JP5632619B2 - テストステロン‐５α‐レダクターゼ阻害剤 - Google Patents

Description

本発明は、新規なテストステロン‐５α‐レダクターゼ（以下５α‐レダクターゼと略す）阻害剤、育毛剤、ニキビ治療剤および前立腺疾患治療剤に関する。

従来より、男性型脱毛症の成因としては、（１）ホルモンのアンバランス説、（２）遺伝説、（３）血液循環不全説、（４）栄養説等が提唱されているが、毛の発生には男性ホルモンのテストステロンが重要な役割を演じていることが古くから示唆されている。すなわち、睾丸で生合成されたテストステロンは、頭部において毛包、皮脂腺等に存在する５α‐レダクターゼによりジヒドロテストステロンに転換される。このジヒドロテストステロンは、アデニルサイクラーゼの活性を著しく低下させて細胞内サイクリックＡＭＰレベルの低下をもたらす。その結果、毛および毛の周辺のエネルギー産生の低下とタンパク合成の抑制を誘起することにより男性型脱毛症が進行するものと考えられている。

また、テストステロンから５α‐レダクターゼによって生成するジヒドロテストステロンは、ニキビの発生や増悪に関与するものと考えられている（非特許文献１参照）。さらに、ジヒドロテストステロンの生成が高まると、前立腺肥大症、前立腺癌等の前立腺疾患が発症することも知られており、５α‐レダクターゼ阻害作用を有する薬剤によりジヒドロテストステロンの生成を抑制または阻害することができれば、前立腺疾患を予防し、治療することができると考えられる。

Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１１，６０９（１９７９）

従って、これらの疾患に対する有効な薬剤、特にジヒドロテストステロン生成抑制に基づく有効な薬剤の開発が望まれていた。

本発明者らは、上記課題の解決に向け鋭意検討を行った結果、キツネノマゴ科クロサンドラ属植物抽出物が優れた５α‐レダクターゼ阻害作用を有することを見出した。さらに、その抽出物を含有する薬剤が安全で安定であり、育毛効果とニキビ改善効果に優れていることを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明で用いられるキツネノマゴ科クロサンドラ属植物抽出物とは、一般にクロサンドラ・インフンディブリフォルミス（Ｃｒｏｓｓａｎｄｒａ ｉｎｆｕｎｄｉｂｕｌｉｆｏｒｍｉｓ）やクロサンドラ・プンゲンス（Ｃｒｏｓｓａｎｄｒａ Ｐｕｎｇｅｎｓ）等があり、広く販売されている。

本発明に用いるキツネノマゴ科クロサンドラ属植物抽出物とは、植物体の葉、茎、花、根等の植物体の一部又は全草から抽出したものである。好ましくは、植物体の葉、茎から抽出して得られるものが良い。その抽出方法は特に限定されず、例えば、加熱抽出したものであっても良いし、常温抽出したものであっても良い。

抽出する溶媒としては、例えば、水、低級アルコール類（メタノール、エタノール、１‐プロパノール、２‐プロパノール、１‐ブタノール、２‐ブタノール等）、液状多価アルコール（１，３‐ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン等）、アセトニトリル、エステル類（酢酸エチル、酢酸ブチル等）、炭化水素類（ヘキサン、ヘプタン、流動パラフィン等）、エーテル類（エチルエーテル、テトラヒドロフラン、プロピルエーテル等）が挙げられる。好ましくは、水、低級アルコール及び液状多価アルコール等の極性溶媒が良く、特に好ましくは、水、エタノール、１，３‐ブチレングリコール及びプロピレングリコールが良い。これらの溶媒は一種でも二種以上を混合して用いても良い。

上記抽出物は、抽出した溶液のまま用いても良く、必要に応じて、濃縮、希釈及び濾過処理、活性炭等による脱色、脱臭処理等をして用いても良い。更には、抽出した溶液を濃縮乾固、噴霧乾燥、凍結乾燥等の処理を行い、乾燥物として用いても良い。

