CA2087591C - Utilisation de derives de pyrimidine 3-oxyde pour freiner la chute des cheveux et compositions topiques mises en oeuvre - Google Patents

Abstract

L'invention concerne une composition destinée au traitement de la chute des cheveux contenant dans un milieu physiologiquement acceptable approprié pour une application topique au moins un composé répondant à la formule (I) : (see formula I) dans laquelle R1 désigne un groupement méthyle ou NHR4 dans lequel R4 désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-C4; R2 désigne un atome d'hydrogène ou un groupement NHR4 dans lequel R4 a la signification précitée, R2 pouvant également désigner un groupement méthyle lorsque R1 désigne un groupement méthyle, sous réserve que R2 ne peut désigner un atome d'hydrogène lorsque R1 désigne NH2; et R3 désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement nitro ou amino, ou un groupement alkyle en C1-C4 pouvant porter éventuellement un groupement OR5 dans lequel R5 désigne un groupement alkyle en C1-C4, ou un noyau benzénique éventuellement substitué pour au moins un groupement alcoxy en C1-C4; ou l'un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables. Les composés de formule (I) sont particulièrement efficaces pour freiner la chute des cheveux. Ces composés ont par ailleurs l'avantage de ne pas présenter d'effets secondaires pouvant être gênants lors d'une application prolongée.

