DE3685696T2

DE3685696T2 - Melatoninhaltige mittel sowie deren verwendungen.

Info

Publication number: DE3685696T2
Application number: DE8686901842T
Authority: DE
Inventors: Walter Pierpaoli; William Regelson
Original assignee: CELL ENG AG
Current assignee: CELL ENG AG
Priority date: 1985-03-04
Filing date: 1986-03-03
Publication date: 1993-01-14
Anticipated expiration: 2006-03-04
Also published as: JPS62502118A; WO1986005093A2; JPH0778007B2; DK170513B1; DK522186D0; EP0214254B1; ATE77230T1; DE3685696D1; AU5626786A; EP0214254A1; DK522186A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft in erster Linie ein Arzneimittel zur lokalen Anwendung für die Behandlung von menschlicher Haut und/oder Kopfhaut zur Verbesserung ihrer kosmetischen und physischen Erscheinung, wie in den Patentanspruchen definiert. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die lokale Behandlung spezieller menschlicher Haut- und Kopfhauterkrankungen zur Verbesserung des Hautzustandes oder zur Förderung der Verjüngung von teilweise degenerierten Haarfollikeln durch Verwendung von Melatoninverbindungen, wie nachstehend definiert.
Ganz besonders betrifft die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel zur Verbesserung des Hautzustandes und des Hauttons, zur Vorbeugung oder Verbesserung der Erscheinungen oder Symptome von Akne, Seborrhoe und zur Verjüngung von teilweise degenerierten Haarfollikeln durch die Verwendung von Melatoninverbindungen, homologen Verbindungen oder Derivaten.

