JP2018076295A

JP2018076295A - 発毛剤

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Publication number: JP2018076295A
Application number: JP2017204151A
Authority: JP
Inventors: 史朗槙原; Shiro Makihara
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-10-28
Filing date: 2017-10-23
Publication date: 2018-05-17
Anticipated expiration: 2037-10-23
Also published as: JP7043784B2

Abstract

【課題】脱毛症の予防又は治療に有用な新たな治療薬の提供。【解決手段】下記式で表される化合物又はその医薬上許容される塩を含有することを特徴とする脱毛症の予防又は治療剤。【選択図】図１

Description

本発明は、脱毛症の予防又は治療剤に関する。

脱毛症には男性型脱毛症、脂漏性脱毛症、老人性脱毛症、円形脱毛症、薬物性脱毛症、瘢痕性脱毛症、産後脱毛症、閉経後女性の脱毛症又はびまん型脱毛症等様々なタイプが存在する。その多くは生死に関わるものではないが、その外見上の問題から精神的苦痛を伴うことも多く、脱毛症の優れた予防又は治療剤が望まれている。

毛髪は成長期、退行期、及び休止期という段階を経て生まれ変わっている（毛周期）。この毛周期は通常１サイクルに２〜７年の期間を要するが、何らかの異常が生じてこの期間が短縮されると、毛髪が十分に成長できないうちに成長が停止してしまう。その結果、脱毛数の増加に伴う毛髪の密度の減少や、１本あたりの毛髪の太さの減少が認められる。この毛周期のリズムを崩す因子としては、テストステロンやジヒドロテストステロン等の男性ホルモン、放射線、抗ガン剤等の薬剤、加齢、及びストレス等が挙げられる。

男性型脱毛症の予防・治療に際しては、ミノキシジル、フィナステリド、デュタステリド、塩化カルプロニウム、アデノシン、ｔ−フラバノン、６−ベンジルアミノプリン及びペンタデカン酸グリセリド等が用いられ、有効性が報告されている（非特許文献１）。

近年、エリスロポエチン産生増強作用を有する４−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル)−４−オキソ−ブタン酸が見出された（特許文献１、２、非特許文献２）。当該化合物は特許文献１及び２においてその用途について言及されているものの、発毛剤としての用途は何ら記載がない。

ＷＯ２０１４０８０６４０Ａ１特開２０１５−１８９６７０

古江増隆総編集．脱毛症治療の新戦略ｐ１１３−１３２．中川書店．２０１１年発行Ｋｅｎ−ｉｃｈｉｒｏＨａｙａｓｈｉｅｔａｌ．ＡＣＳＣｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２０１２，７，５９０−５９８

本発明の課題は、脱毛症の予防又は治療に有用な新たな治療薬を提供することにある。

本発明者らは、発毛作用を示す物質を探し、鋭意検討を重ねた結果、下記式で表される４−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル)−４−オキソ−ブタン酸又はその医薬上許容される塩が上記課題を解決することを見出し、本発明を完結した。
すなわち本発明は、
（１）下記式、

で表される化合物又はその医薬上許容される塩を含有することを特徴とする、脱毛症の予防又は治療剤、
（２）脱毛症が男性型脱毛症、脂漏性脱毛症、老人性脱毛症、円形脱毛症、薬物性脱毛症、瘢痕性脱毛症、産後脱毛症、閉経後女性の脱毛症又はびまん型脱毛症である、（１）に記載の予防又は治療剤、又は
（３）外用剤である、（１）〜（２）のいずれかに記載の予防又は治療剤である。

４−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル)−４−オキソ−ブタン酸は、マウス刈毛モデルにおいて優れた発毛促進作用を示した。

マウス刈毛モデルにおける、４−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル)−４−オキソ−ブタン酸の発毛効果を示す。

本明細書において、「脱毛症」とは、毛髪の一部あるいは全部が脱落、消失した状態、あるいは細く、短い毛に変化した状態のことを意味する。脱毛症には、特に限定されるわけではないが、男性型脱毛症、脂漏性脱毛症、老人性脱毛症、円形脱毛症、薬物性脱毛症、瘢痕性脱毛症、産後脱毛症、閉経後女性の脱毛症又はびまん型脱毛症等がある。脱毛症は、毛周期の破綻に起因することが多く、細胞増殖の停止等による成長期の期間短縮がその引き金となる。

また「毛周期」とは、毛髪の成長サイクルを指し、（１）成長期（毛包細胞が分裂を繰り返し、毛髪が活発に成長する期間であって、頭髪については２〜６年続き）、（２）退行期（毛髪の成長が弱まり、毛包が萎縮する期間であって、頭髪については１〜２週間続き）、及び（３）休止期（毛包が完全に退縮し、休止している期間であって、頭髪については３〜４ヶ月続く）、の３つの期からなる周期をいう。通常、８０から９０％の毛髪は成長期にあり、１％未満は退行期にあり、残りは休止期にある。脱毛症では毛周期に異常が生じるが、特に男性型脱毛症においては、成長期の期間が短縮し、毛が太い硬毛へ成長する前に退行期／休止期へと移行するため、休止期毛率の増加及び硬毛から細い軟毛への変化が生じる。

