ES2936833T3 - Tasimelteón para tratar síndrome de Smith-Magenis - Google Patents
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Abstract
Las realizaciones de la invención se refieren al tratamiento de trastornos del sueño en individuos con síndrome de Smith-Magenis (SMS). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Tasimelteón para tratar síndrome de Smith-Magenis
ANTECEDENTES
El síndrome de Smith-Magenis (SMS) es un síndrome raro (1 de cada 25.000 nacimientos) clínicamente reconocible resultante de una deleción intersticial de 17p11.2 o una mutación del gen RAI1.
El SMS se caracteriza por un patrón distinto de anomalías craneofaciales y esqueléticas menores, retraso en el lenguaje expresivo/habla, retraso psicomotor y del crecimiento, y un fenotipo neuroconductual sorprendente. Este fenotipo incluye estereotipias, conductas autolesivas y agresivas.
Un síntoma común del SMS es un patrón de sueño crónicamente alterado, que se encuentra en todas las edades. Las intensas alteraciones del sueño son prácticamente universales en los pacientes con SMS (el 75 %-100 % de los individuos/cuidadores comunican síntomas), lo que representa, por lo tanto, un reto importante para el paciente y la familia. Las alteraciones del sueño continúan durante toda la vida; los lactantes presentan normalmente hipersomnolencia. Sin embargo, en los primeros años de vida, alteraciones del sueño extremas, que incluyen dificultad para quedarse dormido, incapacidad para entrar o mantener el sueño REM (movimiento ocular rápido), reducción del sueño nocturno, ciclos de sueño acortados e interrumpidos con frecuentes despertares nocturnos y matutinos y somnolencia diurna excesiva, comienzan en la primera infancia y se prolongan hasta la edad adulta. Además, las alteraciones del sueño parecen ser el factor pronóstico más importante de conductas inadaptadas en niños con SMS, que incluyen rabietas, hiperactividad, déficit de atención y "ataques de sueño".
Uno de los factores que probablemente contribuyen a estas alteraciones del sueño es un aparente patrón circadiano "inverso" de la hormona melatonina que normalmente se libera solo por la noche mientras que su producción se inhibe por la luz. Varios estudios han informado que la melatonina plasmática en pacientes con SMS es alta durante el día y baja por la noche, que es lo opuesto al patrón normal. Es todavía incierto si este evidente patrón de secreción de melatonina "invertido" es constante dentro del mismo individuo y universal en pacientes con SMS, ya que la causa subyacente de este patrón secretor de melatonina interrumpido durante el día es desconocido. Sin embargo, los resultados informados de dos pacientes, cuyo patrón secretor de melatonina e inhibición inducida por la luz eran normales, son significativos debido a que indican que las alteraciones del sueño en SMS pueden no ser únicamente atribuidas a la secreción diurna anormal de melatonina.
Se ha hecho un progreso significativo en el entendimiento de la base genética del síndrome de SMS. Sin embargo, la base molecular de la alteración del ritmo circadiano y de otras características específicas del fenotipo no se han caracterizado completamente y un mayor entendimiento del control celular y molecular de tanto el reloj circadiano como el funcionamiento pineal proporcionarán opciones de intervenciones farmacológicas que podrían tratar los síntomas más graves de la enfermedad. Hasta que se obtenga un entendimiento preciso de la anomalía biológica presente en el SMS, el tratamiento con fármacos convencionales, como beta-bloqueantes y melatonina exógena (en los EE. UU.), no mejorará satisfactoriamente patrones atípicos del sueño y la conducta en pacientes con SMS y, por lo tanto, no aliviará coherentemente la carga en los pacientes y sus familias. Actualmente, no existe tratamiento eficaz para las alteraciones del sueño en SMS.
Van Thillo et al. "Sleep disturbances in Smith-Magenis syndrome: Treatment with melatonin and beta-adrenergic antagonists" Tijdschrift Voor Psychiatrie, 2020, 52 (10), 719-23, desvela el tratamiento de un paciente con síndrome de Smith-Magenis cuyos problemas del sueño fueron tratados satisfactoriamente administrando bloqueantes betaadrenérgicos para suprimir la producción de melatonina durante el día, seguido por la administración de melatonina por la noche.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona tasimelteón para su uso en el tratamiento de alteraciones del sueño en un paciente con síndrome de Smith-Magenis (SMS), comprendiendo dicho tratamiento administrar internamente al paciente una cantidad eficaz de tasimelteón diariamente antes de acostarse.
En algunas realizaciones, el tratamiento de la alteración del sueño se manifiesta como una mejora en el sueño nocturno.