Description

La présente invat~tion est relative à l'utilisation de dérivés de pyrimidine ~-oxyde pour freiner la chute des cheveux et aux composition: contenant ces dérivés, destinées à être appliquées de façon topique sur le cuir chevelu.
On recherche depuis de nombreuses années des composés efficaces au niveau du traitement de la chute des cheveux sans présenter cependant d'effets secondaires qui pourraient être gênants lors d'une application prolongée.
On connaît en particulier des compositions à base de mucopolysaccharides utilisées pour freiner la chute des cheveux.
La Demanderesse a découvert de nouve,ux dérivés de pyrimidine 3-oxyde particulièrement efficaces pour freiner la chute des cheveux. Elle a constaté en particulier une augmentation du nombre de cheveux en phase anagène ou en phase de croissance et une diminution du nombre de cheveux en phase telogène ou en phase terminale du cheveu.
L'augmentation du rapport de nombre de cheveux en phase anagène par rapport au nombre de cheveux en phase telogène est une indication de l'effet de ces composés sur le traitement de la chute des cheveux. Ces composés ont par ailleurs l'avantage de ne pas présenter d'effets secondaires pouvant être gênants lors d'une application prolongée.
La présente invention a donc pour objet l'utilisation de dérivés de pyrimidine 3-oxyde pour freiner la chute des cheveux.
L'invention a également pour objet de nouvelles compositions topiques destinées à être utilisées pour freiner la chute des cheveux.
Les composés utilisés conformément à l'invention pour freiner la chute des cheveux répondent à la formule générale E°:.
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R2 tJ R1 (I) dans laquelle R1 désigne un groupement méthyle ou NHRq dans lequel R4 désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-Cq;
R2 désigne un atome d'hydrogène ou t~_z groupement NHRq dans lequel Rq a la méme signification que ci-dessus, R2 pouvant également désigner un groupement méthyle lorsque R1 désigne un groupement méthyle, sous réserve que R2 ne peut désigner un atome d'hydrogène lorsque R1 désigne NH2; et R3 désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement nitro ou amino, ou un groupement alkyle en C1-Cq pouvant porter éventuellement:
- un groupement OR5 dans lequel R5 désigne un groupement alkyle en C1-Cq, ou - un noyau benzénique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alcoxy en C1-Cq et leur sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.
Un groupement alkyle désigne de préférence, conformément à l'invention, un groupèment méthyle ou éthyle, le groupement alcoxy désigne de préférence méthoxy ou éthoxy, les atomes d'halogène désignent de préférence chlore ou brome.
Les composés préférés utilisables conformément à
l'invention sont les composés répondant à la formule (I) dans ' - 2 -~~~7~ 1 laquelle R1 et R2 désignent des groupements amino, et R3 désigne un atome d'hydrogène ou de chlore.
Les composés répo~,<iant à la formule générale (I) peuvent être obtenus par exemple, par hydrogénolyse, en présence de palladium sur charbon, de composés répondant à la formule (II) définie ci-dessous dans laquelle Z désigne un atome d'halogène et de préférence chlore ou brome.
La réduction est effectuée suivant la méthode classique décrite dans la littérature (D.J. BROWN, The pyrimidines, supplement II, Vol. 16, chapitre X, page 360, Interscience Pub. 1985; COWDEN and WARING, Aust. J. Chem.
34, 1539 (1981)) selon le schéma réactionnel suivant R
N' R1 R2 N R1 Pd / C
N
R3 ~ H~ R3 / N
Z
(II) (I) Les composés de formule (I) peuvent également être utilisés sous forme de leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables tels que les sels d'acide sulfurique, chlorhydrique, phosphorique, acétique, benzoïque, salicylique, glycolique, acéturique, succinique, nicotinique, tartrique, maléïque, pamoïque, méthane'sulfonique, picrique, lactique, d'aminoacides et plus particulièrement d'acide acéturique.
Ces composés sont généralement utilisés pour le traitement de la chute du cheveu dans des compositions pouvant se présenter sous forme de lotion, de shampooing, de gel, de mousse, d'émulsion, de dispersion vésiculaire, de savon, de spray ou de mousse aérosol.
_ _ 3 _ Les composition: destinées à une application topique sont essentiellement caractérisées par le fait qu'elles contiennent, dans un milieu physiologiquement acceptable approprié pour une application topique, au moins un composé répondant à la formule (I) ci-dessus ou l'un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.
Le composé de formule (I) est présent dans des proportions comprises de préférence entre 0,1 et 10 $ en poids, et plus préférablement entre 0,2 et 5 ~ en poids, par rapport au poids total de la composition.
Le milieu physiologiquement acceptable peut être constitué par tout milieu approprié pour une application topique soit en cosmétique, soit en pharmacie qui soit compatible avec la substance active. Les composés conformes à
l'invention peuvent se trouver dans ce milieu soit à l'état dissous, soit à l'état dispersés, notamment sous forme micronisée.
Le milieu physiologiquement acceptable peut être constitué par de l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant ou un mélange de solvants. Les solvants sont choisis parmi les solvants organiques acceptables sur le plan cosmétique ou pharmaceutique et choisis plus particulièrement parmi les alcools inférieurs en C1-C4 comme l'alcool éthylique, l'alcool isopropylique, l'alcool , tertiobutylique,~ les alkylèneglycols, les alkyléthers d'alkylèneglycols et de dialkylèneglycols tels que ' le monoéthyléther d'éthylèneglycol, le monométhyléther de propylèneglycol, le monoéthyléther de diéthylèneglycol. Les solvants, lorsqu'ils sont présents le sont dans des proportions comprises entre 1 et 80 ~ en poids, par rapport au poids total de la composition.
~'::~, _ '~~~~'~ 91 Le milieu peut être épaissi à l'aide d'agents épaississants habituellemnt utilisés en cosmétique ou en pharmacie.
Les épaississants sont présents de préférence dans des proportions comprises entre 0,1 et 5 ~ en poids, et en particulier entre 0,4 et 3 ~ en poids, par rapport au poids total de la composition.
Ces compositions peuvent également renfermer - des oligosaccharides estérifiés tels que ceux décrits dans les demandes européennes publiées sous les Nos.
64 012 et 211 610;
- des dérivés d'acide hexosaccharique tels que ceux décrits dans la demande européenne publiée sous le . N° 375 388, en particulier l'acide glucosaccharique;
- des inhibiteurs de glycosidase tels que ceux décrits dans la demande européenne publiée sous le N° 334 586, en particulier le D-glucaro 1,5-lactame;
- des inhibiteurs de glycosaminoglycanase et protéoglycanase tels que ceux cités dans la demande européenne publiée sous le N° 277 428, en particulier la L
galactono 1,4-lactone;
- des inhibiteurs de tyrosine kinase tels que ceux décrits dans la demande européenne publiée sous le N° 403 238, en particulier le 1-amido 1-cyano-(3,4-dihydroxyphényl)éthylène; , - des hyperémiants tels que . les esters d'acide nicotinique dont plus particulièrement les nicotinates de benzyle et d'alkyle en Cl-C6 et notamment le nicotinate de méthyle, de benzyle, ainsi que le nicotinate de tocophérol;
. les bases de xanthine dont plus particulièrement la caféine et la théophylline;
_ 5 - e . la capsicine;
- des filtres W-A et UV-B comme les méthoxycinnamates, les dérivés de benzophénone;
- des inhibiteurs de la phosphodiestérase tels que la VISNADINE~;
- des activateurs de l'adénine cyclase tels que le Forskolin;
- des antioxydants et capteurs de rs;ücaux libres, en particulier . des radicaux OH tels que le DMSO;
. l'a-tocophérol, BHA, BHT;
la superoxyde dismutase (SOD);
- des agents antipelliculaires tels que l'omadine, l'octopirox;
- des agents hydratants tels que l'urée, la glycérine, l'acide lactique, les a-hydroxyacides, la thiamorpholinone et ses dérivés, des lactones;
- les agents antiséborrhéiques tels que la S
carboxyméthylcystéine, la S-benzylcystéamine et leurs dérivés, la thioxolone;
- les anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens tels que l'hydrocortisone, la bétaméthasone, la dexaméthasone, l'acide niflumique;
- les antiandrogènes e~ hormones tels que l'estriol, l'estradiol, la thyroxine, l'oxendolone, le diéthylstilbestrol;
- les rétinoïdes dont plus particulièrement l'acide t-trans rétinoïque appelé encore trétinoïne, l'isotrétinoïne, le rétinol ou vitamine A et ses dérivés, tels que l'acétate, le palmitate ou le propionate, le motretinide, l'étretinate, le t-trans rétinoate de zinc;

~o~~~ 9 - les antibactériens choisis plus particulièrement parmi les macrolides, les pyranosides et les tétracyclines, et notamment l'érythromycine;
- les antagonistes de calcium dont on pe t citer la Cinnarizine et le Diltiazem à titre d'exe pies non limitatifs;
- des phospholipides tels que la lécithi._e;
- le diazoxyde (3-méthyl 7-chloro[2H]benzothia-diazine-1,2,4 dioxyde-1,1);
- les acides linoléïque et linolénique;
- l'anthraline et ses dérivés;
- l'acide 5-alkanoyl salicylique et ses dérivés tels que décrits dans le brevet français N° 2 581 542;
. - des activateurs de pénétration tels que le THF, le 1,4-dioxane, l'alcool oléique, la 2-pyrrolidone, le salicylate de benzyle, etc.;
- des vitamines ou provitamines telles que la (3-carotène, la biotine, le panthénol et ses dérivés, la vitamine C, les vitamines B2, B4, B6.
Ces compositions peuvent également contenir de l'AMP cyclique, le MPS.
Ces compositions peuvent également contenir des agnts conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsifiants et des parfums.
Les composés conformes à l'invention peuvent également être associés à des agents tensio-actifs dont notamment ceux choisis parmi les agents tensio-actifs non ioniques et amphotères.
Parmi les tensio-actifs non ioniques, on citera les polyhydroxypropyléthers décrits notamment dans les brevets français Nos. 1 477 048; 2 091 516; 2 169 787; 2 328 763 et - 7 _

