JP2023546094A - 新規の化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、神経原線維タングル（ＮＦＴ）を含むが、これに限定されない、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン結合ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患群、障害群、及び又は異常群、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）の治療、緩和、又は予防に用いられ得る新規化合物に関する。本発明はまた、当該化合物の調製のためのプロセス、当該化合物を含む薬学的組成物、当該化合物を使用する方法、当該化合物を含む組み合わせ、それらを含む医薬、並びにタウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、及び／又は異常におけるそれらの使用に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、神経原線維タングル（ＮＦＴ）を含むが、これに限定されない、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン結合ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、及び／又は異常、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）の治療、緩和、又は予防に用いられ得る新規化合物に関する。本発明はまた、当該化合物の調製のためのプロセス、当該化合物を含む薬学的組成物、当該化合物を使用する方法、当該化合物を含む組み合わせ、それらを含む医薬、並びにタウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、及び／又は異常におけるそれらの使用に関する。
多くの老齢疾患は、疾患の原因及び疾患の進行に寄与するアミロイド又はアミロイド様タンパク質の細胞外又は細胞内沈着に基づくか、又はそれらに関連する。細胞外凝集体を形成する最も良く特徴付けられたアミロイドタンパク質は、アミロイドベータ（Ａベータ、ａベータ、又はＡβ）である。細胞外凝集体を形成するアミロイドタンパク質の他の例は、プリオン、ＡＴＴＲ（トランスサイレチン）、又はＡＤａｎ（ＡＤａｎＰＰ）である。主に細胞内凝集体を形成するアミロイド様タンパク質には、タウ、アルファ－シヌクレイン、ＴＡＲ ＤＮＡ結合タンパク質４３（ＴＤＰ－４３）、及びハンチンチン（ＨＴＴ）が含まれるが、これらに限定されない。タウ凝集体が関与する疾患は、概して、アルツハイマー病（ＡＤ）などのタウオパチーとしてリストされる。
アミロイド又はアミロイド様沈着は、タンパク質のミスフォールディングの後に続く凝集に起因し、複数のペプチド又はタンパク質が分子間水素結合によって一緒に保持されるβシート集合体がもたらされる。アミロイド又はアミロイド様タンパク質が異なる一次アミノ酸配列を有するが、それらの沈着は、多くの場合、多くの共有分子構成成分、具体的には、βシート四次構造の存在を含む。アミロイド沈着と疾患との間の関連性は、ほとんど不明のままである。疾患病状に関連するもの及び関連しないものの両方を含む様々なタンパク質凝集体が有毒であることが見出されており、アミロイドの共通の分子特徴が疾患の発症に関係又は関与していることを示唆する（Ｂｕｃｃｉａｎｔｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４１６，５０７－５１１）。βシート凝集ペプチド又はタンパク質の様々なマルチマーも、ダイマーから可溶性低分子量オリゴマー、前原線維、又は不溶性原線維沈着に及ぶ異なるペプチド又はタンパク質の毒性に関連している。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、主に脳内の（Ａ－ベータ、ａベータ、又はＡβ）凝集体の異常な沈着の細胞外蓄積であるアミロイド斑によって引き起こされると考えられている神経学的障害である。ＡＤの他の主要な神経病理学的特徴は、過リン酸化タウタンパク質、ミスフォールドされたタウ、又は病理学的タウ及びその配座異性体の凝集によって生じる細胞内神経原線維タングル（ＮＦＴ）である。ＡＤは、その病因を、多くの神経変性タウオパチー、特に特定のタイプの前頭側頭認知症（ＦＴＤ）と共有している。タウタンパク質は、微小管（ＭＴ）に貪欲に結合してそれらの集合及び安定性を促進する、溶けやすい「天然にアンフォールドされている」タンパク質である。ＭＴは、ニューロンの細胞骨格完全性に、それ故に神経回路の適切な形成及び機能性に、ひいては学習及び記憶に非常に重要である。タウのＭＴへの結合は、主にインビトロ及び非神経細胞で実証されているように、動的リン酸化及び脱リン酸化によって制御される。ＡＤ脳では、タウ病変（タウオパシー）は、アミロイド病変よりも後に発症する。しかしながら、Ａベータタンパク質がいわゆるアミロイドカスケード仮説の本質を構成するＡＤの原因物質であるかは依然として考察の余地がある（Ｈａｒｄｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９２，２５６，１８４－１８５、Ｍｕｓｉｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ２０１５，１８（６）、８００－８０６）。アミロイドをタウ病変と関連付ける正確な機構はほとんど不明のままであるが、主要な「タウ－キナーゼ」としてＧＳＫ３及びｃｄｋ５に作用するか、又はそれらによって作用する神経シグナル伝達経路の活性化を伴うことが提案されている（Ｍｕｙｌｌａｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．（Ｐａｒｉｓ）、２００６，１６２，９０３－９０７、Ｍｕｙｌｌａｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｂｒａｉｎ ａｎｄ Ｂｅｈａｖ．２００８，Ｓｕｐｐｌ１，５７－６６）。タウオパチーがアミロイドよりも後に発症したとしても、それは単に無害な副作用のみならず、ＡＤにおける主要な病理学的実行犯でもある。実験マウスモデルでは、アミロイド病変によって引き起こされる認知障害は、タウタンパク質の減少によってほぼ完全に軽減され（Ｒｏｂｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，３１６（５８２５）、７５０－７５４）、同様に、ヒトＡＤ患者における認知機能障害及び認知症の重症度は、アミロイドベータ病変ではなくタウ病変のレベルと相関している。
タウ凝集体が関与する疾患は、一般に、タウオパチーとしてリストされ、これらには、アルツハイマー病（ＡＤ）、家族性アルツハイマー病（ＡＤ）、原発性加齢性タウオパチー（ＰＡＲＴ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、ダウン症候群、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、グアムのパーキンソン認知症複合、神経原線維タングルを伴う非グアム型運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性疾患、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、石灰化を伴うびまん性神経原線維タングル、別名家族性ＦＴＬＤ－タウ（ＭＡＰＴ）である染色体１７と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ－１７）、ハレルフォルデン・スパッツ病、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球・橋・黒質変性症、ピック病（ＰｉＤ）、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、亜急性硬化性全脳炎、タングル優位型認知症、脳炎後パーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、亜急性硬化全脳症、ＬＲＲＫ２における変異、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、他の前頭側頭葉変性症、グアドループパーキンソニズム、脳内鉄蓄積を伴う神経変性、ＳＬＣ９Ａ６関連精神発達遅滞、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、てんかん、レビー小体認知症（ＬＢＤ）、軽度認識障害（ＭＣＩ）、多発性硬化症、パーキンソン病、ＨＩＶ関連認知症、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、緑内障、虚血性脳卒中、ＡＤにおける精神病、及びハンチントン病が含まれるが、これらに限定されない。（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．Ｊ．，２００６，３６，６５２－６６０、Ｋｏｖａｃｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．２００８；６７（１０）：９６３－９７５、Ｈｉｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ－５ｔｈ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ，２００２，Ｓｅｃｔｉｏｎ９，Ｃｈａｐｔｅｒ９４：１３３９－１３５４、Ｈｉｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．１９９５；９０（１）：１０１－６、Ｉｑｂａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １７３９（２００５）、１９８－２１０、ＭｃＱｕａｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１９９４ Ａｐｒ；２０（２）：１０３－１０、Ｖｏｓｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１７；１６：３１１－３２２、Ｓｔｅｐｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２０１２）１７，１０５６－１０７６、Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ（２００８）、１３１，１７３６－１７４８、Ｓａｖｉｃａ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１３；７０（７）：８５９－８６６、Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ２０１４，９：４０、Ｅｌ Ｋｈｏｕｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１４，Ｖｏｌｕｍｅ８，Ａｒｔｉｃｌｅ２２：１－１８、Ｔａｎｓｋａｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｍｅｄ．２００８；４０（３）：２３２－９、Ｇｕｐｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎ Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．１，２００８：５３－６０、Ｄｉｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ．２０１０；３（１）：１－２３、Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｎｏｇａｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０，８８１－８８５（２０１４）、Ｂｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ｖｏｌｕｍｅ ８，Ａｒｔｉｃｌｅ ｎｕｍｂｅｒ：４７３（２０１７）、Ｍｕｒｒａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１４ Ａｐｒｉｌ １；７５（７）：５４２－５５２）。
Ｃｕｍｍｉｎｇｓらは、アルツハイマー病の治療のための薬剤を含む最新の臨床試験について説明している（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｅｍｅｎｔ（ＮＹ）２０１９ Ｊｕｌ ９；５：２７２－２９３及びＣｕｍｍｉｎｇｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ＆Ｄｅｍｅｎｔｉａ：Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ３（２０１７）３６７－３８４）。毒性及び特異性に関して非常に挑戦的であるにもかかわらず、小分子を使用するアプローチの中で、いくつかのタウキナーゼ阻害剤が開発されている。それにもかかわらず、現在、キナーゼ阻害剤であるニロチニブのみが臨床試験で試験されている。最後に、別名ＴＲｘ０２３７及びＬＭＴＭであるタウ凝集阻害剤のうち、ＬＭＴＸメチルチオニニウムのみが、現在臨床試験中である（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。近年、タウベースの治療がますます焦点になっているが、売りに出されている有効なタウ修飾薬物はない。したがって、タウオパシーを引き起こすことが知られている、又は推定される、病理学的タウコンフォマーを標的とする新規の治療剤を特定する必要性が依然として存在する。
本発明は、神経原線維タングル（ＮＦＴ）を含むが、これに限定されない、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン結合ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患群、障害群、及び異常群、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）の治療、緩和、又は予防に用いられ得る、化合物、又はその薬学的に許容される塩、その薬学的組成物及びその組み合わせを提供する。本発明は更に、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、及び異常を治療、緩和、又は予防する方法を提供する。更に、（ａ）凝集したタウを認識してタウを脱凝集させることによって、例えば、タウ凝集体の分子立体配座を変化させることによって、タウ凝集体／ＮＦＴを減少させる、及び／又は（ｂ）タウ凝集体の形成を防止する、及び／又は（ｃ）タウ凝集体に細胞内で干渉するための治療剤として使用され得る化合物が当該技術分野で必要とされている。本発明者らは、驚くべきことに、これらの目的が以下に記載の本発明の化合物によって達成され得ることを見出した。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、例えば、タウ凝集体の分子立体配座を変化させることによって、凝集したタウを認識し、タウを脱凝集させることによって、タウ凝集体を減少させる高い能力を示す。本発明のいくつかの化合物は、タウ凝集体の形成を防止し、及び／又はタウ凝集体に細胞内で干渉する。理論によって束縛されることを望むことなく、本発明の化合物がタウ凝集を阻害するか、又は細胞内に存在する場合を含む予め形成されたタウ凝集体を脱凝集させることが想定される。特有の設計上の特徴により、これらの化合物は、適切な親油性、分子量、溶解性、透過性、及び代謝安定性などの特性を示し、これらは、タウオパチーの治療、緩和、又は予防のための医薬の成功を収めるために最適である、細胞透過性、経口バイオアベイラビリティ、及び脳への取り込みをもたらす。
本発明は、例えば、タウ凝集体の分子立体配座を変化させることによって、タウ凝集体を減少させ、凝集したタウを認識し、タウを脱凝集させる能力を有する本発明の新規化合物を開示する。
本発明は、タウ凝集体の形成を防止し、かつ／又はタウ凝集体に細胞内で干渉する能力を有するいくつかの新規化合物を開示する。
本発明は、本発明の化合物又はその薬学的組成物を使用する、神経原線維タングル（ＮＦＴ）を含むが、これに限定されない、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、及び異常、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）の治療のための方法を提供する。本発明は、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、及び／又は賦形剤と、を含む、薬学的組成物を更に提供する。
特に、本発明は、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2023546094000001
又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｙが、Ｓ又はＯであり、
Ｒ１が、単環式又は二環式ヘテロシクリルであり、
Ｑ１及びＱ４が異なり、ＣＨ及びＮから独立して選択され、
Ｑ２及びＱ３が異なり、Ｎ、Ｃ、及びＣ－Ｌ－Ｒ２から独立して選択され、Ｑ２又はＱ３のうちの少なくともが、Ｃ－Ｌ－Ｒ２であり、
Ｌが、－ＮＨ（ＣＯ）－、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、－ＮＨ－であるか、あるいは
Ｌが、ヘテロアリールであるか、あるいは
Ｌが、ハロ又はＣ１－Ｃ４アルキルで置換されていてもよい５～８員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルであるか、あるいは
Ｌが、結合であり、
Ｒ２が、
Figure 2023546094000002
から選択され、
Ｒが、Ｃ１－Ｃ４アルキル又はＨであり、
Ｚ１が、Ｎ、ＣＨ、Ｃ－Ｆ、及びＣ－ＯＣＨ３であり、
Ｚ１’が、Ｎ、ＣＨ、Ｃ－Ｆ、Ｃ－ＣＨ３、及びＣ－ＯＣＨ３であり、
Ｚ２が、Ｎ、ＣＨ、Ｃ－Ｆ、Ｃ－ＣＨ３、及びＣ－ＯＣＨ３であり、
Ｚ３又はＺ４が、Ｎ、ＣＨ、Ｃ－Ｆ、及びＣ－ＣＨ３から独立して選択され、
Ｚ４がＮである場合、Ｚ１、Ｚ１’、Ｚ２、Ｚ３のうちの少なくとも１つが、Ｃ－Ｆである、化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の定義による化合物を含み、薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、及び／又は賦形剤を含んでいてもよい、薬学的組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、医薬として用いられる、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物又は組み合わせ、特に薬学的組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウタンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常の治療、緩和、又は予防に用いられる、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物又は薬学的組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物、又は薬学的組成物を投与することを含む、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウタンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常を治療、緩和、又は予防する方法を提供する。
別の態様において、本発明は、タウ凝集を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物又は薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
別の態様において、本発明は、タウ凝集体の形成を防止する及び／又はタウ凝集を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物又は薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
別の態様において、本発明は、タウ凝集体を細胞内で干渉させる方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物又は薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
別の態様において、本発明は、治療有効量の、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物又は薬学的組成物と、１つ以上の治療剤と、を含む、組み合わせを提供する。
別の態様において、本発明は、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物と、式（Ｉ）の化合物とは異なる１つ以上の治療剤を含み、薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、及び／又は賦形剤を含んでいてもよい、混合物を提供する。
本発明の別の態様は、分析参照又はインビトロスクリーニングツールとしての式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
以下の条項も本発明の一部である：
Ａ１．以下の式の化合物、
Figure 2023546094000003
又はそのいずれかの互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
Ａ２．条項Ａ１に記載の化合物を含み、薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、及び／又は賦形剤を含んでいてもよい、薬学的組成物。
Ａ３．医薬として用いられる、条項Ａ１に記載の化合物。
Ａ４．タウ凝集を減少させるための医薬を製造するための、条項Ａ１に記載の化合物。
Ａ５．タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する障害又は異常を治療、緩和、又は予防するための医薬の製造のための、条項Ａ１に記載の化合物。
Ａ６．タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する障害又は異常の治療、緩和、又は予防に用いられる、条項Ａ１に記載の化合物。
Ａ７．タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する障害又は異常を治療、緩和、又は予防するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の条項Ａ１に記載の化合物１を投与するステップを含む、方法。
Ａ８．タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する障害又は異常が、アルツハイマー病（ＡＤ）、家族性ＡＤ、原発性加齢性タウオパチー（ＰＡＲＴ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、ダウン症候群、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、グアムのパーキンソン認知症複合、神経原線維タングルを伴う非グアム型運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性疾患、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、石灰化を伴うびまん性神経原線維タングル、別名家族性ＦＴＬＤ－タウ（ＭＡＰＴ）である染色体１７と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ－１７）、ハレルフォルデン・スパッツ病、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球橋黒質変性症、ピック病（ＰｉＤ）、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、亜急性硬化性全脳炎、タングル優位型認知症、脳炎後パーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、亜急性硬化性全脳炎、ＬＲＲＫ２における変異、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、他の前頭側頭葉変性症、グアドループパーキンソニズム、脳内鉄蓄積を伴う神経変性症、ＳＬＣ９Ａ６関連精神発達遅滞、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、てんかん、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、多発性硬化症、亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）、神経原線維タングル型老年性認知症、パーキンソン病、ＨＩＶ関連認知症、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、緑内障、虚血性脳卒中、ＡＤにおける精神病、ラフォーラ病、及びハンチントン病から選択される、条項Ａ５又はＡ６に記載の化合物及び条項Ａ７に記載の方法。
Ａ９．タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する障害又は異常が、アルツハイマー病（ＡＤ）である、条項Ａ５又はＡ６に記載の化合物及び条項Ａ７に記載の方法。
Ａ１０．タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する障害又は異常が、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）である、条項Ａ５又はＡ６に記載の化合物及び条項Ａ７に記載の方法。
Ａ１１．タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する障害又は異常が、別名家族性ＦＴＬＤ－タウ（ＭＡＰＴ）である染色体１７（ＦＴＤＰ－１７）と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症である、条項Ａ５又はＡ６に記載の化合物及び条項Ａ７に記載の方法。
Ａ１２．条項Ａ１に記載の化合物と、請求項１に記載の化合物とは異なる少なくとも１つの更なる生物学的に活性な化合物を含み、薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、及び／又は賦形剤を含んでいてもよい、混合物。
Ａ１３．前記更なる生物学的に活性な化合物が、アミロイドーシスの治療に使用される化合物である、条項Ａ１２に記載の混合物。
Ａ１４．前記化合物及び／又は前記更なる生物学的に活性な化合物が、治療有効量で存在する、条項Ａ１２又はＡ１３のいずれか１つに記載の混合物。
Ａ１５．分析参照又はインビトロスクリーニングツールとしての、条項Ａ１に記載の化合物の使用。
Ａ１６．化合物２を脱保護するステップを含み、
式中、化合物２が、
Figure 2023546094000004
である、化合物１を生成するための方法。
Ａ１７．前記脱保護が、強塩基の存在下で起こる、条項Ａ１６に記載の方法。
２０ｎＭの化合物１（Ｃｐｄ１）による細胞内でミスフォールディングされたタウの減少。 Ｃｘ－ＴＢＨの１００ｍｇ／ｋｇで化合物１（実施例１）による凝集したタウの減少を示した。
定義：
本発明の意味の範囲内で、以下の定義が適用され、別段の指定がない限り、適切な場合、単数形で使用される用語は、複数形も含み、その逆も同様である。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、別段文脈が明確に指示しない限り、複数の参照物を含むことに留意しなくてはならない。したがって、例えば、「化合物」への言及は、１つ以上の化合物への言及などを含む。
「Ｃ１－Ｃ４アルキル」という用語は、炭素原子及び水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１～４個の炭素原子を有し、分子の残りの部分に単結合を結合させている、不飽和を含有しない。Ｃ１－Ｃ４アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（イソプロピル）、又はｎ－ブチル、好ましくはメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリル」又は「複素環式」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄から個別に選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む、安定な５員又は８員の非芳香族飽和又は不飽和単環式環、二環式又は多環式環ラジカルを指し、好ましくは、ヘテロ原子は、窒素及び酸素から選択される。ヘテロシクリル基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合することができる。ヘテロシクリルの例としては、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ペルヒドロアゼピニル、ピロリジル、ピロリジニル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプチル、又はオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、好ましくは、ピロリジル、ピロリジニル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプチル、又はオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄から個別に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む、５員又は６員の芳香族単環式環ラジカルを指す。ヘテロアリールラジカルは、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合することができる。ヘテロアリールの例としては、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、又はピリジル、好ましくはピラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードを指す。好ましくは、「ハロ」は、フルオロである。
塩の溶媒和物、水和物、並びに無水形態も、本発明に包含される。溶媒和物中に含まれる溶媒は特に限定されず、あらゆる薬学的に許容される溶媒であり得る。例には、水及びＣ１－４アルコール（メタノール又はエタノールなど）が含まれる。
「塩」又は「塩類」という用語は、本発明の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」には、特に「薬学的に許容される塩」が含まれる。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、典型的には生物学的又はそうでなければ望ましくない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基及び／又はカルボキシル基又はそれらに類似した基の存在により、酸及び／又は塩基塩を形成することができる。
「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸性塩又は塩基性塩を作製することによって修飾される、開示される化合物の誘導体として定義される。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性無機酸又は有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性塩又は四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、かかる従来の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などであるが、これらに限定されない無機酸に由来する塩、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などであるが、これらに限定されない有機酸から調製された塩が含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性部分又は酸性部分を含む親化合物から合成され得る。概して、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態を、水中若しくは有機溶媒中、又はこれらの２つの混合物中で、好適な塩基又は酸の化学量論的量と反応させることによって調製され得る。有機溶媒には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどの非水性媒体が含まれるが、これらに限定されない。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２３ｒｄ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，２０２０で見つけることができ、この開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
「薬学的に許容される」は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしで、妥当な利益／リスク比に見合ったヒト及び動物の組織との接触における使用に好適な化合物、材料、組成物、及び／又は剤形として定義される。
本発明における患者又は対象は、典型的には、動物、具体的には哺乳動物、より具体的にはヒトである。
本明細書で使用される「タウ」とは、主にニューロンで見られる高度に可溶性の微小管結合タンパク質を指し、主要な６つのアイソフォーム、開裂形態又は切断形態、及び他の修飾形態、例えば、リン酸化、グリコシル化、糖化、プロリル異性化、ニトロ化、アセチル化、ポリアミノ化、ユビキチン化、ＳＵＭＯ化、及び酸化に起因するものを含む。
「凝集したタウ」とは、フォールドされてオリゴマー又はポリマー構造になるタウペプチド又はタンパク質の凝集モノマーを指す。
本明細書で使用される「神経原線維タングル」（ＮＦＴ）とは、対らせん状フィラメント（ＰＨＦ）及び直線状フィラメントを含有する過リン酸化タウタンパク質の不溶性凝集体を指す。それらの存在は、ＡＤ及びタウオパチーとして既知の他の疾患の特徴である。
「治療有効量」とは、疾患、障害、及び／又は異常を患っている対象に投与した場合に、この疾患、障害、及び／又はこの異常のうちの１つ以上の症状を治療する、その発生率及び／又は重症度を低減させる、及び／又はその発症を遅延させるのに十分な本発明の化合物の量を意味する。
「対象」という用語は、霊長類（例えば、ヒト、雄又は雌）、イヌ、ウサギ、モルモット、ブタ、ラット、及びマウスを指す。好ましくは、対象は、ヒト又は動物である。より好ましくは、対象は、ヒトである。
本明細書で定義されるように、対象は、そのような対象がそのような治療から生物学的、医学的又は生活の質に利益をもたらし得る場合、その治療を「必要とする」。
「薬学的組み合わせ」又は「組み合わせ」という用語は、１つを超える治療剤の混合又は組み合わせから生じる生成物を指し、１つの投与単位形態への固定された組み合わせ、及び治療剤の固定されていない組み合わせの両方、又は組み合わされた投与のためのパーツのキットを含むか、又は本発明の化合物及び組み合わせパートナー（例えば、以下に説明する別の薬物、「治療剤」とも称される）は、独立して同時に又は時間間隔内で別々に、特にこれらの時間間隔により、組み合わせパートナーが協力的、例えば相乗効果を示すことができる場合、投与することができる。単一の構成要素は、キットにパッケージ化するか、個別にパッケージ化することができる。構成要素（例えば、粉末又は液体）の一方又は両方を、投与前に所望の用量に再構成又は希釈することができる。「固定の組み合わせ」という用語は、治療剤、例えば、本発明の化合物及び組み合わせパートナーが両方、単一の実体又は投与量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定の組み合わせ」という用語は、治療剤、例えば、本発明の化合物及び組み合わせパートナーが両方、特定の時間制限なしに同時、並行、又は連続的のいずれかで、別々の実体として患者に投与されることを意味し、そのような投与は、患者の体内に治療有効レベルの２つの化合物を提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば３つ以上の治療剤の投与にも適用される。
「定義」の節で提供される定義及び好ましい定義は、別途明記されない限り、以下に記載の実施形態の全てに適用される。
本発明は、神経原線維タングル（ＮＦＴ）を含むが、これに限定されない、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン結合ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患群、障害群、及び／又は異常群、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）の治療、緩和、又は予防に有用である新規の種類の化合物に関する。
本発明の様々な実施形態が本明細書に記載されているが、各実施形態で指定された特徴を他の指定された特徴と組み合わせて、本発明の更なる実施形態を提供することができることが認識されるであろう。
本明細書に提供されるある特定の態様内で、本発明は、式Ｉの化合物、
Figure 2023546094000005
又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｙが、Ｓ又はＯであり、
Ｒ１が、単環式又は二環式ヘテロシクリルであり、
Ｑ１及びＱ４が異なり、ＣＨ及びＮから独立して選択され、
Ｑ２及びＱ３が異なり、Ｎ、Ｃ、及びＣ－Ｌ－Ｒ２から独立して選択され、Ｑ２又はＱ３の少なくとも１つが、Ｃ－Ｌ－Ｒ２であり、
Ｌが、－ＮＨ（ＣＯ）－、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、－ＮＨ－であるか、あるいは
Ｌが、ヘテロアリールであるか、あるいは
Ｌが、ハロ又はＣ１－Ｃ４アルキルで置換されていてもよい５～８員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルであるか、あるいは
Ｌが、結合であり、
Ｒ２が、
Figure 2023546094000006
から選択され、
Ｒが、Ｃ１－Ｃ４アルキル又はＨであり、
Ｚ１が、Ｎ、ＣＨ、Ｃ－Ｆ、又はＣ－ＯＣＨ３であり、
Ｚ１’が、Ｎ、ＣＨ、Ｃ－Ｆ、Ｃ－ＣＨ３、又はＣ－ＯＣＨ３であり、
Ｚ２が、Ｎ、ＣＨ、Ｃ－Ｆ、Ｃ－ＣＨ３、又Ｃ－ＯＣＨ３であり、
Ｚ３又はＺ４が、Ｎ、ＣＨ、Ｃ－Ｆ、及びＣ－ＣＨ３から独立して選択され、
Ｚ４がＮである場合、Ｚ１、Ｚ１’、Ｚ２、Ｚ３のうちの少なくとも１つが、Ｃ－Ｆである、化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
特に明記しない限り、「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物及びその下位式、その薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物、並びに全ての立体異性体（ジアステレオ異性体及びエナンチオマーを含む）、回転異性体、互変異性体、及び同位体化合物（重水素置換を含む）、並びに本質的に形成された部分を指す。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）を有する化合物、
Figure 2023546094000007
又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４が、本明細書で上に定義したとおりである、化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
更に別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩＩ）を有する化合物、
Figure 2023546094000008
又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４が、本明細書で上に定義したとおりである、化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｒ１は、以下から選択される単環式又は二環式ヘテロシクリルである。
Figure 2023546094000009
好ましくは、Ｒ１が、

