JP5911470B2 - アミロイドまたはアミロイド様タンパク質と関連する疾患を治療するための新規化合物 - Google Patents
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Description
H結合ドナー(アミノ酸1)-H結合アクセプター(アミノ酸1)=3.5〜4.0Å、
H結合アクセプター(アミノ酸1)-H結合ドナー2(アミノ酸2)=2.6〜2.9Å。
(a)アミロイドタンパク質を含む疑いのあるサンプルまたは特定の身体の部位もしくは身体の領域を、本発明による化合物と接触させるステップと、
(b)化合物をアミロイドタンパク質に結合させるステップと、
(c)タンパク質に結合した化合物を検出するステップと、
(d)場合により、アミロイドタンパク質と結合している化合物の有無を、サンプルまたは特定の身体の部位もしくは身体の領域におけるアミロイドタンパク質の有無と相関させるステップと
を含む。
(a)調査する組織および/または体液の代表サンプルを提供するステップと、
(b)本発明による化合物を用いて、アミロイドタンパク質の存在に関してサンプルを試験するステップと、
(c)アミロイドタンパク質に結合した化合物の量を決定するステップと、
(d)組織および/または体液中の斑負荷量を算出するステップと
を含む、組織および/または体液中のアミロイド形成斑負荷量の程度を決定する方法である。
(a)アミロイドタンパク質を含む疑いのあるサンプルまたは特定の身体の部位もしくは身体の領域を、アミロイドタンパク質に特異的に結合する本発明による化合物と接触させるステップと、
(b)化合物をアミロイドタンパク質と結合させて、化合物/タンパク質複合体を形成させるステップと、
(c)化合物/タンパク質複合体の形成を検出するステップと、
(d)場合により、化合物/タンパク質複合体の有無を、サンプルまたは特定の身体の部位もしくは身体の領域におけるアミロイドタンパク質の有無と相関させるステップと
(e)場合により、化合物/タンパク質複合体の量を正常な対照の値と比較するステップと
を含む。
(a)アミロイドタンパク質を含む疑いのあるサンプルまたは特定の身体の部位もしくは身体の領域を、アミロイドタンパク質に特異的に結合する本発明による化合物と接触させるステップと、
(b)化合物をアミロイドタンパク質と結合させて、化合物/タンパク質複合体を形成させるステップと、
(c)化合物/タンパク質複合体の形成を検出するステップと、
(d)場合により、化合物/タンパク質複合体の有無を、サンプルまたは特定の身体の部位もしくは身体の領域におけるアミロイドタンパク質の有無と相関させるステップと、
(e)場合により、化合物/タンパク質複合体の量を正常な対照の値と比較するステップと
を含む。
(a)アミロイドタンパク質を含む疑いのあるサンプルまたは特定の身体の部位もしくは身体の領域を、アミロイドタンパク質に特異的に結合する本発明による化合物と接触させるステップと、
(b)化合物をアミロイドタンパク質と結合させて、化合物/タンパク質複合体を形成させるステップと、
(c)化合物/タンパク質複合体の形成を検出するステップと、
(d)場合により、化合物/タンパク質複合体の有無を、サンプルまたは特定の身体の部位もしくは身体の領域におけるアミロイドタンパク質の有無と相関させるステップと、
(e)場合により、化合物/タンパク質複合体の量を正常な対照の値と比較するステップと
を含む。
本出願の意味の範囲内で、以下の定義が適用される。
「アルキル」とは、炭素原子と水素原子からなる飽和有機部分を指す。適切なアルキル基の例は、1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を有するものであり、メチル、エチル、プロピル、およびブチルが挙げられる。
A-L1-B (I)
ならびにそのすべての立体異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および多形体に関する。
Bは、
R1、R2、R3、R4、Ra、R20、XおよびYは、上記と同じ意味を有し、
Vは、不在またはNR20R21であり、
zは、1または2である。
A-L1-B (I)
ならびにそのすべての立体異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および多形体を有することが好ましく、
Aは、
L1は、
Bは、
R1およびR2は、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルは、任意選択により置換されていてよく、またはR1およびR2は、近接している場合、任意選択により一緒になることができ、炭素原子と、任意選択による、O、SもしくはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子、またはヘテロ原子含有部分NR50とを含む5員または6員環を形成することができ、
R3は、水素またはハロゲンであり、
Raは、水素またはアルキルであり、
Rbは、出現する毎に、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、-O-アルキル、-C(O)O-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていてよく、
R30、R31、R20およびR21は、出現する毎に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていてよく、
R50は、出現する毎に、R20、S(O)tNR20R21、S(O)tR20、C(O)OR20、C(O)R20C(=NRa)NR20R21、C(=NR20)NR21Ra、C(=NOR20)R21、またはC(O)NR20R21であり、
Yは、それぞれ独立に、CHまたはNであり、
tは、1または2であり、
zは、1または2である。
A-L1-B (I)
ならびにそのすべての立体異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および多形体を有することが好ましく、
Aは、
L1は、
Bは、
R1およびR2は、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルは、任意選択により置換されていてよく、またはR1およびR2は、近接している場合、任意選択により一緒になることができ、炭素原子と、任意選択による、O、SもしくはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子、またはヘテロ原子含有部分NR50とを含む5員または6員環を形成することができ、
R3は、水素またはハロゲンであり、
Raは、水素またはアルキルであり、
Rbは、出現する毎に、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、-O-アルキル、-C(O)O-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていてよく、
R30、R31、R20およびR21は、出現する毎に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていてよく、
R50は、出現する毎に、R20、S(O)tNR20R21、S(O)tR20、C(O)OR20、C(O)R20C(=NRa)NR20R21、C(=NR20)NR21Ra、C(=NOR20)R21、またはC(O)NR20R21であり、
Yは、それぞれ独立に、CHまたはNであり;
tは、1または2であり、
zは、1または2である。
A-L1-B (I)
ならびにそのすべての立体異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および多形体を有することが好ましく、
Aは、
L1は、
Bは、
R1およびR2は、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルは、任意選択により置換されていてよく、またはR1およびR2は、近接している場合、任意選択により一緒になることができ、炭素原子と、任意選択による、O、SもしくはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子、またはヘテロ原子含有部分NR50とを含む5員または6員環を形成することができ、
R3は、水素またはハロゲンであり、
Raは、水素またはアルキルであり、
Rbは、出現する毎に、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、-O-アルキル、-C(O)O-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていてよく、
R30、R31、R20およびR21は、出現する毎に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていてよく、
R50は、出現する毎に、R20、S(O)tNR20R21、S(O)tR20、C(O)OR20、C(O)R20C(=NRa)NR20R21、C(=NR20)NR21Ra、C(=NOR20)R21、またはC(O)NR20R21であり、
Yは、それぞれ独立に、CHまたはNであり;
tは、1または2である。
Val- His- His- Gln- Lys- Leu- Val- Phe- Phe- Ala- Glu- Asp-
12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
に組み込まれている立体構造エピトープ、詳細には、βアミロイドタンパク質の、アミノ酸残基12〜24の間、特に残基14〜23の間、より特定するとアミノ酸残基14と20の間の領域に局在化したエピトープであって、その残基がβアミロイドタンパク質の結合に主に関与し、16位17位、19位20位、および14位にそれぞれ位置する、3箇所の異なる認識および結合部位を含むエピトープを認識し、それに結合する抗体を含む。
すべての試薬および溶媒は市販品を入手し、さらには精製せずに使用した。プロトン(1H)スペクトルは、重水素化溶媒中400MHz NMR分光計で記録した。質量スペクトル(MS)は、Finnigan MAT TSQ 7000分光計で記録した。クロマトグラフィーは、シリカゲル(Fluka:シリカゲル60、0.063〜0.2mm)および特定の実施例で示した適切な溶媒を用いて行った。フラッシュ精製は、HP-Sil SNAPカートリッジ(Biotage)および特定の実施例で示した溶媒濃度勾配を用いてBiotage Isolera Oneフラッシュ精製システムで行った。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、UV検出を用いてシリカゲル上で行った。分取薄層クロマトグラフィー(分取-TLC)は、0.5mmまたは1mmシリカゲルプレート(Analtech:Uniplate、F254)および特定の実施例で示した溶媒を用いて行った。
市販されている7-アザインドール(1.98g、16.8mmol)を1,2-ジメトキシエタンとn-ヘプタンとの混合物(30mL、1:2)に溶解し、混合物を冷水浴中に置いた。次いでm-クロロ過安息香酸(5.1g、19.5mmol、約77%)を撹拌しながら少しずつ加えた。半量のm-クロロ過安息香酸を添加した後沈殿物が生成した。添加完了後、混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿物を濾取し、1,2-ジメトキシエタン/n-ヘプタン(10mL、1:2)で洗浄し、空気乾燥して、標題化合物のm-クロロ過安息香酸塩を白色固体として得た(4.41g、91%)。塩を水(45mL)に懸濁し、炭酸カリウム水溶液をpH約9になるまで加えた。溶媒を除去し、移動相としてジクロロメタン/メタノール(9/1)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(2g、91%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 6.60 (d, 1H)、7.07 (dd, 1H)、7.45 (d, 1H)、7.64 (d, 1H)、8.12 (d, 1H)
上記ステップAからの標題化合物(1g、7.46mmol)をトルエン(150mL)に溶解した。この溶液に、ヘキサメチルジシラザン(1.56mL、7.46mmol)のトルエン(75mL)中溶液およびベンゾイルブロミド(2.24mL、18.64mmol)のトルエン(75mL)中溶液を同時に滴下添加した。同時添加が完了した後、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、有機相を分離した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。酢酸エチル/n-ヘプタン(10/90)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を白色固体として得(1.48g、65%)、これを次のステップに直接使用した。
上記ステップBからの標題化合物(1.48g、4.9mmol)をメタノール(90mL)に溶解し、1M水酸化ナトリウム溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、濾過して不溶物を除去した。濾液を蒸発させ、残渣をジクロロメタン(100mL)に懸濁した。混合物を超音波処理し、次いで室温で30分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。移動相としてジクロロメタン/メタノール(9/1)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.59g、60%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 6.53〜6.56 (m, 1H)、7.26 (d, 1H)、7.39〜7.42 (m, 1H)、7.84 (d, 1H)、10.5 (br-s, 1H)
上記ステップCからの標題化合物(0.59g、2.99mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。0℃で水素化ナトリウム(0.08g、3.3mmol)を少しずつ加えた。添加完了後、混合物を室温で15分間撹拌した。次いでトリイソプロピルシリル-クロリド(0.4mL、3mmol)を加え、混合物を砂浴中約85℃で3時間加熱した。混合物を酢酸エチル(50mL)およびブライン(15mL)で希釈した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。酢酸エチル/n-ヘプタン(10/90)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を無色油として得た(0.53g、50%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.10〜1.12 (m, 18H)、1.73〜1.82 (m, 3H)、6.51 (d, 1H)、7.17 (d, 1H)、7.23 (d, 1H)、7.70 (d, 1H)
上記調製ステップDからの標題化合物(0.045g、0.127mmol)および市販されている2-(2-アミノエチル)-ピリジン(0.015g、0.127mmol)をトルエン(2mL)に溶解し、2,2-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ナフタレン(0.016g、0.025mmol)およびナトリウムtert-ブチレート(0.031g、0.33mmol)で処理した。次いで反応混合物にアルゴンを吹き込むことにより反応混合物を脱気し、続いてトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(0.011g、0.0126mmol)を加えた。反応容器を密封し、混合物を砂浴中約115℃で45分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)、飽和重炭酸ナトリウム(5mL)およびブライン(5mL)で希釈した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。より低極性の副生成物を溶離するために酢酸エチル/n-ヘプタン(20/80)を用い、続いて酢酸エチル/n-ヘプタン(40/60)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を淡オレンジ色油として得た(0.04g、80%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.10〜1.12 (m, 18H)、1.81〜1.88 (m, 3H)、3.10 (t, 2H)、3.78 (t, 2H)、4.45〜4.67 (br-s, 1H)、6.20 (d, 1H)、6.37 (d, 1H)、6.94 (d, 1H)、7.10〜7.14 (m, 2H)、7.56 (d, 1H)、7.58 (dt, 1H)、8.56 (d, 1H)
調製実施例1ステップDからの標題化合物(0.045g、0.127mmol)および市販されている2-(アミノメチル)-ピリジン(0.015g、0.127mmol)をトルエン(2mL)に溶解し、2,2-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ナフタレン(0.016g、0.025mmol)およびナトリウムtert-ブチレート(0.031g、0.33mmol)で処理した。次いで反応混合物にアルゴンを吹き込むことにより反応混合物を脱気し、続いてトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(0.011g、0.0126mmol)を加えた。反応容器を密封し、混合物を砂浴中約115℃で45分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)、飽和重炭酸ナトリウム(5mL)およびブライン(5mL)で希釈した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。より低極性の副生成物を溶離するために酢酸エチル/n-ヘプタン(20/80)を用い、続いて酢酸エチル/n-ヘプタン(40/60)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を淡オレンジ色油として得た(0.044g、90%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.10〜1.12 (m, 18H)、1.62〜1.76 (m, 3 H)、4.71 (s, 2H)、5.02〜5.08 (br-s, 1H)、6.33〜6.37 (m, 2H)、6.92 (d, 1H)、7.10〜7.14 (m, 1H)、7.30 (d, 1H)、7.56 (dt, 1H)、7.61 (d, 1H)、8.53 (d, 1H)
市販されている7-アザインドール(5g、42.3mmol)のジエチルエーテル(350mL)中溶液に、m-クロロ過安息香酸(11g、63.4mmol)を室温で少しずつ加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。沈殿した生成物を濾別し、ジエチルエーテル(50mL)で洗浄した。固体を集め、加熱しながら水/アセトン(50mL/10mL)混合物に溶解した。混合物を5℃に冷却し、結晶した生成物を濾過し、空気乾燥して、標題化合物を得た(11.7g、96%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 6.59 (d, 1H)、7.07 (dd, 1H)、7.46 (d, 1H)、7.66 (d, 1H)、8.14 (d, 1H)、12.4 (s, 1H)。
上記ステップAからの標題化合物(2g、6.92mmol)の乾燥アセトニトリル(15mL)中懸濁液に、ジメチルスルフェート(0.885g、6.92mmol)を加えた。反応混合物を70℃で8時間加熱した。次いで透明溶液を室温に冷却した。溶液を3つの封止管中に分配し、アルゴン雰囲気下0℃に冷却した。次いで7Mアンモニアのメタノール中溶液(5mL)をそれぞれの管に加えた。密封管を50〜60℃で48時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解し、有機相を希薄Na2CO3溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物を得た(0.5g、54%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 4.33 (m, 2H)、6.35 (dd, 1H)、6.38 (d, 1H)、6.99 (dd, 1H)、7.71 (d, 1H)。
市販されている3-シアノ-7-アザインドール(2g、13.9mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)中溶液に、m-クロロ過安息香酸を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。沈殿物を濾別し、乾燥して、標題化合物を得た(1.89g、86%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.26 (d, 1H)、7.74 (d, 1H)、8.30 (d, 1H)、8.40 (s, 1H)
上記ステップAからの標題化合物(1.89g、11.8mmol)の乾燥アセトニトリル(15mL)中懸濁液に、ジメチルスルフェート(1.5g、11.8mmol)を加え、反応混合物を80℃で終夜加熱した。透明溶液を室温に冷却し、3つの5mL管中に移した。次いで7Mアンモニアのメタノール中溶液(5mL)をそれぞれの管に加えた。密封管を70℃で48時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびn-ヘプタンから結晶化して、標題化合物を得た(0.9g、48%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 3.33 (br-s, 2H)、6.00 (s, 1H)、6.42 (d, 1H)、7.64 (d, 1H)、7.83 (s, 1H)
市販されている6-ブロモインドール(0.5g、2.55mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液に、水素化ナトリウム(0.095g、3.22mmol)を室温で少しずつ加えた。懸濁液を室温で10分間撹拌し、トリイソプロピルシリルクロリド(0.489g、2.55mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、溶媒を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチル(150mL)に溶解し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して残渣を得、次いでこれをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘプタン25/75)により精製して、標題化合物を得た(0.890g、99%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.17 (d, 18H)、1.68〜1.71 (m, 3H)、6.61 (d, 1H)、7.22〜7.24 (m, 2H)、7.51 (d, 1H)、7.65 (s, 1H)
市販されている6-ブロモインドール(2.5g、12.7mmol)のメタノール(15mL)中溶液に、25%ナトリウムメトキシドのメタノール中溶液(2mL)を加え、反応混合物を80℃で2日間加熱した。次いで、反応混合物をその容量の1/3に濃縮し、氷水(100mL)中に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、次いでこれをシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘプタン(20/80))により精製して、標題化合物を得た(3.5g、72%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.50 (s, 9H)、2.56 (m, 2H)、3.67 (t, 2H)、4.13 (d, 2H)、6.11 (s, 1H)、7.15 (d, 1H)、7.24 (d, 1H)、7.53 (d, 1H)、7.73 (d, 1H)、8.16 (s, 1H)
ステップAからの標題化合物(1.5g、3.97mmol)のメタノール(25mL)中溶液にトリエチルアミン(0.8g、7.94mmol)を加え、混合物を脱気した。次いで、酸化白金(IV)(0.18g、0.79mmol)を反応混合物に加え、続いて排気して水素ガスで逆充填した。手順を2〜3回繰り返し、反応混合物を水素雰囲気下終夜保持した。次いで、セライトパッドを通して反応混合物を濾別した。濾液を濃縮し、酢酸エチル(200mL)に溶解し、有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、次いでこれをシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を得た(0.95g、63%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.48 (s, 9H)、1.64 (m, 2H)、1.99〜2.02 (m, 2H)、2.86〜2.91 (m, 3H)、4.11〜4.22 (m, 2H)、6.93 (d, 1H)、7.21 (dd, 1H)、7.48 (d, 1H)、7.51 (d, 1H)、8.09 (s, 1H)
上記ステップBからの標題化合物(0.7g、1.84mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液に、水素化ナトリウム(0.088g、3.68mmol)を加え、懸濁液を10分間撹拌した。次いでトリイソプロピルシリルクロリド(0.353g、1.84mmol)を加えた。反応混合物を30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)に注ぎ入れ、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、次いでこれを酢酸エチル/n-ヘプタン(5/95から50/50)を用いるシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を得た(0.9g、91%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.13 (d, 18H)、1.48 (s, 9H)、1.62〜1.66 (m, 5H)、1.99〜2.04 (m, 2H)、2.88〜2.92 (m, 3H)、4.21〜4.23 (m, 2H)、6.92 (s, 1H)、7.18 (dd, 1H)、7.45 (d, 1H)、7.58 (d, 1H)
市販されている6-ブロモ-4-アザ-インドール(3g、15.3mmol)および1-Boc-4-ピペリドン(3.8g、19mmol)のメタノール(30mL)中溶液に、25%ナトリウムメトキシドのメタノール中溶液(4mL、18.5mmol)を加えた。次いで反応混合物を80℃で3時間撹拌した。この時点で反応混合物を室温に冷却し、氷水(20mL)中に注ぎ入れ、酢酸エチル(350mL)で抽出した。有機相を水およびブライン溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、次いでこれをシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を得た(3g、52%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.60 (s, 9H)、2.55 (t, 1H)、2.66 (m, 2H)、3.81 (m, 2H)、4.27 (d, 2H)、7.22 (s,1H)、7.44 (d, 1H)、7.91 (d, 1H)、8.63 (d, 1H)、8.97 (s, 1H)
上記ステップAからの標題化合物(0.45g、1.19mmol)のメタノール(15mL)中溶液にトリエチルアミン(54mg、0.53mmol)を加え、混合物を脱気した。酸化白金(IV)(0.062g、0.185mmol)を加えた後、反応混合物を排気し水素ガスで逆充填した(2回以上繰り返した)。反応混合物を水素雰囲気下16時間撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾別し、濾液を濃縮した。次いで酢酸エチル/n-ヘプタン(10/90)を用いるシリカゲルカラム上で残渣を精製して、標題化合物を得た(0.185g、42%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.50 (s, 9H)、1.69 (m, 2H)、2.15 (m, 2H)、2.97 (m, 2H)、3.23 (m, 1H)、4.22 (m, 2H)、7.18 (d, 1H)、7.82( d, 1H)、8.26 (brs, 1H)、8.51 (d, 1H)
上記ステップBからの標題化合物(0.110g、0.28mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)中溶液に、水素化ナトリウム(0.014g、0.56mmol)を加えた。懸濁液を室温で10分間撹拌した。トリイソプロピルシリルクロリド(0.055g、0.28mmol)を加えた後、反応混合物を室温で30分間撹拌した。この時点で、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(150mL)中に注ぎ入れ、水およびブライン溶液で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を得た(0.105g、70%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.13 (d, 18H)、1.47 (s, 9H)、1.63〜1.64 (m, 5H)、2.04〜2.12 (m, 2H)、2.90〜2.95 (m, 2H)、3.16〜3.20 (m, 1H)、4.20〜4.21 (m, 2H)、7.15 (s, 1H)、7.82 (d, 1H)、8.45 (d, 1H)
市販されている5-ブロモ-7-アザインドール(3g、15.2mmol)および1-Boc-4-ピペリドン(4.2g、21.1mmol)のメタノール(25mL)中溶液に、25%ナトリウムメトキシドのメタノール中溶液(4mL、18.5mmol)を加えた。次いで、反応混合物を80℃で2日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(350mL)に注ぎ入れ、水およびブライン溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、次いでこれを酢酸エチル/n-ヘプタン混合物から結晶化して、標題化合物を得た(4.2g、73%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.52 (s, 9H)、2.55 (s, 2H)、3.70 (t, 2H)、4.16 (m, 2H)、6.11 (s, 1H)、7.32 (s, 1H)、8.32 (d, 1H)、8.38 (d, 1H)、9.40 (brs, 1H)
上記ステップAからの標題化合物(3.2g、8.4mmol)のテトラヒドロフラン中撹拌溶液に水素化ナトリウム(0.3g、12.6mmol)を加え、懸濁液を室温で10分間撹拌した。次いでトリイソプロピルシリルクロリド(1.62g、8.4mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。この時点で、反応混合物を水でクエンチし、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル(250mL)に溶解し、水およびブライン溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥した。溶媒を除去して粗生成物を得、これをシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を得た(3.3g、75%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.13 (d, 18H)、1.52 (s, 9H)、1.83 (m, 2H)、2.56 (s, 2H)、3.51 (s, 2H)、3.71 (m, 2H)、4.16 (s, 2H)、7.04 (s, 1H)、7.26 (s,1H)、8.22 (s, 1H)、8.30 (dd, 1H)
上記ステップBからの標題化合物(1.63g、3.0mmol)のメタノール(20mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.6g、6.0mmol)を加えた。混合物を脱気し、酸化白金(IV)(0.14g、0.6mmol)を加えた。次いでフラスコを2回排気し水素ガスで逆充填した。反応混合物を水素雰囲気下16時間撹拌した。不均一な反応混合物をセライトを通して濾別した。濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を得た(0.240g、50%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.11 (d, 18H)、1.49 (s, 9H)、1.76〜1.86 (m, 7H)、2.17〜2.22 (m, 2H)、3.23 (m, 2H)、3.88〜3.90 (m, 2H)、7.07 (s, 1H)、8.21 (d, 1H)、8.27 (d, 1H)
市販されている5-ブロモインドール(3.5g、17.9mmol)のメタノール(50mL)中溶液に、1-Boc-4-ピペリドン(5.1g、25.6mmol)および25%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(8mL、37mmol)を加え、反応混合物を80℃で2日間加熱した。反応混合物を濾別した。固体を酢酸エチルで2回洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た(3g)。濾液を酢酸エチル(250mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、これをシリカゲルカラム上で精製して、さらに標題化合物を得た(2.9g)。合わせた収率は、5.9g、86%であった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.52 (s, 9H)、2.55 (m, 2H)、3.69 (t, 2H)、4.16 (s, 2H)、6.12 (s, 1H)、7.19 (s, 1H)、7.26〜7.33 (m, 2H)、8.01 (s, 1H)、8.29 (br-s, 1H)
上記ステップAからの標題化合物(1.8g、4.7mmol)の酢酸エチル(50mL)中脱気溶液に、酸化白金(IV)(0.2g、0.88mmol)を加えた。反応混合物を排気し水素ガスで逆充填した。手順を2回繰り返し、反応混合物を水素雰囲気下室温で終夜保持した。セライトを通して反応混合物を濾別し、濾液を濃縮した。酢酸エチル/n-ヘプタン(10/90から50/50)を用いるシリカゲルカラム上で粗生成物を精製して、標題化合物を得た(0.75g、42%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.52 (s, 9H)、2.04 (m, 2H)、2.91 (m, 3H)、3.75 (m, 2H)、4.23〜4.29 (m, 2H)、6.98 (s, 1H)、7.28 (m, 2H)、7.76 (s, 1H)、8.11 (s, 1H)
上記ステップBからの標題化合物(0.6g、1.58mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液に水素化ナトリウム(0.056g、2.37mmol)を加え、懸濁液を室温で10分間撹拌した。次いでトリイソプロピルシリルクロリド(0.34g、1.58mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、濃縮した。残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、水およびブライン溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、これを酢酸エチル/n-ヘプタン(10/90)を用いるシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を得た(0.6g、70%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.13 (d, 18H)、1.51 (s, 9H)、1.65〜1.66 (m, 5H)、2.01〜2.05 (m, 2H)、2.89〜2.94 (m, 3H)、4.25〜4.26 (m, 2H)、6.98 (s, 1H)、7.23 (dd, 1H)、7.34 (s, 1H)、7.36 (s, 1H)、7.72 (s, 1H)
調製実施例9ステップBからの標題化合物(0.625g、1.64mmol)のTHF(10ml)中溶液にNaH(0.059g、2.4mmol)を加えた。懸濁液を5分間撹拌した。次いでヨウ化メチル(0.346g、2.46mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(150mL)中に注ぎ入れ、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラム(20〜50%;EtOACからヘプタン)上で精製して、標題化合物を得た(0.485g、75%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.51 (s, 9H)、1.61〜1.65 (m, 2H)、1.99〜2.02 (m, 2H)、2.87〜2.95 (m, 3H)、3.74 (s, 3H)、4.24〜4.25 (m, 2H)、6.82 (s, 1H)、7.16 (d, 1H)、7.32 (d, 1H)、7.74 (s, 1H)
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.50〜7.46 (m, 2H)、7.21 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H)、6.80 (s, 1H)、4.25 (s, 2H)、3.73 (s, 3H)、2.99〜2.87 (m, 3H)、2.03〜1.99 (m, 2H)、1.67〜1.63 (m,2H)、1.51 (s, 9H)。
5-ブロモインドール(5g、25.3mmol)および1-メチルピペリジン-4-オン(4.3g、38.2mmol)のメタノール(50mL)中溶液に、メタノール中(28%)NaOMe(10mL)を加え、反応混合物を90℃で2日間加熱した。生成物が沈殿し、濾別し、真空乾燥して、標題化合物を得た(6.3g、85%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 2.28 (s, 3H)、2.55 (m, 2H)、3.04 (d, 2H)、3.34 (m, 2H)、6.07 (s, 1H)、7.21 (d, 1H)、7.35 (d, 1H)、7.45 (s, 1H)、7.92 (s, 1H)
上記ステップAからの標題化合物(0.5g、1.72mmol)のTHF(100mL)中溶液に、水素化ナトリウム(0.1g、4.28mmol)を少しずつ加え、懸濁液を室温で10分間撹拌した。次いでトリイソプロピルシリルクロリド(0.33g、1.72mmol)をゆっくり導入し、反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(150mL)に溶解した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム(メタノールからEtOAc10%から20%)上で精製して、標題化合物を得た(0.498g、65%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.13 (d, 18H)、1.67〜1.69 (m, 3H)、2.45 (s, 3H)、2.64 (brs, 2H)、2.72 (t, 2H)、3.19 (s, 2H)、6.12 (s, 1H)、7.18 (s, 1H)、7.23 (d, 1H)、7.34 (d, 1H)、7.98 (s, 1H)
上記ステップBからの標題化合物(0.490g、1.09mmol)の酢酸エチル(50mL)中溶液を脱気し、酸化白金(IV)(0.150g、0.67mmol)を加えた。反応混合物を排気し水素ガスで逆充填した。手順を2〜3回繰り返し、反応混合物を水素雰囲気下終夜撹拌した。セライトパッドを通して反応混合物を濾別した。濾液を濃縮し、酢酸エチル(200mL)に溶解した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、次いでこれをシリカゲルカラム(MeOHから酢酸エチル5%から12%)上で精製して、標題化合物を得た(0.15g、30%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.12 (d, 18H)、1.62〜1.69 (m, 3H)、2.0〜2.12 (m, 4H)、2.47 (t, 2H)、2.56 (s, 3H)、2.81〜2.89 (m, 1H)、3.24 (d, 2H)、7.03 (s, 1H)、7.23 (d, 1H)、7.34 (d, 1H)、7.70 (s, 1H)
6-ブロモインドール(3g、15.3mmol)および1-メチルピペリジン-4-オン(3.4g、30.6mmol)のメタノール(50mL)中溶液に、メタノール中(28%)NaOMe(10mL)を加え、反応混合物を90℃で2日間加熱した。沈殿した生成物を濾別し、真空乾燥して、標題化合物を得た(4.1g、91%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 2.28 (s, 3H)、2.51〜2.56 (m, 4H)、3.03 (s, 2H)、6.1 (s, 1H)、7.14 (d, 1H)、7.41 (s, 1H)、7.56 (s, 1H)、7.74 (d, 1H)
上記ステップAからの標題化合物(2g、6.8mmol)のTHF/ジオキサン(100mL/10mL)中溶液に、水素化ナトリウム(0.25g、10.3mmol)を少しずつ加え、懸濁液を室温で10分間撹拌した。次いで、トリイソプロピルシリルクロリド(1.3g、6.8mmol)をゆっくり導入し、反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム(メタノールからEtOAc5%から20%)上で精製して、標題化合物を得た(2.9g、95%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.12 (d, 18H)、1.61〜1.69 (m, 3H)、2.41 (s, 3H)、2.61 (brs, 2H)、2.69 (t, 2H)、3.15 (d, 2H)、6.11 (s, 1H)、7.13 (s, 1H)、7.21 (d, 1H)、7.58 (s, 1H)、7.69 (d, 1H)
上記ステップBからの標題化合物(2.8g、6.2mmol)の酢酸エチル(50mL)中溶液を脱気し、酸化白金(IV)(0.18g、0.79mmol)を加えた。次いで、反応混合物を排気し水素ガスで逆充填した。手順を2〜3回繰り返し、反応混合物を水素雰囲気下終夜撹拌した。次いで、セライトパッドを通して反応混合物を濾別した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、次いでこれをシリカゲルカラム(メタノールから酢酸エチル5%から12%)上で精製して、標題化合物を得た(2.3g、85%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.13 (d, 18H)、1.61〜1.69 (m, 3H)、1.84〜1.88 (m, 2H)、2.03〜2.06 (m, 2H)、2.16 (t, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.78 (tt, 1H)、2.99 (d, 2H)、6.97 (s, 1H)、7.19 (d, 1H)、7.47 (d, 1H)、7.59 (s, 1H)
市販されている7-アザインドール(2g、16.8mmol)のメタノール(20mL)中溶液に、1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリドン(6.75g、34mmol)およびナトリウムメトキシドの25%メタノール溶液(21.6mL、100mmol)を加え、溶液を2.5時間加熱還流した。反応溶液を氷水50ml中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン/酢酸エチルから結晶化して、化合物を得た(3.4g、67%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.46 (s, 9H)、2.56 (brs, 2H)、3.68 (t, 2H)、4.13 (d, 2H)、6.13 (s, 1H)、7.12 (dd, 1H)、7.34 (s, 1H)、8.20 (dd, 1H)、8.31 (dd, 1H)、11.28 (brs, 1H)。
MS (ESI); m/z = 299.94 (MH+)
上記ステップAからの標題化合物(1g、3.34mmol)のメタノール65ml中溶液に、酢酸1mlを、続いて10%Pd/C(500mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下48時間撹拌した。セライトを通して触媒を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相を蒸発させて黄味がかった化合物を得、これをBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム(酢酸エチル/n-ヘプタン:20から66%)を用いて精製して、黄味がかった化合物を得た(0.92g、91%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.47 (s, 9H)、1.63〜1.75(m, 3H)、1.99〜2.04 (m, 2H)、2.86〜2.99 (m, 3H)、4.24 (brs, 2H)、7.07 (m, 2H)、7.95 (d, 1H)、8.32 (brs, 1H)、9.57 (brs, 1H)。
MS (ESI); m/z = 301.97 (MH+)
m-クロロ過安息香酸(0.568g、1.69mmol)を、上記ステップBからの標題化合物(0.51g、1.69mmol)のジクロロメタン20mL中冷溶液(0℃)に加えた。反応混合物を室温に加温し、次いで12時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を反応混合物に加え、ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残渣をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム(メタノール/ジクロロメタン:3から10%)を用いて精製して、白色化合物を得た(0.4g、74%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.47 (s, 9H)、1.61〜1.65 (m, 2H)、1.96 (d, 2H)、2.86〜2.90 (m, 3H)、4.21 (brs, 2H)、7.02 (t, 1H)、7.16 (s, 1H)、7.68 (d, 1H)、8.18 (d, 1H)。
MS (ESI); m/z = 317.96 (MH+)
上記ステップCからの標題化合物(0.38g、1.19mmol)のトルエン24ml中溶液に、トルエン12mLに溶解したヘキサメチルジシラザン(0.25mL、1.19mmol)およびトルエン14mL中の臭化ベンゾイル(0.42ml、3.59mmol)を同時に加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒蒸発後に得られた残渣をメタノール10mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム溶液3.5mLで処理した。2時間撹拌した後、飽和クエン酸水溶液(10mL)を加えた。水相を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機相を重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、次いで乾燥した。溶媒除去後に得られた残渣をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム(メタノール/ジクロロメタン:1から5%)を用いて精製して、白色化合物を得た(0.185g、2ステップで40%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.48 (s, 9H)、1.63〜1.67(m, 2H)、1.97 (d, 2H)、2.84〜2.90 (m, 3H)、4.22 (d, 2H)、6.96 (s, 1H)、7.14 (d, 1H)、7.69 (d, 1H)。
MS (ESI); m/z = 381.85 (MH+)
上記ステップDからの標題化合物(0.1g、0.263mmol)をN,N'-ジメチルホルムアミド(6mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。0℃で95%水素化ナトリウム(0.007g、0.289mmol)を少しずつ加えた。添加完了後、混合物を室温で1時間撹拌した。次いでトリイソプロピルシリルクロリド(0.06mL、0.289mmol)を加え、混合物を室温で19時間撹拌した。混合物を水(50mL)で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。メタノール/ジクロロメタン:1から5%を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.1g、71%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.10〜1.11 (m, 18H)、1.66 (s, 9H)、1.67〜1.63 (m, 2H)、1.80〜1.73 (m, 3H)、1.97 (d, 2H)、2.90〜2.84 (m, 3H)、4.22 (d, 2H)、6.96 (s, 1H)、7.14 (d, 1H)、7.69 (d, 1H)。
MS (ESI); m/z = 537.95 (MH+)
調製実施例14ステップDからの標題化合物(1g、2.63mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(25ml)中溶液に、0℃で60%水素化ナトリウム(0.111g、2.89mmol)を少しずつ加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いでヨウ化メチル(0.491ml、7.89mmol)を加えた。完了した時点で、これをTLCプレートによりチェックし、溶液を濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル/n-ヘプタン15%から40%中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物を白色固体として得た(0.984g、95%)。
上記ステップAからの標題化合物(0.688g、1.745mmol)のジクロロメタン(50ml)中溶液に、ジエチルエーテル中2M塩化水素(8.72ml、17.45mmol)を加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、ベージュ色固体化合物を得た(0.654g、99%)。
上記ステップBからの標題化合物(0.654g、2.223mmol)のMeOH(50ml)中溶液に、トリエチルアミン(0.781ml、5.56mmol)、ホルムアルデヒド溶液(0.196ml、2.445mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.565g、2.67mmol)を順次加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、次いで残渣を水および酢酸エチルで希釈した。1MのNaOHおよびブラインで抽出を行った。有機層を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、期待の化合物を黄味がかった固体として得た(0.411g、60%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.81 (t, J = 11.6Hz, 2H); 1.96 (d, J = 11.6Hz, 2H); 2.08 (t, J = 11.2Hz, 2H); 2.33 (s, 3H); 2.71 (t, J = 11.2Hz, 2H); 2.96 (d, J = 9.6Hz, 2H); 3.80 (s, 3H); 6.88 (s, 1H); 7.08〜7.19 (m, 2H); 7.69〜7.83 (m, 1H)
MS (ESI); m/z = 308.59/310.59 (MH+)
標題化合物(220mg、0.55mmol)のMeOH(3mL)中溶液に、MeOH中3NのHCl(0.5mL)を加え、反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た(180mg、98%)。
化合物(220mg、0.75mmol)のMeOH(5ml)中溶液に、NaCNBH3(200mg、3.1mmol)を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を除去し、MeOH/DCM濃度勾配(1/99=>5/95)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で粗生成物を精製して、標題化合物を得た(92mg、30%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 7.46 (m, 2H)、7.20 (s, 1H)、6.89 (s, 1H)、3.72 (s, 3H)、3.48 (s, 3H)、2.94 (m, 1H)、2.68〜2.63 (m, 3H)、2.21〜2.04 (m, 5H)。
MS (ESI): m/z = 307.6 (M+H)。
調製実施例14ステップDからの標題化合物(0.500g、1.315mmol)のジクロロメタン(10ml)中溶液に、2M塩化水素のジエチルエーテル中溶液(3.29ml、6.57mmol)を加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。完了後スラリー液を濃縮乾固して、化合物をベージュ色固体として得た(0.443g、95%)。
上記ステップAからの標題化合物(0.443g、1.255mmol)およびトリエチルアミン(0.353ml、2.509mmol)のメタノール(5ml)中溶液に、ホルムアルデヒド溶液(0.121ml、1.506mmol)を、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(30.99g、1.882mmol)を加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、次いで残渣を水および酢酸エチルで希釈した。1MのNaOHおよびブラインで抽出を行った。有機層を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、期待の化合物を白色固体として得た(0.328g、89%)。
上記ステップBからの標題化合物(0.328g、1.115mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(10ml)中溶液に、60%水素化ナトリウム(0.045g、1.171mmol)を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いでトリイソプロピルシリルクロリド(0.255ml、1.204mmol)を加えた。反応混合物をさらに室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、次いで残渣をDCM/MeOH 97:3から90:10中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、期待の化合物を白色非晶性固体として得た(0.184g、37%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.00〜1.23 (s, 18H); 1.69〜1.87 (m, 3H); 1.95〜2.12 (m, 4H); 2.25〜2.40 (m, 2H); 2.47 (s, 3H); 2.70〜2.89 (m, 1H); 3.08〜3.23 (m, 2H); 6.99 (sl, 1H); 7.08〜7.17 (m, 1H); 7.67〜7.79 (m, 1H)
市販されている6-ニトロインドール(2.15g、13.27mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、市販されているN-Boc-4-ピペリドン(3.93g、19.8mmol)を加えた。25%-ナトリウムメトキシドのメタノール中溶液(8.22mL、38mmol)を加えた後、混合物を砂浴中約100℃で終夜加熱した。混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(40mL)およびブライン(40mL)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。出発物質を溶離するため酢酸エチル/n-ヘプタン(40/60)を用い、続いて酢酸エチル/n-ヘプタン(60/40)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を黄色固体として得た(2.56g、56%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO6): δ = 1.39 (s, 9H)、2.48〜2.51 (m, 2H)、3.54 (t, 2H)、4.00〜4.04 (m, 2H)、6.16〜6.19 (m, 1H)、7.84〜7.90 (m, 2H)、7.98 (d, 1H)、8.31 (s, 1H)、11.8 (br-s, 1H)
上記ステップAからの標題化合物(2.2g、6.3mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中溶液に、水素化ナトリウム(0.18g、7.56mmol)を加えた。黒色懸濁液を10分間撹拌し、次いでトリイソプロピルシリルクロリド(1.24g、6.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。この時点で、反応混合物を水でクエンチし、濃縮した。得られた残渣をEtOAc(300mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させて粗生成物を得、次いでこれをシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を得た(1.5g、46%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.17 (d,18H)、1.52 (s, 9H)、1.73〜1.79 (m, 3H)、2.59 (s, 2H)、3.72 (t, 2H)、4.17 (s, 2H)、6.16 (s, 1H)、7.46 (s, 1H)、7.88 (d, 1H)、8.06 (d, 1H)、8.47 (s, 1H)
MS (ESI) m/z: 500 (MH) 501 (M+2H)。
上記ステップBからの標題化合物(1.5g、3.0mmol)の酢酸エチル(50mL)中溶液に、10%Pd/Cを加えた。混合物を真空下に脱気し、水素で逆充填した。反応混合物を水素雰囲気下終夜撹拌した。反応混合物を濾別し、溶媒を蒸発させた。次いで酢酸エチル/n-ヘプタン濃度勾配(20/80->50/50)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を固体として得た(0.51g、36%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.16 (d, 18H)、1.50 (s, 9H)、1.65〜1.69 (m, 5H)、2.02〜2.05 (m, 2H)、)、2.87〜2.93 (m, 3H)、4.22〜4.23 (m, 2H)、6.59 (d, 1H)、6.61 (d, 1H)、6.78 (s, 1H)、6.83 (s, 1H)、7.39 (d, 1H)
調製実施例17ステップAからの標題化合物(0.93g、2.71mmol)をN,N'-ジメチルアセトアミド(10mL)に溶解し、混合物を0℃に冷却した。0℃で水素化ナトリウム(0.085g、3.45mmol)を加え、混合物を0℃で5分間、次いで室温で15分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.175mL、2.72mmol)を加えた後、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(100mL)および水(30mL)で希釈した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。酢酸エチル/n-ヘプタン濃度勾配(5/95->40/60)を使用するBiotageシステムを用いて残渣を精製して、標題化合物を黄色固体として得た(0.87g、90%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.54 (s, 9H)、2.55〜2.60 (m, 2H)、3.70 (t, 2H)、3.90 (s, 3H)、4.14.4.17 (m, 2H)、6.15 (s, 1H)、7.30 (s, 1H)、7.90 (d, 1H)、8.04 (dd, 1H)、8.31 (d, 1H)
上記ステップAからの標題化合物(0.87g、2.44mmol)のエタノール(50mL)中溶液に、10%Pd/C触媒(0.4g)を加えた。混合物を真空下に脱気し、水素で逆充填した。反応混合物を水素雰囲気下終夜撹拌した。反応混合物を濾別し、溶媒を蒸発させた。酢酸エチル/n-ヘプタン濃度勾配(5/95->100/0)を使用するBiotageシステムを用いて残渣を精製して、標題化合物を淡ピンク色発泡体として得た(0.3g、38%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.52 (s, 9H)、1.58〜1.66 (m, 3H)、2.00 (d, 2H)、2.85〜2.91 (m, 3H)、3.64 (s, 3H)、4.15〜4.27 (br-s, 2H)、6.56〜6.62 (3 H)、7.40 (d, 1H)
市販されている6-ニトロインドール(2.15g、13.27mmol)をメタノール(15mL)に溶解し、市販されているN-メチル-4-ピペリドン(2.19mL、19.8mmol)を加えた。25%-ナトリウムメトキシドのメタノール中溶液(8.22mL、38mmol)を加えた後、混合物を砂浴中約110℃で30時間加熱した。混合物を水(100mL)で希釈し、室温で10分間撹拌した。沈殿物を濾取し、メタノール(25mL)で洗浄し、空気乾燥して、標題化合物をオレンジ色固体として得た(2.47g、72%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO6): δ = 2.25 (s, 3H)、2.52〜2.59 (m, 4H)、3.04 (s, 2H)、6.17 (s, 1H)、7.82 (s, 1H)、7.88 (d, 1H)、7.97 (d, 1H)、8.31 (s, 1H)、11.9 (br-s, 1H)
上記ステップAからの標題化合物(1.1g、4.32mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)中溶液に、0℃で水素化ナトリウム(0.136g、5.5mmol)を加えた。黒色懸濁液を0℃で5分間および室温で15分間撹拌した。次いでトリイソプロピルシリルクロリド(0.58mL、4.35mmol)を加えた。反応混合物を砂浴中約85℃で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和重炭酸塩(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、標題化合物と出発物質との混合物を得た。この混合物を次のステップに直接使用した。
上記ステップBからの混合物のエタノール中溶液(30mL)に、10%Pd/C触媒(0.4g)を加えた。混合物を真空下に脱気し、水素で逆充填した。反応混合物を水素雰囲気下終夜撹拌した。反応混合物を濾別し、溶媒を蒸発させた。次いでジクロロメタン/メタノール(9/1)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物と2重結合が減少されていない化合物との混合物を得た(0.22g)。この混合物を、上記した通りに10%Pd/C触媒(0.11g)を用いてエタノール(15mL)中で再度水素化した。溶液を濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を無色ガラスとして得た(0.2g、2ステップで19%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO6): δ = 1.04〜1.07 (m, 18H)、1.59〜1.69 (m 5H)、1.88 (d, 1H)、2.13〜2.18 (m, 2H)、2.26 (s, 3H)、2.57〜2.66 (m, 2H)、2.90 (d, 2H)、4.58〜4.67 (br-s, 2 H)、6.38 (d, 1H)、6.69〜6.72 (m 2H)、7.17 (d, 1H)
市販されている4-アミノ安息香酸(5g、36mmol)を1M水酸化ナトリウム溶液(40mL、40mmol)および1,4ジオキサン(30mL)に溶解した。ジ-tert-ブチルジカルボネート(7.85g、36mmol)を加えた後、混合物を室温で週末にかけて撹拌した。ジオキサンを真空で除去し、残渣を水(100mL)で希釈した。次いで濃塩酸(約37%)をpH約3になるまで加えた。沈殿物を濾取し、水(100mL)で洗浄し、空気乾燥して、標題化合物を白色固体として得た(6.3g、72%)。
上記ステップAからの標題化合物(0.43g、1.8mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に懸濁し、カルボニルジイミダゾール(0.37g、2.26mmol)で処理した。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで透明溶液に、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン中2M溶液(2.25mL、4.5mmol)を加えた。撹拌を終夜続け、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、10%クエン酸の水中溶液(15mL)およびブライン(15ml)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、標題化合物を無色発泡体として得た(0.46g、96%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.54 (s, 9H)、3.00〜3.12 (m, 6H)、6.63 (br-s, 1H)、7.39〜7.41 (m, 4H)
上記ステップBからの標題化合物(0.46g、1.75mmol)をジクロロメタン(2.2mL)に溶解し、4M塩酸の1,4-ジオキサン中溶液(2.2mL、8.8mmol)で処理した。混合物を室温で3時間撹拌し、酢酸エチル(20mL)で希釈した。次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液をpH約10になるまで加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。酢酸エチルを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(0.16g、55%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 3.04 (s, 6H)、3.80 (br-s, 2H)、6.67 (m, 2H)、7.31 (m, 2H)
市販されている3-アミノ安息香酸(5g、36mmol)を1M水酸化ナトリウム溶液(40mL、40mmol)および1,4-ジオキサン(30mL)に溶解した。ジ-tert-ブチルジカルボネート(7.85g、36mmol)を加えた後、混合物を室温で週末にかけて撹拌した。ジオキサンを真空で除去し、残渣を水(100mL)で希釈した。次いで濃塩酸(約37%)をpH約3になるまで加えた。沈殿物を濾取し、水(100mL)で洗浄し、空気乾燥して、標題化合物を白色固体として得た(7.3g、84%)。
上記ステップAからの標題化合物(0.43g、1.8mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に懸濁し、カルボニルジイミダゾール(0.37g、2.26mmol)で処理した。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで透明溶液に、2Mジメチルアミンのテトラヒドロフラン中溶液(2.25mL、4.5mmol)を加えた。撹拌を終夜続け、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、10%クエン酸の水中溶液(15mL)およびブライン(15ml)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、標題化合物を無色発泡体として得た(0.36g、75%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.55 (s, 9H)、3.00 (s, 3H)、3.13 (s, 3H)、6.67 (br-s, 1H)、7.08 (dt, 1H)、7.32 (t, 1H)、7.40〜7.48 (m, 2H)、
上記ステップBからの標題化合物(0.36g、1.37mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、4M塩酸の1,4-ジオキサン中溶液(2mL、8mmol)で処理した。混合物を室温で3時間撹拌し、酢酸エチル(20mL)で希釈した。次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液をpH約10になるまで加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。酢酸エチルを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(0.08g、36%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 3.00 (s, 3H)、3.11 (s, 3H)、6.70〜6.74 (m, 2H)、6.77 (dt, 1H)、7.18 (t, 1H)
調製実施例3ステップAからの標題化合物(2g、6.92mmol)の乾燥アセトニトリル(15mL)中懸濁液に、ジメチルスルフェート(0.885g、6.92mmol)を加えた。反応混合物を70℃で8時間加熱した。次いで、透明溶液を室温に冷却した。溶液を3つの密封管中に分配し、アルゴン雰囲気下0℃に冷却した。次いで4-アミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.1g)のメタノール(5mL)中溶液をそれぞれの密封管に加え、50〜60℃で2日間かけて加熱した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解した。有機相を希薄Na2CO3溶液、水、およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル(EtOAc)上で精製して、標題化合物を得た(0.130g)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.59 (s, 9H)、2.23 (m, 2H)、3.09 (m, 2H)、3.81 (m, 1H)、4.23 (m, 2H)、4.44 (d, 1H)、6.37 (d, 1H)、6.47(d, 1H)、7.24 (d, 1H)、7.38 (s, 1H)、8.16 (d, 1H)
市販されている2,6-ジブロモピリジン(4.12g、16.6mmol)をエタノール(40mL)に懸濁し、水(約50〜60%)中のヒドラジン水和物(10mL、97.6mmol)を加えた。混合物を砂浴中約115℃で18時間加熱した。溶媒を除去し、酢酸エチル/n-ヘプタン(60/40)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(3.05g、93%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 3.00〜3.33 (br-s, 2H)、6.00 (br-s, 1H)、6.67 (d, 1H)、6.83 (d, 1H)、7.33 (t, 1H)
上記ステップAからの標題化合物(0.84g、4.49mmol)をエタノール(16mL)および水(4mL)に溶解した。シクロヘキサノン(0.54mL、5.1mmol)を加えた後、混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、エタノール(5mL)で洗浄し、空気乾燥して、標題化合物を白色固体として得た(0.88mg、73%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.50〜1.64 (m, 6H)、2.20〜2.23 (m, 2H)、2.39〜2.41 (m, 2H)、6.80 (d, 1H)、7.00 (d, 1H)、7.42 (t, 1H)、9.83 (s, 1H)
上記ステップBからの標題化合物(0.2g、0.75mmol)をジエチレングリコール(2mL)に懸濁し、Biotage Initiatorマイクロ波を用いて250℃で30分間加熱した。混合物を酢酸エチル(40mL)および水(15mL)で希釈した。有機相を分離し、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。酢酸エチル/n-ヘプタン(5/95->30/70)濃度勾配を用いるBiotage Isolera Oneシステムを使用して残渣を精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(0.096mg、51%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.73〜1.85 (m, 4H)、2.57 (t, 2H)、2.68 (t, 2H)、7.05 (d, 1H)、7.63 (d, 1H)、11.40 (s, 1H)
上記ステップCからの標題化合物(0.06g、0.24mmol)をエチレングリコール(2mL)および30%水酸化アンモニウム溶液(3mL)に懸濁した。酸化銅(I)(0.005g、0.035mmol)を加えた後、混合物をBiotage Initiatorマイクロ波を用いて150℃で45分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)および水/水酸化アンモニウム混合物(10mL、1/1)で希釈した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン/メタノール(95/5)を用いるPREP-TLCにより残渣を精製して、標題化合物を茶褐色固体として得た(0.022g、50%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.67〜1.78 (m, 4H)、2.46 (t, 2H)、2.55 (t, 2H)、5.26 (s, 2H)、6.12 (d, 1H)、7.34 (d, 1H)、10.30 (s, 1H)
調製実施例23ステップAからの標題化合物(1g、5.37mmol)のエタノール(50mL)中溶液に、シクロペンタノン(0.45g、5.37mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。この時点で、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た(1.36g、定量的)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.74〜1.80 (m, 2H)、1.85〜1.92 (m, 2H)、2.24 (t, 2H)、2.46 (t, 2H)、6.86 (d, 1H)、7.10 (d, 1H)、7.37 (t, 1H)、7.54 (s, 1H)
上記ステップBからの標題化合物(0.65g、2.55mmol)のジエチレングリコール(11mL)中溶液を、マイクロ波ガラス管(20mL)中に密封した。次いで、反応混合物をマイクロ波を用いて250℃で90分間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(120mL)中に注ぎ入れ、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、これをシリカゲルカラム(ジクロロメタン)上で精製して、標題化合物を得た(0.120g、20%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 2.48〜2.55 (m, 2H)、2.82 (t, 2H)、2.99 (t, 2H)、7.18 (d, 1H)、7.60 (d, 1H)、10.1 (s, 1H)
上記ステップCからの標題化合物(0.1g、0.42mmol)をジエチレングリコール(2mL)および25%水酸化アンモニウム溶液(3mL)に溶解し、酸化銅(I)(0.008g、0.058mmol)を加えた。次いで、反応混合物をBiotage Initiatorマイクロ波を用いて150℃で90分間加熱した。反応混合物をジクロロメタン(200mL)で希釈し、水およびブライン溶液で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥した。残渣をシリカゲルカラム(1/10、メタノール/ジクロロメタン)上で精製して、標題化合物を得た(0.06g、83%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 2.46〜2.49 (m, 2H)、2.78 (t, 2H)、2.87 (t, 2H)、6.36 (d, 1H)、7.55 (d, 1H)、8.35 (s, 1H)
2-6-ジブロモピリジン(5g、21.11mmol)のエタノール(50mL)中懸濁液に、メチルヒドラジン(3.33mL、63.3mmol)を加えた。得られた混合物を100℃に20時間加温した。反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル/n-ヘプタン(15%から35%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(2回)により残渣を精製した。生成物を淡赤色液体として得た(2.1g、49%)。
上記ステップAからの標題化合物(0.500g、2.475mmol)とシクロヘキサノン(0.256ml、2.475mmol)との混合物に、エタノール(比:1.000、容量:10.00ml)を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、次いで溶媒を真空下に除去した。油をジエチレングリコール(比:1.000、容量:10ml)で希釈し、得られた混合物をマイクロ波により250℃で35分間加温した。暗色溶液を水中に注ぎ入れ、濾過した。固体を酢酸エチル/n-ヘプタン(10%から30%)中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、期待の化合物を白色固体として得た(0.307g、47%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.76〜2.05 (m, 4H); 2.54〜2.80 (m, 4H); 3.67 (s, 3H); 7.10 (d, J = 8.0Hz, 1H); 7.54 (d, J = 8.0Hz, 1H)
MS (ESI); m/z = 265.69/267.69 (MH+)
調製実施例25ステップAからの標題化合物(0.500g、2.475mmol)とシクロペンタノン(0.208g、2.475mmol)との混合物に、エタノール(比:1.000、容量:10.00ml)を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次いで溶媒を真空下に除去した。油をジエチレングリコール(比:1.000、容量:10ml)で希釈し、得られた混合物をマイクロ波により250℃で35分間加温した。
市販されている1,4-シクロヘキサジオンモノエチレンアセタール(5g、32mmol)をメタノール(65mL)に溶解し、混合物を冷水浴中に置いた。水素化ホウ素ナトリウム(1.9g、50mmol)を少量ずつ加えた(発熱)。添加完了後、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル(150mL)、水(40mL)および1M NaOH(10mL)に溶解した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(4×75mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、標題化合物を無色液体として得た(4.8g、94%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.53〜1.70 (m, 4H)、1.78〜1.95 (m, 4H)、3.77〜3.83 (m, 1H)、3.94〜3.97 (m, 4H)
トリフェニルホスフィン(12.57g、48.6mmol)およびフタルイミド(3.56g、24.22mmol)をテトラヒドロフラン(90mL)に溶解し、混合物を0℃に冷却した。0℃で上記ステップAからの標題化合物(3.84g、24.2mmol)のテトラヒドロフラン(90mL)中溶液を加え、続いて約40%-ジエチルアゾジカルボキシレートのトルエン中溶液(19.9mL、48.6mmol)を加えた。混合物を0℃で10分間、次いで室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、移動相として酢酸エチル/n-ヘプタン(20/80)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(3.5g、50%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.61〜1.76 (m, 4H)、1.85〜1.90 (m, 2H)、2.50〜2.62 (m, 2H)、3.93〜4.02 (m, 4H)、4.18 (tt, 1H)、7.66〜7.71 (m, 2H)、7.80〜7.83 (m, 2H)
上記ステップBからの標題化合物(3.5g、12.1mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)および水(20mL)に懸濁した。p-トルエンスルホン酸(0.13g、0.67mmol)を加えた後、混合物を砂浴中約115℃で2時間加熱した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液をpH約8〜9になるまで加えた。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、標題化合物を灰白色固体として得た(3g、定量的)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 2.17〜2.24 (m, 2H)、2.60〜2.71 (m, 4H)、2.80〜2.90 (m, 2H)、4.78 (tt, 1H)、7.84〜7.88 (m, 2H)、7.97〜8.02 (m, 2H)
調製実施例23ステップAからの標題化合物(1.54g、8.23mmol)をエタノール(50mL)に溶解し、上記ステップCからの標題化合物(2g、8.23mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌すると、懸濁液になった。溶媒を除去して、標題化合物を灰白色固体として得た(3.3g、定量的)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 2.00〜2.18 (m, 3H)、2.27〜2.43 (m, 2H)、2.50〜2.63 (m, 2H)、3.30〜3.38 (m, 1H)、4.46 (tt, 1H)、7.00 (d, 1H)、7.18 (d, 1H)、7.62 (t, 1H)、7.93〜8.00 (m, 4H)、10.1 (s, 1H)
上記ステップDからの標題化合物(1g、2.42mmol)をジエチレングリコール(10mL)に懸濁し、Biotage Initiatorマイクロ波を用いて250℃で35分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)およびブライン(20mL)で希釈した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。上記した通りに反応をさらに2回行い、合わせた粗生成物をメタノール(15mL)で処理した。沈殿物を濾取し、メタノール(5mL)で洗浄し、空気乾燥して、標題化合物をベージュ色固体として得た(1.57g、49%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 2.20〜2.24 (m, 1H)、2.71〜2.82 (m, 1H)、2.96〜3.10 (m, 3H)、3.32〜3.46 (m, 1H)、4.54〜4.61 (m, 1H)、7.27 (d, 1H)、7.80 (d, 1H)、7.97〜8.03 (m, 4H)、11.70 (s, 1H)