更に本発明の「脱毛症の予防又は治療剤」には、（１）休止期から成長期への誘導（発毛誘導）、（２）毛成長の促進、（３）成長期の延長、（４）脱毛の阻害、遅延、又は減少、のいずれか１つを有するものをいい、複数の作用を有するものが望まれる。

本発明の脱毛症の予防又は治療剤の有効成分は４−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル)−４−オキソ−ブタン酸又はその医薬上許容される塩（以下、本発明の化合物）であり、下記式で表される。

本発明の化合物は、一般的な合成法を用いて製造することができ、例えば国際公開公報ＷＯ２０１４／０８０６４０に記載の方法で製造することが可能である。

本発明の化合物における医薬上許容される塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等との金属塩や、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン等との有機塩等が挙げられる。

本発明の化合物は、各種溶媒和物としても存在し得る。また、医薬としての適用性の面から水和物の場合もある。

本発明の化合物は光学異性体を含み、エナンチオマー、任意の割合のエナンチオマー混合物、ラセミ体等を全て含む。

本発明の脱毛症の予防又は治療剤は、上記した本発明化合物と、公知の担体、希釈剤等を適宜用い、適切な医薬組成形態に製剤化することにより調製できる。具体的には、経口剤では、錠剤、粉末、散剤、顆粒剤及び液剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、ゼリー剤等として、外用剤では、液剤、ローション、軟膏、パック及びクリーム等として使用できる。

本発明の脱毛症の予防又は治療剤は、経口的又は非経口的（例えば、静脈、局所、直腸投与等）に投与することができるが、好ましい剤形としては、患部に直接投与できる点、投与が容易な点、全身副作用発生の可能性が低減する点等から外用剤があげられる。

本発明の脱毛症の予防又は治療剤を経口剤の形態とする場合は、発明の効果を損なわない質的及び量的範囲で、必要に応じて他の公知の添加剤、例えば、ビタミン、アミノ酸、生薬、天然物、賦形剤、ｐＨ調整剤、清涼化剤、懸濁化剤、粘稠剤、溶解補助剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味剤、界面活性剤、可塑剤、香料等を混合することができる。

一方、本発明の脱毛症の予防又は治療剤を外用剤として用いる場合、発明の効果を損なわない質的及び量的範囲で、必要に応じて他の公知の添加剤、例えば、１,３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ジプロピレングリコール、エタノール、メタノール及び精製水等の溶媒、パラベン等保存剤、ヒノキチオール等の殺菌剤、白色ワセリン、スクワラン及びパラフィン等の油分、イソオクタン酸セチル、カプリン酸セチル及びモノオレイン酸グリセリン等のエステル、シリコーン樹脂及びシリコーンオイル等のシリコーン誘導体、ポリオキシエチレン硬化ひまし油等の界面活性剤、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール等のゲル化剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、着色剤等を混合することができる。

本発明の脱毛症の予防又は治療剤の投与量は、患者の体重、年齢、性別等により適宜増減できる。具体的には、外用剤として使用する場合、本発明化合物を０．０００１〜２０ｗ／ｖ％、好ましくは０．１〜１０ｗ／ｖ％、特に好ましくは１〜１０ｗ／ｖ％の濃度で含有する外用剤を用い、１回あたり０．１〜１０ｍＬ、好ましくは０．２〜５ｍＬ、特に好ましくは０．５〜２ｍＬを患部に塗布する方法で、１日に１〜数回、好ましくは１〜２回、特に好ましくは１回投与できる。

また、経口剤として使用するときは成人１日あたり本発明化合物として１〜１０００ｍｇ／ｋｇとし、１日に１〜数回投与すれば良い。

更に本発明の脱毛症の予防又は治療剤は、他の脱毛症予防剤又は治療剤の有効成分と併用することも可能である。併用可能な薬剤として、ミノキシジル、フィナステリド、デュタステリド、塩化カルプロニウム、アデノシン、ペンタデカン酸グリセリド、ｔ−フラバノン、６−ベンジルアミノプリン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、他の発毛剤／育毛剤、血管拡張剤、抗アンドロゲン剤、シクロスポリン誘導体、抗菌剤、抗炎症剤、甲状腺ホルモン誘導体、プロスタグランジン作用物質又は拮抗物質、レチノイド、トリテルペン等の薬剤との併用も可能である。本発明の脱毛症の予防又は治療剤と他の脱毛症予防剤又は治療剤の有効成分は、別々の製剤として使用しても良く、１つの配合剤として使用しても良い。