である。
別の実施形態において、本発明は、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４のうちの１つのみがＮである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
更に別の実施形態において、本発明は、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４が全てＣであり、Ｑ２又はＱ３の少なくとも１つが、Ｃ－Ｌ－Ｒ２である、式（Ｉ）の化合物を提供する。好ましくは、Ｑ２又はＱ３の一方のみが、Ｃ－Ｌ－Ｒ２である。
一実施形態において、本発明は、以下のように、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４が全て、Ｃであり、
Figure 2023546094000011
Ｒ１、Ｒ２、及びＬは、本明細書で定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、以下のように、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４が全て、Ｃであり、
Figure 2023546094000012
である、式（Ｉ）の化合物、特に式（ＩＩ）の化合物を提供する。
より好ましい実施形態において、本発明は、以下のように、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４が全て、Ｃであり、
Figure 2023546094000013
である、式（Ｉ）の化合物、特に式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、以下のように、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４のうちの１つが、Ｎであり、
Figure 2023546094000014
Ｒ１、Ｒ２、及びＬは、本明細書で定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、以下のように、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４のうちの１つが、Ｎであり、
Figure 2023546094000015
である、式（Ｉ）の化合物、特に式（ＩＩ）の化合物を提供する。
より好ましい実施形態において、本発明は、以下のように、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４のうちの１つが、Ｎであり、
Figure 2023546094000016
である、式（Ｉ）の化合物、特に式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
更に一実施形態において、本発明は、Ｒ２が、
Figure 2023546094000017
から選択され、Ｒ、Ｚ１、Ｚ１’、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、本明細書で定義されるとおりであり、Ｚ１、Ｚ１’、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４のうちの１つ以下が、Ｎである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ２が、以下から選択され、
Figure 2023546094000018
Ｒが、Ｃ１－Ｃ４アルキル又はＨであり、Ｒ２が、Ｆ、ＣＨ３、及びＯＣＨ３から独立して選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を提供する。
好ましくは、Ｒは、Ｃ１－Ｃ２アルキル又はＨである。より好ましくは、Ｒは、メチル又はＨである。
別の実施形態において、本発明は、Ｑ１がＮである場合、Ｒ２が、２個の窒素原子を含む、式（Ｉ）の化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、Ｌが、好ましくは、－ＮＨ（ＣＯ）－、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、－ＮＨ－、ヘテロアリール、又はハロ若しくはＣ１－Ｃ４アルキルで置換されていてもよい５～８員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリル、から選択される、式（Ｉ）の化合物を提供する。
更に別の実施形態において、本発明は、Ｌが、＊－ＮＨ（ＣＯ）－、＊－（ＣＯ）ＮＨ－、＊－Ｃ２－Ｃ４アルキニル－、又は＊－ＮＨ－であり、＊が、Ｒ２との結合位置である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。好ましくは、Ｌは、＊－ＮＨ（ＣＯ）－、＊－（ＣＯ）ＮＨ－、＊－Ｃ２アルキニル－、又は＊－ＮＨ－である。より好ましくは、Ｌは、＊－ＮＨ（ＣＯ）－又は＊－（ＣＯ）ＮＨ－である。
更に別の実施形態において、本発明は、Ｌが、ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物を提供する。好ましくは、Ｌは、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む５員の芳香族単環式環である。より好ましくは、Ｌは、
Figure 2023546094000019
であり、
式中、＊は、Ｒ２との結合位置である。
更に別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｌは、ハロ又はＣ１－Ｃ４アルキルで置換されていてもよい５～８員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。好ましくは、Ｌは、

から選択され、式中、ＲＬが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、又はハロである。
より好ましくは、Ｌは、
Figure 2023546094000021
から選択され、
式中、ＲＬが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、又はハロであり、＊は、Ｒ２への結合位置である。
更により好ましくは、Ｌは、
Figure 2023546094000022
から選択され、
式中、ＲＬが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、又はハロであり、＊は、Ｒ２への結合位置である。
好ましくは、ＲＬは、Ｈ、ＣＨ３、又はＦである。より好ましくは、ＲＬは、Ｈ又はＦである。更により好ましくは、ＲＬは、Ｈである。
好ましい実施形態において、Ｌは、
Figure 2023546094000023
から選択され、
より好ましい実施形態において、Ｌは、
Figure 2023546094000024
から選択され、
更により好ましい実施形態において、Ｌは、
Figure 2023546094000025
から選択され、
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、当該化合物は、以下から選択される：
５－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、５－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５－（（１Ｈ－インダゾール－３－イル）エチニル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５－（（１Ｈ－インドール－３－イル）エチニル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
Ｎ－（１Ｈ－インドール－３－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボキサミド、
５－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５－（４－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５－（３－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５－（３－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
Ｎ－（２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド、
５－フルオロ－Ｎ－（２－モルホリノベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド、
５－（４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５－（４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５－（４－（５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５－（４－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
４－（６－（４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）モルホリン、
５－（４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
４－（６－（４－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）モルホリン、
４－（６－（４－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）モルホリン、
４－（６－（４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）モルホリン、
４－（６－（４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）モルホリン、
４－（６－（４－（６－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）モルホリン、
５－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５－（４－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
４－（６－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）モルホリン、
Ｎ－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－アミン、
５－（３－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピロリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５－（３－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピロリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５－（３－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピロリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５－（３－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピロリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
４－（６－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）モルホリン、
４－（６－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）モルホリン、
５－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、
４－（６－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）モルホリン、
６－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン、
５－（（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）エチニル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
６－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、
６－（４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン、
６－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、
５－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５－（４－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
６－（４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５－（４－（６－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５－（４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５－（４－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５－（４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
４－（５－（４－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）モルホリン、
６－（４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノオキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン、
６－（４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５－（５－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５－（４－（５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
４－（５－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）モルホリン、
４－（５－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）モルホリン、
５－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、
４－（６－（４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－イル）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）モルホリン、
４－（６－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）モルホリン、
４－（６－（４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－イル）チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）モルホリン、
５－（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５－（４－（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
６－（４－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
４－（５－（４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－イル）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）モルホリン、
６－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノオキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン、
５－（４－（４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５－（４－（６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５－（４－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５－（４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５－（４－（６－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５－（４－（７－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
４－（５－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）モルホリン、
４－（６－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）モルホリン、
４－（６－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）モルホリン、
６－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）－２－モルホリノオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、
６－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）－２－モルホリノオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、
６－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）－２－モルホリノオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン、
６－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）－２－モルホリノオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン、
６－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
６－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）－２－モルホリノオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、
５－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）－２－モルホリノオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、
５－（４－（７－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５－（４－（４－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５－（３－フルオロ－４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
４－（５－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）モルホリン、
５－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）－２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）－２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
３－（５－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３－（５－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
６－（４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、
５－（４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、
５－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
６－（４－（６－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５－（４－（６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
５－（４－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
４－（５－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）モルホリン、
５－（４－（１Ｈ－インドール－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
４－（５－（４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－イル）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）モルホリン塩酸塩、
４－（６－（４－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）モルホリン塩酸塩、
４－（６－（４－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）モルホリン塩酸塩、
６－（４－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール塩酸塩、
５－（５－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール塩酸塩、
又はそのいずれかの互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
本発明の一態様において、以下の化合物、
Figure 2023546094000026
又はそのいずれかの互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物が、提供される。本発明の化合物は、その後、実施例１の化合物（化合物１と命名）である。
本発明の一態様において、以下の化合物、
Figure 2023546094000027
又はそのいずれかの互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物が、提供される。以後、本発明の化合物は、実施例３１と命名される。
本発明の一態様において、以下の化合物、
Figure 2023546094000028
又はそのいずれかの互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物が、提供される。以後、本発明の化合物は、実施例３３及び実施例３４と命名される。
本発明の一態様において、以下の化合物、
Figure 2023546094000029
又はそのいずれかの互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物が、提供される。以後、本発明の化合物は、実施例３７及び実施例３８と命名される。
本発明の一態様において、以下の化合物、
Figure 2023546094000030
又はそのいずれかの互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物が、提供される。以後、本発明の化合物は、実施例７９と命名される。
好ましい化合物は、実施例でも例示される。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含み、薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、及び／又は賦形剤を含んでいてもよい、薬学的組成物を提供する。
本発明の一実施形態において、化合物１（実施例１）を含み、薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、及び／又は賦形剤を含んでいてもよい、薬学的組成物が、提供される。
本発明の別の実施形態において、実施例３１からの化合物を含み、薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、及び／又は賦形剤を含んでいてもよい、薬学的組成物が、提供される。
本発明の別の実施形態において、実施例３３及び実施例３４からの化合物を含み、薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、及び／又は賦形剤を含んでいてもよい、薬学的組成物が、提供される。
本発明の別の実施形態において、実施例３７及び実施例３８からの化合物を含み、薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、及び／又は賦形剤を含んでいてもよい、薬学的組成物が、提供される。
本発明の更に別の実施形態において、実施例７９からの化合物を含み、薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、及び／又は賦形剤を含んでいてもよい、薬学的組成物が、提供される。
一実施形態において、本明細書で上記に開示されているように、薬学的組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント及び／又は賦形剤を更に含む。
本発明の化合物が単独で投与されることが可能であるが、それらを標準の薬務に従って薬学的組成物に製剤化することが好ましい。したがって、本発明はまた、治療有効量の、式（Ｉ）の化合物を含み、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈液、アジュバント、及び／又は賦形剤を含んでいてもよい、薬学的組成物も提供する。
本発明はまた、治療有効量の、化合物１（実施例１）を含み、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、及び／又は賦形剤を含んでいてもよい、薬学的組成物も提供する。
別の例において、本発明はまた、治療有効量の、実施例３１からの化合物を含み、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、及び／又は賦形剤を含んでいてもよい、薬学的組成物も提供する。
別の例において、本発明はまた、治療有効量の、実施例３３及び実施例３４からの化合物を含み、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、及び／又は賦形剤を含んでいてもよい、薬学的組成物も提供する。
別の例において、本発明はまた、治療有効量の、実施例３７及び実施例３８からの化合物を含み、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、及び／又は賦形剤を含んでいてもよい、薬学的組成物も提供する。
更に別の例において、本発明はまた、治療有効量の、実施例７９からの化合物を含み、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、及び／又は賦形剤を含んでいてもよい、薬学的組成物も提供する。
薬学的に許容される賦形剤は、薬学分野で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈＥｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９７５）に記載されている。薬学的賦形剤は、意図される投与経路及び標準の薬務に関して選択され得る。賦形剤は、そのレシピエントに有害ではないという意味で許容可能でなければならない。
本発明の薬学的組成物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９７５）に記載されているように、その様式自体が当業者に既知の様式で産生され得る。
本発明の薬学的組成物の製剤化に使用され得る薬学的に有用な賦形剤は、例えば、担体、ビヒクル、希釈液、溶媒、例えば、一価アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール、及び多価アルコール、例えば、グリコール、及び食用油、例えば、大豆油、ココナツ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油、ごま油、油性エステル、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、結合剤、アジュバント、可溶化剤、増粘剤、安定剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、緩衝剤、乳化剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、着色剤、香味料、コーティング剤、防腐剤、抗酸化剤、加工剤、薬物送達調整剤及び促進剤、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、及びイオン交換樹脂を含み得る。
本発明の化合物の投与（送達）経路には、経口（例えば、錠剤、カプセル、又は摂取可能な溶液として）、局所、粘膜（例えば、経鼻スプレー又は吸入用エアロゾルとして）、経鼻、非経口（例えば、注射可能な形態による）、胃腸、髄腔内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼内、皮内、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、脳内、皮下、眼（硝子体内又は前房内を含む）、経皮、直腸、口腔、硬膜外、及び舌下のうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。
例えば、本化合物は、即時、遅延、調整、持続、パルス、又は制御放出適用のために、香味剤又は着色剤を含有し得る、錠剤、カプセル、オビュール剤（ｏｖｕｌｅ）、エリキシル剤、溶液、又は懸濁液の形態で経口投与され得る。
錠剤は、賦形剤、例えば、微晶質セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム及びグリシン、Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート（ＴＰＧＳ）、崩壊剤、例えば、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ、又はタピオカデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、及びある特定の複合ケイ酸塩、並びに造粒結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン、及びアカシアを含有し得る。追加的に、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、及びタルクが含まれ得る。同様のタイプの固体組成物もゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。これに関して好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖、又は高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液及び／又はエリキシル剤の場合、薬剤は、様々な甘味剤又は香味剤、着色物質又は色素、乳化剤及び／又は懸濁化剤、並びに希釈液、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、及びグリセリン、並びにそれらの組み合わせと組み合わせられ得る。
本発明の化合物が非経口投与される場合、かかる投与の例には、本化合物の静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、若しくは皮下投与、及び／又は注入技法の使用のうちの１つ以上が含まれる。非経口投与の場合、本化合物は、他の物質、例えば、溶液を血液と等張にするのに十分な塩又はグルコースを含み得る滅菌水溶液の形態で使用するのが最良である。水溶液は、必要に応じて、（好ましくは、３～９のｐＨに）好適に緩衝されるべきである。滅菌条件下での好適な非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準の薬学的技法によって容易に達成され得る。
示されるように、本発明の化合物は、鼻腔内又は吸入により投与され得、好都合には、好適な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ－フルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば、１，１，１，２－テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ＡＴ）若しくは１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７ＥＡ）、二酸化炭素、又は他の好適なガスを使用して、加圧容器、ポンプ、スプレー、又はネブライザーから乾燥粉末吸入器又はエアゾルスプレー提示の形態で送達され得る。加圧エアロゾルの場合、投薬量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。加圧容器、ポンプ、スプレー、又はネブライザーは、例えば、溶媒としてエタノールと推進剤との混合物を使用して、活性化合物の溶液又は懸濁液を含有し得、これは、滑沢剤、例えば、トリオレイン酸ソルビタンを更に含有し得る。吸入器又は吹送器に使用するためのカプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチンから作製されたもの）は、本化合物とラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有するように製剤化され得る。
代替的に、本発明の化合物は、坐薬若しくはペッサリーの形態で投与され得るか、又はゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、若しくは散粉末の形態で局所適用され得る。本発明の化合物はまた、例えば、皮膚パッチを使用することによって、皮膚又は経皮投与され得る。
それらはまた、肺又は直腸経路によって投与され得る。それらはまた、眼内経路によって投与され得る。眼に使用するために、本化合物は、ｐＨが調整された等張滅菌生理食塩水中に微粉化懸濁液として、又は好ましくは、ｐＨが調整された等張滅菌生理食塩水中に、塩化ベンジルアルコニウムなどの任意の防腐剤と組み合わせた溶液として製剤化され得る。代替的に、それらは、ワセリンなどの軟膏中に製剤化され得る。
皮膚への局所適用のために、本発明の化合物は、例えば、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、乳化ワックス、及び水のうちの１つ以上との混合物中に懸濁又は溶解された活性化合物を含む好適な軟膏として製剤化され得る。代替的に、それらは、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエーテルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水のうちの１つ以上の混合物中に懸濁又は溶解された好適なローション又はクリームとして製剤化され得る。
本発明の化合物はまた、他の治療薬と組み合わせて使用され得る。本発明の化合物が同じ疾患に対して活性な第２の治療薬と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、本化合物が単独で使用される場合の用量とは異なり得る。
したがって、本発明は、治療有効量の、式（Ｉ）の化合物と、１つ以上の治療剤と、を含む、組み合わせに関する。１つ以上の治療剤は、例えば、酸化ストレスに対する化合物、抗アミロイド薬物、抗アポトーシス化合物、金属キレート剤、ＤＮＡ修復の阻害剤、例えば、ピレンゼピン及び代謝産物、３－アミノ－１－プロパンスルホン酸（３ＡＰＳ）、１，３－プロパンジスルホネート（１，３ＰＤＳ）、アルファ－セクレターゼ活性化因子、ＢＡＣＥ１を含むベータ－及びガンマ－セクレターゼ阻害剤、タウタンパク質、神経伝達物質、ベータ－シートブレーカー、アミロイドベータ除去／枯渇細胞成分の誘引物質、ピログルタミン酸化アミロイドベータ３－４２を含むＮ末端切断型アミロイドベータの阻害剤、抗炎症性分子、コリンエステラーゼ阻害剤（ＣｈＥＩ）、例えば、タクリン、リバスチグミン、ドネペジル、及び／又はガランタミン、Ｍ１アゴニスト、アミロイド－ベータ若しくはタウ修飾薬物、栄養補助剤、神経系の薬物、コルチコステロイド、抗生物質、抗ウイルス剤からなる群から選択され得る。
上述の組み合わせは、好都合には、薬学的製剤の形態で使用するために提示され得る。かかる組み合わせの個々の成分は、全ての好都合な経路によって別個の薬学的製剤又は組み合わせた薬学的製剤で順次又は同時のいずれかで投与され得る。順次投与される場合、本発明の化合物又は第２の治療剤のいずれかが最初に投与され得る。同時に投与される場合、組み合わせが同じ薬学的組成物又は異なる薬学的組成物のいずれかで投与され得る。同じ製剤中で組み合わされる場合、これらの２つの化合物が安定しており、互いにかつその製剤の他の成分と適合しなければならないことが理解されるであろう。別個に製剤化される場合、それらは、好都合には、当該技術分野でかかる化合物について既知の様式で、全ての好都合な製剤で提供され得る。
一実施形態において、本発明は、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常を治療、緩和、又は予防するための方法であって、上記で定義される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的組成物を投与するステップを含み、当該薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物を含む、方法を提供する。
例えば、本発明の一実施形態において、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常を治療、緩和、又は予防するための方法であって、上記で定義される化合物１（実施例１）、又は当該化合物を含むその薬学的組成物を投与するステップを含む、方法が、提供される。
別の例において、本発明は、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常を治療、緩和、又は予防するための方法であって、上記で定義される化合物３１、又は当該化合物を含むその薬学的組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の例において、本発明はまた、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常を治療、緩和、又は予防するための方法であって、上記で定義される実施例３３及び実施例３４で定義される化合物、又は当該化合物を含むその薬学的組成物を投与するステップを含む、方法も提供する。
別の例において、本発明は、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常を治療、緩和、又は予防するための方法であって、上記で定義される実施例３７及び実施例３８で定義される化合物、又は当該化合物を含むその薬学的組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
更に別の例において、本発明は、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常を治療、緩和、又は予防するための方法であって、上記で定義される実施例７９で定義される化合物、又は当該化合物を含むその薬学的組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常を治療、緩和、又は予防するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、上記で定義される式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
例えば、本発明は、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常を治療、緩和、又は予防するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、上記で定義される化合物１（実施例１）、又は当該化合物を含むその薬学的組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
別の例において、本発明は、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常を治療、緩和、又は予防するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、上記で定義される実施例３１で定義される化合物、又は当該化合物を含むその薬学的組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
別の例において、本発明は、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常を治療、緩和、又は予防するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、上記で定義される実施例３３及び実施例３４で定義される化合物、又は当該化合物を含むその薬学的組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
別の例において、本発明は、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常を治療、緩和、又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、上記で定義される実施例３７及び実施例３８で定義される化合物、又は当該化合物を含むその薬学的組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
更に別の例において、本発明は、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常を治療、緩和、又は予防するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、上記で定義される実施例７９で定義される化合物、又は当該化合物を含むその薬学的組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
一実施形態において、本発明は、医薬として用いられる、式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物に関する。特に、本発明は、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、及び異常を治療、緩和、又は予防するための医薬として用いられる式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウタンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常の治療、緩和、又は予防に用いられる式（Ｉ）の化合物に関する。更に別の実施形態において、本発明は、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウタンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常の治療、緩和、又は予防に用いられる、本明細書で定義される薬学的組み合わせに関する。更に別の実施形態において、本発明は、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウタンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常の治療、緩和、又は予防に用いられる、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物に関する。
例えば、本発明は、医薬として用いられる、上記で定義される化合物１（実施例１）に関する。本発明はまた、医薬として用いられる、化合物１（実施例１）を含む薬学的組み合わせにも関する。
別の例において、本発明は、医薬として用いられる、上記で定義される実施例３１で定義される化合物に関する。本発明はまた、医薬として用いられる、実施例３１で定義される化合物を含む薬学的組み合わせにも関する。
別の例において、本発明は、医薬として用いられる、上記で定義される実施例３３及び実施例３４で定義される化合物に関する。本発明はまた、医薬として用いられる、実施例３３及び実施例３４で定義される化合物を含む薬学的組み合わせにも関する。
別の例において、本発明は、医薬として用いられる、上記で定義される実施例３７及び実施例３８で定義される化合物に関する。本発明はまた、医薬として用いられる、実施例３７及び実施例３８で定義される化合物を含む薬学的組み合わせにも関する。
更に別の例において、本発明は、医薬として用いられる、上記で定義される実施例７９で定義される化合物に関する。本発明はまた、医薬として用いられる、実施例７９で定義される化合物を含む薬学的組み合わせにも関する。
別の実施形態において、本発明は、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常の治療、緩和、又は予防に用いられる式（Ｉ）の化合物に関する。更に別の実施形態において、本発明は、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常の治療、緩和、又は予防に用いられる、式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物に関する。
例えば、本発明は、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常の治療、緩和、又は予防に用いられる化合物１（実施例１）に関する。
別の例において、本発明は、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常の治療、緩和、又は予防に用いられる、上記で定義される実施例３１で定義される化合物に関する。
別の例において、本発明は、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常の治療、緩和、又は予防に用いられる、上記で定義される実施例３３及び実施例３４で定義される化合物に関する。
別の例において、本発明は、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常の治療、緩和、又は予防に用いられる、上記で定義される実施例３７及び実施例３８で定義される化合物に関する。
更に別の例において、本発明は、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常の治療、緩和、又は予防に用いられる、上記で定義される実施例７９で定義される化合物に関する。
一実施形態において、本発明は、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常を治療、緩和、又は予防するための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
例えば、本発明は、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常を治療、緩和、又は予防するための医薬の製造のための、上記で定義される化合物１（実施例１）の使用に関する。
別の例において、本発明は、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常を治療、緩和、又は予防するための医薬の製造のための、上記で定義される実施例３１で定義される化合物の使用に関する。
別の例において、本発明は、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常を治療、緩和、又は予防するための医薬の製造のための、上記で定義される実施例３３及び実施例３４で定義される化合物の使用に関する。
別の例において、本発明は、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常を治療、緩和、又は予防するための医薬の製造のための、上記で定義される実施例３７及び実施例３８で定義される化合物の使用に関する。
更に別の例において、本発明は、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常を治療、緩和、又は予防するための医薬の製造のための、実施例７９で定義される化合物の使用に関する。
一実施形態において、本発明は、（ｉ）タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常の治療、緩和、又は予防のための方法、（ｉｉ）タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常の治療、緩和、又は予防のための使用、（ｉｉｉ）タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常を治療、緩和、又は予防するための医薬の製造のための使用、（ｉｖ）タウ凝集を減少させる方法、（ｖ）タウ凝集体の形成を防止する及び／又はタウ凝集を阻害する方法、あるいは（ｖｉ）タウ凝集体を細胞内で干渉させる方法であって、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常は、アルツハイマー病（ＡＤ）、家族性アルツハイマー病（ＡＤ）、原発性加齢性タウオパチー（ＰＡＲＴ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、ダウン症候群、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、グアムのパーキンソン認知症複合、神経原線維タングルを伴う非グアム型運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性疾患、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、石灰化を伴うびまん性神経原線維タングル、別名家族性ＦＴＬＤ－タウ（ＭＡＰＴ）である染色体１７と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ－１７）、ハレルフォルデン・スパッツ病、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球橋黒質変性症、ピック病（ＰｉＤ）、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、亜急性硬化性全脳炎、タングル優位型認知症、脳炎後パーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、亜急性硬化性全脳炎、ＬＲＲＫ２における変異、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、他の前頭側頭葉変性症、グアドループパーキンソニズム、脳内鉄蓄積を伴う神経変性症、ＳＬＣ９Ａ６関連精神発達遅滞、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、てんかん、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、多発性硬化症、亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）、神経原線維タングル型老年性認知症、パーキンソン病、ＨＩＶ関連認知症、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、緑内障、虚血性脳卒中、アルツハイマー病（ＡＤ）における精神病、ラフォーラ病、及びハンチントン病から選択される、方法に関する。
好ましくは、疾患、障害、又は異常は、アルツハイマー病（ＡＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、嗜銀顆粒性疾患、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、別名家族性ＦＴＬＤ－タウ（ＭＡＰＴ）である染色体１７と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ－１７）、ピック病（ＰｉＤ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、タングル優位型認知症、グアムのパーキンソン認知症複合、ハレルフォルデン・スパッツ病、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、及び他の前頭側頭葉変性症から選択される。
より好ましくは、疾患、障害、又は異常は、アルツハイマー病（ＡＤ）、皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ピック病（ＰｉＤ）、別名家族性ＦＴＬＤ－タウ（ＭＡＰＴ）である染色体１７と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ－１７）、及び進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）から選択される。
別の実施形態において、本発明は、（ｉ）タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常を治療、緩和、又は予防するための方法、（ｉｉ）タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常の治療、緩和、又は予防における使用、（ｉｉｉ）タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常を治療、予防、又は緩和するための医薬の製造のための使用、（ｉｖ）タウ凝集を減少させる方法、（ｖ）タウ凝集体の形成を防止する、及び／又はタウ凝集を阻害する方法、あるいは（ｖｉ）タウ凝集体を細胞内で干渉する方法に関し、ここで、疾患、障害、又は異常は、アルツハイマー病（ＡＤ）である。
別の実施形態において、本発明は、（ｉ）タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常を治療、緩和、又は予防するための方法、（ｉｉ）タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常の治療、緩和、又は予防における使用、（ｉｉｉ）タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常を治療、予防、又は緩和するための医薬の製造のための使用、（ｉｖ）タウ凝集を減少させる方法、（ｖ）タウ凝集体の形成を防止する、及び／又はタウ凝集を阻害する方法、あるいは（ｖｉ）タウ凝集体を細胞内で干渉する方法に関し、ここで、疾患、障害、又は異常は、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）である。
別の実施形態において、本発明は、（ｉ）タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常を治療、緩和、又は予防するための方法、（ｉｉ）タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常の治療、緩和、又は予防における使用、（ｉｉｉ）タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウ（チューブリン関連ユニット）タンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常を治療、予防、又は緩和するための医薬の製造のための使用、（ｉｖ）タウ凝集を減少させる方法、（ｖ）タウ凝集体の形成を防止する、及び／又はタウ凝集を阻害する方法、あるいは（ｖｉ）タウ凝集体を細胞内で干渉する方法に関し、ここで、疾患、障害、又は異常は、別名家族性ＦＴＬＤ－タウ（ＭＡＰＴ）である染色体１７と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ－１７）である。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（ａ）凝集したタウを認識してタウを脱凝集させることによって、例えば、タウ凝集体の分子立体配座を変化させることによって、及び／又は（ｂ）タウ凝集体の形成を防止することによって、及び／又は（ｃ）タウ凝集体を細胞内で干渉することによって、及び／又は（ｄ）インビボでのタウミスフォールディング及び過リン酸化を減少させることによって、及び／又は（ｆ）神経炎症マーカーを減少させることによって、タウ凝集体を減少させる高い能力を呈する。一実施形態において、本発明は、タンパク質凝集、特にタウ凝集を減少させるためにも使用することができる式（Ｉ）の化合物に関する。タウ凝集を減少させる式（Ｉ）の化合物の能力は、例えば、ＴｈＴアッセイ（Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｊ．，２００９，５９６０－７２）を使用して決定され得る。別の実施形態において、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物は、対象におけるタウ凝集を減少させるために使用することができる。更に別の実施形態において、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物は、タウ凝集を減少させるための医薬の製造に使用することができる。別の実施形態において、本発明は、タウ凝集を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法に関する。更に別の実施形態において、本発明は、タウ凝集を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法に関する。
例えば、本発明の化合物１（実施例１）はまた、タンパク質凝集、特にタウ凝集を減少させるために使用することもできる。タウ凝集を減少させる化合物の能力は、例えば、ＴｈＴアッセイ（Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｊ．，２００９，５９６０－７２）を使用して決定され得る。したがって、上記で定義される化合物１（実施例１）は、対象におけるタウ凝集を減少させるために使用することができる。したがって、上記で定義される化合物１（実施例１）は、タウ凝集を減少させるための医薬の製造に使用することができる。タウ凝集を減少させる方法において、化合物１（実施例１）は、それを必要とする対象に、有効量で投与することができる。
別の例において、実施例３１で定義される化合物はまた、タンパク質凝集、特にタウ凝集を減少させるためにも使用することができる。したがって、実施例３１で定義される化合物は、対象におけるタウ凝集を減少させるために使用することができ、実施例３１で定義される化合物は、タウ凝集を減少させるための医薬の製造にも使用することができる。タウ凝集を減少させる方法において、実施例３１で定義される化合物は、それを必要とする対象に、有効量で投与することができる。
別の例において、実施例３３及び実施例３４で定義される化合物はまた、タンパク質凝集、特にタウ凝集を減少させるためにも使用することができる。したがって、実施例３３及び実施例３４で定義される化合物は、対象におけるタウ凝集を減少させるために使用することができ、実施例３３及び実施例３４で定義される化合物はまた、タウ凝集を減少させるための医薬の製造にも使用することができる。タウ凝集を減少させる方法において、実施例３３及び実施例３４で定義される化合物は、それを必要とする対象に、有効量で投与することができる。
別の例において、実施例３７及び実施例３８で定義される化合物はまた、タンパク質凝集、特にタウ凝集を減少させるためにも使用することができる。したがって、実施例３７及び実施例３８で定義される化合物は、対象におけるタウ凝集を減少させるために使用することができ、実施例３７及び実施例３８で定義される化合物はまた、タウ凝集を減少させるための医薬の製造にも使用することができる。タウ凝集を減少させる方法において、実施例３７及び実施例３８で定義される化合物は、それを必要とする対象に、有効量で投与することができる。
更に別の例において、本発明の実施例７９で定義される化合物はまた、タンパク質凝集、特にタウ凝集を減少させるためにも使用することができる。したがって、実施例７９で定義される化合物は、対象におけるタウ凝集を減少させるために使用することができ、実施例７９で定義される化合物はまた、タウ凝集を減少させるための医薬の製造にも使用することができる。タウ凝集を減少させる方法において、実施例７９で定義される化合物は、それを必要とする対象に、有効量で投与することができる。
一実施形態において、本発明は、タウ凝集体の形成を防止する、及び／又はタウ凝集を抑制するための方法を提供し、当該方法は、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。更に別の実施形態において、本発明は、タウ凝集体の形成を防止する、及び／又はタウ凝集を抑制するための方法を提供し、当該方法は、それを必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む。
例えば、本発明は、タウ凝集体の形成を防止する、及び／又はタウ凝集を抑制するための方法を提供し、当該方法は、それを必要とする対象に、有効量の化合物１（実施例１）を投与することを含む。
例えば、本発明はまた、タウ凝集体の形成を防止する、及び／又はタウ凝集を抑制するための方法を提供し、当該方法は、それを必要とする対象に、有効量の実施例３１で定義される化合物を投与することを含む。
例えば、本発明はまた、タウ凝集体の形成を防止する、及び／又はタウ凝集を抑制するための方法も提供し、当該方法は、それを必要とする対象に、有効量の実施例３３及び実施例３４で定義される化合物を投与することを含む。
例えば、本発明はまた、タウ凝集体の形成を防止する、及び／又はタウ凝集を抑制するための方法も提供し、当該方法は、それを必要とする対象に、有効量の実施例３７及び実施例３８で定義される化合物を投与することを含む。
更に別の例において、本発明はまた、タウ凝集体の形成を防止する、及び／又はタウ凝集を抑制するための方法も提供し、当該方法は、それを必要とする対象に、有効量の実施例７９で定義される化合物を投与することを含む。
別の実施形態において、本発明は、タウ凝集体を細胞内で干渉させる方法を提供し、当該方法は、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。更に別の実施形態において、本発明は、タウ凝集体を細胞内で干渉させる方法を提供し、当該方法は、それを必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む。
例えば、本発明は、タウ凝集体を細胞内で干渉させるための方法を提供し、当該方法は、それを必要とする対象に、有効量の化合物１（実施例１）を投与することを含む。
別の例において、本発明は、タウ凝集体を細胞内で干渉させるための方法を提供し、当該方法は、それを必要とする対象に、有効量の実施例３１で定義される化合物を投与することを含む。
別の例において、本発明は、タウ凝集体を細胞内で干渉させるための方法を提供し、当該方法は、それを必要とする対象に、有効量の実施例３３及び実施例３４で定義される化合物を投与することを含む。
別の例において、本発明は、タウ凝集体を細胞内で干渉させるための方法を提供し、当該方法は、それを必要とする対象に、有効量の実施例３７及び実施例３８で定義される化合物を投与することを含む。
更に別の例において、本発明は、タウ凝集体を細胞内で干渉させるための方法を提供し、当該方法は、それを必要とする対象に、有効量の実施例７９で定義される化合物を投与することを含む。
好ましくは、上記の使用及び方法は、動物又はヒト対象に適用可能である。より好ましくは、対象は、ヒトである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、１つ以上の治療剤と、を含む薬学的組み合わせ又は組み合わせを提供する。
更に別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、式（Ｉ）の化合物とは異なる１つ以上の治療剤を含み、薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、及び／又は賦形剤を含んでいてもよい混合物を提供する。当該治療剤は、式（Ｉ）の化合物とは異なる更なる生物学的に活性な化合物である。
更に別の実施形態において、本発明は、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウタンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常を治療、緩和、又は予防する方法であって、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、１つ以上の治療剤が存在する場合に、当該化合物を投与する、方法を提供する。
例えば、本発明は、上記で定義される化合物１（実施例１）と、化合物１（実施例１）とは異なる治療剤から選択される少なくとも１つの更なる生物学的に活性な化合物と、を含む混合物を提供する。別の例において、本発明は、化合物１（実施例１）と、１つ以上の治療剤と、を含む薬学的組み合わせ又は組み合わせを提供する。
別の例において、本発明は、上記で定義される実施例３１で定義される化合物と、実施例３１の化合物とは異なる治療剤から選択される少なくとも１つの更なる生物学的に活性な化合物と、を含む薬学的組み合わせ、組み合わせ、又は混合物を提供する。
別の例において、本発明は、上記で定義される実施例３３及び実施例３４で定義される化合物と、実施例３３及び実施例３４の化合物とは異なる治療剤から選択される少なくとも１つの更なる生物学的に活性な化合物と、を含む薬学的組み合わせ、組み合わせ、又は混合物を提供する。
別の例において、本発明は、上記で定義される実施例３７及び実施例３８で定義される化合物と、実施例３７及び実施例３８の化合物とは異なる治療剤から選択される少なくとも１つの更なる生物学的に活性な化合物と、を含む薬学的組み合わせ、組み合わせ、又は混合物を提供する。
更に別の例において、本発明は、上記で定義される実施例７９で定義される化合物と、実施例７９の化合物とは異なる治療剤から選択される少なくとも１つの更なる生物学的に活性な化合物と、を含む薬学的組み合わせ、組み合わせ、又は混合物を提供する。
更なる生物学的に活性な化合物の性質は、混合物の意図される用途に依存するであろう。更なる生物学的に活性な物質又は化合物は、本発明による式（Ｉ）の化合物と同じ若しくは同様の機構、又は非連関作用機構、又は非常に多数の関連及び／又は非関連作用機構によって、その生物学的効果を発揮し得る。
一実施形態において、更なる生物学的に活性な化合物は、アミロイドーシスの治療に使用される化合物である。
一実施形態において、更なる生物学的に活性な化合物は、神経薬、神経炎症阻害剤、抗アミロイドベータ抗体、アミロイドベータ凝集阻害剤（小分子を含む）、抗アミロイドベータタンパク質前駆体（ＡＰＰ）抗体、アミロイドベータタンパク質前駆体（ＡＰＰ）阻害剤（低分子を含む）、抗タウ抗体、タウ凝集阻害剤（低分子を含む）、抗アルファ－シヌクレイン抗体、抗アルファ－シヌクレイン阻害剤（低分子を含む）、並びにベータ－及びガンマ－セクレターゼ阻害剤から選択される。
一実施形態において、更なる生物学的に活性な化合物は、中性子透過促進剤、精神治療薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、生体アミン、ベンゾジアゼピン精神安定剤、アセチルコリン合成、貯蔵、又は放出促進剤、アセチルコリンシナプス後受容体アゴニスト、モノアミンオキシダーゼ－Ａ又は－Ｂ阻害剤、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸グルタミン酸受容体アンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症薬、抗酸化剤、及びセロトニン作動性受容体アンタゴニストから選択される。
一実施形態において、薬学的に許容される担体及び／又は希釈液及び／又は賦形剤を含んでもい、本発明による化合物と共に、更なる生物学的に活性な化合物は、幻覚、妄想、思考障害（顕著な支離滅裂、脱線、脱線思考を呈するもの）、及び奇妙な又は解体した挙動、並びに無快感症、平坦な情動、無関心、及び社会的離脱を含む陽性及び陰性の精神病的症状の治療のための、例えば、クロザピン、ジプラシドン、リスペリドン、アリピプラゾール、又はオランザピンなどの「非定型抗精神病薬」から選択される。
一実施形態において、更なる生物学的に活性な化合物は、治療薬標的（３６～３９貢）、アルカンスルホン酸及びアルカノール硫酸（３９～５１貢）、コリンエステラーゼ阻害剤（５１～５６貢）、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（５６～５８貢）、エストロゲン（５８～５９貢）、非ステロイド性抗炎症薬（６０貢及び６１貢）、抗酸化剤（６１貢及び６２貢）、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト（６３～６７貢）、コレステロール低下剤（６８～７５貢）、アミロイド阻害剤（７５～７７貢）、アミロイド形成阻害剤（７７～７８貢）、金属キレート剤（７８貢及び７９貢）、抗精神病薬及び抗うつ薬（８０～８２貢）、栄養補助剤（８３～８９貢）、並びに脳内の生物学的に活性な物質の利用可能性を増大させる化合物（８９～９３貢を参照のこと）及びプロドラッグ（９３貢及び９４貢）を含む、ＷＯ２００４／０５８２５８（特に、１６貢及び１７貢を参照のこと）に記載される化合物から選択され、この文書は、参照により本明細書に組み込まれる。
更なる生物学的に活性な化合物は、第２の治療剤として特定することができる。
本発明による式（Ｉ）の化合物はまた、少なくとも１つの更なる生物学的に活性な化合物、並びに／又は薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、及び／若しくはアジュバントとの混合物の形態でも提供され得る。本化合物及び／又は更なる生物学的に活性な化合物は、好ましくは、治療有効量で存在する。
本発明の式（Ｉ）の化合物（例えば、実施例１からの化合物１）が更なる生物学的に活性な化合物又は同じ疾患に対して活性な第２の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、本化合物が単独で使用される場合の用量とは異なり得る。
更に別の実施形態において、本発明は、本明細書で開示される組み合わせ、又は上記で本明細書で定義される混合物に関し、１つ以上の治療剤は、酸化ストレスに対する化合物、抗アミロイド薬物、抗アポトーシス化合物、金属キレート剤、ＤＮＡ修復の阻害剤、例えば、ピレンゼピン及び代謝産物、３－アミノ－１－プロパンスルホン酸（３ＡＰＳ）、１，３－プロパンジスルホネート（１，３ＰＤＳ）、アルファ－セクレターゼ活性化因子、ＢＡＣＥ１を含むベータ－及びガンマ－セクレターゼ阻害剤、タウタンパク質、神経伝達物質、ベータ－シートブレーカー、アミロイドベータ除去／枯渇細胞成分の誘引物質、ピログルタミン酸化アミロイドベータ３－４２を含むＮ末端切断型アミロイドベータの阻害剤、抗炎症性分子、コリンエステラーゼ阻害剤（ＣｈＥＩ）、例えば、タクリン、リバスチグミン、ドネペジル、及び／又はガランタミン、Ｍ１アゴニスト、アミロイド－ベータ若しくはタウ修飾薬物、栄養補助剤、神経系の薬物、コルチコステロイド、抗生物質、抗ウイルス剤からなる群から選択される。
上述の組み合わせは、好都合には、薬学的製剤の形態で使用するために提示され得る。かかる組み合わせの個々の成分は、全ての好都合な経路によって別個の薬学的製剤又は組み合わせた薬学的製剤で順次又は同時のいずれかで投与され得る。順次投与される場合、本発明の化合物又は第２の治療剤のいずれかが最初に投与され得る。同時に投与される場合、組み合わせが同じ薬学的組成物又は異なる薬学的組成物のいずれかで投与され得る。同じ製剤中で組み合わされる場合、これらの２つの化合物が安定しており、互いにかつその製剤の他の成分と適合しなければならないことが理解されるであろう。別個に製剤化される場合、それらは、好都合には、当該技術分野でかかる化合物について既知の様式で、全ての好都合な製剤で提供され得る。
典型的には、医師が個々の対象に最も好適な実際の投薬量を決定するであろう。あらゆる特定の個体の特定の用量レベル及び投薬頻度は変化する場合があり、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食生活、投与様式及び投与時間、排泄速度、薬物組み合わせ、特定の状態の重症度、並びに個体が受けている療法を含む様々な要因に依存するであろう。
（体重約７０ｋｇの）ヒトへの投与のための本発明による化合物の提案される用量は、単位用量当たり０．１ｍｇ～１．５ｇ、好ましくは１ｍｇ～５００ｍｇの活性成分である。単位用量は、例えば、１日１～４回投与され得る。用量は、投与経路に依存するであろう。患者の年齢及び体重、並びに治療される状態の重症度に応じて投薬量に日常的に変更を加えることが必要であり得ることが理解されるであろう。正確な用量及び投与経路は、最終的には担当医又は獣医の裁量によるであろう。
一実施形態において、本発明は、少なくとも１つが式（Ｉ）の化合物を含む、２つ以上の別個の薬学的組成物を含むキットを提供する。一実施形態において、キットは、容器、分割ボトル、又は分割ホイルパケットなど、当該組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に典型的に使用されるブリスターパックである。本発明のキットは、例えば経口及び非経口などの異なる剤形を投与するため、異なる投与間隔で別々の組成物を投与するため、又は別個の組成物を互いに滴定するために使用することができる。コンプライアンスを支援するために、本発明のキットは、典型的には投与のための説明書を含む。
一実施形態において、本発明の化合物は、タウ病理を有する組織の特徴付け及びかかる組織上のタウ病理を標的とする化合物をスクリーニングするための分析参照又はインビトロスクリーニングツールとして使用され得る。
出発材料及び手順の選択に応じて、化合物は、不斉炭素原子の数に応じて、可能な立体異性体の１つの形で、又はその混合物として、例えば、純粋な光学異性体として、又はラセミ体及びジアステレオ異性体混合物などの立体異性体混合物として存在し得る。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオ異性体混合物、及び光学的に純粋な形態を含む、全てのそのような可能な立体異性体を含むことを意味する。光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－立体異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製され得るか、又は従来の技術を使用して分割され得る。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、Ｅ配置又はＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス又はトランス配置を有し得る。全ての互変異性体も含まれることが意図されている。本発明はまた、本明細書において（ｒ）－及び（ｓ）－として表され、鏡での反射に対して不変であるが、いずれの２つの実体の交換によって反転されるあらゆる疑似不斉炭素原子を含むことを意味する（ＰＡＣ １９９６，６８，２１９３，Ｂａｓｉｃ ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ ｏｆ ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＵＰＡＣ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ １９９６）。
本発明によれば、本明細書で定義される化合物は、可能な立体異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はそれらの混合物のうちの１つの形態で、例えば、実質的に純粋な幾何学的（シス又はトランス）立体異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体、又はそれらの混合物として存在し得る。立体異性体混合物の得られたあらゆる混合物は、成分の物理化学的差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶によって、純粋又は実質的に純粋な幾学的な又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。最終生成物又は中間体の得られたあらゆるラセミ体は、既知の方法によって、例えば、光学活性な酸又は塩基で得られたそのジアステレオマー塩を分離し、光学活性な酸性又は塩基性化合物を遊離させることによって光学対掌体に分解され得る。ラセミ生成物はまた、キラル吸着剤を使用するキラルクロマトグラフィー（例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ））によって分解され得る。
薬学的に許容される酸付加塩は、有機酸及び無機酸で形成することができる。例えば、塩を誘導することができる有機酸には、スルホサリチル酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などが含まれる。塩を誘導することができる無機酸には、例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸などが含まれる。
同様に、薬学的に許容される塩基付加塩は、有機塩基及び無機塩基で形成することができる。例えば、塩を誘導することができる有機塩基には、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など（例えば、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン、及びトロメタミン）が含まれる。塩を誘導することができる無機塩基の例には、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩ族からＸＩＩ族の金属が含まれる。当該塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導される。
本発明は、本発明の化合物の全ての好適な同位体変形も含む。本発明の化合物の同位体変形は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが、通常自然界で見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられるものと定義される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６ＣＩなどの水素同位体、炭素同位体、窒素同位体、酸素同位体、硫黄同位体、フッ素同位体、及び塩素同位体が含まれる。本発明のある特定の同位体変形、例えば、３Ｈ又は１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる同位体変形が、薬物及び／又は基質組織分布研究に有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ同位体、及び炭素－１４、すなわち、１４Ｃ同位体が、それらの調製の容易さ及び美味しさに特に好ましい。１８Ｆ標識化合物が、ＰＥＴなどの撮像用途に特に好適である。更に、重水素、すなわち、２Ｈなどの同位体での置換により、より高い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投薬量の減少に起因するある特定の治療的利益がもたらされ得、それ故に、いくつかの状況では好ましい場合がある。本発明の化合物の同位体変形は、概して、好適な試薬の適切な同位体変形を使用して、従来の手技によって、例えば、例示的な方法によって、又は以下の実施例及び調製に記載の調製によって調製され得る。
一般的なスキーム
本発明の化合物は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の定義に従って、以下のスキーム又は実施例に記載の経路によって調製することができる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、又は文脈と明らかに矛盾しない限り、いずれの適切な順序で実行することができる。本明細書で使用されるありとあらゆる例又は例示的な言葉（例えば「など」）の使用は、単に本発明を説明することを意図しており、特許請求の範囲を限定するものではない。以下の一般的な方法では、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｚ１、Ｚ１’、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｌ、及びＲＬは、上記の実施形態で前に定義されたとおり、又はスキーム中の記号に限定されるとおりである。特に明記しない限り、出発材料は、市販されているか、又は既知の方法によって調製される。
本発明のビルディングブロックの調製のための一般的な合成スキーム：
１．１調製実施例の調製のための一般的な合成スキーム

