JPH0778007B2 - メラトニン組成物とその使用 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は主としてヒト受容者の皮膚及び／又は頭皮の局
所治療に用いる方法及び組成物に関する。本発明は特
に、メラトニン化合物を用いたヒト受容者の皮膚及び頭
皮の特異的な状態の局所治療に係り、皮膚の状態を増強
して毛の成育部分を治療し、通常は毛が成育しない部分
から選択的に毛髪を除去するか、又は部分的に変性した
毛包の再生を助けるようにするものである。

更に特定的には、本発明は、メラトニン化合物，同族
体，又は誘導体を用いて、皮膚の状態及びトーンを増強
し、瘡，脂漏症，多毛症の状態又は徴候を予防又は改
善すること、及び部分的に変性した毛包を再生するため
の方法及び組成物に関する。

発明の背景 メラトニンは松果腺から分泌されるホルモンであり、季
節及び日周期のホルモンリズムを調節し、テストステロ
ンの代謝を変化させ、そして標的組織内のエストロゲン
レセプターの有効性を増強する。

1959年にメラトニンが単離されて以来、生殖力を調節す
る黄体ホルモン（LH）の分泌を阻害するその能力につい
ての報告から、研究者ら（Flaughら,1978年）はメラト
ニンアナローグが血漿反減期に作用してメラトニンと同
じ生物学的活性を有し、長い血清反減期を有する化合物
を生成する前記作用について研究を行つた。

Schlootらは、乾癬患者はメラトニン分泌に重大な障害
を有していることを確認した。患者の血清メラトニン濃
度を上昇させるためのソラレン（psoralen）での治療が
示唆されている。彼らは、メラトニンの抗有系分裂作用
が、高い表皮の有系分裂速度及び、短い細胞の回転時間
の制御に対して重要でありうることを示唆した。

Houssayら（1966年）（１）は、松果腺とメラトニンの
非経口投与はマウスの皮膚に作用してマウスの毛の成長
波を遅くさせることを示した。

Houssayら（1966年）（２）は、メラトニンをマウスに
非経口投与するとマウスの毛の成長波に作用することを
記載している。

Roseら（1984年）は、メラトニンを注入することにより
ミンクの冬毛の成長を誘起しうることを示した。

Loganら（1980年）は、メラトニンがシベリアハムスタ
ーの毛包におけるインビトロでのメラニン発生を阻害し
うることを発見した。

Heathら（1982年）は、メラトニンを注射したマウスで
は毛包の発達が阻害されることを示した。

LHの放出と排卵に対する作用を測定するためのアツセイ
にはラツトを使用した。メラトニンアナローグは経口及
び静脈内投与した。６位のハロゲン化により、活性と半
減期とが著明に増加することが特記された。

Frohnら（1980年）は、インビトロの魚色素バイオアツ
セイを用いて、23個のインドールアミンとメラトニンと
の間の構造的活性の相関関係を報告した。インドールを
エタノールに溶解し、腹腔内投与した。このモデルで
は、６位のハロゲン化及びＮ−アシル基のわずかな変化
はインビボの比較活性には作用は持たなかつた。メラト
ニンよりインドールの方がより活性であつた。６−クロ
ロ−2,3−ジヒドロメラトニンは強力な長時間作用性の
メラトニンアゴニストであると考えられた。

ジアゼパムの脳のレセプターに対する拮抗剤についての
研究において、ラツトのシナプトソーム膜に対するジア
ゼパムの結合の阻害を測定するためにメラトニンと代謝
物とをテストした。メラトニン及びそのCNS代謝物のＮ
−アセチル−５−メトキシキヌレナミンは最強の拮抗剤
であることが発見され、メラトニンのβ−カルボリン代
謝物もジアゼパムに対する高親和性拮抗剤であることが
示された（Marangosら、1981年）。

Rollag（1982年）は、そのうちの多くが松果腺内で見ら
れる18種のトリプトフアン誘導体によるゴールデンハム
スターの性腺の退化及び無精子症の誘導を研究した。メ
ラトニンと５−メトキシトリプタミンのみが抗ゴナドト
ロピン活性を有することが発見された。５−メトキシト
リプタミンの作用はPevetの総説（1983年）中で支持さ
れているがメラトニンが最も効果的な薬剤である。

Richardsonら（1983年）及びVaughnら（1983年）によ
り、メラトニンと同様の抗ゴナドトロピン活性を有する
唯一のアナログである６−クロロメラトニンについて同
様の研究が実施された。その文献はメラトニンアナロー
グを評価した構造的活性の文献を総説している。この同
じグループ（Vaughanら1982年）は、メラトニンの天然
及び合成アナローグのコレステロールの効果への作用及
びメラトニンと比較した雄性ゴールデンハムスターでの
甲状腺レベルを明らかにした。本来のホルモンであるメ
ラトニンはT₄（チロキシン）レベルを減少させる唯一の
構造であることが発見された。

カエルの皮膚アツセイにおいて、Frohnら（1980年）
は、５−メトキシ基が活性を与える一方、３位に結合し
たＮ−アセチル基は結合部位親和性を決定すると結論し
た。