2 574 786; les alkyl(Cg-C9)phénoloxyéthylénés comportant de 1 à 100 moles d'oxyde d'éthylène et de préférence 5 à 35 moles d'oxyde d'éthylène; les alkylpolyglycosides de formule CnH2n+1(C6H1005)xH (III) dans laquelle n varie de 8 à 15 inclus et x de 1 à 10 inclus.
Parmi les agents tensio-actifs amp~.otères, on citera plus particulièrement les amphocarboxyglycinates et les amphocarboxypropionates définis dans le dictionnaire CTFA, Sème édition, 1982, et vendus, notamment, sous la marque de commerce MIRANOL par la Société MLR.ANOL.
Les composés selon l'invention peuvent être introduits dans des supports qui améliorent encore l'activité
au niveau de la repousse, en présentant à la fois des propriétés avantageuses sur le plan cosmétique, telles que des mélanges volatils ternaires d'alkyléther d'alkylèneglycols, en particulier d'alkyle en C1-C4, d'alkylène en C1-C4 gycol ou de dialkylèneglycol, de préférence de dialkylène en C1-C4 glycol, d'alcool éthylique et d'eau; les alkyléthers d'alkylène glycols préférés sont les monoéthyléthers de l'éthylène glycol, le monométhyléther du propylèneglycol, le monométhyléther du diéthylèneglycol.
On peut également utiliser des tensio-actifs cationiques et/ou anioniques.
Les composés conformes à l'invention peuvent également être introduits dans des supports gélifiés ou épaissis, tels que des supports essentiellement aqueux gélifiés par des hétérobiopolysaccharides, tels que la gomme de xanthane, les scléroglucanes ou les dérivés de cellulose, en particulier les éthers de cellulose, des supports hydroalcooliques gélifiés par des polyhydroxyéthylacrylates ou méthacrylates ou des supports essentiellement aqueux épaissis en particulier par des acides polyacryliques i~. - 8 .~-:.
réticulés par un agent polyfonctionnel, tel que les CARBOPOL
(marque de commerce) vendus par la Société GOODRICH.
L'invention vise également un procédé de traitement cosmétique des cheveux ou du cuir chevelu, consistant à leur appliquer au moins une composition telle que définie ci-dessus, en vue d'améliorer l'esthétique de la chevelure.
Le traitement consiste principalement à appliquer sur les zones alopéciques du cuir chevelu d'un individu, la composition telle que définie ci-dessus.
Le mode d'application préféré consiste à appliquer 1 à 2 g de la composition sur la zone alopécique, à une fréquence de une à deux applications par jour, pendant 1 à 7 jours par semaine et ceci pendant une durée de 1 à 6 mois.
L'invention a également pour objet une composition destinée au traitement thérapeutique de la chute des cheveux, notamment de l'alopécie, cette composition correspondant à la définition des compositions à application topique définies ci-dessus.
Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention sans pour autant présenter un carâctère limitatif.
EXEMPLES DE COMPOSITION

On prépare la composition suivante - 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde 3 g - Propylène glycol 20 g - Éthanol à 95° 30 g - Eau qsp 100 g Cette composition se présente sous forme de lotion.

On prépare la composition suivante - 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde 1,05 g - g -- Nicotinate de méthyle 0,105 g - Parfum 0,26 g - Éthanol absolu 29,5 g - Eau qsp 100 g Cette composition se présente sous forme de lotion.
1 à 2 g des compositions décrites aux exemples 1 et 2 sont appliqués sur les zones alopéciques du cuir chevelu, l'application étant éventuellement accompagnée d'un massage pour favoriser la pénétration, à raison d'une à deux applications par jour, pendant trois mois de traitement.
On constate une diminution de la chute des cheveux.

On prépare la composition suivante - 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde 1,05 g - Parfum 0, 26 g - $thanol absolu 29,5 g - Eau qsp 100 g Cette composition se présente sous forme de lotion.

On prpare les lotions (A) et (B) suivantes .

LOTION (A) - 2,4-diamino 5-chloropyrimidine 3-oxyde 1,5 g - Propylneglycol 20 g - thanol 30 g - Eau purifie qsp 100 g LOTION (B) - Visnadine 3 g - Propylneglycol 5 g - thanol absolu qsp 100 g La lotion (A) est applique le zones matin sur les alopciques du cuir chevelu en procdant souhait un si massage, suivi par l'application de la lotion(B) le soir.
On t~~

constate au bout de quelques mois de traitementune diminution de la chute des cheveux.

On prpare les lotions (A) et (B) suivantes LOTION (A) - Acide 5-octanoyl salicylique 0,5 g - thanol 50 g - Eau purifie qsp 100 g LOTION (B) - 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde 2 g - Propylneglycol 20 g - thanol 50 g - Eau purifie qsp 100 g La lotion (A) est applique le mati n sur les zones alopciques du cuir chevelu en procdant si souhait un massage, suivi par l'application de la lotion(B) le soir.
On constate au bout de quelques mois de traitementune diminution de la chute des cheveux.

On prpare les solutions (A) et (B) suivantes SOLUTION (A) - 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde 2,5 g - Propylneglycol ~ g - thanol absolu qsp 100 g SOLUTION (B) - Acide rtinoque (tout-trans) 0,05 g - Propylneglycol ~ g - thanol absolu qsp 100 g Les solutions (A) et (B) sont stockes dans kit un deux compartiments.