例えば、スキーム１に示されるような置換基Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４を有する市販のインドール型誘導体１（本明細書で定義される異なるＲ２基で同様の条件を使用することができる）を使用して、好適な溶媒（例えば、ＭｅＯＨなど）中の好適な塩基（例えば、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシドなど）の存在下で、市販の１－Ｂｏｃ－４－ピペリドンで加熱して、生成物２を得ることができる。ＮＨ部分は、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ）中で水素化ナトリウム及び塩化トシルを用いてトシル保護基で保護して、化合物６を得ることができる。好適な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ジオキサン）中の酸処理（例えば、ＨＣｌ、ＴＦＡ）によるＢｏｃ保護基の切断により、ＨＣｌ塩として化合物７が得られる。代替的に、生成物２の二重結合は、好適な溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなど）中の好適な触媒（Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃなど）を用いて水素で還元し、３を得ることができる。トシル保護とそれに続くＢｏｃ切断により、ＨＣｌ塩として５を得ることができる。好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ）中で水素化ナトリウム及びヨウ化メチルを用いて化合物３のＮＨ部分をＮ－メチル化し、続いて酸処理して、ＨＣｌ塩として９を得る。
代替的に、市販の誘導体１を、好適な溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）中の好適な塩基（例えば、水酸化カリウム）の存在下で、室温で市販の１－Ｂｏｃ－４－ピペリドンと反応させて、生成物１０を得ることができる。好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中の水素化ナトリウム及びヨウ化メチルによる１０のＮＨ部分のＮ－メチル化、続いて好適な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中の酸性条件下（例えば、ＨＣｌ、ＴＦＡ）でのＢｏｃ保護基の切断により、ＨＣｌ塩として１１を得た。
代替的に、市販のｔｅｒｔ－ブチル５－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを、好適な溶媒（例えばＭｅＯＨ）中の好適な塩基（例えば、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド）の存在下で、１－Ｂｏｃ－４－ピペリドンと同じ方法で誘導体１と反応させて、対応する生成物を得ることができる。

例えば、スキーム２に示されるような市販の誘導体１２は、好適な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中の好適な塩基（例えば、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド）の存在下で、市販のＮ－Ｂｏｃ－３－ピロリジノンと反応させて、生成物１３を得ることができる。化合物１３は、好適な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中の好適な触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）を用いて水素で還元して、１４を得ることができる。化合物１４のＮＨ部分を水素化ナトリウム及びヨウ化メチルと反応させて、Ｎ－メチル誘導体（Ｒ’はＭｅである）として１５を得ることができるか、好適な溶媒中でトシルクロリド及び水素化ナトリウムと反応させて、トシル保護体化合物１５（Ｒ’はＴｓである）を得ることができる。好適な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ジオキサン）中の酸処理（例えば、ＨＣｌ、ＴＦＡ）によるＢｏｃ保護基の切断により、ＨＣｌ塩として１６が得られる。
代替的に、例えば、複素環１２を、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ）中の塩基（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）の存在下でハロゲン化剤（例えば、ヨード、Ｎ－ブロモ－スクシンイミド）と反応させて、精製後のハロゲン化誘導体１７（Ｈａｌ＝Ｂｒ、Ｉ）を得ることもできる。誘導体１７を、触媒／リガンドシステム（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２×ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４）、塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３）、及び好適な溶媒（例えば、ジオキサン／水）を用いる鈴木カップリング中で市販のｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシラートと反応させて、カップリング生成物１８を得ることができる。１８の二重結合は、好適な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ）中の好適な触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）を使用して水素で還元して、誘導体１９を得ることができる。化合物を、上で開示されるように更に反応させて、トシル保護化合物を得ることができる。化合物１９を得るための反応ステップはまた、請求項１で定義される全てのＲ２誘導体を用いて実施することもできる。
スキーム２に示されるハロゲン化化合物１７（Ｈａｌ＝Ｂｒ、又はＩ）は、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ）中で水素化ナトリウム及び塩化トシルと反応して、トシル保護誘導体２０を得ることができる。代替的に、置換基Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｘ＝ＣＨを有する化合物１２を、塩基の存在下、でヨウ素でハロゲン化し、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦなど）中の塩化トシルで原位置で処理することができ、トシル保護された誘導体１８（Ｈａｌがヨウ素である）をワンステップで得ることができる。トシル保護誘導体２０は、触媒／リガンドシステム（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２ｘＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４）、塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３）、及び好適な溶媒（例えば、ジオキサン／水）を用いる鈴木カップリングを行い、パラジウムカップリング生成物２１又は２２を得ることができる。化合物２１（Ｘ＝ＣＨ）は、精製後に遊離塩基として単離することができるが、化合物２２（Ｘ＝Ｎ）は、好適な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ジオキサン）中の酸性条件（例えば、ＨＣｌ、ＴＦＡ）下で切断され得る。

一例として、スキーム３に示されるような置換基Ｚ１、Ｚ１’、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ、Ｘ、Ｖ、及びＨａｌを有する複素環１７は、好適なパラジウム触媒／リガンドシステム（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２×ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、好適な塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３など）、及び好適な溶媒（例えば、ジオキサン／水）の存在下で、鈴木カップリング反応下で、好適な市販のボロン酸エステル（例えば、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート）と反応させて、カップリング生成物２４（例えば、Ｘ＝Ｎ及びＶ＝Ｃ）を得ることができる。化合物２４（Ｒ＝Ｈを有する）は、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦなど）中の塩基（例えば、ＮａＯＨなど）の存在下で、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦなど）中で水素化ナトリウム及び塩化トシルと反応させ、続いて、ボラン錯体（例えば、ＢＨ３／ＴＨＦ）及び過酸化水素を使用するヒドロホウ素化酸化反応させて、ｓｙｎ付加生成物２７を得ることができる。低温（－６０℃以下）で好適な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中でジエチルアミノ硫黄トリフルオリドを用いることにより、対応するフルオロ誘導体２８が得られる。好適な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ジオキサンなど）を使用する酸性条件（例えば、ＨＣｌ、ＴＦＡなど）下でのＢｏｃ保護基の切断により、ＨＣｌ塩として２９が得られる。
化合物２４（Ｒ＝Ｈ又はＣＨ３を有する）は、好適な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなど）中の好適な触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃなど）を用いて水素で還元し、完全に飽和した誘導体２５を得て、これを好適な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ジオキサンなど）中の酸（例えば、ＨＣｌ、ＴＦＡなど）で更に処理して、ＨＣｌ塩として化合物を得ることができる。Ｒ＝Ｈを有する化合物２５を、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦなど）中、水素化ナトリウム及び塩化トシルで処理して、トシル保護化合物２６を得ることができる。Ｂｏｃ保護基は、好適な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ジオキサンなど）中の酸処理（例えば、ＨＣｌ、ＴＦＡなど）によって切断され、（スキーム１の化合物４から５への変換と同様に）ＨＣｌ塩として化合物を得ることができる。
代替的に、Ｒ＝Ｈを有する化合物２４を、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦなど）中で、水素化ナトリウム及び塩化トシルと反応させ、次いで好適な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ジオキサンなど）中で、酸性条件（例えば、ＨＣｌ、ＴＦＡなど）で反応させて、Ｂｏｃ保護基を切断し、スキーム１（化合物２から７への変換）と同様の方法でＨＣｌ塩として化合物を得ることができる。
代替的に、誘導体１７（Ｈａｌ＝Ｉを有する）は、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中の薗頭反応（例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、銅（Ｉ）－ヨウ化物、トリエチルアミン）においてトリメチルシリル－アセチレンと反応させて、カップリング生成物３０を得ることができる。化合物３１は、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中でフッ化テトラブチルアンモニウムを用いてシリル保護基の切断によって得ることができる。

市販の１－アセチル－１Ｈ－インドール－３－イルアセテート３２を、ｐ－トルエンスルホン酸の存在下で、好適な溶媒（例えば、トルエン）中でｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートと反応させて、生成物３３を得た。アセチル保護基（３３）は、好適な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中で塩基（例えば、トリエチルアミン）と反応させることにより切断され、化合物３４（Ｘ＝ＣＨ）を得ることができる。次いで、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ）中で水素化ナトリウム及び塩化トシルを使用して、ＮＨ部分（３４）をトシル保護基で保護し、続いて、好適な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ジオキサン）中の酸性条件（例えば、ＨＣｌ、ＴＦＡ）下でＢｏｃ保護基を切断して、ＨＣｌ塩として３５を得た。
代替的に、化合物３４（Ｘ＝Ｎ）は、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、市販の３－（ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－インダゾール（３６）を好適な溶媒（例えばＣＨ２Ｃｌ２）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートと反応させることによって得ることができる。
１．２コア構造の調製のための一般的な合成スキーム

