JP2021525272A - タウ凝集体に関連する障害の治療、緩和、または予防のためのテトラヒドロベンゾフロ[2,3−c]ピリジンおよびベータ−カルボリン化合物 - Google Patents
タウ凝集体に関連する障害の治療、緩和、または予防のためのテトラヒドロベンゾフロ[2,3−c]ピリジンおよびベータ−カルボリン化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021525272A JP2021525272A JP2020566895A JP2020566895A JP2021525272A JP 2021525272 A JP2021525272 A JP 2021525272A JP 2020566895 A JP2020566895 A JP 2020566895A JP 2020566895 A JP2020566895 A JP 2020566895A JP 2021525272 A JP2021525272 A JP 2021525272A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- mmol
- tau
- reaction mixture
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 341
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 49
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 claims abstract description 18
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 claims description 123
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 claims description 123
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 84
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 21
- 208000034799 Tauopathies Diseases 0.000 claims description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- -1 NR 5 Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 18
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims description 18
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 claims description 16
- 208000017004 dementia pugilistica Diseases 0.000 claims description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 15
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 208000024571 Pick disease Diseases 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 claims description 10
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 claims description 10
- 208000004051 Chronic Traumatic Encephalopathy Diseases 0.000 claims description 10
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 claims description 8
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 8
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 8
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 claims description 6
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 6
- LZXHHNKULPHARO-UHFFFAOYSA-M (3,4-dichlorophenyl)methyl-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LZXHHNKULPHARO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- SNKZJIOFVMKAOJ-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-propanesulfonic acid Natural products NCCCS(O)(=O)=O SNKZJIOFVMKAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 claims description 5
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 claims description 5
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 5
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 5
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 208000023697 ABri amyloidosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017227 ADan amyloidosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010007509 Cardiac amyloidosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010018341 Gliosis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000162 ITM2B-related cerebral amyloid angiopathy 1 Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000194 ITM2B-related cerebral amyloid angiopathy 2 Diseases 0.000 claims description 4
- 102000009784 Leucine-Rich Repeat Serine-Threonine Protein Kinase-2 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010020246 Leucine-Rich Repeat Serine-Threonine Protein Kinase-2 Proteins 0.000 claims description 4
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 108091006657 SLC9A6 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100029972 Sodium/hydrogen exchanger 6 Human genes 0.000 claims description 4
- 208000007930 Type C Niemann-Pick Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 4
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims description 4
- 230000002308 calcification Effects 0.000 claims description 4
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 4
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 claims description 4
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 claims description 4
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000007387 gliosis Effects 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 claims description 3
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 claims description 3
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 208000010577 Niemann-Pick disease type C Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 3
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002439 beta secretase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003540 gamma secretase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 claims description 3
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 claims description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 3
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001016 myotrophic effect Effects 0.000 claims description 2
- MGNVWUDMMXZUDI-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCS(O)(=O)=O MGNVWUDMMXZUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000003351 Melanosis Diseases 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 15
- 230000027455 binding Effects 0.000 abstract description 5
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 abstract description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 abstract description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 254
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 175
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 148
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 122
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 87
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 85
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 72
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 71
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 69
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 67
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 66
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 45
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 34
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 34
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 31
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 22
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 15
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 15
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 10
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 10
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M thioflavine T Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=[N+](C)C2=CC=C(C)C=C2S1 JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 9
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane Chemical group CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- RIFXIGDBUBXKEI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(=O)C1 RIFXIGDBUBXKEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZHXUWDPHUQHFOV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CC=C(Br)N=C1 ZHXUWDPHUQHFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000891579 Homo sapiens Microtubule-associated protein tau Proteins 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 102000057063 human MAPT Human genes 0.000 description 6
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 0 *1C=CC=C*1 Chemical compound *1C=CC=C*1 0.000 description 5
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 5
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 5
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=N1 GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MYUQKYGWKHTRPG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=N1 MYUQKYGWKHTRPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 4
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- HNVIQLPOGUDBSU-OLQVQODUSA-N (2s,6r)-2,6-dimethylmorpholine Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-OLQVQODUSA-N 0.000 description 3
- JOXBFDPBVQGJOJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloro-1,3-benzoxazole Chemical compound ClC1=CC=C2OC(Cl)=NC2=C1 JOXBFDPBVQGJOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVVQTPZQNHQLOM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2OC(Cl)=NC2=C1 LVVQTPZQNHQLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEAOEIWYQVXZMB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=N1 PEAOEIWYQVXZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- PENWGQNPFRRVQI-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1F PENWGQNPFRRVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQMMFVPUIVBYII-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-methylmorpholine Chemical compound C[C@@H]1CNCCO1 LQMMFVPUIVBYII-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- LQMMFVPUIVBYII-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-methylmorpholine Chemical compound C[C@H]1CNCCO1 LQMMFVPUIVBYII-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FEKUXLUOKFSMRO-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=C(F)C=C1 FEKUXLUOKFSMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(2-bromoethoxy)ethane Chemical compound BrCCOCCBr FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHUHAARPMJISMM-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloro-1,3-benzothiazole Chemical compound ClC1=CC=C2SC(Cl)=NC2=C1 LHUHAARPMJISMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEYSHALLPAKUHG-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypiperidine Chemical compound COC1CCNCC1 ZEYSHALLPAKUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJQSMNIZBBEBKI-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-chloro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=C(Br)C=C2SC(Cl)=NC2=C1 IJQSMNIZBBEBKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 2
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 2
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710150875 TAR DNA-binding protein 43 Proteins 0.000 description 2
- 102100040347 TAR DNA-binding protein 43 Human genes 0.000 description 2
- 102100029290 Transthyretin Human genes 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000005667 attractant Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N c1ccccc1 Chemical compound c1ccccc1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003365 immunocytochemistry Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 150000004031 phenylhydrazines Chemical class 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- DIQOUXNTSMWQSA-RFZPGFLSSA-N (1r,4r)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1O[C@@]2([H])CN[C@]1([H])C2 DIQOUXNTSMWQSA-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- DIQOUXNTSMWQSA-WHFBIAKZSA-N (1s,4s)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1O[C@]2([H])CN[C@@]1([H])C2 DIQOUXNTSMWQSA-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KYZWKYWGQFCRGN-OASOTCBPSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;(2r)-2-(methylamino)butanedioic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O KYZWKYWGQFCRGN-OASOTCBPSA-N 0.000 description 1
- SKVGLOFWEJFQKU-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical class Cl.NNC1=CC=CC(F)=C1 SKVGLOFWEJFQKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-RXMQYKEDSA-N (3r)-3-methylmorpholine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- NPWMTBZSRRLQNJ-VKHMYHEASA-N (3s)-3-aminopiperidine-2,6-dione Chemical compound N[C@H]1CCC(=O)NC1=O NPWMTBZSRRLQNJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-YFKPBYRVSA-N (3s)-3-methylmorpholine Chemical compound C[C@H]1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- XGEZFYOWXLYYNM-UHFFFAOYSA-N (5-fluoropyridin-2-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(F)C=N1 XGEZFYOWXLYYNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIXYIRXTZKEVDP-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole Chemical class C1=CC=C2C3CCNCC3=NC2=C1 UIXYIRXTZKEVDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCVXDNWPRVZUOL-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1=CCC2=C(CNCC3)C3=NC2=C1 LCVXDNWPRVZUOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLMHHOVQRSSRCV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1Br SLMHHOVQRSSRCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIYKHEOWZLJZSB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromopyrazine Chemical compound BrC1=CN=C(Br)C=N1 KIYKHEOWZLJZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKKXWUGXHSFQI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)N=C1Br OPKKXWUGXHSFQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RECARUFTCUAFPV-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonane Chemical compound C1OCC11CCNCC1 RECARUFTCUAFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNILDQSRDHCFJG-UHFFFAOYSA-N 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1OCC2CCC1N2 MNILDQSRDHCFJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTMVYYAKOPIJCZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C(F)=C1 YTMVYYAKOPIJCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQPGLNRUOSQXDM-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;6-oxa-3-azabicyclo[3.1.1]heptane Chemical compound C1NCC2CC1O2.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 GQPGLNRUOSQXDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQHUAYKIQCBOKY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-1,3-benzothiazole Chemical compound BrC1=CC=C2SC(Cl)=NC2=C1 CQHUAYKIQCBOKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADWKOCXRCRSMLQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC(Br)=CC=C1F ADWKOCXRCRSMLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPERZSKJGNUSHI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-iodopyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)C=C1I XPERZSKJGNUSHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNDJHIJFZBKEGP-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-chloro-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridine Chemical compound BrC1=CC2=C(C=N1)N=C(S2)Cl GNDJHIJFZBKEGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFOPYGRZNUWSP-UHFFFAOYSA-N 7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonane Chemical compound C1NCC11CCOCC1 WZFOPYGRZNUWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012110 Alexa Fluor 594 Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 238000012815 AlphaLISA Methods 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000208199 Buxus sempervirens Species 0.000 description 1
- MBVDNRYLIKFMMZ-UHFFFAOYSA-N C1CNC2C=CC=CC2C1 Chemical compound C1CNC2C=CC=CC2C1 MBVDNRYLIKFMMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZARZAKGQJPMFU-LEZWDVMZSA-N C[C@H](C1)O[C@@H](C)CN1C(/C=C\C(Cl)=N)=N Chemical compound C[C@H](C1)O[C@@H](C)CN1C(/C=C\C(Cl)=N)=N BZARZAKGQJPMFU-LEZWDVMZSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101150053721 Cdk5 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000022306 Cerebral injury Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000854943 Enterobacteria phage T4 Valyl-tRNA ligase modifier Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 238000006783 Fischer indole synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002339 Frontotemporal Lobar Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 102000001267 GSK3 Human genes 0.000 description 1
- 108060006662 GSK3 Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000772194 Homo sapiens Transthyretin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021703 Indifference Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000009664 Microtubule-Associated Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010020004 Microtubule-Associated Proteins Proteins 0.000 description 1
- DFENDXZQPRUWEV-HKGVPVPESA-O N=C(/C=C\C(Cl)=[NH2+])Cl Chemical compound N=C(/C=C\C(Cl)=[NH2+])Cl DFENDXZQPRUWEV-HKGVPVPESA-O 0.000 description 1
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSGGMZMSARWMFP-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)C=1SC2=NC=CC=C2N=1 Chemical compound O1CCN(CC1)C=1SC2=NC=CC=C2N=1 OSGGMZMSARWMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122907 Phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010071690 Prealbumin Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041243 Social avoidant behaviour Diseases 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122777 Tau aggregation inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=N1 BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC=NC2=C1 WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCMQFLNOVTUBM-UHFFFAOYSA-N [7-(dimethylazaniumyl)-10h-phenothiazin-3-yl]-dimethylazanium;methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.CS([O-])(=O)=O.C1=C([NH+](C)C)C=C2SC3=CC([NH+](C)C)=CC=C3NC2=C1 SPCMQFLNOVTUBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007818 agglutination assay Methods 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 description 1
- 102000003802 alpha-Synuclein Human genes 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N benzoyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N c1cc2ccccc2cc1 Chemical compound c1cc2ccccc2cc1 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 230000031902 chemoattractant activity Effects 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002329 esterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036252 glycation Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFVJNJQRWPQVOA-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-[3-(4-ethyl-5-ethylsulfanyl-1,2,4-triazol-3-yl)piperidin-1-yl]acetamide Chemical compound CCN1C(SCC)=NN=C1C1CN(CC(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(F)(F)F)Cl)CCC1 NFVJNJQRWPQVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000007372 neural signaling Effects 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHVULPDNOFUIML-UHFFFAOYSA-N octane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCC ZHVULPDNOFUIML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000010741 sumoylation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- SJGXXUBCKFNNGB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound C1CC(=O)C2CCC1N2C(=O)OC(C)(C)C SJGXXUBCKFNNGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OEQJOYQHIGIVTN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nonanoate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(C)(C)C OEQJOYQHIGIVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013520 translational research Methods 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMROCZYFODDEEB-UHFFFAOYSA-N tryptoline Chemical compound N1=C2C=CC=C[C]2C2=C1CNCC2 SMROCZYFODDEEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
1.式(I)の化合物、
式中、
Aが、
Bが、OおよびNRaからなる群から選択され、
EおよびVが独立して、N、NR5、O、およびSからなる群から選択され、
Gが、ベンゼン環およびピリジン環からなる群から選択され、
Jが、O、N−R1、およびCH2からなる群から選択されるか、またはJがR2に結合している場合、Jが、CHもしくはCからなる群から選択され、
Y、Y1、Y2、およびY3が、CZであり、
Zが、独立して、H、ハロゲン、O−アルキル、アルキル、およびCNからなる群から選択され、
Rが、独立して、
Raが、Hおよびアルキルからなる群から選択され、
Rd、Re、Rf、およびRgが、独立して、Hおよびアルキルからなる群から選択されるか、またはRd、Re、Rf、およびRgのうちのいずれか2つが、連結して3〜8員環を形成してもよく、
Rjが、独立して、−ハロゲン、−O−アルキル、−NR3R4、−CN、
R1が、Hおよびアルキルからなる群から選択され、
R2が、独立して、アルキル、または−O−アルキルからなる群から選択され、2つのR2がジェミナルである場合、それらが連結して3〜6員環を形成することができ、
R3およびR4が、独立して、Hおよびアルキルからなる群から選択され、
R5が、Hおよびアルキルからなる群から選択され、
nが、0、1、2、3、または4であり、
rおよびsが、独立して、0、1、2、または3であり、
tおよびuが、独立して、1、2、または3である、化合物、またはその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、および多形体。
本出願の意味の範囲内で、以下の定義が適用される。
「アルキル」とは、炭素原子および水素原子からなる飽和直鎖状または分岐状有機部分を指す。好適なアルキル基の例は、1〜6個の炭素原子、好ましくは、1〜4個の炭素原子を有し、それらには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、およびイソブチルが含まれる。
本発明の化合物は、以下に記載される。以下の定義の全ての可能な組み合わせも想定されることを理解されたい。
Rd、Re、Rf、およびRgは、独立して、Hおよびアルキルからなる群から選択されるか、またはRd、Re、Rf、およびRgのうちのいずれか2つは、連結して3〜8員環を形成してもよい。好ましくは、Rd、Re、Rf、Rgは、独立して、Hであるか、またはRdおよびRfは、一緒に連結してC1〜2炭素原子含有架橋を形成することができる。より好ましくは、Rd、Re、Rf、およびRgは、Hである。
より好ましくは、Rjは、−ハロゲン(好ましくは、−F)、−O−アルキル(好ましくは、−O−Me)、および
本発明の化合物が単独で投与されることが可能であるが、それらを標準の薬務に従って薬学的組成物に製剤化することが好ましい。したがって、本発明は、任意に、薬学的に許容される担体、希釈液、アジュバント、または賦形剤と混合した、式(I)の化合物の治療有効量を含む薬学的組成物も提供する。
調製実施例1
1,4−ジオキサン(10mL)中(4−フルオロフェニル)ヒドラジンHCl塩(1g、6.1mmol)および3−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.2g、6.1mmol)の溶液に、濃縮H2SO4(1mL)を0℃で添加した。その後、反応混合物を110℃で3時間加熱した。反応混合物を25℃に冷却し、沈殿物を濾去した。固体を水中に溶解し、NaOH溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、環化した表題化合物を淡黄色の固体(0.6g、54%)として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=10.73(br−s、1H)、7.21−7.22(m、1H)、7.06−7.07(m、1H)、6.78−6.79(m、1H)、3.83(s、2H)、2.94−2.95(m、2H)、2.49−2.50(m、2H)。
MS:191(M+H)+.