本発明の５α‐レダクターゼ阻害剤、育毛剤あるいはニキビ治療剤全組成中の抽出物の配合量は抽出固形分として、０．００１〜１０重量％（以下単に％で示す）であればよく、より好ましくは０．０１〜５％である。０．００１％未満では本発明の目的とする効果が十分ではなく、一方上限を越えても、その増加分に見合った効果の向上は望みにくいものである。

また、本発明の育毛剤及びニキビ治療剤は抽出物の他に必要に応じて、添加剤及び育毛剤あるいはニキビ治療剤として慣用されている他の薬剤を本発明の効果を損なわない範囲で適宜配合することができる。添加剤としては、例えば、ヒノキチオール、塩化ベンザルコニウム、ヘキサクロロフェン、ウンデシレン酸等の抗菌剤、メントール等の清涼剤、高級脂肪酸、高級アルコール類、界面活性剤、香料、酸化防止剤、エタノール、精製水、保湿剤等が挙げられる。また、育毛剤として慣用されている他の薬剤としては、例えば、センブリエキス、アセチルコリン誘導体等の血管拡張剤、スウェルチノーゲン、ビタミンＥニコチン酸エステル、トウガラシチンキ、朝鮮ニンジン等を挙げることができ、これらを１種または２種以上使用することができる。さらに、ニキビ治療剤として慣用されている他の薬剤としては、例えば、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酢酸ヒドロコルチゾン等のステロイド剤、アスコルビン酸、塩酸ピリドキシン等のビタミン剤、アラントイン等の創傷治癒剤等を挙げることができ、これらを１種または２種以上使用することができる。

本発明の育毛剤は、外用剤として用いられるものであればその剤型については制限されるものではなく、例えば、ヘアトニック、ヘアローション、ヘアクリーム、ヘアコンディショナー、ヘアジェル、ヘアミスト、ヘアフォーム、シャンプー、リンス等が挙げられる。また、ニキビ治療剤についても、外用剤として用いられるものであればその剤型については制限されるものではなく、例えば、軟膏、液剤、貼付剤、噴霧剤等が挙げられる。また、本発明の５α‐レダクターゼ阻害剤は、経口にも適用でき、製剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、内服液剤等の剤型を挙げることができる。

本発明のキツネノマゴ科クロサンドラ属植物抽出物は、優れた５α‐レダクターゼ阻害効果、育毛効果及びニキビ治療効果を示した。また、前立腺疾患の治療にも有効である。

次に本発明を詳細に説明するため、実施例として本発明に用いる抽出物の製造例、本発明の処方例及び実験例を挙げるが、本発明はこれに限定されるものではない。実施例に示す配合量の部とは重量部を、％とは重量％を示す。

製造例１ クロサンドラ・インフンディブリフォルミスの熱水抽出物
クロサンドラ・インフンディブリフォルミス（Ｃｒｏｓｓａｎｄｒａ ｉｎｆｕｎｄｉｂｕｌｉｆｏｒｍｉｓ）の全草の乾燥物２０ｇに精製水４００ｍＬを加え、９５〜１００℃で２時間抽出した後、濾過し、その濾液を濃縮し、凍結乾燥してクロサンドラ・インフンディブリフォルミスの熱水抽出物を２．２ｇ得た。

製造例２ クロサンドラ・インフンディブリフォルミスの５０％エタノール抽出物
クロサンドラ・インフンディブリフォルミス（Ｃｒｏｓｓａｎｄｒａ ｉｎｆｕｎｄｉｂｕｌｉｆｏｒｍｉｓ）の全草の乾燥物１００ｇに５０％エタノール水溶液１Ｌを加え、常温で７日間抽出した後、濾過し、その濾液を濃縮乾固して、クロサンドラ・インフンディブリフォルミスの５０％エタノール抽出物を４．２ｇ得た。

製造例３ クロサンドラ・インフンディブリフォルミスのエタノール抽出物
クロサンドラ・インフンディブリフォルミス（Ｃｒｏｓｓａｎｄｒａ ｉｎｆｕｎｄｉｂｕｌｉｆｏｒｍｉｓ）の全草の乾燥物１００ｇにエタノール１Ｌを加え、常温で７日間抽出した後、濾過し、その濾液を濃縮乾固して、クロサンドラ・インフンディブリフォルミスのエタノール抽出物を３．９ｇ得た。