上記ステップEからの標題化合物(1.57g、3.96mmol)をエタノール(50mL)に懸濁し、50〜60%ヒドラジン-水和物水溶液(12mL、119mmol)で処理した。混合物を室温で終夜撹拌すると透明溶液になった。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン(150mL)で処理した。混合物を5分間超音波処理し、次いで室温で30分間撹拌した。沈殿物を濾取し、ジクロロメタン(15mL)で洗浄した。合わせた濾液を蒸発させて、標題化合物をベージュ色固体として得た(0.74g、70%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.53〜1.62 (m, 1H)、1.90〜1.95 (m, 1H)、2.20〜2.28 (m, 1H)、2.69〜2.73 (m, 2H)、2.80 (dd, 1H)、3.00〜3.06 (m, 1H)、7.10 (d, 1H)、7.68 (d, 1H)、11.33〜11.41 (br-s, 1H)
上記ステップFからの標題化合物(0.87g、3.28mmol)をテトラヒドロフラン(60mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.1mL)およびジ-tert-ブチルジカルボネート(2.7g、12.4mmol)で処理した。混合物を砂浴中約40℃で終夜加熱した。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテル(20mL)で処理した。沈殿物を濾取し、固体をジエチルエーテル(10mL)で洗浄して、モノ-Boc保護化中間体を白色固体として得た(0.86g)。濾液を蒸発させて、粗製の標題化合物を得た。モノ-Boc中間体(0.86g)をテトラヒドロフラン(60mL)に溶解し、トリエチルアミン(2.2mL)およびジ-tert-ブチルジカルボネート(5.4g、24.8mmol)で処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、溶媒を除去し、粗生成物を最初のランからの物質と合わせた。酢酸エチル/n-ヘプタン濃度勾配(5/95->30/75)を用いるBiotage Isolera Oneシステムを使用するシリカ上で粗生成物を精製して、標題化合物を白色固体/発泡体として得た(1.16g、76%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.44 (s, 9H)、1.69 (s, 9H)、1.84〜1.92 (m, 1H)、2.07〜2.15 (m, 1H)、2.50 (dd, 1H)、3.00 (dd, 1H)、3.10 (t, 2H)、4.00〜4.08 (m, 1H)、4.62〜4.66 (m, 1H)、7.31 (d, 1H)、7.51 (d, 1H)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (s, 9H)、1.69〜1.75 (m, 1h)、1.93〜2.00 (m, 1H)、2.41 (dd, 1H)、2.72〜2.79 (m, 2H)、2.87 (dd, 1H)、3.66〜3.72 (m, 1H)、7.00 (d, 1H)、7.11 (d, 1H)、7.70 (d, 1H)、11.47 (s, 1H)
上記ステップGからの標題化合物(1.16g、2.5mmol)をN,N'-ジメチルアセトアミド(8mL)に溶解し、混合物を0℃に冷却した。0℃で水素化ナトリウム(0.07g、3mmol)を加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。ヨウ化メチル(0.2mL、3.32mmol)を0℃で加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(80mL)およびブライン(20mL)で希釈した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。酢酸エチル/n-ヘプタン濃度勾配(5/95->15/85)を用いるBiotage Isolera Oneシステムを使用するシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、出発物質(0.23g、20%)および対応するN1-メチル-誘導体(0.053g、5%、白色固体)と共に、標題化合物を無色発泡体として得た(0.73g、61%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.46 (s, 9H)、1.69 (s, 9H)、1.91〜2.04 (m, 2H)、2.62〜2.77 (m, 2H)、2.84 (s, 3H)、3.00〜3.10 (m, 1H)、3.22 (dd, 1H)、4.24〜4.46 (br-m, 1H)、7.31 (d, 1H)、7.50 (d, 1H)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.46 (s, 9H)、2.00〜2.10 (m, 2H)、2.70〜2.90 (m, 7H)、3.70 (s, 3H)、4.21〜4.50 (br-m, 1H)、7.12 (d, 1H)、7.54 (d, 1H)
上記ステップHからの標題化合物(0.88g、1.83mmol)をテトラヒドロフラン(15mL)およびメタノール(15mL)に溶解した。1M水酸化ナトリウム溶液(15mL、15mmol)を加えた後、混合物を室温で終夜撹拌した。有機溶媒を除去し、残渣を水(20mL)で希釈した。沈殿物を濾取し、水(5mL)で洗浄し、空気乾燥して、標題化合物を白色固体として得た(0.67g、96%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.40 (s, 9H)、1.86〜1.90 (m, 1H)、1.95〜2.04 (m, 1H)、2.66〜2.71 (m, 2H)、2.78 (s, 3H)、2.80〜2.85 (m, 2H)、4.13〜4.27 (br-m, 1H)、7.18 (d, 1H)、7.75 (d, 1H)、11.55 (s, 1H)
上記ステップIからの標題化合物(0.38g、0.89mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に懸濁し、混合物を0℃に冷却した。0℃で水素化ナトリウム(0.028g、1.15mmol)を加え、混合物を0℃で5分間および室温で15分間撹拌すると、透明溶液になった。トリイソプロピルシリル-クロリド(0.12mL、0.9mmol)を加えた後、混合物を砂浴中約85℃で1時間加熱した。混合物を酢酸エチル(50mL)およびブライン(15mL)で希釈した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。酢酸エチル/n-ヘプタン濃度勾配(5/95->100/0)を用いるBiotage Isolera Oneシステムを使用するシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、出発物質(0.14g、39%、白色固体)と共に、標題化合物を無色油として得た(0.27g、52%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.12〜1.16 (m, 18H)、1.51 (s, 9H)、1.81〜1.90 (m, 3H)、1.98〜2.03 (m, 2H)、2.72〜2.80 (m, 2H)、2.85 (s, 3H)、2.97〜3.08 (m, 2H)、4.25〜4.57 (br-m, 1H)、7.12 (d, 1H)、7.48 (d, 1H)
市販されている4-ブロモフェニルヒドラジン(1.46g、6.5mmol)のエタノール(50mL)中溶液に、エタノール(15mL)中の調製実施例28ステップC(1.6g、6.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去して、標題化合物を固体として得た(2.9g、定量的)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.85〜7.86 (m, 4H)、7.31 (d, 8.4Hz, 2H)、7.00 (d, 2H)、4.32〜4.38 (m, 1H)、3.12〜3.15 (m, 1H)、2.36〜2.51 (m, 2.19〜2.28 (m, 2H)、1.92〜2.06 (m, 3H)。
ステップAからの標題化合物(2.9g、7.0mmol)のジエチレングリコール(45mL)中溶液をマイクロ波ガラス管(20mL)中に密封した。次いで、反応管をマイクロ波を用いて250℃で55分間加熱した。反応を3バッチ行った。合わせた反応混合物を集め、酢酸エチル(250mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、これをシリカゲルカラム(酢酸エチル/n-ヘプタン20%〜40%)上で精製して、標題化合物を得た(2.1g、72%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 7.88〜7.90 (m, 2H)、7.84 (brs, 1H)、7.75〜7.78 (m, 2H)、7.53 (d,1H); 7.22 (dd,1H)、7.17 (d, 1H)、4.64〜4.71 (m, 1H)、3.44〜3.51 (m, 1H)、2.90〜2.96 (m, 3H)、2.07 (m, 1H)、1.28 (brs, 1H).
ステップBからの化合物(2g、5.0mmol)のTHF(50mL)中撹拌溶液にNH2NH2.H2O(500mg、10mmol)を加え、反応混合物を終夜撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を濃縮し、さらには精製および同定せずに次のステップに使用した。
THF(50ml)中のステップCからの化合物(2.01g)に、(Boc)2O(2g、9.1mmol)およびトリエチルアミン(1g、10mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を酢酸エチルおよびヘプタン混合物から結晶化して、モノ-Boc誘導体を得た(1.15g)。結晶化したモノ-Boc誘導体をTHF(50mL)に溶解し、過剰の(Boc)2O(5g、22.9mmol)およびトリエチルアミン(1.5ml)を加え、反応混合物を2日間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘプタン10〜20%)上で精製して、標題化合物を得た(1.35g)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 7.99 (d,1H)、7.49 (d,1H)、7.34 (dd,1H)、4.68 (brs, 1H)、4.09 (brs, 1H)、3.11 (brs, 2H)、2.99 (dd,1H)、2.49 (dd,1H)、2.10〜2.12 (m, 1H)、1.89〜1.96 (m, 1H)、1.68 (s, 9H)、1.48 (s, 9H).
ステップDからの標題化合物(370mg、0.79mmmol)のDMA(7mL)中溶液を氷浴温度に冷却し、次いでNaH(40mg、1.59mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、氷浴温度に冷却し、ヨウ化メチル(222mg、1.59mmol)を加えた。反応混合物を室温にし、3時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(250mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0/100から15/85;EtOAc/ヘプタン混合物)により精製して、標題化合物を白色発泡体として得た(271mg、71%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.97 (d,1H)、7.67 (s, 1H)、7.38 (d,1H)、4.18〜4.32 (m, 1H)、3.1〜3.22 (m, 1H)、2.98〜3.02 (m, 1H)、2.78 (s, 3H)、2.68〜2.70 (m, 2H)、1.92〜1.97 (m, 2H)、1.61 (s, 9H)、1.42 (s, 9H)。
市販されている4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(25g、164mmol)を水(350mL)に溶解した。次いで炭酸カリウム(72g、328mmol)を、続いて市販されているN-カルボエトキシフタルイミドのテトラヒドロフラン中溶液(300mL)を加えた。次いで反応混合物を室温で3日間激しく撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下に蒸発させ、水相が透明になるまで、残った水相をジクロロメタン(2×300mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た(28g、69%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.32〜1.43 (m, 2H)、1.70〜1.75 (m, 2H)、2.04〜2.09 (m, 2H)、2.25〜2.38 (m, 2H)、3.67〜3.77 (m, 1H)、4.05〜4.13 (m, 1H)、7.63〜7.7.68 (m, 2H)、7.76〜7.7.80 (m, 2H)
上記ステップAからの標題化合物(28g、114mmol)をジクロロメタン(990mL)に溶解し、ピリジニウムクロロクロメート(33.6g、157mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で8時間撹拌した。次いでさらにピリジニウムクロロクロメート(10.4g、48.6mmol)を少しずつ加え、室温での撹拌を18時間続けた。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、セライトのパッドをジクロロメタン(400mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、移動相として酢酸エチル/n-ヘプタン(60/40)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を白色固体として得た(24.62g、88%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 2.17〜2.24 (m, 2H)、2.60〜2.71 (m, 4H)、2.80〜2.90 (m, 2H)、4.78 (tt, 1H)、7.84〜7.88 (m, 2H)、7.97〜8.02 (m, 2H)
調製実施例23ステップAからの標題化合物(19g、101mmol)をエタノール(570mL)に溶解し、上記ステップBからの標題化合物(24.6g、101mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌すると、懸濁液になった。溶媒を除去して、標題化合物を灰白色固体として得た(41.8g、定量的)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 2.00〜2.18 (m, 3H)、2.27〜2.43 (m, 2H)、2.50〜2.63 (m, 2H)、3.30〜3.38 (m, 1H)、4.46 (tt, 1H)、7.00 (d, 1H)、7.18 (d, 1H)、7.62 (t, 1H)、7.93〜8.00 (m, 4H)、10.1 (s, 1H)
上記ステップCからの標題化合物(1.3g、3.15mmol)をジエチレングリコール(13mL)に懸濁し、Biotage Initiatorマイクロ波を用いて245℃で35分間加熱した。反応混合物を水(90mL)で希釈し、沈殿物を濾取し、空気乾燥した。上記ステップCからの標題化合物(41.8g)が消費されるまでこの反応順序を繰り返して、標題化合物を灰色固体として得た(34.2g、85%)。粗製物を次のステップに直接使用した。
上記ステップDからの標題化合物(34.2g、86.36mmol)をエタノール(1080mL)に懸濁し、50〜60%ヒドラジン-水和物水溶液(185mL、1990mmol)で処理した。混合物を室温で2日間撹拌した。沈殿物を濾過により分離し、エタノール(150mL)で洗浄した。合わせた濾液を約150mLに濃縮し、ジクロロメタン(2×450mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、粗製の標題化合物を暗色固体として得た(22.97g、定量的)。
上記ステップEからの標題化合物(22.97g、90.1mmol)をテトラヒドロフラン(1000mL)に溶解し、トリエチルアミン(64mL)およびジ-tert-ブチルジカルボネート(79g、367mmol)で処理した。混合物を室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をジエチルエーテル(600mL)で処理し、室温で30分間撹拌した。沈殿物を濾取し、ジエチルエーテル(250mL)で洗浄し、空気乾燥して、標題化合物を白色固体として得た(11g、33%):
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (s, 9H)、1.69〜1.75 (m, 1h)、1.93〜2.00 (m, 1H)、2.41 (dd, 1H)、2.72〜2.79 (m, 2H)、2.87 (dd, 1H)、3.66〜3.72 (m, 1H)、7.00 (d, 1H)、7.11 (d, 1H)、7.70 (d, 1H)、11.47 (s, 1H)
調製実施例30ステップFからの標題化合物(11g、30mmol)をN,N'-ジメチルアセトアミド(140mL)に溶解し、混合物を0℃に冷却した。0℃で水素化ナトリウム(2.2g、92mmol)を加え、混合物を0℃で2時間撹拌した。次いでヨウ化メチル(9mL、145mmol)を加え、混合物を0℃で5分間撹拌した。氷浴を除去し、約5分後、発熱が観測された。反応混合物を水浴中に暫く置き、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(700mL)で希釈し、沈殿物を濾取した。固形物をさらにジクロロメタン/アセトン(98/2)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た(10.6g、85%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.46 (s, 9H)、2.00〜2.10 (m, 2H)、2.70〜2.90 (m, 7H)、3.70 (s, 3H)、4.21〜4.50 (br-m, 1H)、7.12 (d, 1H)、7.54 (d, 1H)
上記ステップAからの標題化合物(0.1g、0.253mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、2M塩化水素(0.5mL、1mmol)のジエチルエーテル中溶液で処理した。混合物を室温で終夜撹拌した。次いでトリエチルアミン(0.07mL、0.316mmol)および塩化アセチル(0.316mL、1.034mmol)を反応混合物に加えた。撹拌をさらに2時間続け、次いで混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して残渣を得、これをBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム(メタノール/ジクロロメタン:0->5%)を用いて精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.065g、2ステップで75%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.99〜2.03 (m, 1H)、2.12〜2.19 (m, 4H)、2.67〜2.73 (m, 1H)、2.81 (dd, 1H)、2.87〜2.90 (m, 2H)、2.94〜2.98 (m, 4H)、3.70 (d, 3H)、7.14 (dd, 1H)、7.53 (dd, 1H).
市販されている2,6-ジブロモピリジン(10g、42.2mmol)のエタノール(50mL)中懸濁液に、市販されているメチルヒドラジン(11.11mL、211mmol)を加えた。混合物を80℃(反応混合物温度)で48時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル/n-ヘプタン濃度勾配(15/75->35/65)を使用するBiotage Isolera Oneシステムを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を赤味がかった油として得、これは室温で放置することにより固体になった(7.6g、89%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 3.23 (s, 3H)、4.00 (br-s, 2H)、6.70 (d, 1H)、6.82 (d, 1H)、7.27 (t, 1H)
市販されている4-(メチルアミノ)シクロヘキサノン-2,2-ジメチルトリメチレンケタール塩酸塩(3.7g、14.8mmol)および上記ステップAからの標題化合物(3g、14.8mmol)のジオキサン(30mL)中懸濁液を氷浴中に置いた。撹拌懸濁液に、濃H2SO4(3mL)をゆっくり加えた。H2SO4の添加完了後、反応混合物を砂浴を用いて還流温度で5時間加熱した(約140℃)。反応混合物を室温に冷却し、ジオキサン層を廃棄し、氷水(20mL)を加えた。ゴム状物が溶解するまで混合物を撹拌した。次いで反応混合物のpHをNaOH水溶液を用いてpH=14に調節した。水層をジクロロメタン(200mL)で抽出し、有機相を水およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去して、粗製の標題化合物を灰白色固体として得た(4.7g、定量的)。
上記ステップAからの粗製の標題化合物(4.7g)のテトラヒドロフラン(50ml)中溶液に、トリエチルアミン(5mL)およびジ-tert-ブチルジカルボネート(10g、45.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン(200mL)に溶解した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機溶媒を減圧下に除去し、酢酸エチル/n-ヘプタン濃度勾配(20/80->50/50)を使用するBiotage Isolera Oneシステムを用いるシリカゲル上で残渣を精製して、標題化合物を白色固体として得た(3.55g、2ステップで61%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.46 (s, 9H)、2.00〜2.10 (m, 2H)、2.70〜2.90 (m, 7H)、3.70 (s, 3H)、4.21〜4.50 (br-m, 1H)、7.12 (d, 1H)、7.54 (d, 1H)
市販されている4-ヒドロキシ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(10.32g、59.92mmol)をN,N'-ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解し、イミダゾール(8.16g、119.5mmol)を加えた。トリイソプロピルシリルクロリド(14.1mL、65.9mmol)を加えた後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(150mL)で希釈し、1M塩酸溶液(150mL)で洗浄した。有機相を分離し、水相をジエチルエーテル(150mL)で抽出した。合わせた有機相を1M塩酸溶液(150mL)およびブライン(150mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、粗製の標題化合物を無色液体として得た(18.7g、95%)。
上記ステップAからの粗製の標題化合物(18.7g、65.17mmol)をテトラヒドロフラン(90mL)およびメタノール(60mL)に溶解した。水酸化リチウム水和物(5.47g、130.6mmol)を加えた後、反応混合物を砂浴を用いて約70℃で2時間および室温で終夜加熱した。溶媒を除去し、残渣を水(100mL)に溶解した。反応混合物のpHを1M塩酸を用いてpH約3〜4に調節し、水相を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、粗製の標題化合物を淡黄色油として得た(16.65g、97%)。
ジイソプロピルアミン(9mL、65mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、混合物を0℃に冷却した。0℃で1.6M n-ブチルリチウムのn-ヘキサン中溶液(38.5mL、61.6mmol)を加え、反応混合物を0℃で15分間撹拌した。次いで反応混合物を-78℃に冷却し、上記ステップBからの粗製の標題化合物(8.3g、30.9mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)中溶液を滴下添加した。添加完了後、冷却浴を除去し、反応混合物を砂浴中約60℃で2時間加熱した。反応混合物を再度-78℃に冷却し、ヨウ化メチル(2.1ml、34mmol)を加えた。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、次いで室温に終夜加温した。反応混合物をジエチルエーテル(500mL)と1M塩酸(500mL)との混合物中に注ぎ入れた。有機相を分離し、水相をジエチルエーテル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。移動相として酢酸エチル/n-ヘプタン/メタノール(15/84/1)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を淡黄色油として得(4.35g、50%)、出発物質を淡黄色油として回収した(1.51g、18%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.03 (s, 18H)、1.17〜1.24 (m, 7H)、1.43〜1.52 (m, 2H)、1.64〜1.71 (m, 1H)、1.77〜1.84 (m, 2H)、2.18〜2.23 (m, 2H)、3.65〜3.73 (m, 1H)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.03 (s, 18H)、1.20〜1.80 (m, 7H)、1.94〜2.05 (m, 4H)、2.28〜2.33 (m, 1H)、3.62〜3.68 (m, 1H)
上記ステップCからの標題化合物(2.18g、6.92mmol)をトルエン(25mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.08mL、7.7mmol)を加えた。ジフェニル-ホスホリルアジド(1.63mL、7.54mmol)を加えた後、窒素発生が完結するまで、反応混合物を砂浴中約115℃で1時間加熱した。混合物を0℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム(15mL)、水(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、粗製のイソシアネート中間体を得た。粗製の中間体をN,N'-ジメチルアセトアミド(10mL)に溶解し、カリウムtert-ブトキシド(0.8g、7.13mmol)を少しずつ加えた。添加完了後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(80mL)および水(30mL)で希釈した。有機相を分離し、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。移動相として酢酸エチル/n-ヘプタン(10/90)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を無色油として得た(1.57g、59%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.16 (s, 18H)、1.37〜1.45 (m, 3H)、1.43 (s, 3H)、1.56 (s, 9H)、1.58〜1.66 (m, 4H)、1.82〜1.88 (m, 2H)、2.13〜2.20 (m, 2H)、3.76〜3.81 (m, 1H)、4.48 (br-s, 1H)
上記ステップDからの標題化合物(1.45g、3.77mmol)をアセトニトリル(25mL)に溶解し、1Mテトラ-ブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン中溶液(14.8mL、14.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、溶媒を除去した。酢酸エチル/n-ヘプタン(80/20)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を無色油として得た(0.86g、99%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.42 (s, 3H)、1.54 (s, 9H)、1.57〜1.70 (m, 3H)、1.85〜1.93 (m, 3H)、2.19〜2.24 (m, 2H)、3.70〜3.73 (m, 1H)、4.45 (br-s, 1H)
上記ステップEからの標題化合物(0.86g、3.76mmol)をジクロロメタン(40mL)に溶解し、ピリジニウムクロロクロメート(1.18g、5.48mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過し、セライトをジクロロメタン(20mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、移動相として酢酸エチル/n-ヘプタン(60/40)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を無色油として得た(0.76g、89%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.42 (s, 3H)、1.45 (s, 9H)、1.77 (dt, 2H)、2.23〜2.50 (m, 6H)、4.48 (br-s, 1H)
調製実施例23ステップAからの標題化合物(0.63g、3.35mmol)をエタノール(20mL)に溶解し、上記ステップFからの標題化合物(0.76g、3.35mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌すると透明溶液になった。溶媒を除去して、標題化合物を暗黄色油として得た(1.33g、定量的)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.40 (s, 3H)、1.47 (s, 9H)、1.52〜1.67 (m, 3H)、2.15〜2.23 (m, 2H)、2.40〜2.50 (m, 3H)、4.45 (br-s, 1H)、6.90 (d, 1H)、7.15 (d, 1H)、7.40 (t, 1H)、7.85 (br-s, 1H)
上記ステップGからの標題化合物(0.7g、1.76mmol)をジエチレングリコール(10mL)に溶解し、Biotage Initiatorマイクロ波を用いて245℃で60分間加熱した(圧:10〜11bar)。反応混合物を水(15mL)およびジクロロメタン(40mL)で希釈した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、粗製の標題化合物を暗色油として得た。この手順をさらに1回繰り返し、合わせた粗製物を次のステップに直接使用した。
上記ステップHからの粗製の標題化合物をテトラヒドロフラン(45mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.7mL)およびジ-tert-ブチルジカルボネート(2g、9.3mmol)で処理した。混合物を室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。酢酸エチル/n-ヘプタン濃度勾配(5/95->30/70)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、3つの異なるフラクションを得た。
フラクションI:ビス-Boc誘導体;黄色油(0.15g、9%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.39 (s, 9H)、1.45 (s, 3H)、1.64 (s, 9H)、1.70〜1.75 (m, 1H)、2.41〜2.46 (m, 1H)、2.70 (d, 1H)、2.83 (d, 1H)、2.88〜3.05 (m, 2H)、4.45 (br-s, 1H)、7.27 (d, 1H)、7.48 (d, 1H)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.45 (s, 9H)、1.54 (s, 3H)、1.76〜1.83 (m, 1H)、2.60〜2.65 (m, 1H)、2.80〜2.90 (m, 4H)、4.55 (s, 1H)、7.18 (d, 1H)、7.59 (d, 1H)、9.75 (br-s, 1H)
上記ステップIからのビス-Boc誘導体(0.15g、0.32mmol)をテトラヒドロフラン(2.6mL)およびメタノール(2.6mL)に溶解した。1M水酸化ナトリウム水溶液(2.6mL、2.6mmol)を加えた後、反応混合物を室温で終夜撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣を水(20mL)で処理し、沈殿物を濾取し、水(5mL)で洗浄し、空気乾燥して、ステップIからのモノ-Boc標題化合物を白色固体として得た(0.09g、76%)。
上記ステップIからのモノ-Boc標題化合物(0.35g、0.94mmol)をN,N'-ジメチルアセトアミド(5mL)に溶解し、混合物を0℃に冷却した。0℃で水素化ナトリウム(0.068g、2.8mmol)を加え、混合物を0℃で90分間撹拌した。次いでヨウ化メチル(0.27mL、4.45mmol)を0℃で加え、氷浴を除去し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)および水(20mL)で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(20mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。酢酸エチル/n-ヘプタン濃度勾配(5/95->30/70)を使用するBiotage Isolera Oneシステムを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.31g、81%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.49 (s, 3H)、1.86〜1.94 (m, 1H)、2.68〜2-74 (m, 3H)、2.72 (s, 3H)、3.07〜3.18 (m, 2H)、3.72 (s, 3H)、7.15 (d, 1H)、7.57 (d, 1H)
調製実施例28ステップAからの標題化合物(12g、75.9mmol)をジクロロメタン(240mL)に溶解し、トリエチルアミン(14.5mL)を加えた。ベンゾイルクロリド(12.7g、91.2mmol)を加えた後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、水(80mL)および10%クエン酸水溶液(2×80mL)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させて、粗製の標題化合物を油として得た。
上記ステップAからの粗製の標題化合物をテトラヒドロフラン(85mL)および水(250mL)に溶解した。次いでp-トルエンスルホン酸(1g、5.8mmol)を加え、混合物を砂浴中約115℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(250mL)で希釈し、有機相を分離した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。移動相として酢酸エチル/n-ヘプタン(20/80)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を白色固体として得た(10.7g、2ステップで64%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 2.27〜2.45 (m, 4H)、2.52〜2.61 (m, 2H)、2.74〜2.84 (m, 2H)、5.55〜5.60 (m, 1H)、7.60 (t, 2H)、7.73 (t, 1H)、8.21 (d, 2H)
調製実施例23ステップAからの標題化合物(3.69g、19.6mmol)をエタノール(85mL)に溶解し、上記ステップBからの標題化合物(4.28g、19.6mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を黄色発泡体として得た(7.6g、定量的)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 2.12〜2.26 (M, 4H)、2.53〜2.61 (m 2H)、2.68〜2.84 (m, 2H)、7.02 (d, 1H)、7.30 (d, 1H)、7.55 (t, 1H)、7.57〜7.62 (m 2H)、7.71 (t, 1H)、8.17〜8.22 (m, 2H)
上記ステップCからの標題化合物(0.95g、2.45mmol)をジエチレングリコール(9.5mL)に溶解し、Biotage Initiatorマイクロ波を用いて245℃で35分間加熱した。反応混合物を水(25mL)および酢酸エチル(100mL)で希釈した。有機相を分離し、ブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。この手順をさらに7回繰り返し、合わせた粗製物を移動相としてジクロロメタン/アセトン(98/2)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(3.4g、46%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 2.23〜2.38 (m 2H)、2.95〜3.27 (m, 4H)、5.60 (5.57〜5.61 (m, 1H)、7.22 (d, 1H)、7.44〜7.47 (m, 2H)、7.58 (t. 1H)、7.65 (d, 1H)、8.06 (d, 2H)、9.88 (br-s, 1H)
上記ステップDからの標題化合物(3.4g、9.19mmol)をN,N'-ジメチルアセトアミド(40mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。0℃で水素化ナトリウム(0.29g、11.95mmol)を少しずつ加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、ヨウ化メチル(1.19mL、19.14mmol)を加えた。混合物を0℃で5分間、次いで室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(250mL)、10%クエン酸水溶液(80mL)およびブライン(50mL)で希釈した。有機相を分離し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。酢酸エチル/n-ヘプタン濃度勾配(5/95->30/70)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(2.42g、68%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 2.25〜2.34 (m, 2H)、2.85〜3.00 (m, 3H)、3.18 (dd, 1H)、3.75 (s, 3H)、5.52〜5.57 (m, 1H)、7.15 (d, 1H)、7.42 (t, 2H)、7.53〜7.57 (m, 2H)、8.00〜8.04 (m, 2H)
上記ステップEからの標題化合物(0.33g、0.86mmol)をテトラヒドロフラン(8mL)および水(8mL)に溶解した。水酸化カリウム(0.75g、13.4mmol)を加えた後、混合物をBiotage Initiatorマイクロ波を用いて140℃で30分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)および水(10mL)で希釈した。有機相を分離し、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。この手順をさらに6回繰り返して、標題化合物を灰白色固体として得た(1.74g、98%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 2.00〜2.16 (m, 2H)、2.68 (dd, 1H)、2.75〜2.80 (m, 1H)、2.88〜2.93 (m, 1H)、3.06 (dd, 1H)、3.71 (s, 3H)、4.25〜4.30 (m, 1H)、7.13 (d, 1H)、7.56 (d, 1H)
上記ステップFからの標題化合物(0.2g、0.71mmol)をN,N'-ジメチルアセトアミド(3mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。0℃で水素化ナトリウム(0.023g、0.92mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、ヨウ化メチル(0.09mL、1.47mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)、10%クエン酸水溶液(8mL)およびブライン(5mL)で希釈した。有機相を分離し、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。酢酸エチル/n-ヘプタン濃度勾配(5/95->40/60->100/0)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を淡オレンジ色油として得、これは室温で放置することにより固体になった(0.13g、63%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 2.05〜2.19 (m, 2H)、2.70〜2.78 (m, 2H)、2.86〜2.93 (m, 1H)、3.30 (dd, 1H)、3.47 (s, 3H)、3.71 (s, 3H)、3.75〜3.78 (m, 1H)、7.14 (d, 1H)、7.56 (d, 1H)
市販されている4-ブロモフェニルヒドラジン(2.6g、11.6mmol)のエタノール(50mL)中溶液に、ケトン誘導体(2.54g、11.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去して、標題化合物を固体として得た(4.5g、定量的)。化合物を何ら精製せずに次のステップに使用した。
