EA015256B1 - Производные тетрагидроизохинолина для повышения функции памяти - Google Patents
Производные тетрагидроизохинолина для повышения функции памяти Download PDFInfo
- Publication number
- EA015256B1 EA015256B1 EA200870357A EA200870357A EA015256B1 EA 015256 B1 EA015256 B1 EA 015256B1 EA 200870357 A EA200870357 A EA 200870357A EA 200870357 A EA200870357 A EA 200870357A EA 015256 B1 EA015256 B1 EA 015256B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- memory
- salt
- use according
- acid
- intended
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к применению (R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)этил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-N-метил-2-фенилацетамида для изготовления лекарственного средства для повышения, поддержания и/или восстановления всех стадий и/или типов кратко-, средне- и/или долговременной памяти.
Description
Настоящее изобретение относится к способам повышения кратко-, средне- и/или долговременной функции и эффективности памяти, применяемым как в целях предупреждения, так и терапевтически для повышения базальных уровней, предупреждения дефицитов или для восстановления способностей в обучении и устранения дефицитов памяти.
Настоящее изобретение также относится к способам повышения кратко-, средне- и/или долговременной функции и эффективности памяти, применяемым как в целях предупреждения, так и терапевтически для повышения базальной функции обучения и памяти, для замедления и предотвращения развития дефицитов или восстановления способностей в обучении и устранения дефицитов памяти.
Конкретно, настоящее изобретение относится к применению известного производного тетрагидроизохинолина для повышения кратко-, средне- и/или долговременной функции и эффективности памяти, применяемого как в целях предупреждения, так и терапевтически для повышения базальных уровней, предупреждения дефицитов или восстановления способностей в обучении и устранения дефицитов памяти. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению известного производного тетрагидроизохинолина для повышения кратко-, средне- и/или долговременной функции и эффективности памяти, применяемого как в целях предупреждения, так и терапевтически для повышения базальной функции обучения и памяти, для замедления и предотвращения развития дефицитов или восстановления способностей в обучении и устранения дефицитов памяти.
Антагонисты рецепторов орексина (здесь собирательно называемые соединениями ОХКА) являются новым типом неврологических и/или психотропных лекарственных средств, которые снижают возбуждение и способствуют засыпанию. У животных и человека их способ действия включает блокаду рецепторов орексина в мозге и модулирование систем сна и бодрствования. В настоящее время разработаны соединения ОХКА для применения в лечении расстройств сна и бессонницы.
Человеческая память является комплексом сложных и взаимосвязанных форм воспоминаний, которые наиболее общим образом разделяют на декларативные формы с дальнейшими подразделениями на эпизодическую и семантическую память и на недекларативные формы, подразделяемые на множество различных типов, включая процедурную практическую память. Декларативное воспоминание является, например, воспоминанием фактов и событий, доступных сознательному воспоминанию, а недекларативное воспоминание является, например, воспоминанием навыков и действий, определяемым процедурной памятью. Новоприобретенный опыт первоначально является непрочным. Со временем, однако, новый опыт становится устойчивым. Эти наблюдения интерпретируют как указание на то, что лабильная, рабочая, кратковременная память консолидируется в более стабильную долговременную память. Предполагают, что за первоначальным кодированием памяти следуют несколько стадий: консолидация, интеграция представления памяти, транслокация этого представления или устранение памяти. Полагают, что представление памяти опять становится неустойчивым после позднейшего воспоминания и требует периодов реконсолидации. Поведенческие исследования обнаружили, что человеческое сознание консолидирует память на определенных временных интервалах. Первоначальная фаза консолидации памяти происходит через первые несколько минут после того, как мы восприняли новую идею или научились новому опыту. Следующая фаза происходит в течение более долгого периода времени, например в течение сна. Если обучающий опыт имеет для нас продолжающееся значение, то следующая неделя или около того служит дополнительным периодом консолидации памяти. Таким образом, на этой фазе память переходит от кратковременного хранения к долговременному или память переходит от кратковременного хранения к среднесрочному и от среднесрочного к долговременному.
Полагают, что на консолидацию памяти или длительную память очень сильно влияют различные неврологические и психические расстройства, такие как задержка психического развития, болезнь Альцгеймера или депрессия. Фактически, потеря или повреждение долговременной памяти является значительной особенностью таких заболеваний и до сих пор не разработана эффективная терапия для предотвращения потери долговременной памяти. Кратковременная, или рабочая, память у таких пациентов обычно существенно не повреждается.