Le mélange 50/50 des composantes (A) et (B) conduit à 1,25 $ de 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde + 0,025 $ d'acide rtinoque.

On applique ce mlange sur les zones alopciques du cuir chevelu, sans rincer la composition aprs application.

On prpare la lotion suivante - 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde 2,5 g - Diltiazem 1 g - Propylneglycol 20 g - thanol 55 g - Eau purifie qsp 100 g Cette lotion est applique sur les zones alopciques du cuir chevelu sans procder un rinage subsquent.

On prpare la lotion suivante - 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde 2 . g - Hydrocortisone , 0,5 g - Propylneglycol ~ g - thanol absolu qsp 100 g Cette lotion est applique sur les zones alopciques du cuir chevelu sans procder un rinage subsquent.

On prpare la composition suivante GEL L'ANTHRALINE

- Anthraline 0,1 g - Silice vendue sous la marque de commerce SILICA HDK N 20 par la Socit WACKER CHEMIE 3 g - Starate de butyle qsp 100 g ~~b~~~ ~ ~
On applique cette composition sur les zones alopéciques du cuir chevelu. On laisse poser 1/2 heure le produit.
On applique le shampooing ayant la composition suivante - 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde 1 g - Tensio-actif non-ionique préparé par condensation de 3,5 moles de glycidol sur un a-diol en C11 à C14 selon le brevet français N° 2 091 516 26 g MA
- Hydroxypropylcellulose vendue sous la marque de commerce KLUCEL G par la Société HERCULES 2 g - Conservateurs qs - Éthanol 50 g - Eau purifiée qsp 100 g On rince le cuir chevelu ainsi traité.
On prépare la lotion suivante - 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde 1,5 g - Biotine éthylester 1 g - Propylèneglycol 20 g - Éthanol qsp 100 g Cette lotion est appliquée sur les zones alopéciques du cuir chevelu, sans rinçage subséquent.
On prépare le gel niosomé suivant - 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde 0,5 g - Huile essentielle d'eucalyptus 1 g c ï
é0~75 9 ~
- Tensio-actif non-ionique de formule : 1,9 g R' R-O-CH2-CH-0-(i2H3-0)6-H

avec R = C12H22 R'= C14H29~C16H33 selon le brevet français N° 2 465 780.
- Na-glutamate de suif hydrogéné, vendu sous la marque de commerce ACYLGLUTAMATE HS 110 par la Société AJINOMOTO 0,1 g - CARBOPOL (marque de commerce) 934 P vendu par la Société B.F. GOODRICH CORPORATION 0,3 g MA
- Conservateurs qs - Agent de neutralisation qs pH=7 - Eau purifiée qsp 100 g On prépare la lotion suivante - 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde . 1,5 g - Octopirox 0,2 g - Éthanol 45 g - Eau purifiée qsp 100 g Cette lotion est appliquée sur les zones alopéciques du cuir chevelu, sans rinçage subséquent.

On prépare la composition suivante - 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde 1 g - Filtre solaire vendu sous la marque de commerce UVINUL MS 40 par la Société BASF 1 g - Vitamine F 0, 1 g - BHA
0, 0258 - BHT 0,0258 .. - 14 -~~~~~s~
- Tensio-actif non-ionique vendu sous la marque de commerce POLAWAX A 31 CRODA
par la Société CRODA 0,5 g - Éthanol 50 g - Eau purifiée qsp 100 g Cette composition est introduite dans un récipient sous pression, à raison de 95 ~ de composition pour 5 ~ de propulseur hydrocarboné.
I1 se forme à la sortie du récipient une mousse qui est appliquée sur les parties alopéciques du cuir chevelu.
EXEMPLE DE PRÉPARATION 1 2,4-diamino rimidine 3-oxyde H2N ~/ N NH2 H2N N NH2 H Pd/C

/ N ~ / N
EtOH

Ce dérivé est préparé par hydrogénolyse du 2,4-diamino 6-chloro pyrimidine 3-oxyde.
Mode opératoire 15 g de 2,4-diamino 6-chloro pyrimidine 3-oxyde sont dissous dans une solution contenant 5,9 g de potasse dans 1000 cm3 d'éthanol absolu.
Après addition de 2,3 g de palladium sur charbon à
10 ~, le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène pendant 2 heures.
Le catalyseur est filtré, lavé avec de l'éthanol et la phase organique est évaporée.
Le résidu obtenu est recristallisé dans l'eau.

l.:.~di ---°l..
On obtient 9 g de précipité blanc (67 ~ de rendement).
F = 192°C
Analyse élémentaire : C4H6N40 H20 ; PM = 144 C H N O

Calcul 33,33 5,56 38,89 22,22 Trouv 33, 46 5, 60 39, 02 22, 50 Les spectres RMN 1H et de masse sont conformes à la structure attendue.
EXEMPLE DE PRÉPARATION 2 2,4-diamino 5-chloro yrimidine 3-ox de H2N N NH2.
/N

Mode opératoire 10 g de 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde sont dissous dans 600 ml de méthanol, dans un tricol de 11 muni d'un réfrigérant, d'un thermomètre et d'une agitation mécanique.
On additionne, à température ambiante, 13,9 g de N-chloro succinimide. On agite 3 heures à 55°C.
Le milieu rëactionnel est évaporé à sec puis repris dans 50 ml d'eau. Le pH est ajusté à 8 par addition de soude concentrée.
Le produit est filtré, lavé par 50 ml d'eau glacée et recristallisé dans 50 ml d'eau.
On obtient 4,5 g de 2,4-diamino 5-chloro pyrimidine

3-oxyde.