THF(10mL)中上記ステップAからの表題化合物(0.6g、3.15mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.3mL、9.47mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(0.757g、3.46mmol)を添加し、反応混合物を12時間撹拌した。TLCによって証明される反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、粗反応混合物を、ヘキサン/酢酸エチル(80:20)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の固体(0.55g、60%)として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=10.94(br−s、1H)、7.26−7.28(m、1H)、7.12−7.13(m、1H)、6.83−6.84(m、1H)、4.55(s、2H)、3.64−3.66(m、2H)、2.65(s、2H)、1.47(s、9H)。
MS:191(M−Boc)+。
THF(5mL)中上記ステップBからの表題化合物(0.55g、1.89mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.136g、5.6mmol)、続いてヨウ化メチル(0.13mL、2.07mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(20mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗反応混合物を、ヘキサン/酢酸エチル(70:30)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル化した表題化合物(0.42g、73%)を得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=7.40−7.42(m、1H)、7.18−7.19(m、1H)、6.92−6.93(m、1H)、4.61(s、2H)、3.64−3.65(m、5H)、2.67(br−s、2H)、1.47(s、9H)。
MS:305.0(M+H)+。
ジクロロメタン(10mL)中上記ステップCからの表題化合物(0.42g、1.38mmol)の溶液に、1,4−ジオキサン中2N HCl(5mL)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を灰白色の固体(0.25g、80%)として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=9.83(br−s、1H)、7.47−7.50(m、1H)、7.30(d、J=9.60Hz、1H)、7.02(bs、1H)、4.42(s、2H)、3.67(s、3H)、3.40(br−s、2H)、2.92(br−s、2H)。
MS:205.2(M+H)+。
調製実施例2
THF(5mL)中調製実施例1ステップBからの表題化合物(0.55g、1.89mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.136g、5.6mmol)、続いて、塩化p−トルエンスルホニル(0.396g、2.07mmol)を添加した。反応混合物を30分間室温で撹拌した。混合物を酢酸エチル(20mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗反応混合物を、ヘキサン/酢酸エチル(70:30)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.4g、47%)を得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=8.00(s、1H)、7.77(s、2H)、7.30−7.32(m、3H)、7.16−7.18(m、1H)、4.87(s、2H)、3.64(s、2H)、2.62(br−s、2H)、2.32(s、3H)、1.39(s、9H)。
MS:445.2(M+H)+。
ジクロロメタン(10mL)中上記ステップAからの表題化合物(0.4g、0.9mmol)の溶液に、1,4−ジオキサン中2N HCl(5mL)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を灰白色の固体(0.25g、80%)として得た。粗生成物を次のステップでそのまま使用した。
MS:345.0(M+H)+。
調製実施例3
1,4−ジオキサン(100mL)中(4−メチルフェニル)ヒドラジンHCl塩(10g、57.5mmol)および3−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(11.4g、57.5mmol)の溶液に、濃縮H2SO4(10mL)を0℃で添加した。その後、反応混合物を110℃で3時間加熱した。反応混合物を25℃に冷却し、沈殿物を濾去した。固体を水中に溶解し、NaOH溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、環化した表題化合物を褐色の粘着性固体(10g、粗製)として得た。生成物を次のステップでそのまま使用した。
MS:203.2(M+H)+。
THF(10mL)中上記ステップAからの表題化合物(10g、49.5mmol)の溶液に、トリエチルアミン(20mL、148.5mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(11.8g、54mmol)を添加し、反応混合物を12時間撹拌した。TLCによって証明される反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、粗反応混合物を、ヘキサン/酢酸エチル(80:20)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体(4g、26.7%)として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=10.67(br−s、1H)、7.19(d、J=8.40Hz、1H)、6.89(d、J=2.00Hz、1H)、6.66−6.67(m、1H)、4.54(s、2H)、3.75(s、3H)、3.65−3.66(m、2H)、2.64−2.66(m、2H)、1.44(s、9H)。
MS:303.2(M+H)+。
THF(10mL)中上記ステップBからの表題化合物(2g、6.6mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.317g、13.2mmol)、続いてヨウ化メチル(0.4mL、7.26mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗反応混合物を、ヘキサン/酢酸エチル(80:20)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル化した表題化合物(0.65g、30%)を得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=7.30(d、J=8.80Hz、1H)、6.92(s、1H)、6.73−6.73(m、1H)、4.59(s、2H)、3.76(s、3H)、3.60−3.64(m、5H)、2.66−2.68(m、2H)、1.45(s、9H)。
MS:317.2(M+H)+。
ジクロロメタン(10mL)中上記ステップCからの表題化合物(0.65g、2.05mmol)の溶液に、1,4−ジオキサン中4N HCl(5mL)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を灰白色の固体(0.5g、98%)として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=9.80(s、2H)、7.35(d、J=8.80Hz、1H)、6.99(d、J=2.00Hz、1H)、6.79−6.80(m、1H)、4.39(s、2H)、3.77(s、3H)、3.63(s、3H)、3.38−3.40(m、2H)、2.90−2.92(m、2H)。
MS:217.3(M+H)+。
調製実施例4
THF(10mL)中調製実施例3ステップBからの表題化合物(2g、6.6mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.317g、13.2mmol)、続いて塩化p−トルエンスルホニル(1.5g、7.9mmol)を添加した。反応混合物を2時間室温で撹拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物(1.5g、50%)を得た。粗生成物を次のステップでそのまま使用した。
MS:357.2(M−Boc)+。
ジクロロメタン(15mL)中上記ステップAからの表題化合物(1.5g、3.28mmol)の溶液に、1,4−ジオキサン中2N HCl(10mL)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を灰白色の固体(1g、77%)として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=9.91(br−s、2H)、7.83(d、J=8.40Hz、3H)、7.35(d、J=8.40Hz、2H)、7.06(d、J=2.00Hz、1H)、6.93−6.94(m、1H)、4.61(s、2H)、3.76(s、3H)、3.57(s、4H)、3.44(s、4H)、2.89(br−s、2H)、2.32(s、3H)。
MS:357.2(M+H)+。
調製実施例5
メタノール(50mL)中5−フルオロ−2−ヒドラジンイルピリジン(5g)および3−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(5g)の溶液を、25℃で12時間撹拌した。TLCによる反応の完了後、反応混合物を濃縮し、暗褐色の粗生成物(10g)をさらなる精製なしに直接次のステップに移した。
MS:309.1(M+H)+。
ジエチレングリコール(20ml)中上記ステップAからの粗表題化合物(10g)の溶液を、マイクロ波を使用して180℃で90分間加熱した(4バッチ)。LCMSによる反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、続いてジクロロメタンを使用して抽出した。有機層を分離し、濃縮して粗生成物を得て、これをジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を淡褐色の固体(1g、16%)として得た。
MS:192.2(M+H)+。
THF(10mL)中上記ステップBからの表題化合物(1g、5.23mmol)の溶液に、トリエチルアミン(2.2ml、15.39mmol)、続いて二炭酸ジ−tert−ブチル(1.36g、6.28mmol)を添加した。反応混合物を次いで室温で12時間撹拌した。TLCによって証明される反応の完了後、溶媒を除去し、粗反応混合物を、ヘキサン/酢酸エチル(60:40)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体(1.1g、72%)として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=11.54(s、1H)、8.08(s、1H)、7.65(d、J=12.40Hz、1H)、3.65−3.66(m、2H)、2.82(t、J=8.80Hz、2H)、1.95(t、J=6.40Hz、2H)、1.46(s、9H)。
MS:292.2(M+H)+。
N,N’−ジメチルホルムアミド(10mL)中上記ステップCからの表題化合物(1.1g、3.78mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.226g、5.67mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、続いてヨウ化メチル(0.25mL、4.15mmol)を0℃で添加した。反応混合物を次いで0℃で30分間撹拌した。TLCによる反応の完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、続いて酢酸エチル(20mL)を使用して抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物を黄色の固体(1g)として得て、これをさらなる精製なしに直接次のステップに移した。
MS:306.1(M+H)+。
ジクロロメタン(10mL)中上記ステップDからの表題化合物(1g)の溶液に、1,4−ジオキサン中2N HCl(5mL)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を淡黄色の固体(0.25、37%)として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=11.32(t、J=6.92Hz、2H)、8.32(s、1H)、7.87(d、J=9.12Hz、1H)、3.73(s、3H)、3.45(s、2H)、2.94(t、J=5.88Hz、2H)、2.17(t、J=4.80Hz、2H)。
MS:206.1(M+H)+。
調製実施例6
N,N’−ジメチルホルムアミド(10mL)中調製実施例5ステップCからの表題化合物(1.1g、3.78mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.226g、5.67mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、続いて塩化p−トルエンスルホニル(0.788g、4.15mmol)を添加した。反応混合物を30分間0℃で撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗表題化合物を淡褐色の固体(1g)として得た。粗生成物を次のステップでそのまま使用した。
MS:446.1(M+H)+。
ジクロロメタン(10mL)中上記ステップAからの表題化合物(1g)の溶液に、1,4−ジオキサン中2N HCl(5mL)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を淡黄色の固体(0.75g、65%)として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=8.40(d、J=1.24Hz、1H)、7.97(d、J=8.24Hz、2H)、7.88(q、J=2.64Hz、1H)、7.40(d、J=8.24Hz、2H)、3.37(q、J=5.20Hz、2H)、3.22(t、J=6.12Hz、2H)、2.33(d、J=12.52Hz、3H)、2.09(t、J=5.00Hz、2H)。
MS:346.1(M+H)+。
調製実施例7
1,4−ジオキサン(250mL)中(3−フルオロフェニル)ヒドラジンHCl塩(25g、153.7mmol)および3−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(30.59g、153.7mmol)の溶液に、濃縮H2SO4(25mL)を0℃で添加した。その後、反応混合物を110℃で3時間加熱した。反応混合物を25℃に冷却し、沈殿物を濾去した。固体を水中に溶解し、NaOH溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、環化した表題化合物を淡褐色の固体(23g)として得た。位置異性体の粗混合物を次のステップでそのまま使用した。
MS:191(M+H)+。
THF(250mL)中上記ステップAからの表題化合物(23g、121.05mmol)の溶液に、トリエチルアミン(33.7mL、242.1mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(32g、145.2mmol)を添加し、反応混合物を12時間撹拌した。TLCによって証明される反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、粗反応混合物を、ヘキサン/酢酸エチル(80:20)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の固体(7g、20%)として得た。
MS:191.2(M−Boc)+。