В данной области ранее полагали, что антагонисты рецептора орексина могут улучшить емкость памяти (см. презентацию компании Ае1е1юи 11 января 2006 г., а также статьи, опубликованные в феврале 2006 г.). В то время не было информации о структурном классе соединений, способных проявлять активность по улучшению емкости памяти, или о том, какая стадия и какой тип процесса памяти может быть в это вовлечен.
В основу настоящего изобретения положено открытие того факта, что представленный в настоящем изобретении антагонист рецептора орексина может положительно влиять на все эти формы и стадии памяти или любые из них.
Это соединение можно применять для повышения и/или восстановления кратко-, средне- и/или долговременной функции и эффективности памяти. В частности, эти соединения можно использовать для повышения и/или восстановления долговременной функции и эффективности памяти, например для улучшения долговременной памяти.
Задача, на решение которой направлено настоящее изобретение, состоит в разработке способов и композиций для повышения функции и эффективности долговременной памяти, применяемых как в це
- 1 015256 лях предупреждения, так и терапевтически для повышения базальных уровней, предотвращения дефицитов или восстановления способностей в обучении и устранения дефицитов памяти. Другой задачей настоящего изобретения является разработка способов и композиций для повышения функции и эффективности долговременной памяти, применяемых как в целях предупреждения, так и терапевтически, для повышения базальной функции обучения и памяти, для замедления и предотвращения развития дефицитов или для восстановления способностей в обучении и устранения дефицитов памяти.
Настоящее изобретение связано с разработкой способа повышения общей памяти, включающего введение лекарственной формы антагониста рецептора орексина, представленного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемого производного, соли или сольвата в количестве, достаточном для улучшения памяти.
Настоящее изобретение связано с открытием того факта, что антагонист рецептора орексина, представленный в настоящем изобретении, может влиять на любую из этих форм или стадий памяти или любые из них. В частности, это соединение можно применять для повышения и/или восстановления функции и эффективности долговременной памяти, например для улучшения долговременной памяти.
Синтез производного тетрагидроизохинолина, представленного в настоящем изобретении, описан в №0 01/68609, №0 2004/085403 и №0 2005/118548.
Объектом настоящего изобретения является применение (К.)-2-{(8)-6,7-диметокси-1-[2-(4трифторметилфенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-Ы-метил-2-фенилацетамида или его фармацевтически приемлемой соли либо комплекса с растворителем или морфологической формы для приготовления лекарственного средства для повышения, поддержания и/или восстановления всех стадий и/или типов кратко-, средне- и/или долговременной памяти.
Указанное выше соединение согласно настоящему изобретению также можно применять для приготовления лекарственных средств для повышения и/или восстановления функции и эффективности долговременной памяти.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к применению указанного выше соединения в форме его гидрохлорида, а именно гидрохлорида (В)-2-{(8)-6,7-диметокси-1-[2-(4трифторметилфенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-Ы-метил-2-фенилацетамида.
Настоящее изобретение также относится к применению вышеупомянутого соединения и его фармацевтически приемлемых солей, комплексов с растворителем или морфологических форм для приготовления лекарственного средства для повышения и/или восстановления кратко-, средне- и/или долговременной функции и эффективности памяти. Кроме того, вышеупомянутое соединение, представленное в настоящем изобретении, применяют для приготовления лекарственного средства для повышения и/или восстановления кратко-, средне- и/или долговременной функции и эффективности памяти. Настоящее изобретение охватывает физиологически применимые или фармацевтически приемлемые соли (К.)-2{(8)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-Ы-метил-2фенилацетамида. Предложенное изобретение охватывает соли с физиологически совместимыми неорганическими (минеральными) кислотами, такими как соляная кислота, серная или фосфорная кислота; или с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, янтарная кислота или салициловая кислота и т.п. Подробный список см. в НаибЬоок οί Рйаттасеи!1са1 8аШ, Р.Н. 8ΐ;·ι1ι1. С.О. №егти1й ЕЛ., №11еу-УСН, \ναη1ιοίιη/ΖιιιΈ1ι. 2002, р. 329-350.
Настоящее изобретение охватывает различные комплексы сольватации соединения по изобретению. Эта сольватация может осуществляться в процессе производства или происходить отдельно, например, вследствие гигроскопических свойств первоначально безводного соединения, представленного в настоящем изобретении.
Кроме того, настоящее изобретение охватывает различные морфологические формы, например кристаллические формы соединения по изобретению и его соли и сольватационные комплексы. Конкретные гетероморфы могут проявлять различные свойства растворимости, профили стабильности и т.п.; все они включены в рамки настоящего изобретения.
