RU2457826C2 - Профилактическое или терапевтическое средство от алопеции - Google Patents
Профилактическое или терапевтическое средство от алопеции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2457826C2 RU2457826C2 RU2009127776/15A RU2009127776A RU2457826C2 RU 2457826 C2 RU2457826 C2 RU 2457826C2 RU 2009127776/15 A RU2009127776/15 A RU 2009127776/15A RU 2009127776 A RU2009127776 A RU 2009127776A RU 2457826 C2 RU2457826 C2 RU 2457826C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alopecia
- hair
- compound
- added
- followed
- Prior art date
Links
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 title claims abstract description 47
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 title claims abstract description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 title claims 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 38
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 23
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- ORRTXWKXGRIXFP-SFHVURJKSA-N 1-[(2s)-2-[5-[(3,4-dimethoxyphenoxy)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]pyrrolidin-1-yl]-2,2-difluoro-2-(1-hydroxy-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)ethanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OCC1=NC([C@H]2N(CCC2)C(=O)C(F)(F)C2(O)CC(C)(C)CC(C)(C)C2)=NO1 ORRTXWKXGRIXFP-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 45
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 abstract description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- -1 3,4-dimethoxyphenoxy Chemical group 0.000 abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 7
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 7
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 5
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003797 telogen phase Effects 0.000 description 5
- 101710111747 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP12 Proteins 0.000 description 4
- 101710111682 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Proteins 0.000 description 4
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VVFVHRQMJTWSAK-DEOSSOPVSA-N s-(3,3-diphenylpropyl) (2s)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)piperidine-2-carbothioate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCCC[C@H]1C(=O)SCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVFVHRQMJTWSAK-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- TVMZNBXYPCFVJF-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-2-(1-hydroxy-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)acetic acid Chemical compound CC1(C)CC(C)(C)CC(O)(C(F)(F)C(O)=O)C1 TVMZNBXYPCFVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710103508 FK506-binding protein Proteins 0.000 description 3
- 101710104425 FK506-binding protein 2 Proteins 0.000 description 3
- 101710104423 FK506-binding protein 3 Proteins 0.000 description 3
- 101710104333 FK506-binding protein 4 Proteins 0.000 description 3
- 101710104342 FK506-binding protein 5 Proteins 0.000 description 3
- 101710149710 FKBP-type 16 kDa peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 3
- 101710121306 FKBP-type 22 kDa peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 3
- 101710180800 FKBP-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FkpA Proteins 0.000 description 3
- 101710104030 Long-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 3
- 101710114693 Outer membrane protein MIP Proteins 0.000 description 3
- 101710116692 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 3
- 101710111764 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP10 Proteins 0.000 description 3
- 101710111749 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP11 Proteins 0.000 description 3
- 101710111757 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP14 Proteins 0.000 description 3
- 101710111689 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1B Proteins 0.000 description 3
- 101710147154 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP2 Proteins 0.000 description 3
- 101710147149 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP3 Proteins 0.000 description 3
- 101710147152 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP4 Proteins 0.000 description 3
- 101710147150 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP5 Proteins 0.000 description 3
- 101710147138 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP7 Proteins 0.000 description 3
- 101710147137 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP8 Proteins 0.000 description 3
- 101710147136 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP9 Proteins 0.000 description 3
- 102100038809 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP9 Human genes 0.000 description 3
- 101710174853 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Mip Proteins 0.000 description 3
- 101710200991 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase, rhodopsin-specific isozyme Proteins 0.000 description 3
- 101710092145 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 1 Proteins 0.000 description 3
- 101710092146 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 2 Proteins 0.000 description 3
- 101710092148 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 3 Proteins 0.000 description 3
- 101710092149 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 4 Proteins 0.000 description 3
- 101710113444 Probable parvulin-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 3
- 101710090737 Probable peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710133309 Putative peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 3
- 101710124237 Short-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 3
- 108010006877 Tacrolimus Binding Protein 1A Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000003778 catagen phase Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIQCIOGYLAKKJT-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenoxy)acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1OC KIQCIOGYLAKKJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMFFZOQLHYIRDA-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1OC SMFFZOQLHYIRDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFAIGACRSUKRRD-NSHDSACASA-N 5-[(3,4-dimethoxyphenoxy)methyl]-3-[(2s)-pyrrolidin-2-yl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OCC1=NC([C@H]2NCCC2)=NO1 UFAIGACRSUKRRD-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102100027913 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- FUWUEFKEXZQKKA-UHFFFAOYSA-N beta-thujaplicin Chemical compound CC(C)C=1C=CC=C(O)C(=O)C=1 FUWUEFKEXZQKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- NUMIITGLIZNJIC-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (2s)-2-(n'-hydroxycarbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1\C(N)=N\O NUMIITGLIZNJIC-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formylphenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(C=O)C=C1 FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQJMHUOCLRCSED-UHFFFAOYSA-N 3,3,5,5-tetramethylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)C1 OQJMHUOCLRCSED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIFHMKCDDVTICL-UHFFFAOYSA-N 6-(chloromethyl)phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=NC3=CC=CC=C3C2=C1 LIFHMKCDDVTICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical class CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229930194930 Triterpen Natural products 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- TUFYVOCKVJOUIR-UHFFFAOYSA-N alpha-Thujaplicin Natural products CC(C)C=1C=CC=CC(=O)C=1O TUFYVOCKVJOUIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 201000002996 androgenic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- AKGGYBADQZYZPD-UHFFFAOYSA-N benzyl acetone Natural products CC(=O)CCC1=CC=CC=C1 AKGGYBADQZYZPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940074979 cetyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- SOQYFYUFTQSTJV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-difluoro-2-(1-hydroxy-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)C1(O)CC(C)(C)CC(C)(C)C1 SOQYFYUFTQSTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2,2-difluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)Br IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000031774 hair cycle Effects 0.000 description 1
