 3에서 추가 논의한다.

실시예 3. 결정화 평가 및 결과

결정화 연구에는 24개의 고유한 용매계, 3개의 결정화 방식, 및 5 내지 40℃ 범위의 온도가 관여되었다.

용매 선택

결정화 연구에는 총 24개의 용매계가 관여되었다. 실시예 2로부터의 용해도 데이터를 이용하여 5~100 mg/mL의 용해도를 표적화하는 다양한 세트의 미희석 및 이원성 용매 혼합물을 생성하였다. 적용 가능한 경우, 이원성 혼합물의 조성을 결정화 과정 동안 변화시켜 결정화를 권장하는 다양한 수준의 과포화를 달성하였다. 또한, 수성 혼합물을 채택하여 수화물의 형성을 탐침분석하였다.

샘플 제조

약 15 mg의 무정형 화합물(1)을 회전식-교반 디스크를 함유하는 2 mL 바이알에 첨가하여 샘플을 제조하였다. 용매를 250 μL 내지 500 μL(실험에 따라) 범위의 부피로 첨가하였다.

결정화 방식

결정화 연구는 하기 결정화 방식으로 이루어졌다:

· 최대 3주 동안 40~5℃ 온도에서 사이클링하면서 슬러리 결정화를 수행하였음

· 청정화된 용액을 RT에서 5℃까지 냉각한 후 7일 동안 유지함

· 7~14일에 걸쳐 RT에서 용액 증발. 용액을 느슨한 캡을 갖는 2-mL 바이알에서 흄 후드에서 천천히 증발시켰다.

산물의 분석

결정화 연구로부터 생성된 샘플의 결정도 평가를 위한 일차 방법으로서 편광-광학 현미경(PLM)을 선택하였다. 분말 X-선 회절(PXRD)을 채택하여 결정도를 확인하고 고상 핑거프린트를 수득하고, 이후 샘플을 군들로 분류하기 위해 사용하였다.

PLM을 위해, Olympus DP70 카메라가 장착된 Olympus BX60 편광-광학 현미경을 사용하여 현미경사진을 수집하였다.

Si 제로-배경 웨이퍼 상에서 PANalytical X'Pert Pro 회절계를 사용하여 PXRD 회절그래프를 획득하였다. 모든 회절그래프는 Cu Kα(45 kV/40 mA) 방사선 및 0.02° 2θ의 단계 크기 그리고 X'celeratorTM RTMS(Real Time Multi-Strip) 검출기를 사용하여 수집하였다. 달리 주지되지 않는 한, 니켈 필터를 사용하여 원치않는 방사선을 감소시켰다. 입사빔 측 구성: 고정된 분기 슬릿(¼도), 0.04 rad 솔러(soller) 슬릿, 산란-방지 슬릿(¼도), 및 10 mm 빔 마스크. 회절된 빔 측 구성: 고정된 분기 슬릿(¼도) 및 0.04 rad 솔러 슬릿.

관심-형태의 특성규명

샘플 양이 허용하는 경우, 고유 결정성 산물을 PLM, PXRD, DSC, TGA-IR, 및 FT-라만을 통해 특성규명하였다.

1064 nm Nd:YVO4 여기 레이저, InGaAs 및 액체-N2 냉각 Ge 검출기, 및 MicroStage가 장착된 Nicolet NXR9650 또는 NXR 960 분광측정계(Thermo Electron)로 라만 스펙트럼을 수집하였다. 모든 스펙트럼은 4 cm-1 분해, 64~128 스캔으로, Happ-Genzel 애퍼디제이션 함수 및 2-수준 제로-충전을 사용하여 획득하였다.

40 mL/분 N2 퍼지 하에 자동샘플수집장치 및 냉장된 냉각 시스템이 장착된 TA Instruments Q100 시차 주사 열량계로 DSC를 수행하였다. 주름진 Al 팬에서 15℃/분으로 DSC 열측정그래프를 수득하였다.

Pt 또는 Al 팬에서 15℃/분으로 40 mL/분 N2 퍼지 하에 TA Instruments Q500 열중량측정 분석기로 TGA 열측정그래프를 수득하였다.

기체 플로우 셀 및 DTGS 검출기를 갖춘 외부 TGA-IR 모듈이 장착된 Nicolet 6700 FT-IR 분광측정계(Thermo Electron)와 인터페이스 연결된 TA Instruments Q5000 열중량측정 분석기로 TGA-IR을 수행하였다. Pt 또는 Al 팬에서 60 mL/분 N2 플로우 및 15℃/분의 가열 속도로 TGA를 수득하였다. 매 시점에 4 cm-1 분해 및 32 스캔으로 IR 스펙트럼을 수집하였다.

결과

표 2 및 3에 요약된 바와 같이, 시각적 용해도 실험으로부터 수득된 결정화 연구 및 고체로 일차적으로 무정형 산물을 생성하였다. 형태 II로 명명된, 하나의 새로운 결정성 히트가 5개 실험에서 관찰되었다.

실시예 4. 결정 형태의 제조 및 특성규명

모든 확인된 화합물(1) 형태의 요약을 표 4에 나타낸다. 각각의 형태를 추가로 상세히 논의한다. 각각의 형태의 PXRD 패턴의 중첩을 도 2에 나타낸다. 각각의 형태에 대한 가장 진한 10개의 피크를 포함하는 피크 표를 표 5에 제공한다(모든 값은 2-θ 각도이다. 각각의 형태에 대한 가장 진한 10개의 피크(1=높은 세기)를 제공한다).

A- 일부 MeOH 함량

B- 물/아세톤 혼합 용매화물

C- 물/IPA 혼합 용매화물

D- 용매 함량 포함

br.- 광범위

화합물(1) 형태 A

형태 A는 화합물(1)의 부형제 용해도 연구 동안 PEG300 중 용액으로부터 침전된 결정 형태이다. 형태 A는 실시예 3의 결정화 연구 동안 관찰되지 않았으나, 결정 형태를 PXRD, FT-라만, PLM, DSC, 및 TGA-IR에 의해 특성규명하였다. 형태 A의 물리화학적 데이터를 도 3a, 도 3b, 도 3c 및 도 3d에 제시한다. 형태 I은 PXRD(도 3c) 및 PLM(도 3d)에 의해 결정성이다. DSC는 68.6℃에서 저에너지 광범위 흡열을 나타내며 물로부터의 2.4%(0.8 eq.) 중량 손실이 TGA-IR에 의해 25℃~150℃에서 관찰된다(도 3b).