上記ステップBからの位置異性体の混合物(7.0g、比率:95/5)をSFCキラルカラム(YMCアミロース−SA)によって分離し、所望のメジャー位置異性体を、100%の位置異性体純度を有する淡黄色の固体(3g、43%)として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=10.95(br−s、1H)、7.35−7.37(m、1H)、7.09−7.12(m、1H)、6.80−6.85(m、1H)、4.54(s、2H)、3.66(t、J=5.64Hz、2H)、2.67(t、J=5.48Hz、2H)、1.44(s、9H)。
MS:191.2(M−Boc)+。
マイナー位置異性体も単離した(0.3g、4.3%)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=11.16(s、1H)、7.13(d、J=8.12Hz、1H)、6.96−7.01(m、1H)、6.68−6.70(m、1H)、4.56(s、2H)、3.67(t、J=5.64Hz、2H)、2.78(t、J=5.24Hz、2H)、1.44(s、9H)。
MS:191.2(M−Boc)+。
N,N’−ジメチルホルムアミド(15mL)中上記ステップCからのメジャー位置異性体(1.5g、5.16mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.3g、7.74mmol)、続いて塩化p−トルエンスルホニル(1.17g、6.19mmol)を添加した。反応混合物を30分間室温で撹拌した。混合物を酢酸エチル(50mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗材料を、ヘキサン/酢酸エチル(80:20)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(2g、87%)を得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=7.75−7.78(m、3H)、7.47−7.48(m、1H)、7.38−7.40(m、2H)、7.16−7.17(m、1H)、4.84(s、2H)、3.61−3.62(m、2H)、2.63−2.66(m、2H)、2.32(s、3H)、1.44(s、9H)。
MS:345.2(M−Boc)+。
ジクロロメタン(120mL)中上記ステップDからの表題化合物(2g、4.5mmol)の溶液に、1,4−ジオキサン中2N HCl(10mL)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を灰白色の固体(1.6g、94%)として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=9.65(br−s、2H)、7.93(d、J=7.92Hz、2H)、7.72−7.72(m、1H)、7.58−7.59(m、1H)、7.40(d、J=8.24Hz、2H)、7.19−7.24(m、1H)、4.65(s、2H)、3.36(bs、2H)、2.91(br−s、2H)、2.35(s、3H)。
MS:345.2(M+H)+。
調製実施例8
THF(10mL)中調製実施例7ステップCからのマイナー位置異性体(0.3g、1.034mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.082g、2.06mmol)、続いて塩化p−トルエンスルホニル(0.294g、1.55mmol)を添加した。反応混合物を30分間室温で撹拌した。混合物を酢酸エチル(30mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗表題化合物(0.25g、55%)を得た。粗生成物を次のステップでそのまま使用した。
MS:345.1(M+H)+。
ジクロロメタン(10mL)中上記ステップAからの表題化合物(0.25g、0.56mmol)の溶液に、1,4−ジオキサン中2N HCl(2mL)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、粗表題化合物を灰白色の固体(0.2g)として得た。
MS:345.1(M+H)+。
調製実施例9
THF(15mL)中調製実施例7ステップCからのメジャー位置異性体(1.0g、3.44mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.275g、6.89mmol)、続いてヨウ化メチル(10.3mL、4.14mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を酢酸エチル(40mL)に溶解し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗反応混合物を、ヘキサン/酢酸エチル(70:30)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(1.0g、96%)を得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=7.38−7.40(m、1H)、7.28−7.29(m、1H)、6.87(d、J=12.80Hz、1H)、4.59(s、2H)、3.61−3.63(m、5H)、2.68(s、2H)、1.45(s、9H)。
MS:305.1(M+H)+。
ジクロロメタン(10mL)中上記ステップAからの表題化合物(1.0g、3.28mmol)の溶液に、1,4−ジオキサン中2N HCl(5mL)を添加した。
反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を灰白色の固体(0.75g、96%)として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=9.86(br−s、2H)、7.46−7.47(m、1H)、7.34−7.37(m、1H)、6.89−6.90(m、1H)、4.39(s、2H)、3.63(s、3H)、3.37(d、J=6.04Hz、2H)、2.91−2.93(m、2H)。
MS:205.1(M+H)+。
調製実施例10
1,4−ジオキサン(30mL)中(4−フルオロフェニル)ヒドラジンHCl塩(2g、12.3mmol)および2−オキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチル(2.7g、12.3mmol)の溶液に、濃縮H2SO4(2mL)を0℃で添加した。その後、反応混合物を100℃で12時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を高真空下で除去して、粗材料を得た。粗材料を、30%水酸化ナトリウム溶液を使用して塩基性化し、続いて酢酸エチル(50mL)を使用して抽出した。酢酸エチル層を水(20mL)およびブライン溶液(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗表題化合物を淡褐色の粘着性塊(1.6g、83%)として得た。粗生成物を次のステップでそのまま使用した。
MS:217.2(M+H)+。
THF(20mL)中上記ステップAからの表題化合物(2g、5.1mmol)の溶液に、トリエチルアミン(2.56mL、18mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(2.21g、10mmol)を添加し、反応混合物を12時間撹拌した。TLCによって証明される反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、粗反応混合物を、石油エーテル中40%〜50%酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の固体(0.9g、31%)として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=10.94(br−s、1H)、7.22−7.23(m、2H)、6.80−6.81(m、1H)、5.09(d、J=5.20Hz、2H)、4.46(br−s、1H)、3.22(br−s、1H)、2.50−2.51(m、1H)、2.22(br−s、1H)、2.06(br−s、1H)、1.79(br−s、1H)、1.58−1.60(m、1H)、1.42(s、9H)。
MS:261.2(M−t−ブチル)+。
THF(15mL)中上記ステップBからの表題化合物(1g、3.16mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、0.25g、6.32mmol)を0℃で少しずつ添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で30分間撹拌させ、次いで反応混合物を再び0℃に冷却した。反応混合物に、次いでTHF(5mL)中塩化p−トルエンスルホニル(0.72g、3.79mmol)の溶液を0℃で滴下した。添加の完了後、反応混合物を室温で2時間撹拌させた。TLCによる反応の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、氷水でクエンチし、続いて酢酸エチル(50mL)を使用して抽出した。酢酸エチル層を水(10mL)およびブライン溶液(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得て、これを石油エーテル中15%〜25%酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムによって精製して、表題化合物を灰白色の固体(0.9g、61%)として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=8.01−8.02(m、1H)、7.58−7.60(m、2H)、7.50−7.51(m、1H)、7.50−7.51(m、2H)、7.15−7.16(m、1H)、5.06(br−s、1H)、4.46(br−s、1H)、3.35(br−s、1H)、2.91(br−s、1H)、2.44(br−s、3H)、1.77−1.79(m、3H)、1.56−1.58(m、1H)、1.27−1.33(m、9H)。
MS:371.1(M−Boc)+。
0℃のジクロロメタン(5mL)中上記ステップCからの表題化合物(0.9g、1.91mmol)の溶液に、1,4−ジオキサン中4N HCl(10mL)を添加した。反応混合物を周囲温度で12時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、ジエチルエーテル(10mL)で洗浄して、粗表題化合物を灰白色の固体(0.65g、93%)として得た。
MS:371.1(M+H)+。
調製実施例11
0℃のTHF(1.5L)中トリプトリン(2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール)(150g、0.871mol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(243mL、1.74mol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(228g、1.04mol)を添加し、反応混合物を25℃で12時間撹拌した。(TLCによって監視される)反応の完了後、水を反応混合物に氷冷下で添加し、酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(1x250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗材料をジエチルエーテル(200mL)と撹拌し、こうして得られた固体を濾過し、ジエチルエーテル(2x100mL)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を褐色の固体(200g、84%)として得た。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ=7.94(br−s、1H)、7.51(d、J=7.60Hz、1H)、7.33−7.34(m、1H)、7.11−7.13(m、2H)、4.67(s、2H)、3.79(br−s、2H)、2.83(br−s、2H)、1.53(s、9H)。
MS:273.2(M+H)+。
0℃の乾燥THF(400mL)中水素化ナトリウム(15.86g、60%鉱油、1.10mol)の撹拌懸濁液に、乾燥THF(1L)中上記ステップAからの表題化合物(100g、0.367mol)の溶液をゆっくりと添加し、同じ温度で30分間撹拌した。次いで、乾燥THF(100mL)中塩化p−トルエンスルホニル(105g、0.55mol)の溶液を0℃で滴下し、反応混合物を0℃で1時間撹拌させた。(TLCによって監視される)反応の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、氷水(500mL)でクエンチし、続いて酢酸エチル(3x500mL)を使用して抽出した。合わせた有機抽出物を水(2x500mL)、ブライン(1x250mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをヘキサン(250mL)で粉砕した。このようにして得られた固体を濾過し、ヘキサン(2×100mL)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を淡褐色の固体(130g、83%)として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=8.01(d、J=10.40Hz、1H)、7.77(br−s、2H)、7.45−7.48(m、1H)、7.13−7.24(m、4H)、4.88(s、2H)、3.63−3.65(m、2H)、2.65(br−s、2H)、2.31(s、3H)、1.46(s、9H)。
MS:327.1(M+−Boc)。
1,4−ジオキサン(1.3L)中上記ステップBからの表題化合物(130g、0.30mol)の溶液に、1,4−ジオキサン(500mL)中4M HClを0℃で添加した。反応混合物を25℃で12時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を淡褐色の固体(95g、94%)として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=9.64(br−s、2H)、7.86−7.89(m、3H)、7.55(d、J=10.40Hz、1H)、7.27−7.30(m、4H)、4.67(s、2H)、3.47(br−s、2H)、2.92(br−s、2H)、2.33(s、3H)。
MS:327.1(M+H)+。
調製実施例12
0℃の乾燥THF(400mL)中水素化ナトリウム(15.86g、60%鉱油、1.10mol)の撹拌懸濁液に、乾燥THF(1L)中調製実施例11ステップAからの表題化合物(100g、0.367mol)の溶液をゆっくりと添加し、同じ温度で30分間撹拌した。次いで、乾燥THF(100mL)中ヨウ化メチル(10mL、0.55mol)の溶液を0℃で滴下し、反応混合物を0℃で1時間撹拌させた。(TLCによって監視される)反応の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、氷水(500mL)でクエンチし、続いて酢酸エチル(3x500mL)を使用して抽出した。合わせた有機抽出物を水(2x300mL)、ブライン(1x250mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをヘキサン(250mL)で粉砕した。このようにして得られた固体を濾過し、ヘキサン(2×100mL)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を褐色の固体(93g、88%)として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=7.39−7.41(m、2H)、7.09−7.11(m、1H)、6.98−7.00(m、1H)、4.58(s、2H)、3.64−3.66(m、5H)、2.69(s、2H)、1.45(s、9H)。
MS:287.2(M+H)+。
1,4−ジオキサン(1.0L)中上記ステップAからの表題化合物(93g、0.32mol)の溶液に、1,4−ジオキサン(400mL)中4M HClを0℃で添加した。反応混合物を25℃で12時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を淡褐色の固体(58g、80%)として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=9.81(br−s、1H)、7.44−7.47(m、2H)、7.15−7.18(m、1H)、7.03−7.06(m、1H)、4.42(s、1H)、3.66(s、3H)、3.41−3.45(m、2H)、2.95(br−s、2H)。
MS:187.1(M+H)+.
