KR20100038424A - 항-아밀로이드제로서 피렌제핀 및 그 유도체 - Google Patents

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안드레아 파이퍼
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에이씨 이뮨 에스.에이.
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Abstract

본 발명은 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 뇌에서 β-아밀로이드 플라크 형성의 억제, 및/또는 β-아밀로이드 플라크 로드 증가의 저하 및/또는 지연을 가능하게 하는 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 구조식 I의 화합물 및 그 대사물에 관한 것이다.

Description

항-아밀로이드제로서 피렌제핀 및 그 유도체{PIRENZEPINE AND DERIVATIVES THEREOF AS ANTI-AMYLOID AGENTS}
여기에서 기재된 것은 화합물로서, 특히 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 뇌에서 β-아밀로이드 플라크의 형성을 억제 가능하고, β-아밀로이드 플라크 로드를 저하시키는 것이 가능한 피렌제핀 족(pirenzepine family) 및/또는 그 대사물에 관한 화합물이다. 특히, 본 발명은 피렌제핀 그룹의 화합물 및 그 대사물에 관한 것이다.
피렌제핀의 M1 무스카린성 효과(muscarinic effect)는 일반적으로 고혈압의 또는 심근경색증에서 회복한 환자 및 만성 심장 부전 환자의 치료에 잠재적으로 유용한 미주신경-모방(vago-mimetic) 신경액성 조절을 가능하게 하는 것으로 생각된다. 피렌제핀은 또한 M1 무스카린성 억제 작용에 기반한 일부 CNS-관련 질환에 밀접하게 관련되며, 예를 들어, 이는 향정신성 약물과의 동시-투약(co-medication)으로서 사용된다. 정신분열증에서 무스카린성 수용체의 잠재적인 역할이 근원적인 이유가 되는 것으로 여겨진다.
피렌제핀은 올란자핀 또는 크로자핀과 같은 약물과 함께 사용되어 암 또는 정신분열증 치료에서 부작용(예를 들어, 구토 또는 과유연(hypersalivation))을 억제한다. 피렌제핀은 또한, 특히 허용가능한 안전성 프로파일 및 가능한 효능 결과를 가진 어린이들에서 근시 진행의 감소에 효과적인 것으로 밝혀졌다.
또한, 피렌제핀은 당뇨병의 치료에 테스트되어왔다. 모두 고려할 때, 이들 연구들은 피렌제핀이 상대적으로 안전한 화합물이라는 것을 나타낸다.
피렌제핀 및 피렌제핀 대사물 LS-75의 세포보호성(cytoprotective), 특히 신경보호성 작용은 WO 2006/008118에 보고되어 있다.
따라서 본 발명의 목적은 피렌제핀-타입 화합물에 대한 신규의 치료적 또는 진단적 용도를 발견하는 것이다. 이제 이들 화합물이 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 조직 및 기관에서, 특히 뇌에서 (a) β-아밀로이드 플라크 로드의 저하, 및/또는 (b) β-아밀로이드 플라크 형성의 억제, 및/또는 (c) 아밀로이드 로드의 증가의 지연을 가능하게 할 수 있고, 그에 따라 아밀로이드증, 특히 알츠하이머병(AD)과 같이 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질의 형성, 축적 및 침착에 의해 일어나는 또는 이와 관련된 질환의 치료에 사용될 수 있는 것이 놀랍게도 밝혀졌다.
아밀로이드증(amyloidosis)은 단일 질환(single disease entity)이 아니라 오히려, 하나 이상의 기관 또는 신체 내에 축적되는, 아밀로이드로 불리는 밀랍상(waxy), 전분-유사 단백질의 세포외 조직 침착물(deposit)을 특징으로 하는 진행성 질환 과정의 다양한 그룹이다. 상기 아밀로이드 침착물이 축적됨에 따라, 이는 상기 기관 또는 신체의 정상 기능을 방해하기 시작한다. 적어도 15개의 상이한 유형의 아밀로이드증이 존재한다. 주된 형태는 공지된 선행징후(antecedent)가 없는 원발성 아밀로이드증(primary amyloidosis), 일부 다른 병태(condition)에 따르는 속발성 아밀로이드증(secondary amyloidosis), 및 유전성 아밀로이드증(hereditaryamyloidosis)이다.
속발성 아밀로이드증은 결핵(tuberculosis), 가족성 지중해열(familial Mediterranean fever)로 불리는 세균 감염, 뼈 감염(골수염(osteomyelitis)), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 소장염(육아종회장염(granulomatous ileitis)), 호지킨병(Hodgkin's disease), 및 나병(leprosy)과 같은 염증 질환 또는 만성 감염 도중 발생한다.
아밀로이드 침착물은 아밀로이드 P(오각형) 성분(AP), 정상 혈청 아밀로이드 P (SAP)와 관련된 당단백질, 및 연결 조직의 복합 탄수화물인 황산화 글리코스아미노글리칸 (sulfated glycosaminoglycan; GAG)을 포함한다. 아밀로이드 물질의 약 90%를 차지하는 아밀로이드 단백질 피브릴(fibril)은 여러 상이한 유형의 단백질 중 하나를 포함한다. 이들 단백질들은 아밀로이드 단백질의 독특한 염색 특성을 가져오는 콩고 레드(Congo red)에 대한 결합 부위를 나타내는 독특한 단백질 배열(configuration)인, 소위 "베타-플리트된(beta-pleated)" 시트 피브릴로 접힐 수 있다.
많은 노화 질환은 아밀로이드-유사 단백질에 기반하거나 이와 관련되고, 질환의 발병기전뿐만 아니라 진행에 기여하는 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 물질의 세포외 침착물의 형성을 일부 특징으로 한다. 이들 질환은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 신경계 장애, 예컨대 알츠하이머병(AD) 및, 인지 기억 능력의 손실을 특징으로 하는 질환 또는 병태(condition), 예를 들어, 경증 인지 장애(MCI), 루이 소체 치매(Lewy body dementia), 다운증후군(Down's syndrome), 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(네덜란드형)(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis (Dutch type)); 괌 파킨슨-치매 복합증(Guam Parkinson-Dementia complex); 뿐만 아니라, 아밀로이드-유사 단백질에 기반하거나 또는 이와 관련된 다른 질환, 예컨대 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 다발성 경화증(multiple sclerosis); 크로이츠펠트 야콥병(Creutzfeld Jacob disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), HIV-관련 치매, ALS(근육위축가쪽경화증(amyotropic lateral sclerosis)), 성인 발병형 당뇨병(Adult Onset Diabetes); 노인성 심아밀로이드증(senile cardiac amyloidosis); 내분비 종양, 및 황반 변성(macular degeneration), 드루젠-관련 시각 신경병증(drusen- reiated optic neuropathy) 및 베타-아밀로이드 침착에 기인한 백내장을 포함하는 그 밖의 질환을 포함한다.
비록 이들 질환의 발병기전은 다양할 수 있지만, 이들의 특징적인 침착물은 종종 많은 공통적인(shared) 분자 성분을 함유한다. 이는 전염증성(pro-inflammatory) 경로의 국부적 활성화에 상당한 정도로 기여할 수 있어, 활성화된 보체 성분(complement component), 급성기 반응물질(acute phase reactant), 면역 조절물질(immune modulator), 및 다른 염증 매개체(inflammatory mediator)가 동시 침착을 가져올 수 있다(McGeer 등, 1994).
알츠하이머병(AD)은 뇌 내 단백질의 이상 침착물의 축적물인 아밀로이드 플라크에 기인하는 것으로 주로 생각되는 신경계 장애이다. 병에 걸린 사람의 뇌에서 발견되는 가장 흔한 아밀로이드의 유형은 주로 Aβ 피브릴로 구성된다. 과학적 증거는, 플라크에서의 베타-아밀로이드 단백질의 생산 및 축적의 증가가 신경 세포 사멸을 초래한다는 것을 증명하고 있는데, 신경 세포의 사멸은 AD의 발생 및 진행에 기여한다. 이어서, 중요한(strategic) 뇌 영역에서의 신경세포의 손실은 신경 전달 물질의 감소와 기억의 손상을 유발한다. 플라크 형성을 주로 담당하는 필수적인 단백질은 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 및 2개의 프레세닐린(presenilin)(프레세닐린 Ⅰ 및 프레세닐린 Ⅱ)을 포함한다. 효소 β 및 γ 세크레타아제(secretase)에 의한, 대부분의 세포에서 구성적으로 발현되고 이화되는(catabolized) 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 순차적 분할(cleavage)은 39 내지 43 아미노산 Aβ 펩타이드를 방출시킨다. APP의 분해는 그의 플라크로 응집하려는 경향을 증가시키는 것으로 보인다. 응집체(aggregate) 형성 경향이 높은 것은 특히 Aβ(1-42) 단편(fragment)인데, 이는 그의 C-말단에서의 2개의 극소수성(very hydrophobic) 아미노산 잔기에 기인한다. 따라서, 상기 Aβ(1-42) 단편은 AD에서 신경 플라크(neutritic plaque) 형성의 개시에 주로 관여하고 또한 원인이 되는 것으로 여겨지며, 따라서 높은 병리적 가능성을 갖는 것으로 여겨진다. 그러므로, AD의 특징은 AD 환자의 뇌에 플라크의 침착이다(Selkoe, 2000; Walsh 및 Selkoe, 2004). 따라서 아밀로이드 플라크 형성을 예방하기 위한 및 AD에서 존재하는 플라크를 흐트러뜨리기 위한 작용제가 필요하다.
알츠하이머병(AD)은 증가하는 노령 인구에서 가장 만연한 신경 변성 질환이다. AD의 증상은 서서히 나타나며, 최초의 증상은 단지 가벼운 건망증일 뿐이다. 이 단계에서, 사람들은 최근의 사건, 활동, 잘 아는 사람들 또는 사물들의 이름을 잊어버릴 수 있으며, 간단한 수학 문제를 풀 수 없을수도 있다. 질환이 진행함에 따라, 증상은 보다 쉽게 인지되고 AD에 걸린 사람 또는 그의 가족 구성원이 의학적 도움을 찾을만큼 심각해진다. AD의 중기 단계의 증상은 몸치장(grooming)과 같은 간단한 일을 하는 법을 잊어버리는 것을 포함하고, 말하기, 이해하기, 읽기 또는 쓰기에서 문제점이 발생한다. 후기 단계의 AD 환자는 불안해하거나 또는 공격적이 될 수 있고, 집을 잃어버릴 수 있으며 결국 종합 간병을 필요로 한다.
현재, AD을 진단하기 위한 명확한 방법은 개체의 사망 후 부검에서 뇌 조직의 플라크 및 매듭(tangle)을 확인하는 것이 유일하다. 따라서, 사람이 아직 살아있는 동안, 의사는 "있을법한(possible)" 또는 "유력한(probable)" AD의 진단만을 수행할 수 있다. 통상의 방법을 사용하여, 내과의사는 "유력한" AD을 진단하기 위한 여러 도구를 이용하여 90 퍼센트 이하의 정확도로 AD을 진단할 수 있다. 내과의사는 사람의 일반적인 건강, 과거의 의료적 문제, 및 일상 활동을 수행하며 갖는 모든 어려움의 히스토리(history)에 대해 질문한다. 기억력, 문제 해결, 집중력, 계산, 및 언어의 행동 테스트는 인지 퇴행의 정보를 제공하며, 의학적 테스트, 예컨대 혈액, 소변, 또는 척수액의 테스트 및 뇌 스캔은 일부 추가적 정보를 제공할 수 있다.
AD의 관리는 투약-기반 및 비투약 기반 치료로 구성된다. 질환의 근원적 과정의 변화(진행의 지연 또는 되돌림)를 목표로 한 치료는 지금까지 대부분 실패해왔다. 신경 세포의 화학적 전달자(신경전달물질)의 결핍(결손), 또는 기능부전(malfunctioning)을 회복시키는 약물, 특히 타크린(tacrine) 및 리바스티그민(rivastigmine)과 같은 콜린에스테라제 억제제(ChEI)는 증상의 개선을 나타내어 왔다. ChEI는 신경전달물질의 효소적 분해를 방해하여 뇌에서의 신경 신호를 전달할 수 있는 화학적 전달자의 양을 증가시킨다.
질환 초기 및 중기 단계의 일부 사람들을 위한 약물들인, 타크린 (COGNEX®, Morris Plains, NJ), 도네페질(donepezil) (ARICEPT®, Tokyo, JP), 리바스티그민 (EXELON®, East Hanover, NJ), 또는 갈란타민(galantamine) (REMINYL®, New Brunswick, NJ)은 한정된 시간 동안 일부 증상이 악화되는 것을 방지하는 것을 도울 수 있다. 다른 약물인, 메만틴(memantine) (NAMENDA®, New York, NY)은 중등도 내지 중증 AD의 치료를 위해 승인되었다. 투약은 또한 AD의 정신병적 증상(manifestation)을 다룰(address) 수 있다. 또한, 일부 약은 불면, 초조, 유주성(wandering), 불안 및 우울증과 같은 AD의 행동 증상의 제어를 도울 수 있다. 이들 증상의 치료는 종종 환자를 보다 편안하게 만들고 또한 간병인에게는 간병이 보다 수월해지도록 한다. 불행히도, 이 클래스의 작용제가 위약(placebo)보다 일관적으로 나은 것을 나타내는 유의한 치료적 진보에도 불구하고, 질환은 계속 진행되고, 정신 기능에서의 평균 효과는 그다지 크지 않다. 예를 들어, ChEI와 같이, AD 약물처치에 사용되는 다수의 약물은 위장관 기능장애, 간 독성 및 체중 감소를 포함하는 부작용도 갖는다.
아밀로이드-유사 단백질의 축적 및 침착에 기반하거나 또는 이와 관련된 다른 질환은 황반 변성이다.
황반 변성은 흔한 안질환으로, 망막 (감광(light-sensitive) 세포가 뇌로 시각 신호를 보내는 눈 뒤쪽의 종이처럼 얇은 조직)의 중심 영역인 황반의 악화(deterioration)를 유발한다. 선명한, 맑은, '거짓없는(straight ahead)' 시력은 황반에 의해 처리된다. 황반에의 손상은 맹점(blind spot) 및 흐려보임 또는 난시의 진행을 야기한다. 연령-관련 황반 변성(AMD)은 미국에서 65세가 넘은 사람들에게서 시각 손상의 주된 원인이며, 백인 중 법적 맹인의 주요 원인이다. 약 180만명의 40세 이상의 미국인들이 진행된(advanced) AMD에 걸려 있으며, 중간(intermediate) AMD에 걸린 다른 730만명의 사람들은 시력 상실에 대한 실질적 위험에 처해 있다. 정부는 2020년까지 290만명의 사람이 진행된 AMD에 걸릴 것으로 추정하고 있다. AMD의 희생자는 종종, 이 눈을 멀게 하는 병태의 치료 및 원인에 대해 알려진 바가 매우 적다는 것을 발견하고 놀라고 좌절한다.
황반 변성은, 건성 황반 변성(dry macular degeneration) 및 습성 황반 변성(wet macular degeneration)의 두 형태가 있다. 황반의 세포가 천천히 파괴되기 시작하는 건성 형태는, 황반 변성 사례의 85 퍼센트에서 진단된다. 한쪽 눈이 시력을 상실하고, 다른쪽 눈이 병에 걸리지 않은 상태로 남아있을 수 있지만, 통상적으로 양쪽 눈 모두 AMD에 걸린다. 망막 아래의 황색 침착물인 드루젠(drusen)은, 건성 AMD의 통상적인 초기 징후이다. 진행된 건성 AMD 또는 습성 AMD의 발전 위험은 드루젠의 크기 또는 수가 증가할수록 증가한다. 건성 AMD는 진행하여, 질환의 습성 형태로 변하지 않고 시력 상실을 유발하는 것이 가능하다; 그러나, 초기 단게의 건성 AMD가 갑자기 습성 형태로 변화하는 것 또한 가능하다.
습성 형태는, 비록 사례의 15 퍼센트만을 차지하지만, 실명의 90퍼센트를 초래하고, 진행된 AMD로 여겨진다 (습성 AMD의 초기 또는 중기 단계는 없다). 습성 AMD는 언제나 질환의 건성 형태가 선행한다. 건성 형태가 악화되면, 일부 사람들은 황반 뒤에 자라는 비정상적인 혈관을 갖기 시작한다. 이들 혈관들은 매우 연약하여 유체와 혈액이 샐 것이고 (따라서, '습성' 황반 변성), 황반에 대한 급속한 손상을 유발한다.
AMD의 건성 형태는 처음에 종종 약간 흐려보이는 시야를 유발할 것이다. 그 후 특히 시야의 중심이 흐려지고, 질환이 진행함에 따라 이 영역은 더욱 커진다. 한쪽 눈만 병에 걸렸다면 어떠한 증상도 인지하지 못할 수 있다. 습성 AMD에서는, 직선이 물결모양인 것 같이 보일 수 있고, 중심 시력 상실이 급속히 발생할 수 있다.
황반 변성의 진단은 일반적으로 확장된 눈 검사(dilated eye exam), 시력 테스트(visual acuity test), 및 AMD의 진단을 돕기 위한 안저검사(fundoscopy)로 불리는 절차를 이용하여 눈의 뒤쪽을 관찰하는 것을 포함하고, 또한 - 만약 습성 AMD가 의심된다면 - 형광 혈관조영술(fluorescein angiography)도 수행될 수 있다. 만약 건성 AMD가 진행 단계에 도달했다면, 시력 상실을 예방할 수 있는 통용되는 치료는 존재하지 않는다. 그러나, 항산화제 및 아연의 특정 고용량 제형은, 중간 AMD의 진행된 단계로의 진행을 지연시키거나 또는 예방할 수 있다. 마큐젠(Macugen)®(페갑타닙 나트륨 주사액(pegaptanib sodium 주입)), 레이저 광응고(laser photocoagulation) 및 광선역학요법(photodynamic therapy)은 황반에서의 비정상적인 혈관 성장 및 출혈을 제어할 수 있으며, 이는 습성 AMD에 걸린 일부 사람들에게 도움이 된다; 그러나, 이미 상실한 시력은 이들 기술에 의해 회복되지 않을 것이다. 시력이 이미 상실되었다면, 삶의 질을 향상시키는데 도움이 될 수 있는 저시력 보조기(low vision aid)가 존재한다.
연령-관련 황반 변성(AMD)의 최초의 징후 중 하나는 브루크막(Bruch's membrane; BM)과 망막색소상피(retinal pigmented epithelium; RPE)의 바닥판(basal lamina) 사이에 드루젠으로 알려진 세포외 침착물의 축적이다. Anderson 등에 의해 수행된 최근의 연구는 드루젠이 아밀로이드 베타를 함유하는 것을 확인하였다. (Experimental Eye Research 78 (2004) 243-256).
AMD에 기여할 수 있는 환경적, 유전적, 및 식이적(dietary) 요인들을 탐구하는 연구와 함께 진행중인 연구가 계속되고 있다. 각막 세포 이식, 질환의 진행을 예방할 또는 감속시킬 약물, 방사선 요법, 유전자 요법, 시력을 자극시키는 것을 도울 수 있는 망막에 삽입되는 컴퓨터 칩 및 황반 아래의 신생 혈관의 성장을 예방할 작용제를 포함하는 새로운 치료 전략 또한 탐구될 것이다.
새로운 약물의 개발시 고려되어야 할 중요한 인자는 타겟 환자에 대한 사용의 용이성이다. 경구 약물 전달 - 구체적으로는 정제, 캡슐 및 소프트겔 -은 환자의 편의상, 소비되는 모든 투여 형태(dosage form)의 70%를 차지한다. 약물 개발자는 환자가 주사를 맞는 것 또는 약의 투여에서의 보다 침습적인 형태(invasive form)인 그 밖의 것에 비해 경구 전달을 선호하는 것에 동의한다. 낮은 투약 간격(즉, 1일 1회 또는 지속성 방출(sustained release))을 초래하는 제형 또한 바람직하다. 경구 투여 형태로 투여하는 항생제의 용이성은 치료 동안 환자 순응도를 증가시킨다.
필요한 것은, 알츠하이머병(AD)과 같은 아밀로이드 플라크 형태와 관련된 질환 및 장애 그룹인 아밀로이드증과 관련된 합병증을 예방 또는 처리하기 위한 효과적인 조성물 및 방법이다. 특히 필요한 것은, 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 펩타이드의 섬유(fiber)의 응집과 관련된 플라크의 형성과 같은 질환의 생리적 표시에 반대작용할 수 있는 작용제이다.
따라서, 본 발명의 제1 측면은, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 조직 및 기관에서, 특히 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 뇌에서 (a) β-아밀로이드 플라크 로드의 저하, 및/또는 (b) β-아밀로이드 플라크 형성의 억제, 및/또는 (c) 아밀로이드 로드의 증가의 지연을 위한,
하기 구조식 I의 화합물, 또는 그의 염 또는 유도체, 그 외에 약학적으로 유효한 그의 대사물, 또는 그의 용도에 관한 것이며,
Figure pct00001
여기서 A 및 B는 N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원(membered) 환이며, 여기서 상기 환은 할로, 예를 들어, F, Cl, Br, 또는 I, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알콕시, 아미노, C1-C4-알킬-아미노, 또는 디(C1-C4-알킬) 아미노로 임의로 모노- 또는 폴리치환되고,
W는 S, O, NR1 또는 CHR1이고,
R1은 수소, Y 또는 COY이고,
R2는 수소 또는 C1-C4-(할로)-알킬이고, 또한
Y는 C1-C6-(할로)알킬, 또는 C3-C8 시클로-(할로)알킬이고, 여기서 상기 알킬 또는 시클로알킬기는 N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원(membered) 환으로 임의로 치환되고, 여기서 상기 환은 할로, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알콕시, 아미노, C1-C4-알킬 아미노, 디(C1-C4-알킬) 아미노 또는 Z로 임의로 모노- 또는 폴리치환되고,
여기서 Z는 그룹 N(R4)2로 ω-치환된 C1-C6-(할로) 알킬기이고, 여기서 각각의 R4는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, 또는 CO-C1-C8-알킬이거나 또는 여기서 모든 R4는 함께, N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원(membered) 환이고, 여기서 상기 환은 할로, C1-C4-(할로)-알킬 및 C1-C4-(할로)알콕시로 임의로 모노- 또는 폴리치환된다.
구조식 I의 화합물의 특성화(characterization)에서 상기에서 사용된 용어 "(할로)알킬"은, 본 발명의 범주 내에서 하나 이상의 할로, 예를 들어 과할로겐화(perhalogenation) 이하의 F, Cl, Br 또는 I 치환체를 임의로 포함하는 알킬기를 나타내는 것을 의미한다.
용어 "염"은 적절한 양이온 및/또는 음이온을 가진 구조식 Ⅰ의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 나타내는 것을 의미한다. 적절한 양이온의 예들로는 알칼리성 금속 양이온, 예컨대 Li+; Na+ 및 K+, 알칼리성 토금속 양이온, 예컨대 Mg+ 및 Ca+ 뿐 아니라 적절한 유기 양이온, 예를 들어 암모늄 또는 치환된 암모늄 양이온을 들 수 있다. 약학적으로 허용가능한 음이온의 예들로는 무기 양이온, 예컨대 클로라이드, 설페이트, 수소 설페이트, 포스페이트 또는 유기 양이온, 예컨대 아세테이트, 시트레이트, 타르트레이트 등이다.
구조식 Ⅰ의 화합물의 유도체는, 예를 들어 구조식 Ⅰ의 화합물의 에스테르, 아미드 등과 같이 생리학적 조건 하에서 구조식 Ⅰ의 화합물로 변환되는 임의의 분자 또는 예를 들어, 구조식 Ⅲ의 화합물과 같이 구조식 Ⅰ의 화합물의 대사 반응의 생성물인 분자이다.
구조식 Ⅰ의 화합물에서, 시클릭기 A 및 B는 특히 하기에서 선택되며,
Figure pct00002
여기서 X는 N 또는 CR3이고,
V1, V2 또는 V3는 -O-, -S-, 및 NR6로부터 선택되고,
R3은 각각의 경우에 독립적으로 할로, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알콕시, 아미노, C1-C4-알킬-아미노, 또는 디(C1-C4-알킬)아미노이고,
m은 0-2의 정수이고,
R6은 수소 또는 C1-C4-(할로)알킬이다.
보다 구체적으로, 시클릭기 A는 하기에서 선택되며,
Figure pct00003
여기서 R3은 앞서 정의된 바와 같고,
m은 0-2의 정수이고,
r은 0-1의 정수이고,
R6은 수소 또는 메틸이다.
보다 바람직하게는, 시클릭기 B는 하기에서 선택되며,
Figure pct00004
여기서 X, R3 및 m은 앞서 정의된 바와 같다.
한 구현예에서, R1은 Y이다. 이 경우에 Y는 바람직하게는 C3-C8 시클로(할로)-알킬, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이다.
추가의 구현예에서, R1은 COY이고, Y는 -(CHR7)q-R8이고,
여기서 R7은 수소, 할로 또는 C1-C4-(할로)알킬이고,
q는 1-4의 정수이고, 바람직하게는 1이고,
R8은 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원환이며, 여기서 상기 환은 앞서 정의된 바와 같이 임의로 C1-C4(할로)알킬로 모노- 또는 폴리치환되거나 또는 ω-아미노-치환된 알킬기 Z이다.
본 구현예에서, R8은 특히 하기에서 선택되고,
Figure pct00005
여기서 R9는 수소 또는 C1-C4(할로)알킬이고, R10은 앞서 정의된 바와 같이 ω-아미노-치환된 알킬기 Z이다.
R9는 특히 메틸기이다. 상기 ω-아미노-치환된 알킬기 Z는 바람직하게는, 하나 이상의 C1-C6 알킬기, 예를 들어 디에틸아미노, 또는 디-이소부틸아미노기로 치환된, 또는 CO(C1-C6-) 알킬기로 및 수소 또는 C1-C2 알킬기로 치환된 말단 아미노기를 갖는 C1-C4(할로)알킬기이다.
특정 구현예에서, 시클릭기 A 및 B는 하기와 같고,
Figure pct00006
여기서 X는 N 또는 CR3이고,
R3은 각각의 경우에서 독립적으로 할로, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알콕시, 아미노, C1-C4-알킬-아미노, 또는 디(C1-C4-알킬) 아미노이고, m은 0-2의 정수이다.
다른 특정 구현예에서, 시클릭기 A는 하기와 같고,
Figure pct00007