市販のピリジン誘導体３７／４３を、好適な溶媒（例えばアセトン）中でイソチオシアン酸ベンゾイルと反応させて、３８／４４を得ることができる。好適な溶媒（ジオキサンなど）中の塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）、触媒（例えば、Ｌ－プロリン）を使用した銅媒介による閉環、続いてベンゾイル部分の酸（例えば、Ｈ２ＳＯ４、７０％Ｈ２ＳＯ４）媒介による切断により、３９を得た。代替的に、４４の閉環は、好適な溶媒（例えばＮＭＰ）の存在下で、塩基性条件（例えばＮａＯＭｅ）下で達成することができる。化合物４１は、ベンゾイル部分（４０）の酸媒介（例えば、Ｈ２ＳＯ４、７０％Ｈ２ＳＯ４）による開裂、続いて溶媒（例えば、ＣＨ３ＣＮ）中で、Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応条件（例えばイソ－アミルニトリル、臭化銅（ＩＩ）又は塩化銅（ＩＩ）；又はＮａＮＯ２、塩化銅（Ｉ））を使用してハロゲン基によるアミンの置換によって得ることができる。化合物４２（Ｙ＝Ｎ、式中、Ｑ２又はＱ３の少なくとも１つはハロゲン基を含む）は、そのままの状態で、又は好適な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン）及び溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮ）の存在下で、４１をＲ１－Ｈ（例えば、モルホリン、４－メトキシピペリジン、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン）と反応させることによって得ることができる。
代替的に、化合物４２は、そのままの状態で、又は好適な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン）及び溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮ）の存在下で、対応する市販のベンゾ［ｄ］オキサゾール及びベンゾ［ｄ］チアゾール誘導体をＲ１－Ｈ（例えば、モルホリン、４－メトキシピペリジン、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン）と反応させることによって得ることができる。
代替的に、市販の４，６－ジクロロピリジン－３－アミン４３は、好適な溶媒中でトリホスゲンと反応させ、続いてＲ１－Ｈ（例えば、モルホリン）を添加して、４５を得ることができる。化合物４２は、４５をヨウ化銅（Ｉ）、塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３など）、１，１０－フェナントロリン、及び好適な溶媒（例えば、ジオキサン）と反応させることによって得ることができる。
代替的に、市販のピリジン誘導体（４６／４７）を、溶媒（例えば、アセトン）中でイソチオシアン酸ベンゾイルと反応させ、続いて、好適な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中で塩基（例えば、ＮａＯＨ）の存在下で閉環させて、４０を得ることができる。代替的に、市販のピリジン４８を、好適な酸（例えば、ＨＣｌ）の存在下でチオシアン酸カリウムと反応させて、化合物４０を得ることができる。

化合物４９を、好適な溶媒（例えば、ピリジン）中でエチルキサントゲン酸カリウムと反応させて、ピリジン－チオン部分を含む環化生成物５０を得ることができる。好適な溶媒（例えば、酢酸エチル）中、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下でヨウ化メチルを使用してＳ原子をメチル化、続いて、好適な反応条件（そのまま又はトリエチルアミン／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して、Ｒ１－Ｈ（例えば、モルホリン、４－メトキシピペリジン、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン）の添加により、４２（Ｙ＝Ｎ、式中、Ｑ２又はＱ３のうちの少なくとも１つは、ハロゲン基を含む）を得た。

スキーム５及びスキーム６に記載されるように調製される化合物４２を、パラジウムカップリング反応を使用して、好適なＬ基（本明細書で定義される）と反応され得る。
例えば、４２を、パラジウム触媒／リガンドシステム（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ＸＰｈｏｓ）、塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）、及び好適な溶媒（例えば、ジオキサン）の存在下で、市販の１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンと反応させ、続いて酸（例えば、ＨＣｌ）によるアセタール部分の水性開裂により、５１を得ることができる。
代替的に、４２を、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリング反応条件（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｒｕｐｈｏｓ、ＮａＯｔＢｕ、ジオキサンなど）を用い、続いて好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中の酸（例えば、１．５Ｎ ＨＣｌ）を用いて、ジフェニルメタンイミンと反応させて、５２を得ることができる。
別の例において、４２を、エチニルトリメチルシランと反応させ、続いて好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中でフッ化テトラ－ブチルアンモニウムを添加して、５３を得ることができる。
更に別の例において、５４は、パラジウム触媒／リガンドシステム（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）×ＣＨ２Ｃｌ２）、塩基（例えば、ＫＯＡｃ）、及び好適な溶媒（例えば、ジオキサン）を用いる鈴木条件下で、４２を市販の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）と反応させることによって調製され得る。
１．３．実施例の調製のための一般的な合成スキーム

式（Ｉ）の化合物は、本発明の実施例に記載されるように、パラジウムカップリング（例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリング反応、薗頭反応、鈴木反応）を用いて、適切な調製実施例（例えば、化合物５５、３５、３１、５６）を化合物（４２）と反応させることによって得ることができる。
別の例において、式（Ｉ）の化合物は、空気に曝露しながら、好適な溶媒（例えば、ジオキサン／ＭｅＯＨ）の存在下で、酢酸銅（ＩＩ）、分子篩、及びピリジンの存在下で２３を４２と反応させ、次いで、トシル保護基を好適な塩基（例えば、ＮａＯｔＢｕ）で切断することによって得ることができる。
更に別の例において、式（Ｉ）の化合物は、パラジウムカップリング（例えば薗頭カップリング条件）を使用して、適切な５７を、例えば、化合物５８、５３、又は５４と反応させることによって得ることができる。
代替的に、５９（例えば、市販の１Ｈ－インドール－３－カルボン酸及び１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸）を、向山試薬条件（２－クロロ－Ｎ－メチルピリジニウムヨウ化物）、好適な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中の好適な塩基（例えば、トリエチルアミン）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
一例において、本発明の化合物１（実施例１）は、以下に例示するように合成することができる。この方法は、例示目的のためのみに提供されており、限定するものと解釈されるべきではない。例えば、化合物１（実施例１）を生成するための方法は、化合物２を脱保護するステップを含む。好ましくは、化合物２の脱保護は、ＮａＯｔＢｕなどの強塩基の存在下で起こる。
Figure 2023546094000039
本発明の例示
本開示は、以下の実施例及び合成スキームによって更に説明されるが、これらは、本明細書に記載の特定の手順に範囲又は精神内に本開示を限定すると解釈されるべきではない。実施例は、ある特定の実施形態を説明するために提供されるものであり、それによって本開示の範囲を限定する意図はないことを理解されたい。本開示の精神及び／又は添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者に示唆され得る様々な他の実施形態、修正、及び同等物に頼ることができることが、更に理解されるであろう。
本開示の化合物は、有機合成の分野で知られている方法によって調製され得る。全ての方法において、化学の一般的な原則に従って、必要に応じて感受性基又は反応性基の保護基を用いられ得ることが理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（２０１４）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）。これらの基は、当業者に容易に明らかな方法を使用して、化合物合成の都合の良い段階で除去される。
特に明記しない限り、全ての試薬及び溶媒を商業的供給源から入手し、更に精製することなく使用した。本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発材料、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、及び触媒は、市販されているか、又は当業者に知られている有機合成法によって生成することができる。
化学名は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔからのＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ ｖ２０．１を使用して生成された。
温度は、摂氏で得られる。特に断りのない限り、全ての蒸発は、減圧下で、典型的は約１５ｍｍＨｇ～１００ｍｍＨｇ（＝２０～１３３ｍｂａｒ）で実行される。最終生成物、中間体、及び出発材料の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析及び分光学的特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認される。使用される略語は、当該技術分野で慣用のものである。
分析の詳細
ＮＭＲ：１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを、重水素化溶媒中でＢｒｕｋｅｒ ＡＶ３００及び４００ＭＨｚ分光計で記録した。化学シフト（δ）を１００万分の１で報告し、結合定数（Ｊ値）をヘルツで報告する。スピン多重度を以下の記号で示す：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｓ（広域一重線）。重水素化溶媒は、括弧内に示され、ＮＭＲスペクトルデータで示されるように、ジメチルスルホキシド（δ２．５０ｐｐｍ）、メタノール（δ３．３１ｐｐｍ）、クロロホルム（δ７．２６ｐｐｍ）、又は他の溶媒の化学シフトを有する。
ＭＳ：質量スペクトルを、６１３０ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎを備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ分光計及び６１３０ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎを備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２００ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ分光計で得た。ＧＣ－ＭＳデータを、Ａｇｉｌｅｎｔ７８９０Ｂガスクロマトグラフ及び５９７７Ｂ質量分析計を使用して収集した。赤外線スペクトルをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ分光計で得た。クロマトグラフィーを、シリカゲル（Ｆｌｕｋａ：Ｓｉｌｉｃａ ｇｅ１０ｌ ６０、０．０６３～０．２ｍｍ）及び特定の実施例に示される好適な溶媒を使用して行った。
フラッシュカラムクロマトグラフィーシステム：フラッシュ精製を、ＨＰ－Ｓｉｌ又はＫＰ－ＮＨ ＳＮＡＰカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）を備えたＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ及び特定の実施例に示される溶媒勾配を用いて行った。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）：ＴＬＣを、ＵＶ検出を備えたシリカゲルプレート上で行った。
超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によるキラル分離：キラル分離は、ダブルピストンＣＯ２ポンプ及び改造ポンプ、オートサンプラー、自動背圧レギュレーター（ＡＢＰＲ）、及びＰＤＡ検出器を備えたＰＩＣ ＬＡＢ Ｈｙｂｒｉｄ１０－２０システムで実施し、特定の例に示されている好適な溶媒を使用して、ＰＩＣ分析ソフトウェアで操作した。
調製実施例の合成
調製実施例１：３－（ピペリジン－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－インダゾール塩酸塩

ステップＡ
１，４－ジオキサン（２００ｍｌ）中の３－ブロモ－１Ｈ－インダゾール（１０ｇ、５０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１８．６ｇ、６０．３０ｍｍｏｌ）、続いて２．０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（７５．４ｍｌ）を５００ｍｌのマルチネック丸底フラスコに移し、窒素で２０分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．９０ｇ、２５．１０ｍｍｏｌ）を加え、窒素で１０分間パージし、１００℃で１６時間加熱した。反応の完了をＴＬＣによって監視した。反応混合物を、水（２００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチルの勾配（１００／０＝＞８２／１８）を用いることにより、Ｂｉｏｔａｇｅ精製システムを使用して、２３０－４００シリカゲルカートリッジで精製して、粘着性の黄色固体としてｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１４ｇ、８８．３％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．００（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｂｒ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：２４４．１（Ｍ－ｔＢｕ）＋
ステップＢ
メタノール（ＭｅＯＨ、１５０ｍｌ）中のステップからの粗ｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート化合物（１４．５ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．４５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下で、室温で３時間撹拌した。粗物を、セライトを通して濾過し、続いて酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチルの勾配（１００／０から７５／３５）を用いることによりＢｉｏｔａｇｅ精製システムを使用して精製して、黄色固体としてｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート化合物（１２．３ｇ、８４．７％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（ｄ，Ｊ＝０．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８－７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４１－７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．１７－７．１９（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，２Ｈ）、３．２４－３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝１２．００Ｈｚ，２Ｈ）、１．９３－２．０９（ｍ，４Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：２４６．１（Ｍ－ｔＢｕ）＋。
ステップＣ
テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（ＮａＨ、パラフィン油中６０％、３．２ｇ、８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ステップＢからのｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート化合物を０℃で少しずつ添加し、反応物を室温で６０分間撹拌した。塩化トシル（１１．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、０℃で滴加（ＴＨＦ１００ｍｌに予め溶解）し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でゆっくりとクエンチし、酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）を使用して抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチルの勾配（１００／０から７０／３０）を用いることによりＢｉｏｔａｇｅ精製システムを使用して６０－１２０シリカゲルカートリッジで精製して、淡黄色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル４－（１－トシル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート化合物（１２．５ｇ、６７％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３－７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．２９－７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８－４．２１（ｍ，２Ｈ）、３．１７－３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９０－２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．９３－１．９４（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：４００．２（Ｍ－ｔＢｕ）＋。
ステップＤ
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中のステップＣからのｔｅｒｔ－ブチル４－（１－トシル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート化合物（１２．５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ溶液を、０℃で添加し（８ｍｌ）、次いで０℃で更に１時間撹拌し、室温まで加温した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を濃縮した。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）及び石油エーテル（５０ｍｌ）を添加し、粗物を室温で１５分間撹拌した。得られた固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、オフホワイト色の固体として３－（ピペリジン－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－インダゾール塩酸塩（１０ｇ、９３％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６－７．４５（ｍ，３Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．４２－３．４６（ｍ，４Ｈ）、３．３１－３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．０２－３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：３５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例２：３－（ピペリジン－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－インダゾール塩酸塩

ステップＡ
メタノール（５０ｍｌ）中のインドール（５．０ｇ、０．０４２７ｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１２．８ｇ、０．０６４０ｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化カリウム（５．９９ｇ、０．１０７ｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を、窒素雰囲気下で、７０℃に１２時間加熱した。反応をＴＬＣによって監視し、次いで反応混合物を濃縮し、水（２０ｍｌ）を粗混合物に添加し、続いて、ＤＣＭを使用して抽出した。ＤＣＭ層を濃縮し、粗物に石油エーテル（５０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。スラリーを濾過し、真空下で乾燥させて、薄茶色の固体（１２．１ｇ）を得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ：２９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１、１５０ｍｌ）中の上記のステップＡからの粗表題化合物（１２ｇ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％湿潤、３．８ｇ）を添加した。反応混合物を、水素雰囲気（膀胱圧）下で、室温で４８時間撹拌した。反応をＴＬＣによって監視し、反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、白色固体として表題化合物（１０．３ｇ、８５％）を得た。ＭＳ：２０１．０（Ｍ－Ｂｏｃ）＋。
ステップＣ
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％、１．５３ｇ）の懸濁液に、上記のステップＢからの表題化合物を０℃で滴加し（ＴＨＦ２０ｍｌに予め溶解し）、反応物を室温で６０分撹拌した。塩化トシル（４．９５ｇ、０．０２６０ｍｏｌ）を０℃で滴加し（ＴＨＦ１０ｍｌに予め溶解し）、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、続いて、酢酸エチル（２５０ｍｌ）を使用して抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。石油エーテル（５０ｍｌ）を添加し、粗物を室温で３０分間撹拌した。スラリーを濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物（５．８ｇ、６３％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．３８－７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝１１．６０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６－２．８４（ｍ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｄ，Ｊ＝１２．８０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５－１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：３５５．１（Ｍ－Ｂｏｃ）＋。
ステップＤ
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の上記のステップＣからの表題化合物（５．２ｇ、０．０１１４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを０℃で添加した。次いで、混合物を０℃で更に３時間撹拌し、次いで、室温まで加温した。ＴＬＣによって監視される反応の完了後、反応混合物を濃縮して、オフホワイト色の固体として表題化合物（４．５ｇ）を得た。固体を更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＭＳ：３５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例３：１－メチル－３－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン塩酸塩

ステップＡ
１，４－ジオキサン（２５ｍｌ）中の３－ブロモ－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（０．９ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，５，５－トリメチル－４－メチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．５７ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、窒素で１５分間パージした。次いで、水（５ｍｌ）中のＣｓ２ＣＯ３（２．７７ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素パージを５分間続けた。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３１１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。密封管を密閉し、１００℃で１６時間加熱した。反応の完了をＴＬＣによって監視した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配（１００／０から８０／２０）を使用することにより、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ精製システムを使用して２３０－４００シリカゲルカートリッジで精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物（１．３５ｇ、１００％）を得た。ＭＳ：３１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の上記のステップＡからの表題化合物（１．８ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１８０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、水素（Ｈ２）雰囲気下で、室温で４時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配（１００／０から８０／２０）を使用することにより、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ精製システムを使用して、２３０－４００シリカゲルカートリッジで精製して、透明液体として表題化合物（１．４ｇ、７３．４％）を得た。
ステップＣ
１，４－ジオキサン（６ｍｌ）中の上記のステップＢからの表題化合物（１．４ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（６ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、次いで、乾燥させて、白色固体として表題化合物（１．１ｇ、９６．４％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．１７（ｂｓ，２Ｈ）、８．５５－８．５６（ｍ，１Ｈ）、８．４０－８．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２０－７．２１（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．３５－３．３７（ｍ，３Ｈ）、３．０４－３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．０８－２．０９（ｍ，４Ｈ）、１．１２（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：２１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例４：６－フルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン塩酸塩

ステップＡ
メタノール（１５ｍｌ）中の６－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（１．０ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１．４６ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を添加した。これに、ＫＯＨ（１．４５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、７０℃で１０時間撹拌し、進行をＴＬＣにより追跡した。出発材料が完全に消費されたら、水（１０ｍｌ）を添加した。得られた固体を濾過し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、固体を真空下で乾燥させて、淡黄色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル４－（６－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２．０２ｇ、９８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．４０（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．３２－３．３３（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：３１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１、１５０ｍｌ）中の上記のステップＡからの粗表題化合物（２ｇ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％湿潤、６００ｍｇ）を添加した。反応混合物を、水素雰囲気（膀胱圧）下で、室温で１２時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗物を、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１６／８４）で２３０～４００メッシュを使用して精製して、白色固体として表題化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５２ｇ、７５．３％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．１４（ｓ，１Ｈ）、８．２９－８．２８（ｍ，１Ｈ）、７．６２－７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７－４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．０７－２．９３（ｍ，３Ｈ）、２．０１－１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．６３－１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：３２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ
ＴＨＦ（１０．０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％、０．３９６ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、上記のステップＢで得られた表題化合物を０℃で滴加した（ＴＨＦ２０ｍｌに予め溶解した）。反応物を室温で６０時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）に予め溶解した塩化トシル（１．３４ｇ、７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、次いで、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２５０ｍｌ）を使用して抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。石油エーテル（２０ｍｌ）を添加し、粗物を室温で３０分間撹拌した。スラリーを濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物（１．９ｇ、８６％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５５－８．５４（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．８０，９．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６－４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．０４－２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．８５－２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．９５－１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．６５－１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：４７３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の上記のステップＣからの表題化合物（１．９ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌを０℃で（１０ｍｌ）添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温まで加温した。ＴＬＣにより反応の完了後、反応混合物を濃縮して、オフホワイト色の固体として表題化合物（１．５５ｇ）を得た。固体を更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＭＳ：３７３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例５：５－フルオロ－１－メチル－３－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩

ステップＡ
メタノール（１００ｍｌ）中の５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（１．３６ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を９０℃で１２時間撹拌した。粗物を室温で冷却し、次いで減圧下で濃縮した。石油エーテル／酢酸エチル（２０／８０）を使用することにより、混合物をＨＰ－シリカゲルカラムで精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物（０．６６０ｇ）を得た。粗物を更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＭＳ：３０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
メタノール（５０ｍｌ）中の上記のステップＡからの表題化合物（０．６６ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ １０％（０．２３２ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、次いで、濃縮して、オフホワイト色の固体として表題化合物（０．６３ｇ、７２％）を得た。ＭＳ：３０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ
テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％）（０．０３３９ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の上記のステップＢからの表題化合物（０．３ｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル（０．１８３ｍｌ、１．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で更に２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、有機相を分離した。水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発した。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル（７０／３０）を使用することによりシリカゲルカラムで精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物（０．３４ｇ、８４％）を得た。ＭＳ：３２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の上記のステップＣからの表題化合物（０．３４０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（０．５ｍｌ）中の４Ｍ塩酸を０℃で滴加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄し、濾過して、オフホワイト色の固体として表題化合物（０．２８０ｇ、９６％）を得た。ＭＳ：２２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例６：３－（ピロリジン－３－イル）－１－トシル－１Ｈ－インダゾール塩酸塩

ステップＡ
３－ブロモ－１Ｈ－インダゾール（０．５ｇ ２．５４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート（０．８２４ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を、反応バイアルに添加し、続いて脱気した１，４－ジオキサン（６ｍｌ）及び水（２．０ｍｌ）を添加した。バイアルにアルゴンガスを充填し、密封した。次いで、ジクロロメタン（０．１８６ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．４８ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）とともに［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体を添加し、溶液を１００℃で１２時間加熱した。ＴＬＣにより証明された反応の完了後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨの溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗物を、酢酸エチル／ヘプタン勾配（３０／７０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラムで精製して、白色固体として表題化合物（０．５０ｇ、５４％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０３－８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９－７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．１９－７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：２３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋－ｔ－ブチル。
ステップＢ
メタノール（５０ｍｌ）中の上記のステップＡからの表題化合物（０．４５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ １０％（０．０７９ｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、膀胱（水素（Ｈ２）雰囲気）下で、室温で１２時間撹拌した。懸濁液を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮して、黄色の液体として表題化合物（０．５４ｇ）を得た。粗物を更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＭＳ：２８６．２（Ｍ－Ｈ）＋。
ステップＣ
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％、０．０７８ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に予め溶解した上記のステップＢからの表題化合物（０．５４０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温で３０時間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の塩化トシル（０．７５２ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加し、次いで、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を濃縮し、石油エーテル／酢酸エチルの勾配（７０／３０）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粘着性の淡黄色の固体として表題化合物（０．３５０ｇ、４９％）を得た。ＭＳ：３４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋－Ｂｏｃ。
ステップＤ
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の上記のステップＣからの表題化合物（０．３５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（３．２５ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で滴加した。混合物を加温した状態にし、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄し、濾過して、淡黄色の固体として表題化合物（０．２５０ｇ）を得た。粗物を更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＭＳ：３４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例７：３－（ピペリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン塩酸塩

ステップＡ
アセトニトリル（８０ｍｌ）中のイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（５．４２ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテルの勾配（３０／７０）を使用するＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ精製システムを使用して、粗物をシリカゲルカラムで精製して、薄茶色の固体として（１．３ｇ、２５．５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１４－８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．６４－７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．２４－７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．９５－６．９６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：１９８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
ジオキサン（５０ｍ）中の上記のステップＡからの表題化合物（１．１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２．９３ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を窒素で１５分間パージした。次いで、水（５ｍｌ）中のＣｓ２ＣＯ３（３．６４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加した。窒素パージを５分間継続し、次いで、ジクロロメタンとともに１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．４５６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。密封管を１００℃で１６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテルの勾配（６０／４０）を使用するＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラム上で粗物を精製して、粘着性の褐色固体として表題化合物（１．３ｇ、６２．２％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．６２（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９－７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．２４－７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．９２－６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、３．５８－３．６０（ｍ，２Ｈ）、２．５０－２．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：２４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋－ｔ－ブチル。
ステップＣ
メタノール（８０ｍｌ）中の上記のステップＢからの表題化合物（１．５ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を、セライトを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、粗物を酢酸エチル／石油エーテルの勾配（６０／４０）を使用するＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ精製システムを使用するシリカゲルカラムで精製して、茶色の粘着性固体として表題化合物（０．５ｇ、４４％）を得た。粗物を更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＭＳ：３０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の上記のステップＣからの表題化合物（０．５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で添加した。次いで、混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄し、濾過して、淡黄色の固体として表題化合物（０．３ｇ、７３．６％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．３７（ｓ，２Ｈ）、９．０７（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９６－７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７－３．４０（ｍ，３Ｈ）、３．０４－３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．１７－２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．９３－１．９６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：２０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例８：５－フルオロ－１－メチル－３－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩

ステップＡ
メタノール（９００ｍｌ）中の５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６０ｇ、０．４４１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＯＨ（４９ｇ、０．８８２ｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（９６．６ｇ、０．４８５ｍｏｌ）を添加した。反応物を、窒素雰囲気下で、７０℃で１２時間加熱した。次いで、反応混合物を水（１００ｍｌ）でクエンチし、形成された沈殿物を、焼結漏斗を通して濾過した。濾液を水及び石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、淡黄色の固体として表題化合物（１３０ｇ、８５．５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．８５（ｓ，１Ｈ）、８．１１－８．１２（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、３．５５－３．５６（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，１１Ｈ）。ＭＳ：３１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中の上記のステップＡからの表題化合物（５０ｇ、０．１５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１６ｇ）を添加した。反応混合物を、水素圧（１バール）下で、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、メタノール（１０００ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、石油エーテル及びメタノールの混合物を使用して再結晶し、Ｂｕｃｈｎｅｒ漏斗で濾過して、黒褐色固体として表題化合物（４３ｇ、８５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．５２（ｓ，１Ｈ）、８．１５－８．１６（ｍ，１Ｈ）、７．８８－７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、４．０４－４．０７（ｍ，２Ｈ）、２．９０－２．９１（ｍ，３Ｈ）、１．９２－１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．４６－１．４８（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ：３２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％、１６．３ｇ、０．４０７ｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の上記のステップＢからの表題化合物（６５ｇ、０．２０４ｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（２５ｍｌ、０．４０４ｍｏｌ）を０℃で滴加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を氷水に注ぐことによりクエンチし、次いで酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を収集し、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を石油エーテル及びメタノールの混合物を使用して再結晶し、Ｂｕｃｈｎｅｒ漏斗で濾過して、淡黄色の固体として表題化合物（４９ｇ、７２．２％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２１－８．２２（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．８０，９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、４．０４－４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．９０－２．９１（ｍ，３Ｈ）、１．９２－１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．４０－１．４２（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ：３３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ
ジクロロメタン（５００ｍｌ）中の上記のステップＣからの表題化合物（４９ｇ、０．１４７ｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（３００ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で添加した。混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。粗物をジエチルエーテル（２００ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、褐色固体として表題化合物（３８ｇ、９５．５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．０７（ｓ，２Ｈ）、８．２４－８．２５（ｍ，１Ｈ）、８．０６－８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．３３－３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．９８－２．９９（ｍ，３Ｈ）、１．９７－１．９８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：２３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例９：５－フルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩

ステップＡ
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％、０．０７２ｇ、０．００３ｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（４ｍｌ）に予め溶解したブチル４－（５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５００ｇ、０．００１５１ｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温まで加温した。次いで、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の塩化トシル（０．３４５ｇ、０．００１８１ｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、混合物を室温まで加温し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍｌ）を使用して抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、オフホワイト色の固体として表題化合物（５００ｍｇ）を得た。粗物を更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＭＳ：４７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の上記のステップＡからの表題化合物（０．４９ｇ、０．１４７ｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（１ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で添加した。混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、ＨＣｌ塩として表題化合物（０．３ｇ）を得た。ＭＳ：３７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例１０：３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－インドール
Figure 2023546094000050
ステップＡ
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の１Ｈ－インドール（３ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＯＨ（３．５９ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。ヨウ素（６．８２ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）（２５ｍｌのＤＭＦに溶解）の溶液を滴加し、反応物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、ＫＯＨ（３．５９ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）、続いて塩化トシル（７．８１ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を、窒素雰囲気下で、２５℃で１２時間撹拌した。次いで、反応物を水（１００ｍｌ）、続いて酢酸エチル（１００ｍｌ）でクエンチした。相を分離し、水相をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、残渣溶媒を減圧下で蒸発させた。粗物を、石油エーテル／酢酸エチルの勾配（１００／０－＞９０／１０）を使用することによって、ＨＰ－Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。エタノール（２０ｍｌ）を使用して粗物を再結晶し、固体を濾過し、真空下で乾燥させて、薄茶色の固体として表題化合物（４．１ｇ、３９％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９７－７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．００，６．６０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．３９－７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３３－７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２５－７．２６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：３９６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中の上記のステップＡからの表題化合物（１．５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１．２２２ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１３８ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３．０８ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素を使用してパージした。混合物を、窒素雰囲気下で、１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（６０／４０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラムで精製して、薄茶色の固体として表題化合物（１．１ｇ、８５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６：δ１３．０５（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９７－８．００（ｍ，３Ｈ）、７．８７－７．８９（ｍ，３Ｈ）、７．３０－７．３２（ｍ，４Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：３３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例１１：３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－インダゾール塩酸塩

