CN112074268A - 用他司美琼治疗疾病 - Google Patents

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Abstract

他司美琼改善经历就寝时间提前的个体的睡眠。

Description

用他司美琼治疗疾病
相关应用的交叉引用
本申请要求共同未决的美国临时专利申请序列号62/638，212(2018年3月4日提交)和62/675,687(2018年5月23日提交)的权益，将其每一个并入本文，如同完全阐述一样。
背景技术
本发明涉及他司美琼治疗疾病的临床用途，特别是由于个体正常就寝时间的变化而导致突然提前的昼夜节律所引起的疾病。这种正常就寝时间的变化可能是由于需要适应新的日出-日落周期而引起的，例如在跨越多个时区旅行的情况下，这产生了需要快速适应在旅行目的地的新的本地时间，或者适应强加的就寝时间提前，例如在“班次变化”的情况下，其中例如日班工人开始夜班工作(例如导致工人已建立的上午8：00轮班开始时间变为午夜轮班开始时间，并在工人时区产生从下午11：00到下午3：00的就寝时间提前)。
由跨越多个时区的旅行引起的突然提前的昼夜节律所导致的病症通常被称为“飞时差紊乱(jet lag disorder)”或“JLD”，并且通常以夜间睡眠扰乱和白天警觉性降低为特征。JLD与社会和职业功能的扰乱有关，每年影响数百万人，其症状通常在东向旅行期间更严重。据估计，全球每年有超过100百万人在五个或更多个时区之间旅行。
他司美琼，也称为MA-1，
Figure BDA0002643649970000011
及其药物组合物和用途已经在本领域中描述。他司美琼被批准用作治疗非24小时睡眠-觉醒紊乱(Non-24)的人用药物，并且可以以20mg单位药物剂型(胶囊)获得，指示在就寝前每晚同时使用。在药理学上，他司美琼是在视交叉上核(SCN)中的MT1R和MT2R褪黑素受体的激动剂，所述视交叉上核是与生物钟相关的脑区域。认为这些受体与褪黑素的结合调节昼夜节律，包括睡眠/觉醒周期。与其受体结合特性一致的是，他司美琼在急性相移和慢性再夹带(chronic re-entrainment)的临床前模型中表现出有效的长期生物活性。
他司美琼本身在美国专利号5,856,529的权利要求的权利要求7中被要求保护。’-529专利还包含权利要求，包括要求保护他司美琼为其成员的一类化合物，以及要求保护该类化合物在通过施用有效量的他司美琼而治疗患者睡眠紊乱以及昼夜节律紊乱中的用途。该专利描述了作为褪黑素激动剂的他司美琼，并进一步推测褪黑素激动剂可用于进一步研究褪黑素受体相互作用以及治疗受褪黑素活性影响的病症。该专利列出了抑郁症、时差综合征、轮班综合征和睡眠紊乱以及其它可能的治疗应用。在其它地方，该专利公开了他司美琼为其成员的一类化合物中的化合物在睡眠紊乱、季节性抑郁、昼夜节律周期的变化、忧郁症、紧张、食欲调节、良性前列腺增生和相关病症的治疗中用作褪黑激素能剂。
除了他司美琼在就寝时间前同时每天20mg的批准剂量，WO2007/137244报道了下述发现，即对于在睡眠紊乱和昼夜节律紊乱中的预期用途，他司美琼的有效人类剂量可以为10-1000mg/天，其中进一步描述了精确的剂量可以取决于他司美琼的颗粒大小和被治疗患者的身体大小。该专利还描述了他司美琼的20mg口服单位剂型和使用10mg、20mg、50mg和100mg每日剂量的他司美琼的临床试验。
