KR102231446B1

KR102231446B1 - 베타아밀로이드 및 타우 단백질 집적과 연관된 질환 치료용 약학적 조성물

Info

Publication number: KR102231446B1
Application number: KR1020210008518A
Authority: KR
Inventors: 유강현; 김제학; 윤동오; 이진우; 이명우
Original assignee: (주) 와이디생명과학
Priority date: 2021-01-21
Filing date: 2021-01-21
Publication date: 2021-03-24
Also published as: WO2022158639A1

Abstract

본 발명은 길테리티닙을 유효성분으로 포함하는 신경퇴행성 질환 치료용 약학적 조성물 등에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 길테리티닙은 베타이밀로이드와 타우 피브릴 및 올리고머의 생성을 저해하고, 이미 집적된 베타아밀로이드와 타우 피브릴 및 올리고머를 분해함으로써 베타아밀로이드와 타우가 신경세포에 미치는 독성을 억제할 수 있다. 이러한 기전을 통하여 알츠하이머성 치매를 비롯한 기타 퇴행성 치매와 같은 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있다.

Description

베타아밀로이드 및 타우 단백질 집적과 연관된 질환 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical composition for treating the diseases related to the aggregation of beta amyloid and tau proteins}

본 발명은 길테리티닙 (Gilteritinib)을 유효성분으로 포함하는 베타아밀로이드 및 타우 단백질 집적과 연관된 질환 치료용 약학적 조성물 등에 관한 것이다.

전 세계적인 인류의 기대수명 증가는 많은 긍정적인 측면과 함께 퇴행성 질환과 같은 심각한 문제를 겪고 있다. 세계보건기구(WHO)에 따르면 전 세계 65세 이상 인구는 2050년 15억2천만 명으로 증가하여, 전체 인구의 16.2%를 차지할 것으로 전망되고 있다. 따라서 퇴행성 질환도 지속적으로 증가하여 점차 사회적, 경제적 문제도 대두되고 있다. 퇴행성 뇌질환은 노화가 진행함에 따라 뇌에서 발생하는 질환으로 아직 잘 알려지지 않은 원인에 의해 뇌와 척수의 특정 세포군이 서서히 기능을 잃고, 뇌 세포의 수가 감소하며 신경신호전달에 문제가 발생하게 된다. 치매, 파킨슨병, 헌팅턴병, 다발성경화증, 뇌졸중 등이 대표적인 퇴행성 뇌질환으로 알려져 있다.

치매는 다양한 원인 질환에 의해 발생하는 질환으로 기억력, 언어능력, 판단력, 수행능력 등의 인지기능 저하를 유발하여 증상이 심해지면 타인의 도움 없이 생활이 불가능하고 사망에 이르기도 한다. 알츠하이머성 치매, 루이 소체 치매 (Lewy body dementia), 혈관성 치매 (vascular dementia), 전측두엽 치매 (frontotemporal dementia), 파킨슨성 치매, 다운 증후군성 치매 등 원인에 따라 다양한 종류의 치매가 있고, 이중 알츠하이머성 치매가 전체 치매의 60 ~ 80%로 가장 많다.

알츠하이머병은 1906년 독일의 정신과 의사 알로이스 알츠하이머 (Alois Alzheimer) 박사에 의해 보고된 질환으로 치매 환자의 사후 부검을 통해 뇌 조직에서 노인성 반 (senile plaque)과 신경섬유 다발 (neurofibrillary tangle) 등의 병리해부학적 특징을 가지고 있다. 알츠하이머병은 뇌 내의 신경세포 소실을 유발하여 뇌 위축이 나타나고, 이로 인하여 기억 손실, 판단 장애, 학습 능력 및 언어 능력 저하, 감정조절 장애 등의 다양한 인지기능 저하를 보인다. 신경세포의 소실은 신경섬유다발에 의한 신경세포 사멸이 주요 원인으로 생각되고 있고, 신경섬유다발은 주로 베타아밀로이드 엉김으로 구성되어 있다. 또한 신경세포 내부 타우 단백질의 비정상적인 엉김도 신경세포 사멸의 주요 원인으로 작용한다. 그 외 아밀로이드 전구체 단백질 (amyloid precursor protein, APP; UniProtKB P05067), 프레세닐린 1 (PS1, presenilin 1), 아포지질단백 E4 등의 유전자 돌연변이도 알츠하이머병과 관련되어 있다.

아밀로이드는 알츠하이머병 환자의 뇌에서 많이 발견되는 노인성 반의 중심부에서 많이 발견된다. 베타아밀로이드는 신경세포의 세포막에 위치하는 아밀로이드 전구체 단백질이 베타 세크레타제 (beta secretase)와 감마 세크레타제 (gamma secretase)에 의해 순차적으로 절단되어 39~42개 아미노산 형태의 펩타이드 형태로 생성된다. 베타아밀로이드는 모노머 상태에서는 독성을 나타내지 않으나, 서로 엉겨서 올리고머 혹은 플라크를 형성하게 되면 독성을 발현하여 신경세포의 기능저하, 세포사멸을 유발한다. 이러한 기전으로 베타아밀로이드는 알츠하이머병의 중요한 원인으로 작용한다.