ステップＡ
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％、０．６０９ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３－ブロモ－１Ｈ－インダゾール（１．０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＴｓＣｌ（１．４５１ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。化合物を石油エーテルで再結晶して、淡黄色の固体として表題化合物（１．７ｇ、９１％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１９（ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７－７．７８（ｍ，４Ｈ）、７．５１－７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：３５０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
１，４－ジオキサン（１５ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中の上記のステップＡからの表題化合物（１．７ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１．５６６ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１７７ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３．９４ｇ、１２．１０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素を使用してパージした。混合物を、窒素雰囲気下で、１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（７０／３０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラムで精製して、薄茶色の固体として表題化合物（０．９ｇ、３９％）を得た。ＭＳ：３３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の上記のステップＢからの表題化合物（９００ｍｇ、２．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（０．５ｍｌ）中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、ジエチルエーテルの存在下で、減圧下で蒸発させて、オフホワイト色の固体として表題化合物（７００ｍｇ、１．９０３ｍｍｏｌ、９３％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３８（ｓ，２Ｈ）、８．１５－８．１６（ｍ，２Ｈ）、７．７０－７．７１（ｍ，４Ｈ）、７．３５－７．３７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：３３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例１２：３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－トシル－１Ｈ－インドゾール：
Figure 2023546094000052
密封管（５０ｍｌ）に、３－ブロモ－１－トシル－１Ｈ－インダゾール（１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（０．８３８ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍｌ）及び水（２ｍｌ）に溶解した。窒素ガスを混合物に５分間バブリングした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１６５ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．７５４ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（５０／５０）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラムで精製して、薄茶色の固体として表題化合物（０．５ｇ、４９％）を得た。
ＭＳ：３３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例１３：３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－トシル－１Ｈ－インドール
Figure 2023546094000053
１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中の３－ヨード－１－トシル－１Ｈ－インドール（９００ｍｇ、２．２６６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（６６６ｍｇ、２．２６６ｍｍｏｌ）の混合物に、ジクロロメタン（９３ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１８４６ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）とともに１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２を充填し、Ｎ２雰囲気下で、１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）及びＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（６０／４０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラムで精製して、薄茶色の固体として表題化合物（６００ｍｇ、７５％）を得た。ＭＳ：３３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例１４：３－（ピロリジン－３－イル）－１－トシル－１Ｈ－インドール塩酸塩

ステップＡ
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のインドール（２．０ｇ、０．０１７１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＯＨ（２．８７ｇ、０．０５１２ｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のヨウ素（４．３３ｇ、０．０１７１ｍｏｌ）を滴加し、反応物を窒素雰囲気下で、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、氷水（４００ｍｌ）、アンモニア水（２ｍｌ）、及びメタ重亜硫酸ナトリウム（１００ｍｇ）の混合物に注いだ。形成された固体を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させて、白色固体として表題化合物（３．５０ｇ、７５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．５４（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４０－７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．１５－７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．０９－７．１１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：２４１．９（Ｍ－Ｈ）＋。
ステップＢ
上記のステップＡからの表題化合物（２．０ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート（２．１６ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を反応バイアルに添加した。脱気した１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）を反応バイアルに添加した。次いで、バイアルにアルゴンガスを充填し、密封した。次いで、ジクロロメタン（０．２６８ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７．１６ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）とともに１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体を添加し、得られた溶液を１００℃で４時間加熱した。ＴＬＣにより証明された反応の完了後、反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。次いで、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗物を、酢酸エチル／石油エーテルの勾配（１００／０－＞７０／３０）を使用することによって、ＨＰ－Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、薄茶色の固体として表題化合物（１．４ｇ、４８％）を得た。ＭＳ：２８３．１（Ｍ－Ｈ）＋。
ステップＣ
メタノール（３０ｍｌ）及びＴＨＦ（２０ｍｌ）中の上記のステップＢからの表題化合物（１．４ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１８０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を、水素雰囲気下で、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮して、薄茶色の液体として表題化合物（１．３ｇ、９５％）を得た。ＭＳ：２８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋－Ｂｏｃ。
ステップＤ
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％、０．１５６ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の上記のステップＣからの表題化合物（１．１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温で３０時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＴｓＣｌ（１．５ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。次いで、混合物を室温まで加温し、３時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物を、酢酸エチル／石油エーテルの勾配（１００／０－＞７０／３０）を使用することによって、ＨＰ－Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、淡黄色の固体として表題化合物（１．２ｇ、７１％）を得た。ＭＳ：３４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋－Ｂｏｃ。
ステップＥ
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の上記のステップＤからの表題化合物（０．７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（５ｍｌ）中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテルの存在下で、減圧下で蒸発させて、淡黄色の固体として表題化合物（０．２５０ｇ、５７％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．１３（ｓ，２Ｈ）、７．８７－７．９０（ｍ，４Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５－７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．２７－７．２９（ｍ，１Ｈ）、３．６５－３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．５７－３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．２８－３．３０（ｍ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：３４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例１５：５－フルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－インドール塩酸塩

ステップＡ
メタノール（５０ｍｌ）中の５－フルオロ－１Ｈ－インドール（５．０ｇ、０．０３６９ｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１４．７ｇ、０．０７３９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化カリウム（６．２ｇ、０．１１０ｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、窒素雰囲気下で、この温度で１２時間撹拌した。混合物を濃縮した。次いで、水（２０ｍｌ）を添加し、続いてＤＣＭ（２０ｍｌ）を添加した。層を分離し、有機相を濃縮した。次いで、石油エーテル（１０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。スラリーを濾過し、真空下で乾燥させて、薄茶色の固体として表題化合物（１０．５ｇ）を得た。粗物を更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＭＳ：３１４．９（Ｍ－Ｈ）＋。
ステップＢ
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、１００ｍｌ）中の上記のステップＡからの表題化合物（１０．５ｇ、０．０３３１ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％湿潤、１ｇ）を添加した。反応混合物を、水素雰囲気（膀胱圧）下で、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、白色固体として表題化合物（１０．０ｇ、粗物）を得た。粗物を更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＭＳ：２１９．１（Ｍ＋＋Ｂｏｃ）。
ステップＣ
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６０％鉱油、１．３５ｇ、０．０５６５ｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の上記のステップＢからの表題化合物（６．０ｇ、０．０１８８ｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、混合物を室温で６０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＴｓＣｌ（４．３１ｇ、０．０２２６ｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水及び酢酸エチル（２５０ｍｌ）でクエンチした。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。石油エーテル（２０ｍｌ）を添加し、懸濁液を室温で３０分間撹拌した。スラリーを濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物（６．９ｇ、７７％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．８５－７．８７（ｍ，３Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５０－７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６－７．１８（ｍ，１Ｈ）、４．０４－４．０６（ｍ，２Ｈ）、２．８６－２．８９（ｍ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．８７－１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．４３－１．４６（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ：４１７．１（Ｍ＋－ｔ－ブチル）。
ステップＤ
ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の上記のステップＣからの表題化合物（６ｇ、０．０１２７ｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１５ｍｌ）中のＨＣｌの４Ｎ溶液を０℃で添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、最後に室温まで加温した。（ＴＬＣによって監視される）反応の完了後、混合物を濃縮し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、オフホワイト色の固体として表題化合物（４．２ｇ）を得た。粗物を更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＭＳ：３７３．２（Ｍ＋－ＨＣｌ）。
調製実施例１６：３－エチニル－５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023546094000056
ステップＡ
テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の５－フルオロ－３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（７．５７ｍｌ、５４．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で１５分間パージした。次いで、トリメチルシリルアセチレン（１．８３０ｍｌ、１３．０４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．７６３ｇ、１．０８７ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．２０７ｇ、１．０８７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を１４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、セライト床を通して濾過し、このセライトを酢酸エチル（５００ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し（浴温度：４５℃）、得られた粗生成物を、石油エーテル及び酢酸エチルの勾配（８０／２０）を用いてＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ精製システムを使用してＨＰ－Ｓｉｌカートリッジで精製して、黄色固体として表題化合物（２．３ｇ、６４．８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２４－８．２５（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．８０，８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、０．３０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：２４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の上記のステップＡからの化合物（２．３ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を含む冷却（０℃）溶液に、ＴＨＦ（９．３４ｍｌ、９．３４ｍｍｏｌ）中のＴＢＡＦの１Ｍ溶液を５分間かけて滴加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、水（２００ｍｌ）及び酢酸エチル（３００ｍｌ）を添加し、相を分離した。水相を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下（浴温：４５℃）で濃縮した。粗物を、石油エーテル及び酢酸エチルの勾配（７０／３０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ精製システムを使用するＨＰ－Ｓｉｌカートリッジで精製して、褐色固体として表題化合物（０．４ｇ、２４．３％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２６－８．２７（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．８０，８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：１７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例１７：３－（ピペリジン－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩
Figure 2023546094000057
ステップＡ
メタノール（２０ｍｌ）中の１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（１．８ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（５．０５ｇ、２５．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で、７０℃で１２時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、次いで沈殿物を、焼結漏斗を通して濾過し、水及び石油エーテルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、粘着性の褐色固体として表題化合物（１．９５ｇ、３９％）を得た。粗物を更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＭＳ：３００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の上記のステップＡからの表題化合物（１．９５ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。混合物を、水素圧（１バール）下で、室温で２４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。次いで、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、メタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１．８５ｇ、９３％）を得た。粗物を更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＭＳ：２０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋－Ｂｏｃ。
ステップＣ
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％、０．１２ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解した上記のステップＢからの表題化合物（０．８ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（３ｍｌ）中のＴｓＣｌ（０．７５ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、オフホワイト色の固体として表題化合物（８５０ｍｇ）を得た。粗物を更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＭＳ：４５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の上記のステップＣからの表題化合物（０．８ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１ｍｌ）中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄し、固体を濾過し、乾燥させて、ＨＣｌ塩として表題の粗化合物（０．５ｇ）を得た。ＭＳ：３５５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例１８：１－メチル－３－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩
Figure 2023546094000058
ステップＡ
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．１２ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解したｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．９ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（３ｍｌ）中のヨウ化メチル（０．８５ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、オフホワイト色の固体として表題化合物（７００ｍｇ）を得た。粗物を、更に精製することなく、次のステップで直接使用した。ＭＳ：３１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の上記のステップＡからの表題化合物（０．７ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１ｍｌ）中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液を０℃で滴加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、ＨＣｌ塩として表題化合物（０．５ｇ）を得た。ＭＳ：２１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例１９：３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－インドール塩酸塩

ステップＡ
エタノール（４２．７ｍｌ）中の１Ｈ－インドール（１ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１．７０１ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化カリウム（０．７１８ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。水酸化カリウム（０．７１８ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を ８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、収集して、白色粉末として表題化合物（１．２９８ｇ、５１％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３－７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，２Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：２９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中の水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％、１２１ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、室温で、乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中のステップＡからの表題化合物（５００ｍｇ、１．６７６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加し、同じ温度で３０分間撹拌した。次いで、乾燥ＴＨＦ（１．７ｍｌ）中の４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（３２７ｍｇ、１．７１８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で滴加し、反応混合物を室温で１時間３０分撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、氷水でクエンチし、続いて、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）を使用して抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物を、ヘプタン及び酢酸エチルの勾配（１００／０から４０／６０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ精製システムを使用するＨＰ－Ｓｉｌ ＳＮＡＰカートリッジで精製した。化合物を含む画分を収集し、減圧下で濃縮して、ベージュ色の固体として表題化合物（５４７ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０９－７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．８５－７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．７７－７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．４０－７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２５－７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．２８－６．０８（ｍ，１Ｈ）、４．２０－４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７－２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：４５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ
ジオキサン（６．５ｍｌ）中のステップＢからの表題化合物（４９７ｍｇ、１．０９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ）（３．３ｍｌ、１３．１８ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、固体を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で２回洗浄して、黄色粉末として表題化合物（１６６ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．１０（ｓ，２Ｈ）、８．１２－７．７８（ｍ，５Ｈ）、７．５３－７．２３（ｍ，４Ｈ）、６．４３－６．２２（ｍ，１Ｈ）、３．９２－３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．３６－３．１１（ｍ，３Ｈ）、２．９０－２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）ＭＳ：３５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例２０：３－（ピペリジン－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン塩酸塩
Figure 2023546094000060
ステップＡ
メタノール（２０ｍｌ）中の１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（２．５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（２．７５ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（６．３２ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、窒素雰囲気下で７０℃に１２時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍｌ）でクエンチし、沈殿物を、焼結漏斗を通して濾過した。固体を水（５０ｍｌ）、次いで石油エーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、褐色固体として表題化合物（４．０ｇ、６５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．５５（ｓ，１Ｈ）、９．１３（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６－７．３７（ｍ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．５６－３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．５０－２．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：３００．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のステップＡからの表題化合物（４．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を添加し、混合物を、水素圧（１バール）下で、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、メタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（３．５ｇ、８８％）を得た。ＭＳ：３０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％、１．１ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のステップＢからの表題化合物（３．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加し、混合物を、室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のＴｓＣｌ（３．３０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水（１０ｍｌ）でクエンチし、続いて、酢酸エチル（５０ｍｌ）を使用して抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、オフホワイト色の固体として表題化合物（４ｇ、７５％）を得た。ＭＳ：４５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ
ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の上記のステップＣからの表題化合物（４ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）中の塩酸の４．０Ｍ溶液を０℃でゆっくりと添加し、混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、エーテル（５０ｍｌ）で洗浄して、ＨＣｌ塩として表題化合物（３ｇ、８７％）を得た。ＭＳ：３５５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例２１：３－（ピペラジン－１－イル）－１－トシル－１Ｈ－インドール塩酸塩
Figure 2023546094000061
ステップＡ
トルエン（２５ｍｌ）中の１－アセチル－１Ｈ－インドール－３－イルアセテート（２．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１０．７１ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸（０．４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、窒素雰囲気下で、１２０℃に１２時間加熱した。混合物を氷水（３０ｍｌ）でクエンチし、続いて、酢酸エチル（５０ｍｌ）を使用して抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（９０／１０）で溶離するカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、紫色の固体として表題化合物（２．６ｇ、６５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６－７．２７（ｍ，３Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，４Ｈ）、２．８９－２．９１（ｍ，５Ｈ）、２．５９（ｓ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：３４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
メタノール（２０ｍｌ）中の上記のステップＡからの表題化合物（２．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．２９ｍｌ、２２．７ｍｌ）を添加した。反応混合物を６５℃に２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、次いで、酢酸エチル（５０ｍｌ）を使用して抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（８０／２０）で溶離するカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、ピンク色の固体として表題化合物（２．２ｇ、９６．４％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４－７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．８７－６．８８（ｍ，２Ｈ）、３．５１－３．５２（ｍ，４Ｈ）、２．９０－２．９１（ｍ，４Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：３０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％、１．５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のステップＢからの表題化合物（２．２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の塩化トシル（２．０９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、次いで酢酸エチル（５０ｍｌ）を使用して抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して、褐色固体として表題化合物（３ｇ、９０％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２－７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．２２－７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，４Ｈ）、２．９６－２．９７（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：４５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の上記のステップＣからの表題化合物（３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）中の塩酸の４．０Ｍ溶液を０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、ＨＣｌ塩としてタイル化合物（１．３ｇ）を得た。粗物を更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＭＳ：３５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例２２：５－フルオロ－１－メチル－３－（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩
Figure 2023546094000062
ステップＡ
５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル５－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（５．４６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、及び水酸化カリウム（２．５ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、メタノール（２０ｍｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を、反応混合物に添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで濾過して、褐色固体として表題化合物（２．５ｇ、２４％）を得た。ＭＳ：３４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
メタノール（１５ｍｌ）中のステップＡからの表題化合物（２．５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を添加し、反応混合物を、水素圧下で、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、オフホワイト色の固体として表題化合物（２ｇ）を得た。粗物を更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＭＳ：２４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋－Ｂｏｃ。
ステップＣ
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（パラフィン中６０％、０．３９９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のステップＢからの表題化合物（２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。反応混合物を室温で６０分間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中のヨウ化メチル（０．５４ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水でゆっくりクエンチし、次いで酢酸エチル（２５ｍｌ）を添加した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで更に２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発した。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチルの勾配（５０／５０）を使用することによって、ＨＰ－Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、褐色固体として表題化合物（１．５ｇ、７１％）を得た。ＭＳ：３０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋－ｔ－ブチル。
ステップＤ
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の上記のステップＣからの表題化合物（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（５ｍｌ）中の塩酸の４．０Ｍ溶液を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄し、オフホワイト色の固体として表題化合物（１．０ｇ、８１％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．５２（ｂｓ，２Ｈ）、８．２１－８．２２（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．８０，１０．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．１２－３．１３（ｍ，５Ｈ）、２．８９－２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．２５－２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．６３－１．６５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：２６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例２３：５－フルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－インダゾール塩酸塩

ステップＡ
アセトニトリル（６０．００ｍｌ）中の５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（２．６１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、石油エーテル／酢酸エチルの勾配（１００／０から９０／１０）を使用することによって、ＨＰ－Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、淡黄色の固体として表題化合物（３．１ｇ、９８．１％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．５７（ｓ，１Ｈ）、７．６２－７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．３４－７．３７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：２１４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
密封管中の１，４－ジオキサン（６０ｍｌ）中のステップＡからの３－ブロモ－５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール化合物（１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．４３ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｎａ２ＣＯ３（６．９４ｍｌ）の２．０Ｍ溶液を添加した。次いで、密封管を窒素で２０分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５３４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、密封管を窒素で５分間パージした。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応の完了をＴＬＣによって監視した。反応混合物を、水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチルの勾配（１００／０から８０／２０）を用いることによりＢｉｏｔａｇｅ精製システムを使用して、２３０～４００シリカゲルカートリッジで精製して、黄色固体として表題化合物（１．４５ｇ、９７．８％）を得た。ＭＳ：３１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ
メタノール（１５ｍｌ）中の上記のステップＢからの表題化合物（１４．５ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下で、室温で５時間撹拌した。粗物を、セライトパッドを通して濾過し、これをメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチルの勾配（１００／０から７０／３０）を用いることによりＢｉｏｔａｇｅ精製システムを使用するクロマトグラフィーカラムで精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物（０．８ｇ、６３．６％）を得た。ＭＳ：２２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋－Ｂｏｃ。
ステップＤ
テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％、０．１９８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、上記のステップＣからの表題化合物（０．８ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で６０分間撹拌した。次いで、塩化トシル（０．５６６ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した（ＴＨＦ１０ｍｌに予め溶解した）。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でゆっくりクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）を使用して抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、溶媒を減圧下で除去して、淡黄色の固体として表題化合物（１．２５ｇ、９５．４％）を得た。ＭＳ：４７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＥ
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の上記のステップＤからの表題化合物（１．２５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（７ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌ溶液を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温まで加温した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を濃縮した。ジエチルエーテル及び石油エーテルを添加し、粗混合物を室温で１５分間撹拌した。得られた固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、白色固体として表題化合物（０．８５０ｇ、８４．６％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．８５（ｂｓ，１Ｈ）、８．６８（ｂｓ，１Ｈ）、８．１１－８．１２（ｍ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５－７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５－３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．９７－３．００（ｍ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．０５－２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．９４－１．９７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：３７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例２４：１－メチル－３－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール塩酸塩
Figure 2023546094000064
ステップＡ
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６０％鉱油）（１．５３ｇ、０．０３９９ｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のブチル４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（調製実施例２のステップＢからの表題化合物、６．０ｇ、０．０２０ｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で６０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のヨウ化メチル（４．２３ｇ、０．０３ｍｏｌ）の溶液を、０℃で添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水でゆっくりクエンチし、続いて酢酸エチル（２５０ｍｌ）を添加した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで更に２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発した。スラリーを濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物（５．５ｇ、８７％）を得た。ＭＳ：２１５．１（Ｍ＋－Ｂｏｃ）。
ステップＢ
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の上記のステップＡからの表題化合物（５．５ｇ、０．１７５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン溶液（１０ｍｌ）中の４．０Ｍ ＨＣｌを０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、オフホワイト色の固体として表題化合物（４．５ｇ）を得た。粗物を更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＭＳ：２１５．１（Ｍ＋－ＨＣｌ）。
調製実施例２５：５－ブロモ－２－モルホリノオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン

ステップＡ
ピリジン（１５ｍｌ）中の３－アミノ－６－ブロモ－ピリジン－２－オール（１．０ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチルキサントゲン酸カリウム（０．９２４ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、１２０℃に１２時間加熱した。反応混合物を、１．５Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）で抽出した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で更に２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、淡黄色の固体として表題化合物（０．６ｇ、４８％）を得た。ＭＳ：２２８．９（Ｍ－２Ｈ）＋。
ステップＢ
酢酸エチル（３０ｍｌ）中の上記のステップＡからの表題化合物（０．６ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．４９６ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．０２ｍｌ、３．８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出し、水（３０ｍｌ）及びブライン溶液（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、真空下で濃縮して、淡黄色の固体として表題化合物（０．６ｇ、８４％）を得た。ＭＳ：２４７．１（Ｍ＋２Ｈ）＋。
ステップＣ
上記のステップＢからの表題化合物（０．６ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）に、モルホリン（３．７７ｍｌ）を添加し、混合物を８０℃に１２時間加熱した。混合物を濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル（７０／３０）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物（０．４５ｇ、７３％）を得た。ＭＳ：２８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例２６：４－（６－クロロチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）モルホリン

ステップＡ
アセトン（１５０ｍｌ）中の２－ブロモ－５－クロロピリジン－３－アミン（１０ｇ、０．０４８２ｍｏｌ）及びイソチオシアン酸ベンゾイル（８．４３ｍｌ、０．０６７５ｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。（ＴＬＣによって監視される）反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、固体を濾過し、ｎ－ヘキサン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、白色固体として表題化合物（７．１ｇ、８６．６％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．０１（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，１Ｈ）、９．０９（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８－７．５７（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：３６７．９（Ｍ－２Ｈ）＋。
ステップＢ
ＮａＯＨ（２００ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１００ｍｌ）の３．０Ｎ溶液中の上記のステップＡからの表題化合物（１５ｇ、０．０４０４ｍｏｌ）の懸濁液を、１時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、褐色固体として表題化合物（７ｇ、９３％）を得た。ＭＳ：１８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ
Ｈ２ＳＯ４の３．０Ｎ溶液（１００ｍｌ）中の上記のステップＢからの表題化合物（１ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１０ｍｌ）中の硝酸ナトリウム（０．５２ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）中の塩化銅（Ｉ）（１．０１ｇ、０．０７５４ｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温に加温させ、６時間撹拌した。（ＴＬＣによって監視される）反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、酢酸エチル及び石油エーテル（２０／８０）で溶出するシリカゲル（６０－１２０）カラムクロマトグラフィーによって精製して、褐色固体として表題化合物（７００ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：２０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ
乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の上記のステップＣからの表題化合物（７００ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モルホリン（３５６ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９５ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、褐色固体として表題化合物（９００ｍｇ、９６．８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、３．８５－３．８６（ｍ，４Ｈ）、３．６８－３．６９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：２５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例２７：４－（５－クロロチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）モルホリン

ステップＡ
アセトン（２５ｍｌ）中の６－クロロ－３－ヨードピリジン－２－アミン（５ｇ、０．０１９６ｍｏｌ）及びイソチオシアン酸ベンゾイル（３．８６ｇ、０．０２５５ｍｏｌ）の溶液を、６０℃で１２時間撹拌した。（ＴＬＣによって監視される）反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、固体を濾過し、ｎ－ヘキサン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、薄茶色の固体として表題化合物（７．１ｇ、８６．６％）を得た。ＭＳ：４１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
１，４－ジオキサン（２５ｍｌ）中の上記のステップＡからの表題化合物（７．１ｇ、０．０１７０ｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４．４ｇ、０．０３２３ｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（０．３９ｇ、０．００３４ｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．３２４ｇ、０．００１７ｍｏｌ）を２５℃で添加し、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌し、（ＴＬＣによって監視される）反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍｌ）及び水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｌ）に注ぎ、２５℃で１時間撹拌した。このようにして得られた固体を濾過し、水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×２５ｍｌ）、水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、オフホワイト色の固体として表題化合物（４．９ｇ、粗物）を得た。ＭＳ：２９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ
Ｈ２ＳＯ４（７０％、２７ｍｌ）中の上記のステップＢからの表題化合物（４．９ｇ、０．０１６６ｍｏｌ）の懸濁液を、１２０℃で４時間加熱した。（ＴＬＣによって監視される）反応の完了後、反応混合物を２５℃に冷却し、１００ｍｌの冷水にゆっくりと注いだ。次いで、反応混合物を、水性ＮａＯＨ（５０％）を使用して塩基性化し、酢酸エチル（６×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄黄色の固体として標的化合物（２．３ｇ、７０％）を得た。ＭＳ：１８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の上記のステップＣからの表題化合物（２．３ｇ、０．０１２４ｍｏｌ）の懸濁液に、シリンジを用いて亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２ｍｌ、０．０１８６ｍｏｌ）を０℃で１０分間にわたって添加した。次いで、臭化銅（ＩＩ）（３．３３ｇ、０．０１４９ｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、撹拌を３０分間続けた。反応混合物を２５℃まで加温し、６時間撹拌した。（ＴＬＣによって監視される）反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９９／１）を使用するシリカ－ゲル（６０－１２０）カラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物（２．７ｇ、９０％）を得た。ＭＳ：２４８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＥ
モルホリン（３０ｍｇ）中の上記のステップＤからの表題化合物（２．７ｇ、０．０１０８ｍｏｌ）の溶液を、８０℃に１２時間加熱した。（ＴＬＣによって監視される）反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７０／３０）を使用するシリカゲル（６０～１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、薄茶色の固体として表題化合物（２．１３ｇ、７６％）を得た。ＭＳ：２５５．９（Ｍ＋Ｈ）＋
調製実施例２８：４－（６－クロロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）モルホリン

ステップＡ
アセトン（３０ｍｌ）中の５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－アミン（５ｇ、０．０２４１ｍｏｌ）及びイソチオシアン酸ベンゾイル（７．８８ｇ、０．０４８３ｍｏｌ）の溶液を、６０℃で１２時間撹拌した。（ＴＬＣによって監視される）反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、固体を濾過し、ｎ－ヘキサン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、薄茶色の固体として表題化合物（３ｇ、３３％）を得た。ＭＳ：３７１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
６．０Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍｌ）及びＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の上記のステップＡからの表題化合物（３ｇ、０．００８０ｍｏｌ）の懸濁液を、４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、固体が沈殿するまで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加した。固体を濾過し、水（２０ｍｌ）及びＤＣＭ（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、褐色固体として表題化合物（１．６ｇ、７６．１９％）を得た。ＭＳ：２６７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ
ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中の上記のステップＢからの表題化合物（１．６ｇ、０．００６ｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸セシウム（３．９６ｇ、０．０１２ｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（０．１３９ｇ、０．００１２ｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．１１４ｇ、０．００６３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。（ＴＬＣによって監視される）反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、褐色固体として表題化合物（０．５ｇ、４５％）を得た。ＭＳ：１８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ
アセトニトリル（１５ｍｌ）中の上記のステップＣからの表題化合物（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及び塩化銅（３４６ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、亜硝酸イソアミル（４３０ｍｇ、４．０４０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで２５℃に加温し、更に４時間撹拌した。（ＴＬＣによって監視される）反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて、褐色固体として表題化合物（２９０ｍｇ、粗物）を得た。ＭＳ：２０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＥ
モルホリン（１０ｍｌ）中の上記のステップＤからの表題化合物（２９０ｍｇ、１．４７０６ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃に１２時間加熱した。（ＴＬＣによって監視される）反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをヘキサン／酢酸エチル（７０／３０）を使用するシリカゲル（６０～１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、薄茶色の固体として表題化合物（１３０ｍｇ、３６％）を得た。ＭＳ：２５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋：
調製実施例２９：６－クロロ－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール
Figure 2023546094000069
乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の２，６－ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（３．５０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した。この冷反応混合物に、トリエチルアミン（４．０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で４時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物を水（２×２０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物（５ｇ、７８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．５９（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．８０，１１．２０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１－３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．５７－３．６０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：２３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例３０：５－クロロ－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール
Figure 2023546094000070
乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中２，５－ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（３．５０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した。この冷反応混合物に、トリエチルアミン（４．０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で４時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物を水（２×２０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物（５．２ｇ、８１％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１－３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．５９－３．６１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：２３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例３１：３－（５－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
Figure 2023546094000071
アセトニトリル（３５ｍｌ）中の６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（１ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）及び２，５－ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．８９７ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．７９ｇ、２０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で一晩還流した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、溶離剤として石油エーテル中の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．６８ｇ、６０％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８－７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．６０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５－３．７９（ｍ，４Ｈ）、３．１９－３．１５（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：２５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例３２
調製実施例３１に記載の手順に従って、以下の化合物を調製した。
調製実施例３３：４－（６－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）モルホリン
Figure 2023546094000073
ジクロロメタン（４０００ｍｌ）中の市販２，６－ジクロロベンゾ［ｄ］チアゾール（５００ｇ、２．４５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１０３１ｍｌ、７．３５ｍｏｌ）及びモルホリン（２９０ｍｌ、３．６７ｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を２５℃で４８時間撹拌した。（ＴＬＣによって監視される）反応の完了後、水（３０００ｍｌ）を反応混合物に添加し、次いで、反応混合物をジクロロメタン（２×２５００ｍｌ）を使用して抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗材料に、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０００ｍｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、真空下で６時間乾燥させて、薄茶色の固体として表題化合物（５３０ｇ、８５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．９３－７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．４３－７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．２８－７．２９（ｍ，１Ｈ）、３．７２－３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．５４－３．５５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：２５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例３４：４－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）モルホリン
Figure 2023546094000074
乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の２，５－ジクロロベンゾ［ｄ］チアゾール（５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（３．１９ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。この冷反応混合物に、トリエチルアミン（３．７１ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で４時間撹拌させた。反応混合物を水（２×２０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、白色固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、濾過し、乾燥させて、表題化合物（４．５ｇ、８６％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝７．８２（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１－７．１２（ｍ，１Ｈ）、３．７２－３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．５５－３．５６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：２５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例３５：４－（６－ブロモチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）モルホリン