Количество соединения согласно настоящему изобретению, которое вводится пациенту для повышения и/или восстановления кратко-, средне- и/или долговременной функции и эффективности памяти, составляет от 1 до 1000 мг в день (т.е. между 0,015 и 15 мг на 1 кг массы тела в день), конкретно от 5 до 500 мг в день (т.е. от 0,075 до 7,5 мг/кг в день), более конкретно от 10 до 200 мг в день (т.е. от 0,15 до 3 мг/кг в день).
Соединение согласно настоящему изобретению и его фармацевтически применимые соли можно использовать как лекарственное средство (например, в форме фармацевтических препаратов). Эти фармацевтические препараты можно вводить внутрь, например, орально (например, в форме таблеток, таблеток в оболочке, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий), интраназально (например, в форме интраназального аэрозоля) или ректально (например, в форме суппозиториев). Однако введение можно также осуществлять парентерально, например внутримышечно или внутривенно (например, в форме инъекционных растворов).
- 2 015256
Соединение согласно настоящему изобретению и его фармацевтически применимые соли можно обрабатывать вместе с фармацевтически инертными неорганическими или органическими адъювантами (вспомогательными веществами) для производства таблеток, покрытых таблеток, драже и твердых желатиновых капсул. В качестве таких адъювантов для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т. п.
Подходящими адъювантами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые вещества и жидкие многоатомные спирты и т.п. Подходящими адъювантами для производства растворов и сиропов являются, например, вода, многоатомные спирты, сахароза, инертные сахара, глюкоза и т.п.
Подходящими адъювантами для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, многоатомные спирты, глицерин, растительные масла.
Подходящими адъювантами для суппозиториев являются, например, природные или отверждающиеся масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие многоатомные спирты.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, вещества, повышающие вязкость, стабилизаторы, увлажнители, эмульгаторы, подсластители, красители, отдушки, соли для изменения осмотического давления, буферные вещества, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они могут содержать и другие терапевтически ценные вещества.
Полученные соединения можно также известными способами превратить в фармацевтически приемлемые соли.
Соединение согласно изобретению может быть полезным для улучшения состояний с проявлением дефицитов обучаемости и/или памяти в пораженном организме (например, при моделировании пораженного млекопитающего или стареющего млекопитающего) и, таким образом, для изменения или улучшения или восстановления способности к обучению и/или емкости памяти этого организма. В следующем варианте осуществления соединение согласно изобретению можно использовать для изготовления лекарственного средства для повышения нормальной функции памяти (как в непораженном нормальном млекопитающем, использованном при моделировании на животных).
В следующем варианте осуществления соединение согласно изобретению можно использовать для изготовления лекарственного средства для лечения пациентов, у которых обнаружены расстройства или риск развития расстройств, симптомом которых является снижение декларативной памяти, например, в отличие от процедурной памяти.
В следующем варианте осуществления соединение согласно изобретению можно использовать для изготовления лекарственного средства для нормальных индивидов, которым желательно улучшить память. Расстройства памяти, которые можно лечить по настоящему изобретению, могут иметь различные причины: функциональный механизм или клинические сочетанные заболевания (например, тревожность, депрессию), физиологическое старение (например, возрастные нарушения памяти, слабые когнитивные расстройства, и т.п.), вызванные лекарственными средствами или идиопатические анатомические поражения (например, деменция). Показания к применению таких препаратов могут включать нарушения обучаемости и памяти, например, вследствие воздействия токсических веществ, повреждения мозга, старения, шизофрении, эпилепсии, задержки психического развития, синдрома Дауна и сенильной деменцию, включая болезнь Альцгеймера. Их можно использовать для лечения синдрома передней соединительной артерии и других синдромов удара.
В следующем варианте осуществления соединение согласно изобретению можно использовать для изготовления лекарственного средства для лечения вышеупомянутых заболеваний и для лечения (или уменьшения тяжести) или в качестве профилактического средства против нарушений памяти вследствие или в связи с ишемией или гипоксией, например вследствие сниженного кровотока или объема крови (включая операции коронарного шунтирования или заболевания, сопровождающиеся сниженным или патологическим сердечным выбросом) или вследствие воздействия условий с низким уровнем кислорода. В следующем варианте осуществления соединение согласно изобретению можно использовать для изготовления лекарственного средства для лечения любых клинических проявлений когнитивной дисфункции, выражающейся в виде дефицитов (любой формы или стадии) внимания, обучаемости или памяти, связанных с психиатрическими расстройствами (например, шизофренией или депрессией), нейродегенеративными расстройствами (например, болезнями Альцгеймера или Паркинсона) или любыми нормальными или патологическими процессами старения.
