JPH0672874A - 概日リズム障害疾患用薬剤 - Google Patents

概日リズム障害疾患用薬剤

Info

Publication number
JPH0672874A
JPH0672874A JP5152525A JP15252593A JPH0672874A JP H0672874 A JPH0672874 A JP H0672874A JP 5152525 A JP5152525 A JP 5152525A JP 15252593 A JP15252593 A JP 15252593A JP H0672874 A JPH0672874 A JP H0672874A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
melatonin
drug
circadian rhythm
rhythm disorder
disease according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP5152525A
Other languages
English (en)
Inventor
Margherita Borgonovo
マルゲリータ・ボルゴノヴォ
Bojidar Stankov
カルロ・イントロイニ
Franco Fraschini
フランコ・フラスキーニ
ボジダール・スタンコフ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Iflo Sas Di Giorgio & Aldo Laguzzi
IFURO Sas D JIYORUJIO E ARUDO
IFURO Sas D JIYORUJIO E ARUDO RAGUTSUJII
Original Assignee
Iflo Sas Di Giorgio & Aldo Laguzzi
IFURO Sas D JIYORUJIO E ARUDO
IFURO Sas D JIYORUJIO E ARUDO RAGUTSUJII
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Iflo Sas Di Giorgio & Aldo Laguzzi, IFURO Sas D JIYORUJIO E ARUDO, IFURO Sas D JIYORUJIO E ARUDO RAGUTSUJII filed Critical Iflo Sas Di Giorgio & Aldo Laguzzi
Publication of JPH0672874A publication Critical patent/JPH0672874A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 人体の自然なメラトニン生成にできるだけ近
い方法で、メラトニン投与を可能とする概日リズム障害
疾患用薬剤を提供する。 【構成】 概日リズムの障害となる疾患の治療用医薬組
成物である。その有効成分としてメラトニン、下記式に
よって表されるメラトニン作用物質、又は、このメラト
ニン作用物質とメラトニンとを含有する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は概日リズム障害疾患用薬
剤に関し、詳しくは、メラトニン及び／又はその作用物
質（Ａｇｏｎｉｓｔ）、詳しくは、概日リズムの障害と
なる疾患の治療において非常に効果的な薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】自然環境において、体内リズムは昼夜の
規則的反復、及び、それよりも緩慢なサイクルである月
や季節に順応する。先進国においては一般的に暖房や人
工光が使用されているにも拘らず、人間の周期性は、明
確に知覚出来るものである。例えば、周期的憂欝等のよ
うなある種の環境下においては、きわめて重要なもので
ある。現在においても、人間が昼行性であることに変わ
りはないが、社会的組織においては、我々の生理機能と
環境との間の対応が欠如していることが多い。メラトニ
ン（Ｎ−アセチル−５−メトキシ トリプタミン）は、
脊椎の松果体によって周期的に分泌されるホルモンであ
り、その分泌は、同じ松果体においても、セファロアラ
キディアン液（ｃｅｐｈａｌｏａｒａｋｉｄｉａｎ ｌ
ｉｑｕｉｄ）中と、抹消血液中においても同様に、夜間
に集中している。
【０００３】松果体によるメラトニンの合成及び分泌
は、体内時計によって制御される体内リズムによって特
徴付けられる。このリズム相は、光による光周期と同期
しており、その結果、メラトニンは、光周期情報の主た
る変換物質の一つと考えられている。事実、このホルモ
ンの最も重要な働きは、光周期性の高い動物における生
殖能力への影響である。しかしながら、最近の研究によ
って、体内リズムの発現に必要な同期性に関係するメラ
トニンの他の生成場所（ｓｉｔｅ）と機能とが明らかに
なった。従って、メラトニンは、生体リズムの障害とな
る疾患（時間疾患ｃｈｒｏｎｏ−ｐａｔｈｏｌｏｇｉｅ
ｓ）に関係していると推測できる。ここ数年において、
脊椎のｓｕｐｒａｃｈｉａｓｍａｔｉｃ ｎｕｃｌｅｕ
ｓ（ＳＣＮ）中のメラトニンに高い親和性を有するレセ
プタの存在の発見と、それに関する記載が、この分野に
於ける研究に大きな刺激を与えた。このインドール誘導
体の細胞レベルでの所在地と作用メカニズムとが記載さ
れ、類似体が合成されると共に、その活動を評価するた
めの実験モデルが作られた。
【０００４】今日では、新しいメラトニンの作用物質、
具体的には、２−ヨード−５−メトキシと２−ブロモ−
５−メトキシとが入手可能である。メラトニンの又はそ
の強力な拮坑薬（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）の実際の臨
床上の可能な適用例としては次のものがある。 １）体内リズムの障害及び疾患（時間疾患） この分野における主たる適用例は下記のものである。 １．ａ．時差ぼけ ５つ以上の時間ゾーンを特に東方向に移動する人におい
て、特に顕著な非同期化現象が観察される。個人個人に
よってその吸収率が異なる（投与量）ことによるいくつ
かの問題があることが判っているものの、メラトニンで
処置することにより、この症候を改善することができ
る。
【０００５】１．ｂ．「時間軸遅延睡眠症候群（Ｄｅｌ
ａｙｅｄ Ｐｈａｓｅ ＳｌｅｅｐＳｙｄｒｏｍｅ）」
等の睡眠障害、及び、睡眠のマクロ及びミクロ構造組織
の時間組織障害
【０００６】従って、メラトニンは、ベンゾアゼピンに
よる治療において重要なアジュバントである。ｏｆｆ−
ｐｈａｓｅ中に投与されたベンゾアゼピン誘導体によっ
て、その時間相の遅延が決定され、その結果、体内リズ
ムが妨害される。この作用は、神経−ｔｈａｌａｍｏｃ
ｏｒｔｉｃａｌネットワークのレベルにおける作用と共
に、体内時計（ＳＣＮ）に対する直接的影響によるもの
である。メラトニンの内生リズムの変化も高い頻度で生
じる。ベンゾジアゼピン誘導体には、更に、不安自殺衝
動等の逆説反動（ｐｒａｄｏｘｉｃａｌ ｒｅｐｅｒｃ
ｕｓｓｉｏｎｓ）といったかなりの副作用がある。
【０００７】人間も含めて哺乳動物のＳＣＮには、高い
濃度と親和力とを有するメラトニンのレセプタが存在し
ている。ベンゾアゼピン（ＢＤＺ）と同時にメラトニン
を投与することによって、時間相をシフトさせ、その結
果、ベンゾアゼピン誘導体の作用を補償することができ
る。メラトニン自身、レセプタＧａｂａの複合体と相互
作用するマクロ及びミクロ組織に影響を与える睡眠の時
間組織を改善するのに適している。
【０００８】１．ｃ．様々な時間帯で労働する人々 異なった時間ローテーションで働く人々は、睡眠／覚醒
サイクルにおいて、不眠症、日中における過剰活動（ｈ
ｙｐｏａｃｔｉｖｉｔｙ）や憂欝として現れる生体リズ
ム障害に苦しむことが多い。又、そのような人々は、メ
ラトニンの生体リズムが狂うことも多い。
【０００９】 １．ｄ．目が不自由で非同期化した人々の治療 光を見ることの出来ない人々は、その概日リズムの「外
部の影響を受けない進行（ｆｒｅｅ ｒｕｎｎｉｎ
ｇ）」に関連する障害に苦しむことが多い。調査された
８５％以上のケースにおいて、ｏｆｆ−ｐｈａｓｅ中に
メラトニンを投与して時間相を進めることによって非同
期化を行うことが出来た。
【００１０】１．ｅ．周期的憂欝症候群（ＳＡＤ） ＳＡＤにかかった患者の多数において観察された時間相
の遅延は、これらの患者を朝の時間帯において、時間相
を早める強い光に当てることによって治療できた。これ
らの患者において、メラトニンのリズムが異常であるこ
とが観察された。この理由から、メラトニンは、時間相
のシフトを増進するために追加的治療（夜間時間帯にお
いては低い投与量の治療）として利用できる。このタイ
プの実験はまだ行われていない。 ２．老齢化 老齢化に伴い、松果体の衰えによってメラトニン濃度が
血清中と松果体との両方において低下する。成人の松果
体の機能不全に関連するいくつかの問題は、生体リズム
の変化、特に、光に対する敏感度が変化することが原因
であると考えられる。
【００１１】この分野に於ける主たる適用例は下記のも
のである。 ２．ａ．生体リズムの変化 ２．ｂ．睡眠障害 ３．免疫不全 近年、メラトニンに免疫調節能力があることが、生体
外、及び生体内モデルを使用して証明された。メラトニ
ン及びその作用物質は、抹消血液から分離された人間の
単核白血球のｃｈｅｍｉｏｔａｘｉｓを増加させること
ができ、従って、免疫システムの細胞間の信号変換に直
接的に関係していることが明らかである。メラトニンの
作用は、投与期間と関係しており、従って、ここでも、
インドール誘導体が概日組織、この場合は免疫適格性に
影響を与えることが明らかである。
【００１２】４．腫 瘍 いくつかの腫瘍疾患と共に、抹消血液中においてメラト
ニン濃度の変化が観察される。細胞増殖の減少における
メラトニン及びその作用物質の直接的作用が、いくつか
の腫瘍細胞位置（人間の黒色腫及びｍｕｒｉｎｏ、乳ガ
ン）で生体外的に証明されている。複数の種において行
われた生体内研究によれば、科学療法の補助治療におい
てメラトニン及び／又はその作用物質を投与することが
可能である。メラトニンの生体内作用は、その免疫シス
テムに対する積極的影響に帰すことができる。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】メラトニン及びその作
用物質の利用において最も重大な問題は、投与経路の問
題である。メラトニンの寿命（ｈａｌｆ ｌｉｆｅ）は
非常に短い（人体内において約３０分）。内生メラトニ
ンの生成時間は約６〜８時間であり、高い血液含有レベ
ル（１００−２００ｐｇ／ｃｃ）は患者の夜に集中して
いる。その理由は、暗い時間帯において、松果体がメラ
トニンを合成し放出するからである。 外生メラトニン
の経口投与又は非経口投与によって一定時間、同程度の
血しょう（ｐｌａｓｍａｔｉｃ）レベルを得るために
は、大量のメラトニンを投与する必要がある（８０−１
００ｍｇ／ｄｏｓｅ）。そのような処置により、最初の
数時間（投与後、６０〜１５０分間）は濃度が極端に高
くなり、その後、急激に低下する。
【００１４】もう一つの問題は、個人個人によって吸収
率が異なることにある。２．５〜１００ｍｇの範囲のメ
ラトニン投与後血液中レベルは、個人によって１００倍
以上の相違があることもある。ここ数年に行われた研究
によって、メラトニン（又はその作用物質）のバイオア
ベイラビリティ期間が、大きな生物的反応を得るために
極めて重要であることが明らかになった。
【００１５】中枢神経システムは、メラトニンの大きさ
（ａｍｐｌｉｔｕｄｅ）よりも、むしろ、その信号の長
さにおける変化に直接的に反応する。連続注入方式で静
脈注射でメラトニンを投与して行った研究によって、大
きな強度の短い信号に対する、連続バイオアベイラビリ
ティの相対的重要性が証明された。いずれにせよ、治療
の観点からは、連続的な制御された注入状態で使用する
ことが考えられる。これらが、人間の治療研究において
メラトニン又はその強力な作用物質が大きく利用された
ことがない理由である。又、この理由によって、他の投
与経路が研究されてきたのである。
【００１６】本発明の主たる目的は、人体の自然なメラ
トニン生成にできるだけ近い方法でメラトニン投与を可
能とする概日リズム障害疾患用薬剤を提供することによ
って上述した問題を解決することにある。上記目的の範
囲内において、本発明の第１の目的は、メラトニンの内
生レベルに対応する間隔で、血液中のメラトニンレベル
のコントロールを可能にする概日リズム障害疾患用薬剤
を投与することにある。本発明の第２目的は、より長い
コントロール時間の間、バイオアベイラブルな血液中レ
ベルを達成できる概日リズム障害疾患用薬剤を投与する
ことにある。
【００１７】
【課題を解決するための手段】上記目的を達成するた
め、本発明の特徴構成は、概日リズムの障害となる疾患
の治療において効果的な医薬組成物であって、その有効
成分としてメラトニン、下記の式によって表されるメラ
トニン作用物質、又は、このメラトニン作用物質とメラ
トニンとを含有する概日リズム障害疾患用薬剤。
【００１８】
【化２】
【００１９】Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ3 は、単独で存在しても
よいし組み合わせて存在してもよい。メラトニンの組成
及び濃度は、更に、補助剤及び浸透調整剤の種類によっ
ても異なる。
【００２０】特に概日リズムの障害となる疾患に対して
メラトニン及びその作用物質を投与することにおいて、
メラトニン及び／又はその作用物質を０．１〜５％の範
囲で含有する製剤を経皮投与することが好ましい。
【００２１】
【作用】実験によれば、ラトニン及び／又はその作用物
質を経皮投与することはある程度の効能を有しており、
パッチ、閉鎖式又は非閉鎖式ガーゼ等の固体支持体を介
して、オイル、ゲル、ペーストまたはクリームとして投
与することによって行うことができる。基剤に注入され
るべきメラトニン及び／又はその作用物質（２Ｉ−メラ
トニン、２Ｂｒ−メラトニン、２Ｃｌ−メラトニン、２
Ｆ−メラトニン、２Ｂｒ−６Ｃｌ−メラトニン、２Ｉ，
６−Ｃｌ−メラトニン、等）の量は、所望の血液投与
量、所望の投与期間により、０．１〜５％ｖ／ｖの範囲
で変化する。
【００２２】
【発明の効果】本発明によれば、人体の自然なメラトニ
ン生成にできるだけ近い方法でメラトニン投与を行うこ
とにより、つまり、メラトニンの内生レベルに対応する
間隔で、血液中のメラトニンレベルのコントロールを可
能にするメラトニン投与を行うことができる概日リズム
障害疾患用薬剤を提供できた。さらに、より長いコント
ロール時間の間、バイオアベイラブルな血液中レベルを
達成できるメラトニン投与を行うことができる概日リズ
ム障害疾患用薬剤を提供できた。
【００２３】
【実施例】次に、使用可能な作用物質の各種組成例を示
す。 ゲル １ アクリル酸のホモポリマー ４ 糖のアリルエーテル ４ エタノール ５０ メラトニン １ イミダゾリジニルウレア ３ グリセリン ２０ トリエタノールアミン ３０ 水素化ひまし油 ポリエチレングリコール （ＯＥ＝４０） ２ シクロジメチルポリシロキサン １ 脂肪性アルコールのベンゾアート １ イソダマスコン ０．３ （Ｉｓｏｄａｍａｓｃｏｎｅ） 脱イオン水 １０００
【００２４】 ゲル ２ アクリル酸のホモポリマー ４ 糖のアリルエーテル ４ エチルアルコール ３２０ メラトニン １０ イミダゾリジニルウレア ３ グリセリン ２０ トリエタノールアミン １０ 水素化ひまし油 ポリエチレングリコール （ＯＥ＝４０） ２ シクロジメチルポリシロキサン １ 脂肪性アルコールのベンゾアート １ イソダマスコン ０．３ 脱イオン水 １０００
【００２５】 ゲル ３ アクリル酸のホモポリマー ４ 糖のアリルエーテル ４ エチルアルコール ３０３ メラトニン ３０．３ 燐脂質 ９１ イミダゾリジニルウレア ３ グリセリン ２０ トリエタノールアミン １０ 水素化ひまし油 ポリエチレングリコール （ＯＥ＝４０） ２ シクロジメチルポリシロキサン １ 脂肪性アルコールのベンゾアート １ イソダマスコン ０．３ 脱イオン水 １０００
【００２６】ゲル ４ ポリグリセリル メタクリレート ３５０ エタノール ５０ メラトニン １ 水素化ひまし油 ポリエチレングリコール （ＯＥ＝４０） ５ ２−フェノキシエタノール ２ イミダゾリジニルウレア ３ 脱イオン水 １０００
【００２７】オイル １ シクロジメチルポリシロキサン ４７８ ジメチルポリシロキサン ２５０ イソステアリル パルミテート ２５０ トコフェリルアセテート ２０ メラトニン １ ２−フェノキシエタノール ２
【００２８】 エマルジョン オイル／水 以下のアルキルエステル： ポリエチレングリコール （ＯＥ＝８） １００ セチル及びステアリルアルコール １５ グリセリルトリステアレート ３０ 獣脂の水素化グリセリド ５ アルキル ベンゾアート ７０ ジョジョバ（Ｊｏｊｏｂａ）オイル １５ メラトニン １ ジメチルポリシロキサン １０ トコフェリル アセテート １０ マグネシウム アスコルビル フォスフェート ５ グリセリン ３０ ２−フェノキシエタノール ２ イミダゾリジニルウレア ３ 脱イオン水 １０００
【００２９】 エマルジョン Ａ／Ｓ Ｏ １ ラウリル ジメチルポリシロキサン ポリエチレン グリコール−コポリオロ （ｇｌｙｃｏｌ−ｃｏｐｏｌｉｏｌｏ） ２０ ジメチルポリシロキサン １００ サイクリック ジメチルポリシロキサン ５０ メラトニン １ トコフェリルアセテート ２ アルキル ラクテート ４７ ポリエチレングリコールラクテート（ＯＥ＝３） ５ 塩化ナトリウム ２０ グリセリン ２０ イミダゾリジニルウレア ２ 脱イオン水 １０００
【００３０】 エマルジョン Ａ／Ｓ Ｏ ２ セチル ジメチルポリシロキサン ポリエチレン グリコール−コポリオロ セチル ジメチルポリシロキサン ポリグリセリル オレアート、ヘキシルラウレート ５０ ポリイソプレン １４０ ジメチルポリシロキサン ２０ サイクリック ジメチルポリシロキサン ３０ トコフェリルアセテート １ メラトニン １ 塩化ナトリウム ２０ ２−フェノキシエタノール ２ イミダゾリジニルウレア ３ ソルビトール ２０ 脱イオン水 １０００
【００３１】上記のすべての製剤に、メラトニン及び／
又はその誘導剤がキャリアと共に、以下の物質と組み合
わせて添加することができる。 １） 脂肪親和性燐脂体、ニオソミック（ｎｅｏｓｏｍ
ｉｃ）及び非ニオソミック（ｎｏｎ−ｎｅｏｓｏｍｉ
ｃ）構造体 ２） 溶剤 ３） カッパエラスチン（蛋白質の弾性画分） ４） 蛋白質又はペプチド メラトニン及び／又はその誘導剤は、必要性と目的とす
る治療上の必要性に応じて経皮導入の調節を改善する目
的でセルロース又はその他の物質のプロティック ミク
ロスフェルール（ｐｒｏｔｅｉｃ ｍｉｃｒｏ−ｓｐｈ
ｅｒｕｌｅｓ）等の浸透遅延剤と組み合わせることがで
きる。本研究において使用された薬用製剤は、メラトニ
ン及び／又はその作用物質の経皮投与がきわめて有用で
あることを示した。
【００３２】濃度制御して経皮投与した後に達成された
物質の血中レベルは、人体内の内生メラトニンの血中生
理レベルと非常によく対応している。適用する濃度を変
化させることにより、抹消血液中のレベルを、下記の表
に示されるように所望の範囲に制御することができる。
【００３３】
【表１】 光時間相中（約１２時間）において健康な自発被験者に経皮投与したメラトニ ンの投与量（ｍｇ）及び達成された抹消血液中の平均濃度 時間 0 15' 30' 60' 120' 240' 300' 投与量 濃度 （ｐｇ／ｍｌ） 5 mg 45 811 1148 1276 1119 1110 987 3 mg 38 398 732 812 732 702 611 0.5 mg 44 70 177 179 169 180 158
【００３４】異なった濃度のメラトニン又はその作用物
質を経皮経由で投与することにより（０．５−５ｍ
ｇ）、それによって得られた血中レベルは、投与量と達
成された非常に高い濃度（ｒ−０．８９，ｐ ０．０
１）との相関関係に非常によく対応している。考慮され
るべき重要な事実として、経皮投与の後、抹消血液中の
メラトニン又はその作用物質のレベルは、より長時間
（４〜６時間）非常に安定的に維持され、それによって
自然状態を刺激するということである。この投与方法に
よって、有用な生物学的反応を達成するための下記の二
つの重要条件を満たすことができる。即ち、 １）メラトニンの内生レベルに対応する範囲内で制御可
能な血中レベル、 ２）より長い期間に渡ってバイオアベイラブルな血中レ
ベル
フロントページの続き (72)発明者 カルロ・イントロイニ イタリア 20127 ミラノ ヴィア・プラ ンディーナ ７ (72)発明者 フランコ・フラスキーニ イタリア 20127 ミラノ ヴィア・プラ ンディーナ ７ (72)発明者 ボジダール・スタンコフ イタリア 20127 ミラノ ヴィア・プラ ンディーナ ７

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 概日リズムの障害となる疾患の治療にお
    いて効果的な医薬組成物であって、その有効成分として
    メラトニン、下記式によって表されるメラトニン作用物
    質、又は、このメラトニン作用物質とメラトニンとを含
    有する概日リズム障害疾患用薬剤。 【化１】
  2. 【請求項２】 概日リズムの障害となる疾患の治療にお
    いて、メラトニン及びメラトニン作用物質を０．１〜５
    ％の割合で含有する請求項１に記載した概日リズム障害
    疾患用薬剤。
  3. 【請求項３】 前記薬剤がオイル状である請求項２に記
    載した概日リズム障害疾患用薬剤。
  4. 【請求項４】 前記薬剤がゲル状である請求項２に記載
    した概日リズム障害疾患用薬剤。
  5. 【請求項５】 前記薬剤がペースト又はクリーム状であ
    る請求項２に記載した概日リズム障害疾患用薬剤。
  6. 【請求項６】 前記薬剤が固体支持体に塗布されている
    請求項２に記載した概日リズム障害疾患用薬剤。
  7. 【請求項７】 前記固体支持体が、パッチ、閉鎖式又は
    非閉鎖式ガーゼである請求項６に記載した概日リズム障
    害疾患用薬剤。
  8. 【請求項８】 前記薬剤が、更に、浸透遅延剤を含有す
    る請求項２に記載した概日リズム障害疾患用薬剤。
  9. 【請求項９】 前記浸透遅延剤が、セルロースのプロテ
    ィック ミクロスフェルールである請求項８に記載した
    概日リズム障害疾患用薬剤。
  10. 【請求項１０】ゲル状であって、以下の成分を有する請
    求項１に記載した概日リズム障害疾患用薬剤。 アクリル酸のホモポリマー ４ 糖のアリルエーテル ４ エタノール ５０ メラトニン １ イミダゾリジニルウレア ３ グリセリン ２０ トリエタノールアミン ３０ 水素化ひまし油 ポリエチレングリコール （ＯＥ＝４０） ２ シクロジメチルポリシロキサン １ 脂肪性アルコールのベンゾアート １ イソダマスコン ０．３ 脱イオン水 １０００
  11. 【請求項１１】以下の成分を有する請求項１に記載した
    概日リズム障害疾患用薬剤。 アクリル酸のホモポリマー ４ 糖のアリルエーテル ４ エチルアルコール ３２０ メラトニン １０ イミダゾリジニルウレア ３ グリセリン ２０ トリエタノールアミン １０ 水素化ひまし油 ポリエチレングリコール （ＯＥ＝４０） ２ シクロジメチルポリシロキサン １ 脂肪性アルコールのベンゾアート １ イソダマスコン ０．３ 脱イオン水 １０００
  12. 【請求項１２】以下の成分を有する請求項１に記載した
    概日リズム障害疾患用薬剤。 アクリル酸のホモポリマー ４ 糖のアリルエーテル ４ エチルアルコール ３０３ メラトニン ３０．３ 燐脂質 ９１ イミダゾリジニルウレア ３ グリセリン ２０ トリエタノールアミン １０ 水素化ひまし油 ポリエチレングリコール （ＯＥ＝４０） ２ シクロジメチルポリシロキサン １ 脂肪性アルコールのベンゾアート １ イソダマスコン ０．３ 脱イオン水 １０００
  13. 【請求項１３】ゲル状であって、以下の成分を有する請
    求項１に記載した概日リズム障害疾患用薬剤。 ポリグリセリル メタクリレート ３５０ エタノール ５０ メラトニン １ 水素化ひまし油 ポリエチレングリコール （ＯＥ＝４０） ５ ２−フェノキシエタノール ２ イミダゾリジニルウレア ３ 脱イオン水 １０００
  14. 【請求項１４】オイル状であって、以下の成分を有する
    請求項１に記載した概日リズム障害疾患用薬剤。 シクロジメチルポリシロキサン ４７８ ジメチルポリシロキサン ２５０ イソステアリル パルミテート ２５０ トコフェリルアセテート ２０ メラトニン １ ２−フェノキシエタノール ２
  15. 【請求項１５】実質的に水中油エマルジョンからなり、
    以下の成分を有する請求項１に記載した概日リズム障害
    疾患用薬剤。以下のアルキルエステル： ポリエチレングリコール （ＯＥ＝８） １００ セチル及びステアリルアルコール １５ グリセリルトリステアレート ３０ 獣脂の水素化グリセリド ５ アルキル ベンゾアート ７０ ジョジョバオイル １５ メラトニン １ ジメチルポリシロキサン １０ トコフェリル アセテート １０ マグネシウム アスコルビル フォスフェート ５ グリセリン ３０ ２−フェノキシエタノール ２ イミダゾリジニルウレア ３ 脱イオン水 １０００
  16. 【請求項１６】エマルジョン状であって、以下の成分を
    有する請求項１に記載した概日リズム障害疾患用薬剤。 ラウリル ジメチルポリシロキサン ポリエチレン グリコール−コポリオロ ２０ ジメチルポリシロキサン １００ サイクリック ジメチルポリシロキサン ５０ メラトニン １ トコフェリルアセテート ２ アルキルラクテート ４７ ポリエチレングリコーラクテート（ＯＥ＝３） ５ 塩化ナトリウム ２０ グリセリン ２０ イミダゾリジニルウレア ２ 脱イオン水 １０００
  17. 【請求項１７】エマルジョン状であって、以下の成分を
    有する請求項１に記載した概日リズム障害疾患用薬剤。 セチル ジメチルポリシロキサン ポリエチレン グリコール−コポリオロ セチル ジメチルポリシロキサン ポリグリセリル オレアート ヘキシルラウレー ト ５０ ポリイソプレーン １４０ ジメチルポリシロキサン ２０ サイクリック ジメチルポリシロキサン ３０ トコフェリルアセテート １ メラトニン １ 塩化ナトリウム ２０ ２−フェノキシエタノール ２ イミダゾリジニルウレア ３ ソルビトール ２０ 脱イオン水 １０００
  18. 【請求項１８】メラトニン及びメラトニン作用物質、脂
    肪親和性燐脂体、ニオソミック及び非ニオソミック構造
    体からなるグループから選択された少なくとも一つの成
    分を有効成分として有する請求項１に記載した概日リズ
    ム障害疾患用薬剤。
  19. 【請求項１９】更に、溶剤を有する請求項１に記載した
    概日リズム障害疾患用薬剤。
  20. 【請求項２０】更に、タンパク質の弾性画分であるカッ
    パエラスチンを含有する請求項１に記載した概日リズム
    障害疾患用薬剤。
  21. 【請求項２１】更に、タンパク質及びペプチドから成る
    グループから選択された少なくとも一つの成分を有する
    請求項１に記載した概日リズム障害疾患用薬剤。
JP5152525A 1992-06-24 1993-06-24 概日リズム障害疾患用薬剤 Pending JPH0672874A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI921556A IT1254995B (it) 1992-06-24 1992-06-24 Farmaco contenente melatonina e/o agonisti, con somministrazione particolarmente efficace nelle patologie che interferiscono con i ritmi circandiani
IT92A-01556 1992-06-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH0672874A true JPH0672874A (ja) 1994-03-15

Family

ID=11363575

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5152525A Pending JPH0672874A (ja) 1992-06-24 1993-06-24 概日リズム障害疾患用薬剤

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP0578620B1 (ja)
JP (1) JPH0672874A (ja)
AT (1) ATE200617T1 (ja)
DE (1) DE69330150D1 (ja)
IT (1) IT1254995B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08502259A (ja) * 1992-10-01 1996-03-12 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 睡眠を誘発するメラトニンの使用
WO2001013950A1 (fr) 1999-08-20 2001-03-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Agents d'absorption percutanee

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5591768A (en) * 1990-12-04 1997-01-07 State Of Oregan, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Methods for treating circadian rhythm phase disturbances
US6638963B1 (en) 1990-12-04 2003-10-28 Oregon Health And Science University Methods for treating circadian rhythm disorders
US6180657B1 (en) * 1993-11-18 2001-01-30 Eli Lilly And Company Melatonin derivatives for use in treating desynchronization disorders
US5654325A (en) * 1993-11-18 1997-08-05 Eli Lilly And Company Melatonin derivatives for use in treating sleep disorders
JPH09511334A (ja) * 1994-03-30 1997-11-11 チバ−ガイギー アクチェンゲゼルシャフト Ｒｚｒ受容体ファミリーを用いるスクリーニング方法
DE19713141A1 (de) * 1996-03-29 1997-10-30 Labtec Gmbh Transdermales System mit Melatonin
FR2754454B1 (fr) * 1996-10-10 1998-11-27 Oreal Utilisation d'au moins un glycol comme agent de solubilisation de la melatonine dans l'eau et compositions obtenues
IT1289939B1 (it) * 1997-02-20 1998-10-19 Angelini Ricerche Spa Composizione farmaceutica acquosa comprendente un principio attivo altamente insolubile in acqua
AU6730400A (en) 1999-08-26 2001-03-26 Takeda Chemical Industries Ltd. Matrix adhering to nasal mucosa
US7884037B2 (en) 2006-12-15 2011-02-08 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Wet wipe having a stratified wetting composition therein and process for preparing same

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6045513A (ja) * 1983-05-18 1985-03-12 モナシユ　ユニバ−シテイ 身体行動および機能の日周期の不調を軽減する薬剤
JPH0418034A (ja) * 1990-05-11 1992-01-22 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 点眼組成物
JPH05155769A (ja) * 1991-05-13 1993-06-22 Gabriele Biella 睡眠障害の治療に活性な製薬組成物
JPH06263635A (ja) * 1990-09-28 1994-09-20 Iflo Sas Di Giorgio & Aldo Laguzzi 抗腫瘍性を有する避妊および月経周期調節用薬剤、その使用方法とその製法
JPH072694A (ja) * 1991-05-09 1995-01-06 Neurim Pharmaceut 1991 Ltd 血漿中のメラトニン濃度を補正する方法およびメラトニンを含む薬学的製剤
JPH07503232A (ja) * 1991-10-18 1995-04-06 アルザ・コーポレーション メラトニンの制御経皮投与

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0778007B2 (ja) * 1985-03-04 1995-08-23 セレ−ナ （セル・エンジニアリング） ア−・ゲ− メラトニン組成物とその使用
JPS61212512A (ja) * 1985-03-19 1986-09-20 Shiseido Co Ltd 養毛料
JPS61221106A (ja) * 1985-03-28 1986-10-01 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
GB8517958D0 (en) * 1985-07-16 1985-08-21 Cellena Cell Eng Ag Compositions containing melatonin/homologues

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6045513A (ja) * 1983-05-18 1985-03-12 モナシユ　ユニバ−シテイ 身体行動および機能の日周期の不調を軽減する薬剤
JPH0418034A (ja) * 1990-05-11 1992-01-22 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 点眼組成物
JPH06263635A (ja) * 1990-09-28 1994-09-20 Iflo Sas Di Giorgio & Aldo Laguzzi 抗腫瘍性を有する避妊および月経周期調節用薬剤、その使用方法とその製法
JPH072694A (ja) * 1991-05-09 1995-01-06 Neurim Pharmaceut 1991 Ltd 血漿中のメラトニン濃度を補正する方法およびメラトニンを含む薬学的製剤
JPH05155769A (ja) * 1991-05-13 1993-06-22 Gabriele Biella 睡眠障害の治療に活性な製薬組成物
JPH07503232A (ja) * 1991-10-18 1995-04-06 アルザ・コーポレーション メラトニンの制御経皮投与

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08502259A (ja) * 1992-10-01 1996-03-12 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 睡眠を誘発するメラトニンの使用
WO2001013950A1 (fr) 1999-08-20 2001-03-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Agents d'absorption percutanee

Also Published As

Publication number Publication date
IT1254995B (it) 1995-10-11
EP0578620B1 (en) 2001-04-18
ITMI921556A0 (it) 1992-06-24
DE69330150D1 (de) 2001-05-23
ATE200617T1 (de) 2001-05-15
EP0578620A1 (en) 1994-01-12
ITMI921556A1 (it) 1993-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5508039A (en) Controlled transdermal administration of melatonin
KR101068603B1 (ko) 지방 조직, 피부 조직, 피부 질환 및 근육 조직의 치료를 위한 제제
Adams Naloxone reversal of analgesia produced by brain stimulation in the human
US20210259957A1 (en) Topical regional neuro-affective therapy
Lehmann et al. Transdermal fentanyl: clinical pharmacology
US20160256411A1 (en) Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoids
ES2266554T3 (es) Composiciones farmaceuticas y cosmeticas que contienen aldehidos aromaticos que portan grupos oxi.
Garry et al. Evaluation of the efficacy of a bioerodible bupivacaine polymer system on antinociception and inflammatory mediator release
JPH0672874A (ja) 概日リズム障害疾患用薬剤
US20020187169A1 (en) Kavalactone compositions
JPH10500669A (ja) サイトカイン阻害薬に関するスクリーニング法
US20150352040A1 (en) Topical peripheral neuro-affective (tpna) therapy
JPWO2017111069A1 (ja) 止痒剤
JPH0344324A (ja) 性機能賦活剤
US20110223150A1 (en) Neutraceutical-Based Topical Anxiolytic Agent and Method of Use
ES2231162T3 (es) 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-n-(33,5-dicloropirid-4 il)benzamida en el tratamiento de la esclerosis multiple.
CN1053358A (zh) 系列透皮诊疗电子药贴
BR112021004550A2 (pt) usos de inibidores de inibidor de ativador de plasminogênio 1 (pai-1)
TW544311B (en) Therapeutic or preventive agent for intractable epilepsies
RU2297233C1 (ru) Способ лечения глоссалгии
US8404745B2 (en) Transdermal delivery of medicinal cetylated fatty esters using phonophoresis or iontophoresis
Bangha et al. Daytime serum levels of melatonin after topical application onto the human skin
RU2420317C2 (ru) Препараты для лечения жировой ткани, кожной ткани и расстройств, и мышечной ткани
BRPI0615786A2 (pt) usos de uma quantidade eficaz de um esteróide androsta-4,16-dieno-3-ol
Anis et al. Transdermal drug delivery systems: principles, design, and applications