在美国公开的申请公开20090105333A1(WO2007/137244)中，从前述临床试验报道了结果，其中在睡眠-觉醒周期提前5小时(即，由喷气式飞机从纽约穿过大西洋到伦敦旅行的受试者可能经历的睡眠-觉醒周期提前的类型)的受试者中研究了他司美琼，包括相对于安慰剂的治疗产生了用于改变暗淡褪黑素开始和睡眠功效的积极结果。该试验的描述及其报道的结果通过引用并入到本文中，如同完全阐述一样。
发明内容
本发明特别包括治疗个体的方法，所述个体在其已建立的或正常的就寝时间中经历睡眠-觉醒周期扰乱性提前(sleep-wake-cycle-disrupting advance)，所述方法包括向所述个体施用有效量的他司美琼以减少所述个体的已建立的睡眠-觉醒周期的扰乱导致的一种或多种不良后果。因此，本发明包括在个体已建立的就寝时间中提前至多9小时，尽管类似的扰乱可以至多提前8小时发生，例如提前提前6至8小时。
他司美琼的施用量通常为每天20mg。理想地，在治疗提前时中，以速释形式施用他司美琼至少连续三天。例如，产生在个体已建立的就寝时间中提前8小时的扰乱可以用施用他司美琼连续5天来治疗。
最佳地，在就寝时间之前(即在接近个人就寝时间的时间)施用他司美琼。通常，他司美琼在就寝时间前30分钟至1小时施用，但作为选择，可以在就寝时间前至多2小时施用。在治疗所述提前时，在睡眠-觉醒周期扰乱性提前之后的第一次就寝时间之前施用至少三个剂量中的第一次剂量。
当按照上述方案施用他司美琼时，不良后果的减少包括至少一个睡眠参数的改善，所述睡眠参数选自由总睡眠时间、持续睡眠潜伏期和睡眠开始后觉醒组成的组，例如，总睡眠时间的改善，特别是在施用他司美琼后第三晚的前三分之二夜间时间的改善，或次日警觉性的改善，其测量为卡罗林斯卡嗜睡量表(Karolinska Sleepiness Scale)的改善、视觉模拟量表的改善，或两者。
因此，本发明包括对个体的治疗，其中个体已建立的就寝时间的提前至多9小时(例如，6-8小时)，并且他司美琼的施用量是20mg/天，在就寝时间前施用至少连续3天，其中在睡眠-觉醒周期扰乱性提前之后的第一次就寝时间之前以速释形式施用第一次剂量。在这点上，该方法的一个方面治疗由于东向喷气式飞机旅行而经历睡眠-觉醒-周期扰乱性提前的个体。这样的个体，例如，在施用第三次剂量的他司美琼之后的夜间，在前三分之二夜间时间可以在睡眠的主观和客观量度方面经历显著改善的总睡眠时间。
本发明的另一个方面是对个体的治疗，从个体的病史中得知该个体已经经历了先前睡眠-觉醒周期扰乱性提前，因此，已知该个体需要治疗以减少所述个体已建立的睡眠-觉醒周期随后扰乱的一个或多个不良后果。例如，可以已知个体经历了因东向喷气式飞机旅行导致的所述个体已建立的睡眠-觉醒周期扰乱的不良后果。
上述方法的一个方面出现在当到达时发生睡眠-唤醒-周期扰乱性提前时，在东向喷气式飞机旅行之后，其中目的地时钟时间相对于航班起点的时钟时间提前至多8小时(例如，6至8小时)。具体地，本发明包括对个体的治疗，所述个体从先前睡眠-觉醒周期扰乱性提前的个体的病史得知需要治疗以减少所述个体已建立的睡眠-觉醒周期的后续扰乱的一个或多个不良后果。因此，根据上述方法，这样的个体可以每天施用20mg的他司美琼，在就寝时间之前至多1小时以速释的形式施用至少连续3天，其中在睡眠-觉醒-周期-扰乱性提前之后的第一次就寝时间之前施用第一次剂量。
本发明的一个方面是对在经历6-8小时就寝时间提前之前经历至少一晚睡眠扰乱的个体的治疗。睡眠扰乱的一个实例是在正常的未提前个体的夜间至少一次醒来，例如当从美国的东海岸或西海岸整夜飞行后着陆在伦敦时。
