TWI835009B - 新穎化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於可用於治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症及或異常之群組的新穎化合物，該等疾病、病症及或異常包括(但不限於)神經原纖維纏結(Neurofibrillary Tangle，NFT)，諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease，AD)。本發明亦關於製備該等化合物之方法、包含該等化合物之醫藥組合物、使用該等化合物之方法、包含該等化合物之組合、含有其等之藥劑、及其等在與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關之疾病、病症及/或異常中之用途。

Description

新穎化合物
本發明係關於可用於治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症及/或異常之群的新穎化合物，該等疾病、病症及/或異常包括(但不限於)神經原纖維纏結(Neurofibrillary Tangle，NFT)，諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease，AD)。本發明亦關於用於製備該等化合物之方法、包含該等化合物之醫藥組合物、使用該等化合物之方法、包含該等化合物之組合、含有其之藥劑及其在與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關之疾病、病症及/或異常中之用途。
許多老化疾病係基於造成發病機制以及疾病進展之類澱粉或類澱粉樣蛋白之細胞外或細胞內沈積或與其相關。形成細胞外聚集體之最佳表徵類澱粉蛋白為類澱粉蛋白β (Aβ (Abeta、abeta或Aβ))。形成細胞外聚集體之類澱粉蛋白之其他實例為普里昂蛋白、ATTR (甲狀腺素運載蛋白)或ADan (ADanPP)。主要形成細胞內聚集體之類澱粉樣蛋白包括(但不限於) Tau、α-突觸核蛋白、TAR DNA-結合蛋白43 (TDP-43)及亨廷頓蛋白(huntingtin) (HTT)。涉及Tau聚集體之疾病一般列出為tau蛋白病，諸如阿茲海默氏病(AD)。
類澱粉或類澱粉樣沈積物由蛋白質之摺疊異常造成，繼而聚集以生成β片總成，其中多個肽或蛋白質藉由分子間氫鍵結合在一起。雖然類澱粉或類澱粉樣蛋白具有不同的一級胺基酸序列，其沈積物經常含有許多共有分子組分，尤其存在β片四級結構。類澱粉沈積物與疾病之間的關聯很大程度上仍不清楚。已發現不同範圍之蛋白質聚集體(包括與疾病病理學相關及不相關之彼等者)為毒性的，表明類澱粉之共同分子特徵牽涉或造成疾病發病(Bucciantini等人,Nature, 2002, 416, 507-511)。β片聚集肽或蛋白質之各種多聚體亦與在自二聚體至可溶性低分子量寡聚物、基原纖維或不溶性纖維狀沈積物範圍內之不同肽或蛋白質之毒性相關。
阿茲海默氏病(AD)為主要認為由類澱粉蛋白斑塊(大腦中類澱粉蛋白-β (Aβ (Abeta、abeta或Aβ))聚集體之異常沈積物之細胞外聚集)引起之神經病症。AD中之其他主要神經病理學標誌為藉由過磷酸化Tau蛋白、錯誤摺疊Tau或病理學Tau及其構象異構體之聚集產生之細胞內神經原纖維纏結(NFT)。AD與許多神經退化性tau蛋白病共有其發病原理，尤其指定類型之額顳葉型癡呆症(FTD)。Tau蛋白為容易結合至微管(MT)以促進其組裝及穩定性之自由可溶性「天然未摺疊」蛋白質。MT對於神經元之細胞骨架完整性具有極大重要性，且藉此用於神經元迴路之恰當形成及運作，因此用於學習及記憶。Tau與MT之結合受動態磷酸化及脫磷酸化控制，如主要活體外及非神經元細胞中所展現。在AD大腦中，Tau病變(tau蛋白病)發展比類澱粉病變晚。然而，仍有爭議地論述Aβ蛋白是否為構成所謂的類澱粉級聯假設之要素的AD中之病原體(Hardy等人,Science 1992, 256, 184-185；Musiek等人, Nature Neurosciences 2015, 18(6), 800-806)。連接類澱粉與Tau病變之準確機制很大程度上仍未知，但提出涉及作用於或藉由作為主要「Tau激酶」之GSK3及cdk5之神經元信號傳導路徑之活化(Muyllaert等人, Rev. Neurol. (Paris), 2006, 162, 903-907；Muyllaert等人, Genes Brain and Behav. 2008,增刊1, 57-66)。即使tau蛋白病發展比類澱粉晚，但其不僅為無害副作用，但亦為AD中之主要病理學執行者。在實驗小鼠模型中，類澱粉病變引起之認知缺陷因Tau蛋白減少而幾乎完全緩解(Roberson等人, Science, 2007, 316 (5825), 750-754)，且類似地，人類AD患者中之認知功能障礙及失智症之嚴重程度與tau病變而非類澱粉β病變之程度相關。
涉及Tau聚集體之疾病一般列出為tau蛋白病且其包括(但不限於)阿茲海默氏病(AD)、家族性阿茲海默氏病(AD)、原發性年齡相關tau蛋白病(PART)、庫-賈氏病(Creutzfeldt-Jacob disease)、拳擊手型癡呆、唐氏症候群(Down's Syndrome)、格-斯-謝氏病(Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease，GSS)、包涵體肌炎、普里昂蛋白類澱粉腦血管病變(prion protein cerebral amyloid angiopathy)、創傷性腦損傷(TBI)、肌萎縮性側索硬化(ALS)、關島型帕金森氏症-癡呆綜合症、非關島型運動神經元疾病伴神經原纖維纏結、嗜銀顆粒疾病、皮質基底核退化症(CBD)、瀰漫性神經原纖維纏結伴鈣化、額顳葉型癡呆伴與染色體17相關之帕金森氏症(FTDP-17) (亦已知為家族性FTLD-tau (MAPT))、霍勒沃頓-斯帕茲疾病(Hallervorden-Spatz disease)、多發性系統萎縮症(MSA)、C型尼曼-匹克疾病(Niemann-Pick disease)、蒼白球-腦橋-黑質變性、皮克氏病(PiD)、進行性皮質下神經膠瘤病、進行性核上麻痹(PSP)、亞急性硬化性泛腦炎、纏結主型癡呆、腦炎後型帕金森氏症、肌緊張性營養障礙、亞急性硬化泛腦病、LRRK2中之突變、慢性創傷性腦病(CTE)、家族性英國型癡呆、家族性丹麥型癡呆、其他額顳葉變性、瓜德羅普島帕金森氏症(Guadeloupean Parkinsonism)、腦內鐵沈積性神經系統退化症、SLC9A6相關智力遲鈍、具有球狀膠質夾雜物之白質tau蛋白病、癲癇症、路易體性癡呆(LBD)、輕度認知障礙(MCI)、多發性硬化、帕金森氏病(Parkinson's disease)、HIV相關癡呆、成年發病型糖尿病、老年心臟澱粉樣變性、青光眼、缺血性中風、AD中精神病及亨廷頓氏病(Huntington's disease)。(Williams等人, Intern. Med. J., 2006, 36, 652-660；Kovacs等人, J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2008；67(10): 963-975；Higuchi等人, Neuropsychopharmacology - 5th Generation of Progress, 2002,第9段,第94章: 1339-1354；Hilton等人, Acta Neuropathol. 1995；90(1):101-6；Iqbal等人, Biochimica et Biophysica Acta 1739 (2005), 198- 210；McQuaid等人, Neuropathol. Appl. Neurobiol. 1994年4月；20(2):103-10；Vossel等人, Lancet Neurol. 2017；16: 311-322；Stephan等人, Molecular Psychiatry (2012) 17, 1056-1076；Anderson等人, Brain (2008), 131, 1736-1748；Savica等人, JAMA Neurol. 2013；70(7):859-866；Brown等人, Molecular Neurodegeneration 2014, 9:40；El Khoury等人, Front. Cell. Neurosci., 2014,第8卷,文章22: 1-18；Tanskanen等人, Ann. Med. 2008；40(3):232-9；Gupta等人, Can J. Ophthalmol.,第43卷,第1期, 2008: 53-60；Dickson等人, Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2010；3(1):1-23；Fernández-Nogales等人, Nature Medicine, 20, 881-885 (2014)；Bi等人, Nature Communications第8卷,文章編號：473 (2017)；Murray等人, Biol. Psychiatry. 2014年4月1日；75(7): 542-552)。
Cummings等人描述涉及用於治療阿茲海默氏病之藥劑之最近臨床試驗(Cummings等人, Alzheimers Dement (N Y) 2019年7月9日; 5:272-293及Cummings等人,Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions 3 (2017) 367-384)。在使用小分子之途徑中，已研發若干Tau激酶抑制劑，但就毒性及特異性而言極其具有挑戰性。然而，目前僅在臨床試驗中測試一種激酶抑制劑尼羅替尼(Nilotinib)。最後，在Tau聚集抑制劑中，僅一種LMTX亞甲藍(亦已知為TRx0237及LMTM)目前在臨床試驗中(Cummings等人,2017)。儘管近年來，基於Tau之治療已變成不斷提高的焦點，但市場上不存在有效Tau修飾藥物。因此，仍需要鑑別靶向已知或經推測造成tau蛋白病之病理學Tau構象異構體的新穎治療劑。
本發明提供可用於治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症及異常之群的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其藥物組合物及其組合，該等疾病、病症及或異常包括(但不限於)神經原纖維纏結(NFT)，諸如阿茲海默氏病(AD)。本發明進一步提供治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症及異常之方法。此外，此項技術中需要可用作治療劑之化合物，該等治療劑用於(a)藉由識別聚集Tau及解聚Tau，例如藉由改變Tau聚集體分子構形而減少Tau聚集體/NFT，及/或(b)預防Tau聚集體形成，及/或(c)細胞內干擾Tau聚集體。本發明人已出人意料地發現，此等目標可藉由如下文所描述之本發明化合物來達成。
本發明之式(I)化合物藉由識別聚集Tau及解聚Tau，例如藉由改變Tau聚集體分子構形而呈現減少Tau聚集體之較高能力。本發明之一些化合物預防Tau聚集體形成，及/或細胞內干擾Tau聚集體。儘管不希望受理論束縛，假定本發明化合物抑制Tau聚集或解聚細胞內包括(若存在)之預先形成之Tau聚集體。歸因於其獨特設計特徵，此等化合物呈現特性，諸如適當親脂性、分子量、溶解度、滲透率及代謝穩定性，其導致細胞穿透、口服生物可用性及腦攝取，足夠為用於治療、緩解或預防tau蛋白病之有成效的藥劑。
本發明揭示本發明之新穎化合物，其具有例如藉由改變Tau聚集體分子構形來減少Tau聚集體、識別聚集Tau及解聚Tau之能力。
本發明揭示一些新穎化合物，其具有預防Tau聚集體形成及/或細胞內干擾Tau聚集體之能力。
本發明提供使用本發明化合物或其醫藥組合物來治療與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症及異常之方法，該等疾病、病症及異常包括(但不限於)神經原纖維纏結(NFT)，諸如阿茲海默氏病(AD)。本發明進一步提供一種包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑及/或賦形劑的醫藥組合物。
特定言之，本發明提供式(I)化合物 ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Y為S或O； R 1 為單或雙環雜環基； Q 1 及 Q 4 不同且獨立地選自CH及N； Q 2 及 Q 3 不同且獨立地選自N、C及C- L-R 2 ，其中至少 Q 2 或 Q 3 為C- L-R 2 ； L為-NH(CO)-、C 2-C 4炔基、-NH-；或 L為雜芳基；或 L為視情況經鹵基或C 1-C 4烷基取代之5員至8員飽和或不飽和雜環基；或 L為一鍵 R 2 選自 ， 其中 R為C 1-C 4烷基或H； Z 1 為N、CH、C-F及C-OCH 3； Z 1 ' 為N、CH、C-F、C-CH 3及C-OCH 3； Z 2 為N、CH、C-F、C-CH 3及C-OCH 3； Z 3 或 Z 4 獨立地選自N、CH、C-F及C-CH 3；且 其中當 Z 4 為N時， Z 1 、 Z 1 ' 、 Z 2 、 Z 3 中之至少一者為C-F。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含根據式(I)化合物之定義之化合物及視情況醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑及/或賦形劑。
在另一態樣中，本發明提供一種適用作藥劑之式(I)化合物或組合，尤其如本文所揭示之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供如本文所揭示之式(I)化合物或醫藥組合物，其用於治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau蛋白之病理學聚集相關之疾病、病症或異常。
在另一態樣中，本發明提供一種治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常之方法，其包含投與如本文所揭示之式(I)化合物或醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供一種減少Tau聚集之方法，該方法包含向有需要之受試者投與如本文所定義之式(I)化合物或醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供一種預防Tau聚集體形成及/或抑制Tau聚集之方法，該方法包含向有需要之受試者投與如本文所定義之式(I)化合物或醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供一種細胞內干擾Tau聚集體之方法，該方法包含向有需要之受試者投與有效量之如本文所定義之式(I)化合物或醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供一種包含治療有效量之如本文所定義之式(I)化合物或醫藥組合物及一或多種治療劑的組合。
在另一態樣中，本發明提供一種混合物，其包含如本文所揭示之式(I)化合物及與式(I)化合物不同的一或多種治療劑及視情況醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑及/或賦形劑。
本發明之另一態樣亦關於式(I)化合物之用途，其用作分析參考物或活體外篩選工具。
以下條項亦為本發明之部分： A1.   一種下式化合物 (化合物1) 或其任何互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 A2.   一種醫藥組合物，其包含如條項A1之化合物及視情況醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑及/或賦形劑。 A3.   如條項A1之化合物，其適用作藥劑。 A4.   如條項A1之化合物，其用於製造供減少Tau聚集用之藥劑。 A5.   如條項A1之化合物，其用於製造供治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的病症或異常用之藥劑。 A6.   如條項A1之化合物，其用於治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的病症或異常。 A7.   一種用於治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的病症或異常之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之如條項A1之化合物1的步驟。 A8.   如條項A5或A6之化合物及如條項A7之方法，其中與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的病症或異常選自阿茲海默氏病(AD)、家族性阿茲海默氏病(AD)、原發性年齡相關tau蛋白病(PART)、庫-賈氏病(Creutzfeldt-Jacob disease)、拳擊手型癡呆、唐氏症候群(Down's Syndrome)、格-斯-謝氏病(Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease，GSS)、包涵體肌炎、普里昂蛋白類澱粉腦血管病變、創傷性腦損傷(TBI)、肌萎縮性側索硬化(ALS)、關島型帕金森氏症-癡呆綜合症、非關島型運動神經元疾病伴神經原纖維纏結、嗜銀顆粒疾病、皮質基底核退化症(CBD)、瀰漫性神經原纖維纏結伴鈣化、額顳葉型癡呆伴與染色體17相關之帕金森氏症(FTDP-17) (亦已知為家族性FTLD-tau (MAPT))、霍勒沃頓-斯帕茲疾病(Hallervorden-Spatz disease)、多發性系統萎縮症(MSA)、C型尼曼-匹克疾病(Niemann-Pick disease)、蒼白球-腦橋-黑質變性、皮克氏病(PiD)、進行性皮質下神經膠瘤病、進行性核上麻痹(PSP)、亞急性硬化性泛腦炎、纏結主型癡呆、腦炎後型帕金森氏症、肌緊張性營養障礙、亞急性硬化泛腦病、LRRK2中之突變、慢性創傷性腦病(CTE)、家族性英國型癡呆、家族性丹麥型癡呆、其他額顳葉變性、瓜德羅普島帕金森氏症(Guadeloupean Parkinsonism)、腦內鐵沈積性神經系統退化症、SLC9A6相關智力遲鈍、具有球狀膠質夾雜物之白質tau蛋白病、癲癇症、路易體性癡呆(LBD)、輕度認知障礙(MCI)、多發性硬化、亞急性硬化性泛腦炎(SSPE)、神經元纖維纏結類型老年癡呆症、帕金森氏病、HIV相關癡呆、成年發病型糖尿病、老年心臟澱粉樣變性、青光眼、缺血性中風、AD中精神病、拉弗拉病(Lafora disease)及亨廷頓氏病(Huntington's disease)。 A9.   如條項A5或A6之化合物及如條項A7之方法，其中與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的病症或異常為阿茲海默氏病(AD)。 A10. 如條項A5或A6之化合物及如條項A7之方法，其中與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的病症或異常為進行性核上麻痹(PSP)。 A11. 如條項A5或A6之化合物及如條項A7之方法，其中與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的病症或異常為額顳葉型癡呆伴與染色體17相關之帕金森氏症(FTDP-17) (亦已知為家族性FTLD-tau (MAPT))。 A12. 一種混合物，其包含如條項A1之化合物及至少一種與如請求項1之化合物不同的其他生物活性化合物及視情況醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑及/或賦形劑。 A13. 如條項A12之混合物，其中該其他生物活性化合物為用於治療澱粉樣變性之化合物。 A14. 如條項A12或A13中任一項之混合物，其中該化合物及/或該其他生物活性化合物係以治療有效量存在。 A15. 一種如條項A1之化合物之用途，其用作分析參考物或活體外篩選工具。 A16. 一種用於製造化合物1之方法，其包含脫除化合物2之保護基之步驟 其中化合物2為 。 A17. 如條項A16之方法，其中脫除保護基在強鹼存在下進行。
定義：  除非另外規定，否則在本發明之含義中應用以下定義，且在適當時，以單數使用之術語將亦包括複數且反之亦然。
必須注意，除非上下文另外明確說明，否則如本文及隨附申請專利範圍所用之單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個參照物。因此，舉例而言，提及「該化合物」包括提及一或多個化合物；等等。
術語「C 1-C 4烷基」係指僅由碳原子及氫原子組成、不含不飽和基團、具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈自由基，且其藉由單鍵附接至分子之其餘部分。C 1-C 4烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)或正丁基；較佳甲基。
術語「雜環基」或「雜環」係指穩定5員或8員非芳族飽和或不飽和單環、雙環或多環環自由基，其包含1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子，較佳選自氮及氧之雜原子。雜環基可經由碳原子或雜原子結合。雜環基之實例包括(但不限於)氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啉基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、全氫氮雜卓基、吡咯啶基(pyrrolidyl)、吡咯啶基(pyrrolidinyl)、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基、四氫吡啶基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基或八氫環戊并[c]吡咯基；較佳吡咯啶基(pyrrolidyl)、吡咯啶基(pyrrolidinyl)、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基、四氫吡啶基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基或八氫環戊并[c]吡咯基。
術語「雜芳基」係指5員或6員芳族單環環自由基，其包含1、2、3或4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子。雜芳基可經由碳原子或雜原子結合。雜芳基之實例包括(但不限於)呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基、三唑基、四唑基、吡𠯤基、嗒𠯤基、嘧啶基或吡啶基；較佳吡唑基。
術語「鹵素」或「鹵基」係指溴、氯、氟或碘。較佳地，「鹵基」為氟。
本發明亦涵蓋溶劑合物、水合物以及鹽之無水形式。包括於溶劑合物中之溶劑不受特別限制且可為任何醫藥學上可接受之溶劑。實例包括水及C 1-4醇(諸如甲醇或乙醇)。
術語「鹽」係指本發明化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」尤其包括「醫藥學上可接受之鹽」。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明化合物之生物有效性及特性且典型地係合乎生物學上或其他方面需要的鹽。在許多情況下，本發明化合物能夠藉助於胺基及/或羧基或其類似基團之存在而形成酸鹽及/或鹼鹽。
「醫藥學上可接受之鹽」定義為所揭示之化合物的衍生物，其中母體化合物藉由製得其酸鹽或鹼鹽而改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及類似物。醫藥學上可接受之鹽包括母體化合物與例如無毒性無機酸或有機酸形成之習知無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，此類習知無毒鹽包括彼等衍生自無機酸之鹽，該等無機酸諸如(但不限於)鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸及其類似物；及由有機酸製備之鹽，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、柳酸、對胺基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，此類鹽可藉由使游離酸或鹼形式之此等化合物與化學計算量之適當酸或鹼於水中或於有機溶劑中或於兩者之混合物中反應來製備。有機溶劑包括(但不限於)非水性培養基，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。適合的鹽之清單可見於Remington's Pharmaceutical Sciences,第23版, Mack Publishing Company, Easton, PA, 2020中，其揭示內容在此以引用之方式併入。
「醫藥學上可接受」定義為彼等化合物、材料、組合物及/或劑型在合理醫學判斷之範疇內，適用於接觸人類及動物之組織而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理的益處/風險比相稱。
在本發明中患者或受試者典型地為動物，尤其哺乳動物，更尤其人類。
如本文所使用，「Tau」係指神經元中大部分發現之高度可溶性微管結合蛋白，且包括主要6種同功異型物、裂解或截短形式及其他經修飾形式，諸如起因於磷酸化、糖基化、糖化、脯胺醯基異構化、硝化、乙醯化、聚胺化、泛素化、類泛素化及氧化。
「聚集Tau」係指摺疊至寡聚或聚合結構中之Tau肽或蛋白質之聚集單體。
如本文所使用，「神經原纖維纏結」(NFT)係指含有配對螺旋長絲(PHF)及直鏈長絲之過磷酸化Tau蛋白之不溶性聚集體。其存在為AD及已知為tau蛋白病之其他疾病之標誌。
「治療有效量」意謂當向罹患疾病、病症及/或異常之受試者投與時足夠的本發明化合物之量以治療此疾病、病症及/或此異常之一或多種症狀、降低其發生率及/或其嚴重程度及/或延緩其發作。
術語「受試者」係指靈長類動物(例如人類男性或女性)、犬、兔、天竺鼠、豬、大鼠及小鼠。較佳地，受試者為人類或動物。更佳地，受試者為人類。
如本文所定義，若此類受試者將在生物學、醫學或生活品質上受益於此類治療，則該受試者「需要」治療。
術語「醫藥組合」或「組合」係指混合或組合超過一種治療劑之結果之產物且包括一種單位劑型之固定組合及治療劑之非固定組合兩者或用於組合投與之分裝部分之套組，或組合投與，其中可同時獨立地或在時間間隔內單獨地投與本發明化合物及組合搭配物(例如如下文所解釋之另一藥物，亦稱為「治療劑」)，尤其其中此等時間間隔允許組合搭配物展示協作，例如協同作用。單一組分可封裝在套組中或分開封裝。在投與之前組分中之一或兩者(例如粉末或液體)可復原或稀釋至所需劑量。術語「固定組合」意謂治療劑，例如本發明化合物及組合搭配物，均以單一實體或劑量形式同時投與患者。術語「非固定組合」意謂治療劑，例如本發明化合物及組合搭配物，均以獨立實體形式同時、並行或依序投與患者而無特定時間限制，其中此類投與在患者體內提供治療有效水準之兩種化合物。後者亦適用於混合液療法，例如投與三種或大於三種治療劑。
除非另外陳述，否則「定義」章節中給出之定義及較佳定義應用於下文所描述之所有實施例。
本發明係關於適用於治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症及/或異常之群的新穎類別化合物，該等疾病、病症及/或異常包括(但不限於)神經原纖維纏結(NFT)，諸如阿茲海默氏病(AD)。
本文描述本發明之各種實施例，將認識到在各實施例中指定之特徵可與其他特定特徵組合以提供本發明之其他實施例。
在本文所提供之某些態樣內，本發明提供式(I)化合物 ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Y為S或O； R 1 為單或雙環雜環基； Q 1 及 Q 4 不同且獨立地選自CH及N； Q 2 及 Q 3 不同且獨立地選自N、C及C- L-R 2 ，其中 Q 2 或 Q 3 中之至少一者為C- L-R 2 ； L為-NH(CO)-、C 2-C 4炔基、-NH-；或 L為雜芳基；或 L為視情況經鹵基或C 1-C 4烷基取代之5員至8員飽和或不飽和雜環基；或 L為一鍵 R 2 選自 ， 其中 R為C 1-C 4烷基或H； Z 1 為N、CH、C-F或C-OCH 3； Z 1 ' 為N、CH、C-F、C-CH 3或C-OCH 3； Z 2 為N、CH、C-F、C-CH 3或C-OCH 3； Z 3 或 Z 4 獨立地選自N、CH、C-F及C-CH 3；且 其中當 Z 4 為N時， Z 1 、 Z 1 ' 、 Z 2 、 Z 3 中之至少一者為C-F。
除非另外規定，否則術語「本發明化合物」係指式(I)及其子式之化合物、醫藥學上可接受之鹽、水合物及其溶劑合物，以及全部立體異構體(包括非對映異構體及對映異構體)、旋轉異構體、互變異構體及同位素化合物(包括氘取代)，以及本身形成之部分。
在另一實施例中，本發明提供具有式(II)之式(I)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1 、 R 2 、 L、 Q 1 、 Q 2 、 Q 3 及 Q 4 如上文所定義。
在又一實施例中，本發明提供具有式(III)之式(I)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1 、 R 2 、 L、 Q 1 、 Q 2 、 Q 3 及 Q 4 如上文所定義。
在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中 R 1 為選自以下之單或雙環雜環基： 。
較佳地， R 1 為： 。
在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中 Q 1 、 Q 2 、 Q 3 及 Q 4 中僅一者為N。
在又一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中 Q 1 、 Q 2 、 Q 3 及 Q 4 均為C，且其中 Q 2 或 Q 3 中之至少一者為C- L-R 2 。較佳地， Q 2 或 Q 3 中僅一者為C- L-R 2 。
在一個實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中 Q 1 、 Q 2 、 Q 3 及 Q 4 均為C，如下： ， 且其中 R 1 、 R 2 及 L如本文所定義。
在一較佳實施例中，本發明提供式(I)化合物，尤其式(II)化合物，其中 Q 1 、 Q 2 、 Q 3 及 Q 4 均為C，如下： 。
在一更佳實施例中，本發明提供式(I)化合物，尤其式(III)化合物，其中 Q 1 、 Q 2 、 Q 3 及 Q 4 均為C，如下： 。
在一個實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中 Q 1 、 Q 2 、 Q 3 及 Q 4 中一者為N，如下： 。 且其中 R 1 、 R 2 及 L如本文所定義。
在一較佳實施例中，本發明提供式(I)化合物，尤其式(II)化合物，其中 Q 1 、 Q 2 、 Q 3 及 Q 4 中一者為N，如下： 。
在一更佳實施例中，本發明提供式(I)化合物，尤其式(III)化合物，其中 Q 1 、 Q 2 、 Q 3 及 Q 4 中一者為N，如下： 。
在又一個實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中 R 2 選自 ， 其中 R、 Z 1 、 Z 1 ' 、 Z 2 、 Z 3 及 Z 4 如本文所定義，且其中 Z 1 、 Z 1 ' 、 Z 2 、 Z 3 及 Z 4 中不超過一者為N。
在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中 R 2 選自以下： 其中 R為C 1-C 4烷基或H；且 R 2 視情況經1至2個獨立地選自F、CH 3及OCH 3之取代基取代。
較佳地， R為C 1-C 2烷基或H。更佳地， R為甲基或H。
在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中當 Q 1 為N時， R 2 包含兩個氮原子。
在一個實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中 L較佳地選自以下：-NH(CO)-、C 2-C 4炔基、-NH-、雜芳基或視情況經鹵基或C 1-C 4烷基取代之5員至8員飽和或不飽和雜環基；
在又一實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 L為*–NH(CO)–、*–(CO)NH–、*–C 2-C 4炔基–或*–NH–；其中*為結合至 R 2 之位置。較佳地， L為*–NH(CO)–、 *–(CO)NH–、*–C 2炔基–或*–NH–。更佳地， L為*–NH(CO)–或 *–(CO)NH–。
在又一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中 L為雜芳基。較佳地， L為包含1、2、3或4個雜原子之5員芳族單環。更佳地， L為 ， 其中*為結合至 R 2 之位置。
在又一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中 L為視情況經鹵基或C 1-C 4烷基取代之5員至8員飽和或不飽和雜環基。較佳地， L選自 ， 其中 R L 為H、C 1-C 4烷基或鹵基。
更佳地， L選自 ， 其中 R L 為H、C 1-C 4烷基或鹵基，且其中*為結合至 R 2 之位置。
甚至更佳地， L選自 ， 其中 R L 為H、C 1-C 4烷基或鹵基，且其中*為結合至 R 2 之位置。 較佳地， R L 為H、CH 3或F。更佳地， R L 為H或F。甚至更佳地， R L 為H。
在一較佳實施例中， L選自 ， 在一更佳實施例中， L選自 ， 在一甚至更佳實施例中， L選自 ， 在一個實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中該化合物選自： 5-(4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 5-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 5-(1H-吲唑-3-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 5-((1H-吲唑-3-基)乙炔基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 5-((1H-吲哚-3-基)乙炔基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； N-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑-5-甲醯胺； 5-(4-(1H-吲唑-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 5-(4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 5-(3-(1H-吲唑-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 5-(3-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； N-(2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺； N-(2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺； N-(2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑-6-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺； N-(2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺； N-(2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑-6-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺； 5-氟-N-(2-(N-嗎啉基)苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺； N-(2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑-5-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺； 5-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 5-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 5-(4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 5-(4-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 4-(6-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)嗎啉； 5-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 4-(6-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)嗎啉； 4-(6-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)嗎啉； 4-(6-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)嗎啉； 4-(6-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)嗎啉； 4-(6-(4-(6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)嗎啉； 5-(4-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 5-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 5-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 4-(6-(4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)嗎啉； N-(1H-吲唑-3-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑-5-胺； 5-(3-(1H-吲唑-3-基)吡咯啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 5-(3-(1H-吲唑-3-基)吡咯啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 5-(3-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 5-(3-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 4-(6-(4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)嗎啉； 4-(6-(4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)嗎啉； 5-(4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)㗁唑并[4,5-b]吡啶； 4-(6-(4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)嗎啉； 6-(4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)㗁唑并[5,4-c]吡啶； 5-((5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙炔基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 6-(4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)㗁唑并[4,5-b]吡啶； 6-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)㗁唑并[5,4-c]吡啶； 6-(4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)㗁唑并[5,4-b]吡啶； 5-(4-(1H-吲唑-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 6-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 5-(4-(6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 5-(4-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 5-(4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 5-(4-(1H-吲哚-3-基)哌𠯤-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 4-(5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)嗎啉； 6-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)㗁唑并[4,5-c]吡啶； 6-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 5-(5-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 5-(4-(5-氟-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 4-(5-(4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)嗎啉； 4-(5-(4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)嗎啉； 5-(4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)㗁唑并[5,4-b]吡啶； 4-(6-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)嗎啉； 4-(6-(4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)嗎啉； 4-(6-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)嗎啉； 5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 5-(4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 6-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 4-(5-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)嗎啉； 6-(4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)㗁唑并[4,5-c]吡啶； 5-(4-(4-氟-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 5-(4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 5-(4-(7-氟-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 5-(4-(5-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 5-(4-(6-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 5-(4-(7-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 5-(4-(1H-吲唑-3-基)哌𠯤-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 5-(4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯并[d]㗁唑； 4-(5-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)嗎啉； 4-(6-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)嗎啉； 4-(6-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)嗎啉； 6-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)㗁唑并[5,4-b]吡啶； 6-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)㗁唑并[5,4-b]吡啶； 6-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)㗁唑并[5,4-c]吡啶； 6-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)㗁唑并[5,4-c]吡啶； 6-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 6-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 5-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)㗁唑并[4,5-b]吡啶； 5-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)㗁唑并[4,5-b]吡啶； 5-(4-(7-甲氧基-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 5-(4-(4-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 5-(3-氟-4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 4-(5-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)嗎啉； 5-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯并[d]㗁唑； 5-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯并[d]㗁唑； 3-(5-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)苯并[d]㗁唑-2-基)-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷； 3-(5-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)苯并[d]㗁唑-2-基)-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷； 6-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)㗁唑并[4,5-b]吡啶； 5-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)㗁唑并[5,4-b]吡啶； 5-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 6-(4-(6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 5-(4-(6-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 5-(4-(6-氟-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 4-(5-(4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)嗎啉； 5-(4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑； 4-(5-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)嗎啉鹽酸鹽； 4-(6-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)嗎啉鹽酸鹽； 4-(6-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)嗎啉鹽酸鹽； 6-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑鹽酸鹽； 5-(5-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑鹽酸鹽； 或其任何互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
在本發明之一個態樣中提供如下化合物 (化合物1)， 或其任何互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。本發明化合物為其後實例1之化合物(命名為化合物1)。
在本發明之一個態樣中提供如下化合物 (實例31)， 或其任何互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。本發明化合物命名為其後實例31。
在本發明之一個態樣中提供如下化合物 (實例33及實例34)， 或其任何互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。本發明化合物命名為其後實例33及實例34。
在本發明之一個態樣中提供如下化合物 (實例37及實例38)， 或其任何互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。本發明化合物其後命名為實例37及實例38。
在本發明之一個態樣中提供如下化合物 (實例79)， 或其任何互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。本發明化合物命名為其後實例79。
較佳化合物亦在實例中說明。
在一個實施例中，本發明提供一種包含式(I)化合物及視情況醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑及/或賦形劑之醫藥組合物。
在本發明之實施例中提供一種包含化合物1 (實例1)及視情況醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑及/或賦形劑之醫藥組合物。
在本發明之另一實施例中提供一種包含來自實例31之化合物及視情況醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑及/或賦形劑之醫藥組合物。
在本發明之另一實施例中提供包含來自實例33及實例34之化合物及視情況醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑及/或賦形劑之醫藥組合物。
在本發明之另一實施例中提供包含來自實例37及實例38之化合物及視情況醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑及/或賦形劑之醫藥組合物。
在本發明之又一實施例中提供包含來自實例79之化合物及視情況醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑及/或賦形劑之醫藥組合物。
在一個實施例中，如本文上文所揭示之醫藥組合物另外包含醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑及/或賦形劑。
儘管有可能單獨投與本發明化合物，但較佳根據標準醫藥實踐將其調配成醫藥組合物。因此，本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之式(I)化合物及視情況至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑及/或賦形劑。
本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之化合物1 (實例1)及視情況至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑及/或賦形劑。
在另一實例中，本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之來自實例31之化合物及視情況至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑及/或賦形劑。
在另一實例中，本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之來自實例33及實例34之化合物及視情況至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑及/或賦形劑。
在另一實例中，本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之來自實例37及實例38之化合物及視情況至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑及/或賦形劑。
在另一實例中，本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之來自實例79之化合物及視情況至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑及/或賦形劑。
醫藥學上可接受之賦形劑在醫藥領域中已為所熟知，且描述於例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第15版, Mack Publishing Co., New Jersey (1975)中。可相對於預期投與途徑及標準醫藥實踐來選擇醫藥賦形劑。在對其接受者無害的意義上賦形劑必須為可接受的。
本發明之醫藥組合物可以熟習此項技術者本身已知之方式製造，如例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第15版, Mack Publishing Co., New Jersey (1975)中所描述。
可用於本發明之醫藥組合物之調配物中之醫藥學上適用的賦形劑可包含例如載劑；媒劑；稀釋劑；溶劑，諸如一元醇，諸如乙醇、異丙醇；及多元醇，諸如二醇；及可食用油，諸如大豆油、椰子油、橄欖油、紅花油、棉籽油、芝麻油；油性酯，諸如油酸乙酯、十四烷酸異丙酯；黏合劑；佐劑；增溶劑；增稠劑；穩定劑；崩解劑；助流劑；潤滑劑；緩衝劑；乳化劑；濕潤劑；懸浮劑；甜味劑；著色劑；調味劑；塗佈劑；防腐劑；抗氧化劑；處理劑；藥物遞送修飾劑及增強劑，諸如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石；單醣；雙醣；澱粉；明膠；纖維素；甲基纖維素；羧甲基纖維素鈉；右旋糖；羥丙基；-ß-環糊精；聚乙烯吡咯啶酮；低熔點蠟及離子交換樹脂。
用於投與(遞送)本發明化合物之途徑包括(但不限於)以下各者中之一或多者：經口(例如呈錠劑、膠囊形式，或呈可攝取溶液形式)、局部、黏膜(例如呈用於吸入之鼻用噴霧或氣溶膠形式)、經鼻、非經腸(例如藉由可注射形式)、胃腸道、脊柱內、腹膜內、肌肉內、靜脈內、子宮內、眼內、皮內、顱內、氣管內、陰道內、腦室內、大腦內、皮下、經眼(包括玻璃體內或前房內)、經皮、經直腸、頰內、硬膜外及舌下。
舉例而言，可經口以錠劑、膠囊、卵形栓劑、酏劑、溶液或懸浮液形式投與化合物，其可含有調味劑或著色劑，用於立即、延遲、修改、持續、脈衝或控制釋放應用。
錠劑可含有賦形劑，諸如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫二鈣及甘胺酸、D-ɑ-生育酚聚乙二醇丁二酸鹽(TPGS)；崩解劑，諸如澱粉(較佳玉米、馬鈴薯或木薯澱粉)、羥基乙酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉；及某些複合矽酸鹽；及粒化黏合劑，諸如聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、蔗糖、明膠及阿拉伯膠。另外，可包括潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸、甘油二十二烷酸酯及滑石。類似類型之固體組合物亦可作為填充劑以明膠膠囊形式使用。在此方面較佳賦形劑包括乳糖、澱粉、纖維素、奶糖或高分子量聚乙二醇。對於水性懸浮液及/或酏劑，試劑可與各種甜味劑或調味劑、染色物質或染料、乳化劑及/或懸浮劑及稀釋劑(諸如水、乙醇、丙二醇及甘油及其組合)組合。
若非經腸投與本發明化合物，則此類投與之實例包括以下各者中之一或多者：靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內或皮下投與化合物；及/或藉由使用輸注技術。對於非經腸投與，化合物最佳以可含有其他物質，例如足夠鹽或葡萄糖以製得與血液等張之溶液的無菌水溶液形式使用。必要時，應適當地緩衝水溶液(較佳達pH 3至9)。在無菌條件下製備適合的非經腸調配物易於藉由熟習此項技術者所熟知的標準醫藥技術來實現。
如所指示，本發明化合物可經鼻內或藉由吸入投與且宜以乾粉吸入器或使用適合的推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氫氟烷烴，諸如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134AT)或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227EA)、二氧化碳或其他適合的氣體自加壓容器、泵、噴霧或噴霧器之氣溶膠噴霧呈遞形式遞送。在加壓氣溶膠之情況下，劑量單位可藉由提供遞送所計量之量的閥來確定。經加壓之容器、泵、噴霧或噴霧器可含有活性化合物之溶液或懸浮液，例如使用乙醇與推進劑之混合物作為溶劑，該溶劑可額外含有潤滑劑，例如脫水山梨糖醇三油酸酯。可調配含有化合物與諸如乳糖或澱粉之適合粉末基質之粉末混合物的膠囊及藥筒(例如由明膠製得)用於吸入器或吹入器中。
