JPS62502118A - メラトニン組成物とその使用 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 メラトニン組成物とその使用 発明の分野 本発明は主としてヒト受容者の皮膚及び／又は頭皮の局所治療に用いる方法及び 組成物に関する。本発明は特に、メラトニン化合物を用いたヒト受容者の皮膚及 び頭皮の特異的な状態の局所治療に係り、皮膚の状態を増強して毛の成育部分を 治療し、通常は毛が成育しない部分から選択的に毛髪を除去するか、又は部分的 に変性した毛包の再生を助けるよ・うにするものである。

更に特定的には、本発明は、メラトニン化合物、同族体、又は誘導体を用いて、 皮膚°の状態及びトーンを増強し、Ｓ　裔、脂漏症、多毛症の状態又は徴候を予 防又は改善すること、及び部分的に変性した毛包を再生するための方法及び組成 物に関する。

発明の背景 メラトニンは松果腺から分泌されるホルモンであり、季節及す日周期のホルモン リズムを調節し、テストステロンの代謝を変化させ、そして標的組繊′内のエス トロゲンレセプターの有効性を増強する。

１９５９年にメラトニンが単離されて以来、生殖力を調節する黄体ホルモン（Ｌ Ｈ）の分泌を阻害するその能力についての報告から、研究者ら（Ｆｌａｕｇｈら 、　１９７８年）はメラトニンアナローブが血漿反減期に作用してメラトニンと 同じ生物学的活性を有し、長い血清反減期を有する化合物を生成する前記作用に ついて研究を行った。

５ｃｈｌｏｏｔらは、乾癖患者はメラトニン分泌に重大な障害を有していること を確認した。患者の血清メラトニン濃度を上昇させるためのソラレン（ｐｓｏｒ ａｌｅｎ　）での治療が示唆されている。彼らは、メラトニンの抗有糸分裂作用 が、高い表皮の有糸分裂速度及び、短い細胞の回転時間の制御に対して重要であ りうることを示唆した。

Ｈｏｕｓｓａｙら（１９６６年）（１）は、松果腺とメラトニンの非経口投与は マウスの皮膚に作用してマウスの毛の成長波を遅くさせることを示した。

、）ｉｏｕｓｓａｙら（１９６６年）（２）は、メラトニンをマウスに非経口投 与するとマウスの毛の成長波に作用することを記載している。

Ｒｏｓｅら（１９８４年）は、メラトニンを注入することによりミンクの冬毛の 成長を誘起しうることを示した。

Ｌｏｇａｎ　ラ（１９８０年）は、メラトニンがシベリアハムスターの毛包にお けるインビトロでのメラニン発生を阻害しうることを発見した。

Ｈｅ　ａ　ｔ　ｈら（１９８２年）は、メラトニンを注射しＲマウスでは毛包の 発達が阻害されることを示した。

ＬＨの放出と排卵に対する作用を測定するためのアッセイにはラットを使用した 。メラトニンアナローブは経口及び静脈内投与した。６位のハロゲン化により、 活性と半減期とが著明に増加することが特記された。

Ｆｒｏｈｎら（１９８０年）は、インビトロの黒色素バイオアッセイを用いて、 ２３４個のインドールアミン船メラトニンとの間の構造的活性の相関関係を報告 した。インドールをエタノールに溶解し、腹腔内投与した。このモデルでは、６ 位のハロゲン化及びＮ−アシル基のわずかな変化はインビボの比較活性には作用 は持たなかった。メラトニンよりインドールの方がより活性であった。６−クロ ロ−２，３−ジヒドロメラトニンは強力な長時間作用性のメラトニンアゴニスト であると考えられた。

ジアゼパムの脳のレセプターに対する拮抗剤についての研究において、ラットの シナプトソーム膜に対するジアグパムの結合の阻害を測定するためにメラトニン と代謝物とをテストした。

メラトニン及びそのＣＮＳ代謝物のＮ−アセチル−５−メトキシキブ、レナミン は最強の拮抗剤であることが発見され、メラトニンのβ−カルボリン代謝物もジ アゼパムに対する高親和性拮抗剤であることが示された（　Ｍａｒａｎｇｏｓら 、１９８１年）。

Ｒｏｌｌａｇ　（１９８２年）は、そのうちの多くが松果腺内で見られるＩｇｄ 種のトリプトファン誘導体によるゴールデンハムスターの性腺の退化及び無精子 症の誘導を研究した。メラトニンと５−メトキシトリプタミンのみが抗ゴナドト ロピン活性を有することが発見された。５−メトキシトリプタミンの作用はｐｅ ｖｅｔの総説（１９８３年）中で支持されているがメラトニンが最も効果的な薬 剤である。

Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎら（１９８３年）及びＶａｕｇｈｎら（１９８３年）によ り、メラトニンと同様の抗ゴナドトロピン活性を有する唯一のアナログである６ −クロロメラトニンについて同様の研究が実施された。その文献はメラトニンア ナローブを評価した構造的活性の文献を総説している。この同じグループ（Ｖａ ｕｇｈａｎら１９８２年）は、メラトニンの天然及び合成アナローブのコレステ ロールの効果への作用及びメラトニンと比較した雄性ゴールデンハムスターでの 甲状腺レベルぴらがこし九本来のホルモンであるメラトニンｊｔＴ４（チロキシ ン）レベルを減少させる唯一の構造であることが発見された。

カエルの皮膚アッセイにおいて、Ｆｒｏｈｎら（１９８０年）は、５−メトキシ 基が活性を与える一方、３位に結合したＮ−アセチル基は結合部位親和性を決定 すると結論した。

する内分泌器官である松果腺（ｅｐｉｐｈｙｓｉｓ　ｃｅｒｅｂｅｒｉ　）　ノ １−要な分泌産物であることが発見された（几ｅｉｔｅｒ、　１９８３年）。

下級のを椎動物では、松果腺内に全く形態学的な光し仁ブタ−が存在するが、哺 乳類では松果腺はその主要な分泌産物であるメラトニンの生成に作用する交感神 経源からの信号を受け取る（　Ｒｅ１ｔｅｒ、　１９８３年）。哺乳類のメラト ニンの主要な分泌経路は腺の毛管床それ自身による（Ｒｏｌｌａｇら、１９７７ 年）。

メラトニン（Ｎ−アセチル−メトキシトリプタミン）は主としてトリプトファン 当来であり、トリプトファンハイドロキシラーゼの作用により合成される（　Ｌ ｏｖｅｎｂｅｒｇら、１９’６７年）。

松果腺は、メラトニン合成の主要な源であるニューロエフェクタのセロトニンの 代謝をも含め生理学的なインドールアミン代謝の主要な部分を行う主な場所であ る。

メラトニン合成はヒト及びその他の哺乳類で露光することにより支配され、主と してその松果腺内分泌源から夜又は暗所と関係して生成される。松果体に加え、 網膜、ノ１−ダー腺（８歯動物中）及び胃腸管のいずれもメラトニンのプロジュ ーサである（Ｒａｌｐｈ、　１９８１年５Ｒｅｉｔｅｒら、　１９８３年：Ｒａ １ｋｈｌｉｎら１９７５年）。

メラトニンの他に、５−メトキシドフォール（Ｗｉ　１ｓｏｎら。

１９７８年）及び５−メトキシトリブタミ７　（Ｐｅｖｅｔら、１９８３年）が 松果腺で製造され、それらは内分泌性作用を有することが発見された。

松果腺の主な役割は生殖生理学のその調整に関係している（　Ｔａｍａｒｋｉｎ ら、　１９８５年：　Ａｒｅｎｄｔら、　１９８３年：　５ｔｅｔｓｏｎ＆　Ｗ ａｔｓｏｎ−Ｗｈｉｔｍｙｒｅ、　１９８４年）。前述の如く、メラトニンの分 泌は動物を明るい所から暗い所へ露出することにより司どられ、季節による光の サイクルで制御されたメラトニンの生成により異なる影響を受ける短日又は長日 の季節において繁殖する動物がいる。

生殖のホルモンサイクルに対するメラトニンの全身性作用の例は、メラトニンを 投与したマウスにおけるテストステロン生成の抑制に見られる（　Ｐｅｔｔｅｒ ｂｏｒｇ　＆　Ｒｅ１ｔｅｒ、　１９８１年）。

又、種によるが、ハムスターでは精巣の抑制を防止し一テストステロン活性を維 持しつる（　’Ｉ’ｕｒｅｋ、　１９７７年Ｈ５ｔｅｔｓｏｎら。

１９８３年）。注射で投与したメラトニンは雌性ラットでの発情サイクルを変化 させつる（　Ｔｒｅｎｔｉｎｉら、１９８０年）。ヒトにおいてメラトニンレベ ルが思春期の抑制の因子でありうる可能性が証拠により支持されている（　Ｔａ ｍａｒｋｉｎら、１９８５年）。

メラトニンは受精（繁殖時藺）９毛皮の生育及び食欲を調整するために市販の動 物の育種市場に使用されている。例えば、雌羊にベレット状の飼料として、夜の 血中レベルに類似の２８９／日を与えると発情サイクルと羊の受精率が調節され る（Ｌｉｎｗｌｎ１９８３年）　；　（Ｋｅｎｎａｗａｙら、１９８２年）。毎 日の飼料に対する叶碌の作用が雄のオシロシカでも観察され（Ｂｕｂｅｎｉｋ、 　１９８３年）、早期の季節的校内や皮の変化が見られた。

食塩水又は油中のメラトニンを皮下注射すると血中濃度は一時的に上昇するが、 食塩水又は飼料ペレット中で経口投与すると接続的な血中濃度が得られる（　Ｋ ｅｎｎａｗａｙ　＆　Ｓｅａｍａｒｋ、　１９８０年）。メラトニンは飲料水中 で経口投与されるか（ｐｅｖｅｔ及びＨａｌｄａｒ−Ｍｉｓｉａ、　１９８２年 ）、又は皮下の徐放性に移植して、すなわちシアラスチック（５ｉａｌａｓｔｉ ｃ　）に（Ｔｕｒｅｋ、　１９７７年：　Ｌｏｓｅｅ及びＴｔｘｒｅｋ、　１９ ８０年：　Ｋｅｎｎａｗａｙ　＆　Ｇｉ　１ｍｏｒｅ。

１９８４年）又は注射（５ｉｓｋ　＆　Ｔｕｒｅｋ、　１９８２年）により投与 一定レベルの継続により抵抗性が得られるのでメラトニン露出の期間は重要であ り、従って、断続的に露出すること及び動物の光周期（光／暗所サイクル）に対 するメラトニンの関係が重要である（　５ｔｅｔｓｏｎら、１９８３年；　Ｌｏ ｓｅｅ　＆　Ｔｕｒｅｋ、　１９８０年ＨＴｒｅｎｔｉｎｉら、　１９８０年； 　８ｔｅｔｓｏ、ｎ及び’ｒａｙ、　１９８３年；　Ｂｉｔｔｍａｎ、　１９８ ４年ＨＴａｍａｒｋｉｎら、　１９８５年）。

メラトニンの注射によりゴールデンハムスターを短日光同期及び褐色脂肪組織塊 及び発熱能力を増加する（　Ｂａｒｔｎｅｓｓ　＆Ｗａｄｅ、　１ｇ８４年）。

ＣＮＳ疾患に対するメラトニンの臨床的な使用はＡｎｔｏｎ−Ｔａｙ（１９７４ 年）及びＲｏｍｉｊｎ　（１９７８年）にょ′り概悦されており臨床試験を実施 した広範囲の動物種の行動に対する静脈内、包膜内及び直接的に局在させるＣＮ ８移植の広範な研究が行われてきた。

Ｗａ　ｌ　ｄ　ｈ　ａ　ｕ　ｓ　ｅ　ｒら（１９８４年）はメラトニンの臨床使 用について総説した。約１５０の検体が臨床的なメラトニンの静脈内又は経口投 与を受けたことを示している。はとんどの場合、顕著な毒性は観察されなかった （　Ｌｅｒｎｅｒ　＆　Ｎｏｒｌｕｎｄ、　１９７８年）。

３〜６２のメラトニンを１力月間毎日経ロ投与すると腹痙彎及び鎮静が起った（ 　Ｐａｐａｗａｓｉｌｉｏｕら、１９７２年）。

志願者に、メラトニンをカーボワックス中１〜２５μｍ＾を経口で（７Ｖｎｔｏ ｎ−Ｔａｙ　、　１９７４年）又はコーン油中０．０４％溶液として２ｍ９／日 で４週間経口で（Ａｒｅｎｄｔら、１９８１Ｅ）臨床的に投与された。経口で２ ５０１ｎｑ　（Ｎｏｒｌｕｎｄ及びＬｅｒｎｅｒ１９７７年）及びＬ２ｇ７日ま で（Ａｎｔｏｎ−Ｔａｙ　、１９７４年；（：ａｒｍｅｎら、１９７６年：　Ａ ｎｔｏｎ−Ｔａｙら、１９７１年）投与された。これらの研究により、メラトニ ンの全身作用にはメラトニンによる疲労及び抑うつ又は睡眠を伴うことが示され た。