メラトニンと関連代謝物は、全ての脊椎動物の頭蓋内に
存在する内分泌器官である松果腺（epiphysis cereber
i）の主要な分泌産物であることが発見された（Reiter,
1983年）。下級の脊椎動物では、松果腺内に全く形態学
的な光レセプターが存在するが、哺乳類では松果腺はそ
の主要な分泌産物であるメラトニンの生成に作用する交
感神経源からの信号を受け取る（Reiter,1983年）。哺
乳類のメラトニンの主要な分泌経路は腺の毛管床それ自
身による（Rollagら,1977年）。

メラトニン（Ｎ−アセチル−メトキシトリプタミン）は
主としてトリプトフアン由来であり、トリプトフアンハ
イドロキシラーゼの作用により合成される（Lovenberg
ら,1967年）。松果腺は、メラトニン合成の主要な源で
あるユニーロエフエクタのセロトニンの代謝をも含め生
理学的なインドールアミン代謝の主要な部分を行う主な
場所である。

メラトニン合成はヒト及びその他の哺乳類で露光するこ
とにより支配され、主としてその松果腺内分泌源から夜
又は暗所と関係して生成される。松果体に加え、網膜，
ハーダー腺（齧歯動物中）及び胃腸管のいずれもメラト
ニンのプロジユーサである（Ralph,1981年;Reiterら,19
83年:Raikhlinら1975年）。

メラトニンの他に、５−メトキシトフオール（Wilson
ら,1978年）及び５−メトキシトリプタミン（Pevetら,1
983年）が松果腺で製造され、それらは内分泌性作用を
有することが発見された。

松果腺の主な役割は生殖生理学のその調整に関係してい
る（Tamarkinら,1985年;Arendtら,1983年;Stetson ＆ W
atson−Whitmyre,1984年）。前述の如く、メラトニンの
分泌は動物を明るい所から暗い所へ露出することにより
司どられ、季節による光のサイクルで制御されたメラト
ニンの生成により異なる影響を受ける短日又は長日の季
節において繁殖する動物がいる。

生殖のホルモンサイクルに対するメラトニンの全身性作
用の例は、メラトニンを投与したマウスにおけるテスト
ステロン生成の抑制に見られる（Petterborg ＆ Reite
r,1981年）。又、種によるが、ハムスターでは精巣の抑
制を防止しテストステロン活性を維持しうる（Turek,19
77年;Stetsonら,1983年）。注射で投与したメラトニン
は雌雄ラツトでの発情サイクルを変化させうる（Trenti
niら,1980年）。ヒトにおいてメラトニンレベルが思春
期の抑制の因子でありうる可能性が証拠により支持され
ている（Tamarkinら,1985年）。

メラトニンは受精（繁殖時間），毛皮の成育及び食欲を
調整するために市販の動物の育種市場に使用されてい
る。例えば、雌羊にペレツト状の飼料として、夜の血中
レベルに類似の2mg/日を与えると発情サイクルと羊の受
精率が調節される（Linwln1983年）；（Kennawayら,198
2年）。毎日の飼料に対する同様の作用が雄のオジロジ
カでも観察され（Bubenik,1983年）、早期の季節的枝角
や皮の変化が見られた。

食塩水又は油中のメラトニンを皮下注射すると血中濃度
は一時的に上昇するが、食塩水又は飼料ペレツト中で経
口投与すると接続的な血中濃度が得られる（Kennaway
＆ Seamark,1980年）。メラトニンは飲料水中で経口投
与されるか（Pevet及びHaldar−Misia,1982年）、又は
皮下の徐放性に移植して、すなわちシアラスチツク（si
alastic）に（Turek,1977年;Losee及びTurek,1980年;Ke
nnaway ＆ Gilmore,1984年）又は注射（Sisk ＆ Turek,
1982年）により投与されてきた。

一定レベルの継続により抵抗性が得られるのでメラトニ
ン露出の期間は重要であり、従つて、断続的に露出する
こと及び動物の光周期（光／暗所サイクル）に対するメ
ラトニンの関係が重要である（Stetsonら,1983年;Losee
＆ Turek,1980年;Trentiniら,1980年;Stetson及びTay,
1983年;Bittman,1984年;Tamarkinら,1985年）。

メラトニンの注射によりゴールデンハムスターを短日光
周期露出に似せることができ、体重増加，飼料効率，屠
殺体の脂質及び褐色脂肪組織塊及び発熱能力を増加する
（Bartness ＆ Wade,1984年）。

CNS疾患に対するメラトニンの臨床的な使用はAnton−Ta
y（1974年）及びRomijn（1978年）により概説されてお
り臨床試験を実施した広範囲の動物種の行動に対する静
脈内，包膜内及び直接的に局在させるCNS移植の広範な
研究が行われてきた。

Waldhauserら（1984年）はメラトニンの臨床使用につい
て総説した。約150の検体が臨床的なメラトニンの静脈
内又は経口投与を受けたことを示している。ほとんどの
場合、顕著な毒性は観察されなかつた（Lerner ＆ Norl
und,1978年）。３〜6gのメラトニンを１カ月間毎日経口
投与すると腹痙攣及び鎮静が起つた（Papawasiliouら,1
972年）。

志願者に、メラトニンをカーボワツクス中１〜25μg/kg
を経口で（Anton−Tay,1974年）又はコーン油中0.04％
溶液として2mg/日で４週間経口で（Arendtら,1984年）
臨床的に投与された。経口で250mg（Norlund及びLerner
1977年）及び1.2g/日まで（Anton−Tay,1974年;Carmen
ら、1976年;Anton−Tayら、1971年）投与された。これ
らの研究により、メラトニンの全身作用にはメラトニン
による疲労及び抑うつ又は睡眠を伴うことが示された。