- 230000003803 hair density Effects 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid hexadecyl ester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJNUECKWDBNFJV-UHFFFAOYSA-N hexadecyl 2-ethylhexanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)C(CC)CCCC XJNUECKWDBNFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QICHMCRJUKQZRE-UHFFFAOYSA-N hexadecyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCC QICHMCRJUKQZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940093629 isopropyl isostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- HLERILKGMXJNBU-UHFFFAOYSA-N norvaline betaine Chemical compound CCCC(C([O-])=O)[N+](C)(C)C HLERILKGMXJNBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- NEOZOXKVMDBOSG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C NEOZOXKVMDBOSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002089 prostaglandin antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002522 prostaglandin receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 229920002050 silicone resin Polymers 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LOBXNKKFDKXXQW-UHFFFAOYSA-M sodium;3-[dodecanoyl(methyl)amino]propanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CCC([O-])=O LOBXNKKFDKXXQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- MDMSZBHMBCNYNO-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2s)-2-cyanopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C#N MDMSZBHMBCNYNO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000003523 triterpene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229930007845 β-thujaplicin Natural products 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической области и касается средства от алопеции для наружного применения, содержащего 1-[2-((2S)-2-{5-[(3,4-диметоксифенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}пирролидин-1-ил)-1,1-дифтор-2-оксоэтил]-3,3,5,5-тетраметилциклогексанол в качестве активного ингредиента. Изобретение, кроме того, касается способа борьбы с алопецией с помощью указанного средства, а также применения указанного соединения для производства средства от алопеции. Изобретение обеспечивает средство, стимулирующее рост волос и полезное для профилактики и лечения алопеции. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 ил., 6 пр.
Description
Техническое обоснование
Данное изобретение относится к профилактическому или терапевтическому средству от алопеции, точнее профилактическому или терапевтическому средству от алопеции, содержащему специфическое производное арилоксиметилоксадиазола в качестве активного ингредиента.
Уровень техники
Существуют различные типы алопеции, такие как андрогенная алопеция, сенильная алопеция, гнездная алопеция и алопеция женщин в постменопаузе. Многие из указанных типов алопециии не опасны для жизни, но влекут за собой психическое расстройство, связанное с проблемами внешности, поэтому существует спрос на высокоэффективное профилактическое или терапевтическое средство от алопеции.
Волосы обновляются поэтапно через анагенную, катагенную и телогенную стадии (цикл развития волос). Один цикл цикла развития волос обычно занимает период времени в 2-7 лет, но рост волос прекращается, не достигая полного роста волос, когда временной период сокращается из-за определенного нарушения. В результате, наблюдается уменьшение густоты волос по причине роста числа потерянных волос и снижения толщины каждого волоса. Примеры факторов, нарушающих ритм цикла развития волос, включают половой андроген, такой как тестостерон и дигидротестостерон, радиоактивное излучение, лекарства, такие как противораковое средство, возраст, стресс и тому подобное.
Были выполнены многочисленные исследования с использованием различных соединений в целях разработки терапевтического средства от алопеции и сообщается, что FK506 (такролимус), например, обладает стимулирующим рост волос действием на множестве экспериментальных моделей на животных (патентный документ 1 и непатентный документ 1). Действие подтверждается не только на модели гнездной алопеции, считающейся аутоиммунным нарушением (непатентные документы 2 и 3), но также в испытании на рост волос с использованием интактных мышей и модели алопеции, вызванной лекарственным средством (непатентные документы 4 и 5). Однако FK506 связан с высоким риском отрицательных воздействий по причине иммунодепрессивного действия и существует потребность в безопасном соединении со сниженным иммунодепрессивным действием в качестве терапевтического средства от алопеции.
Недавно было показано, что соединение, связанное с иммунофилином FKBP12 (белком, связанным с FK506 и имеющим молекулярную массу 12 кДа), обладает цитопротекторным действием, таким же, как цитопротекторное действие FK506, без иммунодепрессивного действия, и был найден ряд производных (патентные документы 2-9). Обнаружено, что часть производных обладает действием, стимулирующим рост волос (патентный документ 10). Однако отсутствуют сообщения относительно действия, стимулирующего рост волос, для других производных, и существует множество неясных пунктов в отношении взаимосвязи активности связывания с иммунофилином FKBP12 и действием, стимулирующим рост волос.
Хотя производные арилоксиметилоксадиазола описаны (патентный документ 11) как соединения, связанные с FKBP12, отсутствуют сообщения относительно действия, стимулирующего рост волос, для таких производных.
Патентный документ 1: Патент Японии № 2925285
Патентный документ 2: Международная публикация № WO96/40633
Патентный документ 3: Международная публикация № WO92/19593
Патентный документ 4: Международная публикация № WO00/27811
Патентный документ 5: Международная публикация № WO99/62511
Патентный документ 6: Международная публикация № WO99/45006
Патентный документ 7: Международная публикация № WO00/05231
Патентный документ 8: Международная публикация № WO01/42245
Патентный документ 9: JP-A-2004-123556
Патентный документ 10: Международная публикация № WO98/55090
Патентный документ 11: JP-A-2004-123557
Непатентный документ 1: Yamamoto, et al., “J. Invest. Dermatol.”, 102, 160-164, 1994
Непатентный документ 2: Freyschmidt-Paul et al., “Eur. J. Dermatol.”, 11, 405-409, 2001
Непатентный документ 3: McElwee et al, “Br. J. Dermatol.”, 137, 491-497, 1997
Непатентный документ 4: Jiang et al., “J. Invest. Dermatol.”, 104, 523-525, 1995
Непатентный документ 5: Maurer et al., “Am. J. Pathol.”, 150, 1433-1441, 1997
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Проблемы, решаемые изобретением
Цель данного изобретения состоит в разработке нового терапевтического средства, полезного для профилактики и лечения алопеции.