~~'~~ 9 ~
Rendement = 40 F = 220°C
Analyse élémentaire : C4H5N40 Cl Calcul 28,93 3,37 33,75 12,53 21,40 Trouv 28,94 3,46 33,62 12,47 21,53 Les spectres RMN 1H et 13C ainsi que le spectre de masse sont conformes à la structure attendue.
EXEMPLE DE PRÉPARATION 3 2,4-diamino 5-éthyl pyrimidine 3-ox de .-- H2/Pd/C ~ _ N
0 f-N \ ~ C 1 -------~ 0 E-N \
KOH/Méthanol Dans une bouteille à hydrogéner de l'appareil de Parr, on place : .
- 1,15 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 300 ml de méthanol - 0,42 g de palladium sur charbon à 10 - 3 g de 2,4-diamino 5-éthyl 6-chloro pyrimidine 3-oxyde.
On charge la bouteille à 30 psi d'hydrogène. Après 3 heures d'agitation, on purge la bouteille par de l'azote.
Le milieu réactionnel est filtré sur papier. Les filtrats sont évaporés à sec. Le résidu est recristallisé dans l'eau puis dans un mélange isopropanol/eau.
On obtient 800 mg de 2,4-diamino 5-éthyl pyrimidine 3-oxyde.
_ 17 _ Rendement = 33 Analyse élémentaire : C6H1pN40 ; M = 154 C H N O

Calcul 46, 75 6, 49 36, 36 10, 39 Trouv 46, 80 6, 55 36, 45 10, 47 Les spectres RMN 1H et de masse sont conformes à la structure attendue.
EXEMPLE DE PRÉPARATION 4 2-méthyl 4-amino 5-chloro pyrimidine 3-oxyde N N
NCS. lvf~ chanol .
-O ~-Tr ~ ~ ----~ O
H:N HZ I
On dissout 6,3 g de 2-méthyl 4-amino pyrimidine 3-oxyde dans 150 ml de méthanol. On ajoute 7,05 g de N-chlorosuccinimide. Le milieu réactionnel est agité pendant 24 heures à température ambiante. On évapore à sec. Le résidu est repris dans 50 ml d'acétone. Le précipité est filtré puis repris dans 15 ml d'eau. On ajuste le pH à 8 par addition de soude concentrée. Après 1/2 heure d'agitation, on filtre le précipité. On recristallise dans un mélange acétonitrile/eau (70/30) .
On obtient 1,208 de 2-méthyl 4-amino 5-chloro pyrimidine 3-oxyde.
Rendement = 15 $
Point de fusion = 209°C
Analyse élémentaire : C5H6C1N30 ; M = 159,5 ::.
C
H
N
O
Cl Calcul 37, 62 3, 76 26, 33 10, 03 22, 25 Trouv 37,54 3,79 26,23 10,02 22,20 Les spectres RMN 1H et de masse sont conformes à la structure attendue.
EXEMPLE DE PRÉPARATION 5 2,4-diamino 5-bromo pyrimidine 3-oxyde HZN HzN
NBS, Méthanol O ~--N ~ ~ O ~-- N
_N~
H2N H2N Br On dissout 1 g de 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde dans 60 ml de méthanol.- On ajoute 1,55 g de N
bromosuccinimide. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à 60°C. On évapore à sec. Le résidu est repris dans 5 ml d'eau. On ajuste le pH à 8 par addition de soude concentrée. Après 1/2 heure d'agitation, le précipité est filtré sur verre fritté, rincé par 5 ml d'eau puis par 2 x 25 ml d'acétone. On recristallise dans un mélange éthanol/eau (50/50).
On obtient 700 mg de 2,4-diamino 5-bromo pyrimidine 3-oxyde.
Rendement = 50 $
Point de fusion : décomposition à partir de 245°C
Analyse élémentaire : C4H5BrN40 ; M = 205 C H N 0 Br Calcul 23,41 2,44 27,32 7,80 39,02 Trouv 23,36 2,45 27,38 ~t,01 38,84 zr~~v5~~
Les spectres RMN 1H et de masse sont conformes à la structure attendue.
EXEMPLE DE PRÉPARATION 6 2-méthyl 4-amino pyrimidine 3-oxyde H2/Pd/C
N
O ~--N ~ NaC03/M~hanol O~'-CH3 H,N
Dans une bouteille à hydrogéner de l'appareil de Parr, on place - 3,65 g de carbonate de sodium - 335 ml de méthanol - 0,8 g de palladium sur charbon à 10 ~
- 5 g de 2-méthyl 4-amino 6-chloro pyrimidine 3-oxyde.
On charge la bouteille à 30 psi d'hydrogène. Après 3 heures d'agitation, le système est purgé par de l'argon. On filtre le milieu réactionnel sur papier filtre. Les filtrats sont évaporés à sec. Le précipité obtenu est repris dans 50 ml d'acétonitrile bouillant. L'insoluble est filtré sur verre fritté puis recristallisé dans 60 ml d'éthanol. On recueille 1,l g de 2-méthyl 4-amino pyrimidine 3-oxyde.
Rendement = 28 $
Point de fusion = 246°C
Analyse élémentaire : C5H7N30 ; M = 125 Calcul 48, 00 5, 60 33, 60 12, 80 Trouv 47, 62 5, ~~9 33, '75 13, 00 - ~0 -â
'~l~ï~~~'!
Les spectres RMN 1H et de masse sont conformes à la structure attendue.
EXEMPLE DE PRÉPARATION 7 Préparation du sel de 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde avec l'acide nicotinique T