上記ステップからの標題化合物(4.4g、11.3mmol)のジエチレングリコール(45mL)中溶液を、3つの異なるマイクロ波ガラス管(20mL)中に密封した。次いで、反応管をマイクロ波を用いて250℃で55分間加熱した。合わせた反応混合物を集め、DCM(200mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、これをシリカゲルカラム(酢酸エチル/n-ヘプタン20%〜30%)上で精製して、標題化合物を得た(1.77g、42%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ7.95 (d, 1H)、7.65 (t, 1H)、7.52 (dd, 1H)、7.24 (d, 1H)、7.12 (d, 1H)、5.46 (s, 1H)、3.34 (s, 3H)、3.13 (dd, 1H)、2.98〜2.78 (m, 1H)、2.51 (s, 2H)、2.18 (d, 1H)。
上記ステップBからの化合物(200mg、0.54mmol)のTHF(50mL)中撹拌溶液に、NaH(25mg、1.0mmol)を加えた。懸濁液を10分間撹拌した。次いでヨウ化メチル溶液(75mg、0.5mmol)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、粗製物をシリカゲルカラム(溶離液:10:90EtOAc:ヘプタン)上で精製して、標題化合物を得た(200mg、96%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.10〜8.00 (m, 2H)、7.59〜7.55 (m, 2H)、7.46〜7.42 (m, 2H)、7.26〜7.28 (m, 1H)、7.16 (d, 1H)、5.59〜5.56 (m, 1H)、3.66 (s, 3H)、3.21 (dd, 1H)、3.01〜2.92 (m, 3H)、2.33〜2.27 (m, 2H)。
ステップCからの化合物(200mg、0.52mmol)のTHF:H2O(1:1、8mL)中溶液に、KOH(450mg、7.8mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波を用いて140℃で30分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(150mL)で抽出し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗製物をシリカゲルカラム(溶離液:10:90EtOAc:ヘプタン)上で精製して、標題化合物を得た(137mg、69%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 7.56 (d,1H)、7.23 (dd 1H)、7.10 (d,1H)、4.48〜4.07 (m, 1H)、3.60 (s, 3H)、3.05 (dd,1H)、2.89 (dt,1H)、2.83〜2.61 (m, 3H)、2.20〜1.96 (m, 2H)。
上記ステップDからの化合物(130mg、0.46mmol)のTHF(10mL)中溶液に、NaH(22mg、0.92mmol)を加えた。懸濁液を室温で10分間撹拌した。次いでヨウ化メチル溶液(129mg、0.92mmol)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。次いで反応混合物を水で注意深くクエンチし、酢酸エチル(150mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、シリカゲルカラム(溶離液:10:90EtOAc:ヘプタン)上で精製して、標題化合物を得た(115mg、85.8%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.57 (d,1H)、7.21 (dd, 1H)、7.09 (d,1H)、3.87〜3.72 (m, 1H)、3.59 (s, 3H)、3.46 (s, 3H)、3.03 (dd,1H)、2.90〜2.83 (m, 1H)、2.77〜2.68 (m, 2H)、2.19〜2.12 (m, 1H)、2.19〜1.98 (m, 1H)。
市販されている3-ブロモフェニルヒドラジン(2g、9.1mmol)のエタノール(50mL)中溶液に、ケトン誘導体(2g、9.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去して、標題化合物を固体として得た(3.52g、定量的)。生成物をさらには何ら精製せずに次のステップに使用した。
標題化合物(3.5g、9.1mmol)のジエチレングリコール(12mL)中溶液をマイクロ波ガラス管(20mL)中に密封した。次いで、反応混合物をマイクロ波を用いて245℃で50分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(250mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をシリカゲルカラム(酢酸エチル/n-ヘプタン10%〜40%)上で精製して、2つの位置異性体を得た(1.17g、32%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.05 (d, 1H)、7.83 (s, 1H)、7.57 (m, 1H)、7.47〜7.42 (m, 2H)、7.32 (d, 1H)、7.21 (dd, 1H)、5.62〜5.59 (m, 1H)、3.22 (dd, 1H)、3.10〜2.76 (m, 3H)、2.56〜2.07 (m, 2H)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.08 (d, 1H)、7.92 (s, 1H)、7.57 (m, 1H)、7.45 (t, 1H)、7.24 (t, 1H)、6.97 (t, 1H)、5.61 (m, 1H)、3.65 (dd,1H)、3.38 (dd, 1H)、3.17〜2.66 (m, 2H)、2.45〜2.07 (m, 2H)。
ステップ2からのレジオマー化合物A(450mg、1.2mmol)のTHF(15mL)中撹拌溶液に、NaH(58mg、2.4mmol)を加えた。懸濁液を10分間撹拌した。次いでヨウ化メチル溶液(338mg、2.4mmol)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、粗製物をシリカゲルカラム(酢酸エチル/n-ヘプタン10%〜30%)上で精製して、標題化合物を得た(357mg、77.6%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.06〜8.03 (m, 1H)、7.62〜7.52 (m, 1H)、7.49〜7.39 (m, 2H)、7.33 (d, 1H)、7.20 (dd, 1H)、5.76〜5.41 (m, 1H)、3.65 (s, 3H)、3.23 (dd, 1H)、3.13〜2.73 (m, 3H)、2.56〜2.11 (m, 2H)。
ステップ3からの化合物(357mg、0.92mmol)のTHF:H2O(1:1、8mL)中溶液に、KOH(450mg、7.8mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波を用いて140℃で30分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(150mL)で抽出し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗製物をシリカゲルカラム(酢酸エチル/n-ヘプタン10%〜40%)上で精製して、標題化合物を得た(160mg、62%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.42 (d,1H)、7.32 (d,1H)、7.19 (dd, 1H)、4.38〜4.21 (m, 1H)、3.61 (s, 3H)、3.09 (dd, 1H)、2.82〜2.70 (m, 3H)、2.16〜1.96 (m, 2H)。
ステップ4からの化合物(160mg、0.57mmol)のTHF(5mL)中溶液に、NaH(122mg、5.0mmol)を加えた。懸濁液を室温で10分間撹拌した。次いでヨウ化メチル溶液(400mg、2.83mmol)を加え、反応混合物を4時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で注意深くクエンチし、酢酸エチル(150mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、シリカゲルカラム(アセテート/n-ヘプタン10%〜40%)上で精製して、標題化合物を得た(120mg、71.8%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 7.40 (d, 1H)、7.32 (d, 1H)、7.18 (dd, 1H)、3.84〜3.71 (m, 1H)、3.60 (s, 3H)、3.48 (s, 3H)、3.08 (dd, 1H)、2.87 (dt, 1H)、2.74〜2.70 (m 2H)、2.20〜2.03 (m, 2H)。
標題化合物(5g、31.6mmol)のTHF(100mL)中溶液に、NaH(1.2g、50mmol)を加えた。懸濁液を室温で10分間撹拌した。ヨウ化メチル溶液(5.5g、39mmol)をゆっくり加え、反応混合物を3時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で注意深くクエンチし、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(200mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(15/85->50/50)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で残渣を精製して、標題化合物を得た(4.3g、80%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.95 (s, 3H)、3.35〜3.29 (m, 5H)、1.87〜1.80 (m, 4H)、1.75〜1.68 (m, 2H)、1.60〜1.52 (m, 2H)。
標題化合物(6.4g、37.2mmol)のTHF:H2O(1:1;50mL)中溶液に、p-トルエンスルホン酸(640mg、3.86mmol)を加えた。反応混合物を100℃で終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4.で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(20/80->50/50)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で残渣を精製して、標題化合物を得た(4.2g、89%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.64〜3.62 (m, 1H)、3.42 (s, 3H)、2.62〜2.54 (m, 2H)、2.31〜2.26 (m, 2H)、2.14〜2.06 (m, 2H)、1.99〜1.92 (m, 2H)。
ステップBからの4-メトキシシクロヘキサノン(1.4g、10.8mmol)の溶液に、エタノール(50mL)中の(3-ブロモフェニル)ヒドラジン塩酸塩(2.4g、10.8mmol)を加えた。次いで反応混合物を室温で4時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た(3.1g、定量的)。生成物を何ら精製せずに次のステップに使用した。
ステップDからの標題化合物(3.1g、10.4mmol)のジエチレングリコール(12mL)中溶液を、マイクロ波ガラス管(20mL)中に密封した。次いで、反応混合物をマイクロ波を用いて250℃で50分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(250mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(20/80->30/70)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で粗生成物を精製して、2つの位置異性体の混合物を得た(1.6g、53%)。
上記ステップDからの標題化合物(1.4g、4.99mmol)のTHF(30mL)中溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボネート(1.3g、5.9mmol)および触媒量のジメチルアミノピリジン(5mg)を加えた。次いで、反応混合物を1時間撹拌した。溶媒を除去し、EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(5/95->25/75)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で粗生成物を精製して、2つの位置異性体を得た。早く溶離する化合物は位置異性体A(700mg,37%)であり、遅く溶離する化合物はレジオマーB(1.1g、58%)であった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.15 (d,1H)、7.34 (d, 1H)、7.06 (t,1H)、3.77〜3.71 (m, 1H)、3.48 (s, 3H)、3.47〜3.42 (m, 1H)、3.18〜3.11 (m, 2H)、3.05〜2.97 (m, 1H)、2.10〜1.95 (m, 2H)、1.67 (s, 9H)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.35 (d,1H)、7.34 (dd,1H)、7.23 (d,1H)、3.78〜3.73 (m, 1H)、3.47 (s, 3H)、3.19〜3.12 (m, 1H) 3.00〜2.95 (m, 2H)、2.69〜2.63 (m, 1H)、2.15〜2.09 (m,1H)、2.05〜1.96 (m, 1H) 1.68 (s, 9H)。
標題化合物(11g、70mmol)のTHF:H2O(100mL、1:1)中溶液を110℃で終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチル(250mL)で抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た(5.2g、65%)。
2-ブロモ-6-(1-メチルヒドラジニル)ピリジン(5.2g、25.7mmol)のTHF(50mL)中溶液に、4-ヒドロキシシクロヘキサノン(3.1g、27.1mmol)を加えた。反応混合物を1時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、油性化合物を得た(7.6g、定量的)。化合物を何ら精製せずに次のステップに使用した。
ステップBからの標題化合物(7.65g、25.7mmol)のジエチレングリコール(45mL)中溶液をマイクロ波ガラス管(20mL)中に密封した。反応管をマイクロ波を用いて250℃で55分間加熱した。反応を3バッチ行った。合わせた反応混合物を集め、酢酸エチル(250mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、これをシリカゲルカラム(酢酸エチル/n-ヘプタン20%〜40%)上で精製して、標題化合物を得た(3.6g、50%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、4.29〜4.28 (m, 1H)、3.69 (s, 3H)、3.08 (dd, J = 15.4, 4.2 Hz, 1H)、2.93〜2.85 (m, 1H)、2.80〜2.66 (m, 2H)、2.17〜1.99 (m, 3H)。
2-フルオロエタノール(0.32mL、5mmol)のピリジンおよびトルエン(5mL、1:1)混合物中溶液に、0℃でp-トルエンスルホニルクロリドを加えた。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をEtOAc(150mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、EtOAc/n-ヘプタン(5/95=>30/70)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で粗生成物を精製して、標題化合物を無色液体として得た(1.54g、67%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.85 (m, 2H)、7.40 (m, 2H)、4.65 (m, 1H)、4.55 (m, 1H)、4.35 (m, 1H)、4.25 (m, 1H)、2.48 (s, 3H)。
調製実施例38ステップCからの標題化合物(150mg、0.53mmol)のTHF(15mL)中溶液に、NaH(25mg、1.06mmol)を加え、懸濁液を5分間撹拌した。次いで、ステップAからの化合物の溶液(116mg、0.53mmol)を加えた。反応混合物を100℃で終夜加熱した。反応混合物をEtOAc(100ml)に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(10/90=>20/80)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で生成物を精製して、標題化合物を得た(78mg、45%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, 1H)、7.15 (d, 1H)、4.72〜4.61 (m, 1H)、4.67 (t, 1H)、4.55 (t, 1H)、3.97〜3.91 (m, 1H)、3.90 (t, 1H)、3.83 (t, H) 3.71 (s, 3H)、3.07 (dd, 1H)、2.93〜2.88 (m, 1H)、2.80〜2.72 (m, 2H)、2.22〜2.20 (m, 1H)、2.14〜2.05 (m, 1H)。
標題化合物(5.6g、35.4mmol)の2-ヨードプロパン(28mL)中溶液に、Ag2O(16g、69.2mmol)を加え、反応混合物を4日間撹拌した。次いで反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾別し、濾液を減圧下に濃縮し、EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(5/95=>20/80)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で粗生成物を精製して、標題化合物を得た(2.6g、回収出発物質を基として57%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.95 (s, 4H)、3.80〜3.59 (m, 1H)、3.48 (s, 1H)、1.81 (d, 4H)、1.76〜1.61 (m, 3H)、1.56 (d, 2H)、1.15 (d,6H)。
ステップAからの標題化合物(3g、15.0mmol)のTHF:H2O(20mL、1:1)中溶液にp-トルエンスルホン酸(0.5g、3mmol)を加え、反応混合物を100℃で終夜加熱した。反応混合物をEtOAc(200mL)で抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(20/80=>50/50)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で粗生成物を精製して、標題化合物を得た(2.1g、91%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.78 (d, 1H)、2.61 (s, 1H)、2.29 (s, 1H)、2.18〜1.80 (m, 2H)、1.35〜1.07 (m, 4H)。
市販されている2-ブロモ-6-(1-メチルヒドラジニル)ピリジン(620mg、3.06mmol)のTHF(5mL)中溶液に、ステップBからのケトン誘導体(0.62g、3.06mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去して、標題化合物を油状物として得た(1g、定量的)。生成物をさらには何ら精製せずに次のステップに使用した。
ステップCからの標題化合物(1g、3.9mmol)のジエチレングリコール(12mL)溶液を、マイクロ波ガラス管(20mL)中に密封した。次いで、反応混合物をマイクロ波を用いて245℃で50分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(250mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(10/90=>50/50)を使用することによりBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で粗生成物を精製して、標題化合物を得た(258mg、26%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, 1H)、7.14 (d, 1H)、3.99〜3.79 (m, 2H)、3.71 (s, 3H)、3.11〜2.98 (m, 1H)、2.90 (dt, 1H)、2.79〜2.72 (m, 1H)、2.69〜2.62 (m,1H)、2.20〜2.11 (m,1H)、2.08〜1.93 (m,1H)、1.23 (d,3H)、1.22 (d,3H)。
市販されている3-ブロモフェニルヒドラジン(2.74g、12.2mmol)のエタノール(100mL)中溶液に、エタノール(50mL)中のケトン誘導体(3g、12.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を除去して、標題化合物を固体として得た(5g、定量的)。生成物を何ら精製せずに次のステップに使用した。
ステップAからの標題化合物(5g、12.1mmol)のジエチレングリコール(12mL)中溶液をマイクロ波ガラス管(20mL)中に密封した。次いで、反応混合物をマイクロ波を用いて245℃で50分間加熱した。反応を3バッチ行った。合わせた反応混合物を酢酸エチル(250mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(10/90=>55/45)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で粗生成物を精製して、標題化合物を2つの位置異性体として得た(3.3g、70%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.89 (m, 2H)、7.82〜7.65 (m, 2H)、7.46 (s, 1H)、7.2〜7.26 (m, 1H)、7.19 (d, 1H)、4.71〜4.66 (m, 1H)、3.52〜3.46 (m, 1H)、3.00〜2.91 (m, 4H)、2.11〜2.07 (m, 1H)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.82 (dd, 2H)、7.70 (dd, 2H)、7.18 (d,1H)、7.10 (d, 1H)、6.86 (t, 1H)、4.57 (m, 1H)、3.63〜3.57 (m, 1H)、3.53〜3.25 (m, 1H)、3.08〜2.69 (m, 3H)、1.99 (d, 1H)。
上記ステップBからの位置異性体化合物A(980mg、2.48mmol)のTHF(25mL)中撹拌溶液に、NH2NH2(2mL)を加えた。反応混合物を2日間撹拌した。固体を濾別した。濾液を減圧下に濃縮し、粗生成物をDCM(200mL)に溶解した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をさらには何ら精製せずに次のステップに使用した。
THF(25ml)中の上記ステップからの粗生成物(1.1g)に、(Boc)2O(4.5g、20.6mmol)およびトリエチルアミン(2.5mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(20/80=>50/50)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で粗生成物を精製して、早く溶離する化合物をジ-Boc-(650mg)として、および遅く溶離する化合物をモノ-Boc-(830mg)保護化合物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, 1H)、7.35 (dd, 1H)、7.23 (d,1H)、4.68 (s, 1H)、4.10 (s, 1H)、3.09〜3.01 (m,3H)、2.53 (dd, 1H)、2.13〜2.00 (m, 1H)、2.03〜1.75 (m, 1H)、1.69 (s, 9H)、1.48 (s, 9H)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45 (d,1H)、7.30 (d, 3H)、7.20 (dd,1H)、4.70 (s, 1H)、4.12 (s, 1H)、3.08 (dd, 1H)、2.85〜2.81 m, 3H)、2.57 (dd, 2H)、2.15〜2.12 (m, 1H)、2.01〜1.93 (m, 1H)、1.48 (s, 9H)。
上記ステップからのジ-Boc保護化合物(630mg、1.35mmol)のDMA(5mL)中溶液を氷浴温度に冷却し、NaH(65mg、2.7mmol)を少しずつ加えた。懸濁液を室温で5分間撹拌し、ヨウ化メチル溶液(380mg、2.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(250mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(20/80=>50/50)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で粗生成物を精製して、標題化合物を得た(435mg、67%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H)、7.35 (d, 1H)、7.23 (d, 1H)、4.50 (m, 1H)、3.28〜3.24 (m, 1H)、3.08〜3.0 (m, 1H)、2.87 (s, 3H)、2.75 (m , 2H)、1.98 (dd, 3H)、1.68 (s, 9H)、1.50 (s, 9H)。
調製実施例41ステップDからのモノ保護化合物(750mg、2.05mmmol)のDMA(5mL)中溶液に、NaH(65mg、2.7mmol)を少しずつ加えた。懸濁液を室温で5分間撹拌し、ヨウ化メチル溶液(380mg、2.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(150mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(20/80=>50/50)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で粗生成物を精製して、標題化合物を得た(455mg、56%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.40 (d, 1H)、7.31 (d, 1H)、7.18 (d, 1H)、4.50〜4.33 (m, 1H)、3.59 (s, 3H)、2.88〜2.74 (m, 7H)、2.08 (brs, 2H)、1.50 (s, 9H)。
2,5-ジブロモピリジン(15g、64mmol)の溶液に、NH2NH2H2O(20mL)を加えた。反応混合物を2日間還流した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をDCM(200mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(20/80=>50/50)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で粗生成物を精製して、標題化合物を得た(5.1g、回収出発物質を基に59%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H)、7.56 (d,1H)、6.69 (d,1H)、6.04 (brs, 1H)、3.7 (brs, 2H)。
上記ステップAからの標題化合物(1.5g、6.7mmol)のエタノール(100mL)中溶液に、エタノール(50mL)中のケトン誘導体(1.6g、6.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を除去して、標題化合物を固体として得た(3.1、定量的)。生成物を何ら精製せずに次のステップに使用した。
上記ステップBからの標題化合物(3.7g、8.9mmol)のジエチレングリコール(12mL)中溶液を、マイクロ波ガラス管(20mL)中に密封した。次いで、反応混合物をマイクロ波を用いて245℃で50分間加熱した。反応を3バッチ行った。合わせた反応混合物を酢酸エチル(250mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(20/80=>70/30)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で粗生成物を精製して、標題化合物を2つの位置異性体として得た(1g、28.5%)。生成物を何ら同定せずに次のステップに使用した。
上記ステップCからの化合物(1.2mg、3.0mmol)のTHF(50mL)中撹拌溶液に、NH2NH2(5mL)を加えた。反応混合物を2日間撹拌した。固体を濾別した。濾液を減圧下に濃縮し、粗生成物をDCM(200mL)に溶解した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物(890mg)をさらには何ら精製せずに次のステップに使用した。
THF(20mL)中の上記ステップDからの粗生成物(0.89g)に、(Boc)2O(2g、9.1mmol)およびトリエチルアミン(5mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(20/80=>60/40)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で粗生成物を精製して、標題化合物を得た(0.77g、3ステップからの全収率24%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.50 (s, 1H)、8.12 (d 1H)、7.98 (d 1H)、7.01 (d, 1H)、3.78〜3.69 (m, 1H)、3.32 (s, 3H)、2.91〜2.86 (m, 1H)、2.77〜2.70 (m, 2H)、2.47〜2.41 (m, 1H)、2.01〜1.97 (m, 1H)、1.79〜1.69 (m, 1H)、1.41 (s, 9H)。
上記ステップEからのBoc-保護化合物(700mg、1.9mmmol)のDMA(10mL)中溶液に、NaH(180mg、7.5mmol)を少しずつ加えた。懸濁液を室温で10分間撹拌し、ヨウ化メチル溶液(1.2g、8mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(250mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(25/75=>80/20)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で粗生成物を精製して、標題化合物を得た(435mg、67%)。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.20 (d, 1H)、8.06 (d, 1H)、4.26 (m, 1H)、3.65 (s, 3H)、3.00〜2.88 (m, 2H)、2.79 (s, 3H)、2.73〜2.70 (m, 2H)、2.04〜1.99 (m, 2H)、1.42 (s, 9H)。
標題化合物(0.25g、0.88mmol)のDMA(5mL)中溶液にNaH(60mg、2.5mmol)を加え、懸濁液を5分間撹拌した。次いで、1-ブロモ-2-メトキシエタン(245mg、1.77mmol)の溶液を加えた。反応混合物を砂浴上50℃で3時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(150mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(20/80=>80/20)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で生成物を精製して、標題化合物を得た(0.255g、85%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.56 (d,1H)、7.14 (d,1H)、3.91〜3.85 (m, 1H)、3.77〜3.74 (m, 2H)、3.70 (s, 3H)、3.59 (t, 2H)、3.42 (s, 3H)、3.07 (dd,1H)、2.93〜2.86 (m, 1H)、2.78〜2.69 (m, 2H)、2.24〜2.21 (m, 1H)、2.10〜2.01 (m, 1H)。
調製実施例28ステップGからの標題化合物(400mg、0.858mmol)のDMA(5mL)中溶液にNaH(31mg、1.29mmol)を加えた。懸濁液を室温で5分間撹拌し、1-ブロモ-2-メトキシエタン(120mg、0.869mmol)を加えた。反応混合物を50℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(150mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(1/99=>20/80)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で粗生成物を精製して、標題化合物を得た(150mg、41%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, 1H)、7.10 (d, 1H)、4.69 (d, 1H)、4.38〜4.14 (m, 2H)、4.04 (s, 1H)、3.65 (t, 2H)、3.24 (s, 3H)、3.01 (dd,1H)、2.85〜2.82 (m,1H)、2.50 (dd,1H)、2.19〜2.06 (m, 1H)、1.95〜1.86 (m, 1H)、1.42 (s, 9H)
上記ステップからのモノ-Boc誘導体(80mg、0.188mmol)のDMA(2mL)中溶液に、NaH(7mg、0.28mmol)を加えた。この懸濁液にヨウ化メチル(39mg、0.28mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル(150mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、EtOAc/n-ヘプタン濃度勾配(10/90=>60/40)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いるシリカゲルカラム上で粗生成物を精製して、標題化合物を得た(70mg、85%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.53 (d 1H)、7.13 (d 1H)、4.49〜4.24 (m,4H)、3.70〜3.67(m, 2H)、3.27 (s, 3H)、3.27〜2.70 (m, 6H)、2.04〜2.03 (m, 2H)、1.48 (s, 9H)。
1.8MのLDA溶液(33.0mL、59.3mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)中溶液に、-75℃で市販されている2-フルオロピリジン(4.25mL、49.4mmol)を加えた。混合物をこの温度で4時間撹拌した。得られた懸濁液に、エチルトリフルオロアセテート(7.08mL、59.3mmol)を加え、この間内温が-45℃を超えて上がらないようにすべきである。反応混合物を室温に加温した。ニトロメタン(5.31mL、99mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。スラリー液を酢酸エチル(100mL)および1.2MのHCl(50mL)で希釈した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をジクロロメタンに懸濁し、濾過して、標題化合物を白色結晶として得た(6.14g)。母液を濃縮乾固し、酢酸エチル/n-ヘプタン(20/80から35/65)中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、さらに物質を得た(4.45g)。全収率は10.59g(84%)であった。
上記ステップAからの標題化合物(4.45g、17.51mmol)をエタノール(50mL)に溶解し、水素(0.141g、70.0mmol)下酸化白金(IV)水和物(0.398g、1.751mmol)と共に撹拌した。理論量の水素が消費された後、溶液を濾過し、濾液を終夜還流した。その後、溶媒を減圧下に除去した。ジクロロメタン/メタノールの濃度勾配(98/2から9/1)を用いてクロマトグラフ精製した後に標題化合物を得た(1.2g、34%)。
上記ステップBからの標題化合物(1.2g、5.88mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)およびピリジン(0.951mL、11.76mmol)中溶液に、塩化チオニル(0.858mL、11.76mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ入れた。混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液で中和(pH6)した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。トルエンを加えて濃縮乾固を3回行うことにより、残ったピリジンを除去して、標題化合物を茶褐色固体として得た(1.13g、100%)。
3-クロロ過安息香酸(1.571g、9.11mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中溶液に、0°Cで上記ステップCからの標題化合物(1.130g、6.07mmol)を少しずつ加えた。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。粗生成物をジエチルエーテル中で摩砕し、次いで濾過した(これを数回繰り返した)。母液を濃縮乾固し、ジクロロメタン/メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た(1.37g、67%)。
上記ステップDからの標題化合物(0.513g、1.430mmol)の乾燥トルエン(30mL)中溶液に、ヘキサメチルジシラザン(0.6mL、2.86mmol)のトルエン中溶液および臭化ベンゾイル(0.421mL、3.58mmol)のトルエン中溶液を同時に加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。酢酸エチル/n-ヘプタン(15/85から35/65)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.190g、36%)。
上記ステップEからの標題化合物(0.19g、0.515mmol)のメタノール(10ml)中溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(1.544mL、1.544mmol)を加えた。得られた溶液を室温で10時間撹拌した。次いでメタノールを減圧下に除去した。残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムに溶解した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濃縮乾固して、標題化合物を白色固体として得た(0.122g、89%)。
上記ステップFからの標題化合物(0.122g、0.460mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(10ml)中溶液に、0℃で60%水素化ナトリウム(0.019g、0.483mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、次いでトリイソプロピルシリルクロリド(0.099mL、0.460mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。残渣を酸エチルで希釈した。飽和重炭酸塩およびブラインを用いて抽出を行った。有機層を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。酢酸エチル/n-ヘプタン(15/85から40/60)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.188g、99%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.12 (d, 18H); 1.82 (h, 3H); 3.91 (s, 3H); 7.31 (d, 1H); 7.94 (s, 1H); 8.21 (d, 1H)13C NMR Dept135 (400MHz, CDCl3): δ = 11.89; 17.99; 51.31; 121.62; 131.43; 137.75
約70%フッ化水素のピリジン中溶液0.6mLとジクロロメタン(10mL)との混合物を-10℃に冷却し、市販されているエポキシド(2g、9.38mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液を滴下添加した。次いで混合物を室温で4時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して残渣を得、これを酢酸エチル/n-ヘプタン濃度勾配(20/80->50/50)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色油として得た(1.44g、66%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.44 (s, 9H)、1.47〜1.63 (m, 2H)、1.85 (m, 2H)、3.08 (m, 2H)、3.56 (s, 1H)、3.61 (s, 1H)、3.92 (brs, 2H)。
MS (ESI); m/z = 233.98 (MH+)
上記ステップAからの標題化合物(1.44g、6.17mmol)をピリジン(6mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。p-トルエンスルホニルクロリド(1.29g、6.79mmol)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(250mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。残渣をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム(酢酸エチル/n-ヘプタン:20/80->50/50)を用いて精製して、標題化合物を黄色油として得た(2.2g、92%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.47 (s, 9H)、1.49〜1.63 (m, 4H)、1.80 (m, 2H)、2.46 (s, 3H)、3.03 (m, 2H)、3.96 (brs, 2H)、7.36 (d, 2H)、7.79 (d, 2H).