調製実施例13
エタノール(6mL)中6−ブロモ−2−クロロベンゾ[d]チアゾール(1g、4.0mmol)の溶液に、4Mメチルアミン溶液(1.5mL)を添加し、反応混合物を、Biotageマイクロ波を使用して150℃で45分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をジクロロメタン(150mL)に溶解し、1M NaOH溶液、水、およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗反応混合物を得て、これをヘキサン:酢酸エチル(50:50)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を固体(0.35g、36%)として得た。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ=7.72(s、1H)、7.41(s、1H)、7.29(d、J=3.3Hz、1H)、5.40(s、1H)、3.13(s、3H)。
調製実施例14
エタノール(12ml)中5−ブロモ−2−クロロベンゾ[d]チアゾール(0.9g、3.62mmol)の溶液に、4Mメチルアミン溶液(1mL)を添加し、反応混合物を、Biotageマイクロ波を使用して150℃で45分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、粗反応混合物を、ヘキサン:酢酸エチル(50:50)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を固体(0.57g、65%)として得た。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ=7.68(t、J=2.0Hz、1H)、7.46(d、J=8.3Hz、1H)、7.29(d、J=0.7Hz、1H)、7.22(dd、J=8.4、1.9Hz、1H)、5.90(s、1H)、3.13(s、3H)。
調製実施例15
乾燥ジクロロメタン(50mL)中2,5−ジクロロベンゾ[d]チアゾール(5g、24.5mmol)の溶液に、THF中ジメチルアミン(18.37mL、36.65mmol)の2M溶液を添加し、反応混合物を0℃に冷却した。この冷反応混合物に、トリエチルアミン(6.8mL、49mmol)を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で4時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物を水(2×20mL)で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色の固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物(4.5g、88%)を得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=7.77(d、J=11.20Hz、1H)、7.46(d、J=2.40Hz、1H)、7.05−7.05(m、1H)、3.14(s、6H)。
MS:213.4(M+H)+。
調製実施例16
エタノール(12ml)中6−ブロモ−2−クロロベンゾ[d]チアゾール(0.45g、1.81mmol)の溶液に、THF(3mL)中ジメチルアミン溶液の2M溶液を添加し、反応混合物を、Biotageマイクロ波を使用して150℃で45分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、粗反応混合物を、ヘキサン:酢酸エチル(50:50)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を固体(0.441g 95%)として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=7.70(d、J=1.9Hz、1H)、7.43−7.35(m、2H)、3.20(s、6H)。
調製実施例17
乾燥ジクロロメタン(50mL)中2,6−ジクロロベンゾ[d]オキサゾール(5g、26.8mmol)の溶液に、モルホリン(3.50g、40.3mmol)を添加し、反応混合物を0℃に冷却した。この冷反応混合物に、トリエチルアミン(4.0g、39.6mmol)を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で4時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物を水(2×20mL)で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色の固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物(5g、78%)を得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=7.59(d、J=2.80Hz、1H)、7.30(d、J=11.20Hz、1H)、7.21(dd、J=2.80、11.20Hz、1H)、3.71−3.74(m、4H)、3.57−3.60(m、4H)。
MS:239.2(M+H)+。
調製実施例18
乾燥ジクロロメタン(50mL)中2,5−ジクロロベンゾ[d]オキサゾール(5g、26.8mmol)の溶液に、モルホリン(3.50g、40.3mmol)を添加し、反応混合物を0℃に冷却した。この冷反応混合物に、トリエチルアミン(4.0g、39.6mmol)を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で4時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物を水(2×20mL)で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色の固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物(5.2g、81%)を得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=7.44(d、J=8.40Hz、1H)、7.36(d、J=2.40Hz、1H)、7.06(dd、J=2.00、8.40Hz、1H)、3.71−3.73(m、4H)、3.59−3.61(m,4H)。
MS:239.2(M+H)+.
調製実施例19
ジクロロメタン(4L)中市販2,6−2,6−ジクロロベンゾ[d]チアゾール(500g、2.45mol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(1031mL、7.35mol)およびモルホリン(290mL、3.67mol)を0℃で添加した。次いで反応混合物を25℃で48時間撹拌した。(TLCによって監視される)反応の完了後、水を反応混合物に添加し、続いてジクロロメタン(2x2.5L)を使用して抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗材料に、メチルtert−ブチルエーテル(1L)を添加し、混合物を2時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、線真空下で6時間乾燥させて、表題化合物を淡褐色の固体(530g、85%)として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=7.93−7.94(m、1H)、7.43−7.44(m、1H)、7.28−7.29(m、1H)、3.72−3.74(m、4H)、3.54−3.55(m、4H)。
MS:255.1(M+H)+。
調製実施例20
乾燥ジクロロメタン(50mL)中2,5−ジクロロベンゾ[d]チアゾール(5g、24.5mmol)の溶液に、モルホリン(3.19g、36.6mmol)を添加し、反応混合物を0℃に冷却した。この冷反応混合物に、トリエチルアミン(3.71g、36.7mmol)を滴下し、混合物を室温で4時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物を水(2×20mL)で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて白色の固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物(4.5g、86%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=7.82(d、J=8.00Hz、1H)、7.50(d、J=2.00Hz、1H)、7.11−7.11(m、1H)、3.72−3.73(m、4H)、3.55−3.56(m、4H)。
MS:255.4(M+H)+.
調製実施例21
アセトニトリル(50mL)中3,4−ジフルオロニトロベンゼン(5g、31.4mmol)の溶液に、N−メチルピペラジン(3.7g、37.7mmol)および炭酸カリウム(12.8g、94.3mmol)を添加した。反応混合物を次いで3時間加熱して還流した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮し、得られた固体をエーテルで洗浄して、表題化合物を黄色の固体(5.2g、69%)として得た。
1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ=7.89−8.03(m、2H)、6.90−6.91(m、1H)、3.33−3.34(m、4H)、2.60−2.61(m、4H)、2.38(s、3H)。
MS:240.1(M+H)+.
エタノール(100mL)中上記ステップAからの表題化合物(5.2g、21.7mmol)の溶液に、10%Pd/C(0.5g)を添加し、反応混合物を16時間水素化した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を褐色の固体(4.0g、88%)として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=6.75(t、J=9.20Hz、1H)、6.31(t、J=9.20Hz、2H)、4.97(s、2H)、2.82(br−s、4H)、2.43(br−s、4H)、2.21(s、3H)。
MS:210.2(M+H)+。
0℃のアセトニトリル(30mL)中上記ステップBからの表題化合物(3.0g、14.33mmol)の懸濁液に、亜硝酸tert−ブチル(2.5mL、21.5mmol)を10分間にわたってシリンジで添加した。次いで、臭化銅(II)(3.8g、17.2mmol)を0℃で少しずつ添加し、30分間撹拌した。反応混合物を25℃に1時間温め、60℃に4時間加熱した。(TLCによって監視される)反応の完了後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄して、粗生成物を得た。粗材料を、ジクロロメタン/メタノール(99:1)を使用するシリカ−ゲル(60−120)カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を褐色の固体(1g、25%)として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=7.40−7.41(m、1H)、7.28−7.31(m、1H)、6.96−6.98(m、1H)、2.98−2.99(m、4H)、2.46−2.47(m、4H)、2.22(s、3H)。
MS:275.1(M+H)+。
調製実施例22
酢酸エチル(10mL)中の3,4−ジフルオロニトロベンゼン(0.5g、3.14mmol)の溶液に、トリメチルアミン81.3mL、9.42mmol)、続いて8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(0.56g、3.77mmol)を添加した。反応混合物を次いで室温で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮し、得られた固体をエーテルで洗浄して、表題化合物を黄色の固体(0.7g、88%)として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=7.99−8.02(m、2H)、7.10(t、J=8.88Hz、1H)、4.41(br−s、2H)、3.40(d、J=11.80Hz、2H)、3.13(d、J=10.64Hz、2H)、1.89(br−s、4H)。
MS:253.1(M+H)+。
エタノール(20mL)中上記ステップAからの表題化合物(0.7g、2.77mmol)の溶液に、10%Pd/C(0.1g)を添加し、反応混合物を16時間水素化した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を淡褐色の粘着性固体(0.6g、96%)として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=6.71(t、J=9.64Hz、1H)、6.27−6.28(m、2H)、4.96(s、2H)、4.29(br−s、2H)、2.80(br−s、4H)、1.92−1.93(m、2H)、1.77−1.78(m、2H)。
MS:223.1(M+H)+。
0℃のアセトニトリル(10mL)中上記ステップBからの表題化合物(0.50g、2.24mmol)の懸濁液に、亜硝酸tert−ブチル(0.4mL、3.35mmol)を10分間にわたってシリンジで添加した。次いで、臭化銅(II)(0.6g、2.68mmol)を0℃で少しずつ添加し、30分間撹拌した。反応混合物を25℃に1時間温め、60℃に4時間加熱した。(TLCによって監視される)反応の完了後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄して、粗生成物を得た。粗材料を、ジクロロメタン/メタノール(99:1)を使用するシリカ−ゲル(60−120)カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡褐色の固体(0.27g、42%)として得た。
1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ=7.17−7.19(m、2H)、6.75(t、J=8.68Hz、1H)、4.43(br−s、2H)、3.03−3.06(m、4H)、2.09(br−s、2H)、1.98(br−s、2H)。
MS:288.0(M+H)+。
調製実施例23
N,N’−ジメチルホルムアミド(10ml)中4−ブロモ−3−フルオロアニリン(1g、5.26mmol)の溶液に、ヨウ化カリウム(2.18g、13.1mmol)、および炭酸ナトリウム(1.95g、18.4mmol)を添加し、反応混合物を150℃に加熱した。次いで、1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(1.34g、5.77mmol)を添加し、加熱を16時間続けた。(TLCによって監視される)反応の完了後、反応混合物を水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(2x15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗材料を、ヘキサン/酢酸エチル(80:20)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.6g、43%)を得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=7.43−7.44(m、1H)、6.93−6.94(m、1H)、6.73−6.74(m、1H)、3.70−3.72(m、4H)、3.13−3.14(m、4H)。
MS:261.9(M+H)+。
調製実施例24
0℃の乾燥ジクロロメタン(50mL)中2,6−ジクロロベンゾ[d]オキサゾール(5g、26.6mmol)の溶液に、THF(26.6mL、53.2mmol)およびトリエチルアミン(5.6mL、39.9mmol)中ジメチルアミンの2M溶液を添加した。反応混合物を次いで25℃で4時間撹拌した。(TLCによって監視される)反応の完了後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(2x20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗材料をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を固体(5g、96%)として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=7.56(s、1H)、7.23−7.24(m、1H)、7.16−7.16(m、1H)、3.13(s、6H)。
MS:197.2(M+H)+。
調製実施例25
N,N’−ジメチルホルムアミド(10ml)中5−ブロモ−2−フルオロアニリン(1g、5.26mmol)の溶液に、ヨウ化カリウム(2.18g、13.1mmol)、および炭酸ナトリウム(1.95g、18.4mmol)を添加し、反応混合物を150℃に加熱した。次いで、1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(1.34g、5.77mmol)を添加し、加熱を16時間続けた。(TLCによって監視される)反応の完了後、反応混合物を水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(2x15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗材料を、ヘキサン/酢酸エチル(80:20)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.8g、58%)を得た。1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ=7.03−7.04(m、2H)、6.90−6.92(m、1H)、3.87−3.88(m、4H)、3.08−3.10(m、4H)。
調製実施例26
アセトン(10mL)中5−ブロモ−3−ヨードピリジン−2−アミン(5g、16.73mmol)およびイソチオシアン酸ベンゾイル(3.29、20.16mmol)の溶液を60℃で12時間撹拌した。(TLCによって監視される)反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、固体を濾過し、ヘキサン(200mL)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を灰白色の固体(4g、52%)として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=12.35(s、1H)、11.86(s、1H)、8.64−8.65(m、2H)、7.99−7.99(m、2H)、7.67(s、1H)、7.56(d、J=9.40Hz、2H)。
MS:461.5(M+H)+。