メラトニンをヒ′トに５０ｍ９％脈内投与すると（Ｐａｖｅ　ｌ　ら、１９８１ 年：　Ｃｒａｍｅｒら、１９７４年）、正常又は増強されたＲＥＭの脳波パター ンを有する睡眠が生起されるＷａｌｄｈａｕｓｅｒら（１９８４年）により引用 されたように、メラトニンの鎮静作用はＨ，Ｌζ・ｅｖｅｒｍａｎ　により確認 されており、また０、８５％のエタノールスプレーでメラトニ７ｉ鼻腔内投与す ると４０〜６０分以内に７０％の患者に睡眠が起った（Ｖｏｌｌｒａｔｈら、１ ９８１年）という結果によっても支持される。

メラトニンをうつ病やハンチントン舞踊病に経口又は静注で臨床投与した研究で は改善も臨床的な悪化も認められなかった（Ｃａｒｍａｎ　ら、１９７６年）。

分裂病の２例ではメラトニン（３００ｍｇ）を静注すると幻覚症状が悪化した（ Ｃａｒｍａｎ　らにより引用されたＡｌｔｓ　ｃｈｕｌｅ　１９７６年）てんか んにメラトニンの１％エタノール溶液を１．２５■／ｋ１１（静注）までの投与 量を静注投与すると有効である。パーキンソン症Ｖｃ１日合計量１．２ｇを静注 又は経口で４週間投与する（Ａｎｔｏｎ−Ｔａｙら、１９７１年）と、振戦及び 硬化の改善が認められたが、Ｐａｐａｖａｓｉｌｏｕら（１９７２年）は６ｇ／ 日までの用量では効果が見られなかったとするように、結果はパーキンソン症に ついての全ての研究者の結果に一致している訳ではない。Ｃａｒｍａｎら（１９ ７６午はその時までのＣＮＳの臨床研究と、見込みがあると思われた〃振戦及び 硬直の治療に対するメラトニンの使用について総説した。

進行した乳癌に１　ｍｙ／ｋｇのメラトニンを２ケ月まで筋肉内注射した。これ 等の研究はサルに５及び２ｏｍｑ／に９／日を１ｏ日間まで筋注し、尿中ニスト ロダンの減少以外の臨床反応がないことが判ってから行った（Ｂｕｒｎｓ、　１ ９７３年）。Ｂｌａｓｋ（１９８４年）は悪性腫瘍の臨床治療におゆるメラ）＝ ンの役割を総説した。彼は種々の腫瘍で臨床的抑制の結果を得たＤｉＢｅｌｌａ 及び５ｔａｒｒ　の研究を引用している。

内分泌性作用と関連して、Ｓｍｙｔｈｅ及びＬａｚａｒｕｓ（１９７４年）はｏ 、５ｇのメラトニンを３０分間隔で２回投与すると、メラトニンは成長ホルモン を増加させることを報告した。

メラトニンは犬の黒色表皮腫の治療で獣医薬中に使用されていた。この疾患は皮 膚の肥厚、色素沈着及び★痒症を伴う。

Ｒｉｃｋａｒｄｓ　（１９６５年）及びＫｉｒｋ（１９７９年）は、犬の黒色表 皮腫に毎日メラトニン２■の注射を数週間皮下注射して良好な結果を得た。

ステロイド合成の局所的調節と抑制に関して、インビボ及びインビトロの療法に おけるメラトニンはコレステロール及びプレグＩノロン前駆体からのテストステ ロン及びアンドロステンジオン合成の精巣内合成をインビボ及びインビトロで阻 害する精巣機能に対するメラトニンの抑制作用はラットの肝臓及び下垂体でのデ ルタ−４−リダクターゼの増強を伴っている（Ｆｒｅｈｎら、１９７４年）。メ ラトニンはプロゲステロン及びテストステロンの両者に対する輸精細管の５−α −リタクターゼを特異的に増加させることを発見した。メラトニンは精巣の間質 細胞及び管でのアンドロｒン合成を減少させる。（Ｅｌｌｉｓ。

１９７２年）。ラットでの５−α−リダクターゼ活性もメラトニンにより同様に 堆層することが副腎皮質機能において観察された（Ｏｇｌｅ＆Ｋｉｔａｙ　、１ ９７７年）。

一定の暗所に直かれた松果体を切除した雄のラットでメラトニンは付属的な生殖 器の大きさを減少させたが、テストステロクン代謝は阻害せず、著者ら（Ｓｈｉ ｒａｍａら、１９８２年）は、メラトニンは恐らく組織のレベルで作用してアン ドロデンレセプターの数及び／又はアンドロゲン性 るのであろうと提案した。

メラトニンを経口投与すると、メラトニンは腹の前立腺と精ｔの重量を減少させ ることが発見され、松果体切除したラットの腹前立腺と精嚢中で３／β−ヒドロ キシステロイドオキシドリダクターゼは増加したが、５−α−リダクターゼは増 加しな力゛−りた。（Ｈｏｒｓｔら、１９８２年）。著者らは、このことは前ユ 腺退縮を起すアンドロゲン性の異化作用の増加を反映していると考えた。前立腺 のアンドロダンレセプターに対するメラトニンの作用は動物の年令及びさらされ る光サイクルに依存しうる（Ｍｏｅｌｌｅｒら、１９８３年）。

繊毛性コナドトロビン又は羊の黄体ホルモンと共に使用すると、メラトニンはイ ンビトロで単離したラットの顆粒層細胞中でのエストロゲンとプロプステロンの 分泌を増加させた。卵巣機能と関係して、メラトニンは向生殖腺ホルモン作用増 強効果（Ｐｒｏｇｃｕａｄａｌ七ｒｏｐｂ＋（、ｅｆｆｅｃｔ）を示した（Ｆｉ ｓｋｅら、エストロゲンレセプターの局所刺激に関して、メラトニンは皮膚の部 分のアンドロゲン性及びエストロゲン性感受性部分に使用できる。メラトニンは ハムスターの子宮内で細胞質のエストロゲンレセプター活性を増加する証拠があ り、ヒトの乳癌細胞内のエストロゲンレセプターの結合能についても同様の作用 が認められた（　Ｄａｎ　ｆｏ　ｒ　ｔ、ｈ　ら、１９８３年）。

（以下余白ラ −Ｇ、Ｍ、　ＶＡＵＧＨＮら０．「ヒトにおけるＦ−果体一生殖牒の関係の証拠 （Ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｆｏｒ　ａ　ｐｉｎｅａｌ−ｇｏｎａｄ　ｒｅｌａｔｉｏ ｎｓｈｉｐｉｎ　ｔｈｅ　ｈｕｍａｎ）　Ｊ、ｐｒｏｇ、　Ｒｅｐｒｏｄ、　Ｂ ｉｏｌ　Ｖｏｌ、　４．　ｐ、　１９１−２２３．１９７８゜ −Ｈ，Ｌ、　ＪＵＤＤ、　ｒ　コナドトロピンと革丸ホルモン分泌のバイオリズ Ａ　（Ｂｉｏｒｈｙｔｈｍｓ　ｏｆ　ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｈｉｎｓ　ａｎｄ　 ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒｈｏｒｍｏｎｅ　５ｅｃｒｅｔｉｏｎ）　Ｊ　、　Ｂｎｄ ｏｃｒｉｎｅ　Ｒｈｙｔｈｍｓ、　１９７９゜−Ｄ、Ｐ、　ＣｕＤ　Ｉ　ＮＡＬ 　Ｉら１．「メラトニンの作用：脳内の部仇と可能なメカニズム　（Ｍｅｌａｔ ｏｎｉｎ　ａｃｔｉｏｎ：　５ｉｔｅｓ　ａｎｄｐｏｓｓｉｂｌｅ　ｍｅｃｈａ ｎｉｓｍｓ　ｉｎ　ｂｒａｉｎ）　Ｊ　−Ｔｈｅ　ｐｉｎｅａｌ　ｇｌａｎｄａ ｎｄ　ｉｔｓ　ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ　ｒｏｌｅ”、　Ｊ、　ＡＸＥＬＲＯＤ、　 Ｆ、　ＦＲＡＳＣＨＩＮＩ及び、Ｇ、Ｐ、　ＶＥＬＯ１ｉＰｒｏｃ、　Ｎａｔｏ 　Ａｄｖ、　５ｔｕｄｙ、　Ｅｒ１ｃｅ。

Ｉｔａｌｙ、　Ｐ、　５５１−５７５．　Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ 　Ｙｏｒｋ、　１９８２゜−Ｒ，Ｊ、　ｗ［ＪＦＬＴＭＡＮ、　ラ、、　ｒ　ヒ ）ニオＪ’Ｊル／　ラ）−１−：／（７）分泌と作用　（Ｔｈｅ　５ｅｃｒｅｔ ｉｏｎ　ａｎｄ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｍｅｌａｔｏｎｉｎｉｎ　ｈｕｍａｎ ｓ）　Ｊ、　”Ｔｈｅ　ｐｉｎｅａｌ　ｇｌａｎｄ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｅｎｄｏ ｃｒｉｎｅｒｏｌｅ−、Ｊ、　ＡＸＥＬＲＯＤ、　Ｒ，ＦＲＡＳＣＨＩＮＩ　及 □　Ｇ、Ｐ、　ＶＢＬＯ編Ｐｒｏｃ、ｎａｔｏ　ＡｖｄｌＥｒｉｃｅ、　Ｉｔａ ｌｙ、　Ｐ、　５５１−５７５＊Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒ ｋ、　１９８２゜−Ｔｈｅ　Ｔｈ１ｒｄ　ＣＣｏ１１ｏｑｕｉｕ　ｏｆ　ｔｈｅ 　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　ＰｉｎｅａｌＳｔｕｄｙ　Ｇｒｏｕｐ、　ＰＥＣ８１９８ ４，ＢＰＳＧ　Ｎｅｗｓｌｅｔｔｅｒ　１９８４年８月・ 整：メラトニン、メトキシトリプトフォール及びアルギニンバットクンレベルに おけるリズム発生メカニズム及び内因性カテコールアミン、発情サイクル及び環 境的な光の松果体への作用（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　ｏ ｆ　Ｍｅｌａｎｔｏｎｉｎ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄ　５ｅｃｒｅｔｉｏｎ： 　Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　Ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ　Ｒｈｙｔｈｍｓ　ｉｎＭｅｌ ａｔｏｎｉｎ、　Ｍｅｔｈｏｘｙｔｒｙｐｔｏｐｈｏｌ、　ａｎｄ　Ａｒｇｉｎ ｉｎｅ　ＶａｓｏｔｏｃｉｎＬｅｖｅｌｓ　ａｎｄ　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｎ　ｔ ｈｅ　Ｐｉｎｅａｌ　ｏｆ　ＥｎｄｏｇｅｎｏｕｓＣａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅ ｓ、　ｔｈｅ　Ｅｓｔｒｏｕｓ　Ｃｙｃｌｅ、　ａｎｄ　Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎ ｔａｌＬｉｇｈｔｉｎｇ”　）　Ｊ　Ｊ、　ｏｆ　Ｎｅｕｒａｌ　Ｔｒａｎｓｍ ｉｓｓｉｏｎ、　５ｕｐｐｌ。

１３、５９−７０　（１９７８）。

−Ｉｖｏｒ　Ｓｍ１ｔｈ、　「松果体由来のインドール：　生化学的及び生理学 的状態　（／Ｉｎｄｏｌｅｓ　ｏｆ　Ｐｉｎｅａｌ　Ｏｒｉｇｉｎ：Ｂｉｏｃｈ ｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ　５ｔａｔｕｓ／）　Ｊ。

Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、　Ｍｏｌ、　８．　Ｎｏ 、　ｌｅ　ｐＰ４１−６０／（１９８３）。

驚くべきことに、ヒト受容者へのメラトニン投与の皮膚科学的作用に関する研究 は従来性なわれていなかった。さらに、メラトニン、その同族体又は誘導体をヒ ト九局所適用するととに関する研究も行なわれていなかった。従来の研究は、本 発明化合物は種々の疾患の治療でヒトに安全に投与しうろことを示し不発明によ れば、哺乳類の皮脂及び頭皮にメラ）二ン化合物を含有する組成物を投与するこ とにより治療して美容的、物理的外観スルま機能を改善すぎ法及び組成物が提供 される。

さらに特定的には、本発明は皮脂の状態及び調子を増強し、・す癒、脂漏、多毛 の状態又は症状を予防又は改善し、生きているカ；変性した毛包を再生するため にヒト受容者の皮脂及び／又は頭皮を治療するために使用する組成物を提供する 。

本発明組成物の好ましい活性成分はメラ）＝ンそのものである。本発明組成物の 製造に有用な化学的同族体の中で、〔式中、−ｎは１又は２ニ ーＲ１とＲ２は同じでも異っていてもよく、特表昭６２−５０２１１８　（６） らなるアシル又は炭素原子１〜４からなるアルコキーＹは１（ＯＨ又はＮＨ，） で表わされる種類の化合物が挙げられる。

不発明組成物に使用する好ましい化合物は、Ｙが水素でＸがメトキシのものであ る。最も好ましい化合物はメラ）ニンそのものであり、その構造式は 不発明組成物に使用する他の好ましい化合物は５−メトキシトリプタミン、５− メトキシトリシトファン、５−メトキシトリシトフォール、５−メトキシインＦ −ルー３−酢酸及び６−ヒトロキシーメラトニンである。