\ N.
~I
, COOH
On recristallise dans 20 ml d'éthanol un mélange de 2 g de 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde et 1,71 g d'acide nicotinique. On récupère un solide blanc que l'on sèche pour obtenir 2,90 g de sel de 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde et d'acide nicotinique.
Rendement = 78 Point de fusion = 173-176°C
Analyse élémentaire : C1pH11N503 + 0,36 H20 Calcul 46,93 4,55 27,34 21,02 Trouv 47, 07 4, 56 27, 49 21, 08 ~0~~591 EXEMPLE DE PRÉPARATION 8 Préparation de l'acéturate de 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde O

'' N H, \ , CH3CONHCHZCOOH
On recristallise dans 20 ml d'éthanol un mélange de 2 g de 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde et 1,62 g d'acide acéturique. On récupère un solide blanc que l'on sèche pour obtenir 3,5 g de sel d'acéturate de 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde.
Rendement = 96 $
Point de fusion = 133--134°C
Analyse élémentaire : C8H13N504 + 0,75 H20 C H N O

Calcul 37, 42 5, 65 27, 29 29, 63 Trouv 37, 42 5, 63 27, 45 29, 92 EXEMPLE DE PRÉPARATION 9 Préparation du sel de 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde avec l'acide 5-octanoyl salicylique O
H

/ (CH~6~CH3 O
.. _ 22 _ On recristallise dans 50 ml d'éthanol un mélange de 1 g de 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde et 1,83 g d'acide 5-octanoyl salicylique. On récupère un solide blanc que l'on sèche pour obtenir 2,25 g de sel de 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde et d'acide 5-octanoyl salicylique.
Rendement = 79 Point de fusion = 177°C
Analyse élémentaire : C1gH26N4p5 C H N O

Calcul 58,45 6,71 14,35 20,49 Trouv 58, 50 6, 67 14, 27 20, 63 EXEMPLE DE PRÉPARATION 10 Préparation de la 2,4-diamino 5-nitro pyrimidine 3-oxyde O
HAN ~ HN03 (léq) O NH
HZN ~ 2 I~ NH~ H2SOe \ N
90°C, 2h 40 41N
Mode opératoire On dissout 2 g de 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde dans 10 ml d'acide sulfurique concentré, puis on additionne goutte à goutte et à température ambiante 5 ml d'un mélange HN03 à 65 $ et H2S04 concentré dans les proportions HN03 .
H2S04 = 1:4. On porte la réaction à 90°C pendant 2 heures 40 minutes.
On verse le milieu réactionne:: sur 250 g de glace pilée et on neutralise par addition de 25 g de KOH en pastilles, puis avec 12 g de NaHC03 que l'on introduit par petites portions à 0°C. Après filtration, le gâteau est lavé
' - 23 ~Qt~'~''~ 9~
avec 3 x 100 ml d' eau et on le porte au reflux d' un mélange EtOH/H20 (1:1). Après filtration, on sèche le solide jaune isolé pour obtenir 1,4 g de 2,4-diamino 5-vitro pyrimidine 3-oxyde.
Rendement = 57 $
Point de fusion supérieur à 300°C
Analyse élémentaire : C4H5N503 ; M = 171 Calcul 28, 08 2, 95 40, 93 28, 05 Trouv 28,28 2,91 40,92 27,86 -J

Les spectres RMN 1H et de masse sont conformes à la structure attendue.

Claims (46)

Les réalisations de l'invention au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme suit:

1. ~~Composition destinée à une application topique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un milieu physiologiquement acceptable approprié pour une application topique au moins un composé
répondant à la formule (I):
dans laquelle:
R1 désigne un groupement méthyle ou NHR4 dans lequel R4 désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-C4;
R2 désigne un atome d'hydrogène ou un groupement NHR4 dans lequel R4 est tel que défini précédemment, R2 désignant en outre un groupement méthyle lorsque R1 désigne un groupement méthyle, sous réserve que R2 ne peut désigner un atome d'hydrogène lorsque R1 désigne NH2; et R3 désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement nitro ou amino, ou un groupement alkyle en C1-C4 pouvant porter éventuellement - un groupement OR5 dans lequel R5 désigne un groupement alkyle en C1-C4, ou - un noyau benzénique éventuellement substitué par au moins un groupement alcoxy en C1-C4;
ou l'un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.

2. ~~Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un composé de formule (I) dans laquelle R1 désigne un groupement NHR4 dans lequel R4 désigne un groupement méthyle ou éthyle, R2 et R3 étant tels que définis dans la revendication 1, ou l'un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.

3. ~~Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un composé de formule (I) dans laquelle R2 désigne un groupement NHR4 dans lequel R4 désigne un groupement méthyle ou éthyle, R1 et R3 étant tels que définis dans la revendication 1, ou l'un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.

4. ~~Composition selon la revendication 2, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un composé de formule (I) dans laquelle R2 désigne un groupement NHR4 dans lequel R4 désigne un groupement méthyle ou éthyle, R1 et R3 étant tels que définis dans la revendication 2, ou l'un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.

5. ~~Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un composé de formule (I) dans laquelle R3 désigne un atome de chlore ou de brome, ou un groupement méthyle ou éthyle, R1 et R2 étant tels que définis dans la revendication 1, ou l'un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.

6. ~~Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un composé de formule (I) dans laquelle R3 désigne un groupement alkyle en C1-C4 portant un groupement OR5 dans lequel R5 désigne un groupement méthyle ou éthyle, ou un noyau benzénique éventuellement substitué par au moins un groupement méthoxy ou éthoxy, R1 et R2 étant tels que définis dans la revendication 1, ou l'un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.

7. ~~Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un composé de formule (I) dans laquelle R1 et R2 désignent des groupements amino, et R3 désigne un atome d'hydrogène ou de chlore, ou l'un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.