ステップＡ
アセトン（１０ｍｌ）中の５－ブロモ－３－ヨードピリジン－２－アミン（５ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）及びイソチオシアン酸ベンゾイル（３．２９、２０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で１２時間撹拌し、進行をＴＬＣにより追跡した。溶媒を蒸発させ、固体を濾過し、ｎ－ヘキサン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、オフホワイト色の固体として表題化合物（４ｇ、５２％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．３５（ｓ，１Ｈ）、１１．８６（ｓ，１Ｈ）、８．６４－８．６５（ｍ，２Ｈ）、７．９８－７．９９（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝９．４０Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ：４６１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
１，４－ジオキサン（６０ｍｌ）中の上記のステップＡからの表題化合物（４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．１５ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（０．２８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．４６２ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、ＴＬＣにより進行を追跡した。反応混合物を１．０Ｌの水及び１．０Ｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。懸濁液を室温で１時間撹拌した。固体を濾過し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×３００ｍｌ）及び水（２×３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、オフホワイト色の固体として表題化合物（２．５ｇ、６２％）を得た。ＭＳ：３３４．５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ
７０％Ｈ２ＳＯ４（２０ｍｌ）中の上記のステップＢからの表題化合物（２ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物を１００ｍｌの冷水（０℃）中にゆっくりと注いだ。次いで、反応混合物を、５０％ＮａＯＨ水溶液の添加により塩基性ｐＨに調整した。次いで、化合物をＥｔＯＡｃ（６×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、薄黄色の固体として表題化合物（０．３ｇ、２３％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２７－８．３１（ｍ，２Ｈ）、８．１１（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：２３０．４（Ｍ）＋。
ステップＤ
アセトニトリル（５ｍｌ）中の上記のステップＣからの表題化合物（０．３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シリンジを用いて亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２ｍｌ、１．９５ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間にわたって添加した。次いで、塩化銅（ＩＩ）（０．２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。０℃で３０分後、反応混合物を１時間にわたって室温に加温させ、６５℃に加熱し、４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、生成物を水（２０ｍｌ）及び５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で希釈した。合わせた有機物をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル（６０～１２０）カラムクロマトグラフィーによって精製し、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、オフホワイト色の固体として表題化合物（０．１５ｇ、４６％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．９１（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：２５０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＥ
乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の上記のステップＤからの表題化合物（０．１８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３ｍｌ、２．１６ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．０７４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物を、シリカゲル（６０～１２０）カラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル／酢酸エチルで溶出して、灰黄色の固体として表題化合物（０．１８ｇ、８３％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．４９（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２－３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．６１－３．６２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：３００．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例３６：４－（５－クロロチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）モルホリン

ステップＡ
エタノール（５０ｍｌ）及び濃縮塩酸塩（３７％、１００ｍｌ）中の２－ブロモ－６－クロロピリジン－３－アミン（５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）及びチオシアン酸カリウム（７ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で４５時間撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣによって監視した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して、褐色固体を得て、これをジクロロメタン（１５０ｍｌ）と１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍｌ）とに分配した。固体を濾過し、乾燥させて、薄黄色の固体として表題化合物（３．５ｇ、７９％）を得た。ＭＳ：１８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
アセトニトリル（２５ｍｌ）中の上記のステップＡからの表題化合物（１．５ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シリンジを用いて亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｍｌ、１２．１２ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間にわたって添加した。次いで、臭化銅（ＩＩ）（２．１６ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。０℃で３０分後、反応混合物を室温に加温させ、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、混合物を水（２０ｍｌ）及び５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で希釈した。合わせた有機物をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル（６０～１２０）カラムクロマトグラフィーによって精製し、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、淡黄色の固体として表題化合物（０．６５ｇ、３２％）を得た。ＭＳ：２４８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ
乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の上記のステップＢからの表題化合物（０．６５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．１ｍｌ、７．８３ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．３４ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗化合物を、シリカゲル（６０～１２０）カラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル／酢酸エチルで溶出して、灰黄色の固体として表題化合物（０．６ｇ、９０％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２－３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．５９－３．６０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：２５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例３７：４－（６－クロロチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）モルホリン

ステップＡ
アセトン（１２０ｍｌ）中の市販の４，６－ジクロロピリジン－３－アミン（８．０ｇ、４９．０７ｍｍｏｌ）及びイソチオシアン酸ベンゾイル（７．３ｍｌ、５３．９８ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３時間撹拌した。反応をＴＬＣによって監視した。完了後、溶媒を蒸発させ、固体を濾過し、ｎ－ヘキサン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、オフホワイト色の固体として表題化合物（１４．０ｇ、８７％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．３９（ｓ，１Ｈ）、１２．０２（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、７．９８－７．９９（ｍ，３Ｈ）、７．６７－７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ：３２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
Ｎ－メチル－２－ピロリドン（７０ｍｌ）中の上記のステップＡからの表題化合物（１４．０ｇ、４２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（４．６ｇ、８５．８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、混合物を１２０℃に加熱し、撹拌を４時間続けた。反応をＴＬＣによって監視した。完了後、反応混合物を、冷水（３００ｍｌ）に注ぎ、白色の沈殿物を得た。固体を濾過し、水（３００ｍｌ）及びｎ－ヘキサン（２００ｍｌ）で洗浄した。化合物を真空下で６時間乾燥させて、白色固体として表題化合物（１４．０ｇ、１００％）を得た。ＭＳ：２９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップＣ
７０％Ｈ２ＳＯ４（５０ｍｌ）中の上記のステップＢからの表題化合物（１４．０ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物を２００ｍＬの冷水（０℃）中にゆっくりと注いだ。次いで、反応混合物を、５０％ＮａＯＨ水溶液の添加によって塩基性ｐＨに調整した。次いで、化合物をＥｔＯＡｃ（６×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、溶媒を濃縮して、薄黄色の固体として表題化合物（６ｇ、６７％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：１８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋：
ステップＤ
アセトニトリル（１２０ｍＬ）中の上記のステップＣからの表題化合物（５．０ｇ、２７．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シリンジを用いて亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．８ｍｌ、４０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間にわたって添加した。次いで、臭化銅（ＩＩ）（９．０ｇ、４０．５４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。０℃で３０分後、反応混合物を２．５時間にわたって室温に加温させ、反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、粗残渣を水（２００ｍｌ）と５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２００ｍｌ）とに分配した。水相を分離し、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体として表題化合物（６．５ｇ）を得た。生成物を次のステップでそのまま使用した。ＭＳ：２５０．９（Ｍ＋Ｈ）＋：
ステップＥ
乾燥ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の上記のステップＤからの表題化合物（６．５ｇ、２６．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１１．２ｍｌ、８１．５ｍｍｏｌ）及びモルホリン（２．８ｍｌ、２８．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０／８０から８０／２０）を用いたＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラムで精製して、淡黄色の固体として表題化合物（４．７ｇ、７１％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、３．７３－３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．６０－３．６１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：２５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例３８：５－ブロモ－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール
Figure 2023546094000078
乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の５－ブロモ－２－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（１ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．５６ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．７ｍｌ、１２．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。（ＴＬＣによって監視される）反応の完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをジエチルエーテル（１００ｍｌ）で粉砕し、濾過し、ジエチルエーテル（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、オフホワイト色の固体として表題化合物（０．８５ｇ、７１％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．４８（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４－７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１６－７．１７（ｍ，１Ｈ）、３．７０－３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．５８－３．５９（ｍ，４Ｈ）ＭＳ：２８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例３９：６－クロロ－２－モルホリノオキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン

ステップＡ
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の４，６－ジクロロピリジン－３－アミン（２．５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中のトリホスゲン（４．５５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を滴加し、続いてトリエチルアミン（４．２８ｍｌ、３０．７ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（５０ｍｌ）及びトルエン（５０ｍｌ）に溶解し、モルホリン（１．３４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１１０℃で１２時間加熱し、ＴＬＣにより進行を追跡した。反応が完了したら、粗混合物を濃縮し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２０／８０）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって直接精製して、白色固体として表題化合物（３．０ｇ、７０．１％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．３８－８．４０（ｍ，１Ｈ）、７．７８－７．７９（ｍ，１Ｈ）、３．５７－３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．４０－３．４２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：２７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
１，４－ジオキサン（５ｍｌ）中の上記のステップＡからの表題化合物（３．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（０．９７２ｇ、５．４０ｍｏｌ）、及びヨウ化銅（１．０３ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、得られた混合物を１２０℃で１２時間加熱した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（４０／６０）で抽出するＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラムで精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物（０．１５０ｇ、６％）を得た。ＭＳ：２４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例４０：１－（２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピペリジン－４－オン
ステップＡ
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１８８ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ、１．２０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を反応バイアルに入れ、脱気した１，４－ジオキサン（８０ｍｌ）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下で１０分間脱気した。懸濁液を１００℃で１０分間加熱し、次いで５－クロロ－２－モルホリノ－１，３－ベンゾオキサゾール（２ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１．３２ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（８．１９ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物を石油エーテル／酢酸エチルの勾配（１００／０から２０／８０）で溶出するＨＰ－Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物（２．３ｇ、６７．２％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４－６．６５（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，４Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，４Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，４Ｈ）、３．１８（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，４Ｈ）、１．７３（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，４Ｈ）。ＭＳ：３４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
水（１５ｍｌ）中の上記のステップＢからの表題化合物（２．３ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（１５ｍｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を、ＮａＯＨ溶液を使用して塩基性化し、粗物を酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を石油エーテル／酢酸エチルの勾配（１００／０から２０／８０）で溶出するＨＰ－Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物（１．１ｇ、５６．６％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．２７（ｄ，Ｊ＝１１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１－６．７２（ｍ，１Ｈ）、３．５７－３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．３３－３．５０（ｍ，８Ｈ）、２．４３－２．４５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：３０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例４１：２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－アミン
Figure 2023546094000081
５－クロロ－２－モルホリノ－１，３－ベンゾオキサゾール（２．０ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）及びジフェニルメタンイミン（１．６７ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を、脱気した１，４－ジオキサン（４０ｍｌ）を含む反応バイアルに添加した。これに、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．４２ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル（Ｒｕｐｈｏｓ）（０．３９１ｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２４１ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を密封管中、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）及び１．５Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）を粗物に添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を反応混合物に添加し、続いて酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加し、相を分離した。水層を１０％ＮａＯＨ溶液で塩基性化した。沈殿した固体を濾過し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、褐色固体として表題化合物（１．３ｇ、６８．６％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，４Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，４Ｈ）。ＭＳ：２２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例４２：５－ブロモ－２－モルホリノオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン
Figure 2023546094000082
ステップＡ
ピリジン（２７ｍｌ）中の２－アミノ－６－ブロモピリジン－３－オール（２．５ｇ、０．０１３３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチルキサントゲン酸カリウム（６．３９ｇ、０．０３９９ｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃に１２時間加熱した。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌの溶液で酸性化し、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、淡黄色の固体として表題化合物（２．４ｇ、８０％）を得た。粗物を更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＭＳ：２３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
酢酸エチル（２０ｍｌ）中の上記のステップＡからの表題化合物（２．４ｇ、０．０１０４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２．０１ｇ、０．０１６１ｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（１．０ｍｌ、０．０１４６ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。粗混合物に、水（２０ｍｌ）を添加し、相を分離した。水相を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の固体として表題化合物（２．３ｇ、９２％）を得た。ＭＳ：２３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ
上記のステップＢからの表題化合物（２．３ｇ、０．００９４ｍｏｌ）に、モルホリン（２０ｍｌ）を添加し、混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、オフホワイト色の固体として表題化合物（２．０ｇ、７６％）を得た。ＭＳ：２８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例４３：６－ブロモ－２－モルホリノオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン

ステップＡ
ピリジン（３０ｍｌ）中の３－アミノ－５－ブロモ－ピリジン－２－オール（２．０ｇ、０．０１０５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチルキサントゲン酸カリウム（１．８５ｇ、０．０１１５ｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃に１２時間加熱した。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌの溶液で酸性化し、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、淡黄色の固体として表題化合物（１．５ｇ、６１％）を得た。ＭＳ：２２８．９（Ｍ－２Ｈ）＋。
ステップＢ
酢酸エチル（３０ｍｌ）中の上記のステップＡからの表題化合物（１．５ｇ、０．００６４３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．２４ｇ、９ｍｍｏｌ ｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．０６ｍｌ、９．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物に、水（３０ｍｌ）を添加し、相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、淡黄色の固体として表題化合物（１．５ｇ、８８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３６－８．３７（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：２４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ
上記のステップＢからの表題化合物（１．５ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）に、モルホリン（９．９６ｍｌ）を添加し、混合物を８０℃に１２時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍｌ）に注ぎ、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、オフホワイト色の固体として表題化合物（１．２ｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、３．７２－３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．６３－３．６４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：２８６．１（Ｍ＋２Ｈ）＋。
調製実施例４４：６－ブロモ－２－モルホリノオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン
Figure 2023546094000084
ステップＡ
ピリジン（３０ｍｌ）中の２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－オール（３．０ｇ、０．０１５９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチルキサントゲン酸カリウム（７．７ｇ、０．０４９８ｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を１２０℃に１２時間加熱した。反応混合物をＨＣｌの１．５Ｎ溶液で酸性化し、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、淡黄色の固体として表題化合物（２．６５ｇ、７２％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：２３３．０（Ｍ＋２Ｈ）＋。
ステップＢ
酢酸エチル（３０ｍｌ）中の上記のステップＡからの表題化合物（２．６５ｇ、０．０１１５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２．２２ｇ、０．０１６１ｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１．０４ｍｌ、０．０１６１ｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し、水（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、淡黄色の固体として表題化合物（２．４ｇ、８６％）を得た。ＭＳ：２４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ
上記のステップＢからの表題化合物（２．４ｇ、０．００９９ｍｏｌ）に、モルホリン（２０ｍｌ）を添加し、混合物を８０℃に１２時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍｌ）に注ぎ、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、オフホワイト色の固体として表題化合物（２．２ｇ、７８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、３．７３－３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．６４－３．６５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：２８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例４５：６－ブロモ－２－モルホリノオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン

ステップＡ
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の２－ブロモ－５－メトキシ－ピリジン－４－アミン（１．８０ｇ、０．００８７８ｍｏｌ）の溶液を－７８℃に冷却し、ＢＢｒ３（５２．７ｍｌ、０．０５２７ｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、１０％重炭酸ナトリウム水溶液で、０℃で中和し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、オフホワイト色の固体として表題化合物（１．０ｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：１８８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
ピリジン（１５ｍｌ）中の上記のステップＡからの表題化合物（１．０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチルキサントゲン酸カリウム（０．９０５ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃に１２時間加熱した。反応混合物を、ＨＣｌの１．５Ｎ溶液で酸性化し、酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）とに分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、淡黄色の固体として表題化合物（０．４ｇ、３３％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：２３０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ
酢酸エチル（１０ｍｌ）中の上記のステップＢからの表題化合物（０．４ｇ、０．００１７ｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．４７ｇ、０．００３６ｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．１ｍｌ、０．００２５ｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）とに分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の固体として表題化合物（０．４ｇ、９４％）を得た。ＭＳ：２４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ
上記のステップＣからの表題化合物（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）に、モルホリン（２．８ｍｌを添加し、混合物を８０℃に１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル（７０／３０）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって直接精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物（０．３ｇ、６５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、３．６８－３．６９（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ：２８６．０（Ｍ＋２Ｈ）＋。
調製実施例４６：４－（６－クロロチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）モルホリン

ステップＡ
アセトン（１５０ｍｌ）中の２－ブロモ－５－クロロピリジン－３－アミン（１０ｇ、０．０４８２ｍｏｌ）及びイソチオシアン酸ベンゾイル（８．４３ｍｌ、０．０６７５ｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。（ＴＬＣによって監視される）反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、固体を濾過し、ｎ－ヘキサン（２００ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として表題化合物（７．１ｇ、８６．６％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．０１（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，１Ｈ）、９．０９（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８－７．５７（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：３６７．９（Ｍ－２Ｈ）＋。
ステップＢ
ＮａＯＨ（２００ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１００ｍｌ）の３．０Ｎ溶液中の上記のステップＡからの表題化合物（１５ｇ、０．０４０４ｍｏｌ）の懸濁液に、１時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、褐色固体として表題化合物（７ｇ、９３％）を得た。ＭＳ：１８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ
Ｈ２ＳＯ４（１００ｍｌ）の３．０Ｎ溶液中の上記のステップＢからの表題化合物（１ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１０ｍｌ）中の硝酸ナトリウム（０．５２ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）中の塩化銅（１．０１ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温に加温させ、６時間撹拌した。（ＴＬＣによって監視される）反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）で溶出するシリカゲル（６０～１２０）カラムクロマトグラフィーによって精製して、褐色固体として表題化合物（７００ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：２０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ
乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の上記のステップＣからの表題化合物（７００ｍｇ、０．００３４１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、モルホリン（３５６ｍｇ、０．００４０９ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９５ｍｌ、０．００６６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、褐色固体として表題化合物（９００ｍｇ、９６．８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、３．８５－３．８６（ｍ，４Ｈ）、３．６８－３．６９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：２５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例４７：２－モルホリノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール
Figure 2023546094000087
５－ブロモ－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．２ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．１７１ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を密封管に添加し、脱気した１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）を添加した。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．５６９ｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２．２８８ｇ、２３．３１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を窒素でパージし、８０℃で１２時間加熱した。ＴＬＣにより証明された反応の完了後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１、２０ｍｌ）溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗物を酢酸エチル／ヘキサン（７５／２５）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ精製システムを使用するシリカゲルカラムで精製して、褐色固体として表題化合物（２．３ｇ、７３％）を得た。ＭＳ：３３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例４８：５－エチニル－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール
Figure 2023546094000088
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の５－ブロモ－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール（２ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．７１５ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアセチレン（０．６９４ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素で５分間パージした。次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）－ジクロリド（０．４９ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（０．１３５ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗材料をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、ＴＢＡＦ（１．３９２ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を１５分間撹拌した。水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、石油エーテル／酢酸エチル（２５／７５）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ精製システムを使用してＨＰ－Ｓｉｌカートリッジで精製して、表題化合物（０．９５ｇ、７８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．３９－７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、３．７２－３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．５９－３．６０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：２２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例４９：４－フルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－インダゾール塩酸塩

ステップＡ
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（３ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（４．６４ｇ、８３ｍｍｏｌ）及びヨウ素（８．３９ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）に注いだ。形成された固体を、焼結漏斗を使用して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮して、表題化合物（３ｇ、５２％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．３６－７．３８（ｍ，２Ｈ）、６．８８－６．９０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：２６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
密封管に、上記のステップＡからの化合物（３ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（３．５４ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３０ｍｌ）及び水（７．５ｍｌ）に溶解した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（３．１６ｇ、２２．９０ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．８３８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣を、石油エーテル／酢酸エチルの勾配（１００／０から８０／２０）で溶出するＨＰ－Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、表題化合物（２．４ｇ、６５．４％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２８－７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．８３－６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、４．１２－４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．７０－３．７１（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：３１６．２（Ｍ－Ｈ）＋。
ステップＣ
メタノール（３０ｍｌ）中の上記のステップＢからの化合物（２．４ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化パラジウム炭素（０．８ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素ガス下、ミニクレーブ（５バール）中、室温で１２時間撹拌した。混合物を窒素でパージし、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２．２ｇ、７３％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２５－７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．７７－６．７９（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、３．３３－３．３４（ｍ，１Ｈ）、２．９３－２．９６（ｍ，６Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：２６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋－ｔ－ブチル。
ステップＤ
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％、０．４１６ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の上記のステップＣからの表題化合物（２．２ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加し、混合物を窒素雰囲気下で、室温で３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＴｓＣｌ（１．７１８ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加し、反応混合物を室温で３０分間更に撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２．４ｇ、７３％）を得た。ＭＳ：３７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋－Ｂｏｃ。
ステップＥ
ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の上記のステップＤからの表題化合物（２．４ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液を５分間にわたって０℃で滴加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。（ＴＬＣによって監視される）反応の完了後、粗混合物を減圧下で濃縮し、混合物をトリエチルアミンで塩基性化した。水（５０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を添加し、相を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（２ｇ、１００％）を得た。ＭＳ：３７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例５０：６－フルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－インダゾール塩酸塩

ステップＡ
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（３ｇ、２２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（４．６４ｇ、８３ｍｍｏｌ）及びヨウ素（８．３９ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）に注いだ。形成された固体を、焼結漏斗を使用して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、表題化合物（５．２ｇ、８９％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．３９－７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝１２．００Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：２６２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
密封管に、上記のステップＡからの表題化合物（５．１ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（６．１１ｇ、１９．７７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５０ｍｌ）及び水（１２．５ｍｌ）に溶解した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（５．４ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１．４４６ｇ、１．９７７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗物を石油エーテル／酢酸エチルの勾配（１００／０から８０／２０）で溶離するＨＰ－Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、表題化合物（４．３５ｇ、６７％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．０５（ｓ，１Ｈ）、８．０１－８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．００，９．４０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９－７．００（ｍ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、３．５６－３．５８（ｍ，２Ｈ）、２．５３－２．５４（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：３１６．０（Ｍ－Ｈ）＋。
ステップＣ
メタノール（５０ｍｌ）中の上記のステップＢからの表題化合物（４．３３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化パラジウム炭素（１．９１ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、水素圧（５バール）下で、室温で１２時間撹拌した。混合物を窒素でパージし、次いでセライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（３．６７ｇ、８４％）を得た。ＭＳ：２６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋－ｔ－ブチル。
ステップＤ
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％、１．１５８ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、上記のステップＣの表題化合物（３．６７６ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加し、次いで、反応混合物を窒素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の塩化トシル（２．８７ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加し、反応混合物を室温で３時間更に撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（３．８８ｇ、７０％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．９７－７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．８０－７．８２（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６－４．００（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｂｓ，２Ｈ）、２．３３（ｂｓ，４Ｈ）、１．８７－１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．５３－１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：３７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋－Ｂｏｃ。
ステップＥ
ＤＣＭ（３５ｍｌ）中の上記のステップＤからの表題化合物（３．８８ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液を５分間にわたって０℃で滴加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。（ＴＬＣによって監視される）反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮し、トリエチルアミンで塩基性化した。水（５０ｍｌ）及びＤＣＭ（５０ｍｌ）を添加し、相を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（３，３ｇ、１００％）を得た。ＭＳ：３７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例５１：７－フルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール塩酸塩

ステップＡ
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（２ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（３．０５ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）及びヨウ素（５．５９ｇ、２２．０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×４００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を、石油エーテル／酢酸エチルの勾配（１００／０から８０／２０）で溶出するＨＰ－Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物（３．８ｇ、９８％）を得た。ＭＳ：２６１．０（Ｍ－Ｈ）＋。
ステップＢ
密封管に、１，４－ジオキサン（３０ｍｌ）中の上記のステップＡからの表題化合物（３．８ｇ、１４．５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（４．４８ｇ、１４．５０ｍｍｏｌ）、水（７．５０ｍｌ）に溶解したＫ２ＣＯ３（４．０１ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１．０６１ｇ、１．４５０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を、石油エーテル／酢酸エチルの勾配（１００／０から７０／３０）で溶出するＨＰ－Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、黄色固体として表題化合物（３．５ｇ、７５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．５６（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２－７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、３．５８－３．５９（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｂｓ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：２６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋－ｔ－ブチル。
ステップＣ
オートクレーブ中で、上記のステップＢからの表題化合物（３．６ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）の溶液をＭｅＯＨ（８０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下に置いた。次いで、水酸化パラジウム炭素（０．７９７ｇ、１．１３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素ガス圧（５バール）下、室温で１６時間撹拌した。混合物を窒素でパージし、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体として表題化合物（３．６ｇ、９９％）を得た。ＭＳ：２６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋－ｔ－ブチル。
ステップＤ
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の上記のステップＣからの表題化合物（１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（７．８３ｍｌ、３１．３ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ ＨＣｌ溶液を５分間にわたって０℃で滴加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、オフホワイト色の固体として表題化合物（０．５６０ｇ、８１％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．１７（ｂｓ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９－７．１０（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，１Ｈ）、３．３８－３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．０５－３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．１０－２．１１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：２２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例５２：５－メチル－３－（ピペリジン－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－インダゾール塩酸塩

ステップＡ
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の５－メチル－１Ｈ－インダゾール（３ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（１１．５ｇ、２０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ヨウ素（４．５ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）に注いだ。形成された固体を濾過し、洗浄し、乾燥させて、表題化合物（４．６ｇ、７８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．３２（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６－７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：２５７．０（Ｍ－Ｈ）＋。
ステップＢ
密封管に、１，４－ジオキサン（８０ｍｌ）中の上記のステップＡからの表題化合物（４．５ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ）の溶液、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（５．３９ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ）、水（１２．５ｍｌ）に溶解したＫ２ＣＯ３（４．８２ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．２７６ｇ、１．７４４ｍｍｏｌ）を窒素の連続バブリング下で添加した。得られた反応混合物を１００℃で１２時間撹拌し、粗物を、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、石油エーテル／酢酸エチルの勾配（１００／０から７０／３０）で溶出するＨＰ－Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、白色固体として表題化合物（５．２ｇ、９５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．８６（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、３．６５－３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．５６－３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．６７－２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：２５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋－ｔ－ブチル。
ステップＣ
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中の上記のステップＢからの表題化合物（５ｇ、１５．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化パラジウム炭素（１．５ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、水素圧（１バール）下で、室温で一晩撹拌した。反応物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（５ｇ、９８％）を得た。ＭＳ：２６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋－ｔ－ブチル。
ステップＤ
ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％、０．３４２ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、上記のステップＣからの表題化合物（１．５ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加し、混合物を、窒素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の塩化トシル（２．６７ｇ、１４．０１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加し、反応混合物を室温で３時間更に撹拌した。混合物を氷冷水（７０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を、石油エーテル／酢酸エチルの勾配（１００／０から７０／３０）で溶出するＨＰ－Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、白色固体として表題化合物（２ｇ、８７％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９－７．７０（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７－４．００（ｍ，２Ｈ）、３．２２－３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．９２－２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．８７－１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．５８－１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：３７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋－Ｂｏｃ。
ステップＥ
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の上記のステップＤからの表題化合物（３００ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（０．０１９ｍｌ、０．６３９ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ ＨＣｌ溶液を５分間にわたって０℃で滴加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。次いで、固体をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、反応混合物を、トリエチルアミン（２ｍｌ）を使用して塩基性化した。次いで、混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標的生成物（２３０ｍｇ、９７％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８－７．７０（ｍ，３Ｈ）、７．４４－７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３４－７．３６（ｍ，２Ｈ）、３．０２－３．０５（ｍ，３Ｈ）、２．５５－２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．６８－１．６９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：３７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例５３：６－メチル－３－（ピペリジン－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－インダゾール塩酸塩

ステップＡ
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の６－メチル－１Ｈ－インダゾール（３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（７８ｇ、８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ヨウ素（８．６４ｇ、３４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）に注いだ。形成された固体を、焼結漏斗を使用して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を減圧下で濃縮して、表題化合物（４．３ｇ、７３％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．３９（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：２５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
１，４－ジオキサン（５０ｍｌ）中の上記のステップＡからの表題化合物（４．３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（５．１９ｇ、１６．７９ｍｍｏｌ）、水（１２．５ｍｌ）に溶解したＫ２ＣＯ３（４．６４ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１．２２８ｇ、１．６７９ｍｍｏｌ）を、窒素の連続バブリング下で添加した。得られた反応混合物を１００℃で４時間撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（５．７ｇ、＞１００％）を得た。ＭＳ：２５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋－ｔ－ブチル。
ステップＣ
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の上記のステップＢからの表題化合物（３．４ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化パラジウム炭素（１．５２４ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、水素ガス雰囲気（５バール）下で、ミニクレーブを使用して１２時間撹拌した。反応物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（３．２ｇ、８８％）を得た。ＭＳ：２６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋－ｔ－ブチル。
ステップＤ
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％、０．７７６ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の上記のステップＣからの表題化合物の溶液を、０℃で滴加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の塩化トシル（２．６７ｇ、１４．０１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加し、反応混合物を室温で１時間更に撹拌した。混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を、石油エーテル／酢酸エチルの勾配（１００／０から８０／２０）で溶出するＨＰ－Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、表題化合物（３．４ｇ、６５．６％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ ４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２－７．２３（ｍ，１Ｈ）、４．１１－４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．２４－３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１５－３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．９１－１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７９－１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：３７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋－Ｂｏｃ。
ステップＥ
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の上記のステップＤからの表題化合物（３．２ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液を５分間にわたって０℃で滴加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、トリエチルアミンで塩基性化し、水を添加し、混合物をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物（１．５ｇ、５２％）を得た。ＭＳ：３７０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例５４：７－メチル－３－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール塩酸塩

ステップＡ
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）及び水（１．５ｍｌ）中の７－メチル－１Ｈ－インダゾール（２ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．６０５ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）を添加し、ＮａＯＨが完全に溶解するまで混合物を１０分間撹拌した。次いで、ヨウ素（３．８４ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２．５１ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を撹拌し、次いで室温まで加温し、２５℃で８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×４００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を、石油エーテル／酢酸エチルの勾配（１００／０から８０／２０）で溶出するＨＰ－Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物（２．５ｇ、６３．８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．２３（ｔ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：２５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
１，４－ジオキサン（３０ｍｌ）中の上記のステップＡからの表題化合物（２．５ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（３．００ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）、水（７．５ｍｌ）に溶解したＫ２ＣＯ３（２．６８ｇ、１９．３８ｍｍｏｌ）を、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．７０９ｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を、石油エーテル／酢酸エチルの勾配（１００／０から７０／３０）で溶出するＨＰ－Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、黄色固体として表題化合物（２．９ｇ、８７％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３－７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、３．５８－３．５９（ｍ，２Ｈ）、２．５９－２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：２５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋－ｔ－ブチル。
ステップＣ
ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）中の上記のステップＢからの表題化合物（２．９ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素ガスで１０分間バブリングした。次いで、水酸化パラジウム炭素（０．３２５ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で添加した。混合物を、水素ガス圧（１バール）下で、温度２５℃で２０時間撹拌した。反応物を、窒素ガスで１０分間バブリングし、セライトを通して濾過し、酢酸エチル（５００ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、オフホワイト色の固体として表題化合物（２．６ｇ、８３％）を得た。ＭＳ：２６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋－ｔ－ブチル。
ステップＤ
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の上記のステップＣからの表題化合物（０．５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（３．９６ｍｌ、１５．８５ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液を５分間にわたって０℃で滴加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、黄色固体として表題化合物（０．３４ｇ、９８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．５３（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５－３．０８（ｍ，３Ｈ）、２．５８－２．６２（ｍ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、１．７２－１．７５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：２１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例５５：３－（ピペラジン－１－イル）－１－トシル－１Ｈ－インダゾール塩酸塩

ステップＡ
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の３－（ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．６ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．２４０ｍｌ、８．９０ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ－無水物（０．８２７ｍｌ、３．５６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで、水（２００ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体として表題化合物（０．９ｇ、１００％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．０４（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９ －．７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．９７．－．６．９９（ｍ，１Ｈ）、３．５２－３．５３（ｍ，４Ｈ）、３．２６－３．２７（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：３０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％、０．２６５ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の上記のステップＡからの表題化合物の溶液を０℃で滴加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の塩化トシル（０．７５７ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加し、反応混合物を室温で１時間更に撹拌した。混合物を氷冷水（１００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を、石油エーテル／酢酸エチルの勾配（１００／０から７０／３０）で溶出するＨＰ－Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物（１．５ｇ、９８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５－７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１－７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．２６－７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７－３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．４５－３．４６（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：４５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の上記のステップＢからの表題化合物（１．５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（８．２１ｍｌ、３２．９ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液を５分間にわたって０℃で滴加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、オフホワイト色の固体として表題化合物（１．２５ｇ、９５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．１１（ｓ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５－７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．２５－７．２７（ｍ，２Ｈ）、３．５０－３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．１７（ｓ，４Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：３５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例５６：７－メトキシ－３－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール塩酸塩

ステップＡ
１００ｍｌの丸底フラスコ中の７－メトキシ－１Ｈ－インダゾール（２ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２０ｍｌ）を添加した。この反応混合物に、ＫＯＨ（２．８０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）及びヨウ素（５．１４ｇ、２０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、ＴＬＣにより進行を追跡した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×４００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色液体として表題化合物（４．１ｇ、１００％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．９６（ｓ，１Ｈ）、７．１８－７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：２７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
１００ｍｌの密封管に、上記のステップＡからの表題化合物（４．２ｇ、１３．９０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（４．３０ｇ、１３．９０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３０ｍｌ）に溶解し、水（７．５０ｍｌ）に溶解したＫ２ＣＯ３（３．８４ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１．０１７ｇ、１．３９０ｍｍｏｌ）を、窒素の連続バブリング下で添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、ＴＬＣにより進行を追跡した。反応混合物を、水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を、石油エーテル／酢酸エチルの勾配（７５／２５から７０／３０）で溶離するシリカゲルカートリッジ（５０ｇサイズ）を備えたＢｉｏｔａｇｅ ｉｓｏｌｅｒａによって精製して、黄色固体として表題化合物（４．３ｇ、９２％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．２１（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：３３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ
ミニクレーブ中で、上記のステップＢからの表題化合物（４．３ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）の溶液をＭｅＯＨ（８０ｍｌ）に溶解し、窒素ガスを１０分間バブリングした。この反応混合物に、水酸化パラジウム炭素（０．９１７ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、水素圧（５バール）下で、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を窒素ガスで１０分間パージし、次いでセライトを通して濾過し、酢酸エチル（５００ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、オフホワイト色の固体としてタイル化合物（４ｇ、８９％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１２．８８（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝１０．００Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６－４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｔ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｓ，２Ｈ）、１．９６－１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７４－１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：３３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップＤ
１００ｍｌの丸底フラスコ中で、上記のステップＣからの表題化合物（１．２ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解した。この反応混合物に、１，４－ジオキサン（９．０５ｍｌ、３６．２ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で１０分間にわたって０℃で滴加した。得られた反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、ＴＬＣにより進行を追跡した。完了したら、混合物を濃縮して、オフホワイト色の固体として表題化合物（０．７ｇ、８１％）を得た。ＭＳ：２３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例５７：４－メチル－３－（ピペリジン－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－インダゾール塩酸塩

ステップＡ
メタノール（３５ｍｌ）中の４－メチル－１Ｈ－インダゾール（３ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（５．２７ｇ、３４ｍｍｏｌ）及びヨウ素（８．６４ｇ、３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を、室温で４８時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）に注いだ。次いで、形成された固体を、焼結漏斗を使用して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、表題化合物（５．０８ｇ、８４％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．４３（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：２５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
ジオキサン（１５ｍｌ）及び水（４ｍｌ）中の上記のステップＡからの表題化合物（２．５ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）及び２－メチル－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イルホルメート（３ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７０９ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９４７ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、密封管中、Ｎ２雰囲気下で、１１０℃で一晩撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）で洗浄し、濃縮して、表題化合物（１．７ｇ、５４％）を得た。ＭＳ：３１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ
メタノール（５０ｍｌ）中の上記のステップＢからの表題化合物（１．７ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化パラジウム炭素（０．７６２ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を、ミニクレーブ（水素圧５バール）を使用して１２時間水素化した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（１．４ｇ、７４％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．６７（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０－４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，１Ｈ）、２．９７－２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、１．９５－１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７２－１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：２６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋－ｔ－ブチル。
ステップＤ
三つ口丸底フラスコ内で、水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％、１．４１４ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦに０℃で溶解した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した上記のステップＣからの表題化合物（０．２６９ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のトシル－Ｃｌ（１．１１１ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間室温で撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．１５ｇ、４８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．９２（ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４－４．００（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，１Ｈ）、２．９２（ｓ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．９１－１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．６５－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：３７０（Ｍ＋Ｈ）＋－Ｂｏｃ。
ステップＥ
ＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解した上記のステップＤからの表題化合物（１．０１ｇ、２．４４７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）中のＨＣｌを０℃で添加し、反応混合物を１時間撹拌した。粗溶液を減圧下で濃縮し、トリエチルアミンで塩基性化し、次いで水（２０ｍｌ）とＤＣＭ（２０ｍｌ）とに分配し、相を分離し、水相をＤＣＭ（２×１５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物を水（１５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．８ｇ、８６％）を得た。ＭＳ：３７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
調製実施例５８：３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－インダゾール塩酸塩
Figure 2023546094000098
ステップＡ
乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％、０．４８１ｇ、２０．０４ｍｍｏｌ）の室温での撹拌懸濁液に、乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の上記の調製実施例１のステップＡからの表題化合物（３ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でゆっくりと添加し、同じ温度で３０分間撹拌した。次いで、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（２．８７ｇ、１５．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、氷水でクエンチし、続いて、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）を使用して抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物を、ヘプタン／酢酸エチルの勾配（１００／０から４０／６０）で溶離するＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ精製システムを使用して、ＨＰ－Ｓｉｌ ＳＮＡＰカートリッジで精製した。化合物を含む画分を収集し、減圧下で濃縮して、ベージュ色の固体として表題化合物（１２．５ｇ、５６．２％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０－７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．４６－７．３７（ｍ，３Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、３．５９－３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：３９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋－ｔブチル。
ステップＢ
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の上記のステップＡからの表題化合物（３ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１０ｍｌ、４０．０ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で滴加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、黄色固体として表題化合物（２．３０ｇ、８４％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．９５（ｂｓ，２Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，４Ｈ）。ＭＳ：３５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例５９：３－（３－フルオロピペリジン－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－インダゾール塩酸塩
Figure 2023546094000099
ステップＡ
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の上記のステップＢ又は調製実施例１からの表題化合物（３ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（２６．５ｍｌ、２６．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、ＮａＯＨ（９．９２ｍｌ、１９．８４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、続いてＨ２Ｏ２（１．８９２ｍｌ、１８．５２ｍｍｏｌ）を滴加した。内部温度を１０℃以下に保ちながら添加を行った。次いで、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液を使用して０℃でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物（０．８ｇ、７７％）を得た。ＭＳ：３７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋－ｂｏｃ。
ステップＢ
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の上記のステップＡからの表題化合物（１．８ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（２．０１７ｍｌ、１５．２７ｍｍｏｌ）を－６５℃で添加した。次いで、反応混合物を２時間以内に室温まで加温した。反応混合物を、炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を収集し、乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗物を、溶離剤として酢酸エチル及び石油エーテル（２０／８０）を使用するクロマトグラフィーカラムによって精製して、表題化合物（０．８ｇ、４２．７％）を得た。ＭＳ：３７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋－ｂｏｃ。
ステップＣ
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の上記のステップＢからの表題化合物（０．８ｇ、１．６８９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（３ｍｌ、１２．００ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（０．６９ｇ、９５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．５３－９．４３（ｍ，２Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３－７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．７２－７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．４８－７．４０（ｍ，２Ｈ）、５．３１－５．１８（ｍ，１Ｈ）、３．８４－３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．３４－３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．３３－２．１５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：３７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例６０～６１
調製実施例５９に記載のＢｕｃｈｗａｌｄカップリング手順に従って、以下の化合物を調製した。
調製実施例６２：５－フルオロ－１－メチル－３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩
Figure 2023546094000101
ステップＡ
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＯＨ（３．７ｇ、０．０６６ｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン１－カルボキシレート（８．７７ｇ、０．０４４４ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍｌ）でクエンチし、形成された沈殿物を濾過し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。（１．４ｇ、２７％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．５７（ｓ，１Ｈ）、８．２５－８．２４（ｍ，１Ｈ）、７．８７－７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝３．６０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，２Ｈ）、３．６３－３．６０（ｍ，４Ｈ）、２．５０－２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：３３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の上記のステップＡからの表題化合物（１．０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（２．９ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．６３ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮して、表題化合物（０．８ｇ、７７％）を得た。ＭＳ：２５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋－Ｂｏｃ。
ステップＣ
乾燥ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の上記のステップＢからの表題化合物（０．８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、１，４－ジオキサン（２ｍｌ）中の４．０Ｍ ＨＣｌを添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕し、固体を濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物（０．６ｇ、９８％）を得た。ＭＳ：２３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例６３：３－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023546094000102
ステップＡ
窒素でパージした１００ｍｌの丸底フラスコ内で、水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％、０．５５８ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、溶液を１０分間撹拌した。この反応混合物に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３－ブロモ－５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を１分間にわたって０℃で滴加した。次いで、反応混合物を、窒素雰囲気下で、２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物に、ヨウ化メチル（０．３４９ｍｌ、５．５８ｍｍｏｌ）を２分間にわたって滴加した。得られた反応混合物を、窒素雰囲気下で、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出し、水（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１．１４ｇ、９８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２１－８．２３（ｍ，１Ｈ）、７．４３－７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：２３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例６４：３－（ピペリジン－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン塩酸塩

ステップＡ
メタノール（２０ｍｌ）中の１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（２．５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（２．７５ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（６．３２ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、窒素雰囲気下で、７０℃に１２時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍｌ）によってクエンチし、沈殿物を、焼結漏斗を通して濾過した。固体を水（２０ｍｌ）、石油エーテル（１５ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粘着性の褐色固体として表題化合物（４．５ｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．６７（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｔ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１８（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０－２．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：３００．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の上記のステップＡからの表題化合物（４．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を添加し、混合物を、水素圧（１バール）下で、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、メタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（４ｇ、８８％）を得た。ＭＳ：３０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％、１．１ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の上記のステップＢからの表題化合物（４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の塩化トシル（３．３０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水（１０ｍｌ）でクエンチし、続いて、酢酸エチル（５０ｍｌ）を使用して抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、オフホワイト色の固体として表題化合物（４ｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４－４．０８（ｍ，２Ｈ）、２．７４－２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．５０－１．５４（ｍ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：４５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ
ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の上記のステップＣからの表題化合物（４ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）中の４．０Ｍ ＨＣｌを０℃でゆっくりと添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、固体をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（３ｇ、９６％）を得た。ＭＳ：３５５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製実施例６５：５－フルオロ－１－メチル－３－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール塩酸塩

ステップＡ
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％、０．２４ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、上記の調製実施例１５のステップＢからＴＨＦ（４０ｍｌ）中のの表題化合物（４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．５ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水（１０ｍｌ）でクエンチし、続いて、酢酸エチル（５０ｍｌ）を使用して抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、オフホワイト色の固体として表題化合物（０．７５ｇ、９０％）を得た。ＭＳ：３３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の上記のステップＡからの表題化合物（０．７５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）中の４．０Ｍ ＨＣｌを０℃でゆっくりと添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（０．５ｇ、９６％）を得た。ＭＳ：２３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例の合成
実施例１：化合物１ ５－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成

ステップＡ
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．４２６ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（１．８１ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を反応バイアルに添加し、１，４－ジオキサン（２００ｍｌ）を添加し、窒素で１０分間脱気した。バイアルに窒素ガスを充填し、密封した。懸濁液を１００℃で１０分間加熱し、次いで、５－クロロ－２－モルホリノ－１，３－ベンゾオキサゾール（３．３２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、続いて調製実施例１（４．５０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１０．３ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１００℃で２０時間加熱した。反応は、液体クロマトグラフ質量分析法（ＬＣＭＳ）によって監視した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチルの勾配（１００／０から８０／２０）を使用することにより、Ｂｉｏｔａｇｅ精製システムを使用してＨＰ－Ｓｉｌカラムで精製して、オフホワイト色の固体として２－モルホリノ－５－（４－（１－トシル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール化合物（化合物２、２．３ｇ、６７．２％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２－７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．３８－７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，８．７０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０－３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．５４－３．６４（ｍ，６Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．８１－２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．９６－２．０４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：５５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
１，４ジオキサン（５０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の上記のステップＡからの粗表題化合物（５．５ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ、５．６ｇ、５９．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによって監視した。反応混合物を濃縮し、粗物を、水で室温で１時間粉砕した。得られた固体を水で洗浄し、乾燥させた。固体をメタノール（５０ｍｌ）及びジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、淡黄色の固体として５－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール（化合物１、２．６５ｇ、７１％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．６７（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０－７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５－７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０－３．７３（ｍ，６Ｈ）、３．５５－３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．１７－３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．８３－２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．００－２．０９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：４０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３：５－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール
Figure 2023546094000106
５０ｍｌの密封管に、調製実施例６３からの表題化合物（０．３００ｇ、１．３１０ｍｍｏｌ）及び調製実施例４７からの表題化合物（０．４３２ｇ、１．３１０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）及び水（２ｍｌ）に溶解し、混合物を窒素でパージした。これに、炭酸ナトリウム（０．４１６ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７６ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、酢酸エチル／石油エーテルの勾配（１００／０から８０／２０）を有するＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ精製システムを使用して、ＨＰ－Ｓｉｌカートリッジで精製した。化合物を含む画分を収集し、減圧下で濃縮して、白色固体として表題化合物（０．０６６ｇ、１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，９．８０Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，４Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，４Ｈ）。ＭＳ：３５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４
実施例３に記載のＳｕｋｕｚｉカップリング手順に従って、以下の化合物を調製した。
実施例５：５－（（１Ｈ－インダゾール－３－イル）エチニル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール

ステップＡ
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の３－ブロモ－１－トシル－１Ｈ－インダゾール（０．３５８ｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１５ｍｌ、０．８５７ｍｍｏｌ）及び調製実施例４８（０．３ｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で５分間パージした。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）－ジクロリド（０．９２２ｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．２５０ｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、酢酸エチル及びＤＣＭの混合物から再結晶して、２－モルホリノ－５－（（１－トシル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）エチニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．２２ｇ、３３．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．５６－７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，３Ｈ）、３．７５－３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．６４－３．６２（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：４９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
ＴＨＦ（２．５ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中のステップＡからの２－モルホリノ－５－（（１－トシル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）エチニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．１８ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（１０１ｍｇ、ｍｇ、１．８０５ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で１２時間加熱した。粗混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、５－（（１Ｈ－インダゾール－３－イル）エチニル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．０５ｇ、４０．２％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．４９（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９－７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．５１－７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３－３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．６２－３．６３（ｍ，４Ｈ）ＭＳ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６
実施例５に記載のＳｕｋｕｚｉカップリングの手順に従って、以下の化合物を調製した。
実施例７：Ｎ－（１Ｈ－インドール－３－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボキサミド

ステップＡ
密封管に、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の５－ブロモ－２－モルホリノ－１，３－ベンゾキサゾール（調製実施例３８、６００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）２（２９８．６２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１６１．４２ｍｌ）を添加した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．２２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で添加した。混合物を８０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＥＤＴＡ溶液（８０ｍｌ）に注ぎ、続いて酢酸エチル（３０ｍｌ）に注いだ。溶液を２０℃で２時間撹拌し、水相を分離し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で連続して洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～５／１）によって精製して、白色固体として２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボニトリル（４４０ｍｇ、９０．５７％）を得た。ＭＳ：２３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
上記のステップＡからの化合物（４００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２ｍｌ）、及びＨ２ＳＯ４（２ｍｌ）の混合物を、６０℃に加熱し、６時間撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、次いで水性ＨＣｌの２．０Ｍ溶液に添加した。溶液を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、褐色固体として２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボキサミド（３００ｍｇ、粗物）を得た。ＭＳ：２４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ
密封管に、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモインドール－１－カルボキシレート（２１０．８２ｍｇ、７１１．８３ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍｌ）中の上記のステップＢからの化合物（１１０ｍｇ、４４４．８９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｃｓ２ＣＯ３（２８９．９１ｍｇ、８８９．７９ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４０．３３ｍｇ、４４．４９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で添加した。混合物を１００℃に加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を８０ｍｌの飽和ＥＤＴＡ溶液に注ぎ、続いて３０ｍｌの酢酸エチルに注いだ。溶液を２０℃で２時間撹拌した。その後、水相を分離し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で連続して洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、黄色固体としてｔｅｒｔ－ブチル３－（２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、７４％）を得た。
ステップＤ
ＨＣｌ／酢酸エチル（４Ｍ、５９．４６ｍｌ）中の上記のステップＣからの化合物（１１０ｍｇ、２３７．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。固体を濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、８分間中性）によって精製して、白色固体として表題化合物（２６．４８ｍｇ、３１％）を得た。ＭＳ：３６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８：５－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール

ステップＡ
調製実施例１１（４００ｍｇ、１．１８６ｍｍｏｌ）及び調製実施例４７（４３１ｍｇ、１．３０４ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２０ｍｌ）に溶解した。次いで、酢酸銅（ＩＩ）（５３８ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）及び分子篩（１．１８６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加した。相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、濃縮した。粗化合物を、石油エーテル及び酢酸エチルの勾配（１００／０から５５／４５）を用いたＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ精製システムを使用して、ＨＰ－Ｓｉｌカートリッジで精製して、粘着性の褐色固体として２－モルホリノ－５－（４－（１－トシル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２５０ｍｇ、３６％）を得た。ＭＳ：５４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
１，４－ジオキサン（５ｍｌ）及びＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のステップＡからの２－モルホリノ－５－（４－（１－トシル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２５０ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２６７ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１２時間加熱し、ＴＬＣにより進行を追跡した。反応の完了後、粗混合物を濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（９０／１０）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ精製システムを使用してシリカゲルカラムで精製した。残渣を、ジエチルエーテル及びメタノールから再結晶して、白色固体として表題化合物（５０ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．０８（ｓ，１Ｈ）、９．０９（ｓ，１Ｈ）、８．２４－８．２６（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８－７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４－３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．６３－３．６４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：３８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９
実施例８に記載のカップリング及び脱保護手順に従って、以下の化合物を調製した。
実施例１２：Ｎ－（２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド


ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の１－フェニルピロール－３－カルボン酸（０．２５ｇ、０．００１３４ｍｏｌ）及び２－モルホリノ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－アミン（調製実施例４１、０．３２７ｇ、０．００１４７ｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．５５ｍｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、２－クロロ－Ｎ－メチルピリジニウムヨウ化物（Ｍｕｋａｉｙａｍａ試薬）（０．５１２ｇ、０．００２ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって証明された反応の完了後、反応混合物をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）で希釈した。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配（１００／０から９６／０４）で溶出するＨＰ－Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、白色固体として表題化合物（０．０７５ｇ、１５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．２０（ｓ，１Ｈ）、９．６９（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５－７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．１９－７．２１（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，４Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，４Ｈ）。ＭＳ：３６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２に記載のアミドカップリング手順に従って、以下の化合物を調製した。

実施例１９～１０３
本発明の実施例は、Ｂｕｃｈｗａｌｄ及びＳｏｎｏｇｈａｓｈｉｒａカップリングの一般手順に従って調製した。使用される具体的な手順は次のとおりである。
手順１：
乾燥１，４－ジオキサン（５ｍｌ）中のアミン誘導体（０．１５ｇ、１当量）の撹拌溶液に、表１に示されるように対応するブロモ又はクロロ誘導体（１当量）、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３当量）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下で１０分間脱気した。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０５当量）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（Ｒｕ－Ｐｈｏｓ、０．１当量）を添加し、反応混合物を１００℃に加熱し、ＬＣＭＳにより進行を追跡した。反応の完了後、混合物を、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによって精製して、トシル保護化合物を得た。１，４－ジオキサン：ＭｅＯＨ（１：１、１０体積）中のトシル化合物（１．０当量）の溶液に、ＮａＯｔＢｕ（３当量）を添加し、得られた混合物を７０℃で６時間加熱した。反応混合物を、真空下で濃縮し、粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによって精製して、表１に示されるように最終化合物を得た。
手順２：
乾燥１，４－ジオキサン（５ｍｌ）中のアミン誘導体（０．１５ｇ、１当量）の撹拌溶液に、表１に示されるように対応するブロモ又はクロロ誘導体（１当量）、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３当量）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下で１０分間脱気した。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３；０．０５当量）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（Ｒｕ－Ｐｈｏｓ；０．１当量）を添加し、反応混合物を１００℃で加熱し、ＬＣＭＳによって進行を追跡した。反応の完了後、混合物を、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによって精製して、表１に示されるように最終化合物を得た。
手順３：
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１当量）及びキサントホス（０．３当量）を反応バイアルに添加し、脱気した１，４－ジオキサン（４ｍｌ）を添加した。バイアルにアルゴンガスを充填し、密封した。懸濁液を１１０℃で１分間加熱し、次いでアミン誘導体（７０ｍｇ、１当量）、ブロモ又はクロロ誘導体（１．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３．５当量）を添加し、溶液を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチル（３０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）で希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配（１００／０から９５／０５）で溶出するＨＰ－Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、トシル保護化合物を得た。
１，４－ジオキサン：ＭｅＯＨ（１：１、１０体積）中のトシル化合物（１．０当量）の溶液に、ＮａＯｔＢｕ（３当量）を添加し、得られた混合物を７０℃で６時間加熱した。反応混合物を、真空下で濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣ、続いて適切な場合はキラル超臨界流体（ＳＦＣ）クロマトグラフィーによって精製して、表１に示されるように最終化合物を得た。
手順４：
乾燥１，４－ジオキサン（５ｍｌ）中のアミン誘導体（０．１５ｇ、１当量）の撹拌溶液に、表１に示されるように対応するブロモ又はクロロ誘導体（１当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（３当量）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下で１０分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１当量）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ；０．３当量）を添加し、反応混合物を１００℃で加熱し、ＬＣＭＳによる進行を追跡した。反応の完了後、粗混合物を、セライトを通して濾過し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによって精製して、トシル保護化合物を得た。１，４－ジオキサン／ＭｅＯＨ（１／１、１０体積）中のトシル化合物（１．０当量）の溶液に、ＮａＯｔＢｕ（３当量）を添加し、得られた混合物を７０℃で６時間加熱した。反応混合物を、真空下で濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによって精製して、表１に示されるように最終化合物を得た。
手順５
乾燥１，４－ジオキサン（５ｍｌ）中のアミン誘導体（１５０ｍｇ、１当量）の撹拌溶液に、対応するブロモ又はクロロ誘導体（１当量）、及びナトリウムＴｅｒｔ－ブトキシド（３当量）を添加した。反応物をＮ２雰囲気下で１０分間脱気した。この反応混合物に、Ｒｕｐｈｏｓ Ｇ４ Ｐｄ（０．３当量）を添加し、１００℃で加熱し、ＬＣＭＳによる進行を追跡した。反応の完了後、粗混合物を、セライトを通して濾過し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗物をカラムクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによって精製し、続いて適切な場合、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって精製して、表１に示されるように最終化合物を得た。
手順６
乾燥１，４－ジオキサン（５ｍｌ）中のアミン誘導体（１５０ｍｇ、１当量）の撹拌溶液に、対応するブロモ又はクロロ誘導体（１当量）、リン酸カリウム（３当量）を添加し、Ｎ２雰囲気下で１０分間脱気した。この反応混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３；０．１５当量）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ、０．４当量）を添加し、反応の完了まで１００℃まで加熱した。反応完了後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗材料をカラムクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによって精製して、表１に示されるように最終化合物を得た。
手順７
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のエチニル誘導体（１当量）及びブロモ又はクロロ誘導体（１当量）の撹拌溶液に、ＣｕＩ（０．０５当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１当量）、及びトリエチルアミン（５当量）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器で１２０℃で１時間、又は室温で１６時間加熱した。（ＬＣＭＳによって監視される）反応の完了後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによって精製して、続いて、適切な場合、キラルＳＦＣにより分離して、表１に示されるように最終化合物を得た。





























キラル分離条件：
条件１．上記のエナンチオピュアな実施例３３及び３４は、対応するラセミ混合物（ＹＭＣアミロース－ＳＡ（流速：５ｍｌ／分）；４０％の共溶媒（メタノール中の０．５％イソプロピルアミン注入量：１５μＬ；出口圧力：３５℃で１００バールを含有する超臨界二酸化炭素）から開始するキラルＳＦＣ分離によって得られた。
条件２ 上記のエナンチオピュアな実施例３７及び３８は、対応するラセミ混合物（ＹＭＣセルロース－ＳＣ（流速：５ｍｌ／分；４０％の共溶媒（メタノール中の０．５％イソプロピルアミン注入量：１５μＬ；出口圧力：３５℃で１００バールを含有する超臨界二酸化炭素）から開始するキラルＳＦＣ分離によって得られた。
条件３．上記のエナンチオピュアな実施例３９及び４０は、対応するラセミ混合物（ＹＭＣセルロース－ＳＣ（流速：３ｍｌ／分；４０％の共溶媒（メタノール中の０．５％イソプロピルアミン注入量：１０μＬ；出口圧力：３５℃で１００バールを含有する超臨界二酸化炭素）から開始するキラルＳＦＣ分離によって得られた。
条件４：上記のエナンチオピュアな実施例９４は、対応するラセミ混合物（ＹＭＣセルロース－ＳＢ（流速：５ｍｌ／分）；３０％の共溶媒（メタノール中の０．５％イソプロピルアミン注入量：１５μＬ；出口圧力：３５℃で１００バールを含有する超臨界二酸化炭素）から開始するキラルＳＦＣ分離によって得られた。
条件５：上記のエナンチオピュアな実施例８２、８３、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９５、９６、及び９７は、対応するラセミ混合物（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ（流速：３ｍｌ／分）；１５％の共溶媒（メタノール中の０．５％イソプロピルアミン注入量：２μＬ；出口圧力：３５℃で１００バールを含有する超臨界二酸化炭素）から開始するキラルＳＦＣ分離によって得られた。
実施例１０４：５－（４－（６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール

ステップＡ
メタノール（１０．００ｍｌ）中の６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．２５０ｇ、０．００１６９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＯＨ（０．２８４ｇ、０．００５０６ｍｏｌ）及び調製実施例４０（０．５９０ｇ、０．００１９６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素下で、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで水（３０ｍｌ）、続いてジクロロメタン（３０ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗物を、石油エーテル／酢酸エチルの勾配（１００／０から０／１００）で溶出するＨＰ－Ｓｉｌｃａカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、淡黄色の固体として４－（６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－１－（２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピペリジン－４－オール（１００ｍｇ、９．１９％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．２１（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５－７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０１－７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．６８－６．６９（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７２－３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．５６－３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．３８－３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０－２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．９５－１．９３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：４５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ
ジクロロメタン（５．００ｍｌ）中の上記のステップＡからの化合物（０．１４０ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（０．１４ｍｌ、０．８７７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．１４ｍｌ、１．８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を、窒素下で、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液を使用して中和し、ジクロロメタンを使用して抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗物を、石油エーテル／酢酸エチルの勾配（１００／０から０／１００）で溶出するＨＰ－Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、黄褐色固体として５－（４－（６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール（７０ｍｇ、４６．８％）を得た。ＭＳ：４３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ
メタノール（２．００ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２．００ｍｌ）中の上記のステップＢからの化合物（０．０６０ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．０１７ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、水素圧（１バ－ル）雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、メタノール（３ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗物を、石油エーテル／酢酸エチルの勾配（１００／０から２０／８０）で溶出するＨＰ－Ｓｉｌカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、淡黄色の固体として表題化合物（１０ｍｇ、１８．３％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５－６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．６９－６．６８（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．６６－３．６９（ｍ，６Ｈ）、３．５６－３．５５（ｍ，４Ｈ）、２．７９－２．７６（ｍ，３Ｈ）、２．０２－２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８２－１．７９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：４３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０５：５－（４－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール

ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の実施例５３（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％、１１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を、室温で３０分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。後者を氷水でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、真空下で濃縮した。粗物を、石油エーテル／酢酸エチルの勾配（１００／０から０／１００）で溶出するＨＰ－Ｓｉｌｃａカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、淡黄色の固体として表題化合物（１００ｍｇ、９．１９％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３０－８．３１（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．８０，１０．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７２－３．７１（ｍ，６Ｈ）、３．５６－３．５５（ｍ，４Ｈ）、２．９９－２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．７９－２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．１４－２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．８８－１．８７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：４３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０６：４－（５－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）モルホリン

調製実施例６０からの表題化合物（８４ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９５ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに添加し、続いてＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）及びＴＨＦ（３ｍｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波で１１０℃で３０分間加熱し、次いで室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン／メタノールの勾配（１００／０から９５／５）を用いたＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ精製システムを使用してＫＰ－ＮＨカラムで精製した。生成物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタンと酢酸エチルの混合物中で粉砕し、固体を濾過して、淡黄色粉末として表題化合物（６．１ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．６５（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７－７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１１－７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４－２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．９６－１．７９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：４２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０６に記載の脱保護手順に従って、以下の化合物を調製した。
本発明の化合物のＨＣｌ塩
一般手順
０℃に冷却した、乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の実施例化合物（０．１ｇ）の溶液に、ジエチルエーテル（５当量）中の４Ｍ ＨＣｌ又は１，４－ジオキサン（５当量）中の４Ｍ ＨＣｌを添加し、１５分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕して、表２に示される所望の生成物を得た。
実施例１０８～１１２
上記の一般手順に記載される塩酸塩手順に従って、以下の化合物を調製した。

生物学的アッセイの説明
チオフラビンＴ（ＴｈＴ）による完全長タウ（ｆｌタウ）脱凝集アッセイ
ヒトタウの最長アイソフォーム（２Ｎ４Ｒ、４４１アミノ酸）を細菌に発現させて精製した（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｅ）。ＴｈＴによるタウ脱凝集アッセイについて、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の３５μＭの組換え完全長（ｆｌ）タウを、１０００ＲＰＭで振盪しながら、３５μＭのヘパリン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及び１０ｍＭのＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）の存在下で、３７℃で７２時間凝集させた。化合物１を、無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）中に溶解して、２．５ｍＭの濃度にした。ｆｌタウ凝集体及び化合物１の連続希釈液をＰＢＳ（体積５０μＬ）中で一緒に混合して、６０ｎＭのｆｌタウ凝集体及び２０から０．００１２μＭの化合物１の最終濃度にした。混合物を室温（ＲＴ）で３０分間インキュベートし、次いで、この混合物４０μＬを黒色３８４ウェルプレートアッセイ（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ）に移し、２５０ｍＭグリシン中２０μＭ ＴｈＴ（いずれもＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ製）の１０μＬとＰＢＳ中で混合した。蛍光（相対蛍光単位、ＲＦＵ）を、Ｔｅｃａｎ読取装置（励起：４４０ｎｍ、発光：４８５ｎｍ）を用いて一連又は二連で測定した。次いで、ｆｌタウ脱凝集の割合を計算し、１結合部位フィッティングモデルを想定したＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ８（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して最大半量有効濃度（ＥＣ５０）を決定した。表３及び表４を参照のこと。
ＴｈＴによるタウＫ１８脱凝集アッセイ
ヒトタウ４４１の最長アイソフォーム（２Ｎ４Ｒ）のアミノ酸２４４から３７２を含むタウＫ１８断片を細菌で発現させ、精製した（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｅ）。ＴｈＴによるＫ１８タウ脱凝集アッセイについて、ＰＢＳ中の３５μＭの組換えＫ１８を、７５０ＲＰＭで振盪しながら、２５μＭのヘパリン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及び１０ｍＭの１，４－ジチオトレイト（Ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏ）（Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈからのＤＴＴ）の存在下で、３７℃で２４時間凝集させた。化合物１を無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）中に溶解して、１０ｍＭの濃度にした。Ｋ１８凝集体及び化合物の連続希釈液をＰＢＳ（体積５０μＬ）中で一緒に混合して、２μＭのＫ１８凝集体及び４００から０．１μＭの化合物１の最終濃度にした。混合物を室温（ＲＴ）で３０分間インキュベートし、次いで、この混合物４０μＬを黒色３８４ウェルプレートアッセイ（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ）に移し、２５０ｍＭグリシン中１００μＭ ＴｈＴ（いずれもＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ製）の１０μＬとＰＢＳ中で混合した。蛍光（相対蛍光単位、ＲＦＵ）を、Ｔｅｃａｎ読取装置（励起：４４０ｎｍ、発光：４８５ｎｍ）を用いて一連又は二連で測定した。次いで、Ｋ１８脱凝集の割合を計算し、１結合部位フィッティングモデルを想定したＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ８（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して最大半量有効濃度（ＥＣ５０）を決定した。表３及び表４を参照のこと。
以下の実施例化合物を測定した。


細胞内ミスフォールドされたタウの減少
Ｐ３０１Ｌ変異を有するヒトタウの完全長形態を過剰発現するＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞株を、２．５μｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）選択抗生物質を補充した、完全培地ＤＭＥＭ－Ｆ１２ ４．５ｇ／Ｌ Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１５％ＦＢＳ（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ）、１％Ｐｅｎｉ／Ｓｔｒｅｐ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で培養した。神経芽細胞腫細胞からニューロンへのインビトロ分化のために、細胞を、２．５×１０３細胞の播種密度で、ポリ－Ｄ－リジンでコーティングされたガラスカバースリップ上の２４ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ３３３７）にプレーティングした。Ｐ３０１Ｌ ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞は、１０μＭのレチノイン酸（ＲＡ；Ｓｉｇｍａ，Ｒ２６２５）の存在下で培養培地中、３７℃で１週間分化させた。４８～７２時間毎に、培地を交換し、新鮮なレチノイン酸を添加した。化合物１で処理するために、２４時間毎に化合物を交換しながら、１～２０ｎＭの濃度で７２時間細胞に分配した。化合物１とのインキュベーション後、細胞を２％ＰＦＡで５分間前固定し、続いて４％ＰＦＡで１５分間固定した。次いで、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、ＰＢＳ中１０％ニートヤギ血清（ＮＧＳ）、０．２５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００で、室温で１時間ブロックした。次いで、透過処理した固定細胞を、ＰＢＳ中１０％ＮＧＳ／０．２５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００において、ミスフォールドされたタウを検出したモノクローナル抗マウスＭＣ１抗体（Ｐｒｏｆ．Ｐｅｔｅｒ Ｄａｖｉｅｓ，Ａｌｂｅｒｔ Ｅｉｎｓｔｅｉｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＵＳＡから提供）及びポリクローナル抗ウサギ総タウ（Ａｂｃａｍ、ａｂ６４１９３）（両方とも１：１０００に希釈した）と一晩インキュベートした。一次抗体とのインキュベーション後、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、次いで二次抗体（Ｃｙ３標識ヤギ抗マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ；１１５－１６５－１４６）及びＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８標識ヤギ抗ウサギ（Ｊａｃｋｓｏｎ；１１１－５４５－１４４）と４５分間インキュベートした。次いで、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、ＤＡＰＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｐ３６９３１）を含むＰｒｏｌｏｎｇ Ｇｏｌｄ封入剤で封入した。次いで、画像を３ＤＨＩＳＴＥＣＨからのＰａｎｏｒａｍｉｃ２５０スライドスキャナーを用いて取得し、ＶｉｓｉｏＰｈａｒｍソフトウェアで分析を行った。２０ｎＭで使用された化合物１で観察された細胞内ミスフォールドされたタウの減少は、ＤＭＳＯ対照とは有意に異なることが示された（図１、対応のない検定）。
本発明の化合物のインビボ有効性
ダブルトランスジェニックｒＴｇ４５１０マウスは、ｔｅｔ誘導性（又はテトラサイクリン誘導性）ＣａＭＫＩＩプロモーターの制御下で、Ｐ３０１Ｌ変異を有する完全長ヒトタウ（タウ４Ｒ０Ｎ－Ｐ３０１Ｌ）を発現する（Ｒａｍｓｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００５・２５（４６）：１０６３７－１０６４７）。テトラサイクリン制御トランス活性化因子（ｔＴＡ）のみを発現するシングルトランスジェニックマウスを遺伝子型対照として使用した。この研究は、以下の群分布で、４つの処理群（ｔＴａ群の場合はｎ＝１５匹の雌マウス／群、処理群の場合はｎ＝３３匹の雌マウス／群）からなった（表５を参照のこと）。マウスは、５つのコホートに分配され、ケージは、ケージ当たり平均３匹のマウスからなった。化合物又はビヒクル対照を、５月齢から開始して４週間、強制飼養により１日２回投与した。
総皮質ホモジネートの調製及び分析
皮質全脳ホモジネート（Ｃｘ－ＴＢＨ）を調製するために、凍結した脳を、９体積／重量の氷冷均質化緩衝液［２５ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、ホスファターゼ阻害剤を含む１ｍＭ ＥＧＴＡ（３０ｍＭ ＮａＦ、０．２ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、１ｎＭ オカダ酸、１ｍＭ ＰＭＳＦ、５ｍＭ Ｎａ４Ｐ２Ｏ７）及びプロテアーゼ阻害剤カクテル（ＣｏｍｐｌｅｔｅＴＭ、Ｒｏｃｈｅ）］中で再懸濁し、ＶＷＲペレットミキサー（４７７４７－３７０）を用いてエッペンドルフチューブで均質化した。試料を液体窒素中に迅速に浸漬し、ＡｌｐｈａＬＩＳＡによる生化学分析を行うまで－８０℃で保管した。総皮質ホモジネート中の凝集したタウを、以下の抗体対：ＨＴ７－アクセプタービーズ＋ビオチン（ＢＴ）－ＨＴ７－ドナービーズペアを使用して定量化した。ビオチン化されているかどうかにかかわらず、両方のＨＴ７抗体を購入した（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）。最終プロトコルでは、以下の試薬を白色３８４ウェルＯｐｔｉＰｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に添加した。
・５μＬの試験希釈試料
・以下の最終濃度でのビオチン－ｍＡｂアクセプタービーズ混合物２０μＬ：ＨＴ７－Ａｃｃビーズと２．５μｇ／ｍｌで組み合わせた０．６ｎＭのタウ１３－ＢＴ
この混合物を室温で１時間インキュベートした後、２５μｇ／ｍＬのストレプトアビジンドナービーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）２５μＬを暗所で添加した。３０分間インキュベートした後、プレートを、ＥｎＳｐｉｒｅ Ａｌｐｈａ機器及びＥｎＳｐｉｒｅ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ ｖｅｒｓｉｏｎ３．００を使用して分析した。結果は、ＬＳ平均（又は最小二乗平均（ｍｅｎｓ））として表され、統計分析は、線形混合モデル、治療群及びコホートを固定因子として、ケージをランダム因子として、補正されていないｐ値を使用して実行される
図２に示されるように、実施例１の化合物は、１００ｍｇ／ｋｇで投与されると、ｒＴｇ４５１０マウスの皮質全脳ホモジネート（Ｃｘ－ＴＢＨ）中で凝集したタウを有意に減少させた。
皮質全脳ホモジネート（Ｃｘ－ＴＢＨ）における凝集したタウの有意な減少は、神経原線維タングル（ＮＦＴ）の有意な減少、並びに免疫組織化学によって分析された神経炎症マーカーＩｂａ１及びＣＤ６８の有意な減少を伴った（データは示さず）。

Claims (27)

  1. 式（Ｉ）の化合物、
    Figure 2023546094000158
    又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｙが、Ｓ又はＯであり、
    Ｒ１が、単環式又は二環式ヘテロシクリルであり、
    Ｑ１及びＱ４が異なり、ＣＨ及びＮから独立して選択され、
    Ｑ２及びＱ３が異なり、Ｎ、Ｃ、及びＣ－Ｌ－Ｒ２から独立して選択され、Ｑ２又はＱ３のうちの少なくともが、Ｃ－Ｌ－Ｒ２であり、
    Ｌが、－ＮＨ（ＣＯ）－、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、－ＮＨ－であるか、あるいは
    Ｌが、ヘテロアリールであるか、あるいは
    Ｌが、ハロ又はＣ１－Ｃ４アルキルで置換されていてもよい５～８員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルであるか、あるいは
    Ｌが、結合であり、
    Ｒ２が、
    Figure 2023546094000159
    から選択され、
    Ｒが、Ｃ１－Ｃ４アルキル又はＨであり、
    Ｚ１が、Ｎ、ＣＨ、Ｃ－Ｆ、及びＣ－ＯＣＨ３であり、
    Ｚ１’が、Ｎ、ＣＨ、Ｃ－Ｆ、Ｃ－ＣＨ３、及びＣ－ＯＣＨ３であり、
    Ｚ２が、Ｎ、ＣＨ、Ｃ－Ｆ、Ｃ－ＣＨ３、及びＣ－ＯＣＨ３であり、
    Ｚ３又はＺ４が、Ｎ、ＣＨ、Ｃ－Ｆ、及びＣ－ＣＨ３から独立して選択され、
    Ｚ４がＮである場合、Ｚ１、Ｚ１’、Ｚ２、Ｚ３のうちの少なくとも１つが、Ｃ－Ｆである、化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 式（ＩＩ）を有し、
    Figure 2023546094000160
    式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４が、請求項１で定義されるとおりである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 式（ＩＩＩ）を有し、
    Figure 2023546094000161
    式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４が、請求項１で定義されるとおりである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ２が、以下から選択され、

    式中、Ｒが、Ｃ１－Ｃ４アルキル又はＨであり、Ｒ２が、請求項１で定義されるＦ、ＣＨ３、及びＯＣＨ３から独立して選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、以下から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
    Figure 2023546094000163
  6. Ｌが、以下の－ＮＨ（ＣＯ）－、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、－ＮＨ－、ヘテロアリール、及びハロ又はＣ１－Ｃ４アルキルで置換されていてもよい５～８員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４が、全てＣであり、Ｑ２又はＱ３のうちの少なくとも１つが、Ｃ－Ｌ－Ｒ２である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４のうち１つのみが、Ｎである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｑ１が、Ｎである場合、Ｒ２が、２個の窒素原子を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 前記化合物が、以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
    ５－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ５－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、５－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ５－（（１Ｈ－インダゾール－３－イル）エチニル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ５－（（１Ｈ－インドール－３－イル）エチニル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    Ｎ－（１Ｈ－インドール－３－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボキサミド、
    ５－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ５－（４－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ５－（３－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ５－（３－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    Ｎ－（２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド、
    ５－フルオロ－Ｎ－（２－モルホリノベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド、
    ５－（４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ５－（４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ５－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ５－（４－（５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ５－（４－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ４－（６－（４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）モルホリン、
    ５－（４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ４－（６－（４－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）モルホリン、
    ４－（６－（４－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）モルホリン、
    ４－（６－（４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）モルホリン、
    ４－（６－（４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）モルホリン、
    ４－（６－（４－（６－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）モルホリン、
    ５－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ５－（４－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ５－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ５－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ４－（６－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）モルホリン、
    Ｎ－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－アミン、
    ５－（３－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピロリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ５－（３－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピロリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ５－（３－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピロリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ５－（３－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピロリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ４－（６－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）モルホリン、
    ４－（６－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）モルホリン、
    ５－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、
    ４－（６－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）モルホリン、
    ６－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン、
    ５－（（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）エチニル）－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ６－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、
    ６－（４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン、
    ６－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、
    ５－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ５－（４－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ６－（４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ５－（４－（６－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ５－（４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ５－（４－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ５－（４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ４－（５－（４－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）モルホリン、
    ６－（４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノオキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン、
    ６－（４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ５－（５－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ５－（４－（５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ４－（５－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）モルホリン、
    ４－（５－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）モルホリン、
    ５－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、
    ４－（６－（４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－イル）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）モルホリン、
    ４－（６－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）モルホリン、
    ４－（６－（４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－イル）チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）モルホリン、
    ５－（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ５－（４－（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ６－（４－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ４－（５－（４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－イル）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）モルホリン、６－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノオキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン、
    ５－（４－（４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ５－（４－（６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ５－（４－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ５－（４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ５－（４－（６－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ５－（４－（７－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ５－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ５－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ４－（５－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）モルホリン、
    ４－（６－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）モルホリン、
    ４－（６－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）モルホリン、
    ６－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）－２－モルホリノオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、
    ６－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）－２－モルホリノオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、
    ６－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）－２－モルホリノオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン、
    ６－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）－２－モルホリノオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン、
    ６－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ６－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ５－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）－２－モルホリノオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、
    ５－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）－２－モルホリノオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、
    ５－（４－（７－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ５－（４－（４－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ５－（３－フルオロ－４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ４－（５－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）モルホリン、
    ５－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）－２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ５－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）－２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ３－（５－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
    ３－（５－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
    ６－（４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、
    ５－（４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、
    ５－（３－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ６－（４－（６－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ５－（４－（６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ５－（４－（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ４－（５－（４－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）モルホリン、
    ５－（４－（１Ｈ－インドール－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール、
    ４－（５－（４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－イル）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）モルホリン塩酸塩、
    ４－（６－（４－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）モルホリン塩酸塩、
    ４－（６－（４－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）モルホリン塩酸塩、
    ６－（４－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール塩酸塩、
    ５－（５－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－２－モルホリノベンゾ［ｄ］オキサゾール塩酸塩、
    又はその薬学的に許容可能な塩。
  11. 請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物を含み、薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、及び／又は賦形剤を含んでいてもよい、薬学的組成物。
  12. 医薬として用いられる、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１１に記載の薬学的組成物。
  13. タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウタンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常の治療、緩和、又は予防に用いられる、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１１に記載の薬学的組成物。
  14. 請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウタンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常を治療、緩和、又は予防する方法。
  15. １つ以上の治療剤が存在する場合に、前記化合物が投与される、請求項１４に記載の方法。
  16. 請求項１１で定義される薬学的組成物を投与することを含む、タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウタンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常を治療、緩和、又は予防する方法。
  17. タウ凝集を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、請求項１～１０のいずれか一項に定義される化合物、又は請求項１１に定義される薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  18. タウ凝集体の形成を防止する及び／又はタウ凝集を抑制する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１～１０のいずれか一項に定義される化合物、又は請求項１１に定義される薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  19. タウ凝集体を細胞内で妨害する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１～８のいずれか一項に定義される化合物、又は請求項１１に定義される薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  20. タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウタンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常が、アルツハイマー病（ＡＤ）、家族性アルツハイマー病（ＡＤ）、原発性加齢性タウオパチー（ＰＡＲＴ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、ダウン症候群、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、グアムのパーキンソン認知症複合、神経原線維タングルを伴う非グアム型運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性疾患、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、石灰化を伴うびまん性神経原線維タングル、別名家族性ＦＴＬＤ－タウ（ＭＡＰＴ）である染色体１７と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ－１７）、ハレルフォルデン・スパッツ病、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球橋黒質変性症、ピック病（ＰｉＤ）、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、亜急性硬化性全脳炎、タングル優位型認知症、脳炎後パーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、亜急性硬化性全脳炎、ＬＲＲＫ２における変異、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、他の前頭側頭葉変性症、グアドループパーキンソニズム、脳内鉄蓄積を伴う神経変性症、ＳＬＣ９Ａ６関連精神発達遅滞、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、てんかん、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、多発性硬化症、亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）、神経原線維変化型老年性認知症、パーキンソン病、ＨＩＶ関連認知症、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、緑内障、虚血性脳卒中、アルツハイマー病（ＡＤ）における精神病、ラフォーラ病、及びハンチントン病から選択される、請求項１２に記載の使用のための化合物、又は請求項１４～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウタンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常が、アルツハイマー病（ＡＤ）である、請求項１２に記載の使用のための化合物、又は請求項１４～１９のいずれか一項に記載の方法。
  22. タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウタンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常が、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）である、請求項１２に記載の使用のための化合物、又は請求項１４～１９のいずれか一項に記載の方法。
  23. タウタンパク質のミスフォールディング及び／又はタウタンパク質の病的凝集に関連する疾患、障害、又は異常が、別名家族性ＦＴＬＤ－タウ（ＭＡＰＴ）である染色体１７と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ－１７）である、請求項１２に記載の使用のための化合物、又は請求項１４～１９のいずれか一項に記載の方法。
  24. 治療有効量の、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物と、１つ以上の治療剤と、を含む、組み合わせ。
  25. 請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物と、請求項１～１０のいずれか一項に定義される化合物とは異なる１つ以上の治療剤を含み、薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、及び／又は賦形剤を含んでいてもよい、混合物。
  26. １つ以上の治療剤が、酸化ストレスに対する化合物、抗アミロイド薬物、抗アポトーシス化合物、金属キレート剤、ＤＮＡ修復の阻害剤、例えば、ピレンゼピン及び代謝産物、３－アミノ－１－プロパンスルホン酸（３ＡＰＳ）、１，３－プロパンジスルホネート（１，３ＰＤＳ）、アルファ－セクレターゼ活性化因子、ＢＡＣＥ１を含むベータ－及びガンマ－セクレターゼ阻害剤、タウタンパク質、神経伝達物質、ベータ－シートブレーカー、アミロイドベータ除去／枯渇細胞成分の誘引物質、ピログルタミン酸化アミロイドベータ３－４２を含むＮ末端切断型アミロイドベータの阻害剤、抗炎症性分子、コリンエステラーゼ阻害剤（ＣｈＥＩ）、例えば、タクリン、リバスチグミン、ドネペジル、及び／又はガランタミン、Ｍ１アゴニスト、アミロイド－ベータ若しくはタウ修飾薬物、栄養補助剤、神経系の薬物、コルチコステロイド、抗生物質、又は抗ウイルス剤からなる群から選択される、酸化ストレスに対する化合物からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法、請求項２４に記載の組み合わせ、又は請求項２５に記載の混合物。
  27. 分析参照又はインビトロスクリーニングツールとしての、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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