これらの化合物は、Ｊ、ＳＺＭＵＳＺＫＯＶＩＣＺ、［Ｎ　−７セチルー５−メ トキシ−トリプタミンの合成Ｊ　、Ｊ　、　Ｏｒｇ、ＣｈｅｍＳ２５゜８５７（ １９６０）、Ｊ　、　５ＵＰＮＩＥＩＷＳＫＩら、　「メラトニン（５−メトキ シ−Ｎ−７セチルトリゾタミンの合成Ｊ　、Ｂｕｌｌ。

Ａｃａｄ、Ｐｏ１ｏｎ、　Ｓｃｉ　、　Ｓｅｒ、　ＢｉｏＬ　８　、　ｐ、４７ ９−４８１．１９６０：又はＭＡＳＨＫＯＶＳＫＹら、Ｆａｒｍａｋｏｌ、　Ｔ ｏｋｓｉｋａｌ。

２６＋１）、１０．１９６３に記載の方法から誘導し５る一般的な製造法の合成 法で得られ、この方法はもちろん各々の場合にめる特定の化合物に適合したもの である。

本明細−ｔＫ以下に用いる「メラトニン」という用語はメラトニンそのものと、 メラトニンの化学的同族体又は誘導体の両者を示すように使用する。

好ましい実施態様の説明 不発明の第一の好ましい実施態様では、組成物はヒトに局所使用するのに適した 形態である。有利には、この組成物は外部に適応しうろクリーム、軟膏もしくは ローション又はその他の化粧液の形態である。

このような組成物はさらに症甜を防ぎ、緩和し、又は治療すること、又は皮脂の 外観や組織を改善するためのコン締ヨニングＫｔ＃に、有用である。

残漬は面ρ５、丘疹、膜化、炎症性小結節、表面の膿鑓及び特別の場合には、管 状の深部への炎症、時には膿嚢を特徴とする通常の炎症性系脂腺性疾患である。

その病因は複雑である：ホルモン、ケラチン化、皮脂及び細菌の何らかの相互作 用により疾患の過程や重症度が決定される。ａｔの一般的な形状は両性での青年 期の特徴であり、アンドロゲンは皮脂腺を刺激して働く必須の要素と思われる。

老癒の病巣は顔面が主であるが、首胸部、上背部及び肩にも通常存在する。

本発明組成物は尋常性疲徐のような単純で複雑ではない花街の治療に特に有用で ある。尋常性−ｆｆｌｆは炎症性の基盤の上に丘疹や膿痘の吹き出物を含む状態 である。この状態は、ホルモンの活性により影響されると考えられている過活性 の皮脂器官により、思春期や青年期に主として発生する。

このような組成物の他の成分は通常のものでありうる。メラトニンと親脂性物質 とを含み、両者を適切な溶媒に溶解している組成物を使用すると有利である。例 えば、メラトニン同族体は１０〜３０容量％以上のエタノールを含有する水−エ タノール混合物の溶液の形で使用しうる。しかしながら、活性成分のぐＪ 量は治療すべき特有の状態及び必要する治療の程度に応じてより多くもより少な くもしうる。

痒癒及び脂漏のコントロール又は皮膚のコンディショニングのための組成物は、 上述の美容上の使用に加え、治療的環境又は適用にも使用しうる。特に、本発明 組成物は、クリーム、軟膏もしくはローション又はその他の形態で組成物乞局所 的に又は部分的に使用して、例えば、癌の治療でアンドロゲンによるホルモン療 法を受けた患者での、アンドロゲン又は薬剤による毎揄又は脂漏の予防と治療に も使用しうる。

さらに１メラトニンを単独又は皮膚への内因性又は局所的なエストロゲンの作用 を増強するために局所用のエストロゲンと併用して老癒もしくは脂漏の予防と治 療あるいは老化した皮膚の組織及び外見の形状の改善に関する美容上の効果のた めに使用しうる。

単独で又はエストロゲンと併用してのメラトニンの主要な用途は、皮膚の油や皮 脂腺の閉塞により尋常性症盪及び脂漏が起る青年期の間に対するものであろう。

あるいは、エストロゲンの減少のために皮膚の組織が乾燥したり失なわれたりす る更年期前又は後の女性への単独で又はエストロゲンとの併用による使用である 。エストロゲンはメラトニンと別に又は混合して適用しうる。

メラトニンのも５１つの用途は、単独で又はエストロゲンとの併用により膣粘膜 に直接適用して、屋内の萎縮した性的な皮膚の質と分泌能を回復させることであ る。

メラトニンを単独で又はエストロゲン（経口又は非経口で）と共に局所適用する と、老化によるエストロゲンの消失に伴い観察される萎縮した皮膚の組織の改善 （柔軟性及び健全性）を改善するであろう。

局所用の組成物又はローションの使用がどのようなものであってもその中の活性 化合物の濃度は良好な活性成分の局所吸収を得るのに十分なものでなければなら ない。

メラトニンの局所作用のメカニズムは、エストロゲンレセプターの結合能を局所 的に増加させて、エストロゲンの局所作用を増強することにより皮膚でのテスト ステロンの作用を改善しうるという観察に基く。

上記に関して、尋常性痙街及び脂漏（皮脂の生成過多、油性の皮膚）の原因はテ ストステロン又は関連の男性ホルモンの過剰によるものであることがある。尋常 性ｅｆの最近の療法には１、エストロゲンを供給し、テストステロンの製造を抑 制する薬剤の局所的又は全身的な使用がある。

老癒用の好適な組成物は次のものからなるもめとし得る：水、水酸化アルミニウ ム、イソプロピルステアレート。

ＰＥＧ−１００ステアレート、グリセリルステアレート、セチルアルコール、グ リセレス−２６，インセチルステアレート。

グリセリン、シメチコンコポリオール、クエン酸ナトリウム。

クエン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、香料を含む無色で油を含まない ローション中１０％のメラトニン。製剤が提供する有益な効果は： （１）膿疹性＆街の治癒と予防を助ける。メラ）＝ンは＆癒を引き起す細菌を乾 燥させ殺すことＫより新しいものを防ぐ。

（２）　ａｃｎｅ　ｂｌｅｍｉｓｌｚｃに起すことが多い過剰な皮脂の吸収を助 ける。製剤は水酸化アルミニウム、又はベントナイトのような他の同様の物質を 含有すると好ましい。これはメラトニン単独のときと比べてローションが皮脂を より多く吸収しうるようにする特別の油吸収成分である。

（３）皮膚の外観を新鮮にするのを助ける。余分な油分を吸収すると皮膚をより 油っぽくなく、より自然に見せるのに役立つ。

所望であれば、製剤に硫黄及び／又はレコルシノール又は膿疹性痙賃の治癒を助 ける他の公知の活性成分を含有してもよい。

しかしながら、追加成分は別に適用してよい。

本明ａ書中に参照として含む次の論文はＬｍ状態の種々の治療法を記載している 。

−Ｃ、Ｒ、ＣＡＲＬＥＹらａｌ、、：　［晩発性及び持続性尋常性達徐の女性に おける循環性テストステロン、性ホルモン結合グロブリン及びプロラクチン（Ｃ ｌｒｃｕｌａｔｉｎｇｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ、ｓｅｘ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ｂ ｉｎｄｉｎｇ　ｇｌｏｂｕｌｉｎａｎｄ　ｐｒｏｌａｃｔｉｎ　ｉｎ　ｗｏｍｅ ｎ　ｗｉｔｈ　１ａｔｅ　ｏｎｓｅｔ　ｏｒｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ　ａｃｎｅ　 ｙｕｌｇａｒｉｓ）Ｊ　、　Ｂｒ、　Ｊ、　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、　１０６ 　：−Ｇ、Ｓ、ＧＩＮＳＢＥＲＧら　（１９８１）　［尋常性・庄癒におけるア ンドロゲンの異常（Ａｎｄｒｏｇｅｎａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ　ｉｎ　ａｃ ｎｅ　ｖｕｌｇａｒｉｓ）　Ｊ　ＡｃｔａＤｅｒｍａｔｏｖｅｎｅｒ　６１：４ ３１−４３４゜−Ｒ、ＰＡＬＡＴＳＩら、、（１９７８）：「シブロチロンアセ テート及びエチニルニストップオールによる尋常性棧盪の治療（Ｔｒｅａｔｍｅ ｎｔ　ｏｆ　ａｃｎｅ　ｗｉｔｈ　ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ　ａｃｅｔａｔｅａ ｎｄ　ｅｔｈｅｎｙｌ　ｅｓｔｒａｄｉｏｌ　）　Ｊ　、Ａｃｔｈ　Ｄｅｒｍａ ｔｏｖｅｎｅｒ　５８　：４４９−４５４゜ −Ｊ、Ｈ，ＣＨＥＲＫ　（１９８０）　：　ｒダナゾール使用によるテストステ ロン抑制の男性における頑固な症蔭の改善（Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ　ｏｆ　１ ｎｔｒａｃｔａｂｌｅ　ａｃｎｅ　ｉｎ　ｍａｎ　ｆｏｌｌｏｖｒｉｎｇｔｅｓ ｔｏｓｔｅｒｏｎｅ　５ｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｕｓｉｎｇ　ｄａｎａｚｏｌ　 ）　Ｊ　、Ｃｕｔｉ８：２６：３９３−３９４゜ −Ｊ、Ｂ、ＳＣＨＭＩＤＴ、Ｊ、５ＰＯＮＡ　（１９８３’）：「正常な皮膚及 び在逮のホルモンレセプター−１（Ｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｉｎ　 ｎＱｒｍａｌ　５ｋｉｎ　ａｎｄ　ａｃｎｅ）　Ｊ　、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ ｇｉｃａＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｉｓ　１７　：　１３７−１４４．１９８３ ゜−Ｊ、ＺＡＢＥＬ：　［健常女性の皮膚と尋常性複癒患者の皮膚におけるＨ３ −テストステロンの取り込み（ＩＪｐｔａｋｅ　ｏｆ３Ｈ−ｔｅｓｔｏｓｔｅｒ ｏｎｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　５ｋｉｎ　ｏｆ　ｈｅａｌｔｈｙ　ｗｏｍｅｎ　ａｎｄ ｉｎ　ｔｈｅ　５ｋｉｎ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｃｎｅ　ｖｖ Ｌｇａｒｉｓ）　Ｊ　。

Ａｃｔｈ　Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ　：　６４　：　２４３−２４８゜前述のように 、メラ）ニンは、卵巣、精Ｊ、４１呵及び前立腺のような末梢器官でのステロイ ドの代謝に直接作用することが示されてきた。従って、皮膚に対するその作用は アンドロダンの代謝を皮肉で父化させること、すなわち、皮脂腺や毛包に対する テストステロンの標的効果を阻害することによるものであろう。あるいは、メラ トニンは皮膚や皮脂腺中のエストロゲンレセプターを増加させることを介して治 療効果を得ることができる。メラトニンは、皮膚のエストロゲンレセプターの増 加又はアンドロデン応答の減少によりエストロゲンに対する反応能を増加して皮 膚を女性化しうる。

皮膚のコンディショナーとしてのエストロゲンの作用はエストロゲンレセプター の増加を調整におけるメラトニンの局所作用により増強される。従って、閉経後 の又は老人女性の老化し用の増強を介するものである。このことはニス＋口ｒン に対スる膣上皮の局所反応を回復すると共に皮膚の美容上の質（水分ｌ健全性、 柔軟性）を回復するのに価値がある。

更に一般的には、本発明組成物は（ローション、クリーム又は軟膏の形のいずれ の形であっても）、特に老人において皮膚を良好な状態に維持すること及び皮膚 を再生するのに有用である。メラ）ニンな投与又は使用すると、特に柔軟性や水 分含量を含めた皮膚の機能を回復しうる。さらにより一般的には、メラトニンは 皮脂分泌を変化させることＫより体臭をコントロールし、皮膚の水分、及び性的 な魅力の一部を支配する分泌又は皮脂に関するホルモン関連する全ての重要な因 子を良好な状態に維持しうる。本発明は特にメラ）二ンを補った香料組成物防臭 剤及び化粧品を含むものである。

本発明の第２の好ましい実施態様は、美的及び性的な差異の理由に美容上関係す るアンドロダンに感受性のある皮膚の部分、すなわち、顔、上唇、あご、はぼ、 首又は体部の胸部、乳房、乳首、腹部、骨盤三角形、肩、背中、しり及び手足で の毛の惑長を防ぐためのメラ）二ン、その化学的同族体及び誘導体を含有する組 成物に関する。

ン性（男性的）の成長パターンを示す部分での選択的部位ある°　いは局所的な 毛の消失、毛の防止をもたらし、毛の成長を緩和あるいは衰退させる。

本発明のこの実施態様は、下記のものをコントロールするためのメラトニン、そ の同族体又は誘導体の適用にも関する。

（１）顔の毛：　ひげそりの頻度を減らすかあるいは必要をなくシ、又はひげを よりそりやすくする。

（２）多毛症：　多毛症は、通常は毛深（ない部分での毛の過剰な成長と定義さ れる。はとんどの場合、女性における体毛の過剰な成長は内分泌的理由とするこ とはできないが、卵巣又は品’］腎起源の弱いアンドロダンの影響が疑われるこ ともある。多毛症は閉経期及びアンドロダン性ステロイド又はコルチコステロイ ドの全身療法の際に見られることが多く、晩発性皮膚ポルフィリン症で発生しう る。（アンドロダン性の）男性の成長パターンが過剰な部位での末端の毛の過剰 な成長を逆転させ又は予防する。このことは特に女性が文化的にあるいは個々の 観点ρ）ら顔又は体の毛として美容上許容しうるものに合致するよう顔又は体の 毛を調節するのに適している。多毛症は美的又は文化的観点により５％以上の女 性で問題となる。