En algunas realizaciones, la mejora en el sueño nocturno se manifiesta como una reducción en el porcentaje del periodo de vigilia dentro del intervalo de sueño del paciente.
En algunas realizaciones, el tratamiento de las alteraciones del sueño se manifiesta como una mejora en uno o más de lo siguiente: cantidad total de sueño nocturno; número, momento y duración de despertares nocturnos; aparición de sueño; tiempo de vigilia; número, momento y duración de cabezadas diurnas; mejora en la impresión clínica global del cambio (CGI-C); mejora en la impresión clínica global de la intensidad (CGI-S); y mejora en la conducta.
En algunas realizaciones, el tasimelteón se administra una vez al día.
En algunas realizaciones, la dosis de tasimelteón es entre aproximadamente 5 mg/día y aproximadamente 100 mg/día.
En algunas realizaciones, la dosis de tasimelteón es aproximadamente 20 mg/d.
En algunas realizaciones, el tasimelteón se administra entre media hora y dos horas antes de acostarse.
En algunas realizaciones, el tasimelteón se administra entre media hora y una hora y media antes de acostarse, preferentemente en donde el tasimelteón se administra una hora antes de acostarse.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Estas y otras características de la presente invención serán más fácilmente entendidas a partir de la siguiente descripción detallada de los diversos aspectos de la invención tomados junto con los dibujos adjuntos que representan diversas realizaciones de la invención, en los que:
Las FIG. 1-3 muestran niveles medidos de cortisol y niveles de exposición a la luz para un individuo con SMS durante tres días consecutivos de un estudio; y
las FIG. 4-6 muestran niveles medidos de melatonina y niveles de exposición a la luz para un individuo con SMS durante tres días consecutivos de un estudio.
Se observa que los dibujos de la invención no están a escala. Los dibujos pretenden representar únicamente aspectos típicos de la invención y, por lo tanto, no se deben considerar limitantes del alcance de la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Los solicitantes han llevado a cabo un estudio con los objetivos de caracterizar los ritmos circadianos de individuos con SMS como se mide por melatonina y cortisol plasmáticos, evaluar si existe una asociación entre los patrones circadianos de la melatonina o el cortisol (retrasados, avanzados, sin 24, variables) y diversos aspectos del fenotipo de SMS (por ejemplo: patrones de sueño, problemas de conducta), determinar si existe una asociación entre las características de la mutación genética (por ejemplo, grado de la deleción 17p11.2, mutación RAI1) y los niveles y patrones circadianos de la melatonina o el cortisol y/o la respuesta a una prueba de supresión de melatonina (MST), y evaluar la sensibilidad a la luz en individuos con SMS como se ha determinado por una prueba de supresión de melatonina (MST).
Este estudio consistió en tres fases: una fase de selección, seguida por una fase de evaluación con una fase variable opcional para sujetos cuyo perfil circadiano de melatonina garantizaba investigación adicional.
Durante la fase de cribado, los participantes proporcionaron consentimiento/conformidad y se evaluó la elegibilidad inicial. Se les pidió a los sujetos que proporcionaran información referente a su diagnóstico de SMS previo, para completar todas las evaluaciones conductuales basales y cuestionarios de calidad de vida, y permitir que se obtuviera una muestra de sangre para las pruebas genéticas. Las muestras fueron enviadas a un laboratorio genético central para un análisis detallado del gen RAI1. Los resultados del análisis no necesitaron ser devueltos antes de que el sujeto empezara el ensayo si el diagnóstico cumplía los criterios de elegibilidad.
Durante la fase de evaluación, se realizaron tres segmentos de prueba (TS1, TS2 y TS3) separados una semana en las semanas 1,2 y 4, respectivamente. Estos segmentos incluyeron evaluaciones de 36 horas de melatonina y cortisol donde las muestras de sangre se tomaron cada hora de un catéter permanente. Cuando el sujeto llegó para TS1, se le puso un reloj de actigrafía para evaluar la exposición a la luz y monitorizar la actividad. Las muestras de sangre se iniciaron la primera noche a las 20:00 horas y continuaron cada hora durante 36 horas durante cada periodo de prueba.
La fase variable consistió en una prueba de supresión de melatonina (MST) opcional para individuos que se determinó que tenían un perfil circadiano retrasado, avanzado o sin 24. Durante la MST, se recogieron muestras de plasma cada hora para la medición de melatonina. Una a dos horas después de la aparición de melatonina, los sujetos se expusieron a luz brillante durante 180 minutos, con la exposición cronometrada para coincidir con el pico esperado en concentraciones de melatonina plasmática. Durante el periodo de exposición a la luz, se recogieron muestras de sangre cada 30 minutos.
