JPS6045513A - 身体行動および機能の日周期の不調を軽減する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は乱された日周期リズムにするヒトの機能および
行動リズムの障害を最小にする方法に関する。

植物、昆虫、両生類、爬虫類、鳥類およびヒトを含む哺
乳動物からの全ての生命体は約２４時間周期の活動の周
期的パターンを示す。

身体機能における日周期リズムは外部環境刺戟（ｃｕｅ
ｓ　）の不存在下に存続する約２４時間の周期を有する
事象と定義される。リズムが外部環境刺戟の不存在下に
存続する場合に、これは自由走行性（ｆｒｅｅ　−ｒｕ
ｎｎｉｎｇ　）であると言われる。ヒトにおいて、これ
らの自由走行性リズムの周期は２４時間より大きくはほ
とんど変らない。正常な生命体では、これらのリズムは
外部環境刺戟〔刺戟体（ｚｅｉｔｇｅｂｅｒｓ　）　〕
により約２２時間に毎日セットし直される（日周期リズ
ムが周期決定される）。

明−暗サイクルは最も重要である。

哺乳動物日周期リズムの主役は食事、飲水、睡眠−目覚
め、急速眼球運動（ＩＭ　）睡眠、体温、精神的および
肉体的行動、心臓血管系活動、尿流、電解質排泄および
有糸分裂活性を包含するものと開示されている。

コルテブル、ノルアドレナリン、アドレナリン、インシ
ュリン、成長ホルモン、副腎皮質刺戟ホルモン、プロラ
クチン、黄体形成ホルモン、テストステロン、メラトニ
ン、アルギニン　バソトシン等等の血中ホルモン濃度に
も明白な一日リズムがある。

ヒトでは、これらのリズムの多く、たとえば、睡眠−目
覚め、ＨＥＭ睡眠、体温、コルチデル、アドレナリン、
ノルアドレナリンおよびメラトニンのリズムは自由走行
性であり、従って真の日周期リズムであると結論されて
いる。

実験的に、外部環境刺戟の存在下に相互に正常に共時化
するリズムは外部環境刺戟の不存在下とは異なる周期に
より自由走行できることがヒトで証明されている。これ
は「内的親弁時化」（１ｎｔｅｒｎａｌ　ｄｅｓｙｎｃ
ｈｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）と称される。たとえば、環境
刺戟の不存在下において、個人は２５時間の体温リズム
および３６時間の睡眠−目覚めリズムを有する。適当な
環境刺戟を再導入すると、これらのリズムは再び共時化
する。

内的親弁時化の現象には１つより多い中心時刻またはオ
シレーター（ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒ　）がなければなら
ないこと、すなわち正常生命体では、これらのオシレー
ターが周期決定環境刺戟により相互に共時化して保持さ
れることの証拠であると考えられる。正常な明−暗サイ
クルを体験しない人々、たとえば宇宙飛行士、潜水艦員
および極地探検渚並びに成る種の盲目の人は明−暗サイ
クルからの正常な刺戟を受けないことから内的親弁時化
を受けないことが予想される。

光同期が日周期リズムに対する周期決定刺戟として作用
する方式は極めて複雑であり、まだ完全には理解されて
いない。別の神経オシレーターが夜明けおよび夕闇の昼
光変化にそれぞれ応答しており、これら忙係る作用が日
周期リズムの一日周期決定に責任があるものと考えられ
る。従って、これらのリズムは季節の進行にともなう明
−暗化率における漸進的変化に容易に適応する１、最近
の研究は視床下部の交差−Ｆ核（ｓｕｐｒａｃｂｉａｓ
ｍａｔｉｃｎｕｃｌｅｉ　）が日周期リズムの共時化に
必須の役割をえんじる夜明けおよび夕闇オシレーターを
含むことを示唆した。

夜番で仕事を始めた人または航空機で２〜６０時間帯な
急速に横切った人の場合のよう１で、昼と夜とのタイミ
ングの急速な変更を受けた人は彼の身体リズムが新しい
環境に共時しないことに気付く。種々のリズムの全てが
周期再決定されるまで一週間またはそれ以上を要し、い
くつかは他のリズムより早く応答する。この一時的な親
弁時化は内的分離（１ｎｔｅｒｎａｌ　ｄｉｓｓｏｃｉ
ａｔｉｏｎ　）と称され、ジェット症候群（ｊｅｔ　ｌ
ａｎ’　）　、たとえば新しい場所または勤務の睡眠−
目覚めスケジュールに不適当な１日の中の時間に眠気お
よび疲れを感じる症状を、食事、排尿、体温並びに精神
的および肉体的仕事の乱されたリズムにより発症する。

突然の時間変化を受けたヒトにより体験されるいくつか
の作用を示す次の文献が引用できる。

１、月経周期長さに対するおよび航空会社スチュアデス
に対する飛行および時間変化の作用。

Ｐｒｅｓｔｏｎ、　Ｆ、Ｓ、　、　Ｂａｔｅｍａｎ、　
Ｓ、Ｃ，、５ｈｏｒｔ、　Ｒ，Ｖ、　。

およびＷｉｌｋｉｎｓｏｎ、　Ｒ−（１９７３年）、Ａ
ｅｒｏｓｐａｃｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　４４．４５８〜
４４３゜２、ジェット症候群のホルモン　パターンに対
する作用Ｉ０処置、総血漿タンパク質における変化およ
びアＰレノコルチコトロピンーコルチゾル周期の崩壊。

Ｄｅｓｉｒ、　Ｄ、　、　Ｖａｎ　Ｃａｕｔｅｒ、　Ｅ
、、Ｆａｎｇ。

Ｖ、Ｓ、、Ｍａｒｔｉｎｏ、　Ｅ、、Ｊａｄｏｔ、　Ｃ
，，５ｐｉｒｅ’、　Ｊ、Ｐ、。

Ｎｏｅｌ、　Ｐ、　、　Ｒｅｆｅｔｏｆｆ、　Ｓ、、Ｃ
ｏｐｉｎｓｃｈｉ、　Ｇ、、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ、　Ｊ
、、１９８１年、Ｊ、　Ｃｌ１ｎ。

Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ　Ｍｅｔａｂ、　５２　：　６２
８゜３　ジェット症候群のホルモン　パターンに対する
作用■。メラトニン日周期周期の適応。

Ｆｅｕｒｅ　−ＭＯＴｌｔａｎｇｅｌＭｏ、Ｖａｎ　Ｃ
ａｕｔｅｒ、　Ｅ、、Ｒｅｆｅｔｏｆｆ、　Ｓ、、Ｄｅ
ｓｉｒ＋　Ｄ、、Ｔｏｕｒｎｉａｉｒｅ、　Ｊ、、Ｃｏ
ｐｉｎｓｃｈｉ、　Ｇ、、１９８１年、Ｊ、　Ｃ１１ｎ
。

Ｅｎｄｏｃｒｉｎ、ｏｌ　Ｍｅｔａｂ、、５２　：　６
４２゜西向きに飛行する〔位相遅延（ｐｈａ、５ｅｄｅ
ｌａｙ　）　］航空機旅行者が東向き飛行〔位相進行（
ｐｈａｓｅａｄｖａｎｃｅ　）　］の者よりもストレス
が少ないことは共通の体験である。これは後者の場合に
、いくつかのリズムが位相進行性であり、いくつかが位
相遅延性である理由によるものであり、かくして内的分
離の程度が強められる。これを日周期生物学者は分割（
ｐａｒｔｉｔｉｏｎ　）と称している。

交代制勤務者は位相進行に対してよりも位相遅延（西向
き飛行と同様）に対しよりよく適応することがまた証明
されている。これは自由走行性リズムが２４時間より長
く、これらが遅れる傾向を有していることにより多分、
説明される。

「ジェット症候群」は内的分離の症状であると考えられ
る。

Ｄｅｓｉｒ等による最近の研究（前記引用文献２）は内
的分離が子午線を横切る旅行に付随することを確認した
。これらの研究者はまた、西向き飛行の作用と束向き飛
行の作用との間の認知できる差違を報告して〜・る［　
Ｆ’ｅｕｒｅ　−Ｍｏｎｔａｎｇｅ　等の前記引用文献
ろを参照］。

