KR102477105B1 - 알츠하이머병과 같은 타우 응집체와 연관된 장애의 치료, 완화 또는 예방을 위한 1,3,4,5-테트라히드로-2h-피리도[4,3-b]인돌 유도체 - Google Patents

알츠하이머병과 같은 타우 응집체와 연관된 장애의 치료, 완화 또는 예방을 위한 1,3,4,5-테트라히드로-2h-피리도[4,3-b]인돌 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신경원섬유 엉킴 (NFT)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 타우 (튜불린 회합 단위) 단백질 응집체와 연관된 일군의 장애 및 이상, 예컨대 알츠하이머병 (AD)의 치료, 완화 또는 예방에 사용될 수 있는 신규 화합물에 관한 것이다.

Description

알츠하이머병과 같은 타우 응집체와 연관된 장애의 치료, 완화 또는 예방을 위한 1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-B]인돌 유도체
본 발명은 신경원섬유 엉킴 (NFT)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 타우 (튜불린 회합 단위) 단백질 응집체와 연관된 일군의 장애 및 이상, 예컨대 알츠하이머병 (AD)의 치료, 완화 또는 예방에 사용될 수 있는 신규 화합물에 관한 것이다.
많은 노화 질환은 질환의 발병 뿐만 아니라 진행에 기여하는 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질의 세포외 또는 세포내 침착물을 기초로 하거나 또는 그와 연관된다. 세포외 응집체를 형성하는 가장 잘 특징화된 아밀로이드 단백질은 아밀로이드 베타 (Aβ)이다. 세포외 응집체를 형성하는 아밀로이드 단백질의 다른 예는 프리온, ATTR (트랜스티레틴) 또는 ADan (ADanPP)이다. 주로 세포내 응집체를 형성하는 아밀로이드-유사 단백질은 타우, 알파-시뉴클레인, TAR DNA-결합 단백질 43 (TDP-43), 및 헌팅틴 (htt)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 타우 응집체를 수반하는 질환은 일반적으로 타우병증, 예컨대 AD로서 열거된다.
아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 침착물은 단백질의 미스폴딩에 이은 응집에 의해 다수의 펩티드 또는 단백질이 분자간 수소 결합에 의해 함께 결합된 β-시트 어셈블리를 생성하는 것에 의해 발생한다. 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질은 상이한 1차 아미노산 서열을 갖지만, 그의 침착물은 종종 많은 공유 분자 성분을 함유하고, 특히 β-시트 4차 구조가 존재한다. 아밀로이드 침착물과 질환 사이의 연관성은 대부분 불명확한 상태로 남아있다. 질환 병리상태와 연관된 것 및 연관되지 않은 것 둘 다를 포함하여 다양한 범위의 단백질 응집체가 독성인 것으로 밝혀졌고, 이는 아밀로이드의 공통적인 분자 특색이 질환 발병에 연루되거나 또는 이를 담당한다는 것을 시사한다 (Bucciantini et al., Nature, 2002, 416, 507-11). β-시트 응집된 펩티드 또는 단백질의 다양한 다량체는 또한 이량체로부터 가용성 저분자량 올리고머, 원시섬유 또는 불용성 원섬유 침착물의 범위의 상이한 펩티드 또는 단백질에 관한 독성과 연관된다.
알츠하이머병 (AD)은 주로 뇌 내 (아밀로이드-베타) Aβ 응집체의 비정상적 침착물의 세포외 축적인 아밀로이드 플라크에 의해 유발되는 것으로 생각되는 신경계 장애이다. AD에서의 다른 주요 신경병리학적 특징은 과인산화된 타우 단백질, 미스폴딩된 타우 또는 병리학적 타우 및 그의 이형태체의 응집에 의해 기원한 세포내 신경원섬유 엉킴 (NFT)이다. AD는 그의 병인병리상태를 많은 신경변성 타우병증, 특히 명시된 유형의 전두측두엽 치매 (FTD)와 공유한다. 타우 단백질은 자유 가용성 "자연적으로 비폴딩된" 단백질로, 이는 마이크로튜불린 (MT)에 밀착 결합하여 그의 어셈블리 및 안정성을 촉진한다. MT는 뉴런의 세포골격 완전성에 매우 중요하고 - 이에 따라 뉴런 회로의 적절한 형성 및 기능, 따라서 학습 및 기억에 매우 중요하다. MT에의 타우의 결합은, 주로 시험관내 및 비-뉴런 세포에서 입증된 바와 같이, 동적 인산화 및 탈인산화에 의해 제어된다. AD 뇌에서, 타우 병리상태 (타우병증)는 아밀로이드 병리상태보다 늦게 발생하지만, Aβ 단백질이 소위 아밀로이드 캐스케이드 가설의 본질을 구성하는 AD의 원인 작용제인지는 여전히 논란의 여지가 있다 (Hardy et al., Science 1992, 256, 184-185; Musiek et al., Nature Neurosciences 2015, 18(6), 800-806). 아밀로이드를 타우 병리상태에 연결시키는 정확한 메카니즘은 대부분 미지상태로 남아있지만, 주요 "타우-키나제"로서 GSK3 및 cdk5에 대해 또는 그에 의해 작용하는 뉴런 신호전달 경로의 활성화를 수반하는 것으로 제안된다 (Muyllaert et al., Rev. Neurol. (Paris), 2006, 162, 903-7; Muyllaert et al., Genes Brain and Behav. 2008, Suppl 1, 57-66). 타우병증이 아밀로이드보다 늦게 발생하더라도, 이는 무해한 부작용이 아니고 AD의 주요 병리학적 실행자이다. 실험 마우스 모델에서, 아밀로이드 병리상태에 의해 유발된 인지 결함은 타우 단백질의 부재에 의해 거의 완전히 완화되고 (Roberson et al., Science, 2007, 316(5825), 750-4), 인지 기능장애 및 치매의 중증도는 아밀로이드 병리상태가 아닌 타우병증과 상관된다.
타우 응집체를 수반하는 질환은 일반적으로 타우병증으로 열거되고, 이는 알츠하이머병 (AD), 가족성 AD, PART (원발성 연령-관련 타우병증), 크로이츠펠트-야콥병, 권투선수 치매, 다운 증후군, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커병 (GSS), 봉입체 근염, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 외상성 뇌 손상 (TBI), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 괌형 파킨슨-치매 복합증, 신경원섬유 엉킴을 동반한 비-괌 운동 뉴런 질환, 은친화성 입자 질환, 피질기저 변성 (CBD), 석회화를 동반한 미만성 신경원섬유 엉킴, 염색체 17과 연관된 파킨슨증을 동반한 전두측두엽 치매 (FTDP-17), 할러보르덴-스파츠병, 다계통 위축 (MSA), 니만-픽병 유형 C, 담창구-교뇌-흑질 변성, 픽병 (PiD), 진행성 피질하 신경교증, 진행성 핵상 마비 (PSP), 아급성 경화성 범뇌염, 엉킴 우세 치매, 뇌염후 파킨슨증, 근긴장성 이영양증, 아급성 경화증 범뇌병증, LRRK2에서의 돌연변이, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 다른 전두측두엽 변성, 과들루프 파킨슨증, 뇌 철 축적을 동반한 신경변성, SLC9A6-관련 정신 지체, 구상 신경교 봉입체를 동반한 백질 타우병증, 간질, 루이 소체 치매 (LBD), 경도 인지 장애 (MCI), 다발성 경화증, 파킨슨병, HIV-관련 치매, 성인 발병 당뇨병, 노인성 심장 아밀로이드증, 녹내장, 허혈성 졸중, AD 정신병 및 헌팅턴병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. (Williams et al., Intern. Med. J., 2006, 36, 652-60; Kovacs et al., J Neuropathol Exp Neurol. 2008; 67(10): 963-975; Higuchi et al., Neuropsychopharmacology - 5th Generation of Progress, 2002, Section 9, Chapter 94: 1339-1354; Hilton et al., Acta Neuropathol. 1995;90(1):101-6; Iqbal et al., Biochimica et Biophysica Acta 1739 (2005) 198- 210; McQuaid et al., Neuropathol Appl Neurobiol. 1994 Apr;20(2):103-10; Vossel et al., Lancet Neurol 2017; 16: 311-22; Stephan et al., Molecular Psychiatry (2012) 17, 1056-1076; Anderson et al., Brain (2008), 131, 1736-1748; Savica et al., JAMA Neurol. 2013;70(7):859-866; Brown et al. Molecular Neurodegeneration 2014, 9:40; El Khoury et al., Front. Cell. Neurosci., 2014, Volume 8, Article22: 1-18; Tanskanen et al., Ann. Med. 2008;40(3):232-9; Gupta et al., CAN J OPHTHALMOL―VOL. 43, NO. 1, 2008: 53-60; Dickson et al., Int J Clin Exp Pathol 2010;3(1):1-23; Fernandez-Nogales et al., Nature Medicine, 20, 881-885 (2014); Bi et al., Nature Communications volume 8, Article number: 473 (2017); Murray et al., Biol Psychiatry. 2014 April 1; 75(7): 542-552).
2017년 알츠하이머병의 치료를 위한 임상 시험 중인 모든 작용제 중에서, 타우를 표적화하는 것은 매우 드물었고, II상 임상 시험의 단지 8%인 것으로 나타났다 (Cummings et al., Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions 3 (2017) 367-384). 타우 단백질을 표적화하는 현행 치료 접근법은 주로 항체-기반 접근법을 포함하며, 이는 세포외 타우만을 표적화한다는 주요 제한을 갖는다. 소형 분자를 사용하는 접근법 중에서, 독성 및 특이성과 관련하여 매우 도전과제임에도 불구하고, 여러 타우 키나제 억제제가 개발되었다. 그럼에도 불구하고, 현재 단 1종의 키나제 억제제인 닐로티닙만이 임상 시험에서 시험된다. 마지막으로, 타우 응집 억제제 중에서 단 1종, LMTX만이 현재 임상 시험 중에 있다 (Cummings et al., 2017). 최근 몇 년간 타우-기반 치료에 점점 초점이 맞춰져 왔지만, 타우병증을 유발하는 것으로 알려져 있거나 추정되는 병리학적 타우 이형태체를 표적화하는 추가의 치료제에 대한 큰 필요는 여전히 존재한다.
WO2011/128455는 아밀로이드 단백질 또는 아밀로이드-유사 단백질과 연관된 장애를 치료하는데 적합한 특정 화합물을 언급한다.
WO2010/080253은 단백질 키나제 신호 전달 억제, 조절 및/또는 조정에 적용가능한 질환의 치료에 유용한 디피리딜-피롤 유도체 화합물을 언급한다.
본 발명의 목적은 NFT를 포함하나 이에 제한되지는 않는 타우 단백질 응집체와 연관된 일군의 장애 및 이상, 예컨대 알츠하이머병 (AD)의 치료, 완화 또는 예방에 사용될 수 있는 화합물을 제공하는 것이다. 추가로, (a) 응집된 타우를 인식하고 타우를 분해함으로써, 예를 들어 타우 응집체 분자 입체형태를 변화시킴으로써 타우 응집체/NFT를 감소시키고/거나, (b) 타우 응집체의 형성을 방지하고/거나, (c) 타우 응집체를 세포내 간섭하고/거나, (d) 생체내 타우 미스폴딩 및 과인산화를 감소시키고/거나, (f) 신경염증성 마커를 감소시키는 치료제로서 사용될 수 있는 화합물에 대한 관련 기술분야의 필요가 존재한다. 본 발명자들은 놀랍게도 이들 목적이 하기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 의해 달성될 수 있다는 것을 발견하였다.
화학식 (I)의 화합물은 (a) 응집된 타우를 인식하고 타우를 분해함으로써, 예를 들어 타우 응집체 분자 입체형태를 변화시킴으로써 타우 응집체를 감소시키는데 높은 능력을 나타내고/거나, (b) 타우 응집체의 형성을 방지하고/거나, (c) 타우 응집체를 세포내 간섭하고/거나, (d) 생체내 타우 미스폴딩 및 과인산화를 감소시키고/거나, (f) 신경염증성 마커를 감소시킨다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 화학식 (I)의 화합물은 타우 응집을 억제하거나 또는 세포내 존재하는 경우를 포함하여 사전형성된 타우 응집체를 분해하는 것으로 가정된다. 그의 고유한 설계 특색으로 인해, 이들 화합물은 타우병증의 치료, 완화 또는 예방을 위한 성공적인 의약이기 위한, 적절한 친지성 및 분자량, 뇌 흡수 및 약동학, 세포 투과성, 용해도 및 대사 안정성과 같은 특성을 나타낸다.
타우 NFT 병변의 축적은, 조직병리학적 분석 뿐만 아니라 생체내 타우 PET 영상화 둘 다를 통해, AD의 인지 결핍과 널리 상관되는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은 타우 응집체의 형성을 방지할 수 있거나, 또는 기존의 타우 응집체를 분해할 수 있고, 따라서 AD에서 연관된 인지 결핍을 예방하거나 감소시킬 것으로 기대할 수 있다.
초미세구조 분석은 타우 봉입체가 쌍형성된 나선형 필라멘트 (PHF) 또는 직선형 필라멘트 (SF)로 구성된다는 것을 보여주었다. 고해상도 구조 분석은 이들 필라멘트가 교차 베타 / 베타-나선 구조를 채택한 타우의 아미노산 306-378을 포함하는 코어 영역으로 구성된다는 것을 보여주었다. 본 발명의 화합물은 응집된 타우를 인식할 수 있고, 예를 들어, 타우 응집체 분자 입체형태를 변화시킴으로써 타우를 분해할 수 있고, 따라서 타우 클리어런스를 용이하게 할 것으로 기대할 수 있다.
또한, 타우는 세포에서-세포로 전파할 수 있을 뿐만 아니라, 특정 형태의 타우 (종자로서 작용함)는 건강한 세포 내에서 천연 타우 단백질의 구조적 변화를 유도하여 미스폴딩 및 응집을 겪게 할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 응집된 타우는 시딩을 야기하고, 따라서 타우 병리상태 확산을 야기하는 것으로 생각된다. 본 발명의 화합물은 응집된 타우를 세포내에서 간섭할 수 있고, 따라서 타우 병리상태 확산을 감소시키고 최종적으로 AD에서의 연관된 인지 결핍을 예방하거나 감소시킬 것으로 기대할 수 있다.
타우 응집 캐스케이드는 타우 미스폴딩 및 과인산화를 개시한다. 이들 사건은 세포내 타우 뉴런 봉입체의 형성을 선행하여, 따라서 타우 병리상태의 확립 및 확산을 선행하는 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물은 생체내 타우 미스폴딩 및 과인산화를 감소시킬 수 있고, 따라서 타우 병리상태와 연관된 질환을 치료, 완화 또는 예방하는데 유익할 것으로 기대할 수 있다.
마지막으로, 타우 병리상태와 신경염증 사이의 연관성이 현재 잘 확립되어 있다. 신경염증은 이미 초기 AD 병기에서의 주요 사건이고, PHF에서 타우의 응집을 촉발하는 원인 중 하나인 것으로 여겨진다. 또한, 여러 타우병증 마우스 모델은 일단 타우 병리상태가 뇌에서 널리 확립되면 유의한 신경염증을 나타내었고, 이는 타우 병리상태가 또한 신경염증성 과정을 유도할 수 있다는 것을 나타낸다. 이들 2가지 발견은 타우 병리상태 및 신경염증이 양성 피드백 루프로 연결됨을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 타우 병리상태의 논의에서 신경염증성 마커를 감소시킨다.
본 발명은 (a) 타우 응집체를 감소시키고, 응집된 타우를 인식하고, 예를 들어 타우 응집체 분자 입체형태를 변화시킴으로써 타우를 분해하고/거나, (b) 타우 응집체의 형성을 방지하고/거나, (c) 타우 응집체를 세포내 간섭하고/거나, (d) 생체내 타우 미스폴딩 및/또는 과인산화를 감소시키고/거나, (f) 신경염증성 마커를 감소시키는 능력을 갖는 신규 화학식 (I)의 화합물을 개시한다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 사용하여, NFT를 포함하나 이에 제한되지는 않는 타우 단백질 응집체와 연관된 장애 및 이상을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로, 화학식 (I)의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 하기 항목으로 요약된다:
1. 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 모든 입체이성질체, 라세미 혼합물, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 및 다형체.
Figure 112020068172112-pct00001
여기서
A는
Figure 112020068172112-pct00002
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
Figure 112020068172112-pct00003
는 Q에 임의의 이용가능한 위치에서 부착될 수 있고, 여기서
Figure 112020068172112-pct00004
는 1개 이상의 치환기 Rj에 의해 치환되고, 여기서
Figure 112020068172112-pct00005
는 1개 이상의 치환기 R에 의해 임의로 치환될 수 있고;
B는 O 및 NRa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E 및 V는 독립적으로 N, NR5, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G는 벤젠 고리, 피리미딘 고리 및 피리딘 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 O 및 N-R1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q는 N 및 C-R1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 CZ 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단 Y가 N이고 Y1, Y2 및 Y3이 CZ인 경우에, B는 N-알킬 또는 O이고;
Y1은 CZ 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y2는 CZ 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y3은 CZ 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 독립적으로 H, 할로겐, O-알킬, 알킬 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은 독립적으로
Figure 112020068172112-pct00006
및 -NR3R4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb, Rc, Rd, Re, Rf, 및 Rg는 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Rb, Rc, Rd, Re, Rf, 및 Rg 중 임의의 2개는 연결되어 3 내지 8-원 고리를 형성할 수 있고;
Rj는 독립적으로 -할로겐, -O-알킬, -CF3, -CN, -NR3R4,
Figure 112020068172112-pct00007
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-2 탄소 원자-함유 가교는 a 탄소 원자와 c 또는 d 탄소 원자 사이에 존재할 수 있거나, 또는 여기서 C1-2 탄소 원자-함유 가교는 b 탄소 원자와 c 또는 d 탄소 원자 사이에 존재할 수 있고;
R1은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 알킬, F 및 =O로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 할로겐, -OH 또는 -O-알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 2개의 R2가 같은자리인 경우에, 이들은 연결되어 3 내지 6-원 고리를 형성할 수 있고;
R3 및 R4는 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 할로겐, -OH 또는 -O-알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R5는 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
r 및 s는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
t 및 u는 독립적으로 1, 2 또는 3이다.
2. 항목 1에 있어서, 화학식 (Ia)의 화합물인 화합물.
Figure 112020068172112-pct00008
여기서, A, B, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Y 및 Z는 항목 1에 정의된 바와 같다.
3. 항목 1에 있어서, 화학식 (Ib)의 화합물인 화합물.
Figure 112020068172112-pct00009
여기서, A, B, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 및 Z는 항목 1에 정의된 바와 같다.
4. 항목 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, A가
Figure 112020068172112-pct00010
이고, 여기서
Figure 112020068172112-pct00011
는 Q 또는 N에 임의의 이용가능한 위치에서 부착될 수 있고, 여기서
Figure 112020068172112-pct00012
는 1개 이상의 치환기 Rj에 의해 치환되고, 여기서
Figure 112020068172112-pct00013
는 1개 이상의 치환기 R에 의해 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물.
5. 항목 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, A가
Figure 112020068172112-pct00014
이고, 여기서
Figure 112020068172112-pct00015
는 Q 또는 N에 임의의 이용가능한 위치에서 부착될 수 있고, 여기서
Figure 112020068172112-pct00016
는 1개 이상의 치환기 R에 의해 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물.
6. 항목 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (Ic)의 화합물인 화합물.
Figure 112020068172112-pct00017
여기서, E, R, V 및 Z는 항목 1에 정의된 바와 같다.
7. 항목 1 내지 4 중 어느 한 하나에 있어서, 화학식 (Id)의 화합물인 화합물.
Figure 112020068172112-pct00018
여기서, Ra, Rj 및 Z는 항목 1에 정의된 바와 같고, p는 1 또는 2이다.
8. 항목 1에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
Figure 112020068172112-pct00019
Figure 112020068172112-pct00020
Figure 112020068172112-pct00021
Figure 112020068172112-pct00022
Figure 112020068172112-pct00023
Figure 112020068172112-pct00024
Figure 112020068172112-pct00025
9. 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물, 및 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
10. 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
11. 타우 단백질 응집체와 연관된 장애 또는 이상의 치료, 완화 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 모든 입체이성질체, 라세미 혼합물, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 및 다형체.
Figure 112020068172112-pct00026
여기서
A는
Figure 112020068172112-pct00027
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
Figure 112020068172112-pct00028
는 Q에 임의의 이용가능한 위치에서 부착될 수 있고, 여기서
Figure 112020068172112-pct00029
는 1개 이상의 치환기 Rj에 의해 치환되고, 여기서
Figure 112020068172112-pct00030
는 1개 이상의 치환기 R에 의해 임의로 치환될 수 있고;
B는 O 및 NRa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E 및 V는 독립적으로 N, NR5, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G는 벤젠 고리, 피리미딘 고리 및 피리딘 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 O 및 N-R1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q는 N 및 C-R1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 CZ 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y1은 CZ 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y2는 CZ 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y3은 CZ 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 독립적으로 H, 할로겐, O-알킬, 알킬 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은 독립적으로
Figure 112020068172112-pct00031
및 -NR3R4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb, Rc, Rd, Re, Rf, 및 Rg는 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Rb, Rc, Rd, Re, Rf, 및 Rg 중 임의의 2개는 연결되어 3 내지 8-원 고리를 형성할 수 있고;
Rj는 독립적으로 -할로겐, -O-알킬, -CF3, -CN, -NR3R4,
Figure 112020068172112-pct00032
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-2 탄소 원자-함유 가교는 a 탄소 원자와 c 또는 d 탄소 원자 사이에 존재할 수 있거나, 또는 여기서 C1-2 탄소 원자-함유 가교는 b 탄소 원자와 c 또는 d 탄소 원자 사이에 존재할 수 있고;
R1은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 알킬, F 및 =O로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 할로겐, -OH 또는 -O-알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 2개의 R2가 같은자리인 경우에, 이들은 연결되어 3 내지 6-원 고리를 형성할 수 있고;
R3 및 R4는 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 할로겐, -OH 또는 -O-알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R5는 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r 및 s는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
t 및 u는 독립적으로 1, 2 또는 3이다.
12. 항목 11에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 것인 화합물.
13. 항목 1 내지 8 및 11 중 어느 하나에 있어서, 타우 응집을 감소시키는데 사용하기 위한 화합물.
14. 항목 1 내지 8 및 11 중 어느 하나에 있어서, 타우 응집체의 형성을 방지하는데 사용하기 위한 및/또는 타우 응집을 억제하는데 사용하기 위한 화합물.
15. 항목 1 내지 8 및 11 중 어느 하나에 있어서, 타우 응집체를 세포내 간섭하는데 사용하기 위한 화합물.
16. 항목 1 내지 8 및 11 중 어느 하나에 있어서, 생체내 타우 미스폴딩 및 과인산화를 감소시키는데 사용하기 위한 화합물.
17. 항목 1 내지 8 및 11 중 어느 하나에 있어서, 신경염증성 마커를 감소시키는데 사용하기 위한 화합물.
18. 타우 단백질 응집체와 연관된 장애 또는 이상의 치료, 예방 또는 완화를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 항목 1 내지 8 및 11 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 타우 단백질 응집체와 연관된 장애 또는 이상을 치료, 예방 또는 완화시키는 방법.
19. 타우 응집의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 항목 1 내지 8 및 11 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 타우 응집을 감소시키는 방법.
20. 타우 응집체의 형성의 방지 및/또는 타우 응집의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 항목 1 내지 8 및 11 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 타우 응집체의 형성을 방지하고/거나 타우 응집을 억제하는 방법.
21. 타우 응집체의 세포내 간섭을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 항목 1 내지 8 및 11 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 타우 응집체를 세포내 간섭하는 방법.
22. 생체내 타우 미스폴딩 및 과인산화의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 항목 1 내지 8 및 11 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 생체내 타우 미스폴딩 및 과인산화를 감소시키는 방법.
23. 신경염증성 마커의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 항목 1 내지 8 및 11 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 신경염증성 마커를 감소시키는 방법.
24. 타우 단백질 응집체와 연관된 장애 또는 이상을 치료, 예방 또는 완화시키기 위한 의약의 제조에서의 항목 1 내지 8 및 11 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
25. 타우 응집을 감소시키기 위한 의약의 제조에서의 항목 1 내지 8 및 11 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
26. 타우 응집체의 형성을 방지하고/거나 타우 응집을 억제하는데 사용하기 위한 의약의 제조에서의 항목 1 내지 8 및 11 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
27. 타우 응집체를 세포내 간섭하기 위한 의약의 제조에서의 항목 1 내지 8 및 11 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
28. 생체내 타우 미스폴딩 및 과인산화를 감소시키기 위한 의약의 제조에서의 항목 1 내지 8 및 11 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
29. 신경염증성 마커를 감소시키기 위한 의약의 제조에서의 항목 1 내지 8 및 11 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
29. 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물, 및 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물과 상이한 치료제로부터 선택된 적어도 1종의 추가의 생물학적 활성 화합물을 포함하는 혼합물이며,
제약상 허용되는 담체, 희석제 및 부형제 중 적어도 1종을 추가로 포함하는 혼합물.
30. 항목 29에 있어서, 추가의 생물학적 활성 화합물이 아밀로이드증의 치료에 사용되는 화합물인 혼합물.
31. 항목 29 또는 30에 있어서, 화합물 및/또는 추가의 생물학적 활성 화합물이 치료 유효량으로 존재하는 것인 혼합물.
32. 항목 29 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 추가의 생물학적 활성 화합물이 산화성 스트레스에 대한 화합물, 항아폽토시스 화합물, 금속 킬레이트화제, DNA 복구 억제제, 예컨대 피렌제핀 및 대사물, 3-아미노-1-프로판술폰산 (3APS), 1,3-프로판디술포네이트 (1,3PDS), α-세크레타제 활성화제, β- 및 γ-세크레타제 억제제, 글리코겐 신타제 키나제 3 억제제, O-glcnacase (OGA) 억제제, 신경전달물질, β-시트 브레이커, 아밀로이드 베타 소거 / 고갈 세포 성분 유인제, 피로글루타메이트화 아밀로이드 베타 3-42를 포함한 N-말단 말단절단된 아밀로이드 베타의 억제제, 항염증 분자, 또는 콜린에스테라제 억제제 (ChEI) 예컨대 타크린, 리바스티그민, 도네페질, 및/또는 갈란타민, M1 효능제, 임의의 아밀로이드 또는 타우 변형 약물을 포함한 다른 약물 및 영양 보충제, 항체 및 그의 임의의 기능적 등가 항체 또는 기능적 부분 또는 백신으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 혼합물.
33. 항목 32에 있어서, 추가의 생물학적 활성 화합물이 콜린에스테라제 억제제 (ChEI)인 혼합물.
34. 항목 32에 있어서, 추가의 생물학적 활성 화합물이 타크린, 리바스티그민, 도네페질, 갈란타민, 니아신 및 메만틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 혼합물.
35. 항목 32에 있어서, 추가의 생물학적 활성 화합물이 항체, 특히 모노클로날 항체, 및 그의 임의의 기능적 등가 항체 또는 기능적 부분인 혼합물.
36. 항목 29 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 화합물 및/또는 추가의 생물학적 활성 화합물이 치료 유효량으로 존재하는 것인 혼합물.
37. 항목 11, 항목 18, 및 항목 24 중 어느 하나에 있어서, 장애가 알츠하이머병 (AD), 가족성 AD, 원발성 연령-관련 타우병증 (PART), 크로이츠펠트-야콥병, 권투선수 치매, 다운 증후군, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커병 (GSS), 봉입체 근염, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 외상성 뇌 손상 (TBI), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 괌형 파킨슨-치매 복합증, 신경원섬유 엉킴을 동반한 비-괌 운동 뉴런 질환, 은친화성 입자 질환, 피질기저 변성 (CBD), 석회화를 동반한 미만성 신경원섬유 엉킴, 염색체 17과 연관된 파킨슨증을 동반한 전두측두엽 치매 (FTDP-17), 할러보르덴-스파츠병, 다계통 위축 (MSA), 니만-픽병 유형 C, 담창구-교뇌-흑질 변성, 픽병 (PiD), 진행성 피질하 신경교증, 진행성 핵상 마비 (PSP), 아급성 경화성 범뇌염, 엉킴 우세 치매, 뇌염후 파킨슨증, 근긴장성 이영양증, 아급성 경화증 범뇌병증, LRRK2에서의 돌연변이, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 다른 전두측두엽 변성, 과들루프 파킨슨증, 뇌 철 축적을 동반한 신경변성, SLC9A6-관련 정신 지체, 구상 신경교 봉입체를 동반한 백질 타우병증, 간질, 루이 소체 치매 (LBD), 경도 인지 장애 (MCI), 다발성 경화증, 파킨슨병, HIV-관련 치매, 성인 발병 당뇨병, 노인성 심장 아밀로이드증, 녹내장, 허혈성 졸중, AD 정신병 및 헌팅턴병, 바람직하게는 알츠하이머병 (AD), 피질기저 변성 (CBD), 픽병 (PiD), 및 진행성 핵상 마비 (PSP)로부터 선택된 것인 화합물, 방법, 또는 용도.
38. 분석 참조물 또는 시험관내 스크리닝 도구로서의 항목 1 내지 8 및 11 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
정의
본 출원의 의미 내에서, 하기 정의가 적용된다:
"알킬"은 탄소 및 수소 원자로 이루어진 포화 직쇄형 또는 분지형 유기 모이어티를 지칭한다. 적합한 알킬 기의 예는 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸 및 이소부틸을 포함한다. 알킬은 임의로 할로겐 (바람직하게는 F), -OH 또는 -O알킬 (바람직하게는 -OMe)에 의해 치환될 수 있다.
"Hal" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br, 및 I를 지칭한다.
"3- 내지 8-원 고리"는 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 고리를 지칭하며, 여기서 고리 내의 탄소 원자 중 0개, 1개 또는 그 초과는 1 또는 2개 (3-원 고리의 경우), 1, 2 또는 3개 (4-원 고리의 경우), 1, 2, 3, 또는 4개 (5-원 고리의 경우) 또는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 (6-원 고리의 경우) 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 (7-원 고리의 경우), 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개 (8-원 고리의 경우)의 동일하거나 상이한 헤테로원자에 의해 대체되고, 여기서 헤테로원자는 O, N 및 S로부터 선택된다.
1종 이상의 광학 활성 탄소를 갖는 본 발명의 화합물은 라세미체 및 라세미 혼합물 (모든 비의 혼합물 포함), 입체이성질체 (부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체, 거울상이성질체 혼합물 및 단일 거울상이성질체, 이형태체의 혼합물 및 단일 이형태체), 호변이성질체, 회전장애이성질체, 및 회전이성질체로 존재할 수 있다. 모든 이성질체 형태는 본 발명에 포함된다. 올레핀계 이중 결합을 함유하는 본 발명에 기재된 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체를 포함한다. 또한, 본 발명에는 모든 제약상 허용되는 염, 전구약물, 다형체, 수화물 및 용매화물이 포함된다.
용어 "다형체"는 본 발명의 화합물의 다양한 결정질 구조를 지칭한다. 이는 결정 형태학 (및 무정형 물질) 및 모든 결정 격자 형태를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 염은 결정질일 수 있고, 1종 초과의 다형체로서 존재할 수 있다.
염의 용매화물, 수화물 뿐만 아니라 무수 형태가 또한 본 발명에 포괄된다. 용매화물에 포함되는 용매는 특별히 제한되지 않고, 임의의 제약상 허용되는 용매일 수 있다. 예는 물 및 C1-4 알콜 (예컨대 메탄올 또는 에탄올)을 포함한다.
"제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된, 개시된 화합물의 유도체로서 정의된다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 산성 잔기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은 무기 산 예컨대, 비제한적으로, 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유도된 것; 및 유기 산 예컨대, 비제한적으로, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리 산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 2종의 혼합물 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 유기 용매는 비수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445]에서 찾아볼 수 있고, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 전구약물, 즉 생체내에서 활성 대사물로 대사되는 화합물의 형태로 제공될 수 있다. 본 발명의 설명 및 특허청구범위에서 이하에 사용된 바와 같이, 용어 "전구약물"은 생체내 생체변환으로 인해 활성 모 제약을 방출하는 임의의 공유 결합된 화합물을 의미한다. 전구약물을 일반적으로 기재하고 있는 참고문헌 [Goodman and Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8 ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15)]은 본원에 참조로 포함된다.
"제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 그러한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태로서 정의된다.
본 발명에서 환자 또는 대상체는 전형적으로 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간이다.
본원에 사용된 "타우"는 대부분 뉴런에서 발견되는 고도로 가용성인 미세관 결합 단백질을 지칭하고, 주요 6가지의 이소형, 절단된 또는 말단절단된 형태, 및 인산화, 글리코실화, 당화, 프롤릴 이성질화, 니트로화, 아세틸화, 폴리아민화, 유비퀴틴화, SUMO화 및 산화로부터 발생한 것과 같은 다른 변형된 형태를 포함한다.
"응집된 타우"는 올리고머 또는 중합체 구조로 폴딩된 타우 펩티드 또는 단백질의 응집된 단량체를 지칭한다.
본원에 사용된 "신경원섬유 엉킴" (NFT)은 쌍형성된 나선형 필라멘트 (PHF) 및 직쇄형 필라멘트를 함유하는 과인산화 타우 단백질의 불용성 응집체를 지칭한다. 그의 존재는 AD 및 타우병증으로 공지된 다른 질환의 특징이다.
본원에 사용된 용어 "항체" 또는 "항체들"은 관련 기술분야에서 인식되는 용어이고, 공지된 항원에 결합하는 분자 또는 분자의 활성 단편을 지칭하는 것으로 이해되거나, 또는 특히 이뮤노글로불린 분자 및 이뮤노글로불린 분자의 항원 결합 부분을 지칭한다. 특히 본 발명의 혼합물은 본 발명의 화합물 및 항 타우 또는 항 A베타 항체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "기능적 등가 항체 또는 그의 기능적 부분"은 공지된 항원에 결합하는 등가 분자 또는 분자의 활성 단편을 지칭하거나, 또는 특히 그것이 유래된 항체와 본질적으로 동일한 (생물학적) 활성을 갖는 이뮤노글로불린 분자 및 이뮤노글로불린 분자의 항원 결합 부분을 지칭하는 것으로 이해된다.
본 발명의 혼합물에서 보고된 "백신" 또는 "백신들"은 특히 타우 또는 A베타 백신이다.
"정의"-섹션에 주어진 정의 및 바람직한 정의는 달리 언급되지 않는 한 하기 기재된 모든 실시양태에 적용된다.
도 1: 실시예 12 및 실시예 45로 처리된 rTg4510 마우스에서 정량화된 CSF 중의 타우.
도 2: 실시예 12 및 실시예 45로 처리된 rTg4510 마우스에서의 타우 미스폴딩 정량화.
도 3: 실시예 12 및 실시예 45로 처리된 rTg4510 마우스에서의 Iba1 (A) 및 CD68 (B) 정량화.
도 4: 실시예 45에 의한 인간 AD 및 PSP 뇌 절편에서의 NFT에서의 타우 미스폴딩의 감소.
도 5: 3H- 실시예 45 (A) 및 3H- 실시예 45 및 콜드 실시예 45 (B)를 사용한 인간 AD 뇌 절편에 대한 고해상도 자가방사선촬영.
본 발명의 화합물은 하기에 기재될 것이다. 하기 정의의 모든 가능한 조합이 또한 고려된다는 것이 이해되어야 한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 모든 입체이성질체, 라세미 혼합물, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 용매화물 및 다형체에 관한 것이다.
Figure 112020068172112-pct00033
화학식 (I)의 화합물의 바람직한 실시양태는 하기이다.
Figure 112020068172112-pct00034
화학식 (I)의 화합물의 추가의 바람직한 실시양태는 하기이다.
Figure 112020068172112-pct00035
화학식 (I)의 화합물의 추가의 바람직한 실시양태는 하기이다.
Figure 112020068172112-pct00036
추가의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기이다.
Figure 112020068172112-pct00037
보다 더 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 하기이다.
Figure 112020068172112-pct00038
보다 더 바람직하게는 하기이다.
Figure 112020068172112-pct00039
A의 하기 정의는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 바람직한 실시양태에 적용된다.
A는
Figure 112020068172112-pct00040
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 G는 벤젠 고리, 피리미딘 고리 및 피리딘 고리로부터 선택된다.
따라서
Figure 112020068172112-pct00041
는 하기 바람직한 실시양태를 포괄한다
Figure 112020068172112-pct00042
.
따라서,
Figure 112020068172112-pct00043
는 하기 실시양태를 포괄한다
Figure 112020068172112-pct00044
. 바람직한 실시양태에서,
Figure 112020068172112-pct00045
는
Figure 112020068172112-pct00046
로부터 선택된다.
하기 고리가 고려될 수 있다:
Figure 112020068172112-pct00047
. 바람직한 실시양태는
Figure 112020068172112-pct00048
를 포함한다. 이들 구조식에서, 고리 G는 완전히 제시되지 않고, 단지 부분 결합
Figure 112020068172112-pct00049
에 의해서만 표시된다.
하나의 바람직한 실시양태에서, A는
Figure 112020068172112-pct00050
로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, A는
Figure 112020068172112-pct00051
이다. 하나의 바람직한 실시양태에서, A는
Figure 112020068172112-pct00052
이다.
보다 바람직한 실시양태에서, A는
Figure 112020068172112-pct00053
로부터 선택된다. 보다 바람직한 실시양태에서, A는
Figure 112020068172112-pct00054
로부터 선택된다.
추가의 바람직한 실시양태에서, A는
Figure 112020068172112-pct00055
로부터 선택된다.
보다 더 바람직한 실시양태에서, A는
Figure 112020068172112-pct00056
이다.
A의 상기 정의 및 그의 바람직한 실시양태에서,
Figure 112020068172112-pct00057
는 Q에 임의의 이용가능한 위치에서 부착될 수 있다.
A의 상기 정의 및 그의 바람직한 실시양태에서,
Figure 112020068172112-pct00058
는 1개 이상의 치환기 Rj에 의해 치환된다.
A의 상기 정의 및 그의 바람직한 실시양태에서,
Figure 112020068172112-pct00059
는 1개 이상의 치환기 R에 의해 임의로 치환될 수 있다.
하기 정의는 적절한 경우에 화학식 (I) 및 그의 바람직한 실시양태에 적용된다.
B는 O 및 NRa로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는 B는 NRa이고, 가장 바람직하게는 NH이다.
E 및 V는 독립적으로 N, NR5, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된다. E 및 V를 함유하는 고리는 불포화이기 때문에, E 및 V 중 적어도 1개는 N이다.
J는 O 및 N-R1로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 O이다.
Q는 N 및 C-R1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 Q는 N 및 CH로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 Q는 N이다.
Y는 CZ 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는 Y는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게는 Y는 CH이다. 하나의 실시양태에서, Y가 N이고 Y1, Y2 및 Y3이 CZ인 경우에, B는 N-알킬 또는 O이고, 바람직하게는 B는 N-알킬이다.
Y1은 CZ 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 Y1은 CZ이다.
Y2는 CZ 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 Y2는 CZ이다.
Y3은 CZ 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 Y3은 CZ이다.
Z는 독립적으로 H, 할로겐 (바람직하게는 F), O-알킬, 알킬 및 CN, 바람직하게는 H, 할로겐 (바람직하게는 F), 및 O-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나의 바람직한 실시양태에서, 하나의 Z는 독립적으로 할로겐 (바람직하게는 F), 또는 O-알킬이고, 다른 Z는 H이다. 보다 바람직한 실시양태에서, 하나의 Z는 할로겐 (바람직하게는 F)이고, 다른 Z는 H이다.
R은 독립적으로
Figure 112020068172112-pct00060
및 -NR3R4로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 R은
Figure 112020068172112-pct00061
및 -NR3R4로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 R은
Figure 112020068172112-pct00062
, 예컨대
Figure 112020068172112-pct00063
이다. 이들 실시양태에서,
Figure 112020068172112-pct00064
는 바람직하게는
Figure 112020068172112-pct00065
이다.
Ra는 H 및 알킬, 보다 바람직하게는 H 및 Me로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 더 바람직하게는 H이다.
Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg는 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 중 임의의 2개 (예를 들어, 이는 동일하거나 인접한 고리 원자에 부착됨)는 연결되어 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있다. 보다 바람직하게는 Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg는 독립적으로 H 또는 알킬, 보다 더 바람직하게는 H이다.
Rj는 독립적으로 -할로겐, -O-알킬, -CF3, -CN, -NR3R4,
Figure 112020068172112-pct00066
및
Figure 112020068172112-pct00067
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-2 탄소 원자-함유 가교는 a 탄소 원자와 c 또는 d 탄소 원자 사이에 존재할 수 있거나, 또는 여기서 C1-2 탄소 원자-함유 가교는 b 탄소 원자와 c 또는 d 탄소 원자 사이에 존재할 수 있다. 보다 바람직하게는, Rj는 -할로겐, -O-알킬, -NR3R4, 및
Figure 112020068172112-pct00068
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 더 바람직하게는 Rj는
Figure 112020068172112-pct00069
이다.
R1은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 알킬, 보다 바람직하게는 CH3이다.
R2는 독립적으로 알킬, F 및 =O로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 할로겐, -OH 또는 -O-알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 2개의 R2가 같은자리인 경우에, 이들은 연결되어 3 내지 6-원 고리를 형성할 수 있다. 한 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 알킬이고, 또 다른 실시양태에서 R2는 F이고, 추가 실시양태에서 R2는 =O이다.
R3 및 R4는 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 할로겐, -OH 또는 -O-알킬에 의해 임의로 치환될 수 있다. 한 실시양태에서, R3 또는 R4는 임의로 치환된 알킬이고, 다른 것은 H이다. 또 다른 실시양태에서 R3은 알킬이고, R4는 임의로 치환된 알킬이다. 추가 실시양태에서, R3 및 R4는 H이다.
R5는 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 한 실시양태에서 R5는 H이고, 또 다른 실시양태에서 R5는 알킬이다.
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 바람직하게는 n은 0 또는 1이고, 보다 바람직하게는 n은 0이다.
p는 1 또는 2이고, 보다 바람직하게는 1이다.
r 및 s는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
t 및 u는 독립적으로 1, 2 또는 3이다.
화학식 (I)의 바람직한 화합물은 하기이다:
Figure 112020068172112-pct00070
Figure 112020068172112-pct00071
Figure 112020068172112-pct00072
Figure 112020068172112-pct00073
Figure 112020068172112-pct00074
Figure 112020068172112-pct00075
바람직한 화합물이 또한 실시예에 예시된다.
본원에 개시된 실시양태, 바람직한 실시양태 및 보다 바람직한 실시양태의 임의의 조합이 또한 본 발명에서 고려된다.
제약 조성물
본 발명의 화합물은 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 표준 제약 실시에 따라 제약 조성물로 제제화하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 또한 임의로 제약상 허용되는 담체, 희석제, 아주반트 또는 부형제와 혼합된 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제약상 허용되는 부형제는 제약 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publishing Co., New Jersey (1975)]에 기재되어 있다. 제약 부형제는 의도한 투여 경로 및 표준 제약 실시와 관련하여 선택할 수 있다. 부형제는 그의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 허용가능해야 한다.
본 발명의 제약 조성물의 제제에 사용될 수 있는 제약상 유용한 부형제는 예를 들어 담체, 비히클, 희석제, 용매, 예컨대 1가 알콜, 예컨대 에탄올, 이소프로판올 및 다가 알콜, 예컨대 글리콜 및 식용 오일, 예컨대 대두 오일, 코코넛 오일, 올리브 오일, 홍화 오일, 목화씨 오일, 유성 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 결합제, 아주반트, 가용화제, 증점제, 안정화제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 완충제, 유화제, 습윤제, 현탁화제, 감미제, 착색제, 향미제, 코팅제, 보존제, 항산화제, 가공제, 약물 전달 조절제 및 증진제, 예컨대 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 모노사카라이드, 디사카라이드, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 덱스트로스, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 폴리비닐피롤리돈, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여 (전달) 경로는 경구 (예를 들어, 정제, 캡슐, 또는 섭취가능한 용액으로서), 국소, 점막 (예를 들어, 비강 스프레이 또는 흡입용 에어로졸로서), 비강, 비경구 (예를 들어, 주사가능한 형태에 의함), 위장, 척수내, 복강내, 근육내, 정맥내, 자궁내, 안내, 피내, 두개내, 기관내, 질내, 뇌실내, 뇌내, 피하, 안과적 (유리체내 또는 전방내 포함), 경피, 직장, 협측, 경막외 및 설하 중 1가지 이상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
예를 들어, 화합물은 즉시-, 지연-, 변형-, 지속-, 펄스- 또는 제어-방출 적용을 위해, 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있는 정제, 캡슐, 오뷸, 엘릭시르, 용액 또는 현탁액의 형태로 경구로 투여될 수 있다.
정제는 부형제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘 및 글리신, 붕해제, 예컨대 전분 (바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 소듐 및 특정 복합 실리케이트, 및 과립화 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 수크로스, 젤라틴 및 아카시아를 함유할 수 있다. 추가적으로, 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 활석이 포함될 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다. 이와 관련하여 바람직한 부형제는 락토스, 전분, 셀룰로스, 유당 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르의 경우, 작용제는 다양한 감미제 또는 향미제, 색소 또는 염료, 유화제 및/또는 현탁화제, 및 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린, 및 그의 조합과 조합될 수 있다.
본 발명의 화합물이 비경구로 투여되는 경우에, 이러한 투여의 예는 화합물을 정맥내로, 동맥내로, 복강내로, 척수강내로, 뇌실내로, 요도내로, 흉골내로, 두개내로, 근육내로 또는 피하로 투여하는 것; 및/또는 주입 기술을 사용하는 것 중 하나 이상을 포함한다. 비경구 투여의 경우에, 화합물은 멸균 수용액의 형태로 가장 잘 사용되며, 이는 다른 물질, 예를 들어 용액을 혈액과 등장성이게 하는 충분한 염 또는 글루코스를 함유할 수 있다. 필요하다면, 수용액은 적합하게 완충되어야 한다 (바람직하게는 pH 3 내지 9로). 멸균 조건 하에서의 적합한 비경구 제제의 제조는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 표준 제약 기술에 의해 용이하게 달성된다.
나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있고, 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 히드로플루오로알칸 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA134AT) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFA 227EA), 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체의 사용에 의해 가압 용기, 펌프, 스프레이 또는 네뷸라이저로부터 건조 분말 흡입물 또는 에어로졸 스프레이 제공물의 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 전달하도록 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 가압 용기, 펌프, 스프레이 또는 네뷸라이저는 예를 들어 에탄올 및 추진제의 혼합물을 용매로서 사용한 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있으며, 이는 추가적으로 윤활제, 예를 들어 소르비탄 트리올레에이트를 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지 (예를 들어, 젤라틴으로 제조됨)는 화합물 및 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 좌제 또는 페사리의 형태로 투여될 수 있거나, 또는 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 산포제의 형태로 국소로 적용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 예를 들어 피부 패치의 사용에 의해 피부로 또는 경피로 투여될 수 있다.
이는 또한 폐 또는 직장 경로에 의해 투여될 수 있다. 이는 또한 안구 경로에 의해 투여될 수 있다. 안과적 용도를 위해, 화합물은 임의로 보존제, 예컨대 벤질알코늄 클로라이드와 조합된, 등장성, pH 조정된 멸균 염수 중 마이크로화 현탁액으로서, 또는 바람직하게는 등장성, pH 조정된 멸균 염수 중 용액으로서 제제화될 수 있다. 대안적으로, 이는 연고, 예컨대 페트롤라툼으로 제제화될 수 있다.
피부에 국소로 적용하기 위해, 본 발명의 화합물은 예를 들어 하기: 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 프로필렌 글리콜, 유화 왁스 및 물 중 1종 이상과의 혼합물 중에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유하는 적합한 연고로서 제제화될 수 있다. 대안적으로, 이는 예를 들어 하기: 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물 중 1종 이상의 혼합물 중에 현탁되거나 용해된 적합한 로션 또는 크림으로서 제제화될 수 있다.
전형적으로, 의사는 개별 대상체에게 가장 적합할 실제 투여량을 결정할 것이다. 임의의 특정한 개체에 대한 구체적인 용량 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있고, 사용된 구체적 화합물의 활성, 그러한 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합물, 특정한 상태의 중증도, 및 개체가 받고 있는 요법을 비롯한 다양한 인자에 좌우될 것이다.
(대략 70 kg 체중의) 인간에게 투여하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 제안되는 용량은 단위 용량 당 활성 성분 0.1 mg 내지 3 g, 0.1 mg 내지 2 g, 0.1 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 500 mg이다. 단위 용량은 예를 들어 1일 1 내지 4회 투여될 수 있다. 용량은 또한 투여 경로에 좌우될 것이다. 환자의 연령 및 체중 뿐만 아니라 치료할 상태의 중증도에 따라 투여량에 대해 상용 변경을 가할 필요가 있을 수 있다는 것이 인지될 것이다. 정확한 용량 및 투여 경로는 궁극적으로 담당 의사 또는 수의사의 판단에 의할 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물이 동일한 질환에 대해 활성인 제2 치료제와 조합되어 사용되는 경우, 각각의 화합물의 용량은 화합물이 단독으로 사용되는 경우와 상이할 수 있다.
상기 언급된 조합물은 제약 제제의 형태로의 사용을 위해 편리하게 제공될 수 있다. 이러한 조합물의 개별 성분은 임의의 편리한 경로에 의해 별개의 또는 조합된 제약 제제로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 투여가 순차적인 경우, 본 발명의 화합물 또는 제2 치료제가 먼저 투여될 수 있다. 투여가 동시인 경우, 조합물은 동일하거나 상이한 제약 조성물로 투여될 수 있다. 동일한 제제 중에 조합되는 경우, 2종의 화합물은 안정해야 하고 서로 및 제제의 다른 성분과 상용성이어야 함이 인지될 것이다. 별개로 제제화되는 경우, 이는 편리하게는 이러한 화합물에 대해 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 방식으로 임의의 편리한 제제로 제공될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publishing Co., New Jersey (1975)]에 기재된 바와 같이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 그 자체로 공지된 방식으로 생성될 수 있다.
본 발명의 화합물로 치료, 완화 또는 예방될 수 있는 질환 또는 상태는 타우 단백질 응집체와 연관된 장애 또는 이상, 예컨대 신경변성 장애이다. 치료, 완화 또는 예방될 수 있는 질환 및 상태의 예는 신경원섬유 병변의 형성에 의해 유발되거나 또는 그와 연관된 것이다. 이는 타우병증에서 우세한 뇌 병리상태이다. 질환 및 상태는 타우 및 아밀로이드 병리상태의 공존을 나타내는 질환 또는 상태를 비롯한 신경변성 질환 또는 상태의 이종 군을 포함한다.
치료, 완화 또는 예방될 수 있는 질환 및 상태의 예는 알츠하이머병 (AD), 가족성 AD, PART (원발성 연령-관련 타우병증), 크로이츠펠트-야콥병, 권투선수 치매, 다운 증후군, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커병 (GSS), 봉입체 근염, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 외상성 뇌 손상 (TBI), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 괌형 파킨슨-치매 복합증, 신경원섬유 엉킴을 동반한 비-괌 운동 뉴런 질환, 은친화성 입자 질환, 피질기저 변성 (CBD), 석회화를 동반한 미만성 신경원섬유 엉킴, 염색체 17과 연관된 파킨슨증을 동반한 전두측두엽 치매 (FTDP-17), 할러보르덴-스파츠병, 다계통 위축 (MSA), 니만-픽병 유형 C, 담창구-교뇌-흑질 변성, 픽병 (PiD), 진행성 피질하 신경교증, 진행성 핵상 마비 (PSP), 아급성 경화성 범뇌염, 엉킴 우세 치매, 뇌염후 파킨슨증, 근긴장성 이영양증, 아급성 경화증 범뇌병증, LRRK2에서의 돌연변이, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 다른 전두측두엽 변성, 과들루프 파킨슨증, 뇌 철 축적을 동반한 신경변성, SLC9A6-관련 정신 지체, 구상 신경교 봉입체를 동반한 백질 타우병증, 간질, 루이 소체 치매 (LBD), 경도 인지 장애 (MCI), 다발성 경화증, 파킨슨병, HIV-관련 치매, 성인 발병 당뇨병, 노인성 심장 아밀로이드증, 녹내장, 허혈성 졸중, AD 정신병 및 헌팅턴병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 치료, 완화 또는 예방될 수 있는 질환 및 상태는 알츠하이머병 (AD), 뿐만 아니라 다른 신경변성 타우병증, 예컨대 크로이츠펠트-야콥병, 권투선수 치매, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 은친화성 입자 질환, 피질기저 변성 (CBD), 염색체 17과 연관된 파킨슨증을 동반한 전두측두엽 치매 (FTDP-17), 픽병 (PiD), 진행성 핵상 마비 (PSP), 엉킴 우세 치매, 괌형 파킨슨 치매 복합증, 할러보르덴-스파츠병, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 외상성 뇌 손상 (TBI), 및 다른 전두측두엽 변성을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 보다 바람직하게는 알츠하이머병 (AD), 피질기저 변성 (CBD), 픽병 (PiD), 및 진행성 핵상 마비 (PSP).
본 발명의 화합물은 또한 단백질 응집, 특히 타우 응집을 감소시키는데 사용될 수 있다. 타우 응집을 감소시키는 화합물의 능력은 예를 들어 ThT 검정을 사용하여 결정할 수 있다 (Hudson et al., FEBS J., 2009, 5960-72).
본 발명의 화합물은 신경염증 과정이 타우 단백질의 미스폴딩 및/또는 병리학적 응집과 연관된 광범위한 장애의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 타우 병리상태를 갖는 조직의 특징화 및 이러한 조직 상의 타우 병리상태를 표적화하는 화합물의 시험을 위한 분석 참조물 또는 시험관내 스크리닝 도구로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 결합 부위의 맵핑을 포함한, 화합물의 작용 방식의 확인 및 특징화를 위해 시험관내 스크리닝 검정에 사용하기 위한, 표적에의 화합물의 가교를 위한 광프로브로서 사용될 수 있다. 하기에 본 발명의 화합물의 광프로브의 일부 예가 보고된다:
Figure 112020068172112-pct00076
본 발명에 따른 화합물은 또한 적어도 1종의 추가의 생물학적 활성 화합물 및/또는 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 부형제와의 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 화합물 및/또는 추가의 생물학적 활성 화합물은 바람직하게는 치료 유효량으로 존재한다.
추가의 생물학적 활성 화합물의 성질은 혼합물의 의도되는 용도에 좌우될 것이다. 추가의 생물학적 활성 물질 또는 화합물은 본 발명에 따른 화합물과 동일하거나 유사한 메카니즘에 의해 또는 비관련 작용 메카니즘에 의해 또는 복수의 관련 및/또는 비관련 작용 메카니즘에 의해 그의 생물학적 효과를 발휘할 수 있다.
일반적으로, 추가의 생물학적 활성 화합물은 중성자-전달 증진제, 정신치료 약물, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 칼슘-채널 차단제, 생원성 아민, 벤조디아제핀 진정제, 아세틸콜린 합성, 저장 또는 방출 증진제, 아세틸콜린 시냅스후 수용체 효능제, 모노아민 옥시다제-A 또는 -B 억제제, N-메틸-D-아스파르테이트 글루타메이트 수용체 길항제, 비스테로이드성 항염증 약물, 항산화제 및 세로토닌성 수용체 길항제를 포함할 수 있다. 특히, 추가의 생물학적 활성 화합물은 아밀로이드증의 치료에 사용되는 화합물, 산화성 스트레스에 대한 화합물, 항아폽토시스 화합물, 금속 킬레이트화제, DNA 복구 억제제, 예컨대 피렌제핀 및 대사물, 3-아미노-1-프로판술폰산 (3APS), 1,3-프로판디술포네이트 (1,3PDS), α-세크레타제 활성화제, β- 및 γ-세크레타제 억제제, 글리코겐 신타제 키나제 3 억제제, O-glcnacase (OGA) 억제제, 신경전달물질, β-시트 브레이커, 아밀로이드 베타 소거 / 고갈 세포 성분 유인제, 피로글루타메이트화 아밀로이드 베타 3-42를 포함한 N-말단 말단절단된 아밀로이드 베타의 억제제, 항염증 분자, 또는 콜린에스테라제 억제제 (ChEI) 예컨대 타크린, 리바스티그민, 도네페질, 및/또는 갈란타민, M1 효능제, 임의의 아밀로이드 또는 타우 변형 약물을 포함한 다른 약물 및 영양 보충제, 항체 및 그의 임의의 기능적 등가 항체 또는 기능적 부분, 또는 백신으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
추가 실시양태에서, 본 발명에 따른 혼합물은 본 발명에 따른 화합물 및 임의로 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 부형제와 함께, 니아신 또는 메만틴을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물 및, 임의로, 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 부형제와 함께, 추가의 생물학적 활성 화합물로서 환각, 망상, 사고 장애 (현저한 사고산란, 탈선, 사고이탈로 나타남), 및 괴기스럽거나 와해된 행동, 뿐만 아니라 무쾌감증, 둔마된 정동, 무감동, 및 사회적 위축을 포함한 양성 및 음성 정신병적 증상의 치료를 위한 "비정형 항정신병제" 예컨대, 예를 들어 클로자핀, 지프라시돈, 리스페리돈, 아리피프라졸 또는 올란자핀을 포함하는 혼합물이 제공된다.
본 발명에 따른 화합물과 조합되어 혼합물로 적합하게 사용될 수 있는 다른 화합물이, 예를 들어, WO 2004/058258 (특히 페이지 16 및 17 참조)에 기재되어 있고, 치료 약물 표적 (페이지 36 내지 39), 알칸술폰산 및 알칸올황산 (페이지 39 내지 51), 콜린에스테라제 억제제 (페이지 51 내지 56), NMDA 수용체 길항제 (페이지 56 내지 58), 에스트로겐 (페이지 58 내지 59), 비-스테로이드성 항염증 약물 (페이지 60 및 61), 항산화제 (페이지 61 및 62), 퍼옥시솜 증식자-활성화된 수용체 (PPAR) 효능제 (페이지 63 내지 67), 콜레스테롤-저하제 (페이지 68 내지 75), 아밀로이드 억제제 (페이지 75 내지 77), 아밀로이드 형성 억제제 (페이지 77 내지 78), 금속 킬레이트화제 (페이지 78 및 79), 항정신병제 및 항우울제 (페이지 80 내지 82), 영양 보충제 (페이지 83 내지 89) 및 뇌 내 생물학적 활성 물질의 이용률을 증가시키는 화합물 (페이지 89 내지 93 참조) 및 전구약물 (페이지 93 및 94)을 포함하며, 본 문헌은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함한다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형은 적어도 1개의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자에 의해 대체된 것으로 정의된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 본 발명의 특정 동위원소 변형, 예를 들어, 방사성 동위원소, 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C, 동위원소는 그의 제조의 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 18F-표지된 화합물은 영상화 용도, 예컨대 PET에 특히 적합하다. 또한, 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형은 일반적으로 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형을 사용하여 통상적인 절차에 의해, 예컨대 예시된 방법에 의해 또는 하기 실시예 및 제조예에 기재된 제조법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식에 제시된 일반적 방법 중 하나에 의해 합성될 수 있다. 이들 방법은 단지 예시적 목적을 위해 제공되며, 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 발명의 빌딩 블록의 제조를 위한 일반적 합성 반응식:
반응식 1
Figure 112020068172112-pct00077
상업적으로 입수가능한 페닐히드라진 유도체 (Z = H, F, Cl, Me 또는 OMe; Ra = H, CH3)를 상업적으로 입수가능한 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트와 함께 적합한 용매 중에서 산성 조건 하에 가열하여 (피셔-인돌 합성), 정제 후에 트리시클릭 2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 빌딩 블록을 수득하였다. 2- 또는 3-치환된 페닐히드라진 유도체가 사용된 경우에는, 위치이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)에 의해 분리하였다. 인돌 고리에 NH-모이어티를 보유하는 트리시클릭 빌딩 블록을 추가로 Boc2O로 처리하여 지방족, 2급 아민 모이어티를 선택적으로 보호하고, 이를 정제 후에 수득하였다.
반응식 2
Figure 112020068172112-pct00078
2- 또는 3-치환된 페닐히드라진 유도체를 사용하여 위치이성질체 형성을 피하기 위해, 히드라진 모이어티에 인접하여 추가의 할로겐 원자 (Br, Cl)를 갖는 상응하는 페닐히드라진 유도체를 사용하였다. 따라서, 산성 조건 하에 적합한 용매 중에서 상업적으로 입수가능한 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 피셔 인돌 합성은 정제 후에 추가의 할로겐 원자를 갖는 단일 생성물만을 제공하였다. 지방족, 2급 아민을 Boc-보호하고, 정제 후에 생성물을 수득하였다. 이어서, 적절한 용매 중에서 적합한 염기를 사용하여 팔라듐 촉매를 사용한 수소화에 의해 추가의 할로겐 원자를 제거하여, 정제 후, 목적하는 트리시클릭 2,3,4,5-테트라히드로-1H피리도[4,3-b]인돌 빌딩 블록을 수득하였다.
반응식 3
Figure 112020068172112-pct00079
이어서, 인돌 모이어티의 NH-모이어티를 적절한 용매 중에서 적합한 염기를 사용하여 메틸 아이오다이드 또는 토실 클로라이드로 처리하여, 정제 후, N-메틸 또는 N-토실 유도체를 수득하였다. Boc-보호기를 적절한 용매 중에서 산 처리에 의해 제거하여, 정제 후, 목적하는 트리시클릭 2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 빌딩 블록을 수득하였다. 염기 처리가 없는 경우, 상응하는 염을 수득하였다.
반응식 4
Figure 112020068172112-pct00080
3-, 4-, 또는 5-위치에 F-원자를 갖고 2-위치에 추가의 할로겐 원자 (Br, Cl)를 갖는 상업적으로 입수가능한 플루오로피리딘 유도체를 적절한 용매 중에서 메틸히드라진으로 처리하여, 정제 후, 상응하는 N-메틸 히드라진 유도체를 수득하였다. 산성 조건 하에 적합한 용매 중에서 상업적으로 입수가능한 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 피셔 인돌 합성으로, 정제 후, 목적하는 트리시클릭 9-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘 유도체를 수득하였다.
반응식 5
Figure 112020068172112-pct00081
상업적으로 입수가능한 페닐히드라진 유도체 (Z = F)를 상업적으로 입수가능한 tert-부틸 3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트와 함께 적합한 용매 중에서 산성 조건 하에 가열하여 (피셔 인돌 합성), 정제 후, 트리시클릭 5,6,7,8,9,10-헥사히드로-7,10-에피미노시클로헵타[b]인돌 유도체를 수득하였다. 2- 또는 3-치환된 페닐히드라진 유도체의 경우에는, 위치이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)에 의해 분리하여야 한다. 이어서, 지방족, 2급 아민 모이어티를 Boc-보호하고, 정제 후에 생성물을 수득하였다. 이어서, 인돌 모이어티의 NH-모이어티를 적절한 용매 중에서 적합한 염기를 사용하여 토실 클로라이드로 처리하여, 정제 후, N-토실 유도체를 수득하였다. Boc-보호기를 적절한 용매 중에서 산 처리에 의해 제거하여, 정제 후, 목적하는 트리시클릭 5,6,7,8,9,10-헥사히드로-7,10-에피미노시클로헵타[b]인돌 빌딩 블록을 수득하였다. 염기 처리가 없는 경우, 상응하는 염을 수득하였다.
반응식 6
Figure 112020068172112-pct00082
상업적으로 입수가능한 페닐 보론산 에스테르 유도체 (Z = F)를 적절한 용매 중에서 N-히드록시프탈이미드 및 염화구리(I) 및 피리딘으로 처리하여, 정제 후, 프탈이미드 보호기를 함유하는 상응하는 히드록실아민 유도체를 수득하였다. 프탈이미드 보호기를 히드라진 수화물로 절단하고, 상응하는 히드록실아민 유도체를 염으로서 수득하였다. 히드록실아민 유도체를 상업적으로 입수가능한 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸과 함께 적합한 용매 중에서 산성 조건 하에 가열하여 (피셔 인돌 합성), 정제 후, 트리시클릭 1,2,3,4-테트라히드로벤조푸로[3,2-c]피리딘 유도체를 수득하였다.
반응식 7
Figure 112020068172112-pct00083
2개의 할로겐 (Br, Cl) 원자를 함유하는 상업적으로 입수가능한 벤조[d]티아졸 (G = Ph) 또는 벤조[d]옥사졸 (G = Ph) 유도체를 적절한 용매 중에서 추가의 염기와 함께 1급 또는 2급 아민으로 처리하였다. 이탈기 X를 친핵성 치환을 통해 1급 또는 2급 아민으로 대체하여, 정제 후, 상응하는 아미노-치환된 벤조[d]티아졸 또는 벤조[d]옥사졸 유도체를 수득하였다. 덜 반응성인 아민의 경우, 마이크로웨이브 조건 하에 친핵성 치환 반응을 수행함으로써 목적하는 벤조[d]티아졸 또는 벤조[d]옥사졸 유도체를 수득하였다. 2개의 할로겐 (Br, Cl) 원자를 함유하는 상응하는 티아졸로[5,4-b]피리딘 (G = Py) 및 티아졸로[4,5-b]피리딘 (G = Py) 유도체를 적절한 용매 중에서 추가의 염기와 함께 모르폴린으로 처리하여, 정제 후, 상응하는 모르폴리노-티아졸로[5,4-b]피리딘 (G = Py) 및 모르폴리노-티아졸로[4,5-b]피리딘 (G = Py) 유도체를 수득하였다. 2개의 할로겐 (Br, Cl) 원자를 함유하는 상응하는 티아졸로[5,4-d]피리미딘 (G = 피리미딘) 유도체를 적절한 용매 중에서 추가의 염기와 함께 모르폴린으로 처리하여, 정제 후, 상응하는 모르폴리노-티아졸로[5,4-d]피리미딘 (G = 피리미딘) 유도체를 수득하였다.
반응식 8
Figure 112020068172112-pct00084
2개의 할로겐 (Br, Cl) 원자를 함유하는 상업적으로 입수가능한 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 유도체를 마이크로웨이브 조건 하에 모르폴린으로 처리하여, 정제 후, 친핵성 치환 생성물을 수득하였다.
반응식 8a
Figure 112020068172112-pct00085
2개의 브로모 원자를 함유하는 상업적으로 입수가능한 3,6-디브로모피리다진 및 2,5-디브로모피라진 유도체를 마이크로웨이브 조건 하에 모르폴린, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄, 또는 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄으로 처리하여, 정제 후, 친핵성 치환 생성물을 수득하였다.
반응식 8b
Figure 112020068172112-pct00086
2개의 할로겐 (Br, Cl) 원자를 함유하는 상업적으로 입수가능한 2,7-디클로로퀴놀린, 2-브로모-6-클로로-1,7-나프티리딘, 2-브로모-6-클로로-1,8-나프티리딘 및 2,6-디클로로퀴놀린 유도체를 마이크로웨이브 조건 하에 모르폴린으로 처리하여, 정제 후, 친핵성 치환 생성물을 수득하였다.
본 발명의 화합물의 제조를 위한 일반적 합성 반응식:
반응식 9
Figure 112020068172112-pct00087
B = NCH3 또는 B = O인 트리시클릭 빌딩 블록을 아미노 치환된 벤조[d]티아졸 또는 벤조[d]옥사졸 유도체 또는 치환된 피리딘 유도체와, 적합한 용매 (테트라히드로푸란; THF) 중에서 적합한 팔라듐 촉매 (클로로-(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II)-메틸-t-부틸 에테르 부가물; Pd(RuPhos) G1), 리간드 (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐; RuPhos) 및 염기 (리튬 비스(트리메틸실릴)아미드; LiHMDS)의 존재 하에 팔라듐 화학을 통해 커플링시켜, 정제 후, 목적하는 화학식 (I)의 화합물을 수득하였다.
반응식 10
Figure 112020068172112-pct00088
인돌/아자인돌 모이어티에서 N-토실 기를 함유하는 트리시클릭 빌딩 블록을 아미노 치환된 벤조[d]티아졸, 벤조[d]옥사졸, 티아졸로[5,4-b]피리딘 (G = Py), 티아졸로[4,5-b]피리딘 (G = Py) 유도체, 티아졸로[5,4-d]피리미딘 (G = 피리미딘), 또는 아미노 치환된 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 유도체, 또는 아미노 치환된 피리딘 (L = Py), 피라진 (L = 피라진), 피리다진 (L = 피리다진), 피리미딘 (L = 피리미딘) 유도체, 또는 아미노 치환된 이소퀴놀린, 나프티리딘, 퀴나졸린 유도체와, 적합한 용매 (1,4-디옥산) 중에서 적합한 팔라듐 촉매 (트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0); Pd2(dba)3), 리간드 (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐; RuPhos) 및 염기 (소듐 tert-부톡시드; NaOtBu)의 존재 하에 팔라듐 화학을 통해 커플링시켜, 정제 후, 목적하는 화학식 (I)의 화합물을 수득하였다. 대안적으로, 인돌/아자인돌 모이어티에서 N-토실 기를 함유하는 트리시클릭 빌딩 블록을 아미노 치환된 벤조[d]티아졸, 벤조[d]옥사졸, 티아졸로[5,4-b]피리딘 (G = Py), 티아졸로[4,5-b]피리딘 (G = Py) 유도체, 티아졸로[5,4-d]피리미딘 (G = 피리미딘), 또는 아미노 치환된 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 유도체, 또는 아미노 치환된 피리딘 (L = Py), 피라진 (L = 피라진), 피리다진 (L = 피리다진), 피리미딘 (L = 피리미딘) 유도체, 또는 아미노 치환된 이소퀴놀린, 나프티리딘, 퀴나졸린 유도체와, 적합한 용매 (1,4-디옥산) 중에서 적합한 팔라듐 촉매 (트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0); Pd2(dba)3), 리간드 (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐; RuPhos) 및 보다 약한 염기 (탄산세슘; Cs2CO3)의 존재 하에 팔라듐 화학을 통해 커플링시켜, 정제 후, N-토실 보호된 화합물을 수득하였다. 이어서, 토실-보호기를 승온 (환류) 하에 적합한 용매 (2-메틸 THF, 메탄올) 중에서 적합한 염기 (탄산세슘; Cs2CO3)를 사용하여 제거하여, 정제 후, 목적하는 화학식 (I)의 화합물을 수득하였다.
반응식 11
Figure 112020068172112-pct00089
인돌 모이어티에서 N-토실 기를 함유하는 트리시클릭 빌딩 블록을 디-할로겐화 벤조[d]티아졸 및 디-할로겐화 벤조[d]옥사졸과, 적합한 용매 (DMF) 중에서 적합한 염기 (탄산칼륨; K2CO3)를 사용하여 커플링시켜, 친핵성 치환 생성물을 수득하였다. 이어서, 생성물을 적합한 용매 (1,4-디옥산) 중에서 적합한 팔라듐 촉매 (트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0); Pd2(dba)3), 리간드 (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐; RuPhos) 및 염기 (소듐 tert-부톡시드; NaOtBu)의 존재 하에 팔라듐 화학을 통해 커플링시켜, 정제 후, 목적하는 화학식 (I)의 화합물을 수득하였다.
본 발명의 삼중수소-표지된 화합물의 제조를 위한 일반적 합성 반응식:
반응식 12
Figure 112020068172112-pct00090
촉매를 삼중수소 반응 용기에 첨가한 후, 디클로로메탄 중 본 발명의 화합물의 용액을 첨가하였다. 용기를 삼중수소 라인에 부착시키고, -200℃에서 삼중수소 기체로 가압하였다. 용액을 실온에서 8시간 동안 교반하고, -200℃로 냉각시키고, 과량의 기체를 제거하였다. 반응 플라스크를 메탄올로 헹구고, 합한 유기 상을 진공 하에 증발시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하고, 이동상을 진공 하에 증발시키고, 생성물을 무수 에탄올 중에 재용해시켰다. 질량 분광측정법에 의해 비활성을 결정하였다.
타우 K18 및 전장 (fl) 타우의 분해는 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 검정을 이용하여 측정할 수 있다. 분해 능력을 측정하기 위한 표준 시험관내 검정이 기재된다.
실시예
모든 시약 및 용매는 상업적 공급원에서 구입하여 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR 스펙트럼은 중수소화 용매 중 브루커(Bruker) AV 300 및 400 MHz 분광계 상에 기록되었다. 화학적 이동 (δ)은 백만분율로 보고되고, 커플링 상수 (J 값)는 헤르츠로 보고된다. 스핀 다중도는 하기 기호에 의해 표시된다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), m (다중선), bs (넓은 단일선). 질량 스펙트럼은 6130 켐스테이션이 구비된 애질런트(Agilent) 1290 인피니티 II 분광계 및 6130 켐스테이션이 구비된 애질런트 1200 인피니티 II 분광계 상에서 수득하였다. GC-MS 데이터는 애질런트 7890B 기체 크로마토그래프 및 5977B 질량 분광계를 사용하여 수집하였다. 적외선 스펙트럼은 퍼킨엘머 분광계 상에서 수득하였다. 크로마토그래피는 실리카 겔 (플루카(Fluka): 실리카 겔 60, 0.063-0.2 mm) 및 구체적 실시예에 표시된 바와 같은 적합한 용매를 사용하여 수행하였다. 플래쉬 정제는 HP-Sil 또는 KP-NH 스냅 카트리지가 구비된 바이오타지 이솔레라 (바이오타지(Biotage)) 및 구체적 실시예에 표시된 용매 구배를 사용하여 수행하였다. 박층 크로마토그래피 (TLC)는 실리카 겔 플레이트 상에서 UV 검출에 의해 수행하였다.
제조 실시예 1
Figure 112020068172112-pct00091
단계 A
1,4-디옥산 (10 mL) 중 4-플루오로페닐 히드라진 (1 g, 7.9 mmol) 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1.2 g, 8.3 mmol)의 용액에 빙조 온도에서 진한 H2SO4 (1 mL)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과하였다. 고체를 물 중에 용해시키고, NaOH 용액으로 염기성화시키고, DCM (디클로로메탄)으로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 연황색 고체 (950 mg, 59%)로서 수득하였다.
MS: 191 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.91 (s, 1H), 7.23-7.24 (m, 1H), 7.09-7.09 (m, 1H), 6.80-6.81 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.11 (t, J = 5.56 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 4.96 Hz, 2H).
단계 B
THF (테트라히드로푸란) 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (0.95 g, 4.77 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (Boc2O) (1.5 g)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. TLC에 의해 입증된 바와 같이 반응이 완결된 후, 용매를 제거하고, 조 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼에 의해 EtOAc/헵탄 구배 (20/80 => 80/20)를 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 연황색 점착성 액체 (1.1 g, 78%)로서 수득하였다.
MS: 291 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.00 (s, 1H), 7.26 (q, J = 4.52 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.12 Hz, 1H), 6.83-6.83 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.64 Hz, 2H), 2.76 (s, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계 C
THF (5 mL) 중 상기 단계 B로부터의 표제 화합물 (0.41 g, 1.41 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.15 g, 6.25 mmol)에 이어서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (TsCl) (0.29 g, 1.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (20 ml) 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 의해 EtOAc/헵탄 구배 (20/80 => 80/20)를 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.45 g, 72%)을 수득하였다.
MS: 445 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.03-8.04 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.36-7.38 (m, 3H), 7.15-7.16 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.64 Hz, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
단계 D
디클로로메탄 중 상기 단계 C로부터의 표제 화합물 (0.42 g, 0.915 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 2N HCl (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하고, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 회백색 고체 (0.2 g, 58%)로서 수득하였다.
MS: 345 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.61 (s, 1H), 8.01-8.02 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.45-7.45 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.20-7.21 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.35 (d, J = 3.60 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H).
단계 E
디클로로메탄 (50 mL) 중 상기 단계 D로부터의 표제 화합물 (5.0 g, 13 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (5 mL)을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, 물 (2 X 30 mL) 및 NaCl의 포화 용액 (30 mL)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 유리 염기 (정량적 수율)로서 수득하였다.
제조 실시예 2
Figure 112020068172112-pct00092
단계 A
THF (5 mL) 중 제조 실시예 1 단계 B로부터의 표제 화합물 (0.41 g, 1.41 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.067 g, 2.82 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 메틸 아이오다이드 (0.24 g, 1.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (15 mL) 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 의해 EtOAc/ 헥산 구배 (20/80 => 80/20)를 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.3 g, 70%)을 수득하였다.
MS: 304 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.38-7.39 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 2.40, 10.00 Hz, 1H), 6.90-6.91 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.71 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.79 (t, J = 5.20 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
단계 B
디클로로메탄 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (0.3 mg, 0.986 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 2N HCl (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하고, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 회백색 고체 (0.12 g, 60%)로서 수득하였다.
MS: 205.08 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.45 (br, 1H), 7.45-7.46 (m, 1H), 7.30-7.31 (m, 1H), 6.98-7.00 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.49 (d, J = 4.80 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 2.50 (s, 9H).
제조 실시예 3
Figure 112020068172112-pct00093
단계 A
1,4-디옥산 (10mL) 중 1-(4-플루오로페닐)-1-메틸히드라진 (2 g, 14.0 mmol) 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (2.84 g, 14.0 mmol)의 용액에 빙조 온도에서 진한 H2SO4 (1 mL)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과하였다. 여과물을 버렸다. 고체를 물 (10 mL) 중에 용해시키고, pH를 NaOH 용액을 사용하여 14로 조정하고, 혼합물을 디클로로메탄 (150 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 유리 염기 (1.3 g, 46%)로서 수득하였다.
MS: 205.08 (M+H)+.
제조 실시예 4
Figure 112020068172112-pct00094
단계 A
1,4-디옥산 (10 mL) 중 (4-메톡시페닐)히드라진 (1 g, 5.6 mmol) 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1.13 g, 5.6 mmol)의 용액에 빙조 온도에서 진한 H2SO4 (1 mL)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과하였다. 고체를 물 중에 용해시키고, NaOH 용액으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 연황색 점착성 액체 (0.60 g, 53%)로서 수득하였다. 조 생성물을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
MS: 203 (M+H)+.
단계 B
THF 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (0.60 mg, 2.9 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.65 g, 2.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 의해 EtOAc/헥산 구배 (80/20)를 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체 (0.55 g, 62%)로서 수득하였다.
MS: 303 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.71 (bs, 1H), 7.17 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.65-6.66 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 C
THF (5 mL) 중 상기 단계 B로부터의 표제 화합물 (0.55 g, 1.8 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.087 g, 3.6 mmol)에 이어서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (0.342 g, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL) 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 의해 EtOAc/헥산 구배 (20/80)를 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (0.45 g ,45%)로서 수득하였다.
MS: 457 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.92 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.91-6.92 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 3.05 (bs, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
단계 D
디클로로메탄 중 상기 단계 C로부터의 표제 화합물 (0.450 g, 0.986 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 2N HCl (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하고, 디에틸 에테르로 세척하여 화합물을 회백색 고체 (0.23 g, 65%)로서 수득하였다.
MS: 357 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.67 (bs, 1H), 7.89 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.93-6.94 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.48-3.49 (m, 2H), 3.34-3.35 (m, 2H), 2.33 (s, 3H).
제조 실시예 5
Figure 112020068172112-pct00095
단계 A
THF (5 mL) 중 제조 실시예 4 단계 B로부터의 표제 화합물 (0.55 g, 1.8 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (0.087 g, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 메틸 아이오다이드 (0.255 g, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 EtOAc (20 ml) 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 칼럼에 의해 EtOAc/헥산 구배 (80/20)를 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 연갈색 고체 (0.40 g, 45%)로서 수득하였다.
MS: 317 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.29 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.72-6.73 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.70-3.72 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.78-2.79 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 B
디클로로메탄 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (0.4 g, 1.26 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 2N HCl (5mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하고, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.2 g, 73%)로서 수득하였다.
MS: 217 (M+H)+.
제조 실시예 6
Figure 112020068172112-pct00096
단계 A
2-클로로-5-플루오로피리딘 (10 g, 76.34 mmol) 및 N-메틸히드라진 (6 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 180℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 연갈색 고체 (10 g, 조 물질)로서 수득하였다. 조 생성물을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
MS: 143 (M+H)+.
단계 B
메탄올 (100 mL) 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (10 g, 70.84 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (16.9 g, 85 mmol)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼에 의해 메탄올/DCM 구배 (1/99)를 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 갈색 점착성 오일 (5 g, 22%)로서 수득하였다.
MS: 323 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.82-7.84 (m, 1H), 7.13-7.14 (m, 1H), 6.72-6.73 (m, 1H), 4.51 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.71-3.73 (m, 2H), 2.76-2.78 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계 C
상기 단계 B로부터의 표제 화합물 (5 g, 15.50 mmol) 및 디에틸렌 글리콜 (5 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 180℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하고, 조 혼합물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) C18 (150*4.6)mm, 3.0μm. 이동상 A: 밀리-큐(Milli-Q) 물 중 10mM 아세트산암모늄. 이동상 B: 아세토니트릴. 유량:1.0 ml/분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체 (0.9 g, 29%)로서 수득하였다.
MS: 206 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.87-7.89 (m, 1H), 7.46-7.47 (m, 1H), 4.53 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.71-3.73 (m, 2H), 2.76-2.78 (m, 2H).
제조 실시예 7
Figure 112020068172112-pct00097
단계 A
1,4-디옥산 (10 mL) 중 3-(플루오로페닐) 히드라진 (1 g, 6.1 mmol) 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1.2 g, 6.1 mmol)의 용액에 0℃에서 진한 H2SO4 (1 mL)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과하였다. 고체를 물 중에 용해시키고, NaOH 용액을 사용하여 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 위치이성질체의 혼합물을 연황색 고체 (0.65 g, 56%)로서 수득하였다.
MS: 191.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.87 (bs, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.02-7.05 (m, 1H), 6.74-6.79 (m, 1H), 3.83 (bs, 2H), 2.99-3.02 (m, 2H), 2.65-2.66 (m, 2H).
단계 B
THF 중 위치이성질체의 혼합물 (0.65 g, 3.15 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.757 g, 3.47 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 용매를 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이를 실리카 겔 (60-120 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산: EtOAc (70:30)를 사용하여 정제하여 위치이성질체 tert-부틸 7-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실레이트 및 tert-부틸 9-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실레이트의 혼합물을 황색 고체 (0.750 g, 61%)로서 각각 ~70:30의 비로 수득하였다.
MS: 291.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.01 (bs, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), 6.79-6.84 (m, 1H), 4.51 (bs, 2H), 3.68-3.71 (m, 2H), 2.74-2.76 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
단계 C
위치이성질체의 혼합물 (0.750 mg, 70:30)을 SFC 키랄 칼럼 (키라셀 OJ-H; 칼럼: 엑스-브리지 C8 (50 x 4.6) mm, 3.5 μm, 이동상 A: 물 중 0.1% TFA, 이동상 B: 0.1%TFA 아세토니트릴)에 의해 분리하여 제2-용리 표제 화합물 tert-부틸 7-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실레이트를 연황색 고체로서 100% 키랄 순도 (0.4 mg, 53%)로 수득하였다. 제1-용리 표제 화합물 tert-부틸 9-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실레이트는 연황색 고체로서 100% 키랄 순도 (0.25 g, 33%)로 단리되었다.
제2-용리 표제 화합물:
MS: 291.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.01 (bs, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), 6.79-6.84 (m, 1H), 4.51 (bs, 2H), 3.68-3.71 (m, 2H), 2.74-2.77 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
RT=2.08분.
제1-용리 표제 화합물:
MS: 291.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.22 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 6.96-6.97 (m, 1H), 6.69-6.71 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.69-3.70 (m, 2H), 2.68-2.76 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
RT=1.74분.
단계 D
THF (5 mL) 중 상기 단계 C로부터의 제2-용리 표제 화합물 (0.4 g, 1.37 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.099 mg, 4.137 mmol)에 이어서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (0.288 g, 1.51 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (20 ml) 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 의해 EtOAc/헵탄 구배 (20/80 => 80/20)를 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.3 g, 49%)을 수득하였다.
MS: 445 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.92-7.94 (m, 1H), 7.68-7.70 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 4H), 7.00-7.04 (m, 1H), 4.50 (bs, 2H), 3.76 (bs, 2H), 3.12 (bs, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
단계 E
디클로로메탄 중 상기 단계 D로부터의 표제 화합물 (0.3 g, 0.676 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 2N HCl (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하고, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 회백색 고체 (0.2 g 78%)로서 수득하였다.
MS: 345 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.50 (bs, 2H), 7.80-7.87 (m, 2H), 7.78 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.18-7.23 (m, 1H), 4.27 (bs, 2H), 3.56 (bs, 2H), 3.47 (bs, 2H), 2.34 (s, 3H).
제조 실시예 8
Figure 112020068172112-pct00098
단계 A
1,4-디옥산 (100 mL) 중 (2-클로로-3-플루오로페닐)히드라진 (10 g, 62.5 mmol) 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (12 g, 62.5 mmol)의 용액에 0℃에서 진한 H2SO4 (10 mL)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과하였다. 고체를 물 중에 용해시키고, NaOH 용액을 사용하여 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 연황색 고체 (10 g, 72%)로서 수득하였다.
MS: 225 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.23 (bs, 1H), 7.27-7.28 (m, 1H), 6.94-6.96 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.98-3.00 (m, 2H), 2.68 (d, J = 4.72 Hz, 2H).
단계 B
THF (100 mL) 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (10 g, 44.5 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (10.5 g, 46.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 용매를 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이를 실리카 겔 (60-120 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (12 g, 85%)로서 수득하였다.
MS: 325.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.43 (s, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 6.97-7.00 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.68-3.69 (m, 2H), 2.76-2.78 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계 C
건조 메탄올 (50 mL) 중 상기 단계 B로부터의 표제 화합물 (5 g, 15.3 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (6.74 mL, 46.18 mmol) 및 10% Pd/C (0.2 mg, 20 wt%)를 첨가하였다. 수소화를 10 바 압력 하에 16시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (4 g, 90%)을 수득하였다.
MS: 291.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.01 (bs, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), 6.79-6.84 (m, 1H), 4.51 (bs, 2H), 3.68-3.71 (m, 2H), 2.74-2.77 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 D
THF (40 mL) 중 상기 단계 C로부터의 표제 화합물 (4 g, 13.7 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (9.9 g, 41.23 mmol)에 이어서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (2.88 g, 15.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (200 ml) 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 의해 EtOAc/헵탄 구배 (20/80 => 80/20)를 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (5 g, 82%)을 수득하였다.
MS: 445 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.92-7.94 (m, 1H), 7.68-7.70 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 4H), 7.00-7.04 (m, 1H), 4.50 (bs, 2H), 3.76 (bs, 2H), 3.12 (bs, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
단계 E
디클로로메탄 (30 mL) 중 상기 단계 D로부터의 표제 화합물 (3 g, 6.76 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 2N HCl (15 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하고, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 회백색 고체 (2 g, 78%)로서 수득하였다.
MS: 345 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.50 (bs, 2H), 7.80-7.87 (m, 2H), 7.78 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.18-7.23 (m, 1H), 4.27 (bs, 2H), 3.56 (bs, 2H), 3.47 (bs, 2H), 2.34 (s, 3H).
제조 실시예 9
Figure 112020068172112-pct00099
단계 A
THF (5 mL) 중 제조 실시예 8 단계 C로부터의 표제 화합물 (0.4 mg, 1.37 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.099 g, 4.137 mmol)에 이어서 메틸 아이오다이드 (0.102 ml, 1.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (20 ml) 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 의해 EtOAc/헵탄 구배 (20/80 => 80/20)를 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.3 mg, 73%)을 수득하였다.
MS: 305.37 (M+H)+.
단계 B
디클로로메탄 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (0.3 mg, 0.986 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 2N HCl (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하고, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 회백색 고체 (0.18 g 75%)로서 수득하였다.
MS: 205 (M+H)+.
제조 실시예 10
Figure 112020068172112-pct00100
단계 A
THF (5 mL) 중 단계 C의 제조 실시예 7로부터의 제1 용리 표제 화합물 (0.2 mg, 0.67 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.048 g, 2.137 mmol)에 이어서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (0.144 g, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (20 ml) 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 의해 EtOAc/헵탄 구배 (20/80 => 80/20)를 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.155 g, 50%)을 수득하였다.
MS: 445 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.80-7.82 (m, 3H), 7.31-7.32 (m, 3H), 7.07-7.09 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.68-3.69 (m, 2H), 3.09 (bs, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
단계 B
디클로로메탄 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (0.15 g, 0.337 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 2N HCl (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하고, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 회백색 고체 (0.1 g, 71%)로서 수득하였다.
MS: 345 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.49 (bs, 2H), 7.85-7.87 (m, 3H), 7.35-7.36 (m, 3H), 7.12-7.14 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.48 (bs, 2H), 3.17 (bs, 2H), 2.35 (s, 3H).
제조 실시예 11
Figure 112020068172112-pct00101
단계 A
디클로로에탄 (250 mL) 중 2-(4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (5g, 22.51 mmol)의 용액에 N-히드록시프탈이미드 (7.34 g, 45.03 mmol), 염화구리 (I) (2.22 g, 22.51 mmol), 피리딘 (2.75 mL, 33.75 mmol), 분자체 (5 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔에 의해 헥산/EtOAc 구배 (90/10 => 80/20)를 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.4 g, 24%)로서 수득하였다.
MS: 258.22 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.92-7.93 (m, 4H), 7.33-7.34 (m, 2H), 7.20-7.22 (m, 2H).
단계 B
클로로포름:메탄올 (9:1, 100 mL) 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (1.4g, 5.44 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (0.81 g, 16.32 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 농축시키고, 조 생성물을 에테르 (5 mL) 및 에테르 중 2N HCl (2 mL)에 0℃에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 회백색 고체 (0.44 g, 50%)를 수득하였다.
MS: 128.12 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.03-8.04 (m, 2H), 7.76-7.76 (m, 2H).
단계 C
1,4-디옥산 (5 mL) 중 상기 단계 B로부터의 표제 화합물 (0.44 g, 2.7 mmol) 및 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (0.44 g, 3.07 mmol)의 용액에 0℃에서 진한 H2SO4 (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온한 다음 추가로 150℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조건 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 침전물을 여과하였다. 고체를 물 중에 용해시키고, NaOH 용액을 사용하여 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 농축시키고, 조 생성물을 그대로 다음 단계에 사용하였다 (0.270 g, 52%).
MS: 192.21 (M+H)+.
제조 실시예 12
Figure 112020068172112-pct00102
단계 A
1,4-디옥산 (100 mL) 중 4-(플루오로페닐) 히드라진 히드로클로라이드 (10 g, 0.061 mol) 및 tert-부틸 3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (13.9 g, 0.61mol)의 용액에 0℃에서 진한 H2SO4 (10 mL)를 첨가한 다음, 혼합물을 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 고진공에 의해 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 30% 수산화나트륨 용액을 사용하여 염기성화시켰고, 고체가 침전되었다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (100 mL) 및 디에틸 에테르 (100 mL)로 세척한 다음, 고체를 라인 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 연갈색 고체 (11 g, 83%)로서 수득하였다.
MS: 216.10 (M+H)+.
단계 B
THF (50 mL) 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (11 g, 0.051 mol)의 용액에 트리에틸아민 (11 mL, 0.076 mol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (11.13 g, 0.051 mol)를 0℃에서 첨가한 다음, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 입증된 바와 같이 반응이 완결된 후, 용매를 제거하고, 조 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 40% 내지 50%의 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체 (7.4 g, 46%)로서 수득하였다.
MS: 316.15 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.94 (bs, 1H), 7.23-7.24 (m, 2H), 6.80-6.81 (m, 1H), 5.09-5.11 (m, 1H), 4.46 (bs, 1H), 3.23-3.27 (m, 1H), 2.51-2.57 (m, 1H), 2.22-2.26 (m, 1H), 2.00-2.07 (m, 1H), 1.59-1.60 (m, 1H), 1.41-1.44 (m, 2H), 1.20-1.27 (m, 9H).
단계 C
THF (30 mL) 중 상기 단계 B로부터의 표제 화합물 (3 g, 0.009 mol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%; 0.57 g, 0.014 mol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반되도록 한 다음, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 THF (20 mL) 중에 용해시킨 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (2.16 g, 0.11 mol)를 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. TLC에 의해 입증된 바와 같이 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙수로 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트 (100 mL)를 사용하여 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 (30 mL) 및 염수 용액 (30 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 15% 내지 25%의 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (2.9 g, 65%)로서 수득하였다.
MS: 470.16 (M+H)+.
단계 D
0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 상기 단계 C로부터의 표제 화합물 (2.9 g, 0.006 mol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl (20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하고, 디에틸 에테르 (10 mL)로 세척하여 표제 화합물을 회백색 고체 (2.4 g, 98%)로서 수득하였다.
MS: 370.15 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.07-8.08 (m, 1H), 7.78-7.80 (m, 1H), 7.30-7.31 (m, 3H), 7.10-7.11 (m, 1H), 5.13 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 3.64-3.65 (m, 4H), 3.30-3.30 (m, 1H), 2.22-2.24 (m, 7H), 1.92 (bs, 1H).
제조 실시예 13
Figure 112020068172112-pct00103
단계 A
건조 디클로로메탄 (50 mL) 중 2,6-디클로로벤조[d]티아졸 (5 g, 24.5 mmol)의 용액에 모르폴린 (3.19 g, 36.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 차가운 반응 혼합물에 트리에틸아민 (3.71 g, 36.7 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 H2O (2 x 20 mL)로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 (5 g, 96%)을 수득하였다.
MS: 213.4 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.80 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.53(d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.13-7.14 (m, 1H), 3.74-3.75 (m, 4H), 3.56-3.57 (m, 4H).
제조 실시예 14
Figure 112020068172112-pct00104
단계 A
건조 디클로로메탄 (50 mL) 중 2,5-디클로로벤조[d]티아졸 (5 g, 24.5 mmol)의 용액에 모르폴린 (3.19 g, 36.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 차가운 반응 혼합물에 트리에틸아민 (3.71 g, 36.7 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 H2O (2 x 20 mL)로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 (4.5 g, 86%)을 수득하였다.
MS: 255.4 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.82 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.11-7.11 (m, 1H), 3.72-3.73 (m, 4H), 3.55-3.56 (m, 4H).
제조 실시예 15
Figure 112020068172112-pct00105
단계 A
건조 디클로로메탄 (50 mL) 중 2,6-디클로로벤조[d]옥사졸 (5 g, 26.8 mmol)의 용액에 모르폴린 (3.50 g, 40.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 차가운 반응 혼합물에 트리에틸아민 (4.0 g, 39.6 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 H2O (2 x 20 mL)로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 (5 g, 78%)을 수득하였다.
MS: 239.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.59 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 11.20 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.80, 11.20 Hz, 1H), 3.71-3.74 (m, 4H), 3.57-3.60 (m, 4H).
제조 실시예 16
Figure 112020068172112-pct00106
단계 A
건조 디클로로메탄 (50 mL) 중 2,5-디클로로벤조[d]옥사졸 (5 g, 26.8 mmol)의 용액에 모르폴린 (3.50 g, 40.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 차가운 반응 혼합물에 트리에틸아민 (4.0 g, 39.6 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 H2O (2 x 20 mL)로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 (5.2 g, 81%)을 수득하였다.
MS: 239.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.44 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.00, 8.40 Hz, 1H), 3.71-3.73 (m, 4H), 3.59-3.61 (m, 4H).
제조 실시예 17
Figure 112020068172112-pct00107
단계 A
건조 디클로로메탄 (50 mL) 중 2,6-디클로로벤조[d]티아졸 (5 g, 24.5 mmol)의 용액에 THF (18.37 mL, 36.65 mol) 중 2M 디메틸아민을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 차가운 반응 혼합물에 트리에틸아민 (6.8 mL, 49 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 H2O (2 x 20 mL)로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 (4.8 g, 94%)을 수득하였다.
MS: 213.4 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.88 (d, J = 2.10 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.70 Hz, 1H), 7.25-7.26 (m, 1H), 3.14 (s, 6H).
제조 실시예 18
Figure 112020068172112-pct00108
단계 A
건조 디클로로메탄 (50 mL) 중 2,5-디클로로벤조[d]티아졸 (5 g, 24.5 mmol)의 용액에 THF (18.37 mL, 36.65 mol) 중 2M 디메틸아민을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 차가운 반응 혼합물에 트리에틸아민 (6.8 mL, 49 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 H2O (2 x 20 mL)로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 (4.5 g, 88%)을 수득하였다.
MS: 213.4 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.77 (d, J = 11.20 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.05-7.05 (m, 1H), 3.14 (s, 6H).
제조 실시예 19
Figure 112020068172112-pct00109
단계 A
에탄올 (12 mL) 중 6-브로모-2-클로로벤조[d]티아졸 (0.45 g, 1.81 mmol)의 용액에 2M 디메틸 아민 용액 (3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 100℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트 및 헵탄 구배 (40/60 => 60/40)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 고체 (0.441 g, 95%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 3.20 (s, 6H).
제조 실시예 20
Figure 112020068172112-pct00110
단계 A
건조 디클로로메탄 (50 mL) 중 2,6-디클로로벤조[d]옥사졸 (5 g, 26.6 mmol)의 용액에 THF (26.6 mL, 53.2 mmol) 중 2M 디메틸아민을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 차가운 반응 혼합물에 트리에틸아민 (5.6 mL, 39.9 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 H2O (2 x 20 mL)로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 (5 g, 96%)을 수득하였다.
MS: 197.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.56 (s, 1H), 7.23-7.24 (m, 1H), 7.16-7.16 (m, 1H), 3.13 (s, 6H).
제조 실시예 21
Figure 112020068172112-pct00111
단계 A
건조 디클로로메탄 (50 mL) 중 2,5-디클로로벤조[d]옥사졸 (5 g, 26.6 mmol)의 용액에 THF (26.6 mL, 53.2 mmol) 중 2M 디메틸아민을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 차가운 반응 혼합물에 트리에틸아민 (5.6 mL, 39.9 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 H2O (2 x 20 mL)로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 (4.9 g, 94%)을 수득하였다.
MS: 197.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.40 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 6.99-6.99 (m, 1H), 3.13 (s, 6H).
제조 실시예 22
Figure 112020068172112-pct00112
단계 A
에탄올 (12 mL) 중 6-브로모-2-클로로벤조[d]티아졸 (0.8 g, 3.2 mmol)의 용액에 이소프로필아민 용액 (1mL)을 첨가하고, 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 100℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 EtOAc 및 n-헵탄 혼합물로부터 결정화하여 표제 화합물을 고체 (0.663 g, 75.8%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.69 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 5.51 - 5.26 (m, 1H), 3.92 (h, J = 6.5 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
제조 실시예 23
Figure 112020068172112-pct00113
단계 A
에탄올 (6 mL) 중 6-브로모-2-클로로벤조[d]티아졸 (1 g, 4.0 mmol)의 용액에 이소프로필아민 용액 (1.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 100℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 디클로로메탄 (150 mL) 중에 용해시키고, 1M NaOH 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 EtOAc 및 헵탄 구배 (20/80 => 50/50)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 고체 (0.35 g, 36%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.72 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.13 (s, 3H).
제조 실시예 24
Figure 112020068172112-pct00114
단계 A
에탄올 (12 mL) 중 5-브로모-2-클로로벤조[d]티아졸 (0.9 g, 3.62 mmol)의 용액에 4M 메틸아민 용액 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 100℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 의해 EtOAc 및 헵탄 구배 (20/80 => 50/50)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 고체 (0.57 g, 65%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.68 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.13 (s, 3H).
제조 실시예 25
Figure 112020068172112-pct00115
단계 A
에탄올 (12 mL) 중 5-브로모-2-클로로벤조[d]티아졸 (0.87 g, 3.5 mmol)의 용액에 이소프로필아민 용액 (1.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 100℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 디클로르메탄 (150 mL) 중에 용해시키고, 1M NaOH 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 EtOAc 및 헵탄 구배 (20/80 => 50/50)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 고체 (0.75 g, 79%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.67 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.04 - 3.79 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
제조 실시예 26
Figure 112020068172112-pct00116
단계 A
아세톤 (10 mL) 중 5-브로모-3-아이오도피리딘-2-아민 (5 g, 16.72 mmol) 및 벤조일 이소티오시아네이트 (3.29 g, 20.07 mmol)의 용액을 60℃에서 12시간 동안 교반하고, 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 용매를 증발시키고, 고체를 여과하고, n-헥산 (200 mL)으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (4 g, 52%)로서 수득하였다.
MS: 461.5 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.35 (s, 1H), 11.86 (s, 1H), 8.64-8.65 (m, 2H), 7.99-7.99 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.40 Hz, 2H).
단계 B
1,4-디옥산 (60 mL) 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (4 g, 12.1 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (2.5 g, 18.15 mmol), L-프롤린 (0.28 g, 2.43 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (0.462 g, 2.43 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물 1.0 L 및 NH4Cl의 포화 수용액 1.0 L에 부었다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, NH4Cl (2 x 300 mL) 및 물 (2 x 300 mL)의 포화 수용액으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (2.5 g, 조 물질)로서 수득하였다.
MS: 334.51 (M+H)+.
단계 C
70% H2SO4 (6 g, 3.0 vol) 중 상기 단계 B로부터의 표제 화합물 (2 g, 5.98 mmol)의 현탁액을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 냉수 (0℃) 100 mL에 천천히 부었다. 이어서, 반응 혼합물을 50% 수성 NaOH를 첨가하여 염기성 pH로 조정하였다. 이어서, 화합물을 EtOAc (6 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 용액을 농축시켜 표제 화합물을 담황색 고체 (0.3 g, 23%)로서 수득하였다.
MS: 230.4 (M)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.27-8.31 (m, 2H), 8.11 (s, 2H).
단계 D
0℃에서 아세토니트릴 (5 mL) 중 상기 단계 C로부터의 표제 화합물 (0.3 mg, 1.3 mmol)의 현탁액에 tert-부틸 니트라이트 (0.2 ml, 1.95 mmol)를 시린지에 의해 10분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 염화구리 (II) (0.2 g, 1.56 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 0℃에서 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 1시간 동안 가온되도록 하고, 65℃로 가열한 다음, 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 증발시키고, 생성물을 물 (20 mL) 및 5% MeOH/DCM (3 x 20 mL)으로 희석하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔 (60-120) 칼럼 크로마토그래피에 의해 1% 메탄올/디클로로메탄으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (0.15 g, 46%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 250.9 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.91 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.60 Hz, 1H).
단계 E
건조 디클로로메탄 (5 mL) 중 상기 단계 D로부터의 표제 화합물 (0.18 g, 0.72 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.3 mL, 2.16 mmol) 및 모르폴린 (0.074 g, 0.86 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔 (60-120) 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (0.18 g, 83%)을 회색을 띤 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 300.0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.49 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 3.72-3.74 (m, 4H), 3.61-3.62 (m, 4H).
제조 실시예 27
Figure 112020068172112-pct00117
단계 A
에탄올 (50 mL) 및 진한 염산 (37%, 100 mL) 중 2-브로모-6-클로로피리딘-3-아민 (5 g, 24.1 mmol) 및 티오시안산칼륨 (7 g, 72.3 mmol)의 용액을 100℃에서 40-45시간 동안 교반하였다. 반응의 완결을 TLC (PE/EA = 7.5/2.5)에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 디클로로메탄 (150 mL)과 수성 1 N NaOH (50 mL)에 분배하였다. 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 (3.5 g, 79% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS: 186.1 (M+H)+.
단계 B
0℃에서 아세토니트릴 (25 mL) 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (1.5 g, 8.08 mmol)의 현탁액에 tert-부틸 니트라이트 (1.4 ml, 12.12 mmol)를 시린지에 의해 10분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 브로민화구리 (II) (2.16 g, 9.69 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 0℃에서 30분 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 증발시키고, 혼합물을 물 (20 mL) 및 5% MeOH/DCM (3 x 20 mL)으로 희석하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔 (60-120) 칼럼 크로마토그래피에 의해 1% 메탄올/디클로로메탄으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (0.65 g, 32%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS: 248.5 (M+H)+.
단계 C
건조 디클로로메탄 (5 mL) 중 상기 단계 B로부터의 표제 화합물 (0.65 g, 2.61 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.1 mL, 7.83 mmol) 및 모르폴린 (0.34 g, 3.91 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔 (60-120) 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (0.6 g, 90%)을 회색을 띤 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 256.0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.83 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 3.72-3.74 (m, 2H), 3.59-3.60 (m, 2H).
제조 실시예 28
Figure 112020068172112-pct00118
단계 A
2,7-디브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (0.4 g, 1.44 mmol) 및 모르폴린 (4 mL)의 혼합물을 N2 분위기 하에 4시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 조 화합물을 실리카 겔 (60-120) 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 10-100 퍼센트로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (0.27 g, 66%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS: 285.0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.64 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.13-7.14 (m, 1H), 3.69-3.71 (m, 2H), 3.45-3.46 (m, 2H).
제조 실시예 29
Figure 112020068172112-pct00119
3,6-디브로모피리다진 (0.2 g, 0.841 mmol)을 아세토니트릴 (2.5 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 모르폴린 (0.110 mL, 1.261 mmol) 및 트리에틸아민 (0.176 mL, 1.261 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 마이크로웨이브로 160℃에서 1시간 20분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 의해 n-헵탄/에틸 아세테이트 구배 (100/0 -> 0/100)를 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.168 g, 82%)로서 수득하였다.
MS: 245.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.35 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 4H), 3.66 - 3.55 (m, 4H).
제조 실시예 30
Figure 112020068172112-pct00120
건조 THF (3 mL) 중 수소화나트륨 (0.0404 g, 1.682 mmol)의 현탁액에, 모르폴린 (0.146 mL, 1.682 mmol)을 질소 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 건조 THF (3 mL) 중에 용해시킨 2,5-디브로모피라진 (0.400 g, 1.682 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 조건 하에 밤새 교반되도록 하였다. 이를 물로 켄칭하고, 생성물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 의해 n-헵탄/에틸 아세테이트 구배 (100/0 -> 0/100)를 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.245 g, 60%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 4H), 3.60 - 3.45 (m, 4H).
제조 실시예 31
Figure 112020068172112-pct00121
단계 A
120℃에서 아세트산 (264 mL, 4617 mmol) 중 2-클로로-5-니트로-4-티오시아네이토피리미딘 (10 g, 46.2 mmol)의 뜨거운 용액에 철 (15.47 g, 277 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 아세트산으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, THF (200 mL) 및 EtOAc (400 mL) 중에 용해시키고, 포화 NH4Cl 수용액 (100 mL), 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (6.82 g, 79%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.42 (s, 1H).
단계 B
0℃에서 아세토니트릴 (20 mL) 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (8.2 g, 43 mmol)의 현탁액에 tert-부틸 니트라이트 (6.8 g, 65.9 mmol)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 브로민화구리 (II) (11.78 g, 52.8 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 0℃에서 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL) 및 EtOAc (100 mL)를 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 HP-Sil 스냅 카트리지에 의해 EtOAc/n-헵탄 (20/80)을 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (4.94 g, 45%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.54 (s, 1H), 8.30 (s, 2H).
단계 C
상기 단계 B로부터의 표제 화합물 (0.157 g, 0.627 mmol)을 모르폴린 (3 mL, 0.627 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 의해 n-헵탄/에틸 아세테이트 구배 (100/0 -> 0/100)를 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.048 g, 30%)로서 수득하였다.
MS: 258.6 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.71 (s, 1H), 3.74 (dd, J = 6.0, 3.6 Hz, 4H), 3.70 - 3.58 (m, 4H).
제조 실시예 32
Figure 112020068172112-pct00122
건조 THF (5 mL) 중 수소화나트륨 (0.077 g, 3.21 mmol)의 현탁액에, (1R,5S)-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드 (0.457 g, 3.06 mmol)를 질소 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 건조 THF (5 mL) 중에 용해시킨 2,5-디브로모피라진 (0.800 g, 3.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 조건 하에 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 의해 n-헵탄/에틸 아세테이트 구배 (100/0 -> 0/100)를 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.038 mg, 5%)로서 수득하였다.
MS: 271.8 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.62 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.91 (m, 2H).
제조 실시예 33
Figure 112020068172112-pct00123
단계 A
아세트산팔라듐 (II) (0.00651 g, 0.029 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (XPhos) (0.0415 g, 0.087 mmol)을 반응 바이알에 넣고, 탈기된 1,4-디옥산 (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 간단히 탈기시켰다. 현탁액을 용액의 색상이 오렌지색에서 암분홍색으로 바뀔 때까지 100℃에서 (예열된 가열 블록 상에서) 1분 미만 동안 가열하였다. 이어서, 바이알을 가열 블록으로부터 꺼내고, 제조 실시예 1로부터의 표제 화합물 (0.110 g, 0.290 mmol) 및 제조 실시예 29로부터의 표제 화합물 (0.078 g, 0.319 mmol) 및 탄산세슘 (0.331 g, 1.015 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 아르곤으로 채운 후 닫았다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 의해 n-헵탄/에틸 아세테이트 구배 (90/10 -> 0/100)를 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.072 g, 49%)로서 수득하였다.
MS: 508.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.03 (dd, J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.0, 6.1 Hz, 2H), 7.17 (td, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78 - 3.65 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 4H), 3.21 - 3.14 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
제조 실시예 34 내지 41f
하기 표에 표시된 트리시클릭 아미노- 및 브로모/클로로-유도체를 사용한 것을 제외하고는, 제조 실시예 33에 기재된 바와 같은 팔라듐 커플링 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
표 1
Figure 112020068172112-pct00124
Figure 112020068172112-pct00125
Figure 112020068172112-pct00126
Figure 112020068172112-pct00127
제조 실시예 42
Figure 112020068172112-pct00128
단계 A