여기서 X는 N이고,
R3은 할로, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알콕시, 아미노, C1-C4-알킬-아미노, 또는 디(C1-C4-알킬) 아미노이고, m은 0-2의 정수이다.
다른 특정 구현예에서, 시클릭기 B는 하기와 같고,
Figure pct00008
여기서 X는 CH이고,
R3은 할로, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알콕시, 아미노, C1-C4-알킬-아미노, 또는 디(C1-C4-알킬)아미노이고,
m은 0-2의 정수이다.
다른 특정 구현예에서, 시클릭기 A는 하기와 같고,
Figure pct00009
여기서 X는 N이고,
R3은 할로, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알콕시, 아미노, C1-C4-알킬-아미노, 또는 디(C1-C4-알킬)아미노이고,
m은 0-2의 정수이고; 또한
여기서 시클릭기 B는 하기와 같고,
Figure pct00010
여기서 X는 CH이고,
R3은 할로, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알콕시, 아미노, C1-C4-알킬-아미노, 또는 디(C1-C4-알킬) 아미노이고,
m은 0-2의 정수이다.
또다른 특정 구현예에서, 본 발명은 전술한 바와 같은 구조식 Ⅰ의 화합물에 관한 것으로, 여기서
W는 NR1이고,
R1은 COY이고,
Y는 -(CHR7)q-R8이고,
여기서 R7은 수소, 할로 또는 C1-C4-(할로)알킬이고,
q는 1-4의 정수, 바람직하게는 1이고,
R8은 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원환이며, 여기서 상기 환은 앞서 정의된 바와 같이 임의로 C1-C4(할로)알킬로 모노- 또는 폴리치환되거나 또는 ω-아미노-치환된 알킬기 Z이다.
다른 특정 구현예에서, 시클릭기 A는 하기와 같고,
Figure pct00011
여기서 X는 N이고,
R3은 할로, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알콕시, 아미노, C1-C4-알킬-아미노, 또는 디(C1-C4-알킬) 아미노이고,
m은 0-2의 정수이고; 또한 여기서 시클릭기 B는 하기와 같고,
Figure pct00012
여기서 X는 CH이고,
R3은 할로, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알콕시, 아미노, C1-C4-알킬-아미노, 또는 디(C1-C4-알킬) 아미노이고,
m은 0-2의 정수이고; 또한 여기서
W는 NR1이고,
R1은 COY이고,
Y는 -(CHR7)q-R8이고,
여기서 R7은 수소, 할로 또는 C1-C4(할로)알킬이고,
q는 1-4의 정수, 및 바람직하게는 1이고,
R8은 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원환이며, 여기서 상기 환은 앞서 정의된 바와 같이 임의로 C1-C4(할로)알킬로 모노- 또는 폴리치환되거나 또는 ω-아미노-치환된 알킬기 Z이다.
다른 특정 구현예에서, 시클릭기 A는 하기와 같고,
Figure pct00013
여기서 X는 N이고,
R3은 할로, C1-C4(할로)알킬, C1-C4(할로)알킬, C1-C4(할로)알콕시, 아미노, C1-C4-알킬-아미노, 또는 디(C1-C4-알킬) 아미노이고,
m은 0-2의 정수이고; 또한 여기서 시클로기 B는 하기와 같고,
Figure pct00014
여기서 X는 CH이고,
R3은 할로, C1-C4(할로)알킬, C1-C4(할로)알킬, C1-C4(할로)알콕시, 아미노, C1-C4-알킬-아미노, 또는 디(C1-C4-알킬) 아미노이고,
m은 0-2의 정수이고; 또한 여기서
W는 NR1이고,
R1은 COY이고,
Y는 -(CHR7)q-R8이고,
여기서 R7은 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
q는 1-4의 정수, 바람직하게는 1이고,
R8은 하나 이상의 N을 포함하는 6-원환이며, 여기서 상기 환은 C1-C4(할로)알킬로 모노- 또는 폴리치환된다.
특정 구현예에서, 본 발명은 전술한 바와 같은 구조식 Ⅰ의 화합물에 관한 것으로, 여기서
W는 NR1이고,
R1은 수소이고,
상기 시클릭기 A 및 B는 하기와 같고,
Figure pct00015
여기서 X는 N 또는 CR3이고,
R3은 각각의 경우에 독립적으로 할로, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알콕시, 아미노, C1-C4-알킬-아미노, 또는 디(C1-C4-알킬) 아미노이고,
m은 0-2의 정수이다.
다른 특정 구현예에서, 본 발명은 전술한 바와 같은 구조식 Ⅰ의 화합물에 관한 것으로, 여기서
W는 NR1이고,
R1은 수소이고,
상기 시클릭기 A는 하기와 같고,
Figure pct00016
여기서 X는 N이고,
R3은 할로, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알콕시, 아미노, C1-C4-알킬-아미노, 또는 디(C1-C4-알킬) 아미노이고,
m은 0-2의 정수이다.
다른 특정 구현예에서, 본 발명은 전술한 바와 같은 구조식 Ⅰ의 화합물에 관한 것으로, 여기서
W는 NR1이고,
R1은 수소이고,
상기 시클릭기 B는 하기와 같고,
Figure pct00017
여기서 X는 CH이고,
R3은 할로, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알콕시, 아미노, C1-C4-알킬-아미노, 또는 디(C1-C4-알킬) 아미노이고,
m은 0-2의 정수이다.
다른 특정 구현예에서, 본 발명은 전술한 바와 같은 구조식 Ⅰ의 화합물에 관한 것으로, 여기서
W는 NR1이고,
R1은 수소이고,
상기 시클릭기 A는 하기와 같고,
Figure pct00018
여기서 X는 N이고,
R3은 할로, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알콕시, 아미노, C1-C4-알킬-아미노, 또는 디(C1-C4-알킬) 아미노이고,
m은 0-2의 정수이고; 또한
여기서 상기 시클릭기 B는 하기와 같고,
Figure pct00019
여기서 X는 CH이고,
R3은 할로, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알콕시, 아미노, C1-C4-알킬-아미노, 또는 디(C1-C4-알킬) 아미노이고,
m은 0-2의 정수이다.
다른 특정 구현예에서, 본 발명은 전술한 바와 같은 구조식 Ⅰ의 화합물에 관한 것으로, 여기서
W는 NR1이고,
R1은 수소이고,
상기 시클릭기 A는 하기와 같고,
Figure pct00020
여기서 X는 N이고,
R3은 C1-C4-(할로)-알킬이고
m은 0-2의 정수이고; 또한
여기서 상기 시클릭기 B는 하기와 같고,
Figure pct00021
여기서 X는 CH이고,
R3은 각각의 경우에 C1-C4-(할로)-알킬이고,
m은 0-2의 정수이다.
구조식 Ⅰ의 화합물의 특정 예들은 FR 1,505,795, 미합중국 특허 제3406168, 3660380, 4021557, 4210648, 4213984, 4213985, 4277399, 4308206, 4317823, 433525O, 4424222, 4424226, 4724236, 4863920, 5324832, 5620978, 6316423호에 기재된 피렌제핀 및 관련 화합물, 미합중국 특허 제3406168, 5324832 및 5712269호에 기재된 오텐제파드 및 관련 화합물, 미합중국 특허 제 5716952, 5576436 및 5324832호에 기재된 AG-RA741 및 관련 화합물, EP-A-0429987 및 미합중국 특허 제5366972, 5705499호에 기재된 비라뮨(viramune) 및 관련 화합물, 미합중국 특허 제 6022683 및 5935781호에 기재된 BiBN 99 및 관련 화합물, EP-A-0035519, 및 미합중국 특허 제4381301호에 기재된 DiBD, 텔렌제핀(telenzepine) 및 관련 화합물, 및 그의 염 또는 유도체이다. 상기 문헌들은 인용에 의해 본 명세서에 일체화된다.
추가의 바람직한 화합물은 미합중국 특허 제5817679, 6060473, 6077846, 6117889, 6255490, 6403584, 6410583, 6537524, 6579889, 6608055, 6627644, 6635658, 6693202, 6699866 및 6756392호에 기재된 티오트로피움 브로마이드와 같은 7-아자비시클로-[2.2.1]-헵탄 및 헵텐 화합물, 헤테로환 화합물, 예를 들어 피롤리디논, 테트라히드로피리딘, 이소옥사조카르복사미드, 티에노피란 카르복사미드, 또는 벤조피란, 예컨대 미합중국 특허 제6306861, 6365592, 6403594, 6486163, 6528529, 6680319, 6716857 및 6759419호에 기재된 알바멜린 타르트레이트 및 관련 화합물, 미합중국 특허 제3177252호에 기재된 메토클로프로아미드 및 관련 화합물, 및 미합중국 특허 제2648667호에 기재된 QNB 및 관련 화합물과, 이들의 염 및 유도체이다. 상기 문헌들은 인용에 의해 본 명세서에 일체화된다.
특정 구현예에서, 본 발명은 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 조직 및 기관에서, 특히 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 뇌에서 (a) 미처리 대조군(untreated control)에 비해 10% 이상, 특히 13% 이상, 더 특히 20% 이상, 보다 특히 26% 이상, 보다 더 특히 30% 이상까지 β-아밀로이드 플라크 로드, 특히 플라크 영역 및 플라크 부피의 저하, 및/또는 (b) β-아밀로이드 플라크 형성의 억제, 및/또는 (c) 미처리 대조군에 비해 특히 질환의 통상적인 진행으로 예측되는 것 미만의 수준으로, 특히 20% 이상의 수준으로, 더 특히 30% 이상의 수준으로, 보다 특히 50% 이상의 수준으로, 보다 더 특히 55% 이상의 수준으로 및 60% 이상까지 (up to 60% or more) 아밀로이드 로드의 증가의 지연을 위한, 본 발명에 따른 및 여기에 기재된 바와 같은 그의 약학적으로 유효한 대사물을 포함하는, 구조식 Ⅰ의 화합물, 또는 상기 화합물 및/또는 상기 그의 약학적으로 유효한 대사물을 포함하는 약학적 조성물, 또는 그의 용도에 관한 것이다.
동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 뇌에서 β-아밀로이드 플라크 로드의 저하, β-아밀로이드 플라크 형성의 억제, 및/또는 아밀로이드 로드의 증가의 지연에 의해, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 조직 및 기관에서, 보다 특히 뇌에서, β-아밀로이드 플라크의 형성 및 침착으로 유발되는 또는 이와 관련된 질환 또는 병태의 영향이 저하 및/또는 개선될 수 있다.
따라서, 특정 구현예에서, 본 발명은 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 조직 및 기관에서, 특히 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 뇌에서
(a) 미처리 대조군에 비해 10% 이상, 특히 13% 이상, 더 특히 20% 이상, 보다 특히 26% 이상, 보다 더 특히 30% 이상까지 β-아밀로이드 플라크 로드, 특히 플라크 영역 및 플라크 부피의 저하, 및/또는
(b) β-아밀로이드 플라크 형성의 억제, 및/또는
(c) 미처리 대조군에 비해 특히 질환의 통상적인 진행으로 예측되는 것 미만의 수준으로, 특히 20% 이상의 수준으로, 더 특히 30% 이상의 수준으로, 보다 특히 50% 이상의 수준으로, 보다 더 특히 55% 이상의 수준으로 및 60% 이상까지 아밀로이드 로드의 증가의 지연에 의해,
아밀로이드 또는 아밀로이드 유사 단백질의 형성, 축적 및 침착에 의해 유발되는 또는 그와 관련된 질환 또는 장애의 치료를 위한, 본 발명에 따른 및 여기에 기재된 바와 같은 그의 약학적으로 유효한 대사물을 포함하는, 구조식 Ⅰ의 화합물, 또는 상기 화합물 및/또는 상기 그의 약학적으로 유효한 대사물을 포함하는 약학적 조성물, 또는 그의 용도에 관한 것이다.
따라서, 한 구현예에서 본 발명은 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 조직 및 기관에서, 특히 뇌에서
(a) 미처리 대조군에 비해 10% 이상, 특히 13% 이상, 더 특히 20% 이상, 보다 특히 26% 이상, 보다 더 특히 30% 이상까지 β-아밀로이드 플라크 로드, 특히 플라크 영역 및 플라크 부피의 저하, 및/또는
(b) β-아밀로이드 플라크 형성의 억제, 및/또는
(c) 특히 질환의 통상적인 진행으로 예측되는 것 미만의 수준으로, 특히 20% 이상의 수준으로, 더 특히 30% 이상의 수준으로, 보다 특히 50% 이상의 수준으로, 보다 더 특히 55% 이상의 수준으로 및 60% 이상까지 아밀로이드 로드의 증가의 지연에 의해,
동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 조직 및 기관에서, 특히 뇌에서 β-아밀로이드 플라크의 형성에 의해 유발되는 또는 그와 관련된, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간에서 질환 또는 병태, 특히 신경계 장애, 예컨대 알츠하이머병(AD) 및, 인지 기억 능력의 손실을 특징으로 하는 질환 또는 병태, 예를 들어, 경증 인지 장애(MCI), 루이 소체 치매(Lewy body dementia), 다운증후군(Down's syndrome), 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(네덜란드형)(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis (Dutch type)); 괌 파킨슨-치매 복합증(Guam Parkinson-Dementia complex); 뿐만 아니라, 아밀로이드-유사 단백질에 기반하거나 또는 이와 관련된 다른 질환, 예컨대 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 다발성 경화증(multiple sclerosis); 크로이츠펠트 야콥병(Creutzfeld Jacob disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), HIV-관련 치매, ALS(근육위축가쪽경화증(amyotropic lateral sclerosis)), 성인 발병형 당뇨병(Adult Onset Diabetes); 노인성 심아밀로이드증(senile cardiac amyloidosis); 내분비 종양, 및 황반 변성(macular degeneration), 드루젠-관련 시각 신경병증(drusen- reiated optic neuropathy) 및 베타-아밀로이드 침착에 기인한 백내장을 포함하는 그 밖의 질환으로 구성된 군에서 선택된 질환 또는 병태, 특히 알츠하이머병의 치료를 위한, 본 발명에 따른 및 여기에 추가로 기재된 바와 같은 그의 약학적으로 유효한 대사물을 포함하는, 구조식 Ⅰ의 화합물, 또는 상기 화합물 및/또는 상기 그의 약학적으로 유효한 대사물을 포함하는 약학적 조성물, 또는 그의 용도에 관한 것이다.
한 구현예에서 본 발명은 인지 기억 능력의 유지 또는 증가를 위한, 특히 기억력 손상(memory impairment)으로 고통받는 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 인지 기억 능력을 회복시키기 위한, 본 발명에 따른 및 여기에 추가로 기재된 바와 같은 그의 약학적으로 유효한 대사물을 포함하는, 구조식 Ⅰ의 화합물, 또는 상기 화합물 및/또는 상기 그의 약학적으로 유효한 대사물을 포함하는 약학적 조성물, 또는 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 기억력 손상으로 고통받는 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 인지 기억 능력의 유지 또는 증가를 위한, 특히 인지 기억 능력을 회복시키기 위한, 본 발명에 따른 및 여기에 추가로 기재된 바와 같은 구조식 Ⅰ의 화합물, 및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물을 포함하는 치료적 조성물, 및 그러한 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 및 여기에 추가로 기재된 바와 같은 구조식 Ⅰ의 화합물, 및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물, 또는 상기 화합물 및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물을 포함하는 약학적 조성물을 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간에게 투여하는 것에 의해, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 조직 및 기관에서, 특히 뇌에서 (a) β-아밀로이드 플라크 로드의 저하, (b) β-아밀로이드 플라크 형성의 억제, 및/또는 (c) 아밀로이드 로드의 증가를 지연하는 방법을 제공한다.
한 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 및 여기에 추가로 기재된 바와 같은 구조식 Ⅰ의 화합물, 및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물, 또는 상기 화합물 및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물을 포함하는 약학적 조성물을 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간에게 투여하는 것에 의해, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 조직 및 기관에서, 특히 뇌에서
(a) 미처리 대조군에 비해 10% 이상, 특히 13% 이상, 더 특히 20% 이상, 보다 특히 26% 이상, 보다 더 특히 30% 이상까지 β-아밀로이드 플라크 로드, 특히 플라크 영역 및 플라크 부피의 저하; 및/또는
(b) β-아밀로이드 플라크 형성의 억제; 및/또는
(c) 미처리 대조군에 비해 특히 질환의 통상적인 진행으로 예측되는 것 미만의 수준으로, 특히 20% 이상의 수준으로, 더 특히 30% 이상의 수준으로, 보다 특히 50% 이상의 수준으로, 보다 더 특히 55% 이상의 수준으로 및 60% 이상까지 아밀로이드 로드의 증가를 지연하는 방법에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간에서, 본 발명에 따른 및 여기에 추가로 기재된 바와 같은 구조식 Ⅰ의 화합물, 및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물, 또는 상기 화합물 및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물을 포함하는 약학적 조성물의 투여를 통해 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 조직 및 기관에서, 특히 뇌에서
(a) 미처리 대조군에 비해 10% 이상, 특히 13% 이상, 더 특히 20% 이상, 보다 특히 26% 이상, 보다 더 특히 30% 이상까지 β-아밀로이드 플라크 로드의 저하, 특히 플라크 영역 및 플라크 부피의 저하; 및/또는
(b) β-아밀로이드 플라크 형성의 억제; 및/또는
(c) 미처리 대조군에 비해 특히 질환의 통상적인 진행으로 예측되는 것 미만의 수준으로, 특히 20% 이상의 수준으로, 더 특히 30% 이상의 수준으로, 보다 특히 50% 이상의 수준으로, 보다 더 특히 55% 이상의 수준으로 및 60% 이상까지 아밀로이드 로드의 증가를 지연하는 것에 의해,
동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 조직 및 기관에서, 특히 뇌에서 β-아밀로이드 플라크의 형성에 의해 유발되는 또는 이와 관련된, 및 증가된 플라크 로드를 가져오는 병태의 치료 방법을 제공한다.
특히, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 조직 및 기관에서, 특히 뇌에서 β-아밀로이드 플라크의 형성에 의해 유발되는 또는 이와 관련된, 및 증가된 플라크 로드를 가져오는 상기 병태는 신경계 장애, 예컨대 알츠하이머병(AD) 및, 인지 기억 능력의 손실을 특징으로 하는 질환 또는 병태, 예를 들어, 경증 인지 장애(MCI), 루이 소체 치매(Lewy body dementia), 다운증후군(Down's syndrome), 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(네덜란드형)(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis (Dutch type)); 괌 파킨슨-치매 복합증(Guam Parkinson-Dementia complex); 뿐만 아니라, 아밀로이드-유사 단백질에 기반하거나 또는 이와 관련된 다른 질환, 예컨대 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 다발성 경화증(multiple sclerosis); 크로이츠펠트 야콥병(Creutzfeld Jacob disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), HIV-관련 치매, ALS(근육위축가쪽경화증(amyotropic lateral sclerosis)), 성인 발병형 당뇨병(Adult Onset Diabetes); 노인성 심아밀로이드증(senile cardiac amyloidosis); 내분비 종양, 및 황반 변성(macular degeneration), 드루젠-관련 시각 신경병증(drusen- reiated optic neuropathy) 및 베타-아밀로이드 침착, 특히 알츠하이머 병에 기인한 백내장을 포함하는 그 밖의 질환으로 구성된 군에서 선택된다.
특정 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 및 여기에 추가로 기재된 바와 같은 구조식 Ⅰ의 화합물, 및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물 또는 상기 화합물 및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물을 포함하는 치료적 조성물을, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간에게 투여하는 것에 의해, 인지 기억 능력의 유지 또는 증가를 위한, 특히 기억력 손상으로 고통받는 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 인지 기억 능력을 회복시키기 위한 방법을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 및 여기에 추가로 기재된 바와 같은 구조식 Ⅰ의 화합물, 및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물을 포함하는 약학적 조성물로 인지 기억 능력의 손실을 특징으로 하는 아밀로이드-관련 병태로 고통받는 동물, 특히 포유동물 또는 인간을 치료하는 것에 관한 것으로, 상기 치료는 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간에서 인지 기억 능력의 유지, 및/또는 인지 기억 능력의 증가, 및/또는 인지 기억 능력의 회복을 가져온다.
본 발명의 한 측면에서, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 조직 및 기관에서, 특히 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 뇌에서 (a) β-아밀로이드 플라크 로드의 저하, (b) β-아밀로이드 플라크 형성의 억제, 및/또는 (c) 아밀로이드 로드의 증가의 지연을 위해서, 하기 구조식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 염 또는 유도체, 그 외에 약학적으로 유효한 그의 대사물이 사용되며,
Figure pct00022
여기서 A 및 B는 N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원(membered) 환이며, 여기서 상기 환은 할로, 예를 들어, F, Cl, Br, 또는 I, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알콕시, 아미노, C1-C4-알킬-아미노, 또는 디(C1-C4-알킬) 아미노로 임의로 모노- 또는 폴리치환되고,
W는 S, O, NR1 또는 CHR1이고,
R1은 수소, Y 또는 COY이고,
R2는 수소 또는 C1-C4-(할로)-알킬이고, 또한
Y는 C1-C6-(할로)알킬, 또는 C3-C8 시클로-(할로)알킬이고, 여기서 상기 알킬 또는 시클로알킬기는 N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원(membered) 환으로 임의로 치환되고, 여기서 상기 환은 할로, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알콕시, 아미노, C1-C4-알킬 아미노, 디(C1-C4-알킬) 아미노 또는 Z로 임의로 모노- 또는 폴리치환되고,
여기서 Z는 그룹 N(R4)2로 ω-치환된 C1-C6-(할로) 알킬기이고, 여기서 각각의 R4는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, 또는 CO-C1-C8-알킬이거나 또는 여기서 모든 R4는 함께, N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원(membered) 환이고, 여기서 상기 환은 할로, C1-C4-(할로)-알킬 및 C1-C4-(할로)알콕시로 임의로 모노- 또는 폴리치환된다.
