JP2005145902A

JP2005145902A - テストステロン−５α−レダクターゼ阻害剤

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Publication number: JP2005145902A
Application number: JP2003387032A
Authority: JP
Inventors: Daisuke Kojima; 大輔小嶋; Nobuhiko Kosugi; 信彦小杉
Original assignee: Nippon Menard Cosmetic Co Ltd
Current assignee: Nippon Menard Cosmetic Co Ltd
Priority date: 2003-11-17
Filing date: 2003-11-17
Publication date: 2005-06-09

Abstract

【目的】アンマロク抽出物を含有することを特徴とするテストステロン−５α−レダクターゼ阻害剤、育毛剤およびアクネの予防又は改善剤を提供する。
【構成】本発明は、アンマロク抽出物を含有することを特徴とするテストステロン−５α−レダクターゼ阻害剤、育毛剤およびアクネの予防又は改善剤である。本発明で用いられるアンマロクは、トウダイグサ科（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａｃｅａｅ）コミカンソウ属（Ｐｈｙｌｌａｎｔｈｕｓ）に属し、学名はＰｈｙｌｌａｎｔｈｕｓＥｍｂｌｉｃａである。本発明に用いるアンマロクの抽出物とは、植物体の葉、茎、樹皮、花、実、根等の植物体の一部又は全草から抽出したものであり、好ましくは、植物体の果実および樹皮から抽出して得られるものが良い。

Description

本発明は、新規なテストステロン−５α−レダクターゼ（以下５α−レダクターゼと略す）阻害剤、育毛剤およびアクネの予防又は改善剤に関する。

従来より、男性型脱毛症の成因としては、（１）ホルモンのアンバランス説、（２）遺伝説、（３）血液循環不全説、（４）栄養説などが提唱されているが、毛の発生には男性ホルモンのテストステロンが重要な役割を演じていることが古くから示唆されている。すなわち、睾丸で生合成されたテストステロンは、頭部において毛包、皮脂腺などに存在する５α−レダクターゼによりジヒドロテストステロンに転換される。このジヒドロテストステロンは、アデニルサイクラーゼの活性を著しく低下させて細胞内サイクリックＡＭＰレベルの低下をもたらす。その結果、毛および毛の周辺のエネルギー産生の低下とタンパク合成の抑制を誘起することにより男性型脱毛症が進行するものと考えられている。

また、テストステロンから５α‐レダクターゼによって生成するジヒドロテストステロンは、アクネの発生や増悪、前立腺の肥大に関与するものと考えられている（非特許文献１参照）。

Ｊ．ＳｔｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１１，６０９（１９７９）

近年、男性型脱毛症、アクネ、前立腺肥大症等を予防又は改善する多くの皮膚外用剤および内用剤が知られ、皮膚外用剤の有効成分としてニシキギ属植物抽出物（特許文献１参照）が、内用剤の有効成分として安息香酸誘導体（特許文献２参照）等が報告されている。しかしながら、これらの有効成分の中には皮膚刺激性、安全性、安定性に問題があるものや、効果が十分でないものもあった。

特許第３２２３４０４号特開平７−１４５１４７号

また、トウダイグサ科植物の５α−レダクターゼ阻害作用について、アカメガシワ（トウダイグサ科アカメガシワ属）の抽出物に関するものが特許文献３に報告されているが、効果が十分であるとはいい難かった。

特開平７−２７８００３号

以上のことから、安全で安定性に優れた、男性型脱毛症、アクネ、前立腺肥大症等の予防又は改善に効果的な皮膚外用剤および内用剤が望まれている。

従って本発明は、男性型脱毛症、アクネ、前立腺肥大症等の予防又は改善効果を有する５α−レダクターゼ阻害剤、育毛剤およびアクネの予防又は改善剤などを提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題の解決に向け鋭意検討を行った結果、アンマロクの抽出物が優れた５α−レダクターゼ阻害効果を有することを見出した。さらに、その抽出物を含有する皮膚外用剤や内用剤が、安全で安定であり育毛効果やアクネの予防又は改善効果などに優れていることを見出し、本発明を完成するに到った。