8. ~~Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que les sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables sont choisis dans le groupe constitué par les sels d'acide sulfurique, chlorhydrique, phosphorique, acétique, benzoïque, salicylique, glycolique, acéturique, succinique, nicotinique, tartrique, maléique, pamoïque, méthane sulfonique, picrique, lactique et d'aminoacides.

9. ~~Composition selon la revendication 8, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est présent sous forme de sel d'acide acéturique.

10. ~~Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de lotion, de shampooing, de gel, de mousse, d'émulsion, de dispersion vésiculaire, de savon, de spray ou de mousse aérosol.

11. ~~Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le milieu physiologiquement acceptable est un milieu dans lequel le composé de formule (I) se trouve à l'état dissous.

12.~~Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le milieu physiologiquement acceptable est un milieu dans lequel le composé de formule (I) se trouve à l'état dispersé.

13. ~~Composition selon l'une quelconque des revendications 1, 11 et 12, caractérisée par le fait que le milieu physiologiquement acceptable est constitué par de l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant choisi dans le groupe constitué par les alcools inférieurs en C1-C4, les alkylènes glycols, les alkyléthers d'alkylène glycols et de dialkylène glycols, le solvant étant présent dans une proportion comprise entre 1 et 80% en poids, par rapport au poids total de la composition.

14. ~~Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre au moins un agent épaississant destiné à épaissir le milieu physiologiquement acceptable.

15. ~~Composition selon la revendication 14, caractérisée par le fait que l'agent épaississant est présent dans une proportion comprise entre 0,1 et 5% en poids, par :rapport au poids total de la composition.

16. ~~Composition selon la revendication 15, caractérisée par le fait que la proportion d'agent épaississant est comprise entre 0,4 et 3% en poids.

17. ~~Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre au moins un agent physiologiquement acceptable choisi dans le groupe constitué par les oligosaccharides estérifiés, les dérivés d'acide hexosaccharique, les inhibiteurs de glycosidase, les inhibiteurs de glycosaminoglycanase et protéoglycanase, les inhibiteurs de tyrosine kinase, les perémiants, les filtres UV-A et/ou UV/B, les inhibiteurs de phosphodiestérase, les activateurs de l'adénine cyclase, les antioxydants et capteurs de radicaux libres, les agents antipelliculaires, les agents hydratants, les agents antiséborrhéiques, les agents anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens, les agents antiandrogènes, les hormones, les rétinoïdes, les agents antibactériens, les agents antagonistes du calcium, les phospholipides, le diazoxyde, les acides linoléïque et linolénique, l'anthraline et ses dérivés, l'acide 5-alkanoyl salicylique et ses dérivés, les activateurs de pénétration, les vitamines et les provitamines.

18. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre au moins un adjuvant physiologiquement acceptable choisi dans le groupe constitué par les agents conservateurs, les agents stabilisants, les agents régulateurs de pH, les agents modificateurs de pression osmotique, les agents émulsifiants et les parfums.

19. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre au moins un agent tensio-actif choisi dans le groupe constitué par les tensio-actifs non ioniques et amphotères.

20. Composition selon la revendication 19, caractérisée par le fait que les agents tensio-actifs non ioniques sont choisis dans le groupe constitué par les polyhydroxypropyléthers, les alkyl(C8-C9)phénols oxyéthylénés comportant de 1 à 100 moles d'oxyde d'éthylène, et les alkylpolyglucosides de formule:
C n H2n+1(C6H10O5)x H
dans laquelle n varie de 8 à 15 inclus et x de 1 à 10 inclus.

21. ~Composition selon la revendication 19, caractérisée par le fait que les agents tensio-actifs amphotéres sont choisis dans le groupe constitué par les amphocarboxyglycinates et les amphocarboxy-propionates.

22. ~Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le milieu physiologiquement acceptable est constitué par un mélange volatil ternaire d'alkyléther d'alkylèneglycol, d'alcool éthylique et d'eau.

23. ~Composition selon la revendication 22, caractérisée par le fait que l'alkyléther d'alkylèneglycol est choisi dans le groupe constitué
par les monoéthers de l'éthylèneglycol, le monométhyléther du propylèneglycol et le monométhyléther du diéthylèneglycol.

24. ~Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le milieu physiologiquement acceptable se présente sous forme d'un gel ou d'un milieu épaissi contenant au moins un agent épaississant choisi dans le groupe constitué par les hétérobiopolysaccharides, les dérivés de cellulose, les polyhydroxy éthylacrylates ou méthacrylates et les acides polyacryliques réticulés par un agent polyfonctionnel.

25. ~Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre au moins un agent tensio-actif cationique ou anionique.

26. ~Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à
4, 7 à 12 et 14 à 25, caractérisée par le fait qu'elle est destinée au traitement thérapeutique de la chute des cheveux.

27. ~Utilisation d'une composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 4, 7 à 12 et 14 à 25, pour le traitement cosmétique des cheveux au du cuir chevelu.

28. ~Utilisation d'un composé répondant à la formule:
dans laquelle:
R1 désigne un groupement méthyle ou NHR4 dans lequel R4 désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-C4;
R2 désigne un atome d'hydrogène ou un groupement NHR4 dans lequel R4 est tel que défini précédemment, R2 désignant en outre un groupement méthyle lorsque R1 désigne un groupement méthyle, sous réserve que R2 ne peut désigner un atome d'hydrogéne lorsque R1 désigne NH2; et R3 désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement nitro ou amino, ou un groupement alkyle en C1-C4 pouvant porter éventuellement - un groupement OR5 dans lequel R5 désigne un groupement alkyle en C1-C4, ou - un noyau benzénique éventuellement substitué par au moins un groupement alcoxy en C1-C4;
ou de l'un de ses sels d"addition d'acides physiologiquement acceptables, dans le traitement non thérapeutique de la chute des cheveux.