以下に合成例、試験例を挙げ、本発明を更に詳しく説明する。なお、本発明はこれら実施例に限定されるものでは無い。

１．合成例
４−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル)−４−オキソ−ブタン酸（化合物１）の合成
化合物１は、国際公開公報ＷＯ２０１４／０８０６４０に記載された方法と類似の方法により合成した。

１,３−ジフルオロベンゼン（23 g）と無水マレイン酸（19.4 g）を丸底フラスコに入れ氷冷下撹拌した。反応液に塩化アルミニウム（53.8 g）を少量ずつ加えた後、生じた気泡をスパーテルで潰しながら1時間撹拌した。反応液を一晩放置すると固体に変化した。生じた固体を砕いた後、少量ずつ冷水（200 mL）に加えた。これに酢酸エチル、濃塩酸（22 ｍL）を加え、固体を溶解させた。有機層を分離した後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムによる乾燥、ろ過、濃縮を行い黄色い残渣を得た。得られた残渣に酢酸エチルを加えた後、水浴で加熱を行い、固体を溶解させた。得られた溶液にヘキサンをゆっくり加えた後、氷冷下２時間撹拌した。生じた固体をろ取した後、ヘキサンによる洗浄、通気乾燥を行い（トランス）−4−（２,４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（27.0 g、黄色固体）を得た。
1H NMR (Acetone) δ: 7.93-8.04 (m, 1H), 7.71 (dd, J=15.6, 3.5 Hz, 1H), 7.17-7.32 (m, 2H), 6.75 (dd, J=15.5, 1.2 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H).

（トランス）−4−（２,４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（20 g）、インドール(22.1 g)、トルエン(440 mL)を1Lのフラスコに入れ、オイルバスで加熱した。オイルバスの温度が80℃に到達後、120℃に昇温して４時間撹拌した。室温まで徐々に放冷しながら一晩撹拌した。オイルバスを再度１２０℃に加熱し５時間撹拌した後、室温までゆっくりと放冷した。反応液をろ過した後、固体をトルエンで２回、ヘキサンで２回洗浄して、薄茶色の固体を得た。得られた固体をアセトニトリルで３回洗浄した後、ヘキサンによる洗浄と通気乾燥を行い、化合物１(21.9 g、淡黄色固体)を得た。
MS (ESI neg.) m/z : 328 ([M-H]^-).
1H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.23 (br s, 1H), 11.00 (br s, 1H), 7.98 (td, J=8.7, 6.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.31-7.49 (m, 2H), 7.18-7.30 (m, 2H), 7.04-7.15 (m, 1H), 6.94-7.03 (m, 1H), 4.33 (dd, J=10.5, 3.9 Hz, 1H), 3.89 (ddd, J=18.4, 10.6, 2.8 Hz, 1H), 3.22-3.29 (m, 1H).

２．試験例
＜マウス刈毛モデルにおける発毛作用＞
方法
Ｃ５７ＢＬマウス（７週齢、メス）の背部体毛を刈毛し、刈毛３日後より溶媒或いは５ｗ/ｖ％化合物１溶液を１日１回、１匹あたり０．１ｍＬ塗布した。マウスは一群２０匹使用した。投与開始日（１日目）、８日目、その後は２日或いは３日毎に刈毛部の発毛状態を以下の発毛スコア基準を用いて採点した。
発毛スコア基準
１ = 刈毛部の５％未満に発毛
２ = 刈毛部の５％以上、３０％未満に発毛
３ = 刈毛部の３０％以上、６０％未満に発毛
４ = 刈毛部の６０％以上、９０％未満に発毛
５ = 刈毛部の９０％以上に発毛

結果
図１に示した通り、５％化合物１溶液を投与した群は、溶媒を投与した群と比較して早期から発毛スコアが増加した。化合物１投与群の発毛スコアは、投与２７日目以降の試験期間において溶媒投与群の発毛スコアより高い値を示した。本化合物は優れた発毛促進効果を示すことが明らかとなった。

本発明により、脱毛症の予防又は治療に有用な新たな治療薬を提供することが可能となった。本発明の脱毛症の予防又は治療剤は、医薬品、医薬部外品又は毛髪化粧料として利用可能なものである。

Claims

下記式、

で表される化合物又はその医薬上許容される塩を含有することを特徴とする、脱毛症の予防又は治療剤。
脱毛症が男性型脱毛症、脂漏性脱毛症、老人性脱毛症、円形脱毛症、薬物性脱毛症、瘢痕性脱毛症、産後脱毛症、閉経後女性の脱毛症又はびまん型脱毛症である、請求項１に記載の予防又は治療剤。
外用剤である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の予防又は治療剤。