子午線を横切る飛行または交代制勤務の結果として短時
間の内的分離を受ける個人により体験される「ジェット
症候群」に対して、長期の内的親弁時化を有する個人は
同じようにはならない。宇宙飛行士、潜水艦員、極地探
検者および成る盲目の人達は、彼等が正常の光同期周期
決定刺戟を奪われていることから後者のカテゴリイに同
様に入り、彼等の多くは課せられた勤務時間と彼等の睡
眠−目覚め時間とを共時化することが困難であることを
示唆する逸話的証拠がある。

過去千年間に科学、医学および一般印刷物に「ジェット
症候群」の予防または処置についての多くの試みが記載
されており、これらのニュースをここで徹底的に再検討
した。

第１表 ジェット症候群症を最低にするための文献に示された示
唆 一般 １、到着および出発時刻並びに横切る時間帯の数を考慮
した旅行時間式の実行。

飛行前適応 飛行適応 １、アルコールの回避 ２、重い食事の回避 ３、若干の体操 飛行後適応 １、元の国と同じ時刻の維持。

２、元の国と同じ明−暗サイクルの維持。

６、元の国の明−暗スケジュールおよび食事時間の維持
を助長する特殊なホテルの建設（ソ連国と英国との間を
飛行するソ連の航空機乗務員が実施しているようなもの
）。

４　現地時間よりも元の国の時間にもとづ（・て選ばれ
た日時に重要な会合を予定する。

５、重要な会合の数日前に目的地に到着する。

６、隔離を避け、社会的接触を最大にして、共時化を促
進する。

７、軽い体操、たとえば散歩による睡眠の誘発。

８、温浴をとることによる睡眠の誘発。

９、催眠剤を飲むことによる睡眠の誘発。

１２、トランキライザーの回避　Ｊ干渉による１３、食
事のタイミングを操作する。

１４、カロリー内容を操作する。

１５、到着後に屋内にとどまることをさけ、日光をでき
るだけあびる。

ジェット症候群を予防および克服するために示唆されて
いる方法のさらに一般的な議論については次の文献を参
照できる：　［Ｔｈｅ　Ｊｅｔ　−ｌａｇＢｏｏｋ　Ｊ
、Ｋｏｗｅｔ　Ｄ、　、　Ｃｒｏｗｎ　Ｐｕｂｌｉｓｈ
ｅｒＳ　Ｉｎｃ、、および［Ｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇ　Ｊ
ｅｔ　ｌａｇＪ　Ｅｈｒｅｔ　Ｃ−＋Ｂｅｒｋｌｅｙ０
ｏｋＳ０ 哺乳動物日周期リズムに影響する（周期を決定するもの
ではない）ことが知られている物質のリストは増えつづ
けている。これらには、重水（Ｄ２０）、リチウムおよ
びモノアミン　オキシダーゼ阻害剤、クロルギリンおよ
びイミプラミンが含まれる。これらの化合物を実験動物
に慢性的に投与すると、周期決定されない自由走行性期
間が長くなり、また、モノアミン　オキシダーゼ阻害剤
はリズムを分裂させる。

これらの物質の中で日周期リズムの周期を実際に決定す
るものはなく、またこれらの物質の中でジェット症候群
の処置に適するものもない。

エストロゲン、プロプステロン、テストステロンおよび
チロキシン並びに去勢または甲状腺切除によるそれらの
排除が実験動物における自由走行期間に作用しうろこと
が主張されている。鳥において、コルチコステロイド分
泌に係る−１リズムがその他の日周期リズムの周期を決
定するための主幹オシレーターとして機能しうろことが
示唆されている。最近、Ａｌｂｅｒｔｏ　Ａｎｇｅｌｉ
　はヒトに係るこのようなメカニズムを提唱した（　Ｇ
ｌｕｃｏｃｏｒｔｉ−ｃｏｉｄ　５ｅｃｒｅｔｉｏｎ　
Ａ　：　Ａ　Ｃ１ｒｃａｄｉａｎ　５ｙｎｃｈｒｏｎｉ
ｚｅｒｏｆ　Ｔｈｅ　Ｈｕｍａｎ　Ｔｅｍｐｏｒａｌ　
５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　、　１９８３年、Ｊ、　５ｔｅｒ
ｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ　、　１９巻、第１号、５４５
〜５５４頁：］。ココルチコステロイドリズムはＲ間帯
変化の後の周期再決定に対する最後のものであるので、
これが如何に動作するかな見ることは困難である。

催眠剤およびトランキライザー、たとえばジアゼパム、
テマゼバム、オキサゼパム、ドリア１戸ラム、ボチ・ｔ
ランは旅行する大衆によりしばしば使用されており、こ
れらは睡気を誘発させるが、その品質はＲＥＶ睡眠が有
害に作用することから問題である。繰返し服用するとそ
れらの蓄積作用の点から、催眠剤の使用を助言するもの
は少ないっこれらの化合物のいずれかが日周期リズムの
周期再決定を促進することを示唆する科学的証拠はない
。

従来技術の基本的問題はジェット症候群として知られる
現象の理解が総合的に欠けていることであった。否定的
主張の５づまく中でほとんど同意するものがないことは
驚くことではない。

確かに、それに対する同意を有する従来技術の研究者の
提案に少しは理由があることは日周期リズムの先駆者の
１人であるＡｓｃｈｏｆｆにより予想されており、日周
期リズムを生じる中枢神経メカニズムは身体のタイミン
グ　メカニズムの正確さを確保するために、化学的にお
よび熱的に独立していなければならない。すなわち、こ
のシステｈｂｊ、毎日の外来の影響による故意でない操
作から影響されないようにされる。従来技術の研究者の
提案は特定の日周期リズムのたった１つの面を操作する
ことにあったのである。

文献［Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈａｎｇｅｓ　
ＵｎｄｅｒｌｙｉｎｇＪｅｔ　ＬａｇＪ　（Ｂｒ１ｔｉ
ｓｈ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　、　２８４巻
、１９８２年１月１６日、１４４〜１４６頁）で、Ａｒ
ｅｎｄｔ　およびＭａｒｋｓは１４６頁に次のように述
べている： 「　ジェット症候群の予測および出発前の日周期リズム
の計画的操作によるその予防には特定の食事摂取指示を
用いることができるが、大部分の人達にとってこのよう
な提案は実行不能である。日周期リズムの薬理学的操作
はさらに大きい問題さえ有している。エストラジオール
、テストステロン、テオフィリン、リチウムおよび３環
式抗うつ剤を含む化合物は動物における日周期リズムの
期間の長さに作用するが、ヒトのリズムに対するそれら
の作用の研究はいづれＫしても少ない。ＴｈｅＡｄｖｉ
ｓｏｒｙ　Ｇｒｏｕｐｆｏｒ　Ａｅｒｏ　５ｐａｃｅ　
Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　ａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔによ
る乗客に対する勧告は子午線を横切る飛行中に短時間作
用性催眠剤を使用して、ジェット症候群の作用を少なく
することを包含している。次いで、地域の社交的刺戟に
さらされるようにし、また夜の睡眠を長くすることが急
速な再共時化に対して必須である。航空機乗務員には寝
不足を最低に維持すること、ホームペース時間にとどま
ること、およびベースに迅速に戻ることが推奨される。

このような勧告の実行は特にホームペース時間にとどま
ることに関して明白に困難な問題を提供する。横切る時
間帯の数、飛行持続時間、出発および到着時間、および
飛行の方向並びに個人の年令により、再共時化の達成に
要する休息時間の計算には種々の式が提案されている。

」（強調されている）。

これらの再検討がジェット症候群の症状を軽減するため
に、従来技術の教示が日周期リズムの薬理学的操作の使
用にはほど遠いものと明白に考えられる。

メラトニンは明白な２４時間リズムを有するも５１つの
ホルモンであり、そのレベルは全種族で夜の時間中に上
昇する。これは松果腺により分泌されるが、ラットの松
果体切除はそれらの自由走行性日周期リズムに対して作
用せず、従って哺乳動物におけるメラトニンはこのよう
なリズムの発生に含まれないことが示唆される。

ラットおよびハムスターの松果体切除は明−暗サイクル
における位相移動後の周期再決定を促進する。従って、
メラトニンの除去が位相移動後の再調整の速度を上げる
場合には、メラトニン投与が反対の効果を有し、周期再
決定を遅らせるものと予想される。