화합물(1) 형태 II(1수화물)

형태 II는 실시예 3의 결정화 연구에서 관찰된 1수화물 형태이다. 형태 II의 결정성이 더 낮은 샘플이 또한 에탄올로부터의 증발 실험에서 확인되었다.

무정형 화합물(1)(82.1 mg)을 회전식-교반 디스크를 함유하는 4-mL 바이알에 첨가하여 형태 II를 제조하였다. 헵탄(1 mL) 및 에탄올(1 mL)을 2 mg의 형태 II 씨드(CS-19)와 함께 첨가하였다. 3일 동안 온도를 40℃ 내지 5℃에서 사이클링하면서 현탁액을 교반하였다. 현탁액을 여과한 후 20분 동안 진공 하에 건조하였다.

형태 II의 물리화학적 데이터를 도 4a, 도 4b, 도 4c, 도 4d, 및 도 4e에 제시한다. 형태 II는 PLM(도 4d) 및 PXRD(도 4c)에 의해 결정성이며 40~125℃에서 DSC에서 광범위 흡열과 함께 방출되는 2.7% 결합된 물(약 0.9 eq)을 함유한다(도 4b). 최종 용융 흡열은 155.3℃에서 관찰된다. 탈수 흡열을 거친 형태 II의 가열 및 실온으로의 복귀는 PXRD에 의한 결정-형태 또는 TGA에 의한 물 함량을 변화시키지 않아, 이것이 가역적 수화물임을 시사한다. 또한, 물질 상에서 수행된 DVS 분석(도 4e)은 수화물이 약 2.7~4.0% 물과 함께 존재하며 형태 II가 가역적으로 수화물임을 시사하는 데이터를 뒷받침하는 30% RH에서의 결정적 RH 단계를 나타냄을 시사한다.

화합물(1) 형태 III

형태 III은 4일 동안 수중 교반된 형태 II의 샘플의 잔여 고체로부터 관찰되는 결정 형태이다. 형태 III은 상대 안정성 실험 동안에도 관찰되었고(실시예 5) 형태 II의 샘플의 잔여 고체로부터 관찰된 배치보다 높은 결정도를 갖는다(도 5).

형태 III의 물리화학적 데이터를 도 6a 및 도 6b에 제시한다. 형태 III은 PXRD에 의해 결정성이며(도 6a) 40~125℃에서 DSC에서 광범위 흡열과 함께 방출되는 4.0% 결합된 물(약 1.3 eq)을 함유한다(도 6b). 최종 흡열은 141.0℃에서 관찰된다. 1시간 동안 진공 하에 70℃에서 형태 III의 건조는 결정-형태를 변화시키지 않았다.

화합물(1) 형태 IV

형태 IV는 PEG400으로부터 여과된 하나의 샘플에서 관찰되는 수화된 형태이다.

형태 IV의 물리화학적 데이터를 도 7a 및 도 7b에 제시한다. 형태 IV는 PXRD에 의해 결정성이며(도 7a) 76.8℃에서 DSC에서 흡열과 함께 방출되는 7.2% 결합된 물(약 2.5 eq)을 함유한다(도 7b). 형태 IV는 PXRD에 의하면 적어도 10일 동안 밀봉된 바이알에서 물리적으로 안정하다.

화합물(1) 형태 V

형태 V는 형태 IV의 스케일-업 시도 동안 관찰되는 수화된 형태이다.

무정형 화합물(1)(30 mg)을 25℃에서 메탄올/10 vol% 물(500 uL)에 첨가하고 10분 동안 교반하여 형태 V를 제조하였다. 청정화 여과를 깨끗한 HPLC 바이알 내로 수행하였다. 형태 IV의 씨드(1 mg)를 첨가하고 25℃에서 교반하였다. 수분 후 혼탁화가 일어났다. 25℃에서 30분 교반 후 고체를 단리하였다(진한 슬러리).

형태 V의 물리화학적 데이터를 도 8a 및 도 8b에 제시한다. 형태 V는 PXRD에 의해 결정성이며(도 8a) 11.1% 물(약 4.0 eq) 및 미량의 메탄올을 함유한다. DSC는 62.3℃에서 광범위 흡열을 나타낸다(도 8b). 열 분석 데이터는 물 및 메탄올이 결합되어 있는지 잔여된 것인지 확정적으로 나타내지 않는다. 형태 V에 대한 추가 연구가 요구된다(예컨대 건조).

화합물(1) 형태 VI

형태 VI은 형태 IV의 스케일-업 시도 동안 관찰되는 혼합 물/아세톤 용매화물 형태이다.

무정형 화합물(1)(30 mg)을 25℃에서 아세톤:물(3:2, 500 uL)에 첨가하고 10분 동안 교반하여 형태 VI를 제조하였다. 청정화 여과를 깨끗한 HPLC 바이알 내로 수행하였다. 형태 IV의 씨드(1 mg)를 첨가하고 25℃에서 교반하였다. 수분 후 혼탁화가 일어났다.

형태 VI의 물리화학적 데이터를 도 9a 및 도 9b에 제시한다. 형태 VI는 PXRD에 의해 결정성이며(도 9a) 13.8% 결합된 물 및 44.1℃에서 DSC에서 광범위 흡열과 함께 방출되는 아세톤을 함유한다(도 9b). 형태 VI의 PXRD 패턴은 도 10a에 나타내는 형태 V와 유사하다. PXRD 홀더 상에서 하룻밤 동안 둔 후, 형태 VI는 도 10b에 나타내는 형태 V와 매우 유사하다.

화합물(1) 형태 VII

형태 VII은 단일 결정 분석을 위해 제출된 샘플로부터 관찰되는 혼합 물/IPA 용매화물 형태이다.

형태 VII의 물리화학적 데이터를 도 11a 및 도 11b에 제시한다. 형태 VII는 PXRD에 의해 결정성이며(도 11a) TGA-IR을 기준으로 14.0% 물 및 IPA를 함유한다(도 11b). 형태 VII의 PXRD 패턴은 도 12에 나타내는 형태 VI와 유사하여 물질이 물 및 IPA를 함유하는 혼합된 용매화물일 수 있음을 시사한다.

실시예 5. 화합물(1) 형태 II, 형태 IV, 및 형태 V의 상대 안정성

수화된 화합물(1) 형태 II, 형태 IV, 및 형태 V의 상대 안정성을 25℃에서 연구하였고 결과를 표 6에 나타낸다. 형태 II는 0.55의 수활성 값(aw) 이하에서 안정한 수화물인 것으로 나타났다(25℃에서). 형태 V는 aw=0.75에서 안정한 수화물인 것으로 결정되었고, 형태 III은 aw=0.90에서 안정한 수화물이었다. 결정화 공정을 위해 사용되는 용매 혼합물의 수활성은 형태 II를 일관되게 수득하기 위해 0.55 미만이어야 한다.