Экспериментальный раздел
I. Химия.
Синтез производного тетрагидроизохинолина, представленного в настоящем изобретении, описан в АО 01/68609, АО 2004/085403 и АО 2005/118548.
II. Биология.
Соединение согласно изобретению испытывали следующим экспериментальным способом.
- 3 015256
Создание парадигмы испытаний на животных
Известны различные тесты для исследования когнитивных функций, особенно тестов обучаемости и памяти, которые можно проводить с нормальными или поврежденными животными. Тесты обучаемости и/или памяти включают, например, тесты с обучением двигательным навыкам, пассивным избеганием, выработкой контекстного условного рефлекса страха, задержкой зрительного определения несходства с образцом, пространственной задержкой определения несходства с образцом, зрительным различением, круговым лабиринтом Барнса, водным лабиринтом Морриса, радиальным лабиринтом.
Типичным примером теста с обучением двигательным навыкам является тест с вращающимся барабаном (цилиндром). В этой модели приобретение и сохранение двигательного навыка оценивают в группе крыс с использованием теста с вращающимся барабаном (цилиндром), который заключается в том, что животное помещают на металлический барабан (цилиндр), вращающийся вокруг горизонтальной оси, который в течение 2 мин разгоняют от 4 до 40 об/мин. Вращающийся барабан находится в 15 см над платформой, имеющей нажимные пластины, которые управляют цифровым таймером. Время, проведенное на вращающемся барабане, измеряют в секундах до максимального времени выключения (60 с). Животным требуются повторные тренировки, пока они не смогут справляться с ускорением движения барабана до одной минуты. Проводят по четыре теста в день в течение нескольких дней.
Типичный тест с пассивным избеганием использует аппарат, состоящий из освещенной камеры, которую можно отделить от темной камеры подвижной дверцей. При тренировке животное помещают на некоторое время в освещенную камеру и оставляют открытой дверцу. После короткой задержки (латентности), продолжительность которой записывают, животное движется к темной камере. После вхождения в эту темную камеру дверцу закрывают и к лапам животного применяют болевой раздражитель. Закрепление этого опыта определяют после различных временных интервалов, например 24 или 48 ч, повторяя тест, и записывают латентность. Известно много вариантов проведения теста с пассивным избеганием.
Типичным вариантом осуществления теста с лабиринтом является тест рабочей памяти с водным лабиринтом. Обычно при этом используют аппарат, состоящий из круглой емкости с водой. На дне этой емкости установлена подвижная стойка, поддерживающая платформу из плексигласа, погруженную непосредственно под поверхность воды. В нормальном состоянии плывущая крыса не может определить положение платформы, но она может вспомнить его из прежнего опыта и тренировки, если только она не страдает от какого-либо нарушения памяти. Измеряют время, затраченное на обнаружение платформы, которое обозначают как латентность. В этом эксперименте все ориентиры, такие как светильники на потолке и т.п., остаются неизменными. Более долгая латентность обычно наблюдается у крыс с нарушениями памяти.
Создание модели когнитивных дефицитов у животных
Для определения доз композиций, восстанавливающих консолидацию памяти, можно использовать животных с повреждениями мозга (грызунов или приматов). Эти животные могут иметь повреждения свода головного мозга или родственных структур мозга, при которых нарушается консолидация памяти (например, околоносовой коры, миндалины, срединного септального ядра, голубого пятна, гиппокампа, сосцевидных тел). Повреждение у этого млекопитающего может быть произведено механическим или химическим разрушением. Полное рассечение свода разрушает адренергическую, холинергическую и ГАМКергическую функцию и электрическую активность и вызывает морфологическую перестройку в гиппокампальной формации. В общем случае, рассечение свода, применяемое в этом способе, не приведет к отсоединению парагиппокампальной области от неокортекса. В этих вариантах осуществления рассечение свода не будет нарушать функции, которые выполняются парагиппокампальной областью независимо от деятельности гиппокампальной формации, поэтому такое рассечение не будет приводить к полной амнезии, наблюдающейся в некоторых тестах при более полных повреждениях гиппокампальной системы.
Соединение согласно изобретению вводят животному для оценки их эффектов на формирование памяти и/или консолидацию памяти. Увеличение поведенческих показателей обучения (относительно результатов теста, проведенного в отсутствие испытываемых агентов) указывает, что введенное соединение улучшает формирование и консолидацию памяти.