製造例４ クロサンドラ・インフンディブリフォルミスの５０％１，３‐ブチレングリコール抽出物
クロサンドラ・インフンディブリフォルミス（Ｃｒｏｓｓａｎｄｒａ ｉｎｆｕｎｄｉｂｕｌｉｆｏｒｍｉｓ）の全草の乾燥物２０ｇに５０％１，３‐ブチレングリコール水溶液４００ｍＬを加え、常温で７日間抽出した後、濾過し、クロサンドラ・インフンディブリフォルミスの５０％１，３‐ブチレングリコール抽出物を３８０ｇ得た。

製造例５ クロサンドラ・プンゲンスの熱水抽出物
クロサンドラ・プンゲンス（Ｃｒｏｓｓａｎｄｒａ Ｐｕｎｇｅｎｓ）の全草の乾燥物２０ｇに精製水４００ｍＬを加え、９５〜１００℃で２時間抽出した後、濾過し、その濾液を濃縮し、凍結乾燥してクロサンドラ・プンゲンスの熱水抽出物を２．５ｇ得た。

処方例１ ヘアローション
処方 配合量（部）
１．クロサンドラ・インフンディブリフォルミスの
熱水抽出物（製造例１） ０．２
２．ステアリン酸 ５．０
３．セチルアルコール ５．０
４．流動パラフィン ２．０
５．グリセリンモノステアレート １．３
６．ソルビタンモノオレート １．５
７．ポリオキシエチレン（１０）ソルビタンモノオレート ０．８
８．グリセリン ６．０
９．防腐剤 適量
１０．精製水にて全量を１００とする
［製造方法］成分２〜７を加熱溶解して混合し、７０℃に保ち油相とした。成分１および８〜１０を加熱溶解して混合し、７５℃に保ち水相とした。油相に水相を加え、かき混ぜながら冷却して製品とした。

処方例２ ヘアトニック
処方 配合量（部）
１．クロサンドラ・インフンディブリフォルミスの
エタノール抽出物（製造例３） ２．０
２．９５％エタノール ６０．０
３．グリセリン ２．０
４．精製水にて全量を１００とする
［製造方法］成分１を２に溶解し、成分３及び４を加え、十分撹拌混合し、製品とした。

比較例１ 従来のヘアトニック
処方例２において、成分１を精製水に置き換えたものを従来の製品とした。

処方例３ シャンプー
処方 配合量（部）
１．クロサンドラ・インフンディブリフォルミスの
５０％エタノール抽出物（製造例２） ０．１
２．アルキル硫酸トリエタノールアミン １８．０
３．ラウリン酸ジエタノールアミド ３．０
４．メチルセルロース ０．５
５．香料 適量
６．精製水にて全量を１００とする
［製造方法］成分６に成分４を均一に溶解した後、成分１及び２を加え、７０〜７５℃で加熱溶解した後、成分３を加え、冷却途中に成分５を加え３０℃まで冷却し製品とした。

処方例４ リンス
処方 配合量（部）
１．クロサンドラ・プンゲンスの熱水抽出物（製造例５） ０．１
２．ホホバ油 ０．０１
３．ベヘニルアルコール ３．０
４．１，３‐ブチレングリコール ５．０
５．塩化ジステアリルジメチルアンモニウム（７５％） ８．０
６．クエン酸 ０．０５
７．香料 適量
８．精製水にて全量を１００とする
［製造方法］成分１〜８を６０℃で溶解し、撹拌して３０℃まで冷却し製品とした。

処方例５ ニキビ治療用軟膏
処方 配合量（部）
１．クロサンドラ・インフンディブリフォルミスの
エタノール抽出物（製造例３） ２．０
２．クロサンドラ・インフンディブリフォルミスの
５０％１，３‐ブチレングリコール抽出物（製造例４） １．０
３．ポリオキシエチレンセチルエーテル（３０Ｅ．Ｏ．） ２．０
４．モノステアリン酸グリセリン １０．０
５．流動パラフィン ５．０
６．セタノール ６．０
７．パラオキシ安息香酸メチル ０．１
８．プロピレングリコール １０．０
９．精製水にて全量を１００とする
［製造方法］成分１及び３〜６を加熱溶解して混合し、７０℃に保ち油相とした。成分２及び７〜９を加熱溶解して混合し、７５℃に保ち水相とした。油相に水相を加えて乳化して、かき混ぜながら３０℃まで冷却して製品とした。