哺乳動物における化学的周期決定剤の最初の発表はＲｅ
ａｍａｎ、　Ｊ、、Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ、　８．　、お
よびＮｇ、Ｋ。

Ｔ、により５ｃｉｅｎｃｅ　、　１９８３年、２１９巻
１０８７〜１０９１頁で公開された。前記予想に反して
、彼等はメラトニンの薬理学的投与がラットの自由走行
性日周期活性リズムの周期を決定できるが、メラトニン
を自発的活動の発現時点で投与した場合だゆであること
を示した。しかしながら、ラットにおける内分泌性メラ
トニン　レベルは最大活動の時点で上昇するのに対し、
ヒトでは睡眠中に上昇するので、ラットの結果とヒトに
おけるジェット症候群の問題との間の関連は明白ではな
い。

生物時間機能体（ｃｈｒｏｎｏｂｉｏｔｊ、ｃ　）は短
時間分離または長時間親弁時化した日周期リズムを治療
的に周期再決定できるか、または環境障害後におけるそ
れらの存続を予防的に防止することができる物°直であ
ると、この目的では定義される。本発明の驚くべき発見
はメラトニンがヒトにおける強力な生物時間機能体であ
ることにある。この発見は全ての予想に反するものであ
る。メラトニンは交差上核により生じるリズムに従い、
松果腺から放出される。従って、「奴隷的」器管により
生産されるメラ）二ンが主幹オシレーターの交差上核の
成る機能を調整するためにフィードバックできるという
発見は極めて驚くべきことである。

松果腺によるメラトニンの放出の調整における交差上核
により演じられる役割はＷｉｎｆｒｅｅ　Ｖ、より再検
討されている（　Ｃ１ｒｃａｄｉａｎ　Ｔｉｍｉｎｇ　
ｏｆＳｌｅｅｐｉｎｅｓｓ　ｉｎ　Ｍａｎ　ａｎｄ　Ｗ
ｏｍａｎ　、Ｗｉｎｆｒｅｅ　Ａ、Ｔ、、Ａｍｅｒｉｃ
ａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　
＋　２４３巻、１９８２年、１９３〜２０４頁〕。

ヒトに投与された薬理学的投与量のメラ）ニンが７°ｃ
２）ｉＡステロンのような他のホルモンと同様に眠気お
よび睡眠を誘発させることは古くから知られている（　
Ｏｎ　ｔｈｅ　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｍｅｌａｔｏｎ
ｉｎ　ｏｎＳｌｅｅｐ　ａｎｃｌ　Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ
　ｉｎ　Ｍａｎ　、　Ｃｒａｍｅｒ　Ｈ，ＩＲｕｄｏｌ
ｐｈ　Ｊ　、　、　Ｃｏｎ５ｂｒｕｃｈ　Ｖ、　、　Ｋ
ｅｎｄｅｌ　Ｋ、　。

１９７４年、　Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｃａｌｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　１
　１１巻、１８７〜１９１頁、Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ
　、　ＮＹ）。このメラトニン誘発睡眠の構造は最近入
手できる睡眠性ピルにより生じるものよりもさらに自然
であって、ＲＥＭ睡眠を抑える。しかしながら、これは
メラトニンが睡眠にとって正常に応答できる生理学的化
合物であるとする証拠として取り上げることはできない
；メラトニン　レベルがそれらの最も低い時点である昼
間の間でも睡眠に入ることができ、メラトニンレベルは
不意の時間帯変化後の数日間、睡眠パターンとは分離で
きる。これは催眠剤が睡眠を誘発できるが、日周期リズ
ムを周期再決定しないという観察を十分に支持する。メ
ラトニンの十分に報告されている催眠効果は日周期リズ
スの周期再決定と結び付けて考えられたことは従来なか
ったことである。

過去十数年間以内に、経口により、インブラントにより
、または注射により投与されたメラトニンの生理学的投
与量がノ・ムスター、羊、フエレットおよびシカにおけ
る年間繁殖期の時機を変更できることが示され、本発明
者はワラビーで類似の効果を発見した。これらのメラト
ニンの潜在的商業的用途の検討（まＮａｔｕｒｅ、　１
９８３年４月２８日発行（６０２巻、７５５頁）に見ら
れるが、メラトニンがジェット症候群のような現象を調
整できる可能性を示す記載がないことは重要である。

このような研究にもかかわらず、１９８６年に、Ａｒｅ
ｎｄｔ　はメラトニンがヒ）Ｋおける日周期リズムを移
動でき、病的に乱された場合の日周期リズムを再構成で
きるという仮説をたてた（彼女の主張を支持する実験的
証拠は示されていない）（Ｂｉｏｌｏ、ｇｉｃａｌ　Ｒ
ｈｙｔｈｍｓ　、　Ａｒｅｎｄｔ、　Ｊ、　。

Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、　３
巻、第２号、１９８３年、６〜９頁〕。しかしながら、
研究者達はジェット症候群を内的分離と同定していない
し、また彼女はメラトニンが日周期リズムを事実として
移動させることを確立してもいない。

Ａｒｅｎｄｔ　はこの仮定された応答を達成できるメラ
トニンを含む薬理学的処置について教示または示唆して
いない。

本発明者の結果から、外部からのメラトニンが夜番勤務
者が体験するような勤務時間の変化または不意の時間帯
変化の後の体温リズムの周期再決定を促進できることか
ら、メラトニンが生物時間機能体として作用できること
が明白にされた。

認識力を要する仕事の性能が体温リズムと密接に結び付
いていること（Ｃｏ１ｑｕｈｏｕｎ、　Ｗ、Ｐ、、Ｂｉ
ｏｌｏｇｉｃａｌ　ｒｈｙｔｈｍｓ　ａｎｄ　ｈｕｍａ
ｎ　ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　。

Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　１９７１年〕、およ
びヒト睡眠の持続および構造が体温リズムの日周期相に
依存していること（Ｃｚｅｉｓｌｅｒ、　Ｃ，Ａ、、Ｗ
ｅｉｔｚｍａｎ、　Ｅ。

Ｄ、　、　Ｍｏｏｒｅ　−Ｅｄｅ　、　Ｍ、Ｃ，、Ｚｉ
ｍｍｅｒｍａｎ　、　Ｊ、Ｃ，、Ｋｎａｖｅｒ、　Ｒ，
Ｓ、　、；　１９８０年、５ｉｅｎｃｅ、　２１０巻、
１２６４〜１２６７頁）は我々自身およびその他の先行
研究者の多くからよく知られている。従って、我々は我
々の実験によるメラトニンの有益な効果が体温リズムの
周期再決定を促進するその能力によるものであり、これ
から多くのその他のリズムが生じるものと信じている。

時間帯変化と精神病との間には興味深い関係がある。う
つ病は西向き飛行の後に発病率が高く、他方そう病は束
向き飛行の後に高い。西向き飛行は刺戟体の位相遅延で
あるから、これは少なくとも初期に、新しい夜時間に関
して時の進んだ短い睡眠をもたらす。これはうつ病の位
相進行催眠とまさに一致する。これは内分泌性うつ病で
は、各種日周期リズムが夜−昼サイクルに関して異常に
早く移動する（位相進行）ことを表わしている（　Ａｎ
ｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ　ａｎｄ　ａ　ｃｉｒｃａ
ｄｉａｎ　ｒｈｙｔｈｍｐｈａｓｅ　−ａｄｖａｎｃｅ
　ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ
　。

Ｔ、Ａ、　Ｗ１１６ｒ等のＢｒａｉｎ　Ｎｅｕｒｏｔｒ
ａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ　ａｎｄＨｏｒｍｏｎｅｓ　ＳＲ
，Ｃｏ１１ｕ等編、Ｒａｖａｎ　Ｐｒｅｓｓ　。

１９８２年〕。従って、−日の適当な時機に投与された
メラトニンは日周期リズムの異常タイミングから生じる
全ての精神病の処置に使用できる。゛メラトニンがうつ
病患者に投与された由−の研究は顕症の精神発作性エピ
ソードを含む症状の増悪を報告している（　Ｃａｒｍａ
ｎ、　Ｊ、Ｓ、等、ＡｎｌｅｒｌｃａｎＪｏｕｒｎａｌ
　ｏｆ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１３３．１１８１〜１
１８６頁、１９７６年〕。