25℃の1,4−ジオキサン(60mL)中上記ステップAからの表題化合物(4g、8.67mmol)の溶液に、炭酸カリウム(2.5g、18.1mmol)、L−プロリン(0.28g、2.43mmol)、およびヨウ化銅(I)(0.462g、2.42mmol)を添加し、反応混合物を80℃で16時間撹拌し、(TLCによって監視される)反応の完了後、反応混合物を水(100mL)および水性飽和NH4Cl(100mL)に注ぎ、25℃で1時間撹拌した。このようにして得られた固体を濾過し、水性飽和NH4Cl(2×25mL)、水(2×25mL)で洗浄し、乾燥させて、粗表題化合物を灰白色の固体(2.5g)として得た。
MS:336.0(M+H)+。
H2SO4(70%、6mL)中上記ステップBからの粗表題化合物(2g、5.98mmol)の懸濁液を120℃で2時間加熱した。(TLCによって監視される)反応の完了後、反応混合物を25℃に冷却し、100mLの冷水にゆっくりと注いだ。次いで、反応混合物を、水性NaOH(50%)を使用して塩基性化し、酢酸エチル(6×25mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、表題化合物を薄黄色の固体(0.3g、23%)として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=8.27−8.31(m、2H)、8.11(s、2H)。
MS:230.4(M+H)+。
0℃のアセトニトリル(5mL)中上記ステップCからの表題化合物(0.3g、1.3mmol)の懸濁液に、亜硝酸tert−ブチル(0.2g、1.95mmol)を10分間にわたってシリンジで添加した。次いで、塩化銅(II)(0.2g、1.48mmol)を0℃で少しずつ添加し、反応混合物を30分間撹拌した。反応混合物を25℃に1時間温め、65℃に4時間加熱した。(TLCによって監視される)反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン/メタノール(95:5)(3x20mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗材料を、ジクロロメタン/メタノール(99:1)を使用するシリカ−ゲル(60−120)カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を灰白色の固体(0.15g、46%)として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=8.91(d、J=2.40Hz、1H)、8.82(d、J=1.60Hz、1H)。
MS:250.9(M+H)+。
0℃の乾燥ジクロロメタン(5mL)中上記ステップDからの表題化合物(0.18g、0.72mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.3mL、2.16mmol)およびモルホリン(74mg、0.85mmol)を添加し、反応混合物を25℃で6時間撹拌した。(TLCによって監視される)反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをヘキサン/酢酸エチル(70:30)を使用するシリカ−ゲル(60−120メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフイエローの固体(0.18g、83%)として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=8.49(d、J=2.00Hz、1H)、8.38(d、J=1.60Hz、1H)、3.72−3.74(m、4H)、3.61−3.62(m、4H)。
MS:302.0(M+H)+。
調製実施例27
エタノール(50mL)中2−ブロモ−6−クロロピリジン−3−アミン(5g、24.1mmol)およびチオシアン酸カリウム(7g、72.3mmol)の溶液に塩酸(37%、100mL)を添加し、反応混合物を100℃で40〜45時間撹拌した。反応の完了をTLCによって確認した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して褐色の固体を提供し、これをジクロロメタン(150mL)および水性1N NaOH(50mL)に分配した。固体を濾過し、乾燥させて、粗表題化合物を薄黄色の固体(3.5g、79%)として提供した。生成物を次のステップでそのまま使用した。
MS:186.1(M+H)+。
0℃のアセトニトリル(25mL)中上記ステップAからの表題化合物(1.5g、8.08mmol)の懸濁液に、亜硝酸tert−ブチル(1.4mL、12.12mmol)を10分間にわたってシリンジで添加した。次いで、臭化銅(II)(2.16g、9.69mmol)を少しずつ添加した。0℃で30分後、反応混合物を2時間にわたって室温まで温めた。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、水(20mL)およびジクロロメタン/メタノール(95:5)(3x20mL)で希釈した。合わせた有機物をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカ−ゲル(60−120)カラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン/メタノール(99:1)で溶出して、表題化合物を淡黄色の固体(0.65g、32%)として得た。生成物を次のステップでそのまま使用した。
MS:248.5(M+H)+。
乾燥ジクロロメタン(5mL)中上記ステップBからの粗表題化合物(0.65g、2.61mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.1mL、7.83mmol)およびモルホリン(0.34g、3.91mmol)を添加した。反応混合物を次いで室温で6時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗化合物をシリカ−ゲル(60−120)カラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル/酢酸エチル(50/50)で溶出して、表題化合物をオフイエローの固体(0.6g、90%)として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=7.83(d、J=8.40Hz、1H)、7.41(d、J=8.44Hz、1H)、3.72−3.74(m、2H)、3.59−3.60(m、2H)。
MS:256.0(M+H)+。
調製実施例28
市販マイクロ波管に、6−ブロモ−2−クロロチアゾロ[4,5−c]ピリジン(50mg、0.20mmol)およびモルホリン(3.5mL、40.1mmol)を添加した。管を密封し、室温で10分間、次いでマイクロ波反応器(Biotage)において150℃で10分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物(0.60g、78%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=8.48(s、1H)、8.05(s、1H)、3.61(dd、4H)、3.17−3.03(m、4H)。
調製実施例29
1,4−ジオキサン(100.0mL)中市販(2−フルオロフェニル)ヒドラジン、塩酸塩(10.0g、0.0615mol)、および3−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(12.3g、0.0615mol)の撹拌溶液に、濃縮H2SO4(10.0mL)を(0℃で)添加し、次いで窒素雰囲気下で12時間100℃に加熱した。
反応混合物を濃縮し、粗生成物を、30%NaOH水溶液(pH=9−10)を使用することによって塩基性化し、続いてジクロロメタン抽出を行った。ジクロロメタン層を減圧下で濃縮して、表題化合物(10.0g、粗製)を褐色の油として得た。
粗化合物をさらなる精製なしに次のステップに使用した。
MS:191.1(M+H)+。
テトラヒドロフラン(100.0mL)中上記ステップAからの粗表題化合物(10.0g、粗製)の溶液に、トリエチルアミン(2.83mL、0.0205mol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(1.88mL、0.00820mol)を0℃で添加し、次いで窒素下、室温で12時間撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによって監視した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)および水(100mL)で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物を、石油エーテル/酢酸エチル勾配(100/0−>90/10)を使用することによって、HP−Silカラム(Biotage)で精製して、表題化合物(1.5g、10%)を淡黄色の固体として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ11.32(bs、1H)、7.22(d、J=7.64Hz、1H)、6.86−6.88(m、2H)、4.58(s、2H)、3.68(t、J=5.60Hz、2H)、2.69(t、J=5.00Hz、2H)、1.44(s、9H)。
MS:235.1(M+H)−t−ブチル。
THF(10.0mL)中水素化ナトリウム(0.575g、15.0mmol)の懸濁液に、上記ステップBからの表題化合物(1.50g、5.00mmol)のTHF溶液(10.0mL)を0℃で滴下し、混合物を室温で60分間撹拌した。塩化トシル(1.20g、6.00mol)を0℃で滴下し、次いで窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。
TLCによる反応の完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、続いて酢酸エチル(50.0mL)を使用して抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。粗製物を、石油エーテル/酢酸エチル勾配(100/0−>80/20)を使用することによって、HP−Silカラム(Biotage)で精製して、表題化合物(1.6g、71.8%)を灰白色の固体として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.76(d、J=7.52Hz、2H)、7.42(d、J=8.08Hz、2H)、7.31(d、J=7.20Hz、1H)、7.22−7.24(m、1H)、7.07−7.09(m、1H)、4.94(s、2H)、3.69(bs、2H)、2.69(bs、2H)、2.35(s、3H)、1.46(s、9H)。
MS:345.1(M+H)+−Boc。
ジクロロメタン(10.0mL)中上記ステップCからの表題化合物(1.6g、3.59mmol)の撹拌溶液に、1,4−ジオキサン(10.00mL)中4M HClを0℃で添加し、次いで2時間0℃で撹拌し、室温まで温めた。
TLCによる反応の完了後、反応混合物を濃縮して、表題化合物(1.3g、94.6%)を灰色の固体として得た。
粗化合物をさらなる精製なしに次のステップに使用した。
MS:345.1(M+H)+。
調製実施例30
1,4−ジオキサン(100.0mL)中市販(2−フルオロフェニル)ヒドラジン、塩酸塩(10.0g、0.0615mol)、および3−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(12.3g、0.0615mol)の撹拌溶液に、濃縮H2SO4(10.0mL)を0℃で添加した。反応物を次いで窒素雰囲気下、100℃で12時間加熱した。
反応混合物を濃縮し、粗生成物を、30%NaOH水溶液(pH=9−.10)を使用することによって塩基性化し、続いてジクロロメタン抽出を行った。ジクロロメタン層を減圧下で濃縮して、表題化合物(10.0g、粗製)を褐色の油として得た。
粗化合物をさらなる精製なしに次のステップに使用した。
MS:191.1(M+H)+。
テトラヒドロフラン(100.0mL)中ステップAからの表題化合物(10.0g、粗製)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(2.83mL、0.0205mol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(1.88mL、8.20mmol)を0℃で添加した。混合物を、窒素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによって監視した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)および水(100mL)で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物を、石油エーテル/酢酸エチル勾配(100/0−>90/10)を使用することによって、HP−Silカラム(Biotage)で精製して、表題化合物(1.5g、10%)を淡黄色の固体として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ11.32(bs、1H)、7.22(d、J=7.64Hz、1H)、6.86−6.88(m、2H)、4.58(s、2H)、3.68(t、J=5.60Hz、2H)、2.69(t、J=5.00Hz、2H)、1.44(s、9H)。
MS:235.1(M+H)−t−ブチル。
THF(10.0mL)中水素化ナトリウム(0.421g、0.0110mol)の懸濁液に、ステップBからの表題化合物(1.1g、3.66mol)のTHF溶液(10mL)を0℃で滴下し、混合物を次いで室温で60分間撹拌した。ヨードメタン(0.624g、4.39mmol)を0℃で添加し、混合物を次いで窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。
TLCによる反応の完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、続いて酢酸エチル(50.0mL)を使用して抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、表題化合物を淡褐色の固体(1.10g、96.2%)として得た。
粗化合物をさらなる精製なしに次のステップに使用した。
MS:305.3(M+H)+
ジクロロメタン(5.0mL)中ステップC(1.10g、3.52mol)からの表題化合物の撹拌溶液に、ジオキサン(10.00mL)中4N HClの溶液を0℃で添加した。混合物を2時間0℃で撹拌し、室温まで温めた。
反応混合物を濃縮し、粗生成物をジエチルエーテル(10.00mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物(750mg、78.8%)を灰色の固体として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.94(bs、2H)、7.29(d、J=7.60Hz、1H)、6.97−6.98(m、2H)、4.41(s、2H)、3.82(s、3H)、3.37−3.38(m、2H)、2.92−2.93(m、2H)。
MS:205.0(M+H)+。
調製実施例31
ジクロロメタン(50.0mL)中市販2,5−ジクロロ−1,3−ベンゾオキサゾール(1.00g、5.32mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.61g、1.60mol)および1−メチルピペラジン(0.693g、6.38mmol)を0℃でゆっくりと添加した。混合物を次いで25℃で12時間撹拌した。反応混合物を水(50.0mL)およびジクロロメタン(50.0mL)で希釈した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンでさらに2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物を、DCM/MeOH勾配(100/0−>90/10)を使用することによって、HP−Silカラム(Biotage)で精製して、表題化合物(1.0g、73.9%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.41(d、J=8.44Hz、1H)、7.33(s、1H)、7.02−7.03(m、1H)、3.59−3.61(m、4H)、2.41−2.42(m、4H)、2.23(s、3H)。
MS:252.1(M+H)+。
調製実施例32
市販2,5ジブロモピリジン(1.0g、4.22mmol)およびN−メチルピペラジン(0.55g、5.49mmol)を脱気したトルエンに溶解し、窒素雰囲気で充填した。次いでトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.077g、0.084mmol)、キサントホス(0.147g、0.253mmol)、およびナトリウムt−ブトキシド(0.609g、6.33mmol)を添加し、混合物を100℃に5時間加熱した。
反応混合物をセライトで濾過し、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物を、DCM/MeOH勾配(100/0−>96/04)を使用することによって、HP−Silカラム(Biotage)で精製して、表題化合物(0.46g、37%)を淡黄色の固体として得た。
1H−NMR(400MHz、MeOD)δ8.14−8.14(m、1H)、7.63−7.64(m、1H)、6.79(d、J=9.08Hz、1H)、3.54−3.56(m、4H)、2.55−2.56(m、4H)、2.36(s、3H)。
MS:258.1(M+2H)+。
調製実施例33
市販2,5−ジブロモピラジン(0.500g、2.10mmol)および1−メチルピペラジン(0.105g、1.05mmol)、キサントホス(0.073g、0.126mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.0385g、0.126mmol)、およびナトリウムtert−ブトキシド(0.404g、4.20mmol)を脱気したものに添加し、乾燥トルエン(15.0ml)を添加した。バイアルをアルゴンガスで充填し、密封し、100℃で12時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(0.165g、28%)を淡褐色の粘着性固体として得た。粗化合物をさらなる精製なしに次のステップに使用した。
MS:259.0(M+2H)+。
調製実施例34
DMF中市販5−ブロモ−2−フルオロピリジン(0.3g、1.70mmol)および6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン4−メチルベンゼンスルホネート(0.463g、1.7mmol)の溶液に、炭酸カリウム溶液を添加した(0.707g、5.11mmol)。反応物を12時間にわたって90℃に加熱した。