Чтобы способами настоящего изобретения выяснить, способствуют ли эти агенты консолидации памяти, можно определить сохранение поведения, приобретенного в результате научения, например через примерно 12-24 ч, 14-22 ч, 16-20 ч или 18-19 ч после завершения фазы обучения. В конкретном варианте можно определить сохранение поведения, приобретенного в результате научения, через 24 ч после завершения фазы обучения.
При использовании здесь контрольное млекопитающее может быть поврежденным млекопитающим, не подвергавшимся лечению (т.е. животным с поврежденным мозгом, не получавшим никаких оцениваемых агентов или никаких таких же комбинаций), тренированным контрольным млекопитающим (т.е. животным без каких-либо повреждений, которое тренируют для демонстрации поведения, приобретаемого в результате научения) и/или нетренированным контрольным животным (т.е. животным с повреждением или без него, которое не тренируют для демонстрации поведения, приобретаемого в результате научения).
- 4 015256
Эксперимент.
Признаки улучшения процедурной памяти наблюдали у животных в модели памяти двигательных навыков. Повышенная эффективность, определенная по увеличению времени, проведенного на вращающемся барабане, наблюдалась в различное время после введения соединения по сравнению с контрольным введением наполнителя (фиг. 1 и 2; аббревиатура п/о означает перорально).
Claims (11)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение (К)-2-{(8)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)этил]-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил}-Ы-метил-2-фенилацетамида или его фармацевтически приемлемой соли либо комплекса с растворителем или морфологической формы для изготовления лекарственного средства для повышения, поддержания и/или восстановления всех стадий и/или типов кратко-, средне- и/или долговременной памяти.
- 2. Применение по п.1, где соединение представляет собой (К.)-2-{(8)-6,7-диметокси-1-[2-(4трифторметилфенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-Ы-метил-2-фенилацетамид или его фармацевтически приемлемую соль, где указанная соль выбрана из группы, состоящей из соли соляной кислоты, соли серной кислоты, соли фосфорной кислоты, соли муравьиной кислоты, соли метансульфоновой кислоты, соли уксусной кислоты, соли трифторуксусной кислоты, соли лимонной кислоты, соли фумаровой кислоты, соли малеиновой кислоты, соли винной кислоты, соли янтарной кислоты и соли салициловой кислоты, или его морфологическую форму.
- 3. Применение по п.1, где соединение представляет собой гидрохлорид (К)-2-{(8)-6,7-диметокси-1[2-(4-трифторметилфенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-Ы-метил-2-фенилацетамида или его морфологическую форму.
- 4. Применение по любому из пп.1-3, где лекарственное средство предназначено для повышения и/или поддержания декларативной или процедурной памяти.
- 5. Применение по любому из пп.1-3, где лекарственное средство предназначено для повышения и/или поддержания процедурной памяти.
- 6. Применение по любому из пп.1-3, где лекарственное средство предназначено для повышения и/или поддержания декларативной памяти.
- 7. Применение по п.6, где декларативная память представляет собой семантическую память.
- 8. Применение по любому из пп.1-3, где лекарственное средство предназначено для повышения нормальной функции памяти.
- 9. Применение по п.6, где лекарственное средство предназначено для лечения пациентов, у которых обнаружены расстройства или риск развития расстройств, симптомом которых является снижение декларативной памяти.
- 10. Применение по п.6, где лекарственное средство предназначено для лечения любых клинических проявлений когнитивной дисфункции, выражающейся в виде дефицита декларативной памяти, связанного с болезнью Альцгеймера.
