JP3010566B2 - テストステロン 5α−レダクターゼ阻害剤 - Google Patents

テストステロン 5α−レダクターゼ阻害剤

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彰夫 物部
巌 福永
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【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は新規なテストステロン
5α−レダクターゼ(以下、5α−レダクターゼと略
す。)阻害剤に関し、さらに詳しくは上記植物からの抽
出物を有効成分として含有する5α−レダクターゼ阻害
剤に関する。
【0002】
【従来の技術】従来より男性型脱毛症の成因としては
(1)ホルモンのアンバランス説、(2)遺伝説、(3)血液循
環不全説、(4)栄養説などの説が提唱されているが、毛
の発生には男性ホルモンのテストステロンが重要な役割
を演じていることは古くから示唆されている。すなわ
ち、こう丸で生合成されたテストステロンは頭部におい
て毛包、皮脂腺等に存在する5α−レダクターゼにより
ジヒドロテストステロンに転換される。このジヒドロテ
ストステロンは、アデニルサイクラーゼの活性を著しく
低下させて細胞内サイクリックAMPレベルの低下をも
たらし、その結果毛及び毛の周辺のエネルギー産生の低
下とタンパク合成の抑制を誘起することにより男性型脱
毛症が進行するものと考えられている。
【0003】またテストステロンから5α−レダクター
ゼによって生成するジヒドロテストステロンは、アクネ
の発生、増悪、前立腺の肥大にも関与するものと考えら
れている。〔J.Steroid Biochemistry,11,609(197
9)〕。
【0004】
【発明が解決しようとする問題点】しかしながら、これ
らの疾患に対する有効な薬剤、特にジヒドロテストステ
ロン生成抑制に基ずく有効な薬剤は見いだされておら
ず、その開発が望まれていた。
【0005】
【問題点を解決するための手段】上記実情に鑑み本発明
者らは、男性型脱毛症、アクネ、および前立腺肥大など
の原因となるジヒドロテストステロンの生成過剰を抑制
する5α−レダクターゼ阻害剤を見いだすべく誠意研究
を行った結果、ユキノシタ等の抽出物がその目的に合致
することを見いだし、本発明を完成した。
【0006】すなわち本発明は、ゆきのした科植物のユ
キノシタ、ムクロジ科植物のランブータン、オギリソ
ウ科植物のマンゴスチン、マメ科植物のバルバチモン、
ミヤマトベラ、イチヤクソウ科植物のイチヤクソウ、ウ
リ科の植物のカラスウリ、ヒルガオ科植物のマメダオ
シ、ネナシカズラ、モクレン科植物のサネカズラ、ユリ
科植物のササユリから得られた抽出物を有効成分とする
5α−レダクターゼ阻害剤に関するものである。
【0007】本発明における各抽出物としては、水、ま
たは親水性有機溶媒、または水と親水性有機溶媒との混
液のいずれかを用いて抽出された物である。親水性有機
溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、アセトン等があげられる。
【0008】
【作用及び発明の効果】かくして得られた抽出物の5α
−レダクターゼに対する阻害作用、この作用に基ずく薬
理作用および毒性について検討をした結果を示す。
【0009】(1)5α−レダクターゼに対する阻害作用 SD系雄ラット(生後7週)の肝臓から抽出した5α−
レダクターゼを用い、下記の反応系における条件で測定
した。
【0010】(反応条件)テストステロン 0.6 μMをプ
ロピレングリコール 10 滴で溶解した後、 Tris- HCl
緩衝液(pH 7.2)5 mlを加え、ついで NADPH 5 m
g、5α−レダクターゼ溶液 2 ml を順に加え、 37 ℃
にて 30 分間反応する。反応後、塩化メチレンを加えて
反応を停止した後、全量 50 mlの塩化メチレンで抽出す
る。次いで塩化メチレン層を減圧下で留去し、ガスクロ
マトグラフィーにて反応量を測定する。なお、本発明に
かかわる抽出物の反応系への添加はテストステロンの滴
下の次に加える。(ガスクロマトグラフィーの条件:カ
ラム OV-17(3mmφ,2 m); カラム温度 250℃;検出器;
FID)
【0011】阻害率:対照の反応率を100 %(阻害率 0
%)と見なし、阻害物質を加えた反応量を算出して阻害
率を求める。算式は次の通りである。なお、ジヒドロテ
ストステロンはさらに代謝されてアンドロスタンジオー
ルを生成するため、5α−レダクターゼ代謝物のピーク
面積(量)にはアンドロスタンジオールも計算上含めて
記載(計算)した。 a : 対照(テストステロンのピーク面積) b : 対照(ジヒドロテストステロン、アンドロスタンジ
オールのピーク面積) a': テストステロンのピーク面積(阻害物質添加) b': ジヒドロテストステロン、アンドロスタンジオール
のピーク面積(阻害物質添加)
【0012】これらの結果をまとめて表1に示す。
【表1】
【0013】(2)発毛効果 服部らの方法(J.Dermatology.,10,45-54,1983)により
生後45日のC3Hマウス背部毛をバリカンで刈り取
り、この部分を2つに区切り、一方に実施例2のローシ
ョン1mlを、他方に本発明にかかわる抽出物を含まな
い50%エタノール溶液を1日1回塗布した。各部位の
全体に発毛が認められるまでに要した日数で比較した。
その結果を表2に示す。
【0014】(3)ニキビに対する効果 健康男女15名を対象とし、前額部を正中線を基準に左
右に分け、いずれか一方に実施例3で示したクリーム剤
を、他方に本発明にかかわる抽出物を含まない基剤のみ
を1日2回塗布し、その部位のニキビの数および分泌皮
脂量を毎日測定したところ1週間後にクリーム剤におい
てニキビの数の現象および分泌皮脂量の減少が認められ
た。従ってニキビに対しても有効性が認められた。
【0015】(4)毒性 各抽出物は、マウスを用いて経口投与による急性毒性試
験を行ったところ、10g/kgを投与しても死亡例は
認められなかった。
【0016】本発明の5α−レダクターゼ阻害剤は、テ
ストステロンからジヒドロテストステロンへの変換を阻
害することにより、ジヒドロテストステロンの生成過剰
に基づく種々の疾患、例えば男性型脱毛症、アクネ、前
立線肥大症の予防・治療剤として有効である。
【0017】次に参考例および実施例を挙げて本発明を
説明する。
【0018】参考例1 バルバチモン樹皮からの抽出 乾燥したバルバチモン樹皮50gを粉砕し、精製水1000ml
に1週間浸せきした。混合物を濾過し、濾液を濃縮し凍
結乾燥し10gを得た。
【0019】参考例2 マンゴスチン果皮からの抽出 乾燥したマンゴスチンの果皮50gを粉砕し、メタノール1
000mlに1週間浸せきした。混合物を濾過し、濾液を濃
縮し凍結乾燥し15gを得た。
【0020】参考例3 ユキノシタ全草からの抽出 乾燥したユキノシタの全草50gを粉砕し、精製水1000ml
に1週間浸せきした。混合物を濾過し、濾液を濃縮し凍
結乾燥し15gを得た。
【0021】実施例1 錠剤の製造 参考例1、2、3に示した抽出物1g、繊維素グルコン
酸カルシウム(崩壊剤)200mg、ステアリン酸マグネシ
ウム(潤滑剤)100mgおよび結晶セルロース8.7gを常法
により混合して打錠して、1錠中に抽出物10mgを含有す
る錠剤100錠を得た。
【0022】実施例2 ローションの製造 参考例1、2、3に示した抽出物0.1g、ヒドロキシプロ
ピルセルロース1.1gおよび香料数滴を常法により80%エ
タノールにとかして全量を100mlとしてローションを得
た。
【0023】実施例3 クリームの製造 参考例1、2、3に示した抽出物0.1g、ポリエチレング
リコール4000 8.0gおよびセタノール0.5gの混合物を80
℃に加熱溶解した後、室温まで冷却した。さらに水を加
えながら十分かき混ぜ全量を10gとしてクリーム剤を得
た。
【0024】本発明にかかわる抽出物は5α−レダクタ
−ゼ阻害作用を有するので哺乳動物、特にヒトにおける
5α−レダクターゼによるジヒドロテストステロンの産
生過剰に起因する疾患の治療及び、または予防に有用で
ある。そのような疾患としては例えば男性型脱毛症をは
じめとする脱毛症、アクネ及び前立線肥大症があげられ
る。
【0025】本発明にかかわる抽出物を上記の目的で用
いるには通常全身的又は局所的に、経口又は非経口で投
与される。投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与
方法、処理時間等により異なるが、前立腺肥大症の治療
及び/または予防の場合は、通常成人ひとり当り1回に
1mg〜1g、好ましくは20mg〜200mgの範囲
で1日1回から数回経口投与されるか、または成人ひと
り当り1回に100μg〜100mg、好ましくは1m
g〜10mgの範囲で1日1回から数回非経口投与(好
ましくは静脈投与)される。脱毛症及びアクネの治療及
び/または予防の場合は通常成人ひとり当り1回に10
μg〜50mg、好ましくは100μg〜5mgの範囲
で1日1回から数回経皮投与される。もちろん前記した
ように投与量は種々の条件で変動するので上記投与範囲
より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて
投与する必要のある場合もある。
【0026】本発明による経口投与のための固形製剤と
しては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル等が挙げ
られる。このような固形製剤においては、前記有効成分
としての抽出物以外に例えば乳糖、マンニトール、ブド
ウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロー
ス、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アル
ミン酸マグネシウム等の不活性な希釈剤、ステアリン酸
マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グルコン酸カルシ
ウムのような崩壊剤等を含有してもよい。錠剤または丸
剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタ
レートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被
膜してもよい。
【0027】経口投与のための液状製剤としては、乳濁
剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙
げられる。このような液状製剤には、有効成分及び不活
性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味
剤、風味剤、芳香剤、防腐剤等を含有してもよい。経口
投与のための他の製剤としては、スプレー剤等が挙げら
れる。
【0028】本発明による非経口投与のための代表的な
製剤としては、注射剤が挙げられる。本発明有効成分を
注射剤とするには、注射用蒸留水、生理食塩水等の水性
媒体、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなア
ルコール類、ポリソルベート80等の非水性媒体に溶
解、懸濁または乳濁させることにより得られる。注射剤
にはさらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補
助剤を含んでもよい。注射剤に要求される無菌化手段と
しては、バクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤
の配合、照射等が挙げられる。これらはまた無菌の個体
組成物としておき、使用前に無菌水または無菌の注射用
溶媒に溶解して使用することもできる。
【0029】非経口投与のためのその他の製剤として
は、外用溶液、軟膏、ローション、トニック、スプレ
ー、懸濁剤、乳剤のような塗布剤、直腸内投与のための
坐剤、膣内投与のためのペッサリー等が挙げられる。特
に脱毛症またはアクネの治療・予防用の製剤としてはロ
ーション、トニック、スプレー、溶液剤、軟膏が好まし
い。これらの製剤には、有効成分以外に、蒸留水、エタ
ノールのような低級アルコール、セタノールのような高
級アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレング
リコールのような多価アルコール、ヒドロキシプロピル
セルロースのようなセルロース類、動物性及び植物性の
脂肪、ワセリン、ロウ、シリコン、オリーブ油のような
植物性、界面活性剤、酸化亜鉛等の希釈剤、さらに補助
剤を配合することができる。以上
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI A61K 35/78 A61K 35/78 W 7/00 7/00 K 7/06 7/06 A61P 5/28 A61P 5/28 13/02 13/02 17/00 17/00 43/00 121 43/00 121 (72)発明者 岡 宗清 愛知県名古屋市西区鳥見町2丁目130番 地 日本メナード化粧品株式会社 中央 研究所内 審査官 塚中 直子 (56)参考文献 特開 平3−188013(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) A61K 35/78 A61K 7/00 A61K 7/06 C12N 9/99

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】ユキノシタ、マンゴスチン、ランブータ
    ン、バルバチモン、イチヤクソウ、カラスウリ、サネカ
    ズラ、マメダオシ、ネナシカズラ、ミヤマトベラ、ササ
    ユリの群から得られた、1種または2種以上抽出物を含
    有することを特徴とする、テストステロン 5α−レダ
    クターゼ阻害剤。
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