反応混合物を酢酸エチル(30mL)および水(30mL)で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物を、酢酸エチル/石油エーテル勾配(30/70)を使用することによって、HP−Silカラム(Biotage)で精製して、表題化合物(0.14g、31%)を白色の固体として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.20(d、J=3.20Hz、1H)、7.71−7.73(m、1H)、6.63(d、J=11.60Hz、1H)、4.69−4.71(m、2H)、3.64−3.68(m、2H)、3.54−3.55(m、2H)、1.89−1.90(m、2H)。
MS:255.1(M+H)+。
調製実施例35
DMF(5mL)中市販5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン(0.25g、2.451mmol)およびヘキサヒドロ−1H−フロ[3,4−c]ピロール(0.647g、3.676mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.677g、4.902mmol)を添加し、混合物を90℃で12時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)および水(30mL)で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物を、酢酸エチル/石油エーテル勾配(30/70)を使用することによって、HP−Silカラム(Biotage)で精製して、表題化合物(0.25g、60%)を得た。
MS:271.1(M+2H)+。
調製実施例36
市販2,5−ジブロモピリジン(0.5g、2.2mmol)および(R)−2−メチルモルホリン(0.234g、2.9mmol)を反応管に添加し、脱気したトルエン(10.0ml)を添加した。次いでキサントホス(0.073g、2.1mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.024g、0.4mmol)、およびナトリウムtert−ブトキシド(0.608g、6.3mmol)を添加し、溶液をアルゴンガスで充填した密閉管において100℃で5時間加熱した。
反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を、石油エーテル/酢酸エチル勾配(100/0−>70/30)を使用することによって、HP−Silカラム(Biotage)で精製して、表題化合物(0.3g、55%)を灰白色の固体として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.18(d、J=3.20Hz、1H)、7.69−7.70(m、1H)、6.84(d、J=12.00Hz、1H)、3.87−3.88(m、3H)、3.48−3.49(m、2H)、2.74−2.76(m、1H)、1.14(d、J=8.00Hz、3H)。
MS:257.1(M+H)+。
調製実施例37
市販2,5−ジブロモピリジン(0.5g、2.2mmol)および(S)−2−メチルモルホリン(0.234g、2.9mmol)を反応管に添加し、脱気したトルエン(10.0ml)を添加した。次いでキサントホス(0.073g、2.1mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.024g、0.4mmol)、およびナトリウムtert−ブトキシド(0.608g、6.3mmol)を添加し、溶液をアルゴンガスで充填した密閉管において100℃で5時間加熱した。
反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を、石油エーテル/酢酸エチル勾配(100/0−>70/30)を使用することによって、HP−Silカラム(Biotage)で精製して、表題化合物(0.37g、68%)を灰白色の固体として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.18(d、J=2.32Hz、1H)、7.70−7.71(m、1H)、6.84(d、J=9.04Hz、1H)、3.90−3.91(m、3H)、3.52−3.53(m、2H)、2.52−2.53(m、1H)、1.15(d、J=6.24Hz、3H)。
MS:257.1(M+H)+。
調製実施例38
市販2,5−ジブロモピリジン(1g、4.22mmol)および(R)−3−メチルモルホリン(0.234g、2.9mmol)を反応管に添加し、脱気したトルエン(10.0ml)を添加した。次いで、キサントホス(0.146g、0.253mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.048g、0.84mmol)、およびナトリウムtert−ブトキシド(1.21g、12.66mmol)を添加し、溶液をアルゴンガスで充填した密閉管において100℃で6時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を、石油エーテル/酢酸エチル勾配(100/0−>70/30)を使用することによって、HP−Silカラム(Biotage)で精製して、表題化合物(0.17g、15%)を灰白色の固体として得た。粗化合物をさらなる精製なしに次のステップに使用した。
MS:257.1(M+H)+。
調製実施例39
DMF(5mL)中市販5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン(0.5g、2.84mmol)および7−オキサ−2−アザスピロ[3.5]ノナン(0.36g、2.84mol)の溶液に、炭酸カリウム(1.17g、8.52mmol)を添加し、混合物を90℃に12時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)および水(30mL)で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物(0.44g、55%)を得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.12(d、J=2.40Hz、1H)、7.64−7.65(m、1H)、6.36(d、J=11.60Hz、1H)、3.66−3.69(m、4H)、3.52−3.54(m、4H)、1.71−1.73(m、4H)。
MS:285.0(M+H)+。
調製実施例40
DMF(5mL)中市販5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン(0.83g、4.34mmol)および4−メトキシピペリジン(0.5g、4.34mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1.79g、13.02mmol)を添加し、混合物を90℃に12時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)および水(30mL)で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物を、酢酸エチル/石油エーテル勾配(30/70)を使用することによって、HP−Silカラム(Biotage)で精製して、表題化合物(0.5g、42%)を得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.14−8.15(m、1H)、7.63−7.64(m、1H)、6.85(d、J=9.12Hz、1H)、3.86−3.87(m、2H)、3.39−3.40(m、1H)、3.27(s、3H)、3.14−3.15(m、2H)、1.84−1.85(m、2H)、1.35−1.36(m、2H)。
MS:273.1(M+2H)+。
調製実施例41
市販2,5−ジブロモピリジン(0.5g、2.11mmol)および((1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(0.25g、2.53mmol)の溶液を反応管に添加し、脱気したトルエン(10.0ml)を添加した。次いで、キサントホス(0.073g、0.127mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.024g、0.042mmol)、およびナトリウムtert−ブトキシド(0.61g、6.3mmol)を添加し、溶液をアルゴンガスで充填した密閉管において100℃で6時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を、石油エーテル/酢酸エチル勾配(100/0−>70/30)を使用することによって、HP−Silカラム(Biotage)で精製して、表題化合物(0.3g、57%)を灰白色の固体として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.13(s、1H)、7.64−7.65(m、1H)、6.54(d、J=8.80Hz、1H)、4.80(s、1H)、4.65(s、1H)、3.76(d、J=7.20Hz、1H)、3.61(d、J=6.80Hz、1H)、3.42(d、J=10.00Hz、1H)、3.19(d、J=10.00Hz、1H)、1.86−1.89(m、2H)。
MS:255.1(M+H)+。
調製実施例42
DMF(5mL)中市販5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン(0.23g、1.30mmol)および((1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(0.18g、1.30mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.54g、3.9mmol)を添加し、混合物を90℃に12時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)および水(30mL)で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物(0.32g、96%)を得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.13(d、J=2.80Hz、1H)、7.64−7.64(m、1H)、6.54(d、J=11.60Hz、1H)、4.81(s、1H)、4.65(s、1H)、3.76(d、J=10.00Hz、1H)、3.61(d、J=10.00Hz、1H)、3.43(d、J=13.20Hz、1H)、3.20(d、J=13.60Hz、1H)、1.83−1.86(m、2H)。
MS:257.0(M+2H)+。
調製実施例43
DMF(5mL)中市販5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン(1g、5.19mmol)および((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリン(0.778g、6.75mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1.57g、11.43mmol)を添加し、混合物を90℃に12時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)および水(30mL)で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物を、酢酸エチル/石油エーテル勾配(30/70)を使用することによって、HP−Silカラム(Biotage)で精製して、表題化合物(0.17g、12%)を得た。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ8.20(d、J=2.00Hz、1H)、7.54−7.54(m、1H)、6.54(d、J=8.80Hz、1H)、3.97−3.97(m、2H)、3.69−3.70(m、2H)、2.49−2.51(m、2H)、1.27(d、J=6.40Hz、6H)。
MS:271.1(M+H)+。
調製実施例44
市販2,5−ジブロモピリジン(0.5g、2.11mmol)および((S)−3−メチルモルホリン(0.213g、2.11mmol)の溶液を反応管に添加し、脱気したトルエン(10.0ml)を添加した。次いで、キサントホス(0.073g、0.12mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.038g、0.042mmol)、およびナトリウムtert−ブトキシド(0.608g、6.33mmol)を添加し、溶液をアルゴンガスで充填した密閉管において100℃で6時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を、石油エーテル/酢酸エチル勾配(100/0−>70/30)を使用することによって、HP−Silカラム(Biotage)で精製して、表題化合物(0.23g、42%)を淡黄色の固体として得た。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ8.22−8.23(m、1H)、7.55−7.56(m、1H)、6.50(d、J=9.04Hz、1H)、4.23−4.24(m、1H)、4.01−4.02(m、1H)、3.76−3.77(m、3H)、3.59−3.60(m、1H)、3.16−3.17(m、1H)、1.24(d、J=6.72Hz、3H)。
MS:259.1(M+H)+。
調製実施例45
市販2,5−ジブロモピリジン(0.5g、2.11mmol)および2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン(0.268g、2.11mmol)の溶液を反応管に添加し、脱気したトルエン(10.0ml)を添加した。次いで、キサントホス(0.073g、0.12mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.038g、0.042mmol)、およびナトリウムtert−ブトキシド(0.608g、6.33mmol)を添加し、溶液をアルゴンガスで充填した密閉管において100℃で6時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(0.37g、62%)を灰白色の固体として得た。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ8.19−8.19(m、1H)、7.52−7.53(m、1H)、6.59(d、J=9.04Hz、1H)、4.50(s、4H)、3.46−3.47(m、4H)、1.93−1.94(m、4H)。
MS:285.0(M+2H)+。
調製実施例46
DMF(5mL)中市販5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン(0.5g、3.34mmol)および3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(0.882g、5.0133mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.923g、6.6844mmol)を添加し、混合物を90℃に12時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)および水(30mL)で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物(0.5g、67%)を得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.17(d、J=2.12Hz、1H)、7.67−7.68(m、1H)、6.80(d、J=8.92Hz、1H)、4.42(s、2H)、3.60−3.62(m、2H)、3.48−3.51(m、2H)、1.85−1.86(m、4H)。
MS:271.1(M+2H)+
調製実施例47
15mLのDMF(15mL)中調製実施例12からの表題化合物(0.370g、0.00199mol)および市販2,5−ジクロロ−1,3−ベンゾオキサゾール(0.336g、0.00179mol)の撹拌懸濁液に、炭酸カリウム(0.823g、0.00595mol)を添加し、混合物を100℃で一晩加熱した。TLCによる反応の完了後、水を添加し、固体を得た。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物(0.4g、粗製)を得た。
MS:338.1(M+H)+
調製実施例48
15mLのDMF中調製実施例11からの表題化合物(0.350g、0.00107mol)および市販(0.181g、0.000965mol)の撹拌懸濁液に、炭酸カリウム(0.445g、0.000756mol)を添加し、反応混合物を100℃で一晩加熱した。TLCによる反応の完了後、水を添加し、固体を得た。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物(0.45g、粗製)を得た。
MS:478.1(M+H)+
調製実施例49
エタノール(15mL)中市販3,6−ジクロロピリダジン(0.500g、3.3783mmol)および(2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリン(0.505g、4.3918mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.516g、5.0675mmol)を添加し、反応物を80℃で12時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物を、石油エーテル/酢酸エチル勾配(100/0−>70/30)を使用することによって、HP−Silカラム(Biotage)で精製して、表題化合物(0.500g、64.93%)を得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.56(d、J=9.60Hz、1H)、7.40(d、J=9.60Hz、1H)、4.18−4.18(m、2H)、3.61−3.62(m、2H)、2.49−2.50(m、2H)、1.16(d、J=6.40Hz、6H)。
MS:228.1(M+H)+
調製実施例51
エタノール(15mL)中市販3,6−ジクロロピリダジン(0.500g、3.36mmol)および(2S)−2−メチルモルホリン(0.339g、3.36mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.509g、5.03mmol)を添加し、反応物を80℃で12時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物を、石油エーテル/酢酸エチル勾配(100/0−>70/30)を使用することによって、HP−Silカラム(Biotage)で精製して、表題化合物(0.250g、34.5%)を得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.57(d、J=9.60Hz、1H)、7.40(d、J=9.60Hz、1H)、4.08−4.09(m、2H)、3.91−3.92(m、1H)、3.53−3.54(m、2H)、2.90−2.92(m、1H)、2.58−2.61(m、1H)、1.16(d、J=6.40Hz、3H)。
MS:214.1(M+H)+。
調製実施例52