- 11. Применение по любому из пп.1-3, где лекарственное средство предназначено для лечения расстройств памяти.- 5 015256Признаки улучшения процедурной памяти наблюдали у животных в модели памяти двигательных навыков. Повышенную эффективность (оцениваемую по увеличению времени, проведенного на вращающемся барабане) наблюдали в различное время после введения соединения по сравнению с контрольным введением наполнителя.Улучшение процедурной памяти в задаче на двигательный навык
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IB2006050812 | 2006-03-15 | ||
PCT/IB2007/050868 WO2007105177A1 (en) | 2006-03-15 | 2007-03-14 | Tetrahydroisoquinoline derivatives to enhance memory function |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200870357A1 EA200870357A1 (ru) | 2009-02-27 |
EA015256B1 true EA015256B1 (ru) | 2011-06-30 |
Family
ID=38181192
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200870357A EA015256B1 (ru) | 2006-03-15 | 2007-03-14 | Производные тетрагидроизохинолина для повышения функции памяти |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20090082394A1 (ru) |
EP (1) | EP1998774A1 (ru) |
JP (3) | JP4582722B2 (ru) |
KR (1) | KR101065239B1 (ru) |
CN (1) | CN101400348A (ru) |
AU (1) | AU2007226203A1 (ru) |
BR (1) | BRPI0708913A2 (ru) |
CA (1) | CA2644010A1 (ru) |
CR (1) | CR10260A (ru) |
EA (1) | EA015256B1 (ru) |
IL (1) | IL194044A0 (ru) |
MA (1) | MA30327B1 (ru) |
MX (1) | MX2008011647A (ru) |
NO (1) | NO20084253L (ru) |
UA (1) | UA93903C2 (ru) |
WO (1) | WO2007105177A1 (ru) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BRPI0508263B8 (pt) | 2004-03-01 | 2021-05-25 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | derivados de 1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolina, composição farmacêutica, e, uso de derivado de 1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolina |
KR101065239B1 (ko) * | 2006-03-15 | 2011-09-16 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 기억 기능을 증진하는 테트라히드로이소퀴놀린 유도체 |
JP2009535324A (ja) * | 2006-04-26 | 2009-10-01 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | 新規なピラゾロ−テトラヒドロピリジン誘導体 |
US8188082B2 (en) | 2006-12-22 | 2012-05-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-α]pyrazine derivatives |
JP2010523518A (ja) * | 2007-04-04 | 2010-07-15 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | オレキシンアンタゴニストとしての複素環 |
PE20091010A1 (es) * | 2007-10-10 | 2009-08-08 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de tetrahidroquinolina |
WO2009079637A1 (en) | 2007-12-18 | 2009-06-25 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydroisoquinoline derivatives |
JP5829399B2 (ja) | 2007-12-28 | 2015-12-09 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドActelion Pharmaceuticals Ltd | 3置換3,4−ジヒドロ−1h−イソキノリン化合物、その製造方法及びその使用 |
US20110105514A1 (en) | 2008-06-25 | 2011-05-05 | Hamed Aissaoui | 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazine compounds |
WO2010095106A1 (en) | 2009-02-20 | 2010-08-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Solid forms of ( 2r) -2- { ( is ) -6, 7 -dimethoxy- 1- [2- (4-triflu0r0methyl-phenyl) -ethyl] -3, 4-dihydr0-1h -isoquinolin-2-yl} -n-methyl-2-phenyl-acetamide hydrochloride |
CN103079563B (zh) | 2010-08-24 | 2015-07-08 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 作为食欲素受体拮抗剂的脯氨酸磺酰胺衍生物 |
PE20131162A1 (es) | 2010-09-22 | 2013-10-19 | Eisai Randd Man Co Ltd | Compuestos de ciclopropano como antagonistas del receptor de orexina |
JP5847830B2 (ja) | 2010-11-10 | 2016-01-27 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドActelion Pharmaceuticals Ltd | オレキシン受容体拮抗薬として有用なラクタム誘導体 |
WO2012085852A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 3,8-diaza-bicyclo[4.2.0]oct-8-yl amides |
CN103380130B (zh) | 2011-02-18 | 2015-06-17 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 用作为食欲素拮抗剂的新颖的吡唑和咪唑衍生物 |
WO2012114252A1 (en) | 2011-02-21 | 2012-08-30 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel indole and pyrrolopyridine amides |
WO2013050938A1 (en) | 2011-10-04 | 2013-04-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane and 9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives |
DK2776430T3 (en) | 2011-11-08 | 2016-05-09 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 2- (1,2,3-triazol-2-yl) benzamide and 3- (1,2,3-triazol-2-yl) PICOLINAMIDDERIVATER AS orexin receptor antagonists |