メラトニンをヒトに50mg静脈内投与すると（Pavelら、1
981年;Cramerら、1974年）、正常又は増強されたREMの
脳波パターンを有する睡眠が生起されるWaldhauserら
（1984年）により引用されたように、メラトニンの鎮静
作用はH.Lievermanにより確認されており、また0.85％
のエタノールスプレーでメラトニンを鼻腔内投与すると
40〜60分以内に70％の患者に睡眠が起つた（Vollrath
ら、1981年）という結果によつても支持される。

メラトニンをうつ病やハンチントン舞踊病に経口又は静
注臨床投与した研究では改善も臨床的な悪化も認められ
なかつた（Carmanら、1976年）。分裂病の２例ではメラ
トニン（300mg）を静注すると幻覚症状が悪化した（Car
manらにより引用されたAlts chule1976年） てんかんにメラトニの１％エタノール溶液を1.25mg/kg
（静注）までの投与量を静注投与すると有効である。パ
ーキンソン症に１日合計量1.2gを静注又は経口で４週間
投与する（Anton−Tayら、1971年）と、振戦及び硬化の
改善が認められたが、Papavasilouら（1972年）は6g/日
までの用量では効果が見られなかつたとするように、結
果はパーキンソン症についての全ての研究者の結果に一
致している訳ではない。Carmanら（1976年）はその時ま
でのCNSの臨床研究と、見込みがあると思われた振戦及
び硬直の治療に対するメラトニ使用について総説した。

進行した乳癌に1mg/kgのメラトニンを２ケ月まで筋肉内
注射した。これ等の研究はサルに５及び20mg/kg/日を10
日間まで筋注し、尿中エストロゲンの減少以外の臨床反
応がないことが判つてから行つた（Burns,1973年）。Bl
ask（1984年）は悪性腫瘍の臨床治療におけるメラトニ
ンの役割を総説した。彼は種々の腫瘍で臨床的抑制の結
果を得たDiBella及びStarrの研究を引用している。

内分泌性作用と関連して、Smythe及びLazarus（1974
年）は0.5gのメラトニンを30分間隔で２回投与すると、
メラトニンは成長ホルモンを増加させることを報告し
た。

メラトニンは犬の黒色表皮腫の治療で獣医薬中に使用さ
れていた。この疾患は皮膚の肥厚、色素沈着及び痒症
を伴う。Rickards（1965年）及びKirk（1979年）は、犬
の黒色表皮腫に毎日メラトニン2mgの注射を数週間皮下
注射して良好な結果を得た。

ステロイド合成の局所的調節と抑制に関して、インビボ
及びインビトロの療法におけるメラトニンはコレステロ
ール及びプレグヌノロン前駆体からのテストステロン及
びアンドロステンジオン合成の精巣内合成をインビボ及
びインビトロで阻害することがラツトの精巣において示
されている（Peat ＆ Kinson,1971年）。

精巣機能に対するメラトニンの抑制作用はラツトの肝臓
及び下垂体でのデルター４−リダクターゼの増強を伴つ
ている（Frehnら、1974年）。メラトニンはプロゲステ
ロン及びテストステロンの両者に対する輸精細管の５−
α−リタクターゼを特異的に増加させることを発見し
た。メラトニンは精巣の問質細胞及び管でのアンドロゲ
ン合成を減少させる。（Ellis,1972年）。ラツトでの５
−α−リダクターゼ活性もメラトニンにより同様に増加
することが副腎皮質機能において観察された（Ogle＆Ki
tay,1977年）。

一定の暗所に置かれた松果体を切除した雄のラツトでメ
ラトニンは付属的な生殖器の大きさを減少させたが、テ
ストステロン核代謝は阻害せず、著者ら（Shiramaら、1
982年）は、メラトニンは恐らく組織のレベルで作用し
てアンドロゲンレセプターの数及び／又はアンドロゲン
に対する感受性を減少させるのであろうと提案した。

メラトニンを経口投与すると、メラトニンは腹の前立腺
と精嚢の重量を減少させることが発見され、松果体切除
したラツトの腹前立腺と精嚢中で3/β−ヒドロキシステ
ロイドオキシドリダクターゼは増加したが、５−α−リ
ダクターゼは増加しなかつた。（Horstら、1982年）。
著者らは、このことは前立腺退縮を起すアンドロゲン性
の異化作用の増加を反映していると考えた。前立腺のア
ンドロゲンレセプターに対するメラトニンの作用は動物
の年令及びさらされる光サイクルに依存しうる（Moelle
rら、1983年）。

繊毛性コナドトロピン又は羊の黄体ホルモンと共に使用
すると、メラトニンはインビトロで単離したラツトの顆
粒層細胞中でのエストロゲンとプロゲステロンの分泌を
増加させた。卵巣機能と関係して、メラトニンは向生殖
腺ホルモン作用増強効果（Progouadal trophic effec
t）を示した（Fiskeら、1984年）。

エストロゲンレセプターの局所刺激に関して、メラトニ
ンは皮膚の部分のアンドロゲン性及びエストロゲン性感
受性部分に使用できる。メラトニンはハムスターの子宮
内で細胞質のエストロゲンレセプター活性を増加する証
拠があり、ヒトの乳癌細胞内のエストロゲンレセプター
の結合能についても同様の作用が認められた（Danforth
ら、1983年）。