本发明的一个具体方面涉及一种治疗个体中的时差综合征(jet lag)的方法，所述个体在整夜的飞行旅行期间经历了从出发地东向旅行通过6至8个时区至目的地所经历的(例如通过8个时区，例如在从旧金山到伦敦的东向飞行期间所经历的)，所述方法包括在到达目的地之后或在个体目的地就寝时间之前以速释形式向个体口服施用20mg他司美琼。这种方法包括在所述个体的就寝时间之前至多30分钟至至多2小时施用，所述就寝时间对应于个体在他或她的出发地的正常就寝时间的时钟时间(即本地时间)(例如在所述就寝时间的30、60、90或120分钟时或之内)，并且包括对个体施用，所述个体是基于由于先前类似的旅行经历而患有时差紊乱而预先选择用于施用他司美琼的，并且所述个体通过每天一次施用他司美琼至少连续3天来治疗(例如，至多连续5天)。
本发明的另一个方面提供了治疗个体的方法，所述个体在其已建立的就寝时间内经历中断睡眠-觉醒周期扰乱性提前，所述提前至多8小时，所述方法包括向所述个体每天施用20mg的他司美琼，在所述个体的提前(即当地)就寝时间之前至多1小时施用至少连续三天，，其中在睡眠-觉醒周期-扰乱性提前后的第一次就寝时间之前施用第一次剂量。
因此，本发明可以包括减少在个体的已建立就寝时间中提前至多9小时(例如，6至8小时)的不良后果，或通过在个体的提前就寝时间之前向个体施用20mg呈速释形式的他司美琼至少连续三天，来治疗在个体的已建立就寝时间中经历睡眠-觉醒-周期-扰乱性提前至多8小时的个体，其中在第一次提前就寝时间之前施用第一次剂量。
如本文所使用的，在由东向喷气式飞机旅行引起的睡眠-觉醒周期扰乱性提前的背景中，个体的“就寝时间提前”是个体在新的东部位置的常规或已建立的就寝时间。例如，在洛杉矶具有10：00PM的常规就寝时间的个体将在伦敦具有10：00PM的“提前就寝时间”。
通常，本发明涉及在个体的已建立的睡眠-觉醒周期中睡眠-觉醒周期扰乱性提前，该睡眠-觉醒周期扰乱性提前在个体的正常或已建立的就寝时间突然提前到足够早的时间(相对于个体的已建立的24小时时钟)时发生，引起个体经历这种类型的个体睡眠-觉醒周期扰乱的一个或多个已知后果。
例如，在从旧金山飞往伦敦的喷气式飞机上，到达伦敦的个体在该个体经过八个时区的情况下将在该个体已建立的睡眠-觉醒周期中经历大约8小时的提前。同样已知个体已建立的就寝时间的或多或少提前会产生因这种睡眠-觉醒周期紊乱导致的不良后果。这种提前将在旅行期间发生，例如，10至13小时。
从先前报道的他司美琼的临床研究中，本领域已知在上述方法中有效的他司美琼的量。例如，20mg的他司美琼胶囊在上述方法中是有用的，并且可以在个体的提前就寝时间时或优选在个体的提前就寝时间之前施用，例如，提前的就寝时间前30分钟至2小时。
可以通过个体对治疗的响应，例如通过与个体在没有他司美琼治疗的情况下所经历的相比，改善的睡眠参数，例如改善的总睡眠时间，前三分之二夜间期间改善的睡眠时间，增加的快速眼动(REM)睡眠，和/或累积30分钟REM睡眠的时间的减少，来确定睡眠-觉醒周期-扰乱性提前的不良后果的减少。
直接改善的量度包括更高的次日警觉性，其可以使用已建立的工具来测量，例如卡罗林斯卡嗜睡量表或视觉模拟量表或两者的改善。