실시예 6. 화합물(2) 형태 I의 합성

반응식 2. 중간체 16의 합성

단계 1A: 스즈키 커플링: 브로모 메틸 피리미딘(11, 10 Kg, 1 eq)을 1,4-디옥산(200 Kg, 20 vol.) 중에 용해시키고 비스피나콜레이토 디보란(14.7 Kg, 1 eq) 및 칼륨 아세테이트(17 Kg, 3 eq)를 첨가하였다. 반응을 30분 동안 N₂로 15분 동안 탈기하고 Pd(dppf)Cl₂(1.4 Kg, 0.03 eq)를 첨가하였다. 반응을 15분 동안 다시 탈기하고 95±5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응을 25±5℃로 냉각하고 브로모-7-메틸-1H-인다졸(7, 9.15 Kg, 0.8 eq), K₂CO₃(23.9 Kg, 3 eq)를 충전하였다. 반응을 15분 동안 탈기하고 95±5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 물질을 25±5℃로 냉각하고, DCM 중 10% 메탄올(20 vol)로 희석하고, 탄소(0.1 w/w)로 충전하고, 30분 동안 교반하고, 셀라이트층을 통해 여과하였다. 여액층을 분리하고 수성층을 DCM 중 10% 메탄올(10 vol.)로 추출하였다. 조합한 유기층을 물로 세척하고(20 w/w x 2회) 유기층을 농축하고 n-헵탄(2 vol.)으로 공동-증발시켰다. 물질을 60분 동안 45±5℃에서 n-헵탄(10 vol.)과 함께 교반한 후 추가 60분 동안 10±5℃에서 교반한 후 여과하였다. 층을 n-헵탄(0.74 w/w) 및 n-헵탄(1.92 w/w)의 혼합물로 세척하여 중간체(12)를 산출하였다(수율: 7.31 Kg)

단계 2A: 요오드화: 중간체(12)(11.5 Kg, 1 eq)를 THF(95.7 Kg, 10 vol) 중에 용해시키고 60±5℃로 가열하여 투명 용액을 수득하였다. 물질을 0~5℃로 냉각하고 요오드(19.55 Kg, 1.5)에 이어 칼륨 tert-부톡시드(14.35 Kg, 2.5 eq)를 로트별로 첨가하고 반응 물질을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 물질을 10% 나트륨 티오설페이트 용액(15 vol)으로 켄칭하고 10 vol 물을 실온에서 반응 물질 내로 첨가하였다. 반응을 8시간 동안 교반하고 생성 고체를 여과하여 중간체(13)를 산출하였다(수율: 13.41 Kg. 수율 74.7%).

단계 3A: N-아세틸화: 반응 플라스크를 DMF(174.3 Kg, 14 vol) 및 중간체(13)(13.2 Kg, 1 eq)로 충전하고 반응을 55℃ 내지 60℃로 가열하여 투명 용액을 수득하였다. 반응을 25℃로 냉각하고 에톡시비닐 스탄네이트(61.25 Kg, 4.5 eq)를 질소 하에 첨가하였다. 이어서 반응을 N₂ 분위기 하에 10~15분 동안 탈기한 후 Pd(dppf)Cl₂ ^.DCM(3.07 Kg, 0.02 eq)을 첨가하고 반응을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 물질을 3 M HCl(50 w/w)로 켄칭하고 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(10 vol)를 첨가하고 물질을 30~35분 동안 교반하고 셀라이트층을 통해 여과하였다. 층을 분리하고 생성 수성층을 에틸 아세테이트(5 vol)로 세척하고 고체 NaHCO₃로 염기화하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(10 vol)로 2회 추가 세척하고 조합한 유기층을 물로 2회 세척하고(10 vol) 농축하였다. n-헵탄(5 Vol)을 첨가하고 잔여물을 1시간 동안 교반한 후 여과하여 중간체(14)를 산출하였다(수율: 6.21 Kg, 수율 61.85%)

단계 4A: N-알킬화: 중간체(14)(6.25 Kg, 1 eq)를 DMF(58.3 Kg, 7 vol) 중에 취하고 K₂CO₃(9.61 Kg, 3 eq)를 25±5℃에서 첨가하였다. Tert-부틸 브로모아세테이트(5.0 Kg, 1.2 eq)를 천천히 첨가하고 반응 물질을 50±5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 물질을 15±5℃로 냉각하고, 물(22 vol.)로 켄칭하고, 25±5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고 물(5 vol.)로 세척하였다. 미정제 물질을 n-헵탄 중 10% 에틸 아세테이트로 정제하여 중간체(15)(수율: 7.11 Kg, 수율 80%)를 산출하였다.

단계 5A(에스테르 가수분해): 반응 플라스크를 DCM(93.1 Kg, 10 vol) 및 중간체(15)(7 Kg, 1 eq)로 충전하였다. 반응을 15±5℃로 냉각하고 TFA(52.1 Kg, 5 vol)를 15±5℃에서 천천히 첨가하였다. 온도를 35±5℃로 높이고 반응을 35±5℃에서 2시간 동안 교반하였다. DCM 및 TFA를 감압 하에 제거하고 생성 미정제 물질을 DCM(10 vol.) 중에 용해시켰다. 10% NaHCO₃ 용액(20 vol.)을 천천히 첨가하여 pH를 7.5 ~ 8로 조정하였다. 수성층을 1시간 동안 교반하고 pH를 진한 HCl을 사용하여 2 ~ 3으로 조정하였다. 생성 고체를 여과하고, 물(2 vol.)로 세척하고, 12시간 동안 55±5℃에서 진공 건조하여 중간체(16)를 산출하였다(수율: 5.11 Kg, 수율 85.59%).

반응식 3. 중간체 26의 합성

단계 1B: 2-디메톡시 에탄(1 vol) 중 BOC-피로 글루탐산 메틸 에스테르(17, 95 Kg, 1 eq,)의 용액에, 브레데릭(Bredereck) 시약(95 Kg, 1.05 eq,)을 첨가하였다. 물질을 75°±5℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 후, 물질을 25±5℃로 냉각하고 n-헵탄(5 vol)을 첨가하였다. 물질을 0±5℃로 추가 냉각하고 2~3시간 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고 n-헵탄으로 세척하였다. 미정제 물질(18)을 다음 단계에서 사용하였다.