上記ステップBからの標題化合物(2.2g、5.68mmol)をN,N'-ジメチルホルムアミド(22mL)に溶解した。カリウムフタルイミド(1.052g、5.68mmol)を加え、混合物を150℃で12時間加熱した。室温に冷却した後、水(100mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×250mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、標題化合物を白色固体として得(2.45g)、これを次のステップに直接使用した。
上記ステップCからの標題化合物(2.45g)をエタノールアミン(6mL)に懸濁した。混合物を60℃で2.5時間加熱した。室温に冷却した後、水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×250mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。残渣をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム(メタノール/ジクロロメタン:20/80->50/50)を用いて精製して、標題化合物を黄色油として得た(0.67g、3ステップで46%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.44 (s, 9H)、1.56 (m, 4H)、1.84 (m, 2H)、3.06 (m, 2H)、3.94 (brs, 2H)。
MS (ESI): m/z = 177.04 (M-t-Bu+H+)、217.96 (M-Me+H+)、233.01 (M+H+)
調製実施例14、ステップDからの標題化合物(1g、2.63mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(25ml)中溶液に、0℃で水素化ナトリウム(0.111g、2.89mmol、鉱油中60%)を少しずつ加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いでヨウ化メチル(0.491ml、7.89mmol)を加えた。溶液を濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル/n-ヘプタン(15%から40%)中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.98g、95%)。
1,2-ジメトキシエタン(3mL)を、調製実施例3からの標題化合物(0.021g、0.156mmol)、調製実施例1、ステップDからの標題化合物(0.050g、0.141mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(0.013g、0.014mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(Xantphos、0.008g、0.014mmol)および炭酸セシウム(0.09g、0.283mmol)の混合物に加えた。反応混合物をアルゴン下室温で3分間脱気し、超音波処理に供した。次いでバイアルを100℃に1時間加温した。反応混合物を酢酸エチルおよびブラインで抽出した。有機層を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。酢酸エチル/n-ヘプタン混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.07g、12%)。
市販されている5-ニトロ-インドール(3.4g、20.9mmol)および1-Boc-4-ピペリドン(6g、31.3mmol)のメタノール(50mL)中溶液に、メタノール中(28%)ナトリウムメトキシド(10mL)を加え、反応混合物を80℃で2日間加熱した。沈殿した生成物を濾別し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た(5.1g、72%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.42 (s, 9H)、3.2 (m, 2H)、3.56 (t, 2H)、4.0 (m, 2H)、6.17 (s, 1H)、7.54 (d, 1H)、7.69 (s, 1H)、8.00 (d, 1H)、8.69 (s, 1H)
上記ステップAからの標題化合物(4g、11.6mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)中溶液に、水素化ナトリウム(0.42g、17.4mmol)を少しずつ加えた。暗赤色懸濁液を室温で10分間撹拌した。次いでトリイソプロピルシリルクロリド(2.23g、11.6mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(200mL)に懸濁し、出発物質を濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル/n-ヘプタン(20/80)->(60/40))上で精製して、標題化合物を得た(2g、66%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (d, 18H)、1.51 (s, 9H)、1.67〜1.71 (m, 3H)、3.69〜3.75 (m, 4H)、4.17 (s, 2H)、6.18 (s, 1H)、7.30 (s, 1H)、7.49 (d, 1H)、8.06 (d, 1H)、8.78 (s, 1H)
上記ステップBからの標題化合物(2g、4mmol)の酢酸エチル(150mL)中溶液に、10%Pd/C(0.5g)を加えた。フラスコを排気し水素ガスで逆充填した。次いで、反応混合物を水素雰囲気下終夜撹拌した。反応混合物を濾別し、乾燥して粗生成物を得、これを酢酸エチル/n-ヘプタン(20/80->50/50)を用いるシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物を得た(1.31g、69%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.14 (d, 18H)、1.51 (s, 9H)、1.61〜1.69 (m, 5H)、2.02〜2.05 (m, 2H)、2.89〜2.91 (m, 3H)、4.23〜4.24 (m, 2H)、6.68〜6.70 (m, 1H)、6.92 (s, 1H)、6.99 (d, 1H)、7.30 (d, 1H)
調製実施例33ステップFからの標題化合物(0.150g、0.534mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(容量:10ml)中溶液に、60%水素化ナトリウム(0.022g、0.560mmol)を少しずつ加えた。室温で30分後、d3-ヨードメタン(0.040ml、0.640mmol)を滴下添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル/n-ヘプタン15%から50%中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、期待の化合物を黄味がかった固体として得た(0.95g、60%)。
エタノール(45mL)に、撹拌しながらエチルカルボエトキシ-4-ピペリドン(8.81mL、58.4mmol)および4-ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(13.06g、58.4mmol)を加えた。得られた混合物を140℃に2時間加温し、次いで室温で終夜撹拌した。スラリー液を濾過し、EtOH/水1:1で濯いだ。ケーキを120℃で1時間乾燥して、標題化合物を灰白色固体として得た(12.75g、67%)。
ステップAからの標題化合物(2.5g、7.74mmol)のテトラヒドロフラン(75mL)中溶液に、60%水素化ナトリウム(0.311g、8.12mmol)を0℃で少しずつ加えた。室温で30分後、ヨードメタン(0.532mL、8.51mmol)を滴下添加し、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル/n-ヘプタン(15から35%)中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た(2.52g、97%)。
エタノール(45mL)に、撹拌しながらエチルカルボエトキシ-4-ピペリドン(4.41mL、29.2mmol)および3-ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(6.53g、29.2mmol)を加えた。得られた混合物を140℃に12時間加温し、次いで室温で終夜撹拌した。スラリー液を濾過し、EtOH/水1:1で濯いで、標題生成物を2つの異性体の混合物として得た(2.98g、32%)。
ステップAからの標題化合物(2.979g、9.22mmol)のジクロロメタン(150mL)中溶液に、DMAP(0.056g、0.461mmol)を、次いでBoc2O(2.68mL、11.52mmol)を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。酢酸エチル/n-ヘプタン(10%から20%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(2回)により残渣を精製して、標題化合物を白色固体として得た(1.82g、47%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.30 (t, J = 8.0Hz, 3H); 1.66 (s, 9H); 3.08 (sl, 2H); 3.79 (sl, 2H); 4.20 (q, J = 8.0Hz, 2H); 4.59 (s, 2H); 7.23 (d, J = 8.0Hz, 1H); 7.34 (dd, J1 = 1.6Hz, J2 = 8.0Hz, 1H); 8.36 (sl, 1H)
ステップBからの標題化合物(1g、2.362mmol)のメタノール(25mL)中懸濁液に、炭酸カリウム(0.979g、7.09mmol)を加えた。得られた混合物を3時間還流した。反応混合物を濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルおよびブラインで抽出した。有機層を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を酢酸エチル/n-ヘプタン混合物中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.746g、98%)。
ステップCからの標題化合物(0.746g、2.308mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(25mL)中溶液に、0℃で60%水素化ナトリウム(0.101g、2.424mmol)を少しずつ加えた。室温で30分撹拌後、ヨードメタン(0.166mL、2.65mmol)を滴下添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。得られた混合物を濃縮乾固し、粗生成物を酢酸エチル/n-ヘプタン混合物中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、期待の化合物を白色固体として得た(0.657g、84%)。
(4-ブロモフェニル)ヒドラジン、HCl(1g、4.47mmol)とジヒドロ-2H-チオピラン-4(3H)-オン(0.520g、4.47mmol)との混合物に、無水エタノール(容量:20ml)を加えた。得られたスラリー液を室温で2時間撹拌した。得られたスラリー液を濃縮乾固して、対応するヒドラゾンを得た。固体をマイクロ波バイアル中に分配し、エタノール(容量:15ml)に懸濁した。得られたスラリー液をマイクロ波により125℃に25分間加温した。反応混合物を激しく撹拌しながら水中に投入した。得られたベージュ色懸濁液を濾過し、次いで空気下終夜乾燥した。粗生成物をエタノール中で結晶化した。母液に残った生成物をDCM/MeOH 2%から5%中のフラッシュクロマトグラフィーにより回収した。標題化合物を白色固体として得た(4.16g、87%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 3.02 (s, 4H); 3.82 (s, 2H); 7.16 (d, J = 8.4Hz, 1H); 7.24 (dd, J1 = 1.6Hz, J2 = 8.4hz, 1H); 7.58 (d, J = 2.0hz, 1H); 7.82 (sl, 1H)
13C-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 22.53; 25.17; 25.57; 111.89; 120.28; 124.42
ステップAからの標題化合物(0.809g、3.02mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(容量:50ml)中溶液に、0℃で60%水素化ナトリウム(0.139g、3.32mmol)を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いでヨードメタン(0.283ml、4.53mmol)を加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、粗生成物を酢酸エチル/n-ヘプタン10〜30%中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た(0.811g、95%)。
ステップBからの標題化合物(0.5g、1.772mmol)の酢酸エチル(容量:4ml)中溶液に、過酢酸(0.706ml、3.72mmol)を0℃で滴下添加した。薄黄色スラリー液を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。粗生成物を酢酸エチル/n-ヘプタン40%から65%中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、期待の化合物を黄味がかった固体として得た(0.320g、57%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.31 (t, J = 6.4Hz, 2H); 3.52 (t, J = 6.4Hz, 2H); 3.66 (s, 3H); 4.46 (s, 2H); 7.26 (dd, J1 = 2.0Hz, J2 = 8.8Hz, 1H); 7.43 (d, J = 8.8hz, 1H); 7.68 (d, J = 2.0Hz, 1H)
(3-ブロモフェニル)ヒドラジン、HCl(1g、4.47mmol)とジヒドロ-2H-チオピラン-4(3H)-オン(0.520g、4.47mmol)との混合物に、無水エタノール(容量:20ml)を加えた。得られたスラリー液を室温で2時間撹拌した。得られたスラリー液を濃縮乾固して、対応するヒドラゾンを得た。固体をマイクロ波バイアル中に分配し、エタノール(容量:15ml)に懸濁した。得られたスラリー液をマイクロ波により125℃に25分間加温した。激しく撹拌しながら混合物を水中に投入した。1MのHClおよび水を用いてDCMへの抽出を行った。有機層を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をDCM/MeOH 95:5中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をベージュ色固体として得た(0.328g、27%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 3.02 (s, 4H); 3.84 (s, 2H); 7.13〜7.38 (m, 2H); 7.43 (s, 1H); 7.78 (sl, 1H)
ステップAからの標題化合物(0.298g、1.111mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(容量:20ml)中溶液に、0℃で60%水素化ナトリウム(0.0488g、1.167mmol)を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いでヨードメタン(0.076ml、1.222mmol)を加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、粗生成物を酢酸エチル/n-ヘプタン10〜30%中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.310g、99%)。
ステップBからの標題化合物(0.3g、1.063mmol)の酢酸エチル(比:1.000、容量:20ml)中溶液に、過酢酸(0.403ml、2.126mmol)の酢酸エチル(比:1.000、容量:20.00ml)中溶液を室温で滴下添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水および飽和Na2CO3溶液で抽出した。有機層を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル/n-ヘプタン40%から65%中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、期待の化合物を白色固体として得た(0.160g、48%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 3.35 (sl, 4H); 3.62 (s, 3H); 4.33 (sl, 2H); 7.21 (sl, 2H); 7.42 (s, 1H)
4-(メチルチオ)ブタン-1-オール(2.5g、20.80mmol)の乾燥ジクロロメタン(容量:250ml)中氷冷溶液に、メタ-クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA;9.32g、41.6mmol)を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で20時間撹拌した。溶液を濃縮乾固した。残渣をジエチルエーテルと水との混合物に溶解した。安息香酸をジエチルエーテルに抽出した。水層を濃縮乾固した。残渣をDCMで希釈し、濃縮溶液をサンプレットに導入した。粗生成物をDCM/MeOH 3から10%中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色油として得た(2.95g、93%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.59〜1.75 (m, 2H); 1.85〜2.01 (m, 2H); 2.67 (sl, 1H); 2.90 (s, 3H); 3.06 (dd, J1 = J2 = 8.0Hz, 2H); 3.64 (q, J = 5.6Hz, 2H)
13C-NMR Dept135 (400MHz, CDCl3): δ = 22.17; 33.89; 43.46; 57.39; 64.50
ステップAからの標題化合物(2.95g、19.38mmol)、トリフェニルホスフィン(7.62g、29.1mmol)およびイミダゾール(1.979g、29.1mmol)のジクロロメタン(容量:250ml)中混合物に、ヨウ素溶液(7.38g、29.1mmol)を滴下添加した。得られた溶液を室温で24時間撹拌した。反応混合物を半量に濃縮し、次いで水を加えた。スラリー液を濾過し、Na2SO3の溶液を用いて抽出を行った。有機層を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル/n-ヘプタン40%から60%中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、期待の化合物を白色固体として得た(1.2g、24%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.93〜2.10 (m, 4H); 2.94 (s, 3H); 3.05 (t, J = 7.6Hz, 2H); 3.23 (t, J = 6.2Hz, 2H)
13C-NMR Dept135 (400MHz, CDCl3): δ = 4.84; 23.47; 31.56; 40.66 (CH3); 53.45
下記スキームに示したプロピル-誘導体を用いた以外は、調製実施例54に記載した手順に従い、以下の化合物を調製した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 2.26〜2.40 (m, 2H); 2.91 (s, 3H); 3.12 (t, J = 7.6Hz, 2H); 3.28 (t, J = 6.8Hz, 2H)
13C-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 3.11; 26.00; 41.11 (CH3); 55.21
ジヒドロ-2H-チオピラン-4(3H)-オン(5g、43.0mmol)のアセトン(容量:100ml)中混合物に、OXONE(52.9g、86mmol)を加えた。得られた混合物を室温で12時間激しく撹拌した。スラリー液を濾過し、固体をアセトンで濯いだ。有機層を濃縮乾固して、標題化合物を白色固体として得た(5.83g、91%)。
ステップAからの標題化合物(2g、13.50mmol)のメタノール(容量:50ml)中混合物に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(0.511g、13.50mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を濃縮乾固した。残渣をDCM/MeOH 0%から5%中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た(1.74g、86%)。
13C-NMR Dept135 (400MHz, CDCl3): δ = 31.18; 46.74; 62.57
ステップBからの標題化合物(1.0g、6.66mmol)、トリフェニルホスフィン(2.62g、9.99mmol)およびイミダゾール(0.680g、9.99mmol)のジクロロメタン(容量:50ml)中混合物に、ヨウ素溶液(2.53g、9.99mmol)を滴下添加した。得られた溶液を室温で24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル/n-ヘプタン40%から75%中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、期待の化合物を白色固体として得た(0.684g、39%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 2.40〜2.53 (m, 4H); 2.93〜3.06 (m, 2H); 3.25〜3.42 (m, 2H); 4.56〜4.70 (m, 1H)
13C-NMR Dept135 (400MHz, CDCl3): δ = 24.74; 35.35; 50.40
オーブン乾燥したSchlenkフラスコを、排気しアルゴンガスで逆充填した。手順を3〜4回繰り返した。室温でジオキサン(3mL)を注射器により加え、混合物にアルゴンを吹き込むことにより脱気した。次いで2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(XPhos、0.054g、0.112mmol)および酢酸パラジウム(II)(0.009g、0.037mmol)を一緒に加えた。混合物を110℃で1分間加熱した。反応混合物は透明赤色溶液になった。次いで調製実施例3からの標題化合物(0.050g、0.375mmol)、市販されている6-ブロモ-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(0.132g、0.375mmol)およびナトリウムtert-ブトキシド(0.12g、1.25mmol)を、アルゴン雰囲気下一緒に加えた。反応混合物を110℃で2時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、酢酸エチルを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た(0.045g、30%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.13 (d, 18H)、1.61〜1.68 (m, 3H)、6.35 (dd, 1H)、6.60 (d, 1H)、6.80 (d, 1H)、6.94 (dd, 1H)、7.10 (brs, 1H)、7.39 (d, 1H)、7.73 (d, 1H)、8.20 (s, 1H)、8.54 (s, 1H)、9.27 (s, 2H)
下記表に示したブロモ-誘導体およびアミンを用いた以外は、調製実施例57に記載したPd-カップリング手順に従って、以下の化合物を調製した。
調製実施例75からの標題化合物(0.120g、0.2mmol)のTHF(1mL)中溶液に、テトラ-ブチルアンモニウム(0.052g、0.2mmol)を加えた。反応混合物を1時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(1:1、EtOAc:ヘプタン)を用いて精製して、標題化合物を得た(0.08g、94%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.48 (s, 9H)、1.68〜1.71 (m, 2H)、2.01〜2.17 (m, 2H)、2.89〜2.95 (m, 3H)、4.23〜4.25 (m, 2H)、6.65 (m, 1H)、6.83〜6.89 (m, 2H)、6.98〜6.99 (m, 1H)、7.10 (s, 1H)、7.52 (d, 1H)、7.91 (s, 1H)
ステップB
上記ステップAからの標題化合物(0.08g、0.187mmol)のTHF(3mL)中溶液に、水素化ナトリウム(0.007g、0.28mmol)を加え、続いてヨウ化メチル(0.026g、0.187mmol)を加え、得られた反応混合物を1時間撹拌した。次いで、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をシリカゲルカラム(EtOAc:ヘプタン;40:60)上で精製して、標題化合物を得た(0.025g、30%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.51 (s, 9H)、1.66〜1.72 (m, 2H)、2.02〜2.05 (m, 2H)、2.88〜2.99 (m, 3H)、3.70 (s, 3H)、4.24〜4.27 (m, 2H)、6.66 (d, 1H)、6.77 (s, 1H)、6.81〜6.88 (m, 2H)、6.99〜7.06 (m, 2H)、7.54 (d, 1H)
調製実施例69からの標題化合物(0.3g、0.323mmol)のTHF(3mL)中溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(0.08g、0.323mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘプタンに対するEtOAc;20〜100%)上で精製して、標題化合物を得た(0.127g、64%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.49 (s, 9H)、1.51 (s, 9H)、1.66 (m, 4H)、2.06 (m, 4H)、2.90 (m, 4H)、4.23 (m, 4H)、6.80 (d, 1H)、6.83 (dd, 1H)、6.94 (d, 1H)、6.96 (d, 1H)、7.07 (dd, 1H)、7.30 (d, 1H)、7.42 (d, 1H)、7.50 (d, 1H)、7.75 (s, 1H)、7.99 (s, 1H)
ESI MS (MH): 614
上記ステップAからの標題化合物(0.05g、0.081mmol)のTHF(5mL)中溶液に、水素化ナトリウム(0.004g、0.16mmol)を、続いてヨウ化メチル(0.022g、0.15mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで反応混合物を1滴のメタノールでクエンチし、溶媒を除去した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製して、ジメチル化標題化合物(0.021g)およびトリメチル化標題化合物(0.010g)を得た。
アルゴン気流を溶液に通しながら、tert-ブタノール(2mL)を超音波処理により1分間脱気した。脱気したtert-ブタノール(1mL)に、酢酸パラジウム(II)(0.003g、0.0127mmol)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(XPhos、0.018g、0.038mmol)を加えた。この混合物を砂浴中約100℃で1分間加熱して触媒を得た。次いで淡赤色触媒溶液に、調製実施例1、ステップDからの標題化合物(0.045g、0.127mmol)および市販されている3,4-ジフルオロアニリン(0.019g、0.15mmol)の脱気したtert-ブタノール(1mL)中溶液を加えた。炭酸カリウム(0.039g、0.28mmol)を加えた後、混合物を砂浴中約110℃で3時間加熱した。混合物を酢酸エチル(30mL)、水(10mL)およびブライン(10mL)で希釈した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。酢酸エチル/n-ヘプタン(20/80)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(0.045g、87%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.12〜1.16 (m, 18H)、1.80〜1.90 (m, 3H)、6.22 (br-s, 1H)、6.47 (d, 1H)、6.53 (d, 1H)、6.90〜6.94 (m, 1H)、7.06 (t, 1H)、7.10 (d, 1H)、7.60〜7.67 (m, 1H)、7.75 (d, 1H)
下記表に示したブロモ-誘導体およびアミンを用いた以外は、調製実施例145に記載した通りのPd-カップリング手順に従って、以下の化合物を調製した。
調製実施例66からの標題化合物(0.056g、0.091mmol)のTHF(1mL)中溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(0.024g、0.091mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(25%〜100%EtOAc/ヘプタン:定組成混合物)上で精製して、標題化合物を得た(0.026g、63%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.40 (s, 9H)、1.50 (m, 2H)、1.94 (m, 2H)、2.89 (m, 2H)、4.1 (m, 2H)、6.76 (d, 1H)、6.96 (d, 1H)、7.16 (dd, 1H)、7.43 (d, 1H)、7.94 (d, 1H)、8.96 (s, 1H)、10.5 (s, 1H)、12.2 (s, 1H)
調製実施例150からの標題化合物(0.049g、0.08mmol)をアセトニトリル(1mL)およびジクロロメタン(1mL)に溶解し、1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド(0.1mL、0.1mmol、TIPS-基毎に1.25当量)のテトラヒドロフラン中溶液で処理した。混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を除去した。ジクロロメタン/アセトン(95/5)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を淡黄色ガラスとして得た(0.029g、82%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.49 (s, 3H)、1.94〜2.08 (m, 2H)、2.70〜2.95 (m, 7H)、4.25〜4.56 (br-m, 1H)、6.33 (br-s, 1H)、6.56 (d, 1H)、6.92〜7.03 (m, 1H)、7.06 (q, 1H)、7.55〜7.66 (m, 2H)、8.04 (br-s, 1H)
調製実施例82からの標題化合物(0.150g、0.3mmol)のTHF(5mL)中溶液に、フルオリド、ポリマー担持(Aldrich387789)(0.4g)を加えた。混合物を終夜撹拌し、濾過し、溶媒を蒸発させた。溶媒を濾別し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(ジクロロメタンに対するメタノール;5から15%)上で精製して、標題化合物を得た(0.075g、73%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.66〜1.69 (m, 2H)、1.89〜1.92 (m, 2H)、1.99〜2.04 (m, 2H)、2.20 (s, 3H)、2.63〜2.69 (m, 1H)、2.84〜2.87 (m, 2H)、6.72〜6.77 (m, 2H)、6.85〜6.90 (m, 1H)、6.96 (s, 1H)、7.07 (s, 1H)、7.20 (abq, 1H)、7.44 (d, 1H)、8.09 (s, 1H)、10.5 (s, 1H)
下記表に示した調製実施例からの化合物を用いた以外は、調製実施例258(A)、259(B)、260(C)に記載した手順と同様の手順に従って、以下の化合物を調製した。
調製実施例227からの標題化合物(0.127g、0.330mmol)の無水エタノール(容量:10ml)中溶液に、水酸化ナトリウム(0.132g、3.30mmol)を加えた。得られた混合物をマイクロ波により180℃に20分間加温した。溶液を濃縮乾固した。生成物を酢酸エチルおよびブラインで抽出した。有機層を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をDCM/MeOH中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を赤味がかった固体として得た(0.070g、68%)。
下記表に示したカルバメート-誘導体を用いた以外は、調製実施例332に記載した脱保護化手順に従って、以下の化合物を調製した。
調製実施例1からの標題化合物(0.048g、0.125mmol)をアセトニトリル(1mL)に溶解/懸濁し、1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド(0.15mL、0.15mmol)のテトラヒドロフラン中溶液で処理した。混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルを用いるPREP-TLCにより精製して、遊離塩基をオレンジ色油として得た。この物質を1M塩化水素水溶液(3mL)で処理した。溶媒を凍結乾燥機を用いて除去して、標題化合物を淡黄色固体として得た(0.028g、73%)。
1H-NMR (400MHz, D2O): δ = 3.32 (t, 2H)、3.78 (t, 2H)、6.41〜6.44 (m, 2H)、7.02 (d, 1H)、7.79 (t, 1H)、7.87 (d, 1H)、8.00 (d, 1H)、8.38 (t, 1H)、8.53 (d, 1H)