Hintergrund der Erfindung

Melatonin ist ein von der Zirbeldrüse sezerniertes Hormon, das die jahreszeitlichen und zircadianen hormonalen Rhythmen regelt, und das den Metabolismus von Testosteron ändert und die Verfügbarkeit der Östrogenrezeptoren in den Zielgeweben erhöht.
Houssay et al. (1966) (1) zeigten, daß die Zirbeldrüse und die parenterale Verabreichung von Melatonin auf die Haut von Mäusen wirken, wobei das schubweise Haarwachstum bei Mäusen verlangsamt wird.
Houssay et al. (1966) (2) beschreiben, daß die parenterale Behandlung von Mäusen mit Melatonin das schubweise Haarwachstum bei Mäusen bewirkt.
Rose et al. (1984) zeigten, daß es möglich ist, das Wachstum des Winterfells von Minks durch Implantieren von Melatonin zu induzieren.
Logan et al. (1980) fanden, daß Melatonin die Melaninbildung in vitro in den Haarfollikeln des Sibirischen Hamsters inhibieren kann.
Heath et al. (1982) zeigten, daß die Follikelentwicklung bei Mäusen durch Injektion von Melatonin gehemmt wurde.
In der Untersuchung zur Messung der Wirkungen auf die LH-Freisetzung und die Ovulation wurden Ratten verwendet. Melatoninanaloga wurden p.o. und intravenös gegeben. Eine deutliche Zunahme der Wirksamkeit und der Halbwertszeit wurde durch Halogenierung in 6-Stellung festgestellt.
Melatonin und verwandte Metaboliten erwiesen sich als Hauptsezernierungsprodukte der Zirbeldrüse (epiphysis cereberi), ein in allen Wirbeltieren intrakranial vorkommendes endokrines Organ (Reiter, 1983).
Melatonin (N-Acetylmethoxytryptamin) stammt in erster Linie von Tryptophan ab und wird durch die Wirkung der Tryptophanhydroxylase synthetisiert (Lovenberg et al., 1967). Die Zirbeldrüse ist der wichtigste Ort für einen Großteil des physiologischen Indolaminmetabolismus, umfassend den des Neuroeffektors Serotonin, das eine Hauptquelle der Melatoninsynthese ist.
Die Melatoninsynthese wird bei Menschen und anderen Säugern durch Lichteinfluß geregelt und Melatonin wird in erster Linie in Verbindung mit Nacht oder in Dunkelheit durch seine pineale, endokrine Quelle gebildet. Zusätzlich zu dem Zirbeldrüsenkörper sind sowohl die Retina, die Harder-Drüse (in Nagern) als auch der Verdauungstrakt Melatoninerzeuger (Ralph, 1981; Reiter et al., 1983; Raikhlin et al., 1975).
Die Herabsetzung der Testosteronbildung bei Mäusen, denen Melatonin gegeben wurde, wird als Beispiel systemischer Melatoninwirkungen auf den Kreislauf der Geschlechts hormone betrachtet (Petterborg & Reiter, 1981). In einer anderen Ausführungsform kann, abhängig von der Spezies, die Hodenrückbildung verhindert werden, und die Wirksamkeit des Testosterons in Hamstern aufrechterhalten werden (Turek, 1977; Stetson et al., 1983). Durch Injektion verabreichtes Melatonin kann den Östrogenkreislauf in weiblichen Ratten verändern (Trentini et al., 1980). Beweise unterstützen die Möglichkeit, daß die Melatoninspiegel ein Faktor bei der Unterdrückung der Pubertät bei Menschen sein können (Tamarkin et al., 1985).
Melatonin wurde bei fortgeschrittenem Brustkrebs in Dosen von 1 mg /kg für eine Zeitdauer von bis zu 2 Monaten i.m. gegeben. Diese Untersuchungen wurden nach der Erprobung mit 5 und 20 mg/kg i.m. täglich bis zu 10 Tage bei Affen durchgeführt, wobei keine klinische Antwort außer einer Abnahme des Östrogens im Urin festgestellt wurde (Burns, 1973). Blask (1984) gab einen Überblick über die Rolle von Melatonin bei der klinischen Behandlung maligner Erkrankungen zusammen. Er zitiert DiBella und Starr, die inhibierende, klinische Ergebnisse bei einer Reihe von Tumoren erreichten.
Hinsichtlich lokaler Modulation und Inhibierung der Steroidsynthese zeigte Melatonin bei der in vivo und in vitro Behandlung eine in vivo und in vitro Inhibierung der testikulären Synthese aus Cholesterin- und Pregnenolonvorstufen der Testosteron- und Androstendionsynthese in Rattenhoden (Peat & Kinson, 1971).
Bei oraler Verabreichung zeigte sich, daß Melatonin das Gewicht der ventralen Prostata und der Samenbläschen senkt, und daß die 3-β-Hydroxysteroidoxidoreduktase, jedoch nicht die 5-α-Reduktase, in der ventralen Prostata und in den Samenbläschen von Ratten, denen die Zirbeldrüse entfernt worden war, zunahm (Horst et al., 1982). Die Autoren bemerkten, daß dies einen gesteigerten Androgenkatabolismus bewirkt, der zur Rückbildung der Prostata führt. Die Melatoninwirkungen auf die Androgenrezeptoren der Prostata können vom Alter des Tieres und vom Belichtungs zyklus abhängen (Moeller et al., 1983).
Melatonin in vitro erhöhte in Kombination mit Choriongonadotropin oder luteinisierendem Hormon aus Schafen die Sekretion von Östrogenen und Progesteron in isolierten Granulosazellen von Ratten. Melatonin zeigte hinsichlich der Ovarialfunktion eine progonadale, trophische Wirkung (Fiske et al., 1984).
Hinsichtlich lokaler Stimulierung der Verfügbarkeit des Östrogenrezeptors durch Melatonin in Hautbereichen, die auf androgene und östrogene Hormone empfindlich sind, gibt es Hinweise darauf, daß Melatonin die Aktivität des zytoplasmatischen Östrogenrezeptors in den Uteri von Hamstern erhöht, und es wurden ähnliche Wirkungen bei der Bindungsaktivität des Östrogenrezeptors in menschlichen Brustkrebszellen beobachtet (Danforth et al., 1983).
Weitere Übersichtsartikel der physiologischen Rolle von Melatonin werden gefunden in:
- G.M. VAUGHN et al., mit dem Titel "Evidence for a pineal-gonad relationship in the human", veröffentlicht in Prog. Reprod. Biol. Bd. 4, S. 191-223, 1978.
- H.L. JUDD, mit dem Titel "Biorhythms of gonadotrophins and testicular hormone secretion", veröffentlicht in Endocrine Rhythms, 1979.
- D.P. CARDINALI et al., mit dem Titel "Melatonin action: sites and possible mechanisms in brain", veröffentlicht in "The pineal gland and its endocrine role", J. AXELROD, F. FRASCHINI and G.P. VELO, Hrsg., Proc. Nato Adv. Study, Erice, Italien, S. 551- 575, Plenum Press, New York, 1982.
- R.J. WURTMAN et al., mit dem Titel "The secretion and effects of melatonin in humans", veröffentlicht in "The pineal gland and its endocrine role", J. AXELROD, F. FRASCHINI and G.P. VELO, Hrsg., Proc. Nato Adv., Erice, Italien, S. 551-575, Plenum Press, New York, 1982.
- The Third Colloquium of the European Pineal Study Group, PECS 1984, veröffentlicht in EPSG Newsletter vom August, 1984.
- R.J. WURTMAN et al., mit dem Titel "Physiological Control of Melatonin Synthesis and Secretion: Mechanisms Generating Rhythms in Melatonin, Methoxytryptophol, and Arginine Vasotocin Levels and Effects on the Pineal of Endogenous Catecholamines, the Estrous Cycle, and Environmental Lighting", J. of Neural Transmission, Ergänzungsbd. 13, 59-70 (1978).
- IVOR SMlTH, mit dem Titel "Indoles of Pineal Origin: Biochemical and Physiological Status", Psychoneuroendocrinology, Bd. 8, Nr. 1, S. 41-60 (1983).
Überraschenderweise betrifft keine der Untersuchungen des Standes der Technik die dermatologischen Wirkungen der Verabreichung von Melatonin an einen Menschen. Ferner gab es keine früheren Untersuchungen, die die lokale Anwendung von Melatonin, seiner homologen Verbindungen oder Derivate an Menschen betrachtete. Die Untersuchungen des Standes der Technik zeigen, daß die Verbindungen der Erfindung zur Behandlung verschiedener Erkrankungen gefahrlos an Menschen verabreicht werden können.

Zusammenfassung der Erfindung

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Arzneimittel zur Behandlung der Haut und Kopfhaut eines Säugers durch die Verabreichung eines Arzneimittels, das eine Melatoninverbindung enthält, wie in den Patentansprüchen definiert, zur Verbesserung der kosmetischen, physischen Erscheinung oder der funktionellen Rolle bereitgestellt.
Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel zur lokalen Anwendung für die Behandlung von menschlicher Haut und/oder Kopfhaut zur Verbesserung des Hautzustandes und des Hauttons, zur Vorbeugung oder Verbesserung der Erscheinungen oder Symptome von Akne, Seborrhoe und zur Verjüngung von lebenden jedoch degenerierten Haarfollikeln und die Verwendung von Verbindungen, wie nachstehend definiert, zur Herstellung der Arzneimittel für die vorstehenden Behandlungen bereit.
Der bevorzugte Wirkstoff der Arzneimittel zur lokalen Anwendung der Erfindung besteht aus Melatonin selbst. Unter den chemischen homologen Verbindungen, die zur Herstellung von Arzneimitteln gemäß der Erfindung verwendet werden können, kann die Klasse von Verbindungen aufgeführt werden, die aus der Klasse, bestehend aus Melatonin, 5-Methoxytryptamin, 5-Methoxytryptophan, 5-Methoxytryptophol, 5-Methoxyindol-3-essigsäure und 6-Hydroxymelatonin, ausgewählt sind.
Der am meisten bevorzugte Wirkstoff ist Melatonin selbst, mit der Formel:
Diese Verbindungen können durch synthetische Prozesse, allgemeine Herstellungsverfahren erhalten werden, die von denen abgeleitet werden können, die von J. SZMUSZKOVlCZ "Synthesis of N-acetyl-5-methoxy-tryptamin", J. Org. Chem. 25, 857 (1960), von J. SUPNIEWSKl et al., "Synthesis of melatonin (5-methoxy-N-acetyltryptamin)", veröffentlicht in Bull. Acad. Polon. Sci. Ser. Biol. 8, S. 479-481, 1960, oder von MASHKOVSKY et al. in Farmakol. Toksikol. 26, Nr. 1, 10, 1963 veröffentlicht wurden, wobei die Verfahren natürlich in jedem Fall an die spezielle, gesuchte Verbindung angepaßt sind.
Die Bezeichnung "Melatonin" wird nachstehend zur Bezeichnung sowohl des eigentlichen Melatonins als auch deren chemisch homologer Verbindungen oder Derivate verwendet, die auf ähnliche Art und Weise wirken und wie vorstehend definiert sind.

Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen

In einer ersten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt das Arzneimittel in einer für Menschen zur lokalen Anwendung geeigneten Form vor. Vorteilhafterweise liegt dieses Arzneimittel in Form einer Creme, Salbe oder Lotion oder einer weiteren kosmetischen, äußerlich anwendbaren Flüssigkeit vor. Ein solches Arzneimittel ist dann für die Vorbeugung, Abschwächung oder Heilung von Akne oder für die Konditionierung der Haut zur Verbesserung ihres Aussehens und ihrer Architektonik von besonderem Nutzen.
Akne ist eine allgemeine entzündliche Erkrankung der Talgdrüsen, die durch Mitesser, Papeln, Pusteln, entzündete Knötchen, oberflächliche, mit Eiter gefüllte Zysten und in extremen Fällen durch Kanäle bildende und stark entzündete, manchmal eitrige Beutel charakterisiert ist. Seine Pathogenese ist komplex; eine Wechselwirkung zwischen Hormonen, Verhornung, Talg und Bakterien bestimmt auf irgendeine Weise den Verlauf und die Schwere der Erkrankung. Die allgemeine Form von Akne ist ein Merkmal des Jugendalters bei beiden Geschlechtern, und Androgen scheint der wesentliche Faktor zu sein, der durch Anregung der Talgdrüs en wirkt. Die Akneläsionen überwiegen im Gesicht, treten jedoch gewöhnlich auch auf dem Nacken, der Brust, dem oberen Rücken und den Schultern auf.
Die Arzneimittel gemäß der vorliegenden Erfindung können insbesondere für die Bekämpfung der einfachen, unkomplizierten Akne, wie Akne vulgaris, verwendet werden. Akne vulgaris ist eine Erkrankung, die den Ausbruch von Papeln und Pusteln auf entzündlicher Basis umfaßt. Die Erkrankung tritt in erster Linie während der Pubertät und des Jugendalters auf Grund eines übermäßig aktiven Talgsystems auf, von dem man annimmt, daß es durch die hormonale Wirksamkeit beeinflußt wird.
Die weiteren Komponenten solcher Arzneimittel können die üblichen sein. Es ist vorteilhaft, Arzneimittel zu verwenden, in denen Melatonin mit einer lipophilen Substanz vereinigt ist, und beide in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst sind. Zum Beispiel können die zu Melatonin homologen Verbindungen in Form einer Lösung in einem Wasser-Ethanol-Gemisch verwendet werden, das 10 % bis 30 % v/v oder mehr Ethanol enthält. Die Menge der Wirkstoffe kann jedoch mehr oder weniger von den speziellen, zu behandelnden Erkrankungen und dem benötigten Grad der Behandlung abhängen.
Die Arzneimittel für die Bekämpfung von Akne und Seborrhoe oder für die Konditionierung von Haut können ebenfalls zusätzlich zu den kosmetischen Anwendungen, die hier vor stehend aufgeführt wurden, in einer therapeutischen Umgebung oder Anwendung verwendet werden. Insbesondere kann das Arzneimittel der Erfindung, ob lokal oder regional in Form einer Creme, Salbe oder Lotion oder einer weiteren Form des Arzneimittels verwendet, für die Vorbeugung oder Behandlung einer durch Androgen oder Arzneistoffe induzierten Akne oder Seborrhoe verwendet werden, zum Beispiel bei Patienten, die einer androgenen Hormontherapie bei einer Krebsbehandlung unterzogen werden.
Ferner kann Melatonin allein oder in Verbindung mit Östrogenen zur äußeren Anwendung verwendet werden, um die äußere oder endogene Östrogenwirkung auf die Haut für die Vorbeugung und Behandlung von Akne oder Seborrhoe oder für kosmetische Wirkungen, bezogen auf die Verbesserung der Architektonik und physischen Erscheinung alternder Haut, zu verstärken.
Die wichtigste Verwendung von Melatonin, allein oder in Verbindung mit Östrogenen, ist während des Jugendalters, wenn die Fettigkeit der Haut und das Verstopfen der Talgdrüsen zu Akne vulgaris und Seborrhoe führen. In einer anderen Ausführungsform, allein oder in Verbindung mit Östrogen, bei Frauen vor oder nach der Menopause, wobei die Trockenheit und die Abnahme der Hautarchitektonik auf die Östrogenabnahme zurückgeführt wurden. Die Östrogene können einzeln oder in Kombination mit Melatonin angewendet werden.
Eine weitere Verwendung für Melatonin, allein oder in Verbindung mit Östrogen, ist die direkte Anwendung auf die Vaginalschleimhaut zur Wiederherstellung der Beschaffenheit und Sezernierungskapazität der atrophischen Geschlechtshaut in der Vagina.
Die lokale Anwendung von Melatonin allein oder in Verbindung mit Östrogen (orale oder parenterale Verabreichung) verbessert die Hautarchitektonik (Elastizität und Vaskularität), die von der mit der Östrogenabnahme während des Alterns in Zusammenhang gebrachten Atrophie abhängig ist.
Was auch immer die Verwendung des Arzneimittels zur lokalen Anwendung oder der Lotion ist, die Konzentration des Wirkstoffes darin sollte zur Bereitstellung einer guten lokalen Absorption der Wirkstoffe ausreichen.
Der Mechanismus der lokalen Wirkung von Melatonin basiert auf den Beobachtungen, daß es eine lokale Zunahme der Bindungsaktivität des Östrogenrezeptors hervorruft und daß es die Testosteronwirkung auf die Haut durch Verstärkung der lokalen Östrogenwirkung verbessern kann,
Im Hinblick auf das vorstehende kann die Ursache von Akne vulgaris und Seborrhoe (erhöhte Talgbildung, fettige Haut) einem Überschuß an Testosteron oder verwandten androgegen Hormonen zugeschrieben werden. Die gegenwärtige Behandlung von Akne vulgaris umfaßt die lokale oder systemische Anwendung von Mitteln, die Östrogen bereitstellen oder die Testosteronbildung unterdrükken.
Eine geeignete Zubereitung gegen Akne kann folgendes umfassen:
10 % Melatonin in einer farblosen, fettfreien Lotion, die Wasser, Aluminiumhydroxid, Isopropylstearat, PEG-100-Stearat, Glycerylstearat, Cetylalkohol, Glycereth-26, Isocetylstearat, Glycerin, Dimethiconcopolyol, Natriumcitrat, Zitronensäure, Methylparaben, Propylparaben und Duftstoff enthält. Die Zubereitung, unter der die vorteilhaften Wirkungen sind, die die Zubereitung bereitstellt:
1.) unterstützt die Heilung und Vorbeugung von Aknepickeln. Melatonin trocknet Akne verursachende Bakterien aus, tötet sie ab und hilft, neuen vorzubeugen.
2.) unterstützt die Absorption von überschüssigem Hautfett, das häufig mit Schönheitsfehlern durch Akne verbunden ist. Die Zubereitung enthält bevorzugt Aluminiumhydroxid oder andere ähnliche Substanzen, wie Bentonit, das ein spezieller fettabsorbierender Inhaltsstoff ist, der der Lotion die Absorption von mehr überschüssigem Hautfett ermöglicht als Melatonin allein.
3.) unterstützt ein frisches Aussehen der Haut. Die zusätzliche Fettabsorption unterstützt ein weniger fettiges, natürlicheres Aussehen der Haut. Wenn gewünscht, kann die Zubereitung auch Schwefel und/oder Resorcin oder weitere bekannte Wirkstoffe für die Unterstützung der Heilung von Aknepickeln enthalten.
Die folgenden Veröffentlichungen beschreiben die verschiedenen Verfahren zur Behandlung der Akneerkrankung:
- C.R. DARLEY et al., mit dem Titel: "Circulating testosterone, sex hormone binding globulin and prolactin in women with late onset or persistent acne vulgaris". Br. J. Dermatology 106: 517-522.
- G.S. GlNSBERG et al. (1981), mit dem Titel: "Androgen abnormalities in acne vulgaris". Acta Dermatovener 61: 431-434.
- R. PALATSI et al. (1978), mit dem Titel: "Treatment of acne with cyproterone acetate and ethenyl estradiol". Acta Dermatovener 58: 449-454.
- J.H. CHERK (1980), mit dem Titel: "Improvement of intractable acne in man following testosterone suppression using danazol". Cutis 26: 393-394.
- J.B. SCHMIDT, J. SPONA (1983), mit dem Titel: "Hormone receptors in normal skin and acne". Endocrinologica Experimentalis 17: 137-144.
- J. ZABEL, mit dem Titel: "Uptake of ³H-testosterone in the skin of healthy women and in the skin of patients with acne vulgaris". Acta Histochem. 64: 243-248.
Wie früher aufgeführt, zeigte sich, daß Melatonin eine direkte Wirkung auf den Metabolismus der Steroide in peripheren Organen, wie Eiers tock, Hoden, Nebennieren und Prostata besitzt. Somit kann seine Wirkung auf die Haut in der Anderung des Metabolismus der Androgene in der Haut bestehen, d .h. in der Blockierung der auf die Talgdrüsen und Haarfollikel gerichteten Testosteronwirkungen. In einer anderen Ausführungsform kann Melatonin seine therapeutische Wirkung durch eine Zunahme der Östrogenrezeptoren in der Haut und in den seborrhoischen Drüsen entfalten.
Melatonin kann die Haut durch eine Zunahme ihrer Fähigkeit, auf Östrogen zu antworten, durch eine Zunahme der Östrogenrezeptoren in der Haut oder durch eine Verminderung der Androgenantwort feminieren.
Die Wirkung von Östrogen als Hautkonditionierer wird durch die lokale Melatoninwirkung bei der Modulation der Zunahme der Östrogenrezeptoren erhöht, Somit wird die Melatoninwirkung auf die alternde Haut von Frauen nach der Menopause oder von alternden Männern durch die Erhöhung der lokalen Östrogenwirkungen vermittelt. Dies ist sowohl bei der Wiederherstellung der kosmetischen Hautbeschaffenheit (Feuchtigkeit, Gefäßreichtum, Elastizität) als auch bei der Wiederherstellung der lokalen Antwort des Vaginalepithels auf Östrogen von Nutzen.
Noch allgemeiner können die Arzneimittel der Erfindung (entweder in Form von Lotionen, Cremes oder Salben) für die Aufrechterhaltung eines guten Hautzustandes oder für die Regeneration der Haut, im besonderen bei der alternden Bevölkerung, verwendet werden. Die Verabreichung oder die Verwendung von Melatonin ermöglicht besonders die Wiederherstellung der Hautfunktionen, umfassend die Elastizität und den Feuchtigkeitsgehalt. Ganz allgemein ist Melatonin geeignet, Körpergerüche durch Veränderung der Talgabsonderungen zu regulieren, die Hautfeuchtigkeit und alle Schlüsselfaktoren aufrechtzuerhalten, die mit den an der zum Teil für die sexuelle Anziehungskraft maßgeblichen Talgabsonderung beteiligten Hormonen verknüpft sind. Die Erfindung umfaßt im besonderen Parfümzusammenset zungen, Deodorants oder Toilettenartikel, denen Melatonin zugesetzt sind.
Im Hinblick auf die Anwendung von Melatonin zur Regulierung der Körperbehaarung ist die Verwendung von Arzneimitteln vorteilhaft, in denen Melatonin mit einer lipophilen Substanz vereinigt ist, und beide in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst sind. Die zu Melatonin homologen Verbindungen werden zum Beispiel in Form einer Lösung in einem Wasser-Ethanol-Gemisch verwendet, das 10 % bis 30 % v/v oder mehr Ethanol enthält. In einer anderen Ausführungs form kann es als Creme oder Salbe verabreicht werden. Die Menge der Wirkstoffe in dem Arzneimittel kann jedoch mehr oder weniger von den speziellen, zu behandelnden Erkrankungen und dem benötigten Behandlungsgrad abhängen.
Eine zweite Ausführungsform der Erfindung betrifft Arzneimittel, die eine wirksame Melatoninmenge enthalten, die mit einem Träger vereinigt ist, der das Arzneimittel zur äußeren Anwendung für die Vorbeugung von Haarausfall oder für die Haarregeneration bis zu dem Grad geeignet macht, bei dem die Haarwurzeln oder -follikel noch nicht völlig degeneriert oder tot sind. Das heißt Haarfollikel, die noch in der Lage sind, das Haarwachstum aufrechtzuerhalten und die verjüngt werden können. Tatsächlich wurde gefunden, daß der endgültige Haartod häufig etwa 3 oder 4 Jahre nach dem eigentlichen Ausfall eintritt. Daher kann unter solchen Umständen sogar erneutes Wachstum von Haar, das noch nicht tot ist, beobachtet werden. Die weiteren Komponenten solcher Arzneimittel können die üblichen sein. Es ist vorteilhaft, Arzneimittel zu verwenden, in denen Melatonin mit einer lipophilen Substanz vereinigt ist, und beide in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst sind. Die zu Melatonin homologen Verbindungen werden zum Beispiel in Form einer Lösung in einem Wasser-Ethanol-Gemisch verwendet, das 10 % bis 30 % v/v oder mehr Ethanol enthält. Die Menge der Wirkstoffe in dem Arzneimittel kann jedoch mehr oder weniger vom Patienten, den Erkrankungen der Kopfhaut und der gewünschten Wirkung abhängen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Arzneimittel für die Haarregulation oder Haarregeneration, zusätzlich zu den vorstehend aufgeführten kosmetischen Verwendungen, auch in einer therapeutischen Umgebung oder Anwendung verwendet werden. Im besonderen kann das Arzneimittel der Erfindung, ob in Form einer Lotion oder in einer anderen Arzneimittelform, auch für die Vorbeugung oder Behandlung von durch Arzneimittel verursachter oder toxischer Alopecie verwendet werden, zum Beispiel bei Patienten, die einer androgenen Hormontherapie oder Krebstherapie unterzogen werden, die, wie allgemein bekannt, häufig einen zeitweiligen, vollständigen Haaraus fall verursacht. Die äußere Melatoninanwendung verringert dann nicht nur die durch Arzneimittel verursachte Alopecie sondern begünstigt auch die Genesung des Haares, wenn die betreffende Therapie vorbei ist.
Toxische Alopecie kann von dem Symptom der Haarlosigkeit bei Männern unterschieden werden. Toxische Alopecie ist in der Regel zeitlich begrenzt und kann einer schweren, oft fieberhaften Erkrankung folgen. Sie kann auch bei Myxödem, Hypopituitarismus, im Anschluß an eine Schwangerschaft und bei einigen Arzneistoffen auftreten. In solchen Fällen tritt eine Degeneration der Haarfollikel auf, die, wenn sie nicht angeregt oder verjüngt werden, zu einem bleibenden Verlust der Haarfollikel führt.
Was auch immer die Verwendung des Arzneimittels zur äußeren Anwendung oder der Lotion ist, die Konzentration des Wirkstoffes darin sollte für die Bereitstellung einer guten lokalen Absorption des Wirkstoffes ausreichen. Es wird angenommen, daß so angewendetes Melatonin eine lokale Zunahme der Bindungsaktivität des Östrogenrezeptors hervorruft und auch das lokale Testosteron neutralisiert.
Die lokale Anwendung bei einer wesentlichen Anzahl von Personen, die eine Melatoninlotion äußerlich auf dem Kopf anwendeten, führte zu einem vollständigen Abbruch des Haarausfalls, den sie zuvor erlitten. Es erwies sich auch, daß Melatonin in ihnen als Regulator der Talgdrüsen wirkte.
Vor der vorliegenden Erfindung gab es keine klinischen Versuche oder Laborversuche hinsichtlich der lokalen Anwendung von Melatonin auf Hautbereiche.
Die folgenden Versuche wurden unter Verwendung von zehn männlichen Patienten, die an Haarausfall und Kahlheit litten, und einer Zubereitung durchgeführt, die Melatonin in einer Konzentration von 1 mg/ml in 30 %igem Ethylalkohol enthielt.
Die Melatoninlösung (Fluka AG, Buchs, Schweiz) wurde mit 1 mg/ml in 30 %igem Ethylalkohol hergestellt. Die Lösung wurde in einer dunklen Flasche bei 4ºC aufbewahrt. Die Stabilität des Melatonins in der Lösung wurde regelmäßig durch HPLC kontrolliert, und im Laufe von drei Monaten wurden kein Abbau oder Veränderungen beobachtet.
Eine Gruppe von zehn kahl werdenden Männern mit unterschiedlichem Grad des Haarausfalls, mit tierischer Hautschuppe und fettiger Talgabsonderung der Kopfhaut, im Alter von 30 bis 50 Jahren wurden täglich am Abend (18 bis 22 Uhr) durch äußere Anwendungen von Melatonin behandelt, wobei die kahl werdenden Bereiche, kombiniert mit einer leichten, fünfminütigen Massage der Kopfhaut, mit Melatoninlösung benetzt wurden. Man ließ die Lösung trocknen und über Nacht wirken. Die Behandlung wurde zwei Wochen lang fortgesetzt und anschließend mit Intervallen von drei Tagen, zweimal pro Woche für weitere drei Monate fortgesetzt.
Die Wirkung von Melatonin auf das Kopfhaar war wenige Tage nach dem Beginn seiner äußeren Anwendung offensichtlich. Zuerst nahm der Haarausfall ab und hörte anschließend vollständig auf und wurde dauerhaft beseitigt. Dünner werdendes, sprödes, brüchiges Haar in kahl werdenden Bereichen wuchs kräftig und wurde mit gesundem normalem Haar in den Bereichen identisch, in denen das Haarwach stum aufrechterhalten wurde. Völlig kahle Bereiche jedoch, wo das Haar eine lange Zeit (Jahre) ausgefallen war, zeigten keine Regeneration des Haarwachstums. In den mit Melatonin behandelten Bereichen verschwanden auch tierische Hautschuppe, Epitheldesquamation und übermäßige Talgabsonderung vollständig, und die Kopfhaut zeigte ein sauberes, gesundes und elastisches Aussehen. Die Haarpigmentierung war offensichtlich nicht betroffen. Weißes, ergrauendes Haar oder schwarzes Haar behielt seine ursprüngliche Farbe. Wurde die Behandlung zwei Wochen lang unterbrochen, wurde ein schwacher Haarausfall beobachtet, der durch weitere Fortsetzung der Melatoninanwendung sofort aufgehoben wurde. Keine signifikanten oder beunruhigenden, lokalen oder allgemeinen toxischen Nebenwirkungen bei der äußeren Verabreichung von Melatonin wurden fünf Monate nach dem Beginn der Versuche beobachtet.
Sogar bei langzeitiger Verabreichung per os mit sehr hohen Dosen erwies sich Melatonin besondererweise als frei von Toxizität. Somit stellt die äußere Anwendung von Melatonin keine Gefahr dar, wenn man bedenkt, daß die Melatoninsezernierung der Zirbeldrüse bei Menschen ein normaler, physiologischer Vorgang mit typischer Nacht-Tag-Periodizität ist.
Diese Wirksamkeit von Melatonin auf die Wiederherstellung und die Erhaltung des Wachstums des Kopfhaares stellt somit bei Menschen, die an toxischer Alopecie leiden, eine wirksame "physiologische" Prophylaxe und Therapie des Syndroms der Glatzenbildung dar.
Obwohl die Erfindung in erster Linie die lokale Anwendung von Melatonin betrifft, gilt es als vereinbart, daß die lokale Behandlung mit oraler oder parenteraler Verabreichung von Melatonin gemäß den vorliegenden, medizinischen Indikationen, abhängig von dem Patienten und der Schwere der zu behandelnden Erkrankung, kombiniert werden kann.
Beispielsweise können nur durch Beispiele relative Konzentrationen von 10&supmin;&sup4; bis 1 Gew.-% des Melatonins oder der Melatoninderivate in Lotionen oder anderen flüssigen Lösungen, von 10&supmin;&sup4; bis 1 Gew.-% in Arzneimitteln in Form von Salben aufgeführt werden. Weitere geeignete pharmazeutische Träger, die in der Erfindung verwendet werden können, sind in F.W. Martin et al., "Remington's Pharmaceutical Sciences", 14. Ausg., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1965 beschrieben.
Im allgemeinen ist es vorteilhaft, die Arzneimittel der Erfindung am Abend und vor dem Schlafengehen anzuwenden oder zu verwenden, wenn die endogene Melatoninbildung auf einen niedrigeren Spiegel herabgesetzt ist. Dies ist jedoch keine einschränkende Bedingung für die Verwendung der Melatoninarzneimittel.
Wird die orale Verwendung betrachtet, reichen wirksame, tägliche Dosen dennoch von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg/Tag, wobei die festen, oral verabreichbaren Arzneimittel entsprechend umfaßt werden.
Die folgenden Referenzen betreffen zusammen mit weiteren Referenzen, die vorstehend aufgeführt sind, Untersuchungen an verschiedenen Tieren bezogen auf die Behandlung verschiedener Erkrankungen, und es wird auf sie hier Bezug genommen.

REFERENZEN

- Blask, D.E.: The pineal and oncostatic gland? In: The Pineal Gland. Hrsg. R.J. Reiter, Raven Press, New York, 1984, S. 276- 277.
- Bubenik, G.J.: Shift of seasonal cycle in white-tail deer by oral administration of melatonin. J. Exp. Zool. 225: 155-156, 1983.
- Burns, J.K.: Administration of melatonin to non-human primates and to woman with breast carcinoma. J. Physiol. 229: 38-39, 1973.
- Danforth, J.R., Tamarkin, L., Do, R., Lippman, E.: Melatonin induced increase in cytoplasmic estrogen receptor activity in hamster uteri. Endocrinology 113: 81-85, 1983.
- Danforth, D.N., Jr., Tamarkin, L., Lippman, M.E.: Melatonin increases estrogen receptor binding activity of human breast cancer cells. Nature 305: 323-325, 1983.
- Fiske, V.M., Parker, K.L., Ulmer, R.A., Hoonow, H., Aziz, N.: Effect of melatonin alone or in combination with human chorionic gonadotropin or ovine luteinizing hormone on the in vitro secretion of estrogens on progesterone by granulosa cells of rats. Endocrinology 114: 407-410, 1984.
- Heath, H.W., Lynch, G.R.: Intraspecific differences for melatonin-induced reproductive regression and the seasonal molt in peromyscus leucopus. Gen and Comp. endocrinol. 48: 289 - 295, 1982.
- Horst, H-J., Buck, A., Adam, K-U.: Orally administered melatonin stimulates the 3 alpha/beta hydroxy steroid oxidoreductase but not the 5 alpha reductase in the ventral prostate and seminal vesicles of pinealectomized rats. Experientia 38: 968- 970, 1982.
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- Houssay, A.B., Pazo, J.H., Epper, C.E.: Effects of the pineal gland upon the hair cycles in mice. J. Invest. Dermatol. 47: 230-234, 1966.
- Moeller, H., Koz, A., Rodl, W., Frick, H-J., Gupta, D.: Role of pineal gland in the regulation of prostatic androgen receptors in pubertal and mature rats. Res. Exp. Med. 183: 157-165, 1983.
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- Petterborg, L.J., Reiter, R.J.: Effect of photoperiod and subcutaneous melatonin implants an the reproductive status of adult white footed mice (percomycus Ieucopus). U. Androl. 2: 222-224, 1981.
- Raikhlin, N.T., Kvetnoy, I.M., Tolkachev, V.N.: Melatonin may be synthesized in enterochromaffin cells. Nature 225: 344-345, 1975.
- Ralph, C.L.: Melatonin production by extra-pineal tissues. Adv. in the biosciences. Hrsg.
- Rose, J., Stormshak, F., Oldfield, J., Adair, J.: Introduction of winter fur growth in mink (mustela vison) with melatonin. J. Animal Sci. 58: 57-61, 1984.
- Smythe, G.A. Lazaru s, L.: Growth hormone response to melatonin in man. Science, 184: 1373-1374, 1974.
- Stetson, M.H., Rollag, M.D., Watson-Whitmyre, M., Tate-Ostroff, B.: The effect of daily injections and constant release implants of melatonin on the endogenous pineal rhythm in golden hamsters. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 174: 119-122, 1983.
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- Stetson, M.H., Watson-Whitmyre, M.: Physiology of the pineal and its hormone melatonin in animal reproduction in rodents. In: The Pineal Gland, Hrsg. R.J. Reiter, Raven Press, New York, 1984, S. 109-153.
- Tamarkin, L., Baird, C.J., Almeida, O.F.X.: Melatonin: A coordinating signal for mammalian reproduction. Science 227: 714- 720, 1985.

Claims

1. Arzneimittel zur äußeren Anwendung für die Konditionierung von menschlicher Haut zur Verbesserung ihrer kosmetischen und physischen Erscheinung in Form einer Creme, Salbe, Lotion oder anderen kosmetischen Flüssigkeit, außer Lösungen in Wasser oder wäßrigen injizierbaren Lösungen, umfassend einen Wirkstoff und einen Träger, der für die äußere Anwendung auf einer menschlichen Hautstelle geeignet ist, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus

- Melatonin,

-5-Methoxytryptamin,

-5-Methoxytryptophan,

-5-Methoxytryptophol,

-5-Methoxyindol-3-essigsäure, und

-6-Hydroxy-melatonin

ausgewählt ist.

2. Verwendung eines in Anspruch 1 aufgeführten Wirkstoffs zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 1, das zur Behandlung eines an Akne, wie Akne vulgaris, leidenden menschlichen Patienten geeignet ist und in dem der Träger ein pharmazeutisch verträglicher Träger ist.

3. Verwendung eines in Anspruch 1 aufgeführten Wirkstoffs zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 1, das für die Seborrhoe-Bekämpfung geeignet ist und in dem der Träger ein pharmazeutisch verträglicher Träger ist.

4. Verwendung eines in Anspruch 1 aufgeführten Wirkstoffs zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Verminderung von übermäßigem Haarausfall oder zur Verwendung für die Haarregeneration bei Menschen, deren Haarfollikel nicht degeneriert sind und zum Wachsen gebracht werden können.

5. Verwendung eines in Anspruch 1 augeführten Wirkstoffs zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Vorbeugung oder Behandlung von durch Arzneimittel verursachter oder toxischer Alopecie.

6. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, wobei der Wirkstoff Melatonin ist.

7. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, wobei der Wirkstoff in einer Konzentration im Bereich von 10&supmin;&sup4; bis 1 Gew.-% vorhanden ist.

8. Arzneimittel oder Verwendung nach den Ansprüchen 6 und 7, wobei Melatonin in einer Konzentration im Bereich von 10&supmin;&sup4; bis 1 Gew.-% vorhanden ist.

9. Verwendung eines Wirkstoffs ausgewählt aus

- Melatonin,

-5-Methoxytryptamin,

-5-Methoxytryptophan,

-5-Methoxytryptophol,

-5-Methoxyindol-3-essigsäure, und

-6-Hydroxy-melatonin

zur Herstellung eines Arzneimittels zur äußeren Anwendung für die Konditionierung von menschlicher Haut zur Verbesserung ihrer kosmetischen und physischen Erscheinung nach Verabreichung an einen Menschen.

10. Verwendung nach Anspruch 9 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung eines an Akne leidenden Patienten geeignet ist.

11. Verwendung nach Anspruch 9 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Seborrhoe-Bekämpfung geeignet ist.

12. Verwendung nach Anspruch 9 zur Herstellung eines Arzneimittels, das die Verminderung von übermäßigem Haarausfall herbeiführt oder für die Haarregeneration bei Menschen, deren Haarfollikel nicht degeneriert sind und zum Wachsen gebracht werden können, geeignet ist.

13. Verwendung nach Anspruch 9 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Vorbeugung oder Behandlung von durch Arzneimittel verursachter oder toxischer Alopecie verwendbar ist.

14. Verwendung nach einem der Ansprüche 9 bis 13, wobei der Wirkstoff Melatonin ist.

15. Verwendung nach einem der Ansprüche 9 bis 14, wobei das Arzneimittel eine Lotion, Lösung, Salbe oder Creme ist, das Melatonin in einer Konzentration im Bereich von 10&supmin;&sup4; bis 1 Gew.-% enthält.

16. Verwendung eines Wirkstoffs ausgewählt aus

- Melatonin,

-5-Methoxytryptamin,

-5-Methoxytryptophan,

-5-Methoxytryptophol,

-5-Methoxyindol-3-essigsäure, und

-6-Hydroxy-melatonin

zur Herstellung eines Arzneimittels für die Verwendung in Menschen zur Verminderung von übermäßigem Haarausfall, zur Haarregeneration, wo die Haarfollikel nicht degeneriert sind und zum Wachsen gebracht werden können, oder zur Vorbeugung oder Behandlung von durch Arzneimittel induzierter oder toxischer Alopecie.

17. Verwendung eines Wirkstoffs ausgewählt aus

- Melatonin,

-5-Methoxytryptamin,

-5-Methoxytryptophan,

-5-Methoxytryptophol,

-5-Methoxyindol-3-essigsäure, und

-6-Hydroxy-melatonin

zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in der Behandlung von Akne bei Menschen.

18. Verwendung nach Anspruch 16 oder 17 zur Herstellung eines Arzneimittels, das oral an Menschen verabreichbar ist.

19. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 oder 17 zur Herstellung eines Arzneimittels, das parenteral an Menschen verabreichbar ist.