JP4628840B2 - テストステロン−５α−レダクターゼ阻害剤 - Google Patents

Description

本発明は、新規なテストステロン−５α−レダクターゼ（以下５α−レダクターゼと略す）阻害剤に関する。

従来より、男性型脱毛症の成因としては、（１）ホルモンのアンバランス説、（２）遺伝説、（３）血液循環不全説、（４）栄養説などが提唱されているが、毛の発生には男性ホルモンのテストステロンが重要な役割を演じていることが古くから示唆されている。すなわち、睾丸で生合成されたテストステロンは、頭部において毛包、皮脂腺などに存在する５α−レダクターゼによりジヒドロテストステロンに転換される。このジヒドロテストステロンは、アデニルサイクラーゼの活性を著しく低下させて細胞内サイクリックＡＭＰレベルの低下をもたらす。その結果、毛および毛の周辺のエネルギー産生の低下とタンパク合成の抑制を誘起することにより男性型脱毛症が進行するものと考えられている。

また、テストステロンから５α‐レダクターゼによって生成するジヒドロテストステロンは、前立腺の肥大に関与するものと考えられている（非特許文献１参照）。

Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１１，６０９（１９７９）

近年、男性型脱毛症、前立腺肥大症等を予防又は改善する多くの皮膚外用剤および内用剤が知られ、皮膚外用剤の有効成分としてニシキギ属植物抽出物（特許文献１参照）が、内用剤の有効成分として安息香酸誘導体（特許文献２参照）等が報告されている。しかしながら、これらの有効成分の中には皮膚刺激性、安全性、安定性に問題があるものや、効果が十分でないものもあった。

特開平７−１２６１４６号 特開平７−１４５１４７号

なお、ヤーコンについては、主に美白、老化防止効果を併せ持つ皮膚外用剤（特許文献３参照）が知られている。しかしながら、５αレダクターゼ阻害作用（男性ホルモン抑制作用）については検討されていない。

特開平８−１７５９６４号

安全で安定性に優れた、男性型脱毛症、前立腺肥大症等の予防又は改善に効果的な皮膚外用剤および内用剤が望まれていることから、未検討のヤーコンについてその効果を検討した。

従って本発明は、男性型脱毛症、前立腺肥大症等の予防又は改善効果を有する５α−レダクターゼ阻害剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題の解決に向け鋭意検討を行った結果、ヤーコンの抽出物が優れた５α−レダクターゼ阻害効果を有することを見出し、本発明を完成するに到った。

すなわち、本発明は、ヤーコンの抽出物を含有することを特徴とする５α−レダクターゼ阻害剤である。

以下、本発明の構成について、詳細に説明する。本発明でいうヤーコンとは、ペルー原産のキク科の植物で学名をＰｏｌｙｍｎｉｏａ ｓｏｎｃｈｉｆｏｌｉａといい、イモにはフラクトオリゴ糖を多く含み食用とされており、葉は乾燥物を煎じお茶として飲用されている。

本発明で使用するヤーコンの抽出物とは、ヤーコンの葉、茎、花、種子、果実、根茎、根等の植物体の一部または全部から抽出して得られるものである。好ましくは、葉もしくは茎の一方、もしくは両方の混合物から抽出して得られるものがよい。その調製方法は特に限定されず、例えば、加熱抽出したものであっても良いし、常温抽出したものであっても良い。

抽出する溶媒としては、例えば、水、低級１価アルコール類（メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールなど）、液状多価アルコール（１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンなど）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトンなど）、アセトニトリル、エステル類（酢酸エチル、酢酸ブチルなど）、炭化水素類（ヘキサン、ヘプタン、流動パラフィンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジプロピルエーテルなど）が挙げられる。好ましくは、水、低級アルコールおよび液状多価アルコールがよく、特に好ましくは、水、エタノール、１，３−ブチレングリコールおよびプロピレングリコールがよい。これらの溶媒は１種でもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。また、二酸化炭素などを用いた超臨界流体による抽出も用いることができる。
これらの抽出物は、抽出した溶媒のまま用いてもよく、必要に応じて、濃縮、希釈、ろ過などの処理、活性炭等による脱色、脱臭処理をして用いてもよい。更には、抽出した溶液を濃縮乾固、噴霧乾燥、凍結乾燥などの処理を行い、乾燥物として用いてもよい。