メラトニンの生理学的役割についての他の研究は次の文
献に見られる。

−G.M.VAUGHNら.,「ヒトにおける松果体−生殖腺の関係
の証拠（Evidence for a pineal−gonad relationship
in the human）」,prog.Reprod.Biol Vol.4,p.191−22
3,1978. −H.L.JUDD.「ゴナドトロピンと睾丸ホルモン分泌のバ
イオリズム（Biorhythms of gonadotrophins and testi
cular hormone secretion）」,Endocrine Rhythms,197
9. −D.P.CARDINALIら.,「メラトニンの作用：脳内の部位
と可能なメカニズム（Melatonin action:sites and pos
sible mechanisms in brain）」“The pineal gland an
d its endocrine role",j.AXELROD,F.FRASCHINI及び、
G.P.VELO編Proc.Nato Adv.Stuby,Erice,Italy,P.551−5
75,Plenum Press,New York,1982. −R.J.WURTMAN,ら.,「ヒトにおけるメラトニンの分泌と
作用（The secretion and effects of melatonin in hu
mans）」，“The pineal gland and its endocrine rol
e“,J.AXELROD,R.FRASCHINI及びG.P.VELO編Proc.nato A
vd.,Erice,Italy,P.551−575,Plenum Press,New York,1
982. −The Third Colloquium of the European Pineal Stud
y Group,PECS 1984,EPSG Newsletter 1984年８月． −R.J.Wurtmanら，「メラトニン合成と分泌の生理学的
調整：メラトニン，メトキシトリプトフオール及びアル
ギニンバソトシンレベルにおけるリズム発生メカニズム
及び内因性カテコールアミン、発情サイクル及び環境的
な光の松果体への作用（Physiological Control of Mel
antonin Synthesis and Secretion:Mechanisms Generat
ing Rhythms in Melatonin,Methoxytryptophol,and Arg
inine Vasotocin Levels and Effects on the Pineal o
f Endogenous Catecholamines,the Estrous Cycle,and
Environmental Lighting"）」J.of Neural Transmissio
n,Suppl.13,59−70（1978）． −Ivor Smith,「松果体由来のインドール：生化学的及
び生理学的状態（Indoles of Pineal Origin:Biochemic
al and Physiological Status）」,Psychoneuroendocri
nology,Vol.8,No.1,pp41−60（1983）． 驚くべきことに、ヒト受容者へのメラトニン投与の皮膚
科学的作用に関する研究は従来行なわれていなかつた。
さらに、メラトニン、その同族体又は誘導体をヒトに局
所適用することに関する研究も行なわれていなかつた。
従来の研究は、本発明化合物は種々の疾患の治療でヒト
に安全に投与しうることを示している。

発明の概要 本発明によれば、哺乳類の皮フ及び頭皮にメラトニン化
合物を含有する組成物を投与することにより治療して美
容的、物理的外観又は機能を改善するための方法及び組
成物が提供される。

さらに特定的には、本発明は皮フの状態及び調子を増強
し、瘡、脂漏、多毛の状態又は症状を予防又は改善
し、生きているが変性した毛包を再生するためにヒト受
容者の皮フ及び／又は頭皮を治療するために使用する組
成物を提供する。

本発明組成物の好ましい活性成分はメラトニンそのもの
である。本発明組成物の製造に有用な化学的同族体の中
で、 一般式： ［式中、−ｎは１又は2: −R₁とR₂は同じでも異つていてもよく、 H,NH₂,COOH,OH又は炭素原子１〜４からなるアシル又は
炭素原子１〜４からなるアルコキシ： −ＸはOH又は炭素原子１〜４からなるアルコキシ： −ＹはH,OH又はNH₂〕 で表わされる種類の化合物が挙げられる。

本発明組成物に使用する好ましい化合物は、Ｙが水素で
Ｘがメトキシのものである。最も好ましい化合物はメラ
トニンそのものであり、 その構造式は である。

本発明組成物に使用する他の好ましい化合物は５−メト
キシトリプタミン,5−メトキシトリプトフアン,5−メト
キシトリプトフオール,5−メトキシインドール３−酢酸
及び６−ヒドロキシ−メラトニンである。

これらの化合物は、J.SZMUSZKOVICZ.「Ｎ−アセチル−
５−メトキシ−トリプタミンの合成」、J.Org.Chem、2
5.857（1960）、J.SUPNIEWSKIら、「メラトニン（５−
メトキシ−Ｎ−アセチルトリプタミンの合成」、Bull.A
cad.Polon.Sci.Ser.Biol.8.p.479〜481、1960;又はMASH
KOVSKYら、Farmakol.Toksikol.26（１）、10,1963に記
載の方法から誘導しうる一般的な製造法の合成法で得ら
れ、この方法はもちろん各々の場合に求める特定の化合
物に適合したものである。

本明細書に以下に用いる「メラトニン」という用語はメ
ラトニンそのものと、メラトニンの化学的同族体又は誘
導体の両者を示すように使用する。

好ましい実施態様の説明 本発明の第一の好ましい実施態様では、組成物はヒトに
局所使用するのに適した形態である。有利には、この組
成物は外部に適応しうるクリーム、軟膏もしくはローシ
ヨン又はその他の化粧液の形態である。

このような組成物はさらに瘡を防ぎ、緩和し、又は治
療すること、又は皮フの外観や組織を改善するためのコ
ンデイシヨニングに特に有用である。

瘡は面皰、丘疹、膿庖、炎症性小結節、表面の膿嚢及
び特別の場合には、管状の深部への炎症、特には膿嚢を
特徴とする通常の炎症性毛脂腺性疾患である。その病因
は複雑である：ホルモン，ケラチン化、皮脂及び細菌の
何らかの相互作用により疾患の過程や重症度が決定され
る。瘡の一般的な形状は両性での青年期の特徴であ
り、アンドロゲンは皮脂腺を刺激して働く必須の要素と
思われる。瘡の病巣は顔面が主であるが、首胸部、上
背部及び肩にも通常存在する。

本発明組成物は尋常性瘡のような単純で複雑ではない
瘡の治療に特に有用である。尋常性瘡は炎症性の基
盤の上に丘疹や膿庖の吹き出物を含む状態である。この
状態は、ホルモンの活性により影響されると考えられて
いる過活性の皮脂器官により、思春期や青年期に主とし
て発生する。

このような組成物の他の成分は通常のものでありうる。
メラトニンと親脂性物質とを含み、両者を適切な溶媒に
溶解している組成物を使用すると有利である。例えば、
メラトニン同族体は10〜30容量％以上のエタノールを含
有する水−エタノール混合物の溶液の形で使用しうる。
しかしながら、活性成分の量は治療すべき特有の状態及
び必要とする治療の程度に応じてより多くもより少なく
もしうる。

瘡及び脂漏のコントロール又は皮膚のコンデイシヨニ
ングのための組成物は、上述の美容上の使用に加え、治
療的環境又は適用にも使用しうる。特に、本発明組成物
は、クリーム、軟膏もしくはローシヨン又はその他の形
態で組成物を局所的に又は部分的に使用して、例えば、
癌の治療でアンドロゲンによるホルモン療法を受けた患
者での、アンドロゲン又は薬剤による瘡又は脂漏の予
防と治療にも使用しうる。

さらに、メラトニンを単独又は皮膚への内因性又は局所
的なエストロゲンの作用を増強するために局所用のエス
トロゲンと併用して瘡もしくは脂漏の予防と治療ある
いは老化した皮膚の組織及び外見の形状の改善に関する
美容上の効果のために使用しうる。

単独で又はエストロゲンと併用してのメラトニンの主要
な用途は、皮膚の油や皮脂腺の閉塞により尋常性瘡及
び脂漏が起る青年期の間に対するものであろう。あるい
は、エストロゲンの減少のために皮膚の組織が乾燥した
り失なわれたりする更年期前又は後の女性への単独で又
はエストロゲンとの併用による使用である。エストロゲ
ンはメラトニンと別に又は混合して適用しうる。

メラトニンのもう１つの用途は、単独で又はエストロゲ
ンとの併用により膣粘膜に直接適用して、膣内の萎縮し
た性的な皮膚の質と分泌能を回復させることである。

メラトニンを単独で又はエストロゲン（経口又は非経口
で）と共に局所適用すると、老化によるエストロゲンの
消失に伴い観察される萎縮した皮膚の組織の改善（柔軟
性及び健全性）を改善するであろう。

局所用の組成物又はローシヨンの使用がどのようなもの
であつてもその中の活性化合物の濃度は良好な活性成分
の局所吸収を得るのに十分なものでなければならない。

メラトニンの局所作用のメカニズムは、エストロゲンレ
セプターの結合能を局所的に増加させて、エストロゲン
の局所作用を増強することにより皮膚でのテストステロ
ンの作用を改善しうるという観察に基く。

上記に関して、尋常性瘡及び脂漏（皮脂の生成過多、
油性の皮膚）の原因はテストステロ又は関連の男性ホル
モンの過剰によるものであることがある。尋常性瘡の
最近の療法には、エストロゲンを供給し、テストステロ
ンの製造を抑制する薬剤の局所的又は全身的な使用があ
る。

瘡用の好適な組成物は次のものからなるものとし得
る： 水，水酸化アルミニウム，イソプロピルステアレート,P
EG−100ステアレート，グリセリルステアレート，セチ
ルアルコール，グリセレス−26,イソセチルステアレー
ト，グリセリン，ジメチコンコポリオール，クエン酸ナ
トリウム，クエン酸，メチルパラベン，プロピルパラベ
ン、香料を含む無色で油を含まないローシヨン中10％の
メラトニン。製剤が提供する有益な効果は： （１）膿疹性瘡の治療と予防を助ける。メラトニンは
瘡を引き起す細菌を乾燥させ殺すことにより新しいも
のを防ぐ。

（２）acne blemisheに起すことが多い過剰な皮脂の吸
収を助ける。製剤は水酸化アルミニウム、又はベントナ
イトのような他の同様の物質を含有すると好ましい。こ
れはメラトニン単独のときと比べてローシヨンが皮脂を
より多く吸収しうるようにする特別の油吸収成分であ
る。

（３）皮膚の外観を新鮮にするのを助ける。余分な油分
を吸収すると皮膚をより油つぽくなく、より自然に見せ
るのに役立つ。所望であれば、製剤に硫黄及び／又はレ
コルシノール又は膿疹性瘡の治癒を助ける他の公知の
活性成分を含有してもよい。しかしながら、追加成分は
別に適用してよい。

本明細書中に参照として含む次の論文は瘡状態の種々
の治療法を記載している。

−C.R.CARLEYらal.,:「晩発生及び持続性尋常性瘡の
女性における循環性テストステロン，性ホルモン結合グ
ロブリン及びプロラクチン（Circulating testosteron
e,sex hormone binding globulin and prolactin in wo
men with late onset or persistent acne vulgari
s）」.Br.j.Dermatology,106:517−522 −G.S.GINSBERGら（1981）「尋常性瘡におけるアンド
ロゲンの異常（Androgen abnormalities in acne vulga
ris）」Acta Dermatovener 61:431−434. −R.PALATSIら.,（1978）：「シプロテロンアセテート
及びエテニルエストラジオールによる尋常性瘡の治療
（Treatment of acne with cyproterone acetate and e
thenyl estradiol）」.Acth Dermatovener 58:449−45
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stochem:64:243−248. 前述のように、メラトニンは、卵巣、精巣、副腎及び前
立腺のような末梢器官でのステロイドの代謝に直接作用
することが示されてきた。従つて、皮膚に対するその作
用はアンドロゲンの代謝を皮内で変化させること、すな
わち、皮脂腺や毛包に対するテストステロンの標的効果
を阻害することによるものであろう。あるいは、メラト
ニンは皮膚や皮脂腺中のエストロゲンレセプターを増加
させることを介して治療効果を得ることができる。メラ
トニンは、皮膚のエストロゲンレセプターの増加又はア
ンドロゲン応答の減少によりエストロゲンに対する反応
能を増加して皮膚を女性化しうる。

皮膚のコンデイシヨナーとしてのエストロゲンの作用は
エストロゲンレセプターの増加を調整におけるメラトニ
ンの局所作用により増強される。従つて、閉経後の又は
老人女性の老化した皮膚に対するメラトニンの作用は局
所的なエストロゲン性作用の増強を介するものである。
このことはエストロゲンに対する膣上皮の局所反応を回
復すると共に皮膚の美容上の質（水分、健全性、柔軟
性）を回復するのに価値がある。

更に一般的には、本発明組成物は（ローシヨン，クリー
ム又は軟膏の形のいずれの形であつても）、特に老人に
おいて皮膚を良好な状態に維持すること及び皮膚を再生
するのに有用である。メラトニンを投与又は使用する
と、特に柔軟性や水分含量を含めた皮膚の機能を回復し
うる。さらにより一般的には、メラトニンは皮脂分泌を
変化させることにより体臭をコントロールし、皮膚の水
分、及び性的な魅力の一部を支配する分泌又は皮脂に関
するホルモン関連する全ての重要な因子を良好な状態に
維持しうる。本発明は特にメラトニンを補つた香料組成
物防臭剤及び化粧品を含むものである。

本発明の第２の好ましい実施態様は、美的及び性的な差
異の理由に美容上関係するアンドロゲンに感受性のある
皮膚の部分、すなわち、顔、上唇、あご、ほほ、首又は
体部の胸部、乳房、乳首、腹部、骨盤三角形、肩、背
中、しり及び手足での毛の成長を防ぐためのメラトニ
ン、その化学的同族体及び誘導体を含有する組成物に関
する。

特に本発明は、多毛症が不必要だと考えられる、アンド
ロゲン性（男性的）の成長パターンを示す部分での選択
的部位あるいは局所的な毛の消失、毛の防止をもたら
し、毛の成長を緩和あるいは衰退させる。

本発明のこの実施態様は、下記のものをコントロールす
るためのメラトニン、その同族体又は誘導体の適用にも
関する。

（１） 顔の毛：ひげそりの頻度を減らすかあるいは必
要をなくし、又はひげをよりそりやすくする。

（２） 多毛症：多毛症は、通常は毛深くない部分での
毛の過剰な成長と定義される。ほとんどの場合、女性に
おける体毛の過剰な成長は内分泌的理由とすることはで
きないが、卵巣又は副腎起源の弱いアンドロゲンの影響
が疑われることもある。多毛症は閉経期及びアンドロゲ
ン性ステロイド又はコルチコステロイドの全身療法の際
に見られることが多く、晩発生皮膚ポルフイリン症で発
生しうる。（アンドロゲン性の）男性の成長パターンが
過剰な部位での末端の毛の過剰な成長を逆転させ又は予
防する。このことは特に女性が文化的にあるいは個々の
観点から顔又は体の毛として美容上許容しうるものに合
致するよう顔又は体の毛を調節するのに適している。多
毛症は美的又は文化的観点により５％以上の女性で問題
となる。

厳密に考慮すると本発明は脱毛剤とは考えるべきではな
く、実際には調節剤であり、毛の成長に対する男性ホル
モンの刺激作用に対する影響を弱めるものである。この
点に関して、男性ホルモンは体毛の男性のパターン及び
多毛症が主要な部分となりうる男性化の範囲の一部とし
ての毛の成長の濃さ及び定量と同様に男性及び女性の顔
の毛の成長の原因ともなつている。

本明細書中に参考のために加えた次の文献は本発明と共
に使用しうる多毛症の別の療法を開示している。

−HATCHら、「多毛症：関係、病因及び治療（hirsuitis
m:implications,etiology and management）」Am.J.Obs
tetrics and gynecology 140:815〜830.1981 顔や体毛の調節に対するメラトニンの適用に関しては、
メラトニンと親油性物質の両者が配合されて適切な溶媒
中に溶解している組成物を使用すると有利である。例え
ば、メラトニン同族体を10〜30容量％以上エタノールを
含有する水−エタノール混合物溶液の形で使用する。あ
るいはクリーム又は軟膏としても投与しうる。しかしな
がら、組成物中に活性成分の量は治療すべき特定の状態
及び必要とする治療の程度に応じてより増減し得る。

毛の調整のための組成物は上述の美容上の用途の他に治
療上の環境又は適用としても使用しうる。特に本発明組
成物は、ローシヨンの形でもその他の形の組成物でも、
ホルモン誘発性の男性化、例えば、癌の治療でアンドロ
ゲンホルモン療法を受けているか、抗腫瘍又は抗炎症作
用のために、一時的又は長期に亘り多毛症を起しうるこ
とがよく知られているコルチコステロイドを投与された
患者での男性化を予防又は治療するためにも使用しう
る。メラトニンの局所使用によりホルモン誘発性多毛症
を避け又は減弱させることができる。

メラトニンのもう１つの医学的用途は、頻繁にそること
により非常に過敏になる毛の成長を予防又は減退させる
ための適用にも見出される。

フルンクリチス（furunculitis）又は発育不全の毛を避
け、接着包帯の除去の不快さを緩和し、美容を目的とし
ての脱毛を容易にする。

毛の成長を減退させ又は防ぐために局所用の組成物又は
ローシヨンのいずれを使用するかにかかわらず、その中
の活性化合物の濃度は活性物質の局所での吸収を良好に
するのに十分なものでなければならない。このように適
用したときにはメラトニンはエストロゲンレセプターの
結合能を局所的に増大し、同時に局所のテストステロン
の作用を中和すると考えられる。

局所療法と共に、組成物は経口投与に適した形でもあり
うる。この場合、これらの経口用組成物は同じ効果を生
みだす有効量の活性化合物を含有している。メラトニン
は完全に無害であり、毒性の副作用がないことは良く知
られている。

例としてメラトニン又はメラトニン誘導体の相対濃度
は、ローシヨン又は他の液体溶液では10^-4〜１重量％以
上であり、軟膏又はクリーム組成物では10^-4〜１％であ
る。経口で使用することを考えるときには、有効な１日
用量は約0.1〜100mg/kg/日であり、それに従つた量を含
む固形の経口投与しうる組成物を投与する。

上述した種々の分野での適用を限定的なものと考えるべ
きではない。本発明はアンドロゲン性に反応する皮膚の
部位での毛の成長を限定することを含む全ての分野に適
用しうることは云うまでもない。

本発明の第三の実施態様は、有効量のメラトニンをベヒ
クルと共に含有する組成物であつて、該ベヒクルが該組
成物を毛根又は毛包がまだ完全には変性又は死んでいな
い部分で毛の落下を防ぎ、毛を再生させるために局所使
用するのに適したものにするものである組成物に関す
る。すなわち、毛の成長を維持しうる毛包を若返らせう
る。実際、毛が明確に死ぬのはしばしば実際に落下して
から約３又は４年後であることが発見された。従つて、
このような状況下では、まだ死んでいない毛の新たな成
長がさらに観察されうる。このような組成物の他の成分
は通常のものでありうる。メラトニンと親油性物質とが
適切な溶媒に溶解している組成物を使用すると有利であ
る。例えば、メラトニン同族体は10〜30容量％以上のエ
タノールを含有している水−エタノール混合物中の溶液
の形で使用する。しかしながら、組成物中の活性成分の
量は患者、頭皮の状態及び所望の作用によりより多くて
もより少なくてもよい。

本発明によると、毛を調節し又は再生するための組成物
は上述のような美容上の用途の他に治療上の環境又は適
応にも使用しうる。特に、本発明組成物はローシヨンの
形でも他の形の組成物でも、例えば一時的に完全に脱毛
することが多いことがよく知られている癌の化学療法又
は男性ホルモン療法を受けている患者での、薬剤誘導性
又は毒性による脱毛症の予防又は治療にも使用しうる。
この場合、メラトニンの局所適用は薬剤による脱毛症を
緩和し、及び／又は関つていた療法が終了したときに毛
の回復を良好にする。

毒性による脱毛は男性のパターンのはげとは区別され
る。毒性による脱毛は通常は一時的なものであり、重篤
な、しばしば致死の疾患に伴うことがある。これは粘液
水腫、下垂体機能低下症、妊娠に伴い、またある種の薬
剤により見られる。このような場合、刺激し又は若返ら
せなければ永久に毛包が失われる結果となる毛包の変性
が存在する。

局所組成物又はローシヨンのいずれを使用するとして
も、その中の活性化合物の濃度は活性物質を局所で良好
に吸収させるに十分なものでなければならない。このよ
うに適用されたときにはメラトニンはエストロゲンレセ
プターの結合能を局所的に増加させ、局所のテストステ
ロンを中和するものと考えられる。

頭部に局所的にメラトニンローシヨンを使用した有意数
のヒトでの局所適用は、彼らがその前に経験している毛
の落下を完全に中止させた。メラトニンが皮脂腺の調整
剤としても作用したことも判つた。

本発明の前に、メラトニンを皮膚の部分に局所適用する
ことに関する臨床的又は実験的研究は行われていない。

次のテストは毛の消失及びはげの10例の男性と、30％エ
チルアルコール中1mg/mlの濃度のメラトニンを含有する
製剤を用いて実施した。

30％エチルアルコール中に1mg/ml含有するメラトニン
（Fluka AG,Buchs,スイス）溶液を製造した。溶液は黒
いビン中、４℃で保存した。HPLCを用い溶液中のメラト
ニンの安定性を定期的に調べたが、３ケ月間は分解又は
変化は認められなかつた。

種々の程度の毛の消失、頭皮のふけ、皮脂、油の分泌を
有する、30才〜50才の10例のはげの男性のグループに、
毎日夕方（６〜10p.m.）に、頭皮を５分間軽くマツサー
ジすると共にメラトニン溶液をはげの部分に吸収させる
ことによりメラトニンを局所に適用した。溶液を乾燥さ
せ、一晩作用させた。治療は２週間続け、その後は３日
間隔、すなわち１週間に２回、さらに３ケ月続けた。

局所適用を開始して数日後には頭皮の毛に対するメラト
ニンの効果は明らかになつた。毛の消失は先ず減少し、
次に完全に止り、永久的になくなつた。はげた部分の細
い、もろく弱い毛は強くなり、毛が成長を維持している
部分の健康な正常な毛と同様になつた。しかしながら、
長い時間（何年も）毛が失われていた完全にはげた部分
では毛の成長の再生は認められなかつた。又、メラトニ
ンで治療した部分では、ふけ、上皮の落屑及び皮脂の過
剰な分泌は完全に消失し、頭皮は清潔で健康で、柔軟な
外観を示した。明らかに、毛の色素沈着は起らなかつ
た。白、灰色又は黒の毛はその元の色を保持した。治療
を２週間中止したときには、毛の消失が少し観察された
が、これはメラトニンの適用を更に続けることにより直
ちに回復した。テスト開始５ケ月後に、メラトニンの局
所使用による顕著な又は注意しなければならない局所的
又は全身的副作用は認められなかつた。

非常に大量を長期間経口投与したときでさえ、メラトニ
ンは全く毒性を持たないことが発見された。従つて、ヒ
トにおいてメラトニンの松果腺分泌は典型的な夜と昼の
周期を持つ正常な生理学的出来事であることを考慮すれ
ば、メラトニンの局所使用は危険ではない。

従つて、頭皮の毛の成長の回復と維持に対するメラトニ
ンのこの活性は、毒性による脱毛に悩む人のはげ症候群
の価値ある「生理学的」予防と治療となるものである。

本発明は主としてメラトニンの局所適用に関するが、患
者及び治療すべき状態の重症度により局所適用とメラト
ニンの経口又は非経口投与とを組合せることができる。

例としては、単に例示としてであるが、相対濃度は、ロ
ーシヨン又は他の液体溶液中のメラトニン又はメラトニ
ン誘導体10^-4〜約１重量％、軟膏組成物中10^-4〜１％で
ある。本発明に使用しうる他の好適な薬剤キヤリアは、
F.W.Martinら、「Remington′s Pharmaceutical Scienc
e」14版、Mack Publishing Company.Easton,PA.1965年
に記載されており、これは本明細書中に参考として加え
た。

一般的には、本発明組成物は、メラトニンの内因性の生
成が低いレベルに減少する夕方及び就寝前に適用又は使
用すると有利である。しかしながら、これはメラトニン
組成物の使用条件を限定するものではない。

以下に示す参考文献は本明細書に前述した他の参考文献
と共に種々の動物での種々の状態の治療の研究に関する
ものであり、参考として本明細書中に加えるものであ
る。

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Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ヒト受容者の皮膚の美容的及び物理的外観
   を改善するために有効な量のメラトニン、５−メトキシ
   トリプタミン、５−メトキシトリプトファン、５−メト
   キシトリプトフォール、５−メトキシインドール−３−
   酢酸及び６−ヒドロキシ−メラトニンから成る群から選
   択されるメラトニン化合物と製薬上の担体とからなる組
   成物を前記受容者の皮膚の部位に局所投与することから
   なる、美容的及び物理的外観を改善するための前記ヒト
   受容者の皮膚のコンディショニング法。
2. 【請求項２】メラトニン化合物が投与部位でエストロゲ
   ンの局所作用を増強するものである請求の範囲１の方
   法。
3. 【請求項３】メラトニン化合物が投与部位でアンドロゲ
   ンの全身作用を減退させるものである請求の範囲１の方
   法。
4. 【請求項４】変性による毛包の消失を減少させるために
   有効な量のメラトニン化合物を含む前記組成物を前記受
   容者に局所投与することからなる、毛包が変性しておら
   ず成長させうるものであるヒト受容者の過剰な毛の落下
   を減少させる請求の範囲１の方法。
5. 【請求項５】治療する前記毛包の変性がアンドロゲンに
   よるホルモン療法に由来するものである請求の範囲４の
   方法。
6. 【請求項６】前記メラトニン化合物がエストロゲンレセ
   プターの結合能を局所的に増加させ、局所テストステロ
   ンを中和するものである請求の範囲４の方法。
7. 【請求項７】前記組成物が10^-4〜１重量％の濃度の前記
   メラトニンを含有する溶液である請求の範囲４の方法。