最后，本文中的本发明包括预包装的分配单元，其含有多个单独的他司美琼单位剂量(例如，片剂)，每个单位剂量各自含有20mg的他司美琼，其足以为待治疗时差紊乱的个体提供疗程，例如，每个个体分配单元3-5个这种速释的20mg他司美琼片剂。这种分配单元可以包括用于分配的药物的任何常规药物容器。特别优选的分配单元是3-单位剂量或5-单位剂量泡罩包装。
实施例
基于如下所述的实施例1和2中描述的临床试验结果，更充分地理解本发明的方面。
实施例1
318名健康志愿者的III期临床研究证明了他司美琼治疗时差紊乱的功效。在试验过程中，志愿者在其通常的就寝时间提前8小时进行昼夜节律刺激，这与在穿越8个时区的旅行者中诱导的昼夜节律激发一致(例如，洛杉矶到伦敦或华盛顿特区到莫斯科)并且通常引起时差紊乱。
该研究的结果证明20mg剂量的他司美琼对研究的主要终点以及多个次要终点具有高度显著性和临床意义的作用。用于此目的的预先指定的主要终点是在前三分之二的夜间的睡眠时间量。次要终点包括各种睡眠参数的测量-总睡眠时间(TST)、持续睡眠潜伏期(LPS)和睡眠开始后觉醒(WASO)-以及次日警觉性，使用卡罗林斯卡嗜睡量表(KSS)和视觉模拟量表(VAS)测量。下表1提供了主要和次要终点结果的总结。
表1
Figure BDA0002643649970000061
*主要终点
这些结果证明了他司美琼在治疗时差紊乱中的有效性。与安慰剂相比85分钟改善的总睡眠时间益处的量级在临床上非常有意义。在KSS和VAS量表上测量次日警觉性也是有意义的，并且强调了他司美琼治疗时差紊乱的夜间和白天症状的能力。
他司美琼还显示显著增加总快速眼动(REM)睡眠周期，同时也显著减少累积30分钟REM睡眠所需的时间。这些结果示于下表2中。
表2
Figure BDA0002643649970000062
因此，他司美琼证明了在睡眠时间提前8小时的阶段期间REM睡眠积累的显著改善，其受昼夜节律起搏点的强烈调节。这些结果表明，至少部分地通过影响昼夜节律起搏点，他司美琼在昼夜节律不良时机期间增加睡眠，并进一步支持他司美琼作为治疗JLD的新型昼夜节律调节剂。
实施例2
25位受试者(他司美琼n＝13，安慰剂n＝12)的两阶段跨大西洋旅行研究包括第一阶段和第二阶段，第一阶段是收集基线数据的观察性旅行研究，第二阶段是治疗阶段。研究中的参与者从华盛顿特区到伦敦(5个时区)或从旧金山或洛杉矶到伦敦(8个时区)旅行5个或8个时区。参与者在他们的目的地停留三晚和四天，并且在随机化期间在他们的就寝时间之前连续三晚接收20mg的他司美琼。通过PSG以及睡眠和觉醒问卷量表监测功效。
在基线阶段，睡眠在第3夜间受到最大干扰，如下表3所示。
表3
Figure BDA0002643649970000071
研究的主要终点是最可能被扰乱的夜间的前2/3的TST。这些是来自表2的第3夜，接着是第1夜和第2夜。
以下表4报道了他司美琼与安慰剂对第3夜的TST2/3和TST整夜的作用，以及睡眠品质、睡眠潜伏期和WASO的测量。
表4
Figure BDA0002643649970000072
Figure BDA0002643649970000081
如表4可以看出的，他司美琼显著改善了睡眠的客观和主观量度。与它们的基线观察旅行相比，他司美琼治疗的患者在第3夜的前2/3睡眠延长76分钟，在所有三个夜间的前2/3睡眠时间延长总计131分钟。
使用睡眠后问卷(PSQ)进行的TST、睡眠品质、睡眠潜伏期和WASO的主观测量证明了经他司美琼治疗的参与者之间的类似改善。包括患者对严重程度的整体印象(PGI-S)和KSS在内的综合功能测量也有利于他司美琼。