특히, 본 발명에 따른 구조식 Ⅰ의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물은, 신경계 장애, 예컨대 알츠하이머병(AD) 및, 인지 기억 능력의 손실을 특징으로 하는 질환 또는 병태, 예를 들어, 경증 인지 장애(MCI), 루이 소체 치매(Lewy body dementia), 다운증후군(Down's syndrome), 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(네덜란드형)(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis (Dutch type)); 괌 파킨슨-치매 복합증(Guam Parkinson-Dementia complex); 뿐만 아니라, 아밀로이드-유사 단백질에 기반하거나 또는 이와 관련된 다른 질환, 예컨대 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 다발성 경화증(multiple sclerosis); 크로이츠펠트 야콥병(Creutzfeld Jacob disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), HIV-관련 치매, ALS(근육위축가쪽경화증(amyotropic lateral sclerosis)), 성인 발병형 당뇨병(Adult Onset Diabetes); 노인성 심아밀로이드증(senile cardiac amyloidosis); 내분비 종양, 및 황반 변성(macular degeneration), 드루젠-관련 시각 신경병증(drusen- reiated optic neuropathy) 및 베타-아밀로이드 침착, 특히 알츠하이머 병에 기인한 백내장을 포함하는 그 밖의 질환으로 구성된 군에서 선택된, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 조직 및 기관에서, 특히 뇌에서 β-아밀로이드 플라크의 형성에 의해 유발되는 또는 이와 관련된, 및 증가된 플라크 로드를 가져오는 병태의 치료를 위해 사용된다.
한 구현예에서, 본 발명에 따른 구조식 Ⅰ의 화합물, 및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물은, 본 발명에 따른 및 추가로 정의된 바와 같은 구조식 Ⅰ의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물을 포함하는 약학적 조성물로 인지 기억 능력의 손실을 특징으로 하는 아밀로이드-관련 병태로 고통받는 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간을 치료하기 위해 사용되며, 상기 치료는 동물, 특히 포유동물, 또는 인간에서 인지 기억 능력의 유지, 및/또는 인지 기억 능력의 증가, 및/또는 인지 기억 능력의 회복을 가져온다.
추가로, 본 발명은 클로제핀 및 올렌제핀과 같이 대사되어 구조식 Ｉ에 따른 디아릴 디아제피논을 얻는 화합물을 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은
특히 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 캐리어와 함께 약학적 조성물의 형태로, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 조직 및 기관에서, 특히 뇌에서
(a) 미처리 대조군에 비해 10% 이상, 특히 13% 이상, 더 특히 20% 이상, 보다 특히 26% 이상, 보다 더 특히 30% 이상까지 β-아밀로이드 플라크 로드, 특히 플라크 영역 및 플라크 부피의 저하; 및/또는
(b) β-아밀로이드 플라크 형성의 억제; 및/또는
(c) 미처리 대조군에 비해 특히 질환의 통상적인 진행으로 예측되는 것 미만의 수준으로, 특히 20% 이상의 수준으로, 더 특히 30% 이상의 수준으로, 보다 특히 50% 이상의 수준으로, 보다 더 특히 55% 이상의 수준으로 및 60% 이상까지 아밀로이드 로드의 증가를 지연하기 위한,
하기 구조식 Ⅱ의 화합물,
Figure pct00023
및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물 또는 상기 화합물 및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물을 포함하는 약학적 조성물, 또는 그의 용도에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 구조식 Ⅱ의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물 또는 상기 화합물 및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물을 포함하는 약학적 조성물을, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간에게 투여하는 것에 의해, 아밀로이드 또는 아밀로이드 유사 단백질의 형성, 축적 및 침착에 의해 유발되는 또는 그와 관련된 질환 또는 장애의 치료를 위한, 하기 구조식 Ⅱ의 화합물,
Figure pct00024
및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물 또는 상기 화합물 및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물을 포함하는 약학적 조성물, 또는 그의 용도에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 구조식 Ⅱ의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물 또는 상기 화합물 및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물을 포함하는 약학적 조성물을, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간에게 투여하는 것에 의해, 기억력 손상으로 고통받는 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 인지 기억 능력의 유지 또는 증가, 특히 인지 기억 능력의 회복을 위한, 하기 구조식 Ⅱ의 화합물,
Figure pct00025
및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물 또는 상기 화합물 및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물을 포함하는 약학적 조성물, 또는 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 목적은, 기억력 손상으로 고통받는 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 인지 기억 능력의 유지 또는 증가를 위한, 특히 인지 기억 능력을 회복시키기 위한, 본 발명에 따른 및 여기에 추가로 기재된 바와 같은 구조식 Ⅱ의 화합물, 및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물을 포함하는 치료적 조성물, 및 그러한 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
한 특정 구현예에서, 본 발명은
특히 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 캐리어와 함께 약학적 조성물의 형태로, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 조직 및 기관에서, 특히 뇌에서
(a) 미처리 대조군에 비해 10% 이상, 특히 13% 이상, 더 특히 20% 이상, 보다 특히 26% 이상, 보다 더 특히 30% 이상까지 β-아밀로이드 플라크 로드의 저하, 특히 플라크 영역 및 플라크 부피의 저하; 및/또는
(b) β-아밀로이드 플라크 형성의 억제; 및/또는
(c) 미처리 대조군에 비해 특히 질환의 통상적인 진행으로 예측되는 것 미만의 수준으로, 특히 20% 이상의 수준으로, 더 특히 30% 이상의 수준으로, 보다 특히 50% 이상의 수준으로, 보다 더 특히 55% 이상의 수준으로 및 60% 이상까지 아밀로이드 로드의 증가를 지연에 의해,
조직 및 기관에서, 특히 뇌에서 β-아밀로이드 플라크의 형성에 의해 유발되는 또는 그와 관련된, 및 증가된 플라크 로드를 가져오는 병태의, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 치료를 위한, 또는 그러한 치료에서의 사용을 위한 약제의 제조를 위한,
하기 구조식 Ⅱ의 화합물,
Figure pct00026
및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물 또는 상기 화합물 및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
한 구현예에서 본 발명은 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 조직 및 기관에서, 특히 뇌에서
(a) 미처리 대조군에 비해 10% 이상, 특히 13% 이상, 더 특히 20% 이상, 보다 특히 26% 이상, 보다 더 특히 30% 이상까지 β-아밀로이드 플라크 로드의 저하, 특히 플라크 영역 및 플라크 부피의 저하; 및/또는
(b) β-아밀로이드 플라크 형성의 억제; 및/또는
(c) 특히 질환의 통상적인 진행으로 예측되는 것 미만의 수준으로, 특히 20% 이상의 수준으로, 더 특히 30% 이상의 수준으로, 보다 특히 50% 이상의 수준으로, 보다 더 특히 55% 이상의 수준으로 및 60% 이상까지 아밀로이드 로드의 증가의 지연에 의해,
동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 조직 및 기관에서, 특히 뇌에서 β-아밀로이드 플라크의 형성에 의해 유발되는 또는 그와 관련된, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간에서 질환 또는 병태, 특히 신경계 장애, 예컨대 알츠하이머병(AD) 및, 인지 기억 능력의 손실을 특징으로 하는 질환 또는 병태, 예를 들어, 경증 인지 장애(MCI), 루이 소체 치매(Lewy body dementia), 다운증후군(Down's syndrome), 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(네덜란드형)(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis (Dutch type)); 괌 파킨슨-치매 복합증(Guam Parkinson-Dementia complex); 뿐만 아니라, 아밀로이드-유사 단백질에 기반하거나 또는 이와 관련된 다른 질환, 예컨대 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 다발성 경화증(multiple sclerosis); 크로이츠펠트 야콥병(Creutzfeld Jacob disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), HIV-관련 치매, ALS(근육위축가쪽경화증(amyotropic lateral sclerosis)), 성인 발병형 당뇨병(Adult Onset Diabetes); 노인성 심아밀로이드증(senile cardiac amyloidosis); 내분비 종양, 및 황반 변성(macular degeneration), 드루젠-관련 시각 신경병증(drusen- reiated optic neuropathy) 및 베타-아밀로이드 침착에 기인한 백내장을 포함하는 그 밖의 질환으로 구성된 군에서 선택된 질환 또는 병태, 특히 알츠하이머병의 치료를 위한, 본 발명에 따른 및 여기에 추가로 기재된 바와 같은 그의 약학적으로 유효한 대사물을 포함하는, 구조식 Ⅱ의 화합물, 또는 상기 화합물 및/또는 상기 그의 약학적으로 유효한 대사물을 포함하는 약학적 조성물, 또는 그의 용도에 관한 것이다.
한 특정 구현예에서, 본 발명은
구조식 Ⅱ의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물 또는 상기 화합물 및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물을 포함하는 약학적 조성물로 인지 기억 능력의 손실을 특징으로 하는 아밀로이드-관련 병태로 고통받는 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간을 치료하기 위한, 구조식 Ⅱ의 화합물
Figure pct00027
및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물 또는 상기 화합물 및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물을 포함하는 약학적 조성물, 또는 그 용도에 관한 것이며, 상기 치료는 동물, 특히 포유동물, 또는 인간에서 인지 기억 능력의 유지, 및/또는 인지 기억 능력의 증가, 및/또는 인지 기억 능력의 회복을 가져온다.
특히 본 발명은, 본 발명에 따른 및 추가로 정의된 바와 같은 구조식 Ⅱ의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물을 포함하는 약학적 조성물로 인지 기억 능력의 손실을 특징으로 하는 아밀로이드-관련 병태로 고통받는 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간을 치료하는 것에 관한 것으로, 상기 치료는 동물, 특히 포유동물, 또는 인간에서 인지 기억 능력의 유지, 및/또는 인지 기억 능력의 증가, 및/또는 인지 기억 능력의 회복을 가져온다.
한 구현예에서, 본 발명은 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간에게 본 발명에 따른 및 여기에 전술한 바와 같은 구조식 Ⅱ의 화합물, 및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물 또는 상기 화합물 및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것에 의해, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 조직 및 기관에서, 특히 뇌에서 (a) β-아밀로이드 플라크 로드의 저하, (b) β-아밀로이드 플라크 형성의 억제, 및/또는 (c) 아밀로이드 로드의 증가를 지연하는 방법을 제공한다.
한 구현예에서, 본 발명은 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간에게 본 발명에 따른 및 여기에 전술한 바와 같은 구조식 Ⅱ의 화합물, 및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물 또는 상기 화합물 및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것에 의해, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 조직 및 기관에서, 특히 뇌에서
(a) 미처리 대조군에 비해 10% 이상, 특히 13% 이상, 더 특히 20% 이상, 보다 특히 26% 이상, 보다 더 특히 30% 이상까지 β-아밀로이드 플라크 로드의 저하, 특히 플라크 영역 및 플라크 부피의 저하; 및/또는
(b) β-아밀로이드 플라크 형성의 억제; 및/또는
(c) 미처리 대조군에 비해 특히 질환의 통상적인 진행으로 예측되는 것 미만의 수준으로, 특히 20% 이상의 수준으로, 더 특히 30% 이상의 수준으로, 보다 특히 50% 이상의 수준으로, 보다 더 특히 55% 이상의 수준으로 및 60% 이상까지 아밀로이드 로드의 증가의 지연 방법을 제공한다.
한 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 및 여기에 전술한 바와 같은 구조식 Ⅱ의 화합물, 및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물 또는 상기 화합물 및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물을 포함하는 약학적 조성물의 투여를 통해, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 조직 및 기관에서, 특히 뇌에서
(a) 미처리 대조군에 비해 10% 이상, 특히 13% 이상, 더 특히 20% 이상, 보다 특히 26% 이상, 보다 더 특히 30% 이상까지 β-아밀로이드 플라크 로드의 저하, 특히 플라크 영역 및 플라크 부피의 저하; 및/또는
(b) β-아밀로이드 플라크 형성의 억제; 및/또는
(c) 미처리 대조군에 비해 특히 질환의 통상적인 진행으로 예측되는 것 미만의 수준으로, 특히 20% 이상의 수준으로, 더 특히 30% 이상의 수준으로, 보다 특히 50% 이상의 수준으로, 보다 더 특히 55% 이상의 수준으로 및 60% 이상까지 아밀로이드 로드의 증가의 지연에 의해
조직 및 기관에서, 특히 뇌에서 β-아밀로이드 플라크의 형성에 의해 유발되는 또는 그와 관련된, 및 증가된 플라크 로드를 가져오는 병태의, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간에서의 치료 방법을 제공한다.
한 구현예에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 및 여기에 전술한 바와 같은 구조식 Ⅱ의 화합물, 및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물 또는 상기 화합물 및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물을 포함하는 약학적 조성물을 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간에게 투여하는 것에 의해, 기억력 손상으로 고통받는 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 인지 기억 능력의 유지 또는 증가를 위한, 특히 인지 기억 능력을 회복시키기 위한, 방법을 제공한다.
본 발명의 특정 구현예에서, 여기에서 전술한 바와 같은 구조식 Ⅰ의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 또는 약학적인 유효량으로 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 경구로 투여된다.
본 발명의 다른 특정 구현예에서, 구조식 Ⅰ의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 또는 약학적인 유효량으로 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 프로-드러그(pro-drug)로서 사용된다.
한 구현예에서, 본 발명은
특히 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 캐리어와 함께 약학적 조성물의 형태로, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 조직 및 기관에서, 특히 뇌에서
(a) 미처리 대조군에 비해 10% 이상, 특히 13% 이상, 더 특히 20% 이상, 보다 특히 26% 이상, 보다 더 특히 30% 이상까지 β-아밀로이드 플라크 로드, 특히 플라크 영역 및 플라크 부피의 저하; 및/또는
(b) β-아밀로이드 플라크 형성의 억제; 및/또는
(c) 미처리 대조군에 비해 특히 질환의 통상적인 진행으로 예측되는 것 미만의 수준으로, 특히 20% 이상의 수준으로, 더 특히 30% 이상의 수준으로, 보다 특히 50% 이상의 수준으로, 보다 더 특히 55% 이상의 수준으로 및 60% 이상까지 아밀로이드 로드의 증가를 지연하기 위한,
하기 구조식 Ⅲ의 화합물,
Figure pct00028
또는 약학적 유효량으로 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 또는 그의 용도에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 구조식 Ⅲ의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물을, 동물, 특히 포유동물 또는 인간에게 투여하는 것에 의해, 아밀로이드 또는 아밀로이드 유사 단백질의 형성, 축적 및 침착에 의해 유발되는 또는 그와 관련된 질환 또는 장애의 치료를 위한, 하기 구조식 Ⅲ의 화합물,
Figure pct00029
또는 약학적 유효량으로 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 또는 그의 용도에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 구조식 Ⅲ의 화합물 또는 약학적 유효량으로 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물을, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간에게 투여하는 것에 의해, 기억력 손상으로 고통받는 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 인지 기억 능력의 유지 또는 증가, 특히 인지 기억 능력의 회복을 위한, 하기 구조식 Ⅲ의 화합물,
Figure pct00030
또는 약학적 유효량으로 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 또는 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 목적은, 기억력 손상으로 고통받는 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 인지 기억 능력의 유지 또는 증가를 위한, 특히 인지 기억 능력을 회복시키기 위한, 본 발명에 따른 및 여기에 추가로 기재된 바와 같은 구조식 Ⅲ의 화합물, 및/또는 그의 약학적으로 유효한 대사물을 포함하는 치료적 조성물, 및 그러한 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은
특히 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 캐리어와 함께 약학적 조성물의 형태로, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 뇌에서
(a) 미처리 대조군에 비해 10% 이상, 특히 13% 이상, 더 특히 20% 이상, 보다 특히 26% 이상, 보다 더 특히 30% 이상까지 β-아밀로이드 플라크 로드의 저하, 특히 플라크 영역 및 플라크 부피의 저하; 및/또는
(b) β-아밀로이드 플라크 형성의 억제; 및/또는
(c) 미처리 대조군에 비해 특히 질환의 통상적인 진행으로 예측되는 것 미만의 수준으로, 특히 20% 이상의 수준으로, 더 특히 30% 이상의 수준으로, 보다 특히 50% 이상의 수준으로, 보다 더 특히 55% 이상의 수준으로 및 60% 이상까지 아밀로이드 로드의 증가를 지연에 의해,
조직 및 기관에서, 특히 뇌에서 β-아밀로이드 플라크의 형성에 의해 유발되는 또는 그와 관련된, 및 증가된 플라크 로드를 가져오는 병태의, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 치료를 위한, 또는 그러한 치료에서의 사용을 위한 약제의 제조를 위한,
하기 구조식 Ⅲ의 화합물,
Figure pct00031
또는 약학적 유효량으로 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 또는 그의 용도에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은
구조식 Ⅲ의 화합물 또는 약학적 유효량으로 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물로 인지 기억 능력의 손실을 특징으로 하는 아밀로이드-관련 병태로 고통받는 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간을 치료하기 위한, 구조식 Ⅲ의 화합물
Figure pct00032
또는 약학적 유효량으로 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 또는 그 용도에 관한 것이며, 상기 치료는 동물, 특히 포유동물, 또는 인간에서 인지 기억 능력의 유지, 및/또는 인지 기억 능력의 증가, 및/또는 인지 기억 능력의 회복을 가져온다.
본 발명의 추가의 목적은, 기억력 손상으로 고통받는 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 인지 기억 능력의 유지 또는 증가를 위한, 특히 인지 기억 능력을 회복시키기 위한, 본 발명에 따른 및 여기에 추가로 기재된 바와 같은 구조식 Ⅲ의 화합물을 포함하는 치료적 조성물, 및 그러한 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 및 전술한 바와 같은 구조식 Ⅲ의 화합물 또는 약학적 유효량으로 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간에게 투여하는 것에 의해, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 조직 및 기관에서, 특히 뇌에서 (a) β-아밀로이드 플라크 로드의 저하, (b) β-아밀로이드 플라크 형성의 억제, 및/또는 (c) 아밀로이드 로드의 증가를 지연하는 방법을 제공한다.
한 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 및 여기에 전술한 바와 같은 구조식 Ⅲ의 화합물, 또는 약학적 유효량으로 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간에게 투여하는 것에 의해, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 조직 및 기관에서, 특히 뇌에서
(a) 미처리 대조군에 비해 10% 이상, 특히 13% 이상, 더 특히 20% 이상, 보다 특히 26% 이상, 보다 더 특히 30% 이상까지 β-아밀로이드 플라크 로드, 특히 플라크 영역 및 플라크 부피의 저하; 및/또는
(b) β-아밀로이드 플라크 형성의 억제; 및/또는
(c) 미처리 대조군에 비해 특히 질환의 통상적인 진행으로 예측되는 것 미만의 수준으로, 특히 20% 이상의 수준으로, 더 특히 30% 이상의 수준으로, 보다 특히 50% 이상의 수준으로, 보다 더 특히 55% 이상의 수준으로 및 60% 이상까지 아밀로이드 로드의 증가를 지연하는 방법에 관한 것이다.
다른 특정 구현예에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 및 여기에 추가로 기재된 바와 같은 구조식 Ⅲ의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것에 의해, 기억력 손상으로 고통받는 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 인지 기억 능력의 유지 또는 증가를 위한, 특히 인지 기억 능력을 회복시키기 위한 방법을 제공한다.