아세트산팔라듐 (II) (0.0045 g, 0.020 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (XANTPHOS) (0.035 g, 0.061 mmol)을 반응 바이알에 넣고, 탈기된 1,4-디옥산 (4 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 간단히 탈기시켰다. 현탁액을 용액의 색상이 오렌지색에서 암분홍색으로 바뀔 때까지 100℃에서 (예열된 가열 블록 상에서) 1분 미만 동안 가열하였다. 이어서, 바이알을 가열 블록으로부터 꺼내고, 제조 실시예 1 단계 E로부터의 표제 화합물 (70 mg, 0.203 mmol) 및 제조 실시예 26으로부터의 표제 화합물 (0.067g, 0.224 mmol) 및 탄산세슘 (0.232 g, 0.771 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 아르곤으로 채운 후 닫았다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 의해 디클로로메탄/에틸 메탄올 (100/00 -> 95/05)을 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.052 g, 45%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 8.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.16 - 8.03 (m, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.84 - 3.78 (m, 4H), 3.69 - 3.63 (m, 4H), 3.59 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.25 (dq, J = 5.7, 3.5, 2.8 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H).
제조 실시예 43
Figure 112020068172112-pct00129
단계 A
아세트산팔라듐 (II) (0.0045 g, 0.020 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (XANTPHOS) (0.035 g, 0.061 mmol)을 반응 바이알에 넣고, 탈기된 1,4-디옥산 (4 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 간단히 탈기시켰다. 현탁액을 용액의 색상이 오렌지색에서 암분홍색으로 바뀔 때까지 100℃에서 (예열된 가열 블록 상에서) 1분 미만 동안 가열하였다. 이어서, 바이알을 가열 블록으로부터 꺼내고, 제조 실시예 1 단계 E로부터의 표제 화합물 (70 mg, 0.203 mmol) 및 제조 실시예 27로부터의 표제 화합물 (0.067g, 0.224 mmol) 및 탄산세슘 (0.232 g, 0.771 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 아르곤으로 채운 후 닫았다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 의해 디클로로메탄/에틸 메탄올 (100/00 -> 95/05)을 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.048 g, 42 %)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 8.10 (dd, J = 9.0, 4.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.82 (q, J = 5.2 Hz, 4H), 3.57 (dd, J = 5.8, 4.0 Hz, 4H), 3.25 (td, J = 5.5, 2.7 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H).
제조 실시예 44
Figure 112020068172112-pct00130
단계 A
3,6-디브로모피리다진 (0.2 g, 0.841 mmol)을 아세토니트릴 (2.5 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (0.105 g, 0.925 mmol) 및 트리에틸아민 (0.176 mL, 1.261 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 마이크로웨이브로 160℃까지 1시간 20분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 의해 n-헵탄/에틸 아세테이트 구배 (100/0 -> 0/100)를 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체 (0.152 g, 67%)로서 수득하였다.
MS: 271.5 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.32 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.60 - 4.43 (m, 2H), 3.83 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.23 (dd, J = 12.4, 2.7 Hz, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 2H).
제조 실시예 45
Figure 112020068172112-pct00131
단계 A
2,6-디클로로벤조[d]옥사졸 (1.2 g, 6.3 mmol)의 용액에 무수 에탄올 (8 mL) 중 메틸아민 용액 33 wt%를 첨가하고, 바이오타지 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 혼합물을 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 (150 mL) 중에 용해시켰다. 유기 상을 물, 1 N NaOH 용액 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 표제 화합물을 수득하였다 (1.08 g, 94%).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.14 (s, 3H).
단계 B
0℃에서 건조 THF (1.5 mL) 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (39 mg, 1.643 mmol)의 교반 현탁액에, 건조 THF (2 mL) 중 6-클로로-N-메틸벤조[d]옥사졸-2-아민 (100 mg, 0.548 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 건조 THF (1.5 mL) 중 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (107 mg, 0.561 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (4 mL)로 0℃에서 켄칭하였다. 이어서, 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 베이지색 고체 (154 mg, 83%)로서 수득하였다.
MS: 337.14 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
제조 실시예 46
Figure 112020068172112-pct00132
단계 A
THF (20 mL) 중 NaH (0.47 g, 19.55 mmol)의 현탁액에 상업적으로 입수가능한 tert-부틸 1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실레이트 (2.0 g, 7.35 mmol) (THF 중에 용해됨)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 토실 클로라이드 (1.5 g, 7.82 mmol) (THF 중에 용해됨)를 0℃에서 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 확인된 바와 같이 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 농축시켜 표제 화합물 (1.8 g, 65%)을 수득하였다. 생성물을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
MS: 427.1 (M+H)+.
단계 B
DCM (20 mL) 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (1.8 g, 4.22 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 회백색 고체 (1.0 g, 66%)로서 수득하였다.
MS: 361.3 (M+H)+.
제조 실시예 47
Figure 112020068172112-pct00133
단계 A
디옥산 (20 mL) 중 상업적으로 입수가능한 (2-플루오로페닐)히드라진 히드로클로라이드 (2 g, 12.34 mmol) 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (2.45 g, 12.34 mmol)의 용액에 진한 H2SO4 (2 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. TLC에 의해 입증된 바와 같이 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 25℃로 냉각시킨 다음, 농축시켰다. 조 혼합물을 10% NaOH 용액에 의해 염기성화시키고, 침전물을 여과하였다. 고체를 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (1.7 g, 75%)을 수득하였다.
MS: 191.0 (M+H)+.
단계 B
THF (20 mL) 중 상기 단계 A (1.7g, 조 물질)로부터의 표제 화합물의 교반 용액에 실온에서 TEA (3.76 mL, 26.82 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.34 mL, 10.73 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 입증된 바와 같이 반응이 완결된 후, 용매를 제거하고, 조 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼에 의해 EtOAc/헵탄 구배 (20/80 => 80/20)를 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체 (700 mg, 27%)로서 수득하였다.
MS: 291.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.38 (bs, 1H), 7.22 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.96-6.85 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.70-3.71 (m, 2H), 2.78 (bs, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 C
THF (15 mL) 중 NaH (144 mg, 3.61 mmol)의 현탁액에 상기 단계 B로부터의 표제 화합물 (700 mg, 2.41 mmol) (THF 중에 용해됨)을 0℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 토실 클로라이드 (549 mg, 2.89 mmol) (THF 중에 용해됨)를 0℃에서 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 입증된 바와 같이 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 조 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼에 의해 EtOAc/헥산 구배 (20/80 => 80/20)를 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (900 mg, 84%)을 수득하였다.
MS: 345.1 (M-Boc).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.79 (d, J = 8.04 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.68 Hz, 2H), 7.22-7.23 (m, 1H), 7.07-7.09 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.70-3.72 (m, 2H), 3.17 (bs, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
단계 D
DCM (10 mL) 중 상기 단계 C로부터의 표제 화합물 (900 mg, 2.02 mmol)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 연갈색 고체 (450 mg, 65%)로서 수득하였다.
MS: 345.1 (M+H)+.
제조 실시예 48
Figure 112020068172112-pct00134
단계 A
THF (15 mL) 중 NaH (300 mg, 12.39 mmol)의 현탁액에 제조 실시예 47, 단계 B로부터의 표제 화합물 (1.2 g, 4.13 mmol) (THF 중에 용해됨)을 0℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 아이오도메탄 (0.5 mL, 8.26 mmol)을 0℃에서 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 조 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼에 의해 EtOAc/헥산 구배 (20/80 => 80/20)를 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (900 mg, 72%)을 수득하였다.
MS: 305.3 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.23 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 6.88-6.91 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.71-3.73 (m, 5H), 2.73-2.77 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
단계 B
DCM (10 mL) 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (900 mg, 2.96 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 연갈색 고체 (500 mg, 83%)로서 수득하였다.
MS: 205.1 (M+H)+.
제조 실시예 49
Figure 112020068172112-pct00135
단계 A
건조 아세토니트릴 (5 mL) 중 상업적으로 입수가능한 2-브로모-6-클로로-1,8-나프티리딘 (0.2 g, 0.821 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.335 mg, 2.46 mmol) 및 모르폴린 (0.11 g, 1.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼에 의해 EtOAc/헥산 구배 (20/80 => 80/20)를 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체 (170 mg, 83%)로서 수득하였다.
MS: 250.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.71 (s, 1H), 8.07-8.08 (m, 1H), 7.82-7.95 (m, 1H), 7.55-7.56 (m, 1H), 3.72 (s, 8H).
제조 실시예 50
Figure 112020068172112-pct00136
단계 A
건조 아세토니트릴 (5 mL) 중 상업적으로 입수가능한 2-브로모-6-클로로-1,7-나프티리딘 (0.5 g, 2.05 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.837 mg, 6.16 mmol) 및 모르폴린 (0.27 g, 3.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼에 의해 EtOAc/헥산 구배 (20/80 => 80/20)를 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체 (270 mg, 53%)로서 수득하였다.
MS: 250.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.01 (s, 1H), 7.91-7.93 (m, 2H), 6.92-6.93 (m, 1H), 3.71 (s, 8H).
제조 실시예 51
Figure 112020068172112-pct00137
단계 A
건조 DMF (5 mL) 중 상업적으로 입수가능한 2,7-디클로로퀴놀린 (0.5 g, 2.52 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1 g, 7.52 mmol) 및 모르폴린 (0.32 g, 3.78 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 연황색 고체 (500 mg, 80%)로서 수득하였다.
MS: 249.1 (M+H)+.
제조 실시예 52
Figure 112020068172112-pct00138
단계 A
건조 DMF (5 mL) 중 상업적으로 입수가능한 2,6-디클로로퀴놀린 (0.5 g, 2.52 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1 g, 7.52 mmol) 및 모르폴린 (0.32 g, 3.78 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼에 의해 EtOAc/헥산 구배 (20/80 => 80/20)를 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체 (500 mg, 80%)로서 수득하였다.
MS: 249.1 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.06 (d, J = 12.40 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.51-7.52 (m, 2H), 7.31 (d, J = 12.40 Hz, 1H), 3.66-3.67 (m, 8H).
제조 실시예 53
Figure 112020068172112-pct00139
단계 A
아세톤 (120 mL) 중 상업적으로 입수가능한 4,6-디클로로피리딘-3-아민 (8.0 g, 49.07 mmol) 및 벤조일 이소티오시아네이트 (7.3 mL, 53.98 mmol)의 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 용매를 증발시키고, 고체를 여과하고, n-헥산 (100 mL)으로 세척하고, 건조시켜 목적 생성물을 회백색 고체 (14.0 g, 87%)로서 수득하였다.
MS: 328.0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =12.39 (s, 1H), 12.02 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.98-7.99 (m, 3H), 7.67-7.68 (m, 1H), 7.56 (t, J = 7.60 Hz, 2H).
단계 B
N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) (70 mL) 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (14.0 g, 42.94 mmol)의 용액에 0℃에서 소듐 메톡시드 (NaOMe) (4.6 g, 85.88 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 120℃로 가열하고, 교반을 4시간 동안 계속하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 냉수 (300 mL)에 붓고, 백색 침전물을 수득하였다. 고체를 여과하고, 물 (300 mL) 및 n-헥산 (200 mL)으로 세척하였다. 화합물을 진공 하에 6시간 동안 건조시켜 목적 생성물을 백색 고체 (14.0 g, 조 물질)로서 수득하였다. 생성물을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
MS: 290.0 (M+H)+
단계 C
70% H2SO4 (50.0 mL) 중 상기 단계 B로부터의 표제 화합물 (14.0 g, 48.4 mmol)의 현탁액을 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 냉수 (0℃) 200 mL에 천천히 부었다. 이어서, 50% 수성 NaOH를 첨가하여 반응 혼합물을 염기성 pH로 조정하였다. 이어서, 화합물을 EtOAc (6 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 농축시켜 목적 생성물을 담황색 고체 (6 g, 67%)로서 수득하였다.
MS: 186.1 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.30 (s, 1H), 7.86 (s, 1H).
단계 D
0℃에서 아세토니트릴 (120 mL) 중 상기 단계 C로부터의 표제 화합물 (5.0 g, 27.02 mmol)의 현탁액에 tert-부틸 니트라이트 (4.8 mL, 40.54 mmol)를 시린지에 의해 10분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 브로민화구리 (II) (9.0 g, 40.54 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 0℃에서 30분 후, 반응 혼합물을 2.5시간 동안 실온으로 가온되도록 하고, 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 증발시키고, 물 (200 mL) 및 5% MeOH/DCM (3 x 200 mL)으로 희석하였다. 합한 유기부를 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (6.5 g)로서 수득하였다. 생성물을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
MS: 250.9 (M+H)+
단계 E
건조 DCM (100 mL) 중 상기 단계 D로부터의 표제 화합물 (6.5 g, 26.09 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (11.2 mL, 81.5 mmol) 및 모르폴린 (2.8 mL, 28.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼에 의해 EtOAc/헥산 구배 (20/80 => 80/20)를 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체 (4.7g, 71%)로서 수득하였다.
MS: 256.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.48 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 3.73-3.74 (m, 4H), 3.60-3.61 (m, 4H).
제조 실시예 54
Figure 112020068172112-pct00140
아세토니트릴 (15 mL) 중 2,5-디클로로-1,3-벤족사졸 (0.25 g, 0.0013 mol)의 교반 용액에, K2CO3 (0.538 g, 0.0039 mol) 및 5-옥사-8-아자스피로[3.5]노난 (0.178 g, 0.0014 mol)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 70℃로 12시간 동안 가열하였다. TLC에 의한 반응의 완결 후, 반응 혼합물에 DCM 및 물 (50 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 표제 화합물 (0.30 g, 80.21%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS: 279.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =7.44 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.36-7.37 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 2.00, 8.40 Hz, 1H), 3.64-3.65 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.54-3.55 (m, 2H), 1.96-1.97 (m, 4H), 1.71-1.74 (m, 2H).
제조 실시예 55
Figure 112020068172112-pct00141
아세토니트릴 (15 mL) 중 2,5-디클로로-1,3-벤족사졸 (0.60 g, 0.0032 mol)의 교반 용액에, K2CO3 (1.32 g, 0.0096 mol) 및 2-메톡시에탄-1-아민 (0.266 g, 0.0035 mol)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 70℃로 12시간 동안 가열하였다. TLC에 의한 반응의 완결 후, 반응 혼합물에 DCM 및 물 (50 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 표제 화합물 (0.41 g, 56.24%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS: 226.9 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.26 (s, 1H), 7.35 (d, J = 11.20 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.80, 11.20 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 7.20 Hz, 4H), 3.27 (s, 3H).
제조 실시예 56
Figure 112020068172112-pct00142
DCM (15 mL) 중 2,5-디클로로-1,3-벤족사졸 (0.719 g, 0.0038 mol)의 교반 용액에 TEA (2.67 ml, 0.0191 mol) 및 (2R)-2-메틸모르폴린 (0.5 g, 0.00494 mol)을 첨가하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC에 의한 반응의 완결 후, 반응 혼합물에 DCM 및 물 (50 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 표제 화합물 (0.6 g, 45.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS: 253.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.43 (d, J = 11.20 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.80, 11.20 Hz, 1H), 3.89-3.90 (m, 3H), 3.56-3.59 (m, 2H), 3.17-3.18 (m, 1H), 2.86-2.89 (m, 1H), 1.15 (d, J = 8.40 Hz, 3H).
제조 실시예 57
Figure 112020068172112-pct00143
DCM (15 mL) 중 2,5-디클로로-1,3-벤족사졸 (0.360 g, 0.0019 mol)의 교반 용액에 TEA (1.33 ml, 0.0095 mol) 및 (2S)-2-메틸모르폴린 (0.25 g, 0.00247 mol)을 25℃에서 12시간 동안 교반하고 첨가하였다. TLC에 의한 반응의 완결 후, 반응 혼합물에 DCM 및 물 (50 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 20-25%의 에틸 아세테이트를 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.3 g, 45.5%)로서 수득하였다.
MS: 253.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.43 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.34-7.35 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 2.08, 8.46 Hz, 1H), 3.90-3.90 (m, 3H), 3.61-3.62 (m, 2H), 3.24-3.25 (m, 1H), 2.87-2.89 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.20 Hz, 3H).
제조 실시예 58
Figure 112020068172112-pct00144
0℃에서 건조 DCM (50mL) 중 2,5-디클로로-1,3-벤족사졸 (1.20 g, 6.38 mmol)의 용액에, (3R)-3-메틸모르폴린 (0.775 g, 7.65 mmol) 및 Et3N (1.94 g, 19.10 mmol)을 첨가하고, 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다.
조 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 10-20%의 에틸 아세테이트를 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (1.0 g, 59.9%)을 수득하였다.
MS: 252.9 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.43 (d, J = 11.20 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.80, 11.40 Hz, 1H), 4.17-4.19 (m, 1H), 3.69-3.76 (m, 3H), 3.42-3.43 (m, 5H), 1.30 (d, J = 9.20 Hz, 3H).
제조 실시예 59
Figure 112020068172112-pct00145
0℃에서 건조 DCM (50mL) 중 2,5-디클로로-1,3-벤족사졸 (1.20 g, 6.38 mmol)의 용액에, (3S)-3-메틸모르폴린 (0.775 g, 7.65 mmol) 및 Et3N (1.94 g, 19.10 mmol)을 첨가하고, 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 H2O (20mL)로 희석하고, DCM (20mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다.
조 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 10-20%의 에틸 아세테이트를 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.8 g,49.6%)을 수득하였다.
MS: 252.9 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.43 (d, J = 11.20 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.80, 11.20 Hz, 1H), 4.17-4.19 (m, 1H), 3.73-3.75 (m, 4H), 3.46-3.47 (m, 2H), 1.30 (d, J = 9.20 Hz, 3H),.
제조 실시예 60
Figure 112020068172112-pct00146
아세토니트릴 (10 mL) 중 2,5-디클로로-1,3-벤족사졸 (0.5 g, 0.00265 mol)의 교반 용액에, K2CO3 (1.1 g, 0.00797 mol) 및 2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민 (0.284 g, 0.00319 mol)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 70℃로 12시간 동안 가열하였다. TLC에 의한 반응의 완결 후, 반응 혼합물에 DCM 및 물 (50 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 표제 화합물 (0.61 g, 95%)을 갈색 액체로서 수득하였다.
MS: 241.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.40 (d, J = 11.20 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.80, 11.20 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.16 (s, 3H).
제조 실시예 61
Figure 112020068172112-pct00147
단계 A
에탄올 (80 mL) 중 2-아미노-3-클로로페놀 (4 g, 0.0280 mol)의 교반 용액에, 칼륨 O-에틸 카르보노디티오에이트 (4.49 g, 0.0280 mol)를 첨가한 다음, N2 하에 85℃로 12시간 동안 가열하였다. LCMS에 의해 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 아세트산을 사용하여 산성화시키고 (pH = 5), 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 6시간 동안 건조시켜, 4-클로로벤조[d]옥사졸-2-티올 (4.6 g, 89%)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
MS: 186.0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 14.44 (bs, 1H), 7.46 (d, J = 10.80 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 11.20 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 10.80 Hz, 1H).
단계 B
DCM (90 mL) 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (4.6 g, 0.0244 mol)의 용액에, 옥살릴 클로라이드 (3.20 mL, 0.0374 mol)에 이어서 DMF (1 mL)를 0℃에서 첨가한 다음, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, TEA (10 mL, 0.0734 mol) 및 모르폴린 (2.5 mL, 0.0293 mol)을 0℃에서 첨가하고, 질소 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의한 반응의 완결 후, 물 (40 mL)을 첨가하고, DCM (2x50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 10-15%의 에틸 아세테이트를 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (3.4 g, 58%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS: 239.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.40 (d, J = 10.80 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 10.40 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 10.80 Hz, 1H), 3.71-3.73 (m, 4H), 3.60-3.62 (m, 4H).
제조 실시예 62
Figure 112020068172112-pct00148
단계 A
THF (10 mL) 중 NaH (0.47 g,19.8 mmol)의 현탁액에, tert-부틸 1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실레이트 (1.8 g, 6.61 mmol) (THF 중에 용해됨)를 0℃에서 적가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 아이오도메탄 (0.7 mL, 11.76 mmol)을 0℃에서 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 모니터링된 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 농축시켜 조 반응 혼합물 tert-부틸 5-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실레이트 (1.5 g, 조 물질)를 수득하였다. 생성물을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
MS: 287.2 (M+H)+.
단계 B
DCM (20 mL) 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (1.5 g, 5.24 mmol)의 용액에 디옥산 중 4.0 M HCl (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하고, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 갈색 고체 (800 mg, 조 물질)로서 수득하였다.
MS: 187.1 (M+H)+.
제조 실시예 63
Figure 112020068172112-pct00149
단계 A
에탄올 (100 mL) 중 (3-메톡시 페닐)히드라진 히드로클로라이드 (10 g, 57.4 mmol) 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (11.3 g, 57.4 mmol)의 용액에, 타르타르산을 첨가하였다. 디메틸 우레아 (30:70, 10 g)를 첨가하고, 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, NaOH 용액 (30%)으로 pH = 14로 염기성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌을 연황색 검 (2.5 g, 21%)으로서 수득하였다. 조 생성물을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
MS: 203.0 (M+H)+.
단계 B
25℃에서 THF (6 mL) 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (600 mg, 2.9 mmol)의 용액에, 트리에틸아민 (0.8 mL, 5.8 mmol) 및 Boc 무수물 (650 mg, 3 mmol)을 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산: EtOAc (80:20)를 사용하여 정제하여 tert-부틸 7-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실레이트를 연황색 고체 (610 mg, 68%)로서 수득하였다.
MS: 303.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.69 (bs, 1H), 7.25 (d, J = 11.60 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 2.80, 11.60 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.67-3.68 (m, 2H), 2.73 (bs, 2H), 1.44 (s, 9H).
MS: 187.1 (M+H)+.
단계 C
THF (5 mL) 중 상기 단계 B로부터의 표제 화합물 (550 mg, 1.8 mmol)의 용액에, 0℃에서 NaH (60% 미네랄 오일, 0.14 g, 3.6 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, p-톨루엔술포닐 클로라이드 (342 mg, 1.8 mmol)를 첨가하고, 45분 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 tert-부틸 7-메톡시-5-토실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실레이트를 회백색 고체 (550 mg, 66%)로서 수득하였다. 생성물을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
MS: 357.0 (M+H)+-Boc.
단계 D
0℃에서 건조 DCM (5 mL) 중 상기 단계 C로부터의 표제 화합물 (550 mg, 1.204 mmol)의 용액에, 디옥산 중 HCl (g) (2M, 5 mL)을 천천히 첨가하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 세척하여 7-메톡시-5-토실-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌을 회백색 고체 (350 mg, 81%)로서 수득하였다.
MS: 357.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.73 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.85-6.86 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 2.90-2.97 (m, 4H), 2.32 (s, 3H).
제조 실시예 64
Figure 112020068172112-pct00150
단계 A
DCM (20 mL) 중 8-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 (1 g, 5.37 mmol)의 교반 용액에, TEA (2.25 mL, 16.1 mmol) 및 BOC 무수물 (1.85 mL, 8.05 mol)을 0℃에서 첨가한 다음, 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC에 의한 반응의 완결 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 이어서 DCM을 사용하여 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 용액으로 세척하고, 농축시키고, 헥산으로 세척하여 표제 화합물 (1.1 g, 71%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 287.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.74 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.64 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5.28 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