단계 2B: 미정제 물질(18)을 IPA(5 vol) 중에 용해시키고 Pd/C(0.1 w/w, 9.5 Kg)를 로트별로 첨가하였다. 반응을 55±5℃에서 14시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응을 25±5℃로 냉각하고, 여과하고 IPA로 세척하였다. 여과층을 농축하고, n-헵탄(3 vol)을 첨가하고, 용액을 0±5℃로 냉각하고 1시간 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고 건조하여 중간체(19)를 산출하였다(수율: 87.2 Kg; 86.8%).

단계 3B: 톨루엔(10 vol) 중 중간체(19)(1 eq, 75 Kg)의 용액에, 리튬 트리에틸보로하이드리드(THF 중 약 20%)(123 Kg)를 -60±5℃에서 첨가하고 반응을 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 메탄올(2.5 vol)에 이어 물(10 vol)을 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(10 vol)로 추출하고 조합한 유기층을 염수 용액으로 세척하고 농축하여 80 Kg의 미정제물(20)을 산출하였다.

단계 4B: 중간체(20)를 톨루엔(10 vol) 중에 용해시키고 2,6-루티딘(1.5 eq, 46.6 Kg)을 0±5℃에서 첨가하였다. 트리플루오로아세트산 무수물(1 eq, 61.5 Kg)을 0±5℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 50±5℃로 가열하고 교반한 후 온도를 25±5℃로 높이고 물(10 vol)로 켄칭하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(10 vol)로 추출하고 조합한 유기층을 염수 용액으로 세척하고 농축하였다. 미정제 물질을 에틸 아세테이트/n-헵탄을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 53.8 Kg의 미정제물(21)을 산출하였다.

단계 5B: 중간체(21)를 THF:에탄올(1:1.5, 25 vol) 중에 용해시키고 나트륨 보로하이드리드(5 eq, 23.5 Kg + 0.314 Kg)에 이어 리튬 클로라이드(3 eq, 26.5 Kg + 0.314 Kg)를 25±5℃에서 로트별로 첨가하였다. 반응을 25±5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 물질을 0±5℃로 냉각하고, 물(10 vol)로 켄칭하고, 농축하였다. 물질을 물(5 vol)로 추가 희석하고 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 물질을 셀라이트층을 통해 여과하고 수성층을 에틸 아세테이트(10 vol x 1)로 세척하였다. 조합한 유기층을 물(10 vol) 및 염수 용액(5 vol)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 중간체(22)를 산출하였다.

단계 6B: 중간체(22)를 DCM(10 vol) 중에 용해시키고 반응을 0±5℃로 냉각하였다. DMAP(0.1 eq, 2.24 Kg), TEA(2.5 eq, 65 Kg) 및 벤조일 클로라이드(1.05 eq, 37.4 Kg)를 첨가하고 온도를 25±5℃로 높이고 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, DCM(10 vol) 및 물(10 vol)을 첨가하였다. 유기 물질을 물로 세척하고 농축하였다. 미정제 물질을 에틸 아세테이트 및 n-헵탄을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체(23)를 산출하였다(수율: 63.2 Kg; 전반적 수율 51%)

단계 7B: 중간체(23)(1 eq, 62 Kg)를 톨루엔(20 vol) 중에 용해시키고 물질을 -25 내지 -30℃로 냉각하였다. 톨루엔 중 1.5 M 디에틸 아연(2.5 eq, 262 Kg)을 첨가하고 반응을 25 내지 -30℃에서 30분 동안 교반하였다. 클로로요오도메탄(6 eq, 180 Kg)을 첨가하고 반응을 25 내지 -30℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. 반응 물질 온도를 -2±5℃로 높이고 4시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 물질을 -10±5℃로 냉각하고, 10% 나트륨 바이카보네이트 용액(10 vol)으로 켄칭하고, 25±5℃에서 10~15분 동안 교반하고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고 농축하여 중간체(24)를 산출하였다.

단계 8B: 중간체(24)를 메탄올 중에 용해시키고 반응을 0±5℃로 냉각하였다. 나트륨 메톡시드(1.1 eq, 38.5 Kg) 용액을 첨가하고 반응을 2시간 동안 25±5℃에서 교반하였다. 완료 후, 반응을 5±5℃로 냉각하고, 물(10 vol)로 켄칭하고 8시간 동안 교반하였다. 메탄올을 농축하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(10x2). 조합한 유기층을 염수 용액으로 세척하고 농축하여 중간체(25)를 산출하였다(수율: 34.9 Kg; 전반적 수율 81%)

단계 9B: 중간체(25)(1 eq, 34.9 Kg)를 아세토니트릴(154 kg, 5 vol) 및 수중 모노나트륨 포스페이트 용액(수중 2.5 w/w, 87.25 Kg) 중에 용해시키고 TEMPO(0.12 eq, 2.44 Kg)를 25±5℃에서 첨가하였다. 수중 나트륨 클로라이트(2.9 eq, 36.65 Kg) 및 나트륨 하이포 클로라이드 용액(0.36 vol, 10.5 Kg)을 35℃ 이하에서 동시에 첨가하고 반응을 35℃ 미만에서 8시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응을 20±5℃로 냉각하고 20% 나트륨 설파이트 용액(4 w/w 69.8 Kg)을 첨가하였다. pH를 2 M NaOH 용액을 사용하여 9로 조정하고 물질을 MTBE로 세척하였다(5 vol x2). 수성층의 pH를 2 M HCl 용액을 사용하여 2~3으로 조정하고 DCM으로 추출하였다(10x3). 유기층을 물로 세척하고, 농축하고, THF와 공동-증류하였다. 미정제 물질을 THF(5 vol) 중에 용해시키고 THF 중 벤질 아민(0.5 w/w)을 10±15℃에서 첨가하였다. 반응을 12시간 동안 교반한 후 0±5℃로 냉각하고 1시간 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고 THF(5 vol)로 세척하였다. 고체를 DCM(15 vol) 중에 용해시키고 1.5 M HCl 용액으로 세척하였다(10 vol x2). 유기층을 5% 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고 농축하여 중간체(26)를 산출하였다(수율: 21.32 Kg; 57.56%).

반응식 4. 중간체(30)의 합성

2-브로모-5-메틸피리딘(27, 1 w/w, 14.0 Kg)을 DCM(10 vol.)에 첨가하고 반응을 10분 동안 동안 교반한 후 3-클로로퍼벤조산(1.8 w/w, 25.2 Kg)을 첨가하고 반응을 25±5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 정제된 물(20 w/w)을 첨가하고 반응 물질을 농축하였다. THF(5 vol.), 에틸 아세테이트(5 vol.) 및 n-헵탄(10 vol.)을 수층에 첨가하고 수층을 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하고 수성층을 THF(5 vol.)/n-헵탄(5 vol.) 혼합물로 추출하였다.