Resultados
Ocho participantes, de edades 7 a 35, con antecedentes de intensas alteraciones del sueño y un diagnóstico de SMS confirmado por citogenética completaron la fase de evaluación. El momento de las acrofases de melatonina y cortisol fue coherente durante la evaluación de 4 semanas, con un periodo circadiano de ~ 24,0 horas. La secreción de melatonina ocurrió principalmente durante las horas del día con una acrofase media entre aproximadamente las 2:00 pm y las 5:30 pm y niveles muy bajos o sin melatonina producida durante el periodo nocturno, excepto un participante para el que la acrofase de secreción de melatonina ocurrió a aproximadamente 5:00 am. La acrofase de cortisol media varió desde aproximadamente 9:00 am hasta 11:30 am en todos los participantes. El patrón de sueño/vigilia registrado por actigrafía mostró un periodo de sueño nocturno intensamente fragmentado con múltiples episodios de actividad, y
cabezadas diurnas o periodos de ninguna o poca actividad. Estos patrones fueron variables entre participantes y entre días.
Individuos con SMS mostraron un patrón de secreción diurno anormal, pero estable, de melatonina plasmática que se creyó que era responsable del intenso trastorno del sueño. A diferencia, su ritmo de cortisol parece ser normal. Individuos con SMS padecen intensas alteraciones del sueño nocturno, caracterizadas en particular por múltiples periodos de actividad nocturna que frecuentemente interrumpe el periodo de sueño, dando como resultado mala eficiencia del sueño, aparición variable de sueño y despertares matutinos, y calidad del sueño impredecible.
El trastorno del sueño, que se cree que es el factor pronóstico más fuerte de la conducta inadaptada en individuos con SMS, que incluye comportamiento agresivo, rabietas, hiperactividad, déficits de atención, constituye un reto importante para los pacientes y sus familias. Su caracterización detallada es esencial en el desarrollo de un tratamiento eficaz, que se necesita crucialmente.
Tasimelteón
El tasimelteón es un regulador circadiano que se une específicamente a dos receptores de la melatonina de alta afinidad, Mella (MT1R) y Mellb (MT2R). Estos receptores se encuentran en alta densidad en el núcleo supraquiasmático del cerebro (SCN), que es responsable de sincronizar nuestro ciclo de sueño/vigilia. Se ha mostrado que el tasimelteón mejora los parámetros del sueño en estudios clínicos previos, que simuló una desincronización del reloj circadiano. El tasimelteón se ha estudiado hasta la fecha en cientos de individuos y ha mostrado un buen perfil de tolerabilidad.
El tasimelteón tiene el nombre químico: trans-N-[[2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-lil]metil]propanamida, tiene la estructura de la fórmula I.
El tasimelteón se desvela en la patente de EE. UU. N.° 5.856.529 y en la publicación de solicitud de patente de EE. UU. N. 22009/0105333.
El tasimelteón es un polvo de blanco a blanquecino con un punto de fusión de aproximadamente 78 °C (DSC) y es muy soluble o libremente soluble en 95 % de etanol, metanol, acetonitrilo, acetato de etilo, isopropanol, polietilenglicoles (PEG-300 y PEG-400), y solo ligeramente soluble en agua. El pH nativo de una disolución saturada de tasimelteón en agua es 8,5 y su solubilidad acuosa no está prácticamente afectada por el pH. El tasimelteón tiene 2-4 veces mayor afinidad por MT2R con respecto a MT1R. Su afinidad (Ki) por MT1R es 0,3 a 0,4 y por MT2R, 0,1 a O, 2. El tasimelteón es útil en la práctica de la presente invención debido a que es un agonista de la melatonina.
La invención engloba el uso de tasimelteón, que incluye sales, solvatos e hidratos de tasimelteón, en forma amorfa o cristalina.
Mientras que en el presente documento se representa en la configuración R-trans, la invención comprende, sin embargo, el uso de estereoisómeros del mismo, es decir, R-cis, S-trans y S-cis.
El tasimelteón se puede sintetizar mediante procedimientos conocidos en la técnica. La preparación de un producto intermedio de 4-vinil-2,3-dihidrobenzofuranociclopropilo se puede llevar a cabo como se describe en la patente de EE. UU. N.27.754.902.
Los profármacos, por ejemplo, ésteres, y sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar mediante el ejercicio rutinario en la técnica.