本文使用的术语仅用于描述特定实施方式的目的，并不旨在限制。如本文所使用的，单数形式“一”、“一个”以及“该”同样旨在包括复数形式，除非上下文另外进行了明确指示。还应明白，术语“包括(comprise)”和/或“包括(comprising)”当在本说明书中使用时，指定存在规定特征、整数、步骤、操作、部件，和/或组件，而非排除存在或增加一个或更多个其它特征、整数、步骤、操作、部件、组件，和/或其组合。“可选的”或“可选地”表示随后描述的事件或境况可能发生或者可能不发生，该描述包括事件发生的情况以及事件不发生的情况
下面权利要求书中的所有装置或步骤加功能部件的对应结构、材料、行为，以及等同物旨在包括用于结合如具体要求保护的其它要求保护的部件来执行该功能的任何结构、材料，或行为。已经出于例示和描述的目的，呈现了本发明的描述，但不是旨在排它或按所公开形式限制成本发明。在不脱离本发明的实施方式的范围和精神的情况下，本领域普通技术人员应当明白许多修改和变型是显而易见的，以便最佳地解释本发明的原理和实际应用，并且使得本领域普通技术人员能够针对具有如适于预期特定用途的各种修改的各种实施方式来理解本发明。

Claims (31)

1.一种治疗个体的方法，所述个体在其已建立的就寝时间方面经历睡眠-觉醒周期扰乱性提前，所述方法包括向所述个体施用有效量的他司美琼以减少所述个体的已建立的睡眠-觉醒周期受到该扰乱后的一个或多个不良后果。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述个体的已建立的就寝时间的提前是8小时并且是由东向喷气式飞机旅行引起的。
3.如权利要求2所述的方法，其中，他司美琼的施用量是20mg/天，以速释形式在就寝时间前施用至少连续3天，其中在所述睡眠-觉醒周期扰乱性提前后的第一次就寝时间前施用第一次剂量。
4.如权利要求3所述的方法，其中，所述不良后果的减少是至少一个睡眠参数的改善，所述睡眠参数选自由总睡眠时间、持续睡眠潜伏期和睡眠开始后觉醒组成的组。
5.如权利要求4所述的方法，其中，改善的睡眠参数是总睡眠时间。
6.如权利要求5所述的方法，其中，总睡眠时间在施用他司美琼后第三晚的前三分之二夜间时间得到改善。
7.如权利要求3所述的方法，其中，不良后果的减少是次日警觉性的改善。
8.如权利要求7所述的方法，其中，次日警觉性的改善包括卡罗林斯卡嗜睡量表的改善和/或视觉模拟量表的改善。
9.如权利要求2所述的方法，其中，个体已建立的就寝时间的提前是6-8小时，他司美琼的施用量是20mg/天，以速释形式在就寝时间前施用连续3天，其中在所述睡眠-觉醒周期扰乱后的第一次就寝时间前施用第一次剂量。
10.一种治疗个体的方法，所述个体在其已建立的就寝时间方面经历至多8小时的睡眠-觉醒周期扰乱性提前，所述方法包括向所述个体每天施用20mg他司美琼，以速释形式在就寝时间之前至多1个小时施用至少连续3天，其中在所述睡眠-觉醒周期扰乱性提前后的第一次就寝时间前施用第一次剂量。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述个体经历睡眠-觉醒周期扰乱性提前是东向喷气式飞机旅行的结果。
12.如权利要求11所述的方法，其中，在施用第三次剂量的他司美琼之后的夜晚的前三分之二夜间时间，所述个体在睡眠的主观和客观量度方面经历显著改善的总睡眠时间。
13.如权利要求10所述的方法，其中，从个体的先前的睡眠-觉醒周期扰乱性提前的病史得知所述个体需要治疗来以减少所述个体的已建立的睡眠-觉醒周期的后续扰乱的一个或多个不良后果。