Способы решения проблем
При исследовании производных арилоксиметилоксадиазола и их фармакологического действия обнаружили, что определенное соединение из числа производных обладает превосходным стимулирующим рост волос действием и не оказывает проблематичных нежелательных действий, и таким образом завершили данное изобретение.
В частности, данное изобретение обеспечивает:
(1) профилактическое или терапевтическое средство от алопеции, включающее 1-[2-((2S)-2-{5-[(3,4-диметоксифенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}пирролидин-1-ил)-1,1-дифтор-2-оксоэтил]-3,3,5,5-тетраметилциклогексанол в качестве активного ингредиента;
(2) профилактический или терапевтический способ борьбы с алопецией, включающий введение млекопитающему 1-[2-((2S)-2-{5-[(3,4-диметоксифенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}пирролидин-1-ил)-1,1-дифтор-2-оксоэтил]-3,3,5,5-тетраметилциклогексанола в количестве, эффективном для профилактики или лечения алопеции; и
(3) применение 1-[2-((2S)-2-{5-[(3,4-диметоксифенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}пирролидин-1-ил)-1,1-дифтор-2-оксоэтил]-3,3,5,5-тетраметилциклогексанола для производства профилактического или терапевтического средства от алопеции.
Преимущества изобретения
Согласно данному изобретению обнаружено, что из числа соединений, относящихся к производному арилоксиметилоксадиазола, которое является связанным с иммунофилином FKBP12 для ингибирования активности ротамазы, 1-[2-((2S)-2-{5-[(3,4-диметоксифенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}пирролидин-1-ил)-1,1-дифтор-2-оксоэтил]-3,3,5,5-тетраметилциклогексанол обладает превосходным действием, стимулирующим рост волос.
Поскольку соединение почти не обладает иммунодепрессивным действием и тому подобным, лекарственный состав, содержащий соединение, преимущественно используют в качестве профилактического или терапевтического средства от алопеции.
Наилучший вариант осуществления изобретения
В данном описании “алопеция” означает состояние, при котором часть волос или все волосы оказываются выпавшими или утраченными, или состояние, при котором часть волос или все волосы становятся редкими и короткими. Алопеция включает, но не в качестве конкретного ограничения, такие формы как адрогенная алопеция, себорейная алопеция, сенильная алопеция, гнездная алопеция, медикаментозная алопеция, вызванная введением противоракового средства или тому подобного, рубцующая алопеция, послеродовая алопеция, возникающая после родов. Алопеция связана обычно с нарушением цикла развития волос и вызывается сокращением продолжительности стадии анагена в результате прекращения пролиферации клеток.
Кроме того, “цикл развития волос” означает цикл роста волос и включает 3 фазы: (1) анагена (период, за который происходит клеточное деление волосяной фолликулы, вследствие чего волосы активно растут, продолжающийся от 2 до 6 лет для волос головы), (2) катагена (период, на который рост волос снижается вследствие усыхания фолликулы, продолжающийся от 1 до 2 недель для волос головы) и (3) телогена (период, за который фолликула полностью регрессирует и утрачивается, продолжающийся от 3 до 4 месяцев для волос головы). Обычно 80-90% волос находится в фазе анагена; менее 1% волос в фазе телогена и оставшаяся часть в фазе катагена. При алопеции и, в частности, при мужской форме алопеции происходят нарушения цикла развития волос, период фазы анагена является сокращенным вследствие смещений фазы анагена в сторону фазы катагена/фазы телогена раньше, чем волосы отрастут до густых, предельно длинных волос, что приводит к снижению доли волос в фазе телогена и превращению длинных волос в тонкий пушковый волос.
Далее, “профилактическое или терапевтическое средство от алопеции” включает средства, обладающие, по меньшей мере, одним из свойств: (1) вызывание анагена из телогена (индукция роста волос), (2) стимуляция роста волос, (3) продление анагена и (4) ингибирование, замедление или снижение выпадения волос, и желательными являются средства, обладающие рядом действий из числа вышеуказанных действий.
Активный ингредиент профилактического или терапевтического средства от алопеции по данному изобретению, которым является 1-[2-((2S)-2-{5-[(3,4-диметоксифенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}пирролидин-1-ил)-1,1-дифтор-2-оксоэтил]-3,3,5,5-тетраметилциклогексанол (здесь далее называемый “соединением по данному изобретению”), представляет собой соединение следующей формулы:
[Хим.1]
Соединение идентично соединению, описанному в примере 1 JP-A-2004-123557 и получаемому описанным в публикации способом или способами, описанными в примерах, приведенных ниже в данном описании. Также в публикации описана активность соединения по данному изобретению по ингибированию ротамазы.
Соединение по данному изобретению может существовать в виде различных сольватов. Кроме того, с учетом применимости лекарственных средств полезен гидрат соединения.
Можно вводить профилактическое или терапевтическое средство от алопеции по данному изобретению пероральным способом, парентеральным способом или местным способом. С учетом ряда моментов, таких как непосредственное введение в зону поражения, легкость введения, снижение вероятности системного отрицательного воздействия и прочего, предпочтительной лекарственной формой является препарат для наружного применения. Также, поскольку соединение по данному изобретению характеризуется низкой вероятностью системного отрицательного воздействия, можно применять соединение в виде препарата для перорального приема.
Можно получать профилактическое или терапевтическое средство от алопеции по данному изобретению, используя вышеуказанное соединение по изобретению, известный носитель, разбавитель и тому подобное, по мере надобности, и формируя в подходящую фармацевтическую композицию. Конкретней, профилактическое или терапевтическое средство применимо в качестве препарата для перорального приема, такого как таблетка, порошок, диспергатор, гранула, жидкость, капсула, сухой сироп и желе, а также в виде препарата для наружного применения, такого как жидкость, лосьон, мазь, обертывание и крем.