従来技術でメラトニンを精神病に対して使用することを
教示するものはない。これは研究者がヒトにおける日周
期リズムの周期再決定に対するメラトニンの能力および
メラトニンを投与する一日の時機について実験的処置を
許されなかったことによっている。

本発明の目的は適当な光周期刺戟体または時間刺戟の不
存在下に生じるヒトの身体的性能および機能における不
調を最低にすることにある。

本発明の方法により、ホルモン　メラトニンの投与が成
る日周期リズムを新しい光周期環境に迅速に適合して周
期決定するための刺戟体として使用され、かくしてこれ
らのリズムの崩壊による不調期間が最小になる。

松果腺がその主要ホルモン　メラトニン（５−メトキシ
−Ｎ−アセチルトリプトアミン）を視床下部の交差上核
で生じ、光周期により周期決定される日周期リズムによ
り分泌することは既知である。松果腺は神経−内分泌変
換体として作用し、網膜に対して作用する光の形の神経
入力をメラトニンの形の内分泌出力に変え、このメラト
ニンが全身的循環中に放出され、脳に直接に戻って作用
する。松果腺はまた、脳に戻って作用するアルギニン　
バットシンのようなその他の調整機能を有する化合物を
放出できる。

松果体からのメラトニン分泌の日周期リズムは交差上核
で生じた日周期リズムにより支配され、光により周期決
定されるので、このリズムの生産物であるメラトニンを
使用して、交差上核内のりズム発生メカニズムに作用さ
せてそれらの周期を再決定させるという本発明は驚くべ
き発明である。

このフィードバックに係る我々の理解はメラトニンの外
部からの投与が内分泌放出を単に抑制することから効果
がないであろうことを予想させる。

本発明の方法を使用することにより、周期再決定が促進
されるということは驚くべき発見である。

ヒトを含む全ての種族において研究された血中のメラト
ニンの測定およびその尿中での代謝の測定から、メラト
ニンが独占的ではないが主として夜に生産されることが
知られている。また、この夜間分泌パターンが突然の時
間変化に対応して再調整されるには数日を要することも
明らかにされた。

本発明の方法の適用は人が新しい時間スケジュールに従
って睡眠しようとする時に、時間変化に従って直ちに開
始すべきである。循環系中のメラトニンの量を上げるこ
とにより、これは眠気を誘発させ、人の睡眠を助けるば
かりでなく、また睡眠の質を改善し、および新しく課せ
られた光周期に日周期リズムを周期決定する。本発明は
メラトニンの投与について説明されているが、その他の
関連インドール化合物またはインドール誘導体も使用で
きる。合成メラトニン同族体も、魚生物検定法で試験し
た場合に、種々の度合でメラトニン作用活性を示すこと
が証明されているＣ　５ｔｒｕＣｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖ
ｉｔｙ　Ｒｅ１ａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｏｆ　Ｍｅｌａｔ
ｏｎｉｎＡｎａｌｏｇｕｅｓ　５Ｆｒｏｂｎ　Ｍ、Ａ、
　、　５ｅａｂｏｒｎ　Ｃ，Ｊ、、Ｊｏｈｎｓｏｎ　Ｄ
、Ｗ、、Ｐｈ１１１．１ｐｏｕ　Ｇ、、Ｓｅａ、ｍｅｒ
ｋ　Ｒ，Ｆ、、Ｍａｔｔｈｅｗｓ　Ｃ，Ｄ、、Ｌｉｆｅ
　５ｃｉｅｎｃｅ、　２７巻、２０４６〜２０４６頁、
１９８０年〕。

本発明による処置は全ての彼等の身体り４ムが新しい環
境に適合するまで、人に使用できる。不意の時間変化に
対し、日周期リズムを調整する処置にも使用でき、かく
して新しい環境に順応することができる。

処置に好適なスケジュールは新しい目的地または新しい
活動スケジュールにおいて眠ろうとする予定の時間に、
特別のメラトニン製剤を服用させることを要する。処置
は新しい目的地の最初の睡眠時間の開始時点で少なくと
も行なうべきである。

別の処置方法として、旅行の開始の１日前または２日以
上前に、または旅行中に、新しい時間帯の睡眠時間の開
始を予定している時刻に、処置を始めることもできる。

本発明の方法は外部からのメラトニンを経口投与するこ
とにより達成でき、好適投与量範囲は１〜１０キである
。

血中レベルを上昇させたままにするために、メラトニン
投与の時機および時間間隔は本発明の方法を行なう場合
に重要な制御因子である。薬理学的有効濃度でメラトニ
／を含有するいずれの医薬製剤゛も本発明の方法の実施
に適している。所望の睡眠時間全体にわたってメラトニ
ンの高血漿レベルを維持すると好ましい。別法として、
所望の睡眠時間中に覚醒した場合には、追加のメラトニ
ンを服用する必要があることもある。

人に対して以前にメラトニンが投与されたことがあった
けれども、メラトニンの投与量を徐放性の形に製剤する
ことは従来技術の１部ではない。

我々の研究はメラトニンの適当な血漿レベルを周期決定
処置期間中、維持することが好ましいことを示した。明
らかに、徐放性形のメラトニンは特定の睡眠時間中、さ
らに投与する必要なく、所望の血漿レベルを維持するこ
とができる。

経口投与はメラトニンの好適な投与経路であるが、その
他の経路を使用して、本発明に従い所望の血漿レベルを
達成できる。

ヒトにおける内分泌性メラトニン放出の抑制に対する高
強度の光の既知の作用の観点からＣＡ。

Ｌｅｗｙ　等の５ｃｉｅｎｃｅ　、　２１０巻、１２６
７〜１２６８頁、１９８０年〕、新しいメラトニンリズ
ムの発現を刺戟するために外部からのメラトニンを服用
しながら、時間帯または勤務時間変更後に古い内分泌性
メラトニン　リズムを消失させる現象を使用することも
推奨できる。プロパノロール（ＰＲＯＰＡＮＯＬＯＬ　
）のよりなβ−阻害剤が内分泌性メラトニン分泌を抑制
することがまた知られており、従ってこれらをまた使用
して、時間帯または勤務時間変化後の古い内分泌性メラ
トニン　リズムを消失させることができる。

セロトニンなＮ−アセチルセロトニンに変換スる酵素Ｎ
−アセチル　トランスフェラーゼが松果腺によるメラト
ニン生産において速度制限段階を提供することが知られ
ている。従って、本発明の方法はまた、Ｎ−アセチルセ
ロトニンまたはメラトニン合成におけるその中間体のい
ずれかを治療剤として投与することによっても実施でき
る。外部からのＬ−ドーパ投与はメラトニン合成および
多分ラットにおける放出を刺戟するので、メラトニン生
物有効性を増加する、−日の適当な時刻におけるこの方
法は本発明の方法の実施に有用である。

本発明はまたメラトニンを適当な投与形で含有するパー
ケツジを包含し、このパンケージは日周期リズムの不調
を伴なう病的症状の軽減または予防についての本明細書
の教示に一致するその投与指示書を含んでし・る。

例１ この例は数時間帯を経て西に出て東に戻る飛行中の日周
期リズムにおける苦しい症状を軽減するための本発明の
効果を証明するものである。

対象者Ａは以前にメラトニンを服用したことカーない生
理学教授である。

メルｆルンから飛行→ノース　カロライナ（米国）→メ
ルボルン；１９８３．４．１６−１９８６．４、２０ 活動スケジュール、睡眠時間、メラトニン投与の詳細： メルざルン時間　活動および場所　現地時間□ ↓ １５１５時　メルぜルン空港到着 ↓ ２３３０時　就寝、メラトニン服用しない↓ ０８００時　正常に目覚める 見解 対象者Ａはノース　カロライナでの夜の間に１回または
２回目覚めたが、彼は各場合に一加のメラトニンを服用
して１５分以内に再び睡眠に入った。