한 구현예에서, 본 발명은 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 조직 및 기관에서, 특히 뇌에서 본 발명에 따른 및 여기에 전술한 바와 같은 구조식 Ⅲ의 화합물, 또는 약학적 유효량으로 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 투여에 의해,
(a) 미처리 대조군에 비해 10% 이상, 특히 13% 이상, 더 특히 20% 이상, 보다 특히 26% 이상, 보다 더 특히 30% 이상까지 β-아밀로이드 플라크 로드, 특히 플라크 영역 및 플라크 부피의 저하; 및/또는
(b) β-아밀로이드 플라크 형성의 억제; 및/또는
(c) 미처리 대조군에 비해 특히 질환의 통상적인 진행으로 예측되는 것 미만의 수준으로, 특히 20% 이상의 수준으로, 더 특히 30% 이상의 수준으로, 보다 특히 50% 이상의 수준으로, 보다 더 특히 55% 이상의 수준으로 및 60% 이상까지 아밀로이드 로드의 증가를 지연하는 것에 의해,
조직 및 기관에서, 특히 뇌에서 β-아밀로이드 플라크의 형성에 의해 유발되는 또는 그와 관련된, 및 증가된 플라크 로드를 가져오는 병태의, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 치료를 위한 방법을 제공한다.
다른 특정 구현예에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 및 추가로 정의된 바와 같은 구조식 Ⅲ의 화합물 또는 구조식 Ⅲ의 화합물을 포함하는 치료적 조성물로 인지 기억 능력의 손실을 특징으로 하는 아밀로이드-관련 병태로 고통받는 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 치료는 동물, 특히 포유동물, 또는 인간에서 인지 기억 능력의 유지, 및/또는 인지 기억 능력의 증가, 및/또는 인지 기억 능력의 회복을 가져온다.
특정 구현예에서, 본 발명은 특히 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 캐리어와 함께 약학적 조성물의 형태로, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 치료를 위한, 또는 그러한 치료에서의 사용을 위한 약제의 제조를 위한, 여기에 기재된 구조식 Ⅰ의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 특히 구조식 Ⅲ의 화합물, 또는 약학적 유효량으로 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것으로, 여기서 플라크 영역 또는 플라크 부피는 미처리 대조군에 비해 10% 이상, 특히 13% 이상, 더 특히 20% 이상, 보다 특히 26% 이상, 보다 더 특히 30% 이상까지 저하된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 질환의 통상적인 진행으로 예측되는 것 미만의 수준으로, 특히 20% 이상의 수준으로, 더 특히 30% 이상의 수준으로, 보다 특히 50% 이상의 수준으로, 보다 더 특히 55% 이상의 수준으로 및 60% 이상까지 아밀로이드 로드의 증가를 지연하기 위하여, 특히 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 캐리어와 함께 약학적 조성물의 형태로, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 치료를 위한, 또는 그러한 치료에서의 사용을 위한 약제의 제조를 위한, 여기에 기재된 구조식 Ⅰ의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 특히 구조식 Ⅲ의 화합물, 또는 약학적 유효량으로 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 특히 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 캐리어와 함께 약학적 조성물의 형태로, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 조직 및 기관에서, 특히 뇌에서 β-아밀로이드 플라크의 형성에 의해 유발되는 또는 그와 관련된, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간에서 질환 또는 병태, 특히 신경계 장애, 예컨대 알츠하이머병(AD) 및, 인지 기억 능력의 손실을 특징으로 하는 질환 또는 병태, 예를 들어, 경증 인지 장애(MCI), 루이 소체 치매(Lewy body dementia), 다운증후군(Down's syndrome), 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(네덜란드형)(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis (Dutch type)); 괌 파킨슨-치매 복합증(Guam Parkinson-Dementia complex); 뿐만 아니라, 아밀로이드-유사 단백질에 기반하거나 또는 이와 관련된 다른 질환, 예컨대 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 다발성 경화증(multiple sclerosis); 크로이츠펠트 야콥병(Creutzfeld Jacob disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), HIV-관련 치매, ALS(근육위축가쪽경화증(amyotropic lateral sclerosis)), 성인 발병형 당뇨병(Adult Onset Diabetes); 노인성 심아밀로이드증(senile cardiac amyloidosis); 내분비 종양, 및 황반 변성(macular degeneration), 드루젠-관련 시각 신경병증(drusen- reiated optic neuropathy) 및 베타-아밀로이드 침착에 기인한 백내장을 포함하는 그 밖의 질환으로 구성된 군에서 선택된 질환 또는 병태, 특히 알츠하이머병의 치료를 위한, 여기에 기재된 구조식 Ⅰ의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 특히 구조식 Ⅲ의 화합물, 또는 약학적 유효량으로 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 용도, 또는 그러한 치료에서 사용될 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 동물, 특히 포유동물, 또는 인간에서 인지 기억 능력의 유지, 및/또는 인지 기억 능력의 증가, 및/또는 인지 기억 능력의 회복을 위하여, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 치료를 위해, 또는 그러한 치료에서의 사용을 위한 약제의 제조를 위해, 여기에 기재된 구조식 Ⅰ의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 특히 구조식 Ⅲ의 화합물, 또는 약학적 유효량으로 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 용도, 또는 그러한 치료에서 사용될 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특정 구현예에서, 구조식 Ⅰ의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 특히 구조식 Ⅲ의 화합물, 또는 약학적인 유효량으로 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 경구로 투여된다.
본 발명은 여기에서 전술한 바와 같은 구조식 Ⅰ의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 특히 구조식 Ⅲ의 화합물을 사용하여, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 조직 및 기관, 특히 뇌에서 β-아밀로이드 플라크 로드를 저하시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 구조식 Ⅰ의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 특히 구조식 Ⅲ의 화합물을 사용하여, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 조직 및 기관, 특히 뇌에서 β-아밀로이드 플라크의 형성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 구조식 Ⅰ의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 특히 구조식 Ⅲ의 화합물을 사용하여, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 조직 및 기관, 특히 뇌에서, 질환의 통상적인 진행으로 예측되는 것 미만의 수준으로, 아밀로이드 로드의 증가를 지연시키는 방법에 관한 것이다.
구조식 Ⅰ의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 특히 구조식 Ⅲ의 화합물은 특히 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 캐리어와 함께 약학적 조성물의 형태로, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간 환자에게 직접적으로 투여될 수 있다.
특히, 구조식 Ⅰ의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 특히 구조식 Ⅲ의 화합물, 또는 상기 화합물들을 포함하는 약학적 조성물은 경구로 또는 복강내 주입에 의해 투여될 수 있다.
바람직하게는, 구조식 Ⅰ의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 특히 구조식 Ⅲ의 화합물을 포함하는 본 발명에 따른 약학적 조성물은 경구, 비강내, 혀밑, 안내, 경피, 비경구, 직장내, 질내, 흡입 또는 통기(insufflation) 수단에 의해, 정제, 알약, 캡슐, 파우더, 그래뉼, 로젠지, 무균 비경구 용액 또는 서스펜션, 계량된 에어로졸 또는 액체 스프레이, 드롭, 앰풀, 투여를 위한 오토인젝터 장치 또는 좌약과 같은 단위 투여 형태로 제공된다. 대안적으로, 상기 조성물은 예를 들어 지속성 방출 제형(slow release formulation)으로서, 주당 1회, 매 2주에 1회, 매 3주에 1회, 매 4주에 1회 등의 적용을 위해 적합한 형태로 제시될 수 있다.
본 발명에 따른 및 여기서 전술한 바와 같은 화합물, 특히 구조식 Ⅰ의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 특히 구조식 Ⅲ의 화합물, 및 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물(hydrate)은, 생리학적으로 허용가능한 제형으로 제조될 수 있고, 또한 공지의 기술을 사용하여 약학적으로 허용가능한 캐리어, 희석제 및/또는 부형제를 포함할 수 있다.
그러한 조성물은 통상적으로, 치료적으로 유효한 양의 임의의 여기에서 전술된 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함한다.
바람직하게는, 상기 유효량은 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 뇌에서, β-아밀로이드 플라크 로드를 저하, 또는 β-아밀로이드 플라크 형성의 억제, 또는 질환의 통상적인 진행으로 예측되는 것 미만의 수준으로 아밀로이드 로드의 증가를 지연하기에 효과적인 양이다. 적절한 약학적 캐리어, 희석제 및/또는 부형제는 기술분야의 당업자에게 공지이다.
여기에 기재된, "약학적으로 허용가능한 캐리어"는 무균 무-파이로젠(sterile pyrogen-free water)과 같이, 약학적 투여와 융화되는, 임의의 및 모든 용매, 분산 매체, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장 및 흡수 지연제 등을 포함하는 것을 의도한다. 적절한 캐리어는 기술분야에서의 표준 참조 텍스트인, Remington's Pharmaceutical Sciences의 최신판에 기재되어 있고, 이는 인용에 의해 본 명세서에 일체회된다. 그러한 캐리어 또는 희석제의 바람직한 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 물, 염수, 핑거 용액(finger's solution), 덱스트로스 용액, 및 5% 인간 혈청 알부민을 포함한다. 리포솜 및 비-수성 비히클, 예컨대 고정유(fixed oils) 또한 사용될 수 있다. 임의의 종래의 매체 또는 제제가 본 활성 화합물과 비융화성인 경우를 제외하고는, 상기 조성물에서 그 용도가 고려된다.
고체 캐리어/희석제는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 검, 전분(예를 들어, 옥수수 전분, 프리젤라틴화(pregelatinized) 전분), 당류(예를 들어, 락토오스, 만니톨, 수크로오스, 덱스트로스), 셀룰로이스 물질(예를 들어, 미세결정 셀룰로오스), 아크릴레이트(예를 들어, 폴리메틸아크릴레이트), 탄산칼슘, 산화마그네슘, 탈크 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 액체 제형으로서, 약학적으로 허용가능한 캐리어는 수성 또는 비수성 용액, 서스펜션, 에멀션 또는 오일일 수 있다. 비-수성 용매의 예로는, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 및 주입가능한(injectable) 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트를 들 수 있다. 수성 케리어로는 물, 알코올성/수성 용액, 에멀션 또는 서스펜션 외에, 염수 및 완충 매체를 포함한다. 오일의 예로는 광유, 동물, 식물, 또는 합성 기원의, 예를 들어, 땅콩 오일, 대두유, 미네랄 오일, 올리브 오일, 선플라워 오일, 및 피쉬-리버 오일(fish-liver oil)을 들 수 있다. 용액 또는 서스펜션은 또한 하기 성분들 : 무균 희석제 예컨대 주사를 위한 물, 염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 프로필렌글리콜 또는 기타 합성 용매; 항박테리아제 예컨대 벤질알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제 예컨대 아스코르브산 또는 소듐 비설파이트; 킬레이팅제 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA); 버퍼 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 긴장성(tonicity)의 조절을 위한 제제 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스를 포함할 수 있다. pH는 산 또는 염기, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다.
희석제는, 예를 들어, 포스페이트 완충 염수 용액, 물, 에멀션, 예컨대 오일/물 에멀션, 다양한 타입의 습윤제, 무균 용액 등 또는 미세결정 셀룰로오스를 포함할 수 있다.
결과로 얻어진 약학적 조성물은 필요에 따라 다른 첨가제, 예를 들어 바인더(예를 들어, 전분, 검 아라빅, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스 등), 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 등), 붕해제(disintegrant)(예를 들어, 크로스카멜로스 소듐; 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 탈크 등) 등을 포함할 수 있고, 추가로 바인더, 버퍼, 프로테아제 억제제, 계면활성제, 가용화제(solubilizing agent), 가소제, 유화제, 안정화제, 점도 향상제, 감미제, 필름형성제, 또는 이들의 임의의 조합에서 선택된 하나 이상의 첨가제를 포함할 수 있다.
바인더(예를 들어, 아카시아, 옥수수 전분, 젤라틴, 카보머(carbomer), 에틸 셀룰로오스, 구아 검, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 포비돈), 붕해제제(disintegrating agent)(예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산, 이산화규소, 크로스카멜로오스 소듐, 크로스포비돈, 구아 검, 소듐 전분 클리콜레이트, 프리모겔(Primogel)), 다양한 pH 및 이온 강도의 버퍼(예를 들어, tris-HCl, 아세테이트, 포스페이트), 표면 흡수를 방지하기 위한 알부민 또는 젤라틴과 같은 첨가제, 세정제(예를 들어, Tween 20, Tween 80, 플루로닉(Pluronic) F68, 담즙산염), 프로테아제 억제제, 계면활성제(예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트), 침투 증강제, 가용화제(예를 들어, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜), 활택제(glidant)(예를 들어, 콜로이드성 이산화규소), 항 산화제(예를 들어, 아스코르브산, 소듐 메타비설파이트, 부틸화된 히드록시아니솔), 안정화제(예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 점도 향상제(예를 들어, 카보머, 콜로이드성 이산화규소, 에틸 셀룰로오스, 구아 검), 감미제(예를 들어, 수크로오스, 아스파탐, 시트르산), 가향제(flavoring agent)(예를 들어, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 가향제), 보존제(예를 들어, 티메로살(Thimerosal), 벤질알코올, 파라벤), 윤활제(예를 들어, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 셀페이트), 흐름-보조제(flow-aid) (예를 들어, 콜로이드성 이산화규소), 가소제(예를 들어, 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트), 유화제(예를 들어, 카보머, 히드록시프로필 셀룰로오스, 소듐 라우릴 설페이트), 폴리머 코팅(예를 들어, 폴록사머 또는 폴록사민), 코팅 및 필름 형성제(예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트) 및/또는 애주번트(adjuvant).
본 발명에 따른, 구조식 Ⅰ의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 보다 특히 구조식 Ⅲ의 화합물의 제형화는 기술분야의 당업자에게 알려진 표준 방법론에 따라 행해질 수 있다.
보충적인 활성 화합물도 본 발명에 따른 약학적 조성물에 도입될 수 있다.
다양한 전술한 성분들을 혼합한 후, 결과로 얻어진 혼합물을 투여, 특히 경구 투여를 위해 적합한 투여 형태(dosage form)로 제형화한다.
본 발명의 구조식 Ⅰ의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 보다 특히 구조식 Ⅲ의 화합물, 및 상기 구조식 Ⅰ의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 보다 특히 구조식 Ⅲ의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 적절한 약학적으로 유효한 용량으로 고체, 액체 또는 에어로졸의 형태로 대상에게 투여될 수 있다. 고체 조성물의 예는 환제, 크림 및 삽입가능한 투여량 유닛(implantable dosage unit)을 포함한다. 환제는 경구로 투여될 수 있다. 치료 크림은 국소적으로(locally) 투여될 수 있다. 삽입가능한 투여량 단위는 국소적으로, 예를 들어, 종양 부위에 투여될 수 있고, 또는 상기 치료 조성물의 전신 방출을 위해, 예를 들어, 피하적으로 삽입될 수 있다. 액체 조성물의 예는 근육내, 피하, 정맥내, 동맥내 주입을 위해 적응(adapt)된 제형, 및 국소 및 안내(intraocular) 투여를 위한 제형을 포함한다. 에어로졸 제형의 예는 폐에 대한 투여를 위한 흡입기 제형을 포함한다.
본 발명의 구조식 Ⅰ의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 보다 특히 구조식 Ⅲ의 화합물, 및 상기 구조식 Ⅰ의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 보다 특히 구조식 Ⅲ의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 표준 투여 경로(route)에 의해 투여될 수 있다. 일반적으로, 상기 조성물은 국소, 경구, 직장, 비강, 진피내(interdermal), 복강내, 또는 비경구적(예를 들어, 정맥내, 피하, 또는 근육내) 경로로 투여될 수 있다.
투여는 비경구, 예를 들어 정맥내로 행해질 수 있다. 비경구적 투여를 위한 제제는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 서스펜션 및 에멀션을 포함한다. 비수성 용매는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 및 에틸 올리에이트(ethyl oleate)와 같은 주사가능한 유기 에스테르를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 수성 용매는 염수 및 완충 매체를 포함하는 물, 알코올/수성 용액, 에멀션 또는 서스펜션을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있다. 비경구적 비히클(vehicle)은 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스(Ringer's dextrose), 덱스트로스 및 염화나트륨, 락테이트가 첨가된 링거(lactated Ringer's), 또는 고정유(fixed oil)를 포함한다. 정맥내 비히클은 유체 및 영양 보충제(nutrient replenisher), (링거의 덱스트로스를 기반으로 하는 것들과 같은) 전해질 보충제 및 그 외를 포함한다. 예를 들어, 항균제(antimicrobial), 항산화제, 킬레이트제, 불활성 가스(inert gas) 등과 같은 방부제도 존재할 수 있다.
투여는 일반적으로 경구적으로일 것이다. 경구 투여를 위한 투여 형태는 특히 캡슐, 정제, 미세 그래뉼, 그래뉼, 드라이 시럽 등을 포함하며, 그 자체로 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 경구 투여를 위한 제제는 경구, 비-독성, 약학적으로 허용가능한 불활성 캐리어, 예컨대 이에 한정되는 것은 아니지만, 락토오스, 전분, 수크로오스, 글루코스, 메틸 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘포스페이트, 칼슘 설페이트, 만니톨, 및 소르비톨과 조합될 수 있고; 액체 형태로 경구 투여를 위해서, 경구 약물 성분이 임의의 경구, 비-독성, 약학적으로 허용가능한 불활성 캐리어, 예컨대 이에 한정되는 것은 아니지만, 에탄올, 글리세롤, 및 물과 조합될 수 있다. 또한, 요구 또는 필요시에, 적절한 바인더, 윤활제, 붕해제, 및 착색제가 상기 혼합물 내로 또한 도입될 수 있다. 적절한 바인더는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 전분, 젤라틴, 천연 당, 에컨대 이에 한정되는 것은 아니지만, 글루코스 또는 베타-락토오스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트래거캔스(tragacanth), 또는 소듐 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 및 왁스를 포함한다. 이들 투여 형태에 사용되는 윤활제는 소듐 올리에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트 및 소듐 클로라이드를 포함한다. 붕해제는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 전분, 메틸 셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 및 산탄 검을 포함한다.
캡슐은 표준의 두-조각 하드 젤라틴 캡슐을 분말화된 활성 성분, 락토오스, 셀룰로오스, 및 마그네슘 스테아레이트로 채우는 것에 의해 제조될 수 있다.
활성 성분을 함유하는 소프트 젤라틴 캡슐을 제조하기 위하여 젤라틴 내로 대두유, 면화씨유 또는 올리브유와 같은 소화가능한 오일에 활성 성분의 혼합물을 포지티브 이동 펌프(positive displacement pump)에 의해 주입하는 것에 의해 소프트 젤라틴 캡슐이 제조될 수 있다. 캡슐은 세척 및 건조되어야 한다.
정제는 투여량 유닛이, 예를 들어 활성 성분, 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 미세결정성 셀룰로오스, 전분 및 락토오스를 포함하도록, 종래의 공정에 의해 제조될 수 있다. 적절한 코팅이 적용되어 구미(palatabiiity)를 향상시키거나 흡수를 지연시킬 수 있다.
서스펜션은 미세하게 분리된 활성 성분, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 소듐 벤조에이트, 소르비톨 용액, U.S.P. 및 바닐린 또는 기타 구미성 향료(palatable flavoring)를 포함하여, 경구 및/또는 비경구 투여용으로 제조될 수 있다.
약학적 조성물은 추가로, 특히 인간 기원의 단백질성 캐리어, 예컨대 혈청 알부민 또는 면역글로불린을 포함할 수 있다. 추가적인 생물학적 활성제(active agent)가 계획된 용도에 따라 본 발명의 약학적 조성물에 존재할 수 있다.