14.如权利要求13所述的方法，其中，已知所述个体经历因东向喷气式飞机旅行而使所述个体已建立的睡眠-觉醒周期受到扰乱后的不良后果。
15.如权利要求10所述的方法，其中，所述睡眠-觉醒周期扰乱性提前发生在东向喷气式飞机飞行后的到达时，其中在目的地的时钟时间相对于在飞行起点的时钟时间提前至多8小时。
16.如权利要求15所述的方法，其中，从个体的先前的睡眠-觉醒周期扰乱性提前的病史得知所述个体需要治疗，以减少所述个体的已建立的睡眠-觉醒周期的后续扰乱的一个或多个不良后果。
17.如权利要求16所述的方法，其中，向所述个体每天施用20mg他司美琼，以速释形式在就寝时间前至多1小时施用连续3天，其中在所述睡眠-觉醒周期扰乱性提前后的第一次就寝时间前施用第一次剂量。
18.如权利要求15所述的方法，其中，向所述个体每天施用20mg他司美琼，以速释形式在就寝时间前至多1小时施用连续3天，其中在所述睡眠-觉醒周期扰乱性提前后的第一次就寝时间前施用第一次剂量。
19.如权利要求11所述的方法，其中，所述个体经历总REM睡眠的增加，和/或累积30分钟REM睡眠的时间的减少。
20.一种治疗个体的时差综合征的方法，所述个体乘坐飞机在整夜旅行期间从出发地经过6-8个时区东向旅行到目的地，所述方法包括在到达目的地后在所述个体的目的地就寝时间时或之前以速释形式对所述个体口服施用20mg他司美琼。
21.如权利要求20所述的方法，其中，在所述个体的目的地就寝时间之前是指在所述个体的与所述个体在其出发地的正常就寝时间的时钟时间对应的就寝时间之前30分钟至2小时之间。
22.如权利要求20所述的方法，其中，在所述个体的目的地就寝时间之前是指在所述就寝时间的一个半小时内。
23.如权利要求20所述的方法，其中，在所述个体的目的地就寝时间之前是指在所述就寝时间的1小时内。
24.如权利要求20所述的方法，其中，在所述个体的目的地就寝时间之前是指在所述就寝时间的半小时内。
25.如权利要求20所述的方法，其中，所述个体是基于由于先前类似的旅行经历导致患有时差紊乱而预先选择的个体。
26.如权利要求20所述的方法，其中，向所述个体每日1次施用他司美琼，持续至少3天。
27.如权利要求20所述的方法，其中，所述个体进行了经过8个时区的东向旅行。
28.一种治疗个体的方法，所述个体在其已建立的就寝时间方面经历至多8小时的睡眠-觉醒周期扰乱性提前，所述方法包括向所述个体以速释形式每天施用20mg他司美琼，在就寝时间之前至多1小时施用至少连续3天，其中在所述睡眠-觉醒周期扰乱性提前后的第一次就寝时间前施用第一次剂量。
29.一种减少个体已建立的就寝时间提前至多8小时的不良后果的方法，所述方法包括在所述个体的提前的就寝时间之前，以速释形式向所述个体施用20mg他司美琼，持续至少连续3天，其中在第一次提前的就寝时间之前施用第一次剂量。
30.一种预包装分配单元，其包括：
(a)多个单独的他司美琼单位剂量，每个单位剂量含有20mg速释形式的他司美琼，其足以为待治疗时差紊乱的个体提供疗程；以及
(b)用于所述单位剂量的药学上可接受的容器。
31.如权利要求30所述的分配单元，其中，所述分配单元中的单位剂量的数量为3、4或5，并且用于其的所述容器是泡罩包装，每个泡罩含有一个20mg他司美琼片剂。
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