対象者Ａは米国で各朝に、最高の体調を感じて自然に目
覚め、ジェット症候群のいかなる症状もなしに一日中重
い仕事のスケジュールを行なうことができた。

以前の場合には、メラトニンを服用しないで同様の旅程
の後に、対象者Ａは一様に疲れ、怠慢で、集中できず、
全体的に時間感覚を失なっていた。

帰りの飛行で、対象者Ａは彼自身でメルがルン時間に戻
り、ハワイでメラトニンを服用してメルボルン時間で睡
眠できた。結果として、彼はメルボルンに午後の素請し
い気分で帰り、彼の正常なメルボルンでの習慣に容易に
入り込み、１１：３０ＰＭ　に就床し、正常に眠り、８
　：　００　ＡＭ　の通常の時刻に目覚めた。対象者Ａ
は次の３回の夜の間も正常に睡眠し、むしろ強行なスケ
ジュールから如何なる疲労も感じなかった。

対象者Ａがメルボルンへの帰路において急速に正常に戻
ったことは、米国における３日間が彼の日周期リズムの
全てを崩壊させるには不十分であって、旅行中メルボル
ン時間のまま実質的にとどまっていたことを反映してい
る。しかしながら、米国におけるメラトニン処置は後日
の睡眠−目覚めリズムおよび活動リズムを米国時間に周
期決定したものと確実に見做される。

この例は本発明の方法がヒトの日周期リズムを変更でき
、少なくとも第２の時間帯を経て１つの時間帯から最初
の時間帯に戻る急速な移動に付随する崩壊を回避できる
ことを証明している。この場合の最も顕著な陽性の効果
は対象者Ａが彼の睡眠習慣および仕事習慣を訪問した各
時間帯に適合して変えることができたことである。

この例で対象者Ａはゼラチン　カプセル中の結晶メラト
ニン製剤を使用した。

例２ メルボルンから飛行−ムンスター（西独間）→メルボル
ン；１９８３．５．２７−１９８３．６．５゜ 活動スケシュニル、睡眠時間、メラトニン投与メルボル
ン時間　活動および場所　現地時間メルボルン時間　活
動および場所　現地時間↓ １４００時　自然に目覚める、気分ＯＫ↓ ００００時　メラトニン５岬服用、深い睡（真夜中）　
眠 ↓ ０６１０時　朝食により目覚める、新鮮で８３．６．５
　やすらいだ気分 メルボルン時間　活動および場所　現地時間見解 メラ）＝ンは８時間時間帯変化をともなう西向きおよび
束向き飛行の両方の後に、対象者への良好な睡眠を可能
にした。対象者Ａは適当な（現地）時間に優れた気分で
各朝、自然に目覚め、彼がメルボルンに戻って２日後の
疲れを別にしてジェット症候群の症状は体験しなかった
。

この例は本発明の方法により、−週間の期間にわたり数
時間帯を横切る旅程に適合する睡眠習慣に急速に周期決
定できることを証明している。

例１と同様に、対象者Ａはゼラチン　カプセル中に包入
されたメラトニンを服用した。

両側で、対象者Ａは周期決定された睡眠から自然に目覚
めた。追加のカプセルを服用することＫより、彼は睡眠
に戻った。これらの例は周期決定の好ましい達成方法が
長時間作用性製剤に作られているメラトニンを用いるこ
とＫよることを示している。

例６ 対象者Ａ：メルボルンから飛行−スドックネルム→ロン
ドン→メルボルン；　１９８３．６．２５−１９８３．
７．１１゜ 活動スケジュール、睡眠時間、メラトニン服用の詳細： ８３．６．２６　ラにパスｒｅｕ　ＱＯ，Ｑ、１０メル
ボルン時間　活動および場所　現地時間↓ １４６５時　自然に目覚める、気分爽快　０６３５時↓ メルボルン時間　活動および場所　現地時間１６００時
　自然に目覚める、気分爽快　０８００時す る ↓ １４４５時　自然に目覚める １　７００−１９ｏＯカ　、、、” ■ ↓ ０９４７時　メルがルン空港到着 小−気か艮灯 ↓ メルボルン時間　活動および場所　現地時間２３００時
　就床、メラ）二ンは服用しない 記録中止 本 この場合忙も、メラトニンは８〜９時間の時間変化をと
もなう西向きおよび東向きの両飛行の後の日の不適当な
時間に対象者を良好に眠らせることができた。スウェー
デンで彼がさらに多い社交活動およびパーティおよびレ
セプションでの若干のアルコールの後に朝の早い時刻に
就床して、睡眠を奪われたにもかかわらず適当な現地時
間にされやかな気分で常に目覚め、追加のメラトニン服
用を夜に必要としなかったことは重要である。

対象者Ａはまた、彼のメルボルンへの帰路で何の問題も
なく、航空機を離れて４時間以内に１７０人の医学生の
クラスに対し講議できた。スウェーデン往路およびメル
ボン帰路のどちらの日の間にも、彼はジェット症候群症
を感じなかった。

この例は日周期リズムを急速に周期決定する本発明の方
法の効能を証明している。各２４時間毎に変わる期間に
対する急速な周期決定が明白に証明されている。

例４ 対象者Ａ：メルボルンから飛行−ジュネーブ→ロンドン
→チャペル　ヒル、ノースカロライナ→メルヴルン：１
９８３．９．１８〜１９８６．９、０ この例は体温および活動のヒト身体日周期リズム間の密
接な関係を証明するものである。

この実験中、対象者Ａの体温の記録にポータプルＶｉｔ
ａｌｏｇＰＭＳ　Ｂミニコンビ“ニーターを使用した。

Ｖｉｔａｌｏｇ　ＦＭＳ　８は直腸温度針を用いて１分
間隔で体温を記録する。体温記録を第１図に示す。体温
記録の検討を次に示す； この飛行体験中、対象者ＡはＶｉｔａｌｏｇ　ＰＭＳ　
８ミニコンぎニーターおよび直腸温度針を身につけ、彼
の深部身体温度を連続記録した。この装置は早過ぎるバ
ッテリイネ調のため４日後に故障した。

１９８６．９．１８から１９８３．９．２３まで、対象
者ＡはＮＡＳＡにより開発された技法に従い、睡眠の質
および性質、様相および警報の詳細な毎日の日誌をつけ
続けた。

活動スケジュール、睡眠時間、メラトニン投与の詳細： メルボルン時間　活動および場所　現地時間メルボルン
時間　活動および場所　現地時間メルボルン時間　活動
および場所　現地時間える ■ ↓ ０６３２時　シｒニイに着陸 ↓ ０７４５時　メルボルンに出発 ↓ ↓ ０８１５時　終日、庭仕事 門 この西向きに世界を廻る飛行において、メラトニンは正
常な現地時間で彼が望んだ睡眠および目覚めを可能にし
た。毎朝、対象者Ａは爽快でやすらいだ気分を感じ、ジ
ェット症候群の症状を受けることなく後続の毎日の間、
機能することができた。

第１図“は対象者Ａの４日間の体温記録を示すものであ
る。

暗色の点線域は暗期間を表わす。時間の尺度は対象者Ａ
が記録をとった時にいた場所ではなく、メルボルン時間
である。各暗期間は記号Ａ、Ｂ、Ｃ，ＤまたはＥの１つ
で同定されている。暗期間Ｂ、ＣおよびＤの記録は反復
して記録に連続性を与えた。

黒色矢印はメラトニン投与の時点と一致する。

Ｖｉｔａ１ｏｇ直腸針は１９８６．９．１７の１４００
時の出発前日に挿入した。グラフは最初の夜の睡眠中の
予想された夜間降下を示している（暗期間Ａ）。第２の
睡眠時間はジュネーブへの航空機中で生じ、また夜間降
下を示している。第３および第４の睡眠時間はメラトニ
ン投与を付随しているが（黒色矢印）、ジュネーデ到着
後に生じている。しかし、記録はバッテリイネ調のため
不完全である。最低温兜はメルギルン時間の真昼付近で
生じており、これは新しい睡眠時間に一致しており、他
方最高温度はメルボルン時間の真夜中付近で生じていた
。これは彼の体温リズムが外部からのメラトニンの作用
下に、ジュネーゾ時間に極めて急速に周期再決定された
ことを示している。

活動リズムが体温リズムと密接に関連しており、体温が
最高の時に活動が最高になることはよく知られている。

この実験の結果はメラトニンが対象者Ａの体温リズムを
周期再決定し、それにより彼の活動を新しい時間帯に適
合させて、ジェット症候群の症状を感じさせなかったこ
とを示唆している。本発明の方法を使用することなしに
は、対象者Ａの体温リズムはこのような急速で長い時間
帯変化に対して再調整されるに数日間を要したであろう
。

温度記録は体温日周期リズムおよびメラトニンによる周
期決定に対するその応答にヌ」して、有用なデータを提
供した。

例５ 対象者Ｂ；メルボルンから飛行−ジュネープーロツテル
ダムーメルボルン；１９８４．１．６０〜１９８４．２
．１９゜ これは二重１検であった。対象者のメラトニンを以前に
服用したことがなかった臨床学教授にはその中に同一に
見えるゼラチン　カプセルを入れであるＡおよびＢの標
識を付けた２本のピンを持たせ、就床する時にはカプセ
ルＡ１個を、および夜中に目覚めた場合には再び、ジュ
ネーブに到着した後の最初の４日間、服用させた。彼は
メルボルンに戻った後に同じスケジュールに従って、カ
プセルＢを１個服用した。各夜の睡眠の實および昼間の
気分を記録した。カプセルＡはメラトニン５岬を含有し
、カプセルＢは装薬（ショ糖）を含有した。彼にはメル
ボルンに戻った後の４日間、記録した報告を完成した後
にだけ、メラトニンを含有していたピルと装薬を含有し
ていたビルとを知らせた。

活動スケジュール、睡眠時間、メラトニン投与の詳細： メルがルン時間　活動および場所　現地時間↓ １７００時　目覚ベルで目覚める　０７００時↓ ↓ １６００時　よく眠れて、自然に目覚める　０６００時
↓ メルボルン時間　活動および場所　現地時間帰路につく ↓ ２２５０時　カプセル８服用、睡眠に入る」− ↓ 夜に極端な疲れを感じた ↓ 著しい疲れを感じた ↓ ２２５０時　カプセル８服用、睡眠に入る」 な畦眠 メルボルン時間　活動および場所　現地時間↓ ０６４０時　目覚ベルで目覚める 見解 活性物質であることおよび装薬であることをつげた後に
、対象者はカプセルＡがジュネーブのＷＨＯでの会合で
疲れが少なく、さらに機敏にする効果を有したと結論し
た。これに対して、彼はメルぜルンに戻った後に、通常
のように疲れたことからカプセルＢが無効であったと感
じていた。これは正しい判断であった。この例は対象者
を新しい時間帯に急速に周期決定できるメラ）二ンの能
力を示している。新しい時間帯に周期決定して２４時間
以内に、対象者Ｂは出発帯の早朝に合致する時間中、睡
眠することができた。

例６ 対象者Ｃ：メルざルンから飛行−ロスアンジエルス→ワ
シントン→ロンドン→パンクーパ→メルボルン；　１９
’８４．２．１５〜１９８４．６．２７゜ 以前にメラトニンを服用したことがない対象の教授にメ
ラトニン５■を含有するゼラチン　カプセルを与え、目
的地に到着した後の夜（現地時間）の就床する時にカプ
セル１個を服用し、および夜に目覚めた場合にはさらに
カプセルを服用するように指示した。

対象者の印象の逐語的報告を以下に示す；［メルボルン
からロスアンジエルスまでの直行飛行の後に、メラトニ
ンを最初に使用した；ロスアンジエルスに９．ＯＯａｍ
に到着。その夜に、私は休息してカプセル１個を使用し
、夜に目覚めたので２回目の服用をした。

翌日、私は正常にほとんど近い気分であった。

ロスアンジエルスでの次の日の私の睡眠はさらにカプセ
ルを服用することなく正常であった。

５時間の時間帯変化を含むワシントンからロンドンへの
飛行の後に、私は朝の中頃にロンドン時間着し、十分に
疲れを感じ、午後に睡眠した。そ−の夜に、私は休息し
てカプセル１個を服用し、夜中に目覚めると２回目のカ
プセルを服用した。私は翌日に正常な気分で目覚め、当
日および翌日にロンドン時間に十分に調整されているよ
うに思えた。

８時間の時間帯変化を含むロンドンからバンク−バーへ
直行飛行した。私は夜にバンク−バーに到着した。私は
再び休息してカプセル１個を服用し、夜の間に目覚めて
、もう１個を服用した。翌日に、私は僅かな異常を感じ
、その後４：００頃に非常に眠気を感じた。多分、まだ
部分的に「ロンドン時間」にあったものと思われる。星
夜に、私は正常な睡眠を持ち、翌日にバンク−バ一時間
に十分に調整されたことを感じた。

総合的に、私の受けた感じは、メラトニンが私が普通に
体験したジェット症候群に優る大きな改善をもたらした
ことであった。前記したような飛行で、私は通常、非常
な固有の、成る種の不自然な感覚を感じていた。私は通
常、新しい睡眠および覚醒パターンに落着くのに２また
は６日間を要していた。しかしながら、メラトニン　カ
プセルを使用することによりもたらされた私の時間帯変
化に対する応答における著しい改善が私を新しい場所に
到達した直後から全く有効に活動できるようにした。従
来の体験に反して、私は実質的な東−西旅行を含む将来
の旅行の際にもこの方法でメラトニン錠をまた使用する
ことに不安はない。

見解 対象者Ｃはメラトニンが急速な時間帯変化にともなう通
常の、不快な症状な防止したことを見い出している。こ
の対象者はメラトニンによる周期決定および本発明の方
法から格別の利益を疑いもなく受けている。

例７ 対象者Ｄ＝メルボルンから飛行−ロンドンーエジンバラ
ーロンドンーメル・トルン；１９８４、Ｓ、２６〜１９
８４．４．２゜ 以前にメラトニンを服用したことがない対象者の臨床学
教授に、メラトニン５　ｎｒｙを含有するゼラチン　カ
プセルを与え、彼の目的地に到着した後の夜（現地時間
）に就床する時にカプセル１個を服用し、さらに夜に目
覚めた場合に１個を服用するように指示した。

対象者の印象の逐語的報告を以下に示す：［゛　私は最
近のニシンバラからニシンバラまでの旅（３月２３日〜
４月２日）において、−日のリズムの催眠／調整剤とし
て、メラトニン（カプセル；５岬）を使用する私の体験
を貴方に知らせるために略式で報告する。

振り返えってみると、海外旅行中に、私は間違った時点
でメラトニンを服用した。航空機は１９２５にここを離
れた（メルがルンーパースーポンペイーロンドン）。私
はメルボルンーパース間で仕事をし、パース−がンベイ
間は何も摂取せずに非常に深く睡眠し、ざンベイーロン
ドン間で５＋５岬を服用した。これはメルボルン時間の
朝であり、私はすでにしっかりと睡眠したので、私はざ
ンペイーロンドン間ではほとんど眠らなかった。しかし
、一連の定期刊行誌用の原稿を検討する仕事を効果的尾
することができた。

１０３０　ＧＭＴにロンドンに到着した時、私は１６０
０頃に僅かな眠気を感じ、友人の家の昼眠用ペッドで約
１９６０まで深く眠った。私は食事をとり、ワインのビ
ンを空け、真夜中まで友人と話し合い、メラトニン５■
を服用し、０６３０ＧＭＴ　（０７３０夏時間；変更が
夜の間に行なわれた）までぐっすりと睡眠した。

私は３回の連続する毎夜にメラトニン５ダを服用し、６
〜６，５時間の優れた睡眠を楽しんだ。私はＢｒ１ｔｉ
ｓｈ　Ｅｎｄｏｃｒｉａ　５ｏｃｉｅｔｉｅｓ　の会合
で談話中、少しうたたねをしたが、催眠剤としてモガド
ン（Ｍｏｇａｄｏｎ　）を使用した場合よりも確かに少
なく、それ以上に地域会合中、ジェット症候群の問題は
なかった。

私は最後の２日の夜はメラトニン服用を中止したが有害
な作用はなく、各夜に６〜６．５時間（正常睡眠時間）
の睡眠をとった。旅行（エソンパラーロンｒンーマスカ
ットーシンカホールーシドニイーメルボルン）の帰路で
、私はニシンバラ（１９４０出発）−ロンドン間の機内
でうたたねをし、ロンドシーマスカットーシンカポール
間では眠らずに仕事をした。シンカポール（１０ａｍニ
シンバラ時間；約１．００ａｍメルボルン時間）の後、
私はメラトニン５１１Ｐを服用し、約４一時間睡眠した
。

その日に乗客としては私は車内で居眠をして、午後に、
帰宅した。それ以外に、私は２杯のワインを飲んだ後で
さえも眠気を感じなかった。私は毎夜、大体１１．３０
に５岬のメラトニンを服用し、６．３０に目覚ベルによ
り起されるまで非常に満足に眠った。帰路に、多分到着
した都市の適当な時間まで睡眠を遅らせた為に、私はジ
ェット症候群の問題を絶対的に受けなかった。往路では
この問題が存在したが、処置をしていないか、または睡
眠パターンを調整しようとしてモガドンを使用した場合
のどちらよりもその程度は少なかった。

私はこの試みが盲検ではないことを自覚していたが、私
は個人的に私を容易にそして痛みもなく、新しい時間帯
にあわせることを可能にし、適当なこれは私の以前の態
度には著しく反するものである；私はメラトニンをさら
に長い旅行で利用できるようにされ続けることができれ
ば非常にうれしいと思っている。」 見解 この対象者は本発明の方法によるメラトニン投与から格
別の利益を疑いもなく受けたけれども、メルボルン時間
による正常な睡眠時間の後の往路でメラトニンを服用し
た場合に、メラトニンが睡眠を誘発しなかったことに気
付くことは重要である。このことはジェット症候群を防
止するメラトニンの有益な効果がその弱い催眠性および
トランキライブ−としての役割には全く寄与できないこ
とをまた示唆しているう身体自体の睡眠−目覚めリズム
を周期再決定するさらに基本的作用を有するものと見做
される。この例に記載された実検はまた、この例に記載
されているように、モガドンのような伝統的薬物処置に
優るメラトニンの使用の優秀性を証明している。

例８ 対象者Ｅ：ロンドンから飛行−メルボルン→ロンＰン；
１９８３．１２．３０〜１９８４．１．１６゜ 以前に時間帯を横切って飛行したことがないか、または
メラトニンを服用したことがない対象の１６オの女学生
は８６．１２．３１の朝にメルボルンに素晴しく新鮮な
気分で到着したが、午後には睡眠をとった。２１００メ
ルヴルン時間に就床し、彼女はメラトニン５ｔＩｆを服
用し、優れた夜の睡眠の後に翌朝０７００時に目覚めた
。彼女は活発に見え、翌日も終日、ジェット症候群の症
状を示さず活動し、２１６０時に就床してメラトニンを
再び服用し、よく眠り、そして翌朝の０７００時に目覚
めた。この時にまた、彼女は３日目でジェット症候群の
きざしを示さなかった。同じ処置を４日目も繰返した。

ロンドンへの帰路に、彼女はメラトニンを服用しなかっ
た９対象者Ｅおよび開業医はともに、彼女が帰宅後に彼
女の睡眠−目覚めリズムをロンドン時間に再調整するこ
とが非常に全く困難であつたと報告した。彼女はほとん
ど１週間で正常に戻った。

見解 西向き飛行により生じた日周期リズムに対する有害な作
用が東向き飛行により生じるものよりも重篤でないと考
えられることは一般に受け入れられている。

この例でメラトニンは以前にジェット症候群症を体験し
たことがなかった若い少女により、東向きの飛行の後に
ジェット症候群の全ての症状を防止するように見做され
ることは重要である。しかしながら、この症状は彼女が
メラトニンを服用しなかった場合に、彼女の帰路の西向
き飛行の後に、主観的および客観的の両親点で豊富に明
白であった。

例９ 対象者Ａ：１９８４．２．２３゜ 経口投与したメラトニンの吸収およびクリアランスの速
度並びに達成される血中レベルを研究するために、対象
者Ａに、彼の左腕の前腕静脈に０９００時にカテーテル
を挿入し、血液試料５ｄをゼラチン　カプセル中の５町
メラトニンの投与前および投与後に定期的間隔でヘパリ
ン処理注射器に採血した。この時機はリンゴジュース、
穀類および紅茶の軽い朝食の後の２時間であった。血液
採取は１４００時まで続けた。血液は直ちに遠心分離し
、血漿はり、Ｊ、　Ｋｅｎｎａｗａｙ等により初めて記
載された方法（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　、１１０
　％１７６６．１９８２年。）の変法として本発明者の
実験室で開発された特別の放射免疫検定法を用いてメラ
トニンについて検定するまで凍結乾燥した。この検定結
果を第２図に示す。

最初の２つの試料中の基礎的メラトニン値は５０９ｇ７
ｍｌ血漿付近の予想された正常な昼間の数値よりも僅か
に高かった。この血漿濃度はカプセルの消化後２０分ま
では上昇を始めず、消化前よりも１００倍高いピーク濃
度は消化後の６６分で達成された。この数値は次いで降
下するが、消化後の２６０分で、この数値はまｉｔ：　
１００　Ｔ）ｇ／ＴｒＬｌ血漿であることが予想される
数値よりも正常夜間数値より１０倍高かった。メラトニ
ン濃度が最初に２　ｎｇ／ｍＡ’を超えた時点で、対象
者がねむたい気分を体験し、最高レベルと一致してあく
びおよびねむ気を体験したことは興味冴いことである。

メラトニンの薬理学的血中レベルが日周期リズムの周期
再決定におよび睡眠の誘発に必要であるならば、血中レ
ベルが２ｎｇ／ｍＡ！以上に上昇する時間を長くすると
有利である。このようなレベルを維持して、被験対象者
の大部分が体験したようなメラトニン誘発睡眠中の４回
の目覚めの問題を防止すべきである。

この実験は消化されたメラトニンが急速に高血漿中レベ
ルに達した場合に、ピークレベルが６０分以内に達成さ
れることを証明している。しかしながら、このピークレ
ベルはまた急速な代謝により維持されない。この実験は
メラトニンを徐放性の形に製剤化する必要性を明白に証
明している。

メラトニンを徐放性の形で投与することにより、高血漿
中レベルを全睡眠期間にわたって維持することができる
。

本発明の方法はメラトニンを既知の徐放性製剤上担体と
組合せて使用することによって増強できる。

例１０ 対象者Ｆ：急速に回転する交代制勤務者を擬装した条件
；１９８４．１．１５〜１９８４．２．８゜ 対象者は以前にメラトニンを服用したことがない３８才
の男性の生理学講師であった。回転する交代制勤務条件
に対する適応に対するメラ）二重の効果を評価するため
に、６日間の彼の睡眠−目覚め／作業一体息スケジュー
ルで８時間の位相進行を行なった。メラトニンは二重盲
検法条件で第１回位相進行の際に投与し、第２回目には
装薬を投与した。装薬条件に対する場合に著しく反して
、メラトニン投与により、体温リズムの良好で増進され
た周期決定が見られた。この周期決定は睡眠誘発の２次
作用をともなわなかった。このデータはメラトニンが交
代制動務に対する適応に関して効果的な生物時間機能体
であることを証明しているものと考えることができる。

この研究の方法および結果の主要点について次に説明す
る； 実験は大陸間をまたがるジェット航行後に到達目的地で
遭遇する光の変化と組合せた急速に回転する交代制動務
スケジュールの顕著な特徴を配合するように計画されて
いる。実験は次の５段階を含んでいる：基礎前（７日間
）；段階Ａ、基礎（４日間）；段階Ｂ、第１回の暗の８
時間進行（６日間）；段階Ｃ１暗の第２回８時間通行（
６日間）；および段階Ｄ１暗の第６回８時間通行（６日
間）：および基礎条件に戻る。この実験方式は対象者が
眠気を感じたかまたは感じなかったかに関係なく、隔離
室のペットで晴朗間を過さなければならず、他方対象者
が如何に疲れを感じても明期間中は睡眠を許されない点
で、通常の交代制動務に見られるものと異なっている。

明期間中、対象者は隔離室を自由に出て、仕事または遊
びに関連した活動に従事した。日誌からとり出した一日
の活動スケジュールの詳細な例を第２表に示す。

実験は長い休暇期間に行なった、隔離室１ｔｔ　ＬａＴ
ｒｏｂｅ大学構内の寄宿舎の１つの下の半地下室に設置
した。従って、この場所は外部の音に対しては全く良好
に和らげられており、強制通排気扇な／トイレットは暗
くした。主睡眠−生活室は２個の螢光灯（４０ワツト）
で照明し、台所の凹部および浴室には各１個の４０ワツ
ト螢光灯をつけた。

全ての照明はＬＤ１６：８サイクルを与えるように１個
のタイムセットで制御し、基礎期間中は０７６０時に明
かりをつけた。明期間中は読書用にベッドサイド灯を用
いた。暗期間中は如何なる理由があっても明かりをつけ
ることは許されな℃・。

従って、水を飲んだり、排尿をしたりするような行動は
全て暗闇で行なわなければならなかった。

隔離域の温度は実験を通して、２０°〜２２℃の範囲内
に維持した。段階Ａおよび基礎前期間中は、朝食を０８
００〜０９００にとり、昼食は１３００〜１４００にと
り、そして夕食は１８００〜２０００にとった。段階Ｂ
およびＣ期間中は食事および食間間隔が段階Ａ期間中と
等しい時間（照明時に関して）になるように計画した。

段階ＢおよびＣ期間中に、対象者に明りが消える直前に
カプセル１個を服用するように指示した。

１時間後にまだ目覚めている場合には、対象者は２個目
のカプセルを服用しなければならなかった。

同様の指示を第２および第３段階に消灯後間に適用した
が、晴朗間の最後の４時間中はカプセルを服用しないよ
うに指示した、すなわち服用カプセルの最高数は４個で
あった。カプセルは冷蔵庫に入れておき、明かりが消え
たならば完全な暗闇で服用せねばならなかった。二重盲
検法を使用し、段階Ｂでは薬物（メラトニン　シグマ；
５■／カプセル）を、そして段階Ｃでは装薬（カプセル
に充填したショ糖）を使用した。各段階の終り、すなわ
ち１０日目および１６日目の最後の晴朗間にはカプセル
を服用させなかった。

直腸温度をＶｉｔａｌｏｇ　ＰＭＳ　８ポータプルコン
ピユーターを用いて１２分毎に測定した。−日の生活行
事を維持させた。これらには睡眠、仕事、遊び、食事、
飲料、排尿および排便が含まれる。

基礎期間中に、直腸温度の明白なシヌソイド様の一日リ
ズムが記録され、このリズムの最下点は晴朗間の中頃ま
たは終りに向う頃のどちらかに生じた。リズムはバッテ
リイネ調のために、位相移動の第１８目（５日目）に不
明瞭になり、７日間にはデータが得られなくなり、周期
決定パターンの発現を観察することがほとんどできなく
なった。

しかしながら、位相移動（８日目）後の完全な３日間に
より、温度リズムは再確立され、新しい明−暗サイクル
と一致した。これは、特に（ａ）夜と昼との表面的サイ
クルおよびｆｂ）社会的周期決定因子が両方ともに一人
工のＬＤサイクルの周期決定能力と競合する事実を考慮
すると、格別に早い周期再決定である。晴朗間中の体温
の低下は、同じ温度波形がメラトニンを服用しない１０
日目に見られることからメラトニン誘発睡眠の２次的外
因作用ではない。さらにまた日誌から、メラトニンが大
陸間横断飛行後に別の対象者により報告されているのと
同じ強さの睡眠誘発性を持っていないことは明白である
。装薬処置後に、メラトニンの睡眠がトランキライブ−
性で生じることが思い出されるだけである。従って、段
階Ａで、メラトニンは直腸温度リズムを位相移動し、睡
眠誘発の助けをする。

段階Ｂでは、装薬処置のために同じ現象は見られない。

メラトニンの基礎並びに８．９および１０日目に示され
た明白な波形は投薬条件下における乱れたパターンと著
しく対照的である。装薬条件では、強力な外因性の（遮
蔽性）要素が見い出される。１５日目の体温リズムは元
の基礎パターンに戻って位相遅延した。従って、ピーク
は新しい晴朗間とここで一致した。このリズムのピーク
時における睡眠およびベッドでの休息は第２の谷を生じ
させ、かくしてピークは不明瞭になる。

この現象は１５日および１６日目に全く顕著である。こ
の中断は対象者が元の基礎明暗サイクルに戻った時の第
６回位相移動の最初の日（１６／１７日目）Ｊ−日の体
温リズムがすぐに周期再決定されるという事実と一致す
る。

これらの発見は外部からのメラトニン投与が対象者の体
温リズムを自然の夜と昼との環境サイクルおよび一時的
社会的因子のようなさらに有力な周期決定因子との競合
を別にして、人工的明暗条件下に回転する交代スケジュ
ールにあわせて周期決定できることを示している。晴朗
間に開始するメラトニン処置を明期間開始時の初めに服
用するベーター阻害剤または高い人工光レベル（＋　２
，０００　Ｌｕｘ　）を組合せると、日周期のメラトニ
ン位相移動が増強されるものと予想される。

これらの組合せを使用しなくても、メラトニンは交代制
のおよび永続性の夜番交代勤務者をそれらの習慣に適応
させる有用な助けをするだろう。

第２表 最初の位相移動後の最初の完全な一日の出来事の日誌： 佼に起床 ０２３５　砂糖２杯入りのプラックコーヒー０５６５　
排尿（９０ｄ） ０６１５　クロスワードをする ０９１５　排尿（８０＃ｌ／） 日付　時　場所および活動 １３３５　排尿（２５０ｄ） １５２５　排尿（１００７ｄ）、就床 ２３４４　排尿（４６０ｄ） ２３５０　朝食 第３図および第４図は４段階の実験中の対象者Ｆの直腸
温度リズムの４８時間グラフである。暗色の点線域は晴
朗間を表わす。数字１〜２６は２４時間の区別を表わす
。区別２〜２２は記録に連続性を与えるために反復され
ている、すなわちこのデータは波形が目に見えるように
するために４８時間の期間にわたって記録されている。

段階Ａは基礎を構成し、段階Ｂは晴朗の８時間孔行を表
わし、この時メラトニンを晴朗開始の直前に服用し、睡
眠が起らなかった場合に１時間単位でさらに服用した。

段階Ｃは装薬投与をともなう晴朗の第２回８時間通行期
である。段階りは段階Ａにつながる晴朗の第３回８時間
通行期である。影の区域は暗闇の８時間を示す。第４図
は第６図と同様であるが、各段階を別個に示している。

本発明がその一般的態様において、前記した特定の詳細
な説明に制限されないことは明白に理解されるであろう
。

【図面の簡単な説明】

第１図は例１０対象者Ａの４日間の体温記録であり；第
２図は例９で測定されたメラトニンの血漿中レベル分析
結果を示すグラフであり；第６図は例１０の対象者Ｆの
４実験段階中の直腸体温リズムの４８時間グラフであり
；そし〜て第４図は第６図のグラフを段階Ａ〜Ｄについ
て別々に示すグラフである。 代理人　浅　村　皓 手続補正書（自発） 昭和５９年７月　９日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５９年９．胃ｒ願第　１００３４３　号２、発明の
名称 身体行動および機能の日周期の不調を軽減する薬剤３、
補正をする者 事１’ｌとの関係　特許出願人 住　所 氏　名　モナシュ　ユニパーシティ （名　称） ４、代理人 ５、補正命令の日刊 昭和　年　月　日 ６、補正により増加する発明の数 手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和ｄ年特許願第７ｉｒｖｊり３　号 事件との関係　特γ１出願人 住　所 ４、代理人 昭和１２年　を月Ω♂日 ８、補正の内容　別紙のとおり 図面の浄１Ｎ（内容に変更なし）

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）　メラトニンを適当な投与形で含有し、かつ日周
   期の不調に付随する病気症状を軽減または防止するため
   の投与指示書を包含するパッケージ。
2. （２）　メラトニンおよび医薬上で許容されうる稀釈剤
   を含有するカプセル剤。
3. （３）　メラトニンおよび医薬上で許容されうる稀釈剤
   を含有し、ヒトに投与すると長時間にわたりメラトニン
   を放出できるカプセル剤。