한 구현예에서, 활성 화합물은 임플란트(implant) 및 마이크로캡슐화된(microencapsulated) 전달 시스템을 포함하는 제어 방출 제형(controlled release formulation)과 같이, 화합물을 신체로부터의 신속한 제거로부터 보호할 캐리어와 함께 제조된다. 에틸렌비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르소에스테르, 및 폴리락트산과 같은 생분해성, 생적합성 폴리머가 사용될 수 있다. 그러한 제형의 제조 방법은 기술분야의 당업자에게 명백할 것이다. 상기 재료들은 또한 Alza Corporation 및 Nova Pharmaceuticals, Inc.로부터 상업적으로 얻어질 수 있다. (바이러스성 항원에 대해 모노클로널 항체와 함께 감염된 세포를 표적으로 하는 리포솜을 포함하는) 리포솜성 서스펜션도 또한 약학적으로 허용가능한 캐리어로서 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어 미합중국 특허 제4,522,811호에 기재된 바와 같이, 기술분야의 당업자에게 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
한 구현예에서, 본 발명에 따른 구조식 Ⅰ의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 보다 특히 구조식 Ⅲ의 화합물, 및 구조식 Ⅰ의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 보다 특히 구조식 Ⅲ의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은, 전달이 요구되는 부근, 예를 들어, 종양의 부위에 이식되는 폴리머인, 생분해성 폴리머와 같은 지속성 방출 매트릭스(sustained release matrix) 내로 도입될 수 있다. 이 방법은 단일 용량의 투여, 미리 정해진 시간 간격으로 반복된 용량의 투여, 및 미리 정해진 시간 간격 동안 지속된(sustained) 투여를 포함한다.
여기에서 사용된, 지속성 방출 매트릭스는 효소적 또는 산/염기 가수분해에 의해 또는 용해(dissolution)에 의해 분해가능한 재료, 통상적으로 폴리머로 만들어진 매트릭스이다. 체내에 삽입되면, 상기 매트릭스는 효소 및 체액에 의해 작용한다. 상기 지속성 방출 매트릭스는 리포솜, 폴리락티드(폴리락티드산), 폴리글리콜리드(글리콜산의 폴리머), 폴리락티드 코-글리콜리드 (락트산과 글리콜산의 코폴리머), 폴리안히드라이드(polyanhydride), 폴리(오르토)에스테르, 폴리펩타이드, 히알루론산, 콜라겐, 황산콘드로이틴, 카르복실산, 지방산, 인지질, 다당류, 핵산, 폴리아미노산, 페닐알라닌, 타이로신, 이소류신과 같은 아미노산, 폴리뉴클레오티드, 폴리비닐 프로필렌, 폴리비닐피롤리돈 및 실리콘과 같은 생체적합성(biocompatible) 재료에 의해 바람직하게 선택된다. 바람직한 생분해성 매트릭스는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 또는 폴리락티드 코-글리콜리드 (락트산 및 글리콜산의 코폴리머) 중 어느 하나인 매트릭스이다.
본 발명에 따른 구조식 Ⅰ의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 보다 특히 구조식 Ⅲ의 화합물, 및 구조식 Ⅰ의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 보다 특히 구조식 Ⅲ의 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 투여량은, 예를 들어, 처리될 병태, 사용되는 특정 조성물, 및 환자의 체중, 키, 성별 및 일반적 건강 상태와 같은 다른 임상적 요소, 체표면적, 투여될 특정 화합물 또는 조성물, 동시에 투여될 다른 약물, 및 투여 경로와 같은 여러 요소에 의존적일 것임은 당업자에게 잘 알려져 있다.
투여 계획(dosage regime)을 결정하는 한 인자는, 투여 후 본 발명에 따른 화합물의 생체이용성(bioavailability)이다.
본 발명에 따른 화합물, 특히 구조식 Ⅰ의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 보다 특히 구조식 Ⅲ의 화합물의 생체이용성은 다양한 조직 및 체액 예컨대 뇌, 혈액, 혈청, 혈장, CSF 등에서 상기 화합물의 농도를 측정하는 것에 의해 결정될 수 있다. 이들 생체이용성 연구는 실험 화합물의 중심 노출(central exposure)의 정도를 측정하는데 사용될 수 있다.
실험 화합물, 특히 구조식 Ⅰ의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 보다 특히 구조식 Ⅲ의 화합물은, 예를 들어 이전에 기재된 바와 같은 적절한 HPLC 분획의 UV-보호와 같이, 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 정량될 수 있다(Dusci 등, 2002). 구조식 Ⅰ의 화합물의 평균 제거 반감기(mean elimination half life)는 경구 급식(gavage) 후 대략 12시간이다. 피크 혈장 농도는 대략 3시간 후에 달성되며, 이는 공개된 데이터와 완전히 일치된다(Homon 등, 1987).
본 발명에서 얻어진 결과로부터, 구조식 Ⅱ의 화합물은 그 약물학적 잠재력을 활용하기에 충분할 정도로, 혈액-뇌 장벽(blood-brain barrier)을 관통가능하다는 것이 명백하다. 100 mg/kg의 용량에서, 4월령 더블 트랜스제닉 마우스의 뇌에서 대략 0.5%의 혈장 농도가 측정되었고, 8월령 싱글 트랜스제닉 마우스의 뇌에서 약 1%의 혈장 농도가 측정되었다.
구조식 Ⅲ의 화합물에 대하여, 8월령 싱글 트랜스제닉 마우스의 뇌에서 약 11%의 혈장 농도에 비해 4월령 더블 트랜스제닉 마우스의 뇌에서 5%의 혈장 농도가 검출될 수 있었다.
구조식 Ⅱ의 화합물 및 구조식 Ⅲ의 화합물은, 각각 인간 지원자의 CSF에서 발견될 수 있는 약 9.5%에 비해(즉, 4 ng/mL; Jaup 및 Biomstrand, 1980), 약 5%의 혈장 농도의 정도로 4월령 더블 트랜스제닉 마우스의 CSF로 들어가는 것이 본 발명의 범주 내에서 또한 나타났다.
구조식 Ⅲ의 화합물은 20%의 혈장 농도의 정도로 4월령 더블 트랜스제닉 마우스의 CSF로 들어가는 것으로 나타났다. 이들 관찰은 50 mg/kg의 복강내 투여 후 3시간 또는 6시간에 약 25%의 혈장 농도의 일정 분획이 CSF에서 검출될 수 있는, 비-트랜스제닉 랫트에서 관찰된 결과와 일치한다.
이들 데이터는 일정한 정도로 구조식 Ⅲ의 화합물이 뇌 내에서 풍부해진다는 것을 제시하고 있다.
뇌 및 CSF에서 본 발명에 따른 및 전술한 바와 같은 화합물, 특히 구조식 I의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 보다 특히 구조식 Ⅲ의 화합물의 농도는, 각각 그 약물학적 잠재력을 활용할 만큼 충분히 높다는 것이 본 발명에서 나타나고 있다.
특히, 뇌 및 CSF에서의 농도는, 각각
(a) 미처리 대조군에 비해 10% 이상, 특히 13% 이상, 더 특히 20% 이상, 보다 특히 26% 이상, 보다 더 특히 30% 이상까지 β-아밀로이드 플라크 로드, 특히 플라크 영역 및 플라크 부피의 저하; 및/또는
(b) β-아밀로이드 플라크 형성의 억제; 및/또는
(c) 미처리 대조군에 비해 특히 질환의 통상적인 진행으로 예측되는 것 미만의 수준으로, 특히 20% 이상의 수준으로, 더 특히 30% 이상의 수준으로, 보다 특히 50% 이상의 수준으로, 보다 더 특히 55% 이상의 수준으로 및 60% 이상까지 아밀로이드 로드의 증가를 지연시키는 것을 가능하게 하는 정도이다.
Thy-1 프로모터(Radde 등, 2005) 하에서, KM670/671NL 돌연변이된(mutated) 인간 APP 및 L166P 돌연변이된 인간 PS 1 모두를 발현하는 뇌 아밀로이드증(Radde 등, 2006)에 대한 매우 공격적인 더블 트랜스제닉 마우스 모델에 의해 제시된 인 비보 알츠하이머 모델에 기반하여, 본 발명에 따른 화합물이 뇌에서 β-아밀로이드 로드를 실질적으로 저하 가능하다는 것을 볼 수 있었다.
인간 아밀로이드 전구체 단백질(APP)을 과잉 발현하는 트랜스제닉(Tg) 마우스는 아밀로이드 생성, 제거, 격리 및 침착에 대한 약물의 영향을 연구하기에 적합한 모델이다. 본 발명의 범위 내에서 사용되는 마우스(APP751S/L)는 3 내지 4 개월에 시작하는 초기 연령에서 아밀로이드 침착을 구성하는 플라크를 발전시키고, 뇌 병리(pathology)의 심각성은 연령의 증가와 상호 관련된다. 언급된 Tg hAPP751 SL 동물(이전 명칭 TASD41)은 신경 조직 특이적 마우스-Thy-1 프로모터의 조절적인 제어 하에서 London (V7171) 및 Swedish (K670M/N671L) 돌연변이로 인간 APP751을 연속적으로 과잉 발현한다. Thy-1 프로모터는 주로 뇌 및 매우 조금 말초(periphery)에서 뉴런에서 높은 발현을 확보한다. London 돌연변이에 기인하여, 높은 수준의 β-아밀로이드 1-42가 뇌의 곳곳에 걸쳐, 주로 피질 및 해마에서 발현된다. 이러한 APP Tg 마우스 모델에 도입된 돌연변이는 FAD와 관련된 것들과 동일하기 때문에, 이러한 모델이 산발성 형태의 AD에 비해 타고난 것으로 보다 상응하는 것으로 주장될 수 있다. 그러나, 산발성 및 FAD 모두에서, 동일한 업스트림 이벤트(β-아밀로이드 1-42 축적)가 시냅스 기능장애 및 CAA의 발병기전에 핵심적인 역할을 하는 것을 주목할 필요가 있다. 따라서, 이러한 모델에서의 발견은 모든 형태의 AD에 대해서 마찬가지로 해석가능(translatable)하다.
본 발명에 따른 실험 화합물의 잠재성을 시험하기 위하여, 매일 경구적(p.o.) 용량이 연장된 시간에 걸쳐서 제공되었다. 테스트 동물의 생후 1 내지 5 달 사이에 다양한 단계에서 한 달의 지속기간 동안 50 mg/kg의 구조식 Ⅲ의 화합물, 및 100 mg/kg의 구조식 Ⅱ의 화합물의 매일 투여는, 염색된 뇌 구획의 입체학적 분석에 의해 입증된 것처럼 β-아밀로이드 플라크 로드의 실질적인 저하를 가져왔다.
이러한 관찰은, 소교세포(microglia) 및 성상세포(astrocyte)에 대해 화합물- 및 비히클 처리된 APPPS1 마우스로부터의 상응하는 입체학적 뇌 섹션의 염색에 의해 얻어진 결과에 의해 지지되었고, 이는 이들 신경염증성(neuroinflammatory) 마커가 β-아밀로이드 플라크 로드와 유사한 방식으로 거동한다는 것을 나타냈다.
동물 모델로 얻어진 결과는, 각각 구조식 Ⅱ의 화합물 및 구조식 Ⅲ의 화합물으로 실험 동물을 처리하는 것이 모델의 통상적인 진행으로 예측되는 것의 약 55% 및 약 60%까지 아밀로이드 로드의 증가를 지연시키는 것을 나타냈다.
이들 결과는 β-아밀로이드에 대한 상이한 항체로의 독립적인 염색 실험에 의해 확인되었다. 매우 유사한 결과가 얻어졌고, 염색된 섹션에서 관찰된 개별적인 저하를 재생하였다.
플라크 부피 및 영역은 각각의 비히클-처리된 대조군에 비교할 때, 각각 구조식 Ⅲ의 화합물 및 구조식 Ⅱ의 화합물의 화합물로 처리된 APPPS1 마우스(4-5월령)에서보다 약 26% 및 13% 더 작은 것으로 나타났다.
본 발명에 따른 화합물, 특히 구조식 I의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 보다 특히 구조식 Ⅲ의 화합물은 또한 상기 화합물을 동물, 특히 포유동물 또는 인간에게 투여하는 것에 의해, 기억력 손상으로 고통받는 동물, 특히 포유동물 또는 인간의 인지 기억 능력을 유지 또는 증가시키고, 특히 인지 기억 능력을 회복시킬 수 있는 것으로 나타났다.
이는 실시예에서 기재된 바와 같이 모리스 수중 미로 과제(Morris Water Maze task)에 트랜스제닉 APP 마우스를 노출시키는 것에 의해 본 출원에서 입증될 수 있었다. 모리스 수중 미로 테스트 시스템에서, 실험 동물의 인지 능력을 테스트하였다. 특히, 하루에 수회 실험(several trial)을 수행하는 고정된 시간의 기간동안 시각적 단서(visual cue)를 사용하여 숨겨진 플랫폼을 발견하는 실험 동물의 능력을 측정하였다. 학습 곡선(learning curve)을 비교함으로서, 인지 능력을 측정할 수 있고, 가능한 약물 효과를 평가할 수 있다.
미터의 수영 통로(길이)로서 초의 탈출 잠시(escape latency)(시간)로서 표현된 전체 행동의 결과는, 모든 처리 군이 학습 가능하고 모리스 수중 미로에서 그들의 행동을 향상시키는 것이 가능하다는 것을 나타낸다. 20 mg/kg의 구조식 Ⅱ의 화합물로 처리된 마우스 및 더 낮은 정도로 1 mg/kg의 구조식 Ⅱ의 화합물로 처리된 마우스는 비 트랜스제닉 비히클 처리된 마우스에 대해 비교가능한(comparable) 탈출 잠시를 나타냈다.
또한, 플랫폼이 풀로부터 취출되고 이전의 타겟 위치에 대한 크로싱의 수 및 타겟 4분원(quadrant)에서의 지속이 주어진 시간 동안 계산되는 탐침 실험에서 얻어진 결과로, 탈출 잠시 결과를 확인하였다. 1 mg/kg 농도의 구조식 Ⅱ의 화합물로 처리된 트랜스제닉 동물은 대조군으로부터의 동물에 비해 유의하게 보다 자주 이전의 타겟 위치를 크로스하였다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 전술한 바와 같은 구조식 I의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 보다 특히 구조식 Ⅲ의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물은, 본 발명의 항체 및, 임의로, 약학적으로 허용가능한 캐리어 및/또는 희석제 및/또는 부형제와, 질환의 치료를 위한 과정과 함께, 산화적 스트레스에 대한 화합물, 항-자가사멸 화합물, 금속 킬레이터(chelator), DNA 수복 억제제, 3-아미노-1-프로판술폰산(3APS), 1,3-프로판디술포네이트(1,3PDS), α-세크레타아제 활성제(α-secretase activator), β- 및 γ-세크레타아제 억제제, 타우 단백질(tau protein), 신경전달물질(neurotransmitter), β-시트 파괴제(sheet breaker), 아밀로이드 베타 제거(clearing)/고갈(depleting) 세포 성분에 대한 유인물질(attractant), 피로글루타메이트화(pyroglutamated) 아밀로이드 베타 3-42를 포함하는 N-말단 잘린 아밀로이드 베타의 억제제, 항-염증 분자, 예를 들어 클로자핀, 지프라시돈, 리스페리돈, 아리피프라졸 또는 올란자핀과 같은 "비정형 향정신성약물(atypical antipsychotics)" 또는 타크린(tacrine), 리바스티그민(rivastigmine), 도네페질(donepezil), 및/또는 갈란타민(galantamine)과 같은 콜린에스테라아제 억제제(ChEIs), M1 작용제 및 임의의 아밀로이드 또는 타우 변형 약물 및 영양 보조제, 예컨대 예를 들면 비타민 B12, 시스테인, 아세틸콜린의 전구체, 레시틴, 콜린, 징코 빌로바(Ginkgo biloba), 아세틸-L-카르니틴, 이데베논, 프로펜토필린, 또는 잔틴 유도체를 포함하는 다른 약물로 구성된 군에서 선택된 화합물을, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 조직 및 기관에서, 특히 뇌에서, β-아밀로이드 플라크의 형성 및 침착과 관련된 병태의 치료에, 다른 생물학적 활성 물질 또는 화합물 또는 상기 물질 또는 화합물을 포함하는 조성물과 조합하여, 특히 여기에 전술한 바와 같은 구조식 I의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 보다 특히 구조식 Ⅲ의 화합물과 같이 본 발명에 따른 화합물과 함께 보충적으로 작용하는 생물학적 활성 물질 또는 화합물과 조합하여 투여될 수 있다.
특히, 구조식 I의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 보다 특히 구조식 Ⅲ의 화합물은 조성물 형태로 타크린, 도네피질, 리바스티그민, 및 갈란타민(galantamine)과 같은 아세틸콜린 에스테라아제 억제제와 함께 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물의 보충적 작용을 가져오는 양으로 아세틸콜린 에스테라아제 억제제 및 구조식 I의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 보다 특히 구조식 Ⅲ의 화합물을 포함하는 보충적 조성물이 제공된다. 아세틸콜린 에스테라아제 억제제는 알츠하이머병 및 관련 장애로 고통받는 환자의 일시적처방(palliative) 치료를 위해 광범위하게 사용된다. 그러나, 모든 시판된 아세틸콜린 에스테라아제 억제제는, 타크린의 경우에, 환자에서 메스꺼움, 구토, 설사, 거식증, 체중 감소와 같은 심각한 부작용을 가져온다. 이들 부작용은 위(stomach)와 같은, 주변 기관에서의 높은 수준의 아세틸콜인에 기인한다. 이들 부작용은, 아세틸콜린 에스테라아제 억제제의 핵심적인 효과는 그대로 둔 채로, 구조식 I의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 보다 특히 구조식 Ⅲ의 화합물과 같은 아세틸콜린 수용체 길항제로서 말초적으로 작용하는 것에 의해 효과적으로 억제될 수 있다.
구조식 I의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 보다 특히 구조식 Ⅲ의 화합물을 포함하는 본 발명에 따른 및 전술한 바와 같은 치료적 조성물 내에 포함되는 활성 성분은 하나 이상의 활성 성분들을 각각 포함하는 둘 이상의 별개의 조성물의 형태로 독립적으로 또는 단일 조성물로서 함께 투여될 수 있다. 또한, 둘 이상의 별개의 조성물의 형태로 독립적으로 투여되는 경우, 상기 별개의 조성물은 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
타겟이 뇌 내에 위치될 때, 본 발명의 일부 구체예는 본 발명의 구조식 I의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 보다 특히 구조식 Ⅲ의 화합물, 및 상기 구조식 I의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 보다 특히 구조식 Ⅲ의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하여 혈액-뇌 장벽(blood-brain barrier)을 가로지른다. 일부 신경퇴행성 질환은 혈액-뇌 장벽의 투과성의 증가와 관련되어, 항체 또는 그 활성 단편이 뇌 내에 쉽게 도입될 수 있게 한다. 혈액-뇌 장벽이 손상없이 존재할 때, 이에 한정되는 것은 아니자만, 물리적 방법, 지질-기반 방법, 및 수용체 및 채널-기반 방법을 포함하는, 이를 가로질러 분자를 수송하기 위한 몇몇 기술분야에 알려져 있는 수단이 존재한다.
혈액-뇌 장벽을 가로질러 화합물을 수송하기 위한 물리적 방법은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 혈액-뇌 장벽을 전체적으로 우회(circumventing)하거나 또는 혈액-뇌 장벽에 개구(opening)를 생성하는 것을 포함한다. 우회 방법은 뇌 내에 직접 주입하는 것 (예를 들어 Papanastassiou 등, Gene Therapy 9: 398-406 (2002) 참조) 및 뇌 내에 전달 장치를 삽입하는 것 (예를 들어, Gill 등, Nature Med. 9: 589-595 (2003); 및 Gliadel Wafers™, Guildford Pharmaceutical 참조)을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 장벽 내에 개구를 생성하는 방법은 초음파 (예를 들어, 미국 특허 공개 제 2002/0038086호 참조), 삼투압 (예를 들어, 고장(hypertonic) 만니톨의 투여에 의해 (Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Vols 1 & 2, Plenum Press, N.Y. (1989))), 예를 들어 브래디키닌(bradykinin) 또는 투과제(permeabilizer) A-7에 의한 투과화(permeabilization) (예를 들어, 미국 특허 제 5,112,596호, 제 5,268,164호, 제 5,506,206호, 및 제 5,686,416호 참조)를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
혈액-뇌 장벽을 가로질러 본 발명의 구조식 I의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 보다 특히 구조식 Ⅲ의 화합물, 및 상기 화합물들을 포함하는 약학적 조성물을 수송하는 지질-기반 방법은, 혈액-뇌 장벽의 혈관 내피 상 수용체에 결합하는 항체 결합 단편에 커플링되는 리포솜 내에 본 발명에 따른 화합물을 캡슐화하는(encapsulating) 것 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2002/0025313호 참조), 및 저밀도 지단백 입자 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2004/0204354호 참조) 또는 아포지단백 E (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2004/0131692호 참조)에 본 발명에 따른 화합물을 코팅하는 것을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
혈액-뇌 장벽을 가로질러 본 발명에 따른 화합물을 수송하는 수용체 및 채널-기반 방법은, 혈액-뇌 장벽의 투과성을 증가시키기 위해 글루코코르티코이드 차단제를 사용하는 것(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2002/0065259호, 제 2003/0162695호, 및 제 2005/0124533호 참조); 칼륨 채널을 활성화하는 것 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2005/0089473호 참조), ABC 약물 수송자(transporter)를 억제하는 것 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2003/0073713호 참조); 항체를 트랜스페린으로 코팅하여 하나 이상의 트랜스페린 수용체의 활성을 조절(modulate)하는 것 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2003/0129186호 참조), 및 본 발명에 따른 화합물을 양이온화하는 것 (예를 들어, 미국 특허 제 5,004,697호 참조)을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
여기에 기재된 주제의 다양한 상세는 여기에 기재된 주제의 범주로부터 벗어나지 않고 변화될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 또한, 앞서의 상세한 설명은 단지 예시를 위한 목적이며, 한정하려는 것이 아니다.
하기 실시예들은 본 발명의 일부 구현예들을 보다 자세히 설명할 것이나, 본 발명을 어떠한 식으로도 한정하는 것으로 간주되어서는 안된다.
기술분야의 당업자의 평균적 수준 및 본 상세한 설명의 관점에서, 당업자들은 하기 실시예들이 단지 예시를 위한 것이며, 본 발명에서 청구된 주제의 범주로부터 벗어나지 않고 많은 변화, 변형 및 수정이 채택될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
A 일반적인 방법론
A1. 제1 연구
Al.l 웨스턴 블롯 및 면역염색
모노클로널 항-PARP 항체를 BD BioScience(Cat# 556 362; 클론 C2-10)로부터 구입하였다. 2차 항-마우스 알칼리성 포스파타아제 컨주게이트를 Sigma (Cat# A9316)로부터 구입하였다. NBT/BCIP-웨스턴 블롯 검출 시약을 Roche Diagnositcs (Cat. # 1681451)으로부터 입수하고, 웨스턴 라이트닝(Western Lightening) CDP-Star 화학발광(chemoluminescence) 검출 키트는 Perkin-Elmer (Cat. # NEL616001 KT)에 의해 제공되었다. 항-PARP 웨스턴 블롯팅 실험을 위해 10% 폴리아크릴아미드 겔 상에서 단백질을 분리하고, 니트로셀룰로오스 상으로 블롯하였다. 0.1 % Tween-20 (TBST)을 함유하는 Tris 완충 염수 중 5% 탈지 분유 분말로 블롯을 블로킹하고; 분유 분말 TBST에서 1:1000 희석을 사용하여 항-PARP 항체를 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. TBS-T를 사용하여 블롯을 이어서 3회 세척하였다. CDP-Star 검출을 위해 1:5000 및 NBT/BCIP 검출을 위해 1:1000의 희석으로 2차 항체를 사용하였다. 다양한 Sir-2 함유 분획으로부터의 겔을 니트로셀룰로오스 막 상으로 블롯하고 이어서 시각화하였다. Sir-2 염색을 위해 하기 항체를 사용하였다 : 1차 Ab: 항-Sir 2 (Upstate, Biomol 07-131 ; Lot:22073); 5% BSA/1xTBST 중 1:5000; 2차 Ab: 항-Rabbit PE(A- 0545) 5% BSA/1xTBST 중 1:1000; 웨스턴 블롯에서 인간 APP를 특이적으로 검출하기 위하여 인간 Aβ의 잔기 1-17을 인식하는 마우스 모노클로널 항체 6E10을 사용하였다(Signet, Dedham, MA).
A1.2 생체이용성 실험
상기 화합물의 생체이용성을 숫컷 루이스 랫트(207 +/- 9g)에서 측정하였다. 경구 적용을 위해서 AC91 화합물을 수중 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스에서 제형화하였다. AC-92을 DMSO에서 제조하고, 무균 포스페이트 완충 염수에서 희석하였다(최종 DMSO 농도 1.0%). AC91을 경구 급식에 의해 투여하고, AC-92를 복강내 주사에 의해 투여하였다. 치사량의 마취제를 투여한 후 3 및 6시간에 랫트를 희생시켰다. 심장 천자(cardiac puncture)를 통해 혈액을 채취하였다. 전체 혈액을 4℃에서 60분 동안 가만히 두어 혈청을 얻고; 항-응고제로서 헤파린을 사용하여 혈장을 얻었다. 희생 후 즉시 대후두공을 통해 CSF를 수집하였다. 두개골을 열고 우측 피질의 간단한 절개에 의해 뇌 물질을 수집하였다. 수집 후 즉시 액체 질소를 사용하여 샘플을 스냅 냉동시켰다. 모든 절차는 동물 실험에서 적용가능한 독일 및 EU 법에 부합되게 수행하였고, 연구는 정부 지정 윤리 위원회에 의해 승인되었다.