В случае использования профилактического или терапевтического средства от алопеции по данному изобретению в виде препарата для перорального приема, можно вводить другие известные добавки, такие как витамин, аминокислота, растительное лекарственное средство, природное вещество, растворитель, регулятор pH, фактор охлаждающего действия, суспендирующее средство, загуститель, солюбилизирующее средство, дезинтегрирующее средство, связующее вещество, скользящее вещество, антиоксидант, средство для покрытия оболочкой, краситель, корригент, поверхностно-активное вещество, пластификатор, по мере необходимости, в качественных и количественных пределах, не снижающих эффектов изобретения.
В случае использования профилактического или терапевтического средства от алопеции по данному изобретению в виде препарата для наружного применения, можно вводить другие известные добавки, такие как растворитель, включающий 1,3-бутиленгликоль, этанол, метанол, очищенную воду и тому подобное, консервант, включающий парабен и тому подобное, дезинфицирующее средство, включающее hinokitiol и тому подобное, масло, такое как медицинский вазелин, сквалан, парафин и тому подобное, сложный эфир, такой как цетил-2-этилгексаноат, цетилкапрат, глицерилмоноолеат и тому подобное, и силиконовое производное, включающее силиконовую смолу, силиконовое масло и тому подобное, поверхностно-активное вещество, включающее полиоксиэтилен, гидрогенизированное касторовое масло и тому подобное, желатинирующее средство, включающее карбоксивиниловый полимер, поливиниловый спирт и тому подобное, регулятор pH, антиоксидант и краситель, по мере необходимости, в качественных и количественных пределах, не снижающих эффектов изобретения.
Количество на прием профилактического или терапевтического средства от алопеции по данному изобретению, получаемого как описано выше, следует регулировать с учетом массы, возраста, пола и тому подобного пациента. Конкретней, в случае использования препарата для наружного применения, препарат содержит соединение по данному изобретению в концентрации от 0,0001 до 20% и может быть введен от одного до нескольких раз в день. Наносимое на волосы количество может составлять приблизительно от 0,00001 до 4 мг/см2, предпочтительно, приблизительно от 0,01 до 1 мг/см2.
В случае использования препарата для перорального приема, 1-100 мг/кг соединения по данному изобретению используют в день для взрослого, и препарат вводят от одного до нескольких раз в день.
Можно использовать активный ингредиент другого профилактического или терапевтического средства от алопеции в комбинации с соединением по данному изобретению. Примеры используемого в комбинации лекарственного средства включают, но не в порядке ограничения, миноксидил, финастерид и тому подобное. Также возможно комбинированное применение с лекарственным средством, таким как другое средство для роста волос/средство для восстановления волос, сосудорасширяющее средство, антиандрогенное вещество, производное циклоспорина, антибактериальное средство, противовоспалительное средство, производное тироидного гормона, агонист или антагонист простагландина, ретиноид и тритерпен.
Примеры
Далее настоящее изобретение раскрыто более подробно путем использования примеров синтеза, примеров препаратов, примеров испытания и тому подобного, но изобретение вовсе не ограничивается указанными примерами.
Пример синтеза
Хотя можно получать соединение по данному изобретению согласно способу получения, описанному в JP-A-2004-123557, соединение может быть также получено представленным ниже способом.
Синтез 1-[2-((2S)-2-{5-[(3,4-диметоксифенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}пирролидин-1-ил)-1,1-дифтор-2-оксоэтил]-3,3,5,5-тетраметилциклогексанола
(1) Трет-бутил-(2S)-2-[(Z)-амино(гидроксиимино)метил]пирролидин-1-карбоксилат
Гидроксиламингидрохлорид (106 г, 1,53 моль) и карбонат натрия (162 г, 1,53 моль) добавляют к смешанному раствору трет-бутил-(2S)-2-цианопирролидин-1-карбоксилата (150 г, 0,76 моль), воды (700 мл) и метанола (700 мл), с последующим нагреванием при перемешивании при 100°C в течение 5 часов. После завершения взаимодействия метанол отгоняют при пониженном давлении и добавляют воду (1500 мл), с последующим фильтрованием и высушиванием осадка, получая таким образом бесцветные кристаллы (88,4 г). К фильтрату добавляют хлороформ, с последующей промывкой насыщенным раствором соли. После высушивания сульфатом магния растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая бесцветные кристаллы (77,4 г). Общее количество 166 г.
1H-ЯМР (200 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,46 (с, 9H), 1,75-2,43 (м, 4H), 3,24-3,56 (м, 2H), 4,12-4,72 (м, 2H), 5,30 (м, 1H).
(2) (3,4-диметоксифенокси)уксусная кислота
Карбонат калия (405 г, 2,93 моль) и этилбромацетат (391 г, 2,34 моль) добавляют к ацетоновому (3000 мл) раствору 3,4-диметоксифенола (300 г, 1,95 моль) с последующим перемешиванием при 60°C в течение 4 часов. Затем добавляют этилбромацетат (33,1 г, 0,198 моль) с последующим перемешиванием при 65°C в течение 1,5 часа. После чего добавляют этилбромацетат (33,1 г, 0,198 моль) с последующим перемешиванием при 65°C в течение 2,5 часа. Добавляют этилбромацетат (33,1 г, 0,198 моль) с последующим перемешиванием при 65°C в течение 2 часов.
Реакционную жидкость вновь приводят к комнатной температуре, и карбонат калия удаляют фильтрованием с последующей отгонкой растворителя и избыточного этилбромацетата при пониженном давлении, получая таким образом коричневое маслянистое вещество (485 г). Водный раствор (550 мл) гидроксида натрия (195 г) добавляют к этанольному (1100 мл) раствору таким образом полученного сырого продукта, этил-(3,4-диметоксифенокси)ацетата с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение одного часа. После добавления концентрированной соляной кислоты (440 мл) отгоняют растворитель.
Осадок фильтруют и промывают водой, получая светло-коричневый твердый продукт (335 г). К фильтрату добавляют хлороформ с последующим промыванием насыщенным раствором соли. После высушивания сульфатом магния растворитель отгоняют при пониженном давлении. Осуществляют перекристаллизацию из смеси этилацетат/гексан, получая светло-коричневый порошок (33,1 г). Общее количество 368 г.
1H-ЯМР (200 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 3,84 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 4,64 (с, 2H), 6,37 (дд, J=8,57, 2,86 Гц, 1H), 6,61 (д, J=2,64 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8,79 Гц, 1H), 10,45 (шир.с, 1H).
(3) Трет-бутил-(2S)-2-{5-[3,4-диметоксифенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}пирролидин-1-карбоксилат
Триэтиламин (422 г, 4,17 моль) добавляют к хлороформному раствору (2000 мл) трет-бутил-(2S)-2-[(Z)-амино(гидроксиимино)метил]пирролидин-1-карбоксилата (319 г, 1,39 моль), (3,4-диметоксифенокси)уксусной кислоты (369 г, 1,74 моль), 1-гидроксибензотриазолмоногидрата (245 г, 1,81 моль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (347 г, 1,81 моль) за один час с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 19 часов. После отгонки растворителя добавляют этилацетат с последующей промывкой водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, в указанном порядке. После высушивания сульфатом магния растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая таким образом сырой продукт в виде коричневого маслянистого вещества (389 г).
Сырой продукт (389 г) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в ксилоле (1000 мл) в течение 6 часов. После отгонки растворителя добавляют этилацетат с последующей промывкой 1 моль/л-соляной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли в указанном порядке. После высушивания сульфатом магния растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая таким образом коричневое маслянистое вещество (257 г).
1H-ЯМР (200 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,04-2,43 (м, 13H), 3,34-3,71 (м, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 4,93-5,14 (м, 1H), 5,21 (с, 2H), 6,46 (дд, J=8,79, 2,64 Гц, 1H), 6,64 (д, J=2,64 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8,79 Гц, 1H).
(4) 5-[(3,4-диметоксифенокси)метил]-3-[(2S)-пирролидин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол
Смесь 4 моль/л-соляная кислота/этилацетат (750 мл) добавляют к этилацетатному (750 мл) раствору трет-бутил-(2S)-2-{5-[(3,4-диметоксифенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}пирролидин-1-карбоксилата (311 г, 0,77 моль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 дней. После добавления воды выполняют промывку этилацетатом и нейтрализацию с применением 20% водного раствора NaOH. Добавляют этилацетат с последующей промывкой водой. После высушивания сульфатом магния растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая таким образом коричневое маслянистое вещество (186 г).
1H-ЯМР (200 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,79-2,31 (м, 4H), 2,98-3,22 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 4,39-4,46 (м, 1H), 5,22 (с, 2H), 6,47 (дд, J=2,64, 8,79 Гц, 1H), 6,64 (д, J=2,64 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8,79 Гц, 1H).
(5) Дифтор-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)уксусная кислота
В токе азота 1,2-дибромметан и триметилсилилхлорид (по 3 мл каждого) добавляют к суспензии тетрагидрофурана (500 мл) цинкового порошка (59,5 г, 0,91 моль) с последующим активацией. Затем добавляют по каплям тетрагидрофурановый (200 мл) смесевый раствор 3,3,5,5-тетраметилциклогексанона (108 г, 0,70 моль) и этилбромдифторацетата (157 г, 0,77 моль) с последующим нагреванием до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3,5 часа. После завершения взаимодействия добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и непрореагировавшую цинковую пыль удаляют фильтрованием. Добавляют этилацетат с последующей промывкой водой и насыщенным раствором соли. После высушивания сульфатом магния растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая таким образом желтое маслянистое вещество (201 г), этилдифтор-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетат.
Водный раствор (300 мл) гидроксида натрия (42,0 г, 1,05 моль) добавляют к этанольному (800 мл) раствору полученного таким образом соединения (201 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3,5 часа. После отгонки растворителя добавляют 6 моль/л соляную кислоту и затем добавляют этилацетат с последующей промывкой насыщенным раствором соли. После высушивания сульфатом магния растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая таким образом бесцветное твердое вещество (169 г).
1H-ЯМР (200 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 0,97 (с, 6H), 1,10-1,71 (м, 6H), 1,23 (с, 6H), 5,55 (шир.с, 1H).
(6) 1-[2-(2S)-2-{5-[(3,4-диметоксифенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}пирролидин-1-ил)-1,1-дифтор-2-оксоэтил]-3,3,5,5-тетраметилциклогексанол
Дифтор-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)уксусную кислоту (177 г, 0,71 моль), 1-гидроксибензотриазолмоногидрат (104 г, 0,77 моль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид (148 г, 0,77 моль) добавляют к хлороформному (900 мл) раствору 5-[(3,4-диметоксифенокси)метил]-3-[(2S)-пирролидин-2-ил]-1,2,4-оксадиазола (180 г, 0,59 моль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. Потом добавляют дифтор-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)уксусную кислоту (14,8 г, 0,06 моль) с последующим перемешиванием в течение 14 часов. После завершения взаимодействия отгоняют растворитель и добавляют этилацетат с последующей промывкой водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и высушиванием сульфатом магния. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат/гексан), получая желтое маслянистое вещество (156 г).
1H-ЯМР (200 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 0,82-1,88 (м, 6H), 0,90, 0,94 (с, всего 6H), 1,22, 1,24 (с, всего 6H), 1,91-2,42 (м, 4H), 3,60, 3,84 (с, всего 3H), 3,61, 3,86 (с, всего 3H), 3,68-3,96 (м, 1H), 4,05-4,33 (м, 1H), 5,20, 5,22 (с, всего 2H), 5,39-5,49, 5,58-5,69 (м, всего 1H), 6,44 (дд, J=8,79, 3,08 Гц, 1H), 6,62 (д, J=2,64 Гц, 1H), 6,78 (д, J=8,79 Гц, 1H).
Пример препарата 1
Лосьон A: | |
(Состав) | |
99,5% этанол | 76,59 г |
Бензиловый спирт | 0,4 г |
Соединение по данному изобретению | 1 г |
Полиэтиленгликоль 400 | 16 г |
Ацетон | 6 г |
1-ментол | 0,01 г |
Способ получения
Полиэтиленгликоль 400, бензиловый спирт и ацетон смешивают, добавляют соединение по данному изобретению и растворяют в смеси путем перемешивания. К смеси добавляют 99,5% этанол и 1-ментол с последующим перемешиванием, получая прозрачный лосьон.
Пример препарата 2
Лосьон В: | |
(Состав) | |
99,5% этанол | 70 г |
Соединение по данному изобретению | 1 г |
Полиэтиленгликоль | 5 г |
BHT | 0,05 г |
Очищенная вода | 23,95 г |
Способ получения
Соединение по данному изобретению, пропиленгликоль и BHT добавляют к 99,5% этанолу с последующим перемешиванием/растворением. Полученный раствор и очищенную воду смешивают, получая прозрачный лосьон.
Пример препарата 3
Лосьон С: | |
(Состав) | |
99,5% этанол | 79 г |
Ацетон | 11 г |
Соединение по данному изобретению | 5 г |
1,3-бутиленгликоль | 5 г |
Способ получения
Соединение по данному изобретению и 1,3-бутиленгликоль добавляют к смешанному раствору 99,5% этанола и ацетона с последующим перемешиванием/растворением, получая тем самым прозрачный лосьон.
Пример препарата 4
Лосьон D (эмульсия): | |
(Состав) | |
<Смесевый раствор A> | |
Полисорбат 80 | 1 г |
Сорбет-40-тетраолеат | 1,5 г |
Глицерилстеарат | 1 г |
Стеариновая кислота | 0,5 г |
Цетилпальмитат | 0,5 г |
Соединение по данному изобретению | 2 г |
Сквалан | 5 г |
Метилпарагидроксибензоат | 0,1 г |
Пропилпарагидроксибензоат | 0,02 г |
<Смесевый раствор B> | |
1,3-бутиленгликоль | 5 г |
Карбоксивиниловый полимер | 0,1 г |
Очищенная вода | 83,28 г |
Способ получения
Смесевый раствор A и смесевый раствор B нагревают до 80°C. Смесевый раствор B добавляют к смесевому раствору A с последующим охлаждением до 40°C, получая таким образом эмульсию.
Пример препарата 5
Шампунь: | |
(Состав) | |
<Смесевый раствор A> | |
Триэтаноламинлаурилсульфат | 20 г |
Натрийлауроилметиламинопропионат | 15 г |
Кокамидпропилбетаин | 25 г |
Изопропилизостеарат | 2 г |
Соединение по данному изобретению | 1 г |
Этиламинобензоат | 0,05 г |
<Смесевый раствор B> | |
Гидрогенизированный фосфолипид соевых бобов | 0,2 г |
1,3-бутиленгликоль | 3 г |
Очищенная вода | 33,75 г |
Способ получения
Смесевый раствор A нагревают до 70°C и добавляют к смесевому раствору B, нагретому до 70°C. Смешанный раствор перемешивают и охлаждают до 35°C, получая таким образом шампунь.
Пример препарата 6
Таблетка: | |
(Состав) | |
Соединение по данному изобретению | 2 г |
Лактоза | 12 г |
Микрокристаллическая целлюлоза | 10,8 г |
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения | 4 г |
Гидроксипропилцеллюлоза | 1 г |
Стеарат магния | 0,2 г |
Очищенная вода | 12 мг |
Способ получения
Вышеперечисленные компоненты, за исключением стеарата магния, смешивают в ступке и добавляют очищенную воду с последующим гранулированием. Полученные таким образом гранулы сушат и к гранулам добавляют стеарат магния с последующим таблетированием, получая таким образом таблетки, каждую диаметром 8 мм и массой 200 мг.
Пример испытания
Испытание по оценке действия, стимулирующего рост волос, на модели бритой мыши:
Способ
Сбривают шерсть на спине каждой C57BL мыши (самки, возраст около 7 недель) и 200 мкл каждого из испытуемых соединений (90 мМ), растворенных в 99% этаноле, наносят на бритый участок один раз в день в течение 40 дней, начиная с 3 дня после стрижки. В качестве оцениваемых соединений используют соединение по данному изобретению и соединение (GPI-1511), описанное в международной публикации № WO98/55090. В качестве контроля используют группу, в которой наносят по 200 мкл носителя.
Статус роста волос бритого участка каждой из 10-12 мышей каждой группы оценивают каждые 2 или 3 дня после начала применения препарата, используя следующий критерий оценки роста волос в баллах.
Критерий оценки роста волос в баллах
1 = рост отсутствует
2 = рост волос менее чем на 30% бритого участка
3 = рост волос менее чем на 30% или более и менее чем на 60% бритого участка
4 = рост волос на 60% или более и менее чем на 90% бритого участка
5 = рост волос на 90% бритого участка или более
Результаты
В группе, где вводили соединение по данному изобретению (18 мкмоль) или GPI-1511 (18 мкмоль), возрастание оценки роста волос наблюдалось на более ранней фазе по сравнению с группой, которой вводили носитель (контрольной группой) (фиг.1). Оценка роста волос группы введения соединения по данному изобретению выше, чем оценка роста волос группы GPI-1511 на всем периоде исследования. В особенности, с 19 дня после введения возрастание оценки роста волос в группе соединения по данному изобретению является заметным, показывая таким образом, что соединение достигает превосходного стимулирующего рост волос действия. Стимулирующее рост волос действие определяется комбинацией множества характеристик, таких как устойчивость, впитываемость, способность проникновения в ткань и тому подобное, в дополнение к активности соединений по ингибированию ротамазы.
Промышленная применимость
Профилактическое или терапевтическое средство от алопеции, содержащее соединение по данному изобретению в качестве активного ингредиента, обладает превосходным действием по восстановлению/pilatory волос. Поэтому средство полезно в качестве лекарственного препарата, лечебно-профилактического средства или косметического средства для волос.
Краткое описание чертежа
Фиг.1. Диаграмма показывает стимулирующие рост волос действия соединения по данному изобретению и GPI-1511 в модели на бритых мышах.
Claims (5)
1. Профилактическое или терапевтическое средство от алопеции, являющееся препаратом для наружного применения, включающее 1-[2-((2S)-2-{5-[(3,4-диметоксифенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}пирролидин-1-ил)-1,1-дифтор-2-оксоэтил]-3,3,5,5-тетраметилциклогексанол в качестве активного ингредиента.
2. Профилактическое или терапевтическое средство от алопеции по п.1, в котором от 0,00001 до 4 мг/см2 1-[2-((2S)-2-{5-[(3,4-диметоксифенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}пирролидин-1-ил)-1,1-дифтор-2-оксоэтил]-3,3,5,5-тетраметилциклогексанола наносят на кожу головы.
3. Профилактический или терапевтический способ борьбы с алопецией, включающий использование препарата для наружного применения, определенного в п.1, в количестве, эффективном для профилактики или лечения алопеции у млекопитающего.
4. Профилактический или терапевтический способ борьбы с алопецией по п.3, в котором млекопитающим является человек.
5. Применение 1-[2-((2S)-2-{5-[(3,4-диметоксифенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}пирролидин-1-ил)-1,1-дифтор-2-оксоэтил]-3,3,5,5-тетраметилциклогексанола для производства профилактического или терапевтического средства от алопеции, которое является препаратом для наружного применения.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2006-343254 | 2006-12-20 | ||
JP2006343254 | 2006-12-20 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2009127776A RU2009127776A (ru) | 2011-01-27 |
RU2457826C2 true RU2457826C2 (ru) | 2012-08-10 |
Family
ID=39536362
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009127776/15A RU2457826C2 (ru) | 2006-12-20 | 2007-12-20 | Профилактическое или терапевтическое средство от алопеции |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20100022604A1 (ru) |
EP (1) | EP2100588A4 (ru) |
JP (1) | JPWO2008075735A1 (ru) |
KR (1) | KR20090100416A (ru) |
CN (1) | CN101610751B (ru) |
AU (1) | AU2007335379B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0717919A2 (ru) |
CA (1) | CA2673841A1 (ru) |
HK (1) | HK1138204A1 (ru) |
IL (1) | IL199177A0 (ru) |
NO (1) | NO20092695L (ru) |
NZ (1) | NZ578391A (ru) |
RU (1) | RU2457826C2 (ru) |
TW (1) | TW200833323A (ru) |
WO (1) | WO2008075735A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200904328B (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI534142B (zh) * | 2011-03-15 | 2016-05-21 | 大正製藥股份有限公司 | Azole derivatives |
JP6020396B2 (ja) * | 2012-09-12 | 2016-11-02 | 大正製薬株式会社 | アゾール誘導体を含有する医薬 |
DE102016125344A1 (de) * | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Peter Jürgensen | Zubereitung zur Verwendung bei der Behandlung des erblich bedingten Haarausfalls |
US20200352736A1 (en) * | 2019-05-09 | 2020-11-12 | DDS Company, Inc. | Tissue Borne Stackable Foundation Guide and Method of Making and Using Same |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004123557A (ja) * | 2002-09-30 | 2004-04-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | アリールオキシメチルオキサジアゾール誘導体 |
RU2275914C2 (ru) * | 2000-04-07 | 2006-05-10 | Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Композиции, содержащие миноксидил |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR0159766B1 (ko) | 1989-10-16 | 1998-12-01 | 후지사와 토모키치로 | 양모제 조성물 |
DE69229782T2 (de) | 1991-05-09 | 2000-04-27 | Vertex Pharma | Neue immunsuppressive verbindungen |
US5859031A (en) | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
US5945441A (en) | 1997-06-04 | 1999-08-31 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents |
GB9804426D0 (en) | 1998-03-02 | 1998-04-29 | Pfizer Ltd | Heterocycles |
WO1999062511A1 (en) | 1998-06-02 | 1999-12-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic difluoroamide agents |
US6228872B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic diamide and carbamate agents |
US6818643B1 (en) | 1999-12-08 | 2004-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic bicyclic diamides |
JP4221989B2 (ja) | 2002-09-30 | 2009-02-12 | 大正製薬株式会社 | オキサジアゾール誘導体 |
EP1631559A4 (en) | 2003-06-06 | 2008-08-27 | Smithkline Beecham Corp | IL-8 SB / SB RECEPTOR ANTAGONISTS |
-
2007
- 2007-12-20 US US12/518,450 patent/US20100022604A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-20 TW TW096148988A patent/TW200833323A/zh unknown
- 2007-12-20 EP EP07859893A patent/EP2100588A4/en not_active Withdrawn
- 2007-12-20 AU AU2007335379A patent/AU2007335379B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-20 WO PCT/JP2007/074496 patent/WO2008075735A1/ja active Application Filing
- 2007-12-20 CN CN2007800465806A patent/CN101610751B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-20 NZ NZ578391A patent/NZ578391A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-12-20 CA CA002673841A patent/CA2673841A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-20 BR BRPI0717919-7A patent/BRPI0717919A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-12-20 KR KR1020097015034A patent/KR20090100416A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-12-20 RU RU2009127776/15A patent/RU2457826C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-12-20 JP JP2008550179A patent/JPWO2008075735A1/ja not_active Withdrawn
-
2009
- 2009-06-04 IL IL199177A patent/IL199177A0/en unknown
- 2009-06-19 ZA ZA200904328A patent/ZA200904328B/xx unknown
- 2009-07-17 NO NO20092695A patent/NO20092695L/no not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-05-07 HK HK10104474.5A patent/HK1138204A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2275914C2 (ru) * | 2000-04-07 | 2006-05-10 | Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Композиции, содержащие миноксидил |
JP2004123557A (ja) * | 2002-09-30 | 2004-04-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | アリールオキシメチルオキサジアゾール誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101610751A (zh) | 2009-12-23 |
IL199177A0 (en) | 2010-03-28 |
KR20090100416A (ko) | 2009-09-23 |
ZA200904328B (en) | 2010-09-29 |
US20100022604A1 (en) | 2010-01-28 |
TW200833323A (en) | 2008-08-16 |
EP2100588A4 (en) | 2011-01-19 |
NO20092695L (no) | 2009-09-15 |
AU2007335379B2 (en) | 2012-06-14 |
JPWO2008075735A1 (ja) | 2010-04-15 |
NZ578391A (en) | 2011-02-25 |
RU2009127776A (ru) | 2011-01-27 |
CN101610751B (zh) | 2012-03-21 |
EP2100588A1 (en) | 2009-09-16 |
HK1138204A1 (en) | 2010-08-20 |
BRPI0717919A2 (pt) | 2013-11-05 |
CA2673841A1 (en) | 2008-06-26 |
WO2008075735A1 (ja) | 2008-06-26 |
AU2007335379A1 (en) | 2008-06-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20070078175A1 (en) | Administration of novel phenylfurylmethylthiazolidine-2,4-dione and phenylthienylmethylthiazolidine-2,4-dione compounds for stimulating or inducing the growth of keratinous fibers and/or slowing loss thereof | |
TWI285637B (en) | Preparations for topical administration of substances having antiandrogenic activity | |
FR2840903A1 (fr) | Derive de glucose et de vitamine f, compositions le comprenant et utilisations pour ameliorer l'etat des poils et des cheveux | |
JP3222846B2 (ja) | N−アリール−2−ヒドロキシアルキルアミドから誘導された新規化合物 | |
JP2003500432A (ja) | ジフェニルエーテル誘導体を用いて脱毛症を処置する方法 | |
RU2457826C2 (ru) | Профилактическое или терапевтическое средство от алопеции | |
JPH0517365A (ja) | テストステロン 5α−レダクターゼ阻害剤 | |
DE60313791T2 (de) | Zusammensetzung für die Haarbehandlung, die ein Styrolpyrazol enthält | |
RU2342930C2 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие малонамидные производные для уменьшения продукции кожного сала | |
KR20200014295A (ko) | 트리파타이트(tripartite) 안드로겐 수용체 제거제, 그 방법 및 용도 | |
JP2010538045A (ja) | N−フェニルアセトアミドの誘導体、酵素soat−1の阻害薬、ならびにこれらを含む薬剤組成物および化粧品組成物 | |
JP2007533708A (ja) | 2−オキシ−アセトアミド化合物、ケラチン繊維増殖の刺激または誘導、および/または喪失を遅延させるためのその使用および組成物 | |
JP2007126451A (ja) | フェニルフリルメチルチアゾリジン−2,4−ジオン化合物またはフェニルチエニルメチルチアゾリジン−2,4−ジオン化合物、ケラチン繊維の成長を誘発または刺激し、および/またはその喪失を遅延化させることにおける使用、ならびに、これらを含む組成物 | |
TW200526222A (en) | Method of stimulating hair growth | |
FR2881427A1 (fr) | Derives de 3-sulfanylpropanamide, composition les contenant et leur utilisation pour stimuler la pousse des cheveux et des cils et/ou freiner leur chute et/ou limiter leur depigmentation | |
US20040235831A1 (en) | Composition for caring for the hair or the eyelashes, containing a pyrazolecarboxamide compound, use thereof for stimulating the growth of the hair and the eyelashes and/or for reducing their loss | |
JP2006519755A (ja) | ピラゾール−カルボキシアミドを含有する毛髪の手入れ用又は睫毛用の組成物、毛髪及び睫毛の成長を刺激し、及び/又は抜毛を防止するためのそれらの使用 | |
US20070092467A1 (en) | Oxyacetamide compounds useful for stimulating or inducing the growth and/or retarding the loss of keratin fibers | |
JP7043784B2 (ja) | 発毛剤 | |
JP3715170B2 (ja) | ベンジルアミノジアセトアミドファミリーの新規化合物、該化合物の組成物、製造方法及び用途 | |
JP3335641B2 (ja) | 3―アリール―2,4―ジオキソオキサゾリジンファミリーの化合物と化粧品及び医薬品におけるその用途 | |
JP2007008938A (ja) | ケラチン繊維の成長を刺激若しくは誘導するため、及び/またはケラチン繊維の損失を減少するためのベンジル−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン化合物、その使用、及び組成物 | |
JP4694068B2 (ja) | テストステロン−5α−レダクターゼ阻害剤 | |
JP2003512396A (ja) | インドリン化合物を投与することを含む脱毛症の処置方法 | |
JP2005060391A (ja) | 2−チオアセトアミドを含む組成物ならびにケラチン繊維の成長刺激および/または喪失減少のためのそれらの使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20121221 |