타우 단백질은 신경세포 내부의 세포골격에 결합하여 안정화시키는 역할을 수행하지만, 병리적 상황에서는 세포골격으로부터 유리되어 서로 엉기며 이중 나선형 필라멘트 (PHF, paired helical filament)를 형성한다. 타우는 결국 세포독성을 나타내는 신경섬유다발 형태로 축적되어 신경세포 사멸의 중요한 원인으로 작용한다. 타우 단백질의 축적은 양전자 방출 단층촬영 (PET, positron emission tomography)을 이용한 진단을 통해 알츠하이머병 환자의 뇌에 많이 축적된 것으로 관찰된 바 있다. 이러한 타우 단백질의 축적은 인지기능 저하와 직접적인 연관관계가 있어 질환의 치료 타겟으로서 매우 중요하다.

현재까지 알츠하이머병 치료제로 승인받은 약물은 도네페질 (donepezil), 리바스티그민 (rivastigmine), 갈란타민 (galantamine), 메만틴 (memantine) 등의 아세틸콜린에스터라제 (acetylcholinesterase) 억제제 혹은 글루타메이트 채널 수용체 (NMDA receptor) 억제제가 있다. 이들 약물은 인지기능 개선보다는 저하 속도를 늦추는 제한적 효과를 나타내고, 장기간 투여 시 그 효과가 감소하기 때문에 이러한 단점이 보완된 의약품 개발의 필요성이 대두되고 있다. 2020년 2월, 알츠하이머병 치료제 후보는 121개로 기존의 타겟뿐 아니라 다양한 새로운 타겟을 기반으로 개발되고 있다. 그러나 베타아밀로이드와 타우를 타겟으로 하는 약물이 임상 3상 진행 중인 약물의 41%, 임상 2상 진행 중인 약물의 31%를 차지하고 있을 만큼 여전히 베타아밀로이드와 타우는 매우 중요한 치료 타겟이다.

베타아밀로이드 혹은 타우를 타겟으로 개발된 약물은 대부분 베타아밀로이드 플라크 혹은 타우 탱글의 생성을 저해하는 기전이 대부분이다. 중등도뿐만 아니라 경증의 알츠하이머병 환자의 뇌 속에는 베타아밀로이드와 타우 단백질 엉김이 생성된 상태로, 엉김 생성을 억제하는 치료를 진행하더라도 이미 생성된 엉김은 그대로 남아서 지속적으로 독성을 발현한다는 문제가 있다. 따라서, 베타아밀로이드와 타우를 타겟으로 하는 효과적인 치료제가 되기 위해서는 이미 존재하는 엉김을 용해하는 기전의 약물이 절실히 요구되는 실정이다.

Benjamin et al. Tau pathology and neurodegeneration contribute to cognitive impairment in Alzheimer’s disease. Brain (2017) 140: 3286-3300

이에, 본 발명자들은 길테리티닙이 베타아밀로이드 및 타우에 동시에 작용하여 엉김 생성 뿐 아니라 이미 존재하는 엉김을 용해시키는 기전의 약물로서, 치매, 알츠하이머병, 다운 증후군성 치매, 아밀로이드 맥관병증, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 전신성 아밀로이드병과 같은 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용할 수 있다는 새로운 효과 및 용도를 규명하고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 길테리티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 길테리티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 인지기능장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

따라서, 본 발명은 길테리티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 길테리티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 인지기능장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 실시예에서, 상기 길테리티닙은 하기 화학식 1로 표시되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

[화학식 1]

본 발명의 다른 실시예에서, 상기 신경퇴행성 질환은 알츠하이머성 치매, 파킨슨 질환성 치매, 진행성 핵상마비, 샤이-드래거 증후군, 선조체-흑질 퇴행증, 헌팅턴병, 근위축성 측색 경화증(ALS), 본태성 진전증, 피질-기저핵 퇴행증, 파킨스-ALS-치매 복합증, 니만-픽병 (Niemann-Pick disease), 기억상실, 다운 증후군, 대뇌 아밀로이드 혈관 병증(CAA), 경도 인지 장애(MCI), 초로성 치매, 노인성 치매, 액상 마비성 치매, 피질 기저 퇴행성 치매, 아밀로이드성 뇌졸중 (stroke), 전신성 아밀로이드병, 더취(Dutch)형 아밀로이드증, 척수소뇌성 운동실조증 (spinocerebellar atrophy), 루이 소체 치매, 및 전측두엽 치매로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 신경퇴행성 질환은 베타아밀로이드 및 타우 단백질 집적과 연관된 질환일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 길테리티닙은 베타아밀로이드 또는 타우 단백질의 엉김 생성 억제 및 이미 생성된 엉김을 용해하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 길테리티닙은 베타아밀로이드 또는 타우 단백질의 엉김 생성을 억제하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 길테리티닙은 베타아밀로이드 또는 타우 단백질의 엉김을 용해하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

또한, 본 발명은 길테리티닙또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 길테리티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 인지기능장애의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 길테리티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 길테리티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 인지기능 개선 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 길테리티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 신경퇴행성 질환 약제 제조를 위한 용도를 제공한다.

본 발명에 따른 길테리티닙은 베타이밀로이드와 타우 피브릴 및 올리고머의 생성을 저해하고, 이미 집적된 베타아밀로이드와 타우 피브릴 및 올리고머를 분해함으로써 베타아밀로이드와 타우가 신경세포에 미치는 독성을 억제할 수 있다. 이러한 기전을 통하여 알츠하이머성 치매를 비롯한 기타 퇴행성 치매와 같은 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있다.

도 1은 본 발명에 따른 길테리티닙의 티오플라빈 T (Thioflavin T, ThT) 시험법을 이용한 베타아밀로이드 엉김 용해 정도를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 길테리티닙의 PICUP (photo-induced cross-linking of unmodified protein) 시험법을 이용한 베타이밀로이드 엉김 용해 정도를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명에 따른 길테리티닙의 ThT 시험법을 이용한 타우 엉김 용해 정도를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명에 따른 길테리티닙의 베타아밀로이드 주입 마우스 모델의 Y-미로 (Y-Maze) 행동시험을 통해 인지기능 개선 정도를 도네페질과 비교하여 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명에 따른 길테리티닙의 베타아밀로이드 주입 마우스 모델의 배경 공포 조건화 (fear conditioning) 행동 시험을 통해 인지기능 개선 정도를 도네페질과 비교하여 나타낸 것이다.

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명에 따른 상기 조성물은 길테리티닙을 유효성분으로 포함하는 조성물일 수도 있고, 유효성분으로서 길테리티닙으로 이루어진 조성물일 수도 있으며, 또는 유효성분으로서 길테리티닙이 필수적으로 구성되는 조성물일 수도 있다.

본 발명에서, “길테리티닙”은 항암제로 개발되었으며, 티로신 키나제 억제제로 알려져 있다. 길테리티닙은 C₂₉H₄₄N₈O₃의 분자식(몰질량 552.724g/mol)으로 표시되며, 화학식 1의 구조를 갖는 화합물이다. Xospata 또는 IUPAC 이름 6-ethyl-3-[3-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]anilino]-5-(oxan-4-ylamino)pyrazine-2-carboxamide으로 명명된다. 상기 길테리티닙은 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 공지된 방법에 따라 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

[화학식 1]

본 발명의 일 실시예에서는, 길테리티닙이 이미 생성된 베타아밀로이드 및 타우 단백질의 엉김을 효과적으로 용해하고(실시예 1 내지 3), 베타아밀로이드에 의해 인지기능이 저하된 마우스 모델의 공간인지 기능을 개선시키며(실시예 4), 베타아밀로이드에 의해 인지기능이 저하된 마우스 모델의 공포인지 기능을 개선시킴(실시예 5)을 확인하였는 바, 길테리티닙이 베타아밀로이드, 타우 단백질, 인지기능의 저하와 관련성이 높은 신경퇴행성 질환 치료에 효과적임을 확인하였다.

본 발명에서, 상기 길테리티닙은 베타아밀로이드 또는 타우 단백질의 엉김 생성을 억제하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 길테리티닙은 베타아밀로이드 또는 타우 단백질의 엉김을 용해하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

인간 베타아밀로이드 는 약 36-43개 아미노산을 포함하는 펩타이드 분자로서, 알츠하이머 환자의 뇌에서 발현되는 아밀로이드 플라크의 주된 성분으로, 알츠하이머병의 발병에 관여하는 것으로 알려져 있다. 상기 베타아밀로이드 펩타이드 분자는 아밀로이드 전구체 단백질 을 베타 세크레타제 와 감마 세크레타제 로 절단하여 얻어지는 것일 수 있다. 베타아밀로이드 펩타이드 분자는 응집하여 신경세포 독성 올리고머를 형성하여, 퇴행성 뇌질환을 유발한다.

타우 단백질은 N-말단 돌출 부분, 프롤린 (proline) 응집 도메인, 미세소기관 결합 도메인 및 C-말단의 4부분으로 구성되어 있으며, 중추신경계의 신경세포 속에서 타우가 비정상적으로 과인산화되거나 변형되는 경우 파킨슨병, 타우병증(tauopathy)과 같은 퇴행성 뇌질환을 유발한다고 알려져 있다.

따라서, 본 발명에서, “신경퇴행성 질환”이란 알츠하이머성 치매, 파킨슨 질환성 치매, 진행성 핵상마비, 샤이-드래거 증후군, 선조체-흑질 퇴행증, 헌팅턴병, 근위축성 측색 경화증, 본태성 진전증, 피질-기저핵 퇴행증, 파킨스-ALS-치매 복합증, 니만-픽병, 기억상실, 다운 증후군, 대뇌 아밀로이드 혈관 병증, 경도 인지 장애, 초로성 치매, 노인성 치매, 액상 마비성 치매, 피질 기저 퇴행성 치매, 아밀로이드성 뇌졸중, 전신성 아밀로이드병, 더취형 아밀로이드증, 척수소뇌성 운동실조증, 루이 소체 치매, 및 전측두엽 치매로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명은 또한, 길테리티닙의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함할 수 있다. 본 발명에서 용어, "약학적으로 허용 가능한 염"이란 약학적으로 허용되는 무기산, 유기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다.

적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 글루콘산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 들 수 있다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기 용매를 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 동몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.

적합한 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 마그네슘 등의 알칼리 토금속, 및 암모늄 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻을 수 있다. 이 때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.

본 발명의 조성물 내의 길테리티닙의 함량은 질환의 증상, 증상의 진행 정도, 환자의 상태 등에 따라서 적절히 조절 가능하며, 예컨대, 전체 조성물 중량을 기준으로 0.0001 내지 99.9중량%, 또는 0.001 내지 50중량%일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 함량비는 용매를 제거한 건조량을 기준으로 한 값이다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기 부형제는 예를 들어, 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 흡착제, 보습제, 필름-코팅 물질, 및 제어방출첨가제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 서방형 과립제, 장용과립제, 액제, 점안제, 엘실릭제, 유제, 현탁액제, 주정제, 트로키제, 방향수제, 리모나아데제, 정제, 서방형정제, 장용정제, 설하정, 경질캅셀제, 연질캅셀제, 서방캅셀제, 장용캅셀제, 환제, 틴크제, 연조엑스제, 건조엑스제, 유동엑스제, 주사제, 캡슐제, 관류액, 경고제, 로션제, 파스타제, 분무제, 흡입제, 패취제, 멸균주사용액, 또는 에어로졸 등의 외용제 등의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 상기 외용제는 크림, 젤, 패치, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제 등의 제형을 가질 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.

제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.

본 발명에 따른 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 트로키제의 첨가제로 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 유당, 백당, 포도당, 과당, 디-만니톨, 침강탄산칼슘, 합성규산알루미늄, 인산일수소칼슘, 황산칼슘, 염화나트륨, 탄산수소나트륨, 정제 라놀린, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 알긴산나트륨, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카올린, 요소, 콜로이드성실리카겔, 히드록시프로필스타치, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 1928, HPMC 2208, HPMC 2906, HPMC 2910, 프로필렌글리콜, 카제인, 젖산칼슘, 프리모젤 등 부형제; 젤라틴, 아라비아고무, 에탄올, 한천가루, 초산프탈산셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 포도당, 정제수, 카제인나트륨, 글리세린, 스테아린산, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 히드록시셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 히드록시메틸셀룰로오스, 정제 쉘락, 전분호, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제가 사용될 수 있으며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 옥수수전분, 한천가루, 메틸셀룰로오스, 벤토나이트, 히드록시프로필스타치, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 구연산칼슘, 라우릴황산나트륨, 무수규산, 1-히드록시프로필셀룰로오스, 덱스트란, 이온교환수지, 초산폴리비닐, 포름알데히드처리 카제인 및 젤라틴, 알긴산, 아밀로오스, 구아르고무(Guar gum), 중조, 폴리비닐피롤리돈, 인산칼슘, 겔화전분, 아라비아고무, 아밀로펙틴, 펙틴, 폴리인산나트륨, 에틸셀룰로오스, 백당, 규산마그네슘알루미늄, 디-소르비톨액, 경질무수규산 등 붕해제; 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 수소화식물유(Hydrogenated vegetable oil), 탈크, 석송자, 카올린, 바셀린, 스테아린산나트륨, 카카오지, 살리실산나트륨, 살리실산마그네슘, 폴리에틸렌글리콜(PEG) 4000, PEG 6000, 유동파라핀, 수소첨가대두유(Lubri wax), 스테아린산알루미늄, 스테아린산아연, 라우릴황산나트륨, 산화마그네슘, 마크로골(Macrogol), 합성규산알루미늄, 무수규산, 고급지방산, 고급알코올, 실리콘유, 파라핀유, 폴리에틸렌글리콜지방산에테르, 전분, 염화나트륨, 초산나트륨, 올레인산나트륨, dl-로이신, 경질무수규산 등의 활택제;가 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 액제의 첨가제로는 물, 묽은 염산, 묽은 황산, 구연산나트륨, 모노스테아린산슈크로스류, 폴리옥시에틸렌소르비톨지방산에스텔류(트윈에스텔), 폴리옥시에틸렌모노알킬에텔류, 라놀린에텔류, 라놀린에스텔류, 초산, 염산, 암모니아수, 탄산암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 프롤아민, 폴리비닐피롤리돈, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등이 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 시럽제에는 백당의 용액, 다른 당류 혹은 감미제 등이 사용될 수 있으며, 필요에 따라 방향제, 착색제, 보존제, 안정제, 현탁화제, 유화제, 점조제 등이 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 유제에는 정제수가 사용될 수 있으며, 필요에 따라 유화제, 보존제, 안정제, 방향제 등이 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 현탁제에는 아카시아, 트라가칸타, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 미결정셀룰로오스, 알긴산나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, HPMC 1828, HPMC 2906, HPMC 2910 등 현탁화제가 사용될 수 있으며, 필요에 따라 계면활성제, 보존제, 안정제, 착색제, 방향제가 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 주사제에는 주사용 증류수, 0.9%염화나트륨주사액, 링겔주사액, 덱스트로스주사액, 덱스트로스+염화나트륨주사액, 피이지(PEG), 락테이티드 링겔주사액, 에탄올, 프로필렌글리콜, 비휘발성유-참기름, 면실유, 낙화생유, 콩기름, 옥수수기름, 올레인산에틸, 미리스트산 이소프로필, 안식향산벤젠과 같은 용제; 안식향산나트륨, 살리실산나트륨, 초산나트륨, 요소, 우레탄, 모노에틸아세트아마이드, 부타졸리딘, 프로필렌글리콜, 트윈류, 니정틴산아미드, 헥사민, 디메틸아세트아마이드와 같은 용해보조제; 약산 및 그 염(초산과 초산나트륨), 약염기 및 그 염(암모니아 및 초산암모니움), 유기화합물, 단백질, 알부민, 펩 톤, 검류와 같은 완충제; 염화나트륨과 같은 등장화제; 중아황산나트륨(NaHSO₃) 이산화탄소가스, 메타중아황산나트륨(Na₂S₂O₅), 아황산나트륨(Na₂SO₃), 질소가스(N₂), 에틸렌디아민테트라초산과 같은 안정제; 소디움비설파이드 0.1%, 소디움포름알데히드 설폭실레이트, 치오우레아, 에틸렌디아민테트라초산디나트륨, 아세톤소디움비설파이트와 같은 황산화제; 벤질알코올, 클로로부탄올, 염산프로카인, 포도당, 글루콘산칼슘과 같은 무통화제; 시엠시나트륨, 알긴산나트륨, 트윈 80, 모노스테아린산알루미늄과 같은 현탁화제를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 좌제에는 카카오지, 라놀린, 위텝솔, 폴리에틸렌글리콜, 글리세로젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 스테아린산과 올레인산의 혼합물, 수바날(subanal), 면실유, 낙화생유, 야자유, 카카오버터+콜레스테롤, 레시틴, 라네트왁스, 모노스테아린산글리세롤, 트윈 또는 스판, 임하우젠(Imhausen), 모놀렌(모노스테아린산프로필렌글리콜), 글리세린, 아뎁스솔리두스(Adeps solidus), 부티룸 태고-G(Buytyrum Tego-G), 세베스파마 16 (Cebes Pharma 16), 헥사라이드베이스 95, 코토마(Cotomar), 히드록코테 SP, S-70-XXA, S-70-XX75(S-70-XX95), 히드록코테(Hydrokote) 25, 히드록코테 711, 이드로포스탈 (Idropostal), 마사에스트라리움(Massa estrarium, A, AS, B, C, D, E, I, T), 마사-MF, 마수폴, 마수폴-15, 네오수포스탈-엔, 파라마운드-B, 수포시로(OSI, OSIX, A, B, C, D, H, L), 좌제기제 IV 타입 (AB, B, A, BC, BBG, E, BGF, C, D, 299), 수포스탈 (N, Es), 웨코비 (W, R, S, M ,Fs), 테제스터 트리글리세라이드 기제 (TG-95, MA, 57)와 같은 기제가 사용될 수 있다.

경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.

경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 본 발명이 속하는 기술분야에 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구 복용, 피하 주사, 복강 투여, 정맥 주사, 근육 주사, 척수 주위 공간(경막내) 주사, 설하 투여, 볼점막 투여, 직장 내 삽입, 질 내 삽입, 안구 투여, 귀 투여, 비강 투여, 흡입, 입 또는 코를 통한 분무, 피부 투여, 경피 투여 등에 따라 투여될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 질환의 중등도 등의 여러 관련 인자와 함께 활성성분인 약물의 종류에 따라 결정된다.

본 발명에서 “개체”란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐 (mouse), 쥐 (rat), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서 “투여”란 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.

본 발명에서 “예방”이란 목적하는 질환의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, “치료”란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환과 그에 따른 대사 이상 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미하며, “개선”이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환과 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 감소시키는 모든 행위를 의미한다.

또한, 본 발명의 조성물은 식품 조성물의 형태로도 제공될 수 있다.

또한, 본 발명은 길테리티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 인지기능장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

인지적 결함 또는 인지기능장애에는 인지 기능 또는 인지적 영역, 예컨대 작업 기억, 주의력 및 경계(vigilance), 언어 학습 및 기억, 시각 학습 및 기억, 추론 (reasoning) 및 문제해결 예컨대 실행 기능, 처리속도 또는 사회 인지의 저하가 포함된다. 특히, 인지적 결함 또는 인지기능 장애는 주의력 결핍, 와해된 사고, 느린 사고, 이해 곤란, 집중력 불량, 문제해결 장애, 기억 불량, 생각을 표현함에 있어서의 곤란 및/또는 생각, 감정 및 행동을 통합함에 있어서의 곤란 또는 무관한 생각들의 소멸의 곤란을 가리킬 수 있다. "인지적 결함" 및 "인지기능 장애"라는 용어들은 동일한 것을 가리키는 것으로 의도된 것으로서, 상호교환가능하게 사용된다.

인지기능 장애로 분류되는 질환은 이에 한정되지 아니하나 정신분열증과 연관된 인지 결함, 연령-유도성 기억 손상 또는 정신이상과 연관된 인지 결함, 당뇨병과 연관된 인지 결함, 후-졸중과 연관된 인지 결함, 저산소증과 연관된 기억 결함, 노인성 치매와 연관된 인지 및 주의 결함, 경증 인지 손상과 연관된 기억력 문제, 치매와 연관된 손상된 인지 기능, 알츠하이머병과 연관된 손상된 인지 기능, 파킨슨병과 연관된 손상된 인지 기능, 맥관치매와 연관된 손상된 인지 기능, 뇌 종양과 연관된 인지 문제, 픽 병(Pick's disease), 자폐증으로 인한 인지 결함, 전기경련 요법 후 인지 결함, 외상성 뇌 손상과 연관된 인지 결함, 기억상실 장애 및 정신착란일 수 있다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

[실시예]

실시예 1. 베타아밀로이드 엉김 용해 활성 확인

본 발명에 따른 길테리티닙의 이미 생성된 베타아밀로이드 엉김 용해 활성을 측정하기 위해 ThT 형광 강도를 이용한 실험을 수행하였다. ThT는 베타아밀로이드 피브릴의 베타-판상 구조에 결합하며, 베타아밀로이드 엉김의 농도가 증가할수록, 많은 ThT가 결합하여 높은 수준의 형광을 낸다. 이를 이용하여 길테리티닙의 베타아밀로이드 엉김 용해 효과를 측정하였다.

구체적으로, Aβ42를 1 mM 농도가 되도록 DMSO에 용해시킨 후 증류수에 1/10으로 희석하여 농도가 100 μM이 되도록 제조하였다. 100 μM의 Aβ42 용액을 37℃에서 3일간 배양하여 베타아밀로이드 엉김이 생성되도록 하였다. 생성된 베타아밀로이드 엉김에 길테리티닙을 첨가하여, 최종 농도는 베타아밀로이드 25 μM, 길테리티닙 5, 50, 500 μg/ml이 되도록 하였다. 제조된 혼합물을 37℃에서 3일간 더 배양하였다. 샘플 혼합물 25 μl를 96-well black plate의 각 웰로 분주하고, 50 mM ThT 용액 (50 mM gylcine buffer pH 8.5) 75 μl를 혼합하여 Infinite M200 Pro (Tecan Group Ltd. Mannedorf, Switzerland)를 사용하여 ThT 형광 강도를 측정하였다. 450 nm 파장의 빛을 사용하여 형광 활성화하였고, ThT로부터 방사되는 형광 강도는 485 nm 파장에서 측정하였다.

도 1에 나타난 바와 같이, Aβ42 용액을 3일 간 배양하였을 때, 베타아밀로이드 엉김 생성에 의해 ThT 형광 강도가 크게 증가하였고, 500 μg/ml 길테리티닙 첨가한 후 3일간 추가 배양한 경우 형광 강도가 배양하기 전 수준으로 크게 감소함을 확인하였다. 이러한 결과는 길테리티닙이 이미 생성된 베타아밀로이드 엉김을 효과적으로 용해할 수 있음을 나타낸다 (도 1 참조).

실시예 2. PICUP 기법을 이용한 베타아밀로이드 엉김 용해 활성 확인

길테리티닙의 베타아밀로이드 엉김 용해 활성을 베타아밀로이드 결합형 종류 별 분포 분석을 통해 확인하고자 빛에 의해 펩타이드 간 교차결합을 형성하는 PICUP 기법을 이용하였다. Tris(2,2-bipyridyl)dichlororuthenium(II) hexahydrate (RuBpy)를 펩타이드와 혼합하여 빛을 조사하여 펩타이드 간에 공유결합을 형성하게 하였다.

구체적으로, Aβ42를 DMSO에 25 mM 농도가 되도록 용해시키고, 이를 다시 증류수에 1/100로 희석하여 250 μM 농도 제조하였다. 이를 다시 증류수에 1/10로 희석하여 최종 25 μM 농도의 용액으로 만들어 37℃ 온도에서 3일간 배양함으로써 베타아밀로이드 엉김이 형성되도록 하였다. 베타아밀로이드 혼합물에 길테리티닙을 가하여 최종 농도 500 μg/ml가 되도록 하여 37℃ 온도에서 3일간 더 배양시켰다. 베타아밀로이드 혼합 샘플 18 μl를 0.2 ml PCR tube에 옮기고, 1 mM RuBpy 용액과 20 mM APS (ammonium persulfate) 용액을 각각 1 μl씩 가하여 총 반응 부피가 20 μl가 되도록 하였다. 반응 혼합물에 200W 램프로 1초씩 2회 조사하고, SDS-PAGE 방법으로 펩타이드를 분리하였다. 겔 상에서 분리된 베타아밀로이드 펩타이드는 은 염색법을 통해 염색하여 단일체, 올리고머, 피브릴의 베타이밀로이드 각 결합체 분포를 분석하였다.

도 2에 나타난 바와 같이, 3일간의 배양을 통해 베타이밀로이드는 올리고머와 피브릴을 형성하였고, 이러한 엉김은 길테리티닙에 의해 용해되었음을 확인하였다 (도 2 참조).

실시예 3. 타우 엉김 용해 활성 확인

길테리티닙의 타우 엉김에 대한 용해 활성을 측정하기 위해 ThT의 형광 강도를 이용해 실험을 수행하였다. 타우는 엉김 과정에서 이중 나선형 필라멘트 구조를 형성하며, ThT는 이 구조에 결합한다. 이를 이용하여 길테리티닙의 타우의 엉김 용해 효과를 측정하였다.

미세소관 결합 부위 4개를 포함하는 Tau K18 절편을 PBS에 용해시켜 1 mg/ml 농도로 제조하였다. 타우 엉김을 유도하기 위해 헤파린과 DTT(dithiothreitol)를 각각 0.1 mg/ml, 100 μM 농도가 되도록 가하고 최종 타우의 농도는 0.5 mg/ml이 되도록 혼합물을 제조하여 37℃ 온도에서 3일간 배양하였다. 길테리티닙을 최종 농도 50, 500 μg/ml 되도록 가하고 37℃ 온도에서 3일간 배양하였다. ThT를 이용한 타오 엉김 용해 활성 측정은 실시예 1과 동일하게 수행하였다.

도 3에 나타난 바와 같이, 타우 엉김은 배양 전과 비교하교 배양 후에 크게 증가되었고, 길테리티닙에 의해 감소하였다. 특히, 500 μg/ml 농도에서 길테리티닙은 유의한 수준으로 타우 엉김을 용해시켰음을 확인하였다. 즉, 길테리티닙에 농도 의존적으로 타우 응집 저해 효과가 나타남을 확인하였다 (도 3 참조).

실시예 4. 인지기능 저하된 마우스 모델을 이용한 공간인지 기능 개선 효과 확인

본 발명에 따른 길테리티닙의 인지기능 개선 효과를 확인하기 위해, 베타아밀로이드 주입 마우스 모델을 이용하여 Y-미로 행동실험을 수행하였다. 먼저, Aβ42를 DMSO에 1 mM 농도로 용해시키고, 다시 PBS에 1/10으로 희석하여 최종 농도 100 μM로 제조하였다. 베타아밀로이드 응집을 위해 제조된 혼합물을 4℃ 온도에서 24 시간 배양한 후 마우스 주입에 사용하였다. 시험약물 주입 개시 4일차에 응집된 베타아밀로이드 5 ml를 마우스 뇌실 내 (intracerebroventricular)로 주사하여, 인지기능 저하된 마우스 모델을 제작하였다.

이후, 길테리티닙을 1 또는 10 mg/kg/day 용량으로 7일 간 매일 복강 내 주사 방식으로 주입하였다. 비교 약물군으로는 도네페질을 1 mg/kg/day 용량으로 길테리티닙과 동일한 방식으로 투여하였다. 구체적인 투여 용법 및 용량은 하기 표 1에 나타내었다.

그룹	모델	투여용량	개체수	투약기간	용법
1	정상 ICR 마우스	Vehicle Only (10% DMSO, 5% Tween20, 85% DW)	9	7	IP
2	Aβ42 투여 ICR 마우스	Vehicle Only (10% DMSO, 5% Tween20, 85% DW)	9	7	IP
3	Aβ42 투여 ICR 마우스	도네페질 1 mg/kg/day	9	7	IP
4	Aβ42 투여 ICR 마우스	길테리티닙 1 mg/kg/day	9	7	IP
5	Aβ42 투여 ICR 마우스	길테리티닙 10 mg/kg/day	9	7	IP

단기 공간인지 기능을 시험하기 위해 모델 마우스를 이용하여 Y-미로 시험을 수행하였다. 길이 40 cm, 폭 10 cm, 벽 높이 12 cm의 3개의 통로가 각도 120°로 연결된 Y-미로를 이용하여, 10분간 마우스의 움직임을 관찰하였다. 5, 8, 10분 시점에 최근 들어갔던 2개의 통로와 다른 통로로 진입하는 비율 (alteration, 변경)을 측정하여 비교하였다.

도 4에 나타난 바와 같이, 베타아밀로이드 주입군에서 vehicle 주입군에 비해 변경이 감소하여 베타이밀로이드 주입에 의해 단기 공간인지기증이 저하되었음을 확인하였다. 길테리티닙 투여는 이러한 인지기능 저하를 개선시켰고, 이는 도네페질 투여군과 비교하여 유사하거나 뛰어난 효과를 나타냈다. 또한 전체 통로진입 횟수를 비교한 결과, 각 실험군 간에 차이가 없었고, 이를 통해 베타아밀로이드 주입이나 약물 투여에 의한 운동능력에는 영향이 없음을 확인하였다.

실시예 5. 인지기능 저하된 마우스 모델을 이용한 공포인지 기능 개선 효과 확인

길테리티닙의 공포 경험과 관련된 환경에 대한 학습 및 기억 능력 개선 효과를 평가하기 위하여 배경 공포 조건화(contexture fear conditioning) 실험을 수행하였다. 실시예 4와 동일한 베타아밀로이드 주입 마우스 모델을 이용하여 발바닥 전기 자극을 줄 수 있는 케이지에서 실험을 진행하였다. 총 3일에 거쳐 5분씩 시험케이지에 마우스를 넣고 관찰하였다. 첫째 날에는 마우스가 시험케이지에 익숙해지도록 하였고, 둘째 날에 입장 3분 후에 1분간 발바닥 전기자극(0.6 mA)을 주었다. 마지막 날에는 전기자극 없이 5분간 마우스의 행동을 관찰하였다.

도 5에 나타난 바와 같이, 베타아밀로이드 주입군은 vehicle 주입군에 비해 훨씬 짧은 정지 동작 시간을 보였고, 공포 경험에 대한 기억능력의 저하로 인해 일반적인 행동양식과 다른 행동을 보여주었다. 그러나, 상기 공포 경험에 의한 인지기능의 저하는 길테리티닙 10 mg/kg 투여군에서 유의하게 개선됨을 확인할 수 있었으며, 이는 도네페질 투여군과 유사한 수준으로 확인되었다.

상기 결과로부터 길테리티닙은 응집된 베타 아밀로이드 및 타우 단백질을 용해할 뿐만 아니라, 실제 마우스 동물 모델에 대해서도 인지 기능 개선 효과가 유의함을 확인하였는 바, 기존 신경퇴행성 질환 치료제를 대체할 수 있을 것으로 기대된다.

전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims

길테리티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 길테리티닙은 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는, 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
[화학식 1]
제1항에 있어서,
상기 신경퇴행성 질환은 알츠하이머성 치매, 파킨슨 질환성 치매, 진행성 핵상마비, 샤이-드래거 증후군, 선조체-흑질 퇴행증, 헌팅턴병, 근위축성 측색 경화증(ALS), 본태성 진전증, 피질-기저핵 퇴행증, 파킨스-ALS-치매 복합증, 니만-픽병, 기억상실, 다운 증후군, 대뇌 아밀로이드 혈관 병증, 경도 인지 장애, 초로성 치매, 노인성 치매, 액상 마비성 치매, 피질 기저 퇴행성 치매, 아밀로이드성 뇌졸중, 전신성 아밀로이드병, 더취형 아밀로이드증, 척수소뇌성 운동실조증, 루이 소체 치매, 및 전측두엽 치매로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 신경퇴행성 질환은 베타아밀로이드 및 타우 단백질 집적과 연관된 질환인 것을 특징으로 하는, 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 길테리티닙은 베타아밀로이드 또는 타우 단백질의 엉김 생성 억제 및 이미 생성된 엉김을 용해하는 것을 특징으로 하는, 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
길테리티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 인지기능장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
제6항에 있어서,
상기 길테리티닙은 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는, 인지기능장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
[화학식 1]
제6항에 있어서,
상기 길테리티닙은 베타아밀로이드 또는 타우 단백질의 엉김 생성 억제 및 이미 생성된 엉김을 용해하는 것을 특징으로 하는, 인지기능장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물.