단계 B
THF (10 mL) 중 수소화나트륨 (0.125 g, 3.13 mmol)의 현탁액에, 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (0.6 g, 2.08 mmol)을 0℃에서 적가하고 (THF 20 mL 중에 용해됨), 이어서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 토실 클로라이드 (1.19 g, 6.25 mmol)를 0℃에서 적가하고 (THF 20 mL 중에 용해됨), 이어서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의한 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (0.550 g, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS: 341.1 (M+H)+-Boc.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.91 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.29-2.30 (m, 6H), 1.43 (s, 9H),
단계 C
DCM 중 상기 단계 B로부터의 표제 화합물 (0.55 g, 1.20 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl (4 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하고, 디에틸 에테르로 여과하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.40 g, 85.9%)로서 수득하였다.
제조 실시예 65
Figure 112020068172112-pct00151
단계 A
DCM (20 mL) 중 8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 (1 g, 4.84 mmol)의 교반 용액에, TEA (2.02 mL, 14.5 mmol) 및 BOC 무수물 (1.67 mL, 7.26 mmol)을 0℃에서 첨가한 다음, 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC에 의한 반응의 완결 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 이어서 DCM을 사용하여 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 용액으로 세척하고, 농축시켜 tert-부틸 8-클로로-1,3,4,5-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실레이트 (1 g, 66.5%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS: 305.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.12 (bs, 1H), 7.46 (d, J = 1.68 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 1.96, 8.52 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.64 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 5.32 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 B
0℃ 냉각시킨 THF (10 mL) 중 수소화나트륨 (0.096 g, 2.42 mmol)의 현탁액에, 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (0.5 g, 1.61 mol)을 0℃에서 적가하고 (THF 20 mL 중에 용해됨), 이어서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 토실 클로라이드 (0.921 g, 48.3 mol)를 0℃에서 적가하고 (THF 20 mL 중에 용해됨), 이어서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의한 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트 (100 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 중 석유 에테르 (75:25)를 사용하여 정제하여 tert-부틸 8-클로로-5-(p-톨릴술포닐)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실레이트 (0.450 g, 60%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS: 361.1 (M+H)+-Boc.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.05 (d, J = 8.88 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.35-7.36 (m, 3H), 4.44 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 3.08 (bs, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
단계 C
DCM 중 상기 단계 B로부터의 표제 화합물 (0.45 g, 0.97 mol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl (3 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하고, 디에틸 에테르로 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.32 g, 91%)로서 수득하였다. 생성물을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
MS: 361.1 (M+H)+.
제조 실시예 66
Figure 112020068172112-pct00152
단계 A
0℃에서 건조 DCM (10 mL) 중 5-브로모-2-클로로벤조[d]옥사졸 (1 g, 4.30 mmol)의 용액에, 모르폴린 (0.56 g, 6.42 mmol) 및 Et3N (1.7 mL, 12.9 mmol)을 첨가하고, 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고, DCM (10 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르 (100 mL)로 연화처리하고, 여과하고, 디에틸 에테르 (5 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (0.85 g, 71%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.48 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.16-7.17 (m, 1H), 3.70-3.72 (m, 4H), 3.58-3.59 (m, 4H).
제조 실시예 67
Figure 112020068172112-pct00153
단계 A
THF (50 mL) 중 4,6-디클로로피리딘-3-아민 (2.5 g, 15.3 mmol)의 교반 용액에 THF 중 트리포스겐 (4.55 g, 15.3 mol)을 적가하고, 이어서 TEA (4.28 mL, 30.7 mol)를 첨가하고, 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (50 mL) 및 톨루엔 (50 mL) 중에 용해시키고, 모르폴린 (1.34 g, 15.3 mmol)을 첨가하고, 110℃로 12시간 동안 가열하였다. 그 후, TLC를 확인하고, 조 물질을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르: 에틸아세테이트 (20:80)를 사용하여 정제하여 N-(4,6-디클로로-3-피리딜)모르폴린-4-카르복스아미드 (3.0 g, 70.1%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS: 276.0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.55 (s, 1H), 8.38-8.40 (m, 1H), 7.78-7.79 (m, 1H), 3.57-3.58 (m, 4H), 3.40-3.42 (m, 4H).
단계 B
1,4-디옥산 (5 mL) 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (3.0 g, 10.8 mmol)의 용액에, Cs2CO3 (10.5 g, 32.4 mol), 1,10-페난트롤린 (0.972 g, 5.40 mol) 및 아이오딘화구리 (1.03 g, 5.40 mol)를 첨가한 다음, 120℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM/MeOH으로 세척하고, 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 칼럼에 의해 EtOAc/헥산 구배 (40/60)를 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (0.150 g, 조 물질)로서 수득하였다. 조 생성물을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
MS: 240.1 (M+H)+.
제조 실시예 68
Figure 112020068172112-pct00154
단계 A
DCM (20 mL) 중 8-에톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 (1 g, 4.62 mmol)의 교반 용액에, TEA (1.97 mL, 13.87 mmol) 및 BOC 무수물 (1.5 mL, 6.93 mol)을 0℃에서 첨가한 다음, 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC에 의한 반응의 완결 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 이어서 DCM을 사용하여 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 용액으로 세척하고, 농축시키고, 헥산으로 세척하여 tert-부틸 8-에톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실레이트 (0.8 g, 54%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
MS: 317.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.69 (bs, 1H), 7.16 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.66 (t, J = 6.76 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.97-3.99 (m, 2H), 3.69 (t, J = 5.48 Hz, 2H), 2.74 (bs, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.23 (t, J = 6.84 Hz, 3H).
단계 B
THF (5 mL) 중 수소화나트륨 (0.136 g, 2.84 mmol)의 현탁액에, 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (0.3 g, 0.95 mmol)을 0℃에서 적가하고 (THF 10 mL 중에 용해됨), 이어서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 토실 클로라이드 (0.27 g, 1.42 mmol)를 0℃에서 적가하고 (THF 10 mL 중에 용해됨), 이어서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의한 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 tert-부틸 8-에톡시-5-토실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실레이트 (0.32 g, 72%)를 백색 고체로서 수득하였다. 생성물을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
MS: 371.2 (M+H)+-Boc.
단계 C
DCM 중 상기 단계 B로부터의 표제 화합물 (0.32 g, 0.68 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl (4 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하고, 디에틸 에테르로 여과하여 표제 화합물을 갈색 고체 (0.13 g, 56 %)로서 수득하였다. 생성물을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
MS: 371.2 (M+H)+.
제조 실시예 69
Figure 112020068172112-pct00155
단계 A
에탄올 (100 mL) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (10.00 g, 0.0502 mol)의 교반 용액에, 히드록실아민 히드로클로라이드 (6.98 g, 0.100 mol) 및 CH3COONa (8.23 g, 0.100 mol)를 첨가한 다음, 질소 분위기 하에 90℃로 12시간 동안 가열하였다. LCMS에 의해 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 조 물질에 물 (100 mL)을 첨가하고, 이어서 디클로로메탄 (250 mL)을 사용하여 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (바이오타지)에 의해 석유 에테르 중 18-30%의 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 tert-부틸-4-(히드록시이미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (5 g, 46.4%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS: 159.1 (M+H)+- t-부틸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.45 (s, 1H), 3.33-3.36 (m, 4H), 2.42-2.44 (m, 2H), 2.20-2.22 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
단계 B
DMF (3 mL) 중 수소화나트륨 (0.268 g, 7.00 mmol)의 현탁액에, 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (0.500 g, 2.33 mmol)을 0℃에서 적가하고 (DMF 5 mL 중에 용해됨), 이어서 실온에서 60분 동안 교반하였다. 그 후, 2-플루오로피리딘 (0.340 g, 3.50 mmol)을 0℃에서 적가하고 (DMF 2 mL 중에 용해됨), 이어서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의한 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트 (30 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 tert-부틸 4-옥소-3-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 조 물질)를 연갈색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
MS: 293.2 (M+H)+.
단계 C
진한 H2SO4 (2.0 mL) 중 상기 단계 B로부터의 표제 화합물 (0.5 g, 1.71mmol)의 현탁액을 질소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, LCMS가 단지 출발 물질만을 나타낸다는 것을 확인하였고, 이어서 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃로 16시간 동안 가열하였다. 그 후, LCMS가 생성물 질량의 80%를 나타낸다는 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여기에 물 중 10%의 아세토니트릴 (20.0 mL)을 첨가하고, 고체 K2CO3을 사용하여 반응 혼합물을 염기성화시킨 다음, 고체를 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (250 mg, 조 물질)을 갈색 점착성 오일로서 수득하였다. 생성물을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
MS: 175.1 (M+H)+.
단계 D
테트라히드로푸란 (10.0 mL) 중 상기 단계 C로부터의 표제 화합물 (0.6 g, 3.15 mmol)의 교반 용액에 TEA (1.32 mL, 9.46 m0mol) 및 BOC 무수물 (0.869 mL, 3.78 mmol)을 0℃에서 첨가한 다음, 질소 분위기 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC에 의한 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (바이오타지)에 의해 석유 에테르 중 15-20%의 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 tert-부틸-7,8-디히드로푸로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-6(5H)-카르복실레이트 (500 mg, 53%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 275.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.21-8.22 (m, 1H), 8.05-8.06 (m, 1H), 7.30-7.31 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.76 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 E
디클로로메탄 (5 mL) 중 상기 단계 D로부터의 표제 화합물 (0.5 g, 1.67 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4.0 M HCl (2 mL)을 0℃에서 첨가한 다음, 0℃-20℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS에 의해 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (350 mg, 정량적)을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 175.1 (M+H)+.
제조 실시예 70
Figure 112020068172112-pct00156
단계 A
아세토니트릴 (15 mL) 중 2,5-디클로로-1,3-벤족사졸 (0.25 g, 0.0013 mol)의 교반 용액에, K2CO3 (0.55 g, 0.0040 mol) 및 (2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린 (0.17 g, 0.0014 mol)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 70℃로 12시간 동안 가열하였다.
TLC에 의한 반응의 완결 후, 반응 혼합물에 DCM 및 물 (50 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 표제 화합물 (0.2 g, 56%)을 백색 고체로서 농축시켰다.
MS: 267.0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.43 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.04-7.04 (m, 1H), 3.99 (d, J = 13.16 Hz, 2H), 3.66-3.67 (m, 2H), 2.82 (t, J = 10.84 Hz, 2H), 1.00 (d, J = 6.28 Hz, 6H).
제조 실시예 71
Figure 112020068172112-pct00157
단계 A
아세토니트릴 (15 mL) 중 2,5-디클로로-1,3-벤족사졸 (0.6 g, 0.0032 mol)의 교반 용액에, K2CO3 (1.32 g, 0.0096 mol) 및 tert-부틸 아민 (0.255 g, 0.0035 mol)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 70℃로 12시간 동안 가열하였다.
TLC에 의한 반응의 완결 후, 반응 혼합물에 DCM 및 물 (50 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 표제 화합물 (0.4 g, 55%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS: 225.0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.97 (s, 1H), 7.31-7.32 (m, 2H), 6.96-6.97 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
제조 실시예 72
Figure 112020068172112-pct00158
단계 A
아세토니트릴 (10 mL) 중 6-브로모-2-클로로퀴나졸린 (0.3 g, 1.234 mmol)의 교반 용액에, K2CO3 (0.34 g, 2.467 mmol) 및 모르폴린 (0.17 g, 1.85 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 70℃로 12시간 동안 가열하였다.
TLC에 의한 반응의 완결 후, 반응 혼합물에 DCM 및 물 (50 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 표제 화합물 (0.25 g, 69%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 생성물을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
MS: 294.0 (M+H)+.
제조 실시예 73
Figure 112020068172112-pct00159
단계 A
디옥산 (3 mL) 중 2,6-디클로로-1,5-나프티리딘 (100 mg, 0.502 mmol)의 교반 용액에, 트리에틸아민 (0.210 ml, 1.507 mmol) 및 모르폴린 (0.052 ml, 0.603 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 110℃에서 교반하였다. 4시간 후, 반응이 완결되지 않았고, 따라서 트리에틸아민 (0.210 ml, 1.507 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시킨 다음, 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 NH4Cl 수용액으로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 표제 생성물을 베이지색 고체 (93 mg, 74%)로서 수득하였다.
MS: 250.02 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.05 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.71 (헵트, J = 3.3, 2.6 Hz, 8H).
제조 실시예 74
Figure 112020068172112-pct00160
단계 A
2-브로모-5-클로로피리딘 (200 mg, 1.039 mmol)을 아세토니트릴 (2.5 mL) 중에 용해시키고, 여기에 (1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄 히드로클로라이드 (211 mg, 1.559 mmol) 및 트리에틸아민 (0.362 mL, 2.60 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 마이크로웨이브로 160℃까지 1시간 20분 동안 조사하였다. 이어서, 샘플을 물 (20 mL) 및 디클로로메탄 (20 mL) 사이에서 추출하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼에 의해 디클로로메탄/메탄올 구배 (100/0 -> 90/10)를 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하여 생성물을 베이지색 고체 (57 mg, 26%)로서 수득하였다.
MS: 211.03 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 10.1, 1.5 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 9.7, 2.3 Hz, 1H), 1.87 - 1.81 (m, 1H).
제조 실시예 75
Figure 112020068172112-pct00161
단계 A
2-브로모-5-클로로피리딘 (200 mg, 1.039 mmol)을 아세토니트릴 (2.5 mL) 중에 용해시키고, 여기에 (1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄 히드로클로라이드 (211 mg, 1.559 mmol) 및 트리에틸아민 (0.362 mL, 2.60 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 마이크로웨이브로 160℃까지 1시간 20분 동안 조사하였다. 이어서, 샘플을 물 (20 mL) 및 디클로로메탄 (20 mL)으로 추출하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼에 의해 디클로로메탄/메탄올 구배 (100/0 -> 90/10)를 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하여 생성물을 베이지색 고체 (51 mg, 23%)로서 수득하였다.
MS: 211.04 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.06 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 6.63 - 6.50 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.75 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 10.1, 1.6 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 10.1, 1.1 Hz, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 2H).
실시예 1
Figure 112020068172112-pct00162
단계 A
탈기된 테트라히드로푸란 (5 mL)에 클로로-(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II)-메틸-t-부틸 에테르 부가물 (PdRuPhos G1) (0.017 g, 0.024 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐 (RuPho) (0.011 g, 0.024 mmol), 제조 실시예 2로부터의 표제 화합물 (0.05 g, 0.024 mmol), 및 상업적으로 입수가능한 4-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)모르폴린 (0.073 g, 0.029 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 (1 mL, 1 mmol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (LiHMDS)의 1 M 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해시켰다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/n-헵탄 구배 (80/20 => 100/0)를 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.070 g, 69%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 8.6, 2.4 Hz, 2H), 6.94 (td, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 4H), 3.70 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.59 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.92 (t, J = 5.7 Hz, 2H).
실시예 2
Figure 112020068172112-pct00163
단계 A
건조 1,4-디옥산 (5 mL) 중 제조 실시예 1의 표제 화합물 (0.150 g, 1 당량)의 교반 용액에 상업적으로 입수가능한 4-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)모르폴린 (1 당량), 소듐 tert-부톡시드 (3 당량)를 첨가하고, 혼합물을 N2 분위기 하에 10분 동안 탈기시켰다. 이 반응 혼합물에 Pd2(dba)3 (0.05 당량) 및 Ru-Phos (0.1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 반응이 완결될 때까지 100℃로 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 또는 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표 2에 표시된 바와 같은 표제 화합물 6을 수득하였다.
실시예 3 내지 96e
하기 표에 표시된 트리시클릭 아미노- 및 브로모/클로로-유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같은 팔라듐 커플링 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다. 실시예 71 및 72를 각각 제조 실시예 42 및 43에 기재된 바와 같은 절차에 이어, 실시예 97에 기재된 탈보호 절차에 따라 제조하였다.
표 2
Figure 112020068172112-pct00164
Figure 112020068172112-pct00165
Figure 112020068172112-pct00166
Figure 112020068172112-pct00167
Figure 112020068172112-pct00168
Figure 112020068172112-pct00169
Figure 112020068172112-pct00170
Figure 112020068172112-pct00171
Figure 112020068172112-pct00172
Figure 112020068172112-pct00173
Figure 112020068172112-pct00174
Figure 112020068172112-pct00175
Figure 112020068172112-pct00176
Figure 112020068172112-pct00177
Figure 112020068172112-pct00178
Figure 112020079959724-pct00276
Figure 112020068172112-pct00180
Figure 112020068172112-pct00181
Figure 112020068172112-pct00182
Figure 112020068172112-pct00183
Figure 112020068172112-pct00184
Figure 112020068172112-pct00185
Figure 112020068172112-pct00186
Figure 112020068172112-pct00187
Figure 112020068172112-pct00188
Figure 112020068172112-pct00189
실시예 97
Figure 112020068172112-pct00190
제조 실시예 33으로부터의 표제 화합물 (0.072 g, 0.142 mmol) 및 탄산세슘 (0.107 g, 0.328 mmol)을 마이크로웨이브 튜브에 넣고, 이어서 MeOH (1.5 mL) 및 THF (3 mL)를 넣었다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브로 110℃까지 30분 동안 조사한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 n-헵탄/에틸 아세테이트 (80/20-> 0/100)의 구배로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.027 g, 53%)로서 수득하였다.
MS: 354.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.96 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.26 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 6.85 (td, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.91 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.79 - 3.67 (m, 4H), 3.37 - 3.32 (m, 4H), 2.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
실시예 98 내지 105f
하기 표에 표시된 토실-보호된-전구체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 97에 기재된 바와 같은 토실레이트-절단 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
표 3
Figure 112020068172112-pct00191
Figure 112020068172112-pct00192
Figure 112020068172112-pct00193
Figure 112020068172112-pct00194
실시예 106
Figure 112020068172112-pct00195
단계 A
DMF (5 mL) 중 제조 실시예 7로부터의 표제 화합물 (500 mg, 1.31 mmol)의 용액에 2,5-디클로로벤족사졸 (327 mg, 1.74 mmol) 및 탄산칼륨 (602 mg, 4.36 mmol)을 첨가하고, 100℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고; 고체 침전물을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 그대로 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (0.500 g, 77%).
MS: 496.1 (M+H)+.
단계 B
50 mL 2구 둥근 바닥 플라스크에, 건조 1,4-디옥산 (5 mL)을 첨가하고, 20분 동안 탈기시켰다. 여기에, 아세트산팔라듐 (67 mg, 0.1008 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (144 mg, 0.302 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액은 오렌지색이었고, 추가로 10분 동안 탈기를 계속하였다. 현탁액을 예열된 오일 조 상에서 100℃에서 수초 (20-30초) 동안 가열하였다. 색상이 암녹색으로 변화되었다. 오일 조를 제거하고, 5-10분 동안 탈기시켰다. 여기에, 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (500 mg, 1.008 mmol), 모르폴린 (88 mg, 1.008 mmol) 및 탄산세슘 (0.98 g, 3.024 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 3시간 후, LC-MS는 생성물을 주요 피크로서 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 그대로 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (0.450 g, 82%).
MS: 547.3 (M+H)+.
단계 C
1,4-디옥산:메탄올 (1:1; 5 mL) 중 상기 단계 B로부터의 표제 화합물 (450 mg, 0.82 mmol)의 용액에 소듐 tert-부톡시드 (230 mg, 2.4 mmol)를 첨가하고, 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼에 의해 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 석유-에테르/ EtOAc 구배 (0 - 100%)를 사용하여 정제를 수행하여 표제 화합물을 고체 (0.270 g, 84%)로서 수득하였다.
MS: 393.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.10 (s, 1H), 7.47-7.48 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.08-7.09 (m, 1H), 6.92 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 6.83-6.84 (m, 1H), 6.62-6.63 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.98-4.00 (m, 2H), 3.73-3.74 (m, 4H), 3.04-3.05 (m, 4H), 2.94-2.95 (m, 2H).
실시예 107
Figure 112020068172112-pct00196
단계 A
DMF (5 mL) 중 제조 실시예 7로부터의 표제 화합물 (500 mg, 1.318 mmol)의 용액에 2,5-디클로로벤조티아졸 (268 mg, 1.32 mmol) 및 탄산칼륨 (545 mg, 3.95 mmol)을 첨가하고, 100℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 고체 침전물을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 (500 mg, 74%)을 수득하였다. 생성물을 그대로 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS: 513.1 (M+H)+.
단계 B
건조 디옥산 (5 mL) 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (200 mg, 0.39 mmol)의 교반 용액에 모르폴린 (51 mg, 0.58 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (112 mg, 1.17 mmol)를 첨가하고, N2 분위기 하에 10분 동안 탈기시켰다. 이 반응 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (17.9 mg, 0.019 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐 (18.2 mg, 0.039 mmol)을 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 100℃로 가열하였다. 반응이 완결된 후 (LCMS에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 칼럼에 의해 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 석유-에테르/ EtOAc 구배 (0 - 100%)를 사용하여 정제를 수행하여 표제 화합물을 고체 (50 mg, 33%)로서 수득하였다.
MS: 409.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.11 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.48-7.49 (m, 1H), 7.07-7.08 (m, 2H), 6.86-6.88 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.97-3.98 (m, 2H), 3.74-3.76 (m, 4H), 3.11-3.12 (m, 4H), 2.95-2.96 (m, 2H).
실시예 108
Figure 112020068172112-pct00197
단계 A
DMF (10 mL) 중 제조 실시예 7로부터의 표제 화합물 (1 g, 2.63 mmol)의 용액에 2,6-디클로로벤조티아졸 (0.537 g, 2.63 mmol) 및 탄산칼륨 (1.09 g, 7.89 mmol)을 첨가하고, 100℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 고체 침전물을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 (1.0 g, 74%)을 수득하였다. 생성물을 그대로 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS: 513.2 (M+H)+.
단계 B
건조 디옥산 (5 mL) 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (150 mg, 0.293 mmol)의 교반 용액에 모르폴린 (39 mg, 0.44 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (85 mg, 0.87 mmol)를 첨가하고, N2 분위기 하에 10분 동안 탈기시켰다. 이 반응 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (13.4 mg, 0.0015 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐 (13.65 mg, 0.029 mmol)을 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 100℃로 가열하였다. 반응이 완결된 후 (LCMS에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 칼럼에 의해 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 석유-에테르/ EtOAc 구배 (0 - 100%)를 사용하여 정제를 수행하여 표제 화합물을 고체 (60 mg, 50%)로서 수득하였다.
MS: 409.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.10 (s, 1H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.36-7.38 (m, 2H), 7.08-7.09 (m, 1H), 6.96-6.97 (m, 1H), 6.85-6.86 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.94-3.95 (m, 2H), 3.74-3.75 (m, 4H), 3.06-3.07 (m, 4H), 2.94-2.95 (m, 2H).
실시예 109
Figure 112020068172112-pct00198
단계 A
DMF (5 mL) 중 제조 실시예 7로부터의 표제 화합물 (250 mg, 0.725 mmol)의 용액에 2,6-디클로로벤족사졸 (166 mg, 0.88 mmol) 및 탄산칼륨 (326 mg, 2.36 mmol)을 첨가하고, 100℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 고체 침전물을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 (250 mg, 70%)을 수득하였다. 생성물을 그대로 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS: 496.1 (M+H)+.
단계 B
건조 디옥산 (5 mL) 중 상기 단계 A로부터의 표제 화합물 (250 mg, 0.505 mmol)의 교반 용액에 모르폴린 (53 mg, 0.60 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (145 mg, 1.52 mmol)를 첨가하고, N2 분위기 하에 10분 동안 탈기시켰다. 이 반응 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (23.1 mg, 0.0252 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐 (23.53 mg, 0.051 mmol)을 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 100℃로 가열하였다. 반응이 완결된 후 (LCMS에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 칼럼에 의해 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 석유-에테르/ EtOAc 구배 (0 - 100%)를 사용하여 정제를 수행하여 표제 화합물을 고체 (50 mg, 25%)로서 수득하였다.
MS: 393.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.09 (s, 1H), 7.45-7.46 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.08-7.09 (m, 2H), 6.87-6.79 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.95-3.96 (m, 2H), 3.72-3.74 (m, 4H), 3.03-3.04 (m, 4H), 2.91-2.93 (m, 2H).
실시예 110
Figure 112020068172112-pct00199
단계 A
건조 1,4-디옥산 (5 mL) 중 제조 실시예 1로부터의 표제 화합물 (0.15 g, 0.43 mmol)의 교반 용액에 제조 실시예 50으로부터의 표제 화합물 (0.17 g, 0.43 mmol) 및 Cs2CO3 (0.420 g, 1.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 10분 동안 탈기시켰다. 이어서, Pd(OAc)2; (0.009 g, 0.043 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (0.062 g; 0.129 mmol)을 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. 반응이 완결된 후 (LCMS에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 또는 정제용 HPLC에 의해 정제하여 토실 보호된 화합물을 수득하였다. 디옥산:MeOH (1:1, 10 vol) 중 토실 화합물 (1.0 당량)의 용액에 NaOtBu (3 당량)을 첨가하고, 70℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 칼럼 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 또는 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.042 g, 24%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.00 (bs, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 7.45-7.46 (m, 1H), 7.39 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.07-7.08 (m, 2H), 6.82-6.83 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.02-4.04 (m, 2H), 3.73 (d, J = 4.80 Hz, 4H), 3.59 (d, J = 4.40 Hz, 4H), 2.90 (bs, 2H).
MS: 404.2 (M+H)+.
실시예 111 및 112
팔라듐 커플링 절차에 이어서 실시예 110에 기재된 바와 같은 토실 탈보호를 행하여, 하기 화합물을 제조하였다.
표 4
Figure 112020068172112-pct00200
실시예 113
Figure 112020068172112-pct00201
단계 A
아세트산팔라듐 (II) (0.013 g, 0.058 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (XANTPHOS) (0.101 g, 0.174 mmol)을 반응 바이알에 넣고, 탈기시켰다. 1,4-디옥산 (6 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 간단히 탈기시켰다. 현탁액을 용액의 색상이 오렌지색에서 암분홍색으로 바뀔 때까지 100℃에서 (예열된 가열 블록 상에서) 1분 미만 동안 가열하였다. 이어서, 바이알을 가열 블록으로부터 꺼내고, 제조 실시예 52로부터의 표제 화합물 (148 mg, 0.581 mmol), 제조 실시예 1로부터의 표제 화합물 (0.200 g, 0.581 mmol) 및 탄산세슘 (0.662 g, 2.033 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 아르곤으로 채운 후 닫았다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 의해 n-헵탄/에틸 아세테이트 (100/00 --> 50/50) 구배를 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하였다. 수득한 조 반응 혼합물 (0.261 g, 0.469 mmol) 및 탄산세슘 (0.214 g, 0.658 mmol)을 마이크로웨이브 튜브에 넣고, 이어서 MeOH (4 mL) 및 THF (8 mL)를 넣었다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브로 110℃까지 30분 동안 조사한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 디클로로메탄/메탄올 (100/00 --> 95/05)의 구배로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.020 g, 9%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.33 - 7.10 (m, 4H), 6.86 (td, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.72 (dt, 6H), 3.55 (t, 4H), 2.95 (d, 2H).
MS: 403.19 (M+H)+.
실시예 114
Figure 112020068172112-pct00202
단계 A
아세트산팔라듐 (II) (0.013 g, 0.058 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (XANTPHOS) (0.101 g, 0.174 mmol)을 반응 바이알에 넣고, 탈기시켰다. 1,4-디옥산 (6 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 간단히 탈기시켰다. 현탁액을 용액의 색상이 오렌지색에서 암분홍색으로 바뀔 때까지 100℃에서 (예열된 가열 블록 상에서) 1분 미만 동안 가열하였다. 이어서, 바이알을 가열 블록으로부터 꺼내고, 제조 실시예 51로부터의 표제 화합물 (144 mg, 0.581 mmol), 제조 실시예 1로부터의 표제 화합물 (0.200 g, 0.581 mmol) 및 탄산세슘 (0.662 g, 2.033 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 아르곤으로 채운 후 닫았다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 의해 n-헵탄/에틸 아세테이트 구배 (100/00 --> 50/50)를 사용하는 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 정제하였다. 수득한 조 반응 혼합물 (0.122 g, 0.219 mmol) 및 탄산세슘 (0.214 g, 0.658 mmol)을 마이크로웨이브 튜브에 넣고, 이어서 MeOH (4 mL) 및 THF (8 mL)를 넣었다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브로 110℃까지 30분 동안 조사한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 바이오타지 이솔레라 원 정제 시스템을 사용하여 디클로로메탄/메탄올 (100/00 --> 95/05)의 구배로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.081 g, 35%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 - 7.13 (m, 3H), 7.02 (d, 1H), 6.97 - 6.79 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.72 (t, 4H), 3.60 (t, 4H), 2.93 (d, 2H).
MS: 403.20 (M+H)+.
실시예 115
Figure 112020068172112-pct00203
단계 A
Pd(OAc)2 (16 mg,0.072 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (XPhos; 103 mg, 0.2177 mmol)을 반응 바이알에 첨가하고, 탈기된 디옥산 (5 ml)을 첨가하였다. 바이알을 아르곤 기체로 채우고, 밀봉하였다. 현탁액을 100℃에서 1분 동안 가열한 다음, 8-플루오로-5-토실-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 (제조 실시예 1) (250 mg, 0.725 mmol), 4-(4-브로모페닐)모르폴린 (210 mg, 0.87 mmol) 및 Cs2CO3 (707 mg, 2.177 mmol)을 첨가하고, 용액을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 HP-Sil 칼럼 (바이오타지)에 의해 DCM/MeOH 구배 (100/0 -> 95/05)를 사용하여 정제하여 4-(4-(8-플루오로-5-토실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)페닐)모르폴린 (235 mg, 64%)을 황색 고체로서 수득하였다.
디옥산:MeOH (1:1, 5 vol) 중 4-(4-(8-플루오로-5-토실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)페닐)모르폴린 (0.235 mg, 0.465 mmol)의 용액에 NaOtBu (133 mg,1.39 mmol)를 첨가하고, 6시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 HP-Sil 칼럼 (바이오타지)에 의해 DCM/MeOH 구배 (100/0 -> 95/05)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (57 mg, 35%)로서 수득하였다.
MS: 352.0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (bs, 1H), 7.21-7.24 (m, 2H), 6.99-7.01 (m, 2H), 6.85-6.86 (m, 3H), 4.24 (s, 2H), 3.73 (bs, 4H), 3.52-3.53 (m, 2H), 2.98 (bs, 4H), 2.86 (bs, 2H).
실시예 116
Figure 112020068172112-pct00204
건조 디옥산 (5 mL) 중 7-플루오로-5-토실-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 (제조 실시예 7) (250 mg, 0.7267 mmol)의 교반 용액에, 5-클로로-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸벤조[d]옥사졸-2-아민 (제조 실시예 60) (190 mg, 0.7994 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (202 mg, 2.180 mmol)를 첨가하고, N2 분위기 하에 10분 동안 탈기시켰다. 이 반응 혼합물에 Ruphos G4 Pd (60 mg, 0.0726 mmol)를 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 100℃로 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 조 물질을 HP-Sil 칼럼 (바이오타지) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH 구배 (100/0 -> 95/05)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (37 mg, 13%)을 수득하였다.
MS: 395.0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (bs, 1H), 7.43-7.44 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.06-7.06 (m, 1H), 6.99 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.80-6.81 (m, 1H), 6.71-6.72 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.64-3.65 (m, 2H), 3.56-3.58 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.86 (t, J = 5.20 Hz, 2H).
실시예 117 내지 145
실시예 115 및 실시예 116에 보고된 절차에 따라, 하기 화합물을 제조하였다.
표 5
Figure 112020068172112-pct00205
Figure 112020068172112-pct00206
Figure 112020068172112-pct00207
Figure 112020068172112-pct00208
Figure 112020068172112-pct00209
Figure 112020068172112-pct00210
Figure 112020068172112-pct00211
Figure 112020068172112-pct00212
Figure 112020068172112-pct00213
실시예 146
Figure 112020068172112-pct00214
단계 A
DMF (3 mL) 중 수소화나트륨 (0.0293 g, 0.764 mmol)의 현탁액에, 5-(7-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-모르폴리노-1,3-벤족사졸 (실시예 45) (0.100 g, 0.255 mmol)을 0℃에서 적가하고 (DMF 3 mL 중에 용해됨), 이어서 실온에서 60분 동안 교반하였다. 그 후, 아이오도에탄 (0.0596 g, 0.382 mmol)을 0℃에서 적가하고 (DMF 2 mL 중에 용해됨), 이어서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의한 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트 (20 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 조 물질을 수득하였고, 이어서 이를 실리카 겔 칼럼 (바이오타지)에 의해 석유 에테르 중 40-50%의 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 5-(5-에틸-7-플루오로-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-모르폴리노-1,3-벤족사졸을 회백색 고체로서 수득하였다 (15 mg, 14%).
MS: 421.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47-7.48 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.06 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.84-6.85 (m, 1H), 6.78-6.79 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.10 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 3.55-3.57 (m, 10H), 2.90 (t, J = 4.80 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 147 내지 153
하기 표에 표시된 트리시클릭 아미노- 및 브로모/클로로-유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1, 2 및 115에 기재된 바와 같은 팔라듐 커플링 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
표 5a
Figure 112020068172112-pct00215
Figure 112020068172112-pct00216
본 발명의 화합물의 HCl 염
실시예 89 HCl
Figure 112020068172112-pct00217
단계 A
0℃로 냉각시킨 건조 DCM (5 mL) 중 4-(6-(7-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일)모르폴린 (실시예 89) (0.1 g, 0.244 mmol)의 용액에, 디옥산 중 4M HCl (0.2 mL) 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 디에틸에테르를 사용하여 연화처리하여 표제 화합물 (0.09 g, 83%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS: 410.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (bs, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.11-7.12 (m, 1H), 6.85-6.86 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.02 (t, J = 5.64 Hz, 2H), 3.73-3.75 (m, 8H), 2.97 (s, 2H).
실시예
실시예 89 HCl에 기재된 바와 같은 히드로클로라이드 염 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
표 6
Figure 112020068172112-pct00218
본 발명의 화합물의 방사성리간드 합성
실시예 3H-12
Figure 112020068172112-pct00219
촉매를 삼중수소 반응 용기에 첨가하고, 이어서 디클로로메탄 중 실시예 12 출발 물질 (1.0 mg, 0.003 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용기를 삼중수소 라인에 부착시키고, -200℃에서 삼중수소 기체로 가압하였다. 용액을 8시간 동안 교반하고, -200℃로 냉각시키고, 과량의 기체를 제거하였다. 반응 플라스크를 4 x 1 mL 메탄올로 헹구고, 각각 100 mL 회수 플라스크를 옮겼다. 합한 유기 상을 진공 하에 증발시켰다 (조 수율: 124 mCi). 조 물질을 HPLC에 의해 정제하고, 이동상을 진공 하에 증발시키고, 생성물을 무수 에탄올 중에 재용해시켰다 (수율: 17 mCi, 순도 > 97%). 비활성은 질량 분광측정법에 의해 80.6 Ci/mmol인 것으로 결정되었다.
실시예 3H-45
Figure 112020068172112-pct00220
촉매를 삼중수소 반응 용기에 첨가하고, 이어서 디클로로메탄 중 실시예 45 출발 물질 (1.0 mg, 0.003 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용기를 삼중수소 라인에 부착시키고, -200℃에서 삼중수소 기체로 가압하였다. 용액을 8시간 동안 교반하고, -200℃로 냉각시키고, 과량의 기체를 제거하였다. 반응 플라스크를 4 x 1 mL 메탄올로 헹구고, 각각 100 mL 회수 플라스크를 옮겼다. 합한 유기 상을 진공 하에 증발시켰다 (조 수율: 124 mCi). 조 물질을 HPLC에 의해 정제하고, 이동상을 진공 하에 증발시키고, 생성물을 무수 에탄올 중에 재용해시켰다 (수율: 17 mCi, 순도 > 99%). 비활성은 질량 분광측정법에 의해 96.8 Ci/mmol인 것으로 결정되었다.
생물학적 검정 설명
티오플라빈 T (ThT)에 의한 전장 타우 (fl타우) 분해 검정
인간 타우의 가장 긴 이소형 (2N4R; 441개 아미노산)을 박테리아에서 발현시키고 정제하였다. ThT에 의한 타우 분해 검정을 위해, PBS 중 35 μM의 재조합 전장 (fl) 타우를 750 RPM에서 진탕시키면서 50 μM의 헤파린 (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)) 및 10 mM의 DTT (시그마-알드리치)의 존재 하에 37℃에서 24시간 동안 응집시켰다. 화합물을 무수 디메틸 술폭시드 (DMSO, 시그마-알드리치) 중에 10 mM의 농도에 도달하도록 용해시켰다. fl타우 응집체 및 화합물의 연속 희석물을 PBS (부피 50 μL) 중에서 fl타우 응집체 2 μM 및 화합물 160 내지 0.04 μM의 최종 농도로 함께 혼합하였다. 혼합물을 실온 (RT)에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 이러한 혼합물 40 μL를 흑색 384-웰 플레이트 검정 (퍼킨-엘머)으로 옮기고, PBS 중에서 250 mM 글리신 중 100 μM ThT 10 μL (둘 다 시그마-알드리치)와 혼합하였다. 형광 (상대 형광 단위; RFU)을 테칸 판독기 (여기: 440 nm; 방출: 485 nm) 상에서 단일 또는 이중 측정하였다. 이어서, 1-결합 부위 피팅 모델을 가정하여 그래프패드 프리즘 버전 5 (그래프패드 소프트웨어)를 사용하여 fl타우 분해의 백분율을 계산하고, 반수 최대 유효 농도 (EC50)를 결정하였다.
ThT에 의한 타우 K18 분해 검정
인간 타우441의 가장 긴 이소형 (2N4R)의 아미노산 244 내지 372를 포괄하는 타우 K18 단편을 박테리아에서 발현시키고 정제하거나, 또는 시그널켐(SignalChem)으로부터 구입하였다. ThT에 의한 K18 분해 검정을 위해, PBS 중 35 μM의 재조합 K18을 750 RPM에서 진탕시키면서 50 μM의 헤파린 (시그마-알드리치) 및 10 mM의 DTT (시그마-알드리치)의 존재 하에 37℃에서 24시간 동안 응집시켰다. 화합물을 무수 디메틸 술폭시드 (DMSO, 시그마-알드리치) 중에 10 mM의 농도에 도달하도록 용해시켰다. K18 응집체 및 화합물의 연속 희석물을 PBS (부피 50 μL) 중에서 K18 응집체 2 μM 및 화합물 160 내지 0.04 μM의 최종 농도로 함께 혼합하였다. 혼합물을 실온 (RT)에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 이러한 혼합물 40 μL를 흑색 384-웰 플레이트 검정 (퍼킨-엘머)으로 옮기고, PBS 중에서 250 mM 글리신 중 100 μM ThT 10 μL (둘 다 시그마-알드리치)와 혼합하였다. 형광 (상대 형광 단위; RFU)을 테칸 판독기 (여기: 440 nm; 방출: 485 nm) 상에서 단일 또는 이중 측정하였다. 이어서, 1-결합 부위 피팅 모델을 가정하여 그래프패드 프리즘 버전 5 (그래프패드 소프트웨어)를 사용하여 K18 분해의 백분율을 계산하고, 반수 최대 유효 농도 (EC50)를 결정하였다.
하기 실시예 화합물을 측정하였다:
표 7
Figure 112020068172112-pct00221
Figure 112020068172112-pct00222
Figure 112020068172112-pct00223
Figure 112020068172112-pct00224
Figure 112020068172112-pct00225
Figure 112020068172112-pct00226
범례: +++ EC50 < 10 uM; ++ EC50 10<x<25 uM; + EC50 25<x<50 uM.
세포내 타우 응집의 감소
P301L 돌연변이를 보유하는 인간 타우의 전장 형태를 과다발현하는 인간 신경모세포종 세포주를 완전 배지 [2.5 μg/ml의 G418 (시그마-알드리치) 선택 항생제가 보충된, DMEM-F12 4.5 g/L 글루타맥스 (인비트로젠(Invitrogen)), 15% FBS (바이오크롬(Biochrom)), 1% Peni/Strep (인비트로젠)]에서 배양하였다. 실험 전날 5x105개 세포/웰을 6개의 웰 플레이트에 3 mL의 완전 배지 중에 플레이팅하였다. 다음날, 세포를 DMSO 또는 본 발명의 화합물 5 μM과 함께 37℃에서 추가로 24시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 세포를 트립신처리하고, 100 μl의 균질화 완충제 [25 mM 트리스-HCl pH 7.4, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA 함유 포스파타제 억제제 (30 mM NaF, 0.2 mM Na3VO4, 1 nM 오카다산, 1 mM PMSF, 5 mM Na4P2O7) 및 프로테아제 억제제 칵테일 (컴플리트(Complete)TM, 로슈(Roche))] 중에 재현탁시킨 다음, 3회의 신속한 동결 및 해동 사이클에 의해 물리적으로 용해시켰다. 이어서 샘플을 알파리사(AlphaLISA) 검정에서 직접 시험하였다.
인산화되고, 응집된, 총 타우를 하기 항체 쌍을 사용하여 알파리사에 의해 정량화하였다:
Figure 112020068172112-pct00227
HT7-수용자 비드 + 비오틴 (BT)-타우13-공여자 비드: 총 타우
Figure 112020068172112-pct00228
HT7-수용자 비드 + 비오틴(BT)-HT7-공여자 비드: 응집된 인간 타우
타우13 (압캡(Abcam))을 EZ-링크(EZ-Link)® NHS-PEO 고체 상 비오티닐화 키트 (써모 사이언티픽(Thermo Scientific))를 사용하여 비오티닐화하였고, 한편 HT7-비오틴은 상업적 공급원 (써모 사이언티픽)으로부터의 것이었다.
각각의 항체 쌍에 대해, 수용자 비드 및 비오티닐화 항체의 농도를 최적화하였다. 모든 샘플을 먼저 PBS 중의 일련의 희석물에서 시험하여 각각의 샘플 및 검정에 대한 선형 범위 및 최적 희석을 확인하였다. 최종 프로토콜을 위해, 하기 시약을 384-웰 백색 옵티플레이트 (퍼킨엘머)에 첨가하였다:
Figure 112020068172112-pct00229
시험 희석된 샘플 5 μL
Figure 112020068172112-pct00230
하기 최종 농도의 혼합물 비오틴-mAb 수용자 비드 20 μL:
Figure 112020068172112-pct00231
10 μg/ml의 HT7-Acc 비드와 조합된 HT7-BT 1.25 nM
Figure 112020068172112-pct00232
2.5 μg/ml의 HT7-Acc 비드와 조합된 타우13-BT 5 nM
이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 25 μg/mL의 스트렙타비딘 공여자 비드 (퍼킨 엘머) 25 μL를 암실에서 첨가하였다. 엔스파이어 알파(EnSpire Alpha) 기기 및 엔스파이어 워크스테이션 버전 3.00을 사용하여 30분 인큐베이션 후에 플레이트를 분석하였다. 응집된 타우에 대한 데이터를 총 타우에 대해 정규화한 다음, DMSO-처리된 세포의 백분율로서 표현하였다.
하기 실시예 화합물을 측정하였다:
표 8
Figure 112020068172112-pct00233
범례: +++ %>50; ++ % 50<x<25; + % 25<x<10.
본 발명의 화합물의 생체내 효능
실시예 12 및 실시예 45의 시험을 위한 생체내 연구 설계
이중 트랜스제닉 rTg4510 마우스는 tet-유도성 CaMKII 프로모터의 제어 하에 P301L 돌연변이를 보유하는 전장 인간 타우 (타우4R0N-P301L)를 발현한다 (Ramsden et al., J. Neurosci., 2005
Figure 112020068172112-pct00234
25(46):10637-10647). 테트라시클린-제어된 전사활성인자 (tTA)만을 발현하는 단일 트랜스제닉 마우스를 유전자형 대조군으로서 사용하였다. 연구는 하기 군 분포를 갖는 4개의 처리군 (tTa 군의 경우 n= 15마리 암컷 및 n = 11마리 암컷 마우스/처리군)을 포함하였다 (표 9 참조). 화합물 또는 비히클 대조군을 5개월의 연령에서 시작하여 1개월 동안 위관영양에 의해 매일 또는 격일로 1회 투여하였다. 모든 마우스에게 4% 수크로스 중 1.5 mg/mL의 처음 2일 동안의 음용수 중의 부하 용량에 더하여, 3주 동안 사료 중에 200 ppm 독시시클린을 제공하였다. 투약 시 독시시클린 투여는 제2주에 시작되었고, 투약 기간 내내 지속되었다.
뇌 척수액 (CSF) 분석은 모든 동물에 대해 수행하는 한편, 미스폴딩된 타우 (MC1), 총 소교세포 (Iba1) 및 포식성 소교세포 (CD68)에 대한 조직학은 10마리 동물/군에 대해 수행하였다.
표 9: 실시예 12 및 실시예 45의 시험을 위한 생체내 연구 설계
Figure 112020068172112-pct00235
(a) 비히클: 0.5% w/v 히드록시프로필메틸셀룰로스 4000 cps; 0.5% w/v 트윈 80
뇌척수액 (CSF) 수집 및 분석
마우스를 표준 주사가능한 마취에 의해 깊게 마취시키고, 저온 PBS로 경심 관류시켰다. 목에서 털 및 피부를 수술용 가위로 제거하였다 (마우스를 참수시키지 않음). 출혈을 최소화하면서 두개저 및 뇌간을 둘러싸는 조직을 비절개 박리를 통해 조심스럽게 제거하였다. 일단 두개저에서 수막이 노출되면, 대공 영역에서, 27ga 버터플라이 바늘이 두개골과 수직이도록 유지시키고, 뇌척수액 (CSF) 공간 내로 측면 삽입하였다. 샘플을 신속하게 액체 질소에 침지시키고, 알파리사로 생화학적 분석을 수행할 때까지 -80℃에서 저장하였다. CSF 타우 중의 총 인간 타우를 하기 항체 쌍을 사용하여 정량화하였다: HT7-수용자 비드 + 비오틴 (BT)-타우13-공여자 비드. 타우13 (압캡) 항체를 EZ-링크® NHS-PEO 고체 상 비오티닐화 키트 (써모 사이언티픽)를 사용하여 비오티닐화하였다. 최종 프로토콜을 위해, 하기 시약을 384-웰 백색 옵티플레이트 (퍼킨엘머)에 첨가하였다:
Figure 112020068172112-pct00236
시험 희석된 샘플 5 μL
Figure 112020068172112-pct00237
하기 최종 농도의 혼합물 비오틴-mAb 수용자 비드 20 μL: 2.5 μg/ml의 HT7-Acc 비드와 조합된 타우13-BT 0.6 nM
이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 25 μg/mL의 스트렙타비딘 공여자 비드 (퍼킨 엘머) 25 μL를 암실에서 첨가하였다. 엔스파이어 알파 기기 및 엔스파이어 워크스테이션 버전 3.00을 사용하여 30분 인큐베이션 후에 플레이트를 분석하였다. 데이터를 일원 ANOVA에 이어서 사후 비교에 의해 분석하였고, 제시된 통계는 비히클 처리된 rTg4510 마우스와 비교하여 차이를 언급한다.
도 1에 제시된 바와 같이, 실시예 12 및 실시예 45 둘 다는 CSF에서 타우 수준을 감소시켰다.
실시예 12 및 실시예 45로 처리된 rTg4510 마우스의 조직학적 평가
관류 후에, 뇌를 떼어내고, 반-시상면 반절개하였다. 우측 반구를 실온에서 3시간 동안 PBS 중 4% 파라포름알데히드 중에 고정시키고, 4℃에서 3일 동안 15% 수크로스에 침지시켜 동결보존시키고, 동결절편화를 준비하였다. 이어서, 고정된 반구를 크리오 몰드 내의 OCT 배지 상의 드라이 아이스에서 동결시키고, 레이카 CM3050 크리오톰을 사용하여 시상면 동결절편화하였다 (10 μm 두께). 군당 10마리의 마우스로부터의 절편을 약 12개의 내외 수준으로부터 수집하였다. 동물당 7개의 시상면 수준으로부터의 절편의 체계적 무작위 세트를 사용하여 Iba1 및 CD68 면역반응성을 정량화하는 한편, 내외 수준 4로부터의 1개의 절편/동물을 사용하여 타우 미스폴딩을 평가하였다 (MC1 모노클로날 항체). 동결절편을 -20℃에서 꺼내어, 실온에서 25분 동안 공기 건조시켰다. 뇌 조직을 팝 펜(pap pen) 액체 차단제로 둘러싸고, 실온에서 PBS 중에서 1회 5분 및 1회 10분으로 세척하였다. PBS 중 10% 정상 염소 혈청 (NGS) 및 0.25% 트리톤 X-100을 사용하여 실온에서 2시간 동안 차단 및 투과화를 수행하였다. 이어서, 절편을 종이 블롯팅하고, 5% NGS 및 0.25% 트리톤 X-100을 함유하는 PBS 중 1:1000 희석된 마우스 모노클로날 MC1 항체와 함께 가습 챔버 내에서 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 절편을 실온에서 PBS 중에서 3회 10분 세척하고, PBS 중 1:1000 희석된 Cy3-표지된 염소 항-마우스 IgG (H+L) 2차 항체 (잭슨(Jackson))와 함께, 빛으로부터 보호된 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. PBS 중에서 10분 동안 3회 세척한 후, 절편을 70% 에탄올 중 0.1% 수단 블랙 (시그마) 용액과 함께 실온에서 30초 동안 인큐베이션하여 조직의 자가형광을 감소시켰다. 절편을 PBS 중에서 10분 동안 3회 세척하고, DAPI와 함께 프로롱 골드 안티페이드(ProLong Gold Antifade) 시약 (몰레큘라 프로브스(Molecular Probes))을 사용하여 마운팅하고, 커버슬립으로 덮었다. 절편을 디지털 슬라이드 스캐너 (파노라믹 250 플래쉬(Panoramic 250 Flash), 3D 히스테크 리미티드(3D Histech Ltd.))를 사용하여 영상화하고, 영상 시각화 소프트웨어 비시오팜(Visiopharm)을 사용하여 정량화하였다.
상부 피질 층의 전두 피질에서 MC1 염색을 분석하였다. 전두 피질 주위에서 20x 배율의 영상 영역에 상응하는 하나의 관심 영역 (ROI)을 채취하였다. 이러한 ROI를, 30 초과의 픽셀 강도 역치 (8 비트 사진)에 의하는 MC1 염색에 대한 미리 결정된 역치를 사용하고 20 μm2보다 작은 모든 검출된 대상은 제외하여, 비시오팜에서 분석하였다. 데이터를 일원 ANOVA에 이어서 사후 검정에 의해 분석하였다.
도 2에 제시된 바와 같이, 실시예 12 및 실시예 45 둘 다는 MC1 양성 면적을 감소시켰다. 이들 데이터는 rTg4510에서 실시예 12 및 실시예 45 둘 다를 사용한 처리가 이러한 공격적 타우 트랜스제닉 모델에서 미스폴딩된 타우의 수준을 감소시킨다는 것을 나타낸다.
타우에 대한 시험된 화합물의 상기 기재된 효과가 또한 신경염증 마커에 대해서도 효과를 갖는지 평가하기 위해, 절편을 래트 항-마우스 CD68 클론 FA-11 (비디 바이오사이언시스(BD Biosciences)), 염소 폴리클로날 항-Iba1 항체 (압캠)에 대해 표지하고, DAPI로 대조염색하였다. 고도로 교차-흡수되는 형광 표지 2차 항체 (써모 피셔)를 사용하여 항체 결합을 가시화하였다. 항체를 항체 희석제 (다코(Dako)) 중에서 희석하고, 비특이적 내인성 IgG 결합을 1차 인큐베이션 전에 M.O.M. 혈청 (벡터(Vector))을 사용하여 차단하였다. 20x 배율 (평면 고차색지움 대물렌즈)로 ZEN 소프트웨어에 의해 구동되는 악시오 스캔(Axio Scan) Z1 슬라이드 스캐너 상에서, LED (콜리브리2(Colibri2)) 조명 및 민감한 오르카 플래쉬 4.0(Orca Flash 4.0) 단색 카메라를 사용하여, 마운팅된 절편을 전체로서 영상화하였다. 데이터를 일원 ANOVA에 이어서 사후 비교에 의해 분석하였고, 제시된 통계는 비히클 처리된 rTg4510 마우스와 비교하여 차이를 언급한다.
도 3A에 제시된 바와 같이, 실시예 12 및 실시예 45 둘 다는 Iba1 면역반응 면적으로서 측정된 바와 같이 소교세포증을 감소시켰다. 또한, 실시예 12 및 45 둘 다는 CD68에 대해 양성인 고도로 활성화된 포식성 소교 세포를 감소시켰다 (도 3B). 종합하면, 이들 데이터는 rTg4510에서 실시예 12 및 실시예 45 둘 다를 사용한 처리가 이러한 공격적 타우 트랜스제닉 모델에서 신경염증의 수준을 감소시킨다는 것을 나타낸다.
인간 AD 및 PSP 뇌 절편으로부터의 신경원섬유 엉킴 (NFT)에서의 타우 미스폴딩의 감소
1개의 AD 사례 및 2개의 PSP 사례로부터의 신선한 동결 조직 절편을 상업적 판매자 (티슈 솔루션즈(Tissue Solutions), 영국)로부터 입수하였다. 조직 절편을 실시예 45 100 μM 또는 DMSO와 함께 가습 챔버에서 약 60시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 절편을 PBS 중에서 3회 세척한 후, 4℃에서 파라포름알데히드 (PFA; 시그마)로 10분 동안 고정시킨 다음, PBS 중에서 다시 3회 세척하였다. 이어서, 절편을 차단 완충제 (PBS, 10% 순수 염소 혈청 (NGS), 0.25% 트리톤 X) 중에서 실온에서 1시간 동안 투과화하였다. 차단 후, 절편을 차단 완충제 (5% NGS, 0.25% 트리톤 X) 중에서 타우 입체형태적 항체 (MC1 모노클로날 항체)와 함께 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, 절편을 PBS 중에서 5분 동안 3회 세척하고, Cy3-접합된 아피니퓨어(AffiniPure) 염소 항-마우스 항체 (잭슨 래보러토리즈(Jackson laboratories))와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 과량의 항체를 PBS 중에서 5분 동안 3회 세척하였다. 자가-형광을 감소시키기 위해, 절편을 70% 에탄올 (시그마) 중에 용해된 0.1% 블랙 수단과 함께 실온에서 8분 동안 인큐베이션하였다. 마지막으로, 절편을 PBS 중에서 5분 동안 5회 세척하고, DAPI (인비트로젠)와 함께 프로롱 골드 안티페이드 시약을 사용하여 커버슬립 하에 마운팅하였다. 이어서, 절편을 실온에서 24시간 동안 건조시킨 후, 디지털 슬라이드 스캐너 (파노라믹 P250 플래쉬 III, 3D 히스테크 리미티드)를 사용하여 영상화하고, 비시오팜 소프트웨어를 사용하여 NFT에서의 타우 미스폴딩을 정량화하였다. 도 4에 제시된 바와 같이, 실시예 45는 AD 및 PSP 인간 뇌 샘플에 대해 유사한 효력으로 NFT에서의 타우 미스폴딩을 약 30% 감소시켰다.
인간 AD 뇌 절편에서의 3H-실시예 45에 의한 생체외 고해상도 자가방사선촬영
1개의 AD 사례로부터의 신선한 동결 조직 절편을 상업적 판매자 (티슈 솔루션즈, 영국)로부터 입수하였다. 자가방사선촬영을 위해, 뇌 절편을 4% PFA (시그마)로 4℃에서 15분 동안 고정시켰다. 절편을 20 nM의 [3H]-실시예 45 단독과, 또는 5 μM의 비-방사성 실시예 45와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 절편을 다음과 같이: 먼저 빙냉 완충제 중에서 1분 동안, 이어서 빙냉 70% 에탄올 중에서 1분 동안 2회, 빙냉 완충제 중에서 1분 동안 세척하고, 마지막으로 빙냉 증류수 중에서 짧게 헹구었다. 후속해서, 절편을 공기 스트림 하에 1시간 동안 건조시킨 다음, 차광 슬라이드 저장 박스에서 4℃에서 5일 동안 일포드 뉴클리어 에멀젼 유형 K5(Ilford Nuclear Emulsion Type K5) (아가 사이언티픽(Agar Scientific))에 노출시켰다. 에멀젼에의 노출은 항상 안전광으로 조명되는 암실에서 수행하였고, 에멀젼 조각은 제조업체의 지침에 따라 동등 부피의 40℃ 예열된 물 중에서 용융시켰다. 5일 후, 절편을 제조업체의 지침에 따라 발색시켰다. 절편을 프로롱 골드 안티페이드 시약 (인비트로젠)을 사용하여 마운팅하고, 디지털 슬라이드 스캐너 (파노라믹 P250 플래쉬 III, 3D 히스테크 리미티드)를 사용하여 영상화하였다.
도 5에 제시된 바와 같이, 실시예 45는 인간 AD 뇌 샘플에서 타우 NFT 상의 특이적 표적 결속을 보여주었다.

Claims (36)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 모든 입체이성질체, 라세미 혼합물, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체.
    Figure 112022093149655-pct00306

    여기서
    A는
    Figure 112022093149655-pct00307

    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    Figure 112022093149655-pct00308

    는 Q에 임의의 이용가능한 위치에서 부착될 수 있고, 여기서
    Figure 112022093149655-pct00309
    는 1개 이상의 치환기 Rj에 의해 치환되고, 여기서 A가
    Figure 112022093149655-pct00310
    인 경우에 Rj는 -CN, -할로겐 또는 -CF3가 아니고, A가
    Figure 112022093149655-pct00311
    또는
    Figure 112022093149655-pct00312
    인 경우에 Rj는 -할로겐이 아니고, 여기서
    Figure 112022093149655-pct00313
    는 1개 이상의 치환기 R에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    B는 O 및 NRa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    E 및 V는 독립적으로 N, NR5, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G는 벤젠 고리 및 피리딘 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    J는 O 및 N-R1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q는 N 및 C-R1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 CZ 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단 Y가 N이고 Y1, Y2 및 Y3이 CZ인 경우에, B는 N-알킬 또는 O이고;
    Y1은 CZ 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y2는 CZ 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y3은 CZ 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 독립적으로 H, 할로겐, O-알킬, 알킬 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 독립적으로
    Figure 112022093149655-pct00314
    및 -NR3R4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra는 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rb, Rc, Rd, Re, Rf, 및 Rg는 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Rb, Rc, Rd, Re, Rf, 및 Rg 중 임의의 2개는 연결되어 3 내지 8-원 고리를 형성할 수 있고;
    Rj는 독립적으로 -할로겐, -O-알킬, -CF3, -CN, -NR3R4,
    Figure 112022093149655-pct00315
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-2 탄소 원자-함유 가교는 a 탄소 원자와 c 또는 d 탄소 원자 사이에 존재할 수 있거나, 또는 여기서 C1-2 탄소 원자-함유 가교는 b 탄소 원자와 c 또는 d 탄소 원자 사이에 존재할 수 있고;
    R1은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 독립적으로 알킬, F 및 =O로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 할로겐, -OH 또는 -O-알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 2개의 R2가 같은자리인 경우에, 이들은 연결되어 3 내지 6-원 고리를 형성할 수 있고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 할로겐, -OH 또는 -O-알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R5는 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    r 및 s는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    t 및 u는 독립적으로 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (Ia)의 화합물인 화합물.
    Figure 112022011618858-pct00285

    여기서, A, B, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Y 및 Z는 제1항에 정의된 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 (Ib)의 화합물인 화합물.
    Figure 112022011618858-pct00286

    여기서, A, B, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 및 Z는 제1항에 정의된 바와 같다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A가
    Figure 112022011618858-pct00287
    이고, 여기서
    Figure 112022011618858-pct00288
    는 Q 또는 N에 임의의 이용가능한 위치에서 부착될 수 있고, 여기서
    Figure 112022011618858-pct00289
    는 1개 이상의 치환기 R에 의해 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ic)의 화합물인 화합물.
    Figure 112022011618858-pct00290

    여기서, E, R, V 및 Z는 제1항에 정의된 바와 같다.
  6. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
    Figure 112022011618858-pct00291

    Figure 112022011618858-pct00292

    Figure 112022011618858-pct00293

    Figure 112022011618858-pct00294

    Figure 112022011618858-pct00295

    Figure 112022011618858-pct00296
  7. 제1항 내지 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 및 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는,
    알츠하이머병 (AD), 가족성 AD, 원발성 연령-관련 타우병증 (PART), 크로이츠펠트-야콥병, 권투선수 치매, 다운 증후군, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커병 (GSS), 봉입체 근염, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 외상성 뇌 손상 (TBI), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 괌형 파킨슨-치매 복합증, 신경원섬유 엉킴을 동반한 비-괌 운동 뉴런 질환, 은친화성 입자 질환, 피질기저 변성 (CBD), 석회화를 동반한 미만성 신경원섬유 엉킴, 염색체 17과 연관된 파킨슨증을 동반한 전두측두엽 치매 (FTDP-17), 할러보르덴-스파츠병, 다계통 위축 (MSA), 니만-픽병 유형 C, 담창구-교뇌-흑질 변성, 픽병 (PiD), 진행성 피질하 신경교증, 진행성 핵상 마비 (PSP), 아급성 경화성 범뇌염, 엉킴 우세 치매, 뇌염후 파킨슨증, 근긴장성 이영양증, 아급성 경화증 범뇌병증, LRRK2에서의 돌연변이, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 다른 전두측두엽 변성, 과들루프 파킨슨증, 뇌 철 축적을 동반한 신경변성, SLC9A6-관련 정신 지체, 구상 신경교 봉입체를 동반한 백질 타우병증, 간질, 루이 소체 치매 (LBD), 경도 인지 장애 (MCI), 다발성 경화증, 파킨슨병, HIV-관련 치매, 성인 발병 당뇨병, 노인성 심장 아밀로이드증, 녹내장, 허혈성 졸중, AD 정신병 및 헌팅턴병으로부터 선택되는 장애의 치료, 완화 또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물.
  8. 알츠하이머병 (AD), 가족성 AD, 원발성 연령-관련 타우병증 (PART), 크로이츠펠트-야콥병, 권투선수 치매, 다운 증후군, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커병 (GSS), 봉입체 근염, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 외상성 뇌 손상 (TBI), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 괌형 파킨슨-치매 복합증, 신경원섬유 엉킴을 동반한 비-괌 운동 뉴런 질환, 은친화성 입자 질환, 피질기저 변성 (CBD), 석회화를 동반한 미만성 신경원섬유 엉킴, 염색체 17과 연관된 파킨슨증을 동반한 전두측두엽 치매 (FTDP-17), 할러보르덴-스파츠병, 다계통 위축 (MSA), 니만-픽병 유형 C, 담창구-교뇌-흑질 변성, 픽병 (PiD), 진행성 피질하 신경교증, 진행성 핵상 마비 (PSP), 아급성 경화성 범뇌염, 엉킴 우세 치매, 뇌염후 파킨슨증, 근긴장성 이영양증, 아급성 경화증 범뇌병증, LRRK2에서의 돌연변이, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 다른 전두측두엽 변성, 과들루프 파킨슨증, 뇌 철 축적을 동반한 신경변성, SLC9A6-관련 정신 지체, 구상 신경교 봉입체를 동반한 백질 타우병증, 간질, 루이 소체 치매 (LBD), 경도 인지 장애 (MCI), 다발성 경화증, 파킨슨병, HIV-관련 치매, 성인 발병 당뇨병, 노인성 심장 아밀로이드증, 녹내장, 허혈성 졸중, AD 정신병 및 헌팅턴병으로부터 선택되는 타우 단백질 응집체와 연관된 장애 또는 이상의 치료, 완화 또는 예방에 사용하기 위한,
    화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 모든 입체이성질체, 라세미 혼합물, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체를 포함하는 제약 조성물.
    Figure 112022011618858-pct00297

    여기서
    A는
    Figure 112022011618858-pct00298

    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    Figure 112022011618858-pct00299

    는 Q에 임의의 이용가능한 위치에서 부착될 수 있고, 여기서
    Figure 112022011618858-pct00300
    는 1개 이상의 치환기 Rj에 의해 치환되고, 여기서 A가
    Figure 112022011618858-pct00301
    인 경우에 Rj는 -CN, -할로겐 또는 -CF3가 아니고, 여기서
    Figure 112022011618858-pct00302
    는 1개 이상의 치환기 R에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    B는 O 및 NRa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    E 및 V는 독립적으로 N, NR5, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G는 벤젠 고리 및 피리딘 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    J는 O 및 N-R1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q는 N 및 C-R1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 CZ 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y1은 CZ 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y2는 CZ 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y3은 CZ 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 독립적으로 H, 할로겐, O-알킬, 알킬 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 독립적으로
    Figure 112022011618858-pct00303
    및 -NR3R4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra는 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rb, Rc, Rd, Re, Rf, 및 Rg는 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Rb, Rc, Rd, Re, Rf, 및 Rg 중 임의의 2개는 연결되어 3 내지 8-원 고리를 형성할 수 있고;
    Rj는 독립적으로 -할로겐, -O-알킬, -CF3, -CN, -NR3R4,
    Figure 112022011618858-pct00304
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-2 탄소 원자-함유 가교는 a 탄소 원자와 c 또는 d 탄소 원자 사이에 존재할 수 있거나, 또는 여기서 C1-2 탄소 원자-함유 가교는 b 탄소 원자와 c 또는 d 탄소 원자 사이에 존재할 수 있고;
    R1은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 독립적으로 알킬, F 및 =O로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 할로겐, -OH 또는 -O-알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 2개의 R2가 같은자리인 경우에, 이들은 연결되어 3 내지 6-원 고리를 형성할 수 있고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 할로겐, -OH 또는 -O-알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R5는 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    r 및 s는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    t 및 u는 독립적으로 1, 2 또는 3이다.
  9. 제8항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 제1항 내지 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인 제약 조성물.
  10. 제1항 내지 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 및 제1항 내지 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물과 상이한 치료제로부터 선택된 적어도 1종의 추가의 생물학적 활성 화합물을 포함하는 혼합물이며,
    제약상 허용되는 담체, 희석제 및 부형제 중 적어도 1종을 추가로 포함하고,
    알츠하이머병 (AD), 가족성 AD, 원발성 연령-관련 타우병증 (PART), 크로이츠펠트-야콥병, 권투선수 치매, 다운 증후군, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커병 (GSS), 봉입체 근염, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 외상성 뇌 손상 (TBI), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 괌형 파킨슨-치매 복합증, 신경원섬유 엉킴을 동반한 비-괌 운동 뉴런 질환, 은친화성 입자 질환, 피질기저 변성 (CBD), 석회화를 동반한 미만성 신경원섬유 엉킴, 염색체 17과 연관된 파킨슨증을 동반한 전두측두엽 치매 (FTDP-17), 할러보르덴-스파츠병, 다계통 위축 (MSA), 니만-픽병 유형 C, 담창구-교뇌-흑질 변성, 픽병 (PiD), 진행성 피질하 신경교증, 진행성 핵상 마비 (PSP), 아급성 경화성 범뇌염, 엉킴 우세 치매, 뇌염후 파킨슨증, 근긴장성 이영양증, 아급성 경화증 범뇌병증, LRRK2에서의 돌연변이, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 다른 전두측두엽 변성, 과들루프 파킨슨증, 뇌 철 축적을 동반한 신경변성, SLC9A6-관련 정신 지체, 구상 신경교 봉입체를 동반한 백질 타우병증, 간질, 루이 소체 치매 (LBD), 경도 인지 장애 (MCI), 다발성 경화증, 파킨슨병, HIV-관련 치매, 성인 발병 당뇨병, 노인성 심장 아밀로이드증, 녹내장, 허혈성 졸중, AD 정신병 및 헌팅턴병으로부터 선택되는 장애의 치료, 완화 또는 예방에 사용하기 위한 혼합물.
  11. 제10항에 있어서, 화합물 및/또는 추가의 생물학적 활성 화합물이 치료 유효량으로 존재하는 것인 혼합물.
  12. 제10항에 있어서, 추가의 생물학적 활성 화합물이 산화성 스트레스에 대한 화합물, 항아폽토시스 화합물, 금속 킬레이트화제, DNA 복구 억제제, 피렌제핀 및 대사물, 3-아미노-1-프로판술폰산 (3APS), 1,3-프로판디술포네이트 (1,3PDS), α-세크레타제 활성화제, β- 및 γ-세크레타제 억제제, 글리코겐 신타제 키나제 3 억제제, O-glcnacase (OGA) 억제제, 신경전달물질, β-시트 브레이커, 아밀로이드 베타 소거 / 고갈 세포 성분 유인제, 피로글루타메이트화 아밀로이드 베타 3-42를 포함한 N-말단 말단절단된 아밀로이드 베타의 억제제, 항염증 분자, 콜린에스테라제 억제제 (ChEI), 타크린, 리바스티그민, 도네페질, 갈란타민, M1 효능제, 임의의 아밀로이드 또는 타우 변형 약물을 포함한 다른 약물 및 영양 보충제, 항체 및 그의 임의의 기능적 등가 항체 또는 기능적 부분 및 백신으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 혼합물.
  13. 제12항에 있어서, 추가의 생물학적 활성 화합물이 콜린에스테라제 억제제 (ChEI)인 혼합물.
  14. 제12항에 있어서, 추가의 생물학적 활성 화합물이 타크린, 리바스티그민, 도네페질, 갈란타민, 니아신 및 메만틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 혼합물.
  15. 제12항에 있어서, 추가의 생물학적 활성 화합물이 항체, 또는 모노클로날 항체, 또는 그의 임의의 기능적 등가 항체 또는 기능적 부분인 혼합물.
  16. 제1항 내지 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 분석 참조물 또는 시험관내 스크리닝 도구로서 사용하는 방법.
  17. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    Figure 112022011618858-pct00305
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