MS (ESI); m/z = 239.83 (MH+)。
下記表に示した調製実施例からの化合物を用いた以外は、実施例1に記載した手順と同様の手順に従って、以下の化合物を調製した。TIPS-保護基を用いない調製実施例の場合、塩化水素水溶液処理のみを行った。実施例19から23の場合、ポリマー担持フッ化物をTIPS-保護基を開裂するために使用した。
調製実施例259からの標題化合物(0.03g、0.07mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、2M塩化水素(1mL)のジエチルエーテル中溶液で処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、沈殿物を濾取した。固体をジエチルエーテル(5mL)で洗浄し、次いで減圧下に乾燥して、標題化合物を灰白色固体として得た(0.021g、75%)。
1H-NMR (400MHz, D2O): δ = 1.93〜2.05 (m, 1H)、2.20〜2.59 (m, 1H)、2.65〜2.80 (m, 6 H)、3.10 (dd, 1H)、3.48〜3.55 (m, 1H)、6.64 (d, 1H)、6,94〜7.02 (m, 1H)、7.15〜7.21 (m, 2H)、7.90 (d, 1H)
MS (ESI); m/z = 328.95 (MH+)。
下記表に示した調製実施例からの化合物を用いた以外は、実施例24に記載した手順と同様の手順に従って、以下の化合物を調製した。沈殿物が生成しない場合、溶媒を除去し、残渣を水(5mL)に溶解した。凍結乾燥機を用いて水溶液を蒸発させて、標題化合物を得た。以下のすべての実施例化合物を、特に示さない以外はこれらのHCl塩として得た。
調製実施例203からの標題化合物(0.032g、0.093mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、濃塩化水素水溶液を加えた。透明溶液を液体窒素中で凍結し、溶媒を凍結乾燥機を用いて蒸発させて、標題化合物を灰白色固体として得た(0.029g、81%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6/D2O): δ = 1.79〜1.87 (m, 1H)、2.02〜2.08 (m, 1H)、2.46〜2.50 (m, 1H)、2.63〜2.77 (m, 2H)、2.88 (dd, 1H)、3.26 (s, 3H)、3.55 (s, 2H)、3.60〜3.65 (m, 1H)、6.50 (d, 1H)、7.22〜7.40 (m, 2H)、7.62 (d, 1H)、8.10 (ddd, 1H)
MS (ESI); m/z = 344.77 (MH+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6/D2O): δ = 1.80〜1.86 (m, 1H)、2.03〜2.10 (m, 1H)、2.45〜2.51 (m, 1H)、2.65〜2.76 (m, 2H)、2.88 (dd, 1H)、3.30 (s, 3H)、3.55 (s, 3H)、3.61〜3.66 (m, 1H)、5.90 (s, 2H)、6.46 (d, 1H)、6.81 (d, 1H)、7.04 (dd, 1h)、7.57〜7.61 (m, 2H)
MS (ESI); m/z = 352.69 (MH+)
調製実施例332からの標題化合物(0.070g、0.223mmol)のメタノール(容量:4ml)中溶液に、ホルムアルデヒド溶液(0.020ml、0.246mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.0568g、0.268mmol)を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。水中1.2MのHCl(1ml)を加えた。室温で5分撹拌した後、溶液を水、飽和Na2CO3およびブラインの混合物中に注ぎ入れた。酢酸エチルで3回抽出を行った。有機層を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をDCM/MeOH 98:2から90:10中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物をDCMに溶解し、エーテル中のHClをゆっくり加えて、対応するHCl塩を生成させた。溶媒を濃縮乾固し、固体を真空乾燥して、期待の化合物を紫色固体として得た(0.028g、34%)。
1H-NMR (400MHz, MeOD): δ = 3.07 (s, 3H); 3.14〜3.23 (m, 2H); 3.47〜3.60 (m, 1H); 3.66 (s, 3H); 3.77〜3.91 (m, 1H); 4.28 (d, J = 14.0Hz, 1H); 4.63 (d, J = 14.0Hz, 1H); 6.70 (sl, 1H); 6.79 (sl, 1H); 6.94〜7.10 (m, 2H); 7.23 (sl, 1H); 7.35 (d, J = 8.8Hz, 1H)
MS (ESI); m/z = 328.71 (MH+)
調製実施例334からの標題化合物(0.036g、0.107mmol)、調製実施例54からの標題化合物(0.0281mg、0.107mmol)および炭酸カリウム(0.0297mg、0.215mmol)の混合物に、テトラヒドロフラン(比:1.000、容量:2ml)を、次いでアセトニトリル(比:1.000、容量:2.000ml)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。残渣をDCM/MeOH 0%から10%中のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物をDCMに溶解し、エーテル中のHClを加えた。スラリー液を濃縮乾固した。残渣を数滴のMeOHに溶解し、酢酸エチルを加えて、沈殿物を生成させた。スラリー液を濃縮乾固して、期待の化合物をベージュ色固体として得た(0.020g、37%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO): δ = 1.73〜1.87 (m, 2H); 1.88〜2.02 (m, 2H); 3.00 (s, 3H); 3.06〜3.17 (m, 2H); 3.21 (t, J = 7.6Hz, 2H); 3.24〜3.35 (m, 2H); 3.38〜3.51 (m, 1H); 3.56 (s, 3H); 3.69〜3.84 (m, 1H); 4.12〜4.30 (m, 5H); 4.56 (d, J = 13.6Hz, 1H); 6.52〜6.62 (m, 2H); 6.68〜6.83 (m, 2H); 7.01 (sl, 1H); 7.26〜7.36 (m, 1H); 10.62 (sl, NH)
MS (ESI); m/z = 470.68 (MH+)
下記表に示した通りのヨード-誘導体を用い、実施例207に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
実施例207に記載した通りのヨード-誘導体で調製実施例からの標題化合物を処理した場合、以下の表に示した通りに所望の実施例を得ることができる。
参照のWO2008/150799に従ってビニルスルホン誘導体で調製実施例からの標題化合物を処理した場合、以下の表に示した通りに所望の標題実施例を得ることができる。
本発明の実施例化合物のAβ1-42ペプチドの凝集を阻害する能力を、以下に示した通りチオフラビンT分光蛍光アッセイ(ThT-アッセイ)を用いることにより測定した。
Aβ1-42の凍結乾燥粉末(Bachem)をヘキサフルオロイソプロパノール(HEIP)中で1mMに再溶解した。ペプチド溶液を室温で15分間超音波処理し、終夜撹拌し、一定量を非シリコン処理マイクロ遠心チューブに入れた。次いで、HEIPをアルゴン気流下で蒸発させた。得られたペプチドフィルムを真空下で10分間乾燥し、堅く密封し、-80℃で使用まで保存した。
小分子仲介性のAβ1-42凝集の阻害をアッセイするために、各実験前に実施例からの小分子を無水ジメチルスルホキシド(DMSO、Sigma-Aldrich)に溶解して、7.4mMの濃度にした。Aβ1-42ペプチドフィルムをDMSOに溶解して、400μMにした。PBS中のアッセイ溶液を非シリコン処理インキュベーションチューブ内で以下の濃度になるよう調製した:330μMの小分子、33μMのAβ1-42、10μMのチオフラビンT(ThT)、および12.8%のDMSO。したがって、小分子のAβ1-42に対する最終モル比は10:1であった。最大RFUを測定するために、小分子を含まない陽性対照を調製した。Aβ1-42を含まない陰性対照を各小分子について調製した。3-アミノピラゾールトリマー(Rzepeckiら、Synthesis、2003年、1815頁)をすべてのアッセイで参照化合物として試験して、独立の実験の間の再現性を確認した。次いで溶液を37℃で24時間インキュベートし、分光蛍光(相対蛍光単位;RFU)をPerkin-ElmerFluoroCount分光蛍光計により黒色384ウェルアッセイプレート(Perkin-Elmer)の6重複試料で読み取った。凝集の阻害を以下の式に従い、平均阻害%±1標準偏差(SD)で表す:
(陽性対照のRFU-陰性対照のRFU)
分子による事前形成Aβ1-42線維のAβ1-42凝集阻害。結果は2つの独立した実験の平均+/-標準偏差として表す。
hAPPSLトランスジェニックマウスの斑形成に対するACI-636の効果
本研究の目標は、斑形成阻害および存在する斑の脱凝集に関してのACI636の特性を判定することであった。
ヒトアミロイドタンパク質(hAPP)を過剰発現するトランスジェニック(Tg)マウスは、アミロイドの産生、隔離、および沈着に対する薬剤の影響を研究するために適切なモデルである。この研究に関し、ネズミThy-1プロモーター(hAPPSLマウス)の制御下でLondon(V717I)およびSwedish(KM670/671NL)突然変異を有する、751アミノ酸形態のhAPPを過剰発現するマウスを使用した。hAPPSLマウスは、β-アミロイドペプチド(Aβ)の年齢に依存する増加を示し、早期齢(4〜6カ月で開始)においてアミロイド沈着からなる斑を生じる。脳病理の重症度は、加齢および行動の欠陥と相関している。13から14カ月齢で開始して、雌のhAPPSLTgマウスを、以下の表に記載した通りに胃管栄養法によりACI-636(10mg/kg)で毎日1回処置した:
全体として、14日間ACI-636を投与された動物は、PBS処置動物と比較して、可溶性Aβ濃度(TBSおよびTritonX-100フラクション)は増加するが、不溶のAβ濃度(SDSおよびFAフラクション)は減少する傾向を示した。媒体(PBS)と比較した動物のACI-636処置の効果を、「処置で誘導された差」とする。皮質 (aおよびb)および海馬(cおよびd)の6E10免疫蛍光の定量を図1に示す。14日間処置した雌のマウスへの処置の効果は、斑の数および全面積に影響する(注:最小物体寸法>150μm2)。略語:媒体(A);ACI-63610mg/kg/日(B)。
14日間ACI636を受けた動物は、媒体処置動物と比較して、可溶性Aβレベル(TBSおよびTritonX-100フラクション)は増加するが、不溶のAβレベル(SDSおよびFAフラクション)は減少する傾向にあることを示した。ACI636は、細胞内アミロイドを含む細胞外斑負荷および全アミロイド負担の両方において、14日間投与した場合、雌のhAPP751SLトランスジェニックマウスにおいて選択的にアミロイド負担を減少した。効果は海馬中より皮質中により明白であった。
APPV171Iトランスジェニックマウスの挙動に対するACI-636の効果
本研究の目標は、アルツハイマー病のマウスモデルにおけるACI-636の効果を測定することである。記憶容量に対する処置の影響を、空間認識試験(SRT)により評価した。
212.1.1空間認識試験(SRT)
新規な物体認識試験(ORT)は、齧歯動物(マウス、ネズミ)における記憶に対する試験物質の効果を調べるためのインビボ試験である。本試験は、新規な物体をそれ以外は身近な環境下で認識する能力により、齧歯動物における非空間的記憶を測定するために紹介された(Ennaceur、A.およびDelacour、J.、Behav.BrainRes.、1988年、31巻、47〜59頁)。試験は、注目に関連している、試験物質および探索行動の短期または長期の記憶、前記憶もしくは健忘効果に関する情報を与える。試験の学習フェーズにおいては、物体が身近になるように、オープンフィールドに置いた2つの同一の物体を動物に対面させる。保持(記憶)フェーズにおいて、オープンフィールドに置いた2つの異なる物体(1つは学習フェーズで使用した身近な物体であり、1つは新規な物体である)に動物を晒す。保持フェーズにおいて、それぞれの物体に晒す時間を測定する。物質の探索は、物体に頭を向けているおよび2センチメートル以内で過ごした時間として定義される。非健忘症動物は、身近な物体よりも新規な物体を探索する時間がより長いであろう。動物に対する挑戦を増加するため、ORT試験を2つの同一の物体を用いた空間記憶成分(空間認識試験(SRT))を含むように変更した。SRT-設定において、1つの物体は学習フェーズにおいてと同一の場所に保持フェーズにおいても残す一方、他の物体は異なる位置に置く。合計24匹の雌のAPPV171Iトランスジェニックマウス(10カ月齢)を、1日1回の経管栄養(ACI-636;10mg/kgで処理したマウス12匹))により、およびPBS(処置したマウス12匹)を用いて処置した。2つの異なる物体(レゴ1キューブ(2.9cmx5.8cm)および黒色ガラス瓶(5.3cmx5.3cm))を用い、灰色のポリプロピレン製迷路(円形オープンフィールド、直径40cm、高さ32.4cm)中で21日処置した後に、SRT-試験を行った。実験を以下の通りに設計した:
-物体無しで各動物を装置に慣れさせた(10分)。
-学習セッション:2つの同一の物体(レゴ1キューブまたは黒色ガラス瓶)を迷路の1面上で公開した(10分)。
-保持試験(学習後3時間):同一物体の1つを迷路の反対側の面に移動し、公開した(10分)。
図2Aおよび2Bにおいて、PBSおよびACI-636で処置したAPPV171Iトランスジェニックマウスを分析した。対のあるt-検定分析を用いる持続時間および頻度に関する認識指数(RI)の統計分析(図2Aおよび2B)は、PBSおよびACI-636(p<0.05)で処置したAPPV171Iトランスジェニックマウスの間に有意差があることを示した。
空間認識試験(SRT)において、ACI-636で処置したAPPV171Iトランスジェニックマウスは、媒体(PBS)で処置したAPPV171Iトランスジェニックマウスと比較して、身近な物質よりも移動した物体を探索する時間がより長く、これは空間認識試験での短期記憶保持に対するACI-636の効果を示している。
化合物213aおよび213b(化合物26のエナンチオマー)の調製:キラル分離
213.1研究の目標および設計
本研究の目標は、化合物26の2つのエナンチオマーを分離し同定することであった。
キラル相を用いるHPLCによる化合物26(N2-(3,4-ジフルオロフェニル)-N6,9-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-2,6-ジアミン塩化水素;ラセミ化合物)のBoc-保護化前駆体の分離
・キラルパックIA、4.6×250mm、5μm
・移動相:n-ヘプタン/iso-プロパノール(95:5)
・流速:1mL/分
・波長:254nm
Rt(速い方のエナンチオマー):22.7分
Rt(遅い方のエナンチオマー):31.6分
すべての試薬および溶媒は市販品を入手し、さらには精製せずに使用した。プロトン(1H)スペクトルを、重水素化溶媒中400MHz NMR分光計で記録した。質量スペクトル(MS)を、Finnigan MAT TSQ7000分光計で記録した。エナンチオマーの旋光度を、メタノール中25℃で589nmの波長を用いてJASCO旋光計で記録した。
HPLC分離後の速い方のエナンチオマー(0.039g、0.088mmol)をジクロロメタン(1.2mL)に溶解し、2M塩化水素(1.2mL)のジエチルエーテル中溶液で処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、沈殿物を濾取した。固体をジエチルエーテル(5mL)で洗浄し、減圧下に乾燥して、標題化合物を灰白色固体として得た(0.029g、88%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6/D2O): δ = 1.90〜2.02 (m, 1H)、2.27〜2.36 (m, 1H)、2.65〜2.73 (m, 4H)、2.75〜2.94 (m, 2H)、3.10〜3.18 (m, 1H)、3.42〜3.48 (m, 1H)、3.63 (s, 3H)、6.60 (d, 1H)、7.25〜7.33 (m,1H)、7.36〜7.42 (m, 1H)、7.70 (d, 1H)、8.14〜8.20 (m, 1H)
MS (ESI); m/z = 343.70 (MH+)
[α]25 = + 45.4°(c 0.066, MeOH)
HPLC分離後の遅い方のエナンチオマー(0.022g、0.05mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、2M塩化水素(1mL)のジエチルエーテル中溶液で処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、沈殿物を濾取した。固体をジエチルエーテル(5mL)で洗浄し、減圧下に乾燥して、標題化合物を灰白色固体として得た(0.013g、71%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6/D2O): δ = 1.90〜1.98 (m, 1H)、2.26〜2.33 (m, 1H)、2.62〜2.72 (m, 4H)、2.77〜2.93 (m, 2H)、3.10〜3.16 (m, 1H)、3.40〜3.47 (m, 1H)、3.62 (s, 3H)、6.58 (d, 1H)、7.25〜7.33 (m, 1H)、7.36〜7.41 (m, 1H)、7.70 (d, 1H)、8.11〜8.18 (m, 1H)
MS (ESI); m/z = 343.68 (MH+)
[α]25 = -37.5°(c 0.064, MeOH)
化合物26のラセミ体のBoc-保護化前駆体を、その2つのエナンチオマーに分離することができた。速く溶離するエナンチオマーの保護基の開裂により(+)-エナンチオマー化合物213aを得、一方遅く溶離するエナンチオマーでは(-)-エナンチオマー化合物213bを得た。
ジアステレオマーの分離によるtert-ブチル-(2-ブロモ-9-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-6-イル)メチル)カルバメートの単一エナンチオマーの調製
本研究の目的は、ジアステレオマーの分離によりtert-ブチル-(2-ブロモ-9-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-6-イル)メチル)カルバメートの単一エナンチオマーを調製する方法を開発することであった。
336.2.1エナンチオマー分離の原理
ラセミ化合物を光学活性試薬L(アミノ酸-誘導体)と反応させて、ジアステレオマーの混合物(RLおよびSL)を得、これをクロマトグラフィーにより分離した。キラルな試薬を酸処理により引き続き除去して、エナンチオマー的に富化された合成断片を得た。
L-フェニルアラニン(8.88g、53.7mmol)と1-フルオロ-2,4-ジニトロベンゼン(3.24ml、26.9mmol)との混合物に、トリエチルアミン(7.86ml、56.4mmol)を加えた。得られた混合物をBiotage Initiatorマイクロ波を用いて100℃に4分間加温した。固体をMeOHで希釈し、スラリー液を蒸留水中に投入した。ジクロロメタンをスラリー液に加え、有機相を分離した。有機相をさらに1.2M塩化水素溶液およびブラインで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンで希釈し、スラリー液を濾過した。次いで沈殿物を少量のジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残渣をジクロロメタン/メタノール濃度勾配(0%から5%)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
ラセミ体のtert-ブチル-(2-ブロモ-9-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-6-イル)メチル)カルバメート(0.9g、2.28mmol)のジクロロメタン20ml中溶液に、2M塩化水素のジエチルエーテル中溶液11.34ml(22.8mmol)を加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈した後、水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHが13〜14になるまで、溶液を塩基性化した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン(4×100mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、標題化合物を茶褐色油として得た。
上記ステップAからの粗製の標題化合物(2.28mmol)をN,N'-ジメチルホルムアミド(14mL)に溶解した。(S)-2-((2,4-ジニトロフェニル)アミノ)-3-フェニルプロパン酸(0.944g、2.85mmol)を、続いてHBTU(1.08g、2.85mmol)およびトリエチルアミン(0.68mL、5.01mmol)を加えた。溶液を室温で12時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(500mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン(4×100mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、粗生成物をオレンジ色固体として得た。
シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離
上記ステップBからのジアステレオマー混合物を、Biotage Isolera Oneフラッシュクロマトグラフィーシステムを用いて分離して、早い方のジアステレオ異性体0.64gおよび遅い方のジアステレオ異性体0.7gを得た。
カートリッジローディング:混合物250mg〜500mgをHP-SilSNAPカートリッジ100gに導入した。
溶媒濃度勾配:EtOAc/n-ヘプタン:30〜50%
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.07 (d, 1H)、7.35 (d, 1H)、7.51 (d, 1H)、7.71〜7.76 (dd, 2H)、8.21〜8.25 (m, 2H)、8.87〜8.88 (m, 1H)、9.25〜9.33 (dd, 2H)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.17 (d, 1H)、7.36 (d, 1H)、7.48 (d, 1H)、7.43 (d, 1H)、7.80 (d, 1H)、8.14 (dd, 1H)、8.23 (dd, 1H)、8.87 (dd, 1H)、9.32 (t, 2H).
上記ステップCからの遅い方のジアステレオ異性体(0.7g、1.15mmol)を氷酢酸18mLに溶解し、次いで濃塩酸(36〜38%)18mLを加えた。混合物を砂浴中120℃で5日間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、次いでジクロロメタン400mLで希釈し、1M水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHが13〜14になるまで塩基性化した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン(4×100mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、粗生成物を茶褐色油として得た。
上記ステップDからの粗製化合物(1.15mmol)をテトラヒドロフラン(16mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.176mL)およびジ-tert-ブチルジカルボネート(0.95g、12.4mmol)で処理した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣をBiotage精製システム(EtOAc/n-ヘプタン:10〜40%)を用いて精製して、遅い方のジアステレオマーから誘導したBoc-保護化3環式合成断片を灰白色固体として得た(0.22g、4ステップで24%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.41 (s, 9H)、1.91〜2.06 (m, 2H)、2.71 (m, 2H)、2.78 (s, 3H)、2.96〜2.83 (m, 2H)、3.62 (s, 3H)、4.25 (br-m, 1H)、7.17 (d, 1H)、7.78 (d, 1H)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.41 (s, 9H)、1.91〜2.06 (m, 2H)、2.71 (m, 2H)、2.78 (s, 3H)、2.96〜2.83 (m, 2H)、3.62 (s, 3H)、4.25 (br-m, 1H)、7.17 (d, 1H)、7.78 (d, 1H)。
ジアステレオマー塩の分離によるtert-ブチル-(2-ブロモ-9-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-6-イル)メチル)カルバメートの単一のエナンチオマーの調製
本研究の目的は、ジアステレオマー塩によりラセミ体のtert-ブチル-(2-ブロモ-9-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-6-イル)メチル)カルバメートを分離する方法を開発することであった。
337.2.1エナンチオマー分離の原理
ラセミ化合物を遊離塩基として光学活性な酸と反応させて、ジアステレオマー塩の混合物(R+L1 -+S+L1 -)を得た。ジアステレオマー塩を適切な溶媒を用いて結晶化し、キラル補助剤を除去して、個々のエナンチオマーを得た。
ラセミ体のtert-ブチル-(2-ブロモ-9-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-6-イル)メチル)カルバメート(12.48g、31.87mmol)のジクロロメタン300ml中溶液を0℃に冷却した。次いで2M塩化水素のジエチルエーテル中溶液150ml(300mmol)を0℃で加えた。添加完了後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。沈殿物を濾取し、ジエチルエーテル(100mL)で洗浄し、空気乾燥して、ジ-塩酸塩を灰白色固体として得た(11.5g、定量的)。水(37mL)中の懸濁液としてジ-塩酸塩(3.65g、10mmol)を含む、磁気撹拌機を装着した250mLフラスコに、水酸化ナトリウム水溶液(1.27g、水22mL中NaOH(32mmol))(添加時間1分)を加えた。次いで水酸化ナトリウム溶液を含むフラスコをさらに水(2×3mL)で濯いだ。得られた白色懸濁液を5分間激しく撹拌した後、ジクロロメタン(65mL)を加えた。得られた混合物を5分間激しく撹拌した。有機相を回収し、水相をジクロロメタン3×65mLで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、室温で真空下に蒸発乾固して、標題化合物2.63g(90%)を黄色固体として得た。
ステップB
((S)-(+)-マンデル酸と反応させてのエナンチオマーBの取得、Rt=26.1分)
メタノール(30mL)に溶解した上記ステップAからの標題化合物(5.46g、18.6mmol)を含む、磁気撹拌機を装着した250mLフラスコに、35℃でメタノール(50mL)に溶解した(S)-(+)-マンデル酸(1.35g、8.9mmol)を加えた。得られた混合物を35℃(内温)で24時間撹拌し、次いで焼結ガラス漏斗を通して濾過した。母液を分離し、得られた白色固体を室温でメタノールを用いて洗浄した(3×20mL)。塩を真空乾燥して、標題化合物2.55g(31%)(エナンチオマーBおよび(S)-(+)-マンデル酸、HPLC 97%ee)を白色固体として得た。母液を蒸発乾固した後、0.5M水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を加えた。水溶液をジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、室温で真空下に蒸発させて、エナンチオマーの7:3(エナンチオマーA:エナンチオマーB)混合物(3.24g、59%)に相当する黄褐色ペーストを得た。(母液を(R)-(-)-マンデル酸と反応させてのエナンチオマーAの取得、Rt=24.3分)
対応するマンデル酸塩からのエナンチオマーAジ塩酸塩の生成
エナンチオマーAのマンデル酸塩(3.08g、6.9mmol)を含む、磁気撹拌機を装着した250mLフラスコに、1M水酸化ナトリウム溶液(30mL)およびジクロロメタン(60mL)を加えた。5分間激しく撹拌した後、有機相を回収し、水相をジクロロメタン(2×60mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、室温で蒸発乾固した。得られた茶黄色ペーストを1M塩化水素水溶液(50mL)に溶解し、溶媒を蒸発乾固して、白色固体を得た。この固体を、一定重量になるまで25℃で高真空下に乾燥すると、熔融し、再結晶化して、標題化合物を黄色固体として得た(1.97g、78%、HPLC 97.8%ee)。
エナンチオマーBのマンデル酸塩(2.1g、4.7mmol)を含む、磁気撹拌機を装着した100mLフラスコに、1M水酸化ナトリウム溶液(20mL)およびジクロロメタン(40mL)を加えた。5分間激しく撹拌した後、有機相を回収し、水相をジクロロメタン(2×40mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、室温で蒸発乾固した。得られた茶黄色ペーストを1M塩化水素水溶液(30mL)に溶解し、溶媒を蒸発乾固して、白色固体を得た。この固体を、一定重量になるまで25℃で高真空下に乾燥すると、熔融し、再結晶化して、標題化合物を黄色固体として得た(1.57g、91%、HPLC 97.7%ee)。
試料:n-ヘプタン/(エタノール-0.2%DEA)(90:10)中2mg当量の塩基/mL
カラム:キラルセルAD-H
溶媒:n-ヘプタン/(エタノール-0.2%DEA)(90:10)
インジェクション容量:5μL
Rt(速く溶離するエナンチオマーA):24.3分
Rt(遅く溶離するエナンチオマーB):26.1分
速く溶離するエナンチオマーAのBoc-保護化
2-ブロモ-N6,9-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-6-アミンジ-塩酸塩(0.94g、2.56mmol;エナンチオマーA)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.95mL、13.9mmol)およびジ-tert-ブチルジカルボネート(1.8g、8.55mmol)で処理した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、酢酸エチル/n-ヘプタン濃度勾配(5/95から30/70)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いて残渣を精製して、標題化合物(エナンチオマーA)を灰白色固体として得た(0.969g、96%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.41 (s, 9H)、1.91〜2.06 (m, 2H)、2.71 (m, 2H)、2.78 (s, 3H)、2.96〜2.83 (m, 2H)、3.62 (s, 3H)、4.25 (br-m, 1H)、7.17 (d, 1H)、7.78 (d, 1H)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.60 (s, 9H)、2.10〜2.23 (m, 2H)、2.82〜3.01 (m, 7H)、3.81 (s, 3H)、4.38〜4.64 (br-m, 1H)、7.25 (d, 1H)、7.67 (d, 1H)。
遅く溶離するエナンチオマーBを上記した通りに処理して(ステップCおよびステップD)、対応するBoc-保護化3環式合成断片を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.41 (s, 9H)、1.91〜2.06 (m, 2H)、2.71 (m, 2H)、2.78 (s, 3H)、2.96〜2.83 (m, 2H)、3.62 (s, 3H)、4.25 (br-m, 1H)、7.17 (d, 1H)、7.78 (d, 1H)。
エナンチオマー的に純粋な合成断片を、ジアステレオマー塩の結晶化によるラセミ体混合物の分離によって調製した。個々のエナンチオマー合成断片の純度は、エナンチオマーAで97.8%eeおよびエナンチオマーBで97.7%eeであった。
調製実施例336からの標題化合物を用いる化合物214aおよび214b(化合物26のエナンチオマー)の調製(ジアステレオマー分離)
本研究の目的は、ジアステレオマー分離により調製したエナンチオマー的に富化された合成断片を用いて、化合物26の2つのエナンチオマーである、化合物214aおよび214bを合成することであった。
tert-ブタノール(2mL)を、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(XPhos、0.036g、0.075mmol)と酢酸パラジウム(II)(0.0056g、0.025mmol)の混合物に加えた。アルゴン気流を溶液に通しながら、混合物を超音波処理により1分間脱気した。この混合物を砂浴中約100℃で1分間加熱して触媒を得た。次いで淡赤色触媒溶液に、遅い方のジアステレオマーから得られた調製実施例336の標題化合物(0.1g、0.25mmol)、市販されている3,4-ジフルオロアニリン(0.041g、0.31mmol)および炭酸カリウム(0.086g、0.625mmol)を加えた。混合物を砂浴中約110℃で3時間加熱した。混合物を酢酸エチル(100mL)および水(10mL)で希釈した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。残渣をBiotage Isoleraフラッシュ精製(MeOH/DCM:0〜1%、続いてEtOAc/n-ヘプタン:10〜30%)システムを用いて2回精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(0.087g、97%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.49 (s, 9H)、2.04 (m, 2H)、2.69〜2.85 (m, 7H)、3.70 (s, 3H)、4.29〜4.50 (br-m, 1H)、6.51 (d, 1H)、7.00〜7.02 (m,1H)、7.05〜7.12 (m, 1H)、7.61 (m, 2H).