HUE031753T2 (en) | 2012-06-04 | 2017-07-28 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Benzimidazole-proline derivatives |
BR112015007516A2 (pt) | 2012-10-10 | 2017-07-04 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | antagonistas do receptor de orexina que são derivados de [orto bi-(hetero-)aril]-[2-(meta bi-(hetero-)aril)- pirrolidin-1-il]-metanona |
US9403813B2 (en) | 2013-03-12 | 2016-08-02 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Azetidine amide derivatives as orexin receptor antagonists |
UA119151C2 (uk) | 2013-12-03 | 2019-05-10 | Ідорсія Фармасьютікалз Лтд | КРИСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ФОРМА (S)-(2-(6-ХЛОР-7-МЕТИЛ-1H-БЕНЗО[d]ІМІДАЗОЛ-2-ІЛ)-2-МЕТИЛПІРОЛІДИН-1-ІЛ)(5-МЕТОКСИ-2-(2H-1,2,3-ТРИАЗОЛ-2-ІЛ)ФЕНІЛ)МЕТАНОНУ ЯК АНТАГОНІСТ ОРЕКСИНОВОГО РЕЦЕПТОРА |
LT3077389T (lt) | 2013-12-03 | 2017-12-11 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Kristalinė (s)-(2-(6-chlor-7-metil-1h-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirolidin-1-il)(5-metoksi-2-(2h-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanono forma ir jos panaudojimas kaip oreksino receptoriaus antagonisto |
EP3077391B1 (en) | 2013-12-04 | 2018-08-15 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Use of benzimidazole-proline derivatives |
ES2843952T3 (es) | 2014-10-23 | 2021-07-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Composiciones para tratar el insomnio |
WO2020007964A1 (en) | 2018-07-05 | 2020-01-09 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | 2-(2-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-1h-benzimidazole derivatives |
WO2020007977A1 (en) | 2018-07-06 | 2020-01-09 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | 7-trifluoromethyl-[1,4]diazepan derivatives |
WO2020099511A1 (en) | 2018-11-14 | 2020-05-22 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Benzimidazole-2-methyl-morpholine derivatives |
TW202400149A (zh) | 2022-05-13 | 2024-01-01 | 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 | 經噻唑并芳基-甲基取代之環狀肼-n-甲醯胺衍生物 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001068609A1 (en) * | 2000-03-14 | 2001-09-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives |
WO2003091219A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Isoquinoline derivatives |
WO2004085403A1 (en) * | 2003-03-26 | 2004-10-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Tetrahydroisoquinolyl acetamide derivatives for use as orexin receptor antagonists |
WO2005118548A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-12-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives |
WO2006024779A1 (fr) * | 2004-08-03 | 2006-03-09 | Sanofi-Aventis | Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2703050B1 (fr) * | 1993-03-24 | 1995-04-28 | Adir | Nouveaux dérivés bicycliques azotés, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
GB9319732D0 (en) * | 1993-09-24 | 1993-11-10 | Ucb Sa | Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety |
JP3942207B2 (ja) * | 1995-02-17 | 2007-07-11 | 武田薬品工業株式会社 | うつ性症状改善剤 |
EP1288202A4 (en) * | 2000-05-11 | 2003-07-02 | Banyu Pharma Co Ltd | N-ACYLTETRAHYDROISOQUINOLINE DERIVATIVES |
WO2002051232A2 (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Novel benzazepines and related heterocyclic derivatives |
KR101065239B1 (ko) * | 2006-03-15 | 2011-09-16 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 기억 기능을 증진하는 테트라히드로이소퀴놀린 유도체 |
-
2007
- 2007-03-14 KR KR1020087024936A patent/KR101065239B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-03-14 MX MX2008011647A patent/MX2008011647A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-03-14 CN CNA2007800091136A patent/CN101400348A/zh active Pending
- 2007-03-14 UA UAA200812122A patent/UA93903C2/ru unknown
- 2007-03-14 WO PCT/IB2007/050868 patent/WO2007105177A1/en active Application Filing
- 2007-03-14 EA EA200870357A patent/EA015256B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-03-14 EP EP07735108A patent/EP1998774A1/en not_active Withdrawn
- 2007-03-14 AU AU2007226203A patent/AU2007226203A1/en not_active Abandoned
- 2007-03-14 BR BRPI0708913-9A patent/BRPI0708913A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-03-14 CA CA002644010A patent/CA2644010A1/en not_active Abandoned