조합한 유기층을 정제된 물(20 w/w 및 10 w/w)로 세척하였다. 나트륨 티오설페이트(10 w/w, 140.0 Kg)를 수성층에 첨가하고 이를 10분 동안 교반한 후 나트륨 클로라이드(15 w/w, 150.0 Kg)를 첨가하고 용액을 추가 10분 동안 교반하였다. 이어서 DCM(20 vol.)을 첨가하고 생성 용액을 15분 동안 교반하였다. 2개 상의 분리 후, 수성층을 DCM(20 vol.)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, DCM(3 vol.)으로 세척하였다.

여액을 농축하고 생성 물질을 25±5℃에서 DCM(10 vol.) 중에 용해시켰다. 이어서 용액을 -25±5℃로 냉각하고 tert-부틸 아민(2.97 w/w, 41.58 Kg)을 천천히 첨가하였다. 반응을 10분 동안 교반한 후 트리플루오로메탄 설폰산 무수물(9.84 w/w, 137.76 Kg)을 첨가하고 반응을 -25±5℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 정제된 물(20 w/w)을 -20±5℃에서 천천히 첨가하고 용액을 15분 동안 25±5℃에서 교반하였다. 수성층을 DCM(15 vol.)으로 추출하고 유기층을 25±5℃에서 30% K₂CO₃ 용액(정제된 물 14 w/w, K₂CO₃ 6.0 w/w, 84.0 Kg) 및 NaCl 용액(정제된 물 9 w/w, NaCl 1.0 w/w, 14.0 Kg)으로 세척하였다.

유기층을 농축하고 생성 고체를 25±5℃로 냉각한 후 TFA(7.45 w/w, 104.3 Kg)를 첨가하였다. 반응을 65±5℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서 반응을 농축하고 DCM(5 vol.)과 공동-증발시켰다. 생성 물질을 25±5℃로 냉각하고 DCM(10 vol.) 및 20% K₂CO₃ 용액(정제된 물 9.6 w/w, K₂CO₃ 6.0 w/w, 2.4 Kg)을 25±5℃에서 첨가하였다. 생성 용액을 10분 동안 교반하였다. 수성층을 DCM(10 vol.)으로 추출하고 생성 물질을 농축하고 이동상으로 n-헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 카트리지-여과 산물 분획을 농축하고 카트리지-여과 n-헵탄(0.7 vol.)과 공동-증발시켰다. 생성 고체를 25±5℃로 냉각하고 카트리지-여과 n-헵탄(0.73 vol.)을 첨가하였다. 용액을 다시 7±3℃로 냉각하고, 40분 동안 교반하고, 여과하고, n-헵탄(0.29 vol.)으로 세척하였다.

추가적인 산 염기 정제 절차:

미정제 물질을 HCl 용액(4.07 w/w 정제된 물, 4.72 w/w HCl)에 첨가하고 용액을 10분 동안 교반한 후 DCM(10 vol.)을 첨가하였다. 수성층을 DCM(5 vol.)으로 추출하고 유기층을 2.69 w/w의 HCl 용액로 세척하였다. 수성층을 DCM으로 추출하고 NaHCO₃(6.1 w/w)를 첨가하여 pH를 7~8로 조정한 후 DCM을 첨가하였다. 생성 수성층을 DCM(10 vol. x 3회)으로 추출하고 조합한 유기층을 농축하였다.

반응식 5. 중간체 23의 변형된 합성

단계 1D: 디클로로메탄(200 mL, 0.434 M, 20 Vol) 중 (5S)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온(34, 15 g, 130.285 mmol, 1 equiv.), 트리에틸아민(65.918 g, 90.796 mL, 651.426 mmol, 5 equiv.) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.796 g, 6.514 mmol, 0.05 equiv.)을 5℃로 냉각하고 벤조일 클로라이드(21.977 g, 18.147 mL, 156.342 mmol, 1.2 equiv.)를 천천히 첨가하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃로 켄칭하고 추가 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고(x1), 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 증발 건조하였다. 잔여물을 가온 AcOEt(100 mL) 중에 용해시키고 헵탄(100 mL)을 천천히 첨가하였다. 용액을 천천히 실온으로 냉각하고, 5℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과하여 [(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸 벤조에이트(28 g, 127.714 mmol, 수율 98.026%)를 산출하였다.

단계 2D: 디클로로메탄(230 mL, 0.456 M, 10 Vol) 중 [(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸 벤조에이트(23 g, 104.908 mmol, 1 equiv.), 4-디메틸아미노피리딘(6.408 g, 52.454 mmol, 0.5 equiv.)을 5℃로 냉각하고 디-tert-부틸 디카보네이트(34.344 g, 36.152 mL, 157.362 mmol, 1.5 equiv.)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 반응 혼합물로부터 제거하고 헵탄(100 mL)을 첨가하였다. 용액을 교반하고 상청액을 경사분리하였다. 고체를 CH₂Cl₂ 중에 용해시키고 1 N HCl로 세척하여 DMAP을 제거하였다. DCM 용액을 증발 건조하고, 헵탄(70 mL)으로 분쇄하고 고체를 여과하여 tert-부틸 (2S)-2-[(벤조일옥시)메틸]-5-옥소피롤리딘-1-카복실레이트(35, 20.2 g, 63.252 mmol, 수율 99.053%)를 산출하였다.

단계 3D 및 4D: 브레데릭 시약을 중간체(35)(25 g)에 2회 첨가하여 28.4 g(97%)의 산물을 산출하고 이로 수소화 조건을 거쳤다(50℃에서 IPA 중 하룻밤 동안 반응). 이로써 크로마토그래피 정제 후 11.6 g(87% 수율)의 중간체(36)를 생성하였다. 물질은 고체였고, 필요한 경우 결정화할 수 있다.

단계 5D: 테트라하이드로푸란(75 mL, 0.2 M, 15 Vol) 중 tert-부틸 (5S)-5-[(벤조일옥시)메틸]-3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-카복실레이트(36, 5 g, 14.998 mmol, 1 equiv.)의 교반 용액에 아르곤 하에 -78℃에서 리튬트리에틸보로하이드리드(1.748 g, 16.497 mL, 16.497 mmol, 1.1 equiv.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20~30분 동안 -78℃에서 교반한 후 -78 내지 -70℃에서 포화 NaHCO₃ 용액으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 -20℃로 가온하고 30% 과산화수소(5.612 g, 5.055 mL, 49.492 mmol, 3.3 equiv.)를 첨가한 후 15~20분에 걸쳐 0℃까지 추가 가온하였다. 수성상을 AcOEt/포화 수성 NaCl로 추출하고 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 수성층을 CH₂Cl₂로 다시 2회 추출하고 모든 유기층을 조합하여 농축하였다. 잔여물을 CH₂Cl₂ 중에 용해시키고 수성층을 CH₂Cl₂로 3회 추출하고, 건조 농축하여 미정제 산물, tert-부틸 (5S)-5-[(벤조일옥시)메틸]-2-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-카복실레이트(5.2 g)를 산출하였다. 상기 미정제 물질을 다음 단계에서 사용하였다.