MS (ESI); m/z = 443.64 (MH+)
上記ステップAの標題化合物(0.08g、0.045mmol)をジクロロメタン(2.0mL)に溶解し、2M塩化水素(2mL)のジエチルエーテル中溶液で処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、沈殿物を濾取した。固体をジエチルエーテル(5mL)で洗浄し、減圧下に乾燥して、標題化合物を灰白色固体として得た(0.068g、97%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6/D2O): δ = 1.90 (m, 1H)、2.25〜2.28 (m, 1H)、2.50〜2.64 (m, 1H)、2.64 (s, 3H)、2.75〜2.88 (m, 2H)、3.10 (dd, 1H)、3.40 (m,1 H)、3.57 (s, 3H)、6.54 (d, 1H)、7.20〜7.27 (m, 1H)、7.31 (m, 1H)、7.65 (d, 1H)、8.10〜8.05 (m, 1H)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.49 (s, 9H)、2.04 (m, 2H)、2.69〜2.85 (m, 7H)、3.70 (s, 3H)、4.29〜4.50 (br-m, 1H)、6.51 (d, 1H)、7.00〜7.02 (m,1H)、7.05〜7.12 (m, 1H)、7.61 (m, 2H). MS (ESI); m/z = 443.64 (MH+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6/D2O): δ = 1.90 (m, 1H)、2.25〜2.28 (m, 1H)、2.50〜2.64 (m, 1H)、2.64 (s, 3H)、2.75〜2.88 (m, 2H)、3.10 (dd, 1H)、3.40 (m,1 H)、3.57 (s, 3H)、6.54 (d, 1H)、7.20〜7.27 (m, 1H)、7.31 (m, 1H)、7.65 (d, 1H)、8.10〜8.05 (m, 1H)。
エナンチオマー的に富化された化合物214aおよび214bを、ジアステレオマーの分離から得られた合成断片を用いて調製した。速い方のジアステレオマーから誘導された合成断片より、速い方のエナンチオマー89%および遅い方のエナンチオマー10.6%を含むエナンチオマー的に富化された化合物(Boc-保護化合物214a)を得た。遅い方のジアステレオマーから誘導された合成断片より、速い方のエナンチオマー28.5%および遅い方のエナンチオマー69.4%を含むエナンチオマー的に富化された化合物(Boc-保護化合物214b)を得た。
調製実施例337からの標題化合物を用いる化合物215aおよび215b(化合物26のエナンチオマー)の調製(結晶化による分離)
215.1研究の目標および設計
本研究の目的は、ジアステレオマー塩の結晶化により調製されたエナンチオマー的に純粋な合成断片を用いて、化合物26の2つのエナンチオマーである化合物215aおよび215bを合成することであった。
tert-ブタノール(13mL)を、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(XPhos、0.119g、0.25mmol)と酢酸パラジウム(II)(0.0198g、0.084mmol)との混合物に加えた。アルゴン気流を溶液に通しながら、混合物を超音波処理により1分間脱気した。この混合物を砂浴中約100℃で1分間加熱して触媒を得た。次いで淡赤色触媒溶液に、速く溶離するエナンチオマーAから得られた調製実施例337からの標題化合物(0.33g、0.84mmol)、tert-ブタノール1mLに溶解した市販されている3,4-ジフルオロアニリン(0.125g、0.99mmol)および炭酸カリウム(0.257g、1.85mmol)を加えた。混合物を砂浴中約110℃で3時間加熱した。混合物を酢酸エチル(250mL)および水(25mL)で希釈した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。酢酸エチル/n-ヘプタン濃度勾配(5/95から30/70)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いて残渣を精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(0.35g、95%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.42 (s, 9H)、1.92〜2.04 (m, 2H)、2.67 (m, 2H)、2.78〜2.92 (m, 7H)、3.61 (s, 3H)、4.08〜4.34 (br-m, 1H)、6.53 (d, 1H)、7.25〜7.33 (m, 1H)、7.35〜7.38 (m, 1H)、7.65 (d, 1H)、8.17 (dd, 1H)、9.16 (s, 1H).
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.58 (s, 9H)、2.10〜2.18 (m, 2H)、2.82〜3.00 (m, 7H)、3.77 (s, 3H)、4.34〜4.63 (br-m, 1H)、6.48 (br-s, 1H)、6.60 (d, 1H)、7.09〜7.12 (m, 1H)、7.13〜7.22 (m, 1H)、7.67 (d, 1H)、7.85 (ddd, 1H)。
MS (ESI); m/z = 443.64 (MH+)
上記ステップAの標題化合物(0.35g、0.79mmol)をジクロロメタン(8mL)に溶解した。溶液を0℃で冷却し、次いで2M塩化水素(8mL)のジエチルエーテル中溶液で処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、沈殿物を濾取した。固体をジエチルエーテル(15mL)で洗浄し、乾燥して、標題化合物を灰白色固体として得た(0.32g、95%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6/D2O): δ = 1.85〜1.95 (m, 1H)、2.25〜2.28 (m, 1H)、2.59〜2.64 (m, 1H)、2.64 (s, 3H)、2.73〜2.88 (m, 2H)、3.10 (dd, 1H)、3.40 (m,1 H)、3.57 (s, 3H)、6.54 (d, 1H)、7.20〜7.27 (m, 1H)、7.32〜7.34 (m, 1H)、7.65 (d, 1H)、8.10〜8.05 (m, 1H)。
[α]25 D = -54.0°(c 0.1, MeOH)
tert-ブタノール(4mL)を、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(XPhos、0.031g、0.065mmol)と酢酸パラジウム(II)(0.0049g、0.022mmol)との混合物に加えた。アルゴン気流を溶液に通しながら、混合物を超音波処理により1分間脱気した。この混合物を砂浴中約100℃で1分間加熱して触媒を得た。次いで淡赤色触媒溶液に、遅く溶離するエナンチオマーBから得られた調製実施例337からの標題化合物(0.086g、0.218mmol)、tert-ブタノール1mLに溶解した市販されている3,4-ジフルオロアニリン(0.024ml、0.240mmol)および炭酸カリウム(0.060g、0.436mmol)を加えた。混合物を砂浴中約110℃で3時間加熱した。混合物を酢酸エチル(250mL)および水(25mL)で希釈した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。酢酸エチル/n-ヘプタン濃度勾配(10/90から30/70)を使用するBiotage Isolera One精製システムを用いて残渣を精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(0.095g、98%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.49 (s, 9H)、2.04 (m, 2H)、2.69〜2.85 (m, 7H)、3.70 (s, 3H)、4.29〜4.50 (br-m, 1H)、6.51 (d, 1H)、7.00〜7.02 (m,1H)、7.05〜7.12 (m, 1H)、7.61 (m, 2H).
MS (ESI); m/z = 443.68 (MH+)
上記ステップAの標題化合物(0.095g、0.21mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解した。溶液を0℃で冷却し、次いで2M塩化水素(2mL)のジエチルエーテル中溶液で処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、沈殿物を濾取した。固体をジエチルエーテル(10mL)で洗浄し、乾燥して、標題化合物を灰白色固体として得た(0.078g、87%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6/D2O): δ = 1.82〜2.00 (m, 1H); 2.21〜2.35 (m, 1H); 2.57〜2.70 (m, 4H); 2.72〜2.93 (m, 2H); 3.10 (dd, 1H); 3.34〜3.48 (m, 1H); 3.58 (s, 3H); 6.56 (d, 1H); 7.25 (q, 1H); 7.31〜7.40 (m, 1H); 7.66 (d, 1H); 8.10 (dd, 1H)
MS (ESI); m/z = 343.78 (M+H)
[α]25 D = + 20.0°(c 0.1, MeOH)
エナンチオマー的に純粋な化合物215aおよび215bを、ジアステレオマー塩の結晶化により得られたエナンチオマーの合成断片を用いて調製した。
調製実施例336からの標題化合物を用いる化合物216aおよび216b(化合物42のエナンチオマー)の調製(ジアステレオマー分離)
216.1研究の目標および設計
本研究の目的は、ジアステレオマー分離により調製したエナンチオマー的に富化された合成断片を用いて、化合物42の2つのエナンチオマーである化合物216aおよび216bを合成することであった。
tert-ブタノール(2mL)を2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(XPhos、0.0108g、0.022mmol)と酢酸パラジウム(II)(0.0017g、0.0076mmol)との混合物に加えた。アルゴン気流を溶液に通しながら、混合物を超音波処理により1分間脱気した。この混合物を砂浴中約100℃で1分間加熱して触媒を得た。次いで淡赤色触媒溶液に、遅い方のジアステレオマーから得られた調製実施例336の標題化合物(0.03g、0.076mmol)、市販されている4-モルホリノアニリン(0.0169g、0.095mmol)および炭酸カリウム(0.0262g、0.19mmol)を加えた。混合物を砂浴中約110℃で3時間加熱した。混合物を酢酸エチル(100mL)および水(10mL)で希釈した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。残渣をBiotage Isoleraフラッシュ精製(MeOH/DCM:0〜1%、続いてEtOAc/n-ヘプタン:10〜30%)システムを用いて2回精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(0.024g、64%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.49 (s, 9H)、2.02 (m, 2H)、2.76〜2.86 (m, 6H)、3.02〜3.32 (m, 2H)、3.63 (s, 3H)、3.88 (m, 4H)、4.31〜4.52 (br-m, 1H)、6.93 (brs, 1H)、7.17〜7.19 (m, 1H)、7.24〜7.27 (m, 1H)、7.52 (brs, 1H).
MS (ESI); m/z = 492.72 (MH+)
上記ステップAの標題化合物(0.02g、0.040mmol)をジクロロメタン(2.0mL)に溶解し、2M塩化水素(0.5mL)のジエチルエーテル中溶液で処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、沈殿物を濾取した。固体をジエチルエーテル(5mL)で洗浄し、減圧下に乾燥して、標題化合物を白色固体として得た(0.016g、99%)。
1H-NMR (400MHz, D2O): δ = 2.11 (m, 1H)、2.36 (m, 1H)、2.71〜2.79 (m, 6H)、3.06〜3.13 (m, 1H)、3.53 (m, 8H)、4.0 (m, 4H)、6.59 (s, 1H)、7.4 (m, 2H)、7.55 (m, 2H)、7.77 (s, 1H).
エナンチオマー的に富化された化合物216aおよび216bを、ジアステレオマーの分離から得られた合成断片を用いて調製した。
調製実施例336からの標題化合物を用いる化合物217aおよび217b(化合物156のエナンチオマー)の調製(ジアステレオマー分離)
217.1研究の目標および設計
本研究の目的は、ジアステレオマー分離により調製されたエナンチオマー的に富化された合成断片を用いて、化合物156の2つのエナンチオマーである化合物217aおよび217bを合成することであった。
XPhos(0.0108mg、0.023mmol)と酢酸パラジウム(II)(0.0017g、0.008mmol)との混合物に、脱気したtert-ブタノール(アルゴン気流下で超音波処理した)4mLを加えた。得られた溶液を80℃に90秒間加温した(深赤色が観察されるまで)。上記遅い方のジアステレオマーから得られた調製実施例336の標題化合物(0.030g、0.076mmol)、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-アミン(0.0115g、0.076mmol)および炭酸カリウム(0.021g、0.152mmol)を含む第2のバイアル中に、活性化触媒を移した。得られた混合物を110℃に3時間加温した。反応混合物を濃縮乾固した。残渣をEtOAc/n-ヘプタン15%から30%システム中のBiotageフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をベージュ色発泡体として得た(0.036g、100%)。
上記ステップAの標題化合物(0.034g、0.073mmol)のジクロロメタン4ml中溶液に、2M塩化水素のジエチルエーテル中溶液(0.183ml、0.366mmol)およびメタノール0.050mlを加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。完了した時点で、混合物を濃縮乾固し、数滴のMeOHを加えて残渣を溶解した。最後にEtOAcを加えて生成物を沈殿させた。スラリー液を濾過し、真空下に2時間乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た(0.016g、50%)。
1H-NMR (400MHz, MeOD): δ = 2.03〜2.17 (m, 1H); 2.36〜2.48 (m, 1H); 2.70〜3.03 (m, 6H); 3.18〜3.30 (m, 1H); 3.51〜3.63 (m, 1H); 3.74 (s, 3H); 4.27 (s, 4H); 6.64 (d, J = 8.0Hz, 1H); 6.78〜7.05 (m, 3H); 8.05 (d, J = 8.0Hz, 1H)
MS (ESI); m/z = 365.75 (M+H) / 406.79 (M+ACN+H)
化合物217bの合成にて記載した通りにステップBと同様の手順を、速い方のジアステレオマーから誘導されたエナンチオマー的に富化された合成断片に適用して、化合物217a(0.015g、42%)を得た。
1H-NMR (400MHz, MeOD): δ = 2.03〜2.19 (m, 1H); 2.34〜2.49 (m, 1H); 2.70〜3.06 (m, 6H); 3.18〜3.36 (m, 1H); 3.50〜3.65 (m, 1H); 3.74 (s, 3H); 4.26 (s, 4H); 6.64 (d, J = 8.0Hz, 1H); 6.77〜7.05 (m, 3H); 8.05 (d, J = 8.0Hz, 1H)
MS (ESI); m/z = 365.74 (M+H) / 406.77 (M+ACN+H)
エナンチオマー的に富化された化合物217aおよび217bを、ジアステレオマーの分離から得られた合成断片を用いて調製した。
調製実施例337からの標題化合物を用いる化合物218aおよび218b(化合物156のエナンチオマー)の調製(結晶化による分離)
218.1研究の目標および設計
本研究の目的は、ジアステレオマー塩の結晶化により調製したエナンチオマー的に純粋な合成断片を用いて、化合物156の2つのエナンチオマーである化合物218aおよび218bを合成することであった。
XPhos(0.0272mg、0.057mmol)と酢酸パラジウム(II)(0.0042g、0.019mmol)との混合物に、脱気したtert-ブタノール(アルゴン気流下で超音波処理した)4mLを加えた。得られた溶液を80℃に90秒間加温した(深赤色が観察されるまで)。速く溶離するエナンチオマーAから得られた調製実施例337の標題化合物(0.075g、0.190mmol)、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-アミン(0.0288mg、0.190mmol)および炭酸カリウム(0.0526mg、0.380mmol)を含む第2のバイアル中に、活性化触媒を移した。得られた混合物を110℃に3時間加温した。反応混合物を濃縮乾固した。残渣をEtOAc/n-ヘプタン15%から35%システム中でのBiotageフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.083g、94%)。
上記ステップAの標題化合物(0.082g、0.177mmol)のジクロロメタン4ml中溶液に、2M塩化水素のジエチルエーテル中溶液(0.183ml、0.366mmol)およびメタノール0.050mlを加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。完了した時点で、混合物を濃縮乾固し、数滴のMeOHを加えて残渣を溶解した。最後にEtOAcを加えて生成物を沈殿させた。スラリー液を濾過し、真空下に2時間乾燥して、標題化合物を黄味がかった固体として得た(0.074g、96%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.88〜2.07 (m, 1H); 2.27〜2.40 (m, 1H); 2.62 (t, J = 5.2Hz, 3H); 2.67〜2.95 (m, 3H); 3.10 (dd, J1 = 5.2hz, J2 = 15.2Hz, 1H); 3.33〜3.48 (m, 1H); 3.60 (s, 3H); 4.15〜4.27 (m, 4H); 6.53 (d, J = 8.4Hz, 1H); 6.75 (d, J = 8.8Hz, 1H); 7.06 (dd, J1 = 2.4Hz, 8.4Hz, 1H); 7.61 (s, 1H); 7.62 (d, J = 10.0Hz, 1H); 7.60 (d, J = 2.4Hz, 1H); 7.62 (d, J = 8.4Hz, 1H); 9.23 (sl, 2H)
MS (ESI); m/z = 365.75 (M+H) / 406.79 (M+ACN+H)
化合物218bの合成にて記載した通りにステップBと同様の手順を、遅く溶離するエナンチオマーBから誘導されたエナンチオマー的に純粋な合成断片に適用して、化合物218a(0.069g、85%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.89〜2.05 (m, 1H); 2.26〜2.40 (m, 1H); 2.64 (t, J = 5.2Hz, 3H); 2.67〜2.95 (m, 3H); 3.10 (dd, J1 = 4.4hz, J2 = 14.4Hz, 1H); 3.33〜3.48 (m, 1H); 3.60 (s, 3H); 4.13〜4.27 (m, 4H, 水のピークに隠れている); 6.53 (d, J = 8.4Hz, 1H); 6.76 (d, J = 8.8Hz, 1H); 7.05 (dd, J1 = 2.4Hz, 8.4Hz, 1H); 7.61 (s, 1H); 7.62 (d, J = 10.0Hz, 1H); 9.18 (sl, 2H)
MS (ESI); m/z = 365.74 (M+H) / 406.77 (M+ACN+H)
アミロイドベータ(Aβ)1-42ペプチド凝集阻害(ThTアッセイ)
ラセミ体化合物およびこれらのエナンチオマーを、ThTアッセイを用いてアミロイドペプチド凝集阻害能について試験した。IC50を測定するために、化合物の以下の希釈を上記したThTアッセイに使用した:
330μM、82.50μM、20.63μM、5.16μM、1.29μM、0.32μMおよび0.08μM
1. 式(I)の化合物:
A-L1-B (I)
[式中、
Aは、
L1は、
Bは、
R1、R2、R3およびR4は、水素、ハロゲン、CN、CF3、-CONR30R31、アルキル、-O-アルキル、-C(O)O-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルは、任意選択により置換されていることができ、または基R1/R2/R3/R4のいずれかが近接している場合、それらは、任意選択により一緒になることができ、炭素原子と、任意選択による、O、SもしくはNから選択される1個または複数のヘテロ原子、または任意選択による、1個または複数のヘテロ原子(たとえば、N、Oおよび/またはS)含有部分とを含む5〜8員環を形成することができ、その5〜8員環は、NR20R21で置換されていてもよく、
Raは、出現する毎に、水素、アルキル、ハロアルキル、S(O)tNR30R31、S(O)tR30、C(O)OR30、C(O)R30、およびC(O)NR30R31からなる群から独立に選択され、
Rbは、出現する毎に、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、-O-アルキル、-C(O)O-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていることができ、
R30、R31、R20およびR21は、出現する毎に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていることができ、またはR20およびR21は、これらが結合している窒素と一緒になったとき、炭素原子と、任意選択による、O、SもしくはNから選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子、または任意選択による、1個または複数のヘテロ原子(たとえば、N、Oおよび/もしくはS)含有部分とを含む3〜8員環を形成することができ、その3〜8員環は、任意選択により置換されていてもよく、
XおよびYは、CRbおよびNからなる群からそれぞれ独立に選択され、
tは、1または2であり、
pは、0、1または2である]であって、
但し、以下の化合物
2. Aが、
L1が、
Bが、
R1、R2、R3、R4、Ra、R20、XおよびYが、項目1での意味と同じ意味を有し、
Vが、不在またはNR20R21であり、
zが、1または2である、
項目1の化合物。
3. Aが式(i)を有する、項目1または2の化合物。
4. L1が式(a)を有し、好ましくはpが0である、項目1から3のいずれかの化合物。
5. R1、R2、R3およびR4が、水素、ハロゲン(Fなど)、CN、CF3、CONR30R31、-O-アルキル、ヘテロシクロアルキル(
6. Aにおける式(vii)が、
7. Raが水素またはC1〜4アルキルである、前記項目のいずれかの化合物。
8. Aが式(i)
9. Aが式(ii)
10. Aが式(iii)
11. Aが式(iv)
12. Aが式(v)
13. Aが式(vi)
14. Aが式(vii)
15. L1が式(a)
16. Bが式(ix)
17. Bが式(x)
18. Bが式(xi)
19. Bが式(xii)
20. Bが式(xiii)
21. 式(I):
A-L1-B (I)
を有し、
Aが
L1が
Bが、
R1およびR2が、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルは、任意選択により置換されていることができ、またはR1およびR2は、近接している場合、任意選択により一緒になることができ、炭素原子と、任意選択による、O、SもしくはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子、またはヘテロ原子含有部分NR50とを含む5員または6員環を形成することができ、
R3が、水素またはハロゲンであり、
Raが、水素またはアルキルであり、
Rbが、出現する毎に、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、-O-アルキル、-C(O)O-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていることができ、
R30、R31、R20およびR21が、出現する毎に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていることができ、
R50は、出現する毎に、R20、S(O)tNR20R21、S(O)tR20、C(O)OR20、C(O)R20C(=NRa)NR20R21、C(=NR20)NR21Ra、C(=NOR20)R21、またはC(O)NR20R21であり、
Yが、それぞれ独立に、CHまたはNであり、
tが、1または2であり、
zが、1または2である、
項目1の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および多形体。
22. 式(I):
A-L1-B (I)
を有し、
Aが
L1が
Bが
R1およびR2が、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルは、任意選択により置換されていることができ、またはR1およびR2は、近接している場合、任意選択により一緒になることができ、炭素原子と、任意選択による、O、SもしくはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子、またはヘテロ原子含有部分NR50とを含む5員または6員環を形成することができ、
R3が、水素またはハロゲンであり、
Raが、水素またはアルキルであり、
Rbが、出現する毎に、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、-O-アルキル、-C(O)O-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていることができ、
R30、R31、R20およびR21が、出現する毎に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていることができ、
R50は、出現する毎に、R20、S(O)tNR20R21、S(O)tR20、C(O)OR20、C(O)R20C(=NRa)NR20R21、C(=NR20)NR21Ra、C(=NOR20)R21、またはC(O)NR20R21であり、
Yが、それぞれ独立に、CHまたはNであり、
tが、1または2であり、
zが、1または2である、
項目1の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および多形体。
23. 式(I):
A-L1-B (I)
を有し、
Aが
L1が
Bが
R1およびR2が、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルは、任意選択により置換されていることができ、またはR1およびR2は、近接している場合、任意選択により一緒になることができ、炭素原子と、任意選択による、O、SもしくはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子、またはヘテロ原子含有部分NR50とを含む5員または6員環を形成することができ、
R3が、水素またはハロゲンであり、
Raが、水素またはアルキルであり、
Rbが、出現する毎に、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、-O-アルキル、-C(O)O-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていることができ、
R30、R31、R20およびR21は、出現する毎に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていることができ、
R50は、出現する毎に、R20、S(O)tNR20R21、S(O)tR20、C(O)OR20、C(O)R20C(=NRa)NR20R21、C(=NR20)NR21Ra、C(=NOR20)R21、またはC(O)NR20R21であり、
Yが、それぞれ独立に、CHまたはNであり、
tが、1または2である、
項目1の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および多形体。
24. 式(I):
A-L1-B (I)
を有し、
Aが
L1が
Bが
項目1の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および多形体。
25.