- 2007-03-14 JP JP2008558974A patent/JP4582722B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-03-14 US US12/293,031 patent/US20090082394A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-08-28 CR CR10260A patent/CR10260A/xx not_active Application Discontinuation
- 2008-09-11 IL IL194044A patent/IL194044A0/en unknown
- 2008-10-07 MA MA31273A patent/MA30327B1/fr unknown
- 2008-10-10 NO NO20084253A patent/NO20084253L/no not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-07-08 JP JP2010155959A patent/JP2010248237A/ja active Pending
- 2010-07-08 JP JP2010155960A patent/JP2010270127A/ja active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001068609A1 (en) * | 2000-03-14 | 2001-09-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives |
WO2003091219A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Isoquinoline derivatives |
WO2004085403A1 (en) * | 2003-03-26 | 2004-10-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Tetrahydroisoquinolyl acetamide derivatives for use as orexin receptor antagonists |
WO2005118548A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-12-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives |
WO2006024779A1 (fr) * | 2004-08-03 | 2006-03-09 | Sanofi-Aventis | Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
SMITH H.R. ET AL.: "Orexin-saporin lesions of the medial septum impair spatial memory". NEUROSCIENCE, NEW YORK, NY, US, vol. 132, no. 2, 2005, pages 261-271, XP004819142, ISSN: 0306-4522, page 268, left-hand column, line 5 - page 268, left-hand column, line 8 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2007105177A1 (en) | 2007-09-20 |
JP2009530265A (ja) | 2009-08-27 |
JP2010248237A (ja) | 2010-11-04 |
AU2007226203A1 (en) | 2007-09-20 |
UA93903C2 (ru) | 2011-03-25 |
CA2644010A1 (en) | 2007-09-20 |
MX2008011647A (es) | 2008-09-22 |
CR10260A (ru) | 2008-10-03 |
MA30327B1 (fr) | 2009-04-01 |
JP4582722B2 (ja) | 2010-11-17 |
US20090082394A1 (en) | 2009-03-26 |
NO20084253L (no) | 2008-10-10 |
BRPI0708913A2 (pt) | 2011-06-14 |
IL194044A0 (en) | 2009-09-22 |
EP1998774A1 (en) | 2008-12-10 |
KR20080103597A (ko) | 2008-11-27 |
EA200870357A1 (ru) | 2009-02-27 |
KR101065239B1 (ko) | 2011-09-16 |
JP2010270127A (ja) | 2010-12-02 |
CN101400348A (zh) | 2009-04-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA015256B1 (ru) | Производные тетрагидроизохинолина для повышения функции памяти | |
RU2106864C1 (ru) | Средство для лечения болезни альцгеймера | |
TWI791507B (zh) | 使用ccr3-抑制劑治療老化相關損傷之方法及組合物 | |
CA3123897C (en) | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment | |
CN104884053B (zh) | 用于改善记忆表现的益智组合物 | |
CN102227217A (zh) | 改善认知功能的方法和组合物 | |
ES2936833T3 (es) | Tasimelteón para tratar síndrome de Smith-Magenis | |
CN102905532A (zh) | 用于改善认知功能的方法和组合物 | |
WO2014090990A1 (en) | Leukotriene pathway antagonists for the treatment of dementia, cognitive deficits in parkinson's disease and/or learning and memory deficiencies in parkinson's disease | |
RU2493851C2 (ru) | Комбинация частичного агониста никотиновых рецепторов и ингибитора ацетилхолинестеразы, содержащая ее фармацевтическая композиция и ее применение в лечении когнитивных расстройств | |
JP2002518442A (ja) | 偏頭痛及び情動病の治療及び予防用バルプロ酸類似物の用法 | |
JP2002500651A (ja) | 精神分裂病及び精神病の治療方法 | |
JP6959371B2 (ja) | 純粋な5−ht6受容体アンタゴニストの新たな使用 | |
JPH0354922B2 (ru) | ||
KR102023748B1 (ko) | 순수한 5-ht6 수용체 길항제 및 nmda 수용체 길항제의 조합물 | |
JP2010531854A (ja) | 抗アミロイド剤としてのピレンゼピンおよびその誘導体 | |
UA125703C2 (uk) | Синергетичні композиції, які містять (r)-димірацетам (1) і (s)-димірацетам (2) у нерацемічному співвідношенні | |
BR112019012821A2 (pt) | derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo | |
WO2021081357A1 (en) | Treatment of epileptic conditions with gabaa receptor modulators | |
EP3607948A1 (en) | Tissue transglutaminase modulators for medicinal use | |
JP2002513759A (ja) | 神経発達障害の処置における4−ピペリジンメタノール誘導体の使用 | |
CN114761008B (zh) | 用于在患有痴呆的患者中治疗行为和心理症状的方法 | |
JP4598674B2 (ja) | 統合失調症治療剤 | |
KR20240024033A (ko) | mTOR 신호경로를 억제하는 화합물을 유효성분으로 포함하는신경계 질환 예방 또는 치료용 조성물의 효율적인 투여 경로 | |
US20070249715A1 (en) | Use of Neboglamine (Cr 2249) as an Antipsychotic and Neuroprotective |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |