JP6200267B2 - 5αレダクターゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
[1]コンブ仮根部またはその抽出物を有効成分として含有する、5αレダクターゼ阻害剤;
[2]5αレダクターゼがI型またはII型である、上記[1]記載の5αレダクターゼ阻害剤;
[3]該抽出物が水抽出物または有機溶媒抽出物である、上記[1]または[2]記載の5αレダクターゼ阻害剤;
[4]有機溶媒に、エタノール、クロロホルム、ベンゼン、酢酸エチルおよび/またはn−ヘキサンが含まれる、上記[3]記載の5αレダクターゼ阻害剤;
[5]コンブ仮根部またはその抽出物を有効成分として含有する、皮膚疾患および/または前立腺疾患を予防および/または治療するための医薬組成物;
[6]該皮膚疾患がニキビである、上記[5]記載の医薬組成物;
[7]該前立腺疾患が前立腺肥大症である、上記[5]記載の医薬組成物;および
[8]コンブ仮根部抽出物の調製方法であって、コンブ仮根部を溶媒を用いて抽出し、濾過し、次いで、濾液を濃縮することを含む、方法
を提供するものである。
[9]治療が必要な患者に、治療上有効量のコンブ仮根部またはその抽出物を投与することを特徴とする5αレダクターゼの阻害方法;
[10]5αレダクターゼ阻害剤を製造するための、コンブ仮根部またはその抽出物の使用;および
[11]5αレダクターゼの阻害に使用するための、コンブ仮根部またはその抽出物を含有する医薬組成物
を提供するものである。
また、コンブ仮根部の抽出物を用いることにより、これまでのコンブ仮根部自身による育毛、発毛作用による男性型脱毛症の治療効果を効果的に向上できることが期待できる。
5αレダクターゼは、テストステロンを還元反応によってアンドロゲン受容体により親和性の高い活性型男性ホルモンである5α−ジヒドロテストステロン(5α−DHT)に代謝する(化1)。5αレダクターゼは、男性ホルモンの作用を調節する酵素として機能することが報告され(R. Ge, D.O. Hardy, J.F. Catterall and M.P. Hardy, Opposing Changes in 3α-Hydroxysteroid Dehydrogenase: Oxidative and reductive activities in rat leydig cells during pubertal development. Biol. Reproduct., 60, 855 (1999))、そして、5α−DHTは、アンドロゲン受容体との結合を介して、精子の形成や性の分化など様々な生理作用を示す一方で、前立腺肥大や前立腺がんなどの前立腺疾患、ニキビおよび男性型脱毛症の憎悪因子として機能することが報告されている(D.W. Russell, J.D. Wilson, Steroid 5α-reductase: Two genes/two enzymes, Annu. Rev. Biochem. 63, 25 (1994); R. Ge, D.O. Hardy, J.F. Catterall and M.P. Hardy, Opposing Changes in 3α-Hydroxysteroid Dehydrogenase: Oxidative and reductive activities in rat leydig cells during pubertal development. Biol. Reproduct., 60, 855 (1999); J.D. Wilson, The pathogenesis of benign prostatic hyperplasia, Am. J. Med., 68, 745 (1980); D.J. Tindall and R.S.Rittmaster, The rationale for inhibiting 5α-reductase isoenzymes in the prevention and treatment of prostate cancer, J. Urology, 179, 1235 (2008); 日本香粧品科学会誌, 21(3), 200-202 (1997))。そのため、5α−DHTの生成に関与する5αレダクターゼは、皮膚疾患および/または前立腺疾患との関連が示唆される物質であり、特に、ニキビおよび前立腺肥大症の発症および/または進行に深く関与するものである。したがって、5αレダクターゼを阻害する作用が見出されたコンブ仮根部およびその抽出物は、皮膚疾患および/または前立腺疾患の予防および/または治療のための、副作用の少ない医薬組成物の有効成分として有用である。
コンブ仮根部抽出物の調製
コンブ仮根部粉末(商品名:ガニアシ粉末、カイゲンファーマ株式会社製)100gを、各種溶媒800mlを用いて、25℃、24時間の条件下で抽出した後、ガラス濾過器(G3、株式会社三商社製)にて濾過し、濾液を減圧下で濃縮した後、それぞれ表1に示す量(g)および性状の抽出物を得た。
5αレダクターゼI型に対する阻害効果の検討
1.ラット肝ミクロソーム画分の調製
10週令のJcl:Wistar雄性ラットをエーテル麻酔下、断頭、放血し、肝臓を摘出した。摘出肝臓を細断し、3倍容の1.15%KClおよび0.1mM EDTA含有3mMトリス−塩酸緩衝液(pH:7.4)を加え、氷冷下、Potter−Elvehjem型ホモジナイザー(アズワン株式会社製)を用いて25%ホモジネートを調製した。次いで、25%ホモジネートを4℃、9,000gで20分遠心し、得られた上清を、さらに4℃、105,000gで60分間遠心分離し、得られた沈殿を10mMリン酸緩衝液(pH:7.4)に懸濁し、5αレダクターゼI型が豊富に存在するミクロソーム画分を調製した。なお、タンパク質濃度は、ビシンコニン酸法(P.K.Smithm et al., Measurement of protein using bicinchoninic acid. Anal.Biochem., 150, 76, 1985)により定量した。
コンブ仮根部粉末およびコンブ仮根部の抽出物を用いて、下記の方法でインキュベート実験を行い、5αレダクターゼI型に対する阻害効果を測定した。
テストステロン(138.7μmol/l)を基質に各試料(100μg)を添加し、0.3Mスクロースおよび1mMジチオスレイトール含有40mMリン酸緩衝液(pH:7.0)200μlを加え、NADPHの最終濃度が1mMとなるように添加し、酵素源としてラット肝ミクロソーム画分(100μl、タンパク量40μg未満)を加え、37℃で30分間インキュベートした。インキュベート終了後、氷冷下、内標準物質を添加し、Bond Elut−C18(Agilent Technologies社製)に付し、精製水(5ml)および50%メタノール(5ml)で洗浄し、次いで、90%メタノール(5ml)で溶出した。溶媒を減圧留去した後、ヘプタフルオロブチリックアンハイドライド(50μl)を加えて30℃で10分間加温した。反応液を減圧留去した後、n−ヘキサン/酢酸エチル(3:1、500μl)を加え、シリカゲルカラム(30x8mm)に付し、n−ヘキサン/酢酸エチル(3:1、5ml)で溶出した。溶媒を減圧留去した後、30μlのアセトンに溶かし、その1μlを水素炎イオン化検出器が装着されたガスクロマトグラフ(Agilent Technologies 6890N、Agilent Technologies社製)に注入して測定した。
カラムは無極性のジメチルポリシロキサン系キャピラリカラム(DB−1、30mx0.25mm i.d.、Agilent Technologies社製)を用いた。カラム温度は170℃で3分間保持した後、5℃/分の割合で220℃まで温度を上昇し、次いで、3℃/分の割合で300℃になるようにプログラムした。キャリアーガスにはヘリウムを用い、線速度が39cm/秒となるように流量を調節した。
a’:ジヒドロテストステロンのピーク面積(試料添加)
b’:アンドロスタンジオールのピーク面積(試料添加)
c’:内標準物質のピーク面積(試料添加)
a:ジヒドロテストステロンのピーク面積(対照)
b:アンドロスタンジオールのピーク面積(対照)
c:内標準物質のピーク面積(対照)
5αレダクターゼII型に対する阻害効果の検討
1.ラット前立腺ミクロソーム画分の調製
10週令のJcl:Wistar雄性ラットをエーテル麻酔下、断頭、放血し、前立腺を摘出した。摘出前立腺を細断し、3倍容の0.3Mスクロースおよび1mMジチオスレイトール含有40mMリン酸緩衝液(pH:6.5)を加え、氷冷下、Potter−Elvehjem型ホモジナイザー(アズワン株式会社製)を用いて25%ホモジネートを調製した。次いで、ホモジネートを4℃、1,500gで20分遠心し、得られた上清を、さらに4℃、105,000gで60分遠心し、得られた沈殿を0.3Mスクロースおよび1mMジチオスレイトール含有40mMリン酸緩衝液(pH:7.5)に懸濁し、5αレダクターゼII型が豊富に存在するミクロソーム画分を調製した。なお、タンパク質濃度は、ビシンコニン酸法(P.K.Smithm et al., Measurement of protein using bicinchoninic acid. Anal.Biochem., 150, 76, 1985)により定量した。
コンブ仮根部粉末およびコンブ仮根部の抽出物を用いて、下記の方法でインキュベート実験を行い、5αレダクターゼII型に対する阻害効果を測定した。
テストステロン(138.7μmol/l)を基質に各試料(100μg)を添加し、0.3Mスクロースおよび1mMジチオスレイトール含有40mMリン酸緩衝液(pH:5.5)200μlを加え、NADPHの最終濃度が1mMとなるように添加し、酵素源としてラット前立腺ミクロソーム画分(100μl、タンパク量1.2mg未満)を加え、37℃で60分間インキュベートした。インキュベート終了後、氷冷下、内標準物質を添加し、Bond Elut−C18(Agilent Technologies社製)に付し、精製水(5ml)及び50%メタノール(5ml)で洗浄し、90%メタノール(5ml)で溶出した。溶媒を減圧留去した後、ヘプタフルオロブチリックアンハイドライド(50μl)を加えて30℃で10分間加温した。反応液を減圧留去した後、n−ヘキサン/酢酸エチル(3:1、500μl)を加え、シリカゲルカラム(30×8mm)に付し、n−ヘキサン/酢酸エチル(3:1、5ml)で溶出した。溶媒を減圧留去した後、30μlのアセトンに溶かし、その1μlをガスクロマトグラフに注入して測定した。ガスクロマトグラフィーの測定条件は、上記<ガスクロマトグラフィーの測定条件>と同様である。
阻害率は、試料を添加しない場合の反応率(対照)を100%(阻害率0%)とし、各試料を添加した際の反応率の減少を算出して、上記の阻害率計算式から求めた。なお、5αレダクターゼII型代謝物のピーク面積(量)はアンドロスタンジオールも含むものとする。
Claims (4)
- コンブ仮根部有機溶媒抽出物を有効成分として含有する、ニキビおよび前立腺肥大症からなる群から選択される疾患を予防および/または治療するための医薬組成物。
- 疾患がニキビである、請求項1記載の医薬組成物。
- 疾患が前立腺肥大症である、請求項1記載の医薬組成物。
- 有機溶媒が、エタノール、クロロホルム、ベンゼン、酢酸エチルまたはn−ヘキサンから選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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