A1.3 뇌 아밀로이드증에 대한 트랜스제닉 모델 : APPPS1 실험
트랜스제닉 모델 및 뇌 섹션의 상응하는 스테롤로지컬 분석(sterological analysis)은 Mathias Jucker 교수[세포신경학부(Department of Cellular Neurology), Hertie-institute for Clinical Brain Research University of Tubingen, Otfried-Muller Strasse 27, D- 72076 Tubingen, Germany]에 의해 제공되었다. APPPS1 트랜스제닉 마우스는 Thy-1 프로모터 성분(Radde 등, 2005) 하에서, KM670/671NL 돌연변이된(mutated) 인간 APP 및 L166P 돌연변이된 인간 PS1 모두를 발현한다. 뇌 아밀로이드증(Radde 등, 2006)에 대한 매우 공격적인 더블 트랜스제닉 마우스 모델에 의해 제시된 인 비보 알츠하이머 모델에 기반하여, 본 발명에 따른 화합물이 뇌에서 β-아밀로이드 로드를 실질적으로 저하 가능하다는 것을 볼 수 있었다. 생후 126일(126 days after birth (DAB)) 령에서부터 158 DAB 까지 상기 화합물로 이들을 처리하였다. 마우스를 비히클(0.5% 메틸 셀룰로오스, 0.25% 레시틴, 0.1% 미세결정성 셀룰로오스)로 또는 다크 사이클 후 휴식 기간의 첫번째 1/3에 상응하는 시간에 하루에 한번 급식에 의해 0.25% W/V 레시틴, 0.5% W/V 메틸 셀룰로오스에 현탁된(suspended) AC91(100 mg/kg)의 상업적인 제형으로 처리하였다. 투여 기간을 완료하고, 치사량의 마취제로 동물을 희생시키고 이어서 심장 천자(cardiac puncture)에 의해 혈액을 수집하고, 약물 및 상응하는 펩타이드의 분리 및 추출을 위해 뇌 물질을 회수하였다. 수집 후 즉시 액체 질소를 사용하여 샘플을 스냅 냉동시켰다. 모든 절차는 동물 실험에서 적용가능한 독일 및 EU 법에 부합되게 수행하였고, 연구는 정부 지정 윤리 위원회에 의해 승인되었다. 뇌를 제거하고 4% PFA에서 4℃에서 후고정하고(postfixed), 30% 수크로오스에서 탈수하고 냉동하였다. 일련의 관상 시리얼(coronal serial) 40μm 섹션을 마이크로톰으로 절단하고, 동해방지제(PBS 중 30% 글리세롤, 45% 에틸렌글리콜)에 수집하고, 사용시까지 -20℃에서 보관하였다.
여러곳에 기재된 면역조직화학용으로 프리-플로팅(free-floating) 섹션을 처리하였다(Stalder 등, 2005). 요약하면, TBS에서 섹션을 세척하고, 0.3% Triton-X- 100 (Fisher, Fair Lawn, NJ)에서 3% 염소 또는 당나귀 혈청(Vector Laboratories Inc., Bυrlingame, CA)으로 블록하였다. 상기 섹션을 2% 혈청 및 0.3% Triton-X-100 중 4℃에서 1차 항체와 함께 밤새 인큐베이션하고, TBS로 3회 세척하고, 비오틴-컨주게이트된 2차 항체와 함께 3시간 동안 인큐베이션하였다. TBS 세척을 반복한 후, SG 블루(Vectastain ABC elite kit; Vector Laboratories)와 착물을 형성함으로서 섹션을 염색하였다. 사전세정된 글래스 현미경 슬라이드(Superfrost® Plus; Langenbrinck, Teningen, Germany)에 섹션을 올려두고, 알코올 시리즈로 탈수하고, 크실렌에서 처리하고, 크실렌 용해성 마운팅 매체(xylene soluble mounting medium)(Pertex®; medite GmbH, Burgdorf, Germany)에서 커버슬립하였다. 아밀로이드 로드는 전체 신피질에 걸쳐서 매 12번째 섹션으로 추정되었다.
A1. 제2 연구
7월(± 2 주)령 암컷 APP Tg 및 nTg 마우스를 사용하여 행동 마커(behavioral marker)에서 2개의 실험 화합물(AC-91 , AC-92)의 효능을 평가하기 위하여 제2 연구를 디자인하였다.
그에 따라, 마우스를 33일 동안 처리하고, 처리 기간의 마지막에 모리스 수중 미로 및 추가적으로 물체 인식 과제(Object Recognition Task)로 행동을 평가하였다.
A2.1 동물
7 월(± 2 주)령 및 C57BL/6xDBA 백그라운드를 가지는 암컷 Tg 및 nTg 마우스를, 처리 그룹 1 내지 9 (그룹 3 내지 7에 대하여 n = 20, 그룹 1, 2, 8 및 9에 대하여 n = 15)로 랜덤으로 할당하였다. 7월령에 시작하여 동물들에게 비히클, AC-91 및 AC-92의 투여를 행하고 매일 경구 적용으로 33일까지 지속하였다. 본 연구를 위해 사용된 모든 동물들은 검은 눈을 가졌고, MWM 풀 외부의 랜드마크를 인지할 것으로 보였다. 그러나, 동물의 시력이 나쁜 경우는 배제되어야만 했는데, 이것은 연구에 첨부되는 리저브(reserve)를 포함하여 모든 동물들에 대해 처리를 시작하기 전에 식별가능한 플랫폼 트레이닝, 소위 예비 테스트(pretest)로 조절되었다. 특정 동물에 대해 시력 핸디캡이 확인되는 경우, 그 마우스는 연구로부터 배제되었다.
A2.2 재료
ACI-91 디히드로클로라이드 수화물을 Tocrts Cookson Ltd., Bristol BS11 9XJ, UK로부터 입수하고, Anawa Trading SA에 의해 전달되었다.
ACI-92, 유리 염기는 ProteoSys, Mainz, Germany에 의해 합성 및 제공되었다.
A2.3 처리
130 (+ 8 리저브) 트랜스제닉 및 30 (+ 3 리저브) 비-트랜스제닉 마우스를 실험 화합물(투여 AC-91 및 투여 AC-92) 또는 비히클(각각, 2xPBS 및 Tween 80)을 수용하는 8 그룹으로 할당하였다. 33일 동안 매일 10ml/kg/b.w.의 양으로 경구 급식을 통해 화합물 또는 비히클을 투여하였다.
A2.4 분석
마우스 혈장, CSF 및 뇌 균질화(homogenate) 샘플 중 AC 1-91 및 ACI-92의 측정은 UPLC-MS/MS(Qualify Assistance SA, Technoparc de Thudinie 2, B-6536 Doπstiennes, Belgium)에 의해 행하였다.
A2.5. 행동 실험( Behavioral Testing )
A2.5 1 물체 인식 과제에서 행동 실험
물체 인식 과제는 인간 및 설치류를 포함하는 종들에서 진화적으로 보존되는, 시각 인식 기억을 측정하는 행동 패러다임이고, 이는 해마를 필요로 한다. 물체 인식 과제는 다른 곳에 기재된 바와 같이 수행되었다(Dewachter 등,. 2002). 요약하면, 마우스를 1시간 동안, 박스 아랫쪽에 위치된 램프에 의해 희미하게 비춰지는 반투명 바닥 및 어두운 세로 벽을 갖는 플렉시글래스 박스(Plexiglas box)(48x48 cm)에 적응시켰다. 다음날, 동물을 동일한 박스에 두고 10분 습득 시험(acquisition trial)을 행하였다. 이 시험 도중, 마우스들을 두 물체 A 및 C의존재 중 플렉시글래스 박스에 개별적으로 위치시켰다. (동물의 코가 ~1 cm의 거리에서 물체를 향할 때) 물체 A를 탐구하는데 소비된 시간을 측정하였다. 10분 유지 시험 도중(제2 시험), 이를 3시간 뒤 수행하고, 물체 C를 새로운 물체 B로 대체하였다.
그에 따라, 새로운 물체 B는 박스 내에서 친숙한 물체(물체 A)과 함께 위치되었다.
동물이 두 물체를 탐구하는데 소비하는 시간(tA 및 tB)을 기록하였다. 두 물체를 탐구하는데 소비된 시간 대비 새로운 물체를 탐구하는데 소비된 시간의 비율 [(tB/(tA + tB}) × 100]로서 정의된 인지 지수(RI)를 사용하여 비-공간적 기억을 측정하였다. 행동을 비디오 트랙하였다.
A2.5.2 모리스 수중 미로(MWM)
100cm 직경의 검은색 원형 풀에서 모리스 수중 미로 과제를 수행하였다. 22± 1℃의 온도로 수돗물을 채우고, 풀을 4 섹터로 시각적으로 분리하였다. 투명한 플랫폼(8 cm 직경)을 물 표면 아래 약 0.5cm에 위치시켰다. 예비 테스트를 제외하고, 전체 테스트 세션 도중, 플랫폼을 풀의 남서쪽 4분원에 위치시켰다.
4일 동안 지속되는 트레이닝 세션 하루 전날 동물들을 소위 "예비-테스트"(두 번의 60초 지속되는 시험)를 수행하여 각 동물의 시력이 정상인지를 확인해야 한다. 이러한 과제를 만족한 동물들만이 MWM 실험에 참여했다.
MWM 과제에서, 각 마우스는 4 연속일에 3회 실험을 해야했다. 단일 실험은 최대 1분 동안 계속되었다. 이 때, 마우스는 숨겨진, 아주얇은(diaphanous) 타겟을 발견할 기회를 가졌다. 만일 동물이 물로부터 나가는 "길(way)"을 발견할 수 없는 경우, 연구자는 플랫폼으로 마우스를 안내하거나 또는 여기에 두었다. 후에 각각의 실험 마우스는 플랫폼에서 10-15초 동안 쉬게 하였다.
이 때, 마우스는 주변을 둘러볼 기회를 가졌다. 연구는 어두운 빛 조건 하에서 수행되어, 트래킹 시스템을 부정적인 영향으로부터 보호하였다(Kaminski; PCS, Biomedicai Research Systems). 풀을 둘러싼 벽에, 마우스들이 그들의 방향에 대한 랜드마크로서 심볼을 활용할 수 있는, 검은, 볼드체의 기하학적 심볼(예를 들어 원형 또는 정사각형)을 가진 포스터를 고정하였다.
실험당 한 수영 그룹은 5 내지 6마리의 마우스로 구성되어, 약 5 내지 10분의 실험진행(infertrial) 시간이 확보되었다. 탈출 잠시(마우스가 숨겨진 플랫폼을 발견하고 그에따라 물에서 탈출하는데 요구되는 - 시간[초]), 경로(타겟에 도달하는 궤적의 길이[미터]) 및 골 4분원(goal quadrant)에서의 지속의 정량을 위하여, 컴퓨터화된 트래킹 시스템(computerized tracking system)을 사용하였다. 컴퓨터는 풀의 중심 위에 위치된 카메라에 접속되었다. 카메라는 마우스의 꼬리에 작은 헤어그립으로 고정된 발광 다이오드(LED)의 신호를 검출하였다.
4일째의 마지막 실험 후 24시간에, 마우스들은 소위 탐침 실험을 만족해야 했다. 이때, 플랫폼을 풀로부터 제거하고, 1분 탐침 실험 도중; 연구자는 이전의 타겟 위치에 걸쳐 크로싱의 수를 계산했다. 추가적으로 이 4분원 뿐 아니라 나머지 3개의 4분원에서 지속을 계산했다. 이 실험 내내 마우스는, 아무리 자연형이라고 해도, 플랫폼으로부터 어떠한 단서도 얻지 못했다.
A2.6. 통계
모든 구해진 파라미터들에 대해 평균 및 평균 표준 오차(SEM)를 계산하였다.
파라미터성 또는 비-파라미터성 ANOVA, 이어서 데이터 분포에 의존한 Newman Keuls 또는 a Dunn's Multiple Comparison 테스트에 의해 행동 데이터를 비교하였다.
파라미터성 ANOVA에 이어서 Newman Keuis 복합 비교 포스트-혹(post-hoc) 테스트에 의해 또는, 가우스 분포가 누락된 경우, 비-파라미터성 Kruskal Wallis ANOVA에 이어서 Dunn's Multiple 비교 테스트에 의해 차이를 구했다. 몇몇 그룹이 유사한 평균을 갖는다는 사실에 기인한 ANOVA에서의 차이점을 너무 작게 추산하지 않기 위해서, 데이터가 통상적으로 분포된 것으로 나타난 경우, 파라미터적으로 짝짓지 않은, 투테일드(twotailed) T-테스트에 의해 그룹 차이점을 평가하였고; 그렇지 않으면, 비-파라미터성 만 휘트니 U-테스트에 의해 그룹들을 비교하였다. 그룹 내 제외자(outlier)는 Grubbs 테스트에 의해 검출하고, 모든 계산값들로부터 제외하였다.
B 실험
B1. 제1 연구
B1.1 비-트랜스제닉 랫트에서 생체이용성 연구
중심 노출(central exposure)의 정도를 측정하기 위하여, 생체이용성 연구를 실시하였다. 한 세트의 실험에서, 16 마리 랫트들에게 50 mg/일의 AC-91 또는 AC-92를 공급하고, 3시간 또는 6시간 후 죽였다. 64마리 동물의 혈장 및 뇌척수액 (CSF)을 수집하고, 전술한 바와 같이 244 nm 및 330 nm 에서 적절한 HPLC 분획의 UV-검출에 의해 AC-91 및 AC-92을 정량하였다(Dusci 등, 2002). AC-91의 평균 제거 반감기는 경구 급식 후 대략 12시간이다. 3시간 후, 피크 혈장 수준이 달성되었으며, 이는 간행된 데이터와 완전히 일치된다(Homon 등, 1987). 50 mg/kg AC-91의 경구 투여 후 3시간에, 약 900 fMoles/μl 혈장이 검출될 수 있고, 이는 6시간 후 대략 200 fMoles/μl로 감소되었다. 주 대사물 des-메틸-AC-91에 대하여, 상응하는 값들은 각각, 370 및 180 fMoles/μl이었다. 전술한 조건 하, CSF에서 어떠한 AC-91 또는 dm-AC-91도 검출되지 않았고, 이는 설치류에서 AC-91의 혈액 뇌 장벽(BBB) 투과성의 보고서와 일치된다. 이 상황은 인간에서는 약간 상이한데, 여기에서는 혈장에서 이용가능한 약 10%의 AC-91 화합물이 CSF 내로 이동한다(Jaup 및 Blomstrand, 1980). des-피페라지닐 대사물 AC-92에 관하여, 단지 약 20 fMoles/μl의 화합물만이 혈장에서 50 mg/kg AC-91의 경구 투여 후 3시간에 발견되었지만, CSF에서 유사한 양이 발견되었다. 이들 양은 6시간 후 혈장에서 약간 감소되었지만, CSF에서 3배 넘게 약 75 fMoles/μl까지 감소되었다. 따라서, AC-92는 뇌에서 일정한 정도까지 풍부해진다. AC-92 그 자체는 3시간 또는 6시간에 BBB에 매우 잘 침투하고, 50 mg/kg의 복강내 투여 후 혈장에서 측정된 AC- 92 화합물의 약 25%의 일정한 분획이 CSF에서 검출될 수 있다.
B1.2 APPPS1 실험에서 플라크 로드, 플라크 부피 및 영역의 측정
뇌 아밀로이드증에 대한 매우 공격적인 더블 트랜스제닉 마우스 모델을 사용하여 인 비보 실험을 수행하였다(Radde 등,., 2006). Thy-1 프로모터(Radde 등, 2005) 성분 하에서, KM670/671NL 돌연변이된 인간 APP 및 L166P 돌연변이된 인간 PS1 모두를 발현하는 APPPS1 트랜스제닉 마우스를 생후 126일(DAB) 령에서부터 158 DAB 까지 상기 화합물로 처리하였다. 마우스들을 상기 A3에서 기재된 바와 같이 처리하였다. 투여 기간의 완료시, 샘플들을 동물들로부터 취하고, 여기에서 전술한 바와 같이 액체 질소를 사용하여 스냅 냉동시켰다(상기 섹션 A3을 참조한다).
테스트 동물의 생후 1 내지 5개월 사이의 다양한 단계에서 1달의 지속기간 동안 50 mg/kg AC-92 또는 100 mg/kg AC-91의 매일 p.o.투여는 β-아밀로이드 로드의 실질적 저하를 가져왔다. 소교세포 및 성상세포에 대해 AC-91- 및 비히클 처리된 APPPS1 마우스로부터의 상응하는 입체학적 뇌 섹션의 염색은, 이들 신경염증성 마커가 β-아밀로이드 플라크 로드와 유사한 방식으로 거동한다는 것을 나타냈다. 염색된 섹션(동물당 n=13 내지 18 섹션)의 입체학적 분석에 기반하여, 본 실험에서 비히클 처리된 마우스들은 3개월에 0.82% 및 5개월에 3.27%의 피질 아밀로이드 로드를 나타냈다. 상기 모델에서, 뇌에서의 플라크 로드는 연령과 함께 대략 기하급수적으로 증가하는 것으로 알려져 있다(Radde 등, 2005). 이들 침착 동역학에 기반하여, 각각 2 내지 3 개월에 ca. 0.45%, 및 4 내지 5 개월에 1.01%의 플라크 로드의 증가가 추정된다. 그러므로, 2 및 4개월에서 APPPS 마우스들의 백그라운드 플라크 로드는 ca. 0.37% 및 2.26%인 것으로 추정되고, 따라서 뇌 아밀로이드증의 심각성이 증가하는 상태를 제공한다. 존재하는 플라크 로드를 반대로 하는 다운스트림 프로세스 또는 플라크의 최초 형성이 상응하는 약물 효과와 관련되어있는지와 무관하게, 이들 상태는 통찰력을 제공하기에 적절한 것이 되어야 한다.
선택된 상태 하에서, 약물 투여 후 플라크 침착의 완전한 저지는 예를 들어, 약 2.3% 정도의 5개월 플라크 로드를 가져왔고, 플라크 침착의 50% 저하는 약 2.8% 정도의 플라크 로드를 가져왔다. 3월령 동물들에 대한 상응하는 값은 0.4 및 0.6%이다. 3개월 후 AC-92-처리된 동물들, 및 5개월에서 AC-91 처리된 마우스들은 0.61 및 2.86%의 아밀로이드 로드를 가졌으며, 이는 상기 처리가 상기 모델의 통상적인 진행으로 예측되는 것의 55% 및 60%까지 아밀로이드 로드의 증가를 지연시킨다는 것을 나타낸다. 개별적인 섹션(동물 당 13 내지 18 섹션, 그룹 당 5-8 동물)의 플라크 로드에 기반하여, 상응하는 그룹들 간의 차이점은 p-값 < 0.0001로 유의하였고, 반면 동물 평균 플라크 로드에 기반하여, 각각 p < 0.03 및 0.09에서, 그룹들은 상이하였다. 뇌의 나머지 제2의 절반의 일부는 β-아밀로이드에 대해 상이한 항체로 염색된 웨스턴 블롯을 위해 독립적으로 사용하였다. 매우 유사한 결과가 얻어졌고, 염색된 섹션에서 관찰된 개별적인 저하가 재생되었다. 3개월 후 AC-92-처리된 동물들, 및 5개월에 AC-91-처리된 마우스들의 뇌 섹션을, 소교세포에 대한 마커로서 이온화된 칼슘 결합 어댑터 분자 1(Iba1)으로 폴리클로널 항체로 염색하였다. 연속적인 시리얼 섹션을 신경교원섬유 산 단백질(GFAP)에 대한 폴리클로널 항체로 염색하였다.
각각의 비히클-처리된 대조군에 비해 AC-92-처리된(2-3 개월) 및 AC-91 처리된 APPPS 1 마우스들(4-5 개월)에서 플라크 부피 및 영역은 약 26% 및 13% 더 적었다.
B2 제2 연구
B2.1 트랜스제닉 마우스에서 ACI-91 및 ACI-92 수준
각각 1, 5, 20 및 100 mg/kg의 ACI-91 및 50 mg/kg ACI-92의 용량으로, 및 100 mg/kg의 ACI- 91 및 50 mg/kg ACI-92의 용량으로 33일 동안, 각각 hAPP 싱글 트랜스제닉 마우스(JSW, Graz) 및 hAPP-PS1 더블 - 트랜스제닉 마우스(Synovo, Tubingen)의 처리 후, 혈장, CSF 및 뇌 균질물 중 ACI-91 및 ACI-92의 양을 측정하였다.
결과는 ACI-91이 작은 정도로 혈액-뇌 장벽을 통과하는 것을 나타낸다. ACI-91의 100 mg/kg 용량에서, 0.5% 미만의 혈장 농도가 4월령 더블 트랜스제닉 마우스의 뇌에서 측정되었다. 비교 : ACI-91의 100 mg/kg 용량에서, 1% 미만의 혈장 농도가 8월령 싱글 트랜스제닉 마우스의 뇌에서 측정되었다.
4월령 더블 트랜스제닉 마우스에서 ACI-91의 ACI-92로의 대사는 검출되지 않았다. 대조적으로, 8월령 싱글 트랜스제닉 마우스에서 ACI-91은 약 0.5%의 정도로 혈장에서 ACI-92로 대사되었다.
ACI-92는 약 5%의 혈장 농도 정도로 4월령 더블 트랜스제닉 마우스의 뇌로 들어간다. 비교 : ACI-92는 약 11%의 혈장 농도 정도로 8월령 싱글 트랜스제닉 마우스의 뇌로 들어간다.
ACI-91은 약 5%의 혈장 농도 정도로 4월령 더블 트랜스제닉 마우스의 CSF로 들어가고, 이에 비해 인간 지원자의 CSF 내로 9.5% 들어간다(즉. 4 ng/mL; Jaup 및 Blomstrand, 1980).
ACI-92는 20%의 혈장 농도 정도로 4월령 더블 트랜스제닉 마우스의 CSF로 들어간다.
B2.2 행동적, 생화학적 및 조직학적 마커에서 두 실험 화합물(AC-91, AC-92)의 효능의 평가
인간 아밀로이드 전구체 단백질(APP)을 과잉-발현하는 트랜스제닉(Tg) 마우스는 아밀로이드 생성, 제거, 격리 및 침착에 대한 약물의 영향을 연구하기에 적합한 모델이다. 본 연구에 사용된 마우스들(APP751S/L)은, 3 내지 4 개월에 시작하는 초기 연령에서 아밀로이드 침착물로 구성된 플라크가 성장하고, 뇌 병리학의 심각성은 증가하는 나이와 연관성이 있다.
언급된 Tg hAPP751SL 동물들(이전의 이름 TASD41)을 신경 조직 특이적 마우스-Thy-1 프로모터의 조절적인 제어 하에서 London (V717I) 및 Swedish (K670M/N671L) 돌연변이로 인간 APP751을 연속적으로 과잉 발현한다. Thy-1 프로모터는 주로 뇌 및 매우 조금 말초(periphery)에서 뉴런에서 높은 발현을 확보한다. London 돌연변이에 기인하여, 높은 수준의 β-아밀로이드 1-42가 뇌의 전 영역에 걸쳐, 주로 피질 및 해마에서 발현된다. 이러한 APP Tg 마우스 모델에 도입된 돌연변이는 FAD와 관련된 것들과 동일하기 때문에, 이러한 모델이 산발성 형태의 AD에 비해 타고난 것으로 보다 상응하는 것으로 주장될 수 있다. 그러나, 산발성 및 FAD 모두에서, 동일한 업스트림 이벤트(β-아밀로이드 1-42 축적)가 시냅스 기능장애 및 CAA의 발병기전에 핵심적인 역할을 하는 것을 주목할 필요가 있다. 따라서, 이러한 모델에서의 발견은 모든 형태의 AD에 대해서 마찬가지로 해석가능하다.
B2.2.1 전체적 관찰(General Observation)
전체 171에서 처리 시작시에 6.5 월령의 암컷 hAPP Tg 및 nTg 마우스를 연구에 투입하였다. 이들 마우스들 중, 처리 기간이 완료되기 전에 16마리(14 Tg 및 2 nTg 마우스)가 원인 불명으로 죽었다. 사망률 > 10%로, 본 연구는 명백하게 23의 비교가능한 연구에 사용된 hAPP 마우스들의 평균 사망률 미만이다(Appendix 7을 참조한다). 일반적으로, 동물들은 비히클(2 × PBS 및 Tween 80) 또는 양자의 테스트 아이템 AC-91 (4개의 상이한 농도로) 및 B로의 처리를 잘 견뎌냈다. 처리를 수행하는 사람들은 적용 도중 또는 후에 어떠한 명백한 통증 반응도 보고하지 않았다. 또한, 처리 기간 도중 체중의 증가에 대한 어떠한 부정적인 영향도 볼 수 없었고, 이어서 처리군 I (ntg Tween 80)의 체중 손실도 처리 시작 및 끝 사이에 유의하지 않았다. 왼쪽 반구의 습윤 중량은 어떠한 처리에 의해서도 영향받지 않았다.
B2.2.2 행동 결과
행동 조사의 결과를 나타내고, 물체 인식 과제(ORT)에서 얻어진 결과를 나타낸다. tg 및 nfg 마우스들이 RI에 있어서 유의하게 상이하지 않는다는 사실에 기인하여, 이러한 기억력 테스트는 확인에 실패하였고, 이는 따라서 이러한 Tg 마우스 라인에서 기억력 실험을 위한 것이 아니다. 모리스 수중 미로의 결과는 33일 동안 지속되는 처리의 마지막에 두 처리군으로부터의 인지 기능을 밝혀냈다. 4일의 기간에 걸쳐, 시각적 단서를 사용하여 숨겨진 플랫폼을 발견하는 능력이 하루 3 실험을 수행하여 측정되었다. 학습 곡선의 비교에 의해, 인지 능력이 체크 가능하고, 가능한 약물 효과를 평가 가능하다.
초단위로 탈출 잠시(시간)로서 전체적인 성능의 결과 및 미터 단위로 수영 경로(길이)로서의 결과는 4일의 각각에 각 그룹의 평균으로서 기록된다. 일반적으로, 모든 처리군들은 학습 가능하고 모리스 수중 미로에서 그들의 성과를 향상 가능하다는 것이 언급될 수 있다. 상이한 처리 군 사이에 어떠한 유의한 차이점도 발생하지 않았다. 그러나, 20 mg/kg AC-91 및 더 적은 정도(lesser extent) 1 mg/kg까지로 처리된 마우스들은, ntg 비히클 처리된 마우스들에 비해 비교가능한 탈출 잠시를 나타냈다. 다른 농도의 AC-91 또는 화합물 B로 처리된 마우스들은 과거(historic) tg 그룹에서 관찰된 것과 유사한 약한 성과를 나타냈다.
탐침 실험 도중, 플랫폼을 풀로부터 제거하고, 이전의 타겟 위치에 걸친 크로싱의 수 뿐 아니라 타겟 4분원에서의 지속을 30초 동안 계산했다. 추가적으로 이 4분원 뿐 아니라 나머지 3개의 4분원에서 지속을 계산했다. 이 실험 내내 마우스는, 아무리 자연형이라고 해도, 플랫폼으로부터 어떠한 단서도 얻지 못했다. 농도 1 mg/kg에서 AC-91로 처리된 트랜스제닉 동물들은 Tween 80 비히클 그룹으로부터의 동물들에 비해 보다 자주 유의하게(p<0.05) 이전의 타겟 위치를 크로스하였다.
용량 100mg/kg를 제외하고, AC-91로 처리된 마우스들은, ntg 마우스들과 유사한 결과를 나타냈음에도 불구하고, 1일째 실험 1(모리스 수중 미로 트레이닝에서의 제1 실험) 및 4일째 실험 3(마지막 실험) 사이의 시간 및 길이의 향상을 분석한 것은 유의한 그룹 상이점을 나타내지 않았다.
B2.3. 효과의 요약 및 결론
처리 후 관찰가능했던 효과 :
과거 그룹과 비교시, AC-91은 모리스 수중 미로 과제를 수행함에 있어서 향상을 가져왔고; 농도 1 및 20 mg/kg으로 처리된 마우스들의 탈출 잠시는 과거 그룹에 비해 감소하였다. 탐침 실험에서, 20 mg/kg의 농도로 AC-91로 처리된 마우스들은 비히클 그룹(Tween 80)으로 처리된 동물들에 비해 보다 자주 유의하게(p<0.05) 이전의 플랫폼 위치를 크로스하였다. AC-92로 처리된 마우스들은 Tween 80 마우스들에 대해 어떠한 사이점도 나타내지 않았다. 100mg/kg로의 추가적인 용량 증가는 기억력을 향상시키지 않았다.
축약어의 리스트
Aβ 베타 아밀로이드
Aβ1-40, AB1-42 베타 아밀로이드 단편 1-40, 1-42
AC-91 피렌제핀
AC-92 LS-75
APP 아밀로이드 전구체 단백질(amyloid precursor protein)
AD 알츠하이머병(Alzheimer's disease)
b.w. 체중
C57BL/6xDBA Tg 및 nTg 마우스들의 백그라운드
CAA 뇌 아밀로이드 맥관병증(Cerebral amyloid angiopathy)
CSF 뇌척수액
ELISA 효소 면역 측정법(enzyme-linked immunosorbent assay)
FAD 가족성 알츠하이머병
hAPP 인간 아밀로이드 전구체 단백질
JSW CNS JSW CNS Research, Forschungslabor GmbH
MWM 모리스 수중 미로(Morris Water Maze)
n 수(number)
n.a. 적용 불가(not applicable)
n.m. 측정 불가(not measurable)
ORT 신규 물체 인식 과제(New Object Recognition task)
nTg 비-트랜스제닉(non-transgenic)
p.o. 경구적으로(per orally)
PBS 포스페이트 버퍼 염수(Phosphate buffer saline)
RT 또는 r.t. 실온
SDS 소듐 도데실 설페이트
SEM 평균 표준 오차(Standard error of means)
TBS TRIS 완충 염수(buffered saline)
Tg 트랜스제닉
참조 리스트
Figure pct00033
특허 문헌
Figure pct00034
Figure pct00035