단계 6D: tert-부틸 (5S)-5-[(벤조일옥시)메틸]-2-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-카복실레이트(5.03 g, 14.997 mmol, 1 equiv.) 및 p-톨루엔설폰산 1수화물(0.029 g, 0.15 mmol, 0.01 equiv.)을 70℃에서 2시간 동안 톨루엔(50.3 mL, 0.298 M, 10 Vol) 중에 가열하였다. 반응을 냉각하고, 포화 수성 NaHCO₃로 세척하고, 건조하고, 증발시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔(10% EtOAc/헥산) 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.5 g의 올레핀(23)을 산출하였다.

반응식 6. 중간체(33)의 합성

단계 1E: 중간체(31)(10 kg) 및 중간체(30)(7.4 kg)을 DCM/피리딘 중에 용해시키고 0±5℃로 냉각하였다. 반응 온도를 유지하면서 포스포러스옥시 클로라이드(7 kg)를 혼합물에 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 물을 조심스럽게 첨가하고 반응이 실온으로 가온되도록 하였다. 수성층을 DCM으로 추출하고 조합한 DCM층을 묽은 HCl 및 물로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 증발 건조하였다. 헵탄을 첨가하고 증발시키고 잔여물을 5% 에틸아세테이트/헵탄으로 분쇄하였다. 고체를 여과하고 건조하여 중간체(32)를 산출하였다(수율 11.4 kg).

단계 2E: 중간체(32)(5 kg)를 4 M HCl/디옥산(21 kg)에 첨가하고 반응을 실온에서 교반하였다. 완료 후, 반응을 DCM으로 희석하고 수성 NaHCO₃로 조심스럽게 세척하였다. DCM층을 물로 세척하고 증발 건조하였다. 산물을 DCM/헵탄으로부터 결정화하여 중간체(33)를 산출하였다(수율 3.8 kg).

반응식 7. 화합물(2) 형태 I의 합성

5±5℃에서 DMF 중 중간체(16)(2.2 kg) 및 중간체(33)(2.03 kg)의 용액에 N,N-디이스프로필에틸아민(6.6 kg)을 첨가하였다. 반응 온도를 5±5℃로 유지하면서 TBTU(2.97 kg)를 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온하고 4~8시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 희석하고 형성되는 생성 고체를 원심분리에 의해 수집하였다. 고체를 물로 2회 세척한 후 DCM 중에 용해시키고 실리아본드티올 수지 및 활성탄으로 처리하여 Pd 기반 불순물을 제거하였다. 수지 및 탄소를 여과에 의해 제거하고 MeOH/DCM으로 세척하였다. 여액을 증발 건조하고 잔여물을 메탄올/DCM을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 조합하고 증발 건조하였다. 잔여물을 IPA/헵탄으로부터 결정화하여 화합물(2) 형태 I을 산출하였다(수율, 1.84 kg).

실시예 7. 화합물(2)의 다형태체 실험

화합물(2)의 다형태체 지표를 연구하기 위한 일련의 실험을 수행하였다(표 7). 매우 다양한 용매/용매계를 이용하였다.

물질 용융에 대한 시도는 성공적이지 못했다. 화합물(2)은 균일한 액상이 되기 전에 변색되어 분해가 일어났을 수 있음을 시사하였다.

여러 충격 침전(CP) 실험을 수행하였다. 물 또는 헵탄을 항-용매로 사용한 경우, 고체가 용액으로부터 생성되는 경향이 있었다. 여러 상기 실험은 특성규명되지 않은 매우 소량의 고체를 생성하였다. 형태 1 및 무질서화된 물질만이 실험으로부터 생성되었다. 물 또는 헵탄 이외의 용매를 항-용매로 이용한 경우, 매우 다수의 실험에서 고체가 생성되지 않았다. 소수의 다른 실험은 물질을 생성하였으나, 그 양이 특성규명하기에는 너무 작았다.

상온(RT) 용매/항-용매 침전 실험은 일반적으로 성공적이지 못했다. 용매로 테트라하이드로푸란 및 항-용매로 물 또는 헵탄을 이용하는 한 세트의 실험은 특성규명을 위해 충분한 고체를 생성하였다. 헥사플루오로이소프로필 알코올(HFIPA)을 용매로 사용한 경우, 용액은 변색되었다(황색/갈색/적색). 형태 1 또는 무질서화된 화합물(2)이 이들 실험으로부터 생성되었다. 시도된 매우 많은 다른 용매 조합은 고체 비함유 용액을 생성하였다. 그러나, 이들 용액의 초음파분쇄는 여러 고체 물질을 생성하였다. 이들 초음파분쇄 실험으로부터의 모든 회수된 고체는 화합물(2) 형태 1이었다.

증발 및 저속 냉각 실험은 거의 항상 화합물(2) 형태 1인 물질을 생성하였다. 유일한 예외는 유리를 생성한 (테트라하이드로푸란 및 디클로로메탄으로부터의) 2개의 증발 실험이었다. 특성규명 시, 이들은 고도로 무질서화된 것으로 입증되었다.

무질서화된 화합물(2)은 상온에서 메탄올 중 수활성 슬러리를 거쳤고 형태 1이 생성되었다.

FE: 신속 증발

ET: 승온 신속 증발

SE: 저속 증발

VR: 부피 감소

SC: 저속 냉각

RT ppt: 상온 침전

CP: 충격 침전

SVD: 고체-증기 확산

Roto-vap: 회전 증발

표 7에서의 조건에 대한 절차를 아래에서 논의한다.

신속 증발(FE): 화합물(2) 및 관심 용매/용매계의 용액을 제조하고 여과하였다. 모든 용매가 증발하고 생성된 고체를 수집할 수 있을 때까지 고체-비함유 용액을 상온 조건에서 개방 방치하였다.

승온(ET) 고속 증발: 화합물(2) 및 관심 용매/용매계의 용액을 승온에서 제조하고 여과하였다. 모든 용매가 증발하고 생성된 고체를 수집할 수 있을 때까지 고체-비함유 용액을 상온 조건 온도에서 개방 방치하였다.