替代地，本發明化合物可以栓劑或子宮托形式投與，或者其可以凝膠、水凝膠、乳劑、溶液、乳膏、軟膏或敷粉形式局部施用。本發明化合物亦可例如藉由使用皮膚貼片經真皮或經皮投與。
其亦可藉由經肺或經直腸途徑投與。其亦可藉由經眼途徑投與。對於經眼用途，化合物可調配為等張微粉化懸浮液，pH經調節；無菌生理鹽水或較佳呈等張溶液形式，pH經調節；無菌生理鹽水，視情況與諸如苯紮氯銨之防腐劑組合。替代地，其可調配在諸如石蠟脂之軟膏中。
對於體表施用至皮膚，本發明化合物可調配為含有懸浮或溶解於例如具有以下中之一或多者之混合物中之活性化合物之適合的軟膏：礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、乳化蠟及水。替代地，其可調配成適合的洗劑或乳膏，其懸浮或溶解於例如以下中之一或多者的混合物中：礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚乙二醇、液體石蠟、聚山梨醇酯60、十六酯蠟、十六醇十八醇、2-辛基十二醇、苄醇及水。
本發明化合物亦可與其他治療劑組合使用。當本發明化合物與抗相同疾病活性之第二治療劑組合使用時，各化合物之劑量可與單獨使用化合物時不同。
因此，本發明係關於一種包含治療有效量之式(I)化合物及一或多種治療劑之組合。一或多種治療劑可選自例如由以下組成之群：對抗氧化應力之化合物；抗類澱粉藥物；抗細胞凋亡化合物；金屬螯合劑；DNA修復抑制劑，諸如哌侖西平(pirenzepine)及代謝物；3-胺基-1-丙磺酸(3APS)；1,3-丙烷二磺酸酯(1,3PDS)；α-分泌酵素活化劑；β-分泌酵素及γ-分泌酵素抑制劑，包括BACE1；Tau蛋白；神經傳遞質；β折疊斷裂劑；用於類澱粉β清除/耗竭細胞組分之引誘劑；N端截短類澱粉β之抑制劑，包括焦麩胺酸化類澱粉β3-42；抗炎性分子；膽鹼酯酶抑制劑(ChEI)，諸如他可林(tacrine)、雷斯替明(rivastigmine)、多奈哌齊(donepezil)及/或加蘭他敏(galantamine)；M1促效劑；類澱粉蛋白-β或Tau修飾藥物；營養性補充劑；神經藥物；皮質類固醇、抗生素、抗病毒劑。
上文提及之組合宜呈現可以醫藥調配物之形式使用。此類組合之個別組分可藉由任何適宜途徑以單獨或組合醫藥調配物形式依序或同時投與。當依序投與時，可首先投與本發明化合物或第二治療劑。當同時投與時，組合可在相同或不同醫藥組合物中投與。當在同一種調配物中組合時，應瞭解，兩種化合物必須穩定且彼此及與調配物中之其他組分相容。當單獨調配時，其可提供於任何適宜調配物中，宜以諸如在此項技術中關於此類化合物已知的方式。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常之方法，其包含投與如上文所定義之式(I)化合物或其醫藥組合物之步驟，該醫藥組合物包含式(I)化合物。
舉例而言，在本發明之實施例中提供一種用於治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常之方法，其包含投與如上文所定義之化合物1 (實例1)或包含該化合物之其醫藥組合物的步驟。
在另一實例中，本發明提供一種用於治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常之方法，其包含投與如上文所定義之實例31中所定義之化合物或包含該化合物之其醫藥組合物的步驟。
在另一實例中，本發明亦提供一種用於治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常之方法，其包含投與如上文所定義之實例33及實例34中所定義之化合物或包含該化合物之其醫藥組合物的步驟。
在另一實例中，本發明提供一種用於治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常之方法，其包含投與如上文所定義之實例37及實例38中所定義之化合物或包含該化合物之其醫藥組合物的步驟。
在另一實例中，本發明提供一種用於治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常之方法，其包含投與如上文所定義之實例79中所定義之化合物或包含該化合物之其醫藥組合物的步驟。
在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之上文所定義之式(I)化合物或包含式(I)化合物之醫藥組合物的步驟。
舉例而言，本發明係關於一種用於治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之上文所定義之化合物1 (實例1)或包含該化合物之其醫藥組合物的步驟。
在另一實例中，本發明係關於一種用於治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之如上文所定義之實例31中所定義之化合物或包含該化合物之其醫藥組合物的步驟
在另一實例中，本發明係關於一種用於治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之如上文所定義之實例33及實例34中所定義之化合物或包含該化合物之其醫藥組合物的步驟。
在另一實例中，本發明係關於一種用於治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之如上文所定義之實例37及實例38中所定義之化合物或包含該化合物之其醫藥組合物的步驟。
在另一實例中，本發明係關於一種用於治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之如上文所定義之實例79中所定義之化合物或包含該化合物之其醫藥組合物的步驟
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物或包含式(I)化合物之醫藥組合物，其適用作藥劑。特定言之，本發明係關於式(I)化合物，其適用作供治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常用之藥劑。在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其用於治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常。在又一實施例中，本發明係關於如本文所定義之醫藥組合，其用於治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常。在又一實施例中，本發明係關於一種包含如本文所定義之式(I)化合物之醫藥組合物，其用於治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常。
舉例而言，本發明係關於如上文所定義之化合物1 (實例1)，其適用作藥劑。本發明亦關於包含化合物1 (實例1)之醫藥組合，其適用作藥劑。
在另一實例中，本發明係關於如上文所定義之實例31中所定義之化合物，其適用作藥劑。本發明亦關於包含如實例31中所定義之化合物之醫藥組合，其適用作藥劑。
在另一實例中，本發明係關於如上文所定義之實例33及實例34中所定義之化合物，其適用作藥劑。本發明亦關於包含如實例33及實例34中所定義之化合物之醫藥組合，其適用作藥劑。
在另一實例中，本發明係關於如上文所定義之實例37及實例38中所定義之化合物，其適用作藥劑。本發明亦關於包含如實例37及實例38中所定義之化合物之醫藥組合，其適用作藥劑。
在另一實例中，本發明係關於如上文所定義之實例79中所定義之化合物，其適用作藥劑。本發明亦關於包含如實例79中所定義之化合物之醫藥組合，其適用作藥劑。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其用於治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常。在又一實施例中，本發明係關於包含式(I)化合物之醫藥組合物，其用於治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常。
舉例而言，本發明係關於如上文所定義之化合物1 (實例1)，其用於治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常。
在另一實例中，本發明係關於如上文所定義之實例31中所定義之化合物，其用於治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常。
在另一實例中，本發明係關於如上文所定義之實例33及實例34中所定義之化合物，其用於治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常。
在另一實例中，本發明係關於如上文所定義之實例37及實例38中所定義之化合物，其用於治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常。
在另一實例中，本發明係關於如上文所定義之實例79中所定義之化合物，其用於治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物之用途，其用於製造供治療、預防或緩解與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常用之藥劑。
舉例而言，本發明係關於如上文所定義之化合物1 (實例1)之用途，其用於製造供治療、預防或緩解與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常用之藥劑。
在另一實例中，本發明係關於如上文所定義之實例31中所定義之化合物之用途，其用於製造供治療、預防或緩解與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常用之藥劑。
在另一實例中，本發明係關於如上文所定義之實例33及實例34中所定義之化合物之用途，其用於製造供治療、預防或緩解與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常用之藥劑。
在另一實例中，本發明係關於如上文所定義之實例37及實例38中所定義之化合物之用途，其用於製造供治療、預防或緩解與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常用之藥劑。
在另一實例中，本發明係關於如實例79中所定義之化合物之用途，其用於製造供治療、預防或緩解與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常用之藥劑。
在一個實施例中，本發明係關於(i)用於治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常之方法；(ii)在治療、緩解、或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常中之用途；(iii)用於製造供治療、預防或緩解與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常用之藥劑之用途；(iv)減少Tau聚集之方法；(v)預防形成Tau聚集體及/或抑制Tau聚集之方法；或(vi)細胞內干擾Tau聚集體之方法；其中與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常選自阿茲海默氏病(AD)、家族性阿茲海默氏病(AD)、原發性年齡相關tau蛋白病(PART)、庫-賈氏病、拳擊手型癡呆、唐氏症候群、格-斯-謝氏病(GSS)、包涵體肌炎、普里昂蛋白類澱粉腦血管病變、創傷性腦損傷(TBI)、肌萎縮性側索硬化(ALS)、關島型帕金森氏症-癡呆綜合症、非關島型運動神經元疾病伴神經原纖維纏結、嗜銀顆粒疾病、皮質基底核退化症(CBD)、瀰漫性神經原纖維纏結伴鈣化、額顳葉型癡呆伴與染色體17相關之帕金森氏症(FTDP-17) (亦已知為家族性FTLD-tau (MAPT))、霍勒沃頓-斯帕茲疾病、多發性系統萎縮症(MSA)、C型尼曼-匹克疾病、蒼白球-腦橋-黑質變性、皮克氏病(PiD)、進行性皮質下神經膠瘤病、進行性核上麻痹(PSP)、亞急性硬化性泛腦炎、纏結主型癡呆、腦炎後型帕金森氏症、肌緊張性營養障礙、亞急性硬化泛腦病、LRRK2中之突變、慢性創傷性腦病(CTE)、家族性英國型癡呆、家族性丹麥型癡呆、其他額顳葉變性、瓜德羅普島帕金森氏症、腦內鐵沈積性神經系統退化症、SLC9A6相關智力遲鈍、具有球狀膠質夾雜物之白質tau蛋白病、癲癇症、路易體性癡呆(LBD)、輕度認知障礙(MCI)、多發性硬化、亞急性硬化性泛腦炎(SSPE)、神經元纖維纏結類型老年癡呆症、帕金森氏病、HIV相關癡呆、成年發病型糖尿病、老年心臟澱粉樣變性、青光眼、缺血性中風、阿茲海默氏病(AD)中精神病、拉弗拉病及亨廷頓氏病。
較佳地，疾病、病症或異常選自阿茲海默氏病(AD)、庫-賈氏病、拳擊手型癡呆、肌萎縮性側索硬化(ALS)、嗜銀顆粒疾病、皮質基底核退化症(CBD)、額顳葉型癡呆伴與染色體17相關之帕金森氏症(FTDP-17) (亦已知為家族性FTLD-tau (MAPT))、皮克氏病(PiD)、進行性核上麻痹(PSP)、纏結主型癡呆、關島型帕金森氏症癡呆綜合症、霍勒沃頓-斯帕茲疾病、慢性創傷性腦病(CTE)、創傷性腦損傷(TBI)及其他額顳葉變性。
更佳地，疾病、病症或異常選自阿茲海默氏病(AD)、皮質基底核退化症(CBD)、皮克氏病(PiD)、額顳葉型癡呆伴與染色體17相關之帕金森氏症(FTDP-17) (亦已知為家族性FTLD-tau (MAPT))及進行性核上麻痹(PSP)。
在另一實施例中，本發明係關於(i)用於治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常之方法；(ii)在治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常中之用途；(iii)用於製造供治療、預防或緩解與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常用之藥劑之用途；(iv)減少Tau聚集之方法；(v)預防形成Tau聚集體及/或抑制Tau聚集之方法；或(vi)細胞內干擾Tau聚集體之方法，其中該疾病、病症或異常為阿茲海默氏病(AD)。
在另一實施例中，本發明係關於(i)用於治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常之方法；(ii)在治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常中之用途；(iii)用於製造供治療、預防或緩解與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常用之藥劑之用途；(iv)減少Tau聚集之方法；(v)預防形成Tau聚集體及/或抑制Tau聚集之方法；或(vi)細胞內干擾Tau聚集體之方法，其中該疾病、病症或異常為進行性核上麻痹(PSP)。
在另一實施例中，本發明係關於(i)用於治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常之方法；(ii)在治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常中之用途；(iii)用於製造供治療、預防或緩解與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau (微管蛋白相關單元)蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常用之藥劑之用途；(iv)減少Tau聚集之方法；(v)預防形成Tau聚集體及/或抑制Tau聚集之方法；或(vi)細胞內干擾Tau聚集體之方法，其中該疾病、病症或異常為額顳葉型癡呆伴與染色體17相關之帕金森氏症(FTDP-17) (亦已知為家族性FTLD-Tau (MAPT))。
在一個實施例中，式(I)化合物藉由(a)識別聚集Tau及解聚Tau，例如藉由改變Tau聚集體分子構形，及/或(b)預防Tau聚集體形成，及/或(c)細胞內干擾Tau聚集體，及/或(d)減少活體內Tau摺疊異常及過磷酸化及/或(f)減少神經發炎性標記來呈現減少Tau聚集體之較高能力。在一個實施例中，本發明係關於亦可用以減少蛋白質聚集，尤其Tau聚集之式(I)化合物。式(I)化合物減少Tau聚集之能力可例如使用ThT分析測定(Hudson等人, FEBS J., 2009, 5960-72)。在另一實施例中，如本文所定義之式(I)化合物可用於減少受試者中之tau聚集。在又一實施例中，如本文所定義之式(I)化合物可用於製造供減少Tau聚集用之藥劑。在另一實施例中，本發明係關於減少Tau聚集之方法，該方法包含向有需要之受試者投與有效量之如本文所定義之式(I)化合物。在又一實施例中，本發明係關於減少Tau聚集之方法，該方法包含向有需要之受試者投與式(I)化合物或包含如本文所定義之式(I)化合物之醫藥組合物。
舉例而言，本發明之化合物1 (實例1)亦可用以減少蛋白質聚集，尤其Tau聚集。化合物減少Tau聚集之能力可例如使用ThT分析測定(Hudson等人, FEBS J., 2009, 5960-72)。因此，如上文所定義之化合物1 (實例1)可用於減少受試者中之tau聚集。因此，如上文所定義之化合物1 (實例1)可用於製造供減少Tau聚集用之藥劑。在減少Tau聚集之方法中，可向有需要之受試者投與有效量之化合物1 (實例1)。
在另一實例中，如實例31中所定義之化合物亦可用以減少蛋白質聚集，尤其Tau聚集。因此，如實例31中所定義之化合物可用於減少受試者中之Tau聚集，且如實例31中所定義之化合物亦可用於製造供減少Tau聚集用之藥劑。在減少Tau聚集之方法中，可向有需要之受試者投與有效量之如實例31中所定義之化合物。
在另一實例中，如實例33及實例34中所定義之化合物亦可用以減少蛋白質聚集，尤其Tau聚集。因此，如實例33及實例34中所定義之化合物可用於減少受試者中之tau聚集，且如實例33及實例34中所定義之化合物亦可用於製造供減少Tau聚集用之藥劑。在減少Tau聚集之方法中，可向有需要之受試者投與有效量之如實例33及實例34中所定義之化合物。
在另一實例中，如實例37及實例38中所定義之化合物亦可用以減少蛋白質聚集，尤其Tau聚集。因此，如實例37及實例38中所定義之化合物可用於減少受試者中之tau聚集，且如實例37及實例38中所定義之化合物亦可用於製造供減少Tau聚集用之藥劑。在減少Tau聚集之方法中，可向有需要之受試者投與有效量之如實例37及實例38中所定義之化合物。
在另一實例中，如實例79中所定義之化合物亦可用以減少蛋白質聚集，尤其Tau聚集。因此，如實例79中所定義之化合物可用於減少受試者中之tau聚集，且如實例79中所定義之化合物亦可用於製造供減少Tau聚集用之藥劑。在減少tau聚集之方法中，可向有需要之受試者投與有效量之如實例79中所定義之化合物。
在一個實施例中，本發明提供一種用於預防Tau聚集體形成及/或抑制Tau聚集之方法，其中該方法包含向有需要之受試者投與有效量之式(I)化合物。在又一實施例中，本發明提供一種用於預防Tau聚集體形成及/或抑制Tau聚集之方法，其中該方法包含向有需要之受試者投與式(I)化合物或包含式(I)化合物之醫藥組合物。
舉例而言，本發明提供一種用於預防Tau聚集體形成及/或抑制Tau聚集之方法，其中該方法包含向有需要之受試者投與有效量之化合物1 (實例1)。
舉例而言，本發明亦提供一種用於預防Tau聚集體形成及/或抑制Tau聚集之方法，其中該方法包含向有需要之受試者投與有效量之如實例31中所定義之化合物。
舉例而言，本發明亦提供一種用於預防Tau聚集體形成及/或抑制Tau聚集之方法，其中該方法包含向有需要之受試者投與有效量之如實例33及實例34中所定義之化合物。
舉例而言，本發明亦提供一種用於預防Tau聚集體形成及/或抑制Tau聚集之方法，其中該方法包含向有需要之受試者投與有效量之如實例37及實例38中所定義之化合物。
在另一實例中，本發明亦提供一種用於預防Tau聚集體形成及/或抑制Tau聚集之方法，其中該方法包含向有需要之受試者投與有效量之如實例79中所定義之化合物。
在另一實施例中，本發明提供細胞內干擾Tau聚集體之方法，其中該方法包含向有需要之受試者投與有效量之式(I)化合物。在又一實施例中，本發明提供一種細胞內干擾Tau聚集體之方法，其中該方法包含向有需要之受試者投與式(I)化合物或包含式(I)化合物之醫藥組合物。
舉例而言，本發明提供一種細胞內干擾Tau聚集體之方法，其中該方法包含向有需要之受試者投與有效量之化合物1 (實例1)。
在另一實例中，本發明提供一種細胞內干擾Tau聚集體之方法，其中該方法包含向有需要之受試者投與有效量之如實例31中所定義之化合物。
在另一實例中，本發明提供一種細胞內干擾Tau聚集體之方法，其中該方法包含向有需要之受試者投與有效量之如實例33及實例34中所定義之化合物。
在另一實例中，本發明提供一種細胞內干擾Tau聚集體之方法，其中該方法包含向有需要之受試者投與有效量之如實例37及實例38中所定義之化合物。
在另一實例中，本發明提供一種細胞內干擾Tau聚集體之方法，其中該方法包含向有需要之受試者投與有效量之如實例79中所定義之化合物。
較佳地，上文所提及之用途及方法適用於動物或人類受試者。更佳地，受試者為人類。
在一個實施例中，本發明提供一種包含式(I)化合物及一或多種治療劑之醫藥組合或組合。
在又一實施例中，本發明提供一種包含式(I)化合物及一或多種與式(I)化合物不同之治療劑及視情況醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑及/或賦形劑的混合物。該治療劑為與式(I)化合物不同之另一生物活性化合物。
在又一實施例中，本發明提供治療、緩解或預防與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常之方法，其包含投與如本文所定義之式(I)化合物，其中視情況在一或多種治療劑存在下投與該化合物。
舉例而言，本發明提供一種包含如上文所定義之化合物1 (實例1)及至少一種選自與化合物1 (實例1)不同的治療劑之其他生物活性化合物的混合物。在另一實例中，本發明提供一種包含化合物1 (實例1)及一或多種治療劑之醫藥組合或組合。
在另一實例中，本發明提供一種包含如上文所定義之實例31中所定義之化合物及至少一種選自與實例31之化合物不同的治療劑之其他生物活性化合物的醫藥組合、組合或混合物。
在另一實例中，本發明提供一種包含如上文所定義之實例33及實例34中所定義之化合物及至少一種選自與實例33及實例34之化合物不同的治療劑之其他生物活性化合物的醫藥組合、組合或混合物。
在另一實例中，本發明提供一種包含如上文所定義之實例37及實例38中所定義之化合物及至少一種選自與實例37及實例38之化合物不同的治療劑之其他生物活性化合物的醫藥組合、組合或混合物。
在另一實例中，本發明提供一種包含如上文所定義之實例79中所定義之化合物及至少一種選自與實例79之化合物不同的治療劑之其他生物活性化合物的醫藥組合、組合或混合物。
其他生物活性化合物之性質將視混合物之預期用途而定。其他生物活性物質或化合物可根據本發明藉由與式(I)化合物相同或類似的機制或藉由不相關作用機制或藉由相關及/或不相關作用機制之多重性來發揮其生物效應。
在一個實施例中，其他生物活性化合物為用於治療澱粉樣變性之化合物。
在一個實施例中，其他生物活性化合物選自神經藥物、神經發炎抑制劑、抗類澱粉β抗體、類澱粉β聚集抑制劑(包括小分子)、抗類澱粉β蛋白前驅體(APP)抗體、類澱粉β蛋白前驅體(APP)抑制劑(包括小分子)、抗Tau抗體、Tau聚集抑制劑(包括小分子)、抗α-突觸核蛋白抗體抗α-突觸核蛋白抑制劑(包括小分子)及β-分泌酶及γ-分泌酶抑制劑。
在一個實施例中，其他生物活性化合物選自中子透射增強劑、精神治療藥物、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、鈣通道阻斷劑、生物胺、苯并二氮呯鎮定劑、乙醯膽鹼合成、儲存或釋放增強劑、乙醯膽鹼突觸後受體促效劑、單胺氧化酶-A或氧化酶-B抑制劑、N-甲基-D-天冬胺酸鹽麩胺酸鹽受體拮抗劑、非類固醇消炎藥、抗氧化劑及血清素激導性受體拮抗劑。
在一個實施例中，其他生物活性化合物選自「非典型抗精神病劑」，諸如氯氮平(clozapine)、齊拉西酮(ziprasidone)、利培酮(risperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)或奧氮平(olanzapine)，以及本發明化合物及視情況醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑及/或賦形劑，該等非典型抗精神病劑用於治療陽性及陰性精神病性症狀，包括幻覺、妄想、思維病症(由明顯不連貫、脫軌、離題顯現)及古怪或雜亂行為，以及快感缺乏、情感障礙(flattened affect)、神氣呆滯及社交退縮。
在一個實施例中，其他生物活性化合物選自WO 2004/058258中所描述之化合物(尤其參見第16頁及第17頁)，其包括治療藥物靶標(第36頁至第39頁)、烷磺酸及烷醇硫酸(第39頁至第51頁)、膽鹼酯酶抑制劑(第51頁至第56頁)、NMDA受體拮抗劑(第56頁至第58頁)、雌激素(第58頁至第59頁)、非類固醇消炎藥(第60頁及第61頁)、抗氧化劑(第61頁及第62頁)、過氧化體增殖物活化受體(PPAR)促效劑(第63頁至第67頁)、膽固醇降低藥劑(第68頁至第75頁)、類澱粉抑制劑(第75頁至第77頁)、類澱粉形成抑制劑(第77頁至第78頁)、金屬螯合劑(第78頁至第79頁)、抗精神病劑及抗抑制劑(第80頁至第82頁)、營養補充劑(第83頁至第89頁)及提高大腦中之生物活性物質之可用性的化合物(參見第89頁至第93頁)及前藥(第93頁及第94頁)，該文獻以引用之方式併入本文中。
其他生物活性化合物可鑑別為第二治療劑。
根據本發明之式(I)化合物亦可以與至少一種其他生物活性化合物及/或醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑及/或佐劑之混合物形式提供。化合物及/或其他生物活性化合物較佳以治療有效量存在。
當本發明之式(I)化合物(例如來自實例1之化合物1)與抗相同疾病活性之另一生物活性化合物或第二治療劑組合使用時，各化合物之劑量可與單獨使用化合物時不同。
在又一實施例中，本發明係關於一種如本文所揭示之組合或如上文所定義之混合物，其中一或多種治療劑選自由以下組成之群：對抗氧化應力之化合物；抗類澱粉藥物；抗細胞凋亡化合物；金屬螯合劑；DNA修復抑制劑，諸如哌侖西平及代謝物；3-胺基-1-丙磺酸(3APS)；1,3-丙烷二磺酸酯(1,3PDS)；α-分泌酵素活化劑；β-分泌酵素及γ-分泌酵素抑制劑，包括BACE1；Tau蛋白；神經傳遞質；β折疊斷裂劑；用於類澱粉β清除/耗竭細胞組分之引誘劑；N端截短類澱粉β之抑制劑，包括焦麩胺酸化類澱粉β3-42；抗炎性分子；膽鹼酯酶抑制劑(ChEI)，諸如他可林、雷斯替明、多奈哌齊及/或加蘭他敏；M1促效劑；類澱粉蛋白-β或Tau修飾藥物；營養性補充劑；神經藥物；皮質類固醇、抗生素、抗病毒劑。
上文提及之組合宜呈現可以醫藥調配物之形式使用。此類組合之個別組分可藉由任何適宜途徑以單獨或組合醫藥調配物形式依序或同時投與。當依序投與時，可首先投與本發明化合物或第二治療劑。當同時投與時，組合可在相同或不同醫藥組合物中投與。當在同一種調配物中組合時，應瞭解，兩種化合物必須穩定且彼此及與調配物中之其他組分相容。當單獨調配時，其可提供於任何適宜調配物中，宜以諸如在此項技術中關於此類化合物已知的方式。
典型地，醫師將測定將最適用於單獨受試者之實際劑量。可改變任何特定個體之比劑量水準及給藥頻率，且將視多種因素而定，包括所利用之特定化合物之活性、該化合物之代謝穩定性及作用長度、年齡、體重、一般健康、性別、膳食、投與模式及時間、分泌速率、藥物組合、特定病況之嚴重程度及經受療法之個體。
用於向人類(大致70 kg體重)投與之根據本發明之化合物之所提出之劑量為每單位劑量0.1 mg至1.5 g，較佳1 mg至500 mg活性成分。單位劑量可例如每天投與1至4次。劑量將視投與途徑而定。將瞭解，可能有必要視患者之年齡及體重以及待治療病況之嚴重程度而定，對劑量進行常規改變。精確劑量及投與途徑將最終由主治醫師或獸醫酌情處理。
在一個實施例中，本發明提供一種套組，其包含兩種或多於兩種各別醫藥組合物，其中之至少一者含有式(I)化合物。在一實施例中，該套組包含用於分別保存該等組合物之構件，諸如容器、分隔瓶或分隔式箔封包。此類套組之一個實例為泡殼封裝，如典型地用於錠劑、膠囊及其類似物之封裝。本發明之套組可用於投與不同劑型(例如經口及非經腸劑型)，用於在不同給藥時間間隔投與各別組合物或用於相對於彼此滴定各別組合物。為輔助順應性，本發明之套組典型地包含用於投與之指導。
在一個實施例中，本發明化合物可用作用於具有Tau病變之組織之特徵化及/或用於篩選靶向此類組織上Tau病變之化合物的分析參考物或活體外篩選工具。
視起始物質及程序之選擇而定，化合物可以可能的立體異構體中之一者的形式或作為其混合物存在，例如，視不對稱碳原子之數目而定，作為純光學異構體，或作為立體異構體混合物，諸如外消旋體及非對映異構體混合物。本發明意謂包括所有此類可能的立體異構體，包括外消旋混合物、非對映異構混合物及光學純形式。光學活性(R)-及(S)-立體異構體可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備，或使用習知技術解析。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有經雙取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式組態。亦意欲包括所有互變異構形式。本發明亦意欲包括任何假不對稱碳原子，本文中表示為(r)-及(s)-，且其為鏡中反射恆定但藉由交換任何兩個實體逆轉(PAC 1996, 68, 2193,立體化學IUPAC推薦1996之基礎術語)。
根據本發明，如本文所定義之化合物可呈可能的立體異構體、旋轉異構體、限制構形異構體、互變異構體或其混合物中之一者之形式，例如呈實質上純幾何(順式或反式)立體異構體、非對映異構體、光學異構體(對映體)、外消旋體或其混合物之形式。任何所得立體異構體之混合物可基於組分之物理化學差異經分離成純的或實質上純的幾何或光學異構體、非對映異構體、外消旋體，例如藉由層析及/或分步結晶。任何所得最終產物或中間物之外消旋體可藉由已知方法而解析成光學對映體，例如藉由分離其非對映異構體鹽(該鹽用光學活性酸或鹼獲得)及釋放光學活性酸性或鹼性化合物。外消旋產物亦可藉由對掌性層析(例如高效液相層析(HPLC))使用對掌性吸附劑來解析。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成。舉例而言，可衍生鹽之有機酸包括磺基柳酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸及其類似者。可衍生鹽之無機酸包括例如硫酸、鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸及其類似物。
以相同方式，醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用有機鹼及無機鹼形成。舉例而言，可衍生鹽之有機鹼包括一級胺、二級胺及三級胺；包括天然存在的經取代胺之經取代胺；環胺；鹼離子交換樹脂及其類似物(例如異丙胺、苄星青黴素(benzathine)、膽酸鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌𠯤及緩血酸胺)。可衍生鹽之無機鹼之實例包括例如銨鹽及元素週期表之第I行至第XII行之金屬。該等鹽衍生自例如鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅。
本發明亦包括本發明化合物之所有適合同位素變體。本發明化合物之同位素變體定義為至少一個原子置換為具有相同原子數但原子質量不同於自然界中通常存在之原子質量的原子的化合物。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、硫、氟及氯之同位素，分別諸如 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 17O、 18O、 35S、 18F及 36CI。本發明之某些同位素變體(例如其中併入諸如 3H或 14C之放射性同位素之彼等者)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。氚化(亦即 3H)及碳-14(亦即 14C)同位素因其製備簡易性及可偵測性而尤其較佳。 18F-經標記之化合物尤其適用於成像應用，諸如PET。此外，經同位素(諸如氘，亦即 2H)取代可獲得由較高代謝穩定性產生之特定治療優勢，例如活體內半衰期延長或劑量需求降低，因此在某些情況下可較佳。本發明化合物之同位素變體一般可藉由習知程序，諸如藉由說明性方法或藉由下文實例及製備中所描述之製備，使用適合試劑之適當的同位素變體製備。
通用流程  可根據如本文所定義之式(I)化合物之定義，藉由以下流程或實例中所描述之途徑製備本發明化合物。除非本文另外指示或與上下文明顯矛盾，否則本文所描述之所有方法可以任何適合的次序進行。使用如本文所使用之任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)意欲僅僅說明本發明且不對所主張之範疇造成限制。在以下通用方法中， Y、 R 1 、 R 2 、 R、 Q 1 、 Q 2 、 Q 3 、 Q 4 、 Z 1 、 Z 1 ' 、 Z 2 、 Z 3 、 Z 4 、 L及 R L 如先前上述實施例中所定義或限於流程中之名稱。除非另外陳述，否則起始物質為市售的或藉由已知方法製備。
用於製備本發明之構築嵌段之通用合成流程 ：1.1. 用於製備實例之製備之通用合成流程 流程 1
舉例而言，具有如流程1中所指示之取代基 Z 1 、 Z 2 、 Z 3 、 Z 4 之市售吲哚類型衍生物 1(可在如本文所定義之不同 R 2 基團之情況下使用類似條件)可在適合鹼(例如氫氧化鉀、甲醇鈉等)存在下與市售1-Boc-4-哌啶酮一起於適合溶劑(例如MeOH等)中加熱，得到產物 2。NH-部分可採用於適合溶劑(例如THF、DMF)中之氫化鈉及甲苯磺醯氯而受甲苯磺醯基保護基保護，得到化合物 6。於適合溶劑(例如CH 2Cl 2、二㗁烷)中藉由酸處理(例如HCl、TFA)裂解Boc保護基得到呈HCl鹽形式之化合物 7。替代地，可採用適合催化劑(例如Pd/C、Pd(OH) 2/C)於適合溶劑(例如MeOH、EtOH)中用氫還原產物 2之雙鍵，得到 3。甲苯磺醯基保護繼而Boc裂解得到呈HCl鹽形式之 5。採用氫化鈉及碘代甲烷於適合溶劑(例如THF、DMF)中之化合物 3之NH-部分之N-甲基化繼而酸處理得到呈HCl鹽形式之 9。
替代地，可在室溫下在適合鹼(例如氫氧化鉀)存在下使市售衍生物 1與市售1-Boc-4-哌啶酮於適合溶劑(例如EtOH)中反應，得到產物 10。利用氫化鈉及碘代甲烷於適合溶劑(例如THF)中 10之NH-部分之N-甲基化繼而Boc-保護基在酸性條件(例如HCl、TFA)下於適合溶劑(例如CH 2Cl 2)中之裂解得到呈HCl鹽形式之 11。
替代地，以與1-Boc-4-哌啶酮相同之方式，在適合鹼(例如氫氧化鉀、甲醇鈉)存在下於適合溶劑(例如MeOH)中，使市售5-側氧基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯可與衍生物1反應，得到對應產物。
流程 2
舉例而言，如流程2中所指示之市售衍生物 12可與市售N-Boc-3-吡咯啶酮在適合鹼(例如氫氧化鉀、甲醇鈉)存在下於適合溶劑(例如MeOH)中反應，得到產物 13。可採用適合催化劑(例如Pd/C)於適合溶劑(例如MeOH)中用氫還原化合物 13，得到 14。化合物 14之NH-部分可與氫化鈉及碘代甲烷反應，得到呈N-甲基衍生物形式之 15(R'為Me)或可與甲苯磺醯氯及氫化鈉於適合溶劑中反應，得到受甲苯磺醯基保護之化合物 15(R'為Ts)。於適合溶劑(例如CH 2Cl 2、二㗁烷)中藉由酸處理(例如HCl、TFA)裂解Boc保護基得到呈HCl鹽形式之 16。
替代地，舉例而言，雜環 12亦可在鹼(例如氫氧化鉀、氫氧化鈉等)存在下於適合溶劑(例如DMF、MeOH)中與鹵化劑(例如碘、N-溴-丁二醯亞胺)反應，在純化之後得到鹵化衍生物 17( Hal=Br、I)。衍生物 17可在採用催化劑/配位體系統(例如PdCl 2(dppf) 2× CH 2Cl 2、Pd[P(Ph) 3] 4)、鹼(例如Cs 2CO 3、Na 2CO 3、K 2CO 3)及適合溶劑(例如二㗁烷/水)之鈴木偶合(Suzuki coupling)中與市售3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸三級丁酯反應，得到偶合產物 18。 18之雙鍵可使用適合催化劑(例如Pd/C)於適合溶劑(例如MeOH、THF)中用氫還原，得到衍生物 19。化合物可如上文所揭示進一步反應，得到受甲苯磺醯基保護之化合物。亦可與如請求項1之所有 R 2 衍生物進行反應步驟，得到化合物 19。
如流程2所指示之鹵化化合物 17(Hal=Br或I)可與氫化鈉及甲苯磺醯氯於適合溶劑(例如THF、DMF)中反應，得到受甲苯磺醯基保護之衍生物 20。替代地，具有取代基 Z 1 、 Z 2 、 Z 3 、 Z 4 、 X=CH之化合物 12可在鹼存在下經碘鹵化且於適合溶劑(例如DMF等)中經甲苯磺醯氯原位處理，在一步驟中得到受甲苯磺醯基保護之衍生物18 (其中Hal為碘)。受甲苯磺醯基保護之衍生物 20可經受採用催化劑/配位體系統(例如PdCl 2(dppf) 2× CH 2Cl 2、Pd[P(Ph) 3] 4)、鹼(例如Cs 2CO 3、Na 2CO 3、K 2CO 3)及適合溶劑(例如二㗁烷/水)之鈴木偶合，得到鈀偶合產物 21或 22。化合物 21(X=CH)可在純化之後分離為游離鹼，而化合物 22(X=N)在酸性條件(例如HCl、TFA)下於適合溶劑中經可裂解之boc部分分離(例如CH 2Cl 2、二㗁烷)。
流程 3
作為實例，具有如流程3中所指示之取代基 Z 1 、 Z 1 ' 、 Z 2 、 Z 3 、 Z 4 、 R、 X、 V及 Hal之雜環 17可在鈴木偶合反應下與適合市售酸酯(例如4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-甲酸三級丁酯、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸三級丁酯)在適合鈀催化劑/配位體系統(例如Pd(dppf)Cl 2× CH 2Cl 2、Pd(PPh 3) 4)、適合鹼(例如Na 2CO 3、K 2CO 3、Cs 2CO 3等)及適合溶劑(例如二㗁烷/水)存在下，得到偶合產物 24(例如X=N及V=C)反應。化合物 24(其中 R=H)可與氫化鈉及甲苯磺醯氯於適合溶劑(例如THF、DMF等)中反應，繼而使用硼烷複合物(例如BH 3/THF)及過氧化氫在鹼(例如NaOH等)存在下於適合溶劑(例如THF等)中之硼氫化-氧化反應，得到合成加成產物 27。採用三氟化二乙基胺基硫，於適合溶劑(例如CH 2Cl 2)中，在低溫(-60℃或低於-60℃)下得到對應氟衍生物 28。在酸性條件(例如HCl、TFA等)下使用適合溶劑(例如CH 2Cl 2、二㗁烷等)使Boc保護基裂解，得到呈HCl鹽形式之 29。
化合物 24(其中 R=H或CH 3)可採用適合催化劑(例如Pd/C、Pd(OH) 2/C等)於適合溶劑(例如MeOH、EtOH等)中用氫還原，得到完全飽和衍生物 25，其可於適合溶劑(例如CH 2Cl 2、二㗁烷等)中經酸(例如HCl、TFA等)進一步處理，得到呈HCl鹽形式之化合物。化合物 25(其中 R=H)可於適合溶劑(例如THF、DMF等)中經氫化鈉及甲苯磺醯氯處理，得到受甲苯磺醯基保護之化合物 26。可藉由酸處理(例如HCl、TFA等)於適合溶劑(例如CH 2Cl 2、二㗁烷等)中使Boc保護基裂解，得到呈HCl鹽形式之化合物(與流程1中之化合物 4至 5之轉化類似)
替代地，以與流程1類似之方式(化合物 2轉化成 7)，化合物 24(其中 R=H)可與氫化鈉及甲苯磺醯氯於適合溶劑(例如THF、DMF等)中反應，且隨後酸性條件(例如HCl、TFA等)於適合溶劑(例如CH 2Cl 2、二㗁烷等)中使Boc保護基裂解且獲得呈HCl鹽形式之化合物。
替代地，衍生物 17(其中 Hal=I)可與三甲基矽基-乙炔在薗頭反應(Sonogashira reaction)(例如PdCl 2(PPh 3) 2、碘化銅(I)、三乙胺)中於適合溶劑(例如THF)中反應，得到偶合產物 30。可藉由於適合溶劑(例如THF)中用四丁基氟化銨使矽烷基保護基裂解，獲得化合物 31。
流程 4 在對甲苯磺酸存在下於適合溶劑(例如甲苯)中使市售1-乙醯基-1H-吲哚-3-基乙酸酯 32與哌𠯤-1-甲酸三級丁酯反應，得到產物 33。乙醯基保護基( 33)可藉由使其與鹼(例如三乙胺)於適合溶劑(例如MeOH)中反應裂解，得到化合物 34( X=CH)。隨後，於適合溶劑(例如THF、DMF)中使用氫化鈉及甲苯磺醯氯使NH-部分( 34)受甲苯磺醯基保護基保護，繼而於適合溶劑(例如CH 2Cl 2、二㗁烷)中在酸性條件(例如HCl、TFA)下使Boc保護基裂解得到呈HCl鹽形式之 35。
替代地，可藉由使市售3-(哌𠯤-1-基)-1H-吲唑( 36)與二-二碳酸三級丁酯於適合溶劑(例如CH 2Cl 2)中在鹼(例如三乙胺)存在下反應來獲得化合物 34(X=N)。
1.2. 用於製備核心結構之通用合成方案 流程 5
市售吡啶衍生物 37/43可於適合溶劑(例如丙酮)中與異硫氰酸苯甲醯基酯反應，得到 38/44。使用鹼(例如K 2CO 3)、催化劑(例如L-脯胺酸)，於適合溶劑(例如二㗁烷)中之銅介導之環閉合，繼而酸(例如H 2SO 4、70% H 2SO 4)介導之苯甲醯基部分裂解得到 39。替代地， 44之環閉合可在鹼性條件(例如NaOMe)下在適合溶劑(例如NMP)存在下實現。可藉由苯甲醯基部分( 40)之酸介導(例如H 2SO 4、70% H 2SO 4)裂解，繼而藉由鹵基使用山德邁耳反應條件(例如亞硝酸異戊酯、溴化銅(II)或氯化銅(II)；或NaNO 2、氯化銅(I))在溶劑(例如CH 3CN)中置換胺來獲得化合物 41。可藉由使 41與 R 1-H (例如嗎啉、4-甲氧基哌啶、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷)在純條件中或在適合鹼(例如K 2CO 3、三乙胺)及溶劑(例如CH 2Cl 2、CH 3CN)存在下反應來獲得化合物 42( Y=N，其中 Q 2 或 Q 3 中之至少一者包含鹵素基團)。
替代地，可藉由使對應市售苯并[ d]㗁唑及苯并[ d]噻唑衍生物與 R 1-H (例如嗎啉、4-甲氧基哌啶、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷)在純條件中或在適合鹼(例如K 2CO 3、三乙胺)及溶劑(例如CH 2Cl 2、CH 3CN)存在下反應來獲得化合物 42。
可替代地使市售4,6-二氯吡啶-3-胺 43與三光氣於適合溶劑中反應，繼而添加 R 1-H (例如嗎啉)以獲得 45。可藉由使 45與碘化銅(I)、鹼(例如Cs 2CO 3等)、1,10-啡啉及適合溶劑(例如二㗁烷)反應來獲得化合物 42。
替代地，可使市售吡啶衍生物( 46/47)與異硫氰酸苯甲醯基酯在溶劑(例如丙酮)中反應，繼而在鹼(例如NaOH)存在下於適合溶劑(例如MeOH)中環閉合，得到 40。替代地，市售吡啶 48可與硫氰化鉀在適合酸(例如HCl)存在下反應，得到化合物 40。
流程 6
化合物 49可與乙基黃原酸鉀於適合溶劑(例如吡啶)中反應，得到含有吡啶-硫酮部分之環化產物 50。在鹼(例如K 2CO 3)存在下於適合溶劑(例如乙酸乙酯)中使用碘代甲烷使S原子甲基化，繼而使用適當的反應條件(純或三乙胺/CH 2Cl 2)添加 R 1-H (例如嗎啉、4-甲氧基哌啶、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷)，得到 42( Y=N，其中 Q 2 或 Q 3 中之至少一者包含鹵素基團)。
流程 7
使用鈀偶合反應，如流程5及流程6中所描述製備之化合物 42可與適當的 L基團(如本文所定義)反應。
舉例而言， 42可在鈀催化劑/配位體系統(例如Pd(OAc) 2/XPhos)、鹼(例如Cs 2CO 3)及適合溶劑(例如二㗁烷)存在下與市售1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷反應，繼而縮醛部分用酸(例如HCl)水性裂解以獲得 51。
替代地， 42可於適合溶劑(例如THF)中採用布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig)交叉偶合反應條件(例如Pd 2(dba) 3、Ruphos、NaOtBu、二㗁烷)，繼而酸(例如1.5 N HCl)而與二苯基甲亞胺反應，得到 52。
在另一實例中， 42可於適合溶劑(例如THF)中與乙炔基三甲基矽烷反應，繼而添加四丁基氟化銨，得到 53。
在另一實例中，在採用鈀催化劑/配位體系統(例如PdCl 2(dppf)×CH 2Cl 2)、鹼(例如KOAc)及適合溶劑(例如二㗁烷)之鈴木條件下，可藉由使 42與市售4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼戊烷)反應來製備 54。
1.3. 用於製備實例之通用合成方案 流程 8
使用如本發明之實例中所描述之鈀偶合(例如布赫瓦爾德-哈特維希交叉偶合反應、薗頭反應、鈴木反應)，可藉由使適當的製備實例(例如化合物 55、 35、 31、 56)與化合物( 42)反應來獲得式(I)化合物。
在另一實例中，可在乙酸銅(II)、分子篩及吡啶存在下藉由使 23與 42反應，同時暴露於空氣中來獲得式(I)化合物，且隨後在適合溶劑(例如二㗁烷/MeOH)存在下用適合鹼(例如NaOtBu)使甲苯磺醯基保護基分解。
在另一實例中，使用鈀偶合(例如薗頭偶合條件)，可藉由使適當的 57與例如化合物 58、 53或 54反應來獲得式(I)化合物。
替代地，可採用向山(Mukaiyama)試劑條件(2-氯- N-甲基碘化吡錠)、適合鹼(例如三乙胺)，於適合溶劑(例如CH 2Cl 2)中，使 59(例如市售1H-吲哚-3-甲酸及1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸)與(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑-胺反應，得到式(I)化合物。
在一個實例中，本發明之化合物1 (實例1)可如以下所例示合成。此方法僅出於說明之目的提供且不應解釋為限制性的。舉例而言，用於製造化合物1 (實例1)之方法包含脫除保護基化合物2之步驟。較佳地，化合物2之脫除保護基在諸如NaOtBu之強鹼存在下進行。
實例  本發明之例證
藉由以下實例及合成流程進一步說明本發明，其不應理解為在範疇或精神中將本發明限於本文所描述之特定程序。應理解，提供該等實例以說明某些實施例，且不意欲從而限制本發明之範疇。應進一步理解，可採用多種其他實施例、變體及其等效形式，熟習此項技術者可在不偏離本發明之精神及/或隨附申請專利範圍之範疇的情況下想到該等其他實施例、變體及其等效形式。
可藉由此項技術中已知之有機合成方法製備本發明之化合物。在所有方法中，應理解，在需要時，可根據一般化學原理使用用於敏感性或反應性基團之保護基。根據標準有機合成方法操作保護基(T. W. Green及P. G. M. Wuts (2014) Protective Groups in Organic Synthesis,第5版, John Wiley & Sons)。使用對於熟習此項技術者顯而易見之方法在化合物合成之適宜階段移除此等基團。
除非另外陳述，否則自商業來源獲得之所有試劑及溶劑不經進一步純化即使用。用於合成本發明化合物之所有起始物質、構築嵌段、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均為市售的或可藉由一般熟習此項技術者已知之有機合成方法來製造。
使用來自CambridgeSoft之ChemBioDraw Ultra v20.1產生化學名稱。
溫度以攝氏度為單位給出。若未另外提及，則所有蒸發均在減壓下，典型地在約15 mm Hg及100 mm Hg之間(= 20-133毫巴)進行。最終產物、中間物及起始物質之結構藉由標準分析方法(例如微量分析)及光譜特徵(例如MS、IR、NMR)來確認。所用縮寫為此項技術中習知之彼等縮寫。
縮寫
ACN 乙腈
Boc 三級丁氧基羰基
BrettPhos Pd G3 第3代BrettPhos鈀環
DAST 三氟化二乙基胺基硫
DCM 二甲基甲醯胺
DMF 二氯甲烷
EDTA 乙二胺四乙酸
EGTA 乙二醇-雙(β-胺基乙基醚)-N,N,N',N'-四乙酸
EtOAc 乙酸乙酯
Eq. 當量
HF-吡啶 氟化氫吡啶
HPLC 高效液相層析
LCMS 液相層析質譜法
NBS N-溴丁二醯亞胺
NCS N-氯丁二醯亞胺
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
PMSF 苯甲基磺醯氟
rt或RT 室溫
TBAF 氟化四正丁基銨
TBDPSCl C三級丁基二苯基矽烷基氯
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TMS 三甲基矽基
Ts或Tos 甲苯磺醯基
TMS-Cl 三甲基氯矽烷
分析詳情NMR：在Bruker AV 300及400 MHz光譜儀上在氘化溶劑中記錄 1H-NMR光譜。化學位移(δ)以百萬分率為單位報導且偶合常數( J值)以赫茲為單位報導。藉由以下符號指示旋轉多峰性：s (單重峰)、d (二重峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、m (多重峰)、bs (寬單峰)。以圓括號給出氘化溶劑且具有二甲亞碸(δ 2.50 ppm)、甲醇(δ 3.31 ppm)、氯仿(δ 7.26 ppm)或如NMR光譜資料中所指示之其他溶劑之化學位移。
MS：在具有6130化學工作站(Chemstation)之Agilent 1290 Infinity II光譜儀及具有6130化學工作站之Agilent 1200 Infinity II光譜儀上獲得質譜。使用Agilent 7890B氣相層析及5977B質譜儀收集GC−MS資料。在PerkinElmer光譜儀上獲得紅外光譜。如特定實例中所指示，使用矽膠(Fluka：二氧化矽ge10l 60，0.063-0.2 mm)及適合溶劑進行層析。
急驟管柱層析系統：用具有HP-Sil或KP-NH SNAP套筒(Biotage)之Biotage Isolera進行急驟純化且溶劑梯度指示於特定實例中。
薄層層析(TLC)：在矽膠培養盤上用UV偵測進行TLC。
藉由超臨界流體層析(SFC)之對掌性分離：用裝備有二重活塞CO 2泵及經修改之泵、自動取樣器、自動反壓調節器(ABPR)及PDA偵測器之PIC LAB Hybrid 10-20系統進行對掌性分離；用PIC分析軟體操作，如特定實例中所指示使用適合溶劑。
合成製備實例 製備實例 1 ： 3-( 哌啶 -4- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲唑鹽酸鹽
步驟 A在500 ml多頸圓底燒瓶中向3-溴-1H-吲唑(10 g，50.20 mmol)於1,4-二㗁烷(200 ml)中之經攪拌溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(18.6 g，60.30 mmol)，繼而添加2.0 M Na 2CO 3(75.4 ml)且用氮氣吹掃20分鐘。添加肆(三苯基膦)鈀(0) (2.90 g，25.10 mmol)，用氮氣吹掃10分鐘且在100℃下加熱16小時。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用水(200 ml)稀釋且用乙酸乙酯(2×500 ml)萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。在減壓下濃縮反應混合物。在230-400矽膠濾筒上使用Biotage凈化系統，藉由採用石油醚/乙酸乙酯梯度(100/0=＞82/18)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀固體狀之4-(1H-吲唑-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(14 g，88.3%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.00 (s, 1H), 7.99 (d, J= 10.80 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 11.20 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 10.40 Hz, 1H), 7.14 (t, J= 9.60 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.58 (t, J= 7.20 Hz, 2H), 2.69 (br, 2H), 1.44 (s, 9H)。MS: 244.1 (M-tBu) +
步驟 B向來自 步驟 A之粗物質4-(1H-吲唑-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯化合物(14.5 g，46.0 mmol)於甲醇(MeOH，150 ml)中之經攪拌溶液中添加10% Pd(OH) 2/C (1.45 g，1.03 mmol)。在H 2氛圍下在室溫下攪拌反應混合物3小時。粗物質經由矽藻土過濾，繼而乙酸乙酯洗滌(100 ml)且在減壓下濃縮濾液。使用Biotage凈化系統，藉由採用石油醚/乙酸乙酯梯度(100/0至75/35)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯化合物(12.3 g，84.7%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.79 (d, J= 0.80 Hz, 1H), 7.48 - 7.49 (m, 1H), 7.41 - 7.43 (m, 1H), 7.17 - 7.19 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.24 - 3.30 (m, 1H), 2.97 (t, J= 12.00 Hz, 2H), 1.93 - 2.09 (m, 4H), 1.49 (s, 9H)。MS: 246.1 (M-tBu) +。
步驟 C在0℃下向氫化鈉(NaH，60%於石蠟油中，3.2 g，80 mmol)於四氫呋喃(150 ml)中之懸浮液中分批添加來自 步驟 B之4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯化合物，且在室溫下攪拌反應物60分鐘。在0℃下逐滴添加甲苯磺醯氯(11.4 g，60 mmol) (事先溶解於100 ml THF中)且在室溫下攪拌反應物2小時。反應混合物用冰冷水緩慢淬滅，且使用乙酸乙酯(3×250 ml)萃取。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，且過濾。隨後在減壓下移除溶劑。在60-120矽膠濾筒上使用Biotage凈化系統，藉由採用石油醚/乙酸乙酯梯度(100/0至70/30)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之4-(1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯化合物(12.5 g，67%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.21 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.67 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.53 - 7.57 (m, 1H), 7.29 - 7.34 (m, 1H), 7.24 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 4.18 - 4.21 (m, 2H), 3.17 - 3.20 (m, 1H), 2.90 - 2.95 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.93 - 1.94 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)。MS: 400.2 (M-tBu) +。
步驟 D在0℃下向來自 步驟 C之4-(1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯化合物(12.5 g，29.5 mmol)於二氯甲烷(100 ml)中之經攪拌溶液中添加含4 N HCl之1,4-二㗁烷(8 ml)，隨後在0℃下攪拌額外1小時且升溫直至室溫。在藉由TLC監測反應完成之後，濃縮反應混合物。添加乙醚(50 ml)及石油醚(50 ml)，且在室溫下攪拌粗物質15分鐘。過濾所得固體，在減壓下乾燥，得到呈灰白色固體狀之3-(哌啶-4-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑鹽酸鹽(10 g，93%)。 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.10 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.10 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.66 (t, J= 7.20 Hz, 1H), 7.36 - 7.45 (m, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.42 - 3.46 (m, 4H), 3.31 - 3.35 (m, 2H), 3.02 - 3.05 (m, 2H), 2.31 (s, 3H)。MS: 356.1 (M+H) +。
製備實例 2 ： 3-( 哌啶 -4- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲唑鹽酸鹽
步驟 A向吲哚(5.0 g，0.0427 mol)及4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(12.8 g，0.0640 mol)於甲醇(50 ml)中之經攪拌溶液中添加氫氧化鉀(5.99 g，0.107 mol)。隨後在氮氣氛圍下將混合物加熱至70℃持續12小時。藉由TLC監測反應，隨後濃縮反應混合物，且將水(20 ml)添加至粗混合物中，繼而使用DCM萃取。濃縮DCM層且向粗物質中添加石油醚(50 ml)，在室溫下攪拌混合物30分鐘。過濾漿料，且在真空下乾燥，得到淺棕色固體(12.1 g)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS: 299.2 (M+H) +。
步驟 B向來自上述 步驟 A之粗標題化合物(12 g)於THF/MeOH (1/1，150 ml)中之溶液中添加Pd/C (10%濕潤，3.8 g)。在室溫下在氫氣氛圍(氣囊壓力)下攪拌反應混合物48小時。藉由TLC監測反應，經由矽藻土過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(10.3 g，85%)。MS: 201.0 (M-Boc) +。
步驟 C在0℃下向氫化鈉(60%於石蠟油中，1.53 g)於THF (10 ml)中之懸浮液中逐滴添加來自上述 步驟 B之標題化合物(事先溶解於20 ml THF中)，在室溫下攪拌反應物60分鐘。在0℃下逐滴添加甲苯磺醯氯(4.95 g，0.0260 mol) (事先溶解於10 ml THF中)且在室溫下攪拌反應物3小時。用冰水淬滅反應混合物，繼而使用乙酸乙酯(250 ml)萃取。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且隨後在減壓下濃縮。添加石油醚(50 ml)且在室溫下攪拌粗物質30分鐘。過濾漿料，且在真空下乾燥，得到標題化合物(5.8 g，63%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.91 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 3H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 4.06 (d, J= 11.60 Hz, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.90 (d, J= 12.80 Hz, 2H), 1.55 - 1.49 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。MS: 355.1 (M-Boc) +。
步驟 D在0℃下向來自上述 步驟 C之標題化合物(5.2 g，0.0114 mol)於二氯甲烷(10 ml)中之經攪拌溶液中添加含4 N HCl之1,4-二㗁烷(10 ml)。隨後在0℃下攪拌混合物額外3小時，隨後升溫直至室溫。如藉由TLC所監測之反應完成之後，濃縮反應混合物，得到呈灰白色固體之標題化合物(4.5 g)。固體不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS: 355.1 (M+H) +。
製備實例 3 ： 1- 甲基 -3-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶鹽酸鹽
步驟 A用氮氣吹掃3-溴-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶(0.9 g，4.24 mmol)及4-(4,5,5-三甲基-4-甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(1.57 g，5.08 mmol)於1,4-二㗁烷(25 ml)中之經攪拌溶液15分鐘。隨後添加Cs 2CO 3(2.77 g，8.49 mmol)水溶液(5 ml)，且繼續氮氣吹掃5分鐘。隨後添加Pd(dppf)Cl 2(0.311 g，0.42 mmol)。封閉密封管且加熱至100℃持續16小時。藉由TLC監測反應完成。在減壓下移除溶劑，且在230-400矽膠濾筒上使用Biotage Isolera One凈化系統，藉由採用石油醚/EtOAc梯度(100/0至80/20)純化殘餘物，得到標題化合物呈灰白色固體之(1.35 g，100%)。MS: 315.2 (M+H) +。
步驟 B向來自上述 步驟 A之標題化合物(1.8 g，5.73 mmol)於MeOH (50 ml)中之經攪拌溶液中添加10% Pd(OH) 2/C (0.180 g，0.12 mmol)，且在氫氣(H 2)氛圍下在室溫下攪拌反應混合物4小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。在230-400矽膠濾筒上使用Biotage Isolera One凈化系統，藉由採用石油醚/EtOAc梯度(100/0至80/20)純化殘餘物，得到呈透明液體狀之標題化合物(1.4 g，73.4%)。
步驟 C在0℃下向來自上述 步驟 B之標題化合物(1.4 g，4.42 mmol)於1,4-二㗁烷(6 ml)中之經攪拌溶液中添加含4 M HCl之1,4-二㗁烷(6 ml)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在減壓下濃縮反應混合物且用乙醚洗滌固體，且隨後乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.1 g，96.4%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 9.17 (bs, 2H), 8.55 - 8.56 (m, 1H), 8.40 - 8.41(m, 1H), 7.20 - 7.21 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.35 - 3.37 (m, 3H), 3.04 - 3.07 (m, 2H), 2.08 - 2.09 (m, 4H), 1.12 (s,2H)。MS: 217.0 (M+H) +。
製備實例 4 ： 6- 氟 -3-( 哌啶 -4- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶鹽酸鹽
步驟 A向6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(1.0 g，7.35 mmol)於甲醇(15 ml)中之溶液中添加4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.46 g，7.35 mmol)。向其中添加KOH (1.45 g，22.0 mmol)。在70℃下攪拌所得溶液10小時，之後藉由TLC監測進展。在起始材料完全耗盡後，添加水(10 ml)。濾出所得固體，用水(100 ml)洗滌且在真空下乾燥固體，得到呈淺黃色固體狀之4-(6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(2.02 g，98%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 11.40 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 3.20 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.32-3.33 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。MS: 318.2 (M+H) +。
步驟 B向來自上述 步驟 A之粗標題化合物(2 g)於THF/MeOH (1/1，150 ml)中之溶液中添加Pd/C (10%濕潤，600 mg)。在室溫下在氫氣氛圍(氣囊壓力)下攪拌反應混合物12小時。經由矽藻土過濾混合物，且用MeOH (50 ml)洗滌濾液且在減壓下濃縮。使用Biotage管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，16/84)中之230-400篩孔純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.52 g，75.3%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 1.14 (s, 1H), 8.29-8.28 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.43 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.07-2.93 (m, 3H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。MS: 320.3 (M+H) +。
步驟 C在0℃下向氫化鈉(60%於石蠟油中，0.396 g，9.40 mmol)於THF (10.0 ml)中之懸浮液中逐滴添加來自上述 步驟 B之標題化合物(事先溶解於20 ml THF中)。在室溫下攪拌反應物60分鐘。在0℃下逐滴添加事先溶解於THF (10 ml)中之甲苯磺醯氯(1.34 g，7 mmol)，且隨後在室溫下攪拌反應物3小時。反應混合物用冰水淬滅，且隨後使用乙酸乙酯(250 ml)萃取。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且隨後在減壓下濃縮。添加石油醚(20 ml)且在室溫下攪拌粗物質30分鐘。過濾漿料，且在真空下乾燥，得到標題化合物(1.9 g，86%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.55-8.54 (m, 1H), 8.18 (dd, J = 2.80, 9.40 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.85-2.84 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。MS: 473.9 (M+H) +。
步驟 D在0℃下向來自上述 步驟 C之標題化合物(1.9 g，4.02 mmol)於二氯甲烷(15 ml)中之經攪拌溶液中添加含4 N HCl之1,4-二㗁烷(10 ml)。在0℃下攪拌混合物30分鐘，且隨後使其升溫至室溫。在藉由TLC監測之反應完成之後，濃縮反應混合物，得到呈灰白色固體之標題化合物(1.55 g)。固體不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS: 373.9 (M+H) +。
製備實例 5 ： 5- 氟 -1- 甲基 -3-( 吡咯啶 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶鹽酸鹽
步驟 A向5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0 g，7.5 mmol)及3-側氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.5 g，8.10 mmol)於甲醇(100 ml)中之溶液中添加氫氧化鉀(1.36 g，24.3 mmol)。在90℃下攪拌懸浮液12小時。在室溫下冷卻粗物質，且隨後在減壓下濃縮。在HP矽膠管柱上藉由採用石油醚/乙酸乙酯(20/80)純化混合物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.660 g)。粗物質不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS: 304.1 (M+H) +。
步驟 B向來自上述 步驟 A之標題化合物(0.66 g，2.18 mmol)於甲醇(50 ml)中之溶液中添加Pd/C 10% (0.232 g，2.18 mmol)。在25℃下攪拌懸浮液12小時。反應混合物經由矽藻土過濾，且隨後濃縮，得到呈灰白色固體之標題化合物(0.63 g，72%)。MS: 306.1 (M+H) +。
步驟 C在0℃下向氫化鈉(60%於石蠟油中) (0.0339 g，1.47 mmol)於四氫呋喃(25 ml)中之溶液中逐滴添加含來自上述 步驟 B之標題化合物(0.3 g，0.982 mmol)之四氫呋喃(25 ml)。在25℃下攪拌混合物1小時，且隨後在0℃下添加碘代甲烷(0.183 ml，1.47 mmol)。在25℃下攪拌混合物額外2小時。用水(50 ml)稀釋反應混合物且分離有機相。用乙酸乙酯(2×50 ml)萃取水相兩次。經合併之有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發溶劑。在矽膠管柱上藉由採用石油醚/乙酸乙酯(70/30)純化粗產物，得到呈灰白色固體之標題化合物(0.34 g，84%)。MS: 320.2 (M+H) +。
步驟 D在0℃下向來自上述 步驟 C之標題化合物(0.340 g，1.06 mmol)於DCM (30 ml)中之溶液中逐滴添加含4 M鹽酸之1,4-二㗁烷(0.5 ml)。在25℃下攪拌混合物2小時。濃縮反應混合物，用乙醚洗滌且過濾，得到呈灰白色固體之標題化合物(0.280 g，96%)。MS: 220.2 (M+H) +。
製備實例 6 ： 3-( 吡咯啶 -3- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲唑鹽酸鹽
步驟 A將3-溴-1H-吲唑(0.5 g 2.54 mmol)及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2,5-二氫吡咯-1-甲酸三級丁酯(0.824 g，2.79 mmol)添加至反應小瓶中，繼而添加脫氣1,4-二㗁烷(6 ml)及水(2.0 ml)。用氬氣填充小瓶且密封。隨後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)錯合物與二氯甲烷(0.186 g，0.254 mmol)及碳酸銫(2.48 g，7.61 mmol)，且在100℃下加熱溶液12小時。在入藉由TLC所證明之反應完成之後，反應混合物經由矽藻土過濾，用DCM及MeOH之溶液洗滌，且在減壓下濃縮。在矽膠管柱上使用Biotage Isolera One凈化系統，採用乙酸乙酯/己烷梯度(30/70)純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.50 g，54%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 13.16 (s, 1H), 8.03 - 8.04 (m, 1H), 7.57 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.39 - 7.40 (m, 1H), 7.19 - 7.20 (m, 1H), 6.64 (d, J= 1.60 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 1.42 (s, 9H)。MS: 230.1 (M+H) +-三級丁基。
步驟 B在氮氣氛圍下向來自上述 步驟 A之標題化合物(0.45 g，1.5 mmol)於甲醇(50 ml)中之溶液中添加Pd/C 10% (0.079 g，0.749 mmol)。在室溫下在氣囊(氫氣(H 2)氛圍)下攪拌反應混合物12小時。在25℃下攪拌懸浮液12小時。反應混合物經由矽藻土過濾，用甲醇洗滌，且濃縮，得到呈黃色液體狀之標題化合物(0.54 g)。粗物質不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS: 286.2 (M-H) +。
步驟 C在0℃下向氫化鈉(60%於石蠟油中，0.078 g，1.97 mmol)於THF (10 ml)中之懸浮液中逐滴添加事先溶解於THF (20 ml)中之來自上述 步驟 B之標題化合物(0.540 g，1.32 mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。在0℃下逐滴添加甲苯磺醯氯(0.752 g，3.95 mmol)於THF (20 ml)中之溶液，且隨後在室溫下攪拌混合物3小時。反應混合物用冰水淬滅且用乙酸乙酯(100 ml)萃取。濃縮有機層且藉由矽膠管柱層析，使用石油醚/乙酸乙酯梯度(70/30)來純化，得到呈淺黃色膠狀固體狀之標題化合物(0.350 g，49%)。MS: 342.1 (M+H) +-Boc。
步驟 D在0℃下向來自上述 步驟 C之標題化合物(0.35 g，0.65 mmol)於DCM (30 ml)中之溶液中逐滴添加含4 M HCl之1,4-二㗁烷(3.25 ml)。使混合物升溫且在25℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物，用乙醚洗滌，且過濾，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(0.250 g)。粗物質不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS: 342.1 (M+H) +。
製備實例 7 ： 3-( 哌啶 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶鹽酸鹽
步驟 A在0℃下向咪唑并[1,2-a]吡啶(3 g，25.4 mmol)於乙腈(80 ml)中之經攪拌溶液中分批添加NBS (5.42 g，30.5 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。隨後在減壓下濃縮混合物，在矽膠管柱上使用Biotage Isolera One凈化系統，採用乙酸乙酯/石油醚梯度(30/70)純化粗物質，得到呈淡棕色固體狀之(1.3 g，25.5%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.14 - 8.15 (m, 1H), 7.64 - 7.65 (m, 2H), 7.24 - 7.25 (m, 1H), 6.95 - 6.96 (m, 1H)。MS: 198.8 (M+H) +。
步驟 B用氮氣吹掃來自上述 步驟 A之標題化合物(1.1 g，5.58 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(2.93 g，9.49 mmol)於二㗁烷(50 m)中之經攪拌溶液15分鐘。隨後添加Cs 2CO 3(3.64 g，11.2 mmol)水溶液(5 ml)。氮氣吹掃繼續5分鐘，且隨後添加1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)錯合物與二氯甲烷(0.456 g，0.55 mmol)。在100℃下加熱密封管16小時。在減壓下濃縮混合物。在矽膠管柱上使用Biotage Isolera One凈化系統，採用乙酸乙酯/石油醚梯度(60/40)純化粗物質，得到呈棕色膠狀固體狀之標題化合物(1.3 g，62.2%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 7.59 - 7.61 (m, 2H), 7.24 - 7.25 (m, 1H), 6.92 - 6.93 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.58 - 3.60 (m, 2H), 2.50 - 2.51 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。MS: 244.1 (M+H) +-三級丁基。
步驟 C在氮氣氛圍下向來自上述 步驟 B之標題化合物(1.5 g，3.51 mmol)於甲醇(80 ml)中之經攪拌溶液中添加Pd(OH) 2/C (0.2 g，0.14mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20小時。隨後反應混合物經由矽藻土過濾，用MeOH洗滌。濃縮濾液，且在矽膠管柱上使用Biotage Isolera One凈化系統，採用乙酸乙酯/石油醚梯度(60/40)純化粗物質，得到呈棕色黏性固體狀之標題化合物(0.5 g，44%)。粗物質不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS: 302.2 (M+H) +。
步驟 D在0℃下向來自上述 步驟 C之標題化合物(0.5 g，1.54 mmol)於DCM (10 ml)中之溶液中逐滴添加含4 M HCl之1,4-二㗁烷(10 ml)。隨後在25℃下攪拌混合物1小時。隨後濃縮反應混合物，用乙醚洗滌，且過濾，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.3 g，73.6%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.37 (s, 2H), 9.07 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.96 - 7.98 (m, 2H), 7.57 (t, J= 6.80 Hz, 1H), 3.37 - 3.40 (m, 3H), 3.04 - 3.07 (m, 2H), 2.17 - 2.21 (m, 2H), 1.93 - 1.96 (m, 2H)。MS: 202.2 (M+H) +。
製備實例 8 ： 5- 氟 -1- 甲基 -3-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶鹽酸鹽
步驟 A向5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(60 g，0.441 mol)於甲醇(900 ml)中之經攪拌溶液中添加KOH (49 g，0.882 mol)及4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(96.6 g，0.485 mol)。在70℃下在氮氣氛圍下加熱反應物12小時。隨後用水(100 ml)淬滅反應混合物且經由燒結漏斗過濾所形成之沈澱物。濾液用水及石油醚洗滌，在真空下乾燥，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(130 g，85.5%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.85 (s, 1H), 8.11 - 8.12 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.55 - 3.56 (m, 2H), 1.44 (s, 11H)。MS: 318.2 (M+H) +。
步驟 B向來自上述 步驟 A之標題化合物(50 g，0.15 mol)於四氫呋喃(500 ml)中之經攪拌溶液中添加10% Pd/C (16 g)。在室溫下在氫氣壓力(1巴)下攪拌反應混合物24小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用甲醇(1000 ml)洗滌。在減壓下濃縮濾液，使用石油醚與甲醇之混合物再結晶且藉由布氏漏斗(Buchner funnel)過濾出，得到呈黑棕色固體狀之標題化合物(43 g，85%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.52 (s, 1H), 8.15 - 8.16 (m, 1H), 7.88 - 7.89 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.04 - 4.07 (m, 2H), 2.90 - 2.91 (m, 3H), 1.92 - 1.95 (m, 2H), 1.46 - 1.48 (m, 11H)。MS: 320.3 (M+H) +。
步驟 C在0℃下向氫化鈉(60%於石蠟油中，16.3 g，0.407 mol)於THF (300 ml)中之懸浮液中逐滴添加含來自上述 步驟 B之標題化合物(65 g，0.204 mol)之THF (100 ml)。在室溫下攪拌混合物1小時。隨後在0℃下逐滴添加碘代甲烷(25 ml，0.404 mol)且在室溫下攪拌混合物2小時。反應物隨後藉由將其傾倒至冰水中而淬滅，且隨後用乙酸乙酯(3×500 ml)萃取。收集經合併之有機層且用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使用石油醚與甲醇之混合物使粗物質再結晶，且藉由布氏漏斗過濾出，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(49 g，72.2%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.21-8.22 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 2.80, 9.60 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.04-4.07 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.90-2.91 (m, 3H), 1.92-1.95 (m, 2H), 1.40-1.42 (m, 11H)。MS: 334.3 (M+H) +。
步驟 D在0℃下向來自上述 步驟 C之標題化合物(49 g，0.147 mol)於二氯甲烷(500 ml)中之經攪拌溶液中添加含4 M HCl之1,4-二㗁烷(300 ml)。使混合物升溫直至室溫且攪拌4小時。在減壓下濃縮反應物。用乙醚(200 ml)洗滌粗產物，且在真空下乾燥，得到呈棕色固體狀之標題化合物(38 g，95.5%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.07 (s, 2H), 8.24 - 8.25 (m, 1H), 8.06 - 8.07 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.33 - 3.36 (m, 2H), 2.98 - 2.99 (m, 3H), 1.97 - 1.98 (m, 4H)。MS: 234.3 (M+H) +。
製備實例 9 ： 5- 氟 -3-( 哌啶 -4- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶鹽酸鹽
步驟 A在0℃下向氫化鈉(60%於石蠟油中，0.072 g，0.003 mol)於THF (3 ml)中之懸浮液中逐滴添加事先溶解於THF (4 ml)中之4-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸丁酯(0.500 g，0.00151 mol)。使混合物升溫直至室溫。隨後在0℃下添加含甲苯磺醯氯(0.345 g，0.00181 mol)之THF (3 ml)。隨後使混合物升溫直至室溫且在室溫下攪拌1小時。反應混合物隨後用冰水淬滅，且使用乙酸乙酯(50 ml)萃取。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且隨後濃縮，得到呈灰白色固體之標題化合物(500 mg)。粗物質不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS: 474.2 (M+H) +。
步驟 B在0℃下向來自上述 步驟 A之標題化合物(0.49 g，0.147 mol)於二氯甲烷(5 ml)中之經攪拌溶液中添加含4 M HCl之1,4-二㗁烷(1 ml)。使混合物升溫直至室溫且攪拌2小時。在減壓下濃縮反應物。用乙醚洗滌粗產物，且在真空下乾燥，得到呈HCl鹽形式之標題化合物(0.3 g)。MS: 374.2 (M+H) +。
製備實例 10 ： 3-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲哚
步驟 A向1H-吲哚(3 g，25.6 mmol)於DMF (50 ml)中之經攪拌溶液中添加KOH (3.59 g，64.0 mmol)。在25℃下攪拌混合物30分鐘。逐滴添加碘溶液(6.82 g，26.9 mmol)(溶解於25 ml DMF中)，且在25℃下攪拌反應物1小時。隨後，添加KOH (3.59 g，64.0 mmol)，繼而甲苯磺醯氯(7.81 g，41.0 mmol)。隨後在25℃下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物12小時。隨後，用水(100 ml)繼而乙酸乙酯(100 ml)淬滅反應物。分離各相，且用二氯甲烷(100 ml)萃取水相。將有機相合併，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發殘餘溶劑。在HP-Sil管柱(Biotage)上藉由採用石油醚/乙酸乙酯梯度(100/0-＞90/10)純化粗物質。使用乙醇(20 ml)使粗物質再結晶，過濾固體，且在真空下乾燥，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(4.1 g，39%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.97 - 7.98 (m, 1H), 7.80 (dd, J= 2.00, 6.60 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.39 - 7.40 (m, 2H), 7.33 - 7.35 (m, 1H), 7.25 - 7.26 (m, 1H)。MS: 396.9 (M+H) +。
步驟 B使來自上述 步驟 A之標題化合物(1.5 g，3.78 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(1.222 g，4.15 mmol)、PdCl 2(dppf) (0.138 g，0.189 mmol)及碳酸銫(3.08 g，9.44 mmol)於1,4-二㗁烷(20 ml)及水(3 ml)中之混合物脫氣且使用氮氣吹掃。在氮氣氛圍下在110℃下加熱混合物隔夜。反應混合物經由矽藻土墊過濾，用DCM及MeOH洗滌，且在減壓下濃縮。在矽膠管柱上使用Biotage Isolera One凈化系統，採用EtOAc/己烷梯度(60/40)純化粗物質，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(1.1 g，85%)。 1H-NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 13.05 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.97 - 8.00 (m, 3H), 7.87 - 7.89 (m, 3H), 7.30 - 7.32 (m, 4H), 2.31 (s, 3H)。MS: 338.0 (M+H) +。
製備實例 11 ： 3-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲唑鹽酸鹽
步驟 A向氫化鈉(60%於石蠟油中，0.609 g，15.23 mmol)於THF (50 ml)中之懸浮液中添加3-溴-1H-吲唑(1.0 g，5.08 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。隨後添加TsCl (1.451 g，7.61 mmol)，且在25℃下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用冰水淬滅且用乙酸乙酯(50 ml)萃取。分離有機層，用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。用石油醚使化合物再結晶，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(1.7 g，91%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.19 (d, J= 11.20 Hz, 1H), 7.77 - 7.78 (m, 4H), 7.51 - 7.52 (m, 1H), 7.42 (d, J= 10.80 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H)。MS: 350.9 (M+H) +。
步驟 B使來自上述 步驟 A之標題化合物(1.7 g，4.84 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(1.566 g，5.32 mmol)、PdCl 2(dppf) (0.177 g，0.242 mmol)及碳酸銫(3.94 g，12.10 mmol)於1,4-二㗁烷(15 ml)及水(2 ml)中之混合物脫氣且使用氮氣吹掃。在氮氣氛圍下在110℃下加熱混合物隔夜。反應混合物經由矽藻土墊過濾，用DCM及MeOH洗滌，且在減壓下濃縮。在矽膠管柱上使用Biotage Isolera One凈化系統，採用EtOAc/己烷梯度(70/30)純化粗物質，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(0.9 g，39%)。MS: 339.2 (M+H) +。
步驟 C在0℃下向來自上述 步驟 B之標題化合物(900 mg，2.052 mmol)於DCM (10 ml)中之溶液中添加HCl於1,4-二㗁烷中之4.0 M溶液(0.5 ml)。使反應混合物升溫直至室溫且攪拌2小時。隨後在減壓下在乙醚存在下蒸發反應混合物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(700 mg，1.903 mmol，93%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.38 (s, 2H), 8.15 - 8.16 (m, 2H), 7.70 - 7.71 (m, 4H), 7.35 - 7.37 (m, 2H)。MS: 339.0 (M+H) +。
製備實例 12 ： 3-(1H- 吡唑 -3- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲唑： 在密封管(50 ml)中，使3-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑(1 g，2.85 mmol)及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(0.838 g，2.85 mmol)之溶液溶解於1,4-二㗁烷(6 ml)及水(2 ml)中。使氮氣鼓泡通過混合物5分鐘之時間段。隨後，在氮氣氛圍下添加肆(三苯基膦)鈀(0) (0.165 g，0.142 mmol)及碳酸鈉(0.754 g，7.12 mmol)。在100℃下加熱反應混合物16小時。在減壓下濃縮混合物且在矽膠管柱上使用Biotage Isolera One凈化系統，用EtOAc/石油醚(50/50)溶離純化，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(0.5 g，49%)。 MS: 339.3(M+H) +。
製備實例 13 ： 3-(1H- 吡唑 -3- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲哚 向3-碘-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚(900 mg，2.266 mmol)及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(666 mg，2.266 mmol)於1,4-二㗁烷(20 ml)及水(3 ml)中之混合物中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)錯合物與二氯甲烷(93 mg，0.113 mmol)及碳酸銫(1846 mg，5.66 mmol)。將混合物脫氣且用N 2填充，並在N 2氛圍下在110℃下攪拌隔夜。反應混合物經由矽藻土過濾且用DCM (100 ml)及MeOH(20 ml)洗滌，且在減壓下濃縮。在矽膠管柱上使用Biotage Isolera One凈化系統，採用EtOAc/己烷梯度(60/40)純化粗物質，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(600 mg，75%)。MS: 338.0 (M+H) +。
製備實例 14 ： 3-( 吡咯啶 -3- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲哚鹽酸鹽
步驟 A向吲哚(2.0 g，0.0171 mol)於DMF (30 ml)中之經攪拌溶液中添加KOH (2.87 g，0.0512 mol)。隨後，逐滴添加含碘(4.33 g，0.0171 mol)之DMF (30 ml)，且在室溫下在氮氣氛圍下攪拌反應物30分鐘。將反應混合物倒入冰水(400 ml)、氨水(2 ml)及偏亞硫酸氫鈉(100 mg)之混合物中。過濾所形成之固體，用冷水洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.50 g，75%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.54 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 - 7.41 (m, 1H), 7.15 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.11 (m, 2H)。MS: 241.9 (M-H) +。
步驟 B將來自上述 步驟 A之標題化合物(2.0 g，7.32 mmol)及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2,5-二氫吡咯-1-甲酸三級丁酯(2.16 g，7.32 mmol)添加至反應小瓶中。將脫氣1,4-二㗁烷(20 ml)及水(30 ml)添加至反應小瓶中。隨後用氬氣填充小瓶且密封。隨後，添加1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)錯合物與二氯甲烷(0.268 g，0.366 mmol)及碳酸銫(7.16 g，2.20 mmol)，且在100℃下加熱所得溶液4小時。在如藉由TLC所證明之反應完成之後，用乙酸乙酯(50 ml)及水(50 ml)稀釋反應混合物。分離各相且用乙酸乙酯(2×50 ml)萃取水相。隨後將有機相合併，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下蒸發溶劑。在HP-Sil管柱(Biotage)上藉由採用乙酸乙酯/石油醚梯度(100/0-＞70/30)純化粗物質，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(1.4 g，48%)。MS: 283.1 (M-H) +。
步驟 C在氮氣氛圍下向來自上述 步驟 B之標題化合物(1.4 g，4.23 mmol)於甲醇(30 ml)及THF (20 ml)中之溶液中添加Pd/C (0.180 g，1.69 mmol)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌混合物12小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾，用甲醇洗滌，且濃縮，得到呈淺棕色液體狀之標題化合物(1.3 g，95%)。MS: 287.2 (M+H) +-Boc。
步驟 D在0℃下向氫化鈉(60%於石蠟油中，0.156 g，3.93 mmol)於THF (10 ml)中之懸浮液中逐滴添加含來自上述 步驟 C之標題化合物(1.1 g，2.64 mmol)之THF (20 ml)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。隨後，在0℃下逐滴添加含TsCl (1.5 g，7.89 mmol)之THF (20 ml)。隨後使混合物升溫直至室溫且攪拌3小時。用冰水淬滅反應混合物且添加乙酸乙酯(100 ml)。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮.在HP-Sil管柱(Biotage)上藉由採用乙酸乙酯/石油醚梯度(100/0至70/30)純化粗物質，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(1.2 g，71%)。MS: 341.1 (M+H) +-Boc。
步驟 E在0℃下向來自上述 步驟 D之標題化合物(0.7 g，1.29 mmol)於DCM (10 ml)中之溶液中添加HCl於1,4-二㗁烷(5 ml)中之4.0 M溶液。使反應混合物升溫直至室溫且攪拌2小時。在減壓下在乙醚存在下蒸發反應混合物，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(0.250 g，57%) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.13 (s, 2H), 7.87 - 7.90 (m, 4H), 7.67 (d, J= 9.60 Hz, 1H), 7.35 - 7.37 (m, 3H), 7.27 - 7.29 (m, 1H), 3.65 - 3.66 (m, 2H), 3.57 - 3.58 (m, 2H), 3.28 - 3.30 (m, 3H), 2.32 (s, 3H)。MS: 341.1(M+H) +。
製備實例 15 ： 5- 氟 -3-( 哌啶 -4- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲哚鹽酸鹽
步驟 A向5-氟-1H-吲哚(5.0 g，0.0369 mol)及4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(14.7 g，0.0739 mol)於甲醇(50 ml)中之經攪拌溶液中添加氫氧化鉀(6.2 g，0.110 mol)。將反應物加熱至70℃且在此溫度下在氮氣氛圍下攪拌12小時。濃縮混合物。隨後添加水(20 ml)，繼而DCM (20 ml)。分離各層，且濃縮有機相。隨後，添加石油醚(10 ml)且在室溫下攪拌混合物30分鐘。過濾漿料，且在真空下乾燥，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(10.5 g)。粗物質不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS: 314.9 (M-H) +。
步驟 B向來自上述 步驟 A之標題化合物(10.5 g，0.0331 mol)於THF/MeOH (1:1，100 ml)中之溶液中添加Pd/C (10%濕潤，1 g)。在室溫下在氫氣氛圍(氣囊壓力)下攪拌反應混合物48小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物。在減壓下濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(10.0 g，粗物質)。粗物質不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS: 219.1 (M ++Boc)。
步驟 C在0℃下向氫化鈉(60%礦物油，1.35 g，0.0565 mol)於THF (10 ml)中之懸浮液中添加含來自上述 步驟 B之標題化合物(6.0 g，0.0188 mol)之THF (20 ml)。隨後在室溫下攪拌混合物60分鐘。在0℃下逐滴添加TsCl (4.31 g，0.0226 mol)於THF (10 ml)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物3小時。反應混合物用冰水及乙酸乙酯(250 ml)淬滅。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且隨後在減壓下濃縮。添加石油醚(20 ml)且在室溫下攪拌懸浮液30分鐘。過濾漿料，且在真空下乾燥，得到標題化合物(6.9 g，77%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.85 - 7.87 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.50 - 7.51 (m, 1H), 7.38 (d, J= 8.24 Hz, 2H), 7.16 - 7.18 (m, 1H), 4.04 - 4.06 (m, 2H), 2.86 - 2.89 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 1.43 - 1.46 (m, 11H)。MS: 417.1 (M +-三級丁基)。
步驟 D在0℃下向來自上述 步驟 C之標題化合物(6 g，0.0127 mol)於二氯甲烷(60 ml)中之溶液中添加HCl於1,4-二㗁烷(15 ml)中之4 N溶液。在0℃下攪拌混合物3小時且最終升溫直至室溫。在反應完成(藉由TLC監測)之後，濃縮混合物，過濾，且用乙醚洗滌，得到呈灰白色固體之標題化合物(4.2 g)。粗物質不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS: 373.2 (M +-HCl)。
製備實例 16 ： 3- 乙炔基 -5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶
步驟 A向5-氟-3-碘-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3 g，10.87 mmol)於四氫呋喃(40 ml)中之溶液中添加TEA (7.57 ml，54.3 mmol)，且用氮氣吹掃混合物15分鐘。隨後，在氮氣氛圍下添加三甲基矽烷基乙炔(1.830 ml，13.04 mmol)、雙(三苯膦)氯化鈀(II)(0.763 g，1.087 mmol)及碘化銅(I) (0.207 g，1.087 mmol)。在140℃下攪拌所得反應混合物3小時。反應混合物經由矽藻土床過濾且用乙酸乙酯(500 ml)洗滌矽藻土。在減壓下濃縮濾液(浴溫度：45℃)且在HP-Sil濾筒上使用Biotage Isolera One凈化系統，利用石油醚及乙酸乙酯之梯度(80/20)純化所得粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.3 g，64.8%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.24 - 8.25 (m, 1H), 7.71 (dd, J= 2.80, 8.40 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 0.30 (s, 9H)。MS: 247.1(M+H) +。
步驟 B在5分鐘之時間段內，向包含來自上述 步驟 A之化合物(2.3 g，9.34 mmol)於THF (10 ml)中之冷卻(0℃)溶液中逐滴添加TBAF於THF中之1 M溶液(9.34 ml，9.34 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物1小時。隨後，添加水(200 ml)及乙酸乙酯(300 ml)且分離各相。用乙酸乙酯(2×300 ml)萃取水相；經合併之有機層用鹽水(100 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮(浴溫度：45℃)。在HP-Sil濾筒上使用Biotage Isolera One凈化系統，利用石油醚及乙酸乙酯之梯度(70/30)純化粗物質，得到呈棕色固體狀之標題化合物(0.4 g，24.3%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.26 - 8.27 (m, 1H), 7.73 (dd, J= 2.80, 8.40 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.22 (s, 1H)。MS: 175.0 (M+H) +。
製備實例 17 ： 3-( 哌啶 -4- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶鹽酸鹽
步驟 A向1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2 g，16.9 mmol)於甲醇(20 ml)中之經攪拌溶液中添加甲醇鈉(1.8 g，33.8 mmol)，繼而4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(5.05 g，25.39 mmol)。在70℃下在氮氣氛圍下加熱反應混合物12小時。用水淬滅反應混合物，且隨後經由燒結漏斗過濾沈澱物，用水及石油醚洗滌，且隨後在降低的真空下乾燥，得到呈棕色膠狀固體狀之標題化合物(1.95 g，39%)。粗物質不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS: 300.1 (M+H) +。
步驟 B向來自上述 步驟 A之標題化合物(1.95 g，6.51 mmol)於THF (20 ml)中之經攪拌溶液中添加10% Pd/C (200 mg)。在室溫下在氫氣壓力(1巴)下攪拌混合物24小時。藉由LCMS監測反應。隨後反應混合物經由矽藻土墊過濾且用甲醇(20 ml)洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物(1.85 g，93%)。粗物質不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS: 201.2 (M+H) +-Boc。
步驟 C在0℃下向氫化鈉(60%於石蠟油中，0.12 g，5.31 mmol)於DMF (3 ml)中之懸浮液中逐滴添加溶解於DMF (4 ml)中之來自上述 步驟 B之標題化合物(0.8 g，2.65 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。隨後，在0℃下逐滴添加TsCl (0.75 g，3.98 mmol)於DMF (3 ml)中之溶液。隨後在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應混合物用冰水淬滅且用乙酸乙酯(20 ml)萃取。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且隨後濃縮，得到呈灰白色固體之標題化合物(850 mg)。粗物質不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS: 456.2 (M+H) +。
步驟 D在0℃下向來自上述 步驟 C之標題化合物(0.8 g，1.75 mmol)於DCM (5 ml)中之溶液中緩慢添加HCl於1,4-二㗁烷(1 ml)中之4.0 M溶液。在25℃下攪拌反應混合物2小時。隨後濃縮反應混合物且用乙醚洗滌，濾出固體且乾燥，得到呈HCl鹽形式之標題粗化合物(0.5 g)。MS: 355.9 (M+H) +。
製備實例 18 ： 1- 甲基 -3-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶鹽酸鹽
步驟 A向氫化鈉(0.12 g，5.31 mmol)於DMF (3 ml)中之懸浮液中逐滴添加溶解於DMF (4 ml)中之4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.9 g，2.99 mmol)，且在室溫下攪拌混合物30分鐘。在0℃下添加碘代甲烷(0.85 g，5.98 mmol)於DMF (3 ml)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物1小時。反應混合物用冰水淬滅且用乙酸乙酯(20 ml)萃取。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到呈灰白色固體之標題化合物(700 mg)。粗物質不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS: 316.2 (M+H) +。
步驟 B在0℃下向來自上述 步驟 A之標題化合物(0.7 g，2.22 mmol)於DCM (5 ml)中之溶液中逐滴添加HCl於1,4-二㗁烷(1 ml)中之4.0 M溶液，且在25℃下攪拌混合物2小時，濃縮混合物，用乙醚洗滌固體，乾燥，得到呈HCl鹽形式之標題化合物(0.5 g)。MS: 216.2 (M+H) +。
製備實例 19 ： 3-(1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲哚鹽酸鹽
步驟 A向1H-吲哚(1 g，8.54 mmol)及4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.701 g，8.54 mmol)於乙醇(42.7 ml)中之混合物中添加氫氧化鉀(0.718 g，12.80 mmol)。在50℃下攪拌反應混合物24小時。添加氫氧化鉀(0.718 g，12.80 mmol)且在80℃下攪拌反應混合物24小時。過濾反應混合物且用水洗滌固體並收集，得到呈白色粉末狀之標題化合物(1.298 g，51%) 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.21 (s, 1H), 7.91 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.08 (m, 3H), 6.20 (s, 1H), 4.16 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.71 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.60 (s, 2H), 1.53 (s, 9H)。MS: 299.2 (M+H) +。
步驟 B在室溫下向氫化鈉(60%於石蠟油中，121 mg，5.03 mmol)於無水THF (4 ml)中之經攪拌懸浮液中緩慢添加來自 步驟 A之標題化合物(500 mg，1.676 mmol)於無水THF (4 ml)中之溶液，且在相同溫度下攪拌30分鐘。隨後在室溫下逐滴添加4-甲基苯-1-磺醯氯(327 mg，1.718 mmol)於無水THF (1.7 ml)中之溶液，且將反應混合物在室溫下攪拌1小時30分鐘。使反應混合物冷卻至0℃且用冰水淬滅，繼而使用乙酸乙酯(2×20 ml)萃取。經合併之有機物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。在HP-Sil SNAP濾筒上使用Biotage Isolera One凈化系統，利用庚烷及乙酸乙酯之梯度(100/0至40/60)純化粗產物。收集含有化合物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈米色固體狀之標題化合物(547 mg，72%)。 1H-NMR (80 MHz, CDCl 3): δ 8.09 - 7.93 (m, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.09 (m, 2H), 6.28 - 6.08 (m, 1H), 4.20 - 4.02 (m, 2H), 3.67 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.67 - 2.38 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)。MS: 453.1 (M+H) +。
步驟 C在室溫下向來自 步驟 B之標題化合物(497 mg，1.098 mmol)於二㗁烷(6.5 ml)中之溶液中逐滴添加含HCl之二㗁烷(4 M) (3.3 ml，13.18 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。過濾反應混合物且用乙酸乙酯(2×50 ml)洗滌固體兩次，得到呈黃色粉末狀之標題化合物(166 mg，39%)。 1H-NMR (80 MHz, DMSO- d 6 ): δ 9.10 (s, 2H), 8.12 - 7.78 (m, 5H), 7.53 - 7.23 (m, 4H), 6.43 - 6.22 (m, 1H), 3.92 - 3.64 (m, 2H), 3.36 - 3.11 (m, 3H), 2.90 - 2.62 (m, 2H), 2.32 (s, 3H) MS: 353.1 (M+H) +。
製備實例 20 ： 3-( 哌啶 -4- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶鹽酸鹽
步驟 A向1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(2.5 g，21.2 mmol)於甲醇(20 ml)中之經攪拌溶液中添加甲醇鈉(2.75 g，63.4 mmol)及4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(6.32 g，31.7 mmol)，且在氮氣氛圍下將混合物加熱至70℃持續12小時。用水(20 ml)淬滅反應混合物且經由燒結漏斗過濾沈澱物。用水(50 ml)，隨後石油醚(50 ml)洗滌固體，且在減壓下乾燥，得到呈棕色固體狀之標題化合物(4.0 g，65%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.55 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.36-7.37 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.56-3.57 (m, 2H), 2.50-2.51 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。MS: 300.2 (M+H) +。
步驟 B向來自 步驟 A之標題化合物(4.0 g，12 mmol)於THF (40 ml)中之溶液中添加10% Pd/C (400 mg)，且在室溫下在氫氣壓力(1巴)下攪拌混合物24小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用甲醇(50 ml)洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物(3.5 g，88%) MS: 302.2 (M+H) +。
步驟 C在0℃下向氫化鈉(60%於石蠟油中，1.1 g，39.9 mmol)於THF (10 ml)中之懸浮液中逐滴添加來自 步驟 B之標題化合物(3.5 g，11.6 mmol)於THF (40 ml)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物30分鐘。在0℃下添加TsCl (3.30 g，17.3 mmol)於THF (15 ml)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物1小時。反應混合物用冰水(10 ml)淬滅，繼而使用乙酸乙酯(50 ml)萃取。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且隨後在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體之標題化合物(4 g，75%)。MS: 456.2 (M+H) +。
步驟 D在0℃下向來自上述 步驟 C之標題化合物(4 g，8.75 mmol)於DCM (40 ml)中之溶液中緩慢添加鹽酸於1,4-二㗁烷(10 ml)中之4.0 M溶液，且在25℃下攪拌混合物2小時。濃縮反應混合物且用乙醚(50 ml)洗滌，得到呈HCl鹽形式之標題化合物(3 g，87%)。MS: 355.9 (M+H) +。
製備實例 21 ： 3-( 哌 𠯤 -1- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲哚鹽酸鹽
步驟 A向乙酸1-乙醯基-1H-吲哚-3-酯(2.5 g，11.5 mmol)於甲苯(25 ml)中之經攪拌溶液中添加哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(10.71 g，57.5 mmol)及對甲苯磺酸(0.4 g，2.1 mmol)。在氮氣氛圍下將所得反應混合物加熱至120℃持續12小時。混合物用冰水(30 ml)淬滅，繼而使用乙酸乙酯(50 ml)萃取。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且隨後濃縮。使用管柱層析，用己烷/乙酸乙酯(90/10)溶離來純化粗產物，得到呈紫色固體狀之標題化合物(2.6 g，65%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6):  δ 8.37 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 7.26 - 7.27 (m, 3H), 3.54 (d, J= 4.80 Hz, 4H), 2.89 - 2.91 (m, 5H), 2.59 (s, 2H), 1.44 (s, 9H)。MS: 344.1 (M+H) +。
步驟 B向來自上述 步驟 A之標題化合物(2.6 g，7.5 mmol)於甲醇(20 ml)中之溶液中添加三乙胺(3.29 ml，22.7 ml)。將反應混合物加熱至65℃持續2小時。反應混合物用水稀釋，且隨後使用乙酸乙酯(50 ml)萃取。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且隨後濃縮。使用管柱層析，用己烷/乙酸乙酯(80/20)溶離來純化粗產物，得到呈粉色固體狀之標題化合物(2.2 g，96.4%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.56 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 7.04 - 7.05 (m, 1H), 6.87 - 6.88 (m, 2H), 3.51-3.52 (m, 4H), 2.90-2.91 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)。MS: 302.0 (M+H) +。
步驟 C在0℃下向氫化鈉(60%於石蠟油中，1.5 g，21.8 mmol)於THF (10 ml)中之懸浮液中逐滴添加來自 步驟 B之標題化合物(2.2 g，7.3 mmol)於THF (20 ml)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。隨後在0℃下添加甲苯磺醯氯(2.09 g，10.9 mmol)於THF (15 ml)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應混合物用冰水淬滅，隨後使用乙酸乙酯(50 ml)萃取。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且隨後濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(3 g，90%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.94 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 7.32 - 7.33 (m, 3H), 7.22 - 7.24 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.50 (s, 4H), 2.96 - 2.97 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。MS: 456.2 (M+H) +。
步驟 D在0℃下向來自上述 步驟 C之標題化合物(3 g，6.5 mmol)於DCM (30 ml)中之溶液中添加鹽酸於1,4-二㗁烷(10 ml)中之4.0 M溶液。在25℃下攪拌混合物2小時。反應混合物在減壓下濃縮，用乙醚洗滌，得到呈HCl鹽形式之標題化合物(1.3 g)。粗物質不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS: 356.0 (M+H) +。
製備實例 22 ： 5- 氟 -1- 甲基 -3-( 八氫環戊并 [c] 吡咯 -5- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶鹽酸鹽
步驟 A向5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3 g，22.1 mmol)之混合物中添加5-側氧基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯(5.46 g，24.2 mmol)及氫氧化鉀(2.5 g，7.28 mmol)及甲醇(20 ml)。在60℃下攪拌反應混合物16小時。將水(20 ml)添加至反應混合物中。攪拌反應混合物10分鐘，隨後過濾，得到呈棕色固體狀之標題化合物(2.5 g，24%)。MS: 344.2 (M+H) +。
步驟 B向來自 步驟 A之標題化合物(2.5 g，7.3 mmol)於甲醇(15 ml)中之溶液中添加10% Pd/C (250 mg)，且在室溫下在氫氣壓力下攪拌反應混合物12小時。經由矽藻土過濾反應混合物且在真空下濃縮濾液，得到呈灰白色固體之標題化合物(2 g)。粗物質不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS: 246.2 (M+H) +-Boc。
步驟 C在0℃下向氫化鈉(60%於石蠟中，0.399 g，17.4 mmol)於THF (10 ml)中之懸浮液中逐滴添加來自 步驟 B之標題化合物(2.0 g，5.8 mmol)於THF (20 ml)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物60分鐘。在0℃下添加碘代甲烷(0.54 mL，8.7 mmol)於THF (2 ml)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物3小時。用冰水緩慢淬滅反應混合物，且隨後添加乙酸乙酯(25 ml)。分離有機相且用乙酸乙酯萃取水相額外兩次。經合併之有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發溶劑。在HP-Sil管柱(Biotage)上藉由採用石油醚/乙酸乙酯梯度(50/50)純化粗產物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.5 g，71%)。MS: 304.1 (M+H) +-三級丁基。
步驟 D在0℃下向來自上述 步驟 C之標題化合物(1.5 g，4.2 mmol)於DCM (10 ml)中之溶液中添加鹽酸於1,4-二㗁烷(5 ml)中之4.0 M溶液。在25℃下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物且用乙醚洗滌，得到呈灰白色固體之標題化合物(1.0 g，81%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.52 (bs, 2H), 8.21 - 8.22 (m, 1H), 8.10 (dd, J= 2.80, 10.00 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.12 - 3.13 (m, 5H), 2.89 - 2.90 (m, 2H), 2.25 - 2.27 (m, 2H), 1.63 - 1.65 (m, 2H)。MS: 260.0 (M+H) +。
製備實例 23 ： 5- 氟 -3-( 哌啶 -4- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲唑鹽酸鹽
步驟 A在0℃下向5-氟-1H-吲唑(2 g，14.7 mmol)於乙腈(60.00 ml)中之經攪拌溶液中分批添加NBS (2.61 g，14.7 mmol)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物2小時。濃縮反應混合物且在HP-Sil管柱(Biotage)上藉由採用石油醚/乙酸乙酯梯度(100/0至90/10)純化成呈淺黃色固體狀之標題化合物(3.1 g，98.1%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.57 (s, 1H), 7.62 - 7.63 (m, 1H), 7.34 - 7.37 (m, 1H)。MS: 214.9 (M+H) +。
步驟 B在密封管中向來自 步驟 A之3-溴-5-氟-1H-吲唑化合物(1 g，4.62 mmol)於1,4-二㗁烷(60 ml)中之經攪拌溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(1.43 g，4.62 mmol)，繼而2.0 M Na 2CO 3溶液(6.94 ml)。隨後用氮氣吹掃密封管20分鐘。添加肆(三苯基膦)鈀(0) (0.534 g，0.46 mmol)，且用氮氣吹掃密封管5分鐘。在100℃下加熱反應混合物16小時。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用水(100 ml)稀釋且用乙酸乙酯(2×200 ml)萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在230-400矽膠濾筒上使用Biotage凈化系統，藉由採用石油醚/乙酸乙酯梯度(100/0至80/20)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.45 g，97.8%)。MS: 318.1(M+H) +。
步驟 C向來自上述 步驟 B之標題化合物(14.5 g，46.0 mmol)於甲醇(15 ml)中之經攪拌溶液中10% Pd(OH) 2/C (0.2 g，0.18 mmol)。在H 2氛圍下在室溫下攪拌反應混合物5小時。經由矽藻土墊過濾粗物質，將其用甲醇洗滌。在減壓下濃縮濾液。在層析管柱上使用Biotage凈化系統，藉由採用石油醚/乙酸乙酯梯度(100/0至70/30)純化殘餘物，得到呈灰白色固體之標題化合物(0.8 g，63.6%)。MS: 220.1 (M+H) +-Boc。
步驟 D在0℃下向氫化鈉(60%於石蠟油中，0.198 g，4.95 mmol)於四氫呋喃(15 ml)中之懸浮液中分批添加來自上述 步驟 C之標題化合物(0.8 g，2.47 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物60分鐘。隨後在0℃下逐滴添加甲苯磺醯氯(0.566 g，2.97 mmol) (事先溶解於10 ml THF中)。隨後在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用冰冷水緩慢淬滅且使用乙酸乙酯(2 × 50 ml)萃取。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，且過濾。隨後在減壓下移除溶劑，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(1.25 g，95.4%)。MS: 474.2 (M+H) +。
步驟 E在0℃下向來自上述 步驟 D之標題化合物(1.25 g，2.35 mmol)於二氯甲烷(10 ml)中之經攪拌溶液中添加含4 N HCl溶液之1,4-二㗁烷(7 ml)。在0℃下攪拌反應混合物1小時，之後使其升溫至室溫。在藉由TLC之反應完成之後，濃縮反應混合物。添加乙醚及石油醚，且在室溫下攪拌粗混合物15分鐘。過濾所得固體，在減壓下乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.850 g，84.6%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.85 (bs, 1H), 8.68 (bs, 1H), 8.11 - 8.12 (m, 1H), 7.87 (dd, J= 2.00, 8.60 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.55 - 7.56 (m, 1H), 7.39 (d, J= 8.00 Hz, 2H), 3.35 - 3.38 (m, 2H), 2.97 - 3.00 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.05 - 2.08 (m, 2H), 1.94 - 1.97 (m, 2H)。MS: 374.1 (M+H) +。
製備實例 24 ： 1- 甲基 -3-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吲哚鹽酸鹽
步驟 A在0℃下向氫化鈉(60%礦物油) (1.53 g，0.0399 mol)於THF (10 ml)中之懸浮液中逐滴添加4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-甲酸丁酯(來自製備實例 2之 步驟 B之標題化合物，6.0 g，0.020 mol)於THF (20 ml)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物60分鐘。在0℃下添加碘代甲烷(4.23 g，0.03 mol)於THF (10 ml)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。隨後用冰水緩慢淬滅反應混合物，繼而添加乙酸乙酯(250 ml)。分離有機相且用乙酸乙酯萃取水相額外兩次。經合併之有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發溶劑。過濾漿料，且在真空下乾燥，得到標題化合物(5.5 g，87%)。MS: 215.1 (M +-Boc)。
步驟 B在0℃下向來自上述 步驟 A之標題化合物(5.5 g，0.175 mol)於DCM (10 ml)中之經攪拌溶液中添加含4.0 M HCl之1,4-二㗁烷溶液(10 ml)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈灰白色固體之標題化合物(4.5 g)。粗物質不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS: 215.1 (M +-HCl)。
製備實例 25 ： 5- 溴 -2-(N- 嗎啉基 ) 㗁唑并 [5,4-b] 吡啶
步驟 A向3-胺基-6-溴-吡啶-2-醇(1.0 g，5.24 mmol)於吡啶(15 ml)中之經攪拌溶液中添加乙基黃原酸鉀(0.924 g，5.76 mmol)，且將混合物加熱至120℃持續12小時。反應混合物用1.5 N HCl酸化，用乙酸乙酯(30 ml)及水(30 ml)萃取。分離有機相且用乙酸乙酯萃取水相額外兩次(2×30 ml)。經合併之有機相經Na 2SO 4乾燥，且過濾並在減壓下蒸發溶劑，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(0.6 g，48%)。MS: 228.9 (M-2H) +。
步驟 B向來自上述 步驟 A之標題化合物(0.6 g，2.56 mmol)於乙酸乙酯(30 ml)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(0.496 g，5.59 mmol)及碘代甲烷(0.02 ml，3.82 mmol)，且在25℃下攪拌混合物12小時。反應混合物用乙酸乙酯(30 ml)萃取，用水(30 ml)及鹽水溶液(30 ml)洗滌。合併有機層且在真空下濃縮，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(0.6 g，84%)。MS: 247.1 (M+2H) +。
步驟 C向來自上述 步驟 B之標題化合物(0.6 g，2.15 mmol)中添加嗎啉(3.77 ml)，且將混合物加熱至80℃持續12小時。濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析，使用石油醚/乙酸乙酯(70/30)來純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.45 g，73%)。MS: 284.0 (M+H) +。
製備實例 26 ： 4-(6- 氯噻唑并 [5,4-b] 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉
步驟 A在室溫下攪拌2-溴-5-氯吡啶-3-胺(10 g，0.0482 mol)及異硫氰酸苯甲醯基酯(8.43 ml，0.0675 mol)於丙酮(150 ml)中之溶液18小時。在反應完成(藉由TLC監測)之後，在減壓下蒸發反應混合物且過濾固體，用正己烷(200 ml)洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(7.1 g，86.6%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.01 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.96 (d, J = 10.40 Hz, 2H), 7.28 - 7.57 (m, 3H)。MS: 367.9 (M-2H) +。
步驟 B使來自上述 步驟 A之標題化合物(15 g，0.0404 mol)於NaOH (200 ml)及MeOH (100 ml)之3.0 N溶液中之懸浮液回流1小時。使反應混合物冷卻至0℃且濾出所得沈澱物並乾燥，得到呈棕色固體狀之標題化合物(7 g，93%)。MS: 186.1 (M+H) +。
步驟 C在0℃下向來自上述 步驟 B之標題化合物(1 g，5.38 mmol)於3.0 N H 2SO 4溶液(100 ml)中之經攪拌溶液中逐滴添加硝酸鈉(0.52 g，7.52 mmol)水溶液(10 ml)，且在0℃下攪拌混合物30分鐘。隨後，在0℃下逐滴添加含氯化銅(I) (1.01 g，0.0754 mol)之濃HCl (10 ml)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌6小時。在反應完成(藉由TLC監測)之後，反應混合物用水(50 ml)稀釋且用乙酸乙酯(3×20 ml)萃取。經合併之有機物用鹽水(10 ml)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠(60-120)管柱層析，用乙酸乙酯及石油醚(20/80)溶離來純化粗物質，得到呈棕色固體狀之標題化合物(700 mg，63%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.58 (s, 1H), 8.20 (s, 1H)。MS: 205.1 (M+H) +。
步驟 D向來自上述 步驟 C之標題化合物(700 mg，3.41 mmol)於無水DCM (10 ml)中之經攪拌溶液中添加嗎啉(356 mg，4.09 mmol)及三乙胺(0.95 ml，6.6 mmol)，且在室溫下攪拌混合物16小時。濃縮反應混合物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(900 mg，96.8%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 3.85 - 3.86 (m, 4H), 3.68 - 3.69 (m, 4H)。MS: 256.1 (M+H) +。
製備實例 27 ： 4-(5- 氯噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉
步驟 A在60℃下攪拌6-氯-3-碘吡啶-2-胺(5 g，0.0196 mol)及異硫氰酸苯甲醯基酯(3.86 g，0.0255 mol)於丙酮(25 ml)中之溶液12小時。在反應完成(藉由TLC監測)之後，在減壓下蒸發反應混合物且過濾固體，用正己烷(200 ml)洗滌且乾燥，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(7.1 g，86.6%)。MS: 418.0 (M+H) +。
步驟 B在25℃下向來自上述 步驟 A之標題化合物(7.1 g，0.0170 mol)於1,4-二㗁烷(25 ml)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(4.4 g，0.0323 mol)、L-脯胺酸(0.39 g，0.0034 mol)及碘化銅(I) (0.324 g，0.0017 mol)，且在80℃下攪拌所得混合物16小時，在反應完成(藉由TLC監測)之後，將反應混合物倒入水(100 ml)及NH 4Cl飽和水溶液(100 ml)中且在25℃下攪拌1小時。過濾因此獲得之固體，用NH 4Cl飽和水溶液(2×25 ml)、水(2×25 ml)洗滌且乾燥，得到呈灰白色固體之標題化合物(4.9 g粗物質)。MS: 290.0 (M+H) +。
步驟 C在120℃下加熱來自上述 步驟 B之標題化合物(4.9 g，0.0166 mol)於H 2SO 4(70%，27 ml)中之懸浮液4小時。在反應完成(藉由TLC監測)之後，使反應混合物冷卻至25℃且緩慢倒入100 ml冰冷水中。隨後，反應混合物使用NaOH水溶液(50%)鹼化且用乙酸乙酯(6×25 ml)萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(2.3 g，70%)。MS: 186.1 (M+H) +。
步驟 D在10分鐘之時間段內，在0℃下用注射器向來自上述 步驟 C之標題化合物(2.3 g，0.0124 mol)於乙腈(20 ml)中之懸浮液中添加亞硝酸三級丁酯(2.2 ml，0.0186 mol)。隨後，在0℃下分批添加溴化銅(II) (3.33 g，0.0149 mol)，且攪拌繼續30分鐘。使反應混合物升溫至25℃且攪拌6小時。在反應完成(藉由TLC監測)之後，在減壓下蒸發溶劑以得到殘餘物，其用水(20 ml)稀釋且用DCM/MeOH (95/5) (20 ml×3)萃取。經合併之有機物用鹽水(10 ml)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠(60-120)管柱層析，使用DCM/MeOH (99/1)純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(2.7 g，90%)。MS: 248.9 (M+H) +。
步驟 E將來自上述 步驟 D之標題化合物(2.7 g，0.0108 mol)於嗎啉(30 mg)中之溶液加熱至80℃持續12小時。在反應完成(藉由TLC監測)之後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠(60-120篩孔)管柱層析，使用己烷/EtOAc (70/30)純化粗產物，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(2.13 g，76%)。MS: 255.9 (M+H) +
製備實例 28 ： 4-(6- 氯噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉
步驟 A在60℃下攪拌5-溴-2-氯吡啶-4-胺(5 g，0.0241 mol)及異硫氰酸苯甲醯基酯(7.88 g，0.0483 mol)於丙酮(30 ml)中之溶液12小時。在反應完成(藉由TLC監測)之後，在減壓下蒸發反應混合物且過濾固體，用正己烷(200 ml)洗滌且乾燥，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(3 g，33%)。MS: 371.9 (M+H) +。
步驟 B使來自上述 步驟 A之標題化合物(3 g，0.0080 mol)於6.0 N NaOH (15 ml)及MeOH (30 ml)中之懸浮液回流4小時。使反應混合物冷卻至室溫且添加NH 4Cl飽和溶液直至固體沈澱出。過濾固體且用水(20 ml)及DCM (20 ml)洗滌且乾燥，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.6 g，76.19%)。MS: 267.9 (M+H) +。
步驟 C在25℃下向來自上述 步驟 B之標題化合物(1.6 g，0.006 mol)於DMSO (15 ml)中之懸浮液中添加碳酸銫(3.96 g，0.012 mol)、L-脯胺酸(0.139 g，0.0012 mol)及碘化銅(I) (0.114 g，0.0063 mmol)，且在70℃下攪拌所得混合物16小時。在反應完成(藉由TLC監測)之後，將反應混合物倒入水(100 ml)中，濾出所得沈澱物且乾燥，得到呈棕色固體狀之標題化合物(0.5 g，45%)。MS: 186.1 (M+H) +。
步驟 D在0℃下向來自上述 步驟 C之標題化合物(500 mg，2.69 mmol)及氯化銅(346 mg，3.50 mmol)於乙腈(15 ml)中之懸浮液中添加亞硝酸異戊酯(430 mg，4.0409 mmol)，且攪拌所得混合物30分鐘，隨後升溫至25℃且攪拌額外4小時。在反應完成(藉由TLC監測)之後，在減壓下蒸發溶劑，得到呈棕色固體狀之標題化合物(290 mg，粗物質)。MS: 207.0 (M+H) +。
步驟 E將來自上述 步驟 D之標題化合物(290 mg，1.4706 mmol)於嗎啉(10 ml)中之溶液加熱至80℃持續12小時。在反應完成(藉由TLC監測)之後，在減壓下濃縮反應混合物以得到粗產物，藉由矽膠(60-120篩孔)管柱層析，使用己烷/EtOAc (70/30)將其純化，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(130 mg，36%)。MS: 256.0 (M+H) +:
製備實例 29 ： 6- 氯 -2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 向2,6-二氯苯并[ d]㗁唑(5 g，26.8 mmol) 於乾燥二氯甲烷(50 ml)中之溶液中添加嗎啉(3.50 g，40.3 mmol)。使反應混合物冷卻至0℃。向此冷反應混合物中逐滴添加三乙胺(4.0 g，39.6 mmol).在完成添加之後，在室溫下攪拌反應混合物4小時。在反應完成之後，反應混合物經水(2×20 ml)處理且用二氯甲烷萃取。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到白色固體，其用乙醚濕磨，得到標題化合物(5 g，78%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.59 (d, J= 2.80 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 11.20 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 2.80, 11.20 Hz, 1H), 3.71 - 3.74 (m, 4H), 3.57 - 3.60 (m, 4H)。MS: 239.2 (M+H) +。
製備實例 30 ： 5- 氯 -2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 向2,5-二氯苯并[ d]㗁唑(5 g，26.8 mmol)於乾燥二氯甲烷(50 ml)中之溶液中添加嗎啉(3.50 g，40.3 mmol)。使反應混合物冷卻至0℃。向此冷反應混合物中逐滴添加三乙胺(4.0 g，39.6 mmol).在完成添加之後，在室溫下攪拌反應混合物4小時。在反應完成之後，反應混合物經水(2×20 ml)處理且用二氯甲烷萃取。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到白色固體，其用乙醚濕磨，得到標題化合物(5.2 g，81%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.44 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 2.00, 8.40 Hz, 1H), 3.71 - 3.73 (m, 4H), 3.59 - 3.61 (m, 4H)。MS: 239.2 (M+H) +。
製備實例 31 ： 3-(5- 氯苯并 [d] 㗁唑 -2- 基 )-6- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 向6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷(1 g，10.09 mmol)及2,5-二氯苯并[d]㗁唑(1.897 g，10.09 mmol)於乙腈(35 ml)中之溶液中添加K2CO3 (2.79 g，20.17 mmol)，且在90℃下使混合物回流隔夜。經由矽藻土過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由管柱層析，使用乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑，純化殘餘物，得到標題化合物(1.68 g，60%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.47 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 2.00, 8.60 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 6.40 Hz, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 4H), 3.19 - 3.15 (m, 1H), 1.97 (d, J = 9.20 Hz, 1H)。MS: 251.3 (M+H) +。
製備實例 32遵循製備實例31中所描述之程序，製備以下化合物。
製備實例 氯衍生物 胺衍生物 產物    1. 產率；% 2. 1H-NMR 3. MH +(ESI)
製備實例32 5- 氯-2-(4- 甲氧基哌啶-1- 基) 苯并[d] 㗁唑 1. 97 %。 2. 1H-NMR (80 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.40 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.00, 8.40 Hz, 1H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H), 3. 267.2
製備實例 33 ： 4-(6- 氯苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ) 嗎啉 在0℃下向市售2,6-二氯苯并[ d]噻唑(500 g，2.45 mol)於二氯甲烷(4000 ml)中之經攪拌溶液中添加三乙胺(1031 ml，7.35 mol)及嗎啉(290 ml，3.67 mol)。隨後在25℃下攪拌反應混合物48小時。在反應完成(藉由TLC監測)之後，將水(3000 ml)添加至反應混合物中，且隨後使用二氯甲烷(2×2500 ml)萃取反應混合物。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到粗產物。向粗物質中添加甲基三級丁基醚(1000 ml)，且攪拌混合物2小時。藉由過濾收集固體，且在真空下乾燥6小時，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(530 g，85%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.93 - 7.94 (m, 1H), 7.43 - 7.44 (m, 1H), 7.28 - 7.29 (m, 1H), 3.72 - 3.74 (m, 4H), 3.54 - 3.55 (m, 4H)。MS: 255.1 (M+H) +。
製備實例 34 ： 4-(5- 氯苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ) 嗎啉 向2,5-二氯苯并[ d]噻唑(5 g，24.5 mmol)於乾燥二氯甲烷(50 ml)中之溶液中添加嗎啉(3.19 g，36.6 mmol)且使反應混合物冷卻至0℃。向此冷反應混合物中逐滴添加三乙胺(3.71 g，36.7 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物4小時。反應混合物經水(2×20 ml)處理且用二氯甲烷萃取。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到白色固體，其用乙醚濕磨，過濾且乾燥，得到標題化合物(4.5 g，86%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ = 7.82 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 7.11-7.12 (m, 1H), 3.72-3.73 (m, 4H), 3.55-3.56 (m, 4H)。MS: 255.4 (M+H) +。
製備實例 35 ： 4-(6- 溴噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉
步驟 A在60℃下攪拌5-溴-3-碘吡啶-2-胺(5 g，16.72 mmol)及異硫氰酸苯甲醯基酯(3.29，20.07 mmol)於丙酮(10 ml)中之溶液12小時，之後藉由TLC監測進展。蒸發溶劑且過濾固體，用正己烷(200 ml)洗滌且乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(4 g，52%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.35 (s, 1H), 11.86 (s, 1H), 8.64-8.65 (m, 2H), 7.98-7.99 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (d, J= 9.40 Hz, 2H)。MS: 461.5 (M+H) +。
步驟 B向來自上述 步驟 A之標題化合物(4 g，12.1 mmol)於1,4-二㗁烷(60 ml)中之溶液中添加碳酸鉀(2.5 g，18.15 mmol)、L-脯胺酸(0.28 g，2.43 mmol)及碘化銅(I) (0.462 g，2.43 mmol)。隨後，在80℃下攪拌反應混合物16小時，之後藉由TLC監測進展。將反應混合物倒入1.0 L水及1.0 L NH 4Cl飽和水溶液中。在室溫下攪拌懸浮液1小時。濾出固體，用NH 4Cl飽和水溶液(2×300 ml)及水(2×300 ml)洗滌且乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(2.5 g，62%)。MS: 334.51 (M+H) +。
步驟 C在120℃下加熱來自上述 步驟 B之標題化合物(2 g，5.98 mmol)於70% H 2SO 4(20 ml)中之懸浮液2小時。使反應混合物冷卻至室溫且將反應混合物緩慢倒入100 ml冷水(0℃)中。隨後，藉由添加50% NaOH水溶液來將反應混合物調節至鹼性pH。隨後，用EtOAc (6×150 ml)萃取化合物。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.3 g，23%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ = 8.27 - 8.31 (m, 2H), 8.11 (s, 2H)。MS: 230.4 (M) +。
步驟 D在10分鐘之時間段內，在0℃下用注射器向來自上述 步驟 C之標題化合物(0.3 mg，1.3 mmol)於乙腈(5 ml)中之懸浮液中添加亞硝酸三級丁酯(0.2 ml，1.95 mmol)。隨後，分批添加氯化銅(II) (0.2 g，1.56 mmol)。在0℃下30分鐘之後，使反應混合物升溫至室溫持續1小時，且隨後加熱至65℃且攪拌4小時。藉由TLC監測反應進展。在反應完成之後，蒸發溶劑，且用水(20 ml)及5% MeOH/DCM (3×20 ml)稀釋產物。經合併之有機物用鹽水(10 ml)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠(60-120)管柱層析，用1% MeOH/DCM溶離來純化粗化合物，得到呈灰白色固體之標題化合物(0.15 g，46%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ = 8.91 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.82 (d, J= 1.60 Hz, 1H)。MS: 250.9 (M+H) +。
步驟 E向來自上述 步驟 D之標題化合物(0.18 g，0.72 mmol)於乾燥二氯甲烷(5 ml)中之溶液中添加三乙胺(0.3 ml，2.16 mmol)及嗎啉(0.074 g，0.86 mmol)，且在室溫下攪拌混合物6小時。在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠(60-120)管柱層析，用石油醚/乙酸乙酯溶離來純化粗化合物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.18 g，83%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ = 8.49 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 1.60 Hz, 1H), 3.72 - 3.74 (m, 4H), 3.61 - 3.62 (m, 4H)。MS: 300.0 (M+H) +。
製備實例 36 ： 4-(5- 氯噻唑并 [5,4-b] 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉
步驟 A在100℃下攪拌2-溴-6-氯吡啶-3-胺(5 g，24.1 mmol)及硫氰化鉀(7 g，72.3 mmol)於乙醇(50 ml)及濃鹽酸(37%，100 ml)中之溶液45小時，藉由TLC確認反應完成。使反應混合物冷卻至室溫且濃縮以提供棕色固體，將其分配於二氯甲烷(150 ml)與1 N NaOH水溶液(50 ml)之間。濾出固體且乾燥，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(3.5 g，79%)。MS: 186.1 (M+H) +。
步驟 B在10分鐘之時間段內，在0℃下用注射器向來自上述 步驟 A之標題化合物(1.5 g，8.08 mol)於乙腈(25 ml)中之懸浮液中添加亞硝酸三級丁酯(1.4 ml，12.12 mmol)。隨後，分批添加溴化銅(II) (2.16 g，9.69 mmol)。在0℃下30分鐘之後，使反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應進展。在反應完成之後，蒸發溶劑且用水(20 ml)及5% MeOH/DCM (3×20 ml)稀釋混合物。經合併之有機物用鹽水(10 ml)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠(60-120)管柱層析，用1% MeOH/DCM溶離來純化粗化合物，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(0.65 g，32%)。MS: 248.5 (M+H) +。
步驟 C向來自上述 步驟 B之標題化合物(0.65 g，2.61 mmol)於乾燥二氯甲烷(5 ml)中之溶液中添加三乙胺(1.1 ml，7.83 mmol)及嗎啉(0.34 g，3.91 mmol)，且在室溫下攪拌混合物6小時。在真空下濃縮反應混合物。藉由矽膠(60-120)管柱層析，用石油醚/乙酸乙酯溶離來純化粗化合物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.6 g，90%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.83 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.44 Hz, 1H), 3.72-3.74 (m, 2H), 3.59-3.60 (m, 2H)。MS: 256.0 (M+H) +。
製備實例 37 ： 4-(6- 氯噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉
步驟 A在60℃下攪拌市售4,6-二氯吡啶-3-胺(8.0 g，49.07 mmol)及異硫氰酸苯甲醯基酯(7.3 ml，53.98 mmol)於丙酮(120 ml)中之溶液3小時。藉由TLC監測反應。在完成之後，蒸發溶劑且濾出固體，用正己烷(100 ml)洗滌且乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(14.0 g，87%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ =12.39 (s, 1H), 12.02 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.98 - 7.99 (m, 3H), 7.67-7.68 (m, 1H), 7.56 (t, J= 7.60 Hz, 2H)。MS: 328.0 (M+H) +。
步驟 B在0℃下向來自上述 步驟 A之標題化合物(14.0 g，42.94 mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(70 ml)中之溶液中添加甲醇鈉(4.6 g，85.88 mmol)。隨後將混合物加熱至120℃且繼續攪拌4小時。藉由TLC監測反應。在完成之後，將反應混合物倒入冷水(300 ml)中且獲得白色沈澱物。濾出固體，用水(300 ml)及正己烷(200 ml)洗滌。在真空下乾燥化合物6小時，得到呈白色固體狀之標題化合物(14.0 g，100%)。MS: 290.0 (M+H) +
步驟 C在110℃下加熱來自上述 步驟 B之標題化合物(14.0 g，48.4 mmol)於70% H 2SO 4(50 ml)中之懸浮液4小時。使反應混合物冷卻至室溫且將反應混合物緩慢倒入200 mL冷水(0℃)中。隨後，藉由添加固體50%水性NaOH來將反應混合物調節至鹼性pH。隨後，用EtOAc萃取化合物(6×100 ml)。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾，隨後濃縮溶劑，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(6 g，67%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ = 8.30 (s, 1H), 7.86 (s, 1H)。MS: 186.1 (M+H) +:
步驟 D在10分鐘之時間段內，在0℃下用注射器向來自上述 步驟 C之標題化合物(5.0 g，27.02 mmol)於乙腈(120 mL)中之懸浮液中添加亞硝酸三級丁酯(4.8 ml，40.54 mmol)。隨後，分批添加溴化銅(II) (9.0 g，40.54 mmol)。在0℃下30分鐘之後，使反應混合物升溫至室溫持續2.5小時，藉由TLC監測反應進展。在反應完成之後，蒸發溶劑且將粗殘餘物分配於水(200 ml)與5% MeOH/DCM (200 ml)之間。分離水相，進一步用5% MeOH/DCM (2×200 ml)萃取。經合併之有機物用鹽水(50 ml)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(6.5 g)。產物原樣用於下一步驟。MS: 250.9 (M+H) +:
步驟 E向來自上述 步驟 D之標題化合物(6.5 g，26.09 mmol)於無水DCM (100 ml)中之溶液中添加三乙胺(11.2 ml，81.5 mmol)及嗎啉(2.8 ml，28.13 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。在減壓下濃縮反應混合物。在矽膠管柱上使用Biotage Isolera One凈化系統，用EtOAc/己烷梯度之梯度(10/80至80/20)溶離來純化粗反應混合物，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(4.7 g，71%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ = 8.48 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 3.73-3.74 (m, 4H), 3.60-3.61 (m, 4H)。MS: 256.1 (M+H) +。
製備實例 38 ： 5- 溴 -2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 在0℃下向5-溴-2-氯苯并[d]㗁唑(1 g，4.30 mmol)於無水DCM (10 ml)中之溶液中添加嗎啉(0.56 g，6.42 mmol)及Et 3N (1.7 ml，12.9 mmol)，且在25℃下攪拌所得混合物4小時。在反應完成(藉由TLC監測)之後，反應混合物用H 2O (10 ml)稀釋且用DCM (10 ml×2)萃取。經合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發以得到粗產物，其用乙醚(100 ml)濕磨，過濾，用乙醚(5 ml)洗滌且乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.85 g，71%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 7.48 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.16-7.17 (m, 1H), 3.70-3.72 (m, 4H), 3.58-3.59 (m, 4H) MS: 283.0 (M+H) +。
製備實例 39 ： 6- 氯 -2-(N- 嗎啉基 ) 㗁唑并 [4,5-c] 吡啶
步驟 A向4,6-二氯吡啶-3-胺(2.5 g，15.3 mmol)於THF (50 ml)中之經攪拌溶液中逐滴添加含三光氣(4.55 g，15.3 mmol)之THF，繼而三乙胺(4.28 ml，30.7 mmol)，且使所得混合物加熱至回流2小時。在真空下濃縮反應混合物。使殘餘物溶解於乙腈(50 ml)及甲苯(50 ml)中，且添加嗎啉(1.34 g，15.3 mmol)，隨後在110℃下加熱混合物12小時，之後藉由TLC監測進展。反應完成時，濃縮粗混合物且直接藉由矽膠管柱層析，使用石油醚/EtOAc (20/80)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.0 g，70.1%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ = 8.55 (s, 1H), 8.38 - 8.40 (m, 1H), 7.78 - 7.79 (m, 1H), 3.57 - 3.58 (m, 4H), 3.40 - 3.42 (m, 4H)。MS: 276.0 (M+H) +。
步驟 B向來自上述 步驟 A之標題化合物(3.0 g，10.8 mmol)於1,4-二㗁烷(5 ml)中之溶液中添加Cs 2CO 3(10.5 g，32.4 mmol)、1,10-啡啉(0.972 g，5.40 mol)及碘化銅(1.03 g，5.40 mmol)，隨後在120℃下加熱所得混合物12小時。經由矽藻土過濾反應混合物且用DCM/MeOH洗滌，濃縮且在矽膠管柱上使用Biotage Isolera One凈化系統，用EtOAc/己烷(40/60)溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.150 g，6%)。MS: 240.1 (M+H) +。
製備實例 40 ： 1-(2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 -5- 基 ) 哌啶 -4- 酮
步驟 A將乙酸鈀(II) (0.188 g，0.83 mmol)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(XPhos；1.20 g，2.51 mmol)添加至反應小瓶中且添加脫氣1,4-二㗁烷(80 ml)。在N 2氛圍下使反應混合物脫氣10分鐘。在100℃下加熱懸浮液10分鐘，隨後添加5-氯-2-(N-嗎啉基)-1,3-苯并㗁唑(2 g，8.38 mmol)，1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(1.32 g，9.22 mmol)及Cs 2CO 3(8.19 g，25.1 mmol)，且在100℃下加熱溶液12小時。反應混合物經由矽藻土過濾且在減壓下濃縮濾液。在HP-Sil管柱(Biotage)上，用石油醚/乙酸乙酯之梯度(100/0至20/80)溶離來純化粗物質，得到呈灰白色固體之標題化合物(2.3 g，67.2%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.23 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.64 - 6.65 (m, 1H), 3.91 (s, 4H), 3.71 (t, J = 5.20 Hz, 4H), 3.55 (t, J = 4.40 Hz, 4H), 3.18 (t, J = 5.60 Hz, 4H), 1.73 (t, J = 5.60 Hz, 4H)。MS: 346.2 (M+H) +。
步驟 B向來自上述 步驟 B之標題化合物(2.3 g，5.66 mmol)於水(15 ml)中之經攪拌溶液中添加濃HCl (15 ml)，且在100℃下加熱所得混合物2小時。使用NaOH溶液使反應混合物鹼化且用乙酸乙酯(2×500 ml)萃取粗物質。收集有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在HP-Sil管柱(Biotage)上，用石油醚/乙酸乙酯之梯度(100/0至20/80)溶離來純化粗物質，得到呈灰白色固體之標題化合物(1.1 g，56.6%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.27 (d, J = 11.60 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 6.71 - 6.72 (m, 1H), 3.57 - 3.63 (m, 4H), 3.33 - 3.50 (m, 8H), 2.43 - 2.45 (m, 4H)。MS: 302.1 (M+H) +。
製備實例 41 ： 2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 -5- 胺 將5-氯-2-(N-嗎啉基)-1,3-苯并㗁唑(2.0 g，8.38 mmol)及二苯基甲亞胺(1.67 g，9.22 mmol)添加至含有脫氣1,4-二㗁烷(40 ml)之反應小瓶中。向此中添加三級丁醇鈉(2.42 g，25.1 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(Ruphos) (0.391 g，0.838 mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.241 g，0.419 mmol)，且在100℃下在密封管中加熱溶液16小時。反應混合物經由矽藻土過濾且在減壓下濃縮濾液。將THF (10 ml)及1.5 N HCl (20 ml)添加至粗物質中，且在室溫下攪拌所得混合物3小時。將水(20 ml)添加至反應混合物中，繼而添加乙酸乙酯(20 ml)，且分離各相。用10% NaOH溶液使水層鹼化。過濾沈澱固體，用水(20 ml)洗滌，且在真空下乾燥，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.3 g，68.6%)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.03 (d, J = 11.20 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.25 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.69 (t, J = 6.40 Hz, 4H), 3.51 (t, J = 6.00 Hz, 4H)。MS: 220.1 (M+H) +。
製備實例 42 ： 5- 溴 -2-(N- 嗎啉基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶
步驟 A向2-胺基-6-溴吡啶-3-醇(2.5 g，0.0133 mol)於吡啶(27 ml)中之經攪拌溶液中添加乙基黃原酸鉀(6.39 g，0.0399 mol)，且將混合物加熱至120℃持續12小時。反應混合物用1.5 N HCl之溶液酸化且過濾沈澱固體，且在真空下乾燥，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(2.4 g，80%)。粗物質不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS: 231.0 (M+H) +。
步驟 B向來自上述 步驟 A之標題化合物(2.4 g，0.0104 mol)於乙酸乙酯(20 ml)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(2.01 g，0.0161 mol)，繼而碘代甲烷(1.0 ml，0.0146 mol)。在25℃下攪拌所得混合物12小時。向粗混合物中添加水(20 ml)，且分離各相；用乙酸乙酯(2×30 ml)萃取水相，經合併之有機物用水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(2.3 g，92%)。MS: 231.0 (M+H) +。
步驟 C向來自上述 步驟 B之標題化合物(2.3 g，0.0094 mol)中添加嗎啉(20 ml)且將混合物加熱至80℃持續12小時。將反應混合物倒入水中，濾出沈澱固體，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(2.0 g，76%)。MS: 284.0 (M+H) +。
製備實例 43 ： 6- 溴 -2-(N- 嗎啉基 ) 㗁唑并 [5,4-b] 吡啶
步驟 A向3-胺基-5-溴-吡啶-2-醇(2.0 g，0.0105 mol)於吡啶(30 ml)中之經攪拌溶液中添加乙基黃原酸鉀(1.85 g，0.0115 mol)，且將混合物加熱至120℃持續12小時。用1.5 N HCl之溶液使反應混合物酸化且過濾沈澱固體，且在真空下乾燥，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(1.5 g，61%)。MS: 228.9 (M-2H) +。
步驟 B向來自上述 步驟 A之標題化合物(1.5 g，0.00643 mol)於乙酸乙酯(30 ml)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(1.24 g，9 mmol mol)及碘代甲烷(0.06 ml，9.5 mmol)，且在25℃下攪拌混合物12小時。向反應混合物中添加水(30 ml)，分離各相；水相用乙酸乙酯萃取，用水及鹽水洗滌。在真空下濃縮經合併之有機層，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(1.5 g，88%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.36-8.37 (m, 2H), 2.78 (s, 3H)。MS: 245.0 (M+H) +。
步驟 C向來自上述 步驟 B之標題化合物(1.5 g，5.69 mmol)中添加嗎啉(9.96 ml)，且將混合物加熱至80℃持續12小時。將反應混合物倒入水(10 ml)中且過濾沈澱固體，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.2 g，72%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.00 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 3.72-3.73 (m, 4H), 3.63-3.64 (m, 4H)。MS: 286.1 (M+2H) +。
製備實例 44 ： 6- 溴 -2-(N- 嗎啉基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶
步驟 A向2-胺基-5-溴吡啶-3-醇(3.0 g，0.0159 mol)於吡啶(30 ml)中之經攪拌溶液中添加乙基黃原酸鉀(7.7 g，0.0498 mol)，且隨後將混合物加熱至120℃持續12小時。用1.5 N HCl溶液使反應混合物酸化且濾出沈澱固體，且在真空下乾燥，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(2.65 g，72%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.36 (s, 1H), 8.26 (s, 1H)。MS: 233.0 (M+2H) +。
步驟 B向來自上述 步驟 A之標題化合物(2.65 g，0.0115 mol)於乙酸乙酯(30 ml)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(2.22 g，0.0161 mol)及碘代甲烷(1.04 ml，0.0161 mol)，且在25℃下攪拌混合物12小時。反應混合物用乙酸乙酯(2×20 ml)萃取，用水(20 ml)及鹽水(20 ml)洗滌。合併有機層且在減壓下濃縮，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(2.4 g，86%)。MS: 245.0 (M+H) +。
步驟 C向來自上述 步驟 B之標題化合物(2.4 g，0.0099 mol)中添加嗎啉(20 ml)，且將混合物加熱至80℃持續12小時。將反應混合物倒入水(20 ml)中，濾出沈澱固體，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(2.2 g，78%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.26 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 3.73 - 3.74 (m, 4H), 3.64 - 3.65 (m, 4H)。MS: 284.0 (M+H) +。
製備實例 45 ： 6- 溴 -2-(N- 嗎啉基 ) 㗁唑并 [5,4-c] 吡啶
步驟 A使2-溴-5-甲氧基-吡啶-4-胺(1.80 g，0.00878 mol)於二氯甲烷(50 ml)中之溶液冷卻至-78℃且緩慢添加BBr 3(52.7 ml，0.0527 mol)，且在室溫下攪拌混合物12小時。隨後，將反應混合物濃縮，在0℃下用10%碳酸氫鈉水溶液中和且用乙酸乙酯(50 ml)萃取。有機層用鹽水洗滌且濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.0 g，58%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.57 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.85 (s, 2H)。MS: 188.9 (M+H) +。
步驟 B向來自上述 步驟 A之標題化合物(1.0 g，5.13 mmol)於吡啶(15 ml)中之經攪拌溶液中添加乙基黃原酸鉀(0.905 g，5.65 mmol)且將混合物加熱至120℃持續12小時。反應混合物用1.5 N HCl溶液酸化，分配於乙酸乙酯(30 ml)與水(30 ml)之間。分離有機相且用乙酸乙酯(2×50 ml)萃取水相。經合併之有機物經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發溶劑，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(0.4 g，33%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.51 (s, 1H), 7.51 (s, 1H)。MS: 230.9 (M+H) +。
步驟 C向來自上述 步驟 B之標題化合物(0.4 g，0.0017 mol)於乙酸乙酯(10 ml)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(0.47 g，0.0036 mol)及碘代甲烷(0.1 ml，0.0025 mol)，且在25℃下攪拌混合物12小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯(30 ml)與水(30 ml)之間。分離有機相，且用乙酸乙酯(2×50 ml)萃取水相。經合併之有機物經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(0.4 g，94%)。MS: 245.0 (M+H) +。
步驟 D向來自上述 步驟 C之標題化合物(0.4 g，1.6 mmol)中添加嗎啉(2.8 ml)，且將混合物加熱至80℃持續12小時。濃縮反應混合物且直接藉由矽膠管柱層析，用石油醚/乙酸乙酯(70/30)溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.3 g，65%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.42 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.68 - 3.69 (m, 8H)。MS: 286.0 (M+2H) +。
製備實例 46 ： 4-(6- 氯噻唑并 [5,4-b] 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉
步驟 A在室溫下攪拌2-溴-5-氯吡啶-3-胺(10 g，0.0482 mol)及異硫氰酸苯甲醯基酯(8.43 ml，0.0675 mol)於丙酮(150 ml)中之溶液18小時。在反應完成(藉由TLC監測)之後，在減壓下蒸發反應混合物且濾出固體，用正己烷(200 ml)洗滌，且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(7.1 g，86.6%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.01 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.96 (d, J = 10.40 Hz, 2H), 7.28 - 7.57 (m, 3H)。MS: 367.9 (M-2H) +。
步驟 B使來自上述 步驟 A之標題化合物(15 g，0.0404 mol)於NaOH (200 ml)及MeOH (100 ml)之3.0 N溶液中之懸浮液回流1小時。使反應混合物冷卻至0℃且濾出沈澱固體且在真空下乾燥，得到呈棕色固體狀之標題化合物(7 g，93%)。MS: 186.1 (M+H) +。
步驟 C在0℃下向來自上述 步驟 B之標題化合物(1 g，5.38 mmol)於3.0 N H 2SO 4溶液(100 ml)中之經攪拌溶液中逐滴添加硝酸鈉(0.52 g，7.52 mmol)水溶液(10 ml)，且在0℃下攪拌混合物30分鐘。隨後，在0℃下逐滴添加含氯化銅(1.01 g，7.54 mmol)之濃HCl (10 ml)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌6小時。在反應完成(藉由TLC監測)之後，反應混合物用水(50 ml)稀釋且用乙酸乙酯(20 ml×3)萃取。經合併之有機物用鹽水(10 ml)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠(60-120)管柱層析，用乙酸乙酯/石油醚(20/80)溶離來純化粗物質，得到呈棕色固體狀之標題化合物(700 mg，63%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58 (s, 1H), 8.20 (s, 1H)。MS: 205.1 (M+H) +。
步驟 D向來自上述 步驟 C之標題化合物(700 mg，0.00341 mol)於無水DCM (10 ml)中之經攪拌溶液中添加嗎啉(356 mg，0.00409 mol)及三乙胺(0.95 ml，0.00662 mmol)，且在室溫下攪拌混合物16小時。濃縮反應混合物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(900 mg，96.8%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 3.85-3.86 (m, 4H), 3.68-3.69 (m, 4H)。MS: 256.1 (M+H) +。
製備實例 47 ： 2-(N- 嗎啉基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯并 [d] 㗁唑 將5-溴-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑(2.2 g，7.77 mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼戊烷) (2.171 g，8.55 mmol)添加至密封管中且添加脫氣1,4-二㗁烷(20 ml)。隨後，添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.569 g，0.777 mmol)及乙酸鉀(2.288 g，23.31 mmol)，且用氮氣吹掃溶液且在80℃下加熱12小時。在如藉由TLC所證明之反應完成之後，反應混合物經由矽藻土過濾，用DCM/MeOH (1/1，20 ml)溶液洗滌且在減壓下濃縮。在矽膠管柱上使用Biotage Isolera One凈化系統，用乙酸乙酯/己烷(75/25)溶離來純化粗物質，得到呈棕色固體狀之標題化合物(2.3 g，73%)。MS: 331.1 (M+H) +。
製備實例 48 ： 5- 乙炔基 -2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 向5-溴-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑(2 g，7.06 mmol)於DMF (20 ml)中之溶液中添加三乙胺(0.715 g，7.06 mmol)及三甲基矽烷基乙炔(0.694 g，7.06 mmol)，且用氮氣吹掃反應物5分鐘。隨後，添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (0.49 g，0.706 mmol)及碘化銅(0.135 g，0.706 mmol)，且在80℃下加熱反應物16小時。反應混合物經由矽藻土過濾且在減壓下濃縮濾液。使粗物質溶解於THF (15 ml)中且在0℃下添加TBAF (1.392 g，5.33 mmol)，且攪拌所得混合物15分鐘。添加水(30 ml)及乙酸乙酯(30 ml)，分離有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。在HP-Sil濾筒上使用Biotage Isolera One凈化系統，用石油醚/乙酸乙酯(25/75)溶離來純化粗化合物，得到標題化合物(0.95 g，78%)1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.39 - 7.40 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 1.60, 8.40 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.72 - 3.73 (m, 4H), 3.59 - 3.60 (m, 4H)。MS: 229.0(M+H) +。
製備實例 49 ： 4- 氟 -3-( 哌啶 -4- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲唑鹽酸鹽
步驟 A在0℃下向6-氟-1H-吲唑(3 g，22 mmol)於DMF (30 ml)中之溶液中添加KOH (4.64 g，83 mmol)及碘(8.39 g，33.1 mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物倒入硫代硫酸鈉飽和溶液(10 ml)中。使用燒結漏斗過濾所形成之固體且用EtOAc (2×100 ml)萃取濾液。在減壓下濃縮經合併之萃取物，得到標題化合物(3 g，52%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.36 - 7.38 (m, 2H), 6.88 - 6.90 (m, 1H)。MS: 261.0 (M+H) +。
步驟 B在密封管中，使來自上述 步驟 A之化合物(3 g，11.45 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(3.54 g，11.45 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(30 ml)及水(7.5 ml)中。隨後，在氮氣氛圍下添加K 2CO 3(3.16 g，22.90 mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.838 g，1.14 mmol)。在100℃下攪拌所得反應混合物12小時。經由矽藻土過濾混合物且在減壓下濃縮濾液；在HP-Sil管柱(Biotage)上，用石油醚/乙酸乙酯之梯度(100/0至80/20)溶離來純化粗殘餘物，得到標題化合物(2.4 g，65.4%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.28 - 7.29 (m, 2H), 6.83 - 6.85 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.12 - 4.14 (m, 2H), 3.70 - 3.71 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.80 (s, 9H)。MS: 316.2 (M-H) +。
步驟 C向來自上述 步驟 B之化合物(2.4 g，7.56 mmol)於甲醇(30 ml)中之溶液中添加氫氧化鈀/碳(0.8 g，5.70 mmol)。在氫氣下在微型釜(5巴)中在室溫下攪拌反應混合物12小時。用氮氣吹掃混合物且經由矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物(2.2 g，73%)。1H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.25 - 7.29 (m, 2H), 6.77 - 6.79 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.33 - 3.34 (m, 1H), 2.93 - 2.96 (m, 6H), 1.48 (s, 9H)。MS: 264.1 (M+H) +–三級丁基。
步驟 D在0℃下向氫化鈉(60%於石蠟油中，0.416 g，17.33 mmol)於THF (60 ml)中之懸浮液中逐滴添加來自上述 步驟 C之標題化合物(2.2 g，6.93 mmol)於THF (50 ml)中之溶液，且在室溫下在氮氣氛圍下攪拌混合物30分鐘。隨後在0℃下逐滴添加TsCl (1.718 g，9.01 mmol)於THF (20 ml)中之溶液，且在室溫下進一步攪拌反應混合物30分鐘。經由矽藻土過濾混合物且在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物(2.4 g，73%)。MS: 374.1 (M+H) +-Boc。
步驟 E在5分鐘之時間段內，在0℃下向來自上述 步驟 D之標題化合物(2.4 g，5.07 mmol)於DCM (25 ml)中之溶液中逐滴添加HCl於1,4-二㗁烷(10 ml)中之4.0 M溶液。在25℃下攪拌混合物1小時。在反應完成(如藉由TLC所監測)之後，在減壓下濃縮粗混合物且用三乙胺使混合物鹼化。添加水(50 ml)及DCM (50 ml)且分離各相。有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下移除溶劑，得到標題化合物(2 g，100%)。MS: 374.2 (M+H) +。
製備實例 50 ： 6- 氟 -3-( 哌啶 -4- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲唑鹽酸鹽
步驟 A在0℃下向6-氟-1H-吲唑(3 g，22.04 mmol)於DMF (30 ml)中之溶液中添加KOH (4.64 g，83 mmol)及碘(8.39 g，33.1 mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物倒入硫代硫酸鈉飽和溶液(20 ml)中。使用燒結漏斗過濾所形成之固體且用EtOAc (2×100 ml)萃取濾液。在減壓下濃縮經合併之有機萃取物，得到標題化合物(5.2 g，89%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.39 - 7.43 (m, 2H), 7.06 (t, J = 12.00 Hz, 1H)。MS: 262.9 (M+H) +。
步驟 B在密封管中，使來自上述 步驟 A之標題化合物(5.1 g，19.7 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(6.11 g，19.77 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(50 ml)及水(12.5 ml)中。隨後，在氮氣氛圍下添加K 2CO 3(5.4 g，39.5 mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(1.446 g，1.977 mmol)。在100℃下攪拌所得反應混合物4小時。經由矽藻土過濾混合物且在減壓下濃縮濾液，且在HP-Sil管柱(Biotage)上，用石油醚/乙酸乙酯之梯度(100/0至80/20)溶離來純化粗物質，得到標題化合物(4.35 g，67%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.05 (s, 1H), 8.01 - 8.02 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 2.00, 9.40 Hz, 1H), 6.99 - 7.00 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.56 - 3.58 (m, 2H), 2.53 - 2.54 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。MS: 316.0 (M-H) +。
步驟 C向來自上述 步驟 B之標題化合物(4.33 g，13.6 mmol)於甲醇(50 ml)中之溶液中添加氫氧化鈀/碳(1.91 g，13.63 mmol)。在氫氣壓力(5巴)下在室溫下攪拌反應混合物12小時。將混合物用氮氣吹掃，隨後經由矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物(3.67 g，84%)。MS: 264.2 (M+H) +–三級丁基。
步驟 D在0℃下向氫化鈉(60%於石蠟油中，1.158 g，29.0 mmol)於THF (50 ml)中之懸浮液中逐滴添加來自上述 步驟 C之標題化合物(3.676 g，11.58 mmol)之溶液，且隨後在室溫下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物2小時。隨後在0℃下逐滴添加甲苯磺醯氯(2.87 g，15.06 mmol)於THF (10 ml)中之溶液，且在室溫下進一步攪拌反應混合物3小時。經由矽藻土過濾混合物且在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物(3.88 g，70%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.97 - 7.99 (m, 1H), 7.80 - 7.82 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 3.96 - 4.00 (m, 2H), 2.92 (bs, 2H), 2.33 (bs, 4H), 1.87-1.90 (m, 2H), 1.53 - 1.56 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。MS: 374.1 (M+H) +-Boc。
步驟 E在5分鐘之時間段內，在0℃下向來自上述 步驟 D之標題化合物(3.88 g，8.19 mmol)於DCM (35 ml)中之溶液中逐滴添加HCl於1,4-二㗁烷(10 ml)中之4.0 M溶液。在25℃下攪拌混合物1小時。在反應完成(如藉由TLC所監測)之後，在減壓下濃縮混合物且用三乙胺鹼化。添加水(50 ml)及DCM (50 ml)且分離各相。有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下移除溶劑，得到標題化合物(3,3 g，100%)。MS: 374.3 (M+H) +。
製備實例 51 ： 7- 氟 -3-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吲唑鹽酸鹽
步驟 A在0℃下向7-氟-1H-吲唑(2 g，14.69 mmol)於DMF (20 ml)中之溶液中添加KOH (3.05 g，54.4 mmol)及碘(5.59 g，22.04 mmol)。在25℃下攪拌混合物1小時，且隨後在減壓下濃縮。粗物質用硫代硫酸鈉飽和溶液(200 ml)稀釋且用乙酸乙酯(2×400 ml)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水(200 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在HP-Sil管柱(Biotage)上，用石油醚/乙酸乙酯之梯度(100/0至80/20)溶離來純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(3.8 g，98%)。MS: 261.0 (M-H) +。
步驟 B在密封管中，在氮氣氛圍下添加來自上述 步驟 A之標題化合物(3.8 g，14.50 mmol)、含4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(4.48 g，14.50 mmol)之1,4-二㗁烷(30 ml)、溶解於水(7.50 ml)中之K 2CO 3(4.01 g，29.0 mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(1.061 g，1.450 mmol)。在100℃下攪拌所得反應混合物16小時。混合物用水(100 ml)稀釋且用乙酸乙酯(2×200 ml)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水(200 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在HP-Sil管柱(Biotage)上用石油醚/乙酸乙酯之梯度(100/0至70/30)溶離來純化粗物質，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3.5 g，75%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.56 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.12 - 7.13 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.58 - 3.59 (m, 2H), 2.69 (bs, 2H), 1.42 (s, 9H)。MS: 262.0 (M+H) +–三級丁基。
步驟 C在高壓釜中，使來自上述 步驟 B之標題化合物(3.6 g，11.34 mmol)之溶液溶解於MeOH (80 ml)中且置放在氮氣氛圍下。隨後，添加氫氧化鈀/碳(0.797 g，1.134 mmol)。在氫氣氣體壓力(5巴)下在室溫下攪拌反應混合物16小時。用氮氣吹掃混合物且經由矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3.6 g，99%)。MS: 264.1 (M+H) +–三級丁基。
步驟 D在5分鐘之時間段內，在0℃下向來自上述 步驟 C之標題化合物(1 g，3.13 mmol)於DCM (5 ml)中之溶液中逐滴添加HCl於1,4-二㗁烷(7.83 ml，31.3 mmol)中之4.0 M溶液。在25℃下攪拌混合物4小時。在減壓下濃縮反應物，得到呈灰白色固體之標題化合物(0.560 g，81%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.17 (bs, 2H), 7.71 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.09 - 7.10 (m, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.38 - 3.39 (m, 2H), 3.05 - 3.08 (m, 2H), 2.10 - 2.11 (m, 4H)。MS: 220.1 (M+H) +。
製備實例 52 ： 5- 甲基 -3-( 哌啶 -4- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲唑鹽酸鹽
步驟 A向5-甲基-1H-吲唑(3 g，22.70 mmol)於DMF (50 ml)中之溶液中添加KOH (11.5 g，205 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。隨後，在0℃下添加碘(4.5 g，17.73 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將混合物倒入硫代硫酸鈉飽和溶液(20 ml)中。濾出所形成之固體，洗滌且乾燥，得到標題化合物(4.6 g，78%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.32 (s, 1H), 7.45 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.26 - 7.27 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 2.43 (s, 3H)。MS: 257.0 (M-H) +。
步驟 B在密封管中，在連續氮氣鼓泡下添加來自上述 步驟 A之標題化合物(4.5 g，17.44 mmol)於1,4-二㗁烷(80 ml)中之溶液、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(5.39 g，17.44 mmol)、溶解於水(12.5 ml)中之K 2CO 3(4.82 g，34.9 mmol)及PdCl 2(dppf) (1.276 g，1.744 mmol)。在100℃下攪拌所得反應混合物12小時且粗物質經由矽藻土過濾且在減壓下濃縮。在HP-Sil管柱(Biotage)上用石油醚/乙酸乙酯之梯度(100/0至70/30)溶離來純化粗殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(5.2 g，95%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.86 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.41 (d, J = 11.20 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 11.20 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.65 - 3.93 (m, 2H), 3.56 - 3.57 (m, 2H), 2.67 - 2.68 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。MS: 258.2 (M+H) +–三級丁基。
步驟 C向來自上述 步驟 B之標題化合物(5 g，15.95 mmol)於MeOH (150 ml)中之溶液中添加氫氧化鈀/碳(1.5 g，10.68 mmol)，且在氫氣壓力(1巴)下在室溫下攪拌混合物隔夜。經由矽藻土過濾反應物且在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物(5 g，98%)。MS: 260.2 (M+H) +–三級丁基。
步驟 D在0℃下向氫化鈉(60%於石蠟油中，0.342 g，14.27 mmol)於THF (80 ml)中之懸浮液中逐滴添加來自上述 步驟 C之標題化合物(1.5 g，4.76 mmol)之溶液，且在室溫下在氮氣氛圍下攪拌混合物2小時。隨後在0℃下逐滴添加甲苯磺醯氯(2.67 g，14.01 mmol)於THF (10 ml)中之溶液，且在室溫下進一步攪拌反應混合物3小時。混合物用冰冷水(70 ml)淬滅且用乙酸乙酯(2×100 ml)萃取。經合併之有機物用鹽水(50 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在HP-Sil管柱(Biotage)上用石油醚/乙酸乙酯之梯度(100/0至70/30)溶離來純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(2 g，87%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.96 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.69 - 7.70 (m, 3H), 7.47 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 3.97 - 4.00 (m, 2H), 3.22 - 3.24 (m, 1H), 2.92 - 2.95 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 1.58 - 1.61 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。MS: 370.2 (M+H) +-Boc。
步驟 E在5分鐘之時間段內，在0℃下向來自上述 步驟 D之標題化合物(300 mg，0.639 mmol)於DCM (15 ml)中之溶液中逐滴添加HCl於1,4-二㗁烷(0.019 ml，0.639 mmol)中之4.0 M溶液。在25℃下攪拌混合物4小時。在減壓下濃縮反應物。隨後使固體溶解於DCM (15 ml)中且使用三乙胺(2 ml)使反應混合物鹼化。混合物隨後用水(10 ml)稀釋且用DCM (2×30 ml)萃取。經合併之有機物用鹽水(10 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題產物(230 mg，97%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.95 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.68 - 7.70 (m, 3H), 7.44 - 7.45 (m, 1H), 7.34 - 7.36 (m, 2H), 3.02 - 3.05 (m, 3H), 2.55 - 2.62 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.68 - 1.69 (m, 4H)。MS: 370.1(M+H) +。
製備實例 53 ： 6- 甲基 -3-( 哌啶 -4- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲唑鹽酸鹽
步驟 A向6-甲基-1H-吲唑(3 g，22.7 mmol)於DMF (30 ml)中之溶液中添加KOH (78 g，85 mmol)，且在室溫下攪拌混合物30分鐘。隨後，在0℃下添加碘(8.64 g，34 mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物傾倒至硫代硫酸鈉飽和溶液(20 ml)上。使用燒結漏斗過濾所形成之固體且用EtOAc (2×200 ml)萃取濾液。在減壓下濃縮經合併之有機物，得到標題化合物(4.3 g，73%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.39 (s, 1H), 7.30 (d, J = 13.20 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 10.40 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H)。MS: 259.0(M+H) +。
步驟 B在連續氮氣鼓泡下向來自上述 步驟 A之標題化合物(4.3 g，16.7 mmol)於1,4-二㗁烷(50 ml)中之溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(5.19 g，16.79 mmol)、溶解於水(12.5 ml)中之K 2CO 3(4.64 g，33.6 mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(1.228 g，1.679 mmol)。在100℃下攪拌所得反應混合物4小時，隨後經由矽藻土過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物(5.7 g，＞100%)。MS: 258.2(M+H) +–三級丁基。
步驟 C向來自上述 步驟 B之標題化合物(3.4 g，10.85 mmol)於MeOH (50 ml)中之溶液中添加氫氧化鈀/碳(1.524 g，10.85 mmol)，且在氫氣氛圍(5巴)下使用微型釜攪拌混合物12小時。經由矽藻土過濾反應物且濃縮濾液，得到標題化合物(3.2 g，88%)。MS: 260.2 (M+H) +–三級丁基。
步驟 D在0℃下向氫化鈉(60%於石蠟油中，0.776 g，32.3 mmol)於THF (10 ml)中之懸浮液中逐滴添加來自上述 步驟 C之標題化合物於THF (10 ml)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物30分鐘。隨後在0℃下逐滴添加甲苯磺醯氯(2.67 g，14.01 mmol)於THF (10 ml)中之溶液，且在室溫下進一步攪拌反應混合物1小時。混合物用冰淬滅且用乙酸乙酯萃取。收集有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在HP-Sil管柱(Biotage)上用石油醚/乙酸乙酯之梯度(100/0至80/20)溶離來純化粗物質，得到標題化合物(3.4 g，65.6%)。1H-NMR( 400 MHz, MeOD): δ 7.97 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.22-7.23 (m, 1H), 4.11-4.13 (m, 2H), 3.24-3.25 (m, 1H), 3.15-3.16 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.91-1.92 (m, 2H), 1.79-1.79 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。MS: 370.2(M+H) +-Boc。
步驟 E在5分鐘之時間段內，在0℃下向來自上述 步驟 D之標題化合物(3.2 g，6.81 mmol)於DCM (30 ml)中之溶液中逐滴添加HCl於1,4-二㗁烷(10 ml)中之4.0 M溶液。在25℃下攪拌混合物1小時。在減壓下濃縮反應物，用三乙胺鹼化，添加水，用DCM萃取混合物(2×50 ml)。經合併之有機物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題產物(1.5 g，52%)。MS: 370.3 (M+H) +。
製備實例 54 ： 7- 甲基 -3-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吲唑鹽酸鹽
步驟 A向7-甲基-1H-吲唑(2 g，15.13 mmol)於MeOH (30 ml)及水(1.5 ml)中之溶液中添加NaOH (0.605 g，15.13 mmol)，且攪拌混合物10分鐘直至NaOH完全溶解。隨後，在0℃下添加碘(3.84 g，15.13 mmol)及碘化鉀(2.51 g，15.13 mmol)。隨後使攪拌混合物升溫至室溫且在25℃下攪拌8小時。將反應混合物在減壓下濃縮，用硫代硫酸鈉飽和溶液(200 ml)稀釋且用乙酸乙酯(2×400 ml)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水(200 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在HP-Sil管柱(Biotage)上用石油醚/乙酸乙酯之梯度(100/0至80/20)溶離來純化粗物質，得到呈灰白色固體之標題化合物(2.5 g，63.8%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.23 (t, J = 11.20 Hz, 1H), 7.10 (t, J= 9.20 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H)。MS: 259.0 (M+H) +。
步驟 B在氮氣氛圍下向來自上述 步驟 A之標題化合物(2.5 g，9.69 mmol)於1,4-二㗁烷(30 ml)中之溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(3.00 g，9.69mmol)、溶解於水(7.5 ml)中之K 2CO 3(2.68 g，19.38 mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.709 g，0.969 mmol)。在100℃下攪拌混合物16小時。反應物用水(100 ml)稀釋且用乙酸乙酯(2×200 ml)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水(200 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在HP-Sil管柱(Biotage)上用石油醚/乙酸乙酯之梯度(100/0至70/30)溶離來純化粗物質，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.9 g，87%)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.05 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.03 - 7.05 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.58 - 3.59 (m, 2H), 2.59 - 2.70 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。MS: 258.2 (M+H) +–三級丁基。
步驟 C將來自上述 步驟 B之標題化合物(2.9 g，9.25 mmol)於MeOH (80 ml)中之溶液用氮氣鼓泡10分鐘之時間段。隨後，在氮氣氛圍下添加氫氧化鈀/碳(0.325 g，0.463 mmol)。在氫氣壓力(1巴)下在25℃溫度下攪拌混合物20小時。將反應物用氮氣鼓泡10分鐘且經由矽藻土過濾且用乙酸乙酯(500 ml)洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到呈灰白色固體之標題化合物(2.6 g，83%)。MS: 260.2 (M+H) +–三級丁基。
步驟 D在5分鐘之時間段內，在0℃下向來自上述 步驟 C之標題化合物(0.5 g，1.58 mmol)於DCM (10 ml)中之溶液中逐滴添加HCl於1,4-二㗁烷(3.96 ml，15.85 mmol)中之4.0 M溶液。在25℃下攪拌混合物1小時。在減壓下濃縮反應物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.34 g，98%)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.53 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 6.40 Hz, 1H), 6.95 (t, J= 8.00 Hz, 1H), 3.05 - 3.08 (m, 3H), 2.58 - 2.62 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.72 - 1.75 (m, 4H)。MS: 216.2 (M+H) +。
製備實例 55 ： 3-( 哌 𠯤 -1- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲唑鹽酸鹽
步驟 A在25℃下向3-(哌𠯤-1-基)-1H-吲唑(0.6 g，2.97 mmol)於DCM (20 ml)中之經攪拌溶液中添加TEA (1.240 ml，8.90 mmol)及Boc-酸酐(0.827 ml，3.56 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物2小時，隨後用水(200 ml)稀釋且用DCM (2×300 ml)萃取。經合併之有機物用鹽水(100 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.9 g，100%)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.04 (s, 1H), 7.76 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.29 -.7.30 (m, 2H), 6.97.-.6.99 (m, 1H), 3.52 - 3.53 (m, 4H), 3.26 - 3.27 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)。MS: 303.2 (M+H) +。
步驟 B在0℃下向氫化鈉(60%於石蠟油中，0.265 g，6.61 mmol)於THF (10 ml)中之懸浮液中逐滴添加來自上述 步驟 A之標題化合物於THF (10 ml)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物30分鐘。隨後在0℃下逐滴添加甲苯磺醯氯(0.757 g，3.97 mmol)於THF (10 ml)中之溶液，且在室溫下進一步攪拌反應混合物1小時。混合物用冰冷水(100 ml)淬滅且用乙酸乙酯(2×200 ml)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水(100 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在HP-Sil管柱(Biotage)上用石油醚/乙酸乙酯之梯度(100/0至70/30)溶離來純化粗物質，得到呈灰白色固體之標題化合物(1.5 g，98%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.21 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.75 - 7.76 (m, 2H), 7.63 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 7.51 - 7.53 (m, 1H), 7.26 - 7.28 (m, 1H), 7.19 (d, J= 8.00 Hz, 2H), 3.57 - 3.58 (m, 4H), 3.45 - 3.46 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)。MS: 457.2 (M+H) +。
步驟 C在5分鐘之時間段內，在0℃下向來自上述 步驟 B之標題化合物(1.5 g，3.29 mmol)於DCM (10 ml)中之溶液中逐滴添加HCl於1,4-二㗁烷(8.21 ml，32.9 mmol)中之4.0 M溶液。在25℃下攪拌混合物1小時。在減壓下濃縮反應物，得到呈灰白色固體之標題化合物(1.25 g，95%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.11 (s, 2H), 8.02 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 7.55 - 7.56 (m, 2H), 7.25 - 7.27 (m, 2H), 3.50 - 3.55 (m, 4H), 3.17 (s, 4H), 2.26 (s, 3H)。MS: 357.2 (M+H) +。
製備實例 56 ： 7- 甲氧基 -3-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吲唑鹽酸鹽
步驟 A在100 ml圓底燒瓶中向7-甲氧基-1H-吲唑(2 g，13.50 mmol)中添加DMF (20 ml)。在0℃下向此反應混合物中添加KOH (2.80 g，49.9 mmol)及碘(5.14 g，20.25 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物1小時，之後藉由TLC監測進展。將反應混合物在減壓下濃縮，隨後用硫代硫酸鈉飽和溶液(200 ml)稀釋且用乙酸乙酯(2×400 ml)萃取。經合併之有機物用鹽水(200 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈棕色液體狀之標題化合物(4.1 g，100%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.96 (s, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 6.81 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H)。MS: 275.0 (M+H) +。
步驟 B在100 ml密封管中，在連續氮氣鼓泡下添加來自上述 步驟 A之標題化合物(4.2 g，13.90 mmol)、含4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(4.30 g，13.90 mmol)之1,4-二㗁烷(30 ml)、溶解於水(7.50 ml)中之K 2CO 3(3.84 g，27.8 mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(1.017 g，1.390 mmol)。在100℃下攪拌所得反應混合物16小時，之後藉由TLC監測進展。反應混合物用水(100 ml)稀釋且用乙酸乙酯(2×200 ml)萃取。經合併之有機物用鹽水(200 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由具有矽膠濾筒(50 g尺寸)之Biotage Isolera，用石油醚/乙酸乙酯之梯度(75/25至70/30)溶離來純化粗物質，得到呈黃色固體狀之標題化合物(4.3 g，92%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.21 (s, 1H), 7.53 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.06 (t, J= 8.40 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 1.44 (s, 9H)。MS: 330.2 (M+H) +。
步驟 C在微型釜中，使來自上述 步驟 B之標題化合物之溶液(4.3 g，13.05 mmol)溶解於MeOH (80 ml)中且用氮氣鼓泡10分鐘之時間段。在氮氣氛圍下向此反應混合物中添加氫氧化鈀/碳(0.917 g，0.653 mmol)。在氫氣壓力(5巴)下在25℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物用氮氣吹掃10分鐘，且隨後經由矽藻土過濾且用乙酸乙酯(500 ml)洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到呈灰白色固體之標題化合物(4 g，89%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.88 (s, 1H), 7.30 (d, J= 10.40 Hz, 1H), 6.98 (t, J= 10.80 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 10.00 Hz, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.18 (t, J= 9.60 Hz, 1H), 2.94 (s, 2H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。MS: 332.3 (M+H) +
步驟 D在100 ml圓底燒瓶中，使來自上述 步驟 C之標題化合物(1.2 g，3.62 mmol)溶解於DCM (10 ml)中。在10分鐘之時間段內，在0℃下向此反應混合物中逐滴添加含4 M HCl之1,4-二㗁烷(9.05 ml，36.2 mmol)。在25℃下攪拌所得反應混合物2小時，之後藉由TLC監測進展。在完成之後，濃縮混合物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.7 g，81%)。MS: 232.1 (M+H) +。
製備實例 57 ： 4- 甲基 -3-( 哌啶 -4- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲唑鹽酸鹽
步驟 A在0℃下向4-甲基-1H-吲唑(3 g，22.70 mmol)於甲醇(35 ml)中之溶液中添加NaOH (5.27 g，34 mmol)及碘(8.64 g，34 mmol)。在室溫下攪拌混合物48小時。在反應完成之後，將反應混合物倒入硫代硫酸鈉飽和溶液(10 ml)中。隨後使用燒結漏斗過濾所形成之固體且用EtOAc (2×100 ml)萃取濾液。在減壓下濃縮經合併之有機萃取物，得到標題化合物(5.08 g，84%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.43 (s, 1H), 7.42 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.25 (t, J= 8.00 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H)。MS: 259.0 (M+H) +。
步驟 B向來自上述 步驟 A之標題化合物(2.5 g，9.69 mmol)及甲酸2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)丙-2-酯(3 g，9.69 mmol)於二㗁烷(15 ml)及水(4 ml)中之混合物中添加PdCl2(dppf) (709 mg，0.969 mmol)及碳酸銫(947 mg，2.91 mmol)。在密封管中使混合物脫氣且在N 2氛圍下在110℃下攪拌隔夜。混合物經由矽藻土過濾且用EtOAc (20 ml)及水(20 ml)洗滌且濃縮，得到標題化合物(1.7 g，54%)。MS: 314.1 (M+H) +。
步驟 C向來自上述 步驟 B之標題化合物(1.7 g，5.42 mmol)於甲醇(50 ml)中之溶液中添加氫氧化鈀/碳(0.762 g，5.42 mmol)。隨後使用微型釜(5巴氫壓)將反應混合物氫化持續12小時。經由矽藻土過濾反應混合物且濃縮濾液，得到標題化合物(1.4 g，74%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.67 (s, 1H), 7.27 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.17 (t, J= 8.00 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 2.97 - 2.94 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.95 - 1.92 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。MS: 260.1 (M+H) +–三級丁基。
步驟 D在3頸圓底燒瓶中，在0℃下使氫化鈉(60%於石蠟油中，1.414 g，4.48 mmol)溶解於THF中。添加溶解於THF (10 ml)中之來自上述 步驟 C之標題化合物(0.269 g，11.21 mmol)且攪拌反應混合物30分鐘。隨後，添加含甲苯磺醯氯(1.111 g，5.83 mmol)之THF (10 ml)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。混合物經由矽藻土過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物(1.15 g，48%)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (d, J = 11.20 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 11.20 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 11.20 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 10.80 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 2H), 3.40 (s, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.91 - 1.87 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。MS: 370 (M+H) +-Boc。
步驟 E在0℃下向來自上述 步驟 D之標題化合物(1.01 g，2.447 mmol)溶解於DCM (20 ml)中之溶液中添加含HCl之1,4-二㗁烷(10 ml)，且攪拌反應混合物1小時。在減壓下濃縮粗物質溶液，用三乙胺鹼化，隨後分配於水(20 ml)與DCM (20 ml)之間；分離各相，用DCM (2×15 ml)萃取水相，經合併之有機物用水(15 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物(0.8 g，86%)。MS: 370.1 (M+H) +
製備實例 58 ： 3-(1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲唑鹽酸鹽
步驟 A在0℃下向在室溫下之氫化鈉(60%於石蠟油中，0.481 g，20.04 mmol)於無水四氫呋喃(5 ml)中之經攪拌懸浮液中緩慢添加來自上述 製備實例 1 之步驟 A之標題化合物(3 g，10.02 mmol)於無水四氫呋喃(25 ml)中之溶液，且在相同溫度下攪拌30分鐘。隨後在室溫下逐滴添加4-甲基苯-1-磺醯氯(2.87 g，15.03 mmol)於無水四氫呋喃(10 ml)中之溶液且在室溫下將反應混合物攪拌2小時。使反應混合物冷卻至0℃且用冰水淬滅，繼而使用乙酸乙酯(2×20 ml)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。在HP-Sil SNAP濾筒上使用Biotage Isolera One凈化系統，用庚烷/乙酸乙酯之梯度(100/0至40/60)溶離來純化粗產物。收集含有化合物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈米色固體狀之標題化合物(12.5 g，56.2%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.16 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.59 - 3.56 (m, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。MS: 398.0 (M+H) +-三級丁基。
步驟 B在0℃下向來自上述 步驟 A之標題化合物(3 g，6.61 mmol)於DCM (10 ml)中之溶液中逐滴添加含4 M HCl之1,4-二㗁烷(10 ml，40.0 mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮反應混合物且用乙醚(20 ml)洗滌殘餘物並乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.30 g，84%)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.95 (bs, 2H), 8.19 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.00 Hz, 2H), 7.71 (t, J= 8.00 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 8.00 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.00 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.33 (s, 4H)。MS: 354.0 (M+H) +。
製備實例 59 ： 3-(3- 氟哌啶 -4- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲唑鹽酸鹽
步驟 A在0℃下向來自上述 步驟 B 或製備實例 1之標題化合物(3 g，6.61 mmol)於THF (30 ml)中之溶液中添加BH 3.THF (26.5 ml，26.5 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物12小時。隨後，在0℃下逐滴添加NaOH (9.92 ml，19.84 mmol)，繼而H 2O 2(1.892 ml，18.52 mmol)。在進行添加的同時保持內部溫度低於10℃。隨後在室溫下攪拌反應物1小時。在0℃下使用10%硫代硫酸鈉溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2×100 ml)萃取。收集有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發溶劑，得到標題化合物(0.8 g，77%)。MS: 372.1 (M+H) +-Boc。
步驟 B在-65℃下向來自上述 步驟 A之標題化合物(1.8 g，3.82 mmol)於DCM (30 ml)中之溶液中添加DAST (2.017 ml，15.27 mmol)。隨後在2小時內使反應混合物升溫直至室溫。反應混合物用碳酸鈉溶液淬滅，且用DCM (2×50 ml)萃取。收集有機層，乾燥且在減壓下蒸發溶劑。藉由層析管柱，使用乙酸乙酯及石油醚(20/80)作為溶離劑來純化粗物質，得到標題化合物(0.8 g，42.7%)。MS: 374.2 (M+H) +-Boc。
步驟 C在0℃下向來自上述 步驟 B之標題化合物(0.8 g，1.689 mmol)於DCM (30 ml)中之溶液中添加含4 M HCl之1,4-二㗁烷(3 ml，12.00 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。隨後在減壓下濃縮反應混合物，得到標題化合物(0.69 g，95%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 9.53 - 9.43 (m, 2H), 8.13 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 2H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 5.31 - 5.18 (m, 1H), 3.84 - 3.62 (m, 1H), 3.34 - 3.22 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.33 - 2.15 (m, 2H)。MS: 374.1 (M+H) +。
製備實例 60-61遵循如 製備實例 59中所描述之布赫瓦爾德偶合程序，製備以下化合物。
製備實例 胺衍生物 氯衍生物    產物    1. 產率；% 2. 1H-NMR 3. MH +(ESI)
製備實例 60 4-(5-(4-(1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 噻唑并 [5,4-b] 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉 1. 29 % 2. 1H-NMR (80 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 8.01 (dd, J= 13.0, 7.9 Hz, 2H), 7.84 - 7.57 (m, 3H), 7.57 - 7.22 (m, 3H), 7.18 - 6.77 (m, 2H), 4.46 - 3.96 (m, 2H), 3.85 - 3.59 (m, 4H), 3.59 - 3.40 (m, 4H), 3.11 - 2.72 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.10 - 1.53 (m, 4H)。 3. 575.3