厳密に考慮すると本発明は脱毛剤とは考えるべきではなく、実際には調節剤であ り、毛の成長に対する男性ホルモンの刺激作用に対する影響を弱めるものである 。この点に関して、男性ホルモンは体毛の男性のパターン及び多毛症が主要な部 分となりうる男性化の範囲の一部としての毛の成長の濃さ及び定量と同様に男性 及び女性の顔の毛の成長の原因ともなっている。

本明細書中に参考のために加えた次の文献は本発明と共に使用しうる多毛症の別 の療法を開示している。

−ＨＡＴＣＨら、［多毛症：関係、病因及び治療（Ｈｉｒａｕｉｔｉｓｍ：ｉｍ ｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　、　ｅｔｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ）　Ｊ　Ａｍ、Ｊ。

０ｂｓｔｅｔｒｉｃｓ　ａｎｄ　ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ　１４０：　８１５〜８ ３０．１９８１顔や体毛の調節に対するメラ）ニンの適用に関しては、メラトニ ンと親油性物質の両者が配合されて適切な溶媒中に溶解している組成物を使用す ると有利である。例えば、メラトニン同族体をｌＯ〜３０容量％以上エタノール を含有する水−エタノール混合物溶液の形で使用する。あるいはクリーム又は軟 膏としても投与しうる。しかしながら、組成物中の活性成分の量は治療すべき特 定の状態及び必要とする治療の程度に応じてより増減し得る。

毛の調整のための組成物は上述の美容上の用途の他に治療上の環境又は適用とし ても使用しうる。特に本発明組成物は、ローションの形でもその他の形の組成物 でも、ホルモン誘発性の男性化、例えば、癌の治療でアンドロゲンホルモン療法 を受ケているか、抗腫鵬又は抗炎症作用のために、一時的又は長期に亘り多毛症 を起しうろことがよく知られているコルチコステロイドを投与された患者での男 性化を予防又は治療するためにも使用しうる。メラトニンの局所使用によりホル モン誘発性多毛症を避は又は減弱させることができる。

メラトニンのもう１つの医学的用途は、頻繁にそることにより非常に過敏になる 毛の成長を予防又は減退させるための適用にも見出される。

る。

毛の成長を減退させ又は防ぐために局所用の組成物又はローションのいずれを使 用するかにかかわらず、その中の活性化合物の濃度は活性物質の局所での吸収を 良好にするの九十分なものでなければならない。このように適用したときにはメ ラトニンはニストロダンレセプターの結合能を局所的に増大し、同時に局所のテ ストステロンの作用を中和すると考えられる。

局所療法と共に、組成物は経口投与に適した形でもありうる。

この場合！１、これらの経口用組成物は同じ効果を生みだす有効量の活性化合物 を含有している。メラ）二ンは完全に無害であり、毒性の叡］作用がないことは 良く知られている。

例としてメラトニン又はメラトニン誘導体の相対濃度は、ローション又は他の液 体溶液では１ｏ−４〜１重量％以上であり、軟膏又はクリーム組成物では１０− ４〜１％である。経口で使用することを考えるときには、有効な１日用量は約０ ．１〜１００ｔｎｙ／に９／日であり、それに従った量を含む固形の経口投与し ５る組成物を投与する。

上述した種々の分野での適用を限定的なものと考えるべきではない。本発明はア ンドロゲン性に反応する皮膚の部位での毛の成長を限定することを含む全ての分 野に適用しうろことは云うまでもない。

本発明の第三の実施態様〆は、有効量のメラトニンをベヒクルと共に含有する組 成物であって、該ベヒクルが該組成物を毛根又は毛包がまだ完全には変性又は死 んでいない部分で毛の落下を防ぎ、毛を再生させるために局所使用するのに適し たものにするものである組成物に関する。すなわち、毛の成長を維持しうる毛包 を若返らせうる。実際、毛が明確に死ぬのはしばしば実際に落下してから約３又 は４年後であることが発見された。

従って、このような状況下では、まだ死んでいない毛の新たな成長がさらに観察 されうる。このような組成物の他の成分は通常のものでありうる。メラ）二ンと 親油性物質とが適切な溶媒に溶解している組成物を使用すると有利である。例え ば、メラトニン同族体は１０〜３０容量％以上のエタノールを含有している水− エタノール混合物中の溶液の形で使用する。しかしながら、組成物中の活性成分 の量は患者、頭皮の状態及び所望の作用によりより多くてもより少なくてもよい 。

本発明によると、毛を調節し又は再生するための組成物は上述のような美容上の 用途の他に治療上の環境又は適応にも使用しうる。特に、本発明組成物はローシ ョンの形でも他の形の組成物でも、例えば一時的に完全に脱毛することが多いこ とがよく知られている癌の化学療法又は男性ホルモン療法を受けている患者での 、薬剤誘導性又は毒性による脱毛症の予防又は治療にも使用しうる。この場合、 メラトニンの局所適用は薬剤による脱毛症を緩和し、及び／又は関っていた療法 が終了したときに毛の回復を良好にする。

毒性による脱毛は男性のパターンのはげとは区別される。毒性による脱毛は通常 は一時的なものであり、重篤な、しばしば致死の疾患に伴うことがある。これは 粘液水Ｗ；下垂体機能低下症、妊娠に伴い、またある種の薬剤により見られる。

このような場合、刺激し又は若返らせなければ永久に毛包が失われる結果となる 毛包の変性が存在する。

局所組成物又はローションのいずれを使用するとしても、その中の活性化、金物 の濃度は活性物質を局所で良好に吸収させるに十分なものでなければならない。

このように適用されたときにはメラトニンはエストログンレセゾターの結合能を 局所的に増加させ、局所のテストステロンを中和するものと考えられる。

頭部に局所的にメラトニンローションを使用した有意数のヒトでの局所適７用は 、彼らがその前に経験している毛の落下を完全に中止させた。メラトニンが皮脂 腺の調整剤としても作用したことも判つ４た。

本発明の前に、メラトニンを皮膚の部分に局所適用することに関する臨床的又は 実骸的研究は行われていない。

次のテストは毛の消失及びはげ０１０例の男性と、３０％エチルアルコール中１ ｒｎｙ／ｖｔｌの濃度のメラトニン茗含有する製剤を用いて実施した。

３０％エチルアルコール中に１　ｗ／ｖｔ含有するメラトニン（Ｆｌｕｋａ　Ａ Ｇ、　Ｂｕｃｈｓ　、スイス）溶液を製造した。溶液は黒いビン中、４℃で保存 した。ＨｐＬｃ婆を用い溶液中のメラトニンの安定性を定期的に調べたが、３ケ 月間は分解又は変化は認められなかった。

種々の程度の毛の消失、頭皮のふけ、皮脂、油の分泌を有する、３０才〜５０才 の１０例のはげの男性のグルー７°に１毎日夕方（６〜１０　ｐ、ｍ、）　に、 頭皮を５分間軽くマツサージするー　と共にメラトニン溶液をはげの部分に吸収 させることによりメラ）＝ンを局所に適用した。溶液を乾燥させ、−晩作用させ た。

治療は２週間続け、その後は３目間隔、すなわち１週間に２回、さらに３ケ月続 けた。

局所適用を開始して数日後には頭皮の毛に対するメラトニンの効果は明らかにな った。毛の消失は先ず減少し、次に完全に止り、永久的になくなった。はげた部 分の細い、もろく弱い毛は強くなり、毛が成長を維持している部分の健康な正常 な毛と同様になった。しかしながら、長い時ｆｉｉｌ（例年も）毛が失われてい た完全にはげた部分では毛の成長の再生は認められなかった。又、メラトニンで 治療した部分では、ふけ、上皮の落屑及び皮脂の過剰な分泌は完全に消失し、頭 皮は清潔で健康で、柔軟な外観を示した。明らかに、毛の色素沈着は起らなかっ た。

白、灰色又は黒の毛はその元の色を保持した。治療を２週間中止したときには、 毛の消失が少し観察されたが、これはメラトニンの適用を更に続けることにより 直ちに回復した。テスト開始５ケ月後に、メラトニンの局所使用による顕著な又 は注意しなげればならない局所的又は全身的副作用は認められなかった。

非常に大量を長期間経口投与したときでさえ、メラ）＝ンは全く毒性を持たない ことが発見された。従って、ヒトにおいてメラ）ニンの松果腺分泌は典型的な夜 と昼の周期を持つ正常な生理学的出来事であることを考慮すれば、メラ）＝ンの 局所使用は危険ではない。

従って、頭皮の毛の成長の回復と維持に対するメラトニンのこの活性は、毒性に よる脱毛に悩む人のはげ症候群の価値ある「生理学的」予防と治療となるもので ある。

本発明は主としてメラトニンの局所適用に関するが、患者及び治療すべき状態の 重症度により局所適用とメラトニンの経口又は非経口投与とを組合せることがで きる。

例としては、単に例示としてであるが、相対濃度は、ローション又は他の液体溶 液中のメラトニン又はメラトニン誘導体１０−４〜約１重量％抛、軟膏組成物中 １０　〜１％である。本発明に使用しうる他の好適な薬剤キャリアは、Ｆ、Ｗ。

Ｍａ、ｒｔｉｎ　ら、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’　ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ ａｌ　５ｃｉｅｎｃｅＪ１４版、Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａ ｎｙ　、Ｅａｓｔｏｎ　、　ＰＡ。

１９６５年に記載されており、これは本明細書中九参考として加えた。

一般的には、本発明組成物は、メラトニンの内因性の生成が低いレベルに減少す る夕方及び就寝前に適用又は使用すると有利である。しかしながら、これはメラ ）＝ン組成物の使用条件を限定するものではない。

以下に示す参考文献は本明細書に前述ビた他の参考文献と共に種々の動物での種 々の状態の治療の研究に関するものであり、参考として本明細書中に加えるもの である。

（以下ぐ、白） 参考文献 （１１Ｆｌａｕｇｈ、Ｍ、Ｅ、、Ｃｒｏｗｅｌｌ、Ｔ、Ａ、ｈ　Ｃｌｅｍｅｎｓ 、Ｊ、Ａ、。

Ｓａｗｙｅｒ、　Ｂ、　Ｄ、　：　ｒ種々のメラトニンアナログの抗排卵活性の 合成と評価（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈ ｅ　ａｎｔｉ−ｏｖｕｌａｔｏｒｙ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ａ　ｖａｒｉｅ ｔｙ　ｏｆ　ｍｅｌａｔｏｎｉｎ　ａｎａｌｏｇｕｅｓ、）　ＪＪ、　Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、　２２　：　６３−６９．１９７９　。

（２１Ｆｒｏｈｎ、　Ｍ、　Ａ、　、　５ｅａｂｏｒｎ、　Ｃ，Ｊ　、　＋　Ｊ ｏｈｎｓｏｎ、　Ｄ、　Ｗ、　、　Ｐｈｉ　１ｌｉｐｏｕ。

Ｇ、　、　８ｅａｍａｒｋ、　ＦＬ、　Ｆ、　、　Ｍａｔｔｈｅｗｓ、　Ｑ、　 Ｄ、　：　「メラトニンアナログの構造活性相関（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔ ｉｖｉｔｙ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｏｆｍａｌａｔｏｎｉｎ　ａｎａｌｏ ｇｕｅｓ＋）　Ｊ　Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　２７　：　２Ｑ４３−２０４ ６、　１９８０゜ （３１Ｋｅｌｌｙ、　Ｒ，Ｗ、　、　Ａｍａｔｏ、　？、　、　８ｅａｍａｒｋ 、　Ｒ，Ｆ、　：　ｒ　Ｎ　−７セチルー５−メＡトキシキヌレナミンであるメ ラトニンの脳代謝物はプロスタグランジン生合成の強力な阻害剤である（Ｎ−ｉ ｃｅｔｙｌ　−５−ｍｅｒｔｈｏｘｙ　ｋｙｎｕｒｅｎａｍｉｎｅ、　ａ　ｂｒ ａｉｎｍｅｔａｂｏｌ　ｉｔｅ　ｏｆｍｅｌａｔｏｎｉｎ、　ｉｓ　ａ　ｐｏｔ ｅｎｔ　１ｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆ　ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｂｉｏｓｙｎ ｔｈｅｓｉｓ、　）　Ｊ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏ ｍｍｕｎ、　１２１　：３７２−３７９．　１９８４゜ （４）　Ｍａｒａｎｇｏｓ、　Ｐ、　Ｊ　、　、　Ｐａｔｅｌ、　Ｊ　、　、　 Ｈｉｒａｔａ、　Ｆ、　、　８ｏｎｈｅｉｍ、　Ｄ、　。

Ｐａｕｌ、　Ｓ、　Ｍ、　、　５ｋｏｌｎｉｃｋ、　Ｐ、　、　Ｇｏｏｄｗｉｎ 、　Ｆ、　Ｋ、　：　ｒメラトニｙ及びその脳の代謝物であるＮ−アセチル−５ −メトキシキヌレナミンを含むトリプトファン誘導体によるジアセ／Ｑムの結合 の阻害（Ｉｒ＋ｈｉｂｉ　ｔｉｏｎ　ｏｆ　ｄｉａｚｅｐａｍ　ｂｉｎｄｉｎｇ 　ｂｙ　ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　 ｍｅｌａｔｏｎｉｎ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｂｒａｉｎ　ｍｅｔａｂｏ−１ｉｔｅ　 Ｎ　−ａｃｅｔｙｌ　−５−ｍｅｔｈｏｘｙ　ｋｙｎｕｒｅｎａｍｉｎｅＪＬｉ ｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ２９　：　２５９−２６７、１９８１゜（５１ｐｅｖｅ ｔ、　Ｐ−：　ｒ　５−メトキシトリプタミンは松果体ホルモンか？（工ｓ　５ −ｍｅｔｈｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ　ａ　ｐｉｎｅａｌ　ｈｏｒｍｏｎｅ　 ？　）　ＪＮｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　８　：　６１−７３　＋　 １９８３゜（５１ｆＬｉｃｈａｒｄｓｏｎ、Ｂ、Ａ、ｔＶａｕｇｈｎ＊Ｍ、に、 ＊Ｐｅｔｔｅｒｂｏｒｇ、Ｌ、、Ｊ、。

Ｊｏｈｎｓｏｎ、　Ｉ、、　Ｙ−、Ｋｉｎｇ、　Ｔ　−８，、Ｓｍ１ｔｈ、　１ ．　、　Ｒｅ１ｔｅｒ、　Ｒ，Ｊ、　：「メラトニン及び関連化合物の天然及び 合成アナログ：雄性ゴールデンハムスターの生殖系に対する作用（Ｎａｔｕｒａ ｌ　ａｎｄｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ａｎａｌｏｇｕｅｓ　ｏｆ　ｍｅｌａｔｏｎｌ ｎ　ａｎｄ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ。

Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ　ｓｙｓｔｅｍ　ｏ ｆ　ｔｈｅ　ｍａｌｅ　ｓｙｒｉａｎｈａｍｓｔｅｒ、　）　Ｊ　Ｊ　、　Ｎｅ ｕｒｏｌ、　Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｊｏｎ　５６　：　１８７−１９７ｅ１９８３ ゜ （７）　Ｒｏｌｌａｇ、　Ｍ、　Ｄ、　：　ｒゴールテン、−ムｙ、　ｐ−ｃＤ ’Ｊ＝殖系ＫＪｊｆ　ルメラトニンの作用に類似のトリプトファン誘導体の能力 （４ｂｉ−１ｉｔｙ　ｏｆ　ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　 ｔｏ　ｍ１ｍ１ｃ　ｍｅｌａｔｏｎｉｎ’５ａｃｔｉｏｎ　ｕｐｏｎ　ｔｈｅ　 ５ｙｒｉａｎ　ｈａｍｓｔｅｒ　ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ　ｓｙｓｔｅｍ＋） 　」Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　３１　：　２６９９−２７０７．１９８２゜ （８）　Ｖａｕｇｈａｎ、　Ｍ、　Ｋ、　、　Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ、　Ｂ、　 Ａ、　、　Ｊｏｈｎｓｏｎ、　Ｌ、　Ｙ、。

Ｐｅｔｔｅｒｂｏｒｇ、Ｌ、Ｊ、、Ｐｏｗａｎｄａ、Ｍ−Ｃ，、Ｒｅ１ｔｅｒ、 Ｒ，Ｊ、＊Ｓｍ１ｔｈ＋工、＝［メラトニン及び関連化合物の天然及び合成アナ ログ、■雄性コールデンハムスターの血漿甲状駅ホルモン及びコレステロールレ ベルに対する作用（Ｎａｔｕｒａｌ　ａｎｄ　５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　ａｎａｌｏ ｇ−ｕｅｓ　ｏｆ　ｍｅｌａｔｏｎｉｎ　ａｎｄ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｃｏｍｐｏ ｕｎｄｓ、　ｌ［Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｎｐｌａｓｍａ　ｔｈｙｒｏｉｄ　ｈｏｒ ｍｏｒ＋ｅｓ　ａｎｄ　ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　１ｅｖｅｌｓ　ｉｎｍａｌｅ 　５ｙｒｉａｎ　ｈａｍｓｔｅｒｓ、　）　Ｊ　Ｊ、　Ｎｅｕｒａｌ　Ｔｒａｎ ｓ、　５６　：　２７ｇ　−２９１，１９８３゜ （９１Ａｎｔｏｎ　−Ｔａｙ、　Ｆ、　、　Ｄｉａｚ、　Ｊ、　Ｌ、　、　Ｆｅ ｒｎａｎｄｅｚ−Ｇｕａｒｄｉｏｌａ　：「ヒト脳に対するメラトニンの作用： その可能な治療的関係（Ｏｎ　ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｍｅｌａｔｏｎｉ ｎ　ｕｐｏｎ、　ｈｕｍａｎ　ｂｒａｉｎ　：　Ｊｔｓｐｏｓｓｉ′ｏｌｅ　ｔ ｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、　）　Ｊ　Ｌｉｆｅ　５ｃ ｉｅｎｃｅｓ１０　：　８４１−８５０．１９７１゜ＱＩ　Ａｎｔｏｎ　−Ｔａ ｙ、　Ｆ、　：　ｒ　／　ラ）　ニア　：　脳機能ＶＣＣナス作用（Ｍｅｌａｔ ｏｎｉｎ　：　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｎ　ｂｒａｉｎ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ、）　Ｊ 　ＡｄｖａｎｃｅＢｉｏｃｈｅｍ　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１１　 ：　３１５−３２４　、　Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ。

Ｎ、　Ｙ、、　１９７４ Ｏｉｌ　Ａｒｅｎｄｔ、Ｊ、、Ｓｙｍｏｎｓ、Ａ、Ｍ−＋Ｌａｕｄ、Ｃ，Ａ、、 Ｐｒｙｄｅ、８．Ｊ、：「メラトニンは羊の発情期の開始を早めることができる （Ｍｅｌａ−ｔｏｎｉｎ　ｃａｎ　１ｎｄｕｃｅ　ｅａｒｌｙ　ｏｎｓｅｔ　ｏ ｆ　ｔｈｅ　ｂｒｅｅｄｉｎｇ　５ｅａｓｏｎ　ｉｎｅｗｅｓ、　）　Ｊ　Ｊ、 Ｂｎｄｏｃｒｉｎｏｌ　９７　：　３９５−４００．１９８３゜の作用：予＠　 （’［’ｈｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｃｈｒｏｎｉｃ、　ｓｍａｌｌ　ｄｏｓ ｅｓ　ｏｆｍｅｌａｔｏｎｉｎ　ｇｉｖｅｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　１ａｔｅ　ａｆｔ ｅｒｎｏｏｎ　ｏｎ　ｆａｔｉｇｕｅ　ｉｎｍａｎ　：　Ａ　ｐｒｅｌｉｍｉｎ ａｒｙ　５ｔｕｄｙ、　）　Ｊ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ｌｅｔｔｅｒｓ４ ５　：　３１７−３２１　、　１９８４　。

Ｑ３１　１３ａｒｔｎｅｓｓ、　Ｔ、　Ｊ、、Ｗａｄｅ、　Ｇ、　Ｎ、　：　ｒ ゴールデフ　ハム／’−ター（ｍｅｓｏｃｒｉｃｅｔｕｓ　ａｕｒａｔｕｓ　） の体重及びエネルギー代謝の光同期調整、松果腺、メラｌ−ニン、生殖腺及び食 餌の役割（Ｐｈｏｔｏ−ｐｅｒｉｏｄ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｏｆ　ｂｏｄｙ　ｗｅ ｉｇｈｔ　ａｎｄ　ｅｎｅｒｇｙ　ｍａｔａｂｏｌｉｓｍｉｎ　５ｙｒｉａｎ　 ｈａｍｓｔｅｒｓ　（ｍｅｓｏｃｒｉ゛ｃｅｔｕｓ　ａｕｒａｔｕｓ　）　ｒｏ ｌｅ　ｏｆｐｉｎｅａｌ　ｇｌａｎｄ、　ｍｅｌａｔｏｎｉｎ、　ｇｏｎａｄｓ 　ａｎｄ　ｄｉｅｔ＋）　Ｊ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１１４二４９２−４ ９８．１９８４゜ 口４１　Ｂｉｔｔｍａｎ、　Ｅ、　Ｌ、ｅ　ｒメラトニン及び光周期時間の測定 ：鳴歯類及び反剣動物からの証拠（Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ　ａｎｄ　ｐｈｏｔｏｐ ｅｒｉｏｄｉｃｔｉｍｅ　ｍｅａｓｔｔｒｅｍｅｎｔ　ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ 　：　Ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｆｒｏｍ　ｒｏｄｅｎｔｓａｎｄ　ｒｕｍｉｎａｎｔ ｓ、　）　Ｊ　Ｔｈｅ　Ｐｉｎｅａｌ　Ｇｌａｎｄ、　Ｒ，Ｊ、　Ｒｅｌｔｅ編 。

ＦＬａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎ、　Ｙ、　、　ｐｐ、　１５５−１９２．１９ ８４゜０９　Ｂｌａｓｋ、　Ｄ、　Ｅ、　：　ｒ松果腺及び靜癌腺’？　（Ｔｈ ｅ　ｐｉｎｅａｌ、　ａｎｄｏｎｃｏｓｔａｔｉｃ　ｇｌａｎｄ　？）　Ｊ　Ｔ ｈｅ　Ｐｉｎｅａｌ　Ｇｌａｎｄ、　ＴＬ、　Ｊ、　Ｒｅ１ｔｅｒｌｉ。

Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９８４　＊　ｐｐ、　２７ ６−２７７　。

Ｑ６１Ｂｕｂｅｎｉｋ、　Ｑ、Ｊ、：　「メラトニンをオシロシカに経口投与す ることによる季節周期の変化（Ｓｈｉｆｔ　ｏｆ　５ｅａｓｏｎａｌ　ｃｙｃｌ ｅ　ｉｎＪ、　Ｅｘｐ、　Ｚｏｏｌ、　２２５　：　１５５−１５６．１９８３ 　。

（１７１Ｂｕｒｎｓ、　Ｊ、　Ｋ、　：　ｒヒト以外の霊長類及び乳癌の女性に 対するメラトニンの投与（Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｅｌａｔｏ ｎｉｎ　ｔｏ　ｎｏｎ　−ｂｕｍａｎ　ｐｒｉｍａｔｅｓ　ａｎｄ　ｔｏ　ｗｏ ｍｅｎ　ｗｉｔｈ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ、　）　ＪＪ、　Ｐｈｙ ｓｉｏｌ、　２２９　：　３８−３９．１９７３　。

ａ９Ｃａｒｍａｎ、Ｊ、　８．　、　Ｐｏ５ｔ、　Ｒ，、Ｍ、　、　Ｂｕｓｗｅ ｌｌ、　Ｒ，、、Ｇｏｏｄｗｉｎ、　Ｆ。

Ｋ、：［うつ病に対するメラトニンの負の作用（Ｎｅｇａｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔ ｓ　ｏｆ　ｍｅｌａｔｏｎｉｎ　ｏｎ　ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ、　）　」Ａｍｅ ｒ、　ｅＬＰＳ）’ｃｈｉａｔｒ、　１３３　：　１１８１−１１８６．１９７ ６゜α’Ｊ　Ｃｏｔｚｉａｓ、　Ｇ、Ｃ，、Ｐａｐａｖａｓｉｌｉｏｕ、　Ｐ、 　Ｓ、　、　Ｇｉｎｏｓ、　Ｊ　、　、　５ｔｅｃｋ。

Ａ、　、　Ｄｕｂｙ、　８．　：　「ノ♀−キンソン病及び慢性マンガン中毒の 代謝的改変（Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｐａｒｋ ｉｎｓｏｎ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅａｎｄ　ｏｆ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｍａｎｇａｎ ｅｓｅ　ｐｏｉｓｏｎｉｎｇ−）　ＪＡｎｎ、　Ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆＭｅｄｉｃ ｉｎｅ、　Ａ、　Ｃ，Ｄｅｇｒａｆｆ、　Ｗ、　Ｐ、　Ｃｒｅｇｏｒ＠、　２２ 　：　３０５−３２６゜Ａｎｎ　Ｒｅｖｓ　Ｉｎｃ、　＊　Ｐａ１ｏ、　ＡＩｔ ｏ、　１９７１　。

ＣＩ！Ｉ　Ｃｒａｍｅｒ、　Ｈ，、Ｒｕｄｏｌｐｈ、　Ｊ　、　、　Ｃｏｎ５ｂ ｒｕｃｈ、　Ｕ、　、　Ｋｅｎｄｅｌ、　Ｋ、　：「ヒトにおける鉋紙、及び行 動に対するメラトニンの作用（Ｑｎｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｍａｌａｔ ｏｎｉｎ　ｏｎ　５ｌｅｅｐ　ａｎｄ　ｂｅｈａｖｉｏｒ　ｉｎｍａｎ、　）　 ＪＡｄｖ＋Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１１　：　 １８７−１９１　、　ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９７４゜Ｑυ 　Ｄａｎｆｏｒｔｈ、　Ｊ、　Ｒ，、’ｌ’ａｍａｒｋｉｎ、　Ｌ、　、　Ｄｏ 、　Ｒ，ｔ　Ｌｉｐｐｍａｎ、　Ｂ、　：「ハムスターの子宮内での原形質性エ ストロゲンレセプター活性のメラトニンによる増加（Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ　１ｎ ｄｕｃｅｄ　１ｎｃｒｅａｓｅ　ｉｎｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ　ｅｓｔｒｏｇｅ ｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｃｔｉｖｉ　ｔｙ　ｉｎ　ｈａｍｓｔｅｒｕｔｅｒｉ 、　）　Ｊｇｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　１１３　：　８１−８５．１９８３゜ ｅ７り　Ｄａｎｆｏｒｔｈ、　Ｄ、　Ｎ、　、　Ｊｒ、　、　Ｔａｍａｒｋｉｎ 、　Ｌ、　ａ　Ｌｉｐｐｍａｎ、　Ｍ、　Ｅ−：［ヒト乳癌細胞のエストロゲン レセプター結合能をメラトニンが増加させる（Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ　１ｎｃｒｅ ａｓｅｓ　ｅｓｔｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｂｉｎｄｉｎｇ　ａｃｔｉｖｉ ｔｙ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ、）　ＪＮ ａｔｕｒｅ　３０５　：　３２３−３２５．１９８３゜（２３１Ｅｌｌｉｓ、　 Ｌ、　Ｃ，：　ｒメラトニン及びセロトニンによるラット畢丸アンドロゲン合成 のインビトロの阻害（工ｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｒａｔｔｅｓｔｉｃｕｌａ ｒ　ａｎｄｒｏｇｅｎ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｂｙ　ｍｅｌ ａｔｏｎｉｎ　ａｎｄｓｅｒｏｔｏｎｉｎ、　）　Ｊ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ ｇｙ　９０　：　１７−２８　＋　１９７２　。

Ｇ４　Ｅｌｌｉｓ、　Ｌ、　Ｃ，、Ｕｒｒｙ、　Ｒ，Ｌ、　：　ｒステ四イドの バイオトランスフォーメーションに対するメラトニンのインビトロの直接作用（ Ｄｉｒｅｃｔ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｍｅｌａｔｏｎｉｎ 　ｏｎ　ｓｔｅｒｏｉｄｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ、　）　Ｊ　Ｐｈ ｙｓｉｏｌｏｇｉｓｔ　ｌ　５　：　１２５＋　１９７２゜（１！Ｓ　Ｆｉｓｋ ｅ、　Ｖ、　Ｍ、　、　Ｐａｒｋｅｒ、　Ｋ、　Ｌ、　、　Ｕｌｍｅｒ、　Ｒ， Ａ、　、　Ｈｏｏｎｏｗ、　Ｈ，。

Ａｚｉｚ、　Ｎ、　：　ｒラットの顆粒層細胞によるプロステロン、エストロゲ ンのインビトロでの分泌に対するヒト絨毛性ゴナドトロピン又は黄体ホルモンと 併用の又は単独のメラトニンの効果（Ｆ＞ｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｍｅｌａｔｏｎｉ ｎ　ａｌｏｎｅ　ｏｒ　ｉｎ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｈｕｍａｎ ｃｈｏｒｉｏｎｉｃ　ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ　ｏｒ　ｏｖｉｎｅ　ｌｕｔｅ ｉｎｉｚｉｎｇ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ｏｎｔｈｅ　ｉｎ　ｙｉｔｒｏ　５ｅｃｒｅ ｔｉｏｎ　ｏｆ　ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ　ｏｎ　ｐｒｏｓｔｅｒｏｎｅ　ｂｙｇｒ ａｎｕｌｏｓａ　ｃｅｌｌｓ　ｏｆ　ｒａｔｓ、）　Ｊ　ＥｎｄＱＣｒｉｎＯＩ Ｏｇｙｌ　１４１　：　４０７−４１０、　１９８４゜ ＣＩ！ｅ　Ｆｒｅｈｎ、　Ｊ、　Ｌ、、Ｕｒｒｙ、　Ｒ，、Ｌ、、Ｅｌｌｉｓ、 　Ｌ、　Ｃ，：　ｒハムスター及びラットの肝臓及び下友体中のδ−４−リダク ターゼ活性に対するメラトニン及び短い光周期の作用（Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｍ ｅｌａｔｏｎｉｎａｎｄ　５ｈｏｒｔ　ｐｈｏｔｏｐｅｒｉｏｄ　ｏｎ　ｄｅｌ ｔａ　−４−ｒｅｄｕｃｔａｓｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙｉｎ　１ｉｖｅｒ　ａｎｄ 　ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｈａｍｓｔｅｒ　ａｎｄ　ｔｈｅ 　ｒａｔ−）　Ｊ、Ｔ、　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、　６０　：　５０７−５１５ 　、１９７４　。

Ｃ）？）　Ｈｅａｔｈ、　Ｈ，Ｗ、　ａ　Ｌｙｎｃｈ、　Ｇ＋Ｒ＋：　ｒ　ｐｅ ｒｏｍｙｓｃｕｓ　１ｅｕｃｏｐｕｓにおけるメラトニンによる生殖の抑制及び 季節的抜は変シの種内部の違い（Ｉｎｔｒａｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｄｉｆｆｅｒｅ ｎｃｅｓ　ｆｏｒ　ｍｅｌａｔｏｎｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ　ｒｅｐｒｏｄｕｃｔ ｉｖｅ　ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｓｅａｓｏｎａｌｍｏｌｔｉ ｎ　ｐｅｒｏｍｙｓｃｕｓ　１ｅｕｃｏｐｕｓ、　）　Ｊ　Ｑｅｎ　ａｎｄ　６ ｏｍｐ、ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ。

４８　：　２８９−２９５．１９８２゜（２３Ｈｏｒｓｔ、Ｈ−Ｊ、Ｂｕｃｋ、 Ａ、、Ａｄａｍ、に−Ｕ：ｒ松果体切除した−）ットの腹部前立腺及び精嚢内で 、経口投与したメラトニンは３α／βヒドロキシステロイドオキシドリダクター ゼを刺激するが５−α−リダクターゼは刺激しない（Ｏｒａｌｌｙ　ａｄｍｉｎ ｉｓｔｅｒｅｄ　ｍｅｌａｔｏｎｉｎ　ｓｔｉ−ｍｕｌａｔｅｓ　ｔｈｅ　３　 ａｌｐｈａ／ｂｅｔａ　ｈｙｄｒｏｘｙ　５ｔｅｒｏｉｄ　ｏｘｉｄｏｒｅｄｕ ｃｔａｓｅ　ｂｕｔｎｏｔ　ｔｈｅ　５　ａｌｐｈａ　ｒｅｄｕｃｔａｓｅ　ｉ ｎ　ｔｈｅ　ｖｅｎｔｒａｌ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ａｎｄ　ｓｅｍｉｎａｌｖｅ ｓｉｃｌｅｓ　ｏｆ　ｐｉｎｅａｌｅｃｔｏｍｉｚｅｄ　ｒａｔｓ、　）　Ｊ　 Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ　３　ｇ　：　９６８−９７０．１９８２゜ Ｇ３　ＨｏｕｓｓａｙｅＡ、Ｂ、、Ｐａｚｏ、Ｊ、Ｈ，、Ｅｐｐｅｒ、Ｃ，Ｅ、 ：ｒ−ｒウスノ毛ｏｔイクルに対する松果腺の作用（Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｔ ｈｅ　ｐｉｎｅａｌ　ｇｌａｎｄ　ｕｐｏｎ　ｔｈｅｈａｉｒ　ｃｙｃｌｅｓ　 ｉｎ　ｍ１ｃｅ、　）　Ｊ　ＡＣＴＡ　Ｐｈｙｓｉｏｌ、Ｌａｔ、Ａｍ、　２０ ２−２０５ｓ　１９６６゜５）　Ｈｏｕｓｓａｙ、Ａ、Ｂ、、Ｐａｚｏ、Ｊ、Ｈ ，、Ｅｐｐｅｒ、Ｃ，Ｅ、：ｒ−ｖウスの毛のティクルに対する松果腺の作用（ Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐｉｎｅａｌ　ｇｌａｎｄ　ｕｐｏｎ　ｔｈｅ ｈａｉｒ　ｃｙｃｌｅｓ　ｉｎ　ｍ１ｃｅ、）　Ｊ　Ｊ、　工ｎｖｅｓｔ、Ｄｅ ｒｍａｔｏ１．４７　：　２３０−２３４５１９６６゜皮下注射したときのメラ トニンの崩中濃度（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ　１ｅｖｅｌｓｏｆ　ｍｅｌａｔｏ ｎｉｎ　ｆｏｌ　ｌｏｗｉｎｇ　ｉ　ｔｓ　ｏｒａｌ　ａｄｍｉｎｉ　５ｔｒａ ｔｉｏｎ　ｏｒ　５ｕｂｃｕｔａｎｅｏ浮■ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ　ｉｎ　５ｈｅｅｐ　ａｎｄ　ｇｏａｔｓ、　）　Ｊ　Ａａ ｓｔＪ、Ｂ　ｉｏｌ、５ｃｉ、　３３　：　３４９−５３、　１９８０゜ ＣＱ　ＫｅｎｒＩｔｙｔａＹ、　Ｄ、Ｊ　、　、　Ｇｉ　１ｍｏｒｅ、　Ｔ、’ Ａ、　Ｂｅａｍａｒｋ、　Ｒ，Ｆ、　：　ｒ羊の血清プロラクチン及びゴナドト ロピンレベル並びに季節的な発情サイクルの開始に対するメラト＝ｙ摂取の作用 （Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｍｅｌａｔｏｎｉｎ　ｆｅｅ　−ｄｉｎｇ　ｏｎ　ｓｅ ｒｕｍ　ｐｒｏｌａｃｔｉｎ　ａｎｄ　ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ　１ｅｖｅｌ ｓ　ａｎｄ　ｔｂｅ　ｏｎｓｅｔ　ｏ■ ｓｅａｓｏｎａｌ　ｅｓｔｒｏｕｓ　ｃｙｃｌ　ｉｃｉ　ｔｙ　ｉｎ　５ｈｅｅ ｐ、　）　Ｊ　Ｂｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　１１０　：１７６６−１７７２． １９８２゜ Ｇ３１　Ｋｅｎｎａｗａｙ、Ｄ、Ｊ、、Ｇｉ１ｍｏｒｅ／、Ｔ、Ａ、：ｒ雌の小 羊におけるメラトニン移植の作用（Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｍｅｌａｔｏｎｉｎ　 ｉｍｐｌａｎｔｓ　ｉｎ　ｅｗｅ　１ａｒｐｂｓ、　）　ＪＪ。

Ｒｅｐｒｏｄ、　Ｆｅｒｔ、　７０　：　３９−４５　、１９８４　。

％　Ｌｅｒｎｅｒ、Ａ、Ｂ、、Ｎｏｒｌｕｎｄ、ＪＪ、　：　ｒメラトニン：臨 床薬理学（Ｍｅｌａ−ｔｏｎｉｎ　：Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ ｇｙ、　）　Ｊ　Ｊ、Ｎｅｕｒａｌ　Ｔｒａｎｓｍ−（５ｕｐｐ１．　）１３： ３３９−３４７．　１９７８゜ （至）　Ｌｉｎｃｏｌｎ、　Ｇ、　：　ｒ季節時間刺激としてのメラトニン：宣 伝文（Ｍｅｌａ−ｔｏｎｉｎ　ａｓ　ａ　５ｅａｓｏｎａｌ　ｔｉｍｅ　ｃｕｅ 　：　Ｔｈｅ　ｃｏｍｎｅｒｃｉａｌ　５ｔｏｒｙ、　）　Ｊ　Ｎａｔｕｒｅ３ ０２ニア５５．１９８３゜ （３６）　Ｌｏｓｅｅ、８．Ｈ，ｅＴｕｒｅｋ、Ｆ、Ｗ、：ｒ長日に露出した／ ’Ａスターで通常観察される生殖腺抵抗性状態の終了をメラトニン療法は予防す る（　Ｍｅ　１　ａ　−ｔｏｎｉｎ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　Ｐｒｅｖｅｎｔｓ　 ｔｈｅ　ｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｇｏｎａｄａｌ　ｒｅｆｒａ ｃｔ盾窒■ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ　ｎｏｒｍａｌｌｙ　ｏｂｓｅｒｖｅｄ　ｉｎ　’ｈａｍｓ ｔｅｒｓ　ｅｘｐｏｓｅｄ　ｔｏ　ｌｏｎｇ　ｄａｙｓ、　j　Ｊ Ｐ　１ｎｅａｌ　Ｆｕｎｃｔ　ｉｏｎ、Ｃ，Ｄ、Ｍａｔ　ｔｈｅｗｓ、　Ｒ，Ｆ 、　Ｓ　ｅａｍａｒｋ、編Ｂ　１ｓｅｒｖｉｅｒ／Ｎｏｒｔ■ Ｈｏｌｌａｎｄ、ｐｐ、６７−７５．１９８１゜（３７）　Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ ｐ　ＶｖＥ−、Ｊｅｑｕｉｅｒ＋　Ｅ、　Ｓｊｏｅｒｄｓｍａ、　Ａ、：Ｔｒｙ ｐｔｏｐｈａｎ　ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎ　：　ｒ松果腺、脳幹及びカルシ ノイド腫瘍における測定（Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ　ｉｎ　ｐｉｎｅａｌｇｌａ ｎｄ　ｂｒａｉｎｓｔｅｍ　ａｎｄ　ｃａｒｃｉｎｏｉｄ　ｔｕｍｏｒ）　Ｊ　 ５ｃｉｅｎｃｅｐ１５５　：　２１７−２１９．１９６７゜（３８）　Ｍｏｅｌ ｌｅｒｒ　Ｈ，＋　Ｋｏｚ＋　Ａ、　＊　Ｒｏｄｌ　、　Ｗ、　Ｆｒ１ｃｋ、　 Ｈ−Ｊ　。

Ｑｕ、ｐｔａ、　Ｄ−：　ｒ思春期及び成熟ラットにおける前立腺アンドロデン レセプターの調節における松果腺の役割（Ｒｏｌｅｏｆ　ｐｉｎｅａｌ　ｇｌａ ｎｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｒｏｓｔａｔｉｃ　ａｎ ｄｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｉｎ　ｐｕｂｅｒｔａｌ　ａｎｄ　ｍａｔｕ ｒｅ　ｒａｔｓ　）　Ｊ　Ｒｅｓ　＋Ｅｘｐ０Ｍｅｄ。

１８３：　１５７−１６５．１９８３゜ルモンの放出に対する経口メラトニンの 作用（Ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔｓｏｆ　ｏｒａｌ　ｍｅｌａｔｏｎｉｎ　ｏｎ　５ ｋｉｎ　ｃｏｌｏｒ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｏｆｐｉｔｕｉ　ｔａ ｒｙ　ｈｏｒｍｏｎｅｓ　）　Ｊ　Ｊ、　ＣＩ　ｉｎ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ　 、　Ｍｅｔａｂ１４５：　７６８−７７４．１９７７゜ （４０）　、０ｇ１ｅ、　Ｔ、　Ｆ６．　Ｋｉｔａｙ、　Ｊ、　Ｉ、二　「雌性 ラットにおける還元したステロイド代引物の副腎分泌に対するメラトニン及び松 果体の水性抽出物の作用（Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｍｅｌａｔｏｎｉｎａｎｄ　ａ ｎ　ａｑｕｅｏｕｓ　ｐｉｎｅａｌ　ｅｘｔｒａｃｔ　ｏｎ　ａｄｒｅｎａｆ　 ５ｅｃｒｅｔｉｏｎｏｆ　ｒｅｄｕｃｅｄ　５ｔｅｒｏｉｄ　ｍｅｔａｂｏｌｉ ｔｅｓ　ｉｎ　ｆｅｍａｌｅ　ｒａｔｓ）　ＪＮｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ｏｇｙ　２３　：　１１３−１２０　ｔ　１９７７゜（４１）　Ｐａｐａｖａｓ ｉｌｉｏｕ＋　Ｐ、　Ｓ、　ｖ　Ｃｏｔｚｉａｓ＋　Ｇ、　Ｃ，ｅ　Ｄｕｂｙ、 　Ｓ、　Ｅ、　＃５ｔｅｃｋ、　Ａ、　Ｊ、　、　Ｂｅｌ　！　＋　Ｍ、　、　 Ｌａｗｒｅｎｃｅｓ　Ｗ、Ｈ，：　ｒメラトニンと、Ｑ−キンノン病（Ｍｅｌａ ｔｏｎｉｎ　ａｎｄ　ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ）ｌ。

ＪＡＭＡ　２２１　：　８８．　１９７２゜（４２）　ｒａｖｅｌ　、　Ｓ、　 、　Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ、　Ｒ，＋　Ｐｅｔｒｅｓｃｕ　Ｍ、　＋　Ｐｏｐａｅ 　Ｍ、　：「前思春期の少年におけるメラトニン、パットシン及びＲＥＭ睡眠（ Ｍｅｌａｔｏｎｉｎｅ　ｖａｓｏｔｏｃｉｎ　ａｎｄ　ＲＥＭ　５ｌｅｅｐ　１ ｎｐｒｅｐｕｂｅｒａｌ　ｂｏｙｓ）　Ｊ　Ａｄｖａｎｃ、　Ｂｉｏｓｃｉｅｎ ｃｅｓ　２９　：　３４３−Ｐｒｅｓｓ、ＮＹｉユ、９８１　。

（４３）　Ｐｅａｔ、　Ｆ、　、　Ｋ１ｎ５ｏｎ、　Ｇ、　Ａ、　：　ｒ盲目、 松果体切除及びメラトニンの添加に対する反応におけるラットのインビトロａｌ ｅｃｔｏｍｙ　ａｎｄ　ｔｏ　ｔｈｅ　ａｄｄｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｅｌａｔｏ ｎｉｎ）ＪＳｔｅｒｏｉｄｓ　１７：　２５１−２６４．　１９７１゜（４４） 　Ｐｅｔｔｅｒｂｏｒｇ、　Ｌ、　Ｊ、　ｅ　Ｒｅ１ｔｅｒ、Ｒ，Ｊ、　：　ｒ 成人自足マウス（ｐｅｒｃｏｍｙｃｕｓ　１ｅｕｃｏｐｕｓ）の生殖状態に対す る光同期及びメラトニンの皮下移植の作用（Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｐｈｏｔｏｐ ｅｒｉｏｄａｎｄ　５ｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ　ｍｅｌａｔｏｎｉｎ　ｉｍｐｌ ａｎｔｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｒｅｐｒｏｔｌａｄｕｃｔｉｖｅ　５ｔａｔｕｓ　ｏ ｆ　ａｄｕｌｔ　ｗｈｉｔｅ　ｆｏｏｔｅｄ　ｍ１ｃｅ　（ｐｅｒｃｏｍｙｃｕ ｓｌｅｕｃｏｐｕｓ）　）　ＪＵ、　Ａｎｄｒｏｌ、　２　：　２２２−２２４ 　、　１９８１゜（４５）　Ｐｅｖｅｔ、　ｐ、ｌ　Ｈａｌｄａｒ　−Ｍｉｓｒ ａ＋　Ｃ，＋　０ｃａｌｙ　Ｔ、　：　ｒ雄性ゴールデンハムスターの生殖系に 対する５−メトキシトリプタミンと５−メトキシトリプトフォールの作用（Ｅｆ ｆｅｃｔｏｆ　５　ｍｅｔｈｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｍｅ　ａｎｄ　５　ｍｅ ｔｈｏｘｙｔｒｙｐｔｏｐｈｏｌ　ｏｎｔｈｅ　ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ　ｓ ｙｓｔｅｍ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｍａｌｅ　ｇｏｌｄｅｎ　ｈａｍｓｔｅｒ）　ＪＪ 、Ｎｅｕｒａｌ　Ｔｒａｎｓｍｉｓ、５１　：　３０３−３１１＋　１９８１゜ （４６）　ＰｅｖｅＬ　Ｐ、　＊　Ｈａｌｄａｒ−Ｍｉｓｒａ＋　Ｃ，：　ｒゴ ールデンハムスターの生殖機能に対する経口投与したメラトニンの作用（Ｅｆｆ ｅｃｔ　ｏｆ　ｏｒａｌｌｙ　ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ　ｍｅｌａｔｏｎｉｎ 　ｏｎ　ｒｅｐｒｏ−ｄｕｃｔｉｖｅ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｇｏ ｌｄｅｎ　ｈａｍｓｔｅｒ）　ＪＥｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ　３８　：　１４９３ −１４９４　＋　１９８２゜（４７）　Ｒａ１ｋｈｌｉｎ、　Ｎ、　Ｔ、　ｒ　 Ｋｖｅｔｎｏｙ＋　１．　Ｍ、　ｒ　Ｔｏｌｋａｃｈｅｖ、　Ｖ、　Ｎ、　：「 エンテロクロマフィン細胞においてメラトニンは合成されうる（Ｍｅｌａｔｏｎ ｉｎ　ｍａｙ　ｂｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ　ｉｎ　ｅｎｔｅｒｏ−ｃｈｒｏ ｍａｆｆｉｎ　ｃｅｌｌｓ）　Ｊ　Ｎａｔｕｒｅ　２２５　：　３４４−３４５ 　＋１９７５゜（４８）　Ｒａ１ｐｈ、　Ｃ，Ｌ、　：　ｒ松果組織外のメラト ニンの生成（Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｂｙ　ｅｘｔｒａ− ｐｉｎｅａｌ　ｔｉｓｓｕｅｓ）　ＪＡｄｖ、　ｉｎ　ｔｈｅ　ｂｉｏｓｃｉｅ ｎｃｅｓ、編（４９）　ＲｏｌｌａｇｙＭ−Ｄ、、λｋｒｇａｎ＋　Ｒ，Ｊ、　 、　Ｎｉｓｗｅｎｄｅｒ＋　Ｇ、　Ｄ、　：［羊におけるメラトニンの分泌経路 （Ｒｏｕｔｅ　ｏｆ　ｍｅｌａｔｏｎｉｎｓｅｃｒｅｔｉｏｎ　ｉｎ　５ｈｅｅ ｐ）　Ｊ　Ｂｉｏｍｅｄ、　Ｓｃｉ、　Ｉｎｓｔｒｕｍ、１３：１１１−１１７ ．　１９７７゜ （５０）　Ｒｏｍｉｊｎ、　Ｈ，Ｊ、　：　ｒ松果体は鎮静器官か７　（Ｔｈｅ 　ｐｉｎｅａＬａ　ｔｒａｎｑｕｉｌｌｉｚｉｎｇ　ｏｒｇａｎ　？　）　Ｊ　 Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　２３：２２５７−２２７４．１９７８゜ （５１）　Ｒｏｓｅ、　Ｊ、　、　Ｓｔｏｒｍｓｈａｋ＋　Ｆ、　Ｆ　０１ｄｆ ｉｅｉｄ、　Ｊ−＋　Ａｄａｉｒ＊　Ｊ、：「メラトニンによるミンク（ｍｕｓ ｔｅｌａ　ｖｉｓｏｎ）における冬毛の成長の導入（Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ 　ｏｆ　ｗｉｎｔｅｒ　ｆｕｒ　ｇｒｏｗｔｈｉｎ　ｍ１ｎｋ　（ｍｕｓｔｅｌ ａ　ｖｉｓｏｎ　）　ｗｉ　ｔｈ　ｍｅｌａｔｏｎｉｎ　）　Ｊ（５２）　Ｒｕ ５ｓｅ１．＋　Ｊ、、　、　Ｒｅ１ｔｅｒ　：　ｒ松果腺：環境と内分泌系との 間の仲介（Ｔｈｅ　ｐｉｎｅａｌ　ｇｌａｎｄ　：　Ａｎ　ｉｎｔｅｒｍｅｄｉ ａｒｙｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅ　ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｅ ｎｄｏｃｒｉｎｅ　ｓｙｓｔｅｍ）　ＪＰｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉ ｎｏｌｏｙ　８　：　３１−４０　ｐ　１９８３　。

（５３）　Ｓｈｉｒａｍａ＋　Ｋ、　ｒ　Ｅｕｒｕｙａ、　Ｔ、　＊　Ｔａｋｅ ｏ＋　Ｙ、　ｐ　ＳｈｉｍｕｚｕｅＫ、　ｅＭａｅｋａｗａ、　Ｋ、　：　ｒ一 定の暗所においた松果体切除した雄性ラットの付属性器へのメラトニンの直接作 用（Ｄｉ　ｒｅｃ　ｔｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｍｅｌａｔｏｎｉｎ　ｏｎ　ｔｈｅ 　ａｃｃｅｓｓｏｒｙ　５ｅｘｕａｌ　ｏｒｇａｎｓｉｎ　ｐｉｎｅａｌｅｃｔ ｏｍｉｚｅｄ　ｍａｌｅ　ｒａｔｓ　ｋｅｐｔ　ｉｎ　ｃｏｎｓｔａｎｔｄａｒ ｋｎｅｓｓ）　Ｊ　Ｊ、シｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　９５　：　８７−９４　＊ 　１９８２゜るとハムスターのゴナドトロピン分泌に対するテストステロンの負 のフィードパ・ンク効果の短日による増加に似る（Ｄａｉｌｙ　ｍｅｌａｔｏｎ ｉｎ　１ｎｊｅｃｔｉｏｎｓ　ｍ１ｍ１ｃ　ｔｈｅ　５ｈｏｒｔｄａｙ−１ｎｄ ｕｃｅｄ　１ｎｃｒｅａｓｅ　ｉｎ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｆｅｅｄｂａｃｋ　ｅ ｆｆｅｃｔｓｏｆ　ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ　ｏｎ　ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉ ｎ　５ｅｃｒｅｔｉｏｎ　ｉｎ　ｈａｍｓｔｅｒｓ）ＪＢｉｏｌ、ｏｆ　Ｒｅｐ ｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　２７：　６０２−６０８．　１９８２゜（５５）　Ｓｍｙ ｔｈｅ、　Ｇ、Ａ、＋ＬａｚａｒｕｓｙＬ、　：　ｒヒトにおけるメラトニンに 対する成長ホルモンの反応（Ｇｒｏｗｔｈ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ　ｍｏｌａｔｏｎｉｎ　ｉｎ　ｍａｎ　）　Ｊ　５ｃｉｅｎｃｅ＋　１８４ 　：　１３７３−１３７４゜１９７４゜ （５６）　５ｔｅｔｓｏｎ＊　Ｍ、　Ｈ，＊　Ｒｏｌｌａｇｙ　Ｍ、　Ｄ、　ｔ 　Ｗａｔｓｏｎ−Ｗｈｉｔｍｙｒｅ＋ＭｔＴａｔｅ−Ｏｓｔｒｏｆｆ、　Ｂ、　 ：　ｒゴールデン／％　Ａ　２ターにおける内因性松果リズムに対するメラトニ ンの毎日の注射及び一定量放出の植込みの作用（Ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　 ｄａｉｌｙ　１ｎｊｅｃｔｉｏｎｓａｎｄ　ｃｏｎｓｔａｎｔ　ｒｅｌｅａｓｅ 　ｉｍｐｌａｎｔｓ　ｏｆ　ｍｅｌａｔｏｎｉｎ　ｏｎ　ｔｈｅｅｎｄｏｇｅｎ ｏｕｓ　ｐｉｎｅａｌ　ｒｈｙｔｈｍ　ｉｎ　ｇｏｌｄｅｎ　ｈａｍｓｔｅｒｓ ）　ＪＰｒｏｃ、　Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ、Ｍｅｄ、１７４　二　１１９− １２２　、　１９８３゜（５７）　５ｔｅｔｓｏｎ、　Ｍ、　Ｈ，、Ｔａｙ、　 Ｄ、　Ｅ、　：　ｒメラトニン注射に対するゴールデンハムスターの感受性の１ 日のタイムコース（Ｔｉｍｅ　ｃｏｕｒｓｅ　ｏｆ　５ｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　 ｏｆ　ｇｏｌｄｅｎ　ｈａｍｓｔｅｒｓｔｏ　ｍｅｌａｔｏｎｉｎ　１ｎｊｅｃ ｔｉｏｎｓ　ｔｈｒｏｕｇｈｏｕｔ　ｔｈｅ　ｄａｙ）　ＪＢｉｏｌ、　ｏｆ　 Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　２９　：　４３２−４３８　＋　１９８３゜（５８ ）　５ｔｅｔｓｏｎ＋　Ｍ、　Ｈ，ｌ　Ｗａｔｓｏｎ−％ｉｔｍｙｒｅ＋　Ｍ、 　：　ｒ嘔歯類の動物の生殖における松果体及びそのホルモンのメラトニンＪ　 の生理学（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐｉｎｅａｌ　ａｎｄ　ｉｔ ｓ　ｈｏｒｍｏｎｅｍｅｌａｔｏｎｉｎ　ｉｎ　ａｎｉｍａｌ　ｒｅｐｒｏｄｕ ｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｒｏｄｅｎｔｓ）　Ｊ　：Ｔｈｅ　Ｐｉｎｅａｌ　Ｇｌａｎ ｄ、　Ｒ＋Ｊ、　Ｒｅｌｔｅｒ編ｅ　Ｒａｖｅｎ　Ｐ；ｒｅｓｓｅＮｅｗＹｏｒ ｋ、　１９８４．　ｐｐ、　１０９−１５３゜（５９）　Ｔａｍａｒｋｉｎ＋　 Ｌ、Ｉ　Ｂａ１ｒｄ、　Ｃ，Ｊ、　、　Ａｌｍｅｉｄａ、　Ｏ，Ｆ、Ｘ、　：（ 」 「メラトニン：哺乳類生殖調和信号（Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ　：　Ａｃｏｏｒｄｉ ｎａｔｉｎｇ　ｓｉｇｎａｌ　ｆｏｒ　ｍａＸｍｌａｌｉａｎ　ｒｅｐｒｏｄｕ ｃｔｉｏｎ）ＪＳｃｉｅｎｃｅ　２２７：　７１４−７２０　、　１９８５゜（ ６０）　Ｔｒｅｎｔｉｎｉ　、　Ｇ、　Ｐ、　、　Ｍｅｓｓ＋　Ｂ、　＋　Ｄｅ Ｇａｅｔａｎｉ　ｔ　Ｐｏｇｇｉｏｌ　Ｌ　ＥＬ　＊Ｆｅｒｒａｒｉ、　Ｐ、　 ｅ　ＤｉＧｒｅｇｏｒｉｏ＊　Ｃ，：　ｒラットの卵巣サイクルの維持における メラトニンと脳のセロトニン性システムの役割（Ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｍｅ ｌａｔｏｎｉｎ　ａｎｄ　ｂｒａｉｎ　ｓｅｒｏｔｏｎｉｎｅｒｇｉｃｓｙｓｔ ｅｍ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ　ｏｆ　ｒａｔ　ｏｖａｒｉａｎ 　ｃｙｃｌｉｃｉｔｙ）ＪＰｉｎｅａｌ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ、　Ｃ，Ｄ、　Ｍａ ｔｔｈｅｗｓ、　Ｒ，Ｆ、　Ｓｅａｍａｒｋ編。

Ｅｌｓｅｖｉｅｒ／Ｎｏｒｔｈ−Ｈｏｌｌａｎｄ、　ｐｐ、７７−８６．　１９ ８１゜ｏｆ　ｍｅｌａｔｏｎｉｎ　ｉｎ　ｐｉｎｅａｌｅｃｔｏｍｉｚｅｄ　ａ ｎｄ　１ｎｔａｃｔ　ｍａｌｅｈａｍｓｔｅｒｓ）　Ｊ　Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、 　Ｅｘｐ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、１５５　：３１−３４．１９７７゜ （６２）　Ｖａｕｇｈａｎ、　Ｍ、　Ｋ、　ｒ　Ｈｅｒｂｅｒｔ、　Ｄ、　Ｃ， ｒ　Ｂｒａｉｎａｒｄ＋　Ｇ、　Ｃ，＊Ｊｏｈｎｓｏｎ、　Ｌ、　Ｙ、　、　Ｚ ｅａｇｌｅｒ、　Ｊ、Ｗ、　ｒ　Ｒｅ１ｔｅｒ、　Ｒ，Ｊ、　：「雌性ゴー〃デ ンハムスターにおける生殖器、松果体巨大構造及びゴナドトロピンホルモンレベ ルの組織学に対する盲目及び午後のメラトニン注射との比較（Ａ　ｃｏｍｐａｒ ｉｓｏｎｏｆ　ｂｌｉｎｄｉｎｇ　ａｎｄ　ａｆｔｅｒｎｏｏｎ　ｍｅｌａｔｏ ｎｉｎ　１ｎｊｅｃｔｉｏｎｓ　ｏｎｔｈｅ　ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ｔｂ ｅ　ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｙｅ　ｏｒｇａｎｓ＋　ｐｉｎｅａｌｕｌｔｒａｓｔ ｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｈｉｎ　ｈｏｒｍｏｎｅ　１ｅ ｖｅｌｓｉｎ　ｆｅｍａｌｅ　５ｙｒｉａｎ　ｈａｍｓｔｅｒｓ）　Ｊ　Ａｄｖ 、　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ。

Ｎ、　Ｂｉｒａｕ、　Ｗ、　５ｃｈｏｏｔ　ＩＲ，Ｖ、　２９　：メラトニン− 最近の状況と見通しくＭｅｌａｔｏｎｉｎ　−ｃｕｒｒｅｎｔ　５ｔａｔｕｓ　 ａｎｄ　ｐｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｓ）。

Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ＋　ＮｅｗＹｏｒｋ、　１９８１　＃　ｐｐ、６ ５−７５（６３）　Ｖｏｌｌｒａｔｈ、　Ｌ、　ｔ　Ｓｅｒｒｍ、　Ｐ、　＃　 Ｇａｍｍｅｌ　ｅ　Ｇ、　：　ｒメラトニンの鼻腔的投与による睡眠の誘発（Ｓ ｌｅｅｐ　１ｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｂｙｉｎｔｒａｎａｓａｌ　ａｐｐｌｉｃａｔ ｉｏｎ　ｏｆ　ｍｅｌａｔｏｎｉｎ　）　Ｊ　Ａｄｖａｎｃ。

Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ　２９　：　３２７−３２９　メラト＝ｙ−最近の状（ ６４）　Ｗａｌｄｈａｕｓｅｒ、　Ｆ−＋　Ｌｙｎｃｈ、　Ｈ，Ｊ、　＋　Ｗｕ ｒｔｍａｎ＋　Ｒ，Ｊ、　：［ヒト体液中のメラ）＝ン：臨床的意義（Ｍｅｌａ ｔｏｎｉｎ　ｉｎｈｕｍａｎ　ｂｏｄｙ　ｆｌｕｉｄｓ　：　Ｃ１１ｎｉｃａｌ 　５１ｇｎ１ｆｉｃａｎｃｅ　）　Ｊ　ＴｈｅＰｉｎｅａｌ　Ｇｌａｎｄ、　Ｒ ，Ｊ、　Ｒｅｌｔｅｒ編ｊ　Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ、　ＮＹ＊ｐ、３４５−３ ７０．１９８４゜ （６５）　Ｗｉｌｓｏｎ、　Ｂ、　Ｗ、　ｐ　Ｌｙｎｃｈ、　Ｈ，Ｊ、　、Ｏ， ｚａｋｉ　、　Ｙ、　：　「ラット血清及び松果体の５−メトキシトリプトフォ ール：検出、定量及び日周リズムの証拠（５ｍｅｔｈｏｘｙｔｒｙｐｔｏｐｈｏ ｌ　ｉｎ　ｒａｔｓｅｒｕｍ　ａｎｄ　ｐｉｎｅａｌ　：　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ＋　ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ　ａｎｄｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｆｏｒ　ｄａｉｌｙ 　ｒｈｙｍｉｃｉｔｙ）　Ｊ　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、２３　：１０１９−１０２４ ．　１９７８゜ 国際調を報告

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. １．ヒト受容者の皮膚の美容的及び物理的外観を改善するために有効な量のメラ トニン及び製薬上の担体とからなる組成物を前記受容者の皮膚の部位に局所投与 することからなる、美容的及び物理的外観を改善するための前記ヒト受容者の皮 膚のコンデイシヨニング法。
2. ２．メラトニンが投与部位でエストロゲンの局所作用を増強するものである請求 の範囲１の方法。
3. ３．メラトニンが投与部位でアンドロゲンの全身作用を減退させるものである請 求の範囲１の方法。
4. ４．尋常性瘡及び脂漏の患者で症状を減じるか又はその進行を予防するための、 メラトニンと適切な製薬上許容しうる担体とからなる組成物の有効量を患者の尋 常性■瘡及び脂漏の部位に局所投与することからなる尋常性■瘡及び脂漏に罹病 した患者の治療法。
5. ５．前記組成物を前記患者の顔に適用する請求の範囲４に記載の方法。
6. ６．前記患者の皮膚での内因性エストロゲンの作用を増強するためにエストロゲ ンを局所投与することを含む請求の範囲４の方法。
7. ７．前記エストロゲンを前記メラトニンと共に投与する請求の範囲６の方法。
8. ８．前記エストロゲンを前記エストロゲンと別に投与する請求の範囲６の方法。
9. ９．尋常性■瘡又は脂漏がアンドロゲンによるホルモン療法に由来するものであ る請求の範囲４の方法。
10. １０．ヒト受容者の毛の成長を弱めるための、メラトニンと製薬上許容しうる担 体とからなる組成物の有効量を前記受容者に局所投与することからなる、ヒト受 容着のエストロゲンによる毛の成長の刺激を減退させることにより体及び顔の毛 の成長を選択的に減少させる方法。
11. １１．毛の成長を減すことが必要な前記受容者の部位に前記組成物を局所投与す る請求の範囲１０の方法。
12. １２．毛の成長がアンドロゲンによるホルモン療法に由来するものである前記受 容者の部位に前記組成物を投与する請求の範囲１０の方法。
13. １３．前記受容者のアンドロゲンにより反応する皮膚の部位に前記組成物を投与 する請求の範囲１０の方法。
14. １４．変性による毛包の消失を減少させるために有効な量のメラトニンと製薬上 許容しうるキヤリアとからなる組成物をヒト受容者に局所投与することからなる 、毛包が変性しておらず成長させうるものであるヒト受容者の過剰な毛の落下を 減少させる方法。
15. １５．治療する前記毛包の変性がアンドロゲンによるホルモン療法に由来するも のである請求の範囲１４の方法。
16. １６．前記メラトニンがエストロゲンレセプターの結合能を局所的に増加させ、 局所テストステロンを中和するものである請求の範囲１４の方法。
17. １７．前記組成物が１０−４〜１重量％の濃度の前記メラトニンを含有する溶液 である請求の範囲１４の方法。