29. ~~Utilisation selon la revendication 28, d'un composé de formule (I) dans laquelle R1 désigne un groupement NHR4 dans lequel R4 désigne un groupement méthyle ou éthyle, R2 et R3 étant tels que définis dans la revendication 28, ou de l'un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.

30. ~~Utilisation selon la revendication 28, d'un composé de formule (I) dans laquelle R2 désigne un groupement NHR4 dans lequel R4 désigne un groupement méthyle ou éthyle, R1 et R3 étant tels que définis dans la revendication 28, ou de l'un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.

31. ~~Utilisation selon la revendication 29, d'un composé de formule (I) dans laquelle R2 désigne un groupement NHR4 dans lequel R4 désigne un groupement méthyle ou éthyle, R1 et R3 étant tels que définis dans la revendication 29, ou de l'un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.

32. ~~Utilisation selon la revendication 28, d'un composé de formule (I) dans laquelle R3 désigne un atome de chlore ou de brome, ou un groupement méthyle ou éthyle, R1 et R2 étant tels que définis dans la revendication 28, ou de l'un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.

33. ~~Utilisation selon la revendication 28, d'un composé de formule (I) dans laquelle R3 désigne un groupement alkyle en C1-C4 portant un groupement OR5 dans lequel R5 désigne un groupement méthyle ou éthyle, ou un noyau benzénique éventuellement substitué par au moins un groupement méthoxy ou éthoxy, R1 et R2 étant tels que définis dans la revendication 28, ou de l'un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.

34. ~~Utilisation selon la revendication 28, d'un composé de formule (I) dans laquelle R1 et R2 désignent des groupements amino, et R3 désigne un atome d'hydrogène ou de chlore, ou de l'un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.

35. ~~Utilisation selon la revendication 28, caractérisée par le fait que les sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables sont choisis dans le groupe constitué par les sels d'acide sulfurique, chlorhydrique, phosphorique, acétique, benzoïque, salicylique, glycolique, acéturique, succinique, nicotinique, tartrique, maléique, pamoïque, méthane sulfonique, picrique, lactique et d'aminoacides.

36. ~~Utilisation selon la revendication 35, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) utilisé est sous forme de sel d'acide acéturique.

37. ~~Utilisation d'un composé répondant à la formule (I):
dans laquelle:
R1 désigne un groupement méthyle ou NHR4 dans lequel R4 désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-C4;

R2 désigne un atome d'hydrogène ou un groupement NHR4 dans lequel R4 est tel que défini précédemment, R2 désignant en outre un groupement méthyle lorsque R1 désigne un groupement méthyle, sous réserve que R2 ne peut désigner un atome d'hydrogène lorsque R1 désigne NH2; et R3 désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement nitro ou amino, ou un groupement alkyle en C1-C4 pouvant porter éventuellement:
- un groupement OR5 dans lequel R5 désigne un groupement alkyle en C1-C4, ou - un noyau benzénique éventuellement substitué par au moins un groupement alcoxy en C1-C4;
ou de l'un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, pour la préparation d'une composition destinée au traitement thérapeutique de la chute des cheveux.

38. ~Utilisation selon la revendication 37, d'un composé de formule (I) dans laquelle R1 désigne un groupement NHR4 dans lequel R4 désigne un groupement méthyle ou éthyle, R2 et R3 étant tels que définis dans la revendication 37, ou de l'un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.

39. ~Utilisation selon la revendication 37, d'un composé de formule (I) dans laquelle R2 désigne un groupement NHR4 dans lequel R4 désigne un groupement méthyle ou éthyle, R1 et R3 étant tels que définis dans la revendication 37, ou de l'un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.

40. ~Utilisation selon la revendication 38, d'un composé de formule (I) dans laquelle R2 désigne un groupement NHR4 dans lequel R4 désigne un groupement méthyle ou éthyle, R1 et R3 étant tels que définis dans la revendication 38, ou de l'un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.

41. Utilisation selon la revendication 37, d'un composé de formule (I) dans laquelle R3 désigne un atome de chlore ou de brome, ou un groupement méthyle ou éthyle, R1 et R2 étant tels que définis dans la revendication 37, ou de l'un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.

42. Utilisation selon la revendication 37, d'un composé de formule (I) dans laquelle R3 désigne un groupement alkyle en C1-C4 portant un groupement OR5 dans lequel R5 désigne un groupement méthyle ou éthyle, ou un noyau benzénique éventuellement substitué par au moins un groupement méthoxy ou éthoxy, R1 et R2 étant tels que définis dans la revendication 37, ou de l'un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.

43. Utilisation selon la revendication 37, d'un composé de formule (I) dans laquelle R1 et R2 désignent des groupements amino, et R3 désigne un atome d'hydrogène ou de chlore, ou de l'un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.

44. Utilisation selon la revendication 37, caractérisée par le fait que les sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables sont choisis dans le groupe constitué par les sels d'acide sulfurique, chlorhydrique, phosphorique, acétique, benzoïque, salicylique, glycolique, acéturique, succinique, nicotinique, tartrique, maléique, pamoïque, méthane sulfonique, picrique, lactique et d'aminoacides.

45. Utilisation selon la revendication 44, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) utilisé est sous forme de sel d'acide acéturique.

46. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 37 à 39 et 42 à 45, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est utilisé
pour la préparation d'une composition destinée au traitement thérapeutique de l'alopécie.