製備實例 61 2-(N- 嗎啉基 )-5-(4-(1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 基 ) 苯并 [d] 㗁唑 1. 88 %。 2. 1H-NMR (80 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.16 - 7.70 (m, 4H), 7.62 - 7.10 (m, 5H), 7.30 - 6.80 (m, 2H), 6.72 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.62 (d, J= 8.6 Hz, 12H), 2.68 (s, 2H), 2.31 (s, 3H)。 3. 555.2
製備實例 62 ： 5- 氟 -1- 甲基 -3-(1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶鹽酸鹽
步驟 A向5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3 g，0.022 mol)於MeOH (50 ml)中之經攪拌溶液中添加KOH (3.7 g，0.066 mol)及4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(8.77 g，0.0444 mol)，且在室溫下攪拌混合物48小時。用水(30 ml)淬滅反應混合物且過濾所形成之沈澱物，用水(20 ml)洗滌，且在真空下乾燥，得到標題化合物。(1.4 g，27%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.57 (s,1H), 8.25 - 8.24 (m, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.62 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.63 - 3.60 (m, 4H), 2.50 - 2.34 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。MS: 336.2 (M+H) +。
步驟 B向來自上述 步驟 A之標題化合物(1.0 g，2.98 mmol)於乙腈(10 ml)中之經攪拌溶液中添加碳酸銫(2.9 g，8.94 mmol)及碘代甲烷(0.63 g，4.47 mmol)，且在室溫下攪拌混合物16小時。經由矽藻土過濾反應混合物且濃縮，得到標題化合物(0.8 g，77%)。MS: 250.2 (M+H) +-Boc。
步驟 C向來自上述 步驟 B之標題化合物(0.8 g，2.28 mmol)於無水DCM (15 ml)中之經冷卻溶液(0℃)中添加含4.0 M HCl之1,4-二㗁烷(2 ml)，且攪拌30分鐘。濃縮反應混合物且用乙醚濕磨，濾出固體，在真空下乾燥，得到標題化合物(0.6 g，98%)。MS: 232.2 (M+H) +。
製備實例 63 ： 3- 溴 -5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶
步驟 A在用氮氣吹掃之100 ml圓底燒瓶中，使氫化鈉(60%於石蠟油中，0.558 g，13.95 mmol)溶解於THF (20 ml)中，冷卻至0℃，且攪拌溶液10分鐘。在0℃下歷時1分鐘向此反應混合物中逐滴添加含3-溴-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1 g，4.65 mmol)之THF (10 ml)。隨後在25℃下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物1小時。在2分鐘之時間段內，向此反應混合物中逐滴添加碘代甲烷(0.349 ml，5.58 mmol)。在0℃下在氮氣氛圍下攪拌所得反應混合物1小時。反應混合物用乙酸乙酯(2×200 ml)萃取且用水(100 ml)洗滌。在減壓下濃縮經合併之有機物，得到標題化合物(1.14 g，98%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.21 - 8.23 (m, 1H), 7.43 - 7.44 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.91 (s, 3H)。MS: 231.0 (M+H) +。
製備實例 64 ： 3-( 哌啶 -4- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶鹽酸鹽
步驟 A向1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(2.5 g，21.2 mmol)於甲醇(20 ml)中之經攪拌溶液中添加甲醇鈉(2.75 g，63.4 mmol)及4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(6.32 g，31.7 mmol)，且在氮氣氛圍下將混合物加熱至70℃持續12小時。藉由水(20 ml)淬滅反應混合物且經由燒結漏斗過濾沈澱物。用水(20 ml)、石油醚(15 ml)洗滌固體，且在真空下乾燥，得到呈棕色膠狀固體狀之標題化合物(4.5 g，70%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.67 (s, 1H), 8.74 (t, J= 5.20 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 5.60 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.57 (t, J= 5.60 Hz, 2H), 2.50 - 2.51 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。MS: 300.3 (M+H) +。
步驟 B向來自上述 步驟 A之標題化合物(4.5 g，15 mmol)於THF (50 ml)中之溶液中添加10% Pd/C (400 mg)，且在室溫下在氫氣壓力(1巴)下攪拌混合物24小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用甲醇(50 ml)洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物(4 g，88%)。MS: 302.2 (M+H) +。
步驟 C在0℃下向氫化鈉(60%於石蠟油中，1.1 g，39.9 mmol)於THF (10 ml)中之懸浮液中逐滴添加來自上述 步驟 B之標題化合物(4 g，13.3 mmol)於THF (40 ml)中之溶液，且在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。在0℃下添加甲苯磺醯氯(3.30 g，17.3 mmol)於THF (15 ml)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物1小時。反應混合物用冰水(10 ml)淬滅，繼而使用乙酸乙酯(50 ml)萃取。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且隨後在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(4 g，66%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.17 (s, 1H), 8.37 (d, J= 5.20 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (d, J= 6.00 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 9.20 Hz, 2H), 4.04 - 4.08 (m, 2H), 2.74 - 2.75 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.50 - 1.54 (m, 3H), 1.43 (s, 9H)。MS: 456.2 (M+H) +。
步驟 D在0℃下向來自上述 步驟 C之標題化合物(4 g，8.75 mmol)於DCM (40 ml)中之溶液中緩慢添加含4.0 M HCl之1,4-二㗁烷(10 ml)，且在25℃下攪拌混合物2小時。濃縮反應混合物，用乙醚(10 ml)洗滌固體，且在真空下乾燥，得到標題化合物(3 g，96%)。MS: 355.9 (M+H) +。
製備實例 65 ： 5- 氟 -1- 甲基 -3-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吲哚鹽酸鹽
步驟 A在0℃下向氫化鈉(60%於石蠟油中，0.24 g，5.03 mmol)於THF (5 ml)中之懸浮液中逐滴添加來自上述 製備實例 15之 步驟 B之標題化合物(4 g，13.3 mmol)於THF (40 ml)中之溶液，且在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。在0℃下添加碘代甲烷(0.5 ml，3.2mmol)之溶液，且在室溫下攪拌混合物1小時。反應混合物用冰水(10 ml)淬滅，繼而使用乙酸乙酯(50 ml)萃取。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且隨後在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.75 g，90%)。MS: 333.1 (M+H) +。
步驟 B在0℃下向來自上述 步驟 A之標題化合物(0.75 g，2.24 mmol)於DCM (40 ml)中之溶液中緩慢添加含4.0 M HCl之1,4-二㗁烷(10 ml)，且在25℃下攪拌混合物2小時。濃縮反應混合物且用乙醚洗滌，得到標題化合物(0.5 g，96%) MS: 233.3 (M+H) +。
合成實例 實例 1 ：合成化合物 1 5-(4-(1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑
步驟 A將Pd(OAc) 2(0.426 g，1.90 mmol)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos) (1.81 g，3.80 mmol)添加至反應小瓶中，且添加1,4-二㗁烷(200 ml)，用氮氣脫氣10分鐘。用氮氣填充小瓶且密封。在100℃下加熱懸浮液10分鐘，隨後添加5-氯-2-(N-嗎啉基)-1,3-苯并㗁唑(3.32 g，13.9 mmol)，繼而 製備實例 1(4.50 g，12.7 mmol)及Cs 2CO 3(10.3 g，31.6 mmol)，且在100℃下加熱溶液20小時。藉由液相層析質法(LCMS)監測反應。反應混合物經由矽藻土過濾且在減壓下濃縮濾液。在HP-Sil管柱上使用Biotage凈化系統，藉由採用石油醚/乙酸乙酯梯度(100/0至80/20)純化殘餘物，得到呈灰白色固體之2-(N-嗎啉基)-5-(4-(1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)苯并[d]㗁唑化合物(化合物2，2.3 g，67.2%)。 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.09 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 7.80 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.62 - 7.68 (m, 1H), 7.38 - 7.43 (m, 1H), 7.34 (d, J= 8.10 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 8.70 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 6.69 (dd, J= 2.40, 8.70 Hz, 1H), 3.70 - 3.73 (m, 4H), 3.54 - 3.64 (m, 6H), 3.25 (m, 1H), 2.81 - 2.88 (m, 2H), 2.29 (s, 3H),1.96 - 2.04 (m, 4H)。MS: 558.2 (M+H) +。
步驟 B向來自上述 步驟 A之粗標題化合物(5.5 g，9.86 mmol)於1,4二㗁烷(50 ml)及MeOH (50 ml)中之經攪拌溶液中添加三級丁醇鈉(NaOtBu，5.6 g，59.10 mmol)，且在80℃下攪拌反應混合物16小時。藉由TLC監測反應完成。濃縮反應混合物，且在室溫下用水濕磨粗物質1小時。用水洗滌所獲得之固體且乾燥。用甲醇(50 ml)及乙醚(50 ml)洗滌固體且乾燥，得到呈淺黃色固體狀之5-(4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑(化合物1，2.65 g，71%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.67 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.30 - 7.34 (m, 1H), 7.26 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.05 - 7.09 (m, 1H), 6.97 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 6.72 (dd, J= 2.40, 8.80 Hz, 1H), 3.70 - 3.73 (m, 6H), 3.55 - 3.58 (m, 4H), 3.17 - 3.21 (m, 1H), 2.83 - 2.89 (m, 2H), 2.00 - 2.09 (m, 4H)。MS: 404.2 (M+H) +。
實例 3 ： 5-(5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑
在50 ml密封管中，使來自 製備實例 63之標題化合物(0.300 g，1.310 mmol)及來自 製備實例 47之標題化合物(0.432 g，1.310 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(10 ml)及水(2 ml)中，且用氮氣吹掃混合物。向此中添加碳酸鈉(0.416 g，3.93 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0.076 g，0.065 mmol)。在100℃下加熱反應混合物1小時。隨後使混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯及水稀釋。分離有機層且用乙酸乙酯萃取水層兩次。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在HP-Sil濾筒上使用Biotage Isolera One凈化系統，利用乙酸乙酯/石油醚之梯度(100/0至80/20)來純化粗化合物。收集含有化合物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.066 g，14%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.32 (s, 1H), 8.13 (dd, J= 2.40, 9.80 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 1.60, 8.40 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (t, J= 5.20 Hz, 4H), 3.62 (t, J= 4.40 Hz, 4H)。MS: 353.2 (M+H)。
實例 4遵循如實例3中所描述之鈴木偶合程序，製備以下化合物。
實例 溴衍生物 酸酯衍生物    產物    1. 產率；% 2. 1H-NMR 3. MH +(ESI)
實例 4 5-(1H- 吲唑 -3- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑   1. 16.6% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.17 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 2.00, 8.20 Hz, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.39-7.38 (m, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 3.76 (t, J = 5.20 Hz, 4H), 3.64 (t, J = 4.40 Hz, 4H) 3. 321.1
實例 5 ： 5-((1H- 吲唑 -3- 基 ) 乙炔基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑
步驟 A向3-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑(0.358 g，1.314 mmol)於DMF (20 ml)中之溶液中添加三乙胺(15 ml，0.857 mmol)及 製備實例 48(0.3 g，1.314 mmol)，且用氮氣吹掃混合物5分鐘。添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (0.922 g，1.314 mmol)及碘化銅(I) (0.250 g，1.314 mmol)，且在室溫下攪拌混合物12小時。經由矽藻土過濾反應混合物且濃縮濾液。殘餘物由乙酸乙酯與DCM之混合物再結晶，得到2-(N-嗎啉基)-5-((1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-3-基)乙炔基)苯并[d]㗁唑(0.22 g，33.5%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.21 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.00 Hz, 2H), 7.77 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.40 Hz, 3H), 3.75 - 3.73 (m, 4H), 3.64 - 3.62 (m, 4H), 2.35 (s, 3H)。MS: 499.0(M+H) +。
步驟 B向來自 步驟 A之2-(N-嗎啉基)-5-((1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-3-基)乙炔基)苯并[d]㗁唑(0.18 g，0.361 mmol)於THF (2.5 ml)及水(1 ml)中之溶液中添加KOH (101 mg，mg，1.805 mmol)，且在55℃下加熱所得混合物12小時。將粗混合物濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到5-((1H-吲唑-3-基)乙炔基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑(0.05 g，40.2%)1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.49 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.59-7.60 (m, 2H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.45 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 3.73-3.74 (m, 4H), 3.62-3.63 (m, 4H)  MS: 345 (M+H) +。
實例 6遵循如 實例 5中所描述之鈴木偶合程序，製備以下化合物。
實例 溴衍生物 炔烴衍生物 產物 1. 產率；% 2. 1H-NMR 3. MH +(ESI)
實例 6 5-((1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙炔基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑   1. 31% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.54 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 3H), 7.25-7.18 (m, 3H), 3.75-3.73 (m, 4H), 3.63-3.61 (m, 4H)。 3. 344.3
實例 7 ： N-(1H- 吲哚 -3- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 -5- 甲醯胺
步驟 A向密封管中添加含5-溴-2-(N-嗎啉基)-1,3-苯并㗁唑(製備實例38，600 mg，2.12 mmol)及Zn(CN) 2(298.62 mg，2.54 mmol，161.42 ml)之DMF (10 ml)。隨後在N 2下添加Pd(PPh 3) 4(1.22 g，1.06 mmol)。將混合物加熱至80℃且攪拌3小時。將反應混合物倒入EDTA飽和溶液(80 ml)及繼而乙酸乙酯(30 ml)中。在20℃下攪拌溶液2小時且分離水相且用乙酸乙酯(2×20 ml)萃取。經合併之有機層用水(2×20 ml)及鹽水(20 ml)連續洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠層析(管柱高度：250 mm，直徑：100 mm，100-200篩孔矽膠，石油醚/乙酸乙酯=20/1至5/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑-5-甲腈(440 mg，90.57%)。MS: 230.0 (M+H) +。
步驟 B將來自上述 步驟 A之化合物(400 mg，1.74 mmol)、TFA (2 ml)及H 2SO 4(2 ml)之混合物加熱至60℃且攪拌6小時。使反應混合物冷卻至20℃，隨後添加至2.0 M HCl水溶液中。用乙酸乙酯(3×30 ml)萃取溶液，且用H 2O (3×20 ml)洗滌經合併之有機層且經Na 2SO 4乾燥以獲得呈棕色固體狀之2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑-5-甲醯胺(300 mg，粗物質)。MS: 248.0 (M+H) +。
步驟 C向密封管中添加3-溴吲哚-1-甲酸三級丁酯(210.82 mg，711.83 mmol)、含來自上述 步驟 B之化合物(110 mg，444.89 mmol)之1,4-二㗁烷(2 ml)。隨後在N 2氛圍下添加Cs 2CO 3(289.91 mg，889.79 mmol)及BrettPhos Pd G3 (40.33 mg，44.49 mmol)。將攪拌混合物加熱至100℃且攪拌3小時。將反應混合物倒入80 ml EDTA飽和溶液，繼而30 ml乙酸乙酯中。在20℃下攪拌溶液2小時。此後，分離水相且用乙酸乙酯(2×20 ml)萃取。經合併之有機層用水(2×20 ml)及鹽水(20 ml)連續洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (SiO2，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑-5-甲醯胺基)-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯(130 mg，74%)。
步驟 D在20℃下攪拌來自上述 步驟 C之化合物(110 mg，237.84 mmol)於HCl/乙酸乙酯(4 M，59.46 ml)中之溶液1小時。過濾固體且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80×40 mm×3 µm；移動相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B%：15%-45%，8分鐘中性)純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(26.48 mg，31%)。MS: 363.1 (M+H) +。
實例 8 ： 5-(4-(1H- 吲唑 -3- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑
步驟 A使製備實例11 (400 mg，1.186 mmol)及製備實例47 (431 mg，1.304 mmol)溶解於吡啶(20 ml)中。隨後，添加乙酸銅(II) (538 mg，2.96 mmol)及分子篩(1.186 mmol)，且在100℃下加熱所得混合物12小時。濃縮反應混合物，添加乙酸乙酯(50 ml)及水(50 ml)。分離各相，有機層用鹽水洗滌，且隨後經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。在HP-Sil濾筒上使用Biotage Isolera One凈化系統，利用石油醚及乙酸乙酯之梯度(100/0至55/45)來純化粗化合物，得到呈棕色膠狀固體狀之2-(N-嗎啉基)-5-(4-(1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-1-基)苯并[d]㗁唑(250 mg，36%)。MS: 540.1 (M+H) +。
步驟 B向來自 步驟 A之2-(N-嗎啉基)-5-(4-(1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-1-基)苯并[d]㗁唑(250 mg，0.463 mmol)於1,4-二㗁烷(5 ml)及MeOH (5 ml)中之溶液中添加三級丁醇鈉(267 mg，2.78 mmol)，且在70℃下加熱反應混合物12小時，之後藉由TLC監測進展。在反應完成之後，將粗混合物濃縮且在矽膠管柱上使用Biotage Isolera One凈化系統，用乙酸乙酯/己烷(90/10)溶離來純化。殘餘物由乙醚及甲醇再結晶，得到呈白色固體狀之標題化合物(50 mg，27%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.08 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.24 - 8.26 (m, 2H), 7.96 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.68 - 7.69 (m, 1H), 7.56 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.41 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 7.21 (t, J= 7.20 Hz, 1H), 3.74 - 3.76 (m, 4H), 3.63 - 3.64 (m, 4H)。MS: 387.1 (M+H) +。
實例 9遵循如 實例 8中所描述之偶合及脫除保護基程序，製備以下化合物。
實例 胺衍生物 酸酯衍生物 產物 1. 產率；% 2. 1H-NMR 3. MH +(ESI)
實例 9 5-(4-(1H- 吲哚 -3- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑    1. 32% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 11.23 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.00, 8.60 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 3.76-3.74 (m, 4H), 3.64-3.63 (m, 4H)。 3. 386.1
實例 10 5-(3-(1H- 吲唑 -3- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑       1. 21% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ :13.19 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 3.77-3.75 (m, 4H), 3.66-3.64 (m, 4H)。 3. 387.3
實例 11 5-(3-(1H- 吲哚 -3- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑       1. 25% 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.33 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.65 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 3.60 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 3.76-3.75 (m, 4H), 3.65-3.64 (m, 4H)。 3. 386.1
實例 12 ： N-(2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -3- 甲醯胺
在0℃下向1-苯基吡咯-3-甲酸(0.25 g，0.00134 mol)及2-(N-嗎啉基)-1,3-苯并㗁唑-5-胺(製備實例41，0.327 g，0.00147 mol)於DCM (10 ml)中之經攪拌溶液中添加三乙胺(0.55 ml)，且在室溫下攪拌混合物10分鐘。隨後，添加2-氯-N-甲基碘化吡錠(向山試劑) (0.512 g，0.002 mol)，且在室溫下攪拌反應混合物12小時。在如藉由LCMS所證明之反應完成之後，用二氯甲烷(2×30 ml)及水(30 ml)稀釋反應混合物。分離各相且用二氯甲烷(2×30 ml)萃取水相兩次。經合併之有機物經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發溶劑。在HP-Sil管柱(Biotage)上用DCM/MeOH之梯度(100/0至96/04)溶離來純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.075 g，15%)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.20 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.19-7.21 (m, 2H), 3.74 (t, J = 5.20 Hz, 4H), 3.60 (t, J = 4.40 Hz, 4H)。MS: 363.2 (M+H) +。
遵循如 實例 12中所描述之醯胺偶合程序，製備以下化合物。
實例 酸衍生物 胺基衍生物 產物 1. 產率；% 2. 1H-NMR 3. MH +(ESI)
實例 13 N-(2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 -5- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 甲醯胺 1. 22% 2.1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.25 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 1.60, 7.60 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 1.60, 4.80 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.22 (dd, J = 4.80, 8.00 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 5.20 Hz, 4H), 3.60 (t, J = 4.40 Hz, 4H)。 3. 364.2
實例 14 N-(2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 -6- 基 )-1H- 吲哚 -3- 甲醯胺 1. 61% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 11.73 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.47-7.48 (m, 1H), 7.40-7.41 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.21-7.22 (m, 2H), 3.73-3.74 (m, 4H), 3.57-3.58 (m, 4H)。 3. 363.2
實例 15 N-(2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 -6- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 甲醯胺 1. 15% 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.22 (bs, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 4H), 3.60-3.57 (m, 4H)。 3. 364.2
實例 16 N-(2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 -6- 基 )-1H- 吲唑 -3- 甲醯胺   1. 12% 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.29 (t, J = 8.40 Hz, 2H), 3.75-3.73 (m, 4H), 3.60-3.58 (m, 4H)。 3. 364.1
實例 17 5- 氟 -N-(2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 噻唑 -6- 基 )-1H- 吲哚 -3- 甲醯胺 1. 7% 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.43 - 8.26 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 10.2, 2.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.40 (m, 3H), 7.04 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 5.9, 3.9 Hz, 4H), 3.53 (dd, J = 5.8, 4.0 Hz, 4H)。 3. 397.17
實例 18 N-(2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 -5- 基 )-1H- 吲唑 -3- 甲醯胺 1. 28% 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.75 (br s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 4H), 3.66 - 3.57 (m, 4H)。 3. 364.0
實例 19-103.遵循布赫瓦爾德及索諾加希拉(Sonoghashira)偶合之通用程序製備本發明之實例。所使用之特定程序為：
程序 1 ：向胺衍生物(0.15 g，1當量)於無水1,4-二㗁烷(5 ml)中之經攪拌溶液中添加如表1中所指示之對應溴或氯衍生物(1當量)及三級丁醇鈉(3當量)。在N 2氛圍下將反應混合物脫氣10分鐘。隨後添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (Pd 2(dba) 3；0.05當量)及2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(Ru-Phos；0.1當量)，且將反應混合物加熱至100℃，之後藉由LCMS監測進展。在反應完成之後，混合物經由矽藻土過濾且用乙酸乙酯洗滌。在減壓下濃縮濾液以得到粗產物。藉由急驟管柱層析或製備型HPLC純化粗物質，得到受甲苯磺醯基保護之化合物。向甲苯磺醯基化合物(1.0當量)於1,4-二㗁烷:MeOH (1:1，10 vol)中之溶液中添加NaOtBu (3當量)，且在70℃下加熱所得混合物6小時。在真空下濃縮反應混合物且藉由急驟管柱層析或製備型HPLC純化粗物質，得到如表1中所指示之最終化合物。
程序 2 ：向胺衍生物(0.15 g，1當量)於無水1,4-二㗁烷(5 ml)中之經攪拌溶液中添加如表1中所指示之對應溴或氯衍生物(1當量)及三級丁醇鈉(3當量)。在N 2氛圍下使反應混合物脫氣10分鐘。隨後添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (Pd 2(dba) 3；0.05當量)及2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(Ru-Phos；0.1當量)，且在100℃下加熱反應混合物，之後藉由LCMS監測進展。在反應完成之後，混合物經由矽藻土過濾且用乙酸乙酯洗滌。在減壓下濃縮濾液以得到粗產物。藉由急驟管柱層析或製備型HPLC純化粗物質，得到如表1中所指示之最終化合物。
程序 3 ：將Pd(OAc) 2(0.1當量)及Xphos (0.3當量)添加至反應小瓶中且添加脫氣1,4-二㗁烷(4 ml)。用氬氣填充小瓶且密封。在110℃下加熱懸浮液1分鐘，隨後添加胺衍生物(70 mg，1當量)、溴或氯衍生物(1.1當量)及Cs 2CO 3(3.5當量)，且在100℃下加熱溶液18小時。用乙酸乙酯(30 ml)及水(30 ml)稀釋反應混合物。分離各相且用乙酸乙酯(2×30 ml)萃取水相。經合併之有機物經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發溶劑。在HP-Sil管柱(Biotage)上，用DCM/MeOH之梯度(100/0至95/05)溶離來純化粗物質，得到受甲苯磺醯基保護之化合物。
向甲苯磺醯基化合物(1.0當量)於1,4-二㗁烷:MeOH (1:1，10 vol)中之溶液中添加NaOtBu (3當量)且在70℃下加熱所得混合物6小時。在真空下濃縮反應混合物且藉由急驟管柱層析或製備型HPLC，之後在適當時藉由對掌性超臨界流體(SFC)層析來純化粗產物以獲得如表1中所指示之最終化合物。
程序 4 ：向胺衍生物(0.15 g，1當量)於無水1,4-二㗁烷(5 ml)中之經攪拌溶液中添加如表1中所指示之對應溴或氯衍生物(1當量)及Cs 2CO 3(3當量)。在N 2氛圍下將反應混合物脫氣10分鐘。隨後添加Pd(OAc) 2(0.1當量)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(XPhos；0.3當量)，且在100℃下加熱反應混合物，之後藉由LCMS監測進展。在反應完成之後，粗混合物經由矽藻土過濾且用乙酸乙酯(30 ml)洗滌。在減壓下濃縮濾液以得到粗產物。藉由急驟管柱層析或製備型HPLC純化粗物質，得到受甲苯磺醯基保護之化合物。向甲苯磺醯基化合物(1.0當量)於1,4-二㗁烷/MeOH (1/1，10 vol)中之溶液中添加NaOtBu (3當量)且在70℃下加熱所得混合物6小時。在真空下濃縮反應混合物且藉由急驟管柱層析或製備型HPLC純化粗產物，得到如表1中所指示之最終化合物。
程序 5向胺衍生物(150 mg，1當量)於無水1,4-二㗁烷(5 ml)中之經攪拌溶液中添加對應溴或氯衍生物(1當量)及三級丁醇鈉(3當量)。在N 2氛圍下將反應物脫氣10分鐘。向此反應混合物中添加Ruphos G4 Pd (0.3當量)且在100℃下加熱，之後藉由LCMS監測進展。在反應完成之後，粗混合物經由矽藻土過濾，用乙酸乙酯(30 ml)洗滌。在減壓下濃縮濾液且藉由管柱層析或製備型HPLC，之後在適當時藉由對掌性超臨界流體(SFC)來純化粗物質以獲得如表1中所指示之最終化合物。
程序 6向胺衍生物(150 mg，1當量)於無水1,4-二㗁烷(5 ml)中之經攪拌溶液中添加對應溴或氯衍生物(1當量)、磷酸鉀(3當量)，且在N 2氛圍下脫氣10分鐘。向此反應混合物中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (Pd 2(dba) 3；0.15當量)，且將2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(XPhos，0.4當量)加熱至100℃直至反應完成。在反應完成之後，反應混合物經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在減壓下濃縮濾液且藉由管柱層析或製備型HPLC來純化粗物質，得到如表1中所指示之最終化合物。
程序 7向乙炔基衍生物(1當量)及溴或氯衍生物(1當量)於DMF (10 ml)中之經攪拌溶液中添加CuI (0.05當量)、PdCl 2(PPh 3) 2(0.1當量)及三乙胺(5當量)。在微波反應器中在120℃下加熱反應混合物1小時或在室溫下加熱16小時。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，反應混合物經由矽藻土過濾且用乙酸乙酯(30 ml)洗滌。在減壓下濃縮濾液以得到粗產物。藉由急驟管柱層析或製備型HPLC，繼而在適當時對掌性SFC分離來純化粗物質，得到如表1中所指示之最終化合物。
表 1
實例 胺衍生物 鹵基衍生物    產物    1. 產率；% 2. 1H-NMR 3. MH +(ESI) 4. 合成程序
實例 19 5-(4-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 1. 68% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.81 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 3.72-3.67 (m, 6H), 3.56 (t, J = 4.80 Hz, 4H), 2.93-2.78 (m, 3H), 2.04 (t, J = 20.80 Hz, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H) 3. 403.1 4.程序3
實例 20 5-(4-(1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 1. 35% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 11.35 (s, 1H), 8.18-8.17 (m, 1H), 8.02 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 7.26-7.25 (m, 2H), 7.01-7.02 (m, 1H), 6.95 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 6.71-6.70 (m, 1H), 3.72-3.67 (m, 6H), 3.56-3.55 (m, 4H), 2.92-2.91 (m, 1H), 2.81 (t, J = 10.80 Hz, 2H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.84-1.83 (m, 2H)。 3. 404.2 4.程序3
實例 21 5-(4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 1. 31% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.24-8.23 (m, 1H), 8.04 (dd, J = 1.20, 7.80 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.05-7.04 (m, 1H), 6.96 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.40, 8.60 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.71-3.68 (m, 5H), 3.56-3.55 (m, 4H), 2.82-2.79 (m, 3H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.82-1.81 (m, 2H)。 3. 418.2 4.程序3
實例 22 5-(4-(5- 氟 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 1. 23% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 11.52 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.88 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.92 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.92 Hz, 1H), 3.56-3.42 (m, 9H), 2.77-2.80 (m, 4H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H) 3. 422.2 4.程序3
實例 23 5-(4-(5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 1. 23% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.23 (s, 1H), 7.96-7.95 (m, 1H), 7.45 (d, J = 3.08 Hz, 1H), 7.25-7.24 (m, 1H), 6.95 (d, J = 2.52 Hz, 1H), 6.70-6.69 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 9H), 3.57-3.56 (m, 4H), 2.81-2.78 (m, 3H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 2H 3. 436.0 4.程序3
實例 24 4-(6-(4-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉 1. 48% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.81 (s, 1H), 8.34 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.00 Hz, 2H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 1H), 4.36 (d, J = 12.80 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 5.20 Hz, 4H), 3.51 (t, J = 4.80 Hz, 4H), 3.05-2.92 (m, 3H), 2.04 (d, J = 11.20 Hz, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H)。 3. 419.9 4.程序2
實例 25 5-(4-( 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 1. 30% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.48 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.22-7.23 (m, 2H), 6.93-6.92 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 3.69-3.71 (m, 6H), 3.56-3.55 (m, 4H), 3.17-3.16 (m, 1H), 2.87-2.85 (m, 2H), 2.15-2.11 (m, 2H), 1.81-1.80 (m, 2H)。 3.404.2 4.程序2
實例 26 4-(6-(4-(5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉 1. 17% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.23 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.97-7.96 (m, 1H), 7.94 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.74-3.73 (m, 9H), 3.55-3.54 (m, 4H), 2.84-2.87 (m, 3H), 2.09-2.07 (m, 2H), 1.77-1.75 (m, 2H)。 3. 453.2 4.程序3
實例 27 4-(6-(4-(5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉 1. 10% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.33 (d, J = 0.40 Hz, 1H), 8.23-8.22 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 2.80, 9.60 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.35 (d, J = 13.20 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 8.00 Hz, 3H), 3.72 (d, J = 4.80 Hz, 4H), 3.51 (t, J = 4.40 Hz, 4H), 3.02-2.90 (m, 3H), 2.04 (d, J = 11.20 Hz, 2H), 1.70-1.64 (m, 2H)。 3.453.2 4.程序3
實例 28 4-(6-(4-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉 1. 52% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6):  δ 10.81 (s, 1H), 8.15 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 3.77-3.73 (m, 6H), 3.58-3.54 (m, 4H), 2.94-2.86 (m, 3H), 2.08 (d, J = 11.60 Hz, 2H), 1.86-1.82 (m, 2H)。 3. 420.0 4.程序1
實例 29 4-(6-(4-( 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ) 嗎啉 1. 11% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) : δ 8.48 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.44 (t, J = 4.00 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 6H), 3.49 (t, J = 4.80 Hz, 4H), 3.17 (s, 1H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.13 (d, J = 12.40 Hz, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H) 3. 420.1 4.程序3
實例 30 4-(6-(4-(6- 氟 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ) 嗎啉 1. 20% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) : δ 8.42 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 3.20, 8.40 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.40, 8.60 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 4.80 Hz, 4H), 3.58 (t, J = 4.40 Hz, 4H), 3.24-3.14 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.16 (d, J = 12.00 Hz, 2H), 1.88-1.80 (m, 4H) 3. 438.2 4.程序3
實例 31 5-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 1. 60% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.54 (dd, J = 1.60, 4.40 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 1.60, 8.00 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 4.40, 8.00 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.72 (t, J = 5.20 Hz, 6H), 3.56 (t, J = 4.40 Hz, 4H), 3.23-3.18 (m, 1H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.12-1.99 (m, 4H)。 3. 419.1 4.程序2
實例 32 5-(4-(5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 1. 16% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.29-8.28 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 2.40, 10.20 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.72-6.71 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.84-3.82 (m, 5H), 3.72-3.71 (m, 4H), 3.57-3.55 (m, 4H), 3.44-3.43 (m, 2H), 2.64 (bs, 2H)。 3. 434.2 4.程序2
實例 33 5-(3-(5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 對映純 1 1. 44% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.24-8.25 (m, 1H), 8.01 (dd, J = 2.80, 9.60 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 3.70-3.71 (m, 9H), 3.54-3.55 (m, 5H), 3.41-3.42 (m, 2H), 3.24-3.26 (m, 1H), 2.10-2.21 (m, 1H) 3. 422.0 4.程序5
實例 34 5-(3-(5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 對映純 2 1. 24% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.25-8.24 (m, 1H), 8.01 (dd, J = 2.80, 9.60 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70-3.71 (m, 6H), 3.56-3.55 (m, 4H), 3.41-3.40 (m, 2H), 3.26 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 2.10-2.21 (m, 1H) 3. 422.0 4.程序5
實例 35 4-(6-(4-(1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉 1. 6% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.34 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 4.35 (d, J = 12.80 Hz, 2H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.50-3.53 (m, 5H), 3.01 (t, J = 10.40 Hz, 2H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.87-1.91 (m, 2H)。 3. 421.1 4.程序5
實例 36 N-(1H- 吲唑 -3- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 -5- 胺 1.5% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 7.83 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.50-7.36 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 2.00, 8.60 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.75 (t, J = 5.20 Hz, 4H), 3.63 (t, J = 4.40 Hz, 4H)。 3. 336.1 4.程序6
實例 37 5-(3-(1H- 吲唑 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 對映純 1 1. 10% 2  1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 12.75 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 5.20 Hz, 5H), 3.56-3.53 (m, 6H), 3.41-3.47 (m, 2H)。 3. 390.2 4.程序3
實例 38 5-(3-(1H- 吲唑 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 對映純 2 1. 10% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 12.75 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.54 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.78 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 5.20 Hz, 5H), 3.57-3.53 (m, 6H), 3.47-3.41 (m, 2H)。 3. 390.2 4.程序3
實例 39 5-(3-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 對映純 1 1. 19% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.89 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.10-7.07 (m, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.52 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 2.00, 8.60 Hz, 1H), 3.75-3.70 (m, 6H), 3.56-3.54 (m, 4H), 3.44-3.34 (m, 3H), 2.21-2.16 (m, 2H)。 3. 389.2 4.程序3
實例 40 5-(3-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 對映純 2 1. 14% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.89 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 3.89-3.70 (m, 6H), 3.61-3.54 (m, 4H), 3.48-3.41 (m, 3H), 2.30-2.14 (m, 2H)。 3. 389.2 4.程序3
實例 41 4-(6-(4-(1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉 1. 26% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.68 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 795 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 6H), 3.54-3.57 (m, 4H), 3.33-3.20 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 4H) 3. 421.2 4.程序5
實例 42 4-(6-(4-(1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 噻唑并 [5,4-b] 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉 1. 57% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.68 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 3.86 (d, J = 12.40 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.20 Hz, 4H), 3.57 (t, J = 4.80 Hz, 4H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 4H)。 3. 421.2 4.程序6
實例 43 5-(4-(1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 1. 52% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.66 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.47 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 16.00 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 5.20 Hz, 4H), 3.60 (t, J = 4.40 Hz, 4H), 3.31-3.29 (m, 1H), 3.00 (t, J = 10.80 Hz, 2H), 2.04-2.02 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H)。 3. 405.2 4.程序5
實例 44 4-(6-(4-(1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ) 嗎啉 1. 35% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.67 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.02-7.07 (m, 2H), 4.04-4.03 (m, 6H), 3.77-3.72 (m, 4H), 3.22-3.18 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 4H)。 3. 420.2 4.程序5
實例 45 6-(4-(1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 㗁唑并 [5,4-c] 吡啶 1. 7% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):      δ 12.73 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.34 (d, J = 12.80 Hz, 2H), 3.71-3.70 (m, 4H), 3.63-3.62 (m, 4H), 3.25-3-34 (m, 1H), 2.98 (t, J = 11.20 Hz, 2H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H)。 3. 405.0 4.程序5
實例 46 5-((5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 乙炔基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 1. 22% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):    δ 8.37-8.36 (m, 1H), 8.04-8.03 (m, 2H), 7.51-7.50 (m, 1H), 7.46-7.45 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74-3.73 (m, 4H), 3.62-3.61 (m, 4H)。 3. 377.3 4.程序7
實例 47 6-(4-(1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 1. 8% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):    δ 12.83 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 3.74-3.72 (m, 6H), 3.60-3.59 (m, 4H), 3.19-3.18 (m, 1H), 2.91-2.89 (m, 2H), 2.03-2.02  (m, 4H)。 3. 405.0 4.程序2
實例 48 6-(4-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 㗁唑并 [5,4-c] 吡啶 1. 22% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):   δ 10.78 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 6.96-6.95 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.35 (d, J = 12.00 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 4.40 Hz, 8H), 2.95-2.92 (m, 3H), 2.03 (d, J = 12.40 Hz, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H)。 3. 404.2 4.程序2
實例 49 6-(4-(1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 㗁唑并 [5,4-b] 吡啶 1. 15% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):   δ 12.68 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 3.61-3.60 (m, 6H), 3.38-3.34 (m, 5H), 2.92-2.90 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 4H) 3. 405.0 4.程序6
實例 50 5-(4-(1H- 吲唑 -3- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 1. 37% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 13.00 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.91 (bs, 2H), 3.72-3.71 (m, 4H), 3.57-3.56 (m, 4H), 3.46 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 2.85 (bs, 2H)。 3. 402.1 4.程序5
實例 51 5-(4-(5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 1. 45% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 7.39-7.38 (m, 2H), 7.21-7.24 (m, 2H), 6.96-6.95 (m, 2H), 6.70-6.69 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 9H), 3.56-3.55 (m, 4H), 2.82-2.79 (m, 3H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.79-1.77 (m, 2H) 3. 435.3 4.程序5
實例 52 6-(4-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 1. 50% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.80 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.12-7.12 (m, 3H), 7.07 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 2.00, 8.60 Hz, 1H), 3.71-3.68 (m, 6H), 3.53-3.52 (m, 4H), 2.83-2.82 (m, 3H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.83-1.82 (m, 2H) 3. 403.2 4.程序1
實例 53 5-(4-(6- 氟 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 1. 23% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 11.14 (s, 1H), 8.29-8.28 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 2.80, 10.00 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.70 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 3.69-3.66 (m, 6H), 3.56-3.55 (m, 4H), 3.00-2.98 (m, 1H), 2.79-2.77 (m, 2H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.90-1.89 (m, 2H)。 3. 421.9 4.程序3
實例 54 5-(4-(1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 1. 64% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) :δ 11.39 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.70-6.72 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 6H), 3.56-3.55 (m, 4H), 2.82-2.79 (m, 3H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.85-1.84 (m, 2H)。 3. 404.1 4.程序3
實例 55 5-(4-(1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 1. 8% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.39 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.50-7.49 (m, 2H), 7.44-7.43 (m, 1H), 7.20-7.20 (m, 1H), 3.66-3.65 (m, 8H), 3.12-3.08 (m, 3H), 2.69-2.68 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.73-1.72 (m, 2H)。 3. 404.0 4.程序5
實例 56 5-(4-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 1. 10% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.55 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.80, 13.20 Hz, 2H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.94-6.93 (m, 2H), 6.90 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.72-6.71 (m, 1H), 3.73-3.71 (m, 4H), 3.57-3.56 (m, 4H), 3.30-3.28 (m, 4H), 3.13-3.12 (m, 4H)。 3. 404.0 4.程序1
實例 57 4-(5-(4-(5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 噻唑并 [5,4-b] 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉 1. 14% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22-8.21 (m, 1H), 7.97-7.96 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.89 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 4.35-4.31 (m, 2H), 3.73-3.72 (m, 7H), 3.48-3.47 (m, 4H), 2.96-2.93 (m, 3H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.64-1.63 (m, 2H)。 3. 453.2 4.程序2
實例 58 6-(4-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 㗁唑并 [4,5-c] 吡啶 1. 28% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.78 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.06-7.04 (m, 3H), 6.96-6.95 (m, 1H), 4.37-4.34 (m, 2H), 3.73-3.71 (m, 4H), 3.55-3.54 (m, 4H), 3.01-3.00 (m, 3H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.71-1.70 (m, 2H)。 3. 404.2 4.程序1
實例 59 6-(4-( 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 1. 10% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18-7.14 (m, 3H), 6.89-6.88 (m, 2H), 3.71-3.70 (m, 6H), 3.53-3.52 (m, 4H), 3.16-3.15 (m, 1H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.81-1.80 (m, 2H)。 3. 404.0 4.程序2
實例 60 5-(5-(5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 六氫環戊并 [c] 吡咯 -2(1H)- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 1. 50% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.21-8.20 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 2.80, 9.60 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.37-6.36 (m, 1H), 3.71-3.70 (m, 7H), 3.55-3.54 (m, 4H), 3.21-3.20 (m, 5H), 2.88-2.87 (m, 2H), 2.46-2.34 (m, 2H), 1.52-1.51 (m, 2H)。 3. 462.2 4.程序3
實例 61 5-(4-(5- 氟 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 1. 28% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.80 (s, 1H), 7.60-7.59 (m, 1H), 7.50-7.49 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 2H), 6.96 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 3.71-3.69 (m, 6H), 3.56-3.55 (m, 4H), 3.16-3.14 (m, 1H), 2.88-2.87 (m, 2H), 2.03-2.01 (m, 4H)。 3. 422.3 4.程序5
實例 62 4-(5-(4-(1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉 1. 62% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12.66 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.07 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.43-4.39 (m, 2H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.56-3.54 (m, 4H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.05 (t, J = 11.60 Hz, 2H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.85-1.84 (m, 2H)。 3. 421.2 4.程序5
實例 63 4-(5-(4-(1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ) 嗎啉 1. 62% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12.66 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 2.40, 8.60 Hz, 1H), 3.84-3.81 (m, 2H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.52-3.51 (m, 4H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.89-2.88 (m, 2H), 2.00-1.99 (m, 4H)。 3. 420.2 4.程序5
實例 64 5-(4-(1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 㗁唑并 [5,4-b] 吡啶 1. 51% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.66 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.31-7.30 (m, 1H), 7.05-7.04 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 4.29-4.26 (m, 2H), 3.72-3.71 (m, 4H), 3.53-3.52 (m, 4H), 3.01-3.00 (m, 3H), 2.04-2.02 (m, 2H), 1.93-1.91 (m, 2H)。 3. 405.2 4.程序5
實例 65 4-(6-(4-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 噻唑并 [5,4-b] 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉 1. 53% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.81 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 12.40 Hz, 2H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.57-3.56 (m, 4H), 2.92-2.89 (m, 3H), 2.07 (d, J = 12.40 Hz, 2H), 1.80-1.78 (m, 2H)。 3. 420.3 4.程序5
實例 66 4-(6-(4-(1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉 1. 27% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.66 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.39 (d, J = 12.80 Hz, 2H), 3.73-3.72 (m, 4H), 3.61-3.60 (m, 4H), 3.02-3.01 (m, 3H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H)。 3. 421.0 4.程序5
實例 67 4-(6-(4-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉 1. 55% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.78 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.04-7.03 (m, 2H), 6.96-6.95 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.42-4.39 (m, 2H), 3.73-3.72 (m, 4H), 3.60-3.58 (m, 4H), 2.98-2.95 (m, 3H), 2.01-2.00 (m, 2H), 1.66-1.64 (m, 2H)。 3. 420.0 4.程序2
實例 68 5-(4-(1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 1. 39% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) :  δ 7.60 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.14-7.13 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.24 Hz, 1H), 6.70-6.69 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 9H), 3.56-3.55 (m, 4H), 2.82-2.79 (m, 3H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H)。 3. 417.1 4.程序3
實例 69 5-(4-(5- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 1. 28% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.92 (s, 1H), 7.33-7.32 (m, 2H), 7.23-7.22 (m, 2H), 6.90-6.89 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 2.32, 8.68 Hz, 1H), 3.71-3.67 (m, 6H), 3.56-3.55 (m, 4H), 2.82-2.79 (m, 3H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.78-1.76 (m, 2H)。 3. 421.2 4.程序3
實例 70 6-(4-(5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 1. 55% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23-8.22 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 2.40, 9.80 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 2.00, 8.60 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.71-3.68 (m, 6H), 3.53-3.52 (m, 4H), 2.82-2.81 (m, 3H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.79-1.78 (m, 2H) 3. 436.2 4.程序3
實例 71 4-(5-(4-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 噻唑并 [5,4-b] 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉 1. 17% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 10.80 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.11-7.10 (m, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.89 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 4.36-4.32 (m, 2H), 3.73-3.72 (m, 4H), 3.48-3.47 (m, 4H), 2.98-2.95  (m, 3H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.68-1.67 (m, 2H)。 3. 420.2 4.程序1
實例 72 6-(4-(1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 㗁唑并 [4,5-c] 吡啶 1. 4% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.77 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 7.05-7.04 (m, 2H), 4.36-4.33 (m, 2H), 3.73-3.72 (m, 4H), 3.55-3.54 (m, 4H), 2.98-2.97 (m, 3H), 1.90-1.88 (m, 4H)。 3. 405.1 4.程序5
實例 73 5-(4-(4- 氟 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 1. 44% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.99 (s, 1H), 7.32-7.25 (m, 3H), 6.96 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 5.20 Hz, 6H), 3.57-3.55 (m, 4H), 3.25-3.20 (m,1H), 2.86-2.83 (m, 2H), 2.05-2.01 (m, 4H)。 3. 422.2 4.程序3
實例 74 5-(4-(6- 氟 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 1. 31% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.75 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 5.20, 8.80 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 3.73-3.69 (m, 6H), 3.57-3.55 (m, 4H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.08-1.91 (m, 4H)。 3. 422.2 4.程序3
實例 75 5-(4-(7- 氟 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 1. 17% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 7.65 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 7.06-7.05 (m, 1H), 6.97 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 3.71-3.70 (m, 6H), 3.57-3.55 (m, 4H), 3.21-3.19 (m, 1H), 2.84-2.83 (m, 2H), 2.03-2.01 (m, 4H)。 3. 422.2 4.程序5
實例 76 5-(4-(5- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 1. 30% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.52 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 0.80, 8.60 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.00, 8.60 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 6.80 Hz, 6H), 3.57-3.56 (m, 4H), 3.16-3.15 (m, 1H), 2.82-2.81 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.03-2.02 (m, 4H) 3. 418.3 4.程序3
實例 77 5-(4-(6- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 1. 64% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.49 (s, 1H), 7.25-7.24 (m, 2H), 6.91-6.89 (m, 3H), 6.71 (dd, J = 2.00, 8.60 Hz, 1H), 3.72-3.71 (m, 6H), 3.56-3.55 (m, 5H), 2.84-2.82 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.02-2.00 (m, 4H) 3. 418.3 4.程序3
實例 78 5-(4-(7- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 1. 9 % 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.49 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 6.97-6.96 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 3.71-3.70 (m, 6H), 3.56-3.55 (m, 5H), 2.85-2.83 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.05-2.04 (m, 4H) 3. 418.2 4.程序2
實例 79 5-(4-(1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 1. 59% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.03 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.00-6.99 (m, 2H), 6.73-6.72 (m, 1H), 3.72-3.71 (m, 4H), 3.57-3.56 (m, 4H), 3.48-3.46 (m, 4H), 3.29-3.28 (m, 4H)。 3. 405.2 4.程序5
實例 80 5-(4-(1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(4- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 苯并 [d] 㗁唑 1. 60% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.66 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.30-7.31 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 3.81-3.80 (m, 2H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.39-3.38 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.20-3.19 (s, 1H), 2.86-2.83 (m, 2H), 1.94-1.93 (m, 6H), 1.52-1.51 (m, 2H)。 3. 432.3 4.程序5
實例 81 4-(5-(3-(5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ) 嗎啉 1. 43% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.25 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.80, 9.60 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.72 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 3.81-3.79 (m, 4H), 3.71-3.70 (m, 5H), 3.40-3.38 (m, 6H), 3.29 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 2.46-2.45 (m, 1H), 2.14-2.13 (m, 1H)。 3. 438.1 4.程序5
實例 82 4-(6-(3-(5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ) 嗎啉 對映純 1 1. 28% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (q, J = 1.60 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.80, 9.80 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 3.80-3.79 (m, 5H), 3.71-3.70 (m, 5H), 3.40-3.38 (m, 5H), 3.28 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 2.44-2.43 (m, 1H), 2.16-2.14 (m, 1H)。 3. 438.2 4.程序5
實例 83 4-(6-(3-(5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ) 嗎啉 對映純 2 1. 40% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (t, J = 2.40 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.80, 9.80 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 2.00, 8.60 Hz, 1H), 3.81-3.79 (m, 4H), 3.73-3.71 (m, 5H), 3.40-3.38 (m, 6H), 3.28-3.26 (m, 2H), 2.16 (q, J =  Hz, 1H)。 3. 438.2 4.程序
實例 84 6-(3-(5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 㗁唑并 [5,4-b] 吡啶 對映純 1 1. 30% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (q, J = 1.60 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 2.40, 9.80 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.25 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 7.60 Hz, 4H), 3.72 (t, J = 5.20 Hz, 4H), 3.59 (t, J = 4.40 Hz, 4H), 3.40-3.42 (m, 2H), 3.30-3.29 (m, 2H), 2.50-2.48 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 1H)。 3. 423.2 4.程序5
實例 85 6-(3-(5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 㗁唑并 [5,4-b] 吡啶 對映純 2 1. 32% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (q, J = 1.60 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 2.80, 9.60 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.25 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 8.00 Hz, 4H), 3.72 (t, J = 5.20 Hz, 5H), 3.59 (t, J = 4.80 Hz, 5H), 3.40-3.42 (m, 2H), 3.28-3.26 (m, 1H), 2.17-2.16 (m, 1H), 3. 423.2 4.程序5
實例 86 6-(3-(5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 㗁唑并 [5,4-c] 吡啶 對映純 1 1. 12.8% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.24 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.80, 9.60 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.94 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (t, J = 5.60 Hz, 4H), 3.62-3.61 (m, 5H), 3.46-3.44 (m, 1H), 3.39-3.37 (m, 1H), 2.41-2.40 (m, 1H), 2.11-2.10 (m, 1H), 1.60 (s, 1H)。 3. 423.2 4.程序5
實例 87 6-(3-(5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 㗁唑并 [5,4-c] 吡啶 對映純 2 1. 12.8% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (t, J = 2.40 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 2.80,  Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.96 (t, J = 2.40 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.62-3.61 (m, 10H), 3.48-3.46 (m, 1H), 3.37-3.33 (m, 1H), 2.42-2.41 (m, 1H), 2.10-2.08 (m, 1H)。 3. 423.3 4.程序5
實例 88 6-(3-(5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 對映純 1 1. 39% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 2.80, 9.60 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 2.00, 8.80 Hz, 1H), 3.79-3.76 (m, 4H), 3.72 (t, J = 4.80 Hz, 5H), 3.50 (t, J = 4.40 Hz, 4H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.27 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 2.16 (q, J = 8.80 Hz, 1H)。 3. 422.2 4.程序5
實例 89 6-(3-(5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 對映純 2 1. 42% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.40, 9.80 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 2.00, 8.80 Hz, 1H), 3.72-3.71 (m, 9H), 3.45-3.44 (m, 4H), 3.38-3.37 (m, 2H), 3.27 (t, J = 7.60 Hz, 2H), 2.46 (d, J = 6.80 Hz, 1H)。 3. 422.2 4.程序5
實例 90 5-(3-(5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 對映純 1 1. 29% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (t, J = 2.40 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.80,  Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.20 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.73-3.72 (m, 5H), 3.59-3.57 (m, 5H), 3.35-3.34 (m, 2H), 2.52-2.51 (m, 1H), 2.33-2.32 (m, 1H)。 3. 423.2 4.Procedure 5
實例 91 5-(3-(5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 對映純 2 1. 20.4% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (t, J = 2.40 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.80,  Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.72-3.71 (m, 5H), 3.58-3.7 (m, 5H), 3.46-3.44 (m, 1H), 3.37-3.34 (m, 1H), 2.42-2.41 (m, 1H), 2.12-2.11 (m, 1H)。 3. 423.2 4.程序5
實例 92 5-(4-(7- 甲氧基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 1. 3% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.91 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.97-6.96 (m, 2H), 6.81 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.72-3.71 (m, 6H), 3.57-3.55 (m, 4H), 3.16-3.15 (m, 1H), 2.85-2.83 (m, 2H), 2.05-2.03 (m, 4H)。 3. 434.2 4.程序5
實例 93 5-(4-(4- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 1. 62% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.64 (s, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 1H), 6.95 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 3.71-3.70 (m, 6H), 3.56-3.55 (m, 4H), 3.34 (s, 1H), 2.82-2.81 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.01-1.98 (m, 4H)。 3. 418.2 4.程序3
實例 94 5-(3- 氟 -4-(1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 對映純 1. 22% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.88 (s, 1H), δ 7.81 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.33-7.32 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.08-7.07 (m, 1H), 7.03 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 5.12-4.95 (m, 1H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.73-3.71 (m, 4H), 3.59-3.58 (m, 5H), 3.42-3.41 (m, 1H), 2.91-2.90 (m, 2H), 2.10-2.08 (m, 2H)。 3. 422.2 4.程序4
實例 95 4-(5-(3-(5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ) 嗎啉 對映純 1 1. 45% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.80, 9.80 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.72 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 2.00, 8.60 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 11.20 Hz, 4H), 3.72 (q, J = 6.80 Hz, 5H), 3.38-3.40 (m, 6H), 3.30 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 2.48-2.46 (m, 1H), 2.13-2.11 (m, 1H)。 3. 438.2 4.程序5
實例 96 5-(3-(5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2-(4- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 苯并 [d] 㗁唑 對映純 1 1. 47% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 8.25 (q, J = 1.60 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.80, 9.60 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 2.40, 8.60 Hz, 1H), 3.73-3.71 (m, 6H), 3.43-3.42 (m, 4H), 3.34-3.32 (m, 4H), 3.18-3.17 (m, 4H), 2.50-2.49 (m, 1H), 1.94-1.93 (m, 1H), 1.91-1.90 (m, 1H), 1.51-1.50 (m, 1H)。 3. 450.2 4.程序5
實例 97 5-(3-(5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2-(4- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 苯并 [d] 㗁唑 對映純 2 1. 33% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.80, 9.60 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 3.81-3.80 (m, 2H), 3.76-3.74 (m, 3H), 3.71-3.69 (m, 2H), 3.41-3.40 (m, 5H), 3.26-3.24 (m, 4H), 2.45-2.44 (m, 1H), 2.15-2.14 (m, 1H), 1.91-1.90 (m, 2H), 1.50-1.49 (m, 2H)。 3. 450.2 4.程序5
實例 98 3-(5-(3-(5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯并 [d] 㗁唑 -2- 基 )-6- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 對映純 1 1. 33% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (q, J = 1.60 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.80, 9.60 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 4.70-4.60 (m, 2H), 3.72-3.70 (m, 10H), 3.44-3.43 (m, 2H), 3.27-3.25 (m, 1H), 3.16-3.14 (m, 1H), 2.15-2.14 (m, 1H), 1.97-1.95 (m, 1H)。 3. 434.2 4.程序5
實例 99 3-(5-(3-(5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯并 [d] 㗁唑 -2- 基 )-6- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 對映純 2 1. 41% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.40, 9.80 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 2.40, 8.60 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 3.72-3.70 (m, 10H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.27-3.25 (m, 1H), 3.16-3.14 (m, 1H), 2.15-2.14 (m, 1H), 1.97-1.95 (m, 1H)。 3. 434.2 4.程序5
實例 100 6-(4-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 㗁唑并 [4,5-b] 吡啶 1. 18% 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ :10.82 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 6H), 3.62-3.59 (m, 4H), 2.92-2.85 (m, 3H), 2.08-2.06 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 2H)。 3. 404.1 4.程序5
實例 101 5-(4-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 㗁唑并 [5,4-b] 吡啶 1. 27% 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.80 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.97 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 12.80 Hz, 2H), 3.73-3.71 (m, 4H), 3.54-3.51 (m, 4H), 3.03-2.93 (m, 3H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 2H)。 3. 404.1 4.程序1
實例 102 5-(3-(5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 1. 33% 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25-8.24 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 2.80, 9.80 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.21 (t, J = 4.40 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 3.77-3.70 (m, 8H), 3.56-3.54 (m, 4H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.50-2.47 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 1H)。 3.422.2 4.程序5
實例 103 6-(4-(6- 氟 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 1. 22% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.13 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 1.60, 2.40 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.40, 10.00 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 2.00, 8.60 Hz, 1H), 3.73-3.66 (m, 6H), 3.53 (t, J = 4.40 Hz, 4H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 2H), 2.14 (d, J = 12.40 Hz, 2H), 1.96-1.87 (m, 2H)。 3. 422.2 4.程序5
對掌性分離條件： 條件 1.藉由對掌性SFC分離，以對應外消旋混合物(YMC直鏈澱粉-SA (流動速率：5 ml/min)；含有40%共溶劑之超臨界二氧化碳(含0.5%異丙胺之甲醇注射體積：15 μL；出口壓力：100巴，在35℃下)為起始物質獲得上述對映純 實例 33 及 34 條件 2藉由對掌性SFC分離，以對應外消旋混合物(YMC纖維素-SC (流動速率：5 ml/min)；含有40%共溶劑之超臨界二氧化碳(含0.5%異丙胺之甲醇注射體積：15 μL；出口壓力：100巴，在35℃下)為起始物質獲得上述對映純 實例 37及 38 條件 3.藉由對掌性SFC分離，以對應外消旋混合物(YMC纖維素-SC (流動速率：3 ml/min)；含有40%共溶劑之超臨界二氧化碳(含0.5%異丙胺之甲醇注射體積：10 μL；出口壓力：100巴，在35℃下)為起始物質獲得上述對映純 實例 39及 40 條件 4：藉由對掌性SFC分離，以對應外消旋混合物(YMC纖維素-SB (流動速率：5 ml/min)；含有30%共溶劑之超臨界二氧化碳(含0.5%異丙胺之甲醇注射體積：15 μL；出口壓力：100巴，在35℃下)為起始物質獲得上述對映純 實例 94 條件 5：藉由對掌性SFC分離，以對應外消旋混合物(Chiralcel OJ-H (流動速率：3 ml/min)；含有15%共溶劑之超臨界二氧化碳(含0.5%異丙胺之甲醇注射體積：2 μL；出口壓力：100巴，在35℃下)為起始物質獲得上述對映純 實例 82 、 83 、 86 、 87 、 88 、 89 、 90 、 91 、 95 、 96 及 97
實例 104 ： 5-(4-(6- 甲氧基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑
步驟 A向6-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.250 g，0.00169 mol)於甲醇(10.00 ml)中之經攪拌溶液中添加KOH (0.284 g，0.00506 mol)及 製備實例 40(0.590 g，0.00196 mol)。在室溫下在氮氣下攪拌反應混合物16小時。在減壓下濃縮混合物，隨後添加水(30 ml)，繼而二氯甲烷(30 ml)。分離有機層且在減壓下濃縮。在HP-Silca管柱(Biotage)上，用石油醚/乙酸乙酯之梯度(100/0至0/100)溶離來純化粗物質，得到呈淺黃色固體狀之4-(6-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-(2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑-5-基)哌啶-4-醇(100 mg，9.19%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.21 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.01-7.02 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.68-6.69 (m, 1H), 6.49 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72-3.70 (m, 4H), 3.56-3.55 (m, 4H), 3.38-3.36 (m, 2H), 3.17 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 2.10-2.09 (m, 2H), 1.95-1.93 (m, 2H)。MS: 450.1 (M+H) +。
步驟 B在0℃下向來自上述 步驟 A之化合物(0.140 g，0.311 mmol)於二氯甲烷(5.00 ml)中之經攪拌溶液中添加三乙基矽烷(0.14 ml，0.877 mmol)及TFA (0.14 ml，1.88 mmol)，且在室溫下在氮氣下攪拌混合物12小時。使用10% NaHCO 3水溶液中和反應混合物且使用二氯甲烷萃取。分離有機層且在減壓下濃縮。在HP-Sil管柱(Biotage)上，用石油醚/乙酸乙酯之梯度(100/0至0/100)溶離來純化粗物質，得到呈黃棕色固體狀之5-(4-(6-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]㗁唑(70 mg，46.8%)。MS: 432.0 (M+H) +。
步驟 C向來自上述 步驟 B之化合物(0.060 g，0.125 mmol)於甲醇(2.00 ml)及四氫呋喃(2.00 ml)中之經攪拌溶液中添加Pd(OH) 2(0.017 g，0.125 mmol)，且在室溫下在氫氣壓力(1巴)氛圍下攪拌混合物2小時。混合物經由矽藻土過濾且用甲醇(3 ml)洗滌。在減壓下濃縮濾液。在HP-Sil管柱(Biotage)上，用石油醚/乙酸乙酯之梯度(100/0至20/80)溶離來純化粗物質，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(10 mg，18.3%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.19 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.95-6.94 (m, 2H), 6.69-6.68 (m, 1H), 6.49 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.66-3.69 (m, 6H), 3.56-3.55 (m, 4H), 2.79-2.76 (m, 3H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H)。MS: 434.1 (M+H) +。
實例 105 ： 5-(4-(6- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 向 實例 53(50 mg，0.12 mmol)於DMF (10 ml)中之經冷卻(0℃)溶液中分批添加氫化鈉(60%於石蠟油中，11 mg，0.24 mmol)，且在室溫下攪拌混合物30分鐘。隨後，添加碘代甲烷(25 mg，0.18 mmol)，且在室溫下攪拌反應物30分鐘。後者用冰水淬滅且用乙酸乙酯(10 ml)萃取。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且隨後在真空下濃縮。在HP-Silca管柱(Biotage)上，用石油醚/乙酸乙酯之梯度(100/0至0/100)溶離來純化粗物質，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(100 mg，9.19%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30-8.31 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 2.80, 10.20 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.72-3.71 (m, 6H), 3.56-3.55 (m, 4H), 2.99-2.98 (m, 1H), 2.79-2.77 (m, 2H), 2.14-2.12 (m, 2H), 1.88-1.87 (m, 2H)。MS: 436.2 (M+H) +。
實例 106 ： 4-(5-(4-(1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 噻唑并 [5,4-b] 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉 將來自 製備實例 60之標題化合物(84 mg，0.146 mmol)及碳酸銫(95 mg，0.292 mmol)添加至微波小瓶中，繼而添加MeOH (1.5 ml)及THF (3 ml)。在110℃下於微波中加熱反應混合物30分鐘，且隨後使其冷卻至室溫。在減壓下移除溶劑且在KP-NH管柱上使用Biotage Isolera One凈化系統，利用二氯甲烷/甲醇之梯度(100/0至95/5)純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且在減壓下濃縮。在庚烷與乙酸乙酯之混合物中濕磨殘餘物且藉由過濾收集固體，得到呈淡黃色粉末狀之標題化合物(6.1 mg，10%)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.65 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 6.90 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.47 (t, J= 4.9 Hz, 4H), 3.03 (t, J= 12.2 Hz, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.05 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 2H)。MS: 421.2 (M+H) +。
遵循如 實例 106中所描述之脫除保護基程序，製備以下化合物。
實例 受保護之前驅體    產物    1. 產率；% 2. 1H-NMR 3. MH +(ESI)
實例 107 5-(4-(1H- 吲哚 -3- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑 1. 11% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ = 11.14 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.30 - 6.24 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.71 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.57 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.44 (t, 2H), 2.67 (s, 2H)。 3. 401.2
本發明化合物之 HCl 鹽 通用程序
向冷卻至0℃之實例化合物(0.1 g)於無水DCM (10 ml)中之溶液中添加含4 M HCl之乙醚(5當量)或含4 M HCl之1,4-二㗁烷(5當量)，且攪拌15分鐘。在真空下濃縮反應混合物且用乙醚濕磨，得到如表2中所指示之所需產物。
實例 108-112遵循如上述通用程序中所描述之鹽酸鹽程序，製備以下化合物： 表 2
實例 游離鹼前驅體 HCl產物 1.產率 2. 1H-NMR 3. MH +(ESI)
實例 108 4-(5-(4-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 噻唑并 [5,4-b] 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉鹽酸鹽 1. 83% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.82 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.12-7.11 (m, 1H), 7.04-7.05 (m, 1H), 6.95-6.94 (m, 2H), 4.31-4.28 (m, 2H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.51-3.50 (m, 4H), 3.06-3.03 (m, 3H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 2H)， 3. 420.2
實例 109 4-(6-(4-(5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 噻唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉鹽酸鹽 1. 89% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.24-817 (m, 2H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.73-3.72 (m, 13H), 3.04-3.01 (m, 3H), 1.94-1.91 (m, 4H) 3.453.2   
實例 110 4-(6-(4-(5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉鹽酸鹽 1. 87% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25-8.23 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 4.26 (d, J = 12.80 Hz, 2H), 3.77-3.74 (m, 7H), 3.64-3.62 (m, 4H), 3.40-3.29 (m, 2H), 3.14-3.11 (m, 1H), 2.12-2.10 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H) 3. 453.0   
實例 111 6-(4-(5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑鹽酸鹽 1. 75% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.01 (bs, 1H), 8.27 (d, J = 3.20 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.79 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 3.81-3.82 (s, 4H), 3.76-3.70 (m, 5H), 3.66-3.63 (m, 6H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.51-2.52 (m, 2H), 2.18-2.15 (m, 2H) 3. 436.3
實例 112 5-(5-(5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 六氫環戊并 [c] 吡咯 -2(1H)- 基 )-2-(N- 嗎啉基 ) 苯并 [d] 㗁唑鹽酸鹽 1. 81% 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22-8.23 (m, 1H), 7.98-8.00 (m, 1H), 7.42-7.43 (m, 2H), 6.98 (bs, 2H), 3.73-3.74 (m, 9H), 3.60-3.62 (m, 5H), 3.29-3.40 (m, 2H), 3.00-3.17 (m, 2H), 2.43-2.45 (m, 2H), 1.73 (bs, 2H)。 3. 462.2
生物分析描述 藉由硫代黃素 T (ThT) 之 全長 Tau (flTau) 解聚分析
人類Tau之最長同功異型物(2N4R；441個胺基酸)表現於細菌中且經純化(Biotechne)。對於藉由ThT之Tau解聚分析，在37℃下，在振盪下在1000 RPM下，在35 µM肝素(Sigma-Aldrich)及10 mM DTT (Sigma-Aldrich)存在下使35 µM重組全長(fl) Tau於磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中聚集72小時。使化合物1溶解於無水二甲亞碸(DMSO，Sigma-Aldrich)中以達到2.5 mM之濃度。將flTau聚集體及化合物1之連續稀釋液於PBS (體積50 µL)中混合在一起至60 nM flTau聚集體及20至0.0012 µM化合物1之最終濃度。在室溫(RT)下培育混合物30分鐘，隨後將40 µL此混合物轉移至黑色384孔盤分析(Perkin-Elmer)中且於含250 mM甘胺酸(均來自Sigma-Aldrich)之PBS中與10 µL 20 µM ThT混合。在Tecan讀取器(激發：440 nm；發射：485 nm)上量測螢光(相對螢光單位；RFU)重複一次或兩次。隨後計算flTau解聚百分比，且假定一個結合位點擬合模型，使用GraphPad Prism版本8 (GraphPad軟體)測定半數最大有效濃度(EC 50)，參見表3及表4。
藉由 ThT 之 Tau K18 解聚分析包涵人類Tau441之最長同功異型物(2N4R)之胺基酸244至372的Tau K18片段表現於細菌中且經純化(Biotechne)。對於藉由ThT之K18解聚分析，在37℃下，在振盪下在750 RPM下，在25 µM肝素(Sigma-Aldrich)及10 mM 1,4-二硫蘇糖醇(來自Sigma-Aldrich之DTT)存在下使含35 µM重組K18之PBS聚集24小時。使化合物1溶解於無水二甲亞碸(DMSO，Sigma-Aldrich)中以達到10 mM之濃度。將K18聚集體及化合物之連續稀釋液於PBS (體積50 µL)中混合在一起至2 μM K18聚集體及400至0.1 µM化合物1之最終濃度。在室溫(RT)下培育混合物30分鐘，隨後將40 µL此混合物轉移至黑色384孔盤分析(Perkin-Elmer)中且於含250 mM甘胺酸(均來自Sigma-Aldrich)之PBS中與10 µL 100 µM ThT混合。在Tecan讀取器(激發：440 nm；發射：485 nm)上量測螢光(相對螢光單位；RFU)重複一次或兩次。隨後計算K18解聚百分比，且假定一個結合位點擬合模型，使用GraphPad Prism版本8 (GraphPad軟體)測定半數最大有效濃度(EC 50)，參見表3及表4。
量測以下實例化合物： 表 3
化合物 Tau K18 解聚EC 50 (µM) flTau 解聚 EC 50 (µM)
1 +++ +++
圖例：+++ EC 50＜ 10 uM；++ EC 5010＜x＜25 uM；+ EC 5025＜x＜50 uM。 表 4
實例 Tau K18 解聚 EC 50 (µM) flTau 解聚EC 50 (µM)
3 - ++
4 - +++
5 - +++
6 - ++
7 +++ +++
8 - +++
9 +++ +++
10 - +++
11 - +++
12 - +++
13 - +++
14 + -
15 + -
16 + -
17 ++ +++
18 - ++
19 ++ ++
20 ++ +++
21 - ++
22 - ++
23 + -
24 +++ +++
25 - ++
26 - ++
27 - ++
28 - +++
29 + ++
30 - +++
31 - ++
32 ++ +++
33 ++ ++
34 ++ ++
35 ++ ++
36 + ++
37 +++ ++
38 ++ ++
39 - ++
40 - +++
41 ++ ++
42 + -
43 ++ ++
44 ++ ++
45 - ++
46 ++ ++
47 + ++
48 - ++
49 - +
50 +++ +++
51 + ++
52 + -
53 ++ -
54 + -
55 ++ -
56 ++ -
57 + -
58 + -
59 ++ -
61 - ++
62 ++ -
63 + -
64 ++ -
65 ++ -
66 +++ -
67 +++ -
68 - ++
69 ++ -
70 ++
72 - +
73 - ++
74 - ++
75 - +++
76 - ++
77 - ++
78 - ++
79 - +++
80 - ++
81 - +++
82 - +++
83 - +++
84 - ++
85 - +++
86 - ++
87 - ++
88 - +++
89 - +++
90 - +++
91 - +++
92 - ++
93 - ++
94 - ++
95 - ++
96 - ++
97 - ++
98 - ++
99 - ++
100 - ++
101 + -
103 ++ -
104 ++ ++
105 - +
106 - ++
107 - +++
108 + -
109 + ++
110 + ++
111 ++ ++
112 ++ -
圖例：+++ EC 50＜ 1 uM；++ EC 501＜x＜10 uM；+ EC 5010＜x＜50 uM。
減少細胞內錯誤摺疊 Tau在補充有2.5 µg/ml G418 (Sigma-Aldrich)選擇抗生素之完全培養基DMEM-F12 4.5 g/L格魯塔瑪(Glutamax) (Invitrogen)、15% FBS (Biochrom)、1% Peni/Strep (Invitrogen)中培養過度表現攜有P301L突變之人類Tau之全長形式的SH-SY5Y細胞株。對於自神經母細胞瘤細胞活體外分化至神經元，在塗覆有聚D-離胺酸之玻璃蓋玻片上以2.5×103個細胞之接種密度將細胞接種於24孔盤(Costar 3337)中。在37℃下在培養基中在10 µM視黃酸(RA；Sigma，R2625)存在下使P301L SH-SY5Y細胞分化1週。每48-72小時更換培養基且添加新鮮視黃酸。對於化合物1處理，將其以1-20 nM之間的濃度施配於細胞上持續72小時，其中每24小時更換化合物。在與化合物1一起培育之後，用2% PFA將細胞預固定5分鐘，繼而用4% PFA固定15分鐘。隨後用PBS洗滌細胞三次，在室溫下於10%純山羊血清(NGS)、含0.25% Triton X-100之PBS中阻斷1小時。隨後在含10% NGS/0.25% Triton X-100之PBS中將預滲透固定細胞與均1:1000稀釋之單株抗小鼠MC1抗體偵測之錯誤摺疊Tau (藉由美國紐約阿爾伯特愛因斯坦醫學院(Albert Einstein College of Medicine, New York, USA) Peter Davies教授提供)及多株抗兔總Tau (Abcam；ab64193)一起培育隔夜。在與初級抗體一起培育之後，於PBS中洗滌細胞3次，且隨後與二級抗體(經Cy3標記之山羊抗小鼠(Jackson；115-165-146)及經Alexa Fluor 488標記之山羊抗兔(Jackson；111-545-144)一起培育45分鐘。隨後將細胞於PBS中洗滌3次且用含有DAPI (Invitrogen，P36931)之Prolong Gold裝配培養基來裝配。隨後用來自3DHISTECH之Panoramic 250幻燈片掃瞄器獲得影像且用VisioPharm軟體進行分析。在20 nM下使用之化合物1觀測到之細胞內錯誤摺疊Tau減少展示與DMSO對照顯著不同(圖1，不成對測試)。
本發明化合物之活體內功效雙重轉殖基因rTg4510小鼠在tet誘導型(或四環素誘導型系統) CaMKII啟動子的控制下表現攜有P301L突變(Tau4R0N-P301L)之全長人類Tau (Ramsden等人,J. Neurosci., 2005 • 25(46):10637-10647)。僅表現四環素對照反式活化因子(tTA)之單轉殖基因小鼠用作基因型對照物。研究包含具有以下組分佈之4個處理組(對於tTa組，n=15隻雌性小鼠，且對於處理組，n=33個雌性小鼠) (參見表5)。將小鼠分配於5個群體且以每籠平均3隻小鼠構成籠具。在5月齡起始，藉由管飼每兩日投與化合物或媒劑對照，持續4週。 表 5 ：用於實例1之化合物之測試的活體內研究設計
基因型 小鼠數量 處理 / 劑量
tTA 15 媒劑 (a)
rTg4510 33 媒劑 (a)
rTg4510 33 實例1 (每兩日30 mg/kg)
rTg4510 33 實例1 (每兩日100 mg/kg)
(a)   媒劑：具有0.2% Tween 80之0.5% CMC (w/v)水溶液
總皮質組織勻漿製備及分析為了製備皮質總大腦組織勻漿(Cx-TBH)，使冷凍大腦再懸浮於9個體積/重量之冰冷均質化緩衝劑[25 mM Tris-HCl (pH 7.4)、150 mM NaCl、1 mM EDTA、1 mM含有EGTA之磷酸酶抑制劑(30 mM NaF、0.2 mM Na 3VO 4、1 nM岡田井酸(Okadaic acid)、1 mM PMSF、5 mM Na 4P 2O 7)及蛋白酶抑制劑混合液(CompleteTM，Roche)]中且於具有VWR離心塊混合器(47747-370)之埃彭道夫管(Eppendorf tubes)中均質化。使樣品快速浸沒於液氮中且儲存於-80℃下直至藉由AlphaLISA進行生物化學分析。使用以下抗體對，對總皮質組織勻漿中之聚集Tau進行定量：HT7-接受珠粒+生物素(BT)-HT7-供體珠粒。購買經生物素標記或未經生物素標記之HT7抗體(Thermofisher)。對於最終方案，將以下試劑添加於384孔白色Opti盤(PerkinElmer)中： ●  5 µL測試稀釋樣品 ●  最終濃度下20 µL混合物生物素單抗接受珠粒：0.6 nM之Tau13-BT以及2.5 µg/ml之HT7-Acc珠粒
在室溫下培育此混合物1小時之後，在暗處以25 µg/mL添加25 µL鏈黴抗生物素蛋白供體珠粒(Perkin Elmer)。在30分鐘培育之後使用EnSpire Alpha儀器及EnSpire工作站版本3.00分析培養盤。結果呈現為LS平均值(或最小二乘方)且使用線性混合模型、作為固定因素之處理組及群體、作為隨機因子之籠具、未校正的p值進行統計分析。
如圖2中所示，當以100 mg/kg給藥時，實例1之化合物顯著減少rTg4510小鼠之皮質總大腦組織勻漿(Cx-TBH)中之聚集Tau。
皮質總大腦組織勻漿(Cx-TBH)中之聚集Tau之顯著減少伴隨神經原纖維纏結(NFT)以及藉由免疫組織化學分析之神經發炎標記Iba1及CD68之顯著減少(資料未示出)。
圖 1 ：在20 nM之化合物1 (Cpd1)之情況下細胞內錯誤摺疊Tau之減少。 圖 2 ：展示在100 mg/kg之化合物1 (實例1)之情況下Cx-TBH中聚集Tau之減少。

Claims (27)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 110137566-A0305-02-0233-1
     其中Y為S或O； R 1 係選自
    Figure 110137566-A0305-02-0233-6
    、
    Figure 110137566-A0305-02-0233-7
    及
    Figure 110137566-A0305-02-0233-8
    ； Q 1 及Q 4 不同且獨立地選自CH及N；Q 2 及Q 3 不同且獨立地選自N、CH及C-L-R 2 ，其中至少Q 2 或Q 3 為C-L-R 2 ；L為-NH(CO)-、C2-C4炔基、-NH-；或L為5員或6員之含氮雜芳基，其包含1、2、3或4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；或L為視情況經鹵基或C1-C4烷基取代之5員至8員飽和或不飽和含氮雜環基；或L為一鍵；R 2 選自
    Figure 110137566-A0305-02-0233-5
     其中R為C1-C4烷基或H；Z 1 為N、CH、C-F及C-OCH3； Z 1' 為N、CH、C-F、C-CH3及C-OCH3；Z 2 為N、CH、C-F、C-CH3及C-OCH3；Z 3 或Z 4 獨立地選自N、CH、C-F及C-CH3；且其中當Z 4 為N時，Z 1 、Z 1' 、Z 2 、Z 3 中之至少一者為C-F。
  2. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(II)：
    Figure 110137566-A0305-02-0234-2
     其中R 1 、R 2 、L、Q 1 、Q 2 、Q 3 及Q 4 如請求項1中所定義。
  3. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(III)：
    Figure 110137566-A0305-02-0234-3
     其中R 1 、R 2 、L、Q 1 、Q 2 、Q 3 及Q 4 如請求項1中所定義。
  4. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2 選自以下：
    Figure 110137566-A0305-02-0234-9
     其中R為C1-C4烷基或H；且R 2 視情況經1至2個獨立地選自如請求項1中所定義之F、CH3及OCH3之取代基取代。
  5. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L選自以下：-NH(CO)-、C2-C4炔基、-NH-、雜芳基及視情況經鹵基或C1-C4烷基取代之5員至8員飽和或不飽和含氮雜環基。
  6. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1 、Q 2 、Q 3 及Q 4 均為CH，且其中Q 2 或Q 3 中之至少一者為C-L-R 2 。
  7. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1 、Q 2 、Q 3 及Q 4 中僅一者為N。
  8. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中當Q 1 為N時，R 2 包含兩個氮原子。
  9. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物選自：5-(4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0235-10
    唑；5-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0235-11
    唑；5-(1H-吲唑-3-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0235-12
    唑；5-((1H-吲唑-3-基)乙炔基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0235-13
    唑；5-((1H-吲哚-3-基)乙炔基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0235-14
    唑；N-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0235-15
    唑-5-甲醯胺；5-(4-(1H-吲唑-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0235-16
    唑； 5-(4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0236-17
    唑；5-(3-(1H-吲唑-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0236-18
    唑；5-(3-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0236-19
    唑；N-(2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0236-20
    唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；N-(2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0236-21
    唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0236-22
    唑-6-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；N-(2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0236-23
    唑-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0236-24
    唑-6-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；5-氟-N-(2-(N-嗎啉基)苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；N-(2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0236-25
    唑-5-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；5-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0236-26
    唑；5-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0236-27
    唑；5-(4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0236-28
    唑；5-(4-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0236-29
    唑；5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0236-30
    唑；4-(6-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)嗎啉；5-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0236-31
    唑；4-(6-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)嗎啉； 4-(6-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)嗎啉；4-(6-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)嗎啉；4-(6-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)嗎啉；4-(6-(4-(6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)嗎啉；5-(4-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0237-32
    唑；5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0237-33
    唑；5-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0237-34
    唑；5-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0237-35
    唑；4-(6-(4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)嗎啉；N-(1H-吲唑-3-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0237-36
    唑-5-胺；5-(3-(1H-吲唑-3-基)吡咯啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0237-37
    唑；5-(3-(1H-吲唑-3-基)吡咯啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0237-38
    唑；5-(3-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0237-39
    唑；5-(3-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0237-40
    唑；4-(6-(4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)嗎啉；4-(6-(4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)嗎啉； 5-(4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)
    Figure 110137566-A0305-02-0238-41
    唑并[4,5-b]吡啶；4-(6-(4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)嗎啉；6-(4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)
    Figure 110137566-A0305-02-0238-42
    唑并[5,4-c]吡啶；5-((5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙炔基)-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0238-43
    唑；6-(4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)
    Figure 110137566-A0305-02-0238-44
    唑并[4,5-b]吡啶；6-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)
    Figure 110137566-A0305-02-0238-45
    唑并[5,4-c]吡啶；6-(4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)
    Figure 110137566-A0305-02-0238-46
    唑并[5,4-b]吡啶；5-(4-(1H-吲唑-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0238-48
    唑；5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0238-47
    唑；6-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0238-49
    唑；5-(4-(6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0238-50
    唑；5-(4-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0238-51
    唑；5-(4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0238-53
    唑；5-(4-(1H-吲哚-3-基)哌
    Figure 110137566-A0305-02-0238-54
    -1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0238-55
    唑；4-(5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)嗎啉；6-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)
    Figure 110137566-A0305-02-0238-56
    唑并[4,5-c]吡啶； 6-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0239-57
    唑；5-(5-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0239-58
    唑；5-(4-(5-氟-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0239-59
    唑；4-(5-(4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)嗎啉；4-(5-(4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)嗎啉；5-(4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)
    Figure 110137566-A0305-02-0239-60
    唑并[5,4-b]吡啶；4-(6-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)嗎啉；4-(6-(4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)嗎啉；4-(6-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)嗎啉；5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0239-61
    唑；5-(4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0239-62
    唑；6-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0239-63
    唑；4-(5-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)嗎啉；6-(4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)
    Figure 110137566-A0305-02-0239-64
    唑并[4,5-c]吡啶；5-(4-(4-氟-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0239-66
    唑；5-(4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0239-67
    唑；5-(4-(7-氟-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0239-68
    唑；5-(4-(5-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0239-69
    唑；5-(4-(6-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0239-70
    唑；5-(4-(7-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0239-71
    唑；5-(4-(1H-吲唑-3-基)哌
    Figure 110137566-A0305-02-0239-72
    -1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0239-73
    唑； 5-(4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0240-74
    唑；4-(5-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)嗎啉；4-(6-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)嗎啉；4-(6-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)嗎啉；6-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)
    Figure 110137566-A0305-02-0240-75
    唑并[5,4-b]吡啶；6-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)
    Figure 110137566-A0305-02-0240-76
    唑并[5,4-b]吡啶；6-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)
    Figure 110137566-A0305-02-0240-77
    唑并[5,4-c]吡啶；6-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)
    Figure 110137566-A0305-02-0240-78
    唑并[5,4-c]吡啶；6-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0240-79
    唑；6-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0240-80
    唑；5-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)
    Figure 110137566-A0305-02-0240-81
    唑并[4,5-b]吡啶；5-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)
    Figure 110137566-A0305-02-0240-83
    唑并[4,5-b]吡啶； 5-(4-(7-甲氧基-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0241-84
    唑；5-(4-(4-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0241-85
    唑；5-(3-氟-4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0241-86
    唑；4-(5-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)嗎啉；5-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0241-87
    唑；5-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0241-88
    唑；3-(5-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0241-89
    唑-2-基)-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷；3-(5-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0241-90
    唑-2-基)-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷；6-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)
    Figure 110137566-A0305-02-0241-91
    唑并[4,5-b]吡啶；5-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)
    Figure 110137566-A0305-02-0241-92
    唑并[5,4-b]吡啶；5-(3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0241-93
    唑；6-(4-(6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0241-94
    唑；5-(4-(6-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0241-95
    唑；5-(4-(6-氟-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0241-96
    唑； 4-(5-(4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)嗎啉；5-(4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0242-97
    唑；4-(5-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)嗎啉鹽酸鹽；4-(6-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)嗎啉鹽酸鹽；4-(6-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)嗎啉鹽酸鹽；6-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0242-98
    唑鹽酸鹽；5-(5-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-2-(N-嗎啉基)苯并[d]
    Figure 110137566-A0305-02-0242-99
    唑鹽酸鹽。
  10. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及視情況選用醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑及/或賦形劑。
  11. 一種如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療或緩解與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常之藥劑。
  12. 如請求項11之用途，其中該藥劑進一步包含一或多種治療劑或與一 或多種治療劑組合使用。
  13. 一種如請求項10中所定義之醫藥組合物之用途，其用於製造供治療或緩解與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常之藥劑。
  14. 一種如請求項1至9中任一項中所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項10中所定義之醫藥組合物之用途，其用於製造供減少Tau聚集之藥劑。
  15. 一種如請求項1至9中任一項中所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項10中所定義之醫藥組合物的用途，其用於製造抑制Tau聚集之藥劑。
  16. 一種如請求項1至9中任一項中所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項10中所定義之醫藥組合物之用途，其用於製造供細胞內干擾Tau聚集體之藥劑。
  17. 如請求項11至13中任一項之用途，其中與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常係選自阿茲海默氏病(AD)、原發性年齡相關tau蛋白病(PART)、庫-賈氏病(Creutzfeldt-Jacob disease)、拳擊手型癡呆、唐氏症候群(Down's Syndrome)、格-斯-謝氏病(Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease，GSS)、包涵體肌炎、普里昂 蛋白類澱粉腦血管病變(prion protein cerebral amyloid angiopathy)、創傷性腦損傷(TBI)、肌萎縮性側索硬化(ALS)、關島型帕金森氏症-癡呆綜合症(Parkinsonism-dementia complex of Guam)、非關島型運動神經元疾病伴神經原纖維纏結(non-Guamanian motor neuron disease with neurofibrillary tangles)、嗜銀顆粒疾病、皮質基底核退化症(CBD)、瀰漫性神經原纖維纏結伴鈣化、霍勒沃頓-斯帕茲疾病(Hallervorden-Spatz disease)、多發性系統萎縮症(MSA)、C型尼曼-匹克疾病(Niemann-Pick disease type C)、蒼白球-腦橋-黑質變性、皮克氏病(Pick’s disease)(PiD)、進行性皮質下神經膠瘤病、進行性核上麻痹(PSP)、亞急性硬化性泛腦炎、纏結主型癡呆、肌緊張性營養障礙、亞急性硬化泛腦病、LRRK2中之突變、慢性創傷性腦病(CTE)、家族性英國型癡呆、家族性丹麥型癡呆、其他額顳葉變性、腦內鐵沈積性神經系統退化症、SLC9A6相關智力遲鈍、具有球狀膠質夾雜物之白質tau蛋白病、癲癇症、路易體性癡呆(Lewy body dementia)(LBD)、輕度認知障礙(MCI)、多發性硬化、亞急性硬化性泛腦炎(SSPE)、神經元纖維纏結類型老年癡呆症、帕金森氏病、HIV相關癡呆、成年發病型糖尿病、老年心臟澱粉樣變性、青光眼、缺血性中風、阿茲海默氏病(AD)中之精神病、拉弗拉病(Lafora disease)及亨廷頓氏病(Huntington's disease)。
  18. 如請求項11至13中任一項之用途，其中與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常為阿茲海默氏病(AD)。
  19. 如請求項11至13中任一項之用途，其中與Tau蛋白之摺疊異常及/或 Tau蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常為家族性阿茲海默氏病(AD)。
  20. 如請求項11至13中任一項之用途，其中與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常為進行性核上麻痹(PSP)。
  21. 如請求項11至13中任一項之用途，其中與Tau蛋白之摺疊異常及/或Tau蛋白之病理學聚集相關的疾病、病症或異常為額顳葉型癡呆伴與染色體17相關之帕金森氏症(FTDP-17)(亦已知為家族性FTLD-tau(MAPT))、腦炎後型帕金森氏症或瓜德羅普島帕金森氏症(Guadeloupean Parkinsonism)。
  22. 一種組合，其包含治療有效量之如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種治療劑。
  23. 一種混合物，其包含如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種與如請求項1至9中任一項中所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽不同之治療劑，及視情況選用醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑及/或賦形劑。
  24. 如請求項12之用途，其中一或多種治療劑選自由以下組成之群：對抗氧化應力之化合物；抗類澱粉藥物；抗細胞凋亡化合物；金屬螯合劑； DNA修復抑制劑；3-胺基-1-丙磺酸(3APS)；1,3-丙烷二磺酸酯(1,3PDS)；α-分泌酵素活化劑；β-分泌酵素及γ-分泌酵素抑制劑，包括BACE1；Tau蛋白；神經傳遞質；β折疊斷裂劑；用於類澱粉β清除/耗竭細胞組分之引誘劑；N端截短類澱粉β之抑制劑，包括焦麩胺酸化類澱粉β3-42；抗炎性分子；膽鹼酯酶抑制劑(ChEI)；M1促效劑；類澱粉蛋白-β或Tau修飾藥物；營養性補充劑；神經藥物；皮質類固醇、抗生素或抗病毒劑。
  25. 如請求項22之組合，其中一或多種治療劑選自由以下組成之群：對抗氧化應力之化合物；抗類澱粉藥物；抗細胞凋亡化合物；金屬螯合劑；DNA修復抑制劑；3-胺基-1-丙磺酸(3APS)；1,3-丙烷二磺酸酯(1,3PDS)；α-分泌酵素活化劑；β-分泌酵素及γ-分泌酵素抑制劑，包括BACE1；Tau蛋白；神經傳遞質；β折疊斷裂劑；用於類澱粉β清除/耗竭細胞組分之引誘劑；N端截短類澱粉β之抑制劑，包括焦麩胺酸化類澱粉β3-42；抗炎性分子；膽鹼酯酶抑制劑(ChEI)；M1促效劑；類澱粉蛋白-β或Tau修飾藥物；營養性補充劑；神經藥物；皮質類固醇、抗生素或抗病毒劑。
  26. 如請求項23之混合物，其中一或多種治療劑選自由以下組成之群：對抗氧化應力之化合物；抗類澱粉藥物；抗細胞凋亡化合物；金屬螯合劑；DNA修復抑制劑；3-胺基-1-丙磺酸(3APS)；1,3-丙烷二磺酸酯(1,3PDS)；α-分泌酵素活化劑；β-分泌酵素及γ-分泌酵素抑制劑，包括BACE1；Tau蛋白；神經傳遞質；β折疊斷裂劑；用於類澱粉β清除/耗竭 細胞組分之引誘劑；N端截短類澱粉β之抑制劑，包括焦麩胺酸化類澱粉β3-42；抗炎性分子；膽鹼酯酶抑制劑(ChEI)；M1促效劑；類澱粉蛋白-β或Tau修飾藥物；營養性補充劑；神經藥物；皮質類固醇、抗生素或抗病毒劑。
  27. 一種如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用作用於具有Tau病變之組織之特徵化及/或用於篩選靶向此類組織上Tau病變之化合物的分析參考物或活體外篩選工具。
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