エタノール(15mL)中市販3,6−ジクロロピリダジン(0.500g、3.36mmol)および(2R)−2−メチルモルホリン(0.339g、3.36mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.509g、5.03mmol)を添加し、反応物を80℃に12時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物を、石油エーテル/酢酸エチル勾配(100/0−>70/30)を使用することによって、HP−Silカラム(Biotage)で精製して、表題化合物(0.250g、34.5%)を得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.57(d、J=9.60Hz、1H)、7.40(d、J=9.60Hz、1H)、3.91−3.91(m、3H)、3.53−3.54(m、2H)、2.89−2.90(m、1H)、2.64−2.67(m、1H)、1.16(d、J=6.40Hz、3H)。
MS:214.2(M+H)+。
調製実施例53
エタノール(15mL)中市販3,6−ジクロロピリダジン(0.230g、1.54mmol)および4−メトキシピペリジン(0.265g、2.29mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.301g、2.29mmol)を添加し、反応物を90℃に12時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物を、石油エーテル/酢酸エチル勾配(100/0−>70/30)を使用することによって、HP−Silカラム(Biotage)で精製して、表題化合物(0.335g、95.44%)を得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.50(d、J=9.60Hz、1H)、7.41(d、J=9.60Hz、1H)、3.92−3.93(m、2H)、3.43−3.44(m、1H)、3.27−3.27(m、5H)、1.88−1.89(m、2H)、1.43−1.44(m、2H)。
MS:228.1(M+H)+。
調製実施例54
DMF(15mL)中調製実施例12からの表題化合物(0.5g、2.24mmol)および市販2,6−ジクロロ−1,3−ベンゾオキサゾール(0.43g、2.24mmol)の撹拌懸濁液に、炭酸カリウム(0.93g、6.72mmol)を添加し、混合物を100℃で一晩加熱した。TLCによる反応の完了後、水を添加し、固体を得た。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物(0.76g、粗製)を得た。
MS:338.1(M+H)+
本発明の実施例は、上記スキーム5、6、および7に報告されるバックワルドカップリングのための一般的な手順に従って調製された。使用される具体的な手順は次の通りである。
乾燥1,4−ジオキサン(5mL)中三環式アミン誘導体(0.15g、1eq.)の撹拌溶液に、表1に示されるように対応するブロモまたはクロロ誘導体(1eq.)、およびナトリウムtert.−ブトキシド(3eq.)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下で10分間脱気した。次いで、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3、0.05eq)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(Ru−Phos、0.1eq)を添加し、反応の完了まで反応混合物を100℃に加熱した。(LCMSにより監視される)反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィーまたは分取HPLCによって精製して、トシル保護化合物を得た。ジオキサン:MeOH(1:1、10体積)中トシル化合物(1.0当量)の溶液に、NaOtBu(3当量)を添加し、6時間にわたって70℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をカラム精製して、所望の生成物を得た。粗材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィーまたは分取HPLCによって精製して、表1に示される最終化合物を得た。
乾燥1,4−ジオキサン(5mL)中三環式アミン誘導体(0.15g、1eq.)の撹拌溶液に、表1に示されるように対応するブロモまたはクロロ誘導体(1eq.)、およびナトリウムtert.−ブトキシド(3eq.)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下で10分間脱気した。次いで、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3、0.05eq)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(Ru−Phos、0.1eq)を添加し、反応の完了まで反応混合物を100℃に加熱した。(LCMSにより監視される)反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィーまたは分取HPLCによって精製して、表1に示される最終化合物を得た。
Pd(OAc)2(0.1eq)およびキサントホス(0.3eq.)を反応バイアルに添加し、脱気したジオキサン(4ml)を添加した。バイアルにアルゴンガスを充填し、密封した。懸濁液を110℃で1分間加熱し、次いで三環式アミン誘導体(70mg、1eq.)、ブロモまたはクロロ誘導体(1.1eq.)およびCs2CO3(3.5eq.)を添加し、溶液を100℃で18時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)および水(30mL)で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物を、DCM/MeOH勾配(100/0−>95/05)を使用することによって、HP−Silカラム(Biotage)で精製して、トシル保護化合物を得た。
乾燥1,4−ジオキサン(5mL)中三環式アミン誘導体(0.15g、1eq.)の撹拌溶液に、表1に示されるように対応するブロモまたはクロロ誘導体(1eq.)、およびナトリウムCs2CO3(3eq.)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下で10分間脱気した。次いで、Pd(OAc)2(0.1eq.)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル(XPhos、0.3eq)を添加し、反応の完了まで反応混合物を100℃に加熱した。(LCMSによって監視される)反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは分取HPLCにより精製して、トシル保護化合物を得た。ジオキサン:MeOH(1:1、10体積)中トシル化合物(1.0当量)の溶液に、NaOtBu(3当量)を添加し、6時間にわたって70℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をカラム精製して、所望の生成物を得た。粗材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィーまたは分取HPLCによって精製して、表1に示される最終化合物を得た。
乾燥ジオキサン(5mL)中三環式アミン誘導体(150mg、1eq)の撹拌溶液に、表1に示されるように対応するブロモまたはクロロ誘導体(1eq)を添加した。ナトリウムtert−ブトキシド(3eq)を添加し、窒素雰囲気下で10分間脱気した。この反応混合物に、Ruphos G4 Pd(0.3eq)を添加し、反応の完了まで100℃に加熱した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィーまたは分取HPLCによって精製して、表1に示されるような実施例の化合物を得た。
実施例123
THF(15.0mL)中実施例44の溶液に、水素化ナトリウム(60%)(0.0412g、1.79mmol)を0℃でゆっくりと添加し、次いでそれを25℃で1時間撹拌した。15.0mLのTHF中ヨウ化エチル(0.305g、0.00179mol)を0℃でゆっくりと添加し、次いでそれを25℃で2時間撹拌した。反応混合物をLCMSによって監視し、反応混合物を水(50.0mL)で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物を、酢酸エチル/石油エーテル勾配(50/50)を使用することによって、HP−Silカラム(Biotage)で精製して、表題化合物を灰白色の固体として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.05(d、J=2.88Hz、1H)、7.49−7.50(m、1H)、7.42(d、J=8.20Hz、2H)、7.08−7.08(m、1H)、6.97−6.97(m、1H)、6.81(d、J=9.08Hz、1H)、4.38(s、2H)、4.18(q、J=7.08Hz、2H)、3.69−3.70(m、4H)、3.50(t、J=5.60Hz、2H)、3.29−3.30(m、4H)、2.78(t、J=5.52Hz、2H)、1.26(t、J=7.12Hz、3H)。
MS:363.2(M+H)+。
一般手順
0℃に冷却した、乾燥DCM(10mL)中実施例化合物(0.1g)の溶液に、エーテル中1M HCl(5eq)またはジオキサン中4M HCl(5eq)を添加し、15分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕して、表2に示される所望の生成物を得た。
チオフラビンT(ThT)による完全長タウ(flタウ)脱凝集アッセイ
ヒトタウの最長アイソフォーム(2N4R、441アミノ酸長)を細菌に発現させて精製した。ThTによるタウ脱凝集アッセイについて、PBS中35μMの組換え完全長(fl)タウを、750RPMで振盪しながら、50μMのヘパリン(Sigma−Aldrich)および10mMのDTT(Sigma−Aldrich)の存在下で、37℃で24時間凝集させた。化合物を無水ジメチルスルホキシド(DMSO、Sigma−Aldrich)中に溶解して10mMの濃度にした。flタウ凝集体および化合物の連続希釈液をPBS(体積50μL)中で一緒に混合して、2μMのflタウ凝集体および160から0.04μMの化合物の最終濃度にした。混合物を室温(RT)で30分間インキュベートし、その後、この混合物40μLを黒色384ウェルプレートアッセイ(Perkin−Elmer)に移し、250mMグリシン中100μM ThT(いずれもSigma−Aldrich製)の10μLとPBS中で混合した。蛍光(相対蛍光単位、RFU)を、Tecan読取装置(励起:440nm、発光:485nm)を用いて一連または二連で測定した。その後、flタウ脱凝集の割合を計算し、1結合部位フィッティングモデルを想定したGraphPad Prism version 5(GraphPad Software)を使用して最大半量有効濃度(EC50)を決定した。
ヒトタウ441の最長アイソフォーム(2N4R)のアミノ酸244〜372を包含するタウK18断片を細菌に発現させて精製するか、またはSignalChemから購入した。ThTによるK18脱凝集アッセイについて、PBS中35μMの組換えK18を、750RPMで振盪しながら、50μMのヘパリン(Sigma−Aldrich)および10mMのDTT(Sigma−Aldrich)の存在下で、37℃で24時間凝集させた。化合物を無水ジメチルスルホキシド(DMSO、Sigma−Aldrich)中に溶解して、10mMの濃度にした。K18凝集体および化合物の連続希釈液をPBS(体積50μL)中で一緒に混合して、2μMのK18凝集体および160〜0.04μMの化合物の最終濃度にした。混合物を室温(RT)で30分間インキュベートし、その後、この混合物の40μLを黒色384ウェルプレートアッセイ(Perkin−Elmer)に移し、250mMグリシン中100μM ThT(いずれもSigma−Aldrich製)の10μLとPBS中で混合した。蛍光(相対蛍光単位、RFU)を、Tecan読取装置(励起:440nm、発光:485nm)を用いて一連または二連で測定した。その後、K18脱凝集の割合を計算し、1結合部位フィッティングモデルを想定したGraphPad Prism version 5(GraphPad Software)を使用して最大半量有効濃度(EC50)を決定した。
P301L突然変異を有するヒトタウの完全長形態を過剰発現するヒト神経芽細胞腫細胞株を、完全培地[DMEM−F12 4.5g/L Glutamax(Invitrogen)、15%FBS(Biochrom)、1%Peni/Strep(Invitrogen)、2.5μg/mLのG418(Sigma−Aldrich)選択抗生物質を補充]で培養した。実験の前日、5×105細胞/ウェルを3mLの完全培地における6ウェルプレートに播種した。翌日、細胞を5μMのDMSOまたは本発明の化合物と、37℃でさらに24時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞をトリプシン処理し、100μLの均質化緩衝液[25mM Tris−HCl pH7.4、150mM NaCl、1mM EDTA、1mM EGTA含有ホスファターゼ阻害剤(30mM NaF、0.2mM Na3VO4、1nMオカダ酸、1mM PMSF、5mM Na4P2O7)、およびプロテアーゼ阻害剤カクテル(Complete(商標)、Roche)]中で再懸濁し、その後、3回の高速凍結融解サイクルで物理的に溶解させた。その後、試料をAlphaLISAアッセイで直接試験した。
・HT7−アクセプタービーズ+ビオチン(BT)−タウ13−ドナービーズ:総タウ
・HT7−アクセプタービーズ+ビオチン(BT)−HT7−ドナービーズ:凝集ヒトタウ
・試験希釈試料5μL
・以下の最終濃度でのビオチン−mAbアクセプタービーズ混合物20μL
・HT7−Accビーズと10μg/mLで組み合わせた1.25nMのHT7−BT
・HT7−Accビーズと2.5μg/mLで組み合わせた5nMのタウ13−BT
P301L突然変異を有するヒトタウの完全長形態を過剰発現するヒト神経芽細胞腫細胞株を、完全培地[DMEM−F12 4.5g/L Glutamax(Invitrogen)、15%FBS(Biochrom)、1%Peni/Strep(Invitrogen)、2.5μg/mLのG418(Sigma−Aldrich)選択抗生物質を補充]で培養した。
ヒトタウのアイソフォーム(2N4R、441アミノ酸)は、Biotechne(USA)から購入した。タンパク質を細菌E coliに発現させ、精製し、PBSで50μMの最終濃度に濃縮した。
実施例44および実施例46でのflタウ凝集の阻害のIC50値を以下の表に示す。
Claims (25)
- 式(I)の化合物、
式中、
Aが、
Bが、OおよびNRaからなる群から選択され、
EおよびVが、独立して、N、NR5、O、およびSからなる群から選択され、
Gが、ベンゼン環およびピリジン環からなる群から選択され、
Jが、O、N−R1、およびCH2からなる群から選択されるか、またはJがR2に結合している場合、Jが、CHもしくはCからなる群から選択され、
Y、Y1、Y2、およびY3が、CZであり、
Zが、独立して、H、ハロゲン、O−アルキル、アルキル、およびCNからなる群から選択され、
Rが、独立して、
Raが、Hおよびアルキルからなる群から選択され、
Rd、Re、Rf、およびRgが、独立して、Hおよびアルキルからなる群から選択されるか、またはRd、Re、Rf、およびRgのうちのいずれか2つが、連結して3〜8員環を形成してもよく、
Rjが、独立して、−ハロゲン、−O−アルキル、−NR3R4、−CN、
R1が、Hおよびアルキルからなる群から選択され、
R2が、独立して、アルキル、または−O−アルキルからなる群から選択され、2つのR2がジェミナルである場合、それらは連結して3〜6員環を形成することができ、
R3およびR4が、独立して、Hおよびアルキルからなる群から選択され、
R5が、Hおよびアルキルからなる群から選択され、
nが、0、1、2、3、または4であり、
rおよびsが、独立して、0、1、2、または3であり、
tおよびuが、独立して、1、2、または3である、化合物、またはその立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜5のいずれか一項に定義される化合物と、任意に薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
- 医薬品としての使用のための、請求項1〜5のいずれか一項に定義される化合物。
- タウタンパク質凝集体に関連する障害または異常の治療、緩和、または予防における使用のための、請求項1〜5のいずれか一項に定義される化合物。
- タウタンパク質凝集体に関連する障害を治療、予防、または緩和する方法であって、有効量の、請求項1〜5のいずれか一項に定義される化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
- タウタンパク質凝集体に関連する障害または異常の治療のための医薬品の製造における、請求項1〜5のいずれかに定義される化合物の使用。
- アルツハイマー病の治療のための医薬品の製造における、請求項1〜5のいずれかに定義される化合物の使用。
- PSPの治療のための医薬品の製造における、請求項1〜5のいずれかに定義される化合物の使用。
- アルツハイマー病を治療、予防、または緩和する方法であって、有効量の、請求項1〜5のいずれか一項に定義される化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
- PSPを治療、予防、または緩和する方法であって、有効量の、請求項1〜5のいずれか一項に定義される化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
- タウ凝集を減少させる方法であって、有効量の、請求項1〜5のいずれか一項に定義される化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
- タウ凝集体の形成を防止する方法および/またはタウ凝集を阻害する方法であって、有効量の、請求項1〜5のいずれかに定義される化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
- タウ凝集体に細胞内干渉する方法であって、有効量の、請求項1〜5のいずれかに定義される化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
- 前記対象が、動物またはヒトである、請求項13〜17のいずれかに記載の方法。
- 請求項1〜5のいずれか一項に定義される化合物と、請求項1〜5のいずれか一項に定義される化合物とは異なる治療剤から選択される少なくとも1つのさらなる生物学的に活性な化合物と、薬学的に許容される担体、希釈液、または賦形剤と、を含む、混合物。
- 前記さらなる生物学的に活性な化合物が、アミロイドーシスの治療に使用される化合物である、請求項19に記載の混合物。
- 前記さらなる生物学的に活性な化合物が、酸化ストレスに対する化合物、抗アポトーシス化合物、金属キレート剤、DNA修復の阻害剤、例えば、ピレンゼピンおよび代謝産物、3−アミノ−1−プロパンスルホン酸(3APS)、1,3−プロパンジスルホネート(1,3PDS)、α−セクレターゼ活性化因子、β−およびγ−セクレターゼ阻害剤、タウタンパク質、神経伝達物質、β−シートブレーカー、アミロイドベータ除去/枯渇細胞成分の誘引物質、ピログルタミン酸化アミロイドベータ3−42を含むN末端切断型アミロイドベータの阻害剤、抗炎症性分子、またはコリンエステラーゼ阻害剤(ChEI)、例えば、タクリン、リバスチグミン、ドネペジル、および/もしくはガランタミン、M1アゴニスト、任意のアミロイドもしくはタウ修飾薬および栄養補助剤などの他の薬物、任意の機能的に同等の抗体もしくはその機能的部分などの抗体、またはワクチンからなる群から選択される、請求項19または20に記載の混合物。
- 前記化合物および/または前記さらなる生物学的に活性な化合物が、治療有効量で存在する、請求項19〜21のいずれか一項に記載の混合物。
- 前記障害が、アルツハイマー病(AD)、家族性AD、原発性加齢性タウオパチー(PART)、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、ダウン症候群、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病(GSS)、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷(TBI)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、グアムのパーキンソン認知症複合、神経原線維タングルを伴う非グアム型運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性疾患、大脳皮質基底核変性症(CBD)、石灰化を伴うびまん性神経原線維タングル、17番染色体と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症(FTDP−17)、ハレルフォルデン・スパッツ病、多系統萎縮症(MSA)、ニーマン・ピック病C型、淡蒼球橋黒質変性症、ピック病(PiD)、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺(PSP)、亜急性硬化性全脳炎、タングル優位型認知症、脳炎後パーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、亜急性硬化性全脳炎、LRRK2における突然変異、慢性外傷性脳症(CTE)、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、他の前頭側頭葉変性症、グアドループ島パーキンソニズム、脳内鉄蓄積を伴う神経変性症、SLC9A6関連精神発達遅滞、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、てんかん、レビー小体型認知症(LBD)、軽度認知障害(MCI)、多発性硬化症、パーキンソン病、HIV関連認知症、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、緑内障、虚血性脳卒中、ADにおける精神病、およびハンチントン病から選択される、請求項8に記載の使用のための化合物、請求項9に記載の方法、または請求項10に記載の使用。
- 分析参照またはインビトロスクリーニングツールとしての、請求項1〜5のいずれかに定義される化合物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP18175845 | 2018-06-04 | ||
EP18175845.9 | 2018-06-04 | ||
PCT/EP2019/064144 WO2019233883A1 (en) | 2018-06-04 | 2019-05-30 | Tetrahydrobenzofuro[2,3-c]pyridine and beta-carboline compounds for the treatment, alleviation or prevention of disorders associated with tau aggregates |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021525272A true JP2021525272A (ja) | 2021-09-24 |
JP7357371B2 JP7357371B2 (ja) | 2023-10-06 |
Family
ID=62530123
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020566895A Active JP7357371B2 (ja) | 2018-06-04 | 2019-05-30 | タウ凝集体に関連する障害の治療、緩和、または予防のためのテトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジンおよびベータ-カルボリン化合物 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11684625B2 (ja) |
EP (1) | EP3802533A1 (ja) |
JP (1) | JP7357371B2 (ja) |
KR (1) | KR102550423B1 (ja) |
CN (1) | CN112351984B (ja) |
AR (1) | AR115464A1 (ja) |
AU (1) | AU2019280590B2 (ja) |
BR (1) | BR112020022245A2 (ja) |
CA (1) | CA3102343C (ja) |
EA (1) | EA202092557A1 (ja) |
IL (1) | IL279106A (ja) |
MX (1) | MX2020013115A (ja) |
TW (1) | TWI743484B (ja) |
WO (1) | WO2019233883A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20210134689A (ko) * | 2019-02-27 | 2021-11-10 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 뇌 장애를 치료하기 위한 아제피노-인돌 및 다른 헤테로사이클 |
MA55351A (fr) * | 2019-03-01 | 2022-01-26 | Ac Immune Sa | Nouveaux composés pour le traitement, le soulagement ou la prévention de troubles associés à des agrégats de protéine tau |
KR20230066311A (ko) * | 2020-06-10 | 2023-05-15 | 델릭스 테라퓨틱스, 인크. | 삼환형 사이코플라스토겐 및 이의 용도 |
US20240116984A1 (en) * | 2021-04-25 | 2024-04-11 | University Of Notre Dame Du Lac | Modified peptides for the inhibition of abnormal tau accumulation |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016523278A (ja) * | 2013-06-28 | 2016-08-08 | アルツプロテクト | 神経変性疾患の治療に使用可能なカルボリン化合物 |
CN107216327A (zh) * | 2017-06-27 | 2017-09-29 | 山东大学 | 5型磷酸二酯酶抑制剂及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1136493A1 (en) * | 2000-03-23 | 2001-09-26 | Sanofi-Synthelabo | 2-(Thienopyridinyl)pyrimidone, 2-(furopyridinyl)pyrimidone 2-(isoquinolinyl)pyrimidone, 2-(pyridoindolyl)pyrimidone and 2-(benzofuropyridinyl)pyrimidone derivatives |
TWI335913B (en) * | 2002-11-15 | 2011-01-11 | Vertex Pharma | Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases |
WO2004058239A1 (en) | 2002-12-24 | 2004-07-15 | Neurochem (International) Limited | Therapeutic formulations for the treatment of beta-amyloid related diseases |
JP2009527542A (ja) | 2006-02-23 | 2009-07-30 | ファイザー・プロダクツ・インク | Pde10阻害薬としての置換キナゾリン |
CN101861316B (zh) * | 2007-11-14 | 2013-08-21 | 奥梅-杨森制药有限公司 | 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途 |
AU2011239966B2 (en) | 2010-04-16 | 2014-05-08 | Ac Immune S.A. | Novel compounds for the treatment of diseases associated with amyloid or amyloid-like proteins |
-
2019
- 2019-05-30 CA CA3102343A patent/CA3102343C/en active Active
- 2019-05-30 BR BR112020022245-3A patent/BR112020022245A2/pt unknown
- 2019-05-30 MX MX2020013115A patent/MX2020013115A/es unknown
- 2019-05-30 JP JP2020566895A patent/JP7357371B2/ja active Active
- 2019-05-30 KR KR1020207034883A patent/KR102550423B1/ko active IP Right Grant
- 2019-05-30 CN CN201980037185.4A patent/CN112351984B/zh active Active
- 2019-05-30 WO PCT/EP2019/064144 patent/WO2019233883A1/en active Application Filing
- 2019-05-30 EP EP19730702.8A patent/EP3802533A1/en active Pending
- 2019-05-30 US US17/053,459 patent/US11684625B2/en active Active
- 2019-05-30 AU AU2019280590A patent/AU2019280590B2/en active Active
- 2019-05-30 TW TW108118763A patent/TWI743484B/zh active
- 2019-05-30 EA EA202092557A patent/EA202092557A1/ru unknown
- 2019-05-31 AR ARP190101480A patent/AR115464A1/es unknown
-
2020
- 2020-11-30 IL IL279106A patent/IL279106A/en unknown
-
2023
- 2023-04-04 US US18/295,667 patent/US20230255976A1/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016523278A (ja) * | 2013-06-28 | 2016-08-08 | アルツプロテクト | 神経変性疾患の治療に使用可能なカルボリン化合物 |
CN107216327A (zh) * | 2017-06-27 | 2017-09-29 | 山东大学 | 5型磷酸二酯酶抑制剂及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
DATABASE REGISTRY, JPN6021047665, 2016, ISSN: 0005000906 * |
EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 150, JPN6022035051, 16 February 2018 (2018-02-16), pages 30 - 38, ISSN: 0005000907 * |
ORGANIC LETTERS, vol. 19, JPN6021047666, 2017, pages 4014 - 4017, ISSN: 0005000905 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3102343A1 (en) | 2019-12-12 |
CA3102343C (en) | 2023-08-29 |
IL279106A (en) | 2021-01-31 |
JP7357371B2 (ja) | 2023-10-06 |
TWI743484B (zh) | 2021-10-21 |
US11684625B2 (en) | 2023-06-27 |
KR20210005724A (ko) | 2021-01-14 |
US20210267989A1 (en) | 2021-09-02 |
KR102550423B1 (ko) | 2023-07-04 |
EP3802533A1 (en) | 2021-04-14 |
AU2019280590A1 (en) | 2020-11-19 |
US20230255976A1 (en) | 2023-08-17 |
AR115464A1 (es) | 2021-01-20 |
WO2019233883A1 (en) | 2019-12-12 |
CN112351984A (zh) | 2021-02-09 |
EA202092557A1 (ru) | 2021-04-01 |
AU2019280590B2 (en) | 2022-11-17 |
MX2020013115A (es) | 2021-05-12 |
TW202017924A (zh) | 2020-05-16 |
BR112020022245A2 (pt) | 2021-02-02 |
CN112351984B (zh) | 2024-01-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102477105B1 (ko) | 알츠하이머병과 같은 타우 응집체와 연관된 장애의 치료, 완화 또는 예방을 위한 1,3,4,5-테트라히드로-2h-피리도[4,3-b]인돌 유도체 | |
JP7357371B2 (ja) | タウ凝集体に関連する障害の治療、緩和、または予防のためのテトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジンおよびベータ-カルボリン化合物 | |
AU2011239966A1 (en) | Novel compounds for the treatment of diseases associated with amyloid or amyloid-like proteins | |
JP7232931B2 (ja) | タウ凝集体に関連する障害の治療、緩和、または予防のための新規化合物 | |
US11814378B2 (en) | Compounds for the treatment, alleviation or prevention of disorders associated with Tau aggregates | |
TWI812677B (zh) | 用於治療、改善或預防與tau聚集體有關的病症之新穎化合物 | |
JP2023546094A (ja) | 新規の化合物 | |
EA044393B1 (ru) | Соединения тетрагидробензофуро[2,3-c]пиридина и бета-карболина для лечения, облегчения или профилактики расстройств, связанных с агрегатами тау-белка | |
EA043389B1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 1,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ, ОБЛЕГЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ РАССТРОЙСТВ, СВЯЗАННЫХ С АГРЕГАТАМИ ТАУ, ТАКИХ КАК БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201130 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20201130 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211130 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220225 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220427 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220823 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221122 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230228 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230502 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230829 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230919 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7357371 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |