BRPI0717919A2 - "agente profilático ou terapêutico para alopecia" - Google Patents
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Description
"Agente Profilático ou Terapêutico para Alopecia" DESCRIÇÃO
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a um agente profilático ou terapêutico para alopecia; mais especificamente, trata-se de um agente profilático ou terapêutico para alopecia contendo um derivado de ariloximetil-oxadiazol especifico como principio ativo.
TECNOLOGIA DE BASE
Há vários tipos de alopecia, como a alopecia
androgenética, a alopecia senilis, a alopecia areata e a alopecia de mulheres na pós-menopausa. A maioria não representa ameaça à vida, mas envolvem angústia mental em razão dos problemas na aparência e, por isso, há a necessidade de um excelente agente profilático ou terapêutico contra a alopecia.
Os fios capilares são renovados por meio de etapas compostas por um anágeno, um catágeno e um telógeno. Um ciclo do ciclo capilar normalmente requer um período de 2 a 7 anos, porém, o crescimento capilar é interrompido antes do crescimento completo quando o período é reduzido por uma determinada anormalidade. Como resultado é observada uma redução na densidade dos fios decorrente de um aumento no número de fios perdidos e uma redução na espessura de cada fio. Exemplos de fatores que prejudicam o ritmo do ciclo capilar incluem andrógenos, como a testosterona e diidrotestosterona; raios radioativos; medicamentos como as drogas anticâncer; idade; estresse e fatores similares.
Muitos estudos usando diversos compostos foram realizados com a finalidade de criar um agente terapêutico para a alopecia, e foi relatado que um imunossupressor FK506 (tacrolimus), por exemplo, possui um efeito estimulatório do crescimento capilar em diversos modelos animais (Documento de Patente 1 e Documento Não-Patente 1) . 0 efeito é confirmado não apenas no modelo de alopecia areata, que é considerada um distúrbio autoimune (Documentos Não-Patente 2 e 3), mas também no teste de crescimento capilar usando um modelo de alopecia induzido por medicamento com camundongos normais (Documentos Não-Patente 4 e 5) . Entretanto, FK506 possui um alto risco de efeito adverso decorrente de sua ação imunossupressora e há a necessidade por um composto mais seguro, ou seja, uma ação imunossupressora reduzida como agente terapêutico para alopecia.
Recentemente, foi revelado que um composto com ligação à imunofilina FKB12 (proteína que é ligada ao FK506 e com peso molecular de 12 kDa) possui uma ação citoprotetora semelhante a do FK506 sem a ação imunossupressora, e uma diversidade de derivados foi identificada (Documentos de Patente 2 a 9) . Foi revelado que uma parte dos derivados possui uma ação estimulatória do crescimento capilar (Documento de Patente 10) . Entretanto, nenhum relato sobre a ação estimulatória do crescimento capilar foi feito sobre outros derivados, e há muitos pontos incertos sobre a relação entre a atividade de ligação com imunofilina FKBP12 e a atividade estimulatória do crescimento capilar. Embora os derivados de ariloximetil-oxadiazol
mínimos sejam expostos (Documento Patente 11) como os compostos de ligação ao FKBP12, não há relatos sobre a ação estimulatória do crescimento capilar desses derivados. Documento Patente 1: Patente Japonesa N0 2925285
Documento Patente 2: Publicação Internacional N0
W096/40633
Documento Patente 3: Publicação Internacional N0
W092/19593
Documento Patente 4: Publicação Internacional N0
WOOO/27811
Documento Patente 5: Publicação Internacional N0
W099/62511
Documento Patente 6: Publicação Internacional N0
W099/45006
Documento Patente 7: Publicação Internacional N0
WOOO/05231
Documento Patente 8: Publicação Internacional N0
WOOl/42245
Documento Patente 9: JP-A-2004-123556
Documento Patente 10: Publicação Internacional N0
W098/55090
Documento Patente 11: JP-A-2004-123557
Documento Não Patente 1: Yamamoto, et al . , "J.
Invest. Dermatol.", 102, 160-164, 1994
Documento Não Patente 2: Freyschmidt-Paul et al., "Eur. J. Dermatol.", 11, 405-409, 2001
Documento Não Patente 3: McElwee et al, "Br. J. Dermatol.", 137, 491-497, 1997
Documento Não Patente 4: Jiang et al., "J. Invest. Dermatol.", 104, 523-525, 1995
Documento Não Patente 5: Maurer et al. , "Am. J. Pathol.", 150, 1433-1441, 1997
REVELAÇÃO DA INVENÇÃO
Problemas que A INVENÇÃO deve Resolver
Um objetivo do presente invenção é fornecer um novo agente terapêutico útil para a profilaxia e o tratamento da alopecia.
Meios para solução dos Problemas
Os inventores focaram os derivados de ariloximetil-oxadiazol e procuraram por uma ação farmacológica desses compostos para identificar que um composto especifico entre os derivados possui uma excelente ação estimulatória do crescimento capilar e é livre de efeitos adversos problemáticos e, portanto, realizaram a presente invenção.
Especificamente, a presente invenção fornece: (1) Um agente profilático ou terapêutico para a
alopecia, compreendendo 1-[2-( (2S) -2-{5-[ (3,4-
dimetoxifenoxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}pirrolidina-l-il)-1,1- difluor-2-oxoetil]-3,3,5,5-tetrametilciclohexanol como principio ativo;
(2) Um método profilático ou terapêutico para a
alopecia, compreendendo a administração de 1-[2-( (2S)-2-{5- [ (3,4- dimetoxifenoxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}pirrolidina-l-il)-1,1- difluor-2-oxoetil]-3,3,5,5-tetrametilciclohexanol em uma
quantidade eficaz para a profilaxia ou tratamento da alopecia em 2 5 mamífero; e
(3) 0 uso de 1-[2-( (2S)-2-{5-[ (3,4-
dimetoxifenoxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}pirrolidina-l-il)-1,1- difluor-2-oxoetil]-3,3,5,5-tetrametilciclohexanol para a produção de um agente profilático ou terapêutico para alopecia.
Vantagens DA INVENÇÃO
Na presente invenção, identificou-se que, entre os compostos pertencentes a um derivado de ariloximetil-oxadiazol que é ligado a imunofilina FKBP12 para inibir a atividade da rotamase, l-[2-((2S)-2-{5-[(3,4-dimetoxifenoxi)metil]-l,2,4-
oxadiazol-3-il}pirrolidina-l-il) -1, 1-difluor-2-oxoetil]-3,3,5,5- tetrametilciclohexanol possui uma excelente ação estimulatória do crescimento capilar. Uma vez que o composto raramente possui uma ação
imunossupressora ou similar, uma fórmula medicamentosa contendo o composto é usada favoravelmente como um agente profilático ou terapêutico para a alopecia.
MELHOR MANEIRA DE CONDUZIR A INVENÇÃO Nessa especificação, "alopecia" significa o
estado em que uma parte ou todos os fios capilares caíram ou um estado em que uma parte ou todos os fios se tornaram mais finos e mais curtos. A alopecia inclui, mas não se limita a, alopecia androgenética, a alopecia seborreica, a alopecia senilis, a alopecia areata, a alopecia induzida por medicamento causada pela administração de uma droga anticâncer ou semelhantes, a alopecia cicatricial e a alopecia pós-parto que ocorre após o parto. A alopecia é geralmente atribuível a uma falha no ciclo capilar e desencadeada por uma redução na duração do anágeno, que é causada pela interrupção da proliferação celular.
Ainda, "ciclo capilar" significa um ciclo de crescimento dos fios e inclui 3 etapas (1) anágeno (um período no qual a divisão da célula do folículo capilar ocorre repetidamente para que os fios cresçam ativamente, que continua por 2 a 6 anos para o cabelo no escalpo) , (2) catágeno (um período no qual o crescimento capilar é reduzido para que o folículo seja contraído, que continua durante 1 a 2 semanas para o cabelo no escalpo) e (3) telógeno (um período no qual o folículo é completamente retrocedido e cessa, que continua por 3 a 4 meses para os cabelos no escalpo). Geralmente, 80% a 90% dos fios são anágenos; menos de 1% dos fios está são telógenos e o restante é catágeno. Ocorre anormalidade no ciclo capilar na alopecia e, particularmente, na alopecia androgenética, o anágeno é reduzido de forma em que muda para catágeno/telógeno antes que o fio cresça até a espessura terminal, causando, assim, um aumento na proporção de fios telógenos e uma alteração de fios terminais para fios "vellus" finos.
Ainda, "agente profilático ou terapêutico para
alopecia" inclui aquele que possui pelo menos uma das seguintes características: (1) indução anágena a partir do telógeno (indução do crescimento capilar), (2) estímulo do crescimento capilar, (3) extensão anágena e (4) inibição, retardo ou redução da perda capilar. Um agente com uma diversidade de ações entre as ações acima é desejado.
O princípio ativo do agente profilático ou terapêutico para alopecia da presente invenção, que é o 1— [ 2 — ( (2S)-2-{5-[ (3,4-dimetoxifenoxi)meti 1]-1,2, 4-oxadiazol-3- il}pirrolidina-l-il)-1,1-difluor-2-oxoetil]-3,3,5,5-
tetrametilciclohexanol (denominado apenas "composto da presente invenção"), é o composto representado pela fórmula a seguir:
[Quim. 1] [Fórmula]
O composto é idêntico ao composto revelado no Exemplo 1 do JP-A-2004-123557 e pode ser obtido a partir do método revelado na publicação ou dos métodos descritos nos Exemplos descritos posteriormente nesta especificação. Ainda, a atividade inibitória da FKBP12 rotamase do composto da presente invenção é revelada nesta publicação.
0 composto da presente invenção pode existir como vários solvatos. Ainda, visando a aplicabilidade aos medicamentos, um hidrato do composto é útil.
É possível administrar o agente profilático ou terapêutico para alopecia na presente invenção por via oral, via parenteral ou via local. Considerando pontos como a administração direta na área afetada, a fácil administração, a redução da probabilidade de efeitos adversos sistêmicos e similares, a forma de dosagem preferida é uma preparação externa. Além disso, uma vez que o composto da presente invenção possui uma baixa probabilidade de efeito adverso sistêmico, é possível usar o composto como uma preparação oral. É possível preparar o agente profilático ou
terapêutico para alopecia da presente invenção usando o composto da invenção descrita acima, um carregador conhecido, um agente diluente, e afins, conforme exigido e pela transformação em uma composição farmacêutica apropriada. Mais especificamente, o
agente profilático ou terapêutico pode ser usado como preparação oral, tal como comprimido, pó, dispersante, grânulo, líquido, cápsula, xarope seco e gelatina, bem como a preparação externa, como um líquido, loção, pomada, pasta e creme. No caso de usar o agente prof.ilático ou terapêutico para alopecia da presente invenção como preparação oral, é possível adicionar outros suplementos conhecidos, como vitaminas, aminoácidos, fitoterápicos, substâncias naturais, veículos, reguladores de pH, agentes refrescantes, agentes de suspensão, agentes de espessamento, agentes de solubilização, agentes desintegrantes, agentes de ligação, lubrificantes, antioxidante, agente de revestimento, agente de coloração, agente aromatizantes , surfactantes, plastificantes e fragrâncias, conforme exigido pelas variações qualitativas e quantitativas que não comprometem os efeitos da invenção.
No caso de usar o agente profilático ou terapêutico para alopecia da presente invenção como preparação externa, é possível acrescentar outros suplementos conhecidos, como solventes, incluindo 1,3-butilenoglicol, etanol, metanol, água purificada e similares; conservantes, incluindo parabeno e similares; desinfetantes, incluindo hinoquitiol e similares; óleos, como vaselina branca, esqualeno, parafina e similares; ésteres como cetil 2-etilexanoato, cetil caprato, monooleato de gliceril e similares; derivados de silicone, incluindo resina de silicone, óleo de silicone e similares; surfactantes, incluindo óleo de rícino hidrogenado polioxietileno e similares, agentes gelificantes, incluindo polímero de carboxivinil, álcool polivinil e similares; reguladores de pH, antioxidantes, agentes de coloração conforme exigido pelas variações qualitativas e quantitativas que não comprometem os efeitos da invenção.
A quantidade de administração do agente profilático ou terapêutico para alopecia da presente invenção a ser produzida conforme descrito acima pode ser ajustada de acordo com o peso corporal, idade, sexo e outras características do paciente. Mais especificamente, no caso de uso da preparação externa, a preparação contém o composto da presente invenção em uma concentração de 0,0001% a 20% e pode ser administrada de uma a várias vezes ao dia. A quantidade de aplicação em relação ao fio pode ser de cerca de 0, 00001 a 4 mg/cm2, preferencialmente entre 0,01 a 1 mg / cm2.
No caso de usar a preparação oral, 1 a 100 mg/kg do composto da presente invenção é usado por dia para um adulto, e a preparação é administrada de uma a várias vezes ao dia.
É possível usar um princípio ativo de outro agente profilático ou terapêutico para alopecia em combinação com o composto da presente invenção. Exemplos de medicamentos a serem usados em combinação incluem, mas não são limitados, minoxidil, finasterida e similares. Ainda, é possível o uso combinado com outro agente de crescimento capilar/ restaurador capilar, agentes vasodilatadores, agentes antiandrogênicos, derivados de ciclosporina, agentes antibacterianos, agentes antiinflamatórios, derivados do hormônio da tireoide, agonistas ou antagonistas de prostaglandina, retinoides e triterpenos.
Exemplos
A partir deste ponto, a presente invenção será descrita em mais detalhes usando exemplos de síntese, exemplos de preparação, exemplos de teste e afins, porém, a invenção não é limitada a esses exemplos.
Exemplo de Síntese
Embora seja possível produzir o composto da presente invenção de acordo com o método de produção revelado em JP-A-2004-123557, o composto também pode ser obtido por um método descrito abaixo.
Síntese de 1-[2- ( (2S)-2-{5- [ (3,4-
dimetoxifenoxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}pirrolidina-l-il)-!,!- difluor-2-oxoetil]-3,3,5,5-tetrametilciclohexanol:
(1) t-butil (2S)-2-[ (Z)-amino(hidroxi- imino)metil]pirrolidina-l-carboxilato
Cloridrato de hidroxilamina ((106 g, 1,53 mol) e carbonato de sódio (162 g, 1,53 mol) foram adicionados a uma solução mista de t-butil(2S)-2-cianopirrolidina-l-carboxilato (150 g, 0,76 mol), água (700 ml) e metanol (700 ml), seguida de aquecimento com agitação a 100°C por 5 horas. Após a reação, o metanol foi destilado sob pressão reduzida e água (1500 ml) foi adicionada, seguido de filtração e secagem de um precipitado, obtendo, assim, um cristal incolor (88,4 g) . Clorofórmio foi adicionado ao filtrado, seguido por lavagem com solução salina saturada. Após a secagem com o sulfato de magnésio, o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter um cristal incolor (77,4 g). A quantidade total foi 166 g.
1H-NMR (200 MHz, clorofórmio-D)
δ ppm 1,46 (s, 9 Η) , 1,75 - 2,43 (m, 4 Η) , 3,24 - 3,56 (m, 2 Η), 4,12 - 4,72 (m, 2 Η), 5,30 (m, 1 H)
(2) (3,4-dimetoxifenoxi)ácido acético
Carbonato de potássio (405 g, 2,93 mol) e
bromoacetato de etila (391 g. 2.34 mol) foram adicionados a uma solução de acetona (3000 ml) de 3, 4-dimetoxifenol (300 g, 1,95 mol), seguido por agitação a 60°C por 4 horas. Subseqüentemente, foi adicionado bromoacetato de etila (33,1 g, 0,198 mol), seguido por agitação a 65°C por 1,5 horas. Ainda, foi adicionado bromoacetato de etila (33,1 g, 0,198 mol), seguido por agitação a 65°C por 2,5 horas. Foi adicionado bromoacetato de etila (33,1 g, 0,198 mol), seguido por agitação a 65°C por 2 horas.
O liquido da reação voltou à temperatura ambiente e o carbonato de potássio foi eliminado por filtração, seguido de destilação do solvente e excesso de bromoacetato de etila sob pressão reduzida, obtendo, assim, uma substância marrom oleosa (485 g). Uma solução aquosa (550 ml) de hidróxido de sódio (195 g) foi adicionada a uma solução de etanol (1100 ml) do produto bruto assim obtido de etil (3,4-dimetoxifenoxi) acetato, seguido de agitação em temperatura ambiente por uma hora. Após a adição de ácido hidroclórico concentrado (440 ml), o solvente foi destilado. Um precipitado foi filtrado e lavado com água
para obter uma substância sólida marrom clara (335 g) . Clorofórmio foi adicionado ao filtrado, seguido por lavagem com solução salina saturada. Após a secagem com o sulfato de magnésio, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. A recristalização de acetato de etila/ hexano foi realizada para obter um pó marrom claro (33,1 g). A quantidade total foi 368 g.
1H-NMR (200 MHz, clorofórmio-D)
δ ppm 3,84 (s, 3 Η) , 3,86 (s, 3 Η) , 4,64 (s, 2 Η) , 6,37 (dd, J= 8, 57, 2, 86 Hz, 1 Η) , 6,61 (d, J=2,64 Hz, 1 Η) , 6,77 (d, J=8, 7 9 Hz, 1 Η) , 10,45 (br.s, 1 H)
(3) t-butil(2S)-2-{5-[3, 4-dimetoxifenoxi) metil]- 1,2,4-oxadiazol-3-il}pirrolidina-l-carboxilato
Trietilamina (422 g, 4,17 mol) foi adicionada a uma solução de clorofórmio (2000 ml) de t-butil(2S)-2-[(Z)- amino(hidroxi-imino)metil]pirrolidina-l-carboxilato (319 g, 1,39 mol) , (3,4-dimetoxifenoxi)ácido acético (369 g, 1,74 mol), 1- hidroxibenzotriazol monohidratado (245 g, 1,81 mol) e l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)cloridrato de carbodiimida (347 g, 1,81 mol) por uma hora, seguido de agitação em temperatura ambiente por 19 horas. Após a destilação do solvente, foi adicionado acetato de etila, seguido pela lavagem com água, uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e solução salina saturada, nesta ordem. Após a secagem com sulfato de magnésio, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, obtendo, assim, um produto bruto como uma substância marrom oleosa (389 g) .
O produto bruto (389 g) foi aquecido para refluxo em xileno (1000 ml) por 6 horas. Após a destilação do solvente, foi adicionado acetato de etila, seguido pela lavagem com 1 mol/L de ácido clorídrico, uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e solução salina saturada, nesta ordem. Após a secagem com sulfato de magnésio, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, obtendo, assim, uma substância marrom oleosa (257 g) .
1H-NMR (200 MHz, clorofórmio-D)
δ ppm 1,04 - 2,43 (m, 13 Η), 3,34 - 3,71 (m, 2 Η) , 3,83 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 Η) , 4,93 - 5,14 (m, 1 Η) , 5,21 (s, 2 Η) , 6,46 (dd, J= 8, 79, 2, 64 Hz, 1 H), 6,64 (d, J=2,64 Hz, 1 Η) , 6,77 (d, J=8,7 9 Hz, 1 H)
(4) 5-[ (3,4-dimetoxifenoxi)metil]-3-[(2S) -
pirrolidina-2-il]-1,2,4-oxadiazol
4 mol/L- de ácido clorídrico/ acetato de etila (750 ml) foram adicionados a uma solução de acetato de etila (750 ml) de t-butil(2S)-2-{5-[(3,4-dimetoxifenoxi)metil]-1,2,4-
oxadiazol-3-il}pirrolidina-l-carboxilato (311 g, 0,77 mol), seguido de agitação em temperatura ambiente por 4 dias. Após adicionar água, a lavagem com acetato de etila foi realizada, e a neutralização foi realizada usando uma solução aquosa de NaOH 20%. Foi adicionado acetato de etila, seguido pela lavagem com água. Após a secagem com sulfato de magnésio, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, obtendo, assim, uma substância marrom oleosa (186 g).
1H-NMR (200 MHz, clorofórmio-D)
δ ppm 1,79 - 2,31 (m, 4 Η) , 2,98 - 3,22 (m, 2 Η) , 3,84 (s, 3 Η) , 3,86 (s, 3 Η) , 4, 39 - 4, 46 (m, 1 Η) , 5,22 (s, 2 Η) , 6,47 (dd, J=2, 64 , 8, 79 Hz, 1 Η) , 6,64 (d, J=2,64 Hz, 1 Η) , 6,77 (d, J=8,79 Hz, 1 H)
(5)difluoro(l-hidroxi-3,3,5, 5- tetrametilciclohexil) ácido acético
Sob uma corrente de gás nitrogênio, 1,2- dibromoetano e cloreto de trimetilsilil (3 ml cada) foram adicionados a uma suspensão de tetrahidrofurano (500 ml) de um pó de zinco (59,5 g, 0,91 mol), seguido de ativação. Subseqüentemente, uma solução da mistura de tetrahidrofurano (200 ml) de 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona (108 g, 0,70 mol) e etil bromodifluoracetato (157 g, 0,77 mol) foi adicionada em gotas, seguida por aquecimento em refluxo por 3,5 horas. Após a reação, foi adicionada uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada, e o pó de zinco sem reação foi eliminado por filtração. Foi adicionado acetato de etila, seguido pela lavagem com água e solução salina saturada. Após a secagem com sulfato de magnésio, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, obtendo, assim, uma substância oleosa amarela (201 g) de etil difluoro(1-hidroxi- 3,3,5,5-tetrametilciclohexil) acetato.
Uma solução aquosa (300 ml) de hidróxido de sódio
(42,0 g, 1,05 mol) foi adicionada a uma solução de etanol (800 ml) do composto assim obtido (201 g) , seguido de agitação em temperatura ambiente por 3,5 horas. Após a destilação do solvente, foi adicionado 6 mol/L de ácido clorídrico, e acetato de etila foi adicionado subseqüentemente, seguido pela lavagem com solução salina saturada. Após a secagem com sulfato de magnésio, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, obtendo, assim, uma substância sólida incolor (169 g).
1H-NMR (200 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 0,97 (s, 6 Η) , 1,10 - 1,71 (m, 6 Η) ,
1,23 (s, 6 Η), 5,55 (br.s, 1 H)
(6) 1- [2 - (2S)-2-{5-[ (3,4-dimetoxifenoxi) metil]- 1,2,4-oxadiazol-3-il}pirrolidina-l-il) -1, 1-difluor-2-oxoetil]- 3,3,5,5-tetrametilciclohexanol Difluoro(1-hidroxi-3 , 3 , 5, 5-
tetrametilciclohexil)ácido acético (177 g, 0,71 mol), 1- hidroxibenzotriazol monohidratado (104 g, 0,77 mol) e l-etil-3-(3- dimetilaminopropil) cloridrato de carbodiimida (148 g, 0,77 mol) foram adicionados a uma solução de clorofórmio (900 1) de 5-[(3,4- 2 5 dimetoxifenoxi)metil]-3-[ (2S)-pirrolidina-2-il]-1,2,4-oxadiazol
(180 g, 0,59 mol), seguido por agitação em temperatura ambiente por 4 horas. Diflúor(l-hidroxi-3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexil)ácido acético (14,8 g, 0,06 mol) também foi adicionado, seguido de agitação por 14 horas. Após a reação, o solvente foi destilado e foi adicionado acetato de etila, seguido pela lavagem com água e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e secagem com sulfato de magnésio. 0 resíduo foi purificado por cromatografia com sílica-gel (acetato de etila/ hexano) para obter uma substância oleosa amarela (156 g).
1H-NMR (200 MHz, clorofórmio-D)
δ ppm 0, 82 - 1, 88 (m, 6 Η) , 0, 90, 0, 94(s, total 6H) , 1,22, 1,24 (s, total 6H) , 1,91 - 2,42 (m, 4 Η) , 3,60, 3, 8 4(s, total 3H ), 3,61 ,3,86(s, total 3H) , 3, 68 - 3,96 (m, 1 Η) , 4, 05 - 4, 33 (m, 1 Η) , 5,20, 5,22(s, total 2H) , 5,39 - 5,49, 5,58 - 5,69 (m, total 1H) , 6,44 (dd, J=8, 79, 3, 08 Hz, 1 Η) , 6,62 (d, J=2,64 Hz, 1 Η), 6,78 (d, J=8,79 Hz, 1 H)
Exemplo de Preparação 1 Loção A:
(Formulação)
Etanol 99,5% 76,59 g
Álcool benzílico 0,4 g
Composto da presente invenção 1 g
Polietilenoglicol 400 16 g
Acetona 6 g
1-mentol 0,01 g
(Método de Preparação)
Polietileno glicol 400, álcool benzílico e acetona foram misturados e o composto da presente invenção foi adicionado e dissolvido na mistura por agitação. Etanol 99,5% e 1-mentol foram adicionados à mistura, seguido de agitação para obter uma loção transparente. Exemplo de Preparação 2 Loção B: (Formulação)
Etanol 99,5% 70 g
Composto da presente invenção 1 g
Propilenoglicol 5 g
BHT (Dibutilhidroxitolueno) 0,05 g
Água purificada 23,95 g
(Método de Preparação) 0 composto da presente invenção, propilenoglicol
e BHT foram adicionados a etanol 99,5%, seguido por agitação/ dissolução. Essa solução e água purificada foram misturadas para obter uma loção transparente.
Exemplo de Preparação 3 Loção C:
(Formulação)
Etanol 99,5% 79 g
Acetona 11 g
Composto da presente invenção 5 g
1,3-butilenoglicol 5 g
(Método de Preparação)
0 composto da presente invenção e 1,3- butilenoglicol foram adicionados a uma solução de mistura de etanol 99,5% e acetona, seguido por agitação/ dissolução, obtendo, assim, uma loção transparente.
Exemplo de Preparação 4 Loção D (emulsão): (Formulação) <Solução de Mistura A>
Polisorbato 80 Ig
Tetraoleato sorbeth-40 1,5 g
Estearato de gliceril 1 g
Ácido esteárico 0,5 g
Cetil palmitato 0,5 g
Composto da presente invenção 2 g
Esqualeno 5 g
Metil parahidroxibenzoato 0,1 g
Propil parahidroxibenzoato 0,02 g
<Solução de Mistura B>
1,3-butilenoglicol 5 g
Polímero de carboxivinil 0,1 g
Água purificada 83,28 g
(Método de Preparação)
A solução de mistura Aea solução de mistura B foram aquecidas a 80°C. A solução de mistura B foi adicionada a solução de mistura A, seguido por resfriamento a 40°C, obtendo, assim, uma emulsão. Exemplo de Preparação 5
Xampu: (Formulação) <Solução de Mistura A>
Lauril sulfato de trietanolamina 20 g Lauril de sódio metilamina propionato 15 g
Cocoamidopropil betaína 25 g
Isoestearato de isopropila 2 g
Composto da presente invenção 1 g Aminobenzoato de etila 0,05 g
<Solução de Mistura B>
Fosfolipidio de soja hidrogenada 0,2 g
1,3-butilenoglicol 3 g
Água purificada 33,75 g
(Método de Preparação)
A solução de mistura A foi aquecida a 70°C e adicionada ã solução de mistura B que foi aquecida a 70°C. A solução mista foi agitada e resfriada a 35°C, obtendo, assim, um xampu.
Exemplo de Preparação 6 Comprimido: (Formulação)
Composto da presente invenção 2 g
Lactose 12 g
Celulose microcristalina 10,8 g
Hidroxipropilcelulose de
Baixa Substituição 4 g
Hidroxipropilcelulose 1 g
Estearato de magnésio 0,2 g
Água purificada 12 mg
(Método de Preparação)
Os componentes listados acima, exceto o estearato de magnésio, foram misturados em um cadinho, e foi adicionada água purificada, seguida de granulação. 0 grânulo assim obtido foi seco, e o estearato de magnésio foi adicionado ao grânulo, seguido pelo processo de formação de comprimidos, obtendo comprimidos de 8 mm de diâmetro cada e peso de 200 mg. Exemplo de teste
Teste de medição do efeito estimulatório do crescimento capilar em um modelo de camundongos raspados:
Método:
0 pelo dorsal de cada camundongo C57BL (fêmea,
com cerca de 7 semanas de idade) foi raspado e 200 μΐ, de cada composto teste (90mM)dissolvidos em etanol 99% foram aplicados na área raspada uma vez ao dia por 40 dias a partir do dia 3 após a raspagem. Como os compostos avaliados, o composto da presente
invenção e o composto (GPI-1511) revelado na Publicação Internacional N0 W098/55090 foram usados. Como controle, foi usado um grupo no qual 200 pL do veiculo foi aplicado.
0 estado de crescimento capilar da área raspada de cada um dos 10 a 12 camundongos de cada grupo foi classificado
a cada 2 ou 3 dias após o inicio da administração usando os seguintes critérios de pontuação de crescimento capilar.
(Critérios de pontuação de crescimento capilar)
1 = sem crescimento capilar
2 = crescimento capilar em menos de 30% da área
raspada
3 = crescimento capilar em 30% ou mais e menos de 60% da área raspada
4 = crescimento capilar em 60% ou mais e menos de 90% da área raspada
5 = crescimento capilar em 90% ou mais da área
raspada
Resultados:
No grupo em que o composto do presente invento (18 μπιοί) ou GPI-1511 (18 μmol) foi administrado, foi exibido um aumento na pontuação de crescimento capilar no estágio inicial em comparação ao grupo no qual o veiculo foi administrado (grupo controle) (Fig. 1). A pontuação de crescimento capilar do grupo do composto da presente invenção foi mais alta do que o grupo com GPI-1511 durante todo o período de teste. Especificamente, a partir do dia 19 da administração, o aumento na pontuação de crescimento capilar no grupo do composto da presente invenção é notável, revelando, assim, que o composto atinge um excelente efeito estimulatório do crescimento capilar. O efeito
estimulatório do crescimento capilar é exibido pela combinação de diversas características, como excelente estabilidade, capacidade de absorção, propriedade de penetração no tecido, entre outras, além da atividade inibitória da rotamase do composto. Aplicabilidade Industrial
O agente profilático ou terapêutico para alopecia contendo o composto da presente invenção como princípio ativo possui a excelente ação de restauração capilar. Assim, o agente é útil como medicamento, parafarmacêuticos ou cosméticos capilares. 2 0 Breve Descrição do Desenho
[Fig. 1] Um diagrama mostrando os efeitos estimulatório do crescimento capilar do composto da presente invenção e GPI-1511 no modelo de camundongo raspado.
Claims (7)
1. Um agente profilático ou terapêutico para a alopecia, compreendendo 1-[2-( (2S)-2-{5-[(3,4- dimetoxifenoxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}pirrolidina-l-il)-1,1- difluor-2-oxoetil]-3, 3,5,5-tetrametilciclohexanol como princípio ativo.
2. 0 agente profilático ou terapêutico para alopecia de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é uma preparação externa.
3.0 agente profilático ou terapêutico para a alopecia, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que 0, 00001 a 4 mg/cm2 de 1-[2-( (2S)-2-{5-[ (3,4- dimetoxifenoxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}pirrolidina-l-il)-1,1- difluor-2-oxoetil]-3,3,5,5-tetrametilciclohexanol são administrados no escalpo.
4. Um método profilático ou terapêutico para a alopecia, envolvendo a administração de 1-[2-( (2S)-2-{5-[ ( 3,4- dimetoxifenoxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}pirrolidina-l-il)-1,1- difluor-2-oxoetil]-3,3,5,5-tetrametilciclohexanol em uma quantidade eficaz para a profilaxia ou tratamento da alopecia em mamífero.
5. O método profilático ou terapêutico para a alopecia, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o mamífero é um humano.
6. O método profilático ou terapêutico para a alopecia, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que a administração é realizada usando uma preparação externa.
7. O uso de 1-[2-( (2S)-2-{5-[ (3,4- dimetoxifenoxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}pirrolidina-l-il)-1,1- difluor-2-oxoetil]-3,3,5,5-tetrametilciclohexanol caracterizado pelo fato de que é para a produção de um agente profilático ou terapêutico para alopecia.
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