26. 放射性核種を含み、項目1で放棄した化合物を放棄する項目1から25のいずれかの化合物。
27. 放射性核種を含む、項目1から25のいずれかの化合物を含み、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、放射性医薬品製剤。
28. 項目1で放棄した化合物を放棄する項目1から25のいずれかの化合物を含む医薬組成物。
29. 薬学的に許容される担体または医薬添加剤をさらに含む、項目28の医薬組成物。
30. アミロイドおよび/またはアミロイド様タンパク質と関連する疾患または状態を治療または予防する医薬を調製するための、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物の使用。
31. 疾患が神経障害である、項目30の使用。
32. 神経障害が、アルツハイマー病(AD)、レビー小体型認知症(LBD)、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(オランダ型)、グアムパーキンソン認知症複合、または軽度認知障害(MCI)である、項目31の使用。
33. 神経障害がアルツハイマー病である、項目32の使用。
34. 疾患が、進行性核上性麻痺、多発性硬化症、封入体筋炎(IBM)、クロイツフェルト-ヤコブ病、パーキンソン病、HIV関連認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、封入体筋炎(IBM)、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、内分泌腫瘍、緑内障、眼アミロイドーシス、原発性網膜変性、黄斑変性(加齢黄斑変性(AMD)など)、視神経ドルーゼン、視神経症、視神経炎、または格子状異栄養である、項目30の使用。
35. アミロイドおよび/またはアミロイド様タンパク質と関連する疾患または状態を治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物を有効量投与することを含む方法。
36. 疾患が神経障害である、項目35の方法。
37. 神経障害が、アルツハイマー病(AD)、レビー小体型認知症(LBD)、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(オランダ型)、グアムパーキンソン認知症複合、または軽度認知障害(MCI)である、項目36の方法。
38. 神経障害がアルツハイマー病である、項目37の方法。
39. 疾患が、進行性核上性麻痺、多発性硬化症、封入体筋炎(IBM)、クロイツフェルト-ヤコブ病、パーキンソン病、HIV関連認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、封入体筋炎(IBM)、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、内分泌腫瘍、緑内障、眼アミロイドーシス、原発性網膜変性、黄斑変性(加齢黄斑変性(AMD)など)、視神経ドルーゼン、視神経症、視神経炎、または格子状異栄養である、項目35の方法。
40. アミロイドおよび/またはアミロイド様タンパク質と関連する疾患または状態の治療または予防において使用するための、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物。
41. 疾患が神経障害である、項目40の化合物。
42. 神経障害が、アルツハイマー病(AD)、レビー小体型認知症(LBD)、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(オランダ型)、グアムパーキンソン認知症複合、または軽度認知障害(MCI)である、項目41の化合物。
43. 神経障害がアルツハイマー病である、項目42の化合物。
44. 疾患が、進行性核上性麻痺、多発性硬化症、封入体筋炎(IBM)、クロイツフェルト-ヤコブ病、パーキンソン病、HIV関連認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、封入体筋炎(IBM)、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、内分泌腫瘍、緑内障、眼アミロイドーシス、原発性網膜変性、黄斑変性(加齢黄斑変性(AMD)など)、視神経ドルーゼン、視神経症、視神経炎、または格子状異栄養である、項目40の化合物。
45. 項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物と、任意選択により、少なくとも1種の別の生物学的活性化合物および/または薬学的に許容される担体および/または希釈剤および/または医薬添加剤とを含む混合物。
46. 別の生物学的活性化合物が、アミロイドーシスの治療で使用される化合物である、項目45の混合物。
47. 別の生物学的活性化合物が、抗体、ワクチン、酸化ストレスに対抗する化合物、抗アポトーシス化合物、金属キレート剤、ピレンゼピンおよび代謝産物などのDNA修復阻害剤、3-アミノ-1-プロパンスルホン酸(3APS)、1,3-プロパンジスルホネート(1,3PDS)、α-セクレターゼ活性化因子、β-およびγ-セクレターゼ阻害剤、タウタンパク質、神経伝達物質、βシートブレーカー、アミロイドβ除去/激減細胞成分の誘引物質、ピログルタミン酸化アミロイドβ3〜42を始めとするN末端切断型アミロイドβの阻害剤、抗炎症性分子、またはコリンエステラーゼ阻害剤(ChEI)、たとえば、タクリン、リバスチグミン、ドネペジル、および/もしくはガランタミン、M1作動薬、ならびに任意のアミロイドもしくはタウ修飾薬および栄養補給剤を含めた他の薬物からなる群から選択される、項目45または46の混合物。
48. 別の生物学的活性化合物がコリンエステラーゼ阻害剤(ChEI)である、項目47の混合物。
49. 別の生物学的活性化合物が、タクリン、リバスチグミン、ドネペジル、ガランタミン、ナイアシン、およびメマンチンからなる群から選択される、項目47の混合物。
50. 別の生物学的活性化合物が、機能的に同等の任意の抗体またはその機能性部分を含めた、抗体、詳細にはモノクローナル抗体である、項目45の混合物。
51. 機能的に同等の任意の抗体またはその機能性部分を含めた、抗体、詳細にはモノクローナル抗体が、アミロイドβを結合する抗体である、項目50の混合物。
52. 機能的に同等の任意の抗体またはその機能性部分を含めた、抗体、詳細にはモノクローナル抗体が、アミロイド単量体ペプチドおよび/または多量体可溶性アミロイドペプチド、詳細には、βアミロイド単量体ペプチド、たとえば、Aβ単量体ペプチド1-39、1-40、1-41、1-42など、および/または複数のAβ単量体単位を含む多量体可溶性βアミロイドペプチド、特にAβ1-42単量体ペプチドおよび/または複数のAβ1-42単量体単位を含むAβ多量体可溶性アミロイドペプチドと共インキュベートすると、Aβ単量体が凝集して高分子重合体原線維または微細線維になるのを阻害し、加えて、アミロイド単量体ペプチド、詳細にはβアミロイド単量体ペプチド、たとえば、Aβ単量体ペプチド1-39、1-40、1-41、1-42など、特にAβ1-42単量体ペプチドを凝集させることにより生成した、事前形成高分子重合体アミロイド原線維または微細線維と共インキュベートすると、事前形成重合体原線維または微細線維を脱凝集させることができる抗体である、項目50または51の混合物。
53. 抗体が、キメラ抗体もしくはその機能性部分またはヒト化抗体もしくはその機能性部分である、項目50の混合物。
54. 抗体が、以下のハイブリドーマ細胞系
a)それぞれ2005年12月1日および2005年12月9日にDSM ACC2752として寄託されたFP 12H3、
b)それぞれ2005年12月1日および2005年12月9日にDSM ACC2750として寄託されたFP 12H3-C2、
c)それぞれ2005年12月1日および2005年12月9日にDSM ACC2751として寄託されたFP 12H3-G2、
d)2005年12月8日にDSM ACC2755として寄託されたET 7E3、および
e)2005年12月8日にDSM ACC2756として寄託されたEJ 7H3
によって産生される抗体の特徴的な特性を有する抗体の群から選択されるモノクローナル抗体である、項目50の混合物。
55. 抗体が、以下のハイブリドーマ細胞系、すなわち
a)それぞれ2005年12月1日および2005年12月9日にDSM ACC2752として寄託されたFP 12H3、
b)それぞれ2005年12月1日および2005年12月9日にDSM ACC2750として寄託されたFP 12H3-C2、
c)それぞれ2005年12月1日および2005年12月9日にDSM ACC2751として寄託されたFP 12H3-G2、
d)2005年12月8日にDSM ACC2755として寄託されたET 7E3、および
e)2005年12月8日にDSM ACC2756として寄託されたEJ 7H3
によって産生される抗体の群から選択されるモノクローナル抗体である、項目50の混合物。
56. 抗体が、国際出願第PCT/US2007/073504号の配列番号2および配列番号4に示される軽鎖および重鎖を示すヒト化抗体である、項目50の混合物。
57. 抗体が、国際出願第PCT/US2007/073504号の配列番号1および配列番号3に示される軽鎖可変領域および重鎖可変領域を示すヒト化抗体である、項目50の混合物。
58. 別の生物学的活性化合物が、AβペプチドのN末端部分からの複数の連続したアミノ酸残基の単一または反復ストレッチ、詳細には13個〜15個の間の連続したアミノ酸残基のストレッチからなるAβ抗原性ペプチド断片である、項目45の混合物。
59. Aβ抗原性ペプチド断片がAβ1-15ペプチド抗原である、項目58の混合物。
60. Aβ1-15ペプチド抗原が、共有結合したパルミトイル残基、詳細には2個〜4個の間、より詳細には4個の残基によって、リポソーム中で再構成されたペプチドの各末端で修飾されているパルミトイル化Aβ1-15ペプチド抗原である、項目58の混合物。
61. 化合物および/または別の生物学的活性化合物が治療有効量で存在する、項目45から60のいずれかの混合物。
62. サンプルまたは患者においてアミロイドと関連する疾患または状態を診断するためのデータを収集する方法であって、
(a)アミロイドタンパク質を含む疑いのあるサンプルまたは特定の身体の部位もしくは身体の領域を、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物と接触させることと、
(b)化合物をアミロイドタンパク質に結合させることと、
(c)タンパク質に結合した化合物を検出することと、
(d)場合により、アミロイドタンパク質と結合している化合物の有無を、サンプルまたは特定の身体の部位もしくは身体の領域におけるアミロイドタンパク質の有無と相関させることと
を含む方法。
63. 組織および/または体液中のアミロイド形成斑負荷量の程度を決定する方法であって、
(a)調査する組織および/または体液の代表サンプルを提供することと、
(b)項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物を用いて、アミロイドタンパク質の存在に関してサンプルを試験することと、
(c)アミロイドタンパク質に結合した化合物の量を決定することと、
(d)組織および/または体液中の斑負荷量を算出することと
を含む方法。
64. アミロイドタンパク質と結合している化合物の有無がアミロイドタンパク質の有無と対応するようにステップ(c)の決定を行う、項目63の方法。
65. サンプル中またはin situで、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物のアミロイドタンパク質への特異的な結合を検出することを含む、患者におけるアミロイドと関連する疾患または状態の素因を判定するためのデータを収集する方法であって、
(a)アミロイドタンパク質を含む疑いのあるサンプルまたは特定の身体の部位もしくは身体の領域を、アミロイドタンパク質に特異的に結合する、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物と接触させるステップと、
(b)化合物をアミロイドタンパク質に結合させて、化合物/タンパク質複合体を形成するステップと、
(c)化合物/タンパク質複合体の形成を検出するステップと、
(d)場合により、化合物/タンパク質複合体の有無を、サンプルまたは特定の身体の部位もしくは身体の領域におけるアミロイドタンパク質の有無と相関させるステップと、
(e)場合により、化合物/タンパク質複合体の量を正常な対照の値と比較するステップと
を含む方法。
66. 抗体またはワクチン組成物で治療後の患者において微小残存病変をモニターするためのデータを収集する方法であって、
(a)アミロイドタンパク質を含む疑いのあるサンプルまたは特定の身体の部位もしくは身体の領域を、アミロイドタンパク質に特異的に結合する、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物と接触させることと、
(b)化合物をアミロイドタンパク質に結合させて、化合物/タンパク質複合体を形成することと、
(c)化合物/タンパク質複合体の形成を検出することと、
(d)場合により、化合物/タンパク質複合体の有無を、サンプルまたは特定の身体の部位もしくは身体の領域におけるアミロイドタンパク質の有無と相関させることと、
(e)場合により、化合物/タンパク質複合体の量を正常な対照の値と比較することと
を含む方法。
67. 抗体またはワクチン組成物による治療を受けている患者の反応性を予測するためのデータを収集する方法であって、
(a)アミロイドタンパク質を含む疑いのあるサンプルまたは特定の身体の部位もしくは身体の領域を、アミロイドタンパク質に特異的に結合する、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物と接触させることと、
(b)化合物をアミロイドタンパク質に結合させて、化合物/タンパク質複合体を形成することと、
(c)化合物/タンパク質複合体の形成を検出することと、
(d)場合により、化合物/タンパク質複合体の有無を、サンプルまたは特定の身体の部位もしくは身体の領域におけるアミロイドタンパク質の有無と相関させることと、
(e)場合により、化合物/タンパク質複合体の量を正常な対照の値と比較することと
を含む方法。
68. 項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物を含む、アミロイドと関連する疾患または状態の検出および/または診断のための試験キット。
69. 項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの1種または複数の化合物を収容する容器と、アミロイドタンパク質に結合させて化合物/タンパク質複合体を形成する目的で化合物を使用し、化合物/タンパク質複合体の形成を検出して、化合物/タンパク質複合体の有無をアミロイドタンパク質の有無と相関させるための説明書とを含む、項目68の試験キット。
70. 視覚系の組織における病理学的異常/変化を伴う、詳細には、視覚系の組織におけるアミロイドβに関連した病理学的異常/変化を伴う眼の疾患または状態を治療または予防する医薬を調製するための、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物の使用。
71. 眼の疾患または状態が、ニューロン分解、皮質性視覚欠損、緑内障、βアミロイド沈着による白内障、眼アミロイドーシス、原発性網膜変性、黄斑変性、たとえば加齢黄斑変性、視神経ドルーゼン、視神経症、視神経炎、および格子状異栄養からなる群から選択される、項目70の使用。
72. 視覚系の組織における病理学的異常/変化を伴う、詳細には、視覚系の組織におけるアミロイドβに関連した病理学的異常/変化を伴う眼の疾患または状態を治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物を有効量投与することを含む方法。
73. 眼の疾患または状態が、ニューロン分解、皮質性視覚欠損、緑内障、βアミロイド沈着による白内障、眼アミロイドーシス、原発性網膜変性、黄斑変性、たとえば加齢黄斑変性、視神経ドルーゼン、視神経症、視神経炎、および格子状異栄養からなる群から選択される、項目72の方法。
74. 視覚系の組織における病理学的異常/変化を伴う、詳細には、視覚系の組織におけるアミロイドβに関連した病理学的異常/変化を伴う眼の疾患または状態の治療または予防において使用するための、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物。
75. 眼の疾患または状態が、ニューロン分解、皮質性視覚欠損、緑内障、βアミロイド沈着による白内障、眼アミロイドーシス、原発性網膜変性、黄斑変性、たとえば加齢黄斑変性、視神経ドルーゼン、視神経症、視神経炎、および格子状異栄養からなる群から選択される、項目74の化合物。
76. タンパク質凝集の阻害において使用するため、詳細には、Aβ1-42凝集、タウ凝集、またはαシヌクレイン凝集の阻害において使用するための、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物。
77. 患者の脳において、(a)βアミロイド斑負荷を減少させる、および/または(b)βアミロイド斑の形成を阻害する、および/または(c)アミロイド負荷の増加を遅延させる医薬を調製するための、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物の使用。
78. 対象の脳において、(a)βアミロイド斑負荷を減少させる、および/または(b)βアミロイド斑の形成を阻害する、および/または(c)アミロイド負荷の増加を遅延させる方法であって、そのような治療を必要とする対象に、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物を有効量投与することを含む方法。
79. 患者の脳において、(a)βアミロイド斑負荷を減少させる、および/または(b)βアミロイド斑の形成を阻害する、および/または(c)アミロイド負荷の増加を遅延させる際に使用するための、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物。
80. βアミロイド斑負荷を減少させ、βアミロイド斑の形成を阻害し、かつ/またはアミロイド負荷の増加を遅延させることにより、脳におけるβアミロイド斑の形成および沈着によって引き起こされ、またはそれと関連した疾患または状態の影響が低減および/または改善される、項目77の使用、項目78の方法、または項目79の化合物。
81. 記憶障害に罹患した対象において認知記憶容量を保持または増強する医薬を調製するための、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物の使用。
82. 記憶障害に罹患した対象において認知記憶容量を保持または増大する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物を有効量投与することを含む方法。
83. 記憶障害に罹患した対象において認知記憶容量を保持または増大する際に使用するための、項目1で放棄した化合物を放棄するまたは放棄しない、項目1から25のいずれかの化合物。
84. アミロイドと関連した状態が、認知記憶容量の減少を特徴とするものである、項目30の使用、項目35の方法、または項目40の化合物。
85. 認知記憶容量の減少を特徴とする、アミロイドと関連した状態の治療により、認知記憶容量の保持が増強される、項目84の記載の使用、方法、または化合物。
86. 認知記憶容量の減少を特徴とする、アミロイドと関連した状態の治療により、認知記憶容量が完全に回復する、項目84の記載の使用、方法、または化合物。
Claims (49)
- 式(I):
A-L1-B (I)
を有し、
Aが
L1が
Bが、
R2およびR3が、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルは、任意選択により置換されていてよく、またはR2およびR3は、任意選択により一緒になって、炭素原子と、任意選択による、O、SもしくはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子、またはヘテロ原子含有部分NR50とを含む5員または6員環を形成することができ、
R1が、水素またはハロゲンであり、
Raが、水素またはアルキルであり、
Rbが、出現する毎に、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、-O-アルキル、-C(O)O-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていてよく、
R30、R31、R20およびR21が、出現する毎に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていてよく、
R50は、出現する毎に、R20、S(O)tNR20R21、S(O)tR20、C(O)OR20、C(O)R20C(=NRa)NR20R21、C(=NR20)NR21Ra、C(=NOR20)R21、またはC(O)NR20R21であり、
Yが、それぞれ独立に、CHまたはNであり、
tが、1または2であり、
zが、1または2である、
化合物、ならびにそのすべての立体異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および多形体。 - 式(I):
A-L1-B (I)
を有し、
Aが
L1が
Bが
R2およびR3が、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルは、任意選択により置換されていてよく、またはR2およびR3は、任意選択により一緒になって、炭素原子と、任意選択による、O、SもしくはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子、またはヘテロ原子含有部分NR50とを含む5員または6員環を形成することができ、
R1が、水素またはハロゲンであり、
Raが、水素またはアルキルであり、
Rbが、出現する毎に、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、-O-アルキル、-C(O)O-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていてよく、
R30、R31、R20およびR21が、出現する毎に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていてよく、
R50は、出現する毎に、R20、S(O)tNR20R21、S(O)tR20、C(O)OR20、C(O)R20C(=NRa)NR20R21、C(=NR20)NR21Ra、C(=NOR20)R21、またはC(O)NR20R21であり、
Yが、それぞれ独立に、CHまたはNであり、
tが、1または2であり、
zが、1または2である、
請求項1に記載の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および多形体。 - 式(I):
A-L1-B (I)
を有し、
Aが
L1が
Bが
R2およびR3が、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルは、任意選択により置換されていてよく、またはR2およびR3は、任意選択により一緒になって、炭素原子と、任意選択による、O、SもしくはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子、またはヘテロ原子含有部分NR50とを含む5員または6員環を形成することができ、
R1が、水素またはハロゲンであり、
Raが、水素またはアルキルであり、
Rbが、出現する毎に、水素、ハロゲン、CN、CF3、CONR30R31、アルキル、-O-アルキル、-C(O)O-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていてよく、
R30、R31、R20およびR21は、出現する毎に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアミノアルキルは、任意選択により置換されていてよく、
R50は、出現する毎に、R20、S(O)tNR20R21、S(O)tR20、C(O)OR20、C(O)R20C(=NRa)NR20R21、C(=NR20)NR21Ra、C(=NOR20)R21、またはC(O)NR20R21であり、
Yが、それぞれ独立に、CHまたはNであり、
tが、1または2である、
請求項1に記載の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および多形体。 - 式(I):
A-L1-B (I)
を有し、
Aが
L1が
Bが
請求項1に記載の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および多形体。 - Aが、
- Raが水素またはC1〜4アルキルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
-
- 放射性核種を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 放射性核種を含む請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物を含む、放射性医薬品製剤。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物を含み、薬学的に許容される担体または添加剤をさらに含む医薬組成物。
- アミロイドおよび/またはアミロイド様タンパク質と関連する疾患または状態を治療または予防する医薬を調製するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 疾患が、アルツハイマー病(AD)、レビー小体型認知症(LBD)、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(オランダ型)、グアムパーキンソン認知症複合、または軽度認知障害(MCI)から成る群から選択される神経障害または進行性核上性麻痺、多発性硬化症、封入体筋炎(IBM)、クロイツフェルト-ヤコブ病、パーキンソン病、HIV関連認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、封入体筋炎(IBM)、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、内分泌腫瘍、緑内障、眼アミロイドーシス、原発性網膜変性、黄斑変性、視神経ドルーゼン、視神経症、視神経炎、もしくは格子状異栄養である、請求項11に記載の使用。
- 神経障害がアルツハイマー病である、請求項12に記載の使用。
- アミロイドおよび/またはアミロイド様タンパク質と関連する疾患または状態を治療または予防するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む医薬。
- 疾患が、アルツハイマー病(AD)、レビー小体型認知症(LBD)、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(オランダ型)、グアムパーキンソン認知症複合、または軽度認知障害(MCI)から成る群から選択される神経障害または進行性核上性麻痺、多発性硬化症、封入体筋炎(IBM)、クロイツフェルト-ヤコブ病、パーキンソン病、HIV関連認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、封入体筋炎(IBM)、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、内分泌腫瘍、緑内障、眼アミロイドーシス、原発性網膜変性、黄斑変性、視神経ドルーゼン、視神経症、視神経炎、または格子状異栄養である、請求項14に記載の医薬。
- 神経障害がアルツハイマー病である、請求項15に記載の医薬。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物と、任意選択により、少なくとも1種の別の生物学的活性化合物および/または薬学的に許容される担体および/または希釈剤および/または添加剤とを含む混合物。
- 別の生物学的活性化合物が、アミロイドーシスの治療で使用される化合物である、請求項17に記載の混合物。
- 別の生物学的活性化合物が、抗体、ワクチン、酸化ストレスに対抗する化合物、抗アポトーシス化合物、金属キレート剤、DNA修復阻害剤、3-アミノ-1-プロパンスルホン酸(3APS)、1,3-プロパンジスルホネート(1,3PDS)、α-セクレターゼ活性化因子、β-およびγ-セクレターゼ阻害剤、タウタンパク質、神経伝達物質、βシートブレーカー、アミロイドβ除去/激減細胞成分の誘引物質、ピログルタミン酸化アミロイドβ3〜42を始めとするN末端切断型アミロイドβの阻害剤、抗炎症性分子、またはコリンエステラーゼ阻害剤(ChEI)、M1作動薬、ならびに任意のアミロイドもしくはタウ修飾薬および栄養補給剤を含めた他の薬物からなる群から選択される、請求項17または18に記載の混合物。
- 前記DNA修復阻害剤がピレンゼピン及び代謝産物から選択される、請求項19に記載の混合物。
- 別の生物学的活性化合物がコリンエステラーゼ阻害剤(ChEI)である、請求項19に記載の混合物。
- 前記コリンエステラーゼ阻害剤(ChEI)が、タクリン、リバスチグミン、ドネペジル、および/もしくはガランタミンである、請求項19又は21に記載の混合物。
- 患者におけるアミロイドと関連する疾患または状態のためのデータを収集する方法であって、
(a)患者からの、アミロイドタンパク質を含む疑いのあるサンプルを、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップと、
(b)化合物をアミロイドタンパク質に結合させるステップと、
(c)タンパク質に結合した化合物を検出するステップとを含み、
さらに、
(d)アミロイドタンパク質と結合している化合物の有無を、サンプルにおけるアミロイドタンパク質の有無と相関させるステップを含むか又は当該ステップを含まない、
方法。 - 患者からの組織および/または体液中のアミロイド形成斑負荷量の程度を決定する方法であって、
(b)請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物を用いて、アミロイドタンパク質の存在に関して、患者からの組織および/または体液の代表サンプルを試験するステップと、
(c)アミロイドタンパク質に結合した化合物の量を決定するステップと、
(d)組織および/または体液中のアミロイド形成斑負荷量を算出するステップと
を含む方法。 - アミロイドタンパク質と結合している化合物の有無がアミロイドタンパク質の有無と対応するようにステップ(c)の決定を行う、請求項24に記載の方法。
- 患者からのサンプル中で、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物のアミロイドタンパク質への特異的な結合を検出することを含む、患者におけるアミロイドと関連する疾患または状態の素因を判定するためのデータを収集する方法であって、
(a)患者からのアミロイドタンパク質を含む疑いのあるサンプルを、アミロイドタンパク質に特異的に結合する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップと、
(b)化合物をアミロイドタンパク質に結合させて、化合物/タンパク質複合体を形成するステップと、
(c)化合物/タンパク質複合体の形成を検出するステップとを含み、
さらに、
(d)化合物/タンパク質複合体の有無を、サンプルにおけるアミロイドタンパク質の有無と相関させるステップを含むか又は当該ステップを含まず、
(e)化合物/タンパク質複合体の量を正常な対照の値と比較するステップを含むか又は当該ステップを含まない、方法。 - 抗体またはワクチン組成物で治療後の患者において微小残存病変をモニターするためのデータを収集する方法であって、
(a)患者からのアミロイドタンパク質を含む疑いのあるサンプルを、アミロイドタンパク質に特異的に結合する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップと、
(b)化合物をアミロイドタンパク質に結合させて、化合物/タンパク質複合体を形成するステップと、
(c)化合物/タンパク質複合体の形成を検出するステップとを含み、
さらに、
(d)化合物/タンパク質複合体の有無を、サンプルにおけるアミロイドタンパク質の有無と相関させるステップを含むか又は当該ステップを含まず、
(e)化合物/タンパク質複合体の量を正常な対照の値と比較するステップを含むか又は含まない、方法。 - 抗体またはワクチン組成物による治療を受けている患者の反応性を予測するためのデータを収集する方法であって、
(a)患者からのアミロイドタンパク質を含む疑いのあるサンプルを、アミロイドタンパク質に特異的に結合する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップと、
(b)化合物をアミロイドタンパク質に結合させて、化合物/タンパク質複合体を形成するステップと、
(c)化合物/タンパク質複合体の形成を検出するステップとを含み、
さらに、
(d)化合物/タンパク質複合体の有無を、サンプルにおけるアミロイドタンパク質の有無と相関させるステップを含むか又は当該ステップを含まず、
(e)化合物/タンパク質複合体の量を正常な対照の値と比較するステップを含むか又は当該ステップを含まない、方法。 - 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物を含む、請求項23〜28のいずれか一項に記載の方法に用いるための、アミロイドと関連する疾患または状態の検出および/または診断のための試験キット。
- 視覚系の組織における病理学的異常/変化を伴う眼の疾患または状態を治療または予防する医薬を調製するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記眼の疾患または状態が、視覚系の組織におけるアミロイドβに関連した病理学的異常/変化を伴うものである、請求項30に記載の使用。
- 眼の疾患または状態が、ニューロン分解、皮質性視覚欠損、緑内障、βアミロイド沈着による白内障、眼アミロイドーシス、原発性網膜変性、黄斑変性、視神経ドルーゼン、視神経症、視神経炎、および格子状異栄養からなる群から選択される、請求項30に記載の使用。
- 視覚系の組織における病理学的異常/変化を伴う眼の疾患または状態を治療または予防のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む医薬。
- 前記眼の疾患または状態が、視覚系の組織におけるアミロイドβに関連した病理学的異常/変化を伴う眼の疾患または状態である、請求項33に記載の医薬。
- 眼の疾患または状態が、ニューロン分解、皮質性視覚欠損、緑内障、βアミロイド沈着による白内障、眼アミロイドーシス、原発性網膜変性、黄斑変性、視神経ドルーゼン、視神経症、視神経炎、および格子状異栄養からなる群から選択される、請求項33に記載の医薬。
- 前記黄斑変性が加齢黄斑変性である、請求項35に記載の医薬。
- タンパク質凝集の阻害に使用するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬。
- 前記タンパク質凝集が、Aβ1-42凝集、タウ凝集、またはαシヌクレイン凝集である、請求項37に記載の医薬。
- 患者の脳において、(a)βアミロイド斑負荷を減少させる、および/または(b)βアミロイド斑の形成を阻害する、および/または(c)アミロイド負荷の増加を遅延させる医薬を調製するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 対象の脳において、(a)βアミロイド斑負荷を減少させる、および/または(b)βアミロイド斑の形成を阻害する、および/または(c)アミロイド負荷の増加を遅延させるための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む医薬。
- 前記医薬により、βアミロイド斑負荷を減少させ、βアミロイド斑の形成を阻害し、かつ/またはアミロイド負荷の増加を遅延させることによって、脳におけるβアミロイド斑の形成および沈着によって引き起こされ、またはそれと関連した疾患または状態の影響が低減および/または改善される、請求項39に記載の使用。
- 前記医薬により、βアミロイド斑負荷を減少させ、βアミロイド斑の形成を阻害し、かつ/またはアミロイド負荷の増加を遅延させることによって、脳におけるβアミロイド斑の形成および沈着によって引き起こされ、またはそれと関連した疾患または状態の影響が低減および/または改善される、請求項40に記載の医薬。
- 記憶障害に罹患した対象において認知記憶容量を保持または増強する医薬を調製するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 記憶障害に罹患した対象において認知記憶容量を保持または増大するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む医薬。
- アミロイドと関連した状態が、認知記憶容量の減少を特徴とするものであり、前記医薬によるアミロイドと関連した状態の治療により、認知記憶容量の保持が増強される、または認知記憶容量が完全に回復する、請求項11に記載の使用。
- アミロイドと関連した状態が、認知記憶容量の減少を特徴とするものであり、または、前記医薬によるアミロイドと関連した状態の治療により、認知記憶容量の保持が増強される、または認知記憶容量が完全に回復する、請求項14に記載の医薬。
- 前記黄斑変性が加齢黄斑変性(AMD)である、請求項12に記載の使用。
- 前記黄斑変性が加齢黄斑変性(AMD)である、請求項15に記載の医薬。
- 前記黄斑変性が加齢黄斑変性である、請求項32に記載の使用。
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