本発明に関わる抽出物を、脱毛症および前立腺肥大症の治療や予防で用いるには、通常全身的または局所的に、経口または経皮で投与される。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間などにより異なるが、前立腺肥大症の治療や予防の場合は、通常成人１人当たり１回に１ｍｇ〜５ｇ、好ましくは２０ｍｇ〜１ｇの範囲で１日１回から数回経口投与される。脱毛症の治療や予防の場合は、通常成人１人当たり１回に１０μｇ〜５０ｍｇ、好ましくは１００μｇ〜５ｍｇの範囲で１日１回から数回経皮投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件で変動するので、上記投与範囲より少ない量で十分な場合もあるし、また、範囲を超える投与が必要な場合もある。

本発明による経口投与のための固形製剤としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが挙げられる。このような固形製剤については、前記有効成分としての抽出物以外に、例えば、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの不活性な希釈剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グルコン酸カルシウムのような崩壊剤を含有してもよい。錠剤または丸剤は、必要により、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタレートなどの胃溶剤あるいは腸溶性物質のフィルムで皮膜してもよい。

経口投与のための液状製剤としては、乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤などが挙げられる。このような液状製剤には、有効成分および不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤などを含有してもよい。経口投与のための他の製剤としてはスプレー剤などが挙げられる。

本発明における経皮投与のための代表的な製剤としては、クリーム、乳液、ローション、ヘアトニック、スプレー、パック、溶液剤、軟膏、乳剤、懸濁剤のような塗布剤、直腸内投与のための坐剤、膣内投与のためのペッサリーなどが挙げられる。特に、脱毛症の治療・予防用の製剤としてはローション、ヘアトニック、スプレー、溶液剤が好ましい。これらの製剤には、有効成分以外に、水、エタノールのような低級アルコール、セタノールのような高級アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールのような多価アルコール、ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース類、動物性および植物性の油脂およびロウ、ワセリンのような炭化水素、シリコン、界面活性剤、酸化亜鉛などを配合することができる。

本発明のヤーコン抽出物は、５α−レダクターゼ阻害作用を有しており、これらの抽出物を含有する皮膚外用剤および内用剤は、男性型脱毛症、前立腺肥大症等を予防又は改善する目的で利用することができる。

本発明を詳細に説明するため、実施例を挙げるが、本発明はこれに限定されるものではない。実施例に示す配合量の部とは重量部を、％とは重量％を示す。

製造例１ ヤーコンの熱水抽出物
ヤーコン葉の乾燥物４０ｇに、精製水１ｋｇを加え、９５〜１００℃で２時間抽出した。得られた抽出液を濃縮乾燥してヤーコンの熱水抽出物を１１ｇ得た。

製造例２ ヤーコンの５０％１，３−ブチレングリコール抽出物
ヤーコン葉の乾燥物１００ｇに、精製水５００ｇと１，３−ブチレングリコール５００ｇを加え、室温で２週間抽出した。抽出後、ろ過し、ヤーコンの５０％１，３−ブチレングリコール抽出物を９５０ｇ得た。

製造例３ ヤーコンのエタノール抽出物
ヤーコン葉の乾燥物５０ｇに、３０％エタノール５００ｇを加え、１週間室温で抽出した。得られた抽出液を濃縮乾燥してヤーコンのエタノール抽出物を７ｇ得た。

製造例４ ヤーコンの樹脂カラム吸着物
製造例１の抽出物１０ｇの水溶液をＨＰ−２０カラムにアプライし、水で洗浄した後に５０％エタノールで溶出する。得られた溶出液を濃縮乾燥してヤーコンの樹脂カラム吸着物を２．５ｇ得た。

５α−レダクターゼに対する阻害試験
ＳＤ系雄ラット（生後７週）の肝臓から抽出した５α−レダクターゼを用い、下記の反応系における条件で測定した。

［反応条件］テストステロン（０．６μＭ）をプロピレングリコール１０滴で溶解した後、トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．２）５ｍＬを加え、次いで、ＮＡＤＰＨを５ｍｇ、５α−レダクターゼ溶液２ｍＬを順に加え、３７℃にて３０分間反応する。反応後、塩化メチレンを加えて反応を停止した後、全量５０ｍＬの塩化メチレンで抽出する。次いで、塩化メチレン層を減圧下で留去し、ガスクロマトグラフィーにて反応量を測定する。なお、本発明に関わる抽出物の反応系への添加は、テストステロンの滴下の次に行う。（ガスクロマトグラフィーの条件：カラム ＯＶ−１７（３ｍｍφ、２ｍ）；カラム温度 ２５０℃；検出器；ＦＩＤ）

阻害率：抽出物を添加しない場合の反応率（対照）を１００％（阻害率０％）と見なし、抽出物を加えた際の反応率の減少を算出して阻害率を求める。算式は次の通りである。なお、ジヒドロテストステロンは、更に代謝されてアンドロスタンジオールを生成するため、５α−レダクターゼ代謝物のピーク面積（量）にはアンドロスタンジオールも含めて計算した。

阻害率（％）＝（ｂ／ａ−ｂ’／ａ’）／（ｂ／ａ）×１００

ａ：対照（テストステロンのピーク面積）
ｂ：対照（ジヒドロテストステロンおよびアンドロスタンジオールのピーク面積）
ａ’：テストステロンのピーク面積（抽出物添加）
ｂ’：ジヒドロテストステロンおよびアンドロスタンジオールのピーク面積（抽出物添加）

製造例１、３、４のヤーコン抽出物の結果を表１に示した。製造例１、３、４のヤーコン抽出物は優れた５α−レダクターゼ阻害効果を示した。

参考処方例１ 育毛用ヘヤトニック
処方 配合量
１．ヤーコンの樹脂カラム吸着物（製造例４） １．０部
２．エタノール ６３．０
３．グリセリン ２．０
４．精製水 ３４．７
［製造方法］成分１〜３を成分４に溶解し、製品とする。

参考処方例２ 散剤
処方 配合量
１．ヤーコンの熱水抽出物（製造例１） ２．０部
２．乾燥コーンスターチ ３８．０
３．微結晶セルロース ６０．０
［製造方法］成分１〜３を混合し、散剤とする。

参考処方例３ 錠剤
処方 配合量
１．ヤーコンの樹脂カラム吸着物（製造例４） ５．０部
２．乾燥コーンスターチ ２５．０
３．カルボキシメチルセルロースカルシウム ２０．０
４．微結晶セルロース ４０．０
５．ポリビニルピロリドン ７．０
６．タルク ３．０
［製造方法］成分１〜４を混合し、次いで成分５の水溶液を結合剤として加えて顆粒成型する。成型した顆粒に成分６を加えて打錠する。１錠０．５２ｇとする。

参考処方例４ 飲料
処方 配合量
１．ヤーコンの熱水抽出物（製造例１） ５．０部
２．ステビア ０．０５
３．リンゴ酸 ５．０
４．香料 ０．１
５．精製水 ８９．８５
［製造方法］ 成分２および３を少量の水に溶解する。次いで、成分１、４および５を加えて混合する。

本発明のヤーコン抽出物は優れた５α−レダクターゼ阻害作用を有しており、安全性、安定性にも優れており、男性型脱毛症、前立腺肥大症等の予防又は改善を目的とする化粧品や医薬品等に有効に利用することができる。

Claims (1)

1. ヤーコンの抽出物を含有することを特徴とするテストステロン５αレダクターゼ阻害剤。