比較例２ 従来の軟膏
処方例５において、成分１を流動パラフィンに、成分２を５０％１，３‐ブチレングリコールに置き換えたものを従来の製品とした。

次に、本発明の効果を詳細に説明するため、実験例を挙げる。

実験例１ ５α‐レダクターゼ活性阻害試験
ラット肝ミクロソーム由来５α‐レダクターゼを用い、下記の反応系における条件で測定した。
テストステロン（終濃度０．４９ｍＭ）をＤＭＳＯで溶解した後、ＮＡＤＰＨ（終濃度０．９７ｍＭ）を０．１Ｍトリス‐塩酸緩衝液（ｐＨ７．２）で溶解したものを添加し、ついで試料及び５α‐レダクターゼを順に加え、３７℃で３０分間反応させた。反応後、等量のジクロロメタンを加えて反応を停止した後、ジクロロメタン層を抽出した。ついでジクロロメタン層を減圧下で留去し、ＢＳＴＦＡを用いてシリル化を行った後、ガスクロマトグラフィー質量分析装置にて常法により、反応量を測定した。阻害率は、試料の代わりに精製水を用いたものを対照とし、対照の反応率を１００％（阻害率０％）と見なし、試料を加えた反応量を算出して阻害率を求めた。算式は次の通りである。

阻害率（％）＝（１−（ｂ’／ａ’）／（ｂ／ａ））×１００
ａ：テストステロンのピーク面積（対照）
ｂ：ジヒドロテストステロンのピーク面積（対照）
ａ’：テストステロンのピーク面積（試料添加）
ｂ’：ジヒドロテストステロンのピーク面積（試料添加）
これらの結果をまとめて表１に示した。キツネノマゴ科クロサンドラ属植物抽出物は優れた５α‐レダクターゼ活性阻害効果を示した。

実験例２ 育毛効果に関する使用試験
処方例２のヘアトニック及び比較例１の従来のヘアトニックを用いて、各々男性型脱毛症１５人（３４〜５４歳）を対照に６カ月の使用試験を行った。使用後、発毛や薄毛、脱毛についてアンケート調査を行い総合的に判定した。その結果、キツネノマゴ科クロサンドラ属植物抽出物を含有する育毛剤は優れた育毛効果を示した（表２）。なお、試験期間中、皮膚トラブルは一人もなく、安全性においても問題なかった。また、処方成分の劣化についても問題なかった。

実験例３ ニキビ治療効果に関する使用試験
処方例５のニキビ治療用軟膏及び比較例２の従来の軟膏を用いて、各々ニキビに悩む男性１５人（１９〜２８歳）を対照に１カ月の使用試験を行った。使用後、ニキビの改善（予防及び治療）効果についてアンケート調査を行い総合的に判定した。その結果、キツネノマゴ科クロサンドラ属植物抽出物を含有するニキビ治療用軟膏は優れたニキビの改善効果を示した（表３）。なお、試験期間中、皮膚トラブルは一人もなく、安全性においても問題なかった。また、処方成分の劣化についても問題なかった。

以上のことから、キツネノマゴ科クロサンドラ属植物抽出物は、優れた５α‐レダクターゼ阻害作用を有していた。また、本抽出物を含有する育毛剤及びニキビ治療用軟膏は、それぞれ優れた育毛効果、ニキビ予防及び治療効果を示し、安全性、安定性にも優れていた。従って、本発明の５α‐レダクターゼ阻害剤は男性型脱毛症、ニキビ、前立腺疾患等の予防又は治療に有効である。

Claims (3)

1. キツネノマゴ科クロサンドラ属植物抽出物を含有することを特徴とするテストステロン−５α−レダクターゼ阻害剤。
2. キツネノマゴ科クロサンドラ属植物抽出物を含有することを特徴とする育毛剤。
3. キツネノマゴ科クロサンドラ属植物抽出物を含有することを特徴とするニキビ治療剤。