저속 증발(SE): 화합물(2) 및 관심 용매/용매계의 용액을 제조하고 여과하였다. 샘플을 천공한 알루미늄 호일로 덮었다. 모든 용매가 증발하고 생성된 고체를 수집할 수 있을 때까지 고체-비함유 용액을 상온 조건에서 개방 방치하였다.

부피 감소(VR): 화합물(2) 및 관심 용매/용매계의 포화 용액을 제조하였다. 용액을 여과하고 상온 조건에서 개방 방치하였다. 샘플을 완전 건조하기 전에 부피 감소를 중지하고, 샘플을 캡핑하고 상온에서 방치하였다.

저속 냉각(SC): 화합물(2) 및 관심 용매/용매계의 포화 용액을 승온에서 제조하였다. 용액이 포화됨을 확실히 하기 위한 온도에서 일정 시기 후, 샘플을 가온 수신 바이알 내로 여과하였다. 열원을 끄고 샘플이 상온을 향해 천천히 냉각되도록 방치하였다. 고체가 생성되지 않는 경우, 샘플을 상온-미만 온도에 배치하였다.

상온(RT) 침전(Ppt): 화합물(2) 및 관심 용매의 포화 용액을 상온에서 제조하였다. 상기 용액을 상온에서 항-용매를 함유하는 용기 내로 직접 여과하였다. 샘플을 고체의 즉각적 생성에 대해 모니터링하였다.

충격 침전(CP): 화합물(2) 및 관심 용매의 포화 용액을 승온에서 제조하였다. 상기 용액을 상온에서 항-용매를 함유하는 용기 내로 직접 여과하였다. 샘플을 고체의 즉각적 생성에 대해 모니터링하였다.

고체-증기 확산(SVD): 화합물(2)의 고체 샘플을 밀봉된 챔버에서 유기 증기에 노출시켰다. 일정 시기 후, 화합물(2) 고체를 제거하고 특성규명하였다.

회전 증발(Roto-vap): 화합물(2)을 함유하는 여과된 용액을 B

chi Rotavapor R-114 상으로 배치하였다. 부피가 진공 하에 감소되는 동안 샘플을 상온에서 유지하였다. 모든 용매가 샘플로부터 제거된 후 고체를 수집하였다.

상온, 승온(대략 60℃) 및 상온-미만(2~8℃) 온도에서 구현 형태 연구를 수행하였다(표 8). 생성된 모든 물질은 화합물(2) 형태 1이었다.

실시예 8. 화합물(2) 형태 I 다형태체의 특성규명

화합물(2) 형태 I 다형태체의 특성규명을 표 9에 나타낸다. XRPD 패턴은 물질이 결정성임을 시사하였다. 패턴이 성공적으로 인덱스화되어(도 13) 물질이 단일 고상임을 시사하였다. 물질의 열 분석(도 14)은 예리한 흡열(대략 242℃에서 개시를 가짐)에 선행하여 대략 118℃에서 광범위한, 약한 발열 특징부를 시사하였다. 매우 작은 중량 손실이 150℃까지 검출되었고, 흡열 전이는 보다 실질적인 중량 손실과 일치하였다. 물질의 분해는 흡열 이벤트 바로 후 뚜렷하였다. 고온 스테이지 현미경측정 데이터를 수집하였다(도 15a~도 15n). 샘플 복굴절 특징의 약간의 변위가 대략 116℃에서 검출된 반면, 커버슬립의 흐릿해짐은 대략 190℃에서 검출되었다. 샘플은 251 내지 263℃에서 용융되었다. 샘플이 상온으로 냉각된 경우 샘플의 변색이 주지되어 물질이 용융 동안 분해 단계를 거쳤을 수 있음을 시사하였다.

도 13은 인덱스화된 XRPD 패턴이다. 표 10은 화합물(2) 형태 I의 데이터 측정을 제공한다. 표 11은 XRPD의 관찰된 피크를 제공하며 두드러진 피크는 별표로 표지한다.

* 두드러진 피크

XRPD 패턴은 Optix 긴, 미세-포커스원을 사용하여 생성되는 Cu 방사선의 입사 빔을 사용하여 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절측정계로 수집하였다. 타원 등급 다층 거울을 사용하여 시편을 통해 및 검출기 상으로 Cu Kα X-선을 포커싱하였다. 분석 전에, 실리콘 시편(NIST SRM 640e)을 분석하여 Si 111 피크의 관찰된 위치가 NIST-인증 위치와 일치함을 확인하였다. 샘플의 시편을 3-μm-두께 막 사이에 샌드위치처리하고 투과 기하구조로 분석하였다. 빔-중단, 짧은 산란방지 연장, 및 산란방지 나이프 테두리를 사용하여 공기에 의해 생성되는 배경을 최소화하였다. 입사 및 회절 빔에 대한 솔러 슬릿을 사용하여 축 분기로부터의 확장을 최소화하였다. 회절 패턴을 시편으로부터 240 mm에 위치한 스캐닝 위치-민감성 검출기(X'Celerator) 및 Data Collector 소프트웨어 v. 2.2b를 사용하여 수집하였다. 각각의 패턴에 대한 데이터 획득 파라미터를 본 보고서의 데이터 섹션에서 이미지 위에 디스플레이한다.

DSC(시차 주사 열량측정)는 TA Instruments Q2000 시차 주사 열량계를 사용하여 수행하였다. 온도 검정은 NIST-추적 가능 인듐 금속을 사용하여 수행하였다. 샘플을 알루미늄 DSC 팬 내에 배치하고, 뚜껑을 덮고, 중량을 정확히 기록하였다. 샘플 팬으로 구성된 칭량 알루미늄 팬을 셀의 참조측 상에 배치하였다. 각각의 열측정그래프에 대한 데이터 획득 파라미터 및 팬 구성을 본 보고서의 데이터 섹션에서 이미지에 디스플레이한다. 열측정그래프 상의 방법 코드는 시작 및 종료 온도뿐만 아니라 가열 속도에 대한 약어이다; 예컨대, -30-250-10은 "-30℃에서 250℃까지, 10℃/분으로"를 의미한다. 하기 표는 팬 구성에 대한 각각의 이미지에서 사용된 약어를 요약한다:

모듈화된 시차 주사 열량측정(mDSC) 데이터를 냉장 냉각 시스템(RCS)이 장착된 TA Instruments Q2000 시차 주사 열량계 상에서 수득하였다. 온도 검정은 NIST-추적 가능 인듐 금속을 사용하여 수행하였다. 샘플을 알루미늄 DSC 팬 내에 배치하고, 중량을 정확히 기록하였다. 팬은 레이저 핀홀로 천공된 뚜껑으로 덮었고, 뚜껑은 주름져있었다. 칭량된, 주름진 알루미늄 팬을 셀의 참조측 상에 배치하였다. 데이터는 ±0.8℃의 조절 크기 및 60초의 기간을 사용하여 수득하였고 기저 가열 속도는 30부터 250℃까지 2℃/분이었다. 보고된 유리 전이 온도는 역전 열류 대 온도 곡선에서 단계 변화의 굴곡점으로부터 수득한다.