すなわち、本発明は、アンマロクの抽出物を有効成分とすることを特徴とする５α−レダクターゼ阻害剤および育毛剤である。

以下、本発明の構成について、詳細に説明する。本発明に用いるアンマロク（トウダイグサ科コミカンソウ属、別名；マラッカノキ、ユカン、アムラ）は、学名がＰｈｙｌｌａｎｔｈｕｓｅｍｂｌｉｃａ（別名；Ｅｍｂｌｉｃａｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）であり、インドから東南アジアにかけて分布する。なお、本植物は、一般に果実が強壮剤として、樹皮が染料として、葉を煎じた液が目の洗浄に用いられているが、５α−レダクターゼ阻害剤および育毛剤としての利用は報告されていない。

本発明に用いるアンマロクの抽出物とは、植物体の葉、茎、樹皮、花、実、根等の植物体の一部又は全草から抽出したものである。好ましくは、植物体の果実および樹皮から抽出して得られるものが良い。また、本発明には抽出物のほか、果汁も含まれる。

抽出する溶媒としては、例えば、水、低級１価アルコール類（メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールなど）、液状多価アルコール（１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンなど）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトンなど）、アセトニトリル、エステル類（酢酸エチル、酢酸ブチルなど）、炭化水素類（ヘキサン、ヘプタン、流動パラフィンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジプロピルエーテルなど）が挙げられる。好ましくは、水、低級アルコールおよび液状多価アルコールがよく、特に好ましくは、水、エタノール、１，３−ブチレングリコールおよびプロピレングリコールがよい。これらの溶媒は１種でもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。また、二酸化炭素などを用いた超臨界流体による抽出も用いることができる。

これらの抽出物は、抽出した溶媒のまま用いてもよく、必要に応じて、濃縮、希釈、ろ過などの処理、活性炭等による脱色、脱臭処理をして用いてもよい。更には、抽出した溶液を濃縮乾固、噴霧乾燥、凍結乾燥などの処理を行い、乾燥物として用いてもよい。

本発明の抽出物は、５α−レダクターゼ阻害作用を有するので哺乳動物、特にヒトにおける５α−レダクターゼによるジヒドロテストステロンの産生過剰に起因する疾患の治療や予防に有用である。そのような疾患としては、例えば、男性型脱毛症をはじめとする脱毛症、アクネおよび前立腺肥大症が挙げられる。

本発明に関わる抽出物を上記の目的で用いるには、通常全身的または局所的に、経口または経皮で投与される。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間などにより異なるが、前立腺肥大症の治療や予防の場合は、通常成人１人当たり１回に１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは２０ｍｇ〜２００ｍｇの範囲で１日１回から数回経口投与される。脱毛症およびアクネの治療や予防の場合は、通常成人１人当たり１回に１０μｇ〜５０ｍｇ、好ましくは１００μｇ〜５ｍｇの範囲で１日１回から数回経皮投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件で変動するので、上記投与範囲より少ない量で十分な場合もあるし、また、範囲を超える投与が必要な場合もある。

本発明による経口投与のための固形製剤としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが挙げられる。このような固形製剤については、前記有効成分としての抽出物以外に、例えば、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの不活性な希釈剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グルコン酸カルシウムのような崩壊剤を含有してもよい。錠剤または丸剤は、必要により、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタレートなどの胃溶剤あるいは腸溶性物質のフィルムで皮膜してもよい。

経口投与のための液状製剤としては、乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤などが挙げられる。このような液状製剤には、有効成分および不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤などを含有してもよい。経口投与のための他の製剤としてはスプレー剤などが挙げられる。

本発明における経皮投与のための代表的な製剤としては、クリーム、乳液、ローション、ヘアトニック、スプレー、パック、溶液剤、軟膏、乳剤、懸濁剤のような塗布剤、直腸内投与のための坐剤、膣内投与のためのペッサリーなどが挙げられる。特に、脱毛症の治療・予防用の製剤としてはローション、ヘアトニック、スプレー、溶液剤が好ましい。これらの製剤には、有効成分以外に、水、エタノールのような低級アルコール、セタノールのような高級アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールのような多価アルコール、ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース類、動物性および植物性の油脂およびロウ、ワセリンのような炭化水素、シリコン、界面活性剤、酸化亜鉛などを配合することができる。

本発明のアンマロク抽出物は５α−レダクターゼ阻害作用を有しており、これらの抽出物を含有する皮膚外用剤および内用剤は、男性型脱毛症、アクネ、前立腺肥大症等を予防又は改善する目的で利用することができる。

本発明を詳細に説明するため、実施例を挙げるが、本発明はこれに限定されるものではない。実施例に示す配合量の部とは重量部を、％とは重量％を示す。

製造例１アンマロクの熱水抽出物
アンマロク果実の細断品１００ｇに、精製水１ｋｇを加え、９５〜１００℃で２時間抽出した。得られた抽出液を減圧濃縮し、凍結乾燥してアンマロクの熱水抽出物を１０ｇ得た。

製造例２アンマロクの５０％１，３−ブチレングリコール抽出物
アンマロクの葉および果実の細断品１００ｇに、精製水５００ｇと１，３−ブチレングリコール５００ｇを加え、室温で２週間抽出した。抽出後、ろ過し、アンマロクの５０％１，３−ブチレングリコール抽出物を９５０ｇ得た。

製造例３アンマロクのエタノール抽出物
アンマロク果実および樹皮の細断品１００ｇに、エタノール１ｋｇを加え、室温で２週間抽出した。得られた抽出液を減圧濃縮し、アンマロクのエタノール抽出物を５ｇ得た。

比較製造例１アカメガシワの熱水抽出物
アカメガシワ（トウダイグサ科アカメガシワ属、学名；Ｍａｌｌｏｔｕｓｊａｐｏｎｉｃｕｓ）の葉および樹皮の細断品１００ｇに、精製水１ｋｇを加え、９５〜１００℃で２時間抽出した。得られた抽出液を減圧濃縮し、凍結乾燥してアカメガシワの熱水抽出物を８ｇ得た。

比較製造例２アカメガシワのエタノール抽出物
アカメガシワ（トウダイグサ科アカメガシワ属、学名；Ｍａｌｌｏｔｕｓｊａｐｏｎｉｃｕｓ）の葉および樹皮の細断品１００ｇに、エタノール１ｋｇを加え、室温で２週間抽出した。得られた抽出液を減圧濃縮し、アカメガシワのエタノール抽出物を６ｇ得た。

処方例１ローション
処方配合量
１．アンマロクの熱水抽出物（製造例１）０．５部
２．１，３−ブチレングリコール８．０
３．グリセリン２．０
４．キサンタンガム０．０２
５．クエン酸０．０１
６．クエン酸ナトリウム０．１
７．エタノール５．０
８．パラオキシ安息メチル０．１
９．ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（４０Ｅ．Ｏ．）０．１
１０．香料０．１
１１．精製水８４．０７
［製造方法］成分１〜６および１１と、成分７〜１０をそれぞれ均一に溶解し、両者を混合しろ過して製品とする。

比較処方例１従来のローション
処方例１においてアンマロクの熱水抽出物を精製水に置き換えたものを従来のローションとした。

比較処方例２比較のローション
処方例１においてアンマロクの熱水抽出物をアカメガシワの熱水抽出物（比較製造例１）に置き換えたものを比較のローションとした。

処方例２クリーム
処方配合量
１．アンマロクの５０％１，３−ブチレングリコール抽出物（製造例２）０．５部
２．スクワラン５．５
３．オリーブ油３．０
４．ステアリン酸２．０
５．ミツロウ２．０
６．ミリスチン酸オクチルドデシル３．５
７．ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）３．０
８．ベヘニルアルコール１．５
９．モノステアリン酸グリセリン２．５
１０．香料０．１
１１．１，３−ブチレングリコール８．５
１２．パラオキシ安息香酸エチル０．０５
１３．パラオキシ安息香酸メチル０．２
１４．精製水６７．６５
［製造方法］成分２〜９を加熱溶解して混合し、７０℃に保ち油相とする。成分１および１１〜１４を加熱溶解して混合し、７５℃に保ち水相とする。油相に水相を加えて乳化して、かき混ぜながら冷却し、４５℃で成分１０を加え、更に３０℃まで冷却して製品とする。

処方例３乳液
処方配合量
１．アンマロクの熱水抽出物（製造例１）０．５部
２．スクワラン５．０
３．オリーブ油５．０
４．ホホバ油５．０
５．セタノール１．５
６．モノステアリン酸グリセリン２．０
７．ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）３．０
８．ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（２０Ｅ．Ｏ．）２．０
９．香料０．１
１０．プロピレングリコール１．０
１１．グリセリン２．０
１２．パラオキシ安息香酸メチル０．２
１３．精製水７２．７
［製造方法］成分２〜８を加熱溶解して混合し、７０℃に保ち油相とする。成分１および１０〜１３を加熱溶解して混合し、７５℃に保ち水相とする。油相に水相を加えて乳化して、かき混ぜながら冷却し、４５℃で成分９を加え、更に３０℃まで冷却して製品とする。

処方例４ヘアトニック
処方配合量
１．アンマロクのエタノール抽出物（製造例３）２．０部
２．エタノール６０．０
３．グリセリン２．０
４．精製水３６．０
［製造方法］成分１を成分２に溶解し、成分３、４を加え、十分撹拌混合し、製品とする。

比較処方例３従来のヘアトニック
処方例４においてアンマロクのエタノール抽出物を精製水に置き換えたものを従来のヘアトニックとした。

比較処方例４比較のヘアトニック
処方例４においてアンマロクのエタノール抽出物をアカメガシワのエタノール抽出物（比較製造例２）に置き換えたものを比較のヘアトニックとした。

処方例５パック
処方配合量
１．アンマロクの熱水抽出物（製造例１）０．１部
２．ポリビニルアルコール１２．０
３．エタノール５．０
４．１，３−ブチレングリコール８．０
５．パラオキシ安息香酸メチル０．２
６．ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（２０Ｅ．Ｏ．）０．５
７．クエン酸０．１
８．クエン酸ナトリウム０．３
９．香料０．１
１０．精製水７３．７
［製造方法］成分１〜１０を均一に溶解し製品とする。

処方例６軟膏
処方配合量
１．アンマロクの熱水抽出物（製造例１）１．０部
２．ポリオキシエチレンセチルエーテル（３０Ｅ．Ｏ．）２．０
３．モノステアリン酸グリセリン１０．０
４．流動パラフィン５．０
５．セタノール６．０
６．パラオキシ安息香酸メチル０．１
７．プロピレングリコール１０．０
８．精製水６５．９
［製造方法］成分２〜５を加熱溶解して混合し、７０℃に保ち油相とする。成分１および６〜８を加熱溶解して混合し、７５℃に保ち水相とする。油相に水相を加えて乳化して、かき混ぜながら３０℃まで冷却して製品とする。

処方例７散剤
処方配合量
１．アンマロクの熱水抽出物（製造例１）２．０部
２．乾燥コーンスターチ３８．０
３．微結晶セルロース６０．０
［製造方法］成分１〜３を混合し、散剤とする。

処方例８錠剤
処方配合量
１．アンマロクのエタノール抽出物（製造例３）５．０部
２．乾燥コーンスターチ２５．０
３．カルボキシメチルセルロースカルシウム２０．０
４．微結晶セルロース４０．０
５．ポリビニルピロリドン７．０
６．タルク３．０
［製造方法］成分１〜４を混合し、次いで成分５の水溶液を結合剤として加えて顆粒成型する。成型した顆粒に成分６を加えて打錠する。１錠０．５２ｇとする。

処方例９飲料
処方配合量
１．アンマロクの熱水抽出物（製造例１）５．０部
２．ステビア０．０５
３．リンゴ酸５．０
４．香料０．１
５．精製水８９．８５
［製造方法］成分２および３を少量の水に溶解する。次いで、成分１、４および５を加えて混合する。

５α−レダクターゼに対する阻害作用
ＳＤ系雄ラット（生後７週）の肝臓から抽出した５α−レダクターゼを用い、下記の反応系における条件で測定した。

［反応条件］テストステロン（０．６μＭ）をプロピレングリコール１０滴で溶解した後、トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．２）５ｍＬを加え、次いで、ＮＡＤＰＨを５ｍｇ、５α−レダクターゼ溶液２ｍＬを順に加え、３７℃にて３０分間反応する。反応後、塩化メチレンを加えて反応を停止した後、全量５０ｍＬの塩化メチレンで抽出する。次いで、塩化メチレン層を減圧下で留去し、ガスクロマトグラフィーにて反応量を測定する。なお、本発明に関わる抽出物の反応系への添加は、テストステロンの滴下の次に行う。（ガスクロマトグラフィーの条件：カラムＯＶ−１７（３ｍｍφ、２ｍ）；カラム温度２５０℃；検出器；ＦＩＤ）

阻害率：抽出物を添加しない場合の反応率（対照）を１００％（阻害率０％）と見なし、抽出物を加えた際の反応率の減少を算出して阻害率を求める。算式は次の通りである。なお、ジヒドロテストステロンは、更に代謝されてアンドロスタンジオールを生成するため、５α−レダクターゼ代謝物のピーク面積（量）にはアンドロスタンジオールも含めて計算した。

阻害率（％）＝（ｂ／ａ−ｂ’／ａ’）／（ｂ／ａ）×１００

ａ：対照（テストステロンのピーク面積）
ｂ：対照（ジヒドロテストステロンおよびアンドロスタンジオールのピーク面積）
ａ’：テストステロンのピーク面積（抽出物添加）
ｂ’：ジヒドロテストステロンおよびアンドロスタンジオールのピーク面積（抽出物添加）

これらの結果を表１に示した。製造例１，３のアンマロク抽出物は優れた５α−レダクターゼ阻害効果を示した。その阻害効果は、従来技術で、同じトウダイグサ科植物のアカメガシワ抽出物（比較製造例１，２）よりも格段に高かった。

発毛効果
服部らの方法［Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，１０，４５−５４（１９８３）］により、生後４５日のＣ３Ｈマウス背部毛をバリカンで刈り取り、この部分を３つに区切り、１つにアンマロク抽出物を含むヘアトニック（処方例４）１ｍＬを、１つに抽出物を含まない従来のヘアトニック（比較処方例３）１ｍＬを、１つにアカメガシワ抽出物を含む比較のヘアトニック（比較処方例４）１ｍＬを、１日１回塗布した。効果は毛再生が始まった部分の面積の変化を求め、各試料による５０％発毛率を達成するのに要する日数で評価した。

これらの試験結果を表２に示した。その結果、比較処方例３および比較処方例４のヘアトニックが５０％発毛率を達成するのに要する期間と比較して、本発明に関わる抽出物を含む処方例４のヘアトニックではその期間が短縮された。また、その他の処方例においても同様の効果が認められた。

育毛効果に関するモニターテスト
処方例４、比較処方例３および比較処方例４で得られる各ヘアトニックを用いて、使用試験を行った。男性型脱毛症患者である被験者２０名の頭部に毎朝夕２回、連続６ヶ月間試料を塗布した後、毛髪の増加及び剛毛化を基準に育毛効果を評価した。

これらの試験結果を表３に示した。その結果、処方例４のヘアトニックは優れた育毛効果を示した。なお、試験期間中、皮膚トラブルは一人もなく、安全性においても問題なかった。また、処方成分の劣化についても問題なかった。

アクネに関するモニターテスト
処方例１、比較処方例１および比較処方例２で得られる各ローションを用いて、アクネに悩む女性３０人（２０〜２８歳）を対象に、毎朝夕２回、連続１ヶ月間塗布の使用試験を行った。使用後、アクネの改善効果をアンケートにより測定した。

これらの試験結果を表４に示した。その結果、処方例１のローションは優れたアクネの改善効果を示した。なお、試験期間中、皮膚トラブルは一人もなく、安全性においても問題なかった。また、処方成分の劣化についても問題なかった。

本発明のアンマロク抽出物は優れた５α−レダクターゼ阻害作用を有しており、安全性、安定性にも優れていた。従って、これらの抽出物を含有する皮膚外用剤および内用剤は、男性型脱毛症、アクネ、前立腺肥大症等の予防又は改善を目的とする化粧品や医薬品等に有効に利用することができる。

Claims

アンマロク抽出物を含有することを特徴とするテストステロン−５α−レダクターゼ阻害剤。
アンマロク抽出物を含有することを特徴とする育毛剤。
アンマロク抽出物を含有することを特徴とするアクネの予防又は改善剤。