Tratamiento de alteraciones del sueño relacionadas con SMS
En al menos algunos individuos con SMS, la producción de melatonina aumenta con la producción de melatonina inducida por la luz por exposición a la luz - un patrón opuesto al esperado. Por ejemplo, las FIG. 4-6 muestran la secreción de melatonina (línea gruesa) y una exposición a la luz del paciente (línea fina) durante los días 1, 2 y 3 del estudio. Se observa una fuerte correlación entre la exposición a la luz y la producción de melatonina. Las FIG. 1-3 muestran resultados similares para la secreción de cortisol de un paciente (línea gruesa).
Los patrones de alteración del sueño de pacientes con SMS - u otros individuos que presentan producción de melatonina inducida por la luz - se pueden tratar inhibiendo la producción de melatonina durante las horas de vigilia y/o aumentando la producción de melatonina durante el sueño. Por ejemplo, la producción de melatonina se puede
inhibir reduciendo la exposición de los ojos del individuo a la luz usando, por ejemplo, gafas bloqueantes de la luz o filtrantes de la luz. Dichas gafas pueden incluir gafas, lentes de contacto, etc., como será evidente para un experto en la técnica. Las gafas filtrantes de la luz pueden ser utilizables para filtrar un amplio espectro de luz o, por ejemplo, una longitud de onda o intervalo de longitudes de onda determinado para estimular la producción de melatonina.
En algunas realizaciones de la invención, el tasimelteón se puede administrar a una dosis de entre aproximadamente 5 mg y 100 mg, por ejemplo, entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 50 mg, por ejemplo, aproximadamente 20 mg una vez al día antes de dormir, por ejemplo, entre aproximadamente 0,5 horas y aproximadamente 1,5 horas antes de dormir, por ejemplo, aproximadamente 1 hora antes de dormir.
Las mejoras en las alteraciones del sueño se pueden medir de cualquier número de formas, que incluyen, por ejemplo, mejora en el sueño nocturno, que puede incluir una reducción en el porcentaje del periodo de vigilia dentro del intervalo de sueño del paciente; mejora en uno o más de los siguientes: cantidad total de sueño nocturno; número, momento y duración de despertares nocturnos; aparición de sueño; tiempo de vigilia; número, momento y duración de cabezadas diurnas; mejora en la impresión clínica global del cambio (CGI-C); mejora en la impresión clínica global de la intensidad (CGI-S); y mejora en la conducta.
Los efectos del tratamiento se pueden mantener por la administración diaria en curso del tasimelteón. La administración de tasimelteón se puede combinar, según algunas realizaciones de la invención, con la inhibición de la actividad de la melatonina en el paciente durante las horas de vigilia en, por ejemplo, uno o más de: reducir la exposición de los ojos del paciente a la luz, administrar internamente al paciente un principio activo farmacéutico que inhibe la producción de melatonina, o administrar internamente al paciente un principio activo farmacéutico que antagoniza la actividad de la melatonina.
Claims (10)
1. Tasimelteón para su uso en el tratamiento de alteraciones del sueño en un paciente con síndrome de Smith-Magenis (SMS), comprendiendo dicho tratamiento administrar internamente al paciente una cantidad eficaz de tasimelteón diariamente antes de acostarse.
2. Tasimelteón para el uso de la reivindicación 1, en donde el tratamiento de la alteración del sueño se manifiesta como una mejora en el sueño nocturno.
3. Tasimelteón para el uso de la reivindicación 2, en donde la mejora en el sueño nocturno se manifiesta como una reducción en el porcentaje del periodo de vigilia dentro del intervalo de sueño del paciente.
4. Tasimelteón para el uso de la reivindicación 1, en donde el tratamiento de alteraciones del sueño se manifiesta como una mejora en uno o más de los siguientes: cantidad total de sueño nocturno; número, momento y duración de despertares nocturnos; aparición de sueño; tiempo de vigilia; número, momento y duración de cabezadas diurnas; mejora en la impresión clínica global del cambio (CGI-C); mejora en la impresión clínica global de la intensidad (CGI-S); y mejora en la conducta.
5. Tasimelteón para el uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el tasimelteón se administra una vez al día.
6. Tasimelteón para el uso de la reivindicación 5, en donde la dosis de tasimelteón es entre aproximadamente 5 mg/día y aproximadamente 100 mg/día.
7. Tasimelteón para el uso de la reivindicación 6, en donde la dosis de tasimelteón es aproximadamente 20 mg/d.
8. Tasimelteón para el uso de la reivindicación 1, en donde el tasimelteón se administra entre media hora y dos horas antes de acostarse.
9. Tasimelteón para el uso de la reivindicación 8, en donde el tasimelteón se administra entre media hora y una hora y media antes de acostarse.
10. Tasimelteón para el uso de la reivindicación 9, en donde el tasimelteón se administra una hora antes de acostarse.
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