열중량측정(TG) TG 분석을 TA Instruments Q5000 IR 열중량측정 분석기를 사용하여 수행하였다. 온도 검정은 니켈 및 및 Alumel™을 사용하여 수행하였다. 각각의 샘플을 알루미늄 팬에 배치하였다. 샘플을 밀폐 밀봉하고, 뚜껑을 천공한 후 TG로 내로 삽입하였다. 로를 질소 하에 가열하였다. 각각의 열측정그래프에 대한 데이터 획득 파라미터를 본 보고서의 데이터 섹션에서 이미지에 디스플레이한다. 열측정그래프 상의 방법 코드는 시작 및 종료 온도뿐만 아니라 가열 속도에 대한 약어이다; 예컨대, 25-350-10은 "25℃에서 350℃까지, 10℃/분으로"를 의미한다.

고온 스테이지 현미경측정을 SPOT Insight™ 컬러 디지털 카메라가 장착된 Leica DM LP 현미경 상에 실장된 Linkam 고온 스테이지(FTIR 600)를 사용하여 수행하였다. 온도 검정은 USP 용융점 표준을 사용하여 수행하였다. 샘플을 커버 글라스 상에 배치하고, 두 번째 커버 글라스를 샘플 상부 상에 배치하였다. 스테이지가 가열됨에 따라, 각각의 샘플을 교차된 편광기 및 1차 적색 보상기를 사용하여 시각적으로 관찰하였다. 이미지는 SPOT 소프트웨어(v. 4.5.9)를 사용하여 포착하였다.

본 명세서는 본 발명의 구현예를 참조로 기재되었다. 그러나, 당업자는 후술되는 청구범위에 나타낸 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않고 다양한 변형 및 변화가 제조될 수 있음을 이해한다. 따라서, 본 명세서는 제한적 관점에서가 아니라 예시적인 것으로 간주되어야 하며, 모든 이러한 변형은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (19)

1. 화합물(1)의 단리된 결정성 형태 II로서:
   

   

   
   화합물(1)
   5.1±0.2°, 7.8±0.2°, 13.5±0.2°, 14.0±0.2°, 15.4±0.2°, 15.6±0.2°, 18.6±0.2°, 20.5±0.2°, 20.7±0.2°, 및 23.4±0.2°로부터 선택되는 적어도 5개의 2θ값을 포함하는 분말 X-선 회절(PXRD) 패턴을 특징으로 하는 단리된 결정성 형태 II.
2. 제1항에 있어서, 상기 PXRD 패턴이 5.1±0.2°, 7.8±0.2 °, 13.5±0.2°, 14.0±0.2°, 15.4±0.2°, 15.6±0.2°, 18.6±0.2°, 20.5±0.2°, 20.7±0.2°, 및 23.4±0.2°로부터 선택되는 적어도 6개의 2θ값을 포함하는 단리된 결정성 형태 II.
3. 제1항에 있어서, 상기 PXRD 패턴이 5.1±0.2°, 7.8±0.2°, 13.5±0.2°, 14.0±0.2°, 15.4±0.2°, 15.6±0.2°, 18.6±0.2°, 20.5±0.2°, 20.7±0.2°, 및 23.4±0.2°로부터 선택되는 적어도 7개의 2θ값을 포함하는 단리된 결정성 형태 II.
4. 제1항에 있어서, 상기 PXRD 패턴이 5.1±0.2°, 7.8±0.2°, 13.5±0.2°, 14.0±0.2°, 15.4±0.2°, 15.6±0.2°, 18.6±0.2°, 20.5±0.2°, 20.7±0.2°, 및 23.4±0.2°로부터 선택되는 적어도 8개의 2θ값을 포함하는 단리된 결정성 형태 II.
5. 제1항에 있어서, 상기 PXRD 패턴이 5.1±0.2°, 7.8±0.2°, 13.5±0.2°, 14.0±0.2°, 15.4±0.2°, 15.6±0.2°, 18.6±0.2°, 20.5±0.2°, 20.7±0.2°, 및 23.4±0.2°로부터 선택되는 적어도 9개의 2θ값을 포함하는 단리된 결정성 형태 II.
6. 제1항에 있어서, 상기 PXRD 패턴이 5.1±0.2°, 7.8±0.2°, 13.5±0.2°, 14.0±0.2°, 15.4±0.2°, 15.6±0.2°, 18.6±0.2°, 20.5±0.2°, 20.7±0.2°, 및 23.4±0.2°로부터 선택되는 2θ값을 포함하는 단리된 결정성 형태 II.
7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PXRD 패턴이 적어도 5.1±0.2°의 2θ값을 포함하는 단리된 결정성 형태 II.
8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PXRD 패턴이 적어도 14.0±0.2°의 2θ값을 포함하는 단리된 결정성 형태 II.
9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PXRD 패턴이 적어도 15.4±0.2°의 2θ값을 포함하는 단리된 결정성 형태 II.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 도 4c의 특징적 2θ값을 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 단리된 결정성 형태 II.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 약 40℃ 내지 약 125±20℃의 시차 주사 열량측정(DSC) 흡열을 갖는 단리된 결정성 형태 II.
12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 약 155℃의 시차 주사 열량측정(DSC) 흡열을 갖는 단리된 결정성 형태 II.
13. 고체 투여량 전달을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 상기 단리된 결정성 형태 II를 포함하는 약학 조성물.
14. 선택적으로 고체 투여량 전달을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 치료 유효량의 상기 단리된 결정성 형태 II 또는 이의 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 보체 인자 D 매개된 장애의 치료 방법.
15. 제14항에 있어서, 상기 대상체가 인간인 방법.
16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 이를 필요로 하는 대상체에서 보체 인자 D 매개된 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 선택적으로 고체 투여량 전달을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중, 단리된 결정성 형태 II.
17. 제16항에 있어서, 상기 대상체가 인간인 단리된 결정성 형태 II.
18. 이를 필요로 하는 대상체에서 보체 인자 D 매개된 장애의 치료용 약제의 제조에서, 선택적으로 고체 투여량 전달을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 상기 단리된 결정성 형태 II 또는 이의 약학 조성물의 용도.
19. 제18항에 있어서, 상기 대상체가 인간인 용도.

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