Claims (52)

  1. 하기 구조식 I의 화합물, 또는 그의 염 또는 유도체, 또는 약학적 유효량으로 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물로서,
    Figure pct00036

    여기서 A 및 B는 N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원(membered) 환이며, 여기서 상기 환은 할로, 예를 들어, F, Cl, Br, 또는 I, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알콕시, 아미노, C1-C4-알킬-아미노, 또는 디(C1-C4-알킬) 아미노로 임의로 모노- 또는 폴리치환되고,
    W는 S, O, NR1 또는 CHR1이고,
    R1은 수소, Y 또는 COY이고,
    R2는 수소 또는 C1-C4-(할로)-알킬이고, 또한
    Y는 C1-C6(할로)알킬, 또는 C3-C8 시클로-(할로)알킬이고, 여기서 상기 알킬 또는 시클로알킬기는 N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원(membered) 환으로 임의로 치환되고, 여기서 상기 환은 할로, C1-C4-(할로)알킬, C1-C4-(할로)알콕시, 아미노, C1-C4-알킬 아미노, 디(C1-C4-알킬) 아미노 또는 Z로 임의로 모노- 또는 폴리치환되고,
    여기서 Z는 그룹 N(R4)2로 ω-치환된 C1-C6(할로)알킬기이고, 여기서 각각의 R4는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, 또는 CO-C1-C8-알킬이거나 또는 여기서 모든 R4는 함께, N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원(membered) 환이고, 여기서 상기 환은 할로, C1-C4 (할로)-알킬 및 C1-C4 (할로)알콕시로 임의로 모노- 또는 폴리치환되고,
    동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 뇌에서
    (a) 미처리 대조군(untreated control)에 비해 10% 이상, 특히 13% 이상, 더 특히 20% 이상, 보다 특히 26% 이상, 보다 더 특히 30% 이상까지 β-아밀로이드 플라크 로드, 특히 플라크 영역 및 플라크 부피를 저하, 및/또는
    (b) β-아밀로이드 플라크 형성을 억제, 및/또는
    (c) 미처리 대조군에 비해 특히 질환의 통상적인 진행으로 예측되는 것 미만의 수준으로, 특히 20% 이상의 수준으로, 더 특히 30% 이상의 수준으로, 보다 특히 50% 이상의 수준으로, 보다 더 특히 55% 이상의 수준으로 및 60% 이상까지(up to 60% or more) 아밀로이드 로드의 증가를 지연하는, 화합물 또는 그의 염 또는 유도체, 또는 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 구조식 I의 화합물이 하기 시클릭기 A 및 시클릭기 B를 포함하고,
    Figure pct00037

    여기서 X는 N 또는 CR3이고,
    R3은 각각의 경우에 독립적으로 할로, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알콕시, 아미노, C1-C4-알킬-아미노, 또는 디(C1-C4-알킬)아미노이고,
    m은 0-2의 정수인 것인, 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    상기 구조식 I의 화합물이 하기 시클릭기 A를 포함하고,
    Figure pct00038

    여기서 X는 N이고,
    R3은 할로, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알콕시, 아미노, C1-C4-알킬-아미노, 또는 디(C1-C4-알킬)아미노이고,
    m은 0-2의 정수인 것인, 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 구조식 I의 화합물이 하기 시클릭기 B를 포함하고,
    Figure pct00039

    여기서 X는 CH이고,
    R3은 할로, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알콕시, 아미노, C1-C4-알킬-아미노, 또는 디(C1-C4-알킬)아미노이고,
    m은 0-2의 정수인 것인, 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
    W는 NR1 이고,
    R1은 COY이고,
    Y는 -(CHR7)q-R8이고,
    여기서 R7은 수소, 할로 또는 C1-C4-(할로)알킬이고,
    q는 1-4의 정수이고, 바람직하게는 1이고,
    R8은 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원환이며, 여기서 상기 환은 앞서 정의된 바와 같이 임의로 C1-C4-(할로)알킬로 모노- 또는 폴리치환되거나 또는 ω-아미노-치환된 알킬기 Z인 것인, 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
    W는 NR1 이고,
    R1은 COY이고,
    Y는 -(CHR7)q-R8이고,
    여기서 R7은 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
    q는 1-4의 정수이고, 바람직하게는 1이고,
    R8은 하나 이상의 N을 포함하는 6-원환이며, 여기서 상기 환은 C1-C4-(할로)알킬로 모노- 또는 폴리치환된 것인, 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 구조식 I의 화합물이 하기 시클릭기 A를 포함하고,
    Figure pct00040

    여기서 X는 N이고,
    R3은 할로, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알콕시, 아미노, C1-C4-알킬-아미노, 또는 디(C1-C4-알킬)아미노이고,
    m은 0-2의 정수이고;
    또한 하기 시클릭기 B를 포함하고,
    Figure pct00041

    여기서 X는 CH이고,
    R3은 할로, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알콕시, 아미노, C1-C4-알킬-아미노, 또는 디(C1-C4-알킬)아미노이고,
    m은 0-2의 정수이고; 또한 여기서
    W는 NR1 이고,
    R1은 COY이고,
    Y는 -(CHR7)q-R8이고,
    여기서 R7은 수소, 할로 또는 C1-C4-(할로)알킬이고,
    q는 1-4의 정수이고, 바람직하게는 1이고,
    R8은 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원환이며, 여기서 상기 환은 앞서 정의된 바와 같이 임의로 C1-C4(할로)알킬로 모노- 또는 폴리치환되거나 또는 ω-아미노-치환된 알킬기 Z인 것인, 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 구조식 I의 화합물이 하기 시클릭기 A를 포함하고,
    Figure pct00042

    여기서 X는 N이고,
    R3은 할로, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알콕시, 아미노, C1-C4-알킬-아미노, 또는 디(C1-C4-알킬)아미노이고,
    m은 0-2의 정수이고;
    또한 하기 시클릭기 B를 포함하고,
    Figure pct00043

    여기서 X는 CH이고,
    R3은 할로, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알콕시, 아미노, C1-C4-알킬-아미노, 또는 디(C1-C4-알킬)아미노이고,
    m은 0-2의 정수이고; 또한 여기서
    W는 NR1 이고,
    R1은 COY이고,
    Y는 -(CHR7)q-R8이고,
    여기서 R7은 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
    q는 1-4의 정수이고, 바람직하게는 1이고,
    R8은 하나 이상의 N을 포함하는 6-원환이며, 여기서 상기 환은 C1-C4-(할로)알킬로 모노- 또는 폴리치환된 것인, 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
    W는 NR1 이고,
    R1은 수소이고,
    상기 시클릭기 A 및 시클릭기 B는 하기와 같고,
    Figure pct00044

    여기서 X는 N 또는 CR3이고,
    R3은 각각의 경우에 독립적으로 할로, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알콕시, 아미노, C1-C4-알킬-아미노, 또는 디(C1-C4-알킬)아미노이고,
    m은 0-2의 정수인 것인, 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  10. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    W는 NR1 이고,
    R1은 수소이고,
    상기 시클릭기 B는 하기와 같고,
    Figure pct00045

    여기서 X는 CR3이고,
    R3은 각각의 경우에 독립적으로 할로, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알콕시, 아미노, C1-C4-알킬-아미노, 또는 디(C1-C4-알킬)아미노이고,
    m은 0-2의 정수인 것인, 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  11. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    W는 NR1 이고,
    R1은 수소이고,
    상기 시클릭기 A는 하기와 같고,
    Figure pct00046

    여기서 X는 N이고,
    R3은 할로, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알킬, C1-C4-(할로)-알콕시, 아미노, C1-C4-알킬-아미노, 또는 디(C1-C4-알킬)아미노이고,
    m은 0-2의 정수인 것인, 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  12. 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서,
    W는 NR1 이고,
    R1은 수소이고,
    상기 시클릭기 A는 하기와 같고,
    Figure pct00047

    여기서 X는 N이고,
    R3은 C1-C4-(할로)-알킬이고,
    m은 0-2의 정수이고; 또한
    여기서 상기 시클릭기 B는 하기와 같고
    Figure pct00048

    여기서 X는 CH이고,
    R3은 각각의 경우에 C1-C4-(할로)-알킬이고,
    m은 0-2의 정수인 것인, 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  13. 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물이 하기 구조식 Ⅱ의 화합물
    Figure pct00049

    인 것인, 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  14. 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물이 하기 구조식 Ⅲ의 화합물
    Figure pct00050

    인 것인, 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  15. 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 플라크 영역 및 플라크 부피가 미처리 대조군에 비해 13% 넘게 저하되는 것인, 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  16. 청구항 1 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 플라크 영역 및 플라크 부피가 미처리 대조군에 비해 20% 넘게 저하되는 것인, 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  17. 청구항 1 내지 청구항 16 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 플라크 영역 및 플라크 부피가 미처리 대조군에 비해 26% 넘게 저하되는 것인, 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  18. 청구항 1 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 아밀로이드 로드의 증가가 질환의 통상적인 진행으로 예측되는 것의 55% 이상까지 지연되는 것인, 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  19. 청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 아밀로이드 로드의 증가가 질환의 통상적인 진행으로 예측되는 것의 60% 이상까지 지연되는 것인, 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  20. 청구항 1 내지 청구항 19 중 어느 한 항에 있어서,
    동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 뇌에서 β-아밀로이드 플라크 로드의 저하, β-아밀로이드 플라크 형성의 억제, 및/또는 아밀로이드 로드의 증가의 지연이, 뇌에서 β-아밀로이드 플라크의 형성 및 침착에 의해 유발되는 또는 이와 관련된 질환 또는 병태(condition)의 영향의 저하 및/또는 개선을 가져오는 것인, 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  21. 청구항 20에 있어서,
    상기 질환 또는 병태가 신경계 장애, 예컨대 알츠하이머병(AD) 및, 인지 기억 능력의 손실을 특징으로 하는 질환 또는 병태, 예를 들어, 루이 소체 치매(Lewy body dementia), 경증 인지 장애(MCI), 다운증후군(Down's syndrome), 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(네덜란드형)(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis (Dutch type)); 괌 파킨슨-치매 복합증(Guam Parkinson-Dementia complex); 뿐만 아니라, 아밀로이드-유사 단백질에 기반하거나 또는 이와 관련된 다른 질환, 예컨대 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 크로이츠펠트 야콥병(Creutzfeld Jacob disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), HIV-관련 치매, ALS(근육위축가쪽경화증(amyotropic lateral sclerosis)), 성인 발병형 당뇨병(Adult Onset Diabetes); 노인성 심아밀로이드증(senile cardiac amyloidosis); 내분비 종양, 및 황반 변성(macular degeneration), 드루젠-관련 시각 신경병증(drusen- reiated optic neuropathy) 및 베타-아밀로이드 침착에 기인한 백내장을 포함하는 그 밖의 질환으로 구성된 군에서 선택된 것인, 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  22. 청구항 1 내지 청구항 21 중 어느 한 항에 있어서,
    동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 뇌에서
    (a) 미처리 대조군에 비해 10% 이상, 특히 13% 이상, 더 특히 20% 이상, 보다 특히 26% 이상, 보다 더 특히 30% 이상까지 β-아밀로이드 플라크 로드의 저하, 특히 플라크 영역 및 플라크 부피의 저하, 및/또는
    (b) β-아밀로이드 플라크 형성의 억제, 및/또는
    (c) 미처리 대조군에 비해 특히 질환의 통상적인 진행으로 예측되는 것 미만의 수준으로, 특히 20% 이상의 수준으로, 더 특히 30% 이상의 수준으로, 보다 특히 50% 이상의 수준으로, 보다 더 특히 55% 이상의 수준으로 및 60% 이상까지 아밀로이드 로드의 증가의 지연에 의해,
    조직 및 기관에서, 특히 뇌에서 β-아밀로이드 플라크의 형성으로 유발되는 또는 이와 관련된, 및 증가된 플라크 로드를 가져오는 병태의, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간에서의 치료를 위한, 또는 그러한 치료에서의 사용을 위한 약제의 제조를 위한,
    화합물 또는 약학적 유효량으로 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  23. 청구항 1 내지 청구항 22 중 어느 한 항에 있어서,
    기억력 손상(memory impairment)으로 고통받는 동물, 특히 포유동물 또는 인간의 인지 기억 능력의 유지 또는 증가를 위한, 화합물 또는 약학적 유효량으로 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  24. 청구항 1 내지 청구항 23 중 어느 한 항에 있어서,
    기억력 손상으로 고통받는 동물, 특히 포유동물 또는 인간의 인지 기억 능력의 회복을 위한, 화합물 또는 약학적 유효량으로 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  25. 청구항 1 내지 청구항 24 중 어느 한 항에 기재된 화합물 및 생물학적 활성 물질 또는 화합물, 특히 산화적 스트레스에 대한 화합물, 항-자가사멸 화합물, 금속 킬레이터(chelator), DNA 수복 억제제, 3-아미노-1-프로판술폰산(3APS), 1,3-프로판디술포네이트(1,3PDS), α-세크레타아제 활성제(α-secretase activator), β- 및 γ-세크레타아제 억제제, 타우 단백질(tau protein), 신경전달물질(neurotransmitter), β-시트 파괴제(sheet breaker), 아밀로이드 베타 제거(clearing)/고갈(depleting) 세포 성분에 대한 유인물질(attractant), 피로글루타메이트화(pyroglutamated) 아밀로이드 베타 3-42를 포함하는 N-말단 잘린 아밀로이드 베타의 억제제, 항-염증 분자, "비정형 향정신성약물(atypical antipsychotics)" 예컨대, 클로자핀, 지프라시돈, 리스페리돈, 아리피프라졸 또는 올란자핀 또는 콜린에스테라아제 억제제(ChEIs) 예컨대, 타크린(tacrine), 리바스티그민(rivastigmine), 도네페질(donepezil), 및/또는 갈란타민(galantamine), M1 작용제 및 임의의 아밀로이드 또는 타우 변형 약물 및 영양 보조제, 예컨대 예를 들면 비타민 B12, 시스테인, 아세틸콜린의 전구체, 레시틴, 콜린, 징코 빌로바(Ginkgo biloba), 아세틸-L-카르니틴, 이데베논, 프로펜토필린, 또는 잔틴 유도체를 포함하는 다른 약물로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는, 청구항 1 내지 청구항 24 중 어느 한 항에 기재된 약학적 조성물.
  26. 콜린에스테라아제 억제제(ChEIs)를 포함하는, 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 기재된 약학적 조성물.
  27. 청구항 26에 있어서,
    타크린, 리바스티그민, 도네페질, 및/또는 갈란타민으로 구성된 군에서 선택된 콜린에스테라아제 억제제(ChEIs)를 포함하는, 약학적 조성물.
    청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 기재된 구조식 I의 화합물을 사용하여 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 뇌에서 (a) β-아밀로이드 플라크 로드의 저하, 및/또는 (b) β-아밀로이드 플라크 형성의 억제, 및/또는 (c) 아밀로이드 로드의 증가의 지연을 위한 약제의 제조 방법.
  28. 하기 구조식 Ⅱ의 화합물을 사용하여, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 뇌에서 (a) β-아밀로이드 플라크 로드의 저하, 및/또는 (b) β-아밀로이드 플라크 형성의 억제, 및/또는 (c) 아밀로이드 로드의 증가의 지연을 위한 약제를 제조하는 청구항 26에 기재된 방법.
    Figure pct00051
  29. 하기 구조식 Ⅲ의 화합물을 사용하여, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 뇌에서 (a) β-아밀로이드 플라크 로드의 저하, 및/또는 (b) β-아밀로이드 플라크 형성의 억제, 및/또는 (c) 아밀로이드 로드의 증가의 지연을 위한 약제를 제조하는 청구항 26에 기재된 방법.

    Figure pct00052
  30. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서,
    동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 뇌에서
    (a) 미처리 대조군에 비해 10% 이상, 특히 13% 이상, 더 특히 20% 이상, 보다 특히 26% 이상, 보다 더 특히 30% 이상까지 β-아밀로이드 플라크 로드, 특히 플라크 영역 및 플라크 부피를 저하, 및/또는
    (b) β-아밀로이드 플라크 형성을 억제, 및/또는
    (c) 미처리 대조군에 비해 특히 질환의 통상적인 진행으로 예측되는 것 미만의 수준으로, 특히 20% 이상의 수준으로, 더 특히 30% 이상의 수준으로, 보다 특히 50% 이상의 수준으로, 보다 더 특히 55% 이상의 수준으로 및 60% 이상까지 아밀로이드 로드의 증가를 지연하는 것인, 방법.
  31. 전술한 항들 중 어느 한 항에 기재된 약제의 제조 방법으로서, 상기에 청구된 바와 같은 화합물이 사용되는 것인, 약제의 제조 방법.
  32. 뇌에서 β-아밀로이드 플라크의 형성으로 유발되는 또는 이와 관련된, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 질환 또는 병태의 치료를 위한, 전술한 항들 중 어느 한 항에 기재된 약제의 제조 방법.
  33. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서,
    뇌에서 β-아밀로이드 플라크의 형성으로 유발되는 또는 이와 관련된 상기 질환 또는 병태가, 신경계 장애, 예컨대 알츠하이머병(AD) 및, 인지 기억 능력의 손실을 특징으로 하는 질환 또는 병태, 예를 들어, 루이 소체 치매(Lewy body dementia), 경증 인지 장애(MCI), 다운증후군(Down's syndrome), 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(네덜란드형)(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis (Dutch type)); 괌 파킨슨-치매 복합증(Guam Parkinson-Dementia complex); 뿐만 아니라, 아밀로이드-유사 단백질에 기반하거나 또는 이와 관련된 다른 질환, 예컨대 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 크로이츠펠트 야콥병(Creutzfeld Jacob disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), HIV-관련 치매, ALS(근육위축가쪽경화증(amyotropic lateral sclerosis)), 성인 발병형 당뇨병(Adult Onset Diabetes); 노인성 심아밀로이드증(senile cardiac amyloidosis); 내분비 종양, 및 황반 변성(macular degeneration), 드루젠-관련 시각 신경병증(drusen- reiated optic neuropathy) 및 베타-아밀로이드 침착에 기인한 백내장을 포함하는 그 밖의 질환으로 구성된 군에서 선택된 질환 또는 병태인 것인, 방법.
  34. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서,
    기억력 손상으로 고통받는 동물, 특히 포유동물 또는 인간의 인지 기억 능력의 유지 또는 증가에 의해 기억력 손상의 병태의 치료를 위한 방법.
  35. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서,
    기억력 손상으로 고통받는 동물, 특히 포유동물 또는 인간의 인지 기억 능력의 회복에 의해 기억력 손상의 병태의 치료를 위한 방법.
  36. 청구항 34에 있어서,
    상기 질환 또는 병태가 알츠하이머병인 것인, 방법.
  37. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 구조식 I의 화합물; 구조식 Ⅱ의 화합물 또는 구조식 Ⅲ의 화합물이 경구로 투여되는 것인, 방법.
  38. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 구조식 I의 화합물 또는 구조식 Ⅱ의 화합물이 프로-드러그(pro-drug)로서 사용되는 것인, 방법.
  39. 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간에게 상기에 청구된 바와 같은 화합물 또는 약학적 조성물을 투여하는 것에 의해, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 뇌에서 (a) β-아밀로이드 플라크 로드를 저하, 및/또는 (b) β-아밀로이드 플라크 형성을 억제, 및/또는 (c) 아밀로이드 로드의 증가를 지연하는 방법.
  40. 청구항 39에 있어서,
    상기 화합물이 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 기재된 구조식 I의 화합물인 것인, 방법.
  41. 청구항 39 또는 청구항 40에 있어서,
    동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간에게 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 기재된 구조식 I의 화합물을 투여하는 것에 의해, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 뇌에서
    (a) 미처리 대조군에 비해 10% 이상, 특히 13% 이상, 더 특히 20% 이상, 보다 특히 26% 이상, 보다 더 특히 30% 이상까지 β-아밀로이드 플라크 로드, 특히 플라크 영역 및 플라크 부피를 저하; 및/또는
    (b) β-아밀로이드 플라크 형성을 억제; 및/또는
    (c) 미처리 대조군에 비해 특히 질환의 통상적인 진행으로 예측되는 것 미만의 수준으로, 특히 20% 이상의 수준으로, 더 특히 30% 이상의 수준으로, 보다 특히 50% 이상의 수준으로, 보다 더 특히 55% 이상의 수준으로 및 60% 이상까지 아밀로이드 로드의 증가를 지연하는 것인, 방법.
  42. 청구항 41에 있어서,
    상기 화합물이 하기 구조식 Ⅱ의 화합물인 것인, 방법.
    Figure pct00053
  43. 청구항 41에 있어서,
    상기 화합물이 하기 구조식 Ⅲ의 화합물인 것인, 방법.
    Figure pct00054
  44. 상기에 청구된 바와 같은 화합물 또는 약학적 조성물의 투여를 통해, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 뇌에서
    (a) 미처리 대조군에 비해 10% 이상, 특히 13% 이상, 더 특히 20% 이상, 보다 특히 26% 이상, 보다 더 특히 30% 이상까지 β-아밀로이드 플라크 로드, 특히 플라크 영역 및 플라크 부피를 저하; 및/또는
    (b) β-아밀로이드 플라크 형성을 억제; 및/또는
    (c) 특히 질환의 통상적인 진행으로 예측되는 것 미만의 수준으로, 특히 55% 이상의 수준으로, 보다 특히 60% 이상의 수준으로 아밀로이드 로드의 증가를 지연하는 것에 의해,
    뇌에서 β-아밀로이드 플라크의 형성에 의해 유발되는 또는 그와 관련된, 및 증가된 플라크 로드를 가져오는 병태의, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 치료 방법.
  45. 청구항 45에 있어서,
    상기 화합물이 하기 구조식 Ⅱ의 화합물인 것인, 방법.
    Figure pct00055
  46. 청구항 45에 있어서,
    상기 화합물이 하기 구조식 Ⅲ의 화합물인 것인, 방법.
    Figure pct00056
  47. 뇌에서 β-아밀로이드 플라크의 형성에 의해 유발되는 또는 그와 관련된, 및 증가된 플라크 로드를 가져오는 병태의, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 치료를 위한 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 질환 또는 병태가, 신경계 장애, 예컨대 알츠하이머병(AD) 및, 인지 기억 능력의 손실을 특징으로 하는 질환 또는 병태, 예를 들어, 경증 인지 장애(MCI), 루이 소체 치매(Lewy body dementia), 다운증후군(Down's syndrome), 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(네덜란드형)(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis (Dutch type)); 괌 파킨슨-치매 복합증(Guam Parkinson-Dementia complex); 뿐만 아니라, 아밀로이드-유사 단백질에 기반하거나 또는 이와 관련된 다른 질환, 예컨대 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 크로이츠펠트 야콥병(Creutzfeld Jacob disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), HIV-관련 치매, ALS(근육위축가쪽경화증(amyotropic lateral sclerosis)), 성인 발병형 당뇨병(Adult Onset Diabetes); 노인성 심아밀로이드증(senile cardiac amyloidosis); 내분비 종양, 및 황반 변성(macular degeneration), 등을 포함하는 그 밖의 질환으로 구성된 군에서 선택된 것인, 방법.
  48. 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항 기재의 구조식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 유효한 그 대사물, 또는 상기 화합물 및/또는 약학적으로 유효한 그 대사물을 포함하는 약학적 조성물을, 동물, 특히 포유동물 또는 인간에게 투여하는 것에 의해, 기억력 손상으로 고통받는 동물, 특히 포유동물 또는 인간의 인지 기억 능력을 유지 또는 증가시키는 방법.
  49. 청구항 48에 있어서,
    상기 대사물이 청구항 14에 기재된 화합물인 것인, 방법.
  50. 약학적으로 허용가능한 캐리어 및/또는 희석제 및/또는 부형제와 함께 아세틸콜린 에스테라아제 억제제 및 상기에 청구된 바와 같은 구조식 I의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 보다 특히 구조식 Ⅲ의 화합물을 포함하는, 알츠하이머병으로 고통받는 환자의 치료를 위한 아세틸콜린 에스테라아제 억제제의 사용에 기인하는 부작용을 억제하기 위한 약학적 조성물.
  51. 청구항 50에 있어서,
    상기 아세틸콜린 에스테라아제 억제제가 타크린, 도네피질, 리바스티그민 및 갈란타민으로 구성된 군에서 선택된 화합물인 것인, 약학적 조성물.
  52. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 구조식 I의 화합물, 특히 구조식 Ⅱ의 화합물, 보다 특히 구조식 Ⅲ의 화합물, 및 아세틸콜린 에스테라아제 억제제가 독립된 단위 투여 형태(separate unit dosage form)